JP2011527342A - Pi3kアイソフォーム選択的阻害剤 - Google Patents

Pi3kアイソフォーム選択的阻害剤 Download PDF

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リー,ジーガン
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Abstract

2−モルホリン−4−イル−9H−プリンおよび5−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン誘導体、特に、6−ヘテロアリールで置換されたものは、良好な薬物特性を有する予期せぬPI3キナーゼアイソフォーム選択的阻害剤であり、がん、免疫異常、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝/内分泌異常および神経障害などの異常なPI3K活性に関連する疾患の治療に有用である。
【選択図】なし

Description

(関連出願の相互参照)
本願は、2008年7月7日に出願された米国仮出願第61/134,163号および2009年4月28日に出願された米国仮出願第61/214,897号の優先権を主張するものであり、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、新規な2−モルホリン−4−イル−9H−プリンおよび5−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン誘導体、それらの塩、それらの溶媒和物、水和物および多形体に関する。また、本発明は、本発明の化合物を含む組成物、ならびにキナーゼの調節、特にホスファチジルイノシトール−3−キナーゼ(PI3K)に関連する疾患および病気の治療方法でのそのような組成物の使用も提供する。
ホスファチジルイノシトール(以後、「PI」と略す)は、細胞膜に存在する複数のリン脂質のうちの1つである。最近では、PIは、細胞内シグナル伝達で重要な役割を担っていることが明らかとなっている。1980年代後半に、PI3キナーゼ(PI3K)は、ホスファチジルイノシトールのイノシトール環の3位をリン酸化する酵素であることが分かった(D. Whitman et al, 1988, Nature, 332, 664)。
PI3Kは、当初は単一の酵素であると考えられていたが、現在ではPI3Kには複数のサブタイプが存在することが明らかとなっている。各サブタイプは、活性を調節するための独自の機構を有している。3つの主なクラスのPI3Kは、それらのインビトロ基質特異性に基づいて同定されている(B. Vanhaesebroeck, 1997, Trend in Biol.
Sci, 22, 267)。クラスIのPI3Kの基質は、PI、PI4−リン酸(PI4P)およびPI4,5−二リン酸(PI(4,5)P2)である。クラスIのPI3Kは、それらの活性化機構の観点から、さらにクラスIaおよびクラスIbの2つのグループに分類される。クラスIaのPI3Kとしては、チロシンキナーゼ共役受容体からの信号を伝達するPI3Kp110α、p110βおよびp110δサブタイプが挙げられる。クラスIbのPI3Kとしては、Gタンパク質共役受容体によって活性化されるp110γサブタイプが挙げられる。PIおよびPI(4)Pは、クラスIIのPI3Kの基質として知られている。クラスIIのPI3Kとしては、C末端にC2ドメインを含むことを特徴とするPI3KC2α、C2βおよびC2γサブタイプが挙げられる。クラスIIIのPI3Kの基質は、PIのみである。
PI3Kのサブタイプでは、クラスIaのサブタイプが今日まで最も幅広く研究されている。クラスIaの3つのサブタイプは、110kDaの触媒サブユニットおよび85kDaまたは55kDaの調節サブユニットからなるヘテロ二量体である。この調節サブユニットは、SH2ドメインを含み、チロシンキナーゼ活性を有する成長因子受容体またはがん遺伝子産物によってリン酸化されたチロシン残基に結合し、それにより、その脂質基質をリン酸化するp110触媒サブユニットのPI3K活性を誘発する。従って、クラスIaのサブタイプは、細胞増殖および発がんに関連していると考えられている。
下記式Iに示すモルホリノ誘導体がPI3K阻害剤であるということは広く公表されている:
Figure 2011527342
式中、Cyは、不飽和もしくは芳香族の単環または縮合環である。代表的な例のいくつかが以下に記載されている:LY294002(Vlahos et al. J. Biol. Chem.
