JP2011527342A - Pi3kアイソフォーム選択的阻害剤 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
本願は、2008年7月7日に出願された米国仮出願第61/134,163号および2009年4月28日に出願された米国仮出願第61/214,897号の優先権を主張するものであり、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
Sci, 22, 267)。クラスIのPI3Kの基質は、PI、PI4−リン酸(PI4P)およびPI4,5−二リン酸(PI(4,5)P2)である。クラスIのPI3Kは、それらの活性化機構の観点から、さらにクラスIaおよびクラスIbの2つのグループに分類される。クラスIaのPI3Kとしては、チロシンキナーゼ共役受容体からの信号を伝達するPI3Kp110α、p110βおよびp110δサブタイプが挙げられる。クラスIbのPI3Kとしては、Gタンパク質共役受容体によって活性化されるp110γサブタイプが挙げられる。PIおよびPI(4)Pは、クラスIIのPI3Kの基質として知られている。クラスIIのPI3Kとしては、C末端にC2ドメインを含むことを特徴とするPI3KC2α、C2βおよびC2γサブタイプが挙げられる。クラスIIIのPI3Kの基質は、PIのみである。
1994, 269, 5241-5248)、Ia(国際公開第WO2007/129161号)、Ib(国際公開第WO2007/084786号)、Ic(国際公開第WO2007/080382号)、Id(国際公開第WO2007/042810号)、TGX221(国際公開第WO2004/016607号)およびIe(国際公開第WO2008/018426号)。
Z1、Z2およびZ3はそれぞれ独立して、
(1)水素またはZ6(ここで、Z6は(i)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキル、(ii)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルから選択される1つまたは複数の基で置換されている(i)の基、あるいは(iii)以下の(2)〜(13)の基のうちの1つまたは複数で置換されている(i)または(ii)の基である)
(2)−OHまたは−OZ16、
(3)−SHまたは−SZ16、
(4)−C(O)2H、C(O)qZ16、−C(O)NZ17Z18、−C(O)C(O)NZ17Z18または−O−C(O)qZ16(式中、各qは独立して1または2である)、
(5)−SO3H、−S(O)qZ16または−S(O)qNZ17Z18、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−Z4−NZ17Z18、
(10)−Z4−N(Z18)−Z5−NZ19Z20、
(11)オキソ、
(12)−O−C(O)−Z16、または
(13)Z1、Z2およびZ3のうちのいずれか2つは一緒に、アルキレン、アルケニレン、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであってもよく、それらが結合する原子と一緒になって3〜8員の飽和もしくは不飽和環を形成しているものであり、
Z4およびZ5はそれぞれ独立して、
(1)単結合、
(2)−Z11−S(O)q−Z12−、
(3)−Z11−C(O)−Z12−、
(4)−Z11−O−Z12−、
(5)−Z11−S−Z12−、
(6)−Z11−O−C(O)−Z12−、または
(7)−Z11−C(O)−O−Z12であり、
Z11およびZ12はそれぞれ独立して、
(1)単結合、
(2)アルキレン、
(3)アルケニレン、または
(4)アルキニレンであり、
各Z16は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであって、それぞれが場合により以下の基のうちの1つまたは複数で置換されており:
(1)水素、
(2)−OHまたは−OZ21、
(3)−SHまたは−SZ21、
(4)−C(O)2H、C(O)qZ21、−C(O)NZ17Z18、−C(O)C(O)NZ17Z18または−O−C(O)qZ21(式中、各qは独立して1または2である)、
(5)−SO3H、−S(O)qZ21または−S(O)qNZ17Z18、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−Z4−NZ17Z18、
(10)−Z4−N(Z18)−Z5−NZ19Z20、
(11)オキソ、または
(12)−O−C(O)−Z21であり、
各Z17は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z18は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z19は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z20は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z21は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z22は独立して、
(1)水素、
(2)−OHまたは−OZ21、
(3)−SHまたは−SZ21、
(4)−C(O)2H、C(O)qZ21、−C(O)NZ21Z21、−C(O)C(O)NZ21Z21または−O−C(O)qZ21(式中、qは1または2である)、
(5)−SO3H、−S(C)qZ21または−S(O)qNZ21Z21、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−Z4−NZ21Z21、
(10)−Z4−N(Z21)−Z5−NZ21Z21、
(11)オキソ、または
(12)−O−C(O)−Z21であり、
ここで、Z17、Z18、Z19またはZ20は、1、2または3つの独立したZ22で置換されていてもよく、
Z17およびZ18またはZ19およびZ20は、それらが結合する窒素原子と一緒になって複素環であってもよく、これらは未置換であるか、1、2または3つの独立したZ22で置換されており、かつ
Z18、Z19またはZ20のうちのいずれか2つは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜12員の飽和もしくは不飽和の単環、二環もしくは三環式の複素環であってもよく、これらは未置換であるか、1、2または3つの独立したZ22で置換されている。
essentially of)」または「本質的に〜なる(consist essentially)」は同様に米国特許法に基づく意味を有し、その用語は非限定的であり、列挙されているその基本的または新規な特性が、列挙されていないものの存在によって変更されることはないが、先行技術の実施形態を除外する限り、列挙されていないものの存在を認めるものである。
(Manfred E. Wolff ed., 5th ed)に記載されている方法などの周知の方法を用いて通常調節することができ、Goodman and Gilman's, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8th
ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs"も参照されたい。
Bundgaard, H. Design of Prodrugs; Elsevier: Amsterdam, 1985; pp 1-92;
Bundgaard, H.; Nielsen, N. M. Journal of Medicinal Chemistry 1987, 30, 451-454;
Bundgaard, H. A Textbook of Drug Design and Development; Harwood Academic
Publ.: Switzerland, 1991 ; pp 113-191; Digenis, G. A. et al. Handbook of
Experimental Pharmacology 1975, 28, 86-112; Friis, G. J.; Bundgaard, H. A
Textbook of Drug Design and Development; 2 ed.; Overseas Publ.: Amsterdam,
1996; pp 351-385; Pitman, I. H. Medicinal Research Reviews 1981, 1, 189-214を参照されたい。
Z1、Z2およびZ3はそれぞれ独立して、
(1)水素またはZ6(ここで、Z6は(i)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキル、(ii)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルから選択される1つまたは複数の基で置換されている(i)の基、あるいは(iii)以下の(2)〜(13)の基のうちの1つまたは複数で置換されている(i)または(ii)の基である)
(2)−OHまたは−OZ16、
(3)−SHまたは−SZ16、
(4)−C(O)2H、C(O)qZ16、−C(O)NZ17Z18、−C(O)C(O)NZ17Z18または−O−C(O)qZ16(式中、各qは独立して1または2である)、
(5)−SO3H、−S(O)qZ16または−S(O)qNZ17Z18、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−Z4−NZ17Z18、
(10)−Z4−N(Z18)−Z5−NZ19Z20、
(11)オキソ、
