JP6077642B2 - 縮合ピリミジン化合物、その調製法、中間体、組成物、及び使用 - Google Patents
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Description
XはS又はOであり;
R1は、水素、重水素、ハロゲン、アルキル(例えば、C1-6アルキル、好ましくはC1−3アルキル)、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R2は、水素、重水素、ハロゲン、CN、−(CR8R9)mNR5R6、−(CR8R9)mNR7C(=Y)R5、−(CR8R9)mNR7S(O)2R5、−(CR8R9)mOR5、−(CR8R9)mS(O)2R5、−(CR8R9)mS(O)2NR5R6、−C(OR5)R6R8、−C(=Y)R5、−C(=Y)OR5、−C(=Y)NR5R6、−C(=Y)NR7OR5、−C(=O)NR7S(O)2R5、−C(=O)NR7(CR8R9)mNR5R6、−NR7C(=Y)R6、−NR7C(=Y)OR6、−NR7C(=Y)NR5R6、−NR7S(O)2R5、−NR7S(O)2NR5R6、−SR5、−S(O)2R5、−S(O)2NR5R6、−SC(=Y)R5、−SC(=Y)OR5、C1-12アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-12カルボシクリル、C2-20ヘテロシクリル、C6-20アリール、又はC1-20ヘテロアリールであり;
Aは、N又はCR4aであり;
Dは、N又はCR4bであり;
Eは、N又はCR4dであり;
Gは、N又はCR4eであり;
A、D、E、及びGは、同時にNではなく;
m及びkは、独立して0、1、2、3、4、5又は6である。
本発明において、化合物Iは、好ましくは以下の構造IAを有する:
又はQは、−NR7C(=Y)R5であり、他の基及び文字は、上記した意味を有する。
用語「ハロアルキル」は、任意の位置でハロゲンにより置換されたアルキル基を指す。従って「ハロアルキル」は、「ハロゲン」及び「アルキル」の定義を含む。
用語「ハロアルコキシ」は、任意の位置でハロゲンにより置換されたアルコキシ基を指す。従って、「ハロアルコキシ」は、「ハロゲン」及び「アルコキシ」の定義を含む。
反応フラスコに、化合物1−g(文献Tetrahedron 2007, 63, 3608-3614の合成法に従う)(6.0g,21.1mmol)、化合物1−f(4.9g,22.2mmol)、1,4−ジオキサン(300mL)、炭酸ナトリウム水溶液(2M,32mL,63.39mmol)、PdCl2(dppf)(1.16,1.48mmol)を加えた。混合物を80℃で、窒素下で一晩攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチルと水で希釈した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒にし、水及び飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/テトラヒドロフラン=25:1〜10:1)で精製して、化合物1−e(3.99g,収率55%)を得た。LC-MS (ESI): m/z = 341.9 [M+H] +。
反応フラスコに、1−e(3.99g,11.65mmol)、モルホリン(3.4mL,23.29mmol)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMAC)(60mL)を加えた。窒素下で、反応混合物を94℃で一晩攪拌した。翌日、室温まで冷却後、水(120mL)を加えた。沈殿した固体を濾過し、フィルターケーキを水で洗浄し、トルエンで同時蒸発して乾燥させ、次に1,4−ジオキサンから再結晶化して、化合物1−d(2.3g,収率50%)を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI):m/z =393.0 [M+H] +. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.99 (s, 2H), 8.52 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 3.86 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.72 (t, J = 4.5 Hz, 4H)。
化合物1−d(20mg,0.05mmol)、化合物1−c(文献J. Org. Chem. 2011, 76, 2762-2769の合成法に従う)(17mg,0.065mmol)、酢酸パラジウム(3mg,0.017mmol)、X−phos(14.3mg,0.03mmol)、及び炭酸セシウム(48mg,0.15mmol)を、THF(1.5mL)と水(0.5mL)とを含む密封管に加えた。窒素下で、80℃で24時間、反応を行った。冷却後、水を加え、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20:1)で精製して、化合物1−b(8mg,収率31%)を白色の固体として得た。MS (ESI):m/e 513.3(M+H) +。
化合物1−b(20mg,0.04mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、次にトリフルオロ酢酸(2mL)を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌し、濃縮した。飽和炭酸ナトリウム溶液(10mL)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し(10mL×2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10:1)で精製して、化合物1−a(12mg,収率73%)を白色の固体として得た。MS (ESI):m/e 413.2(M+H) +. 1H NMR (500 MHz,DMSO-d6): δ 9.00 (s, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 3.82 (t, 4H), 3.75 (s, 2H), 3.71 (t, 4H), 2.85 (d, 4H), 2.49 (d, 4H)。
化合物1−a(60mg,0.145mmol)をジクロロメタン(10mL)とDMF(5mL)に溶解し、この溶液にトリエチルアミン(0.174mmol)と塩化メタンスルホニル(0.174mmol)を連続して加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20:1)で精製して、化合物1(20mg,収率28%)を白色の固体として得た。MS (ESI):m/e 413.2(M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.05 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.86 (t, 4H), 3.79 (s, 2H), 3.77 (t, 4H), 3.20 (d, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.62 (d, 4H))。
密封管に、化合物2−e(文献J. Org. Chem. 2011, 76, 2762-2769の合成法に従う)(2.2g,14.1mmol)、1−メタンスルホニル−ピペラジン(2.27g,14.2mmol)、シクロペンチルメチルエーテル(CPME)とt−ブタノール(3/1,v/v,12mL)との混合物を加えた。反応混合物を110℃で窒素下で一晩攪拌した。翌日、反応混合物を濃縮し、アセトン(100mL)を加えた。還流後、混合物を濾過して、塩化カリウムを除去した。濾液を濃縮し、残渣をアセトン(15mL)に溶解し、ジエチルエーテルをゆっくり加えて(30mL)沈殿を作成し、さらにエーテル(150mL)を加えた。濾過後、フィルターケーキを乾燥して化合物2−a(3.2g,収率71%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.85 (s, 1H), 3.59 (d, J=12.5Hz, 2H), 3.41 (d, J=12.0Hz, 2H), 3.11 (t, J=11.5Hz, 2H), 2.87-3.07 (m, 2H), 2.96 (s, 3H)。
化合物1−g(400mg,1.41mmol)、化合物1−d(310mg,1.41 mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(114mg,0.14mmol)、2N炭酸ナトリウム溶液(2.1mL)を、ジオキサン(10mL)を含有するフラスコに加えた。窒素下で反応混合物を80℃で一晩攪拌し、水(100mL)を加え、溶液を酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100:1)で精製して、化合物2−c(133mg,収率20%)を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI):m/e 343.0 (M+H) +。
反応フラスコに、化合物2−c(100mg,0.29mmol)、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(52mg,0.35mmol)、N,N−ジメチルアセトアミド(50mL)、及びトリエチルアミン(0.1mL,0.64mmol)を加えた。窒素下で、反応混合物を94℃で一晩攪拌した。室温まで冷却後、水(5mL)を加えた。沈殿した固体を濾過し、フィルターケーキを水で洗浄し、乾燥し、生じた固体をカラムクロマトグラフィー(テトラヒドロフラン:ジクロロメタン=10:1)で精製して、化合物2−b(45mg,収率37%)を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI):m/z 418.0 (M+H) +。
マイクロ波管に、化合物2−b(10mg,0.0024mmol)、化合物2−a(12mg,0.048mmol)、炭酸セシウム(23mg,0.072mmol)、X−phos(4mg,0.008mmol)、酢酸パラジウム(4mg,0.018mmol)、及びテトラヒドロフランと水の混合物(10/1,v/v,1mL)を加えた。窒素下で、混合物を1.5時間、80℃、150Wのマイクロ波で攪拌した。反応物を室温まで冷却し、濾過し、フィルターケーキをテトラヒドロフランで洗浄した。濾液と洗浄液とを一緒にし、濃縮し、分取TLCにより精製して、化合物2(7mg,収率56%)を得た。LC-MS (ESI):m/z 516.2 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.93 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 2.0, 8.5 Hz), 7.73 (1H, s), 6.63 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.73-4.91 (4H, m), 3.88 (2H, d, J = 10.5 Hz), 3.86 (2H, s), 3.65-3.72 (2H, m), 3.22-3.31 (4H, m), 2.77 (3H, s), 2.70 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.08-2.15 (2H, m), 1.95-2.06 (2H, m)。
反応フラスコに、化合物1−e(3.91g,11.4mmol)、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(1.8g,12.0mmol)、N,N−ジメチルアセトアミド(60mL)、及びトリエチルアミン(3.2mL,22.8mmol)を加えた。窒素下で、反応混合物を94℃で2日間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(120mL)を加えた。沈殿した固体を濾過し、フィルターケーキを水で洗浄し、乾燥した。濾液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を水及び飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾燥し、フィルターケーキと一緒にして、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=200:1〜25:1)で精製し、次に1,4−ジオキサンから再結晶化して、化合物3−c(2.2g,収率46%)を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI):m/z 419.0 [M+H] +. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.09 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.88 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.66-3.73 (m, 2H), 2.11-2.17 (m, 2H), 1.99-2.10 (m, 2H)。
化合物3−c(200mg,0.48mmol)、化合物1−c(193mg,0.72mmol)、酢酸パラジウム(12mg,0.04mmol)、X−phos(24mg,0.05mmol)、及び炭酸セシウム(468mg,1.44mmol)を、テトラヒドロフラン(2.0mL)と水(0.2mL)とを有する反応管に加えた。窒素下で、反応混合物を80℃で一晩攪拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、濃縮した。粗生成物をHPLCにより精製して、化合物−3b(200mg,収率78%)を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 539.3 (M+H) +。
化合物3−b(200mg,0.37mmol)をジクロロメタン(15mL)に溶解し、次に2.6Mのトリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(15mL)をゆっくり加え、反応混合物を室温で1時間攪拌した。次に、反応混合物を濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液(15mL)を加えた。室温で5分間攪拌後、混合物を酢酸エチル(15mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物3−a(126mg,収率78%)を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 439.2 (M+H) +.