1994, 269, 5241-5248)、Ia(国際公開第WO2007/129161号)、Ib(国際公開第WO2007/084786号)、Ic(国際公開第WO2007/080382号)、Id(国際公開第WO2007/042810号)、TGX221(国際公開第WO2004/016607号)およびIe(国際公開第WO2008/018426号)。
Figure 2011527342
代表的なモルホリン系PI3K阻害剤
上記例では、モルホリン基は、PI3K阻害活性にとって必要不可欠であると考えられている。国際公開第WO2007/132171号では、モルホリン基は、ヘテロアリール基で置換されていた。
本発明は、2−モルホリン−4−イル−9H−プリンおよび5−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン誘導体化合物、上記化合物を含む組成物、ならびに上記化合物および化合物組成物の使用方法に関する。上記化合物およびそれらを含む組成物は、PI3K活性によって媒介されるかPI3K活性に関連づけられる疾患または病徴を含む、疾患または病徴を治療または予防するのに有用である。
本発明は、式IIの化合物:
Figure 2011527342
あるいはその塩、プロドラッグ、そのプロドラッグの塩、その水和物、溶媒和物または多形体を提供し、式中、XはNまたはCR’であり、Cyは、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであって、それぞれが場合によりZ、ZおよびZで置換されており、R、R’はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロであって、それぞれが場合によりZ、ZおよびZで置換されており、
、ZおよびZはそれぞれ独立して、
(1)水素またはZ(ここで、Zは(i)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキル、(ii)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルから選択される1つまたは複数の基で置換されている(i)の基、あるいは(iii)以下の(2)〜(13)の基のうちの1つまたは複数で置換されている(i)または(ii)の基である)
(2)−OHまたは−OZ16
(3)−SHまたは−SZ16
(4)−C(O)H、C(O)16、−C(O)NZ1718、−C(O)C(O)NZ1718または−O−C(O)16(式中、各qは独立して1または2である)、
(5)−SOH、−S(O)16または−S(O)NZ1718
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−Z−NZ1718
(10)−Z−N(Z18)−Z−NZ1920
(11)オキソ、
(12)−O−C(O)−Z16、または
(13)Z、ZおよびZのうちのいずれか2つは一緒に、アルキレン、アルケニレン、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであってもよく、それらが結合する原子と一緒になって3〜8員の飽和もしくは不飽和環を形成しているものであり、
およびZはそれぞれ独立して、
(1)単結合、
(2)−Z11−S(O)−Z12−、
(3)−Z11−C(O)−Z12−、
(4)−Z11−O−Z12−、
(5)−Z11−S−Z12−、
(6)−Z11−O−C(O)−Z12−、または
(7)−Z11−C(O)−O−Z12であり、
11およびZ12はそれぞれ独立して、
(1)単結合、
(2)アルキレン、
(3)アルケニレン、または
(4)アルキニレンであり、
各Z16は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであって、それぞれが場合により以下の基のうちの1つまたは複数で置換されており:
(1)水素、
(2)−OHまたは−OZ21
(3)−SHまたは−SZ21
(4)−C(O)H、C(O)21、−C(O)NZ1718、−C(O)C(O)NZ1718または−O−C(O)21(式中、各qは独立して1または2である)、
(5)−SOH、−S(O)21または−S(O)NZ1718
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−Z−NZ1718
(10)−Z−N(Z18)−Z−NZ1920
(11)オキソ、または
(12)−O−C(O)−Z21であり、
各Z17は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z18は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z19は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z20は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z21は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z22は独立して、
(1)水素、
(2)−OHまたは−OZ21
(3)−SHまたは−SZ21
(4)−C(O)H、C(O)21、−C(O)NZ2121、−C(O)C(O)NZ2121または−O−C(O)21(式中、qは1または2である)、
(5)−SOH、−S(C)21または−S(O)NZ2121
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−Z−NZ2121
(10)−Z−N(Z21)−Z−NZ2121
(11)オキソ、または
(12)−O−C(O)−Z21であり、
ここで、Z17、Z18、Z19またはZ20は、1、2または3つの独立したZ22で置換されていてもよく、
17およびZ18またはZ19およびZ20は、それらが結合する窒素原子と一緒になって複素環であってもよく、これらは未置換であるか、1、2または3つの独立したZ22で置換されており、かつ
18、Z19またはZ20のうちのいずれか2つは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜12員の飽和もしくは不飽和の単環、二環もしくは三環式の複素環であってもよく、これらは未置換であるか、1、2または3つの独立したZ22で置換されている。
また、本発明は、式IIIの化合物:
Figure 2011527342
あるいはその塩、プロドラッグ、そのプロドラッグの塩、その水和物、溶媒和物または多形体(式中、X、CyおよびRは、式IIについて上に定義されているとおりである)も提供する。
本発明の化合物およびそれらを含む組成物は、PI3Kに調節される疾患、障害またはその症状を治療するかその重症度を低下させるのに有用である。
