CN103467482A - 稠合嘧啶类化合物，其制备方法，中间体，组合物和应用 - Google Patents

稠合嘧啶类化合物，其制备方法，中间体，组合物和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种如式I所示的稠合嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、其光学异构体或其前药，其制备方法、中间体、组合物及其应用。本发明的稠合嘧啶类化合物具有抑制PI3激酶的活性，并可用于治疗因PI3激酶的异常活性引起的疾病，例如癌症等，或者用于制备治疗这些疾病的药物。

Description

稠合嘧啶类化合物,其制备方法,中间体,组合物和应用
技术领域
本发明具体的涉及一种稠合嘧啶类化合物，其制备方法，中间体，组合物和应用。
背景技术
磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）是一种胞内磷酸酰肌醇激酶，可催化磷脂酰醇的3位羟基磷酸化。PI3K可分为Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类激酶，而研究最广泛的是能被细胞表面受体所激活的I类PI3K。哺乳动物细胞中Ι类PI3K根据结构和受体又分为Ia和Ib两个亚型,它们分别从酪氨酸激酶连接受体和G蛋白连接受体传递信号，Ia型又可以分为PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ（TrendsBiochem.Sci.,1997,22,267-272）。Ia型PI3K是由催化亚单位p110和调节亚单位p85所组成的二聚体蛋白,具有类脂激酶和蛋白激酶的双重活性（Nat.Rev.Cancer2002,2,489-501）。PI3K通过两种方式激活,一种是与具有磷酸化酪氨酸残基的生长因子受体或连接蛋白相互作用,引起二聚体构象改变而被激活；另一种是通过Ras和p110直接结合导致PI3K的活化（Curr.Opin.Pharmacol.,2003,3,426-434）。PI3K激活的结果是在质膜上产生第二信使PIP3,PIP3与细胞内含有PH结构域的信号蛋白Akt和PDK1(phosphoinositide-dependent kinase-1)结合,促使PDK1磷酸化Akt蛋白的Ser308导致Akt的活化。Akt还能通过PDK2(如整合素连接激酶ILK)对其Thr473的磷酸化而被激活（Cancer.Res.,2003,63,2139-2144）。活化的Akt通过磷酸化作用激活或抑制其下游靶蛋白mTor、Bad、Caspase9、NF-kB、GSK-3、FKHR和MDM2等,进而调节细胞的增殖、分化、凋亡以及迁移等（Annu.Rev.Cell Dev.Biol.,2011,17,615-675）。研究表明，PI3K的过度活化与乳腺癌、肺癌、黑色素瘤和淋巴瘤等人类恶性肿瘤的发生密切相关（Leukemia,2003,17,590-603）。
另外，由于哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）作为PI3K信号通路的主要效应器，可以部分调解和磷酸化原癌基因Akt/PKB。最近研究表明，PI3Kα的抑制作用对于恶性细胞系的生长抑制有着不可或缺的影响（Science,1997,276,1848-1850）。PI3K是AKt/mTOR通路的上游分子，其异常激活可以引起一系列的反应，包括细胞的生长、增值和转移、上皮细胞向间叶细胞的转变以及血管的生成。因此PI3K抑制剂可抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡和逆转肿瘤细胞耐药性。有证据表明同时抑制PI3K和mTOR可能对于肿瘤的生长产生协同的抑制作用（CancerRes.,67,7960-7965）。因此，PI3K/mTOR的双重抑制剂可能成为今后靶向治疗肿瘤的发展方向。
现有技术已公开了一些作为PI3K抑制剂的化合物，例如：WO2008064093，WO2007044729，WO2008127594，WO2007127183，WO2007129161，US20040266780，WO2007072163，WO2009147187，WO2009147190，WO2010120987，WO2010120994，WO2010091808等。
现阶段还没有小分子PI3K抑制剂上市使用，本发明的目的就是在于提供一种高效，低毒的PI3K抑制剂类药物，用于治疗癌症，感染，炎症及自身免疫性病变等细胞增殖类的疾病治疗。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供了一种与现有技术完全不同的一种稠合嘧啶类化合物，其制备方法，中间体，药物组合物和应用。本发明的稠合嘧啶类化合物I是一种高效、低毒的PI3激酶抑制剂，可用于预防或治疗癌症，感染，炎症及自身免疫性病变等细胞增殖类的疾病。
本发明提供了一种如式I所示的稠合嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、其光学异构体或其前药，
Figure BDA00003026611800031
式中：
X为S或O；
R1选自氢、氘、卤素、烷基（如C1-6烷基，优选C1-3烷基）、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R2选自氢、氘、卤素、CN、-(CR8R9)mNR5R6、-(CR8R9)mNR7C(=Y)R5、-(CR8R9)mNR7S(O)2R5、-(CR8R9)mOR5、-(CR8R9)mS(O)2R5、-(CR8R9)mS(O)2NR5R6、-C(OR5)R6R8、-C(=Y)R5、-C(=Y)OR5、-C(=Y)NR5R6、-C(=Y)NR7OR5、-C(=O)NR7S(O)2R5、-C(=O)NR7(CR8R9)mNR5R6、-NR7C(=Y)R6、-NR7C(=Y)OR6、-NR7C(=Y)NR5R6、-NR7S(O)2R5、-NR7S(O)2NR5R6、-SR5、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R6、-SC(=Y)R5、-SC(=Y)OR5、C1-12烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12碳环基、C2-20杂环基、C6-20芳基或C1-20杂芳基；
（R3）k表示其所在吗啉环上的氢被0至k个R3取代，各个R3相同或彼此不同，各自独立地选自氢、氘、卤素、C1-6烷基，或任意两个R3通过单键、C1-6亚烷基或被一个或多个杂原子取代的C1-6亚烷基连接在一起，所述杂原子为O、N、或S；
A为N或CR4a；
D为N或CR4b；
E为N或CR4d；
G为N或CR4e；
A、D、E和G不同时为N；
R4、R4a、R4b、R4d和R4e各自独立地为氢、卤素（如F、Cl、Br或I）、-CN、烷基（如C1-6烷基，优选C1-3烷基）、烷氧基（如C1-6烷氧基，优选C1-3烷氧基）、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、-NR5R6、-OR5、-SR5、-C(O)R5、-NR5C(O)R6、-N(C(O)R6)2、-NR5C(O)NR5’R6、-NR7S(O)2R5、-C(=O)OR5或-C(=O)NR5R6，或者
R4或R4d，与R4e，以及与它们所连接的原子一起形成饱和、不饱和或部分不饱和的5元或6元杂环，此5元或6元杂环的环原子中至少有两个选自O、N、或S的杂原子，此5元或6元杂环与A、D、E和G所在的6元环相稠合；
R5、R5’、R6、R7和R7’各自独立地为氢、C1-12烷基（如取代或未取代的C1-6烷基，优选取代或未取代的C1-4烷基，例如取代或未取代的叔丁基，或取代或未取代的甲基，取代基可为羟基，如与烷基形成（S）-α-羟乙基，（R）-α-羟乙基、羟甲基或者α-羟基异丙基）、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12碳环基、C2-20杂环基、C6-20芳基（优选取代或未取代的C6-10芳基，如取代或未取代的苯基）或C1-20杂芳基，或R5、R6以及与它们所连接的氮一起形成可任选地被选自下列的一个或多个基团取代的杂环：氧代、-(CH2)mOR7、-NR7R7’、-CF3、卤素、-SO2R7、-C(=O)R7、-NR7C(=Y)R7’、-NR7S(O)2R7’、-C(=Y)NR7R7’、C1-12烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12碳环基、C2-20杂环基、C6-20芳基和C1-20杂芳基；
R8为氢、氘、卤素、-CN、羟基、烷氧基、环烷氧基、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂环烷基或5-12元杂芳基；
（CR8R9）m表示0～m个（CR8R9）相连，其中各个R8以及各个R9相同或彼此不同，各自独立地为氢、氘、卤素、-CN、羟基、烷氧基、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂环烷基或5-12元杂芳基；或R8、R9、以及与它们所连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的C3-12碳环或C2-20杂环；
其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、碳环、杂环、杂环烷基、芳基、或杂芳基可任选地被选自下列的一个或多个基团取代：卤素、-CN、-CF3、-NO2、氧代、R5、-C(=Y)R5、-C(=Y)OR5、-C(=Y)NR5R6、-(CR8R9)mNR5R6、-(CR8R9)mOR5、-NR5R6、-NR7C(=Y)R5、-NR7C(=Y)OR6、-NR7C(=Y)NR5R6、-(CR8R9)mNR7SO2R5、=NR7、OR5、-OC(=Y)R5、-OC(=Y)OR5、-OC(=Y)NR5R6、-OS(O)2(OR5)、-OP(=Y)(OR5)(OR6)、-OP(OR5)(OR6)、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R6、-S(O)(OR5)、-S(O)2(OR5)、-SC(=Y)R5、-SC(=Y)OR5、-SC(=Y)NR5R6、C1-12烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12碳环基、C2-20杂环基、C6-20芳基或C1-20杂芳基；
Y为O、S、或NR7；
m和k独立地为0、1、2、3、4、5或6。
其中，当R2为C1-12烷基时，所述的C1-12烷基优选取代或未取代的C1-6烷基，进一步优选取代或未取代的C1-3烷基；其中取代基为C2-20杂环基或-NR7C(=Y)R5，所述C2-20杂环基可被选自下列的一个或多个基团取代：卤素、-CN、-CF3、-NO2、氧代、R5、-C(=Y)R5、-C(=Y)OR5、-C(=Y)NR5R6、-(CR8R9)nNR5R6、-(CR8R9)nOR5、-NR5R6、-NR7C(=Y)R5、-NR7C(=Y)OR6、-NR7C(=Y)NR5R6、-(CR8R9)mNR7SO2R5、=NR7、OR5、-OC(=Y)R5、-OC(=Y)OR5、-OC(=Y)NR5R6、-OS(O)2(OR5)、-OP(=Y)(OR5)(OR6)、-OP(OR5)(OR6)、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R6、-S(O)(OR5)、-S(O)2(OR5)、-SC(=Y)R5、-SC(=Y)OR5、-SC(=Y)NR5R6、C1-12烷基（如取代或未取代的C1-6烷基，优选取代或未取代的C1-3烷基，取代基较佳的为羟基，如与烷基形成羟乙基或α-羟基异丙基）、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12碳环基、C2-20杂环基、C6-20芳基或C1-20杂芳基；其它各基团和字母的定义均同前所述。所述的C2-20杂环基较佳的为C2-8饱和杂环基，进一步优选C4-5饱和杂环基，其中杂原子为N、O或S，又进一步优选杂原子数目为2个的C4-5饱和杂环基，如哌嗪基、或哌啶基。所述的C2-20杂环基中，杂原子为一个时，取代位置较佳的在碳原子或杂原子上；杂原子为两个以上时，取代位置较佳的在杂原子上。
当R2为C2-20杂环基时，所述C2-20杂环基可被选自下列的一个或多个基团取代：卤素、-CN、-CF3、-NO2、氧代、R5、-C(=Y)R5、-C(=Y)OR5、-C(=Y)NR5R6、-(CR8R9)nNR5R6、-(CR8R9)nOR5、-NR5R6、-NR7C(=Y)R5、-NR7C(=Y)OR6、-NR7C(=Y)NR5R6、-(CR8R9)mNR7SO2R5、=NR7、OR5、-OC(=Y)R5、-OC(=Y)OR5、-OC(=Y)NR5R6、-OS(O)2(OR5)、-OP(=Y)(OR5)(OR6)、-OP(OR5)(OR6)、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R6、-S(O)(OR5)、-S(O)2(OR5)、-SC(=Y)R5、-SC(=Y)OR5、-SC(=Y)NR5R6、C1-12烷基（如取代或未取代的C1-6烷基，优选取代或未取代的C1-3烷基，取代基较佳的为羟基，如与烷基形成羟乙基或α-羟基异丙基）、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12碳环基、C2-20杂环基、C6-20芳基或C1-20杂芳基；其它各基团和字母的定义均同前所述。所述的C2-20杂环基较佳的为C2-8饱和杂环基或C2-8不饱和杂环基，进一步优选C4-5部分不饱和杂环基，其中杂原子为N、O或S，又进一步优选杂原子数目为1个，仅有一个双键的C4-5饱和杂环基。所述的C2-20杂环基中，杂原子为一个时，取代位置较佳的在碳原子或杂原子上；杂原子为两个以上时，取代位置较佳的在杂原子上。
本发明中，所述的溶剂合物较佳的为水合物。
本发明中，所述的化合物I较佳的为如下结构IA：
Figure BDA00003026611800061
其中Q为C2-20杂环基，并且被选自下列的一个或多个基团取代：卤素、-CN、-CF3、-NO2、氧代、R5、-C(=Y)R5、-C(=Y)OR5、-C(=Y)NR5R6、-(CR8R9)nNR5R6、-(CR8R9)nOR5、-NR5R6、-NR7C(=Y)R5、-NR7C(=Y)OR6、-NR7C(=Y)NR5R6、-(CR8R9)mNR7SO2R5、=NR7、OR5、-OC(=Y)R5、-OC(=Y)OR5、-OC(=Y)NR5R6、-OS(O)2(OR5)、-OP(=Y)(OR5)(OR6)、-OP(OR5)(OR6)、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R6、-S(O)(OR5)、-S(O)2(OR5)、-SC(=Y)R5、-SC(=Y)OR5、-SC(=Y)NR5R6、C1-12烷基（如取代或未取代的C1-6烷基，优选取代或未取代的C1-3烷基，取代基较佳的为羟基，如与烷基形成羟乙基或α-羟基异丙基）、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12碳环基、C2-20杂环基、C6-20芳基或C1-20杂芳基；L为C1-3亚烷基或者不存在；
或者，Q为-NR7C(=Y)R5，其它各基团和字母的定义均同前所述。
本发明中，所述的化合物IA较佳的为如下任一结构：
Figure BDA00003026611800081
其中，Z为N或CH，Za为-C(=Y)R5、-C(=Y)NR5R6、-S(O)R5、-S(O)2R5、或C1-12烷基（如取代或未取代的C1-6烷基，优选取代或未取代的C1-3烷基，取代基较佳的为羟基，如与烷基形成羟乙基或α-羟基异丙基）；其它各基团和字母的定义均同前所述；
Figure BDA00003026611800091
为饱和、或不饱和的杂环（如部分不饱和的杂环，可以是仅有一个双键）。
本发明中，所述的化合物IIC较佳的为如下任一结构：
本发明中，所述的
Figure BDA00003026611800093
较佳的为如下任一结构：
Figure BDA00003026611800101
本发明中，所述的化合物I更佳的为如下任一化合物：
Figure BDA00003026611800102
Figure BDA00003026611800111
本发明还提供了上述化合物I的制备方法，其为下述任一种方法：
方法一，将化合物I-a和R2BF3K或者R2B(OR10)2进行如下所示的偶联反应，即可；
Figure BDA00003026611800122
其中，R10为氢、C1～C6烷基或者两个基团OR10与其连接的硼原子一起形成频那醇硼酸酯基团（如下所示）；其它各基团和字母的定义均同前所述。
其中，所述的偶联反应是本领域技术人员熟悉的有机化学反应类型，因此，该反应可参照文献Org.Lett.,2006,8(10),2031-2034;或者J.Org.Chem.2011,76,2762-2769;或者Tetrahedron63(2007)3623-3658;或者Chem.Rev.2008,108,288-325;或者Chem.Rev.1995,95,2457-2483中的偶联反应的方法进行。
方法二：将化合物I（R2为如下所示基团）进一步衍生化，即脱保护基
Figure BDA00003026611800131
-CO2t-Bu后再经本技术领域人员熟知的N－烷基化、还原胺化、或N－酰基化等反应，即可得到目标化合物I（R2为如下所示基团）；其他各基团的定义均同前所述。