化合物3−a(40mg,0.09mmol)をDMF(2mL)に溶解し、この混合物にブロモエタノール(17μl,0.18mmol)とジイソプロピルエチルアミン(0.36mmol)を加えた。反応混合物を室温で48時間攪拌し、直接HPLCにより精製して、化合物3(34mg,収率79%)を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 483.3 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, acetone-d6) : δ 9.07 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 6.65 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.64 (d, 2H, J = 11.5 Hz), 3.56 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.56-2.50 (m, 8H), 2.46 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.08 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 1.99 (t, 2H, J = 5.0 Hz)。
反応管に、化合物2−e(0.5g,3.2mmol)、2−(4−ピペリジニル)−2−プロパノール(0.46g,3.23mmol)、シクロペンチルメチルエーテル(2.1mL)、t−アミルアルコール(0.7mL)を加えた。窒素下で、反応混合物を110℃で一晩攪拌した。翌日、反応混合物を濃縮した。アセトン(6mL)を加えた。還流後、ジエチルエーテル(10mL)をゆっくり加えて沈殿を作成し、さらにエーテル(90mL)を加えた。室温まで冷却後、混合物を濾過し、フィルターケーキを乾燥して、化合物4−a(0.77g,収率100%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.19 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.38 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.44-1.57 (m, 2H), 1.36 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.02 ( s, 6H)。
マイクロ波管に、化合物3−c(0.1g,0.24mmol)、化合物4−a(0.108g,0.36mmol)、炭酸セシウム(0.233mg,0.72mmol)、X−phos(0.012g,0.03mmol)、酢酸パラジウム(0.01g,0.05mmol)、及びテトラヒドロフランと水の混合物(10/1,v/v,1.1mL)を加えた。窒素下で、混合物を125℃、150Wでマイクロ波照射下で1時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、濾過した。フィルターケーキをテトラヒドロフランで洗浄した。濾液と洗浄液とを一緒にし、濃縮し、分取HPLCにより精製して、化合物4(20mg,収率17%)を得た。LC-MS (ESI):m/z 496.2 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.99 (s, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.01 (s, 1H), 3.64-3.73 (m, 4H), 3.61 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.85-2.03 (m, 6H), 1.63 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.18-1.31 (m, 2H), 1.05-1.16 (m, 1H), 1.01 (s, 6H)。
水(1mL)と酢酸(0.6mL)中の化合物3−a(40mg,0.09mmol)の溶液に、水(1mL)中のシアン酸カリウム(371mg,0.45mmol)の溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、水(2mL)を加え、酢酸エチル(5mL×3)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をHPLCにより精製して、化合物5(14mg,収率33%)を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 482.2 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.98 (s, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 5.90 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.71 (d, 2H, J = 10.5 Hz), 3.62 (d, 2H, J = 10.5 Hz), 3.27 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 2.40 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 1.99 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 1.92 (t, 2H, J = 4.5 Hz)。
ジオキサン(25mL)を含有するフラスコに、化合物6−c(439mg,1.8mmol)、化合物1−g(338mg,1.2mmol)、PdCl2(dppf)2(98mg,0.12mmol)、炭酸ナトリウム水溶液(2M,2.5mL)を加えた。窒素下で、反応混合物を80℃で一晩攪拌した。完了後、反応混合物を冷却し、水(50mL)を加え、次に酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3: 〜1:1)により精製して、化合物6−b(220mg,収率51%)を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 364.9 (M+H) +。
フラスコに、化合物6−b(173mg,0.48mmol)、モルホリン(1.05mmol)、及びN,N−ジメチルアセトアミド(10mL)を加えた。窒素下で、反応混合物を94℃で一晩攪拌した。室温まで冷却後、水(14mL)を加え、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:テトラヒドロフラン=4:1〜2:1)により精製して、化合物6−a(137mg,収率70%)を黄色の固体として得た。 LC-MS (ESI): m/z 416.0 (M+H) +。
マイクロ波管に、化合物6−a(37mg,0.09mmol)、化合物2−a(45mg,0.18mmol)、炭酸セシウム(88mg,0.18mmol)、X−phos(5mg,0.009mmol)、酢酸パラジウム(3mg,0.009mmol)、及びテトラヒドロフランと水の混合物(10/1,v/v,1mL)を加えた。窒素下で、反応混合物を125℃、150Wでマイクロ波照射下で1時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を濾過し、フィルターケーキをテトラヒドロフランで洗浄した。濾液と洗浄液とを一緒にし、濃縮し、残渣を分取TLCにより精製して、化合物6(6mg,収率13%)を得た。(6 mg, 13% yield). LC-MS (ESI): m/z 514.2 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.61 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J = 6.5 Hz ), 7.79 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.58 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 3.98 (s, 4H), 3.91 (s, 2H), 3.86 (s, 4H), 3.30 (s, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.74 (s, 4H)。
ジオキサン(16mL)を含有するフラスコに、化合物1−g(400mg,1.41mmol)、2−メトキシ−ピリジン−5−ボロン酸(236mg,1.55mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(115mg,0.14mmol)、炭酸ナトリウム水溶液(2M,2.1mL)を加えた。窒素下で、反応混合物を80℃で一晩攪拌した。水(50mL)を加え、溶液を酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=30:1)により精製して、化合物7−b(235mg,収率49%)を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/e 355.9 (M+H) +。
反応フラスコに、化合物7−b(235mg,0.66mmol)、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(118mg,0.79mmol)、N,N−ジメチルアセトアミド(8mL)、トリエチルアミン(0.12mL,200mg,1.98mmol)を加えた。窒素下で、反応混合物を94℃に加熱し、24時間攪拌し、水(20mL)で希釈し、室温で30分間攪拌した。沈殿した黄色固体を濾過し、フィルターケーキをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)により精製して、化合物7−a(171mg,収率60%)を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/e 434.0(M+H) +。
テトラヒドロフラン(2mL)と水(0.2mL)とを含有する反応管に、化合物7−a(171mg,0.395mmol)、化合物2−a(117mg,0.47mmol)、酢酸パラジウム(18mg,0.08mmol)、X−phos(19mg,0.04mmol)、炭酸セシウム(0.569g,1.19mmol)を加えた。窒素下で、反応混合物を密封し、80℃で一晩攪拌した。冷却後、反応混合物をセライトで濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液と洗浄液とを一緒にし、濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製して、化合物7(45mg,収率22%)を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI):m/e 531.2(M+H) +。1H NMR (500 MHz,CDCl3) : δ 9.02(s, 1H), 8.37(d, 1H), 7.75(s, 1H), 6.91(d, 1H), 4.86(s, 2H), 4.04(s, 3H), 3.88(d, 4H), 3.68(d,2H), 3.27(s, 4H), 2.78(s, 3H), 2.71-2.69(m, 4H), 2.13(d, 2H), 2.04-2.02(m, 2H)。
ジオキサン(25mL)を含有するフラスコに、化合物1−g(350mg,1.24mmol)、4−フルオロフェニルボロン酸(208mg,1.48mmol)、PdCl2(dppf)2(100mg,0.12mmol)、炭酸ナトリウム水溶液(2M,2.5mL)を加えた。窒素下で、反応混合物を80℃で一晩攪拌した。冷却後、水(50mL)を加え、溶液を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1〜1:1)により精製して、化合物8−b(336mg,83%収率)を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 342.9 (M+H) +。
化合物8−b(356mg,1.04mmol)、モルホリン(0.3mL,3.12mmol)、及びN,N−ジメチルアセトアミド(15mL)の混合物を95℃に加熱し、一晩攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で連続して洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)により精製して、化合物8−a(120mg,30%収率)を得た。LC-MS (ESI): m/z 396.0 (M+H)+。
化合物8−a(120mg,0.31mmol)、化合物2−a(153mg,0.62mmol)、酢酸パラジウム(10mg,0.05mmol)、X−phos(10mg,cat)、炭酸セシウム(302mg,0.93mmol)、テトラヒドロフラン(1.4mL)及び水(0.3mL)の混合物をマイクロ波装置に入れ、125℃に加熱し、窒素雰囲気下で1時間攪拌した。反応混合物をテトラヒドロフランで希釈し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をHPLCにより精製して、化合物8(77mg,55%収率)を得た。LC-MS (ESI): m/z 492.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) : δ 8.17-8.14 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 16.5, 8.0 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.87 (s, 2H), 3.85 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.28 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.71 (t, J = 5.0Hz, 4H)。
化合物7−b(211mg,0.59mmol)及びモルホリン(129mg,1.48mmol)をDMAC(5mL)に溶解し、混合物を94℃に加熱し、窒素下で24時間攪拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機相を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)により精製して、化合物9−a(134mg,収率56%)を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI):m/e 407.0 (M+H) +。
テトラヒドロフラン(2mL)と水(0.2mL)とを含有するマイクロ波管に、化合物9−a(134mg,0.33mmol)、化合物2−a(81.6mg,0.40mmol)、酢酸パラジウム(15mg,0.07mmol)、X−phos(15.8mg,0.03mmol)、及び炭酸セシウム(323mg,0.99mmol)を加えた。窒素下で、混合物を密封し、80℃で一晩攪拌した。冷却後、反応混合物をセライトで濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液と洗浄液とを一緒にし、濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製して、化合物9(10mg,収率6%)を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/e 505.1(M+H) + . 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 9.03 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.95-3.93 (m, 4H), 3.88 (d, 2H), 3.85-3.83 (m, 4H), 3.29-3.27 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.72-2.70 (m, 4H)。
6−5−(4,4,5,5−テトラメチル−l,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール(310mg,1.27mmol)、ジヒドロピラン(320mg,3.81mmol)、及びp−トルエンスルホン酸(25mg,0.13mmol)を、ジクロロメタン(3mL)に溶解した。混合物を室温で8時間攪拌し、次にジクロロメタン(10mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:石油エーテル=1:2)により精製して、化合物10−d(300mg,収率72%)を淡黄色の油として得た。LC-MS (ESI): m/e 329.2(M+H) +。
ジオキサン(18mL)を含有するフラスコに、化合物1−g(225mg,0.79mmol)、化合物10−d(260mg,0.79mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(64mg,0.08mmol)、及び炭酸ナトリウム水溶液(2M,1.2mL)を加えた。窒素下で、反応混合物を80℃で一晩攪拌した。水(50mL)を加え、溶液を酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(溶離液:ジクロロメタン)で精製して、化合物10−c(134mg,収率38%)を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/e 449.8(M+H) +。
化合物10−c(134mg,0.30mmol)及びモルホリン(65mg,0.75mmol)をDMAC(5mL)に溶解した。混合物を94℃に加熱し、窒素下で一晩攪拌した。混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(溶離液:ジクロロメタン)により精製して、化合物10−b(105mg,収率70%)を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/e 500.1(M+H) +。
テトラヒドロフラン(3mL)と水(0.3mL)とを含有する反応管に、化合物10−b(105mg,0.21mmol)、化合物2−a(104mg,0.42mmol)、酢酸パラジウム(10.1mg,0.07mmol)、X−phos(10.1mg,0.04mmol)、及び炭酸セシウム(205mg,0.63mmol)を加えた。窒素下で、管を密封し、混合物を80℃で一晩攪拌した。冷却後、反応混合物をセライトで濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液と洗浄液とを一緒にし、濃縮した。残渣を分取TLC(塩化メチレン:メタノール=50:1)により精製して、化合物10−a(67mg,収率53%)を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/e 598.2(M+H) +。
メタノール(3mL)と水(1mL)とを含有する丸底フラスコに、化合物10−a(67mg,0.11mmol)を加え、次にメタンスルホン酸(54mg,0.56mmol)を窒素下で加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、次に65℃に加温し、さらに16時間攪拌した。反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄してpH7〜8にした。水(20mL)を加え、溶液を酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(塩化メチレン:メタノール=20:1)により精製して、化合物10(40mg,70%収率)を得た。LC-MS (ESI): m/e 514.2(M+H) +. 1H NMR (500 MHz,CDCl3): δ 10.9(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.93-7.89 (m. 2H), 7.78 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.86-3.84 (m, 4H), 3.76-3.74 (m, 4H), 3.33-3.31 (m. 4H), 2.770, 2.77-2.75(m, 7H)。
反応フラスコに、化合物1−g(200mg,0.70mmol)、4−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(174mg,0.74mmol)、1,4−ジオキサン(10mL)、炭酸ナトリウム水溶液(2M,1mL,2.0mmol)、及びPdCl2(dppf)(51mg,0.07mmol)を加えた。混合物を窒素下で、80℃で一晩攪拌した。翌日、室温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチルと水で希釈した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を水及び飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/テトラヒドロフラン=25:1〜10:1)により精製して、化合物11−b(111mg,44%収率)を得た。MS (ESI): m/z 356 (M+H)+。
化合物11−b(90mg,0.25mmol)及びモルホリン(56mg,0.63mmol)をDMAC(5mL)に溶解した。混合物を94℃に加熱し、窒素下で一晩攪拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機相を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(溶離液:ジクロロメタン)により精製して、化合物11−a(90mg,収率87%)を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/e 407.0(M+H) +。
テトラヒドロフラン(3mL)と水(0.3mL)とを含有する反応管に、化合物11−a(90mg,0.22mmol)、化合物2−a(109mg,0.44mmol)、酢酸パラジウム(10mg,0.44mmol)、X−phos(10.6g,0.042mmol)、炭酸セシウム(0.216g,0.64mmol)を加えた。窒素下で、反応混合物を密封し、80℃の油浴中で一晩攪拌した。冷却後、反応混合物をセライトで濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液と洗浄液とを一緒にし、濃縮した。残渣を分取TLC(塩化メチレン:メタノール=35:1)により、次に分取HPLCにより精製して、化合物11(28mg,収率25%)を白色の固体として得た。LC-MS (ESI):m/e 505.2(M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.53(s, 1H), 7.74(s, 1H), 5.24(s, 2H), 3.90-3.88(m, 4H), 3.86(s, 2H, 3.83-3.81(m. 4H), 3.28(s, 4H), 2.78(s, 3H), 2.71(s, 4H), 2.50(s, 3H)。
化合物2−c(133mg,0.39mmol)及びモルホリン(67.8mg,0.78mmol)をDMAC(4mL)に溶解し、混合物を94℃に加熱し、窒素下で一晩攪拌した。混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機相を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(塩化メチレン:メタノール=50:1)により精製して、化合物12−a(90mg,収率59%)を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/e 393.0(M+H) +。
テトラヒドロフラン(4.0mL)と水(0.4mL)とを有する反応管に、化合物12−a(90mg,0.23mmol)、化合物2−a(112mg,0.46mmol)、酢酸パラジウム(10.2mg,0.05mmol)、X−phos(11mg,0.02mmol)、及び炭酸セシウム(223mg,0.68mmol)を加えた。混合物を密封し、80℃の油浴中で窒素下で一晩攪拌した。冷却後、反応混合物をセライトで濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液を洗浄液とを一緒にし、濃縮した。残渣を分取TLC(塩化メチレン:メタノール=20:1)により精製して、化合物12(20mg,20%収率)を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/e 490.1(M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.95(s, 1H), 8.28-8.26(m, 1H), 7.72(s, 1H), 4.89(s, 2H), 3.94-3.93(m, 4H), 3.86-3.83(m, 6H), 3.28-3.26(m, 4H), 2.78(s, 3H), 2.71-2.69(m, 4H)。
ジオキサン(10mL)を含有するフラスコに、化合物1−g(400mg,1.41mol)、3−ヒドロキシフェニルボロン酸(214mg,1.55mmol)、PdCl2(dppf)2(115mg,0.14mmol)、及び炭酸ナトリウム水溶液(2M,2.1mL)を加えた。窒素下で、反応混合物を80℃で一晩攪拌した。冷却後、水(100mL)を加え、溶液を酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=30:1)により精製して、化合物13−b(198mg,収率41%)を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 340.9 (M+H) +。
化合物13−b(198mg,0.58mmol)、モルホリン(126mg,1.45mmol)、及びN,N−ジメチルアセトアミド(4mL)の混合物を95℃に加熱し、一晩攪拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機相を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(塩化メチレン:石油エーテル=2:1)で精製して、化合物13−a(137mg,収率60%)を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 392.0 (M+H)+。
反応管に、化合物13−a(137mg,0.35mmol)、化合物2−a(175mg,0.70mmol)、酢酸パラジウム(17mg,0.07mmol)、X−phos(17mg,0.04mmol)、炭酸セシウム(342mg,1.05mmol)、テトラヒドロフラン(3mL)及び水(0.3mL)の混合物を窒素下で加え、混合物を80℃の油浴で加熱し、一晩攪拌した。冷却後、反応混合物をセライトで濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液と洗浄液を一緒にし、濃縮した。残渣を分取TLC(塩化メチレン:メタノール=20:1)により精製して、化合物13(36mg,21%収率)を得た。LC-MS (ESI): m/z 490.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.68 (s, 1H), 7.55(d, 1H), 7.31(t, 1H), 7.05(s, 1H), 6.95(d, 1H), 3.85-3.84(m, 6H), 3.80-3.78(m, 4H), 3.33(s, 4H), 2.78-2.76(m, 6H)。
ジオキサン(25mL)を含有するフラスコに、化合物1−g(338mg,1.2mmol)、p−シアノフェニルボロン酸(212mg,1.44mmol)、PdCl2(dppf)2(98mg,0.12mmol)、及び2M炭酸ナトリウム溶液(2.5mL)を加えた。窒素下で、混合物を80℃で一晩攪拌した。冷却後、水(50mL)を加え、溶液を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1〜1:1)により精製して、化合物14−b(370mg,収率88%)を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/e 349.9 (M+H) +。
化合物14−b(370mg,1.06mmol)、モルホリン(205μL,2.34mmol)、及びトリエチルアミン(0.18mL,1.32mmol)をDMAC(7mL)に溶解した。混合物を94℃に加熱し、窒素下で24時間攪拌した。冷却後、水(14mL)を加え、混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/テトラヒドロフラン=4:1〜2:1)により精製して、化合物14−a(243mg,収率57%)を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/e 401.0(M+H) +。
THF(1.0mL)と水(0.1mL)とを含有するマイクロ波管に、化合物14−a(243mg,0.60mmol)、化合物2−a(295mg,1.2mmol)、酢酸パラジウム(3mg,0.012mmol)、X−phos(6mg,0.012mmol)、及び炭酸セシウム(117mg,0.36mmol)を加えた。窒素下で、反応混合物を80℃で24時間攪拌した。反応が完了しなかったので、当該マイクロ波管をマイクロ波中に置いて125℃、150Wで1時間反応させた。冷却後、反応混合物をセライトで濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液と洗浄液を一緒にし、濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製して、化合物14(50mg,収率17%)を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/e 499.2 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.25 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.84 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.79 (s, 1H), 3.95 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 3.88 (s, 2H), 3.85 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 3.28 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 2.78 (s, 3H), 2.71 (t, 4H, J = 4.5 Hz)。
1,4−ジオキサン(25mL)を含有するフラスコに、化合物1−g(338mg,1.2mmol)、ピリジン5−ボロン酸(178mg,1.44mmol)、PdCl2(dppf)2(98mg,0.12mmol)、及び2M炭酸ナトリウム溶液(2.5mL)を加えた。窒素下で、反応混合物を80℃で一晩攪拌した。冷却後、水(50mL)を加え、溶液を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1〜1:1)により精製して、化合物15−b(152mg,収率39%)を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/e 326.9 (M+H) +。
化合物15−b(152mg,0.47mmol)、モルホリン(91μL,1.03mmol)、及びトリエチルアミン(0.18mL,1.32mmol)をDMAC(7mL)に溶解した。窒素下で混合物を94℃に加熱し、24時間攪拌した。冷却後、水(14mL)加え、溶液を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/テトラヒドロフラン=4:1〜2:1)により精製して、化合物15−a(93mg,収率53%)を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/e 378.0 (M+H) +。
THF(1.0mL)と水(0.1mL)とを含有するマイクロ波管に、化合物15−a(93mg,0.25mmol)、化合物2−a(123mg,0.5mmol)、酢酸パラジウム(3mg,0.012mmol)、X−phos(6mg,0.012mmol)、及び炭酸セシウム(117mg,0.36mmol)を加えた。窒素下で、反応混合物を80℃で24時間攪拌した。反応が完了しなかったので、当該マイクロ波管をマイクロ波中に置いて125℃、150Wで1時間反応させた。冷却後、反応混合物をセライトで濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液と洗浄液とを一緒にし、濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製して、化合物15(27mg,収率23%)を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/e 476.1 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.48 (s, 2H), 9.36 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 3.96 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 3.88 (s, 2H), 3.85 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 3.28 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 2.79 (s, 3H), 2.71 (t, 4H, J = 4.5 Hz)。
ジクロロメタン(5mL)中の化合物16−e(400mg,1.628mmol)の溶液に、ジヒドロピラン(DHP)(413mg,4.92mmol)、及びp−トルエンスルホン酸(pTSA)(31mg,0.164mmol)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。翌日、反応混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、有機層を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=9:1)により精製して、化合物16−d(404mg,収率76%)を無色の油として得た。LC-MS (ESI): m/e 329.2 (M+H)+。
ジオキサン(18mL)を含有するフラスコに、化合物1−g(256mg,0.902mmol)、化合物16−d(404mg,0.902mmol)、PdCl2(dppf).CH2CH2(74mg,0.092mmol)、及び2N炭酸ナトリウム溶液(1.5mL)を加えた。窒素下で、反応混合物を80℃で一晩攪拌した。水(100mL)を加え、溶液を酢酸エチル(60mL)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(塩化メチレン:石油エーテル=2:1)により精製して、化合物16−c(170mg,収率42%)を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/e 449.9 (M+H) +。
化合物16−c(150mg,0.335mmol)及びモルホリン(73mg,0.837mmol)をDMAC(4mL)に溶解した。窒素下で、混合物を94℃に加熱し、一晩攪拌した。混合物を水(50mL)で希釈し、溶液を酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(酢酸エチル:石油エーテル=1:4)により精製して、化合物16−b(150mg,収率90%)を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/e 500.1 (M+H) +。
THF(3mL)と水(0.3mL)とを含有する反応管に、化合物16−b(150mg,0.300mmol)、化合物2−a(148mg,0.600mmol)、酢酸パラジウム(14.6mg,0.06mmol)、X−phos(14.5mg,0.03mmol)、及び炭酸セシウム(0.293g,0.900mmol)を加えた。窒素下で、混合物を80℃の油浴で一晩攪拌した。冷却後、反応混合物をセライトで濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液と洗浄液を一緒にし、濃縮した。残渣を分取TLC(塩化メチレン:メタノール=50:1)により精製して、化合物16−a(55mg,収率31%)を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/e 598.3 (M+H) +。
メタノール(3mL)と水(1mL)とを含有する丸底フラスコに、化合物16−a(55mg,0.092mmol)、メタンスルホン酸(44mg,0.460mmol)を窒素下で加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。その後65℃に加温し、さらに16時間攪拌した。反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄してpH7〜8にした。水(20mL)を加え、溶液を酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(塩化メチレン:メタノール=20:1)により精製して、化合物16(38mg,収率80%)得た。LC-MS (ESI): m/e 514.2 (M+H)+. 1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.83 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.24-8.21 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 3.98-3.96 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.30-3.28 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.74-2.72 (m, 4H)。
THF(1.0mL)と水(0.1mL)とを含有するマイクロ波管に、化合物1−d(157mg,0.4mmol)、化合物2−a(180mg,0.8mmol)、酢酸パラジウム(3mg,0.012mmol)、X−phos(6mg,0.012mmol)、及び炭酸セシウム(117mg,0.36mmol)を加えた。窒素下で、反応混合物を80℃で24時間攪拌した。反応は完了しなかったので、当該マイクロ波管をマイクロ波中において125℃、150Wで1時間反応させた。冷却後、反応混合物をセライトで濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液と洗浄液を一緒にし、濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製して、化合物17(86mg,収率50%)を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/e 470.0 (M+H)+. 1HNMR (500 MHz,CDCl3) : δ 9.10 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 5.58 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.92 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 3.85 (s, 2H), 3.83 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 3.13 (d, 2H, J = 11.0 Hz), 2.14 (t, 2H, J = 11.5 Hz), 1.76-1.73 (m, 4H), 1.49 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 1.46 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 1.16 (s, 6H)。
化合物1−a(60mg,0.146mmol)及びL−乳酸(13.2mg,0.146mmol)をDMF(2mL)に溶解し、次にHOBt(25mg,0.186mmol)、NMM(0.372mmol)及びEDCI(36mg,0.186mmol)を順次加えた。反応混合物を25℃で24時間攪拌した。水(50mL)を加えて反応をクエンチした。混合物をジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を飽和食塩水(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(DCM/MeOH=20/1)により精製して、化合物18(30mg,収率42%)を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 485.2 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.10 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 4.47 (dd, 1H, J = 13.0 Hz, 6.5 Hz), 3.93 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 3.86 (s, 2H), 3.85 (t, 4H, J = 5.5 Hz), 3.78 (t, 1H, J = 3.5 Hz), 3.63 (t, 1H, J = 3.5 Hz), 3.48 (t, 2H, J = 9.0 Hz), 2.60 (s, 4H), 1.32 (d, 3H, J = 6.5 Hz)。
化合物1−a(70mg,0.17mmol)及びD−乳酸(16.2mg,0.17mmol)をDMF(2mL)に溶解し、次にHOBt(29mg,0.217mmol)、NMM(0.434mmol)及びEDCI(42mg,0.217mmol)を順次加えた。反応混合物を25℃で24時間攪拌した。水(50mL)を加えて反応をクエンチした。混合物をジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を飽和食塩水(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(DCM/MeOH=20/1)により精製して、化合物19(50mg,収率61%)を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 485.2 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.02 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 4.39 (dd, 1H, J = 13.5 Hz, 7.0 Hz), 3.85 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 3.79 (s, 2H), 3.77 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 3.71 (t, 1H, J = 5.0 Hz), 3.54 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 3.40 (m, 2H), 2.52 (s, 4H), 1.24 (d, 3H, J = 6.5 Hz)。
化合物19の合成法に従って、化合物1−a(65mg,0.157mmol)及び乳酸2−メチル(18mg,0.173mmol)を出発物質として使用して、化合物20(40mg,51%収率)を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 499.2 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.00 (s, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 3.82 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 3.80 (s, 2H), 3.72 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 3.32 (s, 4H), 2.45 (s, 4H), 1.27 (s, 6H)。