別の態様では、本発明は、治療を必要としている対象における疾患または病徴の治療方法であって、有効量の本明細書中の任意の式の化合物、あるいはその医薬用塩、溶媒和物または水和物(あるいはその組成物)を対象に投与することを含む方法に関する。この疾患または病徴は、PI3Kによって調節される任意の疾患または病徴であってもよい。この疾患または病徴は、例えば、がん(cancer)、炎症または心血管疾患もしくは障害であってもよい。
定義
「寛解させる」および「治療する」という用語は同義で用いられ、どちらも、疾患(例えば、本明細書に詳述されている疾患または障害)の発症または進行を低下、抑制、軽減、減少、停止または安定化させることを意味する。
「疾患」とは、細胞、組織または器官の正常な機能を損傷または妨害する任意の病気または障害を意味する。
「マーカー」とは、疾患または障害に関連づけられる任意の変化を意味する。例えば、疾患または障害に関連づけられる発現レベルまたは活性が変化する任意のタンパク質またはポリヌクレオチドである。
本開示では、「含む(comprises)」「含んでいる(comprising)」「含有している(containing)」および「有している(having)」などは、米国特許法に基づく意味を有することができ、「含む(include)」、「含んでいる(including)」などを意味し得、「本質的に〜からなる(consisting
essentially of)」または「本質的に〜なる(consist essentially)」は同様に米国特許法に基づく意味を有し、その用語は非限定的であり、列挙されているその基本的または新規な特性が、列挙されていないものの存在によって変更されることはないが、先行技術の実施形態を除外する限り、列挙されていないものの存在を認めるものである。
また、本明細書で使用される「化合物」という用語は、本明細書中の式の化合物の塩、プロドラッグおよびプロドラッグ塩を含むことが意図されている。この用語は、上記のいずれかの任意の溶媒和物、水和物および多形体も含む。本願に記載されている本発明の特定の態様における「プロドラッグ」「プロドラッグ塩」「溶媒和物」「水和物」または「多形体」の具体的な列挙は、「化合物」という用語がこれらの他の形態を列挙せずに使用されている場合は、本発明の他の態様におけるこれらの形態を含めないことが意図されていると解釈されるべきでない。
本発明の化合物の塩は、酸とアミノ官能基などの当該化合物の塩基性基、あるいは塩基とカルボキシル官能基などの当該化合物の酸性基とから形成される。別の好ましい実施形態によれば、当該化合物は、薬学的に許容される酸付加塩である。
別段の記載がない限り、本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、生物学的条件下(インビトロまたはインビボ)で加水分解または酸化されるか、あるいは他の方法で反応させて本発明の化合物を生じさせることができる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物学的条件下でのそのような反応によってのみ活性となるものであってもよいし、それらの未反応形態において活性を有するものであってもよい。本発明で想定されるプロドラッグの例としては、アミド、エステル、カルバミン酸塩、炭酸塩およびリン酸塩類似体などの生加水分解性成分を含む、本明細書に開示されている式のいずれか一つの化合物の類似体または誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグは、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery (1995) 172-178, 949-982
(Manfred E. Wolff ed., 5th ed)に記載されている方法などの周知の方法を用いて通常調節することができ、Goodman and Gilman's, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8th
ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs"も参照されたい。
別段の記載がない限り、本明細書で使用される「生加水分解性成分」という用語は、1)当該化合物の生物学的活性を破壊せず、かつその化合物にインビボで、取込み、作用時間または作用の開始などの有利な特性を付与するか、あるいは2)それ自体は生物学的に不活性だが、インビボで生物学的に活性な化合物に変換される官能基(例えば、アミド、エステル、カルバミン酸塩、炭酸塩またはリン酸塩)類似体を意味する。
プロドラッグ塩は、酸とアミノ官能基などのプロドラッグの塩基性基、あるいは塩基とカルボキシル官能基などのプロドラッグの酸性基とから形成される化合物である。一実施形態では、当該プロドラッグ塩は薬学的に許容される塩である。
特に好ましいプロドラッグおよびプロドラッグ塩は、本発明の化合物が哺乳類に投与されると、(例えば、経口投与される化合物をより容易に血液に吸収させることができるようにすることによって)そのような化合物の生物学的利用能を上昇させるか、親化学種と比較して、親化合物の生物学的区画(例えば、脳または中枢神経系)への送達を向上させるものである。好ましいプロドラッグとしては、水溶解度、または消化管の細胞膜(gut membrane)を介する能動輸送を向上させる基が本明細書に記載されている式の構造に付加されている誘導体が挙げられる。例えば、Alexander, J. et al. Journal of Medicinal Chemistry 1988, 31, 318-322;
Bundgaard, H. Design of Prodrugs; Elsevier: Amsterdam, 1985; pp 1-92;
Bundgaard, H.; Nielsen, N. M. Journal of Medicinal Chemistry 1987, 30, 451-454;
Bundgaard, H. A Textbook of Drug Design and Development; Harwood Academic
Publ.: Switzerland, 1991 ; pp 113-191; Digenis, G. A. et al. Handbook of
Experimental Pharmacology 1975, 28, 86-112; Friis, G. J.; Bundgaard, H. A
Textbook of Drug Design and Development; 2 ed.; Overseas Publ.: Amsterdam,
1996; pp 351-385; Pitman, I. H. Medicinal Research Reviews 1981, 1, 189-214を参照されたい。