Figure BDA00003026611800132
化合物I通式如下：
Figure BDA00003026611800133
本发明中，所述的化合物I-a可由下列方法制得：将化合物I-c和化合物I-b进行亲核取代反应，即可；
其中，各基团和字母的定义均同前所述。
其中，所述的亲核取代反应是本领域技术人员熟悉的有机化学反应类型，因此，该反应可参照文献Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters18(2008)2920-2923;或者Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters18(2008)2924-2929中的亲核取代反应的方法进行。
本发明中，所述的化合物I-c可由下列方法制得：将化合物I-e和I-d进行如下所示的偶联反应，即可；
Figure BDA00003026611800142
其中，R10为氢或C1～C6烷基或者两个基团OR10与其连接的硼原子一起形成频那醇硼酸酯基团（如下所示）；其它各基团和字母的定义均同前所述。
Figure BDA00003026611800143
其中，所述的偶联反应是本领域技术人员熟悉的有机化学反应类型，因此，该反应可参照文献Chem.Rev.1995,95,2457-2483;或者Tetrahedron68(2012)329-339;或者Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters18(2008)2920-2923;或者Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters18(2008)2924-2929中的偶联反应的方法进行。
因此，本发明中，所述的化合物I的制备方法的反应路线较佳的如下所示：
Figure BDA00003026611800151
该路线以化合物I-e为原料，将化合物I-e与化合物I-d进行偶联反应得到化合物I-c；化合物I-b与化合物I-c进行亲核取代反应得到化合物I-a，化合物I-a发生偶联反应，得到通式I化合物。
其中，所述的偶联反应和亲核取代反应均是本领域技术人员熟悉的有机化学反应。
其中，所述的原料化合物I-e（R1＝H）可参照文献（Tetrahedron2007,63,3608–3614）方法制备；化合物I-e（R1≠H）可由下述方法制得：将化合物I-f进行溴代反应，即可；如下路线所示：
其中，R1的定义同前所述，但不为氢。
其中，所述的溴代反应的方法和条件，均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：溶剂中，在路易斯酸作用下，将化合物I-f和溴进行反应，即可。其中，所述的溶剂较佳的为乙酸、丙酸，优选乙酸。溶剂与化合物I-f的体积质量比较佳的为2～20mL/g。所述的路易斯酸较佳的为三氯化铝、四氯化钛和/或氯化锡的一种或多种，优选三氯化铝。所述的溴的用量较佳的为化合物I-f的摩尔量的1～6倍，更佳的为2～4倍。所述的反应的温度较佳的为0～120℃，更佳的为20～100℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为3～20小时。
其中，化合物I-f可以用有机化学领域已知的方法来制备，如参考文献（WO2007/023382；CN101675053）所述的方法制备。
根据本发明公开的上述制备方法，本领域技术人员可采用与之相同的原理和方法，制得本发明的通式化合物I中涉及的各具体化合物。
本发明还提供了制备上述化合物I的如下任一中间体化合物：
Figure BDA00003026611800161
其中，各基团和字母的定义均同前所述。
本发明中，所述的中间体化合物I-c较佳的为如下任一具体化合物：
Figure BDA00003026611800171
本发明中，所述的中间体化合物I-a较佳的为如下任一具体化合物：
Figure BDA00003026611800172
本发明还提供了上述通式I的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、其光学异构体或其前药，在制备激酶抑制剂，或者制备用于治疗和/或预防与激酶相关的疾病的药物中的应用，其中，所述的激酶较佳的为PI3激酶(PI3K)，优选PI3K的Ia类亚型。
本发明涉及的化学通式可以表现出互变异构、结构异构和立体异构现象。本发明包括其任意互变或结构或立体异构形式及其混合物，他们具有调节激酶活性的能力，并且此能力并不限于任何一种异构或其混合物的形式。
本发明的另一个方面是提供了治疗或预防生物体与激酶相关的疾病的方法，包括对生物体，例如哺乳动物，特别是人给予治疗有效量的本发明化合物I。
本发明的另一个方面在于上述涉及的与激酶相关的疾病选自与PI3激酶相关的疾病。
本发明的另一个方面是提供一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的通式（I）化合物或其可药用的盐、或其药学上可接受的溶剂合物、或其前药，以及可药用的载体。本发明还提供了所述的药物组合物在制备激酶抑制剂，或者制备治疗或预防与激酶有关的疾病的药物中的用途，尤其在制备PI3激酶抑制剂，或者制备治疗或预防与PI3激酶相关的疾病或病症的药物中的用途。
本文所述“治疗有效剂量”表示（i）预防或治疗本申请所述的具体疾病或病症需要使用的本发明的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、其光学异构体或其前药的剂量；（ii）削弱、改善或消除本申请所述的具体疾病或病症的一种或多种症状需要使用的本发明的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、其光学异构体或其前药的剂量；或（iii）预防或延迟本申请所述的具体疾病或病症的一种或多种症状的发作需要使用的本发明的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、其光学异构体或其前药的剂量。治疗人类患者的剂量可为0.0001mg/kg-50mg/kg，最通常为0.001mg/kg体重-10mg/kg体重，例如0.01mg/kg-1mg/kg范围内。这样的剂量可给予例如每日1-5次。
本申请所述疾病或病症包括但不限于：癌症、免疫疾病、代谢/内分泌功能障碍、心血管疾病、病毒感染、炎症或神经疾病，以及这些疾病或病症的任何组合，优选的疾病是癌症。
本申请所述癌症包括但不限于：肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头和颈癌、黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、肝癌、结肠癌、乳腺癌、宫颈癌、阴道癌、阴户癌、何杰金病、食道癌、小肠癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、儿童期实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾癌、输尿管癌、儿科恶性肿瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、脊柱轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、急性髓细胞样白血病，慢性髓细胞样白血病以及这些癌症的任何组合。优选所述癌症为肺癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌或乳腺癌。
本发明的另一个方面在于可以将本发明的化合物（I）或其可药用的盐、或其药学上可接受的溶剂合物、或其前药单独给药，或者与其它药学上可接受的治疗剂联合给药，特别是与其它抗癌药物组合。所述治疗剂包括但不限于：有丝分裂抑制剂、烷基化剂（如氟尿嘧啶（5-FU）、亚叶酸、卡培他滨、吉西他滨、UFT和阿糖胞苷）、磺酸烷基酯（如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡）、氯丙啶类（如苯佐替派、卡波醌、美妥替哌和乌瑞替派）、乙烯亚胺类和甲基蜜胺类（如六甲蜜胺、曲他胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲蜜胺）、氮芥（如苯丁酸氮芥、环磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、新氮芥和泼尼莫司汀）、三嗪类（如达卡巴嗪）、抗代谢类药物（如甲氨喋呤、喋罗呤、巯嘌呤和硫鸟嘌呤）、细胞周期抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗体、细胞霉素、微管作用剂（如紫杉醇、多烯紫杉醇和埃坡霉素等）、铂络合物（如卡铂、顺铂等）、抗生素类（如博来霉素、更生素等）、激素类（如米托坦、氨鲁米特、泼尼松、己酸羟孕酮、己烯雌酚、莫西芬、丙酸睾酮）、芳香酶抑制剂（如阿那曲唑等）、植物类（如长春碱、长春新碱、长春地辛、秋水仙碱和喜树碱等）、蛋白质激酶抑制剂（如格列卫、埃罗替尼、阿伐司汀、易瑞沙、埃克替尼、赫赛汀、爱必妥、索坦、索拉菲尼、扑瑞赛和拉帕替尼等）、组蛋白去乙酰化酶活性抑制剂（如伏立诺他等）、抗炎类药物（如布洛芬、奈普生、塞来昔布、伐地昔布、帕瑞昔布和艾托昔布等）以及这些药物的任何组合。
本发明所述药物组合物可以是适用于口服的形式，也可以是无菌注射水溶液形式，可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服或注射组合物。
除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：
在此使用的“烷基”（包括单独使用及包含在其它基团中时）意指包括1～20个碳原子的支链和直链的饱和脂族烃基，优选1～12个碳原子，更优选1～6个碳原子，比如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、4,4-二甲基戊基、2,2,4-三甲基戊基、十一烷基、十二烷基，及它们的各种异构体等等；以及包含下述任意1-4种取代基的上述烷基：氘、卤素（优选F、Br、Cl或I）、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基取代的芳基或二芳基、芳烷基、芳烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、任选被取代的氨基（如1～2个C1～C3烷基取代的氨基，或前述提到过的-NR7C(=Y)R5）、羟基、羟基烷基、酰基、醛基、杂芳基、杂芳氧基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基杂芳基、芳基烷氧羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳氧烷基、芳氧芳基、烷氨基、酰氨基、芳基羰基氨基、C2-20杂环基、硝基、腈基、巯基、卤代烷基、三卤烷基（如三氟甲基）和/或烷硫基。本发明中所述的确定了碳数范围的“Cx1-y1”烷基（x1和y1为整数），如“C1-12烷基”，除碳数范围与本段中“烷基”的碳数定义范围不同外，其余定义均相同。
在此使用的“亚烷基”（包括单独使用及包含在其它基团中时）意指包括1～20个碳原子的支链和直链的亚饱和脂族烃基，优选1～12个碳原子，更优选1～6个碳原子，比如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚叔丁基、亚异丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、亚（4,4-二甲基戊基）、亚（2,2,4-三甲基戊基）、亚十一烷基、亚十二烷基，及它们的各种异构体等等；以及包含下述任意1-4种取代基的上述亚烷基：氘、卤素（优选F、Br、Cl或I）、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基取代的芳基或二芳基、芳烷基、芳烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、任选被取代的氨基（如1～2个C1～C3烷基取代的氨基）、羟基、羟基烷基、酰基、醛基、杂芳基、杂芳氧基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基杂芳基、芳基烷氧羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳氧烷基、芳氧芳基、烷氨基、酰氨基、芳基羰基氨基、硝基、腈基、巯基、卤代烷基、三卤烷基（如三氟甲基）和/或烷硫基；上述取代基中的一种或多种也可与亚烷基连接成环，从而形成并环或螺环。
术语“脂环”、碳环基或“环烷基”（包括单独使用及包含在其它基团中时）包含饱和或部分不饱和（包含1或2个双键）的包含1-3个环的环状碳氢基团，其包括单环烷基、双环烷基以及三环烷基，其包含3-20个可形成环的碳，优选3-12个碳，例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸烷和环十二烷基、环己烯基；环烷基可被下述任意1-4种取代基取代：氘、卤素、烷基、烷氧基、羟基、芳基、芳氧基、芳烷基、环烷基、烷氨基、酰氨基、氧、酰基、芳基羰基氨基、氨基、硝基、腈基、巯基和/或烷硫基和/或任意烷基取代基。此外，任何环烷基环可以稠合于环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基环上，从而形成并环或螺环。
术语“烷氧基”表示通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的环状或者非环状烷基。由此，“烷氧基”包含以上烷基和环烷基的定义。
术语“烯基”是指含有指定数目碳原子和至少一个碳碳双键的直链、支链或者环状非芳香烃基。优选存在一个碳碳双键，并且可以存在高达四个非芳香碳碳双键。由此，“C2-12烯基”是指具有2-12个碳原子的烯基。“C2-6烯基”是指具有2-6个碳原子的烯基，包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。烯基的直链、支链或者环部分可以含有双键，并且如果表明为取代烯基，那么可以被取代。
术语“炔基”是指含有指定数目碳原子和至少一个碳碳三键的直链、支链或者环状烃基。其中可以存在高达三个碳碳三键。由此，“C2-12炔基”是指具有2-12个碳原子的炔基。“C2-6炔基”是指具有2-6个碳原子的炔基，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和3-甲基丁炔基等等。
在此使用的“芳基”是指任何稳定的在各环中可高达7个原子的单环或者双环碳环，其中至少一个环是芳香环。上述芳基单元的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基、联苯基、菲基、蒽基或者苊基（acenaphthyl）。可以理解，在芳基取代基是二环取代基，且其中一个环是非芳香环的情况中，连接是通过芳环进行的。以及包含下述任意1-4种取代基的上述芳基：氘、卤素（F、Br、Cl或I）、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基取代的芳基或二芳基、芳烷基、芳烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、任选被取代的氨基、羟基、羟基烷基、酰基、醛基、杂芳基、杂芳氧基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基杂芳基、芳基烷氧羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳氧烷基、芳氧芳基、烷氨基、酰氨基、芳基羰基氨基、硝基、腈基、巯基、卤代烷基、三卤烷基和/或烷硫基。
术语“烷硫基”表示通过硫桥连接的具有所述碳原子数目的环状或者非环状烷基。由此，“烷硫基”包含以上烷基和环烷基的定义。
术语“卤素”表示氟、氯、溴、碘或砹。
术语“卤代烷基”表示卤素任意位置取代的烷基。由此，“卤代烷基”包含以上卤素和烷基的定义。
术语“卤代烷氧基”表示卤素任意位置取代的烷氧基。由此，“卤代烷氧基”包含以上卤素和烷氧基的定义。
术语“芳氧基”表示通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的芳基。由此，“芳氧基”包含以上芳基的定义。
在此使用的术语“芳杂基”或“杂芳基”表示各环中可高达7个原子的稳定单环或者二环，其中至少一个环是芳香环并且含有1-4个选自O、N、和S的杂原子。在此定义范围内的杂芳基包括但不限于：吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉。正如以下杂环的定义一样，“杂芳基”还应当理解为包括任何含氮杂芳基的N-氧化物衍生物。在其中杂芳基取代基是二环取代基并且一个环是非芳香环或者不包含杂原子的情况下，可以理解，连接分别通过芳环或者通过包含环的杂原子进行。杂芳基可被下述任意1-4种取代基取代：氘、卤素、烷基、烷氧基、羟基、芳基、芳氧基、芳烷基、环烷基、烷氨基、酰氨基、酰基、芳基羰基氨基、氨基、硝基、腈基、巯基和/或烷硫基和/或任意烷基取代基。