(12)−O−C(O)−Z16、または
(13)Z1、Z2およびZ3のうちのいずれか2つは一緒に、アルキレン、アルケニレン、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであってもよく、それらが結合する原子と一緒になって3〜8員の飽和もしくは不飽和環を形成しているものであり、
Z4およびZ5はそれぞれ独立して、
(1)単結合、
(2)−Z11−S(O)q−Z12−、
(3)−Z11−C(O)−Z12−、
(4)−Z11−O−Z12−、
(5)−Z11−S−Z12−、
(6)−Z11−O−C(O)−Z12−、または
(7)−Z11−C(O)−O−Z12であり、
Z11およびZ12はそれぞれ独立して、
(1)単結合、
(2)アルキレン、
(3)アルケニレン、または
(4)アルキニレンであり、
各Z16は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであって、それぞれが場合により以下の基のうちの1つまたは複数で置換されており:
(1)水素、
(2)−OHまたは−OZ21、
(3)−SHまたは−SZ21、
(4)−C(O)2H、C(O)qZ21、−C(O)NZ17Z18、−C(O)C(O)NZ17Z18または−O−C(O)qZ21(式中、各qは独立して1または2である)、
(5)−SO3H、−S(O)qZ21または−S(O)qNZ17Z18、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−Z4−NZ17Z18、
(10)−Z4−N(Z18)−Z5−NZ19Z20、
(11)オキソ、または
(12)−O−C(O)−Z21であり、
各Z17は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z18は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z19は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z20は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z21は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z22は独立して、
(1)水素、
(2)−OHまたは−OZ21、
(3)−SHまたは−SZ21、
(4)−C(O)2H、C(O)qZ21、−C(O)NZ21Z21、−C(O)C(O)NZ21Z21または−O−C(O)qZ21(式中、qは1または2である)、
(5)−SO3H、−S(O)qZ21または−S(O)qNZ21Z21、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−Z4−NZ21Z21、
(10)−Z4−N(Z21)−Z5−NZ21Z21、
(11)オキソ、または
(12)−O−C(O)−Z21であり、
ここで、Z17、Z18、Z19またはZ20は、1、2または3つの独立したZ22で置換されていてもよく、
Z17およびZ18またはZ19およびZ20は、それらが結合する窒素原子と一緒になって複素環であってもよく、これらは未置換であるか、1、2または3つの独立したZ22で置換されており、かつ
Z18、Z19またはZ20のうちのいずれか2つは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜12員の飽和もしくは不飽和の単環、二環もしくは三環式の複素環であってもよく、これらは未置換であるか、1、2または3つの独立したZ22で置換されている。
6−(2−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−9−[2−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン、
2−{6−[2−(ジフルオロメチル)ベンズイミダゾール−1−イル]−2−モルホリン−4−イルプリン−9−イル}エタン−1−オール、
2−[6−(2−メチルベンズイミダゾリル)−2−モルホリン−4−イルプリン−9−イル]エタン−1−オール、
6−(2−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2−モルホリン−4−イル−9−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−9H−プリン、
9−sec−ブチル−6−(2−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン、
2−[6−(2−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2−モルホリン−4−イル−プリン−9−イル]−プロパン−1−オール、または
2−[6−(2−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−プリン−9−イル]−プロパン−1−オール。
Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and
P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John
Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents
for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994);およびL.
Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and
Sons (1995)ならびにこれらの改訂版に記載されているものが挙げられる。
Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA (17th ed.
1985)を参照されたい。
31, 318-322; Bundgaard, H. Design of Prodrugs; Elsevier: Amsterdam, 1985; pp
1-92; Bundgaard, H.; Nielsen, N. M. Journal of Medicinal Chemistry 1987, 30,
451-454; Bundgaard, H. A Textbook of Drug Design and Development; Harwood
Academic Publ.: Switzerland, 1991; pp 113-191; Digenis, G. A. et al. Handbook
of Experimental Pharmacology 1975, 28, 86-112; Friis, G. J.; Bundgaard, H. A
Textbook of Drug Design and Development; 2 ed.; Overseas Publ.: Amsterdam,
1996; pp 351-385; Pitman, I. H. Medicinal Research Reviews 1981, 1, 189-214を参照されたい。
Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia
2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif.
(2000)を参照されたく、それらの各参考文献の内容全体が参考により本明細書に組み込まれる。
別の実施形態によれば、本発明は、疾患または障害あるいはその症状(例えば、本明細書に詳述されている疾患または障害あるいはその症状)に罹患しているか罹患しやすい対象の治療方法であって、前記対象に有効量の本発明の化合物または組成物を投与する工程を含む方法を提供する。そのような疾患は当該技術分野でよく知られており、本明細書にも開示されている。
Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia
2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif.
(2000)、および他の医学書から入手し得る。しかし、第2の治療薬の最適な有効量の範囲を決定することは当業者の範囲に十分に含まれている。
工程2:A3(934mg、2.92mmol)およびA4(905mg、2.92mmol)のDMF(20mL)溶液に、K2CO3(1.21g、8.76mmol)およびPd(Ph3P)4(169mg、0.146mmol)を添加した。この混合物を窒素で3回脱気した後、100℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=16:1)で精製してA5(604mg、収率44%)を得た。
工程3:A5のモルホリン(10mL)溶液を80℃で1時間加熱し、真空蒸発させて、粗製のA6を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程4:上で得られたA6および6NのHCl(8mL)のエタノール(20mL)混合溶液を6時間加熱還流した後、蒸発させた。残渣を20mLのEAに懸濁させ、水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:2、10%メタノール)で精製して粗製のA(534、約100%)を得た。
6.89-6.92 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.23 (m, 2H), 9.59 (s, 1H).
LC-MS [M+H]+: 298.0.
工程2:2a〜2の手順は、A〜1の手順と同様であり、これにより、2(28mg、84%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=3.13-3.81 (m, 10H), 4.17-4.20 (t,
2H), 4.99-5.02 (t, 1H), 6.89-6.93 (m, 1H), 7.30-7.36 (t, 1H), 8.19 (s, 1H),
8.22-8.27 (m, 2H), 9.62 (s, 1H). LC-MS [M+H]+: 342.0.
工程2:3a〜3の手順は、A〜1の手順と同様であり、これにより、3(4.9mg、39.4%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=3.31 (s, 3H), 3.73-3.75 (m, 4H),
3.81-3.84 (m, 4H), 6.89-6.93 (m, 1H), 7.30-7.36 (t, 1H), 8.20 (s, 1H),
8.23-8.27 (m, 2H), 9.58 (s, 1H). LC-MS [M+H]+: 312.0.
工程2:4b〜4eの手順は、A3〜A6の手順と同様であった。粗製の4eをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
工程4:4e〜4の手順は、A〜1の手順と同様であり、これにより、4(5.5mg、4dから57%)を得た。1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ=3.35 (s, 3H), 3.70-3.74 (t, 2H),
3.81-3.84 (m, 4H), 3.91-3.94 (m, 4H), 4.28-4.32 (t, 2H), 6.94-6.98 (m, 1H),
7.35-7.40 (t, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.19-8.24 (m, 2H). LC-MS [M+H]+:
356.0.
2.77-2.81 (t, 2H), 3.61-3.71 (m, 4H), 3.82-3.85 (m, 4H), 3.90-3.93 (m, 4H),
4.22-4.26 (t, 2H), 5.82 (brs, 1H), 6.95-6.99 (m, 1H), 7.36-7.41 (t, 1H), 7.94
(s, 1H), 8.23-8.30 (m, 2H). LC-MS [M+H]+: 411.1.
1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.80-7.83 (m, 1H), 8.20-8.25 (m, 2H), 8.41 (s, 1H),
8.50- 8.52 (m, 1H), 8.70-8.71(m, 1H), 9.59 (s, 1H). LC-MS [M+H]+:
389.0.
工程2:7c(114mg)のTHF(10mL)溶液に、LiOH(41mg、0.97mmol)の水(5mL)溶液を添加した。この混合物を室温で5時間撹拌した後、2NのHClによってpHが=4になるまで酸性にした。水相をDCMで抽出した。一緒にした抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、蒸発させて粗製の7d(122mg)を得、これを精製することなく次の工程で直接使用した。
工程3:粗製の7d(122mg)、HATU(152mg、0.40mmol)およびDIEA(103mg、0.80mmol)のDMF(10mL)混合溶液を室温で0.5時間撹拌した後、塩酸メチルアミン(27mg、0.40mmol)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(EA:PE=1:1)で精製して7e(100mg、A3から14%)を得た。
工程4:7e〜7fの手順は、A6〜Aの手順と同様であり、これにより、粗製の7f(87mg、約100%)を得、これを精製することなく次の工程で直接使用した。
工程5:7f〜7の手順は、A〜2aの手順と同様であり、これにより、7(19.2mg、7fから19.6%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=2.86 (d, 3H), 3.72-3.85 (m, 10H),
4.21 (t, 2H), 5.00 (t, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.84-8.86 (m, 1H),
9.15-9.18 (m, 1H), 9.93-9.94 (m, 1H). LC-MS [M+H]+: 384.5.
工程2:8d〜8の手順は、A〜2aの手順と同様であり、これにより、8(35mg、63.6%)を得た。1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ=3.83-3.92 (m, 8H), 4.05
(t, 2H), 4.32 (t, 2H), 5.55 (s, 2H), 6.62 (d, 1H), 7.22-7.31 (m, 5H), 7.81 (s,
1H), 9.39 (d, 1H), 9.68 (d, 1H). LC-MS [M+H]+:456.1.
工程2:9b〜9dの手順は、7c〜7eの手順と同様であり、これにより、9d(44mg、Aから61.3%)を得た。
工程3:9d〜9の手順は、A〜1の手順と同様であり、これにより、9(14mg、40%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=2.64 (d, 3H), 3.72-3.80 (m, 8H),
4.80 (s, 2H), 6.90-6.93 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 8.18-8.26 (m, 4H), 9.60 (s, 1H).
LC-MS [M+H]+:369.0.
工程2:10b〜10dの手順は、A3〜A6の手順と同様であり、これにより、10d(1.09g、10bから37%)を得た。
工程3:10d(498mg、0.83mmol)のメタノール(2mL)懸濁液に、HCl/Et2O(2.5N、10mL)溶液を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した後、蒸発させて10e(561mg)を得た。
工程4:10e(561mg、0.83mmol)およびEt3N(504mg、4.99mmol)のDCM(20mL)混合溶液に、氷浴下でMsCl(114mg、1.00mmol)を添加した。この混合物を室温で2時間撹拌した後、蒸発させた。残渣をメタノールで粉砕し、濾過して10f(540mg)を得た。
工程5:10f〜10の手順は、A〜1の手順と同様であり、これにより、10(237mg、10dからの全体収率58.7%)を得た。1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ=2.63-2.66 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.85
(t, 2H), 3.17-3.21 (m, 4H), 3.82-3.93 (m, 8H), 4.25 (t, 2H), 5.12(s, 1H),
6.99-7.00 (m, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.22-8.23 (m, 1H), 8.33 (d, 1H).
LC-MS [M+H]+:488.1.
工程2:11b〜11の手順は、10c〜10eの手順と同様であり、これにより、11(151mg、11bから77.2%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=3.43-3.82 (m, 19H), 4.60 (t, 2H),
8.37 (s, 1H), 9.59(s, 2H), 9.85 (brs, 2H). LC-MS [M+H]+:411.2.
2H), 2.84 (s, 3H), 3.04 (t, 4H), 3.71-3.78 (m, 8H), 4.25 (t, 2H), 7.28 (s, 2H),
8.21 (s, 1H), 9.52 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:489.1.
2.70-2.74 (m, 2H), 3.03 (t, 4H), 3.71-3.78 (m, 8H), 4.24 (t, 2H), 7.28 (s, 2H),
8.21 (s, 1H), 9.52 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:482.2.
工程2:14b〜14bの手順は、10c〜10fの手順と同様であり、これにより、14(305mg、14bから78.1%)を得た。1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ=2.67 (t, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.88 (t,
2H), 3.22 (t, 4H), 3.80-3.90 (m, 8H), 4.29 (t, 2H), 7.27-7.63 (m, 3H),
7.74-7.77 (m, 1H), 7.91-7.94 (m, 2H). LC-MS [M+H]+:562.1
工程2:15b〜15の手順は、10b〜10eの手順と同様であり、これにより、15(406mg、15cから82.7%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=2.34-2.40 (m, 2H),
3.06-3.48 (m, 10H), 3.72-3.82 (m, 10H), 4.27 (t, 2H), 8.34 (s, 1H), 9.59 (s,
2H), 9.80 (brs, 2H). LC-MS [M+H]+:425.2.
2.43 (t, 4H), 2.82 (s, 3H), 3.03 (t, 4H), 3.71-3.78 (m, 8H), 4.17 (t, 2H), 7.28
(s, 2H), 8.20 (s, 1H), 9.52 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:503.2.
6H), 2.71 (s, 6H), 3.06 (t, 4H), 3.71-3.79 (m, 8H), 4.17 (t, 2H), 7.28 (s, 2H),
8.20 (s, 1H), 9.52 (s, 2H). LC-MS [M+H]+: 496.2.
工程2:Mg(3.5g、0.146mol)のTHF(32mL)混合溶液に、CH3BrのTHF(4.56M、2mL)溶液を加熱下で滴下して反応物を僅かに還流し続けた。その添加後、この混合物をさらに2時間加熱還流し、室温まで冷却し、これを撹拌および冷却(氷浴)した18b(1.5g、5.45mmol)のTHF(20mL)溶液に滴下した。得られた混合物を2時間撹拌した後、NH4Cl飽和溶液でクエンチし、EAで抽出した。一緒にした抽出物をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EA:PE=1:3)で精製して18c(490mg、34.5%)を得た。
工程3:18c〜18の手順は、実施例11の10b〜11cの手順と同様であり、これにより、18(94mg、13.4%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1 .10 (s, 6H), 3.70-3.78 (m, 8H),
4.03 (s, 2H), 4.87 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 8.09 (s, 1H), 9.53 (s, 2H). LC-MS
[M+H]+:371.1.
(t, 2H), 5.33 (s, 2H), 7.08-7.11 (m, 2H), 7.23-7.31 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 9.61
(s, 2H). LC-MS [M+H]+:403.2.
3.71-3.76 (m, 8H), 3.96-4.05 (m, 2H), 4.31-4.36 (m, 1H), 5.09 (d, 1H), 7.28 (s,
2H), 8.12 (s, 1H), 9.52 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:442.2.
工程2:21b(380mg、1.24mmol)のメタノール(15mL)溶液に、氷浴で冷却したNaBH4(47mg、1.24mmol)を添加した。この混合物を0℃で0.5時間撹拌し、濃塩酸でクエンチして、pH=7〜8にした。過剰な溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(EA:PE=2:5)で精製して21c(200mg、収率52%)を得た。
工程3:21c〜21の手順は、10b〜11cの手順と同様であり、これにより、21(62mg、21cから23%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=3.68-3.77 (m, 8H), 4.24-4.27 (m,
2H), 5.02-5.05 (m, 1H), 5.77 (d, 1H), 7.26-7.38 (m, 7H), 8.08 (s, 1H), 9.51 (s,
2H). LC-MS [M+H]+:419.1.
工程2:22d〜22の手順は、7c〜7eの手順と同様であり、これにより、22(48mg、22dから30%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=2.15 (s, 3H), 2.21-2.28 (m, 4H),
3.19 (t, 4H), 3.47-3.58 (m, 2H), 3.71-3.77 (m, 8H), 4.40 (t, 2H), 7.22-7.28 (m,
6H), 8.08 (s, 1H), 9.49 (s, 2H). LC-MS [M+H]+: 529.3.
工程2:23b(3.50g、15mmol)および11a(3.32g、15mmol)のアセトニトリル(50mL)/水(50mL)混合溶媒溶液に、Na2CO3(3.18g、30.0mmol)およびPd(Ph3P)4(870mg、0.75mmol)を添加した。この混合物を窒素で3回脱気した後、60℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM:CH3OH=6:1)で精製して23c(2.41g、収率55%)を得た。
工程3:23c〜23の手順は、A5〜A6の手順と同様であり、これにより、23(1.75g、62%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=3.71-3.77 (m, 10H),
4.16 (t, 2H), 4.98 (t, 1H), 7.28 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 9.52 (s, 2H). LC-MS
[M+H]+:343.1.
4.97 (t, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 13.28 (s, 1H). LC-MS
[M+H]+:316.1.
5.00-5.01 (m, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.80
(d, 1H), 13.28 (s, 1H). LC-MS [M+H]+:366.1.
5.01 (t, 1H), 6.62-6.64 (m, 1H), 7.55 (t, 1H), 8.21 (s, 1H), 9.35 (d, 1H), 9.68
(d, 1H), 11.91 (s, 1H). LC-MS [M+H]+:366.1.
3.71-3.80 (m, 10H), 4.17 (t, 2H), 4.98 (md, 1H), 6.99 (s, 2H), 8.12 (s, 1H),
8.92 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:357.1.
工程2:28b〜28の手順は、A5〜A6の手順と同様であり、これにより、28(52mg、98%)を得た。1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ=3.80 (brs, 1H), 3.84-3.87 (m, 8H),
4.08 (t, 2H), 4.34 (t, 2H), 7.38-7.44 (m, 3H), 7.72-7.75 (m, 1H), 7.88-7.92 (m,
2H). LC-MS [M+H]+:416.1.
工程2:29a〜29dの手順は、10b〜14cの手順と同様であり、これにより、29d(44mg、10.4%)を得た。
工程3:29d(44mg、0.10mmol)のメタノール(3mL)溶液に、1NのNaOH(0.25mL)の水(5mL)溶液を添加した。この混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水を添加した。水層をDCM/メタノール(10:1)で抽出した。一緒にした抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮し、分取TLCで精製して29(39.5mg、約100%)を得た。1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ=2.78 (s, 3H), 3.80-3.86 (m, 8H), 4.09
(t, 2H), 4.35 (t, 2H), 7.20-7.31 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.85 (s,
1H). LC-MS [M+H]+:380.1.
工程2:30c(44mg、0.12mmol)のDCM(5mL)溶液に、DIEA(30mg、0.23mmol)、次いで、30d(13mg、0.18mmol)を添加した。この混合物を室温で2日間撹拌した後、蒸発させた。残渣を水に溶解し、DCMで抽出した。抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮し、分取TLC(DCM:MeOH=10:1)で精製して30e(17.6mg、34%)を得た。
工程3:30e〜30の手順は、29d〜29の手順と同様であった。これにより、30(3mg、18.7%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1.07 (t, 3H), 3.08-3.15 (m, 2H),
3.72-3.80 (m, 10H), 4.17 (t, 2H), 4.98-4.99 (m, 1H), 6.23 (t, 1H), 7.56 (d,
2H), 8.14 (s, 1H), 8.70 (d, 2H), 8.77 (s, 1H). LC-MS [M+H]+:412.1.
4.98 (t, 1H), 5.72 (s, 2H), 6.66 (d, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.58 (d, 2H). LC-MS
[M+H]+:341.1.
2.18-2.24 (m, 2H), 3.47-3.55 (m, 2H), 3.71-3.79 (m, 8H), 3.98-4.03 (m, 2H),
4.56-4.64 (m, 1H), 7.29 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 9.51 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:383.2.
工程2:33b〜33cの手順は、A〜1の手順と同様であり、これにより、33c(270mg、86%)を得た。
工程3:33c(270mg、0.71mmol)のメタノール(2mL)懸濁液に、HCl/Et2O(10mL)溶液を添加した。この混合物を5時間撹拌した後、蒸発させて33(298mg)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1.96-2.00 (m, 2H), 2.17-2.28 (m,
2H), 3.48-3.56 (m, 2H), 3.74-3.82 (m, 8H), 3.99-4.04 (m, 2H), 4.55-4.66 (m,
1H), 6.91-6.94 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.21 (d, 2H), 8.44 (s, 1H).
LC-MS [M+H]+: 382.1.
2H), 2.18-2.28 (m, 3H), 3.57-3.66 (m, 2H), 3.83-3.95 (m, 8H), 4.14-4.19 (m,
2H), 4.55-4.63 (m, 1H), 4.82 (d, 2H), 7.51-7.55 (m, 2H), 7.84 (s, 1H),
8.62-8.65 (m, 1H), 8.68 (s, 1H). LC-MS [M+H]+: 396.1.
2H), 2.53 (s, 3H), 3.51 (t, 2H), 3.72-3.73 (m, 8H), 3.98-4.03 (m, 2H),
4.58-4.59 (m, 1H), 7.00 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.91(s, 1H). LC-MS [M+H]+:
397.2.
工程2:36c(209mg、0.42mmol)のDCM(10mL)溶液に、TFA(3mL)を滴下した。この混合物を室温で1時間撹拌し、蒸発させた。残渣をDCMに溶解し、飽和NaHCO3で洗浄した。有機層を分離し、水層をDCM/メタノール(10:1)で数回抽出した。一緒にした有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮して36(135mg、81%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1.94-1.98 (m, 2H), 2.15-2.28 (m,
2H), 3.49 (t, 2H), 3.72-3.81 (m, 8H), 3.98-4.03 (m, 2H), 4.58-4.66 (m, 1H),
6.97 (brs, 3H), 7.18 (d, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.63(brs, 1H), 9.02 (d, 1H), 9.34
(d, 1H). LC-MS [M+H]+: 382.2.
工程2:37c〜37の手順は、10d〜10eの手順と同様であり、これにより、37(135mg、81%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1.93-1.98 (m, 2H), 2.13-2.26 (m,
2H), 3.51 (t, 2H), 3.65-3.75 (m, 8H), 3.98-4.03 (m, 2H), 4.55-4.63 (m, 1H),
6.61 (s, 2H), 7.13 (brs, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.00 (brs, 1H), 9.81(s, 1H). LC-MS
[M+H]+: 398.2.
工程1:38c〜38の手順は、A〜1の手順と同様であり、これにより、38(23mg、93.8%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1.94-1.97 (m, 2H), 2.15-2.26 (m,
2H), 3.50 (t, 2H), 3.71-3.79 (m, 8H), 3.97-4.02 (m, 2H), 4.56-4.64 (m, 1H),
8.28 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.45-8.46 (m, 1H), 9.34 (d, 1H), 10.37(brs, 1H).
LC-MS [M+H]+: 383.2.
1H), 3.69-3.79 (m, 8H), 3.84-4.16 (m, 4H), 5.14-5.18 (m, 1H), 7.29 (s, 2H),
8.20 (s, 1H), 9.51 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:369.1.
1.95-2.08 (m, 4H), 2.87-2.97 (m, 2H), 3.67-3.77 (m, 8H), 4.06-4.13 (m, 2H),
4.50-4.58 (m, 1H), 7.29 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 9.51 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:482.2.
2H), 3.04-3.16 (m, 2H), 3.41-3.46 (m, 2H), 3.72-3.84 (m, 8H), 4.64-4.71 (m,
1H), 8.26 (s, 1H), 9.04-9.22 (m, 2H), 9.58 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:382.2.
δ=2.08-2.25 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 2.98-3.02 (m, 2H), 3.71-3.79 (m, 10H),
4.49-4.55 (m, 1H), 7.29 (s, 2H), 8.35 (s, 1H), 9.5 1(s, 2H). LC-MS [M+H]+:460.5.
2.86-2.94 (m, 2H), 3.69-3.78 (m, 10H), 4.48-4.56 (m, 1H), 7.29 (s, 2H), 8.32
(s, 1H), 9.51 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:453.4.
工程2:44b〜44の手順は、33c〜33の手順と同様であり、これにより、44(1.2g)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1.98-2.16 (m, 4H),
2.75 (d, 3H), 2.97-3.05 (m, 4H), 3.26-3.37 (m, 4H), 3.62-3.80 (m, 12H),
4.58-4.59 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.64 (s, 2H), 11.41 (brs, 1H). LC-MS [M+H]+:508.2.
2.86-2.96 (m, 4H), 3.05 (d, 3H), 3.27-3.36 (m, 2H), 3.82-3.88 (m, 8H),
4.58-4.65 (m, 1H), 4.78-4.83 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 9.62 (s, 2H).
LC-MS [M+H]+:481.2.
工程2:46b〜46の手順は、33c〜33の手順と同様であり、これにより、46(203mg)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=2.22-2.27 (m, 2H),
2.64-2.76 (m, 2H), 3.19-3.29 (m, 3H), 3.43-3.45 (m, 1H), 3.71-3.89 (m, 14H),
8.28 (s, 1H), 9.61 (s, 2H), 10.75 (brs, 1H). LC-MS [M+H]+:426.2.
工程2:47b〜46の手順は、33c〜33の手順と同様であり、これにより、47(250mg)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=2.25-2.28 (m, 2H), 2.64-2.76 (m,
2H), 3.14 (s, 3H), 3.16-3.25 (m, 2H), 3.46-3.57 (m, 2H), 3.69-3.85 (m, 12H),
4.59-4.67 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 9.56 (s, 2H), 11.47 (brs, 1H). LC-MS [M+H]+:488.2.
3.14-3.17 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.81-3.91 (m, 8H), 4.37-4.44 (m,
1H), 5.37 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 9.62 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:440.2.
2H), 2.35-2.37 (m, 4H), 3.17-3.27 (m, 2H), 3.54-3.82 (m, 12H), 4.65-4.70 (m,
1H), 7.31 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 9.52 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:450.2.
2H), 3.59 (s, 2H), 3.65-3.76 (m, 8H), 4.31-4.35 (m, 1H), 7.29 (s, 2H),
7.36-7.40 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.48-8.53 (m, 2H), 9.51 (s, 2H).
LC-MS [M+H]+:473.2.
工程2:52b〜52の手順は、7c〜7dの手順と同様であり、これにより、52(32mg、97%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1.96-2.03 (m, 4H), 2.77-2.86 (m,
1H), 3.14-3.18 (m, 1H), 3.71-3.78 (m, 10H), 4.14-4.16 (m, 2H), 4.57-4.65 (m,
3H), 7.29 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 9.51 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:440.1.
2.58-2.63 (m, 2H), 3.00-3.22 (m, 4H), 3.61-3.66 (m, 2H), 3.78-3.91 (m, 8H),
4.60-4.70 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 9.50 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:410.2.
工程2:54b〜54の手順は、36c〜36の手順と同様であり、これにより、54(217mg、84%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1.09-1.13 (t, 3H), 1.64 (s, 2H),
1.93-2.07 (m, 4H), 2.69-2.78 (m, 1H), 3.16-3.31 (m, 2H), 3.65-3.84 (m, 8H),
4.09-4.15 (m, 1H), 4.58-4.65 (m, 2H), 7.29 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 9.51 (s, 2H).
LC-MS [M+H]+:453.2.
工程2:55b〜55cの手順は、29d〜29の手順と同様であり、これにより、粗製の55cを得た。
工程3:55c〜55の手順は、33c〜33の手順と同様であり、これにより、55(322mg、66.5%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1.22 (t, 3H), 1.97-2.07 (m, 4H),
2.75-2.83 (m, 1H), 3.16-3.24 (m, 1H), 3.71-3.80 (m, 8H), 4.16-4.20 (m, 1H),
4.46-4.70 (m, 3H), 8.44 (s, 1H), 9.62 (s, 2H). LC-MS [M+H]+: 454.2.
3.66-3.80 (m, 10H), 4.68-4.70 (m, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.87-7.91
(m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.65-8.68 (m, 2H), 9.51 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:487.1.
工程2:57d〜57eの手順は、10d〜10eの手順と同様であり、これにより、57e(472mg)を得た。
工程3:57e〜57の手順は、41〜53の手順と同様であり、これにより、57(26mg、31.3%)を得た。1H-NMR (300MHz, CD3OD): δ=1.28-1.32 (m, 2H), 1.41 (t, 3H),
2.69-2.74 (m, 2H), 3.39-3.42 (m, 21H), 3.80-3.88 (m, 10H), 5.38-5.44 (m, 1H),
8.11 (s, 1H), 9.51 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:396.2.
2.94-3.24 (m, 4H), 3.53-3.90 (m, 16H), 5.08 (m, 1H), 7.30 (s, 2H), 8.22 (s,
1H), 9.51 (s, 2H), 10.50 (brs, 1H). LC-MS [M+H]+:494.2.
2.38-2.51 (m, 3H), 3.51-4.06 (m, 14H), 5.04-5.20 (m, 1H), 7.30 (s, 2H),
8.21-8.26 (m, 1H), 9.51 (s, 1H). LC-MS [M+H]+: 439.2.
1H), 3.51-4.07 (m, 14H), 4.93-5.15 (m, 2H), 7.30 (s, 2H), 8.22 (d, 1H), 9.51
(s, 2H). LC-MS [M+H]+: 440.2.
工程2:61d〜61の手順は、36c〜36の手順と同様であり、これにより、61(405mg、96.5%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1.03-1.16 (m, 2H),
1.23 (s, 1H), 1.42-1.46 (m, 2H), 1.93-2.01 (m, 1H), 2.36-2.43 (m, 2H),
2.89-2.93 (m, 2H), 3.71-3.78 (m, 8H), 3.99 (d, 2H), 7.28 (s, 2H), 8.20 (s, 1H),
9.51 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:396.2.
3.71-3.79 (m, 8H), 4.23 (t, 2H), 7.24-7.30 (m, 3H), 8.17 (s, 1H), 9.52 (s, 2H).
LC-MS [M+H]+:420.1.
3.71-3.80 (m, 8H), 4.32 (t, 2H), 7.28 (s, 2H), 8.19 (s, 1H), 9.51 (s, 2H).
LC-MS [M+H]+:434.1.
8H), 4.51 (t, 2H), 7.19-7.26 (m, 4H), 7.66 (t, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.48-8.49 (d,
1H), 9.48 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:404.2.
4.41 (t, 2H), 7.24-7.28 (m, 3H), 7.55-7.59 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.33 (d, 1H),
8.38 (d, 1H), 9.49 (s, 2H). LC-MS [M+H]+: 404.1.
工程2:66b〜66dの手順は、10d〜10fの手順と同様であり、これにより、66d(570mg、61.1%)を得た。
工程3:66d〜66eの手順は、A〜1の手順と同様であり、これにより、66e(304mg、62.8%)を得た。
工程5:66e〜66の手順は、33c〜33の手順と同様であり、これにより、66(346mg)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=2.00-2.18 (m, 4H), 2.77 (d, 3H),
2.98-3.06 (m, 4H), 3.20-3.45 (m, 4H), 3.64-3.81 (m, 12H), 4.57-4.64 (m, 1H),
6.91-6.94 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 8.19-8.24 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 10.83(brs,
1H). LC-MS [M+H]+: 507.3.
HNMR(CDCl3,300MHz):8.28(s,1H),8.01(s,1H),7.96~7.84(m,2H),7.70~7.63(m,2H),4.88
(m,1H),4.24~4.20(m,2H),3.71~3.63(m,2H),2.33~2.24(m,2H),2.29~2.21(m,2H).
ES-MS m/z: 405.5(M++1).
67a(350mg、0.866mmol、1等量)、Et3N(0.18ml、1.30mmol、1.5等量)およびモルホリン(75mg、0.866mmol、1等量)のEtOH(10mL)混合溶液を70℃で一晩撹拌した。得られた固体を濾過によって回収して化合物67(231mg、純度>95%、収率:59%)を白色の固体として得た。HNMR(CDCl3,300MHz):7.94~7.91(m,1H),7.87(s,1H),7.75~7.71(m,1H),7.62~7.37(m,3H),4.66~4.58(m,1H),4.23~4.17(m,2H),3.90~3.81(m,8H),3.68~3.53(m,2H),2.33~2.2
4(m,2H),2.17~2.11(m,2H). ES-MS m/z: 456(M++1).
HNMR(CDC13,300MHZ):8.12(S,1H), 4.70(m, 1H), 2.06(m, 2H), 1.63(d,
3H), 0.91(t, 3H).
工程2:14a(300mg、1.8mmol、1等量)のDMF(4mL)溶液に、NaH(60%、75mg、1.8mmol、1等量)を0〜5℃で添加した。得られた混合物を0〜5℃で30分間撹拌し、この混合物に、68b(459mg、1.8mmol、1等量)を数回に分けて添加した。反応混合物を室温で週末の間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=4:1)で精製して68c(330mg、収率:50%)を無色の油として得た。ES-MS m/z: 377 (M++1)
工程3:68c(330mg、0.85mmol)のモルホリン(4mL)溶液を80℃まで1時間加熱した。冷却後、溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(EA:PE=1:4)で精製して化合物68(150mg、収率:41%)を白色の固体として得た。
HNMR(CDCl3, 300MHz): 7.93(m, 1H), 7.83(s, 1H), 7.77(m, 1H), 7.45(m, 3H),
4.58(m, 1H), 3.89(m, 8H), 2.09(m, 2H), 1.65(d, 3H), 0.94(t, 3H). ES-MS m/z: 428
(M++1).
工程2:NaH(60%、1.1g、45.8mmol、1.5等量)を、化合物14a(3.4g、20.1mmol、1.1等量)のDMF(50mL)溶液に0℃で数回に分けて添加し、この混合物を室温で45分間撹拌した。この混合物に、化合物69a(5.0g、18.3mmol、1等量)を添加した。この混合物を室温で週末の間撹拌した。水を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で3回洗浄し、乾燥および濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して69b(3.4g、収率:45.8%)を白色の固体として得た。
1H NMR(CDCl3, 300MHz, ppm): δ
10.23(s, 1H), 7.72(d, 1H), 7.54(d, 1H) ES-MS m/z: 321(M-HH+).
工程3:69b(3g、7.43mmol、1等量)、Et3N(1.54mL、1.5等量)およびモルホリン(0.78g、1.2等量)のエタノール(150mL)混合溶液を70℃まで一晩加熱した。溶媒を真空除去し、水を添加し、得られた沈殿物を回収し、エタノールで洗浄して69c(3.3g、収率:97.6%)を得た。
1H NMR(CDCl3、300MHz、ppm): δ 8.02(s, 1H), 7.92(m,
1H), 7.72(m, 1H), 7.41(m, 3H), 5.67(m, 1H), 4.18(m, 1H), 3.88(m, 12H), 2.14(m,
4H), 1.80(m, 4H) ES-MS m/z: 456(M+H+).
工程4:69c(3.3g、7.25mmol,1.0等量)のHCl/EA(40mL)混合溶液を0℃で30分間撹拌した後、室温まで1.5時間温めた。この混合溶液を濾過し、黄色の固体をNaHCO3水溶液で洗浄して69d(2.52g、収率:93.7%)を白色の固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz, ppm): δ
8.21(s, 1H), 7.87(m, 1H), 7.75(m, 1H), 7.41(m, 3H), 3.73(m, 12H). ES-MS m/z:
372(M+H+).
工程5:69d(2.52g、6.79mmol、1等量)、K2CO3(2.8g、20.37mmol、3等量)、2−ブロモプロピオン酸メチル(1.7g、10.19mmol、1.5等量)、CuI(778.4mg、4.07mmol、0.6等量)のCH3CN(150mL)混合溶液を4時間加熱還流した。冷却後、この混合溶液を濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して69e(1.8g、収率:57.9%)を黄色の固体として得た。ES-MS m/z: 458(M+H+).
工程6:LiAlH4(179.2mg、4.72mmol、1.2等量)のTHF(45mL)懸濁液に、69e(1.8g、3.93mmol、1等量)のTHF(5mL)溶液を0〜5℃で添加し、この混合物を1時間撹拌した。溶媒を真空濃縮し、水を氷浴中の残渣に添加した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、水相を濾過し、酢酸エーテルで再度抽出し、有機層を一緒にし、乾燥および濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物69(1g、収率:59.3%)を明赤色の固体として得た。
1HNMR(CDCl3, 300MHz, ppm): δ 7.92(m,
2H), 7.75~7.38(m, 4H), 4.72(m, 1H), 4.08(m, 2H), 3.84(m, 8H), 3.28(t, 1H),
1.67(d, 3H).
ES-MS m/z: 430(M+H+).
ES-MS m/z: 482(M+H+).
工程2:70a(80mg、0.17mmol,1.0等量)のHCl/EA(3mL)混合溶液を0℃で30分間撹拌した。NaHCO3水溶液でこの混合溶液のpHを8〜9に調整し、EAで3回抽出した。一緒にした有機層を、乾燥、濾過および濃縮して70b(54mg、収率:81.8%)を得た。
ES-MS m/z: 398(M+H+)
工程3:70b(54mg、0.13mmol、1等量)、K2CO3(56.3mg、0.39mmol、3等量)、2−ブロモプロピオン酸メチル(34.1mg、0.20mmol、1.5等量)、CuI(15.6mg、0.08mmol、0.6等量)のCH3CN(5mL)混合溶液を一晩加熱還流した。冷却後、この混合溶液を濾過し、濾液を濃縮し、分取TLCで精製して70c(29mg、収率:44.2%)を得た。
ES-MS m/z: 484(M+H+)
工程4:LiAlH4(5mg、0.12mmol、2.0等量)のTHF(5mL)懸濁液に、70c(29mg、0.06mmol、1等量)のTHF(0.5mL)溶液を0〜5℃で添加し、この混合物を同じ温度で1時間撹拌した。溶媒を真空濃縮し、水を氷浴中の残渣に添加した。この混合物を酢酸エチルで3回抽出し、一緒にした有機層を乾燥および濃縮し、分取TLCで精製して化合物70(7mg、収率:26%)を得た。
1HNMR(CDCl3, 300MHz, ppm): δ7.91(m,
2H), 7.75~7.38(m, 4H), 4.74(m, 1H), 4.51(m, 2H), 4.22(m, 2H), 4.05(m, 2H),
3.32(m, 2H), 1.97(m, 2H), 1.81(m, 2H), 1.67(d, 3H).
ES-MS m/z: 456(M+H+).
(2005) Nature Biotechnology, vol. 23, p.329およびKaraman et
al. (2008) Nature Biotechnology, vol. 26, p.127に記載されている方法でアッセイを行なった。
Claims (21)
- 式IIの化合物:
(式中、XはNまたはCR’であり、Cyは、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであって、それぞれが場合によりZ1、Z2およびZ3で置換されており、R、R’はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキまたはヘテロシクロであって、それぞれが場合によりZ1、Z2よびZ3で置換されており、
Z1、Z2およびZ3はそれぞれ独立して:
(1)水素またはZ6(ここで、Z6は(i)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキル、(ii)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルから選択される1つまたは複数の基で置換されている(i)の基、あるいは(iii)以下の基(2)〜(13)のうちの1つまたは複数で置換されている(i)または(ii)の基である)
(2)−OHまたは−OZ16、
(3)−SHまたは−SZ16、
(4)−C(O)2H、C(O)qZ16、−C(O)NZ17Z18、−C(O)C(O)NZ17Z18または−O−C(O)qZ16(式中、各qは独立して1または2である)、
(5)−SO3H、−S(O)qZ16または−S(O)qNZ17Z18、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−Z4−NZ17Z18、
(10)−Z4−N(Z18)−Z5−NZ19Z20、
(11)オキソ、
(12)−O−C(O)−Z16、または
(13)Z1、Z2およびZ3のうちのいずれか2つは一緒に、アルキレン、アルケニレン、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであってもよく、それらが結合する原子と一緒になって3〜8員の飽和もしくは不飽和環を形成しているものであり、
Z4およびZ5はそれぞれ独立して、
(1)単結合、
(2)−Z11−S(O)q−Z12−、
(3)−Z11−C(O)−Z12−、
(4)−Z11−O−Z12−、
(5)−Z11−S−Z12−、
(6)−Z11−O−C(O)−Z12−、または
(7)−Z11−C(O)−O−Z12であり、
Z11およびZ12はそれぞれ独立して、
(1)単結合、
(2)アルキレン、
(3)アルケニレン、または
(4)アルキニレンであり、
各Z16は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであって、それぞれが場合により以下の基のうちの1つまたは複数で置換されており:
(1)水素、
(2)−OHまたは−OZ21、
(3)−SHまたは−SZ21、
(4)−C(O)2H、C(O)qZ21、−C(O)NZ17Z18、−C(O)C(O)NZ17Z18または−O−C(O)qZ21(式中、各qは独立して1または2である)、
(5)−SO3H、−S(C)qZ21または−S(O)qNZ17Z18、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−Z4−NZ17Z18、
(10)−Z4−N(Z18)−Z5−NZ19Z20、
(11)オキソ、または
(12)−O−C(O)−Z21であり、
各Z17は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z18は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z19は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z20は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z21は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z22は独立して、
(1)水素、
(2)−OHまたは−OZ21、
(3)−SHまたは−SZ21、
(4)−C(O)2H、C(O)qZ21、−C(O)NZ21Z21、−C(O)C(O)NZ21Z21または−O−C(O)qZ21(式中、qは1または2である)、
(5)−SO3H、−S(O)qZ21または−S(O)qNZ21Z21、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−Z4−NZ21Z21、
(10)−Z4−N(Z21)−Z5−NZ21Z21、
(11)オキソ、または
(12)−O−C(O)−Z21であり、
ここで、Z17、Z18、Z19またはZ20は1、2または3つの独立したZ22で置換されていてもよく、
Z17およびZ18またはZ19およびZ20はそれらが結合する窒素原子と一緒になって複素環であってもよく、これらは未置換であるか、1、2または3つの独立したZ22で置換されており、かつ
Z18、Z19またはZ20のうちのいずれか2つはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜12員の飽和もしくは不飽和の単環、二環もしくは三環式の複素環であってもよく、これらは未置換であるか、1、2または3つの独立したZ22で置換されている)。 - Cyがベンゾイミダゾール−1−イルである、請求項1に記載の化合物。
- XがCHである、請求項5または6に記載の化合物。
- 前記化合物が以下の化合物のうちの1つである、請求項6に記載の化合物:
6−(2−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−9−[2−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン、
2−{6−[2−(ジフルオロメチル)ベンズイミダゾール−1−イル]−2−モルホリン−4−イルプリン−9−イル}エタン−1−オール、
2−[6−(2−メチルベンズイミダゾリル)−2−モルホリン−4−イルプリン−9−イル]エタン−1−オール、
6−(2−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2−モルホリン−4−イル−9−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−9H−プリン、
9−sec−ブチル−6−(2−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン、
2−[6−(2−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2−モルホリン−4−イル−プリン−9−イル]−プロパン−1−オール、
2−[6−(2−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−プリン−9−イル]−プロパン−1−オール。 - 対象における疾患の治療方法であって、前記対象に請求項1に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 対象における疾患の治療方法であって、前記対象に請求項1に記載の化合物を含む組成物を投与することを含む方法。
- 前記疾患がPI−3キナーゼによって媒介される、請求項14に記載の方法。
- 対象における疾患の治療方法であって、前記対象に請求項4、5、6、7、8、9、11、12または13のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
- 対象における疾患の治療方法であって、前記対象に請求項4、5、6、7、8、9、11、12または13のいずれかに記載の化合物を含む組成物を投与することを含む方法。
- 前記疾患がPI−3Kδによって媒介される、請求項18に記載の方法。
- 前記疾患が、がん、免疫異常、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝/内分泌異常および神経障害である、請求項14に記載の方法。
- 前記疾患が、がん、免疫異常、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝/内分泌異常および神経障害である、請求項18に記載の方法。
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