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、適切な医学的判断によれば、過度な毒性、刺激、アレルギー反応などを生じさせることなく、ヒトおよび他の哺乳類の組織に接触させて使用するのに適し、かつ妥当なベネフィット/リスク比に見合った成分を指す。「薬学的に許容される塩」とは、レシピエントに投与されると、化合物または本発明の化合物のプロドラッグを直接または間接的に提供することができる任意の非毒性塩を意味する。
薬学的に許容される塩を形成するために一般に用いられる酸としては、二硫化水素、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびにパラトルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、重酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、パラブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸および酢酸などの有機酸、および関連の無機および有機酸が挙げられる。従って、そのような薬学的に許容される塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−1,4−二酸塩、ヘキシン−1,6−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−1−スルホン酸塩、ナフタレン−2−スルホン酸塩、マンデル酸塩および同様の塩が挙げられる。好ましい薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸および臭化水素酸などの鉱酸と共に形成される酸付加塩、および特にマレイン酸などの有機酸と共に形成される酸付加塩が挙げられる。
本発明のプロドラッグの酸性官能基と共に薬学的に許容される塩を形成するのに適した塩基としては、ナトリウム、カリウムおよびリチウムなどのアルカリ金属の水酸化物、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物、アルミニウムおよび亜鉛などの他の金属の水酸化物、アンモニアおよび有機アミン類、例えば、未置換またはヒドロキシで置換されたモノ、ジもしくはトリアルキルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N−メチル,N−エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノ−、ビス−またはトリス−(2−ヒドロキシ−低級アルキルアミン類)(例えば、モノ−、ビス−もしくはトリス−(2−ヒドロキシエチル)アミン、2−ヒドロキシ−tert−ブチルアミンまたはトリス−(ヒドロキシメチル)メチルアミン)、N,N,−ジ低級アルキル−N−(ヒドロキシ低級アルキル)−アミン類(例えば、N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミンまたはトリ−(2−ヒドロキシエチル)アミン)、N−メチル−D−グルカミン、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「水和物」という用語は、非共有分子間力によって結合された化学量論または非化学量論量の水をさらに含む化合物を意味する。
本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、非共有分子間力によって結合された化学量論または非化学量論量の、水、アセトン、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、2−プロパノールなどの溶媒をさらに含む化合物を意味する。
本明細書で使用される「多形体」という用語は、例えば、X線粉末回折図形または赤外分光法などの物理的手段によって特徴付けられ得る化合物またはその複合体の固体結晶形を意味する。同じ化合物の異なる多形体は、異なる物理的、化学的および/または分光学的特性を示すことができる。異なる物理的特性としては、安定性(例えば、熱、光または水分)、圧縮率および密度(製剤および製品の製造において重要)、吸湿性、溶解度および溶解速度(生物学的利用能に影響を与えることができる)が挙げられるが、これらに限定されない。安定性の差異は、化学的反応性(例えば、別の多形体からなる場合よりも1つの多形体からなる場合に剤形がより急速に変色するような酸化差または機械的特性(例えば、動力学的に好ましい多形体が熱力学的により安定な多形体に変換するにつれて貯蔵中の錠剤が砕ける)あるいは両方(例えば、1つの多形体からなる錠剤は、高湿度でより損傷しやすくなる)における変化から生じ得る。多形体の異なる物理的特性は、それらの加工に影響を与えることができる。例えば、1つの多形体は、溶媒和物を形成しやすい傾向があったり、例えば、その粒子の形状または粒径分布が原因で、別のものよりも濾過または洗浄して不純物をなくすことが困難であったりする場合がある。
本明細書で使用される「他の立体異性体を実質的に含まない」という用語は、25%未満の他の立体異性体、好ましくは10%未満の他の立体異性体、より好ましくは5%未満の他の立体異性体、最も好ましくは2%未満の他の立体異性体、あるいは「X」%未満(ここで、Xは0〜100の数である)の他の立体異性体が存在することを意味する。ジアステレオマーを得るまたは合成する方法は当該技術分野でよく知られており、実用的なものとして最終化合物または出発物質もしくは中間体に応用することができる。他の実施形態では、当該化合物は単離された化合物である。本明細書で使用される「少なくともX%鏡像異性的に富化された」という用語は、当該化合物の少なくともX%(ここでXは0〜100の数である)が単一の鏡像異性体の形態であることを意味する。
本明細書で使用される「安定な化合物」という用語は、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、かつ本明細書に詳述されている目的(例えば、治療薬、治療用化合物の製造時に使用される中間体、単離可能または貯蔵可能な中間体化合物に製剤化して、治療薬に応答する疾患または病気を治療すること)にとって有用である程に十分な期間にわたって当該化合物の完全性を維持する化合物を指す。
「立体異性体」とは、鏡像異性体およびジアステレオマーの両方を指す。
本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のうちのいずれかのラジカルを指す。
「alk」または「アルキル」という用語は、1〜12個の炭素原子、好ましくは1〜8個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状炭化水素基を指す。「低級アルキル」という表現は、炭素原子数1〜4のアルキル基を指す。「アリールアルキル」という用語は、アルキルの水素原子がアリール基で置換されている部分を指す。「アルケニル」という用語は、少なくとも1つの二重結合を有する、炭素原子数2〜10、好ましくは2〜4の直鎖状または分岐鎖状炭化水素基を指す。アルケニル基が窒素原子に結合されている場合、そのような基は二重結合の炭素を介して直接結合されていないことが好ましい。
「アルコキシ」という用語は、−O−アルキルラジカルを指す。「アルキレンジオキソ」という用語は、−O−R−O−(式中、Rはアルキレンを表わす)の構造を有する二価種を指す。
「アルキニル」という用語は、少なくとも1つの三重結合を有する、炭素原子数2〜10、好ましくは2〜4の直鎖状または分岐鎖状炭化水素基を指す。アルキニル基が窒素原子に結合されている場合、そのような基は三重結合の炭素を介して直接結合されていないことが好ましい。
「アルキレン」という用語は、単結合によって連結される、炭素原子数1〜5の二価の直鎖架橋基(straight chain bridge)(例えば、−(CH−(式中、xは1〜5である))を指し、これは1〜3個の低級アルキル基で置換されていてもよい。
「アルケニレン」という用語は、単結合によって連結される、1つまたは2つの二重結合を有する炭素原子数2〜5の直鎖架橋基を指し、これは、1〜3個の低級アルキル基で置換されていてもよい。典型的なアルケニレン基は、−CH=CH−CH=CH−、−CH−CH=CH−、−CH−CH=CH−CH−、−C(CHCH=CH−および−CH(C)−CH=CH−である。
「アルキニレン」という用語は、単結合で連結される、その中に三重結合を有する炭素原子数2〜5の直鎖架橋基を指し、これは、1〜3個の低級アルキル基で置換されていてもよい。典型的なアルキニレン基は、−C≡C−、−CH−C≡C−、−CH(CH)−C≡C−および−C≡C−CH(C)CH−である。
本明細書で用いられる「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」という用語は、それぞれが3〜12個の炭素、好ましくは3〜8個の炭素、より好ましくは3〜6個の炭素を有する飽和および部分不飽和環式炭化水素基を含む。
「Ar」または「アリール」という用語は、6〜14個の炭素原子を含む、芳香族の環式基(例えば、6員の単環、10員の二環または14員の三環系)を指す。典型的なアリール基としては、フェニル、ナフチル、ビフェニルおよびアントラセンが挙げられる。
ヘテロアリールとは、N、OまたはSから選択される1、2、3または4つの環ヘテロ原子を含む5〜12個の環原子を有し、残りの環原子はCであり、かつさらに完全共役π電子系を有する単環または縮合環(すなわち、隣接する一対の原子を共有する環)基を指し、ここで、各環の0、1、2、3または4つの原子は置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例とは、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、キナゾリン、イソキノリン、プリンおよびカルバゾールであるが、これらに限定されない。
「複素環」「複素環式」または「ヘテロシクロ」という用語は、少なくとも1つの環に少なくとも1つのヘテロ原子を有する、完全飽和もしくは部分不飽和の環式基、例えば、3〜7員の単環、7〜12員の二環または10〜15員の三環系を指し、ここで、各環の0、1、2または3つの原子は置換基で置換されていてもよい。ヘテロ原子を含む複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および/または硫黄原子から選択される1、2、3または4つのヘテロ原子を有していてもよく、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合により四級化されていてもよい。複素環式基は、環もしくは環系の任意のヘテロ原子または炭素原子に結合されていてもよい。
「置換基」という用語は、本明細書に詳述されている任意の官能基上の「置換されている」基、例えば、その基の任意の原子にあるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を指す。いくつかの態様では、本明細書に詳述されている官能基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、置換基(例えば、以下に記載されている基)で置換することができる。好適な置換基としては、ハロゲン、CN、NO、OR100、SR100、S(O)OR100、NR100101、C〜Cパーフルオロアルキル、C〜Cパーフルオロアルコキシ、1,2−メチレンジオキシ、C(O)OR100、C(O)NR100101、OC(O)NR100101、NR100C(O)NR100101、C(NR101)NR100101、NR100C(NR101)NR100101、S(O)NR100101、R102、C(O)R102、NR100C(O)R102、S(O)R102、S(O)102、R101、オキソ、C(O)R101、C(O)(CH)nOH、(CH)nOR100、(CH)nC(O)NR100101、NR100S(O)102(式中、nは独立して0〜6である)が挙げられるが、これらに限定されない。各R100は独立して、水素、C〜CアルキルまたはC〜Cシクロアルキルである。各R101は独立して、水素、アルケニル、アルキニル、C〜Cシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C〜Cアルキル、あるいはC〜Cシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで置換されたC〜Cアルキルである。各R102は独立して、C〜Cシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C〜Cアルキル、あるいはC〜Cシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで置換されたC〜Cアルキルである。各R100、R101およびR102中の各C〜Cシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびC〜Cアルキルは、場合によりハロゲン、CN、C〜Cアルキル、OH、C〜Cアルコキシ、NH、C〜Cアルキルアミノ、C〜Cジアルキルアミノ、C〜Cパーフルオロアルキル、C〜Cパーフルオロアルコキシまたは1,2−メチレンジオキシで置換することができる。
「オキソ」という用語は、炭素に結合されている場合にはカルボニルを形成し、窒素に結合されている場合には窒素酸化物を形成し、硫黄に結合されている場合にはスルホキシドまたはスルホンを形成する酸素原子を指す。
「アシル」という用語は、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルまたはヘテロアリールカルボニル置換基を指し、これらはいずれも置換基でさらに置換されていてもよい。
本明細書中の可変部分に関する任意の定義における化学基の列挙の記載は、任意の単一基または列挙された基の組み合わせとしてのその可変部分の定義を含む。本明細書中の可変部分に関する実施形態の記載は、任意の単一の実施形態として、あるいは任意の他の実施形態またはその一部との組み合わせでのその実施形態を含む。
本発明の化合物は、1つまたは複数の不斉中心を含み得、従って、ラセミ体およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、個々のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として生じ得る。これらの化合物の全てのそのような異性体は、明示的に本発明に含まれる。本発明の化合物は、複数の互変異性型でも表わされ得、そのような場合には、本発明は、明示的に本明細書に記載されている化合物の全ての互変異性型を含む。そのような化合物の全てのそのような異性体は、明示的に本発明に含まれる。本明細書に記載されている化合物の全ての結晶形は、明示的に本発明に含まれる。
本発明は、式IIの化合物:
Figure 2011527342
あるいはその塩、プロドラッグ、そのプロドラッグの塩、その水和物、溶媒和物または多形体を提供し、式中、XはNまたはCR’であり、Cyは、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであって、それぞれが場合によりZ、ZおよびZで置換されており、R、R’はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロであって、それぞれが場合によりZ、ZおよびZで置換されており、
、ZおよびZはそれぞれ独立して、
(1)水素またはZ(ここで、Zは(i)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキル、(ii)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルから選択される1つまたは複数の基で置換されている(i)の基、あるいは(iii)以下の(2)〜(13)の基のうちの1つまたは複数で置換されている(i)または(ii)の基である)
(2)−OHまたは−OZ16
(3)−SHまたは−SZ16
(4)−C(O)H、C(O)16、−C(O)NZ1718、−C(O)C(O)NZ1718または−O−C(O)16(式中、各qは独立して1または2である)、
(5)−SOH、−S(O)16または−S(O)NZ1718
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−Z−NZ1718
(10)−Z−N(Z18)−Z−NZ1920
(11)オキソ、
(12)−O−C(O)−Z16、または
(13)Z、ZおよびZのうちのいずれか2つは一緒に、アルキレン、アルケニレン、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであってもよく、それらが結合する原子と一緒になって3〜8員の飽和もしくは不飽和環を形成しているものであり、
およびZはそれぞれ独立して、
(1)単結合、
(2)−Z11−S(O)−Z12−、
(3)−Z11−C(O)−Z12−、
(4)−Z11−O−Z12−、
(5)−Z11−S−Z12−、
(6)−Z11−O−C(O)−Z12−、または
(7)−Z11−C(O)−O−Z12であり、
11およびZ12はそれぞれ独立して、
(1)単結合、
(2)アルキレン、
(3)アルケニレン、または
(4)アルキニレンであり、
各Z16は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであって、それぞれが場合により以下の基のうちの1つまたは複数で置換されており:
(1)水素、
(2)−OHまたは−OZ21
(3)−SHまたは−SZ21
(4)−C(O)H、C(O)21、−C(O)NZ1718、−C(O)C(O)NZ1718または−O−C(O)21(式中、各qは独立して1または2である)、
(5)−SOH、−S(O)21または−S(O)NZ1718
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−Z−NZ1718
(10)−Z−N(Z18)−Z−NZ1920
(11)オキソ、または
(12)−O−C(O)−Z21であり、
各Z17は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z18は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z19は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z20は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z21は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z22は独立して、
(1)水素、
(2)−OHまたは−OZ21
(3)−SHまたは−SZ21
(4)−C(O)H、C(O)21、−C(O)NZ2121、−C(O)C(O)NZ2121または−O−C(O)21(式中、qは1または2である)、
(5)−SOH、−S(O)21または−S(O)NZ2121
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−Z−NZ2121
(10)−Z−N(Z21)−Z−NZ2121
(11)オキソ、または
(12)−O−C(O)−Z21であり、
ここで、Z17、Z18、Z19またはZ20は、1、2または3つの独立したZ22で置換されていてもよく、
17およびZ18またはZ19およびZ20は、それらが結合する窒素原子と一緒になって複素環であってもよく、これらは未置換であるか、1、2または3つの独立したZ22で置換されており、かつ
18、Z19またはZ20のうちのいずれか2つは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜12員の飽和もしくは不飽和の単環、二環もしくは三環式の複素環であってもよく、これらは未置換であるか、1、2または3つの独立したZ22で置換されている。
一態様では、当該化合物は式IIaの任意の化合物であり:
Figure 2011527342
式中、Cy、R、R’は、式IIについて定義されているとおりである。
一態様では、当該化合物は、式IIbの任意の化合物であり:
Figure 2011527342
式中、Cy、Rは、式IIについて定義されているとおりである。
一態様では、当該化合物は、式IIcの任意の化合物であり:
Figure 2011527342
式中、XおよびRは、式IIについて定義されているとおりである。
一態様では、当該化合物は、式IIdの任意の化合物であり:
Figure 2011527342
式中、XおよびRは、式IIについて定義されているとおりであって、
Figure 2011527342
は、場合によりZ、ZおよびZで置換されたモノもしくはビシクロヘテロアリールを表わす。
また、本発明は、式IIIの化合物:
Figure 2011527342
あるいはその塩、プロドラッグ、そのプロドラッグの塩、その水和物、溶媒和物または多形体を提供し、式中、X、CyおよびRは、式IIについて上に定義されているとおりである。
一態様では、当該化合物は、式IIIaの任意の化合物であり:
Figure 2011527342
式中、XおよびRは、式IIについて定義されているとおりであって、
Figure 2011527342
は、場合によりZ、ZおよびZで置換されたモノもしくはビシクロヘテロアリールを表わす。
一態様では、当該化合物は、XがCHである式(II)または(III)の化合物である。
一態様では、当該化合物は、Cyがベンゾイミダゾール−1−イルである式(II)または(III)の化合物である。
一態様では、当該化合物は、Cyがベンゾイミダゾール−1−イルで置換されたハロアルキルである式(II)または(III)の化合物である。
一態様では、当該化合物は、Cyが2−ジフルオロメチル−ベンズイミダゾール−1−イルである式(II)または(III)の化合物である。
一態様では、当該化合物は、Rが場合により置換されたアルキルである式(II)または(III)の化合物である。
一態様では、当該化合物は、Rがヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで置換されたアルキルである式(II)または(III)の化合物である。
一態様では、当該化合物は、Cyがヒドロキシ置換アリールである式(II)または(III)の化合物である。
一態様では、当該化合物は、Cyがアリールである式(II)または(III)の化合物である。
一態様では、当該化合物は、Cyが場合によりZ、ZおよびZで置換された
Figure 2011527342
である式(II)または(III)の化合物である。
一態様では、当該化合物は表1の化合物である。
一態様では、当該化合物は表2の化合物である。
一態様では、当該化合物は表3の化合物である。
本発明の代表的な化合物を表1〜3に示す。表1〜3中の構造およびその中のスキームは、特定の−NH−、−NH(アミノ)および−OH(ヒドロキシル)基を含み、ここで、対応する水素原子(1つまたは複数)は明示されていないが、場合によっては、それらは−NH−、−NHまたは−OHとして解釈されるべきである。
Figure 2011527342
Figure 2011527342
Figure 2011527342
別の態様では、当該化合物は以下の化合物のうちの1つである:
6−(2−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−9−[2−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン、
2−{6−[2−(ジフルオロメチル)ベンズイミダゾール−1−イル]−2−モルホリン−4−イルプリン−9−イル}エタン−1−オール、
2−[6−(2−メチルベンズイミダゾリル)−2−モルホリン−4−イルプリン−9−イル]エタン−1−オール、
6−(2−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2−モルホリン−4−イル−9−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−9H−プリン、
9−sec−ブチル−6−(2−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン、
2−[6−(2−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2−モルホリン−4−イル−プリン−9−イル]−プロパン−1−オール、または
2−[6−(2−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−プリン−9−イル]−プロパン−1−オール。
本明細書中の式(例えば、式IIおよびIII)の化合物の合成は、通常の技術を有する合成化学者であれば容易に行うことができる。関連手順および中間体は、例えば、本明細書に開示されている。本明細書で参照されている特許、特許出願および公開公報はそれぞれ、従来の定期刊行物に記載されているもの、またはインターネットを介してのみ入手可能なものであるかに関わらず、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書中の式(例えば、式IIおよびIII)の化合物を合成するために本明細書で引用されている参考文献に記載の他の手法を容易に適応させることができる。これらの手順の変形およびそれらの最適化は通常の実務者の技術の範囲内である。
上に示した具体的な手法および化合物は、限定することを意図するものではない。本明細書中のスキームの化学構造は、同じ可変部分名(例えば、R、R、R、R’、Xなど)によって特定されるか否かに関わらず、本明細書中の化合物の式における対応する位置の化学基の定義(部分、原子など)に対応させて本明細書によって定義されている可変部分を示す。別の化合物構造の合成で使用される化合物構造中の化学基の適合性は、当業者の知識の範囲内である。本明細書中の式(例えば、式IIおよびIII)の化合物のさらなる合成方法、および本明細書中のスキームに明示されていない経路内の合成前駆体を含むそれらの合成前駆体は、当該技術分野における通常の技術を有する化学者の手段の範囲内である。反応条件を最適化し、必要であれば競合する副生成物を最小にする方法が当該技術分野で知られている。また、本明細書に記載されている方法は、最終的に本明細書中の化合物の合成を可能にするために、本明細書に具体的に記載されている工程の前または後のいずれかに好適な保護基を付加または除去するための工程をさらに含んでもよい。さらに、様々な合成工程を別の順序または順番で行なって所望の化合物を得てもよい。応用可能な化合物の合成に有用な合成化学変換および保護基手法(保護および脱保護)が当該技術分野で知られており、例えば、R. Larock,
Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and
P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John
Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents
for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994);およびL.
Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and
Sons (1995)ならびにこれらの改訂版に記載されているものが挙げられる。
また、本明細書に記載されている合成方法は、最終的に本明細書に記載されている式の化合物の合成を可能にするために、いずれかのスキームに記載されているいずれかの工程の前または後に好適な保護基を付加または除去するための工程をさらに含んでもよい。本明細書に詳述されている方法は、1つの式の化合物を別の式の化合物に変換することも意図している。変換のプロセスは、そのまま、あるいは中間体化合物の単離と共に行うことができる1つまたは複数の化学的変換を指す。この変換は、本明細書で引用されている参考文献に記載されている技術およびプロトコルを含む、当該技術分野で知られている技術およびプロトコルを用いて、出発化合物または中間体をさらなる試薬と反応させることを含むことができる。中間体は、精製(例えば、濾過、蒸留、昇華、結晶化、粉砕、固相抽出およびクロマトグラフィー)して、あるいは精製することなく使用することができる。
本発明によって想定される置換基および可変部分の組み合わせは、結果的に安定な化合物が生成される組み合わせのみである。
また、本発明は、本明細書中の式(例えば、式IIおよびIII)の有効量の任意の化合物、あるいは該当すれば、前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体またはプロドラッグ、および許容される担体を含む組成物も提供する。好ましくは、本発明の組成物は、医薬用途(「医薬組成物」)のために製剤化され、ここで担体は薬学的に許容される担体である。担体(1種または複数)は、製剤の他の成分と適合可能であるという意味で「許容される」ものでなければならず、薬学的に許容される担体の場合、薬剤で典型的に使用される量において、そのレシピエントに有害なものであってはならない。
本発明の医薬組成物に使用され得る薬学的に許容される担体、補助剤および賦形剤としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒトの血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質(例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩)、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の医薬組成物としては、経口、直腸、経鼻、局所(口腔および舌下など)、膣内または非経口(皮下、筋肉内、静脈内および皮内など)投与に適した医薬組成物が挙げられる。特定の実施形態では、本明細書中の式の化合物は、経皮的に(例えば、経皮パッチを用いて)投与される。他の製剤は、好都合なことに単位剤形、例えば、錠剤および徐放性カプセル、およびリポソームに封入して提供され得、薬学分野でよく知られている任意の方法で調製され得る。例えば、Remington's
Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA (17th ed.
1985)を参照されたい。
そのような調製方法は、1つまたは複数の副成分を構成する担体などの成分を、投与される分子と混合する工程を含む。一般に、当該組成物は、活性成分を均一かつ密接に液体担体、リポソームまたは微粉化固体担体あるいは両方と混合し、次いで、必要であればその生成物を成形することによって調製される。
特定の好ましい実施形態では、当該化合物は経口投与される。経口投与に適した本発明の組成物は、それぞれが所定量の活性成分を含有するカプセル、小袋または錠剤などの分離単位として、粉末または顆粒として、水性液体または非水性液体の溶液または懸濁液として、水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして、あるいは、リポソームに封入して、かつ巨丸剤として提供され得る。ソフトゼラチンカプセルは、そのような懸濁液を入れるのに有用になり得、化合物の吸収率を有利に上昇させ得る。
錠剤は、場合により1つまたは複数の副成分と共に、圧縮または成型によって製造され得る。圧縮錠は、場合により、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤または分散剤と混合した粉末または顆粒などの易流動性形態の活性成分を好適な機械で圧縮して調製され得る。湿製錠は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を好適な機械で成型して製造され得る。湿製錠は、場合によりコーティングしたり刻み目を入れたりしてