KR20100113567A - 3Ｈ-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-Ｄ]피리미딘 화합물, ｍＴＯＲ 카이네이즈 및 ＰＩ3 카이네이즈 억제제로서의 이의 용도 및 합성 - Google Patents

3Ｈ-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-Ｄ]피리미딘 화합물, ｍＴＯＲ 카이네이즈 및 ＰＩ3 카이네이즈 억제제로서의 이의 용도 및 합성 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 상기 화합물의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다:
화학식 1
Figure pct00036

상기 식에서,
치환기는 본 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

3Ｈ-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-Ｄ]피리미딘 화합물, ｍＴＯＲ 카이네이즈 및 ＰＩ3 카이네이즈 억제제로서의 이의 용도 및 합성{3H-[1,2,3]TRIAZOLO[4,5-D]PYRIMIDINE COMPOUNDS, THEIR USE AS MTOR KINASE AND PI3 KINASE INHIBITORS, AND THEIR SYNTHESES}
본 발명은 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 화합물, 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 화합물을 포함하는 조성물, 상기 화합물의 합성 방법 및 포스파티딜이노시톨-3-카이네이즈(PI3K)-관련 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 라파마이신의 포유동물 표적(mTOR)-관련 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
포스파티딜이노시톨(이하, "PI"로 약칭됨)은 세포막에 존재하는 인지질 중 하나이다. 최근, PI는 세포내 신호 전달도입에서도 중요한 역할을 수행하는 것이 분명해졌다. PI (4,5) 비스포스페이트(PI(4,5)P2 또는 PIP2)가 포스포리페이즈(phospholipase) C에 의해 다이아실글리세롤 및 이노시톨 (1,4,5) 트라이포스페이트로 분해되어 단백질 카이네이즈 C의 활성화 및 세포내 칼슘 이동을 유도한다는 것은 잘 인식되어 있다[M. J. Berridge et al, Nature, 312, 315 (1984); Y. Nishizuka, Science, 225, 1365 (1984)].
1980년대 후기, PI3K는 포스파티딜이노시톨의 이노시톨 고리의 3-위치를 인산화시키는 효소인 것으로 밝혀졌다[D. Whitman et al., Nature, 332, 664 (1988)]. PI3K가 발견되었을 때, PI3K는 처음에는 단일 효소인 것으로 간주되었다. 그러나, 최근에, 다수의 PI3K 서브타입이 존재함이 명확해졌다. 현재, 3종의 PI3K 주요 서브타입이 그들의 시험관내 기질 특이성을 기초로 하여 동정되었고, 이들은 클래스 I(a 및 b), 클래스 II 및 클래스 III로 명명되었다[B. Vanhaesebroeck, Trend in Biol. Sci., 22, 267(1997)].
클래스 Ia PI3K 서브타입은 현재까지 가장 광범위하게 조사되고 있다. 클래스 Ia 서브타입 중에는 촉매작용을 하는 110 kDa 서브유니트 및 50 내지 85 kDa 조절 서브유니트로 구성된 이종이량체로서 존재하는 3종의 이소폼(isoform)(α, β 및 δ)이 존재한다. 조절 서브유니트는 성장 인자 수용체 또는 어답터(adaptor) 분자 내의 인산화된 티로신 잔기에 결합하여 PI3K를 내부 세포막에 위치시키는 SH2 도메인을 함유한다. 내부 세포막에서 PI3K는 PIP2를 PIP3(포스파티딜이노시톨-3,4,5-트라이스포스페이트)로 전환시키는데, 상기 PIP3은 다운스트림 이펙터(effector)인 PDK1 및 Akt를 Akt 활성화가 일어나는 내부 세포막으로 위치시키는 데 기여한다. 활성화된 Akt는 아폽토시스(apoptosisi)의 억제, 인슐린 신호전달에 대한 반응 및 세포 증식을 포함하는 다양한 효과를 매개한다. 또한, 클래스 Ia PI3K 서브타입은 PI3K 막 위치화에 대한 또 다른 기작을 제공하는 활성화된 Ras와의 연결을 허용하는 Ras 결합 도메인(RBD)을 함유한다. 성장 인자 수용체, Ras 및 심지어 PI3K 카이네이즈의 활성화된 종양유발성 형태는 세포 형질전환을 유발하는 PI3K/Akt/mTOR 경로에서 신호전달을 비정상적으로 상승시키는 것으로 밝혀졌다. PI3K(특히, 클래스 Ia α 이소폼)은 PI3K/Akt/mTOR 신호전달 경로의 중추적 성분으로서 항암제 발견에 있어서 주요 치료 표적이 되었다.
클래스 I PI3K에 대한 기질은 PI, PI(4)P 및 PI(4,5)P2이고, 이때 PI(4,5)P2가 가장 선호된다. 클래스 I PI3K는 이들의 활성화 기작 및 관련된 조절 서브유니트로 인해 2개의 군, 즉 클래스 Ia 및 클래스 Ib로 더 구분된다. 클래스 Ib PI3K는 G-커플링된 수용체와의 상호작용에 의해 활성화되는 p110γ이다. p110γ와 G 단백질-커플링된 수용체 사이의 상호작용은 110, 87 및 84 kDa의 조절 서브유니트들에 의해 매개된다.
PI 및 PI(4)P는 클래스 II PI3K에 대한 공지된 기질이고, PI(4,5)P2는 이 클래스의 효소들에 대한 기질이 아니다. 클래스 II PI3K는 C 말단에서 C2 도메인을 함유하는 PI3K C2α, C2β 및 C2γ 이소폼을 포함하는데, 이는 이들의 활성이 칼슘 이온에 의해 조절됨을 암시한다.
클래스 III PI3K에 대한 기질의 PI뿐이다. 클래스 III PI3K의 활성화에 대한 기작은 명확히 밝혀져 있지 않다. 각각의 서브타입은 활성 조절에 대한 그 자신 고유의 기작을 갖기 때문에 활성화 기작은 PI3K의 클래스 각각에 특이적인 자극에 의존하는 것으로 추측된다.
화합물 PI103 (3-(4-(4-모프폴리닐)피리도[3',2':4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)페놀)은 PI3Kα 및 PI3Kγ뿐만 아니라 각각 2, 3 및 50 내지 80 nM의 IC50 값을 나타내는 mTOR 효소들 또한 억제하는 것으로 보고된 바 있다. 암의 인간 종양 이종이식 모델에서 상기 화합물의 마우스 복강내 투여는 교모세포종(PTEN 널(null) U87MG), 전립선 암종(PC3), 유방 암종(MDA-MB-468 및 MDA-MB-435), 결장 암종(HCT 116) 및 난소 암종(SKOV3 및 IGROV-1)을 포함하는 다수의 인간 종양에 대한 활성을 보였다(Raynaud et al, Pharmacologic Characterization of a Potent Inhibitor of Class I Phosphatidylinositide 3-Kinases, Cancer Res. 2007 67: 5840-5850).
화합물 ZSTK474 (2-(2-다이플루오로메틸벤조이미다졸-1-일)-4,6-다이모프폴리노-1,3,5-트라이아진)은 PI3Kα 및 PI3Kγ를 억제하지만 16의 IC50 값을 나타내는 mTOR 효소, 4.6의 IC50 값을 나타내는 mTOR 효소 및 10,000 nM을 초과하는 IC50 값을 나타내는 mTOR 효소는 억제하지 못하는 것으로 보고되었다(Dexin Kong and Takao Yamori, ZSTK474 is an ATP-competitive inhibitor of class I phosphatidylinositol 3 kinase isoforms, Cancer Science, 2007, 98:10 1638-1642). 마우스 인간 이종이식 암 모델에서 ZSTK474의 장기 경구 투여는 400 mg/kg의 투여량에서 비-소세포 폐암(A549), 전립선암(PC-3) 및 결장암(WiDr)으로부터 유래된 성장을 완전히 억제한다(Yaguchi et al, Antitumor Activity of ZSTK474, a New Phosphatidylinositol 3-Kinase Inhibitor, J. Natl. Cancer Inst. 98: 545-556).
화합물 NVP-BEZ-235(2-메틸-2-(4-(3-메틸-2-옥소-8-(퀴놀린-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)페닐)프로판니트릴)은 PI3Kα 및 PI3Kγ뿐만 아니라 4의 IC50 값, 5의 IC50 값 및 "나노몰" 단위의 IC50 값을 나타내는 mTOR 효소들도 억제하는 것으로 보고된 바 있다. 암의 인간 종양 이종이식 모델에서의 시험은 전립선암(PC-3) 및 교모세포종(U-87) 암의 인간 종양 모델에 대한 활성을 입증하였다(Verheijen, J. C. and Zask, A., Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibitors as anticancer drugs, Drugs Fut. 2007, 32 (6): 537-547).
화합물 SF-1126(2-(4-모르폴리닐)-8-페닐-4H-1-벤조피란-4-온인 LY-294002의 전구약물 형태)은 "범-PI3K 억제제"인 것으로 보고된 바 있다. 이 화합물은 전립선암, 유방암, 난소암, 폐암, 다발성 골수종 및 뇌암의 임상전 마우스 암 모델에서 활성을 나타낸다. 2007년 4월 고형 종양 내막암, 신장암, 유방암, 호르몬 불응성 전립선암 및 난소암에 대한 임상 시험이 시작되었다(Verheijen, J. C. and Zask, A., Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibitors as anticancer drugs, Drugs Fut. 2007, 32 (6): 537-547).
최근에, 엑셀릭시스 인코포레이티드(Exelixis Inc.)(미국 캘리포니아주 사우쓰 샌 프란시스코 소재)는 항암제로서 잠재적으로 유용한 것으로 보고된 바 있는 XL-147(미공지된 구조의 선별적 범-PI3K 억제제) 및 XL-765(미공지된 구조의 mTOR 및 PI3K의 혼합된 억제제)에 대한 IND를 출원하였다. 타르게겐(TargeGen)의 PI3Kγ 및 PI3Kδ의 단기-작용 혼합된 억제제는 심근 허혈-재관류 손상 후 경색의 치료에 대한 I/II 기 임상 시험에 들어갔다. 세릴리드(Cerylid)의 항혈전 PI3Kβ 어제제인 CBL-1309(미공지된 구조를 가짐)는 임상전 독성 연구를 완료하였다.
문헌(Verheijen, J.C. and Zask, A., Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibitors as anticancer drugs, Drugs Fut. 2007, 32 (6): 537-547)에 따르면, α 이소폼의 억제가 PI3K 억제제의 항종양 활성에 필수적임이 분명한 듯하지만, 특정 PI3K 이소폼의 보다 선별적인 억제제가 보다 적은 원치 않는 생물학적 효과를 발휘할 수 있을지는 분명하지 않다. 비-PI3Kα 클래스 I 이소폼(PI3Kβ, PI3Kδ 및 PI3Kγ)이 세포의 종양유발성 형질전환을 유발하는 능력을 갖는다는 사실이 최근에 보고되었는데, 이는 비-이소폼-특이적 억제제가 특이적 억제제에 비해 상승된 치료적 잠재력을 부여할 수 있음을 암시한다. 다른 카이네이즈에 대한 선별성도 PI3K 억제제의 개발을 위해 중요한 고려사항이다. 원치 않는 부작용을 피하기 위해 선별적 억제제가 바람직하지만, PI3K/Akt 경로에서 다수의 표적(PI3Kα 및 mTOR)의 억제가 더 높은 효과를 발휘한다는 보고가 있다. 비-선별적 억제가 임상적으로 사용될 수 있다는 점에서 지질 카이네이즈 억제제는 단백질 카이네이즈 억제제에 필적할 수 있을 가능성이 있다.
라파마이신의 포유동물 표적인 mTOR은 영양분 및 성장 인자에 대한 종양 세포의 반응을 조절할뿐만 아니라 혈관 내피 성장 인자인 VEGF에 대한 효과를 통해 종양 혈액 공급을 제어하는 세포-신호전달 단백질이다. mTOR의 억제제는 mTOR의 효과를 억제함으로써 암세포가 굶주리게 하고 종양을 수축시킨다. 모든 mTOR 억제제들이 mTOR 카이네이즈에 결합한다. 이것은 적어도 2종의 중요한 효과를 나타낸다. 첫째, mTOR은 PI3K/Akt 경로의 다운스트림 매개자이다. PI3K/Akt 경로는 다수의 암에서 과다활성화되어 있는 것으로 추측되고 mTOR 억제제에 대한 다양한 암의 광범위한 반응을 설명할 수 있다. 업스트림 경로의 과다-활성화도 일반적으로 mTOR 카이네이즈가 과다활성화되게 한다. 그러나, nTOR 억제제의 존재 하에서 상기 과정은 차단된다. 차단 효과는 mTOR이 세포 생장을 조절하는 다운스트림 경로에 신호전달을 하는 것을 저해한다. PI3K/Akt 카이네이즈 경로의 과다활성화는 많은 암에서 흔한 PTEN 유전자 내의 돌연변이와 종종 관련되어 있고 어떤 종양이 mTOR 억제제에 반응할지를 예측할 수 있게 한다. mTOR 억제의 두 번째 주요 효과는 VEGF 농도를 낮춤으로써 발휘하는 항-혈관신생이다.
실험실 시험에서, 일부 화학요법제는 mTOR 억제제의 존재 하에서 보다 더 효과적인 것으로 밝혀졌다(George, J.N., et al, Cancer Research, 61, 1527-1532, 2001). 추가의 실험실 시험 결과는 일부 횡문근육종 세포가 mTOR 억제제의 존재 하에서 사멸하는 것을 보여주었다. mTOR 카이네이즈의 완전한 기능 및 mTOR 억제의 효과는 완전히 이해되지 않았다.
임상 시험에 들어가는 3종의 mTOR 억제제가 있다. 이 화합물들은 42-(3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-라파마이신 2-메틸프로파노에이트, CCI-779 또는 템시롤리무스(Temsirolimus)로도 공지되어 있는 와이어스(Wyeth)의 토리셀(Torisel); 42-O-(2-하이드록시에틸)-라파마이신 또는 RAD 001로도 공지되어 있는 노바티스(Novartis)의 에버롤리무스(Everolimus); 및 42-(다이메틸포스피노일)-라파마이신으로도 공지되어 있는 아리아드(Ariad)의 AP23573이다. FDA는 진행된 신장 세포 암종의 치료에 대해 토리셀을 승인하였다. 또한, 토리셀은 급성 림프모구 백혈병의 NOS/SCID 이종이식 마우스 모델에서 활성을 나타내었다[Teachey et al, Blood, 107(3), 1149-1155, 2006]. 에버롤리무스는 IV 단계 악성 흑색종을 앓는 환자에 대해 II 기 임상 연구에 들어갔다. AP23573은 연조직 및 골 육종의 치료에 대해 FDA에 의해 희귀약 및 고속-추적 상태를 부여받았다.
상기 3종의 mTOR 억제제는 재현가능한 약동학적 프로파일에도 불구하고 비-선형 약동학적 프로파일을 갖는다. 이 약물들에 대한 곡선 하의 평균 면적(AUC) 값은 투여량과 관련된 방식보다 덜 증가한다. 상기 3종의 화합물은 천연 마크롤라이드 항생제인 라파마이신의 모든 반-합성 유도체이다. 보다 강력하고 개선된 약동학적 거동을 나타내는, mTOR을 억제하는 완전한 합성 화합물을 찾는 것이 바람직하다.
상기 정보에 비추어, PI3K 억제제 및 mTOR 억제제는 세포 증식 질환에 대해 유용한 신규 유형의 약제, 특히 항암제일 것으로 기대된다. 따라서, mTOR-관련 질환 및 PI3K-관련 질환에 대한 잠재적 치료제로서 신규 PI3K 억제제 및 mTOR 억제제를 갖는 것이 유리할 것이다. 본 발명은 이 중요한 결론 및 다른 중요한 결론에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
치환기는 하기 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
한 양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 mTOR 억제제로서 유용하다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 PI3K 역제제로서 유용하다.
한 양태에서, 본 발명은 mTOR-관련 질환의 치료에 효과적인 양의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, mTOR-관련 질환의 치료 방법을 제공한다.
한 양태에서, 본 발명은 PI3K-관련 질환의 치료에 효과적인 양의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 PI3K-관련 질환의 치료 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 합성 방법을 추가로 제공한다.
한 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
화학식 1
Figure pct00002
상기 식에서,
A는 -O-, -CH2O- 또는 -S(O)m-이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
Ar은 페닐, 나프틸 또는 질소-함유 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이며;
R1은 독립적으로 C1-C6알킬, C6-C14아릴, C1-C9헤테로아릴, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 또는 C3-C8사이클로알킬이거나; 또는
동일 탄소 원자 상의 2개의 R1 기는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카보닐(C=O) 기를 형성할 수 있고;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
R2는 독립적으로 할로겐; C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6알콕시, C2-C6알키닐, C3-C8사이클로알킬, C6-C14아릴, C1-C9헤테로아릴, 하이드록실, C1-C6하이드록실알킬-, -NR4R5, -NO2, -CHO, -CN, -C(O)NR4R5, R6C(O)NH-, -CO2H, -CF3, -OCF3, R4R5NC(O)NH- 또는 R6OC(O)NH-이고;
r은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H; (C1-C6알콕시)카보닐; C1-C6알킬; R7R8NC(O)-, R7R8NC(O)NH-, CO2H, -CONH2, -CN, -NO2, R7R8N-, R7R8N-C1-C6알킬렌, R7R8N-C1-C6알킬렌-O-, R7R8N-C1-C6알킬렌-NH-, R7R8N-NH-, C1-C9헤테로아릴, C1-C9헤테로아릴-O-, C1-C9헤테로사이클릴-O-, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6하이드록실알킬- 또는 C1-C9헤테로사이클(이때, C1-C9헤테로사이클 기의 고리 부분은 C1-C6알킬, 할로겐, NH2-C1-C6알킬렌-, (C1-C6알킬)-NH-C1-C6알킬렌-, (C1-C6알킬)(C1-C6알킬)N-C1-C6알킬렌- 또는 (C1-C6알콕시)카보닐-로 치환되거나 비치환됨)로 치환되거나 비치환된 C6-C14아릴; R7R8NC(O)-, R7R8NC(O)NH-, CO2H, -CONH2, -CN, -NO2, R7R8N, R7R8N-C1-C6알킬렌, R7R8N-C1-C6알킬렌-O-, R7R8N-C1-C6알킬렌-NH-, R7R8N-NH-, C1-C9헤테로아릴, C1-C9헤테로아릴-O-, C1-C9헤테로사이클릴-O-, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6하이드록실알킬- 또는 C1-C9헤테로사이클(이때, C1-C9헤테로사이클 기의 고리 부분은 C1-C6알킬, 할로겐, NH2-C1-C6알킬렌-, (C1-C6알킬)-NH-C1-C6알킬렌-, (C1-C6알킬)(C1-C6알킬)N-C1-C6알킬렌- 또는 (C1-C6알콕시)카보닐-로 치환되거나 비치환됨)로 치환되거나 비치환된 C1-C9헤테로아릴; (C6-C14아릴)알킬-OC(O)- 또는 C1-C6알킬로 치환되거나 비치환된 C1-C9헤테로사이클; C3-C8사이클로알킬; C1-C6알킬로 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴(C1-C6알킬); C1-C6알킬-OC(O)N(C1-C3알킬)C1-C6알킬렌; NH2-C1-C6알킬렌-; (C1-C6알킬)-NH-C1-C6알킬렌-; 또는 (C1-C6알킬)(C1-C6알킬)N-C1-C6알킬렌-이거나; 또는
R4와 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3- 내지 7-원의 질소-함유 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 이때 상기 헤테로사이클의 탄소 원자들 중 2개 이하의 탄소 원자는 -N(H)-, -0- 또는 -S(0)p-로 치환되거나 비치환되며;
p는 0, 1 또는 2이며;
R6은 C1-C6알킬; C6-C14아릴; NH2로 치환되거나 비치환된 (C6-C14아릴)알킬; 또는 C1-C6퍼플루오로알킬-이고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H; C1-C6알콕시로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬; NH2, (C1-C6알킬)아미노 또는 다이(C1-C6알킬)아미노로 치환되거나 비치환된 C1-C8아실; NH2, (C1-C6알킬)아미노 또는 다이(C1-C6알킬)아미노로 치환되거나 비치환된 (C1-C6알킬)SO2-; NH2, (C1-C6알킬)아미노 또는 다이(C1-C6알킬)아미노로 치환되거나 비치환된 (C1-C6알킬)S0-; C6-C14아릴-; (C6-C14아릴)SO2-; (C6-C14아릴)SO-; C1-C6알콕시, C1-C6알킬 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 아릴(C1-C6알킬); C1-C9헤테로아릴; (C1-C9헤테로아릴)SO2-; (C1-C9헤테로아릴)SO-; 헤테로사이클릴SO2-; 헤테로사이클릴SO-; C1-C6하이드록실알킬; C1-C6알콕시, C1-C6알킬 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴(C1-C6알킬); C1-C6알킬로 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴(C1-C6알킬); (C6-C14아릴)알킬-OC(O)-로 치환되거나 비치환된 C1-C9헤테로사이클; NH2-C1-C6알킬렌-; (C1-C6알킬)-NH-C1-C6알킬렌-; 또는 (C1-C6알킬)(C1-C6알킬)N-C1-C6알킬렌-이거나; 또는
R7과 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3- 내지 7-원의 질소-함유 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 이때 상기 헤테로사이클의 탄소 원자들 중 2개 이하의 탄소 원자는 -N(R9)-, -O- 또는 -S(O)q-로 치환되거나 비치환되며, 상기 헤테로사이클은 C1-C6알킬; (C1-C6알킬)아미노-, C6-C14아릴, 다이(C1-C6알킬)아미노-, H2N-, C1-C9헤테로아릴 및 C1-C9헤테로사이클로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
q는 0, 1 또는 2이며;
R9는 H 또는 C1-C6알킬이고;
R3은 하기 (a) 내지 (m) 중 하나이고:
(a) H,
(b) (i) C1-C6알콕시, (ii) NH2, (iii) (C1-C6알킬)아미노, (iv) 다이(C1-C6알킬)아미노, (v) CO2H 및 (vi) (C1-C6알콕시)카보닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬,
(c) (i) 할로겐 및 (ii) 다이(C1-C6알킬)아미노로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 비치환된 카복시아미도알킬,
(d) C1-C6퍼플루오로알킬-,
(e) C3-C8사이클로알킬,
(f) (i) -O-C1-C6알킬렌-NH2, (ii) -COOH, (iii) C1-C6하이드록실알킬, (iv) R10R11NC(O)- 및 (v) (C1-C6알콕시)카보닐로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 비치환된 C6-C14아릴,
(g) (i) NH2로 치환되거나 비치환된 C1-C8아실, (ii) C1-C6알킬, (iii) 고리 부분이 A) C1-C6알킬C(O)NH-, B) 할로겐, C) NH2 및 D) C1-C6알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴(C1-C6알킬), (iv) 고리 부분이 (C6-C14아릴)알킬로 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴(C1-C6알킬), (v) A) 할로겐, B) C1-C6알킬, C) 다이(C1-C6알킬)아미노-(C1-C6알킬렌)-O- 및 D) C1-C9헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 (C6-C14아릴)알킬 및 (vi) (C1-C6알콕시)카보닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 모노사이클릭 C1-C6헤테로사이클,
(h) (i) C1-C6알킬, (ii) C3-C8사이클로알킬, (iii) (C1-C6알콕시)카보닐, (iv) C1-C6알킬카복시, (v) 고리 부분이 A) 할로겐, B) C1-C9헤테로아릴 또는 C) 다이(C1-C6알킬)아미노-(C1-C6알킬렌)-O-로 치환되거나 비치환된 (C6-C14아릴)알킬, (vi) 고리 부분이 할로겐으로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴(C1-C6알킬), 및 (vii) 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-C8아실로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴(C1-C6알킬),
(i) (C1-C6알킬)-C(O)-NH-(C1-C6알킬렌)-,
(j) 헤테로아릴(C1-C6알킬),
(k) 고리 부분이 (i) ClC6H4C(O)NH-, (ii) (C1-C6알콕시)카보닐, (iii) CO2H 또는 (iv) R10R11NC(O)로 치환되거나 비치환된 (C6-C14아릴)알킬,
(l) C1-C6하이드록실알킬, 및
(m) C1-C9헤테로아릴;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 하기 (a) 내지 (i) 중 하나이거나:
(a) H,
(b) (i) C1-C6알킬C(O)NH-, (ii) NH2, (iii) (C1-C6알킬)아미노 및 (iv) 다이(C1-C6알킬)아미노로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬,
(c) C3-C8사이클로알킬,
(d) (i) 할로겐 및 (ii) (C1-C6알콕시)카보닐로 치환되거나 비치환된 모노사이클릭 C1-C6헤테로사이클로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 비치환된 C6-C14아릴,
(e) C1-C9헤테로아릴,
(f) 헤테로아릴(C1-C6알킬),
(g) 헤테로사이클릴(C1-C6알킬),
(h) 쇄 부분이 하이드록실로 치환되거나 비치환된 (C6-C14아릴)알킬, 및
(i) (C1-C6알콕시)카보닐로 치환되거나 비치환된 모노사이클릭 C1-C6헤테로사이클; 또는
R10과 R11은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3- 내지 7-원의 질소-함유 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 이때 상기 헤테로사이클의 탄소 원자들 중 2개 이하의 탄소 원자는 -N(H)-, -N(C1-C6알킬)-, -N(C6-C14아릴)- 또는 -O-로 치환되거나 비치환되며, 상기 헤테로사이클은 C1-C6알킬, C6-C14아릴, (C1-C6알콕시)C(O)NH- 또는 C1-C9헤테로사이클로 치환되거나 비치환된다.
R4 및 R5는 적절하게는 각각 독립적으로 H; (C1-C6알콕시)카보닐; C1-C6알킬; 할로겐, R7R8NC(O)-, CO2H, -CONH2, -CN, R7R8N, R7R8N-C1-C6알킬렌, R7R8N-C1-C6알킬렌-O-, R7R8N-C1-C6알킬렌-NH-, R7R8N-NH-, C1-C9헤테로아릴, C1-C9헤테로아릴-O-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-O-, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6하이드록실알킬- 또는 C1-C9헤테로사이클(이때, C1-C9헤테로사이클의 고리 부분은 C1-C6알킬, 할로겐, NH2-C1-C6알킬렌-, (C1-C6알킬)-NH-C1-C6알킬렌-, (C1-C6알킬)(C1-C6알킬)N-C1-C6알킬렌- 또는 (C1-C6알콕시)카보닐-로 치환되거나 비치환됨)로 치환되거나 비치환된 C6-C14아릴; C1-C6알킬R7R8N-C1-C6알킬렌, R7R8N-C1-C6알킬렌-O-, R7R8N-C1-C6알킬렌-NH-, R7R8N-NH-, C1-C9헤테로아릴, C1-C9헤테로아릴-O-, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴-O-로 치환되거나 비치환된 C1-C9헤테로아릴; (C6-C14아릴)알킬-OC(O)- 또는 C1-C6알킬로 치환되거나 비치환된 C1-C9헤테로사이클; C3-C8사이클로알킬; C1-C6알킬로 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴(C1-C6알킬); C1-C6알킬-OC(O)N(C1-C3알킬)C1-C6알킬렌; NH2-C1-C6알킬렌-; (C1-C6알킬)-NH-C1-C6알킬렌-; 또는 (C1-C6알킬)(C1-C6)N-C1-C6알킬렌-이다.
R7 및 R8은 적절하게는 각각 독립적으로 H; C1-C6알킬; NH2, (C1-C6알킬)아미노 또는 다이(C1-C6알킬)아미노로 치환되거나 비치환된 C1-C8아실; NH2, (C1-C6알킬)아미노 또는 다이(C1-C6알킬)아미노로 치환되거나 비치환된 (C1-C6알킬)SO2-; NH2, (C1-C6알킬)아미노 또는 다이(C1-C6알킬)아미노로 치환되거나 비치환된 (C1-C6알킬)SO-; (C6-C14아릴)SO2-; (C6-C14아릴)SO-; (C1-C9헤테로아릴)SO2-; (C1-C9헤테로아릴)SO-; 헤테로사이클릴SO2-; 헤테로사이클릴SO-; C1-C6하이드록실알킬; C1-C6알킬로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴(C1-C6알킬); C1-C6알킬로 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴(C1-C6알킬); (C6-C14아릴)알킬-OC(O)-로 치환되거나 비치환된 C1-C9헤테로사이클; NH2-C1-C6알킬렌-; (C1-C6알킬)-NH-C1-C6알킬렌-; 또는 (C1-C6알킬)(C1-C6알킬)N-C1-C6알킬렌-이다.
R7과 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 적절하게는 3- 내지 7-원의 질소-함유 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 이때 상기 헤테로사이클의 탄소 원자들 중 2개 이하의 탄소 원자는 -N(R9)-, -O- 또는 -S(O)q-로 치환되며, 상기 헤테로사이클은 C1-C6알킬, C6-C14아릴, C1-C9헤테로아릴 및 C1-C9헤테로사이클로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
일부 실시양태에서, n은 0이다.
일부 실시양태에서, A는 -O-이다.
일부 실시양태에서, r은 1이다.
Ar은 적절하게는 질소-함유 모노사이클릭 헤테로아릴을 나타낼 수 있다.
Ar은 적절하게는 피리디닐을 나타낼 수 있다.
Ar은 3-피리디닐을 나타낼 수 있다.
일부 실시양태에서, Ar은 페닐을 나타낼 수 있다.
Ar은 적절하게는 4-위치에서 R2로 치환된 페닐을 나타낼 수 있고, 이때 R2는 적절하게는 하이드록실 또는 -NHC(O)NR4R5일 수 있다.
R3은 적절하게는 C1-C6알킬 또는 에틸일 수 있다.
일부 실시양태에서, R4는 R7R8NC(O)-로 치환되거나 비치환된 C6-C14아릴이고; R4는 적절하게는 R7R8NC(O)-로 치환된 페닐, 예를 들어, 4-위치에서 R7R8NC(O)-로 치환된 페닐일 수 있다.
일부 실시양태에서, R5는 H이다.
일부 실시양태에서, R7은 (C1-C6알킬)(C1-C6알킬)N-C1-C6알킬렌-이다.
R7은 적절하게는 2-(다이메틸아미노)에틸일 수 있다.
일부 실시양태에서, R8은 H이다.
일부 실시양태에서, R7과 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3- 내지 7-원의 질소-함유 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 이때 상기 헤테로사이클의 탄소 원자들 중 2개 이하의 탄소 원자는 -N(R9)-, -O- 또는 -S(O)q-로 치환되거나 비치환된다.
R7과 R8은 적절하게는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 6-원의 질소-함유 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 이때 상기 헤테로사이클의 탄소 원자들 중 1개의 탄소 원자가 -N(R9)-로 치환되며, 예를 들어, R7과 R8은 함께 4-메틸피페라진-1-일이다.
R9는 적절하게는 C1-C6알킬일 수 있다.
일부 실시양태에서, R3은 C1-C8아실, C1-C6알킬, 헤테로사이클릴(C1-C6알킬)(이때, 헤테로사이클릴(C1-C6알킬) 기의 고리 부분은 할로겐, -NH2, -O(C1-C6알킬), C1-C6알킬, 모노사이클릭 C1-C6헤테로사이클, (C6-C14아릴)알킬 및 C3-C8사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환됨), 및 (C6-C14아릴)알킬(이때, (C6-C14아릴)알킬 기의 고리 부분은 할로겐, -NH2, -O(C1-C6알킬), C1-C6알킬, 모노사이클릭 C1-C6헤테로사이클 및 C3-C8사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환됨)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 모노사이클릭 C1-C6헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, R3은 C1-C8아실, C1-C6알킬, 헤테로사이클릴(C1-C6알킬)(이때, 헤테로사이클릴(C1-C6알킬) 기의 고리 부분은 할로겐, -NH2, -O(C1-C6알킬), C1-C6알킬, 모노사이클릭 C1-C6헤테로사이클, (C6-C14아릴)알킬 및 C3-C8사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환됨), 및 (C6-C14아릴)알킬(이때, (C6-C14아릴)알킬 기의 고리 부분은 할로겐, -NH2, -O(C1-C6알킬), C1-C6알킬, 모노사이클릭 C1-C6헤테로사이클 및 C3-C8사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환됨)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 피페리디닐 기이다.
R3은 적절하게는 C1-C8아실, C1-C6알킬, 헤테로사이클릴(C1-C6알킬)(이때, 헤테로사이클릴(C1-C6알킬) 기의 고리 부분은 할로겐, -NH2, -O(C1-C6알킬), C1-C6알킬, 모노사이클릭 C1-C6헤테로사이클, (C6-C14아릴)알킬 및 C3-C8사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환됨), 및 (C6-C14아릴)알킬(이때, (C6-C14아릴)알킬 기의 고리 부분은 할로겐, -NH2, -O(C1-C6알킬), C1-C6알킬, 모노사이클릭 C1-C6헤테로사이클 및 C3-C8사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환됨)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 피페리딘-4-일 기일 수 있다.
R3은 적절하게는 헤테로사이클릴(C1-C6알킬)(이때, 헤테로사이클릴(C1-C6알킬) 기의 고리 부분은 할로겐 및 C1-C6알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환됨) 및 (C6-C14아릴)알킬(이때, (C6-C14아릴)알킬 기의 고리 부분은 1 내지 3개의 할로겐으로 치환되거나 비치환됨)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 피페리디닐 기일 수 있다.
R3은 적절하게는 헤테로사이클릴(C1-C6알킬)(이때, 헤테로사이클릴(C1-C6알킬) 기의 고리 부분은 할로겐 및 C1-C6알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환됨) 및 (C6-C14아릴)알킬(이때, (C6-C14아릴)알킬 기의 고리 부분은 1 내지 3개의 할로겐으로 치환되거나 비치환됨)로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 피페리디닐 기일 수 있다.
R3은 적절하게는 헤테로사이클릴(C1-C6알킬)로 치환된 피페리디닐 기일 수 있고, 이때 헤테로사이클릴(C1-C6알킬)의 고리 부분은 할로겐 및 C1-C6알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
또는, R3은 적절하게는 (C6-C14아릴)알킬로 치환된 피페리디닐 기일 수 있고, 이때 (C6-C14아릴)알킬 기의 고리 부분은 1 내지 3개의 할로겐으로 치환되거나 비치환된다.
한 양태에서, n은 0이고, A는 -O-이며, r은 1이고, Ar은 3-피리디닐이며, R2는 하이드록실이고, R3은 헤테로사이클릴(C1-C6알킬)(이때, 헤테로사이클릴(C1-C6알킬) 기의 고리 부분은 할로겐 및 C1-C6알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환됨) 및 (C6-C14아릴)알킬(이때, (C6-C14아릴)알킬 기의 고리 부분은 1 내지 3개의 할로겐으로 치환되거나 비치환됨)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 4-피페리디닐 기이다.
한 양태에서, n은 0이고, A는 -O-이며, r은 1이고, Ar은 3-피리디닐이며, R2는 하이드록실이고, R3은 피리딜메틸(이때, 피리딜메틸 기의 고리 부분은 할로겐으로 치환됨)로 치환된 4-피리디닐 기이다.
한 양태에서, n은 0이고, A는 -O-이며, r은 1이고, Ar은 3-피리디닐이며, R2는 하이드록실이고, R3은 벤질로 치환된 4-피페리디닐 기이고, 이때 상기 벤질 기의 고리 부분은 1 내지 3개의 할로겐으로 치환되거나 비치환된다.
한 양태에서, n은 0이고, A는 -O-이며, r은 1이고, Ar은 페닐이며, R2는 -NHC(O)NR4R5이고, R4는 R7R8NC(O)-로 치환되거나 비치환된 C6-C14아릴이며, R3은 C1-C6알킬이다.
한 양태에서, n은 0이고, A는 -O-이며, r은 1이고, Ar은 4-위치에서 치환된 페닐이고, R2는 -NHC(O)NR4R5이고, R4는 4-위치에서 R7R8NC(O)-로 치환된 페닐이며, R5는 H이고, R3은 에틸이다.
한 양태에서, n은 0이고, A는 -O-이며, r은 1이고, Ar은 4-위치에서 치환된 페닐이며, R2는 -NHC(O)NR4R5이고, R4는 4-위치에서 R7R8NC(O)-로 치환된 페닐이며, R7은 (C1-C6알킬(C1-C6알킬)N-C1-C6알킬렌-이고, R8은 H이며, R5는 H이고, R3은 에틸이다.
한 양태에서, n은 0이고, A는 -O-이며, r은 1이고, Ar은 4-위치에서 치환된 페닐이며, R2는 -NHC(O)NR4R5이고, R4는 4-위치에서 R7R8NC(O)-로 치환된 페닐이며, R7은 2-(다이메틸아미노)에틸이고, R8은 H이며, R5는 H이고, R3은 에틸이다.
한 양태에서, n은 0이고, A는 -O-이며, r은 1이고, Ar은 4-위치에서 치환된 페닐이며, R2는 -NHC(O)NR4R5이고, R4는 4-위치에서 R7R8NC(O)-로 치환된 페닐이며, R7과 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3- 내지 7-원의 질소-함유 헤테로사이클을 형성하고, 이때 상기 헤테로사이클의 탄소 원자들 중 2개 이하의 탄소 원자는 -N(R9)-, -O- 또는 -S(O)q-로 치환되거나 비치환되며, R5는 H이고, R3은 에틸이다.
한 양태에서, n은 0이고, A는 -O-이며, r은 1이고, Ar은 4-위치에서 치환된 페닐이며, R2는 -NHC(O)NR4R5이고, R4는 4-위치에서 R7R8NC(O)-로 치환된 페닐이며, R7과 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 6-원의 질소-함유 헤테로사이클을 형성하고, 이때 상기 헤테로사이클의 탄소 원자들 중 1개의 탄소 원자는 -N(R9)-로 치환되며, R5는 H이고, R3은 에틸이다.
한 양태에서, n은 0이고, A는 -O-이며, r은 1이고, Ar은 4-위치에서 치환된 페닐이며, R2는 -NHC(O)NR4R5이고, R4는 4-위치에서 R7R8NC(O)-로 치환된 페닐이며, R7과 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 6-원의 질소-함유 헤테로사이클을 형성하고, 이때 상기 헤테로사이클의 탄소 원자들 중 1개의 탄소 원자는 -N(R9)-로 치환되며, R9는 C1-C6알킬이며, R5는 H이고, R3은 에틸이다.
한 양태에서, n은 0이고, A는 -O-이며, r은 1이고, Ar은 4-위치에서 치환된 페닐이며, R2는 -NHC(O)NR4R5이고, R4는 4-위치에서 R7R8NC(O)-로 치환된 페닐이며, R7과 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 6-원의 질소-함유 헤테로사이클을 형성하고, 이때 상기 헤테로사이클의 탄소 원자들 중 1개의 탄소 원자는 -N(R9)-로 치환되고, R9는 메틸이며, R5는 H이고, R3은 에틸이다.
화학식 1의 예시적 화합물은 하기 화합물들을 포함한다:
3-[3-(1-벤질피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페놀;
5-[3-(1-벤질피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]피리미딘-2-아민;
5-[3-(1-벤질피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]피리딘-3-올;
1-{4-[3-(1-벤질피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-[2-(다이메틸아미노)에틸]우레아;
N-{4-[3-(1-벤질피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드;
1-{4-[3-(1-벤질피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-메틸우레아;
N-{2-[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]에틸}아세트아마이드;
N-(2-{5-[3-(하이드록시메틸)페닐]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}에틸)아세트아마이드;
3-[7-모르폴린-4-일-3-(3-피롤리딘-1-일프로필)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페놀;
{3-[7-모르폴린-4-일-3-(3-피롤리딘-1-일프로필)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}메탄올;
5-(1H-인다졸-4-일)-7-모르폴린-4-일-3-(3-피롤리딘-1-일프로필)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-(7-모르폴린-4-일-3-피페리딘-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올;
5-{3-[1-(2-푸릴메틸)피페리딘-4-일]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}피리딘-3-올;
5-{3-[1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}피리딘-3-올;
5-(3-{1-[(6-브로모피리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-일}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올;
5-(3-{1-[(5-브로모피리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-일}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올;
5-[3-(1-{4-[3-(다이메틸아미노)프로폭시]벤질}피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]피리딘-3-올;
5-{3-[1-(3,4-다이플루오로벤질)피페리딘-4-일]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}피리딘-3-올;
5-(3-{1-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)메틸]피페리딘-4-일}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올;
5-(3-{1-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-일}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올;
5-(3-{1-[(5-메틸-2-티에닐)메틸]피페리딘-4-일}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올;
5-[3-(1-메틸피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]피리딘-3-올;
5-{3-[1-(2,4-다이플루오로벤질)피페리딘-4-일]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}피리딘-3-올;
5-(3-{1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]피페리딘-4-일}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올;
N-[3-({4-[5-(5-하이드록시피리딘-3-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]피페리딘-1-일}메틸)피리딘-2-일]-2,2-다이메틸프로판아마이드;
5-(3-{1-[(4,5-다이메틸-2-티에닐)메틸]피페리딘-4-일}-7-모르폴린-4-일-3H-
[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올;
5-[3-(1-부틸피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]피리딘-3-올;
5-(3-{1-[(4-벤질피페라진-1-일)메틸]피페리딘-4-일}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올;
5-{7-모르폴린-4-일-3-[1-(1H-피롤-2-일메틸)피페리딘-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}피리딘-3-올;
5-(3-{1-[(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]피페리딘-4-일}-7-모르폴린-4-일-3H-
[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올;
5-{7-모르폴린-4-일-3-[1-(4-피리딘-4-일벤질)피페리딘-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}피리딘-3-올;
4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)아닐린;
1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-피리딘-4-일우레아;
1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-3-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]우레아;
1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(2-메틸피리딘-4-일)우레아;
1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)우레아;
1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(1,3-티아졸-2-일)우레아;
2-(4-아미노페닐)에틸 [4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바메이트;
1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-피리딘-3-일우레아;
1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(2-티에닐)우레아;
메틸 4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)벤조에이트;
4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)벤조산;
N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)벤즈아마이드;
1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]페닐}우레아;
N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)-N-메틸벤즈아마이드;
4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)-N-(2-하이드록시에틸)벤즈아마이드;
N-[3-(다이메틸아미노)프로필]-4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)벤즈아마이드;
1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-{4-[(4-모르폴린-4-일피페리딘-1-일)카보닐]페닐}우레아;
4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)-N-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]벤즈아마이드;
1-[4-(1,4'-바이피페리딘-1'-일카보닐)페닐]-3-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]우레아;
4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)-N-(피리딘-4-일메틸)벤즈아마이드;
4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)-N-메틸-N-[2-(메틸아미노)에틸]벤즈아마이드;
4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤즈아마이드;
1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(4-{[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]카보닐}페닐)우레아;
4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)-N-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]벤즈아마이드;
4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)-N-(2-피페리딘-1-일에틸)벤즈아마이드;
1-{4-[(3,3-다이메틸피페라진-1-일)카보닐]페닐}-3-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]우레아;
1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-{4-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)카보닐]페닐}우레아;
4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)-N-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]벤즈아마이드;
4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)벤즈아마이드;
4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)-N,N-다이메틸벤즈아마이드;
N-부틸-4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)벤즈아마이드;
4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)-N-(2-피리딘-2-일에틸)벤즈아마이드;
N-에틸-4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)벤즈아마이드;
벤질 4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)피페리딘-1-카복실레이트;
1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-피페리딘-4-일우레아;
4-{3-에틸-7-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}아닐린;
1-(4-{3-에틸-7-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)-3-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]우레아;
1-(4-{3-에틸-7-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)-3-(2-티에닐)우레아;
1-(4-{3-에틸-7-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)-3-[4-(하이드록시메틸)페닐]우레아;
1-(4-{3-에틸-7-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)-3-피리딘-4-일우레아;
1-(4-{3-에틸-7-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)-3-피리딘-3-일우레아;
1-(4-{3-에틸-7-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)-3-(4-메톡시페닐)우레아;
1-(4-{3-에틸-7-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)-3-(4-플루오로페닐)우레아;
1-(4-시아노페닐)-3-(4-{3-에틸-7-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)우레아;
1-(4-{3-에틸-7-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아;
4-(3-사이클로프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)아닐린;
1-[4-(3-사이클로프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-피리딘-4-일우레아;
1-[4-(3-사이클로프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-피리딘-4-일우레아;
1-[4-(3-사이클로프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(2-티에닐)우레아;
4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)아닐린;
1-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-피리딘-4-일우레아;
1-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-피리딘-3-일우레아;
1-[4-(하이드록시메틸)페닐]-3-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]우레아;
1-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(4-모르폴린-4-일페닐)우레아;
1-[4-(다이메틸아미노)페닐]-3-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]우레아;
1-(4-플루오로페닐)-3-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]우레아;
1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-3-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]우레아;
1-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(4-메톡시페닐)우레아;
1-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(4-메틸페닐)우레아;
1-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-메틸우레아;
1-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]-3-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]우레아;
4-({[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)벤즈아마이드;
1-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-이속사졸-4-일우레아;
1-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(1H-피롤-3-일)우레아;
1-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]우레아;
3급-부틸 4-{2-[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]에틸}피페라진-1-카복실레이트;
3-[7-모르폴린-4-일-3-(2-피페라진-1-일에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페놀;
3-{3-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)에틸]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀;
3-{7-모르폴린-4-일-3-[2-(4-프로피오닐피페라진-1-일)에틸]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀;
3-(3-{2-[4-(4-플루오로벤조일)피페라진-1-일]에틸}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페놀;
3-(3-{2-[4-(3,4-다이플루오로벤조일)피페라진-1-일]에틸}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페놀;
3-{3-[2-(4-이소니코티노일피페라진-1-일)에틸]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀;
3-(7-모르폴린-4-일-3-{2-[4-(페닐아세틸)피페라진-1-일]에틸}-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페놀;
3-{3-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에틸]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀;
3-{3-[2-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)에틸]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀;
3-{3-[2-(4-부틸피페라진-1-일)에틸]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀;
3-{3-[2-(4-이소부틸피페라진-1-일)에틸]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀;
3-(3-{2-[4-(3-플루오로벤질)피페라진-1-일]에틸}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페놀;
3-{3-[2-(4-{4-[3-(다이메틸아미노)프로폭시]벤질}피페라진-1-일)에틸]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀;
3-(7-모르폴린-4-일-3-{2-[4-(피리딘-3-일메틸)피페라진-1-일]에틸}-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페놀;
3-(7-모르폴린-4-일-3-{2-[4-(1H-피롤-2-일메틸)피페라진-1-일]에틸}-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페놀;
3-(3-{2-[4-(2-푸릴메틸)피페라진-1-일]에틸}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페놀;
3-{3-[2-(4-벤질피페라진-1-일)에틸]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀;
메틸 3-[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]벤조에이트;
메틸 3-[5-(3-포밀페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]벤조에이트;
[(7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3,5-다이일)다이-3,1-페닐렌]다이메탄올;
3-[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]벤조산;
3-[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]벤즈아마이드;
3-(7-모르폴린-4-일-3-{3-[(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)카보닐]페닐}-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페놀;
3-[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-N-메틸벤즈아마이드;
N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-3-[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]벤즈아마이드;
3-(7-모르폴린-4-일-5-{4-[(페닐카바모일)아미노]페닐}-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)벤조산;
3급-부틸 3-[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]아제티딘-1-카복실레이트;
3-(3-아제티딘-3-일-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페놀;
3-{3-[1-(2-아미노벤조일)아제티딘-3-일]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀;
3-[3-(1-벤질아제티딘-3-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페놀;
3-(3-{1-[(6-플루오로피리딘-3-일)메틸]아제티딘-3-일}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페놀;
(11bS)-11,11b-다이메틸-2,3,5,6,11,11b-헥사하이드로-1H-인돌리지노[8,7-b]인돌-8-올;
다이에틸 8-에티닐-7-하이드록시다이벤조[b,d]푸란-3,4-다이카복실레이트;
3급-부틸 3-(7-모르폴린-4-일-5-{4-[(페닐카바모일)아미노]페닐}-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)아제티딘-1-카복실레이트;
3급-부틸 3-(7-모르폴린-4-일-5-{4-[(2-티에닐카바모일)아미노]페닐}-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)아제티딘-1-카복실레이트;
4-[7-모르폴린-4-일-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]아닐린;
1-{4-[7-모르폴린-4-일-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아;
1-{4-[7-모르폴린-4-일-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아;
1-{4-[7-모르폴린-4-일-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-피리미딘-5-일우레아;
1-[4-(다이메틸아미노)페닐]-3-{4-[7-모르폴린-4-일-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}우레아;
1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-3-{4-[7-모르폴린-4-일-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}우레아;
3급-부틸 메틸 {2-[({4-[7-모르폴린-4-일-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}카바모일)아미노]에틸}카바메이트;
1-[2-(메틸아미노)에틸]-3-{4-[7-모르폴린-4-일-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}우레아;
1-{4-[7-모르폴린-4-일-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-(2-티에닐)우레아;
1-{4-[7-모르폴린-4-일-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-(3-티에닐)우레아;
3급-부틸 4-[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]피페리딘-1-카복실레이트;
3-(7-모르폴린-4-일-3-피페리딘-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페놀;
3-{7-모르폴린-4-일-3-[1-(1H-피롤-2-일메틸)피페리딘-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀;
3-[3-(1-{4-[3-(다이메틸아미노)프로폭시]벤질}피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페놀;
3-{3-[1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀;
3급-부틸 4-[5-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]피페리딘-1-카복실레이트;
3-{7-모르폴린-4-일-3-[1-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀;
3급-부틸 4-(7-모르폴린-4-일-5-{4-[(피리딘-3-일카바모일)아미노]페닐}-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트;
3급-부틸 4-{5-[4-({[2-(다이메틸아미노)에틸]카바모일}아미노)페닐]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}피페리딘-1-카복실레이트;
1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-3-[4-(7-모르폴린-4-일-3-피페리딘-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]우레아;
1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-3-(4-{3-[1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)우레아;
1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-3-(4-{7-모르폴린-4-일-3-[1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)우레아;
1-[4-(3-{1-[(6-브로모피리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-일}-7-모르폴린-4-일-3H-
[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-[2-(다이메틸아미노)에틸]우레아;
1-(4-{3-[1-(4-클로로-2-플루오로벤질)피페리딘-4-일]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)-3-[2-(다이메틸아미노)에틸]우레아;
1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-3-[4-(3-{1-[(6-플루오로피리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-일}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]우레아;
1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-3-[4-(3-{1-[(5-메틸-2-티에닐)메틸]피페리딘-4-일}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]우레아;
1-{4-[3-(1-부틸피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-[2-(다이메틸아미노)에틸]우레아;
1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-3-(4-{7-모르폴린-4-일-3-[1-(4-피리딘-4-일벤질)피페리딘-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)우레아;
1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-3-(4-{7-모르폴린-4-일-3-[1-(1H-피롤-2-일메틸)피페리딘-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)우레아;
1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-3-{4-[3-(1-{4-[3-(다이메틸아미노)프로폭시]벤질}피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}우레아;
1-[4-(7-모르폴린-4-일-3-피페리딘-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-피리딘-3-일우레아;
1-{4-[3-(1-메틸피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아;
3급-부틸 4-[5-(4-{[(4-플루오로페닐)카바모일]아미노}페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]피페리딘-1-카복실레이트;
3급-부틸 4-(7-모르폴린-4-일-5-{4-[(피리딘-4-일카바모일)아미노]페닐}-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트;
1-[4-(7-모르폴린-4-일-3-피페리딘-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-피리딘-4-일우레아;
3급-부틸 4-(5-{4-[(메틸카바모일)아미노]페닐}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트;
3급-부틸 4-[5-(4-{[(메톡시카보닐)카바모일]아미노}페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]피페리딘-1-카복실레이트;
1-{4-[3-(1-벤질피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-(3-클로로페닐)우레아;
5-(3-{1-[(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)메틸]피페리딘-4-일}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올;
3-{3-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀;
{5-[3-(1-벤질피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]피리딘-3-일}메탄올;
[5-(7-모르폴린-4-일-3-피페리딘-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-일]메탄올;
4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시아닐린;
[3-(7-모르폴린-4-일-3-피페리딘-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]메탄올;
{3-[3-(1-벤질피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}메탄올;
4-[3-(2,2-다이메톡시에틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]아닐린;
1-{4-[3-(2,2-다이메톡시에틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-(4-메틸페닐)우레아;
1-{4-[3-(2,2-다이메톡시에틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-(4-플루오로페닐)우레아;
1-{4-[3-(2,2-다이메톡시에틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아;
4-[({4-[3-(2,2-다이메톡시에틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}카바모일)아미노]벤즈아마이드;
1-{4-[3-(2-하이드록시에틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아;
1-{4-[3-(2-하이드록시에틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아;
1-{4-[3-(2-하이드록시에틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-(4-메톡시페닐)우레아;
1-{4-[3-(2-하이드록시에틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-페닐우레아;
3급-부틸 3-{[5-(4-아미노페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}아제티딘-1-카복실레이트;
3급-부틸 3-[(7-모르폴린-4-일-5-{4-[(페닐카바모일)아미노]페닐}-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)메틸]아제티딘-1-카복실레이트;
1-{4-[3-(아제티딘-3-일메틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-페닐우레아;
1-(4-{3-[(1-벤조일아제티딘-3-일)메틸]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)-3-페닐우레아;
1-(4-{3-[(1-벤질아제티딘-3-일)메틸]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)-3-페닐우레아;
1-[4-(3-{[1-(4-플루오로벤질)아제티딘-3-일]메틸}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-페닐우레아;
1-[4-(7-모르폴린-4-일-3-{[1-(4-피리딘-4-일벤질)아제티딘-3-일]메틸}-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-페닐우레아;
1-(4-{3-[(1-{4-[3-(다이메틸아미노)프로폭시]벤질}아제티딘-3-일)메틸]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)-3-페닐우레아;
3-[7-모르폴린-4-일-3-(2-피페리딘-1-일에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페놀;
3-[7-모르폴린-4-일-3-(2-피리딘-2-일에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페놀;
4-클로로-N-(4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}페닐)벤즈아마이드;
1-{4-[7-모르폴린-4-일-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아;
1-[4-(3-메틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-피리딘-3-일우레아;
1-[4-(3-메틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(2-티에닐)우레아;
1-[4-(3-메틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(3-티에닐)우레아;
3-{3-[4-(다이메틸아미노)부틸]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀;
3-{3-[4-(메틸아미노)부틸]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀;
3-[3-(4-아미노부틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페놀;
3-[7-모르폴린-4-일-3-(4-피롤리딘-1-일부틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페놀;
3-{3-[4-(4-벤질피페라진-1-일)부틸]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀;
4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}-N-메틸벤즈아마이드;
3급-부틸 4-[(4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤조일)아미노]피페리딘-1-카복실레이트;
3급-부틸 [1-(4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤조일)피페리딘-4-일]카바메이트;
N-(2-아세트아마이도에틸)-4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤즈아마이드;
4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}-N-(3-피롤리딘-1-일프로필)벤즈아마이드;
N-벤질-4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤즈아마이드;
4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤즈아마이드;
N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤즈아마이드;
N-[3-(다이메틸아미노)프로필]-4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-
[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤즈아마이드;
4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}-N-피리딘-3-일벤즈아마이드;
N-(4-플루오로페닐)-4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤즈아마이드;
3급-부틸 4-{4-[(4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤조일)아미노]페닐}피페라진-1-카복실레이트;
N-에틸-4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤즈아마이드;
N,N-다이에틸-4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤즈아마이드;
N-사이클로프로필-4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤즈아마이드;
N-3급-부틸-4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤즈아마이드;
4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}-N-(2-페닐에틸)벤즈아마이드;
4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}-N-[(1S)-l-페닐에틸]벤즈아마이드;
4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}-N-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]벤즈아마이드;
N-(2-하이드록시-2-페닐에틸)-4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤즈아마이드;
3-{7-모르폴린-4-일-3-[4-(피페리딘-1-일카보닐)벤질]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀;
3-{7-모르폴린-4-일-3-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)벤질]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀;
3-(7-모르폴린-4-일-3-{4-[(4-페닐피페라진-1-일)카보닐]벤질}-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페놀;
N-(2-푸릴메틸)-4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤즈아마이드;
4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}-N-[2-(1H-이미다졸-5-일)에틸]벤즈아마이드;
3급-부틸 {5-[3-(하이드록시메틸)페닐]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}아세테이트;
3급-부틸 [5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]아세테이트;
3급-부틸 (7-모르폴린-4-일-5-{4-[(피리딘-4-일카바모일)아미노]페닐}-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)아세테이트;
2-{5-[3-(하이드록시메틸)페닐]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}-N-피리딘-3-일아세트아마이드;
2-{5-[3-(하이드록시메틸)페닐]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}-N-메틸아세트아마이드;
2-{5-[3-(하이드록시메틸)페닐]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}아세트아마이드;
N-(4-플루오로페닐)-2-{5-[3-(하이드록시메틸)페닐]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}아세트아마이드;
N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-2-{5-[3-(하이드록시메틸)페닐]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}아세트아마이드;
{5-[3-(하이드록시메틸)페닐]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}아세트산;
메틸 4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤조에이트;
4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤조산;
메틸 4-({5-[3-(하이드록시메틸)페닐]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}메틸)벤조에이트;
메틸 4-{[5-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤조에이트; 및
[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]아세트산.
화학식 1의 예시적 화합물은 하기 화합물들을 포함한다:
1-{4-[(2,2-다이메틸하이드라지노)카보닐]페닐}-3-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]우레아;
1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(4-니트로페닐)우레아;
1-(4-아미노페닐)-3-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]우레아;
N-[4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)페닐]-N2,N2-다이메틸글리신아마이드;
3-[5-(4-{[(4-{[2-(다이메틸아미노)에틸]카바모일}페닐)카바모일]아미노}페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]벤조산;
4-[({4-[3-(3-카바모일페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}카바모일)아미노]-N-[2-(다이메틸아미노)에틸]벤즈아마이드;
1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-{4-[(피리딘-4-일메틸)아미노]페닐}우레아;
1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-{4-[(피리딘-3-일메틸)아미노]페닐}우레아;
1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(4-{[(6-플루오로피리딘-3-일)메틸]아미노}페닐)우레아;
1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(4-{[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]아미노}페닐)우레아;
N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-4-[({4-[3-(1-메틸에틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}카바모일)아미노]벤즈아마이드;
1-{4-[3-(1-메틸에틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]페닐}우레아;
1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}우레아;
1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아;
4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)-N-피리딘-3-일벤즈아마이드;
N-[4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)페닐]-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드;
N-[4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)페닐]피리딘-4-카복스아마이드;
N-[4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)페닐]모르폴린-4-카복스아마이드;
3-(다이메틸아미노)-N-[4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)페닐]벤즈아마이드;
1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-3-[4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)페닐]우레아;
4-(다이메틸아미노)-N-[4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)페닐]피페리딘-1-카복스아마이드;
1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(4-{[(1-메틸피페리딘-4-일)카바모일]아미노}페닐)우레아;
1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-[4-({[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]카바모일}아미노)페닐]우레아;
N-[4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)페닐]-4-메틸-1,4-다이아제판-1-카복스아마이드;
1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-3-[4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)페닐]-1-메틸우레아;
1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(4-{[(2-피롤리딘-1-일에틸)카바모일]아미노}페닐)우레아;
N-[4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)페닐]-4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-카복스아마이드;
1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(4-{[(피리딘-2-일메틸)카바모일]아미노}페닐)우레아;
N-[4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)페닐]피페라진-1-카복스아마이드;
4-에틸-N-[4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)페닐]피페라진-1-카복스아마이드;
1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(4-{[(2-메톡시에틸)카바모일]아미노}페닐)우레아;
1-{4-[3-(1-메틸에틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아;
1-{4-[3-(1-메틸에틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-(4-니트로페닐)우레아;
N-[4-({[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)페닐]메탄설폰아마이드;
1-(4-아미노페닐)-3-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]우레아;
1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-(4-{3-에틸-7-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)우레아;
1-(4-{3-에틸-7-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)-3-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]페닐}우레아;
4-{[(4-{3-에틸-7-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)카바모일]아미노}-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤즈아마이드;
4-{[(4-{3-에틸-7-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)카바모일]아미노}-N-(2-피페리딘-1-일에틸)벤즈아마이드;
N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-4-{[(4-{3-에틸-7-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)카바모일]아미노}-N-메틸벤즈아마이드;
N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-4-{[(4-{3-에틸-7-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)카바모일]아미노}벤즈아마이드;
메틸 5-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)피리딘-2-카복실레이트;
5-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)피리딘-2-카복실산;
1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-{6-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]피리딘-3-일}우레아; 및
N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-5-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)-N-메틸피리딘-2-카복스아마이드.
화학식 1의 예시적 화합물은 하기 화합물을 포함한다:
N-(2-(다이메틸아미노)에틸)-N-메틸-4-(3-(4-(3-메틸-7-모르폴리노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레이도)벤즈아마이드;
N-(2-(다이메틸아미노)에틸)-4-(3-(4-(3-메틸-7-모르폴리노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레이도)벤즈아마이드;
1-(4-(3-메틸-7-모르폴리노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)-3-(4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐)우레아;
1-(4-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)페닐)-3-(4-(3-메틸-7-모르폴리노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아;
N-(2-(다이메틸아미노)에틸)-N-메틸-4-(3-(4-(7-모르폴리노-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레이도)벤즈아마이드;
N-(2-(다이메틸아미노)에틸)-4-(3-(4-(7-모르폴리노-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레이도)벤즈아마이드;
1-(4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐)-3-(4-(7-모르폴리노-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아; 및
1-(4-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)페닐)-3-(4-(7-모르폴리노-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아.
본 발명의 화합물들 중 일부는 모르폴린 고리에서 비대칭 탄소 원자를 보유하므로, 본 발명은 본 명세서 및 특허청구범위에 기재된 바와 같이 라세미체뿐만 아니라 화학식 1의 화합물의 개개의 거울상이성질체 형태도 포함한다. 실시예의 화합물들의 이성질체 또는 이의 키랄 전구체들의 혼합물은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어, 분별 결정화, 흡착 크로마토그래피 또는 다른 적절한 분리 방법에 따라 개개의 이성질체로 분리될 수 있다. 생성된 라세미체는 적절한 염-형성 기의 도입 후 통상적인 방법, 예를 들어, 광학 활성 염-형성제와 부분입체이성질체 염의 혼합물의 형성, 부분입체이성질체 염으로의 상기 혼합물의 분리 및 자유 화합물로의 분리된 염의 전환을 통해 이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체 형태는 키랄 고압 액체 크로마토그래피 컬럼을 통한 분별에 의해 분리될 수도 있다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 1의 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 상기 화합물은 약학적으로 허용가능한 전구약물, 수화된 염, 예컨대, 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 혼합물로서 제공될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (R2)r-Ar-B(OH)2의 보론산을 하기 화학식 2의 5-할로-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘과 반응시켜 하기 화학식 1의 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘을 생성하는 단계를 포함하는, 화학식 1의 화합물의 합성 방법을 제공한다:
화학식 1
Figure pct00003
Figure pct00004
상기 식에서,
X는 할로겐이고;
A, Ar, R1, n, R2, r 및 R3은 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
한 양태에서, 본 발명은
a) 하기 화학식 3의 2,4,6-트라이할로-5-니트로피리미딘을 하기 화학식 4의 아민과 반응시켜 피리미딘 고리의 4-위치에서 할로겐 원자를 치환시킴으로써 하기 화학식 5의 다이할로피리미딘을 생성하는 단계;
b) 화학식 5의 다이할로 피리미딘을 화학식 R3-NH2의 아민과 반응시켜 피리미딘 고리의 6-위치에서 할로겐 원자를 화학식 R3-NH-의 라디칼로 치환시키는 단계;
c) 진행되는 반응의 생성물을 환원시켜, 피리미딘 고리의 2-위치에서 할로겐 원자를 제거하지 않으면서 피리미딘 고리의 5-위치에서 니트로 기를 아미노 기로 전환시키는 단계; 및
d) 다이아미노피리미딘을 다이아조화시키고 고리화시켜 하기 화학식 2의 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘을 생성하는 단계
를 포함하는, 화학식 1의 화합물의 합성 방법을 제공한다:
화학식 2
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
대표적인 "약학적으로 허용가능한 염"은 예를 들어, 수용성 및 수불용성 염, 예컨대, 아세테이트, 암소네이트 (4,4-다이아미노스틸벤-2,2-다이설포네이트), 벤젠설포네이트, 벤조네이트, 바이카보네이트, 바이설페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부티레이트, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 클라불라리에이트, 다이하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥사플루오로포스페이트, 헥실 레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시 나프토에이트, 요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 3-하이드록시-2-나프토에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트 (4,4'-메틸렌비스-3-하이드록시-2-나프토에이트 또는 엠보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/다이포스페이트, 피크레이트, 폴리갈락튜로네이트, 프로피오네이트, p-톨루엔설포네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 수바세테이트, 석시네이트, 설페이트, 설포살리큘레이트, 수라메이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드 및 발레레이트 염을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
본 발명의 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 화합물과 관련하여 사용된 "유효량"은 대상체에서 mTOR 또는 PI3K를 억제하는 데 효과적인 양이다.
하기 약어가 본원에서 사용되고 기재된 바와 같이 정의된다: ACN은 아세토니트릴이고, AcOH는 아세트산이며, ATP는 아데노신 트라이포스페이트이다. BOC는 t-부톡시카보닐이다. 셀라이트(상표명)는 유동-하소된 규조토이다. 셀라이트(상표명)는 월드 미네랄스 인코포레이티드(World Minerals Inc.)의 등록된 상표명이다. CHAPS는 (3-[(3-콜아마이도프로필)다이메틸암모니오]-1-프로판설폰산이고, DEAD는 다이에틸 아조다이카복실레이트이며, DIAD는 다이이소프로필아조다이카복실레이트이고, DMAP는 다이메틸 아미노피리딘이며, DME는 1,2-다이메톡시에탄이고, DMF는 N,N-다이메틸 포름아마이드이고, DMF-DMA는 다이메틸포름아마이드 다이메틸 아세탈이고, DMSO는 다이메틸설폭사이드이다. DPBS는 둘베코스 포스페이트 완충 식염 제제이다. EDCI는 (3'-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 또는 수용성 카보다이이미드이고, EDTA는 에틸렌다이아민테트라아세트산이며, ESI는 전자분무 이온화를 표시하고, EtOAc는 에틸 아세테이트이며, EtOH는 에탄올이다. HBTU는 O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-유로늄-헥사플루오로-포스페이트이고, HEPES는 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산이며, GMF는 유리 마이크로섬유이고, HOBT는 N-하이드록시벤조트라이아졸이며, 훈니그 염기는 다이이소프로필에틸아민이고, HPLC는 고압 액체 크로마토그래피이고, LPS는 리포폴리사카라이드이다. MeCN은 아세토니트릴이고, MeOH는 메탄올이며, MS는 질량 분광계이고, NEt3은 트라이에틸아민이다. Ni(Ra)는 니켈-알루미늄 합금 블록을 진한 수산화나트륨으로 처리하였을 때 생성되는 스폰지-금속 촉매인 레이니(상표명) 니켈이다. 레이니(상표명)는 더블유 알 그레이스 앤드 컴파니(W. R. Grace and Company)의 등록된 상표명이다. NMP는 N-메틸피롤리돈이고, NMR은 핵 자기 공명이며, PBS는 포스페이트-완충 식염수(pH 7.4)이고, RPMI 1640은 완충제(시그마 알드리치 코포레이션, 미국 미조리주 세인트 루이스 소재)이며, SDS는 도데실 설페이트(나트륨 염)이고, SRB는 설포로다민 B이며, TCA는 트라이클로로아세트산이고, TFA는 트라이플루오로아세트산이며, THF는 테트라하이드로푸란이고, THP는 테트라하이드로-2H-피란-2-일이다. TLC는 박층 크로마토그래피이고, TRIS는 트라이스(하이드록시메틸)아미노메탄이다.
달리 명시하지 않은 한, 하기 정의가 본 발명의 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 화합물과 관련하여 사용된다. 일반적으로, 주어진 기에 존재하는 탄소 원자의 수는 "Cx-Cy"로 표시되고, 이때 x 및 y는 각각 하한 및 상한이다. 예를 들어, "C1-C6"으로 표시된 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진다. 본 명세서에 기재된 정의에서 사용된 탄소 원자수는 탄소 골격 및 탄소 분지를 의미하지만, 치환기, 예컨대, 알콕시 치환기 등의 탄소 원자를 포함하지 않는다.
"아실"은 카보닐 작용기를 통해 모핵 구조에 부착된, 직쇄, 분지쇄 또는 고리쇄 구조 또는 이들의 조합 형태로 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 잔기에 결합된 카보닐 기를 의미한다. 상기 잔기는 포화된 또는 불포화된 지방족 또는 방향족 및 카보사이클 또는 헤테로사이클일 수 있다. 상기 잔기에서 1개 이상의 탄소 원자는 모핵에의 부착점이 카보닐에 남아 있는 한 산소 원자, 질소 원자(예를 들어, 카복시아미도) 또는 황 원자로 치환될 수 있다. C1-C8아실의 예는 아세틸-, 벤조일-, 니코티노일, 프로피오닐-, 이소부티릴-, 옥살릴-, t-부톡시 카보닐-, 벤질옥시카보닐, 모르폴리닐카보닐 등을 포함한다. 아실 기는 동일하거나 상이할 수 있는 하기 기들 중 1개 이상의 기, 예를 들어, 1 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환될 수 있다: 할로겐, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -O(C1-C6알킬), C1-C6알킬, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6알킬), -C(O)(C1-C6알킬), C6-C14아릴, C1-C9헤테로아릴 및 C3-C8사이클로알킬.
"알케닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자 및 1개 이상의 이중 결합을 보유하는 직쇄 또는 분지쇄 불포화된 탄화수소를 의미한다. C2-C10알케닐 기의 예는 에틸렌, 프로필렌, 1-부틸렌, 2-부틸렌, 이소부틸렌, 2급-부틸렌, 1-펜텐, 2-펜텐, 이소펜텐, 1-헥센, 2-헥센, 3-헥센, 이소헥센, 1-헵텐, 2-헵텐, 3-헵텐, 1-옥텐, 2-옥텐, 3-옥텐, 4-옥텐, 1-노넨, 2-노넨, 3-노넨, 4-노넨, 1-데센, 2-데센, 3-데센, 4-데센 및 5-데센을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 알케닐 기는 동일하거나 상이할 수 있는 하기 기들 중 1개 이상, 예를 들어, 1 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환될 수 있다: 할로겐, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -O(C1-C6알킬), C1-C6알킬, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6알킬), -C(O)(C1-C6알킬), C6-C14아릴, C1-C9헤테로아릴 및 C3-C8사이클로알킬.
"알콕시"는 R이 하기 정의된 바와 같은 알킬 기인 기 R-O-를 의미한다. 예시적 C1-C6알콕시 기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-프로폭시, n-부톡시 및 t-부톡시를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 알콕시 기는 동일하거나 상이할 수 있는 하기 기들 중 1개 이상, 예를 들어, 1 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환될 수 있다: 할로겐, 하이드록실, C1-C6알콕시, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -N(C1-C3)알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, -O(C1-C6알킬), -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6알킬), -C(O)(C1-C6알킬), C6-C14아릴, C1-C9헤테로아릴, C3-C8사이클로알킬, 할로알킬-, 아미노알킬-, -OC(O)(C1-C6알킬), C1-C6카복시아미도알킬 및 -NO2.
"(알콕시)카보닐"은 알킬-O-C(O)- 기를 의미한다. (알콕시)카보닐 기는 동일하거나 상이할 수 있는 하기 기들 중 1개 이상, 예를 들어, 1 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환될 수 있다: 할로겐, 하이드록실, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -N(C1-C3)알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, -O(C1-C6알킬), -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6알킬), -C(O)(C1-C6알킬), C6-C14아릴, C1-C9헤테로아릴, C3-C8사이클로알킬, 할로알킬-, 아미노알킬-, -OC(O)(C1-C6알킬), C1-C6카복시아미도알킬 및 -NO2. 예시적 (C1-C6알콕시)카보닐 기는 CH3-O-C(O)-, CH3CH2-O-C(O)-, CH3CH2CH2-O-C(O)-, (CH3)2CH-O-C(O)-, CH3CH2CH2CH2-O-C(O)- 및 t-부톡시카보닐을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
"알킬"은 표시된 수의 탄소 원자를 보유하는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 탄화수소쇄를 의미한다. 예를 들어, C1-C10은 기가 1 내지 10개(상한 및 하한을 포함함)의 탄소 원자를 가질 수 있음을 의미한다. 임의의 수치 표시가 없는 경우, "알킬"은 1 내지 6개(상한 및 하한을 포함함)의 탄소 원자를 가진 쇄(직쇄 또는 분지쇄)이다. C1-C6알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 이소헥실을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 알킬 기는 동일하거나 상이할 수 있는 하기 기들 중 1개 이상, 예를 들어, 1 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환될 수 있다: 할로겐, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -N(C1-C3)알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -O(C1-C6알킬), C1-C6알킬, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6알킬), -C(O)(C1-C6알킬), C6-C14아릴, C1-C9헤테로아릴, C3-C8사이클로알킬, 할로알킬-, 아미노알킬-, -OC(O)(C1-C6알킬), C1-C6카복시아미도알킬 및 -NO2.
"(알킬)아미도-"는 -C(O)NH- 기를 의미하고, 이때 상기 기의 질소 원자는 상기 정의된 바와 같이 알킬 기에 부착되어 있다. (C1-C6알킬)아미도 기의 대표적인 예는 -C(O)NHCH3, -C(O)NHCH2CH3, -C(O)NHCH2CH2CH3, -C(O)NHCH2CH2CH2CH3, -C(O)NHCH2CH2CH2CH2CH3, -C(O)NHCH(CH3)2, -C(O)NHCH2CH(CH3)2, -C(O)NHCH(CH3)CH2CH3, -C(O)NH-C(CH3)3 및 -C(O)NHCH2C(CH3)3를 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
"(알킬)아미노-"는 -NH 기를 의미하고, 이때 상기 기의 질소 원자는 상기 정의된 바와 같이 알킬 기에 부착되어 있다. (C1-C6알킬)아미노 기의 대표적인 예는 -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH2CH2CH2CH3, - NHCH(CH3)2, -NHCH2CH(CH3)2, -NHCH(CH3)CH2CH3 및 -NH-C(CH3)3를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. (알킬)아미노 기는 동일하거나 상이할 수 있는 하기 기들 중 1개 이상, 예를 들어, 1 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환될 수 있다: 할로겐, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -N(C1-C3)알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -O(C1-C6알킬), C1-C6알킬, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6알킬), -C(O)(C1-C6알킬), C6-C14아릴, C1-C9헤테로아릴, C3-C8사이클로알킬, 할로알킬-, 아미노알킬-, -OC(O)(C1-C6알킬), C1-C6카복시아미도알킬 및 -NO2.
"알킬카복시"는 카복실(C(O)-O-) 작용기의 산소 원자를 통해 모핵 구조에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. C1-C6알킬카복시의 예는 에틸카복시, 프로필카복시 및 이소펜틸카복시를 포함한다.
"(알킬)카복시아미도-"는 -NHC(O)- 기를 의미하고, 이때 상기 기의 카보닐 탄소 원자는 상기 정의된 바와 같이 알킬 기에 부착되어 있다. (C1-C6알킬)카복시아미도 기의 대표적인 예는 -NHC(O)CH3, -NHC(O)CH2CH3, -NHC(O)CH2CH2CH3, -NHC(O)CH2CH2CH2CH3, -NHC(O)CH2CH2CH2CH2CH3, -NHC(O)CH(CH3)2, -NHC(O)CH2CH(CH3)2, -NHC(O)CH(CH3)CH2CH3, -NHC(O)-C(CH3)3 및 -NHC(O)CH2C(CH3)3를 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
"알킬렌". "알케닐렌" 및 "알키닐렌"은 알킬, 알케닐 및 알키닐과 동일한 잔기를 포함하되 화학적 구조 내에 2개의 부착점을 가진, 상기 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐 및 알키닐 기의 하위군을 의미한다. C1-C6알킬렌의 예는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-) 및 다이메틸프로필렌(-CH2C(CH3)2CH2-)을 포함한다. 마찬가지로, C2-C6알케닐렌의 예는 에테닐렌(-CH=CH-) 및 프로페닐렌(-CH=CH-CH2-)을 포함한다. C2-C6알키닐렌의 예는 에티닐렌(-C≡C-) 및 프로피닐렌(-C≡C-CH2-)을 포함한다.
"알킬티오"는 황 원자를 통해 모핵 구조에 부착된, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 기를 의미한다. C1-C6알킬티오 기의 예는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, i-프로필티오, n-부틸티오, i-부틸티오, s-부틸티오, t-부틸티오, n-펜틸티오 및 n-헥실티오를 포함한다.
"알키닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자 및 1개 이상의 삼중 결합을 각각 보유하는 직쇄 또는 분지쇄 불포화된 탄화수소를 의미한다. C2-C10알키닐 기의 예는 아세틸렌, 프로핀, 1-부틴, 2-부틴, 이소부틴, 2급-부틴, 1-펜틴, 2-펜틴, 이소펜틴, 1-헥신, 2-헥신, 3-헥신, 이소헥신, 1-헵틴, 2-헵틴, 3-헵틴, 1-옥틴, 2-옥틴, 3-옥틴, 4-옥틴, 1-노닌, 2-노닌, 3-노닌, 4-노닌, 1-데신, 2-데신, 3-데신, 4-데신 및 5-데신을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 알키닐 기는 동일하거나 상이할 수 있는 하기 기들 중 1개 이상, 예를 들어, 1 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환될 수 있다: 할로겐, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -N(C1-C3)알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -O(C1-C6알킬), C1-C6알킬, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6알킬), -C(O)(C1-C6알킬), C6-C14아릴, C1-C9헤테로아릴 및 C3-C8사이클로알킬.
"아미도(아릴)-"은 아릴 기의 수소 원자가 1개 이상의 -C(O)NH2 기로 치환된, 하기 정의된 바와 같은 아릴 기를 의미한다. 아미도(C6-C14아릴)- 기의 대표적인 예는 2-C(O)NH2-페닐, 3-C(O)NH2-페닐, 4-C(O)NH2-페닐, 1-C(O)NH2-나프틸 및 2-C(O)NH2-나프틸을 포함한다.
"아미노(알킬)-"은 알킬 기의 수소 원자들 중 1개 이상의 수소 원자가 -NH2로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. 아미노(C1-C6알킬) 기의 대표적인 예는 -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH(NH2)CH3, -CH2CH(NH2)CH2CH3, -CH(NH2)CH2CH3, -C(CH3)2(CH2NH2), -CH2CH2CH2CH2CH2NH2 및 -CH2CH2CH(NH2)CH2CH3.를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 아미노(알킬) 기는 동일하거나 상이할 수 있는 하기 기들 중 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환될 수 있다: C1-C6알콕시, C6-C14아릴, C1-C9헤테로아릴, C3-C8사이클로알킬 및 C1-C6알킬.
"아릴"은 방향족 탄화수소 기를 의미한다. 달리 명시하지 않은 한, 본 명세서에서 용어 아릴은 C6-C14아릴 기를 의미한다. C6-C14아릴 기의 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 3-바이펜-1-일, 안쓰릴, 테트라하이드로나프틸, 플루오레닐, 인다닐, 바이페닐레닐 및 아세나프테닐 기를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 아릴 기는 동일하거나 상이할 수 있는 하기 기들 중 1개 이상, 예를 들어, 1 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환될 수 있다: C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, C1-C6퍼플루오로알킬-, 할로겐, 할로알킬-, 하이드록실, C1-C6하이드록실알킬-, -NH2, 아미노알킬-, 다이알킬아미노-, -COOH, -C(O)O-(C1-C6알킬), -OC(O)(C1-C6알킬), N-알킬아미도, -C(O)NH2, (C1-C6알킬)아미도- 및 -NO2.
"(아릴)알킬"은 알킬 기의 1개 이상의 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 C6-C14아릴 기로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. (C6-C14아릴)알킬 잔기는 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-페닐프로필, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸 등을 포함한다. (아릴)알킬 기는 동일하거나 상이할 수 있는 하기 기들 중 1개 이상, 예를 들어, 1 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환될 수 있다: 할로겐, -NH2, 하이드록실, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -N(C1-C3)알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -O(C1-C6알킬), C1-C6알킬, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6알킬), -C(O)(C1-C6알킬), C6-C14아릴, C1-C9헤테로아릴, C3-C8사이클로알킬, 할로알킬-, 아미노알킬-, -OC(O)(C1-C6알킬), C1-C6카복시아미도알킬- 및 -NO2.
"(아릴)아미노"는 화학식 아릴-NH-의 라디칼을 의미하고, 이때 "아릴"은 상기 정의된 바와 같다. (C6-C14아릴)아미노 라디칼의 예는 페닐아미노(아닐리도), 1-나프틸아미노, 2-나프틸아미노 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. (아릴)아미노 기는 동일하거나 상이할 수 있는 하기 기들 중 1개 이상, 예를 들어, 1 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환될 수 있다: 할로겐, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -N(C1-C3)알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -O(C1-C6알킬), C1-C6알킬, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6알킬), -C(O)(C1-C6알킬), C6-C14아릴, C1-C9헤테로아릴 및 C3-C8사이클로알킬.
"(아릴)옥시"는 Ar-O- 기를 의미하고, 이때 Ar은 상기 정의된 바와 같은 아릴 기이다. 예시적 (C6-C14아릴)옥시 기는 페닐옥시, α-나프틸옥시 및 β-나프틸옥시를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. (아릴)옥시 기는 동일하거나 상이할 수 있는 하기 기들 중 1개 이상, 예를 들어, 1 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환될 수 있다: C1-C6알킬, 할로겐, 할로알킬-, 하이드록실, C1-C6하이드록실알킬-, -NH2, 아미노알킬-, 다이알킬아미노-, -COOH, -C(O)O-(C1-C6알킬), -OC(O)(C1-C6알킬), N-알킬아미도-, -C(O)NH2, (C1-C6알킬)아미도- 및 -NO2.
"사이클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 보유하는 모노사이클릭 포화된 탄화수소 고리를 의미한다. C3-C8사이클로알킬의 대표적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 사이클로알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 하기 기들 중 1개 이상, 예를 들어, 1 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환될 수 있다: 할로겐, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -N(C1-C3)알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -O(C1-C6알킬), C1-C6알킬, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6알킬), -C(O)(C1-C6알킬), C6-C14아릴, C1-C9헤테로아릴, C3-C8사이클로알킬, 할로알킬-, 아미노알킬-, -OC(O)(C1-C6알킬), C1-C6카복시아미도알킬- 및 -NO2. 추가로, 사이클로알킬 고리의 동일 탄소 원자 상의 임의의 2개의 수소 원자들은 산소 원자로 각각 치환되어 옥소(=O) 치환기를 형성할 수 있거나, 2개의 수소 원자들은 알킬렌다이옥시 기로 치환되어 알킬렌다이옥시 기가 이것이 부착된 탄소 원자와 함께 2개의 산소 원자를 보유하는 5- 내지 7-원의 헤테로사이클을 형성한다.
"바이사이클릭 사이클로알킬"은 6 내지 10개의 탄소 원자를 보유하는 바이사이클릭 포화된 탄화수소 고리 시스템을 의미한다. C6-C10바이사이클릭 사이클로알킬의 대표적인 예는 시스-1-데칼리닐, 트랜스-2-데칼리닐, 시스-4-퍼하이드로인다닐 및 트랜스-7-퍼하이드로인다닐을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 바이사이클릭 사이클로알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 하기 기들 중 1개 이상, 예를 들어, 1 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환될 수 있다: 할로겐, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -N(C1-C3)알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -O(C1-C6알킬), C1-C6알킬, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6알킬), -C(O)(C1-C6알킬), C6-C14아릴, C1-C9헤테로아릴, C3-C8사이클로알킬, 할로알킬-, 아미노알킬-, -OC(O)(C1-C6알킬), C1-C6카복시아미도알킬- 및 -NO2. 추가로, 바이사이클릭 사이클로알킬 고리의 동일 탄소 원자 상의 임의의 2개의 수소 원자들은 산소 원자로 각각 치환되어 옥소(=O) 치환기를 형성할 수 있거나, 2개의 수소 원자들은 알킬렌다이옥시 기로 치환되어 알킬렌다이옥시 기가 이것이 부착된 탄소 원자와 함께 2개의 산소 원자를 보유하는 5- 내지 7-원의 헤테로사이클을 형성한다.
"카복시아미도알킬-"은 1급 카복시아마이드(-CONH2), 2급 카복시아마이드(CONHR') 또는 3급 카복시아마이드(CONR'R")를 의미하고, 이때 R 및 R"는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 기에 의해 모 화합물에 부착된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C6-C14아릴, C1-C9헤테로아릴 및 C3-C8사이클로알킬로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환기이다. 예시적 C1-C6카복시아마이도알킬- 기는 NH2C(O)-CH2-, CH3NHC(O)-CH2CH2-, (CH3)2NC(O)-CH2CH2CH2-, CH2=CHCH2NHC(O)-CH2CH2CH2CH2-, HCCCH2NHC(O)-CH2CH2CH2CH2CH2-, C6H5NHC(O)-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, 3-피리딜NHC(O)-CH2CH(CH3)CH2CH2- 및 사이클로프로필-CH2NHC(O)-CH2CH2C(CH3)2CH2-를 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
"사이클로알케닐"은 고리 시스템 내에 1개 이상의 탄소-대-탄소 이중 결합을 가진, 3 내지 10개의 탄소 원자를 보유하는 비-방향족 카보사이클릭 고리를 의미한다. "사이클로알케닐"은 단일 고리일 수 있거나 다중-고리일 수 있다. 다중-고리 구조는 가교된 또는 융합된 고리 구조일 수 있다. 사이클로알케닐은 동일하거나 상이할 수 있는 하기 기들 중 1개 이상, 예를 들어, 1 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환될 수 있다: 할로겐, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -N(C1-C3)알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -O(C1-C6알킬), C1-C6알킬, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6알킬), -C(O)(C1-C6알킬), C6-C14아릴, C1-C9헤테로아릴, C3-C8사이클로알킬, 할로알킬-, 아미노알킬-, -OC(O)(C1-C6알킬), C1-C6카복시아미도알킬- 및 -NO2. 추가로, 사이클로알케닐 고리의 동일 탄소 원자 상의 임의의 2개의 수소 원자들은 산소 원자로 각각 치환되어 옥소(=O) 치환기를 형성할 수 있거나, 2개의 수소 원자들은 알킬렌다이옥시 기로 치환되어 알킬렌다이옥시 기가 이것이 부착된 탄소 원자와 함께 2개의 산소 원자를 보유하는 5- 내지 7-원의 헤테로사이클을 형성한다. C3-C10사이클로알케닐의 예는 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 4,4a-옥탈린-3-일 및 사이클로옥테닐을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
"다이(알킬)아미노-"는 상기 정의된 바와 같은 2개의 알킬 기에 부착된 질소 원자를 의미한다. 알킬 기는 알킬 기들로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있다. 다이(C1-C6알킬)아미노- 기의 대표적인 예는 -N(CH3)2, -N(CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH2CH3)2, -N(CH(CH3)2)2, -N(CH(CH3)2)(CH3), -N(CH2CH(CH3)2)2, -NH(CH(CH3)CH2CH3)2, - N(C(CH3)3)2, -N(C(CH3)3)(CH3) 및 -N(CHS)(CH2CH3)를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 질소 원자 상의 2개의 알킬 기는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3- 내지 7-원의 질소-함유 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 이때 상기 헤테로사이클의 탄소 원자들 중 2개 이하의 탄소 원자는 -N(R)-, -O- 또는 -S(O)r-로 치환될 수 있다. R은 수소, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, C6-C14아릴, C1-C9헤테로아릴, 아미노(C1-C6알킬) 또는 아릴아미노이다. 변수 r은 0, 1 또는 2이다.
"할로" 또는 "할로겐"은 -F, -Cl, -Br 또는 -I이다.
"할로알킬"은 알킬 기의 수소 원자들 중 1개 이상의 수소 원자가 -F, -Cl, -Br 또는 -I로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. 치환은 -F, -Cl, -Br 및 -I로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있다. C1-C6할로알킬 기의 대표적인 예는 -CH2F, -CCl3, -CF3, CH2CF3, -CH2Cl, -CH2CH2Br, - CH2CH2I, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CH2Cl, -CH2CH2CH2CH2Br, -CH2CH2CH2CH2I, -CH2CH2CH2CH2CH2Br, -CH2CH2CH2CH2CH2I, -CH2CH(Br)CH3, -CH2 CH(Cl)CH2CH3, -CH(F)CH2CH3 및 -C(CH3)2(CH2Cl)를 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
"헤테로아릴"은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원의 모노사이클릭 방향족 기 및 바이사이클릭 방향족 기를 의미하고, 예를 들어, 헤테로아릴은 적절하게는 1 내지 3개의 헤테로원자를 보유할 수 있다. 모노사이클릭 C1-C5헤테로아릴 라디칼의 예는 피롤릴, 티아지닐, 다이아지닐, 트라이아지닐, 테트라지닐, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 푸라닐, 푸라자닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티오페닐, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, N-피리딜, 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. C1-C9바이사이클릭 헤테로아릴 라디칼의 예는 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 푸리닐, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤조다이아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 이소인돌릴 및 인다졸릴을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 헤테로아릴 기는 하기 기들 중 1개 이상의 기로 치환되거나 비치환될 수 있다: C1-C6알킬, 할로, 할로알킬-, 하이드록실, C1-C6하이드록실알킬-, -NH2, 아미노알킬-, 다이알킬아미노-, -COOH, -C(O)O-(C1-C6알킬), -OC(O)(C1-C6알킬), N-알킬아마이도-, -C(O)NH2, (C1-C6알킬)아마이도- 또는 -NO2.
"헤테로아릴(알킬)"은 알킬 기의 수소 원자들 중 1개 이상의 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. 헤테로아릴(C1-C6알킬) 잔기는 2-피리딜메틸, 2-티오페닐에틸, 3-피리딜프로필, 2-퀴놀리닐메틸, 2-인돌릴메틸 등을 포함한다. 헤테로아릴(알킬) 기는 동일하거나 상이할 수 있는 하기 기들 중 1개 이상, 예를 들어, 1 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환될 수 있다: 할로겐, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -N(C1-C3)알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -O(C1-C6알킬), C1-C6알킬, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6알킬), -C(O)(C1-C6알킬), 모노사이클릭 C1-C6헤테로사이클, C6-C14아릴, C1-C9헤테로아릴 및 C3-C8사이클로알킬.
"(헤테로아릴)옥시"는 Het가 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기인 Het-O- 기를 의미한다. 예시적 (C1-C9헤테로아릴)옥시 기는 피리딘-2-일옥시, 피리딘-3-일옥시, 피리미딘-4-일옥시 및 옥사졸-5-일옥시를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. (헤테로아릴)옥시 기는 동일하거나 상이할 수 있는 하기 기들 중 1개 이상, 예를 들어, 1 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환될 수 있다: C1-C6알킬, 할로겐, 할로알킬-, 하이드록실, C1-C6알하이드록실알킬-, -NH2, 아미노알킬-, 다이알킬아미노-, -COOH, -C(O)O-(C1-C6알킬), -OC(O)(C1-C6알킬), N-알킬아마이도-, -C(O)NH2, (C1-C6알킬)아마이도- 및 -NO2.
용어 "헤테로원자'는 황, 질소 또는 산소 원자를 의미한다.
"헤테로사이클"은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 보유하는 3- 내지 10-원의 모노사이클릭 및 바이사이클릭 기를 의미하고, 예를 들어, 헤테로사이클은 적절하게는 1 내지 3개의 헤테로원자를 보유할 수 있다. 헤테로사이클은 포화될 수 있거나 부분적으로 포화될 수 있다. 예시적 C1-C9헤테로사이클 기는 아지리딘, 옥시란, 티란, 피롤린, 피롤리딘, 다이하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 다이하이드로티오펜, 테트라하이드로티오펜, 다이티올란, 피페리딘, 테트라하이드로피란, 피란, 티안, 티인, 피페라진, 옥사진, 티아진, 다이티안, 다이옥산, 테트라하이드로퀴놀린 및 테트라하이드로이소퀴놀린을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
"헤테로사이클릴(알킬)"은 알킬 기의 수소 원자들 중 1개 이상의 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클 기로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. 헤테로사이클릴(C1-C6알킬) 잔기는 1-피페라지닐에틸, 4-모르폴리닐프로필, 6-피페라지닐헥실 등을 포함한다. 헤테로사이클릴(알킬) 기는 동일하거나 상이할 수 있는 하기 기들 중 1개 이상, 예를 들어, 1 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환될 수 있다: 할로겐, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -N(C1-C3)알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -O(C1-C6알킬), C1-C6알킬, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6알킬), -C(O)(C1-C6알킬), 모노사이클릭 C1-C6헤테로사이클, C6-C14아릴, C1-C9헤테로아릴 및 C3-C8사이클로알킬.
"하이드록실알킬-"은 알킬 기의 수소 원자들 중 1개 이상의 수소 원자가 하이드록실 기로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. C1-C6하이드록실알킬- 기의 예는 예를 들어, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH(OH)CH3, -CH(CH3)CH2OH 및 이들의 유사체를 포함한다.
"하이드록실알케닐-"은 1개 이상의 sp3 탄소 원자 상에서 하이드록실 기로 치환된, 3 내지 6개의 탄소 원자 및 1개 이상의 이중 결합을 보유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. C3-C6하이드록실알케닐- 기의 예는 예컨대, -CH=CHCH2OH, -CH(CH=CH2)OH, -CH2CH=CHCH2OH, -CH(CH2CH=CH2)OH, -CH=CHCH2CH2OH, -CH(CH=CHCH3)OH, -CH=CHCH(CH3)OH, -CH2CH(CH=CH2)OH 및 이들의 유사체와 같은 화학적 기를 포함한다.
"모노사이클릭 헤테로사이클"은 고리 탄소 원자들 중 1 내지 4개의 고리 탄소 원자가 N, O 또는 S 원자로 독립적으로 치환된 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리는 질소, 황 또는 탄소 원자를 통해 부착될 수 있다. 모노사이클릭 C1-C6헤테로사이클 기의 대표적인 예는 피페리디닐, 1,2,5,6-테트라하이드로피리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 옥사지닐, 티아지닐, 피롤리닐, 피롤리디닐 및 호모피페리디닐을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 모노사이클릭 헤테로사이클 기는 동일하거나 상이할 수 있는 하기 기들 중 1개 이상, 예를 들어, 1 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환될 수 있다: C1-C8아실, C1-C6알킬, 헤테로사이클릴(C1-C6알킬), (C6-C14아릴)알킬, 할로겐, C1-C6할로알킬-, 하이드록실, C1-C6하이드록실알킬-, -NH2, 아미노알킬-, -다이알킬아미노-, -COOH, -C(O)O-(C1-C6알킬), -OC(O)(C1-C6알킬), (C6-C14아릴)알킬-O-C(O)-, N-알킬아마이도-, -C(O)NH2, (C1-C6알킬)아마이도- 및 -NO2.
"바이사이클릭 헤테로사이클"은 고리 탄소 원자들 중 1 내지 4개의 고리 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황 원자로 독립적으로 치환된 바이사이클릭 사이클로알킬 또는 바이사이클릭 사이클로알케닐을 의미한다. 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리는 질소, 황 또는 탄소 원자를 통해 부착될 수 있다. 바이사이클릭 C1-C9헤테로사이클 기의 대표적인 예는 인돌리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐 및 크로마닐을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 바이사이클릭 헤테로사이클 기는 동일하거나 상이할 수 있는 하기 기들 중 1개 이상, 예를 들어, 1 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환될 수 있다: C1-C8아실, C1-C6알킬, 헤테로사이클릴(C1-C6알킬), (C6-C14아릴)알킬, 할로겐, C1-C6할로알킬-, 하이드록실, C1-C6하이드록실알킬-, -NH2, 아미노알킬-, -다이알킬아미노-, -COOH, -C(O)O-(C1-C6알킬), -OC(O)(C1-C6알킬), (C6-C14아릴)알킬-O-C(O)-, N-알킬아마이도-, -C(O)NH2, (C1-C6알킬)아마이도- 및 -NO2.
"퍼플루오로알킬-"은 2개 이상의 불소 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. C1-C6퍼플루오로알킬- 기의 예는 CF3, CH2CF3, CF2CF3 및 CH(CF3)2를 포함한다.
용어 "치환되거나 비치환된"은 본 명세서에서 달리 명시하지 않은 한 1개 이상의 수소 원자, 예를 들어, 치환되거나 비치환된 기의 1 내지 3개의 원자가 할로겐, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -N(C1-C3)알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -O(C1-C6알킬), C1-C6알킬, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6알킬), -C(O)(C1-C6알킬), C6-C14아릴, C1-C9헤테로아릴 또는 C3-C8사이클로알킬로 치환됨을 의미한다.
"대상체"는 포유동물, 예를 들어, 인간, 마우스, 래트, 기니아 피그, 돼지, 고양이, 말, 소, 돼지 또는 비-인간 영장류, 예컨대, 원숭이, 침팬지, 개코원숭이 또는 고릴라이다.
본 발명의 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 화합물은 PI3K 억제 활성을 나타내므로 PI3K가 작용하는 비정상적인 세포 생장을 억제하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 화합물은 PI3K의 비정상적인 세포 생장 작용과 관련된 질환, 예컨대, 재협착, 아테롬성동맥경화증, 골 질환, 관절염, 당뇨성 망막병증, 건선, 양성 전립선 비대증, 염증, 혈관신생, 면역 질환, 췌장염, 신장 질환, 암 등의 치료에 효과적이다. 구체적으로, 본 발명의 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 화합물은 탁월한 암 세포 생장 억제 효과를 나타내므로 암, 바람직하게는 모든 종류의 고형암 및 악성 림프종, 특히 백혈병, 피부암, 방광암, 유방암, 자궁암, 난소암, 전립선암, 폐암, 결장암, 췌장암, 신장암, 위암, 뇌종양, 진행된 신장 세포 암종, 급성 림프모구 백혈병, 악성 흑색종, 연조직 또는 골 육종 등의 치료에 효과적이다.
본 발명의 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 화합물은 mTOR 억제 활성을 나타내므로 mTOR이 작용하는 비정상적인 세포 생장을 억제하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 화합물은 mTOR의 비정상적인 세포 생장 작용과 관련된 질환, 예컨대, 재협착, 아테롬성동맥경화증, 골 질환, 관절염, 당뇨성 망막병증, 건선, 양성 전립선 비대증, 염증, 혈관신생, 면역 질환, 췌장염, 신장 질환, 암 등의 치료에 효과적이다. 구체적으로, 본 발명의 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 화합물은 탁월한 암 세포 생장 억제 효과를 나타내므로 암, 바람직하게는 모든 종류의 고형암 및 악성 림프종, 특히 백혈병, 피부암, 방광암, 유방암, 자궁암, 난소암, 전립선암, 폐암, 결장암, 췌장암, 신장암, 위암, 뇌종양, 진행된 신장 세포 암종, 급성 림프모구 백혈병, 악성 흑색종, 연조직 또는 골 육종 등의 치료에 효과적이다.
동물에게 투여되는 경우, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 순수한 상태로 투여될 수 있거나 약학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물의 성분으로서 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 생리학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합하는 단계를 포함하는 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 혼합은 당업계에 잘 공지되어 있는 방법을 이용하여 달성할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 본 발명의 조성물은 경구 투여될 수 있거나 임의의 다른 편리한 경로, 예를 들어, 관주 또는 볼루스 주사, 상피 또는 점막 라이닝(예를 들어, 경구, 직장, 질 및 장 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있고 또 다른 치료제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신 또는 국소 투여일 수 있다. 리포좀, 미세입자, 미세캡슐 및 캡슐 내로의 캡슐화를 포함하는 다양한 공지된 전달 시스템이 사용될 수 있다.
투여 방법은 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외, 경구, 설하, 뇌내, 질내, 경피, 직장, 흡입 또는 국소, 특히 귀, 코, 눈 또는 피부로의 흡입 또는 국소를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 일부 경우, 투여는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 혈류 내로 방출시킬 것이다. 투여 방식은 숙련자의 판단에 달려 있다.
한 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 경구 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 정맥내로 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 국소 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 이것은 예를 들어, 수술 과정 동안의 국소 관주, 예를 들어, 수술 후 상처 드레싱과 함께 실시되는 국소 도포, 주사, 카테터, 좌약제 또는 관장약 또는 이식재에 의해 달성될 수 있고, 상기 이식재는 막, 예컨대, 시알라스틱(sialastic) 막 또는 섬유를 포함하는 다공성, 비-다공성 또는 젤라틴성 물질이다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 심실내, 수막공간내 주사, 척추측방 주사, 경막외 주사, 관장약 및 말초 신경에 인접한 주사를 포함하는 임의의 적절한 경로를 통해 중추신경계, 순환계 또는 위장관 내로 도입하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 심실내 카테터는 저장소, 예컨대, 옴마야(Ommaya) 저장소에 부착된 심실내 주사를 촉진할 수 있다.
폐 투여, 예를 들어, 흡입기 또는 분사기의 이용 및 에어로졸화제를 사용한 제제, 또는 플루오로카본 또는 합성 폐 계면활성제 중의 관주에 의한 폐 투여도 이용될 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 전통적인 결합제 및 부형제, 예컨대, 트라이글리세라이드를 사용하여 좌약제로서 제제화될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에 공지된 방법을 이용하여 소포체, 특히 리포좀으로 전달할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에 공지된 방법을 이용하여 조절-방출 시스템 또는 서방출 시스템으로 전달할 수 있다. 한 양태에서, 펌프가 이용될 수 있다. 또 다른 양태에서, 중합체성 물질이 사용될 수 있다.
또 다른 양태에서, 조절-방출 또는 서방출 시스템은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 표적, 예를 들어, 생식 기관의 근처에 배치되어 전체 투여량의 일부분만을 필요로 할 수 있다.
본 발명의 조성물은 적정량의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다.
이러한 약학적으로 허용가능한 부형제는 석유, 동물, 식물 또는 합성 유래의 액체, 예컨대, 물 및 오일, 예컨대, 땅콩유, 대두유, 광유, 참깨유 등일 수 있다. 상기 부형제는 식염수, 검 아카시아, 젤라틴, 전분 페이스트, 탈크, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 우레아 등일 수 있다. 또한, 보조제, 안정화제, 비후제, 윤활제 및 착색제가 사용될 수 있다. 한 양태에서, 부형제는 동물에게 투여되는 경우 멸균 상태일 수 있다. 부형제는 제조 및 저장 조건 하에서 안정해야 하고 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 물은 정맥내 투여가 실시되는 경우 본 발명의 실시 면에서 특히 유용한 부형제이다. 식염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액도 특히 주사 용액용 액체 부형제로서 사용될 수 있다. 적합한 부형제는 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 말트, 벼, 밀가루, 초크, 실리카 겔, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 염화나트륨, 건조된 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등도 포함한다. 본 발명의 조성물은 필요한 경우 소량의 습윤화제 또는 유화제, 또는 당업계에 공지된 pH 완충제도 함유할 수 있다.
액체 담체는 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽 및 엘릭시르의 제조에서 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 담체, 예컨대, 물, 유기 용매, 이들의 혼합물 또는 약학적으로 허용가능한 오일 또는 지방에 용해되거나 현탁될 수 있다. 액체 담체는 가용화제, 에멀젼화제, 완충제, 보존제, 감미제, 방향제, 현탁화제, 비후제, 착색제, 점성 조절제, 안정화제 또는 삼투압-조절제를 비롯한 다른 적절한 약학적 첨가제를 함유할 수 있다. 경구 투여 및 비경구 투여에 적합한 액체 담체의 예는 물(특히, 상기 첨가제, 예를 들어, 소듐 카복시메틸 셀룰로스 용액을 포함하는 셀룰로스 유도체를 함유하는 물), 알코올(일가 알코올 및 다가 알코올, 예를 들어, 글리콜을 포함함) 및 이들의 유도체, 및 오일(예를 들어, 분별화된 코코넛유 및 아라키스유)을 포함한다. 비경구 투여의 경우, 담체는 유성 에스터, 예컨대, 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트일 수도 있다. 멸균한 액체 담체가 비경구 투여를 위한 멸균한 액체 형태로 사용된다. 가압된 조성물을 위한 액체 담체는 할로겐첨가된 탄화수소 또는 다른 약학적으로 허용가능한 추진제일 수 있다.
본 발명의 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 환제, 펠렛, 캡슐, 액체-함유 캡슐, 산제, 서방출 제제, 좌약제, 에멀젼, 에어로졸, 스프레이, 현탁액 또는 사용에 적합한 임의의 다른 제형일 수 있다. 한 양태에서, 조성물은 캡슐의 형태이다.
한 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 인간에게 경구 투여되기에 적합한 조성물로서 공지된 방법에 따라 제제화된다. 경구 전달용 조성물은 예를 들어, 정제, 로젠지, 협측 제제, 트로치, 수성 또는 유성 현탁액 또는 용액, 과립제, 산제, 에멀젼, 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르의 형태일 수 있다. 경구 투여되는 조성물은 1종 이상의 첨가제, 예를 들어, 감미제, 예컨대, 프럭토스, 아스파르탐 또는 사카린; 방향제, 예컨대, 페퍼민트, 노루발풀유, 또는 체리; 착색제; 및 보존제를 함유하여 약학적으로 풍미있는 제제를 제공할 수 있다. 산제에서, 담체는 본 발명의 미분된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 혼합되는 미분된 고체일 수 있다. 정제에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 적절한 비율로 필요한 압축 성질을 가진 담체와 혼합되어 원하는 모양 및 크기로 압축된다. 산제 및 정제는 약 99% 이하의 본 발명의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 함유할 수 있다.
캡슐은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 불활성 충전제 및/또는 희석제, 예컨대, 약학적으로 허용가능한 전분(예를 들어, 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 당, 인공 감미제, 분말 셀룰로스(예컨대, 결정질 셀룰로스 및 미세결정질 셀룰로스), 밀가루, 젤라틴, 검 등과의 혼합물을 함유할 수 있다.
정제는 보편적인 압축, 습식 과립 또는 건식 과립 방법에 의해 제조될 수 있고 약학적으로 허용가능한 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 표면 개질제(계면활성제를 포함함), 현탁화제 또는 안정화제(스테아르산마그네슘, 스테아르산, 소듐 라우릴 설페이트, 탈크, 당, 락토스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스 칼슘, 폴리비닐피롤리딘, 알긴산, 아카시아 검, 잔탄 검, 시트르산나트륨, 착물 실리케이트, 탄산칼슘, 글리신, 수크로스, 소르비톨, 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토스, 고령토, 만니톨, 염화나트륨, 저융점 왁스 및 이온 교환 수지를 포함하나 이들로 한정되지 않음)를 사용할 수 있다. 표면 개질제는 비이온성 표면 개질제 및 음이온성 표면 개질제를 포함한다. 표면 개질제의 대표적인 예는 폴록사머 188, 염화벤즈알코늄, 스테아르산칼슘, 세토스테아릴 알코올, 세토마크로골 에멀젼화 왁스, 소르비탄 에스터, 콜로이드성 이산화규소, 포스페이트, 소듐 도데실설페이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 및 트라이에탄올아민을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
뿐만 아니라, 본 발명의 조성물이 정제 또는 환제 형태인 경우, 본 발명의 조성물은 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜 장시간에 걸쳐 지속된 작용을 제공하기 위해 코팅될 수 있다. 삼투 활성 구동 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 둘러싸는 선별적으로 투과가능한 막도 경구 투여되는 조성물에 적합하다. 이러한 전달 플랫폼의 경우, 캡슐을 둘러싸는 환경으로부터의 유체는 팽윤하여 천공을 통해 물질 또는 물질 조성물을 이탈시키는 구동 화합물에 의해 흡수된다. 이러한 전달 플랫폼은 즉시 방출 제제의 급격한 상승 프로파일과 대조적으로 본질적으로 0차수 전달 프로파일을 제공할 수 있다. 시간-지연 물질, 예컨대, 글리세롤 모노스테아레이트 또는 글리세롤 스테아레이트도 사용될 수 있다. 경구 조성물은 표준 부형제, 예컨대, 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 소듐 사카린, 셀룰로스 및 탄산마그네슘을 포함할 수 있다. 한 양태에서, 부형제는 약학적 등급의 부형제이다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 정맥 투여용으로 제제화될 수 있다. 전형적으로, 정맥내 투여용 조성물은 멸균한 등장 수용성 완충제를 포함한다. 필요한 경우, 상기 조성물은 가용화제도 포함할 수 있다. 경우에 따라, 정맥내 투여용 조성물은 국소 마취제, 예컨대, 리그노카인을 포함하여 주사 부위에서의 통증을 경감시킬 수 있다. 일반적으로, 성분들은 예를 들어, 기밀하게 밀봉된 용기, 예컨대, 활성제의 양이 표시된 앰플 또는 샤세 내의 동결건조된 분말 또는 수분-무함유 농축물로서 단위 제형으로 별개로 또는 혼합되어 제공된다. 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 관주에 의해 투여되는 경우, 예를 들어, 멸균된 약학적 등급의 물 또는 식염수를 함유하는 관주병으로 분배할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 주사에 의해 투여되는 경우, 성분들이 투여되기 전에 혼합될 수 있도록 주사용수 또는 식염수의 앰플이 제공될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 경피 패치의 이용을 통해 경피 투여될 수 있다. 경피 투여는 신체의 표면 및 신체 통로의 내부 라이닝(상피 및 점막 조직을 포함함)을 가로지른 투여를 포함한다. 이러한 투여는 로션, 크림, 발포체, 패치, 현탁액, 용액 및 좌약제(예를 들어, 직장 또는 질용 좌약제) 형태로 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하여 수행할 수 있다.
경피 투여는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 대한 불활성 및 피부에 대한 무독성을 나타내고 피부를 통한 혈류 내로의 전신 흡수를 위한 물질의 전달을 가능하게 하는 담체를 함유하는 경피 패치의 이용을 통해 달성될 수 있다. 담체는 크림 또는 연고, 페이스트, 겔 또는 차폐 장치와 같은 많은 제형의 형태를 취할 수 있다. 크림 또는 연고는 유중수 또는 수중유 유형의 점성 액체 또는 반고체 에멀젼일 수 있다. 활성 성분을 함유하는 석유 또는 친수성 석유에 분산된 흡수성 산제로 구성된 페이스트도 적합할 수 있다. 다양한 차폐 장치, 예컨대, 담체와 함께 또는 담체 없이 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 저장소를 덮는 반-투과성 막 또는 활성 성분을 함유하는 매트릭스를 이용하여 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 혈류 내로 방출시킬 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 통상적인 좌약제의 형태로 직장 또는 질로 투여될 수 있다. 좌약제는 좌약제의 융점을 변경시키기 위한 왁스 및 글리세린이 첨가된 또는 첨가되지 않은 보편적인 물질(코코아 버터를 포함함)로부터 만들어질 수 있다. 수용성 좌약제 기재, 예컨대, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜도 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당업자에게 공지되어 있는 조절-방출 또는 서방출 수단 또는 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 이러한 제형은 다양한 비율로 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위해 예를 들어, 하이드로프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투 시스템 다층 코팅물, 미세입자, 리포좀, 미소구 또는 이들의 조합물을 사용하여 1종 이상의 활성 성분의 조절-방출 또는 서방출을 제공하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 활성 성분들과 함께 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 조절-방출 또는 서방출 제제를 포함하는, 당업자에게 공지되어 있는 적합한 조절-방출 또는 서방출 제제는 용이하게 선택될 수 있다. 따라서, 본 발명은 경구 투여에 적합한 단일 단위 제형, 예컨대, 정제, 캡슐, 겔캡, 및 조절-방출 또는 서방출에 적합한 카플렛(caplet)(이들로 한정되지 않음)을 포괄한다. 조절-방출 또는 서방출 조성물의 이점은 약물의 연장된 활성, 감소된 투여 빈도, 및 치료받는 동물에 의한 증가된 순응성을 포함한다. 추가로, 조절-방출 또는 서방출 조성물은 작용 개시 시점 또는 다른 특징, 예컨대, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 혈중 농도에 유리하게 영향을 미침으로써 불리한 부작용의 발생을 감소시킬 수 있다.
조절-방출 또는 서방출 조성물은 초기에 원하는 치료 또는 예방 효과를 즉시 나타내는 일정량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 방출시키고, 연장된 시간에 걸쳐 이러한 수준의 치료 또는 예방 효과를 유지하기 위해 다른 양의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 점진적으로 꾸준히 방출시킨다.
특정 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 전구약물 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 다양한 형태의 전구약물이 당업계에 공지되어 있다.
대상체에서 mTOR 또는 PI3K를 억제하는 데 효과적인 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 억제 유효량이다. 또한, 경우에 따라, 시험관내 또는 생체 분석을 이용하여 최적 투여량 범위를 확인할 수 있다. 또한, 사용되는 정확한 투여량은 투여 경로, 상태, 치료될 상태의 심각도, 및 치료될 개체와 관련된 다양한 물리적 인자에 달려 있고 건강-관리 숙련자의 판단에 따라 결정될 수 있다. 약 2시간, 약 6시간, 약 8시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 36시간, 약 48시간, 약 72시간, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 1개월 및 약 2개월마다를 포함하나 이들로 한정되지 않는 다양한 시간에 걸쳐 등가의 투여량을 투여할 수 있다. 완전한 치료 과정에 따른 투여 횟수 및 빈도는 건강-관리 숙련자의 판단에 따라 결정될 것이다.
mTOR-관련 질환 또는 PI3K-관련 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 전형적으로 1일 당 약 0.001 내지 약 250 mg/체중 1 kg일 것이고, 한 양태에서는 약 1일 당 약 1 내지 약 250 mg/체중 1 kg일 것이며, 또 다른 양태에서는 1일 당 약 1 내지 약 50 mg/체중 1 kg일 것이고, 또 다른 양태에서는 1일 당 약 1 내지 약 20 mg/체중 1 kg일 것이다.
한 양태에서, 약학적 조성물은 단위 제형, 예를 들어, 정제, 캡슐, 산제, 용액, 현탁액, 에멀젼, 과립제 또는 좌약제의 형태이다. 이러한 제제에서, 조성물은 적정량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 더 분할되고, 단위 제형은 포장된 조성물, 예를 들어, 다발 형태의 산제, 바이알, 앰플, 예비충전된 주사기 또는 액체를 함유하는 샤세일 수 있다. 단위 제형은 예를 들어, 캡슐 또는 정제 자체일 수 있거나 포장된 형태의 적정수의 임의의 상기 조성물일 수 있다. 이러한 단위 제형은 약 1 내지 약 250 mg/체중 1 kg을 함유할 수 있고 단회 투여분으로 투여될 수 있거나 2회 이상의 분할된 투여분으로 투여될 수 있다.
본 발명의 mTOR-관련 장애의 치료 또는 예방 방법은 또 다른 치료제를 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 투여될 동물에게 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 한 양태에서, 상기 다른 치료제는 유효량으로 투여된다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 동시에 또는 순차적으로 투여될 다른 치료제의 유효량은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 그러나, 상기 다른 치료제의 최적 유효량은 당업자에 의해 결정된다.
본 발명의 방법 및 조성물에서 유용한 적절한 다른 치료제는 테모졸로마이드, 토포이소머레이즈 I 억제제, 프로카바진, 다카바진, 젬시타빈, 카페시타빈, 메토트렉세이트, 탁솔, 탁소테르, 머캡토퓨린, 티오구아닌, 하이드록시우레아, 시타라빈, 사이클로포스프아마이드, 이포스프아마이드, 니트로소우레아, 시스플라틴, 카보플라틴, 미토마이신, 다카바진, 프로카비진, 에토포사이드, 테니포사이드, 캄파테신, 블레오마이신, 독소루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 플리카마이신, 하이드록시진, 글라티라머 아세테이트, 인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b, 미톡산트론, 나탈리주마브, L-아스파라기네이즈, 독소루비신, 에피루비신, 5-플루오로우라실, 탁산(예컨대, 독세탁셀 및 파클리탁셀), 레우코보린, 레바미솔, 이리노테칸, 에스트라무스틴, 에토포사이드, 질소 머스타드, BCNU, 니트로소우레아(예컨대, 카무스틴 및 로무스틴), 빈카 알칼로이드(예컨대, 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 빈오렐빈), 백금 착물(예컨대, 시스플라틴, 카보플라틴 및 옥살리플라틴), 이마티니브 메실레이트, 헥사메틸멜라민, 토포테칸, 티로신 카이네이즈 억제제, 티르포스틴 허비마이신 A, 제니스테인, 에르브스타틴 및 라벤더스틴 A를 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
한 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 또 다른 치료제와 동시에 투여된다.
한 양태에서, 동일한 조성물 중에 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 유효량의 또 다른 치료제를 포함하는 조성물이 투여될 수 있다.
또 다른 양태에서, 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물, 및 유효량의 또 다른 치료제를 포함하는 별개의 조성물이 동시에 투여될 수 있다. 또 다른 양태에서, 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물이 유효량의 또 다른 치료제의 투여 전 또는 후에 투여될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 진행된 신장 세포 암종의 치료에 효과적인 양으로 상기 암종의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 진행된 신장 세포 암종의 치료 방법이 제공된다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 화학식 1의 임의의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 급성 림프모구 백혈병의 치료에 효과적인 양으로 상기 백혈병의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 급성 림프모구 백혈병의 치료 방법이 제공된다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 화학식 1의 임의의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 악성 흑색종의 치료에 효과적인 양으로 악성 흑색종의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 악성 흑색종의 치료 방법이 제공된다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 화학식 1의 임의의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 연조직 또는 골 육종의 치료에 효과적인 양으로 연조직 또는 골 육종의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 연조직 또는 골 육종의 치료 방법이 제공된다.
화학식 1의 화합물의 합성에 이용된 일반적 방법은 반응식 1 내지 10에 표시되어 있다. 당업자에게 자명할, 상기 표시된 일반적 방법의 적당한 변경은 본 발명의 범위 내에 있다.
[반응식 1]
Figure pct00009
핵심 중간체 3-(1-BOC-피페리딘-4-일)-5-클로로-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘을 용이하게 입수가능한 2,4,6-트라이클로로피리미딘으로부터 4단계로 제조한다. 이 BOC-보호된 핵심 중간체는 다양한 작용기첨가된 보론산과 커플링될 수 있다. BOC 보호기를 제거한 후 환원성 아민화를 수행하여 1-N 원자 상에 합성된 피페리딘 화합물 어레이를 수득한다.
[반응식 2]
Figure pct00010
3-(5-클로로-7-모르폴린-4-일-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터도 4-단계 공정으로 제조한다. 보호된 아지리딘은 4-아미노페닐보론산과 용이하게 커플링된다. 매우 다양한 우레아 화합물의 합성은 방향족 아민과의 포스겐 매개된 커플링으로 수행한다.
[반응식 3]
Figure pct00011
단순한 5-클로로-3-알킬-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 중간체 화합물을 4-단계 공정을 이용하여 제조한다. 이 염소첨가된 중간체와 4-아미노페닐보론산의 스즈키 커플링을 수행하여 아닐린 중간체를 수득한다. 매우 다양한 우레아 화합물의 합성은 방향족 아민과의 포스겐 매개된 커플링으로 수행한다.
[반응식 4]
Figure pct00012
3-(1-벤질-피페리딘-4-일)-5-클로로-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘을 다양한 아릴 및 헤테로아릴 보론산과 스즈키 커플링시킨다. 매우 다양한 우레아 화합물의 합성은 알킬 아민과의 포스겐 매개된 커플링으로 수행한다.
[반응식 5]
Figure pct00013
반응식 1에 나타낸 바와 같이 제조된 2,6-다이클로로-5-니트로-4-모르폴리노-피리미딘을 매우 다양한 1급 아민과 반응시킨다. 트라이아졸 형성 후 m-하이드록시페닐보론산과의 스즈키 커플링을 수행하여 위에 나타낸 페놀을 수득한다.
[반응식 6]
Figure pct00014
반응식 1에 나타낸 바와 같이 제조된 2,6-다이클로로-5-니트로-4-모르폴리노-피리미딘을 3급-부틸 2-(5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴리노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)아세테이트로 전환한다. m-하이드록시페닐보론산과의 스즈키 커플링을 수행하여 위에 나타낸 3급-부틸 에스터를 수득한다. 에스터 기를 제거하여 아세트산을 수득하였고, 상기 아세트산을 다양한 아마이드로 전환한다.
[반응식 7]
Figure pct00015
반응식 1에 나타낸 바와 같이 제조된 2,6-다이클로로-5-니트로-4-모르폴리노-피리미딘을 메틸 4-((5-클로로-7-모르폴리노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)메틸)벤조에이트로 전환한다. m-하이드록시페닐보론산과의 스즈키 커플링을 수행하여 위에 나타낸 메틸 에스터를 수득한다. 에스터 기를 제거하여 벤조산을 수득하였고, 상기 벤조산을 다양한 아마이드로 전환한다.
[반응식 8]
Figure pct00016
반응식 1에 나타낸 바와 같이 제조된 2,6-다이클로로-5-니트로-4-모르폴리노-피리미딘을 메틸 3-((5-클로로-7-모르폴리노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)메틸)벤조에이트로 전환한다. m-하이드록시페닐보론산과의 스즈키 커플링을 수행하여 위에 나타낸 메틸 에스터를 수득한다. 에스터 기를 제거하여 벤조산을 수득하고, 상기 벤조산을 다양한 아마이드로 전환한다.
[반응식 9]
Figure pct00017
대안적 합성으로서, 먼저 트라이아졸 고리를 구축하고, 피리미딘 고리를 상기 트라이아졸 고리에 연결한다. 5-아미노-1-치환된-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복스아마이드 화합물을 치환된 아지드 화합물 및 2-시아노아세트아마이드로부터 제조할 수 있다. 우레아와 반응시켜 위에 나타낸 3-치환된-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5,7(4H,6H)-다이온을 수득한다. POCl3로 처리하여 핵심 중간체인 5,7-다이클로로-3-치환된-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘을 수득한다. 화학식 4의 화합물과 반응시키고 화학식 (R2)r-Ar-B(OH)2의 보론산과 스즈키 커플링시켜 다양한 화학식 1의 최종 생성물을 수득한다.
[반응식 10]
Figure pct00018
화학식 1의 화합물의 일반적 합성은 용이하게 입수가능한 화학식 3의 2,4,6-할로-5-니트로피리미딘으로 시작한다. 화학식 4의 아민과 반응시킨 후 트라이아졸의 고리 형성을 수행하여 화학식 2의 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘을 수득한다. 화학식 (R2)r-Ar-B(OH)2의 보론산과의 스즈키 커플링을 수행하여 다양한 화학식 1의 최종 생성물을 수득한다.
하기 공정을 이용하여 하기 실시예에서 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 화합물을 합성하였다.
[실시예]
실험 공정
2,6- 다이클로로 -5-니트로-4- 모르폴리노 -피리미딘의 제조
0℃에서 CH2Cl2(70 ㎖) 중의 모르폴린(2.34 g, 27.2 mmol) 및 NEt3(2.74 g, 27.2 mmol)를 CH2CH2(170 ㎖) 중의 2,4,6-트라이클로로니트로피리미딘(6.20 g, 27.2 mmol) 용액에 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 0℃에서 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고 20℃로 가온하고 12시간 동안 교반하여 경쟁 반응을 유도하였다. 정제를 위해, 실리카 겔(20 g)을 반응 혼합물을 첨가하고, 생성물이 실리카 겔 상에 흡착되도록 용매를 제거하였다. CH2CH2 용출제를 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 물질을 정제하고 농축하여 생성물(6.90 g, 91% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/z 279.
공정 1
단계 1
1급 아민을 사용한 2-클로로-6-알킬아미노-5-니트로-4-모르폴리노-피리미딘의 합성
0℃에서 CH2Cl2(70 ㎖)에 용해된 2,6-다이클로로-5-니트로-4-모르폴리노-피리미딘(2.34 g, 27.2 mmol) 및 NEt3(2.74 g, 27.2 mmol) 용액을 CH2Cl2(170 ㎖) 중의 1급 아민(1 당량)의 적절하게 치환된 CH2Cl2 용액에 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 20℃로 가온하고 1 내지 4시간 동안 교반하여 반응이 완결되게 하였다. CH2Cl2을 사용하여 용출함으로써 SiO2 컬럼 크로마토그래피로 생성물(73 내지 91% 수율)을 황색 고체로서 정제하였다.
단계 2
2-클로로-6-알킬아미노-5-니트로-4-모르폴리노-피리미딘의 환원
질소 대기 하에서 (2-클로로-6-모르폴린-4-일-5-니트로-피리미딘-4-일)-알킬-아민(1.0 mmol) 및 레이니(상표명) 니켈(850 mg)을 3-구 플라스크 내의 메탄올(30 ㎖)에 현탁시켰다. 하이드라진(0.3 ㎖, 9 mmol, 9 당량)을 교반중인 반응 혼합물에 서서히 첨가하고, 0.5시간 동안 교반을 계속 수행하여 환원이 완료되게 하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(상표명) 상에서 여과하고, 여액을 증발시키고 CH2Cl2/MeOH/NH3(10:1:0.1)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 생성물(73 내지 100% 수율)을 수득하였다.
단계 3
8-아자-9-알킬-2-클로로-6-모르폴리노-퓨린의 합성
0℃에서 수성(0.5 N) NaNO2 용액(4 ㎖, 2 mmol, 2 당량)을 아세트산/물(1:1, 4 ㎖) 중의 N4-알킬-2-클로로-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4,5-다이아민(1 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 회백색 고체를 여과하여 모으고 진공 중에서 건조하여 8-아자-9-알킬-2-클로로-6-모르폴리노-퓨린(64-95% 수율)을 수득하였다.
공정 2
8-아자-9-알킬-2-(아릴/헤테로아릴)-6-모르폴리노-퓨린의 제조
다이메톡시에탄(1.6 ㎖), 수성 Na2CO3(2 M 용액, 0.4 ㎖, 0.8 mmol, 2 당량), (Ph3P)4Pd(46 mg, 0.08 mmol) 및 적절하게 치환된 보론산 또는 에스터(0.75 mmol, 2 당량) 및 8-아자-9-알킬-2-클로로-6-모르폴리노-퓨린(0.38 mmol)을 마이크로파 처리 튜브에 첨가하고, 용기를 밀봉하였다. 혼합물을 140℃로 45분 동안 가열하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고 미정제 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH3)로 정제하여 생성물을 회백색 고체(45-76% 수율)로서 수득하였다.
3-(1-벤질-피페리딘-4-일)-5- 클로로 -7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘의 제조
단계 1
공정 1(단계 1)에 따라 2,6-다이클로로-5-니트로-4-모르폴리노-피리미딘(1.5 g, 6.58 mmol) 및 4-아미노-1-벤질피페리딘(1.25 g, 6.58 mmol)으로부터 제조하여 최종 생성물(2.0g, 70% 수율)을 수득함으로써 (1-벤질-피페리딘-4-일)-(2-클로로-6-모르폴린-4-일-5-니트로-피리미딘-4-일)-아민을 제조하였다; MS (ESI) m/z 433.1.
단계 2
공정 1(단계 2)에 따라 (1-벤질-피페리딘-4-일)-(2-클로로-6-모르폴린-4-일-5-니트로-피리미딘-4-일)-아민(1.0 g, 2.3 mmol)을 환원시켜 최종 생성물(900 mg, 97% 수율)을 수득함으로써 N4-(1-벤질-피페리딘-4-일)-2-클로로-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4,5-다이아민을 제조하였다; MS (ESI) m/z 403.1.
단계 3
공정 1(단계 3)에 따라 N4-(1-벤질-피페리딘-4-일)-2-클로로-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4,5-다이아민(500 mg, 1.24 mmol) 및 수성(0.5 N) NaNO2 용액(5 ㎖, 2.5 mmol)으로부터 최종 생성물(510 mg, 100% 수율)을 수득함으로써 3-(1-벤질-피페리딘-4-일)-5-클로로-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘을 제조하였다; MS (ESI) m/z 414.2.
5- 클로로 -3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘의 제조
단계 1
공정 1(단계 1)에 따라 2,6-다이클로로-5-니트로-4-모르폴리노-피리미딘(2.0 g, 7.17 mmol) 및 에틸아민(THF 중의 2 mol 용액, 3.94 ㎖, 7.89 mmol)으로부터 최종 생성물(2.1 g, 100% 수율)을 수득함으로써 (2-클로로-6-모르폴린-4-일-5-니트로-피리미딘-4-일)에틸아민을 제조하였다; MS (ESI) m/z 288.
단계 2
공정 1(단계 2)에 따라 2-클로로-6-모르폴린-4-일-5-니트로-피리미딘-4-일)에틸아민(600 mg, 2.08 mmol)으로부터 최종 생성물(374 mg, 70% 수율)을 수득함으로써 2-클로로-N-4-에틸-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4,5-다이아민을 제조하였다; MS (ESI) m/z 258.
단계 3
공정 1(단계 3)에 따라 (2-클로로-6-모르폴린-4-일-5-니트로-피리미딘-4-일)-에틸-아민(374 mg, 1.45 mmol) 및 수성(0.5 N) NaNO2 용액(3.75 ㎖, 1.88 mmol)으로부터 최종 생성물(250 mg, 64% 수율)을 수득함으로써 5-클로로-3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘을 제조하였다; MS (ESI) m/z 269.
실시예 1
3-[3-(1-벤질피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페놀의 제조
공정 2에 따라 3-(1-벤질-피페리딘-4-일)-5-클로로-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(100 mg, 0.24 mmol) 및 3-하이드록시페닐보론산(60 mg, 0.36 mmol)으로부터 표제 화합물(70 mg, 61% 수율)을 수득함으로써 3-[3-(1-벤질피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페놀을 제조하였다; MS (ESI) m/z 472.
실시예 2
5-[3-(1-벤질피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]피리미딘-2-아민의 제조
공정 2에 따라 3-(1-벤질-피페리딘-4-일)-5-클로로-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(100 mg, 0.24 mmol) 및 2-아미노피리미딘-4-보론산(66 mg, 0.48 mmol)으로부터 표제 화합물(52 mg, 46% 수율)을 수득함으로써 1-벤질피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]피리미딘-2-아민을 제조하였다; MS (ESI) m/z 473.
실시예 3
5-[3-(1-벤질피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]피리딘-3-올의 제조
공정 2에 따라 3-(1-벤질-피페리딘-4-일)-5-클로로-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(160 mg, 0.38 mmol) 및 3-메톡시메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘(151 mg, 0.57 mmol)으로부터 중간체 3-(1-벤질-피페리딘-4-일)-5-(5-메톡시메톡시-피리딘-3-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘을 수득함으로써 1-벤질피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]피리미딘-2-아민을 제조하였다. 3-(1-벤질-피페리딘-4-일)-5-(5-메톡시메톡시-피리딘-3-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘을 진한 HCl(1 ㎖) 및 메탄올(4 ㎖)에 용해시키고 1시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 15분 동안 냉각시키고, 표제 생성물을 여과하여 모았다(56 mg, 44% 수율); MS (ESI) m/z 473.
4-[3-(1-벤질-피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]-페닐아민의 제조
공정 2에 따라 3-(1-벤질-피페리딘-4-일)-5-클로로-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(160 mg, 0.38 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐아민(152 mg, 0.69 mmol)으로부터 표제 화합물(180 mg, 100% 수율)을 수득함으로써 4-[3-(1-벤질-피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]-페닐아민을 제조하였다; MS (ESI) m/z 471.3.
실시예 4 및 5
1-{4-[3-(1-벤질피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-[2-(다이메틸아미노)에틸]우레아 및 N-{4-[3-(1-벤질피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드의 제조
0℃에서 4-[3-(1-벤질-피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]-페닐아민(TFA 염, 100 mg, 0.14 mmol)을 CHCl3(2 ㎖) 중의 트라이포스겐(72 mg, 0.24 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. CHCl3(1 ㎖) 중의 N,N-다이메틸에틸렌다이아민(100 mg, 1.13 mmol) 및 NEt3(36 mg, 0.36 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 미정제 혼합물을 반-분취-HPLC(TFA-방법)로 정제하여 1-{4-[3-(1-벤질피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-[2-(다이메틸아미노)에틸]우레아(33 mg, 29% 수율)(MS (ESI) m/z 585.3) 및 N-{4-[3-(1-벤질피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드(33 mg, 39% 수율)(MS (ESI) m/z 567.2)를 수득하였다.
실시예 6
1-{4-[3-(1-벤질피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-메틸우레아의 제조
0℃에서 4-[3-(1-벤질-피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]-페닐아민(141 mg, 0.3 mmol)을 CHCl3(3 ㎖) 중의 트라이포스겐(113 mg, 0.38 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 메틸아민(THF 중의 2 M, 2 ㎖, 4 mmol) 및 반응 혼합물을 1시간 동안 더 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 미정제 혼합물을 반-분취-HPLC(TFA-방법)로 정제하여 1-{4-[3-(1-벤질피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-메틸우레아(69 mg, 35% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z 528.3.
N-[2-(5-클로로-7-모르폴린-4-일-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드의 제조
단계 1
공정 1(단계 1)에 따라 2,6-다이클로로-5-니트로-4-모르폴리노-피리미딘(500 mg, 1.8 mmol) 및 N-아세틸에틸렌다이아민(184 mg, 1.8 mmol)으로부터 최종 생성물(550 mg, 89% 수율)을 수득함으로써 N-[2-(2-클로로-6-모르폴린-4-일-5-니트로-피리미딘-4-일아미노)-에틸]-아세트아마이드를 제조하였다; MS (ESI) m/z 345.1.
단계 2
공정 1(단계 2)에 따라 N-[2-(2-클로로-6-모르폴린-4-일-5-니트로-피리미딘-4-일아미노)-에틸]-아세트아마이드(550 mg, 1.59 mmol)를 환원시켜 최종 생성물(500 mg, 100% 수율)을 수득함으로써 N-[2-(5-아미노-2-클로로-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일아미노)-에틸]-아세트아마이드를 제조하였다; MS (ESI) m/z 315.1.
단계 3
공정 1(단계 3)에 따라 N-[2-(5-아미노-2-클로로-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일아미노)-에틸]-아세트아마이드(500 mg, 1.24 mmol) 및 수성(0.5 N) NaNO2 용액(5 ㎖, 2.5 mmol)으로부터 최종 생성물(300 mg, 58% 수율)을 수득함으로써 N-[2-(5-클로로-7-모르폴린-4-일-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드를 수득하였다; MS (ESI) m/z 326.
실시예 7
N-{2-[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]에틸}아세트아마이드의 제조
공정 2에 따라 N-[2-(5-클로로-7-모르폴린-4-일-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드(150 mg, 0.5 mmol) 및 3-하이드록시페닐-보론산(138 mg, 1.0 mmol)으로부터 최종 생성물(56 mg, 29% 수율)을 수득함으로써 N-{2-[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]에틸}아세트아마이드를 제조하였다; MS (ESI) m/z 384.
실시예 8
N-(2-{5-[3-(하이드록시메틸)페닐]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}에틸)아세트아마이드의 제조
공정 2에 따라 N-[2-(5-클로로-7-모르폴린-4-일-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드(150 mg, 0.5 mmol) 및 3-(하이드록시메틸)-페닐 보론산(151 mg, 1.0 mmol)으로부터 최종 생성물(52 mg, 26% 수율)을 수득함으로써 N-(2-{5-[3-(하이드록시메틸)페닐]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}에틸)아세트아마이드를 제조하였다; MS (ESI) m/z 398.
5-클로로-7-모르폴린-4-일-3-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘의 제조
단계 1
공정 1(단계 1)에 따라 2,6-다이클로로-5-니트로-4-모르폴리노-피리미딘(550 mg, 1.96 mmol) 및 1-아미노프로필-피롤리딘(301 mg, 2.35 mmol)으로부터 최종 생성물(500 mg, 69% 수율)을 수득함으로써 (2-클로로-6-모르폴린-4-일-5-니트로-피리미딘-4-일)-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-아민을 제조하였다;; MS (ESI) m/z 371.
단계 2
공정 1(단계 2)에 따라 2-클로로-6-모르폴린-4-일-5-니트로-피리미딘-4-일)-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-아민(500 mg, 1.34 mmol)을 환원시켜 최종 생성물(350 mg, 76% 수율)을 수득함으로써 2-클로로-6-모르폴린-4-일-N-4-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-피리미딘-4,5-다이아민을 제조하였다; MS (ESI) m/z 341.
단계 3
공정 1(단계 3)에 따라 2-클로로-6-모르폴린-4-일-N-4-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-피리미딘-4,5-다이아민(350 mg, 1.02 mmol) 및 수성(0.5 N) NaNO2 용액(3.5 ㎖, 1.75 mmol)으로부터 최종 생성물(150 mg, 42% 수율)을 수득함으로써 5-클로로-7-모르폴린-4-일-3-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘을 제조하였다; MS (ESI) m/z 352.
실시예 9
3-[7-모르폴린-4-일-3-(3-피롤리딘-1-일프로필)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페놀의 제조
공정 2에 따라 5-클로로-7-모르폴린-4-일-3-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(50 mg, 0.14 mmol) 및 3-하이드록시페닐 보론산(39 mg, 0.28 mmol)으로부터 최종 생성물(34 mg, 58% 수율)을 수득함으로써 3-[7-모르폴린-4-일-3-(3-피롤리딘-1-일프로필)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페놀을 제조하였다; MS (ESI) m/z 410.
실시예 10
{3-[7-모르폴린-4-일-3-(3-피롤리딘-1-일프로필)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}메탄올의 제조
공정 2에 따라 5-클로로-7-모르폴린-4-일-3-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(50 mg, 0.14 mmol) 및 3-(하이드록시메틸)페닐 보론산(43 mg, 0.28 mmol)으로부터 최종 생성물(34 mg, 57% 수율)을 수득함으로써 {3-[7-모르폴린-4-일-3-(3-피롤리딘-1-일프로필)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}메탄올을 제조하였다.
실시예 11
5-(1H- 인다졸 -4-일)-7-모르폴린-4-일-3-(3- 피롤리딘 -1- 일프로필 )-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [ 4,5-d]피리미딘의 제조
공정 2에 따라 5-클로로-7-모르폴린-4-일-3-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(50 mg, 0.14 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(68 mg, 0.28 mmol)로부터 최종 생성물(18 mg, 29% 수율)을 수득함으로써 5-(1H-인다졸-4-일)-7-모르폴린-4-일-3-(3-피롤리딘-1-일프로필)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘을 제조하였다; MS (ESI) m/z 434.
3-(1- Boc -피페리딘-4-일)-5- 클로로 -7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘의 제조
단계 1
공정 1(단계 1)에 따라 2,6-다이클로로-5-니트로-4-모르폴리노-피리미딘(2.0 g, 7.17 mmol) 및 4-아미노-1-Boc-피페리딘(1.43 g, 7.17 mmol)으로부터 최종 생성물(3.1 g, 99% 수율)을 수득함으로써 (1-Boc-피페리딘-4-일)-(2-클로로-6-모르폴린-4-일-5-니트로-피리미딘-4-일)-아민을 제조하였다; MS (ESI) m/z 443.2.
단계 2
공정 1(단계 2)에 따라 (1-Boc-피페리딘-4-일)-(2-클로로-6-모르폴린-4-일-5-니트로-피리미딘-4-일)-아민(3.13 g, 7.08 mmol)을 환원시켜 최종 생성물(2.8g, 96% 수율)을 수득함으로써 N4-(1-Boc-피페리딘-4-일)-2-클로로-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4,5-다이아민을 제조하였다; MS (ESI) m/z 413.2.
단계 3
공정 1(단계 3)에 따라 N4-(1-Boc-피페리딘-4-일)-2-클로로-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4,5-다이아민(2.8g, 6.79 mmol) 및 수성(0.5 N) NaNO2 용액(24 ㎖, 12 mmol)으로부터 최종 생성물(2.1 g, 73% 수율)을 수득함으로써 3-(1-Boc-피페리딘-4-일)-5-클로로-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘을 제조하였다; MS (ESI) m/z 424.2.
4-[5-(5-메톡시메톡시-피리딘-3-일)-7-모르폴린-4-일-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터의 제조
공정 2에 따라 3-(1-Boc-피페리딘-4-일)-5-클로로-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(1.0 g, 2.35 mmol) 및 3-메톡시메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘(1.24 g, 4.7 mmol)으로부터 표제 생성물(1.3 g, 100% 수율)을 수득함으로써 4-[5-(5-메톡시메톡시-피리딘-3-일)-7-모르폴린-4-일-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 제조하였다;
실시예 12
5-(7-모르폴린-4-일-3-피페리딘-4-일-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올의 제조
25℃에서 3-(1-Boc-피페리딘-4-일)-5-(5-메톡시메톡시-피리딘-3-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘을 CHCl3(15 ㎖) 및 TFA(5 ㎖)에 용해시키고 16시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔사를 진한 HCl(10 ㎖) 및 메탄올(50 ㎖)에 용해시키고 1시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 15분 동안 냉각시키고, 여과하여 표제 화합물(56 mg, 44% 수율)을 모았다; MS (ESI) m/z 383.3.
실시예 13
5-{3-[1-(2-푸릴메틸)피페리딘-4-일]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}피리딘-3-올의 제조
5-(7-모르폴린-4-일-3-피페리딘-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올(17 mg, 0.044 mmol)을 메탄올(1 ㎖)에 용해하고, 2-푸르알데하이드(20 mg, 0.2 mmol), NaBH3CN(10 mg, 0.088 mmol, 1 당량) 및 ZnCl2(10 mg, 0.044 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 24시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 DMSO(2 ㎖)에 용해시키고, 여과하고, ACN/물/TFA를 이동상으로서 사용한 반-분취-HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 모으고 용매를 제거한 후, 생성물(16 mg, 35% 수율)을 백색 고체로서 수득하였; MS (ESI) m/z 463.4.
실시예 14
5-{3-[1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}피리딘-3-올의 제조
실시예 13에 기재된 바와 같이 5-(7-모르폴린-4-일-3-피페리딘-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올(17 mg, 0.044 mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드(20 mg, 0.16 mmol), NaBH3CN(10 mg, 0.088 mmol) 및 ZnCl2(10 mg, 0.044 mmol)로부터 생성물(15 mg, 31% 수율)을 수득함으로써 5-{3-[1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}피리딘-3-올을 제조하였다; MS (ESI) m/z 491.2.
실시예 15
5-(3-{1-[(6-브로모피리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-일}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올의 제조
실시예 13에 기재된 바와 같이 5-(7-모르폴린-4-일-3-피페리딘-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올(17 mg, 0.044 mmol), 6-브로모니코틴알데하이드(20 mg, 0.11 mmol), NaBH3CN(10 mg, 0.088 mmol) 및 ZnCl2(10 mg, 0.044 mmol)로부터 생성물(22 mg, 43% 수율)을 수득함으로써 5-(3-{1-[(6-브로모피리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-일}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올을 제조하였다; MS (ESI) m/z 552.
실시예 16
5-(3-{1-[(5-브로모피리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-일}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올의 제조
실시예 13에 기재된 바와 같이, 5-(7-모르폴린-4-일-3-피페리딘-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올(17 mg, 0.044 mmol), 5-브로모피콜린알데하이드(20 mg, 0.11 mmol), NaBH3CN(10 mg, 0.088 mmol), 및 ZnCl2(10 mg, 0.044 mmol)로부터 생성물(20 mg, 38% 수율)을 수득함으로써 5-(3-{1-[(5-브로모피리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-일}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올을 제조하였다; MS (ESI) m/z 552.
실시예 17
5-[3-(1-{4-[3-(다이메틸아미노)프로폭시]벤질}피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]피리딘-3-올의 제조
실시예 13에 기재된 바와 같이 5-(7-모르폴린-4-일-3-피페리딘-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올(17 mg, 0.044 mmol), 4-(3-다이메틸아미노-프로폭시)-벤즈알데하이드(20 mg, 0.10 mmol), NaBH3CN(10 mg, 0.088 mmol) 및 ZnCl2(10 mg, 0.044 mmol)로부터 생성물(14 mg, 27% 수율)을 수득함으로써 5-[3-(1-{4-[3-(다이메틸아미노)프로폭시]벤질}피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]피리딘-3-올을 제조하였다; MS (ESI) m/z 573.3.
실시예 18
5-{3-[1-(3,4-다이플루오로벤질)피페리딘-4-일]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}피리딘-3-올의 제조
실시예 13에 기재된 바와 같이, 5-(7-모르폴린-4-일-3-피페리딘-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올(17 mg, 0.044 mmol), 3,4-다이플루오로벤즈알데하이드(20 mg, 0.14 mmol), NaBH3CN(10 mg, 0.088 mmol) 및 ZnCl2(10 mg, 0.044 mmol)로부터 생성물(15 mg, 31% 수율)을 수득함으로써 5-{3-[1-(3,4-다이플루오로벤질)피페리딘-4-일]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}피리딘-3-올을 제조하였다; MS (ESI) m/z 508.
실시예 19
5-(3-{1-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)메틸]피페리딘-4-일}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올의 제조
실시예 13에 기재된 바와 같이, 5-(7-모르폴린-4-일-3-피페리딘-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올(20 mg, 0.052 mmol), 1-메틸피롤-2-카브알데하이드(20 mg, 0.18 mmol), NaBH3CN(20 mg, 0.18 mmol) 및 ZnCl2(20 mg, 0.18 mmol)로부터 생성물(18 mg, 46% 수율)을 수득함으로써 5-(3-{1-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)메틸]피페리딘-4-일}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올을 제조하였다; MS (ESI) m/z 475.2.
실시예 20
5-(3-{1-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-일}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올의 제조
실시예 13에 기재된 바와 같이, 5-(7-모르폴린-4-일-3-피페리딘-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올(20 mg, 0.052 mmol), 6-클로로니코티노일알데하이드(20 mg, 0.14 mmol), NaBH3CN(20 mg, 0.18 mmol) 및 ZnCl2(20 mg, 0.18 mmol)로부터 생성물(29 mg, 71% 수율)을 수득함으로써 5-(3-{1-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-일}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올을 제조하였다; MS (ESI) m/z 508.2.
실시예 21
5-(3-{1-[(5-메틸-2-티에닐)메틸]피페리딘-4-일}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올의 제조
실시예 13에 기재된 바와 같이, 5-(7-모르폴린-4-일-3-피페리딘-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올(20 mg, 0.052 mmol), 5-메틸티오펜카브알데하이드(20 mg, 0.14 mmol), NaBH3CN(20 mg, 0.18 mmol) 및 ZnCl2(20 mg, 0.18 mmol)로부터 생성물(22 mg, 56% 수율)을 수득함으로써 5-(3-{1-[(5-메틸-2-티에닐)메틸]피페리딘-4-일}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올을 제조하였다; MS (ESI) m/z 493.2.
실시예 22
5-[3-(1-메틸피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]피리딘-3-올의 제조
실시예 13에 기재된 바와 같이, 5-(7-모르폴린-4-일-3-피페리딘-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올(25 mg, 0.066 mmol), 수성(37%) 포름알데하이드 용액(20 mg, 0.24 mmol), NaBH3CN(20 mg, 0.18 mmol) 및 ZnCl2(20 mg, 0.18 mmol)로부터 생성물(14 mg, 35% 수율)을 수득함으로써 5-[3-(1-메틸피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]피리딘-3-올을 제조하였다; MS (ESI) m/z 397.2.
실시예 23
5-{3-[1-(2,4-다이플루오로벤질)피페리딘-4-일]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}피리딘-3-올의 제조
실시예 13에 기재된 바와 같이, 5-(7-모르폴린-4-일-3-피페리딘-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올(25 mg, 0.066 mmol), 2,4-다이플루오로벤즈알데하이드(20 mg, 0.14 mmol), NaBH3CN(20 mg, 0.18 mmol) 및 ZnCl2(20 mg, 0.18 mmol)로부터 생성물(15 mg, 32% 수율)을 수득함으로써 5-{3-[1-(2,4-다이플루오로벤질)피페리딘-4-일]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}피리딘-3-올을 제조하였다; MS (ESI) m/z 509.2.
실시예 24
5-(3-{1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]피페리딘-4-일}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올의 제조
실시예 13에 기재된 바와 같이, 5-(7-모르폴린-4-일-3-피페리딘-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올(25 mg, 0.066 mmol), 1-메틸-이미다졸-5-카브알데하이드(20 mg, 0.18 mmol), NaBH3CN(20 mg, 0.18 mmol) 및 ZnCl2(20 mg, 0.18 mmol)로부터 생성물(14 mg, 31% 수율)을 수득함으로써 5-(3-{1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]피페리딘-4-일}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올을 제조하였다; MS (ESI) m/z 477.2.
실시예 25
N-[3-({4-[5-(5-하이드록시피리딘-3-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]피페리딘-1-일}메틸)피리딘-2-일]-2,2-다이메틸프로판아마이드의 제조
실시예 13에 기재된 바와 같이, 5-(7-모르폴린-4-일-3-피페리딘-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올(25 mg, 0.066 mmol), N-(3-포밀-피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-프로피온아마이드(20 mg, 0.1 mmol), NaBH3CN(20 mg, 0.18 mmol) 및 ZnCl2(20 mg, 0.18 mmol)로부터 생성물(5 mg, 10% 수율)을 수득함으로써 N-[3-({4-[5-(5-하이드록시피리딘-3-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]피페리딘-1-일}메틸)피리딘-2-일]-2,2-다이메틸프로판아마이드를 제조하였다; MS (ESI) m/z 573.2.
실시예 26
5-(3-{1-[(4,5-다이메틸-2-티에닐)메틸]피페리딘-4-일}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올의 제조
실시예 13에 기재된 바와 같이, 5-(7-모르폴린-4-일-3-피페리딘-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올(25 mg, 0.066 mmol), 4,5-다이메틸티오펜카브알데하이드(20 mg, 0.1 mmol), NaBH3CN(20 mg, 0.14 mmol) 및 ZnCl2(20 mg, 0.18 mmol)로부터 생성물(10 mg, 20% 수율)을 수득함으로써 5-(3-{1-[(4,5-다이메틸-2-티에닐)메틸]피페리딘-4-일}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올을 제조하였다; MS (ESI) m/z 507.2.
실시예 27
5-[3-(1-부틸피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]피리딘-3-올의 제조
실시예 13에 기재된 바와 같이, 5-(7-모르폴린-4-일-3-피페리딘-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올(25 mg, 0.066 mmol), 부티르알데하이드(20 mg, 0.1 mmol), NaBH3CN(20 mg, 0.36 mmol) 및 ZnCl2(20 mg, 0.18 mmol)로부터 생성물(11 mg, 26% 수율)을 수득함으로써 5-[3-(1-부틸피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]피리딘-3-올을 제조하였다; MS (ESI) m/z 439.2.
실시예 28
5-(3-{1-[(4-벤질피페라진-1-일)메틸]피페리딘-4-일}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올의 제조
실시예 13에 기재된 바와 같이, 5-(7-모르폴린-4-일-3-피페리딘-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올(25 mg, 0.066 mmol), 4-벤질-피페라진-1-카브알데하이드(20 mg, 0.1 mmol), NaBH3CN(20 mg, 0.36 mmol) 및 ZnCl2(20 mg, 0.18 mmol)로부터 생성물(15 mg, 28% 수율)을 수득함으로써 5-(3-{1-[(4-벤질피페라진-1-일)메틸]피페리딘-4-일}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올을 제조하였다; MS (ESI) m/z 571.
실시예 29
5-{7-모르폴린-4-일-3-[1-(1H-피롤-2-일메틸)피페리딘-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}피리딘-3-올의 제조
실시예 13에 기재된 바와 같이, 5-(7-모르폴린-4-일-3-피페리딘-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올(25 mg, 0.066 mmol), 피롤-2-카브알데하이드(20 mg, 0.21 mmol), NaBH3CN(20 mg, 0.36 mmol) 및 ZnCl2(20 mg, 0.18 mmol)로부터 표제 생성물(9 mg, 20% 수율)을 수득함으로써 5-{7-모르폴린-4-일-3-[1-(1H-피롤-2-일메틸)피페리딘-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}피리딘-3-올을 제조하였다; MS (ESI) m/z 462.
실시예 30
5-(3-{1-[(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]피페리딘-4-일}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올의 제조
실시예 13에 기재된 바와 같이, 5-(7-모르폴린-4-일-3-피페리딘-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올(25 mg, 0.066 mmol), 1-메틸피라졸-6-카브알데하이드(20 mg, 0.18 mmol), NaBH3CN(20 mg, 0.36 mmol) 및 ZnCl2(20 mg, 0.18 mmol)로부터 생성물(16 mg, 33% 수율)을 수득함으로써 5-(3-{1-[(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]피페리딘-4-일}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올을 제조하였다; MS (ESI) m/z 477.2.
실시예 31
5-{7-모르폴린-4-일-3-[1-(4-피리딘-4-일벤질)피페리딘-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}피리딘-3-올의 제조
실시예 13에 기재된 바와 같이, 5-(7-모르폴린-4-일-3-피페리딘-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올(25 mg, 0.066 mmol), 1-4-피리딘-4-일-벤즈알데하이드(20 mg, 0.18 mmol), NaBH3CN(20 mg, 0.36 mmol) 및 ZnCl2(20 mg, 0.18 mmol)로부터 생성물(16 mg, 33% 수율)을 수득함으로써 5-{7-모르폴린-4-일-3-[1-(4-피리딘-4-일벤질)피페리딘-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}피리딘-3-올을 제조하였다; MS (ESI) m/z 550.2.
실시예 32
4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-페닐아민의 제조
공정 2에 따라 5-클로로-3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(1.45 g, 5.40 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐아민(1.53 g, 7.03 mmol)으로부터 표제 화합물(1.63 g, 92% 수율)을 수득함으로써 4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-페닐아민을 제조하였다; MS (ESI) m/z 326.
실시예 33
1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-피리딘-4-일우레아의 제조
0℃에서 4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-페닐아민(100 mg, 0.46 mmol)을 CH2Cl2(5 ㎖) 중의 트라이포스겐(68 mg, 0.23 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고 4-아미노피리딘(40 mg, 0.46 mmol) 및 NEt3(64 ㎕, 0.46 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 더 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 미정제 혼합물을 반-분취-HPLC(NH3-방법)로 정제하여 1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-피리딘-4-일우레아(22 mg, 11% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z 446.
실시예 34
1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-3-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]우레아의 제조
0℃에서 4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-페닐아민(100 mg, 0.31 mmol)을 CH2Cl2(1 ㎖) 중의 트라이포스겐(90 mg, 0.31 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고 N,N-다이메틸에틸렌다이아민(82 mg, 0.93 mmol) 및 NEt3(42 ㎕, 0.31 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 더 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 미정제 혼합물을 반-분취-HPLC(NH3-방법)로 정제하여 1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-3-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]우레아(13 mg, 10% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z 440.
실시예 35
1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3Η-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(2-메틸피리딘-4-일)우레아의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 CH2Cl2(3 ㎖) 중의 트라이포스겐(74 mg, 0.25 mmol), 4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-페닐아민(100 mg, 0.31 mmol), 4-아미노-2-메틸-피리딘(100 mg, 0.93 mmol) 및 NEt3(430 ㎕, 0.44 mmol)를 사용하여 1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(2-메틸피리딘-4-일)우레아(13 mg, 9% 수율)를 수득함으로써 표제 화합물을 제조하였다; MS (ESI) m/z 460.
실시예 36
1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)우레아의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 CH2Cl2(3 ㎖) 중의 트라이포스겐(69 mg, 0.23 mmol), 4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-페닐아민(150 mg, 0.46 mmol), 4-아미노-1,2,4-트라이아졸(116 mg, 1.38 mmol) 및 NEt3(193 ㎕, 1.38 mmol)를 사용하여 1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)우레아(43 mg, 42% 수율)를 수득함으로써 표제 화합물을 제조하였다; MS (ESI) m/z 436.4.
실시예 37
1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3Η-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(1,3-티아졸-2-일) 우레아의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 CH2Cl2(2 ㎖) 중의 트라이포스겐(46 mg, 0.15 mmol), 4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-페닐아민(100 mg, 0.31 mmol), 2-아미노-트라이아졸(93 mg, 0.93 mmol) 및 NEt3(129 ㎕, 0.93 mmol)를 사용하여 1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(1,3-티아졸-2-일)우레아(48 mg, 34% 수율)를 수득함으로써 표제 화합물을 제조하였다; MS (ESI) m/z 452.3.
실시예 38
2-(4- 아미노페닐 )에틸 [4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-5-일) 페닐 ] 카바메이트의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 CH2Cl2(2 ㎖) 중의 트라이포스겐(73 mg, 0.25 mmol), 4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-페닐아민(80 mg, 0.25 mmol), 4-아미노-펜에틸 알코올(101 mg, 0.73 mmol) 및 NEt3(102 ㎕, 0.73 mmol)를 사용하여 2-(4-아미노페닐)에틸 [4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바메이트(15 mg, 12% 수율)를 수득함으로써 표제 화합물을 제조하였다; MS (ESI) m/z 489.5.
실시예 39
1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-피리딘-3-일우레아의 제조
피리딘-3-이소시아네이트(83 mg, 0.69 mmol) 및 NEt3(97 ㎕, 0.69 mmol)를 무수 CHCl3(2 ㎖) 중의 4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3Η-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-페닐아민(150 mg, 0.46 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 용매를 진공 중에서 제거하여 미정제 생성물을 수득하고, 상기 미정제 생성물을 반-분취-HPLC(NH3-방법)로 정제하여 회백색 고체로서 1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-피리딘-3-일우레아(55 mg, 26% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z 446.4.
실시예 40
1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(2-티에닐)우레아의 제조
티에닐-2-이소시아네이트(87 mg, 0.69 mmol) 및 NEt3(97 ㎕, 0.69 mmol)를 무수 CHCl3(2 ㎖) 중의 4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3Η-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-페닐아민(150 mg, 0.46 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 용매를 진공 중에서 제거하여 미정제 생성물을 수득하고, 상기 미정제 생성물을 반-분취-HPLC(NH3-방법)로 정제하여 회백색 고체로서 1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(2-티에닐)우레아(90 mg, 43% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z 451.4.
실시예 41
메틸 4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)벤조에이트의 제조
CH2Cl2(50 ㎖) 중의 메틸-4-이소시아네이토벤조에이트(2.12 g, 12.0 mmol)의 용액을 무수 CHCl3(2 ㎖) 중의 4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3Η-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-페닐아민(3.26 g, 10.0 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 8시간 동안 교반하고, 고체를 여과하여 모았다. 필터 케이크를 헥산(10 ㎖)으로 세척하고, 진공 오븐 중에서 건조하여 회백색 고체로서 생성물(3.54 g, 71% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 503.3.
실시예 42
4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)벤조산의 제조
THF(20 ㎖), 메탄올(5 ㎖) 및 NaOH(5N, 5 ㎖, 25 mmol) 중의 메틸 4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)벤조에이트(3.54g, 7.1 mmol)를 환류 응축기가 장착된 1-구 플라스크 내에 현탁하였다. 혼합물을 2시간 동안 가열 환류하고 0℃로 냉각하고, HCl(6 N)로 산성 물질로 만들었다(pH<1). 산성화 과정 동안 백색 고체가 형성되었는데, 상기 백색 고체를 여과하여 모았다. 필터 케이크를 물(10 ㎖)로 세척하고 진공 오븐 내에서 건조하여 회백색 고체로서 생성물(3.34 g, 98% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 489.3
실시예 43
N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[ 4,5-d]피리미딘 -5-일) 페닐 ] 카바모일 }아미노) 벤즈아마이드의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 무수 THF(3 ㎖) 중의 4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)벤조산(200 mg, 0.40 mmol), N,N-다이메틸에틸렌다이아민(87 ㎕, 0.8 mmol), NEt3(112 ㎕, 0.8 mmol), HOBT(110 mg, 0.8 mmol) 및 EDCI(154 mg, 0.8 mmol)를 사용하여 자유 염기로서 N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)벤즈아마이드를 수득함으로써 표제 화합물을 제조하였다. 상기 자유 염기를 MeOH/HCl로 처리하여 N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)벤즈아마이드-HCl(89 mg, 37% 수율)을 형성하였다; MS (ESI) m/z 559.3.
실시예 44
1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-5-일) 페닐 ]-3-{4-[(4-메틸피페라진-1-일) 카보닐 ] 페닐 } 우레아의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 무수 THF(2 ㎖) 중의 4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)벤조산(100 mg, 0.2 mmol), 1-메틸피페라진(40 mg, 0.4 mmol), NEt3(56 ㎕, 0.4 mmol), HOBT(55 mg, 0.4 mmol) 및 EDCI(77 mg, 0.4 mmol)를 사용하여 자유 염기로서 1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]페닐}우레아를 수득함으로써 표제 화합물을 수득하였다. 상기 자유 염기를 MeOH/HCl로 처리하여 1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]페닐}우레아-HCl(67 mg, 55% 수율)을 형성하였다; MS (ESI) m/z 571.3.
실시예 45
N-[2-( 다이메틸아미노 )에틸]-4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [ 4,5-d]피리미딘 -5-일) 페닐 ] 카바모일 }아미노)-N- 메틸벤즈아마이드의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 무수 THF(2 ㎖) 중의 4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)벤조산(100 mg, 0.2 mmol), 트라이메틸에틸렌다이아민(41 mg, 0.4 mmol), NEt3(56 ㎕, 0.4 mmol), HOBT(55 mg, 0.4 mmol) 및 EDCI(77 mg, 0.4 mmol)를 사용하여 자유 염기로서 N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)-N-메틸벤즈아마이드를 수득함으로써 표제 화합물을 제조하였다. 상기 자유 염기를 MeOH/HCl로 처리하여 N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)-N-메틸벤즈아마이드-HCl(50 mg, 41% 수율)을 형성하였다; MS (ESI) m/z 532.3.
실시예 46
4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)-N-(2-하이드록시에틸)벤즈아마이드의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 무수 THF(2 ㎖) 중의 4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)벤조산(100 mg, 0.2 mmol), 에탄올아민(24 mg, 0.4 mmol), NEt3(56 ㎕, 0.4 mmol), HOBT(55 mg, 0.4 mmol) 및 EDCI(77 mg, 0.4 mmol)를 사용하여 자유 염기로서 4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)-N-(2-하이드록시에틸)벤즈아마이드를 수득함으로써 표제 화합물을 제조하였다. 상기 자유 염기를 MeOH/HCl로 처리하여 4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)-N-(2-하이드록시에틸)벤즈아마이드-HCl(83 mg, 78% 수율)을 형성하였다; MS(ESI) m/z 532.3.
실시예 47
N-[3-(다이메틸아미노)프로필]-4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)벤즈아마이드의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 무수 THF(2 ㎖) 중의 4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)벤조산(100 mg, 0.2 mmol), N,N-다이메틸프로필다이아민(40 mg, 0.4 mmol), NEt3(56 ㎕, 0.4 mmol), HOBT(55 mg, 0.4 mmol) 및 EDCI(77 mg, 0.4 mmol)를 사용하여 자유 염기로서 N-[3-(다이메틸아미노)프로필]-4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)벤즈아마이드를 수득함으로써 표제 화합물을 제조하였다. 상기 자유 염기를 MeOH/HCl로 처리하여 N-[3-(다이메틸아미노)프로필]-4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)벤즈아마이드-HCl(39 mg, 32% 수율)을 형성하였다; MS (ESI) m/z 573.4.
실시예 48
1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-5-일) 페닐 ]-3-{4-[(4-모르폴린-4- 일피페리딘 -1-일) 카보닐 ] 페닐 } 우레아의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 무수 THF(2 ㎖) 중의 4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)벤조산(100 mg, 0.2 mmol), 4-모르폴리노피페리딘(68 mg, 0.4 mmol), NEt3(56 ㎕, 0.4 mmol), HOBT(55 mg, 0.4 mmol) 및 EDCI(77 mg, 0.4 mmol)를 사용하여 자유 염기로서 1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-{4-[(4-모르폴린-4-일피페리딘-1-일)카보닐]페닐}우레아를 수득함으로써 표제 화합물을 제조하였다. 상기 자유 염기를 MeOH/HCl로 처리하여 1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-{4-[(4-모르폴린-4-일피페리딘-1-일)카보닐]페닐}우레아-HCl(54 mg, 39% 수율)을 형성하였다; MS (ESI) m/z 641.3.
실시예 49
4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)-N-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸] 벤즈아마이드의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 무수 THF(1 ㎖) 중의 4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)벤조산(50 mg, 0.1 mmol), 4-메틸피페라지닐에탄아민(20 mg, 0.2 mmol), NEt3(30 ㎕, 0.2 mmol), HOBT(30 mg, 0.2 mmol) 및 EDCI(40 mg, 0.2 mmol)를 사용하여 4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)-N-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]벤즈아마이드(34 mg, 55% 수율)를 수득함으로써 표제 화합물을 제조하였다; MS (ESI) m/z 614.3.
실시예 50
1-[4-(1,4'- 바이피페리딘 -1'- 일카보닐 ) 페닐 ]-3-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트 라이 아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일) 페닐 ] 우레아의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 무수 THF(1 ㎖) 중의 4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)벤조산(50 mg, 0.1 mmol), 4-피페리디노피페리딘(34 mg, 0.2 mmol), NEt3(30 ㎕, 0.2 mmol), HOBT(30 mg, 0.2 mmol) 및 EDCI(40 mg, 0.2 mmol)를 사용하여 1-[4-(1,4'-바이피페리딘-1'-일카보닐)페닐]-3-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]우레아(45 mg, 71% 수율)를 수득함으로써 표제 화합물을 제조하였다; MS (ESI) m/z 639.3.
실시예 51
4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)-N-(피리딘-4-일메틸)벤즈아마이드의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 무수 THF(1 ㎖) 중의 4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)벤조산(50 mg, 0.1 mmol), 4-아미노메틸피리딘(22 mg, 0.2 mmol), NEt3(30 ㎕, 0.2 mmol), HOBT(30 mg, 0.2 mmol) 및 EDCI(40 mg, 0.2 mmol)를 사용하여 4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)-N-(피리딘-4-일메틸)벤즈아마이드(20 mg, 34% 수율)를 수득함으로써 표제 화합물을 제조하였다; MS (ESI) m/z 579.3.
실시예 52
4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)-N-메틸-N-[2-(메틸아미노)에틸]벤즈아마이드의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 무수 THF(1 ㎖) 중의 4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)벤조산(50 mg, 0.1 mmol), N,N'-다이메틸에틸렌다이아민(19 mg, 0.2 mmol), NEt3(30 ㎕, 0.2 mmol), HOBT(30 mg, 0.2 mmol) 및 EDCI(40 mg, 0.2 mmol)를 사용하여 4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)-N-메틸-N-[2-(메틸아미노)에틸]벤즈아마이드(5 mg, 9% 수율)를 수득함으로써 표제 화합물을 제조하였다; MS (ESI) m/z 559.3.
실시예 53
4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-5-일) 페닐 ] 카바모일 }아미노)-N-(2-모르폴린-4- 일에틸 ) 벤즈아마이드의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 무수 THF(1 ㎖) 중의 4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)벤조산(50 mg, 0.1 mmol), 2-(4-모르폴리닐)에탄아민(26 mg, 0.2 mmol), NEt3(30 ㎕, 0.2 mmol), HOBT(30 mg, 0.2 mmol) 및 EDCI(40 mg, 0.2 mmol)를 사용하여 4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤즈아마이드(30 mg, 49% 수율)를 수득함으로써 표제 화합물을 제조하였다; MS (ESI) m/z 601.3.
실시예 54
1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(4-{[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]카보닐}페닐)우레아의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 무수 THF(1 ㎖) 중의 4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)벤조산(50 mg, 0.1 mmol), (R)-2-메틸피페라진(20 mg, 0.2 mmol), NEt3(30 ㎕, 0.2 mmol), HOBT(30 mg, 0.2 mmol) 및 EDCI(40 mg, 0.2 mmol)를 사용하여 1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(4-{[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]카보닐}페닐)우레아(35 mg, 61% 수율)를 수득함으로써 표제 화합물을 제조하였다; MS (ESI) m/z 571.3.
실시예 55
4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-5-일) 페닐 ] 카바모일 }아미노)-N-[3-(4- 메틸피페라진 -1-일)프로필] 벤즈아마이드의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 무수 THF(1 ㎖) 중의 4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)벤조산(50 mg, 0.1 mmol), 3-아미노프로필-(4-메틸피페라진)(32 mg, 0.2 mmol), NEt3(30 ㎕, 0.2 mmol), HOBT(30 mg, 0.2 mmol) 및 EDCI(40 mg, 0.2 mmol)를 사용하여 4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)-N-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]벤즈아마이드(46 mg, 74% 수율)를 수득함으로써 표제 화합물을 제조하였다; MS (ESI) m/z 628.3.
실시예 56
4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)-N-(2-피페리딘-1-일에틸)벤즈아마이드의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 무수 THF(1 ㎖) 중의 4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)벤조산(50 mg, 0.1 mmol), 1-아미노에틸피페리딘(25 mg, 0.2 mmol), NEt3(30 ㎕, 0.2 mmol), HOBT(30 mg, 0.2 mmol) 및 EDCI(40 mg, 0.2 mmol)를 사용하여 4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)-N-(2-피페리딘-1-일에틸)벤즈아마이드(53 mg, 89% 수율)를 수득함으로써 표제 화합물을 제조하였다; MS (ESI) m/z 599.4.
실시예 57
1-{4-[(3,3-다이메틸피페라진-1-일)카보닐]페닐}-3-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]우레아의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 무수 THF(1 ㎖) 중의 4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)벤조산(50 mg, 0.1 mmol), 2-다이메틸피페라진(23 mg, 0.2 mmol), NEt3(30 ㎕, 0.2 mmol), HOBT(30 mg, 0.2 mmol) 및 EDCI(40 mg, 0.2 mmol)를 사용하여 1-{4-[(3,3-다이메틸피페라진-1-일)카보닐]페닐}-3-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]우레아(23 mg, 40% 수율)를 수득함으로써 표제 화합물을 제조하였다; MS (ESI) m/z 585.
실시예 58
1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-{4-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)카보닐]페닐}우레아의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 무수 THF(1 ㎖) 중의 4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)벤조산(50 mg, 0.1 mmol), 1-(2-피리딜)-피페라진(33 mg, 0.2 mmol), NEt3(30 ㎕, 0.2 mmol), HOBT(30 mg, 0.2 mmol) 및 EDCI(40 mg, 0.2 mmol)를 사용하여 1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-{4-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)카보닐]페닐}우레아(31 mg, 48% 수율)를 수득함으로써 표제 화합물을 제조하였다; MS (ESI) m/z 634.
실시예 59
4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)-N-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]벤즈아마이드의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 무수 THF(1 ㎖) 중의 4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)벤조산(50 mg, 0.1 mmol), 2-아미노메틸-1-에틸피롤리딘(25 mg, 0.2 mmol), NEt3(30 ㎕, 0.2 mmol), HOBT(30 mg, 0.2 mmol) 및 EDCI(40 mg, 0.2 mmol)를 사용하여 4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)-N-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]벤즈아마이드(23 mg, 40% 수율)를 수득함으로써 표제 화합물을 제조하였다; MS (ESI) m/z 599.
실시예 60
4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3Η-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-5-일) 페닐 ] 카바모일 }아미노) 벤즈아마이드의 제조
NMP(1 ㎖) 중의 4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)벤조산(50 mg, 0.102 mmol), 훈니그 염기(79 mg, 0.612 mmol) 및 HBTU(116 mg, 0.306 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, NH3(다이옥산 중의 0.5 N, 306 ㎕, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반을 계속 수행하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 혼합물을 반-분취-HPLC(TFA-방법)로 정제하여 백색 고체로서 생성물(6 mg, 11% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 488.
실시예 61
4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)-N,N-다이메틸벤즈아마이드의 제조
NMP(1 ㎖) 중의 4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)벤조산(50 mg, 0.102 mmol), 훈니그 염기(79 mg, 0.612 mmol) 및 HBTU(116 mg, 0.306 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, HNMe2(THF 중의 2 M, 77 ㎕, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반을 계속 수행하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 혼합물을 반-분취-HPLC(TFA-방법)로 정제하여 백색 고체로서 생성물(9 mg, 17% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 516.3.
실시예 62
N-부틸-4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)벤즈아마이드의 제조
NMP(1 ㎖) 중의 4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)벤조산(50 mg, 0.102 mmol), 훈니그 염기(79 mg, 0.612 mmol) 및 HBTU(116 mg, 0.306 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, n-부틸아민(14 mg, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반을 계속 수행하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 혼합물을 반-분취-HPLC(TFA-방법)로 정제하여 백색 고체로서 생성물((30 mg, 54% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 544.3.
실시예 63
4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3Η-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)-N-(2-피리딘-2-일에틸)벤즈아마이드의 제조
NMP(1 ㎖) 중의 4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)벤조산(50 mg, 0.102 mmol), 훈니그 염기(79 mg, 0.612 mmol) 및 HBTU(116 mg, 0.306 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 2-(2-아미노에틸)피리딘(19 mg, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반을 계속 수행하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 혼합물을 반-분취-HPLC(TFA-방법)로 정제하여 백색 고체로서 생성물((44 mg, 61% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 593.3.
실시예 64
N-에틸-4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3Η-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)벤즈아마이드의 제조
NMP(1 ㎖) 중의 4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)벤조산(50 mg, 0.102 mmol), 훈니그 염기(79 mg, 0.612 mmol) 및 HBTU(116 mg, 0.306 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 에틸아민(THF 중의 2 M, 77 ㎕, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반을 계속 수행하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 혼합물을 반-분취-HPLC(TFA-방법)로 정제하여 백색 고체로서 생성물((16 mg, 30% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 516.2.
실시예 65
벤질 4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-5-일) 페닐 ] 카바모일 }아미노)피페리딘-1- 카복실레이트의 제조
벤질-4-이소시아네이토피페리딘카복실레이트(180 mg, 0.69 mmol) 및 NEt3(92 ㎕, 0.69 mmol)를 무수 CHCl3(2 ㎖) 중의 4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3Η-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-페닐아민(150 mg, 0.46 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 8시간 동안 교반하고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. CHCl3/MeOH(10:1)를 용출제로서 사용한 플래쉬 크로마토그래로 미정제 물질을 정제하여 백색 고체로서 벤질 4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)피페리딘-1-카복실레이트(95 mg, 35% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z 586.5.
실시예 66
1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-피페리딘-4-일우레아의 제조
벤질 4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)피페리딘-1-카복실레이트(120 mg, 0.21 mmol) 및 Pd/C(10%, 습윤 상태, 80 mg)를 에탄올(20 ㎖)에 현탁하고, 1방울의 진한 HCl을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 (1 atm 압력에서) 수소첨가하였다. 완료 후, 촉매를 셀라이트(상표명) 상에서 여과하여 제거하고, 용매를 진공 중에서 제거하여 미정제 생성물을 수득하였고, 상기 미정제 생성물을 반-분취-HPLC(TFA-방법)로 정제하여 1-{4-[4-모르폴린-4-일-6-(테트라하이드로-피란-4-일)-[l,3,5]트라이아진-2-일]-페닐}-3-피리딘-4-일-우레아(25 mg, 26% 수율)를 수득하였다.; MS (ESI) m/z 452.4.
(S)-4-(5- 클로로 -3-에틸-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일)-3- 메틸모르폴린의 제조
(S)-4-(2,6-다이클로로-5-니트로피리미딘-4-일)-3-메틸모르폴린의 제조
0℃에서 CHCl3(25 ㎖) 중의 3(S)-3-메틸모르폴린(877 mg, 8.67 mmol) 및 Et3N(1.21 ㎖, 8.67 mmol)의 용액을 CHCl3(50 ㎖) 중의 2,4,6-트라이클로로-5-니트로피리미딘(1.98 g, 8.68 mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 5분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 실리카 겔 크로마토그래피(Hex:EtOAc(3:1))로 정제하여 황색 오일로서 생성물(2.48 g, 98% 수율)을 수득하였다;. MS (ESI) m/z 293.1.
단계 1
공정 1(단계 1)에 따라 (S)-4-(2,6-다이클로로-5-니트로피리미딘-4-일)-3-메틸모르폴린(2.3 g, 7.8 mmol), 에틸아민 및 Et3N(1.48 ㎖, 10.6 mmol)으로부터 황색 오일로서 생성물(2.3 g, 97% 수율)을 수득함으로써 (S)-2-클로로-N-에틸-6-(3-메틸모르폴리노)-5-니트로피리미딘-4-아민을 제조하였다; MS (ESI) m/z 302.1.
단계 2
공정 1(단계 2)에 따라 (S)-4-(2,6-다이클로로-5-니트로피리미딘-4-일)-3-메틸모르폴린(2.1g, 6.96 mmol), 레이니(상표명) 니켈(5.25 g) 및 하이드라진(1.05 g)으로부터 어두운 갈색 고체로서 생성물(1.35 g, 71% 수율)을 수득함으로써 (S)-2-클로로-N-4-에틸-6-(3-메틸모르폴리노)피리미딘-4,5-다이아민을 제조하였다; MS (ESI) m/z 272.2.
단계 3
공정 2(단계 3)에 따라 (S)-2-클로로-N-4-에틸-6-(3-메틸모르폴리노)피리미딘-4,5-다이아민(1.2 g, 4.42 mmol), H2O(12 ㎖) 및 AcOH(12 ㎖)로부터 갈색 오일로서 생성물(1.2 g, 96% 수율)을 수득함으로써 (S)-4-(5-클로로-3-에틸-3Η-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸모르폴린을 제조하였다; MS (ESI) m/z 283.2.
실시예 67
(S)-4-(3-에틸-7-(3-메틸모르폴리노)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)아닐린의 제조
공정 2에 따라 (S)-4-(5-클로로-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸모르폴린(1.45 g, 5.40 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐아민(1.53 g, 7.03 mmol)으로부터 백색 고체로서 생성물(650 mg, 54% 수율)을 수득함으로써 (S)-4-(3-에틸-7-(3-메틸모르폴리노)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)아닐린을 제조하였다; MS (ESI) m/z 340.3.
실시예 68
(S)-1-(4-(3-에틸-7-(3-메틸모르폴리노)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)-3-(4-(2-하이드록시에틸)페닐)우레아의 제조
(S)-4-(3-에틸-7-(3-메틸모르폴리노)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)아닐린(50 mg, 0.147 mmol)을 CH2Cl2(0.75 ㎖) 중의 트라이포스겐(44 mg, 0.148 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, CH2Cl2(1 ㎖) 중의 2-(4-아미노페닐)에탄올(61 mg, 0.44 mmol) 및 Et3N(62 ㎕, 0.44 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 잔사를 HPLC로 정제하여 생성물(4.8 mg, 6% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 503.2.
실시예 69
(S)-1-(4-(3-에틸-7-(3- 메틸모르폴리노 )-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-5-일) 페닐 )-3-(티오펜-2-일) 우레아의 제조
Et3N(46 ㎕, 0.332 mmol)에 이어 2-티에닐 이소시아네이트(42 mg, 0.332 mmol)를 CHCl3(1 ㎖) 중의 (S)-4-(3-에틸-7-(3-메틸모르폴리노)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)아닐린(75 mg, 0.221 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 용매를 증발시키고 HPLC로 정제하여 황갈색 고체로서 생성물(48 mg, 47% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 465.2.
실시예 70
(S)-1-(4-(3-에틸-7-(3-메틸모르폴리노)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)-3-(4-(하이드록시메틸)페닐)우레아의 제조
(S)-4-(3-에틸-7-(3-메틸모르폴리노)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)아닐린(50 mg, 0.147 mmol)을 CH2Cl2(0.75 ㎖) 중의 트라이포스겐(44 mg, 0.148 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, CH2Cl2(1 ㎖) 중의 (4-아미노페닐)메탄올(54 mg, 0.44 mmol) 및 Et3N(62 ㎕, 0.44 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 잔사를 HPLC로 정제하여 생성물(2.8 mg, 4% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 489.2.
실시예 71
(S)-1-(4-(3-에틸-7-(3-메틸모르폴리노)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)-3-(피리딘-4-일)우레아의 제조
(S)-4-(3-에틸-7-(3-메틸모르폴리노)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)아닐린(50 mg, 0.147 mmol)을 CH2Cl2(0.75 ㎖) 중의 트라이포스겐(44 mg, 0.148 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, CH2Cl2(1 ㎖) 중의 피리딘-4-아민(42 mg, 0.44 mmol) 및 Et3N(62 ㎕, 0.44 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 잔사를 HPLC로 정제하여 생성물(32.4 mg, 38% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 460.2.
실시예 72
(S)-1-(4-(3-에틸-7-(3-메틸모르폴리노)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)-3-(피리딘-3-일)우레아의 제조
(S)-4-(3-에틸-7-(3-메틸모르폴리노)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)아닐린(50 mg, 0.147 mmol)을 CH2Cl2(0.75 ㎖) 중의 트라이포스겐(44 mg, 0.148 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, CH2Cl2(1 ㎖) 중의 피리딘-3-아민(42 mg, 0.44 mmol) 및 Et3N(62 ㎕, 0.44 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 잔사를 HPLC로 정제하여 생성물(30.2 mg, 36% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 460.2.
실시예 73
(S)-1-(4-(3-에틸-7-(3-메틸모르폴리노)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)-3-(4-메톡시페닐)우레아의 제조
(S)-4-(3-에틸-7-(3-메틸모르폴리노)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)아닐린(50 mg, 0.147 mmol)을 CH2Cl2(0.75 ㎖) 중의 트라이포스겐(44 mg, 0.148 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, CH2Cl2(1 ㎖) 중의 4-메톡시아닐린(54 mg, 0.44 mmol) 및 Et3N(62 ㎕, 0.44 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 잔사를 HPLC로 정제하여 생성물(24.6 mg, 34% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 489.2.
실시예 74
(S)-1-(4-(3-에틸-7-(3-메틸모르폴리노)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)-3-(4-플루오로페닐)우레아의 제조
(S)-4-(3-에틸-7-(3-메틸모르폴리노)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)아닐린(50 mg, 0.147 mmol)을 CH2Cl2(0.75 ㎖) 중의 트라이포스겐(44 mg, 0.148 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, CH2Cl2(1 ㎖) 중의 4-플루오로아닐린(49 mg, 0.44 mmol) 및 Et3N(62 ㎕, 0.44 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 잔사를 HPLC로 정제하여 생성물(29.8 mg, 43% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 477.2.
실시예 75
(S)-1-(4-시아노페닐)-3-(4-(3-에틸-7-(3-메틸모르폴리노)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아의 제조
(S)-4-(3-에틸-7-(3-메틸모르폴리노)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)아닐린(50 mg, 0.147 mmol)을 CH2Cl2(0.75 ㎖) 중의 트라이포스겐(44 mg, 0.148 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, CH2Cl2(1 ㎖) 중의 4-아미노벤조니트릴(52 mg, 0.44 mmol) 및 Et3N(62 ㎕, 0.44 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 잔사를 HPLC로 정제하여 생성물(15.2 mg, 21% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 484.2.
실시예 76
(S)-1-(4-(3-에틸-7-(3-메틸모르폴리노)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)-3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)우레아의 제조
(S)-4-(3-에틸-7-(3-메틸모르폴리노)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)아닐린(50 mg, 0.147 mmol)을 CH2Cl2(0.75 ㎖) 중의 트라이포스겐(44 mg, 0.148 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, CH2Cl2(1 ㎖) 중의 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(84 mg, 0.44 mmol) 및 Et3N(62 ㎕, 0.44 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 잔사를 HPLC로 정제하여 생성물(29.2 mg, 30% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 557.3.
실시예 77
4-(3-사이클로프로필-7-모르폴리노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)아닐린의 제조
공정 2에 따라 4-(5-클로로-3-사이클로프로필-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)모르폴린(600 mg., 2.14 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린으로부터 회백색 고체로서 생성물(700 mg, 97% 수율)을 수득함으로써 4-(3-사이클로프로필-7-모르폴리노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)아닐린을 제조하였다; MS (ESI) m/z 338.3.
실시예 78
1-(4-(3-사이클로프로필-7-모르폴리노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)-3-(피리딘-4-일)우레아의 제조
4-(3-사이클로프로필-7-모르폴리노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)아닐린(150 mg, 0.445 mmol)을 CH2Cl2(1 ㎖) 중의 트라이포스겐(66 mg, 0.223 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, CH2Cl2(1.5 ㎖) 중의 피리딘-4-아민(126 mg, 1.34 mmol) 및 Et3N(187 ㎕, 1.34 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 잔사를 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 생성물(120 mg, 59% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 458.3.
실시예 79
1-(4-(3-사이클로프로필-7-모르폴리노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)-3-(피리딘-3-일)우레아의 제조
Et3N(93 ㎕, 0.668 mmol) 및 3-이소시아네이토피리딘(80 mg, 0.668 mmol)을 CHCl3(2 ㎖) 중의 4-(3-사이클로프로필-7-모르폴리노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)아닐린의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 용매를 증발시키고 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 생성물(112 mg, 55% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 458.3.
실시예 80
1-(4-(3-사이클로프로필-7-모르폴리노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)-3-(티오펜-2-일)우레아의 제조
Et3N(46 ㎕, 0.0.333 mmol) 및 2-이소시아네이토티오펜(42 mg, 0.333 mmol)을 CHCl3(1 ㎖) 중의 4-(3-사이클로프로필-7-모르폴리노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)아닐린(75 mg, 0.222 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 용매를 증발시키고 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 생성물(51 mg, 50% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 463.3.
5-클로로-3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘의 제조
단계 1
공정(단계 1)에 따라 2,6-다이클로로-5-니트로-4-모르폴리노-피리미딘(2.0 g, 7.19 mmol) 및 이소프로필아민(424 mg, 7.19 mmol)으로부터 최종 생성물(2.2 g, 100% 수율)을 수득함으로써 (2-클로로-6-모르폴린-4-일-5-니트로-피리미딘-4-일)-이소프로필-아민을 제조하였다; MS (ESI) m/z 302.
단계 2
공정(단계 2)에 따라 (2-클로로-6-모르폴린-4-일-5-니트로-피리미딘-4-일)-이소프로필-아민(2.2 g, 7.03 mmol)을 환원시켜 미정제 생성물(2.2 g, 100% 수율)을 수득함으로써 2-클로로-N-4-이소프로필-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4,5-다이아민을 제조하였다; MS (ESI) m/z 272.
단계 3
공정 1(단계 3)에 따라 (2-클로로-6-모르폴린-4-일-5-니트로-피리미딘-4-일)-이소프로필-아민(2.2 g, 7.03 mmol) 및 수성(0.5 N) NaNO2 용액(22 ㎖, 11 mmol)으로부터 최종 생성물(1.5 g, 74% 수율)을 수득함으로써 5-클로로-3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘을 제조하였다; MS (ESI) m/z 283.
실시예 81
4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-5-일)-페닐아민의 제조
공정 2에 따라 5-클로로-3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(1.50 g, 5.3 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐아민(1.74 g, 7.97 mmol)으로부터 표제 생성물(1.22 g, 74% 수율)을 수득함으로써 4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-페닐아민을 제조하였다; MS (ESI) m/z 340.
실시예 82
1-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-페닐]-3-피리딘-4-일-우레아의 제조
25℃에서 4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-페닐아민(50 mg, 0.14 mmol)을 CH2Cl2(1 ㎖) 중의 트라이포스겐(39 mg, 0.13 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 4-아미노피리딘(42 mg, 0.44 mmol) 및 NEt3(62 ㎕, 0.44 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 더 교반하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 혼합물을 반-분취-HPLC(TFA-방법)로 정제하여 1-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-페닐]-3-피리딘-4-일-우레아(22 mg, 57% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z 460.
실시예 83
1-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-페닐]-3-피리딘-3-일-우레아의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 CH2Cl2(1 ㎖) 중의 트라이포스겐(39 mg, 0.13 mmol), 4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-페닐아민(50 mg, 0.14 mmol), 3-아미노피리딘(42 mg, 0.44 mmol) 및 NEt3(62 ㎕, 0.44 mmol)를 사용하여 1-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-페닐]-3-피리딘-3-일-우레아(18 mg, 47 % 수율)를 수득함으로써 표제 화합물을 제조하였다; MS (ESI) m/z 460.
실시예 84
1-(4-하이드록시메틸-페닐)-3-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-페닐]-우레아의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 CH2Cl2(1 ㎖) 중의 트라이포스겐(39 mg, 0.13 mmol), 4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-페닐아민(50 mg, 0.14 mmol), 4-아미노벤질알코올(54 mg, 0.44 mmol) 및 NEt3(62 ㎕, 0.44 mmol)를 사용하여 1-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-페닐]-3-피리딘-3-일-우레아(18 mg, 47% 수율)를 수득함으로써 표제 화합물을 제조하였다; MS (ESI) m/z 489.
실시예 85
1-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-페닐]-3-(4-모르폴린-4-일-페닐)-우레아의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 CH2Cl2(1 ㎖) 중의 트라이포스겐(39 mg, 0.13 mmol), 4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-페닐아민(50 mg, 0.14 mmol), 4-모르폴리닐아닐린(79 mg, 0.44 mmol) 및 NEt3(62 ㎕, 0.44 mmol)를 사용하여 1-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-페닐]-3-(4-모르폴린-4-일-페닐)-우레아(14 mg, 31% 수율)를 수득함으로써 표제 화합물을 제조하였다; MS (ESI) m/z 544.
실시예 86
1-(4- 다이메틸아미노 - 페닐 )-3-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [ 4,5-d]피리미딘 -5-일)- 페닐 ]- 우레아의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 CH2Cl2(1 ㎖) 중의 트라이포스겐(39 mg, 0.13 mmol), 4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-페닐아민(50 mg, 0.14 mmol), 4-N,N-다이메틸아닐린(60 mg, 0.44 mmol) 및 NEt3(62 ㎕, 0.44 mmol)를 사용하여 1-(4-다이메틸아미노-페닐)-3-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-페닐]-우레아(26 mg, 63% 수율)를 수득함으로써 표제 화합물을 제조하였다; MS (ESI) m/z 502.
실시예 87
1-(4- 플루오로 - 페닐 )-3-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [ 4,5-d]피리미딘 -5-일)- 페닐 ]- 우레아의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 CH2Cl2(1 ㎖) 중의 트라이포스겐(39 mg, 0.13 mmol), 4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-페닐아민(50 mg, 0.14 mmol), 4-플루오로아닐린(49 mg, 0.44 mmol) 및 NEt3(62 ㎕, 0.44 mmol)를 사용하여 1-(4-플루오로-페닐)-3-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-페닐]-우레아(4 mg, 13% 수율)를 수득함으로써 표제 화합물을 제조하였다; MS (ESI) m/z 477.
실시예 88
1-[2-( 다이메틸아미노 )에틸]-3-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [ 4,5-d]피리미딘 -5-일) 페닐 ] 우레아의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 CH2Cl2(1 ㎖) 중의 트라이포스겐(39 mg, 0.13 mmol), 4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-페닐아민(50 mg, 0.14 mmol), N,N-다이메틸에틸렌다이아민(40 mg, 0.44 mmol) 및 NEt3(62 ㎕, 0.44 mmol)를 사용하여 1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-3-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]우레아(13 mg, 33% 수율)를 수득함으로써 표제 화합물을 제조하였다; MS (ESI) m/z 454.
실시예 89
1-(4- 메톡시 - 페닐 )-3-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3Η-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-5-일)- 페닐 ]- 우레아의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 CH2Cl2(1 ㎖) 중의 트라이포스겐(39 mg, 0.13 mmol), 4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-페닐아민(50 mg, 0.14 mmol), p-아니시딘(54 mg, 0.44 mmol) 및 NEt3(62 ㎕, 0.44 mmol)를 사용하여 1-(4-메톡시-페닐)-3-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-페닐]-우레아(5 mg, 14% 수율)를 수득함으로써 표제 화합물을 제조하였다; MS (ESI) m/z 489.
실시예 90
1-(4-메틸-페닐)-3-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)- 페닐 ]- 우레아의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 CH2Cl2(1 ㎖) 중의 트라이포스겐(39 mg, 0.13 mmol), 4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-페닐아민(50 mg, 0.14 mmol), p-톨루딘(54 mg, 0.44 mmol) 및 NEt3(62 ㎕, 0.44 mmol)를 사용하여 1-(4-메틸-페닐)-3-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-페닐]-우레아(6 mg, 19% 수율)를 수득함으로써 표제 화합물을 제조하였다; MS (ESI) m/z 473.
실시예 91
1-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-페닐]-3-메틸-우레아의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 CH2Cl2(1 ㎖) 중의 트라이포스겐(39 mg, 0.13 mmol), 4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-페닐아민(50 mg, 0.14 mmol), 메틸아민(THF 중의 2 M 용액, 1 ㎖, 1 mmol) 및 NEt3(62 ㎕, 0.44 mmol)를 사용하여 1-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-페닐]-3-메틸-우레아(21 mg, 79% 수율)를 수득함으로써 표제 화합물을 제조하였다; MS (ESI) m/z 397.
실시예 92
1-(1-에틸- 피롤리딘 -2- 일메틸 )-3-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [ 4,5-d]피리미딘 -5-일)- 페닐 ]- 우레아의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 CH2Cl2(1 ㎖) 중의 트라이포스겐(39 mg, 0.13 mmol), 4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-페닐아민(50 mg, 0.14 mmol), 2-아미노메틸-1-에틸-피롤리딘(56 mg, 0.44 mmol) 및 NEt3(62 ㎕, 0.44 mmol)를 사용하여 1-(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-3-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-페닐]-우레아(24 mg, 60% 수율)를 수득함으로써 표제 화합물을 제조하였다; MS (ESI) m/z 494.
실시예 93
4-{3-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-페닐]-우레이도}-벤즈아마이드의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 CH2Cl2(5 ㎖) 중의 트라이포스겐(100 mg, 0.33 mmol), 4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-페닐아민(140 mg, 0.41 mmol), 4-아미노벤즈아마이드(163 mg, 1.2 mmol) 및 NEt3(567 ㎕, 4.1 mmol)를 사용하여 4-{3-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-페닐]-우레이도}-벤즈아마이드(68 mg, 33% 수율)를 수득함으로써 표제 화합물을 제조하였다; MS (ESI) m/z 502.
실시예 94
1-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-페닐]-3-이속사졸-4-일-우레아의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 CH2Cl2(5 ㎖) 중의 트라이포스겐(100 mg, 0.33 mmol), 4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-페닐아민(125 mg, 0.37 mmol), 이속사졸-4-일아민(120 mg, 1.42 mmol) 및 NEt3(567 ㎕, 4.1 mmol)를 사용하여 1-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-페닐]-3-이속사졸-4-일-우레아(45 mg, 27% 수율)를 수득함으로써 표제 화합물을 제조하였다; MS (ESI) m/z 450.
실시예 95
1-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-페닐]-3-(1H-피롤-3-일)-우레아의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 CH2Cl2(5 ㎖) 중의 트라이포스겐(58 mg, 0.20 mmol), 4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-페닐아민(66 mg, 0.20 mmol), 1H-피롤-3-일아민(120 mg, 1.42 mmol) 및 NEt3(567 ㎕, 4.1 mmol)를 사용하여 1-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-페닐]-3-(1H-피롤-3-일)-우레아(27 mg, 30% 수율)를 수득함으로써 표제 화합물을 제조하였다; MS (ESI) m/z 448.
실시예 96
[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-페닐]-우레아의 제조
CH2Cl2(1 ㎖) 중의 트라이포스겐(39 mg, 0.13 mmol), 4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-페닐아민(50 mg, 0.14 mmol), NH4Cl(49 mg, 1 mmol) 및 NEt3(62 ㎕, 0.44 mmol)를 사용하여 [4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-페닐]-우레아(23 mg, 43% 수율)를 수득함으로써 표제 화합물을 기 실시예에 기재된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 383.
4-[2-(5-클로로-7-모르폴린-4-일-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-에틸]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터의 제조
단계 1
공정 1(단계 1)에 따라 2,6-다이클로로-5-니트로-4-모르폴리노-피리미딘(606 mg, 2.18 mmol) 및 4-(2-아미노-에틸)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(500 mg, 2.18 mmol)로부터 최종 생성물(1.0 g, 100% 수율)을 수득함으로써 4-[2-(2-클로로-6-모르폴린-4-일-5-니트로-피리미딘-4-일아미노)-에틸]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 제조하였다; MS (ESI) m/z 472.
단계 2
공정 1(단계 2)에 따라 4-[2-(2-클로로-6-모르폴린-4-일-5-니트로-피리미딘-4-일아미노)-에틸]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(1.03 g, 2.18 mmol)를 환원시켜 최종 생성물(800 mg, 83% 수율)을 수득함으로써 4-[2-(5-아미노-2-클로로-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일아미노)-에틸]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 제조하였다; MS (ESI) m/z 442.
단계 3
공정 1(단계 3)에 따라 4-[2-(5-아미노-2-클로로-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일아미노)-에틸]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(800 mg, 1.81 mmol) 및 수성(0.5 N) NaNO2 용액(18 ㎖, 9 mmol)으로부터 최종 생성물(700 mg, 85% 수율)을 수득함으로써 4-[2-(5-클로로-7-모르폴린-4-일-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-에틸]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 제조하였다; MS (ESI) m/z 453.
실시예 97
3급-부틸 4-{2-[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]에틸}피페라진-1-카복실레이트의 제조
공정 2에 따라 4-[2-(5-클로로-7-모르폴린-4-일-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-에틸]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(300 mg, 0.66 mmol) 및 (3-하이드록시페닐)-보론산(182 mg, 1.32 mmol)으로부터 회백색 생성물(336 mg, 100% 수율)을 수득함으로써 3급-부틸 4-{2-[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]에틸}피페라진-1-카복실레이트를 제조하였다; MS (ESI) m/z 511.
실시예 98
3-[7-모르폴린-4-일-3-(2-피페라진-1-일에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페놀의 제조
3급-부틸 4-{2-[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]에틸}피페라진-1-카복실레이트(500 mg, 0.18 mmol)를 CΗC13/TFA(4:1, 20 ㎖)에 용해시키고, 25℃에서 4시간 동안 교반한 후, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 미정제 혼합물을 반-분취-HPLC(NH3-방법)로 정제하여 생성물(310 mg, 76% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 411.
실시예 99
3-{3-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)에틸]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀의 제조
벤조일 클로라이드(10 ㎕)를 THF(1 ㎖) 중의 3-[7-모르폴린-4-일-3-(2-피페라진-1-일에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페놀(26 mg, 0.06 mmol) 및 NEt3(10 ㎕, 0.07 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 혼합물을 반-분취-HPLC(NH3-방법)로 정제하여 백색 고체로서 생성물(12 mg, 37% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 515.
실시예 100
3-{7-모르폴린-4-일-3-[2-(4-프로피오닐피페라진-1-일)에틸]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀의 제조
프로피오닐 클로라이드(10 ㎕)를 THF(1 ㎖) 중의 3-[7-모르폴린-4-일-3-(2-피페라진-1-일에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페놀(26 mg, 0.06 mmol) 및 NEt3(10 ㎕, 0.07 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 혼합물을 반-분취-HPLC(NH3-방법)로 정제하여 백색 고체로서 생성물(8 mg, 27% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 467.
실시예 101
3-(3-{2-[4-(4-플루오로벤조일)피페라진-1-일]에틸}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페놀의 제조
4-플루오로벤조일클로라이드(10 ㎕)를 THF(1 ㎖) 중의 3-[7-모르폴린-4-일-3-(2-피페라진-1-일에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페놀(26 mg, 0.06 mmol) 및 NEt3(10 ㎕, 0.07 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 혼합물을 반-분취-HPLC(NH3-방법)로 정제하여 백색 고체로서 생성물(7 mg, 19% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 533.
실시예 102
3-(3-{2-[4-(3,4-다이플루오로벤조일)피페라진-1-일]에틸}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페놀의 제조
3,4-다이플루오로벤조일클로라이드(10 ㎕)를 THF(1 ㎖) 중의 3-[7-모르폴린-4-일-3-(2-피페라진-1-일에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페놀(26 mg, 0.06 mmol) 및 NEt3(10 ㎕, 0.07 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 혼합물을 반-분취-HPLC(NH3-방법)로 정제하여 백색 고체로서 생성물(10 mg, 28% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 551.
실시예 103
3-{3-[2-(4-이소니코티노일피페라진-1-일)에틸]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀의 제조
이소니코티노일 클로라이드(10 ㎕)를 THF(1 ㎖) 중의 3-[7-모르폴린-4-일-3-(2-피페라진-1-일에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페놀(26 mg, 0.06 mmol) 및 NEt3(10 ㎕, 0.07 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 혼합물을 반-분취-HPLC(NH3-방법)로 정제하여 백색 고체로서 생성물(8 mg, 23% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 516.
실시예 104
3-(7-모르폴린-4-일-3-{2-[4-(페닐아세틸)피페라진-1-일]에틸}-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페놀의 제조
페닐아세틸 클로라이드(10 ㎕)를 THF(1 ㎖) 중의 3-[7-모르폴린-4-일-3-(2-피페라진-1-일에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페놀(26 mg, 0.06 mmol) 및 NEt3(10 ㎕, 0.07 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 혼합물을 반-분취-HPLC(NH3-방법)로 정제하여 백색 고체로서 생성물(7 mg, 22% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 529.
실시예 105
3-{3-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에틸]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀의 제조
아세틸 클로라이드(10 ㎕)를 THF(1 ㎖) 중의 3-[7-모르폴린-4-일-3-(2-피페라진-1-일에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페놀(26 mg, 0.06 mmol) 및 NEt3(10 ㎕, 0.07 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 혼합물을 반-분취-HPLC(NH3-방법)로 정제하여 백색 고체로서 생성물(13 mg, 45% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 453.
실시예 106
3-{3-[2-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)에틸]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀의 제조
3-[7-모르폴린-4-일-3-(2-피페라진-1-일에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페놀(15 mg, 0.04 mmol)을 메탄올(1 ㎖)에 용해시키고, 사이클로헥사논(15 ㎕, 0.2 mmol), NaBH3CN(15 mg, 0.23 mmol) 및 ZnCl2(15 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 24시간 동안 교반하고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 미정제 생성물을 DMSO(2 ㎖)에 용해시키고, 여과하고, ACN/물/NH3을 이동상으로서 사용한 반-분취-HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 모으고 용매를 제거한 후, 생성물(8 mg, 42% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/z 493.4.
실시예 107
3-{3-[2-(4-부틸피페라진-1-일)에틸]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 3-[7-모르폴린-4-일-3-(2-피페라진-1-일에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페놀(15 mg, 0.04 mmol), 부티르알데하이드(15 ㎕), NaBH3CN(15 mg, 0.23 mmol) 및 ZnCl2(15 mg, 0.11 mmol)로부터 생성물(10 mg, 58% 수율)을 수득함으로써 3-{3-[2-(4-부틸피페라진-1-일)에틸]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀을 제조하였다; MS (ESI) m/z 467.
실시예 108
3-{3-[2-(4-이소부틸피페라진-1-일)에틸]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 3-[7-모르폴린-4-일-3-(2-피페라진-1-일에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페놀(15 mg, 0.04 mmol), 이소부티르알데하이드(15 ㎕), NaBH3CN(15 mg, 0.23 mmol) 및 ZnCl2(15 mg, 0.11 mmol)로부터 생성물(10 mg, 58% 수율)을 수득함으로써 3-{3-[2-(4-이소부틸피페라진-1-일)에틸]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀을 제조하였다; MS (ESI) m/z 467.
실시예 109
3-(3-{2-[4-(3-플루오로벤질)피페라진-1-일]에틸}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페놀의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 3-[7-모르폴린-4-일-3-(2-피페라진-1-일에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페놀(15 mg, 0.04 mmol), 3-플루오로벤즈알데하이드(15 ㎕), NaBH3CN(15 mg, 0.23 mmol) 및 ZnCl2(15 mg, 0.11 mmol)로부터 생성물(9 mg, 48% 수율)을 수득함으로써 3-(3-{2-[4-(3-플루오로벤질)피페라진-1-일]에틸}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페놀을 제조하였다; MS (ESI) m/z 519.
실시예 110
3-{3-[2-(4-{4-[3-(다이메틸아미노)프로폭시]벤질}피페라진-1-일)에틸]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 3-[7-모르폴린-4-일-3-(2-피페라진-1-일에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페놀(15 mg, 0.04 mmol), 4-(3-다이메틸아미노프로폭시)-벤즈알데하이드(15 ㎕), NaBH3CN(15 mg, 0.23 mmol) 및 ZnCl2(15 mg, 0.11 mmol)로부터 생성물(10 mg, 47% 수율)을 수득함으로써 3-{3-[2-(4-{4-[3-(다이메틸아미노)프로폭시]벤질}피페라진-1-일)에틸]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀을 제조하였다; MS (ESI) m/z 602.
실시예 111
3-(7-모르폴린-4-일-3-{2-[4-(피리딘-3-일메틸)피페라진-1-일]에틸}-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페놀의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 3-[7-모르폴린-4-일-3-(2-피페라진-1-일에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페놀(15 mg, 0.04 mmol), 3-피리딘카브알데하이드(15 ㎕), NaBH3CN(15 mg, 0.23 mmol) 및 ZnCl2(15 mg, 0.11 mmol)로부터 생성물(9 mg, 51% 수율)을 수득함으로써 3-(7-모르폴린-4-일-3-{2-[4-(피리딘-3-일메틸)피페라진-1-일]에틸}-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페놀을 제조하였다; MS (ESI) m/z 502.
실시예 112
3-(7-모르폴린-4-일-3-{2-[4-(1H-피롤-2-일메틸)피페라진-1-일]에틸}-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페놀의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 3-[7-모르폴린-4-일-3-(2-피페라진-1-일에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페놀(15 mg, 0.04 mmol), 2-피롤카브알데하이드(15 mg), NaBH3CN(15 mg, 0.23 mmol) 및 ZnCl2(15 mg, 0.11 mmol)로부터 생성물(10 mg, 57% 수율)을 수득함으로써 3-(7-모르폴린-4-일-3-{2-[4-(1H-피롤-2-일메틸)피페라진-1-일]에틸}-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페놀을 제조하였다; MS (ESI) m/z 490.
실시예 113
3-(3-{2-[4-(2-푸릴메틸)피페라진-1-일]에틸}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페놀의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 3-[7-모르폴린-4-일-3-(2-피페라진-1-일에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페놀(15 mg, 0.04 mmol), 푸릴알데하이드(15 mg), NaBH3CN(15 mg, 0.23 mmol) 및 ZnCl2(15 mg, 0.11 mmol)로부터 생성물(16 mg, 92% 수율)을 수득함으로써 3-(3-{2-[4-(2-푸릴메틸)피페라진-1-일]에틸}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페놀을 제조하였다; MS (ESI) m/z 491.
실시예 114
3-{3-[2-(4-벤질피페라진-1-일)에틸]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 3-[7-모르폴린-4-일-3-(2-피페라진-1-일에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페놀(15 mg, 0.04 mmol), 벤즈알데하이드(15 ㎕), NaBH3CN(15 mg, 0.23 mmol) 및 ZnCl2(15 mg, 0.11 mmol)로부터 생성물(8 mg, 46% 수율)을 수득함으로써 3-{3-[2-(4-벤질피페라진-1-일)에틸]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀을 제조하였다; MS (ESI) m/z 501.
3-(5-클로로-7-모르폴린-4-일-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-벤조산 메틸 에스터의 제조
단계 1
공정 1(단계 1)에 따라 2,6-다이클로로-5-니트로-4-모르폴리노-피리미딘(2.0 g, 7.17 mmol) 및 메틸-4-아미노-벤조에이트(1.09 ㎖, 7.19 mmol)로부터 최종 생성물(2.04 g, 71% 수율)을 수득함으로써 3-(2-클로로-6-모르폴린-4-일-5-니트로-피리미딘-4-일아미노)-벤조산 메틸 에스터를 제조하였다; MS (ESI) m/z 394.
단계 2
공정 1(단계 2)에 따라 3-(2-클로로-6-모르폴린-4-일-5-니트로-피리미딘-4-일아미노)-벤조산 메틸 에스터(2.4 g, 6.13 mmol)를 환원시켜 최종 생성물(2.4 g, 100% 수율)을 수득함으로써 3-(5-아미노-2-클로로-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일아미노)-벤조산 메틸 에스터를 제조하였다; MS (ESI) m/z 364.
단계 3
공정 1(단계 3)에 따라 3-(5-아미노-2-클로로-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일아미노)-벤조산 메틸 에스터(2.4 g, 6.13 mmol) 및 수성(0.5 N) NaNO2 용액(26 ㎖, 13 mmol)으로부터 최종 생성물(1.3g, 70% 수율)을 수득함으로써 3-(5-클로로-7-모르폴린-4-일-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-벤조산 메틸 에스터를 제조하였다; MS (ESI) m/z 375.
실시예 115
메틸 3-[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]벤조에이트의 제조
공정 2에 따라 3-(5-클로로-7-모르폴린-4-일-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-벤조산 메틸 에스터(250 mg, 0.66 mmol) 및 3-하이드록시페닐보론산(184 mg, 0.99 mmol)으로부터 표제 화합물(220 mg, 77% 수율)을 수득함으로써 메틸 3-[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]벤조에이트를 제조하였다; MS (ESI) m/z 433.3.
중간체
메틸 3-[5-(4-아미노페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]벤조에이트의 제조
공정 2에 따라 3-(5-클로로-7-모르폴린-4-일-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-벤조산 메틸 에스터(1.3 g, 3.5 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐아민(1.15 g, 5.25 mmol)으로부터 표제 화합물(1.1 g, 73% 수율)을 수득함으로써 메틸 3-[5-(4-아미노페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]벤조에이트를 제조하였다; MS (ESI) m/z 432.2.
실시예 116
메틸 3-[5-(3-포밀페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]벤조에이트의 제조
공정 2에 따라 3-(5-클로로-7-모르폴린-4-일-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-벤조산 메틸 에스터(375 mg, 1 mmol) 및 3-포밀페닐보론산(300 mg, 2 mmol)으로부터 표제 화합물(400 mg, 90% 수율)을 수득함으로써 메틸 3-[5-(3-포밀페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]벤조에이트를 제조하였다. MS (ESI) m/z 445.4.
실시예 117
[(7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3,5-다이일)다이-3,1-페닐렌]다이메탄올의 제조
3-[5-(3-포밀페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]벤조에이트(100 mg, 0.22 mmol)를 무수 THF(2 ㎖)에 현탁하고 0℃로 냉각하였다. LAH(THF 중의 2 M 용액, 110 ㎖, 0.22 mmol)를 서서히 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, THF/물(9:1, 100 ㎖) 및 NaOH(1 N, 100 ㎖)를 첨가하고, 고체를 여과하여 제거하였다. 여액을 증발시키고, ACN/물/TFA-구배를 용출제로서 사용한 분취-HPLC로 미정제 화합물을 정제하여 백색 고체로서 생성물(10 mg, 35% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 419.
실시예 118
3-[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]벤조산의 제조
THF(4 ㎖) 및 NaOH(2.5 N, 4 ㎖, 10 mmol) 중의 3-[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]벤조에이트(60 mg, 7.1 mmol)를 환류 응축기가 장착된 1-구 플라스크 내에 현탁하였다. 혼합물을 1시간 동안 가열 환류하고 0℃로 냉각하고 HCl(6 N)을 사용하여 산성 물질로 만들었다(pH<1). 산성화 과정 동안 백색 고체가 형성되었고, 이 고체를 여과하여 모았다. 필터 케이크를 물(0.1 ㎖)로 세척하고 진공 오븐 내에서 건조하여 백색 고체로서 생성물(16 mg, 27% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 417.2.
실시예 119
3-[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]벤즈아마이드의 제조
질소 대기 하에서 CΗCl3(1 ㎖) 중의 3-[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]벤조산(80 mg, 0.2 mmol)을 교반 막대가 장착된 1-구 플라스크 내에 현탁하였다. 혼합물을 25℃에서 교반하고, COCl2(CH2Cl2 중의 2 M, 0.3 ㎖, 0.6 mmol) 및 1방울의 DMF를 첨가하였다. 30분 후, NH3(THF 중의 2 M 용액, 0.6 ㎖, 1.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 더 교반하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 혼합물을 반-분취-HPLC(TFA-방법)로 정제하여 3-[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]벤즈아마이드(12 mg, 14% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z 418.2.
실시예 120
3-(7-모르폴린-4-일-3-{3-[(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)카보닐]페닐}-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페놀의 제조
EDCI(10 mg, 0.05 mmol)를 4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)벤조산(10 mg, 0.02 mmol,) HOBT(10 mg, 0.08 mmol), 4-(1-피롤리디닐)-피페리딘(20 mg, 0.13 mmol) 및 NEt3(10 ㎕, 0.08 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 혼합물을 반-분취-HPLC(TFA-방법)로 정제하여 백색 고체로서 생성물(5 mg, 34% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 555.
실시예 121
3-[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-N-메틸벤즈아마이드의 제조
EDCI(10 mg, 0.05 mmol)를 4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)벤조산(10 mg, 0.02 mmol,) HOBT(10 mg, 0.08 mmol), MeNH2(THF 중의 2 M 용액, 50 ㎕, 0.1 mmol) 및 NEt3(10 ㎕, 0.08 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 혼합물을 반-분취-HPLC(TFA-방법)로 정제하여 백색 고체로서 생성물(6 mg, 56% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 432.
실시예 122
N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-3-[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]벤즈아마이드의 제조
EDCI(10 mg, 0.05 mmol)를 4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)벤조산(10 mg, 0.02 mmol,) HOBT(10 mg, 0.08 mmol), N,N-다이메틸에틸렌다이아민(10 mg, 0.1 mmol) 및 NEt3(10 ㎕, 0.08 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 혼합물을 반-분취-HPLC(TFA-방법)로 정제하여 백색 고체로서 생성물(6 mg, 45% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 489.
실시예 123
3-(7-모르폴린-4-일-5-{4-[(페닐카바모일)아미노]페닐}-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)벤조산의 제조
4-페닐이소시아네이트(340 mg, 2.86 mmol) 및 DMAP(20 mg, 0.16 mmol)를 무수 CH2Cl2(30 ㎖) 중의 메틸 3-[5-(4-아미노페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]벤조에이트(240 mg, 0.55 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 8시간 동안 교반하고, 고체를 여과하여 모았다. 필터 케이크를 헥산(10 ㎖)으로 세척하였다. 수득된 고체를 환류 응축기가 장착된 1-구 플라스크 내에 배치하고, THF(4 ㎖) 및 NaOH(2.5 N, 4 ㎖, 10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 가열 환류하고 0℃로 냉각하고 HCl(6 N)을 사용하여 산성 물질로 만들었다(pH<1). 산성화 과정 동안 백색 고체가 형성되었고, 이 고체를 여과하여 모았다. 필터 케이크를 물(0.1 ㎖)로 세척하고 진공 오븐 내에서 건조하여 백색 고체로서 생성물(120 mg, 49% 수율)을 수득하였다; (ESI) m/z 432.2.
3-(5-클로로-7-모르폴린-4-일-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
단계 1
공정 1(단계 1)에 따라 2,6-다이클로로-5-니트로-4-모르폴리노-피리미딘(1.62 g, 5.8 mmol) 및 3-아미노-사이클로부탄카복실산 3급-부틸 에스터(1 g, 5.8 mmol)로부터 최종 생성물(2.0 g, 83% 수율)을 수득함으로써 3-(2-클로로-6-모르폴린-4-일-5-니트로-피리미딘-4-일아미노)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 제조하였다; MS (ESI) m/z 415.
단계 2
공정 1(단계 2)에 따라 3-(2-클로로-6-모르폴린-4-일-5-니트로-피리미딘-4-일아미노)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(800 mg, 1.93 mmol)를 환원시켜 최종 생성물(740 g, 100% 수율)을 수득함으로써 3-(5-아미노-2-클로로-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일아미노)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 제조하였다; MS (ESI) m/z 385.
단계 3
공정 1(단계 3)에 따라 3-(5-아미노-2-클로로-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일아미노)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(740 mg, 1.93 mmol) 및 수성(0.5 N) NaNO2 용액(8 ㎖, 13 mmol)으로부터 최종 생성물(600 mg, 78% 수율)을 수득함으로써 3-(5-클로로-7-모르폴린-4-일-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 제조하였다; MS (ESI) m/z 396.
실시예 124
3급-부틸 3-[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]아제티딘-1-카복실레이트의 제조
공정 2에 따라 3-(5-클로로-7-모르폴린-4-일-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(180 mg, 0.66 mmol) 및 3-하이드록시페닐보론산(125 mg, 0.9 mmol)으로부터 표제 화합물(180 mg, 88% 수율)을 수득함으로써 3급-부틸 3-[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]아제티딘-1-카복실레이트를 제조하였다; MS (ESI) m/z 454.4.
실시예 125
3-(3- 아제티딘 -3-일-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-5-일)페놀의 제조
3급-부틸 3-[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]아제티딘-1-카복실레이트(180 mg, 0.4 mmol)를 CΗCl3/TFA(2:1, 6 ㎖)에 용해시키고 25℃에서 4시간 동안 교반한 후, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 미정제 혼합물을 반-분취-HPLC(NH3-방법)로 정제하여 표제 화합물(80 mg, 55% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 354.4.
실시예 126
(2-아미노-페닐)-{3-[5-(3-하이드록시-페닐)-7-모르폴린-4-일-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-아제티딘-1-일}-메탄온의 제조
2-니트로벤조일클로라이드(236 mg, 1.27 ㎖)를 CHCl3(4 ㎖) 중의 3-(3-아제티딘-3-일-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-페놀(300 mg, 0.85 mmol) 및 NEt3(177 ㎕, 1.27 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 혼합물을 메탄올(40 ㎖)에 용해하고, ㄹ(상레이니(상표명) 니켈(1 g) 및 하이드라진(200 ㎕)을 첨가하였다. 현탁액을 15분 동안 교반하고, 셀라이트(상표명)를 사용한 여과를 통해 촉매를 제거하였다. 휘발성 물질을 회전 증발기 상에서 제거하고, 미정제 혼합물을 반-분취-HPLC(NH3-방법)로 정제하여 (2-아미노-페닐)-{3-[5-(3-하이드록시-페닐)-7-모르폴린-4-일-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-아제티딘-1-일}-메타돈(168 mg, 42% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 473.2.
실시예 127
3-[3-(1-벤질아제티딘-3-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페놀의 제조
3-(3-아제티딘-3-일-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페놀(20 mg, 0.06 mmol)을 메탄올(1 ㎖)에 용해하고, 벤즈알데하이드(15 ㎕, 0.1 mmol), NaBH3CN(15 mg, 0.23 mmol) 및 ZnCl2(15 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 24시간 동안 교반하고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 미정제 생성물을 DMSO(2 ㎖)에 용해하고 여과하고 ACN/물/NH3를 이동상으로서 사용한 반-분취-HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 모으고 용매를 제거한 후, 생성물(13 mg, 52% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/z 444.
실시예 128
3-(3-{1-[(6-플루오로피리딘-3-일)메틸]아제티딘-3-일}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페놀의 제조
3-(3-아제티딘-3-일-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페놀(20 mg, 0.06 mmol)을 메탄올(1 ㎖)에 용해하고, 6-플루오로니코틴알데하이드(13 mg, 0.1 mmol), NaBH3CN(15 mg, 0.23 mmol) 및 ZnCl2(15 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 24시간 동안 교반하고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 미정제 생성물을 DMSO(2 ㎖)에 용해하고 여과하고 ACN/물/NH3를 이동상으로서 사용한 반-분취-HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 모으고 용매를 제거한 후, 생성물(14 mg, 54% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/z 463.
실시예 129
3급-부틸 3-(7-모르폴린-4-일-5-{4-[(피리딘-4-일카바모일)아미노]페닐}-3H-[1,2,3]트라가아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)아제티딘-1-카복실레이트의 제조
0℃에서 3-[5-(4-아미노-페닐)-7-모르폴린-4-일-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(30 mg, 0.07 mmol)를 CΗCl3(1 ㎖) 중의 트라이포스겐(20 mg, 0.07 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 4-아미노피리딘(50 mg, 0.46 mmol) 및 NEt3(64 ㎕, 0.46 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 더 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 미정제 혼합물을 반-분취-HPLC(TFA-방법)로 정제하여 3급-부틸 3-(7-모르폴린-4-일-5-{4-[(피리딘-4-일카바모일)아미노]페닐}-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)아제티딘-1-카복실레이트(7 mg, 16 % 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z 573.
실시예 130
3급-부틸 3-(7-모르폴린-4-일-5-{4-[(피리딘-3-일카바모일)아미노]페닐}-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)아제티딘-1-카복실레이트의 제조
0℃에서 3-[5-(4-아미노-페닐)-7-모르폴린-4-일-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(30 mg, 0.07 mmol)를 CΗCl3(1 ㎖) 중의 트라이포스겐(20 mg, 0.07 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 3-아미노피리딘(50 mg, 0.46 mmol) 및 NEt3(64 ㎕, 0.46 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 더 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 미정제 혼합물을 반-분취-HPLC(TFA-방법)로 정제하여 3급-부틸 3-(7-모르폴린-4-일-5-{4-[(피리딘-4-일카바모일)아미노]페닐}-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)아제티딘-1-카복실레이트(6 mg, 14 % 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z 573.
실시예 131
3급-부틸 3-(7-모르폴린-4-일-5-{4-[(페닐카바모일)아미노]페닐}-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)아제티딘-1-카복실레이트의 제조
4-페닐이소시아네이트(18 mg, 0.15 mmol)를 무수 CH2Cl2(1 ㎖) 중의 메틸 3-[5-(4-아미노-페닐)-7-모르폴린-4-일-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(30 mg, 0.07 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 8시간 동안 교반하고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 미정제 혼합물을 반-분취-HPLC(TFA-방법)로 정제하여 3급-부틸 3-(7-모르폴린-4-일-5-{4-[(페닐카바모일)아미노]페닐}-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)아제티딘-1-카복실레이트(18 mg, 55% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z 496.
실시예 132
3급-부틸 3-(7-모르폴린-4-일-5-{4-[(2-티에닐카바모일)아미노]페닐}-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)아제티딘-1-카복실레이트의 제조
2-티에닐이소시아네이트(8 mg, 0.07 mmol)를 무수 CH2Cl2(1 ㎖) 중의 메틸 3-[5-(4-아미노-페닐)-7-모르폴린-4-일-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(30 mg, 0.07 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 8시간 동안 교반하고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 미정제 혼합물을 반-분취-HPLC(TFA-방법)로 정제하여 3급-부틸 티에닐카바모일)아미노]페닐}-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)아제티딘-1-카복실레이트(7 mg, 21% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z 502.
5-클로로-7-모르폴린-4-일-3-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-3Η-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘의 제조
단계 1
공정 1(단계 1)에 따라 2,6-다이클로로-5-니트로-4-모르폴리노-피리미딘(1.0 g, 3.58 mmol) 및 2,2,2-트라이플루오로에틸아민(3.94 mg, 3.94 mmol)으로부터 최종 생성물(700 mg, 57% 수율)을 수득함으로써 (2-클로로-6-모르폴린-4-일-5-니트로-피리미딘-4-일)-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아민을 제조하였다; MS (ESI) m/z 341.
단계 2
공정 1(단계 2)에 따라 (2-클로로-6-모르폴린-4-일-5-니트로-피리미딘-4-일)-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아민(700 mg, 2.05 mmol)을 환원시켜 최종 생성물(600 mg, 94% 수율)을 수득함으로써 2-클로로-6-모르폴린-4-일-N-4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-피리미딘-4,5-다이아민을 제조하였다; MS (ESI) m/z 312.
단계 3
공정 1(단계 3)에 따라 (2-클로로-6-모르폴린-4-일-N-4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-피리미딘-4,5-다이아민(600 mg, 1.93 mmol) 및 수성(0.5 N) NaNO2 용액(6 ㎖, 3.0 mmol)으로부터 최종 생성물(430 mg, 68% 수율)을 수득함으로써 5-클로로-7-모르폴린-4-일-3-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘을 제조하였다; MS (ESI) m/z 323.
실시예 133
4-[7-모르폴린-4-일-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]아닐린의 제조
공정 2에 따라 5-클로로-7-모르폴린-4-일-3-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-3Η-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(400 mg, 1.23 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐아민(500 mg, 2.28 mmol)으로부터 표제 화합물(244 mg, 50% 수율)을 수득함으로써 4-[7-모르폴린-4-일-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]아닐린을 제조하였다; MS (ESI) m/z 380.2.
실시예 134
1-{4-[7-모르폴린-4-일-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아의 제조
0℃에서 4-[7-모르폴린-4-일-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]아닐린(240 mg, 0.64 mmol)을 CHCl3(15 ㎖) 중의 트라이포스겐(189 mg, 0.64 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 4-아미노피리딘(94 mg, 1 mmol) 및 NEt3(200 ㎕, 1.44 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 더 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 미정제 혼합물을 반-분취-HPLC(NH3-방법)로 정제하여 1-{4-[7-모르폴린-4-일-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아(93 mg, 29% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z 500.
실시예 135
1-{4-[7-모르폴린-4-일-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아의 제조
0℃에서 4-[7-모르폴린-4-일-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]아닐린(120 mg, 0.32 mmol)을 CHCl3(7 ㎖) 중의 트라이포스겐(94 mg, 0.32 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 3-아미노피리딘(94 mg, 1 mmol) 및 NEt3(100 ㎕, 0.77 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 더 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 미정제 혼합물을 반-분취-HPLC(NH3-방법)로 정제하여 1-{4-[7-모르폴린-4-일-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아(15 mg, 10% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z 500.
실시예 136
1-{4-[7-모르폴린-4-일-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-피리미딘-5-일우레아의 제조
0℃에서 4-[7-모르폴린-4-일-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]아닐린(75 mg, 0.2 mmol)을 CHCl3(7 ㎖) 중의 트라이포스겐(29 mg, 0.1 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 5-아미노피리딘(57 mg, 0.6 mmol) 및 NEt3(83 ㎕, 0.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 더 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 미정제 혼합물을 반-분취-HPLC(NH3-방법)로 정제하여 1-{4-[7-모르폴린-4-일-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-피리미딘-5-일우레아(19 mg, 19% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z 501.3.
실시예 137
1-[4-(다이메틸아미노)페닐]-3-{4-[7-모르폴린-4-일-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}우레아의 제조
0℃에서 4-[7-모르폴린-4-일-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]아닐린(75 mg, 0.2 mmol)을 CHCl3(7 ㎖) 중의 트라이포스겐(59 mg, 0.2 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, N,N-다이메틸페닐렌다이아민(81 mg, 0.6 mmol) 및 NEt3(83 ㎕, 0.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 더 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 미정제 혼합물을 반-분취-HPLC(NH3-방법)로 정제하여 1-[4-(다이메틸아미노)페닐]-3-{4-[7-모르폴린-4-일-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}우레아(17 mg, 16% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z 542.2.
실시예 138
1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-3-{4-[7-모르폴린-4-일-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}우레아의 제조
0℃에서 4-[7-모르폴린-4-일-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]아닐린(75 mg, 0.2 mmol)을 CHCl3(7 ㎖) 중의 트라이포스겐(59 mg, 0.2 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 4-아미노-펜에틸 알코올(82 mg, 0.6 mmol) 및 NEt3(83 ㎕, 0.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 더 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 미정제 혼합물을 반-분취-HPLC(NH3-방법)로 정제하여 1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-3-{4-[7-모르폴린-4-일-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}우레아(28 mg, 26% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z 542.2.
실시예 139
3급-부틸 메틸{2-[({4-[7-모르폴린-4-일-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}카바모일)아미노]에틸}카바메이트의 제조
0℃에서 4-[7-모르폴린-4-일-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]아닐린(150 mg, 0.4 mmol)을 CHCl3(7 ㎖) 중의 트라이포스겐(59 mg, 0.2 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, (2-메틸아미노-에틸)-카밤산 3급-부틸 에스터(207 mg, 1.2 mmol) 및 NEt3(165 ㎕, 1.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 더 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 미정제 혼합물을 반-분취-HPLC(NH3-방법)로 정제하여 3급-부틸 메틸 {2-[({4-[7-모르폴린-4-일-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}카바모일)아미노]에틸}카바메이트(112 mg, 48% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z 580.4.
실시예 140
1-[2-(메틸아미노)에틸]-3-{4-[7-모르폴린-4-일-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}우레아의 제조
3급-부틸 메틸 {2-[({4-[7-모르폴린-4-일-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}카바모일)아미노]에틸}카바메이트(92 mg, 0.16 mmol)를 CH2Cl2(2 ㎖)에 용해시키고, TFA(123 ㎕, 1.59 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반한 후, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 미정제 혼합물을 반-분취-HPLC(TFA-방법)로 정제하여 1-[2-(메틸아미노)에틸]-3-{4-[7-모르폴린-4-일-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}우레아(62 mg, 65% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z 480.3.
실시예 141
1-{4-[7-모르폴린-4-일-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-(2-티에닐)우레아의 제조
티에닐-2-이소시아네이트(37 mg, 0.3 mmol) 및 NEt3(41 ㎕, 0.3 mmol)를 무수 CHCl3(1 ㎖) 중의 4-[7-모르폴린-4-일-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]아닐린(75 mg, 0.2 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 용매를 진공 중에서 제거하여 미정제 생성물을 수득하였고, 이 생성물을 반-분취-HPLC(NH3-방법)로 정제하여 1-{4-[7-모르폴린-4-일-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-(2-티에닐)우레아(41 mg, 41% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z 505.3.
실시예 142
1-{4-[7-모르폴린-4-일-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-(3-티에닐)우레아의 제조
티에닐-3-이소시아네이트(37 mg, 0.3 mmol) 및 NEt3(41 ㎕, 0.3 mmol)를 무수 CHCl3(1 ㎖) 중의 4-[7-모르폴린-4-일-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]아닐린(75 mg, 0.2 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 용매를 진공 중에서 제거하여 미정제 생성물을 수득하였고, 이 생성물을 반-분취-HPLC(NH3-방법)로 정제하여 1-{4-[7-모르폴린-4-일-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-(2-티에닐)우레아(51 mg, 51% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z 505.3.
3급-부틸 4-(5-클로로-7-모르폴리노-3Η-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
단계 1
공정 1(단계 1)에 따라 5-니트로-4-모르폴리노-피리미딘 에틸아민(2.3 g, 7.8 mmol) 및 Et3N(1.48 ㎖, 10.6 mmol)으로부터 황색 오일로서 생성물(2.3 g, 97% 수율)을 수득함으로써 3급-부틸 4-(2-클로로-6-모르폴리노-5-니트로피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트를 제조하였다; MS (ESI) m/z 443.9.
단계 2
공정 1(단계 2)에 따라 MeOH(220 ㎖) 중의 3급-부틸 4-(2-클로로-6-모르폴리노-5-니트로피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트(2.2 g, 4.97 mmol)를 레이니(상표명) 니켈(5.5 g) 및 하이드라진(1.1 g)으로 환원시켜 어두운 고체로서 생성물(1.28 g, 62% 수율)을 수득함으로써 3급-부틸 4-(5-아미노-2-클로로-6-모르폴리노피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트를 제조하였다; MS (ESI) m/z 413.9.
단계 3
공정 1(단계 3)에 따라 3급-부틸 4-(5-아미노-2-클로로-6-모르폴리노피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트(1.2 g, 2.91 mmol) 및 수성(0.5 N) NaNO2 용액(12 ㎖, 9 mmol)으로부터 백색 고체로서 생성물(1.2 g, 97% 수율)을 수득함으로써 3급-부틸 4-(5-클로로-7-모르폴리노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트를 제조하였다; MS (ESI) m/z 424.9.
실시예 143
3급-부틸 4-[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]피페리딘-1- 카복실레이트의 제조
3-(1-Boc-피페리딘-4-일)-5-클로로-7-모르폴린-4-일-3Η-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(0.40 g, 0.94 mmol), DME(50 ㎖), 수성 Na2CO3(2 M, 2 ㎖, 4 mmol), Pd(Ph3P)4(30 mg, 0.03 mmol) 및 3-하이드록시페닐 보론산(196 mg, 1.4 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 가열 환류하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 제거하였다. 잔사를 염화메틸렌에 다시 용해시키고 셀라이트(상표명)를 통해 여과하였다. 염화메틸렌/물로 추출하고 MgSO4로 건조하였다. 용매를 제거하고, 염화메틸렌/EtOAc(5:1)로 용출하는 실리카 컬럼 상의 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 생성물(0.37 g, 82% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 482.
실시예 144
3-(7-모르폴린-4-일-3-피페리딘-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페놀의 제조
3급-부틸 4-[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]피페리딘-1-카복실레이트(370 mg, 0.77 mmol)를 CΗCl3/TFA(4:1, 20 ㎖)에 용해시키고 25℃에서 4시간 동안 교반한 후, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 미정제 혼합물을 반-분취-HPLC(TFA-방법)로 정제하여 생성물(244 mg, 83% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 382.
실시예 145
3-{7-모르폴린-4-일-3-[1-(1H-피롤-2-일메틸)피페리딘-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀의 제조
1H-피롤-2-카브알데하이드(37 mg. 0.39 mmol), 실리카 지지된 NaBH3CN(700 mg) 및 ZnCl2(72 mg, 0.53 mmol)을 메탄올(1 ㎖) 중의 3-(7-모르폴린-4-일-3-피페리딘-4-일-3Η-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페놀(100 mg, 0.24 mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 12시간 동안 교반하고 여과하였다. 필터 케이크를 THF(5 ㎖)로 세척하고, 여액을 증발시켰다. 미정제 생성물을 DMSO(2 ㎖)에 용해시키고, 여과하고, ACN/물/TFA를 이동상으로서 사용한 반-분취-HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 모으고 용매를 제거한 후, 생성물(35 mg, 29% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/z 493.4.
실시예 146
3-[3-(1-{4-[3-(다이메틸아미노)프로폭시]벤질}피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페놀의 제조
4-(3-다이메틸아미노프로폭시)-벤즈알데하이드(87 mg, 0.39 mmol), 실리카 지지된 NaBH3CN(700 mg) 및 ZnCl2(72 mg, 0.53 mmol)을 메탄올(1 ㎖) 중의 3-(7-모르폴린-4-일-3-피페리딘-4-일-3Η-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페놀(100 mg, 0.24 mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 12시간 동안 교반하고 여과하였다. 필터 케이크를 THF(5 ㎖)로 세척하고, 여액을 증발시켰다. 미정제 생성물을 DMSO(2 ㎖)에 용해시키고, 여과하고, ACN/물/TFA를 이동상으로서 사용한 반-분취-HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 모으고 용매를 제거한 후, 생성물(30 mg, 20% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/z 573.5.
실시예 147
3-{3-[1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀의 제조
4-플루오로벤즈알데하이드(49 mg, 0.39 mmol), 실리카 지지된 NaBH3CN(700 mg) 및 ZnCl2(72 mg, 0.53 mmol)을 메탄올(1 ㎖) 중의 3-(7-모르폴린-4-일-3-피페리딘-4-일-3Η-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페놀(100 mg, 0.24 mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 12시간 동안 교반하고 여과하였다. 필터 케이크를 THF(5 ㎖)로 세척하고, 여액을 증발시켰다. 미정제 생성물을 DMSO(2 ㎖)에 용해시키고, 여과하고, ACN/물/TFA를 이동상으로서 사용한 반-분취-HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 모으고 용매를 제거한 후, 생성물(31 mg, 24% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/z 490.4.
실시예 148
3급-부틸 4-[5-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]피페리딘-1-카복실레이트의 제조
3-(1-Boc-피페리딘-4-일)-5-클로로-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(0.49 g, 1.2 mmol), DME(50 ㎖), 수성 Na2CO3(2 M, 2 ㎖, 4 mmol), Pd(Ph3P)4(30 mg, 0.03 mmol) 및 2-아미노피리미딘-4-보론산 피나콜 에스터(196 mg, 1.4 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 증발시켰다. 잔사를 염화메틸렌에 다시 용해시키고 셀라이트(상표명)를 통해 여과하고, 염화메틸렌/물로 추출하고 MgSO4로 건조하였다. 용매를 제거하고, 염화메틸렌/EtOAc(5:1)로 용출하는 실리카 컬럼 상의 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 생성물(430 mg 78% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 483.
실시예 149
3-{7-모르폴린-4-일-3-[1-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀의 제조
피콜린알데하이드(41 mg, 0.39 mmol), 실리카 지지된 NaBH3CN(700 mg) 및 ZnCl2(72 mg, 0.53 mmol)을 메탄올(1 ㎖) 중의 3-(7-모르폴린-4-일-3-피페리딘-4-일-3Η-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페놀(100 mg, 0.24 mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 12시간 동안 교반하고 여과하였다. 필터 케이크를 THF(5 ㎖)로 세척하고, 여액을 증발시켰다. 미정제 생성물을 DMSO(2 ㎖)에 용해시키고, 여과하고, ACN/물/TFA를 이동상으로서 사용한 반-분취-HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 모으고 용매를 제거한 후, 생성물(36 mg, 29% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/z 473.4.
실시예 150
3급-부틸 4-(7-모르폴린-4-일-5-{4-[(피리딘-3-일카바모일J아미노l페닐}-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
3-이소시아네이토피리딘(37 mg, 0.33 mmol) 및 촉매량의 DMAP(2 mg)를 무수 CH2Cl2(15 ㎖) 중의 3급-부틸 4-[5-(4-아미노페닐)-7-모르폴린-4-일-3Η-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]피페리딘-1-카복실레이트(100 mg, 0.22 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 혼합물을 DMSO(2 ㎖)에 용해시키고 반-분취-HPLC(TFA-방법)로 정제하여 백색 고체로서 생성물(31 mg, 25% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 601.
실시예 151
3급-부틸 4-(5-(4-(3-(2-(다이메틸아미노)에틸)우레이도)페닐)-7-모르폴리노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
3급-부틸 4-(5-(4-아미노페닐)-7-모르폴리노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(1.08 g, 2.25 mmol)를 CH2Cl2(4 ㎖) 중의 트라이포스겐(334 mg, 1.13 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, CH2Cl2(6 ㎖) 중의 N5N-다이메틸에틸렌다이아민(595 mg, 6.75 mmol) 및 Et3N(941 ㎕, 6.75 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 잔사를 HPLC로 정제하여 회백색 고체로서 생성물(860 mg, 64% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 595.4.
실시예 152
1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-3-(4-(7-모르폴리노-3-(피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아의 제조
0℃에서 TFA(844 ㎕, 10.96 mmol)를 CH2Cl2(5 ㎖) 중의 3급-부틸 4-(5-(4-(3-(2-(다이메틸아미노)에틸)우레이도)페닐)-7-모르폴리노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(420 mg, 0.706 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4OH로 중화시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔사를 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 생성물(250 mg, 72% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 495.4.
실시예 153
1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-3-(4-(3-(1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일)-7-모르폴리노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아의 제조
4-플루오로벤즈알데하이드(13 mg, 0.105 mmol), NaBH(OAc)3(26 mg, 0.122 mmol) 및 AcOH(6 ㎕, 0.105 mmol)를 순서대로 1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-3-(4-(7-모르폴리노-3-(피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아(40 mg, 0.081 mmol) 및 THF(1 ㎖)에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고 농축하고 HPLC로 정제하여 생성물(8.1 mg, 17% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 603.3.
실시예 154
1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-3-(4-(7-모르폴리노-3-(1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아의 제조
THF(1 ㎖) 중의 1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-3-(4-(7-모르폴리노-3-(피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아(40 mg, 0.081 mmol)를 상기 절차에 따라 니코틴알데하이드(11 mg, 0.105 mmol), NaBH(OAc)3(26 mg, 0.122 mmol) 및 AcOH(6 ㎕, 0.105 mmol)와 반응시켜 생성물(18.8 mg, 40% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 586.3.
실시예 155
1-(4-(3-(1-((6-브로모피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-7-모르폴리노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)-3-(2-(다이메틸아미노)에틸)우레아의 제조
THF(1 ㎖) 중의 1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-3-(4-(7-모르폴리노-3-(피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아(40 mg, 0.081 mmol)를 상기 절차에 따라 6-브로모니코틴알데하이드(20 mg, 0.105 mmol), NaBH(OAc)3(26 mg, 0.122 mmol) 및 AcOH(6 ㎕, 0.105 mmol)와 반응시켜 생성물(15 mg, 28% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 664.3.
실시예 156
1-(4-(3-(1-(4-클로로-2-플루오로벤질)피페리딘-4-일)-7-모르폴리노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)-3-(2-(다이메틸아미노)에틸)우레아의 제조
THF(1 ㎖) 중의 1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-3-(4-(7-모르폴리노-3-(피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아(40 mg, 0.081 mmol)를 상기 절차에 따라 4-클로로-2-플루오로벤즈알데하이드(17 mg, 0.105 mmol), NaBH(OAc)3(26 mg, 0.122 mmol) 및 AcOH(6 ㎕, 0.105 mmol)와 반응시켜 생성물(33.9 mg, 66% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 637.3.
실시예 157
1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-3-(4-(3-(1-((6-플루오로피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-7-모르폴리노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아의 제조
THF(1 ㎖) 중의 1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-3-(4-(7-모르폴리노-3-(피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아(25 mg, 0.051 mmol)를 상기 절차에 따라 6-플루오로니코틴알데하이드(8.3 mg, 0.066 mmol), NaBH(OAc)3(16 mg, 0.076 mmol) 및 AcOH(4 ㎕, 0.066 mmol)와 반응시켜 생성물(17 mg, 55% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 604.5.
실시예 158
1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-3-(4-(3-(1-((5-메틸티오펜-2-일)메틸)피페리딘-4-일)-7-모르폴리노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아의 제조
THF(1 ㎖) 중의 1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-3-(4-(7-모르폴리노-3-(피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아(25 mg, 0.051 mmol)를 상기 절차에 따라 5-메틸티오펜-2-카브알데하이드(8.3 mg, 0.066 mmol), NaBH(OAc)3(16 mg, 0.076 mmol) 및 AcOH(4 ㎕, 0.066 mmol)와 반응시켜 생성물(16 mg, 52% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 605.3.
실시예 159
1-(4-(3-(1-부틸피페리딘-4-일)-7-모르폴리노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)-3-(2-(다이메틸아미노)에틸)우레아의 제조
THF(1 ㎖) 중의 1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-3-(4-(7-모르폴리노-3-(피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아(25 mg, 0.051 mmol)를 상기 절차에 따라 부티르알데하이드(4.8 mg, 0.066 mmol), NaBH(OAc)3(16 mg, 0.076 mmol) 및 AcOH(4 ㎕, 0.066 mmol)와 반응시켜 생성물(16 mg, 52% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 551.3.
실시예 160
1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-3-(4-(7-모르폴리노-3-(1-(4-(피리딘-4-일)벤질)피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트라가아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아의 제조
THF(1 ㎖) 중의 1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-3-(4-(7-모르폴리노-3-(피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아(25 mg, 0.051 mmol)를 상기 절차에 따라 4-(피리딘-4-일)벤즈알데하이드(12.1 mg, 0.066 mmol), NaBH(OAc)3(16 mg, 0.076 mmol) 및 AcOH(4 ㎕, 0.066 mmol)와 반응시켜 생성물(11.1 mg, 33% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 662.4.
실시예 161
1-(4-(3-(1-((1H-피롤-2-일)메틸)피페리딘-4-일)-7-모르폴리노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)-3-(2-(다이메틸아미노)에틸)우레아의 제조
THF(1 ㎖) 중의 1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-3-(4-(7-모르폴리노-3-(피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아(25 mg, 0.051 mmol)를 상기 절차에 따라 1H-피롤-2-카브알데하이드(6.3 mg, 0.066 mmol), NaBH(OAc)3(16 mg, 0.076 mmol) 및 AcOH(4 ㎕, 0.066 mmol)와 반응시켜 생성물(14.4 mg, 49% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 574.3.
실시예 162
1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-3-(4-(3-(1-(4-(3-(다이메틸아미노)프로폭시)벤질)피페리딘-4-일)-7-모르폴리노-3H-[1,2,3]트라가아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아의 제조
THF(1 ㎖) 중의 1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-3-(4-(7-모르폴리노-3-(피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아(25 mg, 0.051 mmol)를 상기 절차에 따라 4-(3-(다이메틸아미노)프로폭시)벤즈알데하이드(13.7 mg, 0.066 mmol), NaBH(OAc)3(16 mg, 0.076 mmol) 및 AcOH(4 ㎕, 0.066 mmol)와 반응시켜 생성물(5.2 mg, 15% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 686.5.
실시예 163
1-[4-(7-모르폴린-4-일-3-피페리딘-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-피리딘-3-일우레아의 제조
3급-부틸 4-(7-모르폴린-4-일-5-{4-[(피리딘-3-일카바모일)아미노]페닐}-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(250 mg, 0.41 mmol)를 CHCl3/TFA(4:1, 20 ㎖)에 용해시키고 25℃에서 4시간 동안 교반한 후, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 미정제 혼합물을 반-분취-HPLC(TFA-방법)로 정제하여 1-[4-(7-모르폴린-4-일-3-피페리딘-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-피리딘-3-일우레아(110 mg, 55% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z 501.5.
실시예 164
1-{4-[3-(1-메틸피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 1-[4-(7-모르폴린-4-일-3-피페리딘-4-일-3Η-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-피리딘-3-일우레아(150 mg, 2.3 mmol), 포름알데하이드(37% 수용액, 150 mg, 1.85 mmol), NaBH3CN(150 mg, 2.3 mmol) 및 ZnCl2(200 mg, 1.5 mmol)로부터 생성물(29 mg, 29% 수율)을 수득함으로써 1-{4-[3-(1-메틸피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아를 제조하였다; MS (ESI) m/z 515.5.
실시예 165
3급-부틸 4-[5-(4-{[(4-플루오로페닐)카바모일]아미노}페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]피페리딘-1-카복실레이트의 제조
25℃에서 3급-부틸 4-[5-(4-아미노페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]피페리딘-1-카복실레이트(182 mg, 0.37 mmol)를 CH2Cl2(40 ㎖) 중의 트라이포스겐(250 mg, 0.84 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 4-플루오로아닐린(100 mg, 0.90 mmol) 및 NEt3(909 mg, 9.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 더 교반하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 혼합물을 반-분취-HPLC(TFA-방법)로 정제하여 3급-부틸 4-[5-(4-{[(4-플루오로페닐)카바모일]아미노}페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]피페리딘-1-카복실레이트(40 mg, 17% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z 618.5.
실시예 166
4-(7-모르폴린-4-일-5-{4-[(피리딘-4-일카바모일)아미노l페닐}-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
25℃에서 3급-부틸 4-[5-(4-아미노페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]피페리딘-1-카복실레이트(500 mg, 1.02 mmol)를 CH2Cl2(40 ㎖) 중의 트라이포스겐(250 mg, 0.84 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 4-아미노피리딘(270 mg, 3.0 mmol) 및 NEt3(909 mg, 9.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 더 교반하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 혼합물을 반-분취-HPLC(TFA-방법)로 정제하여 3급-부틸 4-(7-모르폴린-4-일-5-{4-[(피리딘-4-일카바모일)아미노]페닐}-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(130 mg, 21% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z 601.5.
실시예 167
1-[4-(7-모르폴린-4-일-3-피페리딘-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-피리딘-4-일우레아의 제조
3급-부틸 4-(7-모르폴린-4-일-5-{4-[(피리딘-3-일카바모일)아미노]페닐}-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(100 mg, 0.17 mmol)를 CHCl3/TFA(4:1, 20 ㎖)에 용해시키고 25℃에서 4시간 동안 교반한 후, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 미정제 혼합물을 반-분취-HPLC(NH3-방법)로 정제하여 1-[4-(7-모르폴린-4-일-3-피페리딘-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-피리딘-4-일우레아(38 mg, 45% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z 501.5.
실시예 168
3급-부틸 4-(5-{4-[(메틸카바모일)아미노]페닐}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
25℃에서 3급-부틸 4-[5-(4-아미노페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]피페리딘-1-카복실레이트(200 mg, 0.4 mmol)를 CH2Cl2(40 ㎖) 중의 트라이포스겐(250 mg, 0.84 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, NH2Me(THF 중의 2 M 용액, 1.2 ㎖, 2.4 mmol) 및 NEt3(909 mg, 9.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 더 교반하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 혼합물을 반-분취-HPLC(TFA-방법)로 정제하여 3급-부틸 4-(5-{4-[(메틸카바모일)아미노]페닐}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(35 mg, 16% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z 538.5.
실시예 169
3급-부틸 4-[5-(4-{[(메톡시카보닐)카바모일]아미노}페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]피페리딘-1-카복실레이트의 제조
촉매량의 DMAP(2 mg) 중의 메틸 이소시아네이토포르메이트(37 mg, 0.33 mmol)를 무수 CH2Cl2(12 ㎖) 중의 3급-부틸 4-[5-(4-아미노페닐)-7-모르폴린-4-일-3Η-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]피페리딘-1-카복실레이트(100 mg, 0.22 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 혼합물을 DMSO(2 ㎖)에 용해시키고 반-분취-HPLC(TFA-방법)로 정제하여 백색 고체로서 3급-부틸 4-[5-(4-{[(메톡시카보닐)카바모일]아미노}페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]피페리딘-1-카복실레이트(30 mg, 23% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z 582.6.
실시예 170
1-{4-[3-(1-벤질피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3Η-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-(3-클로로페닐)우레아의 제조
0℃에서 4-[3-(1-벤질-피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]-페닐아민(140 mg, 0.30 mmol)을 CH2Cl2(10 ㎖) 중의 트라이포스겐(90 mg, 0.30 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 3-클로로아닐린(113 mg, 0.89 mmol) 및 NEt3(450 mg, 0.45 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 더 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 미정제 혼합물을 반-분취-HPLC(TFA-방법)로 정제하여 1-{4-[3-(1-벤질피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-(3-클로로페닐)우레아(15 mg, 7% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z 625.2.
실시예 171
5-(3-{1-[(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)메틸]피페리딘-4-일}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올의 제조
실시예 13에 기재된 바와 같이 5-(7-모르폴린-4-일-3-피페리딘-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올(17 mg, 0.044 mmol), 2-아미노-티아졸-5-카브알데하이드(21 mg, 0.16 mmol), NaBH3CN(10 mg, 0.088 mmol) 및 ZnCl2(10 mg, 0.044 mmol)로부터 생성물(9 mg, 18% 수율)을 수득함으로써 5-(3-{1-[(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)메틸]피페리딘-4-일}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올을 제조하였다; MS (ESI) m/z 495.5.
실시예 172
3-{3-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀의 제조
공정 2에 따라 5-클로로-3-(2-에틸-피롤리딘-1-일메틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(130 mg, 0.37 mmol) 및 3-하이드록시페닐보론산(102 mg, 0.74 mmol)으로부터 표제 생성물(63 mg, 41% 수율)을 수득함으로써 3-{3-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀을 제조하였다; MS (ESI) m/z 410.
실시예 173
{5-[3-(1-벤질피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]피리딘-3-일}메탄올의 제조
공정 2에 따라 3-(1-벤질-피페리딘-4-일)-5-클로로-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(200 mg, 0.48 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-카브알데하이드(370 mg, 1.58 mmol)로부터 중간체 5-[3-(1-벤질-피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]-피리딘-3-카브알데하이드(140 mg)를 수득하였다. 5-[3-(1-벤질-피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]-피리딘-3-카브알데하이드(140 mg, 0.28 mmol)를 메탄올(5 ㎖)에 용해시키고, NaBH4(60 mg, 1.57 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 물(0.5 ㎖)을 첨가하고, 30분 동안 교반을 계속 수행하였다. 고체를 여과하여 제거하였다. 여액을 증발시키고, 잔사를 DMSO에 용해시키고 ACN/물/TFA-구배를 용출제로서 사용하는 분취-HPLC로 정제하여 백색 고체로서 생성물(32 mg, 24% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 487.4.
실시예 174
[5-(7-모르폴린-4-일-3-피페리딘-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-일]메탄올의 제조
공정 2에 따라 3-(1-Boc-피페리딘-4-일)-5-클로로-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(350 mg, 0.71 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-카브알데하이드(700 mg, 3 mmol)로부터 중간체 5-[3-(1-Boc-피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]-피리딘-3-카브알데하이드(300 mg)를 수득하였다. 5-[3-(1-Boc-피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]-피리딘-3-카브알데하이드(140 mg, 0.28 mmol)를 CHCl3/TFA(4:1, 5 ㎖)에 용해시키고, 25℃에서 4시간 동안 교반한 후, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 잔사를 메탄올(5 ㎖)에 용해시키고 NaBH4(60 mg, 1.57 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 물(0.5 ㎖)을 첨가하고, 30분 동안 교반을 더 계속 수행하였다. 고체를 여과하여 제거하였다. 여액을 증발시키고, 잔사를 DMSO에 용해시키고 ACN/물/NH3-구배를 용출제로서 사용하는 분취-HPLC로 정제하여 백색 고체로서 생성물(3 mg, 1% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 397.
실시예 175
4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시아닐린의 제조
공정 2에 따라 5-클로로-3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(600 mg, 2.23 mmol) 및 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐아민(986 mg, 4.5 mmol)으로부터 중간체 [4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시-페닐]-카밤산 3급-부틸 에스터(800 mg, 79% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z 456. [4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시-페닐]-카밤산 3급-부틸 에스터(400 mg, 0.88 mmol)를 CHCl3/TFA(1:1, 5 ㎖)에 용해시키고 25℃에서 4시간 동안 교반한 후, CHCl3(100 ㎖)을 첨가하고, 유기층을 포화된 NaHCO3 용액(10 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 추출하고, 모은 유기층을 MgSO4 상에서 건조하였다. 여과 및 회전 증발기 상에서의 용매 제거를 통해 회백색 생성물(300 mg, 91% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 356.
실시예 176
[3-(7-모르폴린-4-일-3-피페리딘-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]메탄올 중간체의 제조
공정 2에 따라 3-(1-Boc-피페리딘-4-일)-5-클로로-7-모르폴린-4-일-3Η-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(500 mg, 1.18 mmol) 및 3-하이드록시메틸페닐보론산(269 mg, 1.77 mmol)으로부터 표제 화합물(510 mg, 87% 수율)을 수득함으로써 3급-부틸 4-{5-[3-(하이드록시메틸)페닐]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라가아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}피페리딘-1-카복실레이트를 제조하였다; MS (ESI) m/z 496.4 3급-부틸 4-{5-[3-(하이드록시메틸)페닐]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}피페리딘-1-카복실레이트(480 mg, 0.97 mmol)를 CH2Cl2(5 ㎖)에 용해시키고, TFA(745 ㎕, 9.67 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 NaOH(1 N)로 염기성 물질로 만들었다. 유기층을 분리하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물(106 mg, 28% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 396.4.
실시예 177
{3-[3-(1-벤질피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일] 페닐 }메탄올의 제조
[3-(7-모르폴린-4-일-3-피페리딘-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]메탄올(40 mg, 0.08 mmol)을 THF(2 ㎖)에 용해시키고, 벤즈알데하이드(45 ㎕, 0.43 mmol), NaBH(OAc)3(105 mg, 0.49 mmol) 및 AcOH(84 μg, 0.43 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 24시간 동안 교반하고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 미정제 생성물을 DMSO(2 ㎖)에 용해시키고, 여과하고 ACN/물/NH3을 이동상으로서 사용한 반-분취-HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 모으고 용매를 제거한 후, 생성물(23 mg, 47% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/z 486.4.
5-클로로-3-(2,2-다이메톡시-에틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘의 제조
단계 1
공정 1(단계 1)에 따라 2,6-다이클로로-5-니트로-4-모르폴리노-피리미딘(800 g, 2.86 mmol) 및 아미노아세트알데하이드 다이메틸아세탈(300 mg, 2.86 mmol)로부터 최종 생성물(1.0 g, 100% 수율)을 수득함으로써 (2-클로로-6-모르폴린-4-일-5-니트로-피리미딘-4-일)-(2,2-다이메톡시-에틸)-아민을 제조하였다; MS (ESI) m/z 348.
단계 2
공정 1(단계 2)에 따라 2-클로로-6-모르폴린-4-일-5-니트로-피리미딘-4-일)-(2,2-다이메톡시-에틸)-아민(1 g, 2.86 mmol)을 환원시켜 최종 생성물(730 mg, 74% 수율)을 수득함으로써 2-클로로-N-4-(2,2-다이메톡시-에틸)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4,5-다이아민을 제조하였다; MS (ESI) m/z 318.
단계 3
공정 1(단계 3)에 따라 2-클로로-N-4-(2,2-다이메톡시-에틸)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4,5-다이아민(730 mg, 2.23 mmol) 및 수성(0.5 N) NaNO2 용액(3.75 ㎖, 1.88 mmol)으로부터 최종 생성물(450 mg, 61% 수율)을 수득함으로써 5-클로로-3-(2,2-다이메톡시-에틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘을 제조하였다; MS (ESI) m/z 329.
실시예 178
4-[3-(2,2-다이메톡시에틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]아닐린의 제조
공정 2에 따라 5-클로로-3-(2,2-다이메톡시-에틸)-7-모르폴린-4-일-3Η-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(600 mg, 1.82 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐아민(650 mg, 2.9 mmol)으로부터 표제 생성물(580 mg, 82% 수율)을 수득함으로써 4-[3-(2,2-다이메톡시에틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]아닐린을 제조하였다; MS (ESI) m/z 386.
실시예 179
1-{4-[3-(2,2-다이메톡시에틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-(4-메틸페닐)우레아의 제조
CH2Cl2(15 ㎖) 중의 4-메틸페닐이소시아네이트(72 mg, 0.54 mmol)의 용액 및 촉매량의 DMAP(5 mg)를 무수 CH2Cl2(15 ㎖) 중의 4-[3-(2,2-다이메톡시에틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]아닐린(100 mg, 0.36 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 혼합물을 DMSO(2 ㎖)에 용해시키고 반-분취-HPLC(TFA-방법)로 정제하여 백색 고체로서 생성물(30 mg, 16% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 519.3.
실시예 180
1-{4-[3-(2,2-다이메톡시에틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-(4-플루오로페닐)우레아의 제조
CH2Cl2(15 ㎖) 중의 4-플루오로페닐이소시아네이트(72 mg, 0.54 mmol)의 용액 및 촉매량의 DMAP(5 mg)를 무수 CH2Cl2(15 ㎖) 중의 4-[3-(2,2-다이메톡시에틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]아닐린(100 mg, 0.36 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 혼합물을 DMSO(2 ㎖)에 용해시키고 반-분취-HPLC(TFA-방법)로 정제하여 백색 고체로서 생성물(11 mg, 11% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 523.
실시예 181
1-{4-[3-(2,2-다이메톡시에틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아의 제조
CH2Cl2(15 ㎖) 중의 3-이소시아네이토피리딘(82 mg, 0.68 mmol)의 용액 및 NEt3(3 ㎖, 21.7 mmol)를 무수 CH2Cl2(15 ㎖) 중의 4-[3-(2,2-다이메톡시에틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]아닐린(132 mg, 0.47 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 혼합물을 DMSO(2 ㎖)에 용해시키고 반-분취-HPLC(TFA-방법)로 정제하여 백색 고체로서 생성물(60 mg, 45% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 506.2.
실시예 182
4-[({4-[3-(2,2-다이메톡시에틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}카바모일)아미노]벤즈아마이드의 제조
25℃에서 4-(3-(2,2-다이메톡시에틸)l-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-페닐아민(385 mg, 1.0 mmol)을 CH2C12/THF(1:1, 10 ㎖) 중의 트라이포스겐(239 mg, 0.8 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 4-아미노벤즈아마이드(272 mg, 2 mmol) 및 NEt3(664 ㎕, 4.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 더 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 미정제 혼합물을 반-분취-HPLC(TFA-방법)로 정제하여 4-[({4-[3-(2,2-다이메톡시에틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}카바모일)아미노]벤즈아마이드(20 mg, 4% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z 548.
1-{4-[7-모르폴린-4-일-3-(2-옥소-에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]-페닐}-3-피리딘-4-일-우레아의 제조
25℃에서 4-(3-(2,2-다이메톡시에틸)l-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-페닐아민(240 mg, 62 mmol)을 CH2C12(13 ㎖) 중의 트라이포스겐(93 mg, 0.31 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 4-아미노피리딘(113 mg, 1.2 mmol) 및 NEt3(166 ㎕, 1.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 더 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 미정제 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2/Me0H/NH3)로 정제하여 중간체 1-{4-[3-(2,2-다이메톡시에틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아(160 mg, 50% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z 506. 환류 응축기가 장착된 1-구 플라스크 내에 다이옥산(2 ㎖) 및 HCl(6 N, 2 ㎖) 중의 1-{4-[3-(2,2-다이메톡시에틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아(160 mg, 0.32 mmol)를 용해시켰다. 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하여 미정제 1-{4-[7-모르폴린-4-일-3-(2-옥소-에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]-페닐}-3-피리딘-4-일-우레아(150 mg, 100% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z 460.3.
실시예 183
1-{4-[3-(2-하이드록시에틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아의 제조
1-{4-[7-모르폴린-4-일-3-(2-옥소-에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]-페닐}-3-피리딘-4-일-우레아(150 mg, 0.32 mmol)를 메탄올(1 ㎖) 및 Me2NH(THF 중의 2 M 용액, 320 ㎕, 0.64 mmol)에 용해시켰다. NaBH3CN(40 mg, 0.64 mmol) 및 ZnCl2(40 mg, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 24시간 동안 교반하고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 미정제 생성물을 DMSO(2 ㎖)에 용해시키고, 여과하고, ACN/물/NH3를 이동상으로서 사용한 반-분취-HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 모으고 용매를 제거한 후, 생성물(24 mg, 15% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/z 489.4.
실시예 184
1-{4-[3-(2-하이드록시에틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아의 제조
환류 응축기가 장착된 1-구 플라스크 내에 다이옥산(2 ㎖) 및 HCl(6 N, 2 ㎖) 중의 1-{4-[3-(2,2-다이메톡시에틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아(60 mg, 0.11 mmol)를 용해시켰다. 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하여 미정제 1-{4-[7-모르폴린-4-일-3-(2-옥소-에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]-페닐}-3-피리딘-3-일-우레아를 수득하였고, 이를 메탄올(2 ㎖)에 용해시키고 메탄올(5 ㎖) 중의 NaBH4(100 mg, 1.58 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반하고, 물(0.05 ㎖)을 첨가하고, 교반을 30분 동안 더 계속 수행하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 DMSO에 용해시키고 ACN/물/NH3-구배를 용출제로서 사용하는 분취-HPLC로 정제하여 백색 고체로서 1-{4-[3-(2-하이드록시에틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아(40 mg, 74% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z 462.
실시예 185
1-{4-[3-(2-하이드록시에틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-(4-메톡시페닐)우레아의 제조
CH2Cl2(15 ㎖) 중의 4-메톡시페닐이소시아네이트(60 mg, 0.42 mmol)의 용액 및 촉매량의 DMAP(1 mg)를 무수 CH2Cl2(15 ㎖) 중의 4-[3-(2,2-다이메톡시에틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]아닐린(100 mg, 0.36 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 혼합물을 다이옥산(2 ㎖) 및 HCl(6 N, 2 ㎖)에 용해시키켰다. 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하여 미정제 1-{4-[7-모르폴린-4-일-3-(2-옥소-에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]-페닐}-3-(4-메톡시페닐)-우레아를 수득하였고, 이를 메탄올(2 ㎖)에 용해시키고 메탄올(5 ㎖) 중의 NaBH4(100 mg, 1.58 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반하고, 물(0.05 ㎖)을 첨가하고, 교반을 30분 동안 더 계속 수행하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 DMSO에 용해시키고, ACN/물/NH3-구배를 용출제로서 사용하는 분취-HPLC로 정제하여 백색 고체로서 1-{4-[3-(2-하이드록시에틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-(4-메톡시페닐)우레아(28 mg, 24% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z 491.
실시예 186
1-{4-[3-(2-하이드록시에틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-페닐우레아의 제조
CH2Cl2(15 ㎖) 중의 페닐이소시아네이트(50 mg, 0.42 mmol)의 용액 및 촉매량의 DMAP(1 mg)를 무수 CH2Cl2(15 ㎖) 중의 4-[3-(2,2-다이메톡시에틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]아닐린(100 mg, 0.36 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 혼합물을 다이옥산(2 ㎖) 및 HCl(6 N, 2 ㎖)에 용해시키켰다. 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하여 미정제 1-{4-[7-모르폴린-4-일-3-(2-옥소-에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]-페닐}-3-(4-메톡시페닐)-우레아를 수득하였고, 이를 메탄올(2 ㎖)에 용해시키고 메탄올(5 ㎖) 중의 NaBH4(100 mg, 1.58 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반하고, 물(0.05 ㎖)을 첨가하고, 교반을 30분 동안 더 계속 수행하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 DMSO에 용해시키고, ACN/물/NH3-구배를 용출제로서 사용하는 분취-HPLC로 정제하여 백색 고체로서 1-{4-[3-(2-하이드록시에틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-페닐우레아(28 mg, 24% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z 461.
3-(5-클로로-7-모르폴린-4-일-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일메틸)-아제티딘-1- 카복실산 3급-부틸 에스터의 제조
단계 1
공정 1(단계 1)에 따라 2,6-다이클로로-5-니트로-4-모르폴리노-피리미딘(1.75 g, 4.5 mmol) 및 3-아미노메틸-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터-HCl(1 g, 4.5 mmol)로부터 황색 생성물(1.36 g, 70% 수율)을 수득함으로써 3-[(2-클로로-6-모르폴린-4-일-5-니트로-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 제조하였다; MS (ESI) m/z 429.
단계 2
공정 1(단계 2)에 따라 3-[(2-클로로-6-모르폴린-4-일-5-니트로-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(1.3 g, 3.03 mmol)를 환원시켜 최종 생성물(1.11 g, 93% 수율)을 수득함으로써 3-[(5-아미노-2-클로로-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 제조하였다; MS (ESI) m/z 389.
단계 3
공정 1(단계 3)에 따라 3-[(5-아미노-2-클로로-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(1.1 g, 2.76 mmol) 및 수성(0.5 N) NaNO2 용액(11 ㎖, 13 mmol)으로부터 최종 생성물(934 mg, 82% 수율)을 수득함으로써 3-(5-클로로-7-모르폴린-4-일-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일메틸)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 제조하였다; MS (ESI) m/z 410.3.
실시예 187
3급-부틸 3-{[5-(4-아미노페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}아제티딘-1-카복실레이트의 제조
공정 2에 따라 3-(5-클로로-7-모르폴린-4-일-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일메틸)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(900 mg, 2.19 mmol) 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐아민(721 mg, 3.29 mmol)으로부터 표제 생성물(703 mg, 82% 수율)을 수득함으로써 3급-부틸 3-{[5-(4-아미노페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}아제티딘-1-카복실레이트를 제조하였다; MS (ESI) m/z 467.3.
실시예 188
3급-부틸 3-[(7-모르폴린-4-일-5-{4-[(페닐카바모일)아미노]페닐}-3H-[1,2,3]트라가아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)메틸]아제티딘-1-카복실레이트의 제조
페닐이소시아네이트(261 mg, 2.2 mmol) 및 NEt3(305 ㎕, 2.2 mmol)를 무수 CHCl3(6 ㎖) 중의 3급-부틸 3-{[5-(4-아미노페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}아제티딘-1-카복실레이트(680 mg, 1.46 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 용매를 진공 중에서 제거하여 미정제 생성물을 수득하였고, 이 생성물을 Hex/EtOAc로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 3-[(7-모르폴린-4-일-5-{4-[(페닐카바모일)아미노]페닐}-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)메틸]아제티딘-1-카복실레이트(724 mg, 51% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z 586.4.
실시예 189
1-{4-[3-(아제티딘-3-일메틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-페닐우레아의 제조
3급-부틸 3-[(7-모르폴린-4-일-5-{4-[(페닐카바모일)아미노]페닐}-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)메틸]아제티딘-1-카복실레이트(700 mg, 1.19 mmol)를 CH2Cl2(2 ㎖)에 용해시키고, TFA(917 ㎕, 11.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 NaOH(1 N)로 염기성 물질로 만들었다. 백색 고체로서 침전된 생성물을 여과하여 모았다. 필터 케이크를 CHCl3(1 ㎖)로 세척하고, 고체를 진공 오븐 내에서 건조하여 생성물(554 mg, 96% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 486.3.
실시예 190
1-(4-{3-[(1-벤조일아제티딘-3-일)메틸]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)-3-페닐우레아의 제조
벤조일 클로라이드(26 mg, 0.19 mmol)를 THF(1 ㎖) 중의 1-{4-[3-(아제티딘-3-일메틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-페닐우레아(60 mg, 0.12 mmol) 및 NEt3(26 ㎕, 0.19 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 혼합물을 반-분취-HPLC(NH3-방법)로 정제하여 백색 고체로서 생성물(38 mg, 54% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 590.4.
실시예 191
1-(4-{3-[(1-벤질아제티딘-3-일)메틸]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라가아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)-3-페닐우레아의 제조
1-(4-{3-[(1-벤조일아제티딘-3-일)메틸]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)-3-페닐우레아(40 mg, 0.08 mmol)를 메탄올(1 ㎖)에 용해시키고, 벤즈알데하이드(70 ㎕, 0.7 mmol), NaBH3CN(40 mg, 0.63 mmol) 및 ZnCl2(40 mg, 0.29 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 24시간 동안 교반하고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 미정제 생성물을 DMSO(2 ㎖)에 용해시키고 여과하고 ACN/물/NH3을 이동상으로서 사용한 반-분취-HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 모으고 용매를 제거한 후, 생성물(27 mg, 47% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/z 576.4.
실시예 192
1-[4-(3-{[1-(4-플루오로벤질)아제티딘-3-일]메틸}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-페닐우레아의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 1-(4-{3-[(1-벤조일아제티딘-3-일)메틸]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)-3-페닐우레아(40 mg, 0.08 mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드(81 mg, 0.7 mmol), NaBH3CN(40 mg, 0.63 mmol) 및 ZnCl2(40 mg, 0.29 mmol)로부터 생성물(24 mg, 42% 수율)을 수득함으로써 1-[4-(3-{[1-(4-플루오로벤질)아제티딘-3-일]메틸}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-페닐우레아를 제조하였다; MS (ESI) m/z 594.
실시예 193
1-[4-(7-모르폴린-4-일-3-{[1-(4-피리딘-4-일벤질)아제티딘-3-일]메틸}-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-페닐우레아의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 1-(4-{3-[(1-벤조일아제티딘-3-일)메틸]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)-3-페닐우레아(40 mg, 0.08 mmol), 4-(4-포밀페닐)-피리딘(120 mg, 0.7 mmol), NaBH3CN(40 mg, 0.63 mmol) 및 ZnCl2(40 mg, 0.29 mmol)로부터 생성물(26 mg, 36% 수율)을 수득함으로써 1-[4-(7-모르폴린-4-일-3-{[1-(4-피리딘-4-일벤질)아제티딘-3-일]메틸}-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-페닐우레아를 제조하였다; MS (ESI) m/z 653.
실시예 194
1-(4-{3-[(1-{4-[3-(다이메틸아미노)프로폭시]벤질}아제티딘-3-일)메틸]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)-3-페닐우레아의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 1-(4-{3-[(1-벤조일아제티딘-3-일)메틸]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)-3-페닐우레아(40 mg, 0.08 mmol), 4-(3-다이메틸아미노프로폭시)-벤즈알데하이드(136 mg, 0.7 mmol), NaBH3CN(40 mg, 0.63 mmol) 및 ZnCl2(40 mg, 0.29 mmol)로부터 생성물(40 mg, 54% 수율)을 수득함으로써 1-(4-{3-[(1-{4-[3-(다이메틸아미노)프로폭시]벤질}아제티딘-3-일)메틸]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)-3-페닐우레아를 제조하였다; MS (ESI) m/z 677.
실시예 195
3-[7-모르폴린-4-일-3-(2-피페리딘-1-일에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페놀의 제조
공정 2에 따라 5-클로로-7-모르폴린-4-일-3-(2-피페리딘-1-일-에틸)-3Η-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(150 mg, 0.42 mmol) 및 (3-하이드록시페닐)-보론산(89 mg, 0.64 mmol)으로부터 회백색 생성물(43 mg, 24% 수율)을 수득함으로써 3-[7-모르폴린-4-일-3-(2-피페리딘-1-일에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페놀을 제조하였다; MS (ESI) m/z 410.4.
실시예 196
3-[7-모르폴린-4-일-3-(2-피리딘-2-일-에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]-페놀의 제조
공정 2에 따라 5-클로로-7-모르폴린-4-일-3-(2-피리딘-2-일-에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(80 mg, 0.23 mmol) 및 (3-하이드록시페닐)-보론산(48 mg, 0.35 mmol)으로부터 회백색 생성물(52 mg, 56% 수율)을 수득함으로써 3-[7-모르폴린-4-일-3-(2-피리딘-2-일-에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]-페놀을 제조하였다; MS (ESI) m/z 404.4.
N-9-벤질 시리즈
실시예 197
4-클로로-N-(4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}페닐)벤즈아마이드의 제조
공정 2에 따라 4-클로로-N-[4-(5-클로로-7-모르폴린-4-일-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일메틸)-페닐]-벤즈아마이드(150 mg, 0.31 mmol) 및 (3-하이드록시페닐)-보론산(64 mg, 0.46 mmol)으로부터 회백색 생성물(30 mg, 18% 수율)을 수득함으로써 4-클로로-N-(4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}페닐)벤즈아마이드를 제조하였다; MS (ESI) m/z 542.3.
실시예 198
단계 1
1-{4-[7-모르폴린-4-일-3-(테트라하이드로-2Η-피란-4-일)-3Η-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아의 제조
공정 1(단계 1)에 따라 2,6-다이클로로-5-니트로-4-모르폴리노-피리미딘(1.127 g, 4.1 mmol) 및 4-아미노-테트라하이드로피란(500 mg, 4.1 mmol)으로부터 출발하여 5-클로로-7-모르폴린-4-일-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘을 황색 고체로서 단리하였다. 생성물은 추가 변환을 위해 충분히 순수한 것으로 확인되었다. 수율: 700 mg, 52%; mp 142℃; MS (ESI) m/z 325.2.
단계 2
공정 2에 따라 5-클로로-7-모르폴린-4-일-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(648 mg, 2 mmol) 및 4-아미노페닐 보론산(301.4 mg, 2.2 mmol)으로부터 출발하여 5-(4-아미노-페닐)-7-모르폴린-4-일-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘을 황갈색 고체로서 단리하였다. 수율: 450 mg, 59%; (M+H) 382.
단계 3
실시예 182에 요약된 공정에 따라 5-(4-아미노-페닐)-7-모르폴린-4-일-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘으로부터 출발하여 1-{4-[7-모르폴린-4-일-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아를 단리하였다. 생성물을 10% MeOH, 90% 에틸 아세테이트 및 NH4OH(10 ㎖/ℓ)로 용출하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 단리된 백색 고체를 MeOH/HCl에 현탁시키고, 생성물의 HCl 염을 단리하였다. 수율: 180 mg, 80%; mp 332℃; m/z 502.4.
실시예 199
단계 1
1-[4-(3-메틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-피리딘-3-일우레아의 제조
공정 1(단계 1)에 따라 THF 용액(2.5 ㎖, 10 mmol) 중의 2,6-다이클로로-5-니트로-4-모르폴리노-피리미딘(2.75 g, 10 mmol) 및 메틸아민으로부터 출발하여 5-클로로-3-메틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘을 황색 고체로서 단리하였다. 생성물은 추가 변환을 위해 충분히 순수한 것으로 확인되었다. 수율: 1.3 g, 51%; mp 168℃; MS (APCI) m/z 255.2.
단계 2
반응식 2에 요약된 공정에 따라 5-클로로-3-메틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(1.3 g, 5.1 mmol) 및 4-아미노페닐피나콜릴 보란(2.2 g, 10 mmol)으로부터 출발하여 미정제 물질을 75% EtOAc:Hex로 용출하는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후 4-(3-메틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)아닐린을 갈색 고체로서 단리하였다. 수율: 900 mg, 56%; mp 153℃; MS (ESI) m/z 312.3.
단계 3
실시예 39에 요약된 공정에 따라 4-(3-메틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)아닐린(60 mg, 0.19 mmol) 및 3-피리딜이소시아네이트(25 mg, 0.20 mmol)로부터 출발하여 1-[4-(3-메틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-피리딘-3-일우레아를 고체로서 단리하였다. 상기 고체를 다이에틸 에테르에 현탁시키고 여과하였다. 이것은 충분히 순수한 것으로 확인되었다. 수율: 60 mg, 72%; mp 272℃; m/z 432.46.
실시예 200
1-[4-(3-메틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(2-티에닐)우레아의 제조
실시예 40에 요약된 공정에 따라 4-(3-메틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)아닐린(60 mg, 0.19 mmol) 및 2-티에닐이소시아네이트(20 mg, 0.20 mmol)로부터 1-[4-(3-메틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(2-티에닐)우레아를 백색 고체로서 단리하였다. 수율: 62 mg, 72%; mp 182℃; m/z 437.5.
실시예 201
1-[4-(3-메틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라가아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(3-티에닐)우레아의 제조
실시예 142에 요약된 공정에 따라 4-(3-메틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)아닐린(40 mg, 0.12 mmol) 및 3-티에닐이소시아네이트(20 mg, 0.20 mmol)로부터 1-[4-(3-메틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(3-티에닐)우레아를 백색 고체로서 단리하였다. 수율: 20 mg, 38%; mp 272℃; m/z 437.5.
실시예 202
3-{3-[4-(다이메틸아미노)부틸]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀의 제조
단계 1
공정 1(단계 1)에 따라 2,6-다이클로로-5-니트로-4-모르폴리노-피리미딘(397 mg, 1.43 mmol) 및 4,4-다이에톡시부탄-1-아민(322 mg, 2 mmol)으로부터 최종 생성물(513 mg, 89% 수율)을 수득함으로써 2-클로로-N-(4,4-다이에톡시부틸)-6-모르폴리노-5-니트로피리미딘-4-아민을 제조하였다; MS (ESI) m/z 404.3.
단계 2
공정 1(단계 2)에 따라 2-클로로-N-(4,4-다이에톡시부틸)-6-모르폴리노-5-니트로피리미딘-4-아민(513 mg, 1.3 mmol)을 환원시켜 최종 생성물(354 mg, 75% 수율)을 수득함으로써 2-클로로-N4-(4,4-다이에톡시부틸)-6-모르폴리노-피리미딘-4,5-다이아민을 제조하였다; MS (ESI) m/z 374.6.
단계 3
공정 1(단계 3)에 따라 2-클로로-N4-(4,4-다이에톡시부틸)-6-모르폴리노-피리미딘-4,5-다이아민(396 mg, 1.1 mmol) 및 수성(0.5 N) NaNO2 용액(4 ㎖, 2 mmol)으로부터 최종 생성물(270 mg, 64% 수율)을 수득함으로써 4-(5-클로로-3-(4,4-다이에톡시부틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)모르폴린을 제조하였다; MS (ESI) m/z 385.2.
단계 4
공정 2에 따라 4-(5-클로로-3-(4,4-다이에톡시부틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)모르폴린(270 mg, 0.7 mmol) 및 3-하이드록시페닐 보론산(193 mg, 1.4 mmol)으로부터 최종 생성물(285 mg, 92% 수율)을 수득함으로써 3-(3-(4,4-다이에톡시부틸)-7-모르폴리노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-페놀을 제조하였다; MS (ESI) m/z 443.3.
단계 5
6 N HCl(5 ㎖)을 EtOH(10 ㎖) 중의 3-(3-(4,4-다이에톡시부틸)-7-모르폴리노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-페놀(339 mg, 0.77 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 EtOAc로 추출하였다. 용매를 제거하여 생성물 4-(5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴리노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)부타날(255 mg, 90% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 369.5.
단계 6
4-(5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴리노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)부타날(26 mg, 0.07 mmol)을 메탄올(1 ㎖)에 용해시키고, 다이메틸아민(THF 중의 2 M, 0.14 ㎖, 0.28 mmol), NaBH3CN(9 mg, 0.14 mmol) 및 ZnCl2(19 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 24시간 동안 교반하고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 미정제 생성물을 DMSO(2 ㎖)에 용해하고, 여과하고, ACN/물/NH3를 이동상으로서 사용한 반-분취-HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 모으고 용매를 제거한 후, 생성물 3-{3-[4-(다이메틸아미노)부틸]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀(9 mg, 37% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/z 398.3.
실시예 203
3-{3-[4-(메틸아미노)부틸]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 4-(5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴리노-3Η-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)부타날(26 mg, 0.07 mmol), 메틸아민(THF 중의 2 M, 0.14 ㎖, 0.28 mmol), NaBH3CN(9 mg, 0.14 mmol) 및 ZnCl2(19 mg, 0.14 mmol)로부터 생성물(8 mg, 35% 수율)을 수득함으로써 3-{3-[4-(메틸아미노)부틸]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀을 제조하였다; MS (ESI) m/z 384.3.
실시예 204
3-[3-(4-아미노부틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페놀의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 4-(5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴리노-3Η-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)부타날(26 mg, 0.07 mmol), 수산화암모늄(30%, 0.2 ㎖), NaBH3CN(9 mg, 0.14 mmol) 및 ZnCl2(19 mg, 0.14 mmol)로부터 생성물(4 mg, 10% 수율)을 수득함으로써 3-[3-(4-아미노부틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페놀을 제조하였다; MS (ESI) m/z 370.3.
실시예 205
3-[7-모르폴린-4-일-3-(4-피롤리딘-1-일부틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페놀의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 4-(5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴리노-3Η-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)부타날(26 mg, 0.07 mmol), 피롤리딘(13 mg, 0.28 mmol), NaBH3CN(9 mg, 0.14 mmol) 및 ZnCl2(19 mg, 0.14 mmol)로부터 생성물(12 mg, 48% 수율)을 수득함으로써 3-[7-모르폴린-4-일-3-(4-피롤리딘-1-일부틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페놀을 제조하였다; MS (ESI) m/z 424.4.
실시예 206
3-{3-[4-(4- 벤질피페라진 -1-일)부틸]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [ 4,5-d]피리미딘 -5-일}페놀의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 4-(5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴리노-3Η-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)부타날(26 mg, 0.07 mmol), 1-벤질피페라진(45 mg, 0.28 mmol), NaBH3CN(9 mg, 0.14 mmol) 및 ZnCl2(19 mg, 0.14 mmol)로부터 생성물(15 mg, 47% 수율)을 수득함으로써 3-{3-[4-(4-벤질피페라진-1-일)부틸]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀을 제조하였다; MS (ESI) m/z 515.4.
실시예 207
4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}-N-메틸벤즈아마이드의 제조
옥살릴 클로라이드(CH2Cl2 중의 2 M, 0.3 ㎖, 0.6 mmol)를 CH2Cl2(2 ㎖) 중의 4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤조산(26 mg, 0.06 mmol)의 현탁액에 첨가한 후 1방울의 DMF를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공 중에서 농축하였다. 이어서, 생성된 잔사(산 클로라이드)를 THF(2 ㎖) 및 트라이에틸아민(18 mg, 0.18 mmol)에 용해시킨 다음, 메틸아민(THF 중의 2 M, 0.3 ㎖, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 미정제 생성물을 DMSO(2 ㎖)에 용해시키고 여과하고 ACN/물/NH3을 이동상으로서 사용한 반-분취-HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 모으고 용매를 제거한 후, 표제 화합물(18 mg, 54% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/z 446.2.
실시예 208
3급-부틸 4-[(4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤조일)아미노]피페리딘-1-카복실레이트의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤조산(26 mg, 0.06 mmol) 및 4-아미노-1-Boc-피페리딘(36 mg, 0.18 mmol)으로부터 생성물(11.7 mg, 27% 수율)을 수득함으로써 3급-부틸 4-[(4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤조일)아미노]피페리딘-1-카복실레이트를 제조하였다; MS (ESI) m/z 615.3.
실시예 209
3급-부틸 [1-(4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤조일)피페리딘-4-일]카바메이트의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤조산(26 mg, 0.06 mmol) 및 4-아미노-1-Boc-피페리딘(36 mg, 0.18 mmol)으로부터 생성물(16.3 mg, 37% 수율)을 수득함으로써 3급-부틸 [1-(4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤조일)피페리딘-4-일]카바메이트를 제조하였다; MS (ESI) m/z 615.5.
실시예 210
N-(2-아세트아마이도에틸)-4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤즈아마이드의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤조산(26 mg, 0.06 mmol) 및 N-아세틸에틸렌-다이아민(19 mg, 0.18 mmol)으로부터 생성물(14.3 mg, 38% 수율)을 수득함으로써 N-(2-아세트아마이도에틸)-4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤즈아마이드를 제조하였다; MS (ESI) m/z 517.3.
실시예 211
4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}-N-(3-피롤리딘-1-일프로필)벤즈아마이드의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤조산(26 mg, 0.06 mmol) 및 1-(3-아미노프로필)피롤리딘(23 mg, 0.18 mmol)으로부터 생성물(23.2 mg, 59% 수율)을 수득함으로써 4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}-N-(3-피롤리딘-1-일프로필)벤즈아마이드를 제조하였다; MS (ESI) m/z 543.4.
실시예 212
N-벤질-4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤즈아마이드의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤조산(26 mg, 0.06 mmol) 및 벤질아민(19 mg, 0.18 mmol)으로부터 생성물(12 mg, 31% 수율)을 수득함으로써 N-벤질-4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤즈아마이드를 제조하였다; MS (ESI) m/z 522.3.
실시예 213
4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤즈아마이드의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤조산(26 mg, 0.06 mmol) 및 1-(2-아미노에틸)피롤리딘(21 mg, 0.18 mmol)으로부터 생성물(17.5 mg, 45% 수율)을 수득함으로써 4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤즈아마이드를 제조하였다; MS (ESI) m/z 529.5.
실시예 214
N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤즈아마이드의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤조산(26 mg, 0.06 mmol) 및 N,N-다이메틸에틸렌다이아민(15 mg, 0.18 mmol)으로부터 생성물(13.7 mg, 37% 수율)을 수득함으로써 N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤즈아마이드를 제조하였다; MS (ESI) m/z 503.3.
실시예 215
N-[3-(다이메틸아미노)프로필]-4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤즈아마이드의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤조산(26 mg, 0.06 mmol) 및 3-(다이메틸아미노)-1-프로필아민(18 mg, 0.18 mmol)으로부터 생성물(18.8 mg, 50% 수율)을 수득함으로써 N-[3-(다이메틸아미노)프로필]-4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤즈아마이드를 제조하였다; MS (ESI) m/z 517.3.
실시예 216
4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}-N-피리딘-3-일벤즈아마이드의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤조산(26 mg, 0.06 mmol) 및 3-아미노피리딘(17 mg, 0.18 mmol)으로부터 생성물(18.4 mg, 49% 수율)을 수득함으로써 4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}-N-피리딘-3-일벤즈아마이드를 제조하였다; MS (ESI) m/z 509.3.
실시예 217
N-(4-플루오로페닐)-4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤즈아마이드의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤조산(26 mg, 0.06 mmol) 및 4-플루오로아닐린(19 mg, 0.18 mmol)으로부터 생성물(18.2 mg, 58% 수율)을 수득함으로써 N-(4-플루오로페닐)-4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤즈아마이드를 제조하였다; MS (ESI) m/z 526.5.
실시예 218
3급-부틸 4-{4-[(4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤조일)아미노]페닐}피페라진-1-카복실레이트의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤조산(26 mg, 0.06 mmol) 및 3급-부틸 4-(4-아미노페닐)피페라진-1-카복실레이트(50 mg, 0.18 mmol)로부터 생성물(24.1 mg, 50% 수율)을 수득함으로써 3급-부틸 4-{4-[(4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤조일)아미노]페닐}피페라진-1-카복실레이트를 제조하였다; MS (ESI) m/z 692.7.
실시예 219
N-에틸-4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤즈아마이드의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤조산(26 mg, 0.06 mmol) 및 에틸아민(THF 중의 2 M, 0.09 ㎖, 0.18 mmol)으로부터 생성물(11.9 mg, 43% 수율)을 수득함으로써 N-에틸-4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤즈아마이드를 제조하였다; MS (ESI) m/z 460.4.
실시예 220
N,N-다이에틸-4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤즈아마이드의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤조산(26 mg, 0.06 mmol) 및 다이에틸아민(THF 중의 2 M, 0.09 ㎖, 0.18 mmol)으로부터 생성물(15.1 mg, 52% 수율)을 수득함으로써 N,N-다이에틸-4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤즈아마이드를 제조하였다; MS (ESI) m/z 488.5.
실시예 221
N-사이클로프로필-4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤즈아마이드의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤조산(26 mg, 0.06 mmol) 및 사이클로프로필아민(10 mg, 0.18 mmol)으로부터 생성물(7.7 mg, 27% 수율)을 수득함으로써 N-사이클로프로필-4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤즈아마이드를 제조하였다; MS (ESI) m/z 472.5.
실시예 222
N-3급-부틸-4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤즈아마이드의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤조산(26 mg, 0.06 mmol) 및 t-부틸아민(13 mg, 0.18 mmol)으로부터 생성물(17.7 mg, 61% 수율)을 수득함으로써 N-3급-부틸-4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤즈아마이드를 제조하였다; MS (ESI) m/z 488.5.
실시예 223
4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}-N-(2-페닐에틸)벤즈아마이드의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤조산(26 mg, 0.06 mmol) 및 펜에틸아민(22 mg, 0.18 mmol)으로부터 생성물(19.7 mg, 61% 수율)을 수득함으로써 4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}-N-(2-페닐에틸)벤즈아마이드를 제조하였다; MS (ESI) m/z 536.5.
실시예 224
4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}-N-[(1S)-1-페닐에틸]벤즈아마이드의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤조산(26 mg, 0.06 mmol) 및 (s)-(-)-α-메틸벤질아민(22 mg, 0.18 mmol)으로부터 생성물(19.8 mg, 62% 수율)을 수득함으로써 4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}-N-[(1S)-1-페닐에틸]벤즈아마이드를 제조하였다; MS (ESI) m/z 536.5.
실시예 225
4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}-N-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]벤즈아마이드의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤조산(26 mg, 0.06 mmol) 및 트립타민(29 mg, 0.18 mmol)으로부터 생성물(15.3 mg, 37% 수율)을 수득함으로써 4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}-N-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]벤즈아마이드를 제조하였다; MS (ESI) m/z 575.5.
실시예 226
N-(2-하이드록시-2-페닐에틸)-4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤즈아마이드의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤조산(26 mg, 0.06 mmol) 및 2-아미노-1-페닐에탄올(25 mg, 0.18 mmol)로부터 생성물(16.9 mg, 51% 수율)을 수득함으로써 N-(2-하이드록시-2-페닐에틸)-4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤즈아마이드를 제조하였다; MS (ESI) m/z 552.5.
실시예 227
3-{7-모르폴린-4-일-3-[4-(피페리딘-1-일카보닐)벤질]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤조산(26 mg, 0.06 mmol) 및 피페리딘(15 mg, 0.18 mmol)으로부터 생성물(17.2 mg, 57% 수율)을 수득함으로써 3-{7-모르폴린-4-일-3-[4-(피페리딘-1-일카보닐)벤질]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀을 제조하였다; MS (ESI) m/z 500.5.
실시예 228
3-{7-모르폴린-4-일-3-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)벤질]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤조산(26 mg, 0.06 mmol) 및 피롤리딘(13 mg, 0.18 mmol)으로부터 생성물(15.4 mg, 53% 수율)을 수득함으로써 3-{7-모르폴린-4-일-3-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)벤질]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀을 제조하였다; MS (ESI) m/z 486.5.
실시예 229
3-(7-모르폴린-4-일-3-{4-[(4-페닐피페라진-1-일)카보닐]벤질}-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페놀의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤조산(26 mg, 0.06 mmol) 및 1-페닐피페라진(29 mg, 0.18 mmol)으로부터 생성물(25.8 mg, 62% 수율)을 수득함으로써 3-(7-모르폴린-4-일-3-{4-[(4-페닐피페라진-1-일)카보닐]벤질}-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페놀을 제조하였다; MS (ESI) m/z 577.5.
실시예 230
N-(2-푸릴메틸)-4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤즈아마이드의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤조산(26 mg, 0.06 mmol) 및 푸르푸릴아민(17 mg, 0.18 mmol)으로부터 생성물(17.6 mg, 57% 수율)을 수득함으로써 N-(2-푸릴메틸)-4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤즈아마이드를 제조하였다; MS (ESI) m/z 512.5.
실시예 231
4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}-N-[2-(1H-이미다졸-5-일)에틸]벤즈아마이드의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤조산(26 mg, 0.06 mmol) 및 히스타민(20 mg, 0.18 mmol)으로부터 생성물(6.4 mg, 17% 수율)을 수득함으로써 4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}-N-[2-(1H-이미다졸-5-일)에틸]벤즈아마이드를 제조하였다; MS (ESI) m/z 526.5.
실시예 232
3급-부틸 {5-[3-(하이드록시메틸)페닐]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}아세테이트의 제조
공정 2에 따라 3급-부틸 {5-클로로-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}아세테이트(268 mg, 0.76 mmol) 및 3-하이드록시메틸페닐 보론산(173 mg, 1.14 mmol)으로부터 회백색 고체로서 생성물(208 mg, 64% 수율)을 수득함으로써 3급-부틸 {5-[3-(하이드록시메틸)페닐]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}아세테이트를 제조하였다; MS (ESI) m/z 427.4.
실시예 233
3급-부틸 [5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]아세테이트의 제조
공정 2에 따라 3급-부틸{5-클로로-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}아세테이트(268 mg, 0.76 mmol) 및 3-하이드록시페닐 보론산(157 mg, 1.14 mmol)으로부터 회백색 고체로서 생성물(98 mg, 32% 수율)을 수득함으로써 3급-부틸 [5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]아세테이트를 제조하였다; MS (ESI) m/z 413.4.
실시예 234
3급-부틸 (7-모르폴린-4-일-5-{4-[(피리딘-4-일카바모일)아미노]페닐}-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)아세테이트의 제조
DME(2 ㎖) 중의 4-아미노피리딘(120 mg, 1.28 mmol), 4-이소시아네이토페닐보론산 피나콜 에스터(245 mg, 1 mmol) 및 트라이에틸아민(0.2 ㎖, 1.28 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 3급-부틸 {5-클로로-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}아세테이트(230 mg, 0.64 mmol), Pd(PPh3)4(37 mg) 및 2 M Na2CO3(1.3 ㎖)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로파 하에서 130℃에서 30분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각하였다. 공정 2에 따른 마무리 처리 및 정제를 수행하여 표제 생성물(98 mg, 30% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 532.1.
실시예 235
2-{5-[3-(하이드록시메틸)페닐]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}-N-피리딘-3-일아세트아마이드의 제조
아세토니트릴(2 ㎖) 중의 {5-[3-(하이드록시메틸)페닐]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}아세트산(22 mg, 0.06 mmol), EDCI(23 mg, 0.12 mmol) 및 3-아미노피리딘(11 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔사를 HPLC로 분리하여 회백색 고체로서 생성물(17.6 mg, 52% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 447.1.
실시예 236
2-{5-[3-(하이드록시메틸)페닐]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}-N-메틸아세트아마이드의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 {5-[3-(하이드록시메틸)페닐]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}아세트산(22 mg, 0.06 mmol) 및 메틸아민(8 mg, 0.12 mmol)으로부터 회백색 고체로서 생성물(4 mg, 12% 수율)을 수득함으로써 2-{5-[3-(하이드록시메틸)페닐]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}-N-메틸아세트아마이드를 제조하였다; MS (ESI) m/z 384.2.
실시예 237
2-{5-[3-(하이드록시메틸)페닐]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}아세트아마이드의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 {5-[3-(하이드록시메틸)페닐]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}아세트산(22 mg, 0.06 mmol) 및 암모늄 하이드로클로라이드(7 mg, 0.12 mmol)로부터 회백색 고체로서 생성물(3 mg, 10% 수율)을 수득함으로써 2-{5-[3-(하이드록시메틸)페닐]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}아세트아마이드를 제조하였다; MS (ESI) m/z 370.2.
실시예 238
N-(4-플루오로페닐)-2-{5-[3-(하이드록시메틸)페닐]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}아세트아마이드의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 {5-[3-(하이드록시메틸)페닐]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}아세트산(22 mg, 0.06 mmol) 및 4-플루오로아닐린(13 mg, 0.12 mmol)으로부터 회백색 고체로서 생성물(10.2 mg, 29% 수율)을 수득함으로써 N-(4-플루오로페닐)-2-{5-[3-(하이드록시메틸)페닐]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}아세트아마이드를 제조하였다; MS (ESI) m/z 464.1.
실시예 239
N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-2-{5-[3-(하이드록시메틸)페닐]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}아세트아마이드의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 {5-[3-(하이드록시메틸)페닐]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}아세트산(22 mg, 0.06 mmol) 및 N,N-다이메틸에틸렌다이아민(11 mg, 0.12 mmol)으로부터 회백색 고체로서 생성물(5.6 mg, 17% 수율)을 수득함으로써 N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-2-{5-[3-(하이드록시메틸)페닐]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}아세트아마이드를 제조하였다; MS (ESI) m/z 441.2.
실시예 240
{5-[3-(하이드록시메틸)페닐]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}아세트산의 제조
TFA(2 ㎖)를 CH2Cl2(5 ㎖) 중의 3급-부틸 {5-[3-(하이드록시메틸)페닐]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}아세테이트(180 mg, 0.42 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔사를 HPLC로 분리하여 회백색 고체로서 표제 생성물(136 mg, 87% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 371.1.
실시예 241
메틸 4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤조에이트의 제조
메틸 4-[(5-클로로-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)메틸]벤조에이트(748 mg, 1.9 mmol), 3-하이드록시페닐보론산(400 mg, 2.9 mmol), Pd(PPh3)4(112 mg), DME(6 ㎖) 및 2 M Na2CO3(3 ㎖)의 혼합물을 마이크로파 하에서 140℃에서 30분 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 공정 2에 따라 마무리 처리 및 정제를 수행하여 회백색 고체로서 표제 생성물(722 mg, 84% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 447.3; HRMS: C23H22N6O4 + H+에 대한 이론치, 447.17753; 실측치 (ESI, [M+H]+ 관측치), 447.1769.
실시예 242
4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤조산의 제조
1 N NaOH(4.3 ㎖)를 THF(10 ㎖) 및 MeOH(10 ㎖) 중의 메틸 4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤조에이트(641 mg, 1.44 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 1 N HCl을 첨가하여 pH를 2 내지 3으로 조절하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔사를 물로 처리하였다. 생성된 고체를 여과하여 모아 회백색 고체로서 표제 화합물((616 mg, 99% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 433.3; ΗRMS: C22H20N6O4 + H+에 대한 이론치, 433.16188; 실측치 (ESI, [M+H]+ 관측치), 433.1612.
실시예 243
메틸 4-({5-[3-(하이드록시메틸)페닐]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}메틸)벤조에이트의 제조
메틸 4-[(5-클로로-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)메틸]벤조에이트(450 mg, 1.2 mmol), 3-하이드록시메틸페닐보론산(264 mg, 1.7 mmol), Pd(PPh3)4(67 mg), DME(6 ㎖) 및 2 M Na2CO3(2.5 ㎖)의 혼합물을 마이크로파 하에서 140℃에서 30분 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 공정 2에 따라 마무리 처리 및 정제를 수행하여 회백색 고체로서 표제 생성물(168 mg, 8431% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 461.5; ΗRMS: C24H24N6O4 + H+에 대한 이론치, 461.19318; 실측치 (ESI, [M+H]+ 관측치), 461.1932.
실시예 244
메틸 4-{[5-(3- 플루오로 -5- 하이드록시페닐 )-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [ 4,5-d]피리미딘 -3-일] 메틸 } 벤조에이트의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 메틸 4-[(5-클로로-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)메틸]벤조에이트(200 mg, 0.52 mmol) 및 3-플루오로-5-하이드록시페닐보론산(120 mg, 0.77 mmol)으로부터 회백색 고체로서 생성물(124 mg, 52% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 465.1; HRMS: C23H21FN6O4 + H+에 대한 이론치, 465.16811; 실측치 (ESI, [M+H]+ 관측치), 465.1679.
실시예 245
[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]아세트산의 제조
TFA(2 ㎖)를 CH2Cl2(5 ㎖) 중의 3급-부틸 [5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일](50 mg, 0.12 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔사를 HPLC로 분리하여 회백색 고체로서 표제 생성물(27 mg, 62% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 357.2; HRMS: C16H16N6O4 + H+에 대한 이론치, 357.13058; 실측치 (ESI, [M+H]+ 관측치), 357.1308.
실시예 246
1-{4-[(2,2-다이메틸하이드라지노)카보닐]페닐}-3-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]우레아의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 무수 THF(2 ㎖) 중의 4-(3-(4-(3-에틸-7-모르폴리노-3Η-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레이도)벤조산(100 mg, 0.2 mmol), N,N-다이메틸하이드라진(40 ㎕, 0.52 mmol), NEt3(60 ㎕, 0.40 mmol), HOBT(54 mg, 0.40 mmol) 및 EDCI(80 mg, 0.40 mmol)를 사용하여 화합물을 제조하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 혼합물을 반-분취-HPLC(NH3-방법)로 정제하여 1-{4-[(2,2-다이메틸하이드라지노)카보닐]페닐}-3-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]우레아(10 mg, 10% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z 531.2.
실시예 247
1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(4-니트로페닐)우레아의 제조
Et3N을 CHCl3(8 ㎖) 중의 4-(3-에틸-7-모르폴리노-3Η-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)아닐린(300 mg, 0.917 mmol)에 첨가하고, 15분 동안 교반하고 1-이소시아네이토-4-니트로벤젠(227 mg, 1.38 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 밤새 교반하고 여과하고 EtOAc:Hex(1:1)를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 베이지색 고체로서 1-(4-(3-에틸-7-모르폴리노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)-3-(4-니트로페닐)우레아(280 mg, 62% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z = 490.2.
실시예 248
1-(4-아미노페닐)-3-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]우레아의 제조
레이니 니켈(2.38 g)에 이어 하이드라진.H2O(475 mg, 9.48 mmol)를 1-(4-(3-에틸-7-모르폴리노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)-3-(4-니트로페닐)우레아(950 mg, 1.94 mmol), MeOH(30 ㎖), THF(10 ㎖) 및 CH2Cl2(10 ㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 여과하고 용매를 증발시키고 CHCl3 중의 10% MeOH를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 1-(4-아미노페닐)-3-(4-(3-에틸-7-모르폴리노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아(634 mg, 71% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z = 460.3.
실시예 249
N-[4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)페닐]-N 2 ,N 2 -다이메틸글리신아마이드의 제조
Et3N(87 ㎕, 0.622 mmol)을 1-(4-아미노페닐)-3-(4-(3-에틸-7-모르폴리노-3Η-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아(95 mg, 0.207 mmol) 및 CHCl3(1.3 ㎖)에 첨가하고, 15분 동안 교반하고 2-(다이메틸아미노)아세틸 클로라이드.HCl(49 mg, 0.311 mmol)에 이어 DMAP(5 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고 MeOH 중의 CH2Cl2, MeOH 및 7 N NH3(10:1:0.22) 방법을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 베이지색 고체로서 N-[4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)페닐]-N2,N2-다이메틸글리신아마이드(70 mg, 62% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z = 574.4.
실시예 250
3-[5-(4-{[(4-{[2-(다이메틸아미노)에틸]카바모일}페닐)카바모일]아미노}페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]벤조산의 제조
25℃에서 메틸 3-(5-(4-아미노페닐)-7-모르폴리노-3Η-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)벤조에이트(200 mg, 0.53 mmol)를 THF(4 ㎖) 중의 트라이포스겐(126mg, 0.42 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고 NEt3(73 ㎕, 0.53 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 4-아미노-N-(2-(다이메틸아미노)에틸)벤즈아마이드(331 mg, 1.6 mmol) 및 NEt3(733 ㎕, 5.3 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 더 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 증류하고, 미정제 혼합물을 반-분취-HPLC(NH3-방법)로 정제하여 메틸 3-[5-(4-{[(4-{[2-(다이메틸아미노)에틸]카바모일}페닐)카바모일]아미노}페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]벤조에이트(230mg, 65% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z 665. 수성 NaOH(5 N)(1 ㎖, 5 mmol)를 THF(5 ㎖) 및 MeOH(2 ㎖) 중의 메틸 3-[5-(4-{[(4-{[2-(다이메틸아미노)에틸]카바모일}페닐)카바모일]아미노}페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]벤조에이트(230 mg, 0.34 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 물을 첨가하고 혼합물을 6 N HCl로 산성 물질로 만들었다. 산성화 시 생성물이 침전되었고 침전된 생성물을 여과하여 모아 회백색 고체로서 생성물(130 mg, 59% 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 651.3.
실시예 251
4-[({4-[3-(3-카바모일페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}카바모일)아미노]-N-[2-(다이메틸아미노)에틸]벤즈아마이드의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 무수 THF(2 ㎖) 및 DMF(1 ㎖) 중의 3-[5-(4-{[(4-{[2-(다이메틸아미노)에틸]카바모일}페닐)카바모일]아미노}페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]벤조산(70 mg, 0.11 mmol), NH3(다이옥산 중의 0.5 M 용액)(440 ㎕, 0.22 mmol), NEt3(30 ㎕, 0.22 mmol), HOBT(30 mg, 0.22 mmol) 및 EDCI(42 mg, 0.22 mmol)를 사용하여 화합물을 제조하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 혼합물을 반-분취-HPLC(NH3-방법)로 정제하여 4-[({4-[3-(3-카바모일페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}카바모일)아미노]-N-[2-(다이메틸아미노)에틸]벤즈아마이드(12 mg, 16% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z 650.
실시예 252
1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-{4-[(피리딘-4-일메틸)아미노]페닐}우레아의 제조
이소니코틴알데하이드(93 mg, 0.872 mmol)를 1-(4-아미노페닐)-3-(4-(3-에틸-7-모르폴리노-3Η-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아(50 mg, 0.109 mmol) 및 MeOH(0.5 ㎖) 에 첨가하고 30분 동안 교반한 후, ZnCl2(50 mg), NaHBCN(50 mg) 및 MeOH(0.5 ㎖)의 혼합물을 첨가한 다음 밤새 교반하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 생성물을 HPLC(TFA-방법)로 정제하여 TFA 염으로서 1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-{4-[(피리딘-4-일메틸)아미노]페닐}우레아(45.6 mg, 54% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z = 551.5.
실시예 253
1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라가아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-{4-[(피리딘-3-일메틸)아미노]페닐}우레아의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 1-(4-아미노페닐)-3-(4-(3-에틸-7-모르폴리노-3Η-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아(50 mg, 0.109 mmol), 니코틴알데하이드(93 mg, 0.872 mmol), ZnCl2(50 mg), NaHBCN(50 mg) 및 MeOH(1 ㎖)를 사용하여 화합물을 제조하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 생성물을 HPLC(TFA-방법)로 정제하여 TFA 염으로서 1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-{4-[(피리딘-3-일메틸)아미노]페닐}우레아(49.8 mg, 59% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z = 551.5.
실시예 254
1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(4-{[(6-플루오로피리딘-3-일)메틸]아미노}페닐)우레아의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 1-(4-아미노페닐)-3-(4-(3-에틸-7-모르폴리노-3Η-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아(50 mg, 0.109 mmol), 6-플루오로니코틴알데하이드(109 mg, 0.872 mmol), ZnCl2(50 mg), NaHBCN(50 mg) 및 MeOH(1 ㎖)를 사용하여 화합물을 제조하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 생성물을 HPLC(TFA-방법)로 정제하여 TFA 염으로서 1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(4-{[(6-플루오로피리딘-3-일)메틸]아미노}페닐)우레아(10.2 mg, 14% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z = 569.2.
실시예 255
1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(4-{[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]아미노}페닐)우레아의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 -(4-아미노페닐)-3-(4-(3-에틸-7-모르폴리노-3Η-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아(50 mg, 0.109 mmol), 6-메톡시니코틴알데하이드(120 mg, 0.872 mmol), ZnCl2(50 mg), NaHBCN(50 mg) 및 MeOH(1 ㎖)를 사용하여 화합물을 제조하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 생성물을 HPLC(TFA-방법)로 정제하여 TFA 염으로서 1-(4-(3-에틸-7-모르폴리노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)-3-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸아미노)페닐)우레아(31.6 mg, 36% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z = 581.3.
실시예 256
N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-4-[({4-[3-(1-메틸에틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}카바모일)아미노]벤즈아마이드의 제조
25℃에서 4-(3-이소프로필-7-모르폴리노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)아닐린(50 mg, 0.14 mmol)을 CH2Cl2(4 ㎖) 중의 트라이포스겐(35 mg, 0.12 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, NEt3(20 ㎕, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 계속 교반하고, 4-아미노-N-(2-(다이메틸아미노)에틸)벤즈아마이드(90 mg, 0.43 mmol) 및 NEt3(200 ㎕, 1.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 더 교반하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 혼합물을 반-분취-HPLC(NH3-방법)로 정제하여 메틸 N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-4-[({4-[3-(1-메틸에틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}카바모일)아미노]벤즈아마이드(27mg, 39% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z 572.
실시예 257
1-{4-[3-(1-메틸에틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]페닐}우레아의 제조
25℃에서 4-(3-이소프로필-7-모르폴리노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)아닐린(50 mg, 0.14 mmol)을 CH2Cl2(4 ㎖) 중의 트라이포스겐(35 mg, 0.12 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, NEt3(20 ㎕, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 계속 교반하고, (4-아미노페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온(103 mg, 0.43 mmol) 및 NEt3(200 ㎕, 1.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 더 교반하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 혼합물을 반-분취-HPLC(NH3-방법)로 정제하여 1-{4-[3-(1-메틸에틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]페닐}우레아(43 mg, 39% 수율); MS (ESI) m/z 585.4.
실시예 258
1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}우레아의 제조
25℃에서 4-(3-이소프로필-7-모르폴리노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)아닐린(50 mg, 0.14 mmol)을 CH2Cl2(4 ㎖) 중의 트라이포스겐(35 mg, 0.12 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, NEt3(20 ㎕, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 계속 교반하고, 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)아닐린(90 mg, 0.43 mmol) 및 NEt3(200 ㎕, 1.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 더 교반하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 혼합물을 반-분취-HPLC(TFA-방법)로 정제하여 TFA 염으로서 1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}우레아(14 mg, 15% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z 557.
실시예 259
1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아의 제조
25℃에서 4-(3-에틸-7-모르폴리노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)아닐린(150 mg, 0.45 mmol)을 CH2Cl2(4 ㎖) 중의 트라이포스겐(109 mg, 0.37 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, NEt3(62 ㎕, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 계속 교반하고, 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(258 mg, 0.43 mmol) 및 NEt3(622 ㎕, 4.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 더 교반하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 혼합물을 반-분취-HPLC(TFA-방법)로 정제하여 비스-TFA 염으로서 1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아(92 mg, 27% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z 543.3.
실시예 260
4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)-N-피리딘-3-일벤즈아마이드의 제조
25℃에서 4-(3-에틸-7-모르폴리노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)아닐린(100 mg, 0.3 mmol)을 CH2Cl2(4 ㎖) 중의 트라이포스겐(45 mg, 0.15 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, NEt3(42 ㎕, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 계속 교반하고, 4-아미노-N-(피리딘-3-일)벤즈아마이드(191 mg, 0.9 mmol) 및 NEt3(420 ㎕, 3.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 더 교반하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 혼합물을 반-분취-HPLC(NH3-방법)로 정제하여 비스-TFA 염으로서 4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)-N-피리딘-3-일벤즈아마이드(63 mg, 37% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z 565.
실시예 261
N-[4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)페닐]-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드의 제조
Et3N(36 ㎕, 0.262 mmol)을 1-(4-아미노페닐)-3-(4-(3-에틸-7-모르폴리노-3Η-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아(40 mg, 0.087 mmol) 및 THF(1 ㎖)에 첨가하고 15분 동안 교반하고, 4-메틸피페라진-1-카보닐 클로라이드(42 mg, 0.262 mmol)에 이어 촉매량이 DMAP를 첨가한 후 밤새 교반하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 생성물을 반-분취-HPLC(TFA-방법)로 정제하여 TFA 염으로서 N-[4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)페닐]-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드(38.1 mg, 63% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z = 586.3.
실시예 262
N-[4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)페닐]피리딘-4-카복스아마이드의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 1-(4-아미노페닐)-3-(4-(3-에틸-7-모르폴리노-3Η-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아(40 mg, 0.087 mmol), 이소니코티노일 클로라이드(46 mg, 0.261 mmol), Et3N(36 ㎕, 0.262 mmol), DMAP(촉매량) 및 THF(1 ㎖)를 사용하여 화합물을 제조하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 생성물을 반-분취-HPLC(TFA-방법)로 정제하여 TFA 염으로서 N-[4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)페닐]피리딘-4-카복스아마이드(34.2 mg, 70% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z = 565.2.
실시예 263
N-[4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)페닐]모르폴린-4-카복스아마이드의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 1-(4-아미노페닐)-3-(4-(3-에틸-7-모르폴리노-3Η-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아(40 mg, 0.087 mmol), 모르폴린-4-카보닐 클로라이드(39 mg, 0.261 mmol), Et3N(36 ㎕, 0.262 mmol), DMAP(촉매량) 및 THF(1 ㎖)를 사용하여 화합물을 제조하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 생성물을 반-분취-HPLC(TFA-방법)로 정제하여 TFA 염으로서 N-(4-(3-(4-(3-에틸-7-모르폴리노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레이도)페닐)모르폴린-4-카복스아마이드(8.7 mg, 17% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z = 573.3.
실시예 264
3-(다이메틸아미노)-N-[4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)페닐]벤즈아마이드의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 1-(4-아미노페닐)-3-(4-(3-에틸-7-모르폴리노-3Η-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아(40 mg, 0.087 mmol), 3-(다이메틸아미노)벤조일 클로라이드(58 mg, 0.261 mmol), Et3N(36 ㎕, 0.262 mmol), DMAP(촉매량) 및 THF(1 ㎖)를 사용하여 화합물을 제조하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 생성물을 반-분취-HPLC(TFA-방법)로 정제하여 TFA 염으로서 N-(4-(3-(4-(3-에틸-7-모르폴리노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레이도)페닐)모르폴린-4-카복스아마이드(11.7 mg, 19% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z = 607.3.
실시예 265
1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-3-[4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)페닐]우레아의 제조
25℃에서 4-1-(4-아미노페닐)-3-(4-(3-에틸-7-모르폴리노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아(40 mg, 0.087 mmol)를 CH2Cl2(1.5 ㎖) 중의 트라이포스겐(21 mg, 0.070 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, Et3N(18 ㎕, 0.131 mmol)을 첨가하고 1시간 동안 교반한 후, N,N-다이메틸에틸렌다이아민(23 mg, 0.262 mmol) 및 Et3N(103 ㎕, 0.736 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 더 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 미정제 혼합물을 반-분취-HPLC(TFA-방법)로 정제하여 TFA 염으로서 1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-3-[4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)페닐]우레아(35 mg, 58% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z 574.4.
실시예 266
4-(다이메틸아미노)-N-[4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)페닐]피페리딘-1-카복스아마이드의 제조
25℃에서 4-1-(4-아미노페닐)-3-(4-(3-에틸-7-모르폴리노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아(40 mg, 0.087 mmol)를 CH2Cl2(1.5 ㎖) 중의 트라이포스겐(21 mg, 0.070 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, Et3N(18 ㎕, 0.131 mmol)을 첨가하고 1시간 동안 교반한 후, N,N-다이메틸피페리딘-4-아민(34 mg, 0.262 mmol) 및 Et3N(103 ㎕, 0.736 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 더 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 미정제 혼합물을 반-분취-HPLC(TFA-방법)로 정제하여 TFA 염으로서 4-(다이메틸아미노)-N-(4-(3-(4-(3-에틸-7-모르폴리노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레이도)페닐)피페리딘-1-카복스아마이드(48 mg, 75% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z = 614.4.
실시예 267
1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(4-{[(1-메틸피페리딘-4-일)카바모일]아미노}페닐)우레아의 제조
25℃에서 1-(4-아미노페닐)-3-(4-(3-에틸-7-모르폴리노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아(40 mg, 0.087 mmol)를 CH2Cl2(1.5 ㎖) 중의 트라이포스겐(21 mg, 0.069 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, NEt3(121 ㎕, 0.87 mmol) 및 1-메틸피페리딘-4-아민(30 mg, 0.262 mmol)을 첨가하였다. 2.5시간 동안 교반하고, 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 혼합물을 HPLC(TFA-방법)로 정제하여 TFA 염으로서 1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(4-{[(1-메틸피페리딘-4-일)카바모일]아미노}페닐)우레아(4.5 mg, 7% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z = 600.7
실시예 268
1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-[4-({[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]카바모일}아미노)페닐]우레아의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 트라이포스겐(21 mg, 0.70 mmol), 1-(4-아미노페닐)-3-(4-(3-에틸-7-모르폴리노-3Η-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아(40 mg, 0.087 mmol), 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄아민(38 mg, 0.262 mmol), 트라이에틸아민(121 ㎕, 0.87 mmol) 및 염화메틸렌(1.5 ㎖)을 사용하여 화합물을 제조하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 생성물을 HPLC(TFA-방법)로 정제하여 TFA 염으로서 1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-[4-({[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]카바모일}아미노)페닐]우레아(35.5 mg, 48% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z = 629.3
실시예 269
N-[4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)페닐]-4-메틸-l,4-다이아제판-l-카복스아마이드의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 트라이포스겐(21 mg, 0.70 mmol), 1-(4-아미노페닐)-3-(4-(3-에틸-7-모르폴리노-3Η-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아(40 mg, 0.087 mmol), 1-메틸-1,4-다이아제판(30 mg, 0.262 mmol), 트라이에틸아민(121 ㎕, 0.87 mmol) 및 염화메틸렌(1.5 ㎖)을 사용하여 화합물을 제조하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 생성물을 HPLC(TFA-방법)로 정제하여 TFA 염으로서 N-(4-(3-(4-(3-에틸-7-모르폴리노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레이도)페닐)-4-메틸-1,4-다이아제판-1-카복스아마이드(26.6 mg, 43% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z = 600.3.
실시예 270
1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-3-[4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라가아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)페닐]-1-메틸우레아의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 트라이포스겐(21 mg, 0.70 mmol), 1-(4-아미노페닐)-3-(4-(3-에틸-7-모르폴리노-3Η-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아(40 mg, 0.087 mmol), N1,N1,N2-트라이메틸에탄-1,2-다이아민(27 mg, 0.262 mmol), 트라이에틸아민(121 ㎕, 0.87 mmol) 및 염화메틸렌(1.5 ㎖)을 사용하여 화합물을 제조하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 생성물을 HPLC(TFA-방법)로 정제하여 TFA 염으로서 1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-3-[4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)페닐]-1-메틸우레아(29.8 mg, 49% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z = 588.3.
실시예 271
1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(4-{[(2-피롤리딘-1-일에틸)카바모일]아미노}페닐)우레아의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 트라이포스겐(21 mg, 0.70 mmol), 1-(4-아미노페닐)-3-(4-(3-에틸-7-모르폴리노-3Η-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아(40 mg, 0.087 mmol), 2-(피롤리딘-1-일)에탄아민(30 mg, 0.262 mmol), 트라이에틸아민(121 ㎕, 0.87 mmol) 및 염화메틸렌(1.5 ㎖)을 사용하여 화합물을 제조하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 생성물을 HPLC(TFA-방법)로 정제하여 TFA 염으로서 1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(4-{[(2-피롤리딘-1-일에틸)카바모일]아미노}페닐)우레아(27.9 mg, 45% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z = 600.7
실시예 272
N-[4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)페닐]-4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-카복스아마이드의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 트라이포스겐(21 mg, 0.70 mmol), 1-(4-아미노페닐)-3-(4-(3-에틸-7-모르폴리노-3Η-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아(40 mg, 0.087 mmol), 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘(40 mg, 0.262 mmol), 트라이에틸아민(121 ㎕, 0.87 mmol) 및 염화메틸렌(1.5 ㎖)을 사용하여 화합물을 제조하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 생성물을 HPLC(TFA-방법)로 정제하여 TFA 염으로서 N-(4-(3-(4-(3-에틸-7-모르폴리노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레이도)페닐)-4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카복스아마이드(27.9 mg, 45% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z = 640.3.
실시예 273
1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(4-{[(피리딘-2-일메틸)카바모일]아미노}페닐)우레아의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 트라이포스겐(21 mg, 0.70 mmol), 1-(4-아미노페닐)-3-(4-(3-에틸-7-모르폴리노-3Η-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아(40 mg, 0.087 mmol), 피리딘-2-일메탄아민(30 mg, 0.262 mmol), 트라이에틸아민(121 ㎕, 0.87 mmol) 및 염화메틸렌(1.5 ㎖)을 사용하여 화합물을 제조하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 생성물을 HPLC(TFA-방법)로 정제하여 TFA 염으로서 1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(4-{[(피리딘-2-일메틸)카바모일]아미노}페닐)우레아(22.8 mg, 37% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z = 594.3
실시예 274
N-[4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)페닐]피페라진-1-카복스아마이드의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 트라이포스겐(21 mg, 0.70 mmol), 1-(4-아미노페닐)-3-(4-(3-에틸-7-모르폴리노-3Η-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아(40 mg, 0.087 mmol), 피페라진(23 mg, 0.262 mmol), 트라이에틸아민(121 ㎕, 0.87 mmol) 및 염화메틸렌(1.5 ㎖)을 사용하여 화합물을 제조하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 생성물을 HPLC(TFA-방법)로 정제하여 TFA 염으로서 N-(4-(3-(4-(3-에틸-7-모르폴리노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레이도)페닐)피페라진-1-카복스아마이드(3 mg, 5% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z = 572.6
실시예 275
4-에틸-N-[4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)페닐]피페라진-1-카복스아마이드의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 트라이포스겐(21 mg, 0.70 mmol), 1-(4-아미노페닐)-3-(4-(3-에틸-7-모르폴리노-3Η-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아(40 mg, 0.087 mmol), 1-에틸피페라진(30 mg, 0.262 mmol), 트라이에틸아민(121 ㎕, 0.87 mmol) 및 염화메틸렌(1.5 ㎖)을 사용하여 화합물을 제조하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 생성물을 HPLC(TFA-방법)로 정제하여 TFA 염으로서 4-에틸-N-(4-(3-(4-(3-에틸-7-모르폴리노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레이도)페닐)피페라진-1-카복스아마이드(27.6 mg, 44% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z = 600.3.
실시예 276
1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(4-{[(2-메톡시에틸)카바모일]아미노}페닐)우레아의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 트라이포스겐(21 mg, 0.70 mmol), 1-(4-아미노페닐)-3-(4-(3-에틸-7-모르폴리노-3Η-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아(40 mg, 0.087 mmol), 2-메톡시에탄아민(20 mg, 0.262 mmol), 트라이에틸아민(121 ㎕, 0.87 mmol) 및 염화메틸렌(1.5 ㎖)을 사용하여 화합물을 제조하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 생성물을 HPLC(TFA-방법)로 정제하여 TFA 염으로서 1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(4-{[(2-메톡시에틸)카바모일]아미노}페닐)우레아(5.4 mg, 11% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z = 561.3.
실시예 277
1-{4-[3-(1-메틸에틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아의 제조
25℃에서 4-(3-이소프로필-7-모르폴리노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)아닐린(150 mg, 0.44 mmol)을 CH2Cl2(4 ㎖) 중의 트라이포스겐(109 mg, 0.37 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, NEt3(62 ㎕, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 계속 교반하고, 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(258 mg, 0.43 mmol) 및 NEt3(622 ㎕, 4.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 더 교반하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 혼합물을 반-분취-HPLC(TFA-방법)로 정제하여 1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아(86 mg, 35% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z 557.6.
실시예 278
1-{4-[3-(1-메틸에틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-(4-니트로페닐)우레아의 제조
THF(1 ㎖) 중의 4-니트로페닐이소시아네이트(118 mg, 0.72 mmol)의 용액을 무수 THF(4 ㎖) 중의 4-(3-이소프로필-7-모르폴리노-3Η-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)아닐린(200 mg, 0.6 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 8시간 동안 교반하고, 황색 고체를 여과하여 모았다. 필터 케이크를 헥산(1 ㎖)으로 세척하고 진공 오븐 내에서 건조하여 황색 고체로서 1-{4-[3-(1-메틸에틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-(4-니트로페닐)우레아(140 mg, 46% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z 504.4.
실시예 279
N-[4-({[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)페닐]메탄설폰아마이드의 제조
MeSO3Cl(20 ㎕, 0.253 mmol)을 THF(1 ㎖) 중의 1-(4-아미노페닐)-3-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]우레아(100 mg, 0.21 mmol) 및 수성 NaOΗ(2.5 N)(200 ㎕, 0.5 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하여 모아 물로 세척하고 필터 상에서 건조하여 회백색 고체로서 N-[4-({[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)페닐]메탄설폰아마이드(92 mg, 79% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z 552.2.
실시예 280
1-(4-아미노페닐)-3-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]우레아의 제조
질소 대기 하에서 메탄올(150 ㎖) 및 CH2Cl2(50 ㎖) 중의 1-{4-[3-(1-메틸에틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-(4-니트로페닐)우레아(200 mg, 0.4 mmol) 및 Pd/C(10% 습윤 상태)(200 mg)를 3-구 플라스크 내에 현탁하였다. 혼합물을 H2 풍선을 사용하여 1 atm 압력에서 수소첨가하였다. 1시간 후, 반응이 완결되고, 혼합물을 셀라이트(상표명) 상에서 여과하고, 여액을 진공 건조하여 갈색 고체로서 생성물 1-(4-아미노페닐)-3-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]우레아(180 mg, 95% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z 473.
실시예 281
1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-(4-{3-에틸-7-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)의 제조
25℃에서 (S)-4-(3-에틸-7-(3-메틸모르폴리노)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)아닐린(30 mg, 0.088 mmol)을 CH2Cl2(1.5 ㎖) 중의 트라이포스겐(21 mg, 0.70 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 트라이에틸아민(18 ㎕, 0.132 mmol)을 첨가하고 60분 동안 교반한 후, (4-아미노페닐)(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)메탄온(65 mg, 0.264 mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 더 교반하고 트라이에틸아민(104 ㎕, 0.748 mmol)을 첨가한 후 밤새 교반하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 생성물을 HPLC(TFA-방법)로 정제하여 TFA 염으로서 (S)-1-(4-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)페닐)-3-(4-(3-에틸-7-(3-메틸모르폴리노)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아(31.2 mg, 49% 수율)를 수득하였다; MS (ES) m/z = 613.3
실시예 282
1-(4-{3-에틸-7-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)-3-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]페닐}우레아의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 염화메틸렌(1.5 ㎖) 중의 트라이포스겐(21 mg, 0.70 mmol), (S)-4-(3-에틸-7-(3-메틸모르폴리노)-3Η-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)아닐린(30 mg, 0.088 mmol), (4-아미노페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온(58 mg, 0.264 mmol) 및 트라이에틸아민(123 ㎕, 0.88 mmol)을 사용하여 화합물을 제조하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 생성물을 HPLC(TFA-방법)로 정제하여 TFA 염으로서 1-(4-{3-에틸-7-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)-3-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]페닐}우레아(18.4 mg, 30% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z = 585.3.
실시예 283
4-{[(4-{3-에틸-7-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)카바모일]아미노}-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤즈아마이드의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 염화메틸렌(1.5 ㎖) 중의 트라이포스겐(21 mg, 0.70 mmol), (S)-4-(3-에틸-7-(3-메틸모르폴리노)-3Η-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)아닐린(30 mg, 0.088 mmol), 4-아미노-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)벤즈아마이드(62 mg, 0.264 mmol) 및 트라이에틸아민(123 ㎕, 0.88 mmol)을 사용하여 화합물을 제조하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 생성물을 HPLC(TFA-방법)로 정제하여 TFA 염으로서 4-{[(4-{3-에틸-7-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)카바모일]아미노}-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤즈아마이드(24.8 mg, 40% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z = 599.3
실시예 284
4-{[(4-{3-에틸-7-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)카바모일]아미노}-N-(2-피페리딘-1-일에틸)벤즈아마이드의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 염화메틸렌(1.5 ㎖) 중의 트라이포스겐(21 mg, 0.70 mmol), (S)-4-(3-에틸-7-(3-메틸모르폴리노)-3Η-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)아닐린(30 mg, 0.088 mmol), 4-아미노-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)벤즈아마이드(65 mg, 0.264 mmol) 및 트라이에틸아민(123 ㎕, 0.88 mmol)을 사용하여 화합물을 제조하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 생성물을 HPLC(TFA-방법)로 정제하여 TFA 염으로서 4-{[(4-{3-에틸-7-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)카바모일]아미노}-N-(2-피페리딘-1-일에틸)벤즈아마이드(8.7 mg, 14% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z = 613.3.
실시예 285
N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-4-{[(4-{3-에틸-7-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)카바모일]아미노}-N-메틸벤즈아마이드의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 염화메틸렌(1.5 ㎖) 중의 트라이포스겐(21 mg, 0.70 mmol), (S)-4-(3-에틸-7-(3-메틸모르폴리노)-3Η-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)아닐린(30 mg, 0.088 mmol), 4-아미노-N-(2-(다이메틸아미노)에틸)-N-메틸벤즈아마이드(58 mg, 0.264 mmol) 및 트라이에틸아민(123 ㎕, 0.88 mmol)을 사용하여 화합물을 제조하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 생성물을 HPLC(TFA-방법)로 정제하여 TFA 염으로서 N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-4-{[(4-{3-에틸-7-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)카바모일]아미노}-N-메틸벤즈아마이드(8.5 mg, 14% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z = 587.3.
실시예 286
N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-4-{[(4-{3-에틸-7-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)카바모일]아미노}벤즈아마이드의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 염화메틸렌(1.5 ㎖) 중의 트라이포스겐(21 mg, 0.70 mmol), (S)-4-(3-에틸-7-(3-메틸모르폴리노)-3Η-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)아닐린(30 mg, 0.088 mmol), 4-아미노-N-(2-(다이메틸아미노)에틸)벤즈아마이드(55 mg, 0.264 mmol) 및 트라이에틸아민(123 ㎕, 0.88 mmol)을 사용하여 화합물을 제조하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 생성물을 HPLC(TFA-방법)로 정제하여 TFA 염으로서 N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-4-{[(4-{3-에틸-7-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)카바모일]아미노}벤즈아마이드(27 mg, 45% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z = 573.3.
실시예 287
메틸 5-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)피리딘-2-카복실레이트 WYE-132810-1의 제조
25℃에서 (4-(3-에틸-7-모르폴리노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)아닐린(500 mg, 1.54 mmol)을 THF(10 ㎖) 중의 트라이포스겐(274mg, 0.92 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, NEt3(213 ㎕, 1.54 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 메틸 5-아미노피콜리네이트(703 mg, 462 mmol) 및 NEt3(2130 ㎕, 15.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 더 교반한 후, CHCl3(100 ㎖)을 첨가하고, 유기층을 포화된 NH4Cl 용액(10 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 추출하고, 모은 유기층을 MgSO4 상에서 건조하였다. 여과하고 회전 증발기 상에서 용매를 제거하여 회백색 생성물로서 메틸 5-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)피리딘-2-카복실레이트(530mg, 68% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z 504.2.
실시예 288
5-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)피리딘-2-카복실산의 제조
수성(2 N) NaOH(2 ㎖, 4 mmol)를 IPA(5 ㎖) 중의 메틸 5-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)피리딘-2-카복실레이트(530 mg, 1.04 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 6 N HCl로 산성 물질로 만들었다. 산성화 시 생성물은 침전되었고, 침전된 생성물을 여과하여 회백색 고체(100 mg, 19% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z 490.
실시예 289
1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-{6-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]피리딘-3-일}우레아의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 무수 DMF(1 ㎖) 중의 5-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)피리딘-2-카복실산(50 mg, 0.1 mmol), N-메틸피페라진(20 ㎕, 0.2 mmol), NEt3(50 ㎕, 0.4 mmol), HOBT(27 mg, 0.2 mmol) 및 EDCI(38 mg, 0.2 mmol)를 사용하여 화합물을 제조하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 혼합물을 반-분취-HPLC(NH3-방법)로 정제하여 N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-5-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)-N-메틸피리딘-2-카복스아마이드(20 mg, 34% 수율)를 제조하였다; MS (ESI) m/z 572.2.
실시예 290
N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-5-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)-N-메틸피리딘-2-카복스아마이드의 제조
상기 실시예에 기재된 바와 같이 무수 DMF(1 ㎖) 중의 5-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)피리딘-2-카복실산(50 mg, 0.1 mmol), N,N-다이메틸에틸렌다이아민(18 ㎕, 0.2 mmol), NEt3(50 ㎕, 0.4 mmol), HOBT(27 mg, 0.2 mmol) 및 EDCI(38 mg, 0.2 mmol)를 사용하여 화합물을 제조하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 미정제 혼합물을 반-분취-HPLC(NH3-방법)로 정제하여 N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-5-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)-N-메틸피리딘-2-카복스아마이드(14mg, 18% 수율)를 수득하였다; MS (ESI) m/z 560.
생물학적 평가
mTOR 카이네이즈 분석 방법
정제된 효소를 사용한 관용적인 인간 TOR 분석을 하기와 같이 DELFIA 포맷으로 96-웰 플레이트에서 수행하였다. 먼저 효소를 카이네이즈 분석 완충제(10 mM ΗEPES(pΗ 7.4), 50 mM NaCl, 50 mM β-글리세로포스페이트, 10 mM MnCl2, 0.5 mM DTT, 0.25 mM 마이크로시스틴 LR 및 100 μg/mL BSA)로 희석하였다. 각각의 웰에서 12 ㎕의 희석된 효소를 0.5 ㎕의 시험 억제제 또는 대조군 비히클 다이메틸설폭사이드(DMSO)와 간단히 혼합하였다. ATP 및 His6-S6K(기질)를 함유하는 12.5 ㎕의 카이네이즈 분석 완충제를 첨가하여 800 ng/mL FLAG-TOR, 100 μM ATP 및 1.25 μM His6-S6K가 함유된 최종 반응 부피 25 ㎕를 수득함으로써 카이네이즈 반응을 개시하였다. 반응 플레이트를 약하게 진탕하면서 실온에서 2시간(1 내지 6시간에서 선형) 동안 항온처리한 후, 25 ㎕의 정지 완충제(20 mM HEPES(pH 7.4), 20 mM EDTA, 20 mM EGTA)를 첨가하여 종결시켰다. 인산화된 His6-S6K(Thr-389)의 DELFIA 검출은 유로피움-N1-ITC(Eu)(항체 당 10.4 Eu, 퍼킨엘머)로 표지된 단클론 항-P(T389)-p70S6K 항체(1A5, 셀 시그널링)를 사용하여 실온에서 수행하였다. DELFIA 분석 완충제 및 강화 용액은 퍼킨엘머로부터 구입하였다. 종결된 카이네이즈 반응 혼합물(45 ㎕)을 55 ㎕의 PBS가 함유된 맥시소르프(MaxiSorp) 플레이트(넌크)로 옮겼다. His6-S6K를 2시간 동안 부착시킨 후, 웰을 흡입하고 PBS로 1회 세척하였다. 40 ng/mL Eu-P(T389)-S6K 항체가 함유된 DELFIA 분석 완충제(100 ㎕)를 첨가하였다. 약하게 교반하면서 항체 결합을 1시간 동안 계속 수행하였다. 이어서, 웰을 흡입하고 0.05% 트윈-20이 함유된 PBS(PBST)로 4회 세척하였다. DELFIA 강화 용액(100 ㎕)을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 퍼킨엘머 빅터 모델 플레이트 판독기에서 판독하였다.
PI3K에 대한 형광 편광 분석
재료
반응 완충제: 20 mM HEPES, pH 7.5; 2 mM MgCl2; 0.05% CHAPS; 및 0.01% BME(즉석에서 첨가됨).
정지/검출 완충제: 100 mM HEPES(pH 7.5); 4 mM EDTA; 0.05% CHAPS; 물 중의 ATP 20 mM; 물 중의 PIP2(diC8, 에켈론; 미국 유타주 솔트 레이크 소재, cat# P-4508) 1 mM(MW=856.5); 10% 글리세롤 중의 GST-GRP 1.75 mg/mL 또는 1.4 mg/mL; 레드 검출제(TAMRA) 2.5 μM; 플레이트; 넌크 384 웰 블랙 폴리프로필렌 형광 플레이트.
방법
PI3-카이네이즈 반응을 기질로서 diC8-PI(4,5)P2(에켈론; 미국 유타주 솔트 레이크 소재)를 사용하여 5 μM HEPES(pH 7), 2.5 μM MgCl2 및 25 μM ATP 중에서 수행하였다. PI3K 분석을 위해 넌크 384 웰 블랙 폴리프로필렌 형광 플레이트를 사용하였다. 최종 농도가 10 μM이 되도록 EDTA를 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 최종 반응 부피는 10 ml이었다. PI3K 억제제의 평가를 위해, 반응 부피 10 ml 당 5 ng의 효소 및 2.5 μM의 기질을 사용하였고, 억제제의 농도는 100 pM 내지 20 μM이었고, 반응물 중의 DMSO의 최종 농도는 2%를 초과하지 않았다. 반응을 25℃에서 1시간 동안 진행시켰다. 1시간 후, GST-태깅된 GRP1(포스포이노시타이드에 대한 일반적인 수용체) PH 도메인 융합 단백질을 최종 농도가 100 nM이 되도록 첨가하고, BODIPY-TMRI(1,3,4,5)P4(에켈론) 또한 최종 농도가 5 nM이 되도록 첨가하였다. 최종 샘플 부피는 최종 DMSO 농도가 0.8%일 때 25 ㎕이었다. 분석 플레이트를 탐라[BODIPY-TMRI(1,3,4,5)P4]에 적절한 필터가 구비된 퍼킨엘머 엔비젼 플레이트 판독기 상에서 판독하였다. 수득된 데이터를 이용하여 효소 활성 및 억제제 화합물에 의한 효소 억제를 계산하였다.
시험관내 세포 배양 생장 분석 방법
사용된 세포주는 인간 췌장 종양 세포주(PC3) 및 난소 종양 세포주(OVCAR3)이다. PC3 및 OVCAR3을 웰 당 약 3000개 세포의 밀도로 96-웰 배양 플레이트에 플레이팅하였다. 플레이팅한 지 1일 후, DMSO 중의 PI3K 억제제의 다양한 농도를 세포에 첨가하였다(세포 분석 중의 최종 DMSO 농도는 0.25%임). 약물을 처리한 지 3일 후, 생존 세포 밀도는 시험관내 세포 증식의 잘-확립된 표시자인 염료 MTS의 세포 매개 대사 전환으로 측정하였다. 세포 생장 분석은 시판자에 의해 제공되는 프로토콜에 따라 프로메가 코포레이션(미국 위스콘신주 매디슨 소재)으로부터 구입된 키트를 사용하여 수행하였다. 490 nM에서 흡광도를 측정하여 MTS 분석 결과를 수득하였다. 세포 증식에 대한 화합물의 효과를 비처리된 대조군 세포 생장을 기준으로 평가하였다. 생장을 50% 억제하는 약물의 농도는 IC50(μM)으로서 측정되었다. 하기 표 1은 기재된 생물학적 분석의 결과를 보여준다:
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
본 발명의 특정 양태가 설명되고 기재되지만, 본 발명의 기술적 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 변화 및 변경이 달성될 수 있음이 당업자에게 자명하다. 따라서, 본 발명의 범위 내에 있는 이러한 모든 변화 및 변경은 첨부된 특허청구범위에 포함된다.
본원에서 언급된 특허, 특허출원 및 인쇄된 간행물(책을 포함함)은 전체가 참고로 본원에 각각 도입된다.

Claims (37)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 1
    Figure pct00029

    상기 식에서,
    A는 -O-, -CH2O- 또는 -S(O)m-이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    Ar은 페닐, 나프틸 또는 질소-함유 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이며;
    R1은 독립적으로 C1-C6알킬, C6-C14아릴, C1-C9헤테로아릴, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 또는 C3-C8사이클로알킬이거나; 또는
    동일 탄소 원자 상의 2개의 R1 기는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카보닐(C=O) 기를 형성할 수 있고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이며;
    R2는 독립적으로 할로겐; C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6알콕시, C2-C6알키닐, C3-C8사이클로알킬, C6-C14아릴, C1-C9헤테로아릴, 하이드록실, C1-C6하이드록실알킬-, -NR4R5, -NO2, -CHO, -CN, -C(O)NR4R5, R6C(O)NH-, -CO2H, -CF3, -OCF3, R4R5NC(O)NH- 또는 R6OC(O)NH-이고;
    r은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H; (C1-C6알콕시)카보닐; C1-C6알킬; R7R8NC(O)-, R7R8NC(O)NH-, CO2H, -CONH2, -CN, -NO2, R7R8N-, R7R8N-C1-C6알킬렌, R7R8N-C1-C6알킬렌-O-, R7R8N-C1-C6알킬렌-NH-, R7R8N-NH-, C1-C9헤테로아릴, C1-C9헤테로아릴-O-, C1-C9헤테로사이클릴-O-, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6하이드록실알킬- 또는 C1-C9헤테로사이클(이때, C1-C9헤테로사이클 기의 고리 부분은 C1-C6알킬, 할로겐, NH2-C1-C6알킬렌-, (C1-C6알킬)-NH-C1-C6알킬렌-, (C1-C6알킬)(C1-C6알킬)N-C1-C6알킬렌- 또는 (C1-C6알콕시)카보닐-로 치환되거나 비치환됨)로 치환되거나 비치환된 C6-C14아릴; R7R8NC(O)-, R7R8NC(O)NH-, CO2H, -CONH2, -CN, -NO2, R7R8N, R7R8N-C1-C6알킬렌, R7R8N-C1-C6알킬렌-O-, R7R8N-C1-C6알킬렌-NH-, R7R8N-NH-, C1-C9헤테로아릴, C1-C9헤테로아릴-O-, C1-C9헤테로사이클릴-O-, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6하이드록실알킬- 또는 C1-C9헤테로사이클(이때, C1-C9헤테로사이클 기의 고리 부분은 C1-C6알킬, 할로겐, NH2-C1-C6알킬렌-, (C1-C6알킬)-NH-C1-C6알킬렌-, (C1-C6알킬)(C1-C6알킬)N-C1-C6알킬렌- 또는 (C1-C6알콕시)카보닐-로 치환되거나 비치환됨)로 치환되거나 비치환된 C1-C9헤테로아릴; (C6-C14아릴)알킬-OC(O)- 또는 C1-C6알킬로 치환되거나 비치환된 C1-C9헤테로사이클; C3-C8사이클로알킬; C1-C6알킬로 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴(C1-C6알킬); C1-C6알킬-OC(O)N(C1-C3알킬)C1-C6알킬렌; NH2-C1-C6알킬렌-; (C1-C6알킬)-NH-C1-C6알킬렌-; 또는 (C1-C6알킬)(C1-C6알킬)N-C1-C6알킬렌-이거나; 또는
    R4와 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3- 내지 7-원의 질소-함유 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 이때 상기 헤테로사이클의 탄소 원자들 중 2개 이하의 탄소 원자는 -N(H)-, -0- 또는 -S(0)p-로 치환되거나 비치환되며;
    p는 0, 1 또는 2이며;
    R6은 C1-C6알킬; C6-C14아릴; NH2로 치환되거나 비치환된 (C6-C14아릴)알킬; 또는 C1-C6퍼플루오로알킬-이고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 H; C1-C6알콕시로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬; NH2, (C1-C6알킬)아미노 또는 다이(C1-C6알킬)아미노로 치환되거나 비치환된 C1-C8아실; NH2, (C1-C6알킬)아미노 또는 다이(C1-C6알킬)아미노로 치환되거나 비치환된 (C1-C6알킬)SO2-; NH2, (C1-C6알킬)아미노 또는 다이(C1-C6알킬)아미노로 치환되거나 비치환된 (C1-C6알킬)S0-; C6-C14아릴-; (C6-C14아릴)SO2-; (C6-C14아릴)SO-; C1-C6알콕시, C1-C6알킬 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 아릴(C1-C6알킬); C1-C9헤테로아릴; (C1-C9헤테로아릴)SO2-; (C1-C9헤테로아릴)SO-; 헤테로사이클릴SO2-; 헤테로사이클릴SO-; C1-C6하이드록실알킬; C1-C6알콕시, C1-C6알킬 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴(C1-C6알킬); C1-C6알킬로 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴(C1-C6알킬); (C6-C14아릴)알킬-OC(O)-로 치환되거나 비치환된 C1-C9헤테로사이클; NH2-C1-C6알킬렌-; (C1-C6알킬)-NH-C1-C6알킬렌-; 또는 (C1-C6알킬)(C1-C6알킬)N-C1-C6알킬렌-이거나; 또는
    R7과 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3- 내지 7-원의 질소-함유 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 이때 상기 헤테로사이클의 탄소 원자들 중 2개 이하의 탄소 원자는 -N(R9)-, -O- 또는 -S(O)q-로 치환되거나 비치환되며, 상기 헤테로사이클은 C1-C6알킬; (C1-C6알킬)아미노-, C6-C14아릴, 다이(C1-C6알킬)아미노-, H2N-, C1-C9헤테로아릴 및 C1-C9헤테로사이클로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
    q는 0, 1 또는 2이며;
    R9는 H 또는 C1-C6알킬이고;
    R3은 하기 (a) 내지 (m) 중 하나이고:
    (a) H,
    (b) (i) C1-C6알콕시, (ii) NH2, (iii) (C1-C6알킬)아미노, (iv) 다이(C1-C6알킬)아미노, (v) CO2H 및 (vi) (C1-C6알콕시)카보닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬,
    (c) (i) 할로겐 및 (ii) 다이(C1-C6알킬)아미노로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 비치환된 카복시아미도알킬,
    (d) C1-C6퍼플루오로알킬-,
    (e) C3-C8사이클로알킬,
    (f) (i) -O-C1-C6알킬렌-NH2, (ii) -COOH, (iii) C1-C6하이드록실알킬, (iv) R10R11NC(O)- 및 (v) (C1-C6알콕시)카보닐로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 비치환된 C6-C14아릴,
    (g) (i) NH2로 치환되거나 비치환된 C1-C8아실, (ii) C1-C6알킬, (iii) 고리 부분이 A) C1-C6알킬C(O)NH-, B) 할로겐, C) NH2 및 D) C1-C6알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴(C1-C6알킬), (iv) 고리 부분이 (C6-C14아릴)알킬로 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴(C1-C6알킬), (v) A) 할로겐, B) C1-C6알킬, C) 다이(C1-C6알킬)아미노-(C1-C6알킬렌)-O- 및 D) C1-C9헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 (C6-C14아릴)알킬, 및 (vi) (C1-C6알콕시)카보닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 모노사이클릭 C1-C6헤테로사이클,
    (h) (i) C1-C6알킬, (ii) C3-C8사이클로알킬, (iii) (C1-C6알콕시)카보닐, (iv) C1-C6알킬카복시, (v) 고리 부분이 A) 할로겐, B) C1-C9헤테로아릴 또는 C) 다이(C1-C6알킬)아미노-(C1-C6알킬렌)-O-로 치환되거나 비치환된 (C6-C14아릴)알킬, (vi) 고리 부분이 할로겐으로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴(C1-C6알킬), 및 (vii) 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-C8아실로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴(C1-C6알킬),
    (i) (C1-C6알킬)-C(O)-NH-(C1-C6알킬렌)-,
    (j) 헤테로아릴(C1-C6알킬),
    (k) 고리 부분이 (i) ClC6H4C(O)NH-, (ii) (C1-C6알콕시)카보닐, (iii) CO2H 또는 (iv) R10R11NC(O)로 치환되거나 비치환된 (C6-C14아릴)알킬,
    (l) C1-C6하이드록실알킬, 및
    (m) C1-C9헤테로아릴;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 하기 (a) 내지 (i) 중 하나이거나:
    (a) H,
    (b) (i) C1-C6알킬C(O)NH-, (ii) NH2, (iii) (C1-C6알킬)아미노 및 (iv) 다이(C1-C6알킬)아미노로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬,
    (c) C3-C8사이클로알킬,
    (d) (i) 할로겐 및 (ii) (C1-C6알콕시)카보닐로 치환되거나 비치환된 모노사이클릭 C1-C6헤테로사이클로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 비치환된 C6-C14아릴,
    (e) C1-C9헤테로아릴,
    (f) 헤테로아릴(C1-C6알킬),
    (g) 헤테로사이클릴(C1-C6알킬),
    (h) 쇄 부분이 하이드록실로 치환되거나 비치환된 (C6-C14아릴)알킬, 및
    (i) (C1-C6알콕시)카보닐로 치환되거나 비치환된 모노사이클릭 C1-C6헤테로사이클; 또는
    R10과 R11은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3- 내지 7-원의 질소-함유 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 이때 상기 헤테로사이클의 탄소 원자들 중 2개 이하의 탄소 원자는 -N(H)-, -N(C1-C6알킬)-, -N(C6-C14아릴)- 또는 -O-로 치환되거나 비치환되며, 상기 헤테로사이클은 C1-C6알킬, C6-C14아릴, (C1-C6알콕시)C(O)NH- 또는 C1-C9헤테로사이클로 치환되거나 비치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    n이 0인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    A가 -O-인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    r이 1인, 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    Ar이 페닐을 나타내는, 화합물.
  6. 제5항에 있어서,
    Ar이 4-위치에서 R2로 치환된 페닐을 나타내는, 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    R2가 -NHC(O)NR4R5인, 화합물.
  8. 제7항에 있어서,
    R5가 H인, 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    R4가 R7R8NC(O)-로 치환되거나 비치환된 C6-C14아릴인, 화합물.
  10. 제9항에 있어서,
    R4가 R7R8NC(O)-로 치환된 페닐인, 화합물.
  11. 제10항에 있어서,
    R4가 4-위치에서 R7R8NC(O)-로 치환된 페닐인, 화합물.
  12. 제11항에 있어서,
    R7이 (C1-C6알킬)(C1-C6알킬)N-C1-C6알킬렌-인, 화합물.
  13. 제11항에 있어서,
    R8이 H인, 화합물.
  14. 제11항에 있어서,
    R7과 R8이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3- 내지 7-원의 질소-함유 헤테로사이클을 형성하고, 이때 상기 헤테로사이클의 탄소 원자들 중 2개 이하의 탄소 원자가 -N(R9)-, -O- 또는 -S(O)q-로 치환되거나 비치환되는, 화합물.
  15. 제14항에 있어서,
    R7과 R8이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 6-원의 질소-함유 헤테로사이클을 형성하고, 이때 상기 헤테로사이클의 탄소 원자들 중 1개의 탄소 원자가 -N(R9)-로 치환되는, 화합물.
  16. 제15항에 있어서,
    R9가 C1-C6알킬인, 화합물.
  17. 제1항에 있어서,
    R3이 C1-C6알킬인, 화합물.
  18. 제17항에 있어서,
    R3이 에틸인, 화합물.
  19. 제1항에 있어서,
    n이 0이고, A가 -O-이며, r이 1이고, Ar이 페닐이며, R2가 -NHC(O)NR4R5이고, R4가 R7R8NC(O)-로 치환되거나 비치환된 C6-C14아릴이며, R3이 C1-C6알킬인, 화합물.
  20. 제1항에 있어서,
    n이 0이고, A가 -O-이며, r이 1이고, Ar이 4-위치에서 치환된 페닐이고, R2가 -NHC(O)NR4R5이고, R4가 4-위치에서 R7R8NC(O)-로 치환된 페닐이며, R5가 H이고, R3이 에틸인, 화합물.
  21. 제1항에 있어서,
    n이 0이고, A가 -O-이며, r이 1이고, Ar이 4-위치에서 치환된 페닐이고, R2가 -NHC(O)NR4R5이고, R4가 4-위치에서 R7R8NC(O)-로 치환된 페닐이며, R7이 (C1-C6알킬)(C1-C6알킬)N-C1-C6알킬렌-이고, R8이 H이며, R5가 H이고, R3이 에틸인, 화합물.
  22. 제1항에 있어서,
    n이 0이고, A가 -O-이며, r이 1이고, Ar이 4-위치에서 치환된 페닐이고, R2가 -NHC(O)NR4R5이고, R4가 4-위치에서 R7R8NC(O)-로 치환된 페닐이며, R7과 R8이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3- 내지 7-원의 질소-함유 헤테로사이클을 형성하고, 이때 상기 헤테로사이클의 탄소 원자들 중 2개 이하의 탄소 원자가 -N(R9)-, -O- 또는 -S(O)q-로 치환되거나 비치환되며, R5가 H이고, R3이 에틸인, 화합물.
  23. 제1항에 있어서,
    n이 0이고, A가 -O-이며, r이 1이고, Ar이 4-위치에서 치환된 페닐이고, R2가 -NHC(O)NR4R5이고, R4가 4-위치에서 R7R8NC(O)-로 치환된 페닐이며, R7과 R8이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 6-원의 질소-함유 헤테로사이클을 형성하고, 이때 상기 헤테로사이클의 탄소 원자들 중 1개의 탄소 원자가 -N(R9)-로 치환되며, R5가 H이고, R3이 에틸인, 화합물.
  24. 제1항에 있어서,
    n이 0이고, A가 -O-이며, r이 1이고, Ar이 4-위치에서 치환된 페닐이고, R2가 -NHC(O)NR4R5이고, R4가 4-위치에서 R7R8NC(O)-로 치환된 페닐이며, R7과 R8이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 6-원의 질소-함유 헤테로사이클을 형성하고, 이때 상기 헤테로사이클의 탄소 원자들 중 1개의 탄소 원자가 -N(R9)-로 치환되며, R9가 C1-C6알킬이고, R5가 H이며, R3이 에틸인, 화합물.
  25. 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 화합물:
    3-[3-(1-벤질피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페놀;
    5-[3-(1-벤질피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]피리미딘-2-아민;
    5-[3-(1-벤질피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]피리딘-3-올;
    1-{4-[3-(1-벤질피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-[2-(다이메틸아미노)에틸]우레아;
    N-{4-[3-(1-벤질피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드;
    1-{4-[3-(1-벤질피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-메틸우레아;
    N-{2-[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]에틸}아세트아마이드;
    N-(2-{5-[3-(하이드록시메틸)페닐]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}에틸)아세트아마이드;
    3-[7-모르폴린-4-일-3-(3-피롤리딘-1-일프로필)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페놀;
    {3-[7-모르폴린-4-일-3-(3-피롤리딘-1-일프로필)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}메탄올;
    5-(1H-인다졸-4-일)-7-모르폴린-4-일-3-(3-피롤리딘-1-일프로필)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-(7-모르폴린-4-일-3-피페리딘-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올;
    5-{3-[1-(2-푸릴메틸)피페리딘-4-일]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}피리딘-3-올;
    5-{3-[1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}피리딘-3-올;
    5-(3-{1-[(6-브로모피리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-일}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올;
    5-(3-{1-[(5-브로모피리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-일}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올;
    5-[3-(1-{4-[3-(다이메틸아미노)프로폭시]벤질}피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]피리딘-3-올;
    5-{3-[1-(3,4-다이플루오로벤질)피페리딘-4-일]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}피리딘-3-올;
    5-(3-{1-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)메틸]피페리딘-4-일}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올;
    5-(3-{1-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-일}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올;
    5-(3-{1-[(5-메틸-2-티에닐)메틸]피페리딘-4-일}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올;
    5-[3-(1-메틸피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]피리딘-3-올;
    5-{3-[1-(2,4-다이플루오로벤질)피페리딘-4-일]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}피리딘-3-올;
    5-(3-{1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]피페리딘-4-일}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올;
    N-[3-({4-[5-(5-하이드록시피리딘-3-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]피페리딘-1-일}메틸)피리딘-2-일]-2,2-다이메틸프로판아마이드;
    5-(3-{1-[(4,5-다이메틸-2-티에닐)메틸]피페리딘-4-일}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올;
    5-[3-(1-부틸피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]피리딘-3-올;
    5-(3-{1-[(4-벤질피페라진-1-일)메틸]피페리딘-4-일}-7-모르폴린-4-일-3H-
    [1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올;
    5-{7-모르폴린-4-일-3-[1-(1H-피롤-2-일메틸)피페리딘-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}피리딘-3-올;
    5-(3-{1-[(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]피페리딘-4-일}-7-모르폴린-4-일-3H-
    [1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올;
    5-{7-모르폴린-4-일-3-[1-(4-피리딘-4-일벤질)피페리딘-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}피리딘-3-올;
    4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)아닐린;
    1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-피리딘-4-일우레아;
    1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-3-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]우레아;
    1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(2-메틸피리딘-4-일)우레아;
    1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)우레아;
    1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(1,3-티아졸-2-일)우레아;
    2-(4-아미노페닐)에틸 [4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바메이트;
    1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-피리딘-3-일우레아;
    1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(2-티에닐)우레아;
    메틸 4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)벤조에이트;
    4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)벤조산;
    N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)벤즈아마이드;
    1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]페닐}우레아;
    N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)-N-메틸벤즈아마이드;
    4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)-N-(2-하이드록시에틸)벤즈아마이드;
    N-[3-(다이메틸아미노)프로필]-4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)벤즈아마이드;
    1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-{4-[(4-모르폴린-4-일피페리딘-1-일)카보닐]페닐}우레아;
    4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)-N-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]벤즈아마이드;
    1-[4-(1,4'-바이피페리딘-1'-일카보닐)페닐]-3-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]우레아;
    4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)-N-(피리딘-4-일메틸)벤즈아마이드;
    4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)-N-메틸-N-[2-(메틸아미노)에틸]벤즈아마이드;
    4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤즈아마이드;
    1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(4-{[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]카보닐}페닐)우레아;
    4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)-N-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]벤즈아마이드; 4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)-N-(2-피페리딘-1-일에틸)벤즈아마이드;
    1-{4-[(3,3-다이메틸피페라진-1-일)카보닐]페닐}-3-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]우레아;
    1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-{4-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)카보닐]페닐}우레아;
    4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)-N-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]벤즈아마이드;
    4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)벤즈아마이드;
    4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)-N,N-다이메틸벤즈아마이드;
    N-부틸-4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)벤즈아마이드;
    4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)-N-(2-피리딘-2-일에틸)벤즈아마이드;
    N-에틸-4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)벤즈아마이드;
    벤질 4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)피페리딘-1-카복실레이트;
    1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-피페리딘-4-일우레아;
    4-{3-에틸-7-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}아닐린;
    1-(4-{3-에틸-7-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)-3-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]우레아;
    1-(4-{3-에틸-7-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)-3-(2-티에닐)우레아;
    1-(4-{3-에틸-7-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)-3-[4-(하이드록시메틸)페닐]우레아;
    1-(4-{3-에틸-7-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)-3-피리딘-4-일우레아;
    1-(4-{3-에틸-7-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)-3-피리딘-3-일우레아;
    1-(4-{3-에틸-7-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)-3-(4-메톡시페닐)우레아;
    1-(4-{3-에틸-7-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)-3-(4-플루오로페닐)우레아;
    1-(4-시아노페닐)-3-(4-{3-에틸-7-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)우레아;
    1-(4-{3-에틸-7-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아;
    4-(3-사이클로프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)아닐린;
    1-[4-(3-사이클로프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-피리딘-4-일우레아;
    1-[4-(3-사이클로프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-피리딘-4-일우레아;
    1-[4-(3-사이클로프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(2-티에닐)우레아;
    4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)아닐린;
    1-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-피리딘-4-일우레아;
    1-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-피리딘-3-일우레아;
    1-[4-(하이드록시메틸)페닐]-3-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]우레아;
    1-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(4-모르폴린-4-일페닐)우레아;
    1-[4-(다이메틸아미노)페닐]-3-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]우레아;
    1-(4-플루오로페닐)-3-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]우레아;
    1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-3-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]우레아;
    1-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(4-메톡시페닐)우레아;
    1-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(4-메틸페닐)우레아;
    1-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-메틸우레아;
    1-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]-3-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]우레아;
    4-({[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)벤즈아마이드;
    1-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-이속사졸-4-일우레아;
    1-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(1H-피롤-3-일)우레아;
    1-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]우레아;
    3급-부틸 4-{2-[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]에틸}피페라진-1-카복실레이트;
    3-[7-모르폴린-4-일-3-(2-피페라진-1-일에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페놀;
    3-{3-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)에틸]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀;
    3-{7-모르폴린-4-일-3-[2-(4-프로피오닐피페라진-1-일)에틸]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀;
    3-(3-{2-[4-(4-플루오로벤조일)피페라진-1-일]에틸}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페놀;
    3-(3-{2-[4-(3,4-다이플루오로벤조일)피페라진-1-일]에틸}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페놀;
    3-{3-[2-(4-이소니코티노일피페라진-1-일)에틸]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀;
    3-(7-모르폴린-4-일-3-{2-[4-(페닐아세틸)피페라진-1-일]에틸}-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페놀;
    3-{3-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에틸]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀;
    3-{3-[2-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)에틸]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀;
    3-{3-[2-(4-부틸피페라진-1-일)에틸]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀;
    3-{3-[2-(4-이소부틸피페라진-1-일)에틸]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀;
    3-(3-{2-[4-(3-플루오로벤질)피페라진-1-일]에틸}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페놀;
    3-{3-[2-(4-{4-[3-(다이메틸아미노)프로폭시]벤질}피페라진-1-일)에틸]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀;
    3-(7-모르폴린-4-일-3-{2-[4-(피리딘-3-일메틸)피페라진-1-일]에틸}-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페놀;
    3-(7-모르폴린-4-일-3-{2-[4-(1H-피롤-2-일메틸)피페라진-1-일]에틸}-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페놀;
    3-(3-{2-[4-(2-푸릴메틸)피페라진-1-일]에틸}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페놀;
    3-{3-[2-(4-벤질피페라진-1-일)에틸]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀;
    메틸 3-[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]벤조에이트;
    메틸 3-[5-(3-포밀페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]벤조에이트;
    [(7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3,5-다이일)다이-3,1-페닐렌]다이메탄올;
    3-[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]벤조산;
    3-[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]벤즈아마이드;
    3-(7-모르폴린-4-일-3-{3-[(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)카보닐]페닐}-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페놀;
    3-[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-N-메틸벤즈아마이드;
    N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-3-[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]벤즈아마이드;
    3-(7-모르폴린-4-일-5-{4-[(페닐카바모일)아미노]페닐}-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)벤조산;
    3급-부틸 3-[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]아제티딘-1-카복실레이트;
    3-(3-아제티딘-3-일-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페놀;
    3-{3-[1-(2-아미노벤조일)아제티딘-3-일]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀;
    3-[3-(1-벤질아제티딘-3-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페놀;
    3-(3-{1-[(6-플루오로피리딘-3-일)메틸]아제티딘-3-일}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페놀;
    (11bS)-11,11b-다이메틸-2,3,5,6,11,11b-헥사하이드로-1H-인돌리지노[8,7-b]인돌-8-올;
    다이에틸 8-에티닐-7-하이드록시다이벤조[b,d]푸란-3,4-다이카복실레이트;
    3급-부틸 3-(7-모르폴린-4-일-5-{4-[(페닐카바모일)아미노]페닐}-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)아제티딘-1-카복실레이트;
    3급-부틸 3-(7-모르폴린-4-일-5-{4-[(2-티에닐카바모일)아미노]페닐}-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)아제티딘-1-카복실레이트;
    4-[7-모르폴린-4-일-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]아닐린;
    1-{4-[7-모르폴린-4-일-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아;
    1-{4-[7-모르폴린-4-일-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아;
    1-{4-[7-모르폴린-4-일-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-피리미딘-5-일우레아;
    1-[4-(다이메틸아미노)페닐]-3-{4-[7-모르폴린-4-일-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}우레아;
    1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-3-{4-[7-모르폴린-4-일-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}우레아;
    3급-부틸 메틸 {2-[({4-[7-모르폴린-4-일-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}카바모일)아미노]에틸}카바메이트;
    1-[2-(메틸아미노)에틸]-3-{4-[7-모르폴린-4-일-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}우레아;
    1-{4-[7-모르폴린-4-일-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-(2-티에닐)우레아;
    1-{4-[7-모르폴린-4-일-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-(3-티에닐)우레아;
    3급-부틸 4-[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    3-(7-모르폴린-4-일-3-피페리딘-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페놀;
    3-{7-모르폴린-4-일-3-[1-(1H-피롤-2-일메틸)피페리딘-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀;
    3-[3-(1-{4-[3-(다이메틸아미노)프로폭시]벤질}피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페놀;
    3-{3-[1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀;
    3급-부틸 4-[5-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    3-{7-모르폴린-4-일-3-[1-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀;
    3급-부틸 4-(7-모르폴린-4-일-5-{4-[(피리딘-3-일카바모일)아미노]페닐}-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트;
    3급-부틸 4-{5-[4-({[2-(다이메틸아미노)에틸]카바모일}아미노)페닐]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}피페리딘-1-카복실레이트;
    1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-3-[4-(7-모르폴린-4-일-3-피페리딘-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]우레아;
    1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-3-(4-{3-[1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)우레아;
    1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-3-(4-{7-모르폴린-4-일-3-[1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)우레아;
    1-[4-(3-{1-[(6-브로모피리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-일}-7-모르폴린-4-일-3H-
    [1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-[2-(다이메틸아미노)에틸]우레아;
    1-(4-{3-[1-(4-클로로-2-플루오로벤질)피페리딘-4-일]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)-3-[2-(다이메틸아미노)에틸]우레아;
    1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-3-[4-(3-{1-[(6-플루오로피리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-일}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]우레아;
    1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-3-[4-(3-{1-[(5-메틸-2-티에닐)메틸]피페리딘-4-일}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]우레아;
    1-{4-[3-(1-부틸피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-[2-(다이메틸아미노)에틸]우레아;
    1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-3-(4-{7-모르폴린-4-일-3-[1-(4-피리딘-4-일벤질)피페리딘-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)우레아;
    1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-3-(4-{7-모르폴린-4-일-3-[1-(1H-피롤-2-일메틸)피페리딘-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)우레아;
    1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-3-{4-[3-(1-{4-[3-(다이메틸아미노)프로폭시]벤질}피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}우레아;
    1-[4-(7-모르폴린-4-일-3-피페리딘-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-피리딘-3-일우레아;
    1-{4-[3-(1-메틸피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아;
    3급-부틸 4-[5-(4-{[(4-플루오로페닐)카바모일]아미노}페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    3급-부틸 4-(7-모르폴린-4-일-5-{4-[(피리딘-4-일카바모일)아미노]페닐}-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트;
    1-[4-(7-모르폴린-4-일-3-피페리딘-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-피리딘-4-일우레아;
    3급-부틸 4-(5-{4-[(메틸카바모일)아미노]페닐}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트;
    3급-부틸 4-[5-(4-{[(메톡시카보닐)카바모일]아미노}페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    1-{4-[3-(1-벤질피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-(3-클로로페닐)우레아;
    5-(3-{1-[(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)메틸]피페리딘-4-일}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-올;
    3-{3-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀;
    {5-[3-(1-벤질피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]피리딘-3-일}메탄올;
    [5-(7-모르폴린-4-일-3-피페리딘-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-일]메탄올;
    4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시아닐린;
    [3-(7-모르폴린-4-일-3-피페리딘-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]메탄올;
    {3-[3-(1-벤질피페리딘-4-일)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}메탄올;
    4-[3-(2,2-다이메톡시에틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]아닐린;
    1-{4-[3-(2,2-다이메톡시에틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-(4-메틸페닐)우레아;
    1-{4-[3-(2,2-다이메톡시에틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-(4-플루오로페닐)우레아;
    1-{4-[3-(2,2-다이메톡시에틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아;
    4-[({4-[3-(2,2-다이메톡시에틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}카바모일)아미노]벤즈아마이드;
    1-{4-[3-(2-하이드록시에틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아;
    1-{4-[3-(2-하이드록시에틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아;
    1-{4-[3-(2-하이드록시에틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-(4-메톡시페닐)우레아;
    1-{4-[3-(2-하이드록시에틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-페닐우레아;
    3급-부틸 3-{[5-(4-아미노페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}아제티딘-1-카복실레이트;
    3급-부틸 3-[(7-모르폴린-4-일-5-{4-[(페닐카바모일)아미노]페닐}-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)메틸]아제티딘-1-카복실레이트;
    1-{4-[3-(아제티딘-3-일메틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-페닐우레아;
    1-(4-{3-[(1-벤조일아제티딘-3-일)메틸]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)-3-페닐우레아;
    1-(4-{3-[(1-벤질아제티딘-3-일)메틸]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)-3-페닐우레아;
    1-[4-(3-{[1-(4-플루오로벤질)아제티딘-3-일]메틸}-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-페닐우레아;
    1-[4-(7-모르폴린-4-일-3-{[1-(4-피리딘-4-일벤질)아제티딘-3-일]메틸}-3H-
    [1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-페닐우레아;
    1-(4-{3-[(1-{4-[3-(다이메틸아미노)프로폭시]벤질}아제티딘-3-일)메틸]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)-3-페닐우레아;
    3-[7-모르폴린-4-일-3-(2-피페리딘-1-일에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페놀;
    3-[7-모르폴린-4-일-3-(2-피리딘-2-일에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페놀;
    4-클로로-N-(4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}페닐)벤즈아마이드;
    1-{4-[7-모르폴린-4-일-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아;
    1-[4-(3-메틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-피리딘-3-일우레아;
    1-[4-(3-메틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(2-티에닐)우레아;
    1-[4-(3-메틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(3-티에닐)우레아;
    3-{3-[4-(다이메틸아미노)부틸]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀;
    3-{3-[4-(메틸아미노)부틸]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀;
    3-[3-(4-아미노부틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페놀;
    3-[7-모르폴린-4-일-3-(4-피롤리딘-1-일부틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페놀;
    3-{3-[4-(4-벤질피페라진-1-일)부틸]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀;
    4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}-N-메틸벤즈아마이드;
    3급-부틸 4-[(4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤조일)아미노]피페리딘-1-카복실레이트;
    3급-부틸 [1-(4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤조일)피페리딘-4-일]카바메이트;
    N-(2-아세트아마이도에틸)-4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤즈아마이드;
    4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}-N-(3-피롤리딘-1-일프로필)벤즈아마이드;
    N-벤질-4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤즈아마이드;
    4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤즈아마이드;
    N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤즈아마이드;
    N-[3-(다이메틸아미노)프로필]-4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-
    [1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤즈아마이드;
    4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}-N-피리딘-3-일벤즈아마이드;
    N-(4-플루오로페닐)-4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤즈아마이드;
    3급-부틸 4-{4-[(4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤조일)아미노]페닐}피페라진-1-카복실레이트;
    N-에틸-4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤즈아마이드;
    N,N-다이에틸-4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤즈아마이드;
    N-사이클로프로필-4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤즈아마이드;
    N-3급-부틸-4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤즈아마이드;
    4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}-N-(2-페닐에틸)벤즈아마이드;
    4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}-N-[(1S)-1-페닐에틸]벤즈아마이드;
    4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}-N-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]벤즈아마이드;
    N-(2-하이드록시-2-페닐에틸)-4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤즈아마이드;
    3-{7-모르폴린-4-일-3-[4-(피페리딘-1-일카보닐)벤질]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀;
    3-{7-모르폴린-4-일-3-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)벤질]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페놀;
    3-(7-모르폴린-4-일-3-{4-[(4-페닐피페라진-1-일)카보닐]벤질}-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페놀;
    N-(2-푸릴메틸)-4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤즈아마이드;
    4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}-N-[2-(1H-이미다졸-5-일)에틸]벤즈아마이드;
    3급-부틸 {5-[3-(하이드록시메틸)페닐]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}아세테이트;
    3급-부틸 [5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]아세테이트;
    3급-부틸 (7-모르폴린-4-일-5-{4-[(피리딘-4-일카바모일)아미노]페닐}-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)아세테이트;
    2-{5-[3-(하이드록시메틸)페닐]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}-N-피리딘-3-일아세트아마이드;
    2-{5-[3-(하이드록시메틸)페닐]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}-N-메틸아세트아마이드;
    2-{5-[3-(하이드록시메틸)페닐]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}아세트아마이드;
    N-(4-플루오로페닐)-2-{5-[3-(하이드록시메틸)페닐]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}아세트아마이드;
    N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-2-{5-[3-(하이드록시메틸)페닐]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}아세트아마이드;
    {5-[3-(하이드록시메틸)페닐]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}아세트산;
    메틸 4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤조에이트;
    4-{[5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤조산;
    메틸 4-({5-[3-(하이드록시메틸)페닐]-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}메틸)벤조에이트;
    메틸 4-{[5-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸}벤조에이트; 및
    [5-(3-하이드록시페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]아세트산.
  26. 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 화합물:
    1-{4-[(2,2-다이메틸하이드라지노)카보닐]페닐}-3-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]우레아;
    1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(4-니트로페닐)우레아;
    1-(4-아미노페닐)-3-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]우레아;
    N-[4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)페닐]-N2,N2-다이메틸글리신아마이드;
    3-[5-(4-{[(4-{[2-(다이메틸아미노)에틸]카바모일}페닐)카바모일]아미노}페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]벤조산;
    4-[({4-[3-(3-카바모일페닐)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}카바모일)아미노]-N-[2-(다이메틸아미노)에틸]벤즈아마이드;
    1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-{4-[(피리딘-4-일메틸)아미노]페닐}우레아;
    1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-{4-[(피리딘-3-일메틸)아미노]페닐}우레아;
    1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(4-{[(6-플루오로피리딘-3-일)메틸]아미노}페닐)우레아;
    1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(4-{[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]아미노}페닐)우레아;
    N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-4-[({4-[3-(1-메틸에틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}카바모일)아미노]벤즈아마이드;
    1-{4-[3-(1-메틸에틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]페닐}우레아;
    1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}우레아;
    1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아;
    4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)-N-피리딘-3-일벤즈아마이드;
    N-[4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)페닐]-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드;
    N-[4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)페닐]피리딘-4-카복스아마이드;
    N-[4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)페닐]모르폴린-4-카복스아마이드;
    3-(다이메틸아미노)-N-[4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)페닐]벤즈아마이드;
    1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-3-[4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)페닐]우레아;
    4-(다이메틸아미노)-N-[4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)페닐]피페리딘-1-카복스아마이드;
    1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(4-{[(1-메틸피페리딘-4-일)카바모일]아미노}페닐)우레아;
    1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-[4-({[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]카바모일}아미노)페닐]우레아;
    N-[4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)페닐]-4-메틸-1,4-다이아제판-1-카복스아마이드;
    1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-3-[4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)페닐]-1-메틸우레아;
    1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(4-{[(2-피롤리딘-1-일에틸)카바모일]아미노}페닐)우레아;
    N-[4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)페닐]-4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-카복스아마이드;
    1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(4-{[(피리딘-2-일메틸)카바모일]아미노}페닐)우레아;
    N-[4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)페닐]피페라진-1-카복스아마이드;
    4-에틸-N-[4-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)페닐]피페라진-1-카복스아마이드;
    1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-(4-{[(2-메톡시에틸)카바모일]아미노}페닐)우레아;
    1-{4-[3-(1-메틸에틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아;
    1-{4-[3-(1-메틸에틸)-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]페닐}-3-(4-니트로페닐)우레아;
    N-[4-({[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)페닐]메탄설폰아마이드;
    1-(4-아미노페닐)-3-[4-(3-이소프로필-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]우레아;
    1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-(4-{3-에틸-7-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)우레아;
    1-(4-{3-에틸-7-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)-3-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]페닐}우레아;
    4-{[(4-{3-에틸-7-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)카바모일]아미노}-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤즈아마이드;
    4-{[(4-{3-에틸-7-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)카바모일]아미노}-N-(2-피페리딘-1-일에틸)벤즈아마이드;
    N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-4-{[(4-{3-에틸-7-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)카바모일]아미노}-N-메틸벤즈아마이드;
    N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-4-{[(4-{3-에틸-7-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일}페닐)카바모일]아미노}벤즈아마이드;
    메틸 5-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)피리딘-2-카복실레이트;
    5-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)피리딘-2-카복실산;
    1-[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]-3-{6-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]피리딘-3-일}우레아; 및
    N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-5-({[4-(3-에틸-7-모르폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐]카바모일}아미노)-N-메틸피리딘-2-카복스아마이드.
  27. 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 화합물:
    N-(2-(다이메틸아미노)에틸)-N-메틸-4-(3-(4-(3-메틸-7-모르폴리노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레이도)벤즈아마이드;
    N-(2-(다이메틸아미노)에틸)-4-(3-(4-(3-메틸-7-모르폴리노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레이도)벤즈아마이드;
    1-(4-(3-메틸-7-모르폴리노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)-3-(4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐)우레아;
    1-(4-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)페닐)-3-(4-(3-메틸-7-모르폴리노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아;
    N-(2-(다이메틸아미노)에틸)-N-메틸-4-(3-(4-(7-모르폴리노-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레이도)벤즈아마이드;
    N-(2-(다이메틸아미노)에틸)-4-(3-(4-(7-모르폴리노-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레이도)벤즈아마이드;
    1-(4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐)-3-(4-(7-모르폴리노-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아; 및
    1-(4-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)페닐)-3-(4-(7-모르폴리노-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아.
  28. 제1항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물.
  29. 제28항에 있어서,
    경구 제형을 포함하는 조성물로서, 약학적으로 허용가능한 담체가 경구 투여에 적합한, 조성물.
  30. 포스파티딜이노시톨-3-카이네이즈(PI3K)의 억제에 효과적인 양의 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, PI3K의 억제 방법.
  31. 라파마이신의 포유동물 표적(mTOR)의 억제에 효과적인 양의 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, mTOR의 억제 방법.
  32. 진행된 신장 세포 암종의 치료에 효과적인 양의 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 진행된 신장 세포 암종의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 진행된 신장 세포 암종의 치료 방법.
  33. 급성 림프모구 백혈병의 치료에 효과적인 양의 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 급성 림프모구 백혈병의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 급성 림프모구 백혈병의 치료 방법.
  34. 악성 흑색종의 치료에 효과적인 양의 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 악성 흑색종의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 악성 흑색종의 치료 방법.
  35. 연조직 또는 골 육종의 치료에 효과적인 양의 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 연조직 또는 골 육종의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 연조직 또는 골 육종의 치료 방법.
  36. 화학식 (R2)r-Ar-B(OH)2의 보론산을 하기 화학식 2의 5-클로로-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘과 반응시켜 하기 화학식 1의 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘을 생성하는 단계를 포함하는, 제1항의 화합물의 합성 방법:
    화학식 1
    Figure pct00030

    화학식 2
    Figure pct00031

    상기 식에서,
    X는 할로겐이고;
    A, Ar, R1, n, R2, r 및 R3은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  37. 제36항에 있어서,
    a) 하기 화학식 3의 2,4,6-트라이할로-5-니트로피리미딘을 하기 화학식 4의 아민과 반응시켜 피리미딘의 4-위치에서 할로겐 원자를 치환시킴으로써 하기 화학식 5의 다이할로 피리미딘을 생성하는 단계;
    b) 화학식 5의 다이할로 피리미딘을 화학식 R3-NH2의 아민과 반응시켜 피리미딘 고리의 6-위치에서 할로겐 원자를 화학식 R3-NH-의 라디칼로 치환시키는 단계;
    c) 진행되는 반응의 생성물을 환원시켜, 피리미딘 고리의 2-위치에서 할로겐 원자를 제거하지 않으면서 피리미딘 고리의 5-위치에서 니트로 기를 아미노 기로 전환시키는 단계; 및
    d) 다이아미노피리미딘을 다이아조화시키고 고리화시켜 하기 화학식 2의 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘을 생성하는 단계
    를 추가로 포함하는 합성 방법:
    화학식 2
    Figure pct00032

    화학식 3
    Figure pct00033

    화학식 4
    Figure pct00034

    화학식 5
    Figure pct00035
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