在此使用的术语“杂环”或者“杂环基”表示含有1-4个选自O、N和S的杂原子的5-10元芳香或者非芳香杂环，并且包括二环基团。因此，“杂环基”包括上述杂芳基以及其二氢或者四氢类似物。“杂环基”的其它实例包括但不限于以下：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异氮杂茚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘嘧啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、异噁唑啉、氧环丁基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、1,4-二噁烷基、六氢氮杂草基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲基二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基及其N-氧化物。杂环基取代基可以经其中的碳原子或者杂原子与其他基团进行连接，如杂环基为C2-20杂环基时，可被选自下列的一个或多个基团取代：卤素、-CN、-CF3、-NO2、氧代、R5、-C(=Y)R5、-C(=Y)OR5、-C(=Y)NR5R6、-(CR8R9)nNR5R6、-(CR8R9)nOR5、-NR5R6、-NR7C(=Y)R5、-NR7C(=Y)OR6、-NR7C(=Y)NR5R6、-(CR8R9)mNR7SO2R5、=NR7、OR5、-OC(=Y)R5、-OC(=Y)OR5、-OC(=Y)NR5R6、-OS(O)2(OR5)、-OP(=Y)(OR5)(OR6)、-OP(OR5)(OR6)、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R6、-S(O)(OR5)、-S(O)2(OR5)、-SC(=Y)R5、-SC(=Y)OR5、-SC(=Y)NR5R6、C1-12烷基（如取代或未取代的C1-6烷基，优选取代或未取代的C1-3烷基，取代基较佳的为羟基，如与烷基形成羟乙基或α-羟基异丙基）、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12碳环基、C2-20杂环基、C6-20芳基或C1-20杂芳基；其它各基团和字母的定义均同前所述。所述的C2-20杂环基较佳的为C2-8饱和杂环基，进一步优选C4-5饱和杂环基，其中杂原子为N、O或S，又进一步优选杂原子数目为2个的C4-5饱和杂环基，如哌嗪基、或哌啶基。所述的C2-20杂环基中，杂原子为一个时，取代位置较佳的在碳原子或杂原子上；杂原子为两个以上时，取代位置较佳的在杂原子上。
术语“杂脂环”或“杂环烷基”在此单独或作为另一个基团的一部分使用时，指包含1-4个杂原子（如氮、氧和/或硫）的4-12元饱和或部分不饱和的环。所述杂环烷基基团可包含1-4个取代基，如烷基、卤素、氧代基和/或上文列出的任何烷基取代基。此外，任何杂环烷基环可以稠合于环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基环上，从而形成并环或螺环。杂环烷基取代基可以经其中的碳原子或者杂原子和其他基团进行连接。
本发明中，同样的取代基标号（例如R5、R6），在不同基团的定义中出现（例如R2可为-(CR8R9)mNR5R6，R4也可为-NR5R6），并非表示必须同时是相同的具体基团，只要其均在其本身所定义的范围内即可。例如：R5可为氢、C1-12烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12碳环基、C2-20杂环基、C6-20芳基或C1-20杂芳基。当R2为-(CR8R9)mNR5R6，R4为-NR5R6时，R2中的R5为-CF3或卤素（在R5的定义范围内）时，R4中的R5可为-CF3或卤素，也可为C1-12烷基（均在R5的定义范围内）。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的稠合嘧啶化合物I是一种高效、低毒的PI3激酶抑制剂，可用于预防或治疗癌症，感染，炎症及自身免疫性病变等细胞增殖类的疾病。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
化合物1的合成路线
Figure BDA00003026611800251
化合物1-e的合成
往反应瓶中加入化合物1-g（参照文献：Tetrahedron2007,63,3608–3614方法制备）(6.0g,21.1mmol)，化合物1-f(4.9g,22.2mmol)，1,4-二氧六环(300mL)，碳酸钠水溶液(2M,32mL,63.39mmol)，PdCl2(dppf)(1.1g,1.48mmol)。混合物在氮气保护下，于80℃搅拌过夜。反应液冷却后，用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析（二氯甲烷/四氢呋喃＝25：1到10：1）纯化，得化合物1-e（3.99g,收率55%）。LC-MS(ESI)：m/z＝341.9[M+H]+。
化合物1-d的合成
往反应瓶中加入1-e(3.99g,11.65mmol)，吗啡啉(3.4mL,23.29mmol)，N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)(60mL)。反应液在氮气保护下，于94℃搅拌过夜。次日，反应液冷至室温，加入水(120mL)。析出固体，过滤，滤饼用水洗，甲苯带水干燥，用1,4-二氧六环重结晶得化合物1-d（2.3g,收率50%），黄色固体。LC-MS(ESI)：m/z＝393.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.99(s,2H),8.52(s,1H),7.45(s,2H),3.86(t,J=5.0Hz,4H),3.72(t,J=4.5Hz,4H)。
化合物1-b的合成
将化合物1-d(20mg,0.05mmol)，化合物1-c（参照文献：J.Org.Chem.2011,76,2762–2769方法制备）(17mg,0.065mmol)，醋酸钯(3mg,0.017mmol)，X-phos(14.3mg,0.03mmol)和碳酸铯(48mg,0.15mmol)加入装有THF(1.5mL)和水(0.5mL)的封管中。氮气保护下，于80℃反应24小时。加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品用柱层析(二氯甲烷：甲醇=20：1)纯化，得到化合物1-b(8mg,收率31%)，白色固体。MS(ESI)：m/e513.3(M+H)+。
化合物1-a的合成
将化合物1-b(20mg,0.04mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌30分钟，浓缩，加入饱和碳酸钠溶液(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩。粗品用柱层析(二氯甲烷：甲醇=10：1)纯化，得到化合物1-a(12mg,收率73%)，白色固体。MS(ESI)：m/e413.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6):δ9.00(s,2H),8.12(s,1H),7.40(s,2H),3.82(t,4H),3.75(s,2H),3.71(t,4H),2.85(d,4H),2.49(d,4H)。
化合物1的合成
将化合物1-a(60mg,0.145mmol)溶于二氯甲烷(10mL)和DMF(5mL)中，依次加入三乙胺(0.174mmol)和甲烷磺酰氯(0.174mmol)，室温搅拌30分钟。浓缩，粗品用柱层析(二氯甲烷：甲醇=20：1)纯化，得到化合物1(20mg,收率28%)，白色固体。MS(ESI)：m/e413.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，CDCl3):δ9.05(s,2H),7.68(s,1H),5.32(s,2H),3.86(t,4H),3.79(s,2H),3.77(t,4H),3.20(d,4H),2.71(s,3H),2.62(d,4H)。
化合物2的合成路线
化合物2-a的合成
往封管中加入化合物2-e（参照文献：J.Org.Chem.2011,76,2762–2769方法制备）(2.2g,14.1mmol)，1-甲磺酰基哌嗪(2.27g,14.2mmol)，环戊基甲基醚(CPME)与叔丁醇的混合液(3/1,v/v,12mL)。反应液在氮气保护下，于110℃搅拌过夜。次日，将反应液浓缩，剩余物中加入丙酮(100mL)回流，过滤除去氯化钾。滤液浓缩，剩余物溶解在丙酮(15mL)中，慢慢加入乙醚(30mL)使沉淀析出，再补加乙醚(150mL)。过滤，滤饼干燥得化合物2-a（3.2g,收率71%）。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.85(s,1H),3.59(d,J=12.5Hz,2H),3.41(d,J=12.0Hz,2H),3.11(t,J=11.5Hz,2H),2.87-3.07(m,2H),2.96(s,3H)。
化合物2-c的合成
将化合物1-g(400mg,1.41mmol)，化合物1-d(310mg,1.41mmol)，PdCl2(dppf).CH2Cl2(114mg,0.14mmol)，2N碳酸钠溶液(2.1mL)加入至装有二氧六环(10mL)的烧瓶中，氮气保护下，于80℃反应过夜。加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物经柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇=100:1)得到化合物2-c(133mg,收率20%)，黄色固体。LC-MS(ESI)：m/e343.0(M+H)+。
化合物2-b的合成
往反应瓶中加入化合物2-c(100mg,0.29mmol)，3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(52mg,0.35mmol)，N,N-二甲基乙酰胺(50mL)，三乙胺(0.1mL,0.64mmol)。反应液在氮气保护下，于94℃搅拌过夜。反应液冷至室温，加入水(5mL)。析出固体，过滤，滤饼用水洗，干燥，得到的固体用柱层析纯化（四氢呋喃：二氯甲烷＝10：1）得化合物2-b（45mg,收率37%），黄色固体。LC-MS(ESI)：m/z418.0(M+H)+。
化合物2的合成
往微波管中加入化合物2-b（10mg,0.0024mmol），化合物2-a（12mg,0.048mmol），碳酸铯（23mg,0.072mmol），x-Phos（4mg,0.008mmol），醋酸钯（4mg,0.018mmol），四氢呋喃与水的混合液（10/1,v/v,1mL）。混合物在氮气保护下，于微波，80℃，150W下搅拌1.5小时。反应液冷至室温，过滤，滤饼用四氢呋喃洗。滤液和洗液合并，浓缩，通过制备TLC纯化，得到化合物2（7mg,收率56%）。LC-MS(ESI)：m/z516.2(M+H)+。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.93（1H,d,J=2.0Hz）8.26(1H,dd,J=2.0,8.5Hz),7.73(1H,s),6.63(1H,d,J=8.5Hz),4.73-4.91(4H,m),3.88(2H,d,J=10.5Hz),3.86(2H,s),3.65-3.72(2H,m),3.22-3.31(4H,m),2.77(3H,s),2.70(4H,t,J=5.0Hz),2.08-2.15(2H,m),1.95-2.06(2H,m)。
化合物3的合成路线
Figure BDA00003026611800291
化合物3-c的合成
往反应瓶中加入化合物1-e(3.91g,11.4mmol)，3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(1.8g,12.0mmol)，N,N-二甲基乙酰胺(60mL)，三乙胺(3.2mL,22.8mmol)。反应液在氮气保护下，于94℃搅拌两天。反应液冷至室温，加入水(120mL)。析出固体，过滤，滤饼用水洗，干燥。滤液用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，与滤饼合并，柱层析纯化（二氯甲烷/甲醇＝200：1到25：1），再用1,4-二氧六环重结晶得化合物3-c（2.2g,收率46%），黄色固体。LC-MS(ESI)：m/z419.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.09(s,2H),7.84(s,1H),5.44(s,2H),4.90(s,2H),3.88(d,J=11.0Hz,2H),3.66-3.73(m,2H),2.11-2.17(m,2H),1.99-2.10(m,2H)。
化合物3-b的合成
将化合物3-c(200mg,0.48mmol)，化合物1-c(193mg,0.72mmol)，醋酸钯(12mg,0.04mmol)，X-phos(24mg,0.05mmol)和碳酸铯(468mg,1.44mmol)加入装有四氢呋喃(2.0ml)和水(0.2ml)的反应管中。氮气保护下，于80℃反应过夜。反应结束后冷却，过滤，用四氢呋喃洗，浓缩。粗品用高效液相色谱纯化，得到化合物3-b(200mg，收率78%)，黄色固体。LC-MS(ESI):m/z539.3(M+H)+。
化合物3-a的合成
将化合物3-b(200mg,0.37mmol)溶于二氯甲烷(15ml)后，再将2.6M的三氟乙酸/二氯甲烷(15ml)慢慢加入其中，并让反应液在常温下搅拌1小时。然后将反应液浓缩并加入碳酸钠的饱和溶液(15ml)。常温搅拌5分钟后，混合物用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩即得到化合物3-a(126mg，收率78%)，黄色固体。LC-MS(ESI):m/z439.2(M+H)+。
化合物3的合成
将化合物3-a(40mg,0.09mmol)溶于DMF(2ml)中，加入溴乙醇(17ul,0.18mmol)和二异丙基乙基胺(0.36mmol)。反应液在室温下搅拌48小时，直接用高效液相色谱纯化，得到化合物3(34mg，收率79%)，黄色固体。LC-MS(ESI):m/z483.3(M+H)+。1H NMR(500MHz,acetone-d6):δ9.07(s,2H),7.99(s,1H),6.65(s,2H),4.86(s,2H),3.81(s,1H),3.79(s,3H),3.64(d,2H,J=11.5Hz),3.56(t,2H,J=6.0Hz),2.56-2.50(m,8H),2.46(t,2H,J=6.0Hz),2.08(t,2H,J=5.0Hz),1.99(t,2H,J=5.0Hz)。
化合物4的合成路线
Figure BDA00003026611800301
化合物4-a的合成
往反应管中加入化合物2-e（0.5g,3.2mmol），2-(4-哌啶基)-2-丙醇（0.46g,3.23mmol），环戊基甲基醚（2.1mL），叔戊醇（0.7mL）。反应液用氮气保护，在110℃下搅拌过夜。次日，反应液浓缩，剩余物中加入丙酮（6mL）回流，慢慢加入乙醚（10mL）使沉淀析出，再补加乙醚（90mL）。冷却至室温，过滤，滤饼干燥得到化合物4-a（0.77g,收率100%）。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.19(s,1H),4.25(s,1H),3.38(d,J=12.5Hz,2H),2.67(t,J=12.5Hz,2H),1.90(d,J=5.0Hz,2H),1.74(d,J=13.5Hz,2H),1.44-1.57(m,2H),1.36(t,J=12.0Hz,1H),1.02(s,6H)。
化合物4的合成
往微波反应管中加入化合物3-c（0.1g,0.24mmol），4-a（0.108g,0.36mmol），碳酸铯（0.233g,0.72mmol），x-Phos（0.012g,0.03mmol），醋酸钯（0.01g,0.05mmol），四氢呋喃与水的混合液（10/1,v/v,1.1mL）。混合物用氮气保护，在微波，125℃，150W下搅拌1小时。反应液冷至室温，过滤，滤饼用四氢呋喃洗。滤液和洗液合并，浓缩，通过制备HPLC纯化，得到化合物4（20mg,17%）。LC-MS(ESI)：m/z496.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.99(s,2H),8.06(s,1H),7.38(s,2H),4.76(s,2H),4.01(s,1H),3.64-3.73(m,4H),3.61(d,J=11.5Hz,2H),2.98(d,J=10.5Hz,2H),1.85-2.03(m,6H),1.63(d,J=12.5Hz,2H),1.18-1.31(m,2H),1.05-1.16(m,1H),1.01(s,6H)。
化合物5的合成路线
Figure BDA00003026611800311
化合物5的合成
将化合物3-a(40mg,0.09mmol)溶于水(1mL)和乙酸(0.6mL)中，再加入氰酸钾(371mg,0.45mmol)的水溶液(1mL)。反应液在室温下搅拌一夜后，加入水(2mL)，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品用高效液相色谱纯化，得到化合物5(14mg，收率33%)，黄色固体。LC-MS(ESI):m/z482.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.98(s,2H),8.12(s,1H),7.38(s,2H),5.90(s,2H),4.76(s,2H),3.76(s,2H),3.71(d,2H,J=10.5Hz),3.62(d,2H,J=10.5Hz),3.27(t,4H,J=4.5Hz),2.40(t,4H,J=4.5Hz),1.99(t,2H,J=5.0Hz),1.92(t,2H,J=4.5Hz)。
化合物6的合成路线
Figure BDA00003026611800321
化合物6-b的合成
将化合物6-c(439mg,1.8mmol)，化合物1-g(338mg,1.2mmol)，PdCl2(dppf)2(98mg,0.12mmol)，碳酸钠水溶液(2M,2.5ml)加入至装有二氧六环(25mL)的烧瓶中，氮气保护下，于80℃反应一夜。反应完，冷却，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。残留物用柱层析(石油醚：乙酸乙酯=3：到1：1)纯化得到化合物6-b(220mg，收率51%)，黄色固体。LC-MS(ESI):m/z364.9(M+H)+。
化合物6-a的合成
往反应瓶中加入6-b(173mg,0.48mmol)，吗啡啉(1.05mmol)，N,N-二甲基乙酰胺(10mL)。反应液用氮气保护，在94℃下搅拌过夜。反应液冷至室温，加入水(14mL),用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。残留物用柱层析(石油醚：四氢呋喃=4：1到2：1)纯化得到化合物6-a(137mg，收率70%)，黄色固体。LC-MS(ESI):m/z416.0(M+H)+。
化合物6的合成
往微波管中加入化合物6-a（37mg,0.09mmol），化合物2-a（45mg,0.18mmol），碳酸铯（88mg,0.18mmol），x-Phos（5mg,0.009mmol），醋酸钯（3mg,0.009mmol），四氢呋喃与水的混合液（10/1,v/v,1.1mL）。混合物用氮气保护，在微波，125℃，150W下搅拌1小时。反应液冷至室温，过滤，滤饼用四氢呋喃洗。滤液和洗液合并，浓缩，残留物用制备TLC纯化，得到化合物6（6mg,收率13%）。LC-MS(ESI):m/z514.2(M+H)+。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.61(s,1H),7.92(d,1H,J=6.5Hz),7.79(s,1H),7.68(d,1H,J=8.0Hz),7.58(t,1H,J=7.5Hz),3.98(s,4H),3.91(s,2H),3.86(s,4H),3.30(s,4H),2.78(s,3H),2.74(s,4H)。
化合物7的合成路线
Figure BDA00003026611800331
化合物7-b的合成
将化合物1-g(400mg,1.41mmol)，2-甲氧基吡啶硼酸(236mg,1.55mmol)，PdCl2(dppf).CH2Cl2(115mg,0.14mmol)，碳酸钠溶液(2M,2.1mL)加入至装有二氧六环(16mL)的烧瓶中，氮气保护下，于80℃反应过夜。加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物用柱层析(石油醚：乙酸乙酯=30：1)纯化得到化合物7-b(235mg,收率49%)，黄色固体。LC-MS(ESI)：m/e355.9(M+H)+。
化合物7-a的合成
往反应瓶中加入化合物7-b(235mg,0.66mmol)，3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(118mg，0.79mmol)，N,N-二甲基乙酰胺(8mL)，三乙胺(0.12mL,200mg,1.98mmol)。反应液在氮气保护下，加热至94℃反应24小时。加入水(20mL)稀释，室温搅拌30分钟，析出黄色固体，过滤，滤饼经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)纯化得到化合物7-a(171mg,收率60%)，黄色固体。LC-MS(ESI)：m/e434.0(M+H)+。
化合物7的合成
将化合物7-a(171mg,0.395mmol),化合物2-a(117mg,0.47mmol),乙酸钯（18mg，0.08mmol），X-phos(19mg,0.04mmol),碳酸铯(0.569g,1.19mmol)加入装有四氢呋喃(2mL)和水(0.2mL)的反应管中，混合物用氮气保护，密封，于80℃反应过夜。反应液冷却后，经硅藻土过滤，四氢呋喃洗涤。滤液和洗液合并浓缩后，残留物经Prep-HPLC纯化，得化合物7(45mg,收率22%)，黄色固体。LC-MS(ESI)：m/e531.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，CDCl3):δ9.02(s,1H),8.37(d,1H),7.75(s,1H),6.91(d,1H),4.86(s,2H),4.04(s,3H),3.88(d,4H),3.68(d,2H),3.27(s,4H),2.78(s,3H),2.71-2.69(m,4H),2.13(d,2H),2.04-2.02(m,2H)。
化合物8的合成路线
Figure BDA00003026611800351
化合物8-b的合成
将1-g(350mg,1.24mmol)，4-氟苯硼酸(208mg,1.48mmol)，PdCl2(dppf)2(100mg,0.12mmol)，碳酸钠水溶液(2M,2.5ml)加入至装有二氧六环(25ml)的烧瓶中，氮气保护下，于80℃反应一夜。冷却，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。残留物用柱层析(石油醚：乙酸乙酯=3：1到1：1)纯化得到化合物8-b(336mg，收率83%)，黄色固体。LC-MS(ESI):m/z342.9(M+H)+。
化合物8-a的合成
将化合物8-b(356mg,1.04mmol)，吗啡啉(0.3mL,3.12mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(15mL)的混合物加热至95℃反应过夜。反应物冷至室温后浓缩，残余物用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗，分出的有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物经柱层析纯化（石油醚：乙酸乙酯＝2：1）得化合物8-a（120mg，收率30％）。LC-MS(ESI):m/z396.0(M+H)+。
化合物8的合成
将化合物8-a(120mg,0.31mmol)，化合物2-a(153mg,0.62mmol)，醋酸钯(10mg,0.05mmol)，X-Phos(10mg,cat)，碳酸铯(302mg,0.93mmol)，四氢呋喃(1.4mL)和水(0.3mL)的混合物于氮气氛围下置于微波仪中加热到125℃反应1小时。反应液用四氢呋喃稀释，过滤，将滤液浓缩，残余物经高效液相色谱纯化得化合物8（77mg，收率55％）。LC-MS(ESI):m/z492.1(M+H)+.1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.17-8.14(m,2H),7.75(s,1H),7.26(dd,J=16.5,8.0Hz,2H),3.95(t,J=5.0Hz,4H),3.87(s,2H),3.85(t,J=5.0Hz,4H),3.28(t,J=5.0Hz,4H),2.77(s,3H),2.71(t,J=5.0Hz,4H)。
化合物9的合成路线
Figure BDA00003026611800361
化合物9-a的合成
将化合物7-b(211mg,0.59mmol)和吗啡啉(129mg,1.48mmol)溶于DMAC(5mL)，在氮气保护下，加热至94℃反应24小时。加入水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯=20：1)得到化合物9-a(134mg,收率56%)，黄色固体。LC-MS(ESI)：m/e407.0(M+H)+。
化合物9的合成
将化合物9-a(134mg,0.33mmol),化合物2-a(81.6mg,0.40mmol),醋酸钯（15mg，0.07mmol），X-phos(15.8mg,0.03mmol),碳酸铯(323mg,0.99mmol)加入装有四氢呋喃(2mL)和水(0.2mL)的微波管中，混合物用氮气保护，密封，于80℃反应过夜。反应液冷却后，经硅藻土过滤，四氢呋喃洗涤。滤液和洗液合并浓缩后，残留物经Prep-HPLC纯化，得化合物9(10mg,6%)，黄色固体。LC-MS(ESI)：m/e505.1(M+H)+.1H NMR(500MHz，CDCl3):δ9.03(s,1H),8.39(d,1H),7.76(s,1H),6.91(d,1H),4.04(s,3H),3.95-3.93(m,4H),3.88(d,2H),3.85-3.83(m,4H),3.29-3.27(m,4H),2.78(s,3H),2.72-2.70(m,4H)。
化合物10的合成路线
Figure BDA00003026611800371
化合物10-d的合成
将6-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H–吲哚(310mg，1.27mmol)，二氢吡喃(320mg,3.81mmol)和对甲苯磺酸(25mg,0.13mmol)溶于二氯甲烷(3mL),室温反应8小时。反应液用二氯甲烷(10mL)稀释，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，柱层析纯化(二氯甲烷：石油醚＝1：2)得化合物10-d(300mg,收率72%),淡黄色油状物。LC-MS(ESI)：m/e329.2(M+H)+。
化合物10-c的合成
将化合物1-g(225mg,0.79mmol)，化合物10-d(260mg,0.79mmol)，PdCl2(dppf).CH2Cl2(64mg,0.08mmol)，碳酸钠水溶液(2M,1.2mL)加入至装有二氧六环(18mL)的烧瓶中，氮气保护下，于80℃反应过夜。加入水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物经薄层层析板(二氯甲烷)纯化得到化合物10-c(134mg,收率38%)，黄色固体。LC-MS(ESI)：m/e449.8(M+H)+。
化合物10-b的合成
将化合物10-c(134mg,0.30mmol)和吗啡啉(65mg,0.75mmol)溶于DMAC(5mL)，在氮气保护下，加热至94℃反应过夜。加入水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物经薄层层析板(二氯甲烷)纯化得到化合物10-b(105mg,收率70%)，黄色固体。LC-MS(ESI)：m/e500.1(M+H)+。
化合物10-a的合成
将10-b(105mg,0.21mmol),2-a(104mg,0.42mmol),醋酸钯(10.1mg,0.07mmol)，X-phos(10.1mg,0.04mmol),碳酸铯(205mg,0.63mmol)加入装有四氢呋喃(3mL)和水(0.3mL)的反应管中，混合物用氮气保护，密封，于80℃反应过夜。反应液冷却后，经硅藻土过滤，四氢呋喃洗涤。滤液和洗液合并浓缩后，残留物经薄层层析板(二氯甲烷：甲醇＝50：1)纯化，得化合物10-a(67mg,收率53%)，黄色固体。LC-MS(ESI)：m/e598.2(M+H)+。
化合物10的合成
将化合物10-a(67mg，0.11mmol)加入装有甲醇(3mL)和水(1mL)的圆底烧瓶中，在氮气的保护下，加入甲基磺酸(54mg,0.56mmol),室温搅拌1小时。然后升温至65℃继续搅拌16小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至pH7～8，加入水(20mL),乙酸乙酯(20mL)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物经薄层层析板(二氯甲烷：甲醇＝20：1)纯化,得化合物10(40mg,收率70%)。LC-MS(ESI)：m/e514.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，CDCl3):δ10.9(s,1H),8.15(s,1H),7.96(s,1H),7.93-7.89(m.2H),7.78(s,1H),3.90(s,2H),3.86-3.84(m,4H),3.76-3.74(m,4H),3.33-3.31(m.4H),2.770,2.77-2.75(m,7H)。
化合物11的合成路线
Figure BDA00003026611800391
化合物11-b的合成
往反应瓶中加入化合物1-g(200mg,0.70mmol)，4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(174mg,0.74mmol)，1,4-二氧六环(10mL)，碳酸钠水溶液(2M，1mL,2.0mmol)，PdCl2(dppf)(51mg,0.07mmol)。混合物在氮气氛围下，于80℃搅拌过夜。次日，反应液冷至室温，用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析纯化（二氯甲烷/四氢呋喃＝25：1到10：1），得化合物11-b（111mg,收率44%）。MS(ESI):m/z356(M+H)+。
化合物11-a的合成
将化合物11-b(90mg,0.25mmol)和吗啡啉(56mg,0.63mmol)溶于DMAC(5mL)，在氮气保护下，加热至94℃反应过夜。加入水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物经薄层层析板(二氯甲烷)纯化，得到化合物11-a(90mg,收率87%)，黄色固体。LC-MS(ESI)：m/e407.0(M+H)+。
化合物11的合成
将化合物11-a(90mg,0.22mmol),化合物2-a(109mg,0.44mmol),醋酸钯(10mg,0.044mmol)，X-phos(10.6mg,0.042mmol),碳酸铯(0.216g,0.64mmol)加入装有四氢呋喃(3mL)和水(0.3mL)的反应管中，混合物用氮气保护，密封，于80℃油浴反应过夜。反应液冷却后，经硅藻土过滤，四氢呋喃洗涤。滤液和洗液合并浓缩后，残留物经薄层层析板(二氯甲烷：甲醇＝35：1)纯化，然后经Prep-HPLC纯化,得化合物11(28mg,收率25%)，白色固体。LC-MS(ESI)：m/e505.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，CDCl3):δ8.53(s,1H),7.74(s,1H),5.24(s,2H),3.90-3.88(m,4H),3.86(s,2H,3.83-3.81(m.4H),3.28(s,4H),2.78(s,3H),2.71(s,4H),2.50(s,3H)。
化合物12的合成路线
化合物12-a的合成
将化合物2-c(133mg,0.39mmol)和吗啡啉(67.8mg,0.78mmol)溶于DMAC(4mL)，在氮气保护下，加热至94℃反应过夜。加入水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相经饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物经薄层层析板(二氯甲烷:甲醇＝50:1)纯化，得到化合物12-a(90mg,收率59%)，黄色固体。LC-MS(ESI)：m/e393.0(M+H)+。
化合物12的合成
化合物12-a(90mg,0.23mmol),化合物2-a(112mg,0.46mmol),醋酸钯(10.2mg,0.05mmol)，X-phos(11mg,0.02mmol),碳酸铯(223mg,0.68mmol)加入装有四氢呋喃(4mL)和水(0.4mL)的反应管中，混合物用氮气保护，密封，于80℃油浴反应过夜。反应液冷却后，经硅藻土过滤，四氢呋喃洗涤。滤液和洗液合并浓缩后，残留物经薄层层析板(二氯甲烷：甲醇＝20：1)纯化，得化合物12(20mg,收率20%)，黄色固体。LC-MS(ESI)：m/e490.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，CDCl3):δ8.95(s,1H),8.28-8.26(m,1H),7.72(s,1H),4.89(s,2H),3.94-3.93(m,4H),3.86-3.83(m,6H),3.28-3.26(m,4H),2.78(s,3H),2.71-2.69(m,4H)。
化合物13的合成路线
Figure BDA00003026611800411
化合物13-b的合成
将化合物1-g(400mg,1.41mmol)，3-羟基苯硼酸(214mg,1.55mmol)，PdCl2(dppf)2(115mg,0.14mmol)，碳酸钠水溶液(2M,2.1ml)加入至装有二氧六环(10ml)的烧瓶中，氮气保护下，于80℃反应一夜。冷却，加入水(100ml)，用乙酸乙酯(100ml)萃取，有机相经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。残留物用柱层析(二氯甲烷：甲醇=30：1)纯化，得到化合物13-b(198mg，收率41%)，黄色固体。LC-MS(ESI):m/z340.9(M+H)+。
化合物13-a的合成
将化合物13-b(198mg,0.58mmol)，吗啡啉(126mg,1.45mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(4mL)的混合物加热至95℃反应过夜。加入水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物经薄层层析板(二氯甲烷：石油醚＝2：1)纯化得到化合物47(137mg,收率60%)，黄色固体。LC-MS(ESI):m/z392.0(M+H)+。
化合物13的合成
将化合物13-a(137mg,0.35mmol)，化合物2-a(175mg,0.70mmol)，醋酸钯(17mg,0.07mmol)，X-Phos(17mg,0.04mmol)，碳酸铯(342mg,1.05mmol)，四氢呋喃(3mL)和水(0.3mL)的混合物于氮气氛围下置于反应管中油浴加热到80℃反应过夜。反应液冷却后，经硅藻土过滤，四氢呋喃洗涤。滤液和洗液合并浓缩后，残留物经薄层层析板（二氯甲烷：甲醇＝20：1）得化合物13（36mg，收率21％）。LC-MS(ESI):m/z490.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，CDCl3):δ7.68(s,1H),7.55(d,1H),7.31(t,1H),7.05(s,1H),6.95(d,1H),3.85-3.84(m,6H),3.80-3.78(m,4H),3.33(s,4H),2.78-2.76(m,6H)。
化合物14的合成路线
Figure BDA00003026611800421
化合物14-b的合成
将1-g(338mg,1.2mmol)，对氰基苯硼酸(212mg,1.44mmol)，PdCl2(dppf)2(98mg,0.12mmol)，2M碳酸钠溶液(2.5mL)加入至装有二氧六环(25mL)的烧瓶中，氮气保护下，于80℃反应过夜。冷却，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。残留物用柱层析(石油醚/乙酸乙酯=3:1～1:1)纯化得到化合物14-b(370mg，收率88%)，黄色固体。LC-MS(ESI)：m/e349.9(M+H)+。
化合物14-a的合成
将14-b(370mg,1.06mmol)和吗啡啉(205uL,2.34mmol)，以及三乙胺(0.18mL,1.32mmol)溶于DMAC(7mL)中，在氮气保护下，加热至94℃反应24小时。反应液冷却后，加入水(14mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。残留物用柱层析(石油醚/四氢呋喃=4:1～2:1)纯化得到化合物14-a(243mg，收率57%)，黄色固体。LC-MS(ESI)：m/e401.0(M+H)+。
化合物14的合成
将14-a(243mg,0.60mmol)，2-a(295mg,1.2mmol)，醋酸钯(3mg,0.012mmol)，X-phos(6mg,0.012mmol)和碳酸铯(117mg,0.36mmol)加入装有THF(1.0mL)和水(0.1mL)的微波管中。氮气保护下，于80℃反应24小时。反应不完全，将其放入微波中，于125℃，150W，反应1小时。反应液冷却后，经硅藻土过滤，四氢呋喃洗涤。滤液和洗液合并浓缩后，残留物经Prep-HPLC纯化，得到化合物14(50mg,收率17%)，黄色固体。LC-MS(ESI)：m/e499.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.25(d,2H,J=8.0Hz),7.84(d,2H,J=8.0Hz),7.79(s,1H),3.95(t,4H,J=4.5Hz),3.88(s,2H),3.85(t,4H,J=4.5Hz),3.28(t,4H,J=4.5Hz),2.78(s,3H),2.71(t,4H,J=4.5Hz)。
化合物15的合成路线
Figure BDA00003026611800441
化合物15-b的合成
将1-g(338mg,1.2mmol)，嘧啶硼酸(178mg,1.44mmol)，PdCl2(dppf)2(98mg,0.12mmol)，2M碳酸钠溶液(2.5mL)加入至装有二氧六环(25mL)的烧瓶中，氮气保护下，于80℃反应过夜。冷却，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。残留物用柱层析(石油醚/乙酸乙酯=3:1～1:1)纯化得到化合物15-b(152mg，收率39%)，黄色固体。LC-MS(ESI)：m/e326.9(M+H)+。
化合物15-a的合成
将15-b(152mg,0.47mmol)和吗啡啉(91uL,1.03mmol)，以及三乙胺(0.18mL,1.32mmol)溶于DMAC(7mL)中，在氮气保护下，加热至94℃反应24小时。反应结束后冷却，加入水(14mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。残留物用柱层析(石油醚/四氢呋喃=4:1～2:1)纯化得到化合物15-a(93mg，收率53%)，黄色固体。LC-MS(ESI)：m/e378.0(M+H)+。
化合物15的合成
将15-a(93mg,0.25mmol)，2-a(123mg,0.5mmol)，醋酸钯(3mg,0.012mmol)，X-phos(6mg,0.012mmol)和碳酸铯(117mg,0.36mmol)加入装有THF(1.0mL)和水(0.1mL)的微波管中。氮气保护下，于80℃反应24小时。反应不完全，将其放入微波中，于125℃，150W，反应1小时。反应液冷却后，经硅藻土过滤，四氢呋喃洗涤。滤液和洗液合并浓缩后，粗品用Prep-HPLC纯化，得到化合物15(27mg,收率23%)，黄色固体。LC-MS(ESI)：m/e476.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.48(s,2H),9.36(s,1H),7.82(s,1H),3.96(t,4H,J=4.5Hz),3.88(s,2H),3.85(t,4H,J=4.5Hz),3.28(t,4H,J=4.5Hz),2.79(s,3H),2.71(t,4H,J=4.5Hz)。
化合物16的合成路线
Figure BDA00003026611800451
化合物16-d的合成
往16-e(400mg，1.628mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入二氢吡喃（DHP）(413mg,4.92mmol)和对甲基苯磺酸（pTSA）(31mg,0.164mmol)，混合物在室温下搅拌过夜。次日，反应液用二氯甲烷(10mL)稀释，有机层经饱和NaHCO3溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残留物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯=9:1)纯化，得化合物16-d(404mg,收率76%)，无色油状物。LC-MS(ESI)：m/e329.2(M+H)+。
化合物16-c的合成
将化合物1-g(256mg,0.902mmol)，化合物16-d(404mg,0.902mmol)，PdCl2(dppf).CH2Cl2(74mg,0.092mmol)，2N碳酸钠溶液(1.5mL)加入至装有二氧六环(18mL)的烧瓶中，氮气保护下，于80℃反应过夜。加入水(100mL)，用乙酸乙酯(60mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物经薄层层析板(二氯甲烷:石油醚=2:1)纯化得化合物16-c(170mg,收率42%)，黄色固体。LC-MS(ESI)：m/e449.0(M+H)+。
化合物16-b的合成
将化合物16-c(150mg,0.335mmol)和吗啡啉(73mg,0.837mmol)溶于DMAC(4mL)，在氮气保护下，加热至94℃反应过夜。加入水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物经薄层层析板(乙酸乙酯:石油醚=1：4)纯化得化合物16-b(150mg,收率90%)，黄色固体。LC-MS(ESI)：m/e500.1(M+H)+。
化合物16-a的合成
将16-b(150mg,0.300mmol),化合物2-a(148mg,0.600mmol),醋酸钯(14.6mg,0.06mmol)，X-phos(14.5mg,0.03mmol),碳酸铯(0.293g,0.900mmol)加入装有THF(3mL)和水(0.3mL)的反应管中，氮气保护下，于80℃油浴反应过夜。反应液冷却后，经硅藻土过滤，四氢呋喃洗涤。滤液和洗液合并浓缩后，残留物经薄层层析板(二氯甲烷：甲醇=50:1)纯化，得化合物16-a(55mg,收率31%)，黄色固体。LC-MS(ESI)：m/e598.3(M+H)+。
化合物16的合成
将化合物16-a(55mg，0.092mmol)加入装有甲醇(3mL)和水(1mL)的圆底烧瓶中，在N2的保护下，加入甲基磺酸(44mg,0.460mmol),室温搅拌1h。然后升温至65℃继续搅拌16h。反应液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至pH7-8，加入水(20mL),乙酸乙酯(20mL)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物经薄层层析板(二氯甲烷：甲醇=20:1)纯化得化合物16(38mg，收率80%)。LC-MS(ESI)：m/e514.2(M+H)+。1HNMR(500MHz，CDCl3):δ10.83(s,1H),8.59(s,1H),8.24-8.21(m,2H),7.76(s,1H),7.61(d,1H),3.98-3.96(m,4H),3.49(s,2H),3.30-3.28(m,4H),2.78(s,3H),2.74-2.72(m,4H)。
化合物17的合成路线
Figure BDA00003026611800471
化合物17的合成
将1-d(157mg,0.4mmol)，4-a(180mg,0.8mmol)，醋酸钯(3mg,0.012mmol)，X-phos(6mg,0.012mmol)和碳酸铯(117mg,0.36mmol)加入装有THF(1.0mL)和水(0.1mL)的微波管中。氮气保护下，于80℃反应24小时。反应不完全，将其放入微波中，于125℃，150W，反应1小时。反应液冷却后，过滤，四氢呋喃洗涤。滤液和洗液合并浓缩后，残留物经Prep-HPLC纯化，得化合物17(86mg,50%)，黄色固体。LC-MS(ESI)：m/e470.0(M+H)+。1HNMR(500MHz，CDCl3):δ9.10(s,2H),7.86(s,1H),5.58(d,2H,J=6.0Hz),3.92(t,4H,J=5.0Hz),3.85(s,2H),3.83(t,4H,J=5.0Hz),3.13(d,2H,J=11.0Hz),2.14(t,2H,J=11.5Hz),1.76-1.73(m,4H),1.49(d,1H,J=3.0Hz),1.46(d,1H,J=2.5Hz),1.16(s,6H)。
化合物18的合成路线
化合物18的合成
将1-a(60mg,0.146mmol)和L-乳酸（13.2mg,0.146mmol）溶于DMF(2ml)中，再依次加入HOBt(25mg,0.186mmol)，NMM(0.372mmol)和EDCI(36mg,0.186mmol)。反应液在25℃下搅拌24小时后，加水（5mL）淬灭反应。再用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相先后经饱和食盐水（30ml×2）洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经薄层制备分离板色谱法(DCM/MeOH=20/1)纯化得到化合物18(30mg，收率42%)，黄色固体。LC-MS(ESI):m/z485.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.10(s,2H),7.80(s,1H),4.47(dd,1H,J=13.0Hz,6.5Hz),3.93(t,4H,J=4.5Hz),3.86(s,2H),3.85(t,4H,J=5.5Hz),3.78(t,1H,J=3.5Hz),3.63(t,1H,J=3.5Hz),3.48(t,2H,J=9.0Hz),2.60(s,4H),1.32(d,3H,J=6.5Hz)。
化合物19的合成路线
Figure BDA00003026611800481
化合物19的合成
将1-a(70mg,0.17mmol)和L-乳酸（16.2mg,0.17mmol）溶于DMF(2ml)中，再依次加入HOBt(29mg,0.217mmol)，NMM(0.434mmol)和EDCI(42mg,0.217mmol)。反应液在25℃下搅拌24小时后，加水（5mL）淬灭反应。再用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相先后经饱和食盐水（30ml×2）洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经薄层制备分离板色谱法(DCM/MeOH=20/1)纯化得到化合物19(50mg，收率61%)，黄色固体。LC-MS(ESI):m/z485.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.02(s,2H),7.72(s,1H),4.39(dd,1H,J=13.5Hz,7.0Hz),3.85(t,4H,J=4.5Hz),3.79(s,2H),3.77(t,4H,J=4.5Hz),3.71(t,1H,J=5.0Hz),3.54(t,1H,J=5.5Hz),3.40(m,2H),2.52(s,4H),1.24(d,3H,J=6.5Hz)。
化合物20的合成路线
Figure BDA00003026611800491
化合物20的合成
按照合成化合物19相同的操作步骤，以1-a(65mg,0.157mmol)和2-甲基乳酸（18mg,0.173mmol）为原料，得到化合物20(40mg，收率51%)，黄色固体。LC-MS(ESI):m/z499.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.00(s,2H),8.13(s,1H),7.38(s,2H),3.82(t,4H,J=4.5Hz),3.80(s,2H),3.72(t,4H,J=4.5Hz),3.32(s,4H),2.45(s,4H),1.27(s,6H)。
化合物21的合成路线
Figure BDA00003026611800492
化合物21-b的合成
往反应管中加入化合物11-a（366mg，0.9mmol），化合物1-c（485mg，1.8mmol），Pd(OAc)2（40mg，0.18mmol），x-Phos（43mg，0.09mmol），Cs2CO3（879mg，2.7mmol），THF（3.6mL），H2O（0.4mL）。混合物在氮气保护下，于80℃搅拌过夜。冷却后，反应液用100-200目硅胶过滤，滤饼用THF洗，合并滤液，浓缩。残余物经柱层析纯化得化合物21-b（382mg，81%）。LC-MS(ESI):m/z527.3(M+H)+。
化合物21-a的合成
将21-b(382mg,0.73mmol)溶于DCM(3mL)后，再将2.6M的CF3COOH/DCM(3mL)慢慢加入其中，并让反应液在常温下搅拌1小时。然后将反应液浓缩并加入碳酸钠的饱和溶液(5mL)。常温搅拌5分钟后，混合物用DCM萃取(10mL×6)，有机相先后经饱和食盐水(20mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，即得到化合物21-a(180mg，收率58%)，黄色固体。LC-MS(ESI):m/z427.2(M+H)+。
化合物21的合成
将21-a(90mg,0.21mmol)和L-乳酸（21mg,0.22mmol）溶于DMF(2mL)中，再依次加入HOBt(43mg,0.32mmol)，NMM(64mg,0.63mmol)和EDCI(61mg,0.32mmol)。反应液在25℃下搅拌过夜。次日，反应液加水（30mL）淬灭，再用二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相先后经饱和食盐水(10mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经Prep-TLC（DCM/MeOH=20/1）纯化得到目标化合物21(25mg，收率24%)，白色固体。LC-MS(ESI):m/z499.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3（加了两滴氘代甲醇）):δ8.43(1H,s),7.74(1H,s),4.39(1H,q),3.64-3.90(12H,m),3.48-3.61(1H,m),3.34-3.48(2H,m),2.46-2.65(4H,m),2.43(3H,s),1.26(3H,d)。
化合物22的合成路线
Figure BDA00003026611800501
化合物22的合成
将21-a(90mg,0.21mmol)和D-乳酸（21mg,0.22mmol）溶于DMF(2mL)中，再依次加入HOBt(43mg,0.32mmol)，NMM(64mg,0.63mmol)和EDCI(61mg,0.32mmol)。反应液在25℃下搅拌过夜。次日，反应液加水（30ml）淬灭。再用二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相先后经饱和食盐水(10mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物用Prep-TLC(DCM/MeOH=20/1)纯化得到目标化合物(29mg，收率28%)，白色固体。LC-MS(ESI):m/z499.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3（加了两滴氘代甲醇）):δ8.44（1H,s）,7.74(1H,s),4.39(1H,q),3.66-2.96(12H,m),3.48-3.61(1H,m),3.33-3.48(2H,m),2.47-2.66(4H,m),2.44(3H,s),1.26(3H,d)。
化合物23的合成路线
Figure BDA00003026611800511
化合物23-b的合成
按照合成化合物21-b相同的操作步骤，以6-a(374mg，0.9mmol)和1-c（485mg，1.8mmol）为原料，得到化合物23-b(169mg，收率35%)，黄色固体。LC-MS(ESI):m/z536.2(M+H)+。
化合物23-a的合成
按照合成化合物21-a相同的操作步骤，以23-b(160mg，0.3mmol)为原料，得到化合物23-a(102mg，收率78%)，黄色固体。LC-MS(ESI):m/z436.2(M+H)+。
化合物23的合成
按照合成化合物22相同的操作步骤，以23-a(37.4mg，0.086mmol)和D-乳酸（16mg，0.17mmol）为原料，得到化合物23(15mg，收率34%)，黄色固体。LC-MS(ESI):m/z508.3(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.59(1H,s),7.91(1H,d),7.79(1H,s),7.66(1H,d),7.48-7.59(1H,m),4.45(1H,q),3.92-4.02(4H,m),3.89(2H,s),3.81-3.87(4H,m),3.38-3.50(2H,m),2.52-2.73(4H,m),1.32(3H,d),3.75-3.82(1H,m),3.56-3.71(1H,m)。
化合物24的合成路线
Figure BDA00003026611800521
化合物24-e的合成
将溴（0.72mL,13.8mmol）的乙酸（5mL）溶液在常温下慢慢滴加到24-f（参照专利：WO2007/023382A2方法制备）（992mg,4.6mmol）和三氯化铝（1.23g,9.2mmol）的乙酸（15mL）溶液中。滴加完毕，加热至80℃反应6小时。反应结束后，冷却，反应液倒入乙酸乙酯（40mL）中，水洗（40mL）,再用5%的硫代硫酸钠溶液（40mL×2）洗去溴的颜色。水相用乙酸乙酯（120mL×2）萃取，合并的有机相先后用饱和的碳酸氢钠溶液（100mL）洗，饱和食盐水（200mL）洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到目标化合物24-e(1.035g，收率76%)，淡黄色固体。LC-MS(ESI):m/z296.9(M+H)+。
化合物24-d的合成
将24-e(287mg,0.97mmol)，Pd(OAc)2(23mg,0.1mmol)和三苯基磷（51mg,0.194mmol）溶于四氢呋喃（14mL）中，在常温下搅拌5分钟后，加入化合物1-f(237mg,1.07mmol)和碳酸氢钠的饱和溶液溶液(1.4mL)，氮气保护下，于90℃反应一夜。冷却，过滤，四氢呋喃冲洗，将洗液和滤液浓缩。残留物用柱层析(石油醚/四氢呋喃=1/1)纯化得到目标化合物24-d(137mg，收率45%)，淡黄色固体。LC-MS(ESI):m/z355.9(M+H)+。
化合物24-c的合成
将24-d(137mg,0.39mmol)和吗啡啉(0.86mmol)溶于DMAC(6mL)中，在氮气保护下，加热至94℃反应过夜。冷却，加入水(12mL)，析出固体，过滤，水洗，乙醚淋洗，干燥，得到目标化合物24-c(152mg，收率90%)，黄色固体。LC-MS(ESI):m/z407.1(M+H)+。
化合物24-b的合成
将24-c(152mg,0.37mmol)，1-c(150mg,0.56mmol)，醋酸钯(9mg,0.037mmol)，X-phos(18mg,0.037mmol)和碳酸铯(362mg,1.11mmol)加入装有THF(2.0mL)和水(0.2mL)的反应管中。氮气保护下，于80℃反应过夜。冷却，过滤，用THF淋洗，将洗液和滤液浓缩。残余物用薄层制备分离板色谱法(DCM/MeOH=20/1)纯化得到目标化合物24-b(148mg，收率75%)，黄色固体。LC-MS(ESI):m/z527.2(M+H)+。
化合物24-a的合成
将24-b(148mg,0.28mmol)溶于DCM(10mL)后，再将2.6M的CF3COOH/DCM(10mL)慢慢加入其中，并让反应液在常温下搅拌1小时。然后将反应液浓缩并加入碳酸钠的饱和溶液(10mL)。常温搅拌5分钟后，混合物用二氯甲烷萃取(10mL×3)，有机相用饱和食盐水洗（30mL×2），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩即得到目标化合物24-a(113mg，收率94%)，淡黄色固体。LC-MS(ESI):m/z427.2(M+H)+。
化合物24的合成
将24-a(57mg,0.134mmol)和L-乳酸（13mg,0.147mmol）溶于DMF(3mL)中，再依次加入HOBt(27mg,0.201mmol)，NMM(0.402mmol)和EDCI(39mg,0.201mmol)。反应液在常温中搅拌过夜后，加水（6mL）淬灭反应。再用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水（30mL×2）洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物用薄层制备分离板色谱法(DCM/MeOH=10/1)纯化得到目标化合物24(20mg，收率31%)，淡黄色固体。LC-MS(ESI):m/z499.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.01(s,2H),5.54(s,2H),4.37(t,1H,J=5.6Hz),3.88(d,1H,J=6.0Hz),3.35(t,4H,J=4.0Hz),3.77(t,4H,J=4.0Hz),3.69(s,2H),3.66(d,1H,J=4.0Hz),3.50(t,1H,J=6.4Hz),3.31(t,2H,J=5.6Hz),2.57(s,3H),2.45(t,4H,J=4.0Hz),1.24(d,3H,J=6.4Hz)。
化合物25的合成路线
Figure BDA00003026611800541
化合物25的合成
按照与化合物24的合成相同的操作步骤，以24-a(56mg,0.134mmol)和D-乳酸（13mg,0.147mmol）为原料，得到目标化合物25(23mg，收率35%)，淡黄色固体。LC-MS(ESI):m/z499.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.01(s,2H),5.51(s,2H),4.38(t,1H,J=6.8Hz),3.87(d,1H,J=6.8Hz),3.83(t,4H,J=5.2Hz),3.77(t,4H,J=5.2Hz),3.69(s,2H),3.66(d,1H,J=4.0Hz),3.50(t,1H,J=4.0Hz),3.31(t,2H,J=4.0Hz),2.57(s,3H),2.45(t,4H,J=4.0Hz),1.24(d,3H,J=6.4Hz)。
化合物26的合成路线
Figure BDA00003026611800551
化合物26的合成
将23-a(0.185mmol)和乙醇酸（22mg,0.278mmol）溶于DMF(2.5mL)中，再依次加入HOBt(38mg,0.278mmol)，NMM(1.85mmol)和EDCI(54mg,0.278mmol)。反应液在25℃下搅拌过夜。次日，反应液加水（4mL）淬灭。再用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并的有机相用水（10mL×2）洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物用Prep-TLC(DCM/MeOH=15/1)纯化得到化合物26(30mg，收率33%)，黄色固体。LC-MS(ESI):m/z494.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.58(1H,s),7.90(1H,d),7.78(1H,s),7.64(1H,d),7.48-7.58(1H,m),4.16(2H,s),3.91-4.05(4H,m),3.89(2H,s),3.79-3.87(4H,m),3.72(2H,t),3.48(1H,s),3.32(2H,t),2.53-2.69(4H,m)。
化合物27的合成路线
Figure BDA00003026611800552
化合物27的合成
将23-a(0.185mmol)和L-乳酸（16mg,0.172mmol）溶于DMF(1.5mL)中，再依次加入HOBt（18mg,0.129mmol)，NMM(0.1mL,0.90mmol)和EDCI(25mg,0.129mmol)。反应液在25℃下搅拌过夜。次日，反应液加水淬灭。再用二氯甲烷萃取，有机相依次用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经两次Prep-TLC纯化(展开剂：第一次DCM/MeOH=10/1；第二次THF)得到化合物27(20mg，收率46%)，黄色固体。LC-MS(ESI):m/z508.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.59(1H,s),7.91(1H,d),7.78(1H,s),7.65(1H,d),7.48-7.59(1H,m),4.46(1H,q),3.92-4.50(4H,m),3.89(2H,s),3.80-3.87(4H,m),3.73-3.80(1H,m),3.57-3.69(1H,m),3.36-3.53(4H,m),2.50-2.75(4H,m),1.32(3H,d)。
化合物28的合成路线
Figure BDA00003026611800561
化合物28的合成
按照与化合物26的合成相同的操作步骤，以1-a(0.18mmol)为原料，得到目标化合物28(40mg，收率47%)，淡黄色固体。LC-MS(ESI):m/z471.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.13(s,2H),7.76(s,1H),5.38(s,2H),4.15(d,2H,J=4.0Hz),3.88-3.97(m,4H),3.79-3.88(m,6H),3.67-3.74(m,2H),3.62(t,1H,J=4.4Hz),3.30(t,2H,J=4.8Hz),2.53-2.63(m,4H)。
化合物29的合成路线
Figure BDA00003026611800571
化合物29的合成
按照与化合物26的合成相同的操作步骤，以24-a(0.164mmol)为原料，得到目标化合物29(45mg，收率57%)，淡黄色固体。LC-MS(ESI):m/z485.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.06(s,2H),4.14(s,2H),3.90(s,4H),3.84(s,4H),3.79(s,2H),3.64(s,2H),3.27(d,2H,J=5.0Hz),2.66(s,3H),2.55(t,4H,J=5.0Hz)。
化合物30的合成路线
Figure BDA00003026611800572
化合物30-c的合成
将24-e(290mg,0.98mmol)，30-d(642mg,1.96mmol)，PdCl2(dppf)2(80mg,0.098mmol)，2M碳酸钠溶液(2.5mL)加入至装有二氧六环(25mL)的烧瓶中，氮气保护下，于80℃反应一夜。反应完，冷却，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯=5/1)纯化得到化合物30-c(106mg，收率24%)，白色固体。LC-MS(ESI):m/z463.0(M+H)+。
化合物30-b的合成
将30-c(106mg,0.23mmol)和吗啉(44mg,0.50mmol)，溶于DMAC(3mL)中，反应液在氮气保护下，于94℃搅拌过夜。次日，将反应液冷至室温，加入水(6mL)。析出固体，过滤，滤饼用水洗，干燥即得到化合物30-b(125mg，收率90%)，淡黄色固体。LC-MS(ESI):m/z514.1(M+H)+。
化合物30-a的合成
将30-b(125mg,0.25mmol)，2-a(123mg,0.50mmol)，醋酸钯(6mg,0.025mmol)，X-phos(12mg,0.025mmol)和碳酸铯(245mg,0.75mmol)加入装有THF(1.0mL)和水(0.1mL)的微波管中。氮气保护下，将其放入微波中，于125℃，150W，反应1小时。反应液冷却后，过滤，四氢呋喃洗涤。滤液和洗液合并浓缩后，残留物经薄层制备板层析分离纯化(DCM/MeOH=20/1)得到化合物30-a(76mg，收率51%)，黄色固体。LC-MS(ESI):m/z612.2(M+H)+。
化合物30的合成
将30-a(76mg，0.124mmol)溶于甲醇(4.5mL)和水(1.5mL)中，滴加入甲磺酸(60mg,0.62mmol)。反应液在氮气的保护下，先在常温下搅拌1小时，然后加热到65℃并反应过夜。将反应液冷却至室温后，滴加饱和的碳酸氢钠溶液至pH约为7-8，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相经饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经薄层制备板层析分离纯化(DCM/MeOH=10/1)纯化得到化合物30(60mg，收率92%)，淡黄色固体。LC-MS(ESI):m/z528.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD):δ8.54(s,1H),7.85(d,1H,J=7.0Hz),7.68(d,1H,J=8.5Hz),7.54(t,1H,J=7.0Hz),3.97(t,4H,J=5.0Hz),3.87(t,4H,J=5.0Hz),3.83(s,2H),3.24(s,4H),2.78(s,3H),2.70(t,4H,J=4.5Hz),2.63(s,3H)。
化合物31的合成路线
Figure BDA00003026611800591
化合物31-c的合成
在一个干燥的1000mL的烧瓶中加入31-e(20g,115mmol)，31-d(32.2g,126.5mmol)，PdCl2(dppf).CH2Cl2(4.68g,5.75mmol)，KOAc(33.86g,345mmol)和1,4-二氧六环（600mL）。反应液在氮气的保护下，115℃回流过夜。将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯（1000mL）超声15分钟后过滤，有机相先后经水洗（1000mL×2），食盐水洗（1000mL），无水硫酸钠干燥，滤液经短硅胶柱（约5厘米高）过滤，浓缩。粗产品用二氯甲烷/石油醚（1/3）处理，过滤，用石油醚洗涤。所得固体在乙醚中回流后，过滤得到目标化合物31-c(18.65g，收率45%)，灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.37(s,2H),7.94(s,1H),7.04(s,2H),3.34(s,1H),1.26(s,12H),1.16(s,12H)。
化合物31-a的合成
往反应瓶中加入化合物31-c(0.088mmol），31-b（参照专利：WO2011/079230A2方法制备）(15mg,0.080mmol），PdCl2(dppf)(3mg,0.004mmol），2N碳酸钠水溶液（0.12mL,0.24mmol），1,4-二氧六环（3mL）。混合物在氮气保护下，于80℃搅拌过夜。反应混合液浓缩后，残留物用水（15mL）稀释，水相用二氯甲烷（15mL×2）萃取。合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗产物31-a(35mg)，未经纯化直接用于下一步反应）。LC-MS(ESI)：m/z＝248.1[M+H]+。
化合物31的合成
将化合物31-a(35mg,0.142mmol），吗啉（62mg,0.71mmol）和N，N-二甲基乙酰胺（2mL）的混合物加热至94℃反应过夜。反应物冷至室温后浓缩，残余物用乙酸乙酯稀释，用氨水洗，分出的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后的残余物经HPLC分离纯化得化合物31(8mg,19.0%)。LC-MS(ESI):m/z=299.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.26(2H,s),7.79(1H,d,J=2.0Hz),6.69(1H,d,J=2.4Hz),6.32(2H,s),3.80-3.82(4H,m),3.75-3.77(4H,m)。
化合物32的合成路线
Figure BDA00003026611800611
化合物32-c的合成
往封管中加入化合物2-e（3.12g,20.0mmol），甲基烯丙基胺（3.4mL,40.0mmol），THF（11mL），叔丁醇（5mL）。反应液在氮气保护下，于80℃下搅拌过夜。次日，将反应液浓缩，剩余物中加入丙酮回流，慢慢加入乙醚使沉淀析出，过滤，滤饼干燥得到化合物32-c(3.12g,69%)，白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.62(1H,brs),5.77-5.99(1H,m),5.35-5.51(2H,m),3.56(2H,d,J=6.8Hz),2.59(3H,s),1.92(2H,brs)。
化合物32-b的合成
将1-d(100mg,0.246mmol)，32-c(189mg,1.23mmol)，乙酸钯（6mg,0.0246mmol），X-Phos(12mg,0.0246mmol)，碳酸铯（240mg,0.738mmol），THF（1.0mL）和水（0.1mL）加入微波管中。氮气保护下，于80℃反应过夜。反应结束后过滤，用THF淋洗，浓缩。残留物经薄层制备板层析分离(CH2Cl2/MeOH=20/1)纯化得到32-b(22mg，收率23%)，淡黄色固体。LC-MS(ESI):m/z398.2[M+H]+。
化合物32-a的合成
将32-b(48mg,0.12mmol)，四（三苯基膦）钯（14mg,0.012mmol），和N,N-二甲基巴比妥酸（57mg,0.36mmol）溶于二氯乙烷（12mL）中，反应混合物在氮气保护下，于35℃反应4小时。将反应液浓缩，残余物溶于乙酸乙酯中（30mL），用0.1M的碳酸钠洗涤（10mL×2），有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物32-a(13mg，收率30%)，黄色固体。LC-MS(ESI):m/z358.1[M+H]+。
化合物32的合成
将32-a(16mg,0.045mmol)和乙醇酸（4mg,0.054mmol）溶于DMF(3mL)中，再依次加入HOBt(10mg,0.068mmol)，NMM(15ul,0.135mmol)和EDC.HCl(13mg,0.068mmol)。反应液在常温中搅拌过夜后，加水（6mL）淬灭反应。用二氯甲烷（10mL×3）萃取，有机相经食盐水洗（30mL×2），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品经Prep-HPLC纯化得化合物32(14mg，收率74%)，黄色固体。LC-MS(ESI):m/z416.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3-MeOD):δ9.02(s,2H),7.79(s,1H),4.74(s,1H),4.47(s,2H),4.09(s,2H),3.85(t,4H,J=4.4Hz),3.77(t,4H,J=4.0Hz),2.91(s,3H)。
化合物33的合成路线
Figure BDA00003026611800631
化合物33的合成
将1-d(300mg,0.756mmol)，33-a（参照专利：WO2008/088881方法制备）(284mg,0.918mmol)，PdCl2(dppf).CH2Cl2(63mg,0.077mmol)，碳酸钾（317mg,2.23mmol）和二氧六环（25mL）加入烧瓶中，氮气保护下，于110℃反应一夜。冷却反应液，用乙酸乙酯(100mL)稀释，水洗（50mL），有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品经Prep-HPLC纯化，得到化合物33(151mg，收率40%)，黄色固体。LC-MS(ESI):m/z496.2[M+H]+。1HNMR(500MHz,CDCl3-MeOD):δ9.09(s,2H),7.67(s,1H),7.24(s,1H),4.17(s,2H),3.90(s,4H),3.87(s,4H),3.70(t,2H,J=5.0Hz),2.66(s,2H),1.50(s,9H)。
化合物34的合成路线
Figure BDA00003026611800632
化合物34的合成
将1-d(600mg,1.53mmol)，34-a（参照文献：J.Org.Chem.2011,76,2762–2769方法制备）(466mg,2.3mmol)，乙酸钯（34mg,0.153mmol），X-Phos(73mg,0.153mmol)，碳酸铯（1.495g,4.59mmol），THF（6.0mL）和水（0.6mL）加入微波管中。氮气保护下，于80℃反应过夜。过滤，用THF淋洗，将滤液浓缩。粗品经薄层制备板层析分离(DCM/MeOH=20/1)纯化后再经二氯甲烷/乙醚（1/4）及乙醚洗涤得到化合物34(510mg，收率75%)，黄色固体。LC-MS(ESI):m/z448.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3-MeOD):δ9.10(s,2H),7.86(s,1H),7.39(d,2H,J=7.0Hz),7.35(t,3H,J=7.5Hz),3.89(t,4H,J=5.0Hz),3.86(s,2H),3.84(t,4H,J=4.5Hz),3.64(s,2H),2.31(s,3H)。
化合物35的合成路线
Figure BDA00003026611800641
化合物35-d的合成
往反应瓶中加入1-d(70mg,0.25mmol)，35-e（参照文献：ACS Med.Chem.Lett.2011,2,774–779方法制备）(71mg，0.25mmol)，三苯基磷（14mg,0.05mmol），醋酸钯（8mg,0.04mmol），THF（3mL），饱和碳酸氢钠水溶液（0.3mL）。氮气保护下，于90℃下搅拌过夜。反应液经硅藻土过滤，用THF淋洗，浓缩。残余物经制备薄层板层析纯化得35-d(39mg,39%)。LC-MS(ESI):m/z=408.9[M+H]+。
化合物35-c的合成
往化合物35-d(49mg,0.12mmol)的DMAC（3mL）溶液中加入吗啉（40μL,0.45mmol）。在氮气保护下，加热至94℃反应过夜。冷却，加入水(6mL)，混合物用二氯甲烷萃取。二氯甲烷层先后经水洗，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物经制备薄层板层析纯化得35-c（51mg,92%)。LC-MS(ESI):m/z=460.0[M+H]+。
化合物35-b的合成
往5mL微波管中加入化合物35-c(51mg,0.11mmol)，1-c(59mg,0.22mmol)，X-Phos(12mg,0.02mmol)，碳酸铯（107mg,0.33mmol），醋酸钯（6mg,0.03mmol），THF(1mL)，水（0.1mL）。氮气保护下，于80℃下搅拌过夜。反应液经硅藻土过滤，用THF淋洗，浓缩。残余物经制备薄层板层析纯化得35-b(49mg,76%)。LC-MS(ESI):m/z=580.3[M+H]+。
化合物35-a的合成
往化合物35-b(49mg,0.08mmol)的二氯甲烷（3mL）溶液中加入三氟乙酸（1.5mL）。反应液于常温下搅拌1小时，浓缩。往剩余物中加入二氯甲烷和饱和碳酸钠水溶液。收集二氯甲烷层，先后经水洗，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩得到35-a(44mg)直接用于下一步反应。
化合物35的合成
往35-a(44mg,0.092mmol)的DMF(2mL)溶液中分别加入乙醇酸（10mg,0.13mmol)，NMM(35μL,0.313mmol)，HOBt(20mg,0.147mmol)，EDCI(27mg,0.141mmol)。反应液于27℃下搅拌过夜。往反应液中加入水和二氯甲烷。收集二氯甲烷层，先后经水洗，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物经制备HPLC纯化得到化合物35(21mg,48%)。LC-MS(ESI):m/z=538.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.46(1H,s),7.74(1H,s),6.90(1H,s),4.99(2H,s),4.15(2H,s),3.82-3.92(6H,m),3.75-3.82(4H,m),3.60-3.75(3H,m),3.31(2H,t,J=4.8Hz),2.51-2.68(4H,m)。
化合物36的合成路线
Figure BDA00003026611800661
化合物36-a的合成
往封管中加入2-e（1.26g,8.07mmol.），36-b(1.05g,8.07mmol)，环戊基甲基醚(CPME)(24mL)，叔戊醇（8mL）。氮气保护下，于110℃下搅拌过夜。将反应液浓缩，往剩余物中加入丙酮并回流，然后慢慢加入乙醚使沉淀析出，过滤，滤饼干燥得到化合物36-a（1.04g,45%）直接用于下一步反应。
化合物36的合成
将24-c(100mg,0.246mmol)，36-a(261mg,1.23mmol)，乙酸钯（6mg,0.025mmol），X-Phos(12mg,0.025mmol)，碳酸铯（240mg,0.738mmol），THF(1.0mL)和水（0.1mL）加入微波管中。氮气保护下，于80℃反应过夜。冷却，过滤，用THF淋洗，将洗液和滤液浓缩。粗品用Prep-HPLC纯化得化合物36(20mg，收率18%)，淡黄色固体。LC-MS(ESI):m/z471.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.07(s,2H),3.91(t,4H,J=5.0Hz),3.84(t,4H,J=5.0Hz),3.77(s,2H),3.62(t,2H,J=5.0Hz),2.65(s,3H),2.59(s,4H),2.54(t,6H,J=5.0Hz)。
效果实施例1PI3Kα和PI3Kδ酶活性抑制IC50评价实验
1.缓冲液配置：50mM HEPES,pH7.5，3mM MgCl2,1mM EGTA,100mM NaCl,0.03%CHAPS。
2.化合物在100%DMSO中配置成浓度梯度，加入384孔板，最终DMSO浓度为1%。
3.PI3Kα和PI3Kδ酶用以下缓冲液稀释成最佳浓度：50mM HEPES,pH7.5，3mM MgCl2,1mM EGTA,100mM NaCl,0.03%CHAPS，2mM DTT。转移到384孔板中，与化合物孵育一定时间。
4.底物用以下缓冲液稀释成最佳浓度：50mM HEPES,pH7.5，3mMMgCl2,1mM EGTA,100mM NaCl,0.03%CHAPS，2mM DTT，50μM PIP2,Km下的ATP。加入384孔板起始反应，PI3Kα在室温下反应1小时，PI3Kδ在室温下反应2小时。
5.用Caliper Reader读取转化率，计算抑制率为两次测试平均值。
表1显示了对于选择的化合物对PI3Kα和PI3Kδ活性的IC50数值：
表1
化合物编号 IC50on PI3Kα(nM) IC50on PI3Kδ(nM)
1 9.5 18
6 57 62
11 13.1 28.3
12 232 190
13 265 327
15 104 200
17 245 65.4
18 12.0 12.6
19 51.4 31.9
20 46.2 52.0
21 35 4.7
22 77 11
23 202 16
24 18.9 8.3
25 56 13
26 141 41
27 76 18
28 24 38
29 18 7
30 262.2 60.4
31 26 290
32 32 137
36 157 56
效果实施例2癌细胞增殖抑制测定
将处于对数生长期的癌细胞（A549，PC3，或U97-MG）以约3000个/孔的密度接种于96孔培养板，90μL/孔，每个浓度设双复孔。并设相应浓度的溶媒对照孔及无细胞对照孔。贴壁生长24小时再加实施例化合物或阳性对照药物，10μL/孔，DMSO终浓度为0.5%。细胞在10％Invitrogen胎牛血清，37℃，5%CO2条件下培养72小时。加入5mg/mL MTT溶液10μL/孔，37℃孵育4小时。加入用ddH2O配置的三联液(10%SDS，5%异丁醇，10mmol/L盐酸)，100μL/孔，37℃孵育过夜。酶标仪580nm和680nm下测定OD值，通过计算获得实施例化合物对于癌细胞的IC50值，实验数据见表2：
表2
化合物编号 A549(IC50,μM) PC3(IC50,μM) U87-MG(IC50,μM)
1 2.9944 3.1394 6.5683
6 4.6422 6.1073 7.4109
11 6.4383 10.098 12.1719
17 4.8164 5.3876 7.8122
18 3.637 2.3144 8.8724
19 3.9947 2.6073 8.078
24 2.7395 2.0674 9.3573
25 6.6843 3.0606 11.2905
26 9.3333 3.2792 19.7315
28 2.5991 1.9357 4.4577
29 2.7024 1.4867 3.7358
从表1和表2可以看出本发明的化合物对PI3激酶的活性和一些癌细胞的增殖都具有很好的抑制作用，是一类极具潜力的治疗或预防与PI3激酶相关的疾病或病症，特别是癌症的药物。
效果实施例3化合物对恶性神经胶质瘤细胞U87MG裸小鼠移植瘤生长抑制的影响
将4×106个U87MG细胞皮下接种于每只裸小鼠的右后背。肿瘤平均体积达到约150（100-200）mm3时开始分组给药。分组方法：给药前称重动物，测量瘤体积。根据瘤体积随机分组（随机区组设计），每组8只。溶剂对照组每天灌胃给溶剂（0.5%CMC-Na+0.2%Tween-80）一次，给药组每天灌胃给设定剂量的受试化合物一次，连续给药20天。
每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V=0.5a×b2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。受试化合物的抑瘤疗效用反映肿瘤生长抑制率的TGI（%）来评价，其计算方法为：TGI（%）=[1-（给药组给药结束时瘤体积-给药组给药开始时瘤体积）/(溶剂对照组给药结束时瘤体积-溶剂对照组给药开始时瘤体积)]×100%。同时，每周两次称量各组裸鼠体重，以初步评价化合物的毒副作用。实验结果见表3。
表3
Figure BDA00003026611800701
其中，化合物GDC-0941（CAS号：957054-30-7）是一种已知的PI3K抑制剂。其结构如下：
Figure BDA00003026611800711
从表3可以看出化合物29具有很强的体内抗肿瘤活性，其对恶性神经胶质瘤细胞U87MG裸小鼠移植瘤生长的抑制能力明显优于GDC-0941，并且毒副作用小，即使在高剂量（150mg/kg）时受试小鼠仍然可以耐受。

Claims (36)

1.一种如式I所示的稠合嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、其光学异构体或其前药，
Figure FDA00003026611700011
式中：
X为S或O；
R1选自氢、氘、卤素、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R2选自氢、氘、卤素、CN、-(CR8R9)mNR5R6、-(CR8R9)mNR7C(=Y)R5、-(CR8R9)mNR7S(O)2R5、-(CR8R9)mOR5、-(CR8R9)mS(O)2R5、-(CR8R9)mS(O)2NR5R6、-C(OR5)R6R8、-C(=Y)R5、-C(=Y)OR5、-C(=Y)NR5R6、-C(=Y)NR7OR5、-C(=O)NR7S(O)2R5、-C(=O)NR7(CR8R9)mNR5R6、-NR7C(=Y)R6、-NR7C(=Y)OR6、-NR7C(=Y)NR5R6、-NR7S(O)2R5、-NR7S(O)2NR5R6、-SR5、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R6、-SC(=Y)R5、-SC(=Y)OR5、C1-12烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12碳环基、C2-20杂环基、C6-20芳基或C1-20杂芳基；
（R3）k表示其所在吗啉环上的氢被0至k个R3取代，各个R3相同或彼此不同，各自独立地选自氢、氘、卤素、C1-6烷基，或任意两个R3通过单键、C1-6亚烷基或被一个或多个杂原子取代的C1-6亚烷基连接在一起，所述杂原子为O、N、或S；
A为N或CR4a；
D为N或CR4b；
E为N或CR4d；
G为N或CR4e；
A、D、E和G不同时为N；
R4、R4a、R4b、R4d和R4e各自独立地为氢、卤素、-CN、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、-NR5R6、-OR5、-SR5、-C(O)R5、-NR5C(O)R6、-N(C(O)R6)2、-NR5C(O)NR5’R6、-NR7S(O)2R5、-C(=O)OR5或-C(=O)NR5R6，或者
R4或R4d，与R4e，以及与它们所连接的原子一起形成饱和、不饱和或部分不饱和的5元或6元杂环，此5元或6元杂环的环原子中至少有两个选自O、N、或S的杂原子，此5元或6元杂环与A、D、E和G所在的6元环相稠合；
R5、R5’、R6、R7和R7’各自独立地为氢、C1-12烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12碳环基、C2-20杂环基、C6-20芳基或C1-20杂芳基，或R5、R6以及与它们所连接的氮一起形成可任选地被选自下列的一个或多个基团取代的杂环：氧代、-(CH2)mOR7、-NR7R7’、-CF3、卤素、-SO2R7、-C(=O)R7、-NR7C(=Y)R7’、-NR7S(O)2R7’、-C(=Y)NR7R7’、C1-12烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12碳环基、C2-20杂环基、C6-20芳基和C1-20杂芳基；
R8为氢、氘、卤素、-CN、羟基、烷氧基、环烷氧基、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂环烷基或5-12元杂芳基；
（CR8R9）m表示0～m个（CR8R9）相连，其中各个R8以及各个R9相同或彼此不同，各自独立地为氢、氘、卤素、-CN、羟基、烷氧基、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂环烷基或5-12元杂芳基；或R8、R9、以及与它们所连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的C3-12碳环或C2-20杂环；
其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、碳环、杂环、杂环烷基、芳基、或杂芳基可任选地被选自下列的一个或多个基团取代：卤素、-CN、-CF3、-NO2、氧代、R5、-C(=Y)R5、-C(=Y)OR5、-C(=Y)NR5R6、-(CR8R9)mNR5R6、-(CR8R9)mOR5、-NR5R6、-NR7C(=Y)R5、-NR7C(=Y)OR6、-NR7C(=Y)NR5R6、-(CR8R9)mNR7SO2R5、=NR7、OR5、-OC(=Y)R5、-OC(=Y)OR5、-OC(=Y)NR5R6、-OS(O)2(OR5)、-OP(=Y)(OR5)(OR6)、-OP(OR5)(OR6)、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R6、-S(O)(OR5)、-S(O)2(OR5)、-SC(=Y)R5、-SC(=Y)OR5、-SC(=Y)NR5R6、C1-12烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12碳环基、C2-20杂环基、C6-20芳基或C1-20杂芳基；
Y为O、S、或NR7；
m和k独立地为0、1、2、3、4、5或6。
2.如权利要求1所述的稠合嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、其光学异构体或其前药，其特征在于：当R1为烷基时，所述的烷基为C1-6烷基。
3.如权利要求2所述的稠合嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、其光学异构体或其前药，其特征在于：当R1为烷基时，所述的C1-6烷基为C1-3烷基。
4.如权利要求1所述的稠合嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、其光学异构体或其前药，其特征在于：当R4、R4a、R4b、R4d和R4e各自独立地为卤素时，所述的卤素为F、Cl、Br或I；
和/或，当R4、R4a、R4b、R4d和R4e各自独立地为烷基时，所述的烷基为C1-6烷基；
和/或，当R4、R4a、R4b、R4d和R4e各自独立地为烷氧基时，所述的烷氧基为C1-6烷氧基。
5.如权利要求1所述的稠合嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、其光学异构体或其前药，其特征在于：当R5、R5’、R6、R7和R7’各自独立地为C1-12烷基时，所述的C1-12烷基为C1-6烷基。
6.如权利要求1所述的稠合嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、其光学异构体或其前药，其特征在于：当R5、R5’、R6、R7和R7’各自独立地为C1-6烷基或C6-20芳基时，所述的C1-6烷基为C1-4烷基，所述的C6-20芳基为C6-10芳基。
7.如权利要求6所述的稠合嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、其光学异构体或其前药，其特征在于：当R5、R5’、R6、R7和R7’各自独立地为C1-4烷基或C6-10芳基时，所述的C1-4烷基为叔丁基或甲基；所述的C6-10芳基为苯基。
8.如权利要求1、5～7任一项所述的稠合嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、其光学异构体或其前药，其特征在于：当R5、R5’、R6、R7和R7’各自独立地为烷基时，所述的烷基的取代基为羟基。
9.如权利要求8所述的稠合嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、其光学异构体或其前药，其特征在于：当R5、R5’、R6、R7和R7’各自独立地为烷基时，所述的烷基为（S）-α-羟乙基，（R）-α-羟乙基，羟甲基或者α-羟基异丙基。
10.如权利要求1所述的稠合嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、其光学异构体或其前药，其特征在于：当R2为C1-12烷基时，所述的C1-12烷基为C1-6烷基。
11.如权利要求10所述的稠合嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、其光学异构体或其前药，其特征在于：当R2为C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为C1-3烷基。
12.如权利要求1、10或11任一项所述的稠合嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、其光学异构体或其前药，其特征在于：当R2为C1-12烷基时，所述的C1-12烷基的取代基为C2-20杂环基或-NR7C(=Y)R5。
13.如权利要求12所述的稠合嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、其光学异构体或其前药，其特征在于：当R2为C1-12烷基，所述的C1-12烷基的取代基为C2-20杂环基时，所述C2-20杂环基被选自下列的一个或多个基团取代：卤素、-CN、-CF3、-NO2、氧代、R5、-C(=Y)R5、-C(=Y)OR5、-C(=Y)NR5R6、-(CR8R9)nNR5R6、-(CR8R9)nOR5、-NR5R6、-NR7C(=Y)R5、-NR7C(=Y)OR6、-NR7C(=Y)NR5R6、-(CR8R9)mNR7SO2R5、=NR7、OR5、-OC(=Y)R5、-OC(=Y)OR5、-OC(=Y)NR5R6、-OS(O)2(OR5)、-OP(=Y)(OR5)(OR6)、-OP(OR5)(OR6)、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R6、-S(O)(OR5)、-S(O)2(OR5)、-SC(=Y)R5、-SC(=Y)OR5、-SC(=Y)NR5R6、C1-12烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12碳环基、C2-20杂环基、C6-20芳基或C1-20杂芳基。
14.如权利要求13所述的稠合嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、其光学异构体或其前药，其特征在于：当R2为C1-12烷基，所述的C1-12烷基的取代基为C2-20杂环基，所述C2-20杂环基被C1-12烷基取代时，所述的C1-12烷基为C1-6烷基。
15.如权利要求14所述的稠合嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、其光学异构体或其前药，其特征在于：当R2为C1-12烷基，所述的C1-12烷基的取代基为C2-20杂环基，所述C2-20杂环基被C1-6烷基取代时，所述的C1-6烷基为C1-3烷基。
16.如权利要求13、14或15所述的稠合嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、其光学异构体或其前药，其特征在于：当R2为C1-12烷基，所述的C1-12烷基的取代基为C2-20杂环基，所述C2-20杂环基被C1-12烷基取代时，该C1-12烷基被羟基取代。
17.如权利要求16所述的稠合嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、其光学异构体或其前药，其特征在于：当R2为C1-12烷基，所述的C1-12烷基的取代基为C2-20杂环基，所述C2-20杂环基被C1-12烷基取代时，该C1-12烷基被羟基取代后形成羟乙基或α-羟基异丙基。
18.如权利要求13所述的稠合嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、其光学异构体或其前药，其特征在于：
当R2为C1-12烷基，所述的C1-12烷基的取代基为C2-20杂环基时，所述的C2-20杂环基为C2-8饱和杂环基，其中杂原子为N、O或S；
和/或，
当R2为C2-20杂环基时，所述C2-20杂环基被C(=Y)OR5取代，其中杂原子为N、O或S。
19.如权利要求18所述的稠合嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、其光学异构体或其前药，其特征在于：
当R2为C1-12烷基，所述的C1-12烷基的取代基为C2-20杂环基时，所述的C2-20杂环基为C4-5饱和杂环基；
当R2为C2-20杂环基，所述C2-20杂环基被C(=Y)OR5取代时，所述的C2-20杂环基为C2-8饱和杂环基或C2-8不饱和杂环基，其中杂原子为N、O或S。
20.如权利要求19所述的稠合嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、其光学异构体或其前药，其特征在于：当R2为C1-12烷基，所述的C1-12烷基的取代基为C2-20杂环基时，所述的C2-20杂环基为杂原子数目为2个的C4-5饱和杂环基；所述的C2-20杂环基中，杂原子为一个时，取代位置在碳原子或杂原子上；杂原子为两个以上时，取代位置在杂原子上；
当R2为C2-20杂环基，所述C2-20杂环基被C(=Y)OR5取代时，所述的C2-20杂环基为C4-5部分不饱和杂环基，其中杂原子为N、O或S。
21.如权利要求20所述的稠合嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、其光学异构体或其前药，其特征在于：当R2为C1-12烷基，所述的C1-12烷基的取代基为C2-20杂环基时，所述的C2-20杂环基为哌嗪基或哌啶基；
当R2为C2-20杂环基，所述C2-20杂环基被C(=Y)OR5取代时，所述的C2-20杂环基为杂原子数目为1个、仅有一个双键的C4-5饱和杂环基。
22.如权利要求1所述的稠合嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、其光学异构体或其前药，其特征在于：所述的化合物I为如下结构IA：
Figure FDA00003026611700071
其中Q为C2-20杂环基，并且被选自下列的一个或多个基团取代：卤素、-CN、-CF3、-NO2、氧代、R5、-C(=Y)R5、-C(=Y)OR5、-C(=Y)NR5R6、-(CR8R9)nNR5R6、-(CR8R9)nOR5、-NR5R6、-NR7C(=Y)R5、-NR7C(=Y)OR6、-NR7C(=Y)NR5R6、-(CR8R9)mNR7SO2R5、=NR7、OR5、-OC(=Y)R5、-OC(=Y)OR5、-OC(=Y)NR5R6、-OS(O)2(OR5)、-OP(=Y)(OR5)(OR6)、-OP(OR5)(OR6)、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R6、-S(O)(OR5)、-S(O)2(OR5)、-SC(=Y)R5、-SC(=Y)OR5、-SC(=Y)NR5R6、C1-12烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12碳环基、C2-20杂环基、C6-20芳基或C1-20杂芳基；L为C1-3亚烷基或者不存在；
或者，Q为-NR7C(=Y)R5，其它各基团和字母的定义均同权利要求1～21任一项所述。
23.如权利要求22所述的稠合嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、其光学异构体或其前药，其特征在于：所述的化合物IA为如下任一结构：
Figure FDA00003026611700081
Figure FDA00003026611700091
其中，Z为N或CH，Za为-C(=Y)R5、-C(=Y)NR5R6、-S(O)R5、-S(O)2R5、或C1-12烷基；其它各基团和字母的定义均同前所述；
Figure FDA00003026611700092
为饱和、部分不饱和或不饱和的杂环。
24.如权利要求23所述的稠合嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、其光学异构体或其前药，其特征在于：当Za为C1-12烷基时，所述的C1-12烷基为取代或未取代的C1-3烷基，取代基为羟基，羟基与烷基形成羟乙基或α-羟基异丙基；
和/或，当
Figure FDA00003026611700093
为部分不饱和的杂环时，其中仅有一个双键。
25.如权利要求23所述的稠合嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、其光学异构体或其前药，其特征在于：所述的化合物IIC为如下任一结构：
Figure FDA00003026611700101
26.如权利要求1、22、23～25任一项所述的稠合嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、其光学异构体或其前药，其特征在于：所述的
Figure FDA00003026611700102
为如下任一结构：
27.如权利要求1所述的稠合嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、其光学异构体或其前药，其特征在于：所述的化合物I为如下任一化合物：
Figure FDA00003026611700111
Figure FDA00003026611700121
Figure FDA00003026611700131
28.如权利要求1～27任一项所述的化合物I的制备方法，其为下述任一种方法：
方法一，将化合物I-a和R2BF3K或者R2B(OR10)2进行如下所示的偶联反应，即可；
Figure FDA00003026611700132
其中，R10为氢、C1～C6烷基或者两个基团OR10与其连接的硼原子一起形成如下所示的频那醇硼酸酯基团；其它各基团和字母的定义均如权利要求1～27任一项所述；
方法二：将化合物I（其中，R2为如下所示基团）进一步衍生化，即脱保护基
-CO2t-Bu后再经N－烷基化、还原胺化、或N－酰基化反应，即可得到目标化合物I（其中R2为如下所示基团）；其他各基团的定义均如权利要求1～27任一项所述；
Figure FDA00003026611700142
方法二中的化合物I通式如下：
Figure FDA00003026611700143
29.一种如下所示的任一中间体化合物：
Figure FDA00003026611700144
其中，各基团和字母的定义如权利要求1～27任一项所述。
30.如权利要求29所述的中间体化合物，其特征在于：所述的中间体化合物I-c为如下任一具体化合物：
Figure FDA00003026611700151
所述的中间体化合物I-a为如下任一具体化合物：
Figure FDA00003026611700152
31.如权利要求1～27任一项所述的化合物I、其药学上可接受的盐、溶剂合物、其光学异构体或其前药，在制备激酶抑制剂，或者制备用于治疗和/或预防与激酶相关的疾病的药物中的应用。
32.如权利要求31所述的应用，其特征在于：所述的激酶为PI3激酶。
33.如权利要求32所述的应用，其特征在于：所述的PI3激酶为PI3K的Ia类亚型。
34.如权利要求32或33所述的应用，其特征在于：所述疾病或病症包括：癌症、免疫疾病、代谢/内分泌功能障碍、心血管疾病、病毒感染、炎症或神经疾病，以及这些疾病或病症的任何组合。
35.如权利要求34所述的应用，其特征在于：所述的癌症包括：肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头和颈癌、黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、肝癌、结肠癌、乳腺癌、宫颈癌、阴道癌、阴户癌、何杰金病、食道癌、小肠癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、儿童期实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾癌、输尿管癌、儿科恶性肿瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、脊柱轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、急性髓细胞样白血病，慢性髓细胞样白血病以及这些癌症的任何组合。
36.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的权利要求1～27任一项所述的通式I化合物或其可药用的盐、或其药学上可接受的溶剂合物、或其前药，以及可药用的载体。
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