反応管に、化合物11−a(366mg,0.9mmol)、化合物1−c(485mg,1.8mmol)、Pd(OAc)2(40mg,0.18mmol)、X−phos(43mg,0.09mmol)、Cs2CO3(879mg,2.7mmol)、THF(3.6mL),H2O(0.4mL)を加えた。窒素下で、混合物を80℃で一晩攪拌した。冷却後、反応混合物を100〜200メッシュのシリカゲルプラグにより濾過した。フィルターケーキをTHFで洗浄し、一緒にした濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物21−b(382mg,81%)を得た。m/z 527.3(M+H) +。
化合物21−b(382mg,0.73mmol)をDCM(3mL)に溶解し、次にCF3COOH/DCM(2.6M,3mL)をゆっくり加え、反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液(5mL)を加えた。室温で5分間攪拌後、混合物をDCM(10mL×6)で抽出した。有機相を飽和食塩水(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物21−a(180mg,収率58%)を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 427.2(M+H) +。
化合物21−a(90mg,0.21mmol)及びL−乳酸(21mg,0.22mmol)をDMF(2mL)に溶解し、次にHOBt(43mg,0.32mmol)、NMM(64mg,0.63mmol)及びEDCI(61mg,0.32mmol)を順次加えた。反応混合物を25℃で24時間攪拌した。翌日、水(30mL)を加えて反応をクエンチした。混合物をジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。有機相を飽和食塩水(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(DCM/MeOH=20/1)により精製して、化合物21(25mg,収率24%)を白色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 499.2 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CDCl3 (重水素化メタノール2滴を加えた)): δ 8.43 (1H, s), 7.74 (1H, s), 4.39 (1H, q), 3.64-3.90 (12H, m), 3.48-3.61 (1H, m), 3.34-3.48 (2H, m), 2.46-2.65 (4H, m), 2.43 (3H, s), 1.26 (3H, d)。
化合物21−a(90mg,0.21mmol)及びD−乳酸(21mg,0.22mmol)をDMF(2mL)に溶解し、次にHOBt(43mg,0.32mmol)、NMM(64mg,0.63mmol)及びEDCI(61mg,0.32mmol)を順次加えた。反応混合物を25℃で一晩攪拌した。翌日、水(30mL)を加えて反応をクエンチした。混合物をジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。有機相を飽和食塩水(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(DCM/MeOH=20/1)により精製して、化合物22(29mg,収率28%)を白色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 499.2 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CDCl3 (重水素化メタノール2滴を加えた)): δ 8.44 (1H, s), 7.74 (1H, s), 4.39 (1H, q), 3.66-2.96 (12H, m), 3.48-3.61 (1H, m), 3.33-3.48 (2H, m), 2.47-2.66 (4H, m), 2.44 (3H, s), 1.26 (3H, d)。
化合物21−bの合成法に従って、化合物6−a(374mg,0.9mmol)及び化合物1−c(485mg,1.8mmol)を出発物質として使用して、化合物23−b(169mg,収率35%)を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 536.2 (M+H) +。
化合物21−aの合成法に従って、化合物23−b(160mg,0.3mmol)を出発物質として使用して、化合物23−a(102mg,収率78%)を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 436.2 (M+H) +。
化合物22の合成法に従って、化合物23−a(37.4mg,0.086mmol)及びD−乳酸(16mg,0.17mmol)を出発物質として使用して、化合物23(15mg,収率34%)を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 508.3 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) : δ 8.59 (1H, s), 7.91 (1H, d), 7.79 (1H, s), 7.66 (1H, d), 7.48-7.59 (1H, m), 4.45 (1H, q), 3.92-4.02 (4H, m), 3.89 (2H, s), 3.81-3.87 (4H, m), 3.38-3.50 (2H, m), 2.52-2.73 (4H, m), 1.32 (3H, d), 3.75-3.82 (1H, m), 3.56-3.71 (1H, m)。
24−f(WO2007/023382A2の合成法を参考にして合成)(992mg,4.6mmol)及び三塩化アルミニウム(1.23g,9.2mmol)の酢酸(15mL)溶液に、酢酸(5mL)中の臭素の溶液(0.72mL,13.8mmol)を室温でゆっくり加えた。滴下して加えた後、反応混合物を6時間80℃で加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチル(40mL)に注ぎ、水(40mL)で洗浄し、次に5%チオ硫酸ナトリウム(40mL×2)で洗浄して、臭素を脱色させた。水相を酢酸エチル(120mL×2)で抽出した。有機層を一緒にし、飽和重炭酸ナトリウム溶液(100mL)及び飽和食塩水(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物24−e(1.035g,収率76%)を淡黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 296.9 (M+H)+。
化合物24−e(287mg,0.97mmol)、Pd(OAc)2(23mg,0.1mmol)、及びトリフェニルホスフィン(51mg,0.194mmol)を、テトラヒドロフラン(14mL)に溶解した。室温で5分間攪拌後、化合物1−f(237mg,1.07mmol)及び重炭酸ナトリウムの飽和溶液(1.4mL)を加えた。窒素下で、反応混合物を90℃で攪拌し、冷却し、濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、洗浄液と濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/テトラヒドロフラン=1/1)により精製して、標題の化合物24−d(137mg,収率45%)を淡黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 355.9 (M+H) +。
化合物24−d(137mg,0.39mmol)及びモルホリン(0.86mmol)をDMAC(6mL)に溶解し、窒素下で、混合物を94℃に加熱し、一晩攪拌した。冷却後、水(12mL)を加え、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、エーテルで洗浄し、乾燥して、標題の化合物24−c(152mg,収率90%)を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 407.1 (M+H) +。
THF(2.0mL洗浄)と水(0.2mL)とを含有する反応管に、化合物24−c(152mg,0.37mol)、化合物1−c(150mg,0.56mmol)、酢酸パラジウム(9mg,0.037mmol)、X−phos(18mg,0.037mmol)、及び炭酸セシウム(362mg,1.11mmol)を加えた。窒素下で、反応混合物を80℃で一晩攪拌した。冷却後、混合物を濾過し、THFで洗浄した。濾液と洗浄液を一緒にし、濃縮した。残渣を分取TLC(DCM/MeOH=20/1)により精製して、標題の化合物24−b(148mg,収率75%)を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 527.2 (M+H) +。
化合物24−b(148mg,0.28mmol)をDCM(10mL)に溶解し、次にCF3COOH/DCM(2.6M,10mL)をゆっくり加え、反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液(10mL)を加えた。室温で5分間攪拌後、混合物をDCM(10mL×3)で抽出した。有機相を飽和食塩水(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物24−a(113mg,収率94%)を淡黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 427.2 (M+H) +。
化合物24−a(57mg,0.134mmol)及びL−乳酸(13mg,0.147mmol)をDMF(3mL)に溶解し、次にHOBt(27mg,0.20mmol)、NMM(0.402mmol)及びEDCI(39mg,0.201mmol)を順次加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、水(6mL)で反応をクエンチした。混合物をジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を一緒にし、飽和食塩水(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(DCM/MeOH=10/1)により精製して、標題の化合物24(20mg,収率31%)を淡黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 499.2 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.01 (s, 2H), 5.54 (s, 2H), 4.37 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 3.88 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 3.35 (t, 4H, J = 4.0 Hz), 3.77 (t, 4H, J = 4.0 Hz), 3.69 (s, 2H), 3.66 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 3.50 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 3.31 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.57 (s, 3H), 2.45 (t, 4H, J = 4.0 Hz), 1.24 (d, 3H, J = 6.4Hz)。
化合物24の合成法に従って、化合物24−a(56mg,0.134mmol)及びD−乳酸(13mg,0.147mmol)を出発物質として使用して、標題化合物25(23mg,収率35%)を淡黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 499.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.01 (s, 2H), 5.51 (s, 2H), 4.38 (t, 1H, J = 6.8 Hz), 3.87 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 3.83 (t, 4H, J = 5.2 Hz), 3.77 (t, 4H, J = 5.2 Hz), 3.69 (s, 2H), 3.66 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 3.50 (t, 1H, J = 4.0 Hz), 3.31 (t, 2H, J = 4.0 Hz), 2.57 (s, 3H), 2.45 (t, 4H, J = 4.0 Hz), 1.24 (d, 3H, J = 6.4Hz)。
化合物23−a(0.185mmol)及びグリコール酸(22mg,0.278mmol)をDMF(2.5mL)に溶解し、次にHOBt(38mg,0.278mmol)、NMM(1.85mmol)及びEDCI(54mg,0.278mmol)を順次加えた。反応混合物を25℃で一晩攪拌した。翌日、反応混合物を水(4mL)でクエンチした。混合物をジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機層を一緒にし、水(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(DCM/MeOH=15/1)により精製して、標題の化合物26(30mg,収率33%)を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 494.2 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.58 (1H, s), 7.90 (1H, d), 7.78 (1H, s), 7.64 (1H, d), 7.48-7.58 (1H, m), 4.16 (2H, s), 3.91-4.05 (4H, m), 3.89 (2H, s), 3.79-3.87 (4H, m), 3.72 (2H, t), 3.48 (1H, s), 3.32 (2H, t), 2.53-2.69 (4H, m)。
化合物23−a(0.185mmol)及びL−乳酸(16mg,0.172mmol)をDMF(1.5mL)に溶解し、次にHOBt(18mg,0.129mmol)、NMM(0.1mL,0.90mmol)及びEDCI(25mg,0.129mmol)を順次加えた。反応混合物を25℃で一晩攪拌した。翌日、水で反応をクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水と飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(溶離液:1回目DCM/MeOH=10/1;2回目THF)により精製して、標題の化合物27(20mg,収率46%)を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 508.2 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.59 (1H, s), 7.91 (1H, d), 7.78 (1H, s), 7.65 (1H, d), 7.48-7.59 (1H, m), 4.46 (1H, q), 3.92-4.50 (4H, m), 3.89 (2H, s), 3.80-3.87 (4H, m), 3.73-3.80 (1H, m), 3.57-3.69 (1H, m), 3.36-3.53 (4H, m),2.50-2.75 (4H, m), 1.32 (3H, d)。
化合物26の合成法に従って、化合物1−a(0.18mmol)を出発物質として使用して、標題の化合物28(40mg,収率47%)を淡黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 471.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.13 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.15 (d, 2H, J = 4.0 Hz), 3.88-3.97 (m, 4H), 3.79-3.88 (m, 6H), 3.67-3.74 (m, 2H), 3.62 (t, 1H, J = 4.4 Hz), 3.30 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 2.53-2.63 (m, 4 H)。
化合物26の合成法に従って、化合物24−a(0.164mmol)を出発物質として使用して、標題の化合物29(45mg,収率57%)を淡黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 485.2 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.06 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.90 (s, 4H), 3.84 (s, 4H), 3.79 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.27 (d, 2H, J = 5.0 Hz), 2.66 (s, 3H), 2.55 (t, 4H, J = 5.0 Hz)。
ジオキサン(25mL)を含有するフラスコに、化合物24−e(290mg,0.98mmol)、化合物30−d(642mg,1.96mmol)、PdCl2(dppf)2(80mg,0.098mmol)、及び2M炭酸ナトリウム溶液(2.5mL)を加えた。窒素下で、反応混合物を80℃で一晩攪拌した。完了後、反応混合物を冷却し、水(50mL)を加え、混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)により精製して、化合物30−c(106mg,収率24%)を白色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 463.0 (M+H) +。
化合物30−c(106mg,0.23mmol)及びモルホリン(44mg,0.50mmol)をDMAC(3mL)に溶解し、反応溶液を94℃で窒素下で一晩攪拌した。翌日、反応混合物を室温まで冷却した。水(6mL)を加えた。沈殿した固体を濾過した。フィルターケーキを水で洗浄し、乾燥して、化合物30−b(125mg,収率90%)を淡黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 514.1 (M+H) +。
THF(1.0mL)と水(0.1mL)とを含有するマイクロ波管に、化合物30−b(125mg,0.25mol)、化合物2−a(123mg,0.50mmol)、酢酸パラジウム(6mg,0.025mmol)、X−phos(12mg,0.025mmol)、及び炭酸セシウム(245mg,0.75mmol)を加えた。当該マイクロ波管をマイクロ波中に置き、125℃、150Wで1時間攪拌した。冷却後、反応混合物を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液と洗浄液を一緒にし、濃縮した。残渣を分取TLC(DCM/MeOH=20/1)により精製して、化合物30−a(76mg,収率51%)を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 612.2 (M+H) +。
化合物30−a(76mg,0.124mmol)をメタノール(4.5mL)と水(1.5mL)に溶解し、この溶液に、メタンスルホン酸(60mg,0.62mmol)を加えた。窒素下で、反応混合物を、最初に室温で1時間、次に65℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を滴下して加えてpH7〜8にし、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(DCM/MeOH=10:1)により精製して、化合物30(60mg,収率92%)を淡黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 528.2 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CDCl3-CD3OD): δ 8.54 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.54 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 3.97 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 3.87 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 3.83 (s, 2H), 3.24 (s, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.70 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 2.63 (s, 3H)。
1000mLの乾燥フラスコに、化合物31−e(20g,115mmol)、化合物31−d(32.2g,126.5mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(4.68g,5.75mmol)、KOAc(33.86g,345mmol)、及び1,4−ジオキサン(600mL)を加えた。窒素下で、反応混合物を115℃で一晩還流した。反応混合物を室温まで冷却した。酢酸エチル(1000mL)を加え、混合物を15分間超音波下に置き、濾過した。有機相を水(1000mL×2)、食塩水(1000mL)で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、短いシリカゲルカラム(約5cmの高さ)で濾過して、濃縮した。粗生成物をジクロロメタン/石油エーテル(1/3)で処理し、濾過し、石油エーテルで洗浄した。生じた固体をジエチルエーテル中で還流し、濾過して、標題の化合物31−c(18.65g,収率45%)を灰白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.37 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.04 (s, 2H), 3.34 (s, 1H), 1.26 (s, 12H), 1.16 (s, 12H)。
反応フラスコに、化合物31−c(0.088mmol)、化合物31−b(WO2011/079230A2中の合成法を参照して調製)(15mg,0.080mmol)、PdCl2(dppf)(3mg,0.004mmol)、2N炭酸ナトリウム水溶液(0.12mL,0.24mmol)、及び1,4−ジオキサン(3mL)を加えた。窒素下で、混合物を80℃で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮後、残渣を水(15mL)で洗浄し、水相をジクロロメタン(15mL×2)で抽出した。有機層を一緒にし、水及び飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物31−a(35mg)を得て、これをさらに精製することなく次の反応で直接使用した。LC-MS (ESI): m/z =248.1 [M+H] +。
化合物31−a(35mg,0.142mmol)、モルホリン(62mg,0.71mmol)、及びN,N−ジメチルアセトアミド(2mL)の混合物を94℃に加熱し、一晩攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、アンモニア水で洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をHPLCにより精製して、化合物31(8mg,19.0%)を得た。LC-MS (ESI): m/z = 299.1 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.26 (2H, s), 7.79 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.32 (2H, s), 3.80-3.82 (4H, m), 3.75-3.77 (4H, m)。
密封管に、化合物2−e(3.12g,20.0mmol)、メチルアリルアミン(34mL,40.0mmol)、THF(11mL)、tert−ブタノール(5mL)を加えた。窒素下で、反応混合物を80℃で一晩攪拌した。翌日、反応混合物を濃縮した。反応混合物にアセトンを加えた。還流後、ジエチルエーテルをゆっくり加えて沈殿を析出させ、濾過し、フィルターケーキを乾燥して、化合物32−c(3.12g,69%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.62 (1H, brs), 5.77-5.99 (1H, m), 5.35-5.51 (2H, m), 3.56 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.59 (3H, s), 1.92 (2H, brs)。
マイクロ波管に、化合物1−d(100mg,0.246mmol)、化合物32−c(189mg,1.23mmol)、酢酸パラジウム(6mg,0.0246mol)、X−phos(12mg,0.0246mmol)、炭酸セシウム(240mg,0.738mmol)、THF(1.0mL)、及び水(0.1mL)を加えた。窒素下で、反応混合物を80℃で一晩攪拌した。完了後、反応混合物を濾過し、THFで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を分取TLC(CH2Cl2/MeOH=20/1)により精製して、化合物32−b(22mg,収率23%)を淡黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 398.2 [M+H]+。
化合物32−b(48mg,0.12mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(14mg,0.012mmol)、及びN,N−ジメチル−バルビツール酸(57mg,0.36mmol)をジクロロエタン(12mL)で溶解し、反応混合物を35℃で4時間窒素下で攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解し、0.1M炭酸ナトリウムで洗浄した(10mL×2)。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物32−a(13mg,収率30%)を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 358.1 [M+H]+。
化合物32−a(16mg,0.045mmol)及びグリコール酸(4mg,0.0554mmol)をDMF(3mL)に溶解し、次にHOBt(10mg,0.068mol)、NMM(15μl,0.135mmol)及びEDC.HCl(13mg,0.068mmol)を順次加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌後、水(6mL)を加えて反応をクエンチした。反応混合物をジクロロメタン(10mL×3)で抽出し、有機相を食塩水(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製して、化合物32(14mg,収率74%)を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 416.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-MeOD): δ 9.02 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.85 (t, 4H, J = 4.4 Hz), 3.77 (t, 4H, J = 4.0 Hz), 2.91 (s, 3H)。
化合物1−d(300mg,0.756mmol)、化合物33−a(WO2008/088881号の合成法を参照して調製)(284mg,0.918mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(63mg,0.077mmol)、炭酸カリウム(317mg,2.23mmol)、及びジオキサン(25mL)をフラスコに加え、混合物を110℃で窒素下で一晩攪拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、化合物33(151mg,収率40%)を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 496.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3-MeOD): δ 9.09 (s, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.90 (s, 4H), 3.87 (s, 4H), 3.70 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 2.66 (s, 2H), 1.50 (s, 9H)。
マイクロ波管に、化合物1−d(600mg,1.53mmol)、化合物34−a(文献J. Org. Chem. 2011, 76, 2762-2769の合成法を参照して調製)(466mg,2.3mmol)、酢酸パラジウム(34mg,0.153mmol)、X−phos(73mg,0.153mmol)、炭酸セシウム(1.495g,4.59mmol)、THF(6.0mL)、及び水(0.6mL)を加えた。窒素下で、反応混合物を80℃で一晩攪拌し、濾過し、THFで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を分取TLC(DCM/MeOH=20:1)により精製し、次に塩化メチレン/ジエチルエーテル(1/4)とエーテルで洗浄して、化合物34(510mg,収率75%)を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 448.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3-MeOD): δ 9.10 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.39 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 7.35 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 3.89 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 3.86 (s, 2H), 3.84 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 3.64 (s, 2H), 2.31 (s, 3H)。
反応フラスコに、化合物1−d(70mg,0.25mmol)、化合物35−e(文献 ACS Med. Chem. Lett., 2011, 2, 774-779の合成法を参照して調製)(71mg,0.25mmol)、トリフェニルホスフィン(14mg,0.05mmol)、酢酸パラジウム(8mg,0.04mmol)、THF(3mL)、及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液(0.3mL)を加えた。窒素下で、反応混合物を90℃で一晩攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、THFで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を分取TLCにより精製して、化合物35−d(39mg,39%)を得た。LC-MS (ESI): m/z = 408.9 [M+H]+。
DMAC(3mL)中の化合物35−d(49mg,0.12mmol)の溶液に、モルホリン(40μl,0.45mmol)を加えた。窒素下で、反応混合物を94℃に加熱し、一晩攪拌した。冷却後、水(6mL)を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLCにより精製して、化合物35−c(51mg,92%)を得た。LC-MS (ESI): m/z = 460.0 [M+H]+。
5mLのマイクロ波管に、化合物35−c(51mg,0.11mmol)、化合物1−c(59mg,0.22mmol)、X−phos(12mg,0.02mmol)、炭酸セシウム(107g,0.33mmol)、酢酸パラジウム(6mg,0.03mmol)、THF(1mL)、及び水(0.1mL)を加えた。窒素下で、反応混合物を80℃で一晩攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、THFで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を分取TLCにより精製して、化合物35−b(49mg,76%)を得た。LC-MS (ESI): m/z = 580.3 [M+H]+。
ジクロロメタン(3mL)中の化合物35−b(49mg,0.08mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1.5mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、濃縮した。残渣に、塩化メチレンと飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた。ジクロロメタン層を採取し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物35−a(44mg)を得て、次の反応で直接使用した。
DMF(2mL)中の化合物35−a(44mg,0.092mmol)の溶液に、グリコール酸(10mg,0.13mmol)、NMM(35μl,0.313mmol)、HOBt(20mg,0.147mmol)、及びEDCI(27mg,0.141mmol)を加えた。反応混合物を27℃で一晩攪拌した。反応混合物に、水とジクロロメタンを加えた。ジクロロメタン層を採取し、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製して、化合物35(21mg,48%)を得た。LC-MS (ESI): m/z = 538.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 8.46 (1H, s), 7.74 (1H, s), 6.90 (1H, s), 4.99 (2H, s), 4.15 (2H, s), 3.82-3.92 (6H, m), 3.75-3.82 (4H, m), 3.60-3.75 (3H, m), 3.31 (2H, t, J = 4.8 Hz), 2.51-2.68 (4H, m)。
密封管に、化合物2−e(1.26g,8.07mmol)、化合物36−b(1.05g,8.07mmol)、シクロペンチルメチルエーテル(CPMe)(24mL)、及びtert−アミルアルコール(8mL)を加えた。窒素下で、混合物を11℃で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣にアセトンを加え、還流し、次にジエチルエーテルをゆっくり加えて沈殿を析出させ、濾過し、フィルターケーキを乾燥して、化合物36−a(1.04g,45%)を得て、これを次の反応で直接使用した。
化合物24−c(100mg,0.246mmol)、化合物36−a(261mg,1.23mmol)、酢酸パラジウム(6mg,0.025mmol)、X−Phos(12mg,0.025mmol)、炭酸セシウム(240mg,0.738mmol)、THF(1.0mL)、及び水(0.1mL)を、マイクロ波管に加えた。窒素下で、反応混合物を80℃で一晩攪拌した。冷却後、混合物を濾過し、THFで洗浄し、濾液と洗浄液とを濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、化合物36(20mg,収率18%)を淡黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 471.3 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.07 (s, 2H), 3.91 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 3.84 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 3.77 (s, 2H), 3.62 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 2.65 (s, 3H), 2.59 (s, 4H), 2.54 (t, 6H, J = 5.0 Hz)。
PI3Kα及びPI3Kα酵素阻害活性IC50アッセイ
1. 緩衝液調製:50mM HEPES、pH7.5,3mM MgCl2、1mM EGTA、100mM NaCl、0.03%CHAPS。
2. 化合物は、100%DMSO中で濃度勾配で調製し、384ウェルプレートに入れて、最終DMSO濃度1%を作成した。
3. PI3Kα及びPI3Kδ酵素は、以下の緩衝液を用いて最適濃度に希釈した:50mM HEPES、pH7.5、3mM MgCl2、1mM EGTA、100mM NaCl、0.03%CHAPS、2mM DTT。384ウェルプレートに移し、化合物と一定時間インキュベートした。
4. 基質を以下の緩衝液を用いて最適濃度に希釈した:50mM HEPES、pH7.5、3mM MgCl2、1mM EGTA、100mM NaCl、0.03%CHAPS、2mM DTT、50μM PIP2、Km ATP。反応は384ウェルプレート中で、PI3Kαについて室温で1時間、そしてPI3Kδについて室温で2時間行った。
細胞増殖阻害アッセイ
対数増殖期の癌細胞株(A549、PC3、又はU97−MG)を、約3,000/ウェルの密度で96ウェルプレートに90μL/ウェルで、各濃度について2つのウェルを使用して入れた。対応する濃度のビヒクルを含有し細胞を含有しない対照ウェルも調製した。24時間後、陽性対照化合物と実施例の化合物を加えて、10μL/ウェルと最終濃度0.5%とを作成した。細胞と化合物を、10%Invitrogen胎児牛血清の存在下で37℃、5%CO2で72時間インキュベートした。5mg/mlのMTT溶液を加えて10μL/ウェルとし、37℃で4時間インキュベートした。ddH2O溶液(10%SDS、5%イソブタノール、10mmol/L HCl)を加えて100μL/ウェルとし、37℃で一晩インキュベートした。マイクロプレートリーダーを使用して580nmと680nmでOD値を測定し、癌細胞について実施例の化合物のIC50値を計算した。実験データを表2に示す:
ヌードマウス中の悪性神経膠腫細胞U87MG異種移植片に対する化合物の増殖阻害作用
ヌードマウスの群の右後足の皮下に、4×106個のU87MG細胞を移植した。腫瘍容積が約150(100〜200)mm3に達した時、投与を開始した。群分け法:投与前に、動物の体重を測定し、腫瘍のサイズを測定し、腫瘍サイズに応じて、1群8匹でランダムに分類した(ランダム化ブロック計画)。溶媒対照群に溶媒(0.5%CMC−Na+0.%ツイーン80)を経口強制投与により1日1回、投与群には、あらかじめ決められた用量の試験化合物を経口強制投与により1日1回、20日間連続して投与した。
Claims (35)
- 式I:
XはS又はOであり;
R1は、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R2は、水素、重水素、ハロゲン、CN、−(CR8R9)mNR5R6、−(CR8R9)mNR7C(=Y)R5、−(CR8R9)mNR7S(O)2R5、−(CR8R9)mOR5、−(CR8R9)mS(O)2R5、−(CR8R9)mS(O)2NR5R6、−C(OR5)R6R8、−C(=Y)R5、−C(=Y)OR5、−C(=Y)NR5R6、−C(=Y)NR7OR5、−C(=O)NR7S(O)2R5、−C(=O)NR7(CR8R9)mNR5R6、−NR7C(=Y)R6、−NR7C(=Y)OR6、−NR7C(=Y)NR5R6、−NR7S(O)2R5、−NR7S(O)2NR5R6、−SR5、−S(O)2R5、−S(O)2NR5R6、−SC(=Y)R5、−SC(=Y)OR5、C1-12アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-12カルボシクリル、C2-20ヘテロシクリル、C6-20アリール、又はC1-20ヘテロアリールであり;
(R3)kは、モルホリン環に結合した水素が、k個のR3により置換されることを示し、各々のR3は互いに同じであるか又は異なってもよく、重水素、ハロゲン、C1-6アルキルからなる群から選択されるか、或いはR3の任意の2つは、単結合、C1-6アルキレン又は1つ又はそれ以上のヘテロ原子で置換されたC1-6アルキレンにより連結されてもよく、ヘテロ原子は、O、N、又はSであり;
Aは、N又はCR4aであり;
Dは、N又はCR4bであり;
Eは、N又はCR4dであり;
Gは、N又はCR4eであり;
A、D、E、及びGは、同時にNではなく;
各R4、R4a、R4b、R4d、及びR4eは、独立して、水素、ハロゲン、−CN、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−NR5R6、−OR5、−SR5、−C(O)R5、−NR5C(O)R6、−N(C(O)R6)2、−NR5C(O)NR5’R6、−NR7S(O)2R5、−C(=O)OR5又は−C(=O)NR5R6であるか、或いは
R4又はR4dは、R4e及びそれらと結合した原子とともに、飽和、不飽和、又は部分不飽和の5員又は6員複素環を形成し、前記5員又は6員複素環は、O、N、又はSから選択される少なくとも2つのヘテロ原子を含有し、前記5員又は6員複素環は、A、D、E、及びGを含有する6員環に縮合しており;
各R5、R5’、R6、R7、及びR7’は、独立して、水素、C1-12アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-12カルボシクリル、C2-20ヘテロシクリル、C6-20アリール、又はC1-20ヘテロアリールであるか、或いは、R5及びR6は、これらが結合している窒素とともに、オキソ、−(CH2)mOR7、−NR7R7’、−CF3、ハロゲン、−SO2R7、−C(=O)R7、−NR7C(=Y)R7’、−NR7S(O)2R7’、−C(=Y)NR7R7’、C1-12アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-12カルボシクリル、C2-20ヘテロシクリル、C6-20アリール、及びC1-20ヘテロアリールからなる群から選択される置換基により、任意に置換された複素環を形成し;
R8は、水素、重水素、ハロゲン、−CN、ヒドロキシ,アルコキシ、シクロアルコキシ、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-12シクロアルキル、C6-12アリール、3〜12員環ヘテロシクロアルキル又は5〜12員環ヘテロアリールであり;
(CR8R9)mは、m個の(CR8R9)が連結していることを示し、ここで、各R8及びR9は、同じであるか又は互いに異なり、かつ、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−CN、ヒドロキシ,アルコキシ、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-12シクロアルキル、C6-12アリール、3〜12員環ヘテロシクロアルキル又は5〜12員環ヘテロアリールから選択され;又はR8、R9は、それらが結合している原子とともに、飽和又は部分不飽和のC3-12炭素環もしくはC2-20複素環を形成し;
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、炭素環、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、ハロゲン、−CN、−CF3、−NO2、オキソ、R5、−C(=Y)R5、−C(=Y)OR5、−C(=Y)NR5R6、−(CR8R9)mNR5R6、−(CR8R9)mOR5、−NR5R6、−NR7C(=Y)R5、−NR7C(=Y)OR6、−NR7C(=Y)NR5R6、−(CR8R9)mNR7SO2R5、=NR7、OR5、−OC(=Y)R5、−OC(=Y)OR5、−OC(=Y)NR5R6、−OS(O)2(OR5)、−OP(=Y)(OR5)(OR6)、−OP(OR5)(OR6)、−SR5、−S(O)R5、−S(O)2R5、−S(O)2NR5R6、−S(O)(OR5)、−S(O)2(OR5)、−SC(=Y)R5、−SC(=Y)OR5、−SC(=Y)NR5R6、C1-12アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-12カルボシクリル、C2-20ヘテロシクリル、C6-20アリール又はC1-20ヘテロアリールからなる群から選択される置換基により、任意に置換され;
Yは、O、S、又はNR7であり;
m及びkは、独立して0、1、2、3、4、5又は6である]
で表される縮合ピリミジン化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、又は光学異性体。 - R1がアルキルである場合、前記アルキルはC1-6アルキルである、請求項1に記載の、式Iで表される縮合ピリミジン化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、又は光学異性体。
- R1がアルキルである場合、前記C1-6アルキルはC1-3アルキルである、請求項2に記載の、式Iで表される縮合ピリミジン化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、又は光学異性体。
- 各R4、R4a、R4b、R4d及びR4eが独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンはF、Cl、Br、又はIであり、
そして/或いは、各R4、R4a、R4b、R4d、R4eが独立してアルキルである場合、前記アルキルはC1-6アルキルであり;
そして/或いは、各R4、R4a、R4b、R4d、R4eが独立してアルコキシである場合、前記アルコキシはC1-6アルコキシである、請求項1に記載の、式Iで表される縮合ピリミジン化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、又は光学異性体。 - 各R5、R5’、R6、R7及びR7’が独立してC1-12アルキルである場合、前記C1-12アルキルはC1-6アルキルである、請求項1に記載の、式Iで表される縮合ピリミジン化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、又は光学異性体。
- 各R5、R5’、R6、R7及びR7’が独立してC1-6アルキル又はC6-20アリールである場合、前記C1-12アルキルはC1-4アルキルであり、前記C6-20アリールはC6-10アリールである、請求項1に記載の、式Iで表される縮合ピリミジン化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、又は光学異性体。
- 各R5、R5’、R6、R7及びR7’が独立してC1-4アルキル又はC6-10アリールである場合、前記C1-4アルキルはtert−ブチル又はメチルであり、C6-10アリールはフェニルである、請求項6に記載の、式Iで表される縮合ピリミジン化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、又は光学異性体。
- 各R5、R5’、R6、R7及びR7’が独立してアルキルである場合、前記アルキルの置換基はヒドロキシである、請求項1及び5〜7のいずれか1項に記載の、式Iで表される縮合ピリミジン化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、又は光学異性体。
- 各R5、R5’、R6、R7及びR7’が独立してアルキルである場合、前記アルキルは(S)−α−ヒドロキシエチル、(R)−α−ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル、又はヒドロキシイソプロピルである、請求項8に記載の、式Iで表される縮合ピリミジン化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、又は光学異性体。
- R2がC1-12アルキルである場合、前記C1-12アルキルはC1-6アルキルである、請求項1に記載の、式Iで表される縮合ピリミジン化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、又は光学異性体。
- R2がC1-6アルキルである場合、前記C1-6アルキルはC1-3アルキルである、請求項10に記載の、式Iで表される縮合ピリミジン化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、又は光学異性体。
- R2がC1-12アルキルである場合、前記C1-12アルキルの置換基はC2-20ヘテロシクリル又は−NR7C(=Y)R5である、請求項1、10又は11のいずれか1項に記載の、式Iで表される縮合ピリミジン化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、又は光学異性体。
- R2がC1-12アルキルであり、前記C1-12アルキルの置換基がC2-20ヘテロシクリルである場合、前記C2-20ヘテロシクリルは、ハロゲン、−CN、−CF3、−NO2、オキソ、R5、−C(=Y)R5、−C(=Y)OR5、−C(=Y)NR5R6、−(CR8R9)mNR5R6、−(CR8R9)mOR5、−NR5R6、−NR7C(=Y)R5、−NR7C(=Y)OR6、−NR7C(=Y)NR5R6、−(CR8R9)mNR7SO2R5、=NR7、OR5、−OC(=Y)R5、−OC(=Y)OR5、−OC(=Y)NR5R6、−OS(O)2(OR5)、−OP(=Y)(OR5)(OR6)、−OP(OR5)(OR6)、−SR5、−S(O)R5、−S(O)2R5、−S(O)2NR5R6、−S(O)(OR5)、−S(O)2(OR5)、−SC(=Y)R5、−SC(=Y)OR5、−SC(=Y)NR5R6、C1-12アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-12カルボシクリル、C2-20ヘテロシクリル、C6-20アリール又はC1-20ヘテロアリールからなる群から選択される1つ又はそれ以上の置換基により置換されている、請求項12に記載の、式Iで表される縮合ピリミジン化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、又は光学異性体。
- R2がC1-12アルキルであり、前記C1-12アルキルの置換基がC2-20ヘテロシクリルであり、前記C2-20ヘテロシクリルがC1-12アルキルにより置換される場合、前記C1-12アルキルはC1-6アルキルである、請求項13に記載の、式Iで表される縮合ピリミジン化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、又は光学異性体。
- R2がC1-12アルキルであり、前記C1-12アルキルの置換基がC2-20ヘテロシクリルであり、前記C2-20ヘテロシクリルがC1-6アルキルにより置換される場合、前記C1-6アルキルはC1-3アルキルである、請求項14に記載の、式Iで表される縮合ピリミジン化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、又は光学異性体。
- R2がC1-12アルキルであり、前記C1-12アルキルの置換基はC2-20ヘテロシクリルであり、前記C2-20ヘテロシクリルがC1-12アルキルにより置換される場合、前記C1-12アルキルはヒドロキシにより置換される、請求項13、14又は15に記載の、式Iで表される縮合ピリミジン化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、又は光学異性体。
- R2がC1-12アルキルであり、前記C1-12アルキルの置換基がC2-20ヘテロシクリルであり、前記C2-20ヘテロシクリルがC1-12アルキルにより置換される場合、前記C1-12アルキルは、ヒドロキシにより置換されてヒドロキシエチル又はα−ヒドロキシイソプロピルを形成する、請求項16に記載の、式Iで表される縮合ピリミジン化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、又は光学異性体。
- R2がC1-12アルキルであり、前記C1-12アルキルの置換基がC2-20ヘテロシクリルである場合、前記C2-20ヘテロシクリルはC2-8飽和ヘテロシクリルであり、ここで前記ヘテロシクリル中のヘテロ原子はN、O、又はSであり、
そして/或いは、
R2がC2-20ヘテロシクリルである場合、前記C2-20ヘテロシクリルはC(=Y)OR5により置換され、ここで前記ヘテロシクリル中のヘテロ原子はN、O、又はSである、請求項13に記載の、式Iで表される縮合ピリミジン化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、又は光学異性体。 - R2がC1-12アルキルであり、前記C1-12アルキルの置換基がC2-20ヘテロシクリルである場合、前記C2-20ヘテロシクリルはC4-5飽和ヘテロシクリルであり、
R2がC2-20ヘテロシクリルであり、前記C2-20ヘテロシクリルがC(=Y)OR5により置換される場合、前記C2-20ヘテロシクリルはC2-8飽和ヘテロシクリル又はC2-8不飽和ヘテロシクリルであり、ここで前記ヘテロシクリル中のヘテロ原子はN、O、又はSである、請求項18に記載の、式Iで表される縮合ピリミジン化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、又は光学異性体。 - R2がC1-12アルキルであり、前記C1-12アルキルの置換基がC2-20ヘテロシクリルである場合、前記C2-20ヘテロシクリルは、2つのヘテロ原子を有するC4-5飽和ヘテロシクリルであり、前記C2-20ヘテロシクリルが1つのヘテロ原子を有する場合、前記C2-20ヘテロシクリルの置換位置は、その炭素原子上又はそのヘテロ原子上にあり、前記C2-20ヘテロシクリルが2つまたはそれ以上のヘテロ原子を有する場合、前記C2-20ヘテロシクリルの置換位置はそのヘテロ原子上にあり、
R2がC2-20ヘテロシクリルであり、前記C2-20ヘテロシクリルがC(=Y)OR5により置換される場合、前記C2-20ヘテロシクリルはC4-5部分不飽和ヘテロシクリルであり、ここで前記ヘテロシクリル中のヘテロ原子はN、O、又はSである、請求項19に記載の、式Iで表される縮合ピリミジン化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、又は光学異性体。 - R2がC1-12アルキルであり、前記C1-12アルキルの置換基がC2-20ヘテロシクリルである場合、前記C2-20ヘテロシクリルはピペラジニル又はピペリジニルであり、
R2がC2-20ヘテロシクリルであり、前記C2-20ヘテロシクリルがC(=Y)OR5により置換される場合、前記C2-20ヘテロシクリルは、1つのヘテロ原子と1つのみの2重結合を有するC4-5飽和ヘテロシクリルである、請求項20に記載の、式Iで表される縮合ピリミジン化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、又は光学異性体。 - 前記式Iの化合物が、以下の式IA:
Qは、C2-20ヘテロシクリルであって、ハロゲン、−CN、−CF3、−NO2、オキソ、R5、−C(=Y)R5、−C(=Y)OR5、−C(=Y)NR5R6、−(CR8R9)nNR5R6、−(CR8R9)nOR5、−NR5R6、−NR7C(=Y)R5、−NR7C(=Y)OR6、−NR7C(=Y)NR5R6、−(CR8R9)mNR7SO2R5、=NR7、OR5、−OC(=Y)R5、−OC(=Y)OR5、−OC(=Y)NR5R6、−OS(O)2(OR5)、−OP(=Y)(OR5)(OR6)、−OP(OR5)(OR6)、−SR5、−S(O)R5、−S(O)2R5、−S(O)2NR5R6、−S(O)(OR5)、−S(O)2(OR5)、−SC(=Y)R5、−SC(=Y)OR5、−SC(=Y)NR5R6、C1-12アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-12カルボシクリル、C2-20ヘテロシクリル、C6-20アリール又はC1-20ヘテロアリールからなる群から選択される1つ又はそれ以上の置換基により置換されており;Lは、C1-3アルキレンであるか、又は存在せず;
或いは、Qは−NR7C(=Y)R5であり、その他の基及び文字の定義は、請求項1〜21のいずれか1項に記載したものと同一である]
で表される、請求項1に記載の、式Iで表される縮合ピリミジン化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、又は光学異性体。 - 以下のいずれか1つの方法である、請求項1〜27のいずれか1項に記載の式Iの化合物の調製方法:
方法1:化合物I−aとR2BF3K又はR2B(OR10)2との間で以下のカップリング反応を行う:
R10は水素、C1−C6アルキルであるか、又は2つのOR10基は、これらが結合しているホウ素原子とともに、以下に示すピナコールボロン酸エステル基
方法2:式Iの化合物(式中、R2は下記の基:
- キナーゼインヒビターの調製における、又はキナーゼに関連する疾患を治療及び/若しくは予防するために使用される薬剤の調製における、請求項1〜27のいずれか1項に記載の、式Iで表される縮合ピリミジン化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、又は光学異性体の使用であって、ここで前記キナーゼに関連する疾患が、癌、免疫障害、代謝/内分泌障害、心血管疾患、ウイルス感染、炎症又は神経学的障害、及びこれらの疾患又は障害の任意の組合せから成る群から選択される、使用。
- 前記キナーゼがPI3キナーゼである、請求項31に記載の使用。
- 前記PI3キナーゼが、PI3KのクラスIaサブタイプである、請求項32に記載の使用。
- 前記癌が、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、メラノーマ、子宮癌、卵巣癌、結腸直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、肝臓癌、結腸癌、乳癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、小児固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓癌、尿管癌、小児悪性腫瘍、原発性CNSリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、及びこれらの癌の任意の組み合わせを含む、請求項31に記載の使用。
- 請求項1〜27のいずれか1項に記載の、式Iで表される縮合ピリミジン化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、及び溶媒和物、又はその光学異性体の治療的有効量と、医薬的に許容し得る担体と、を含む医薬組成物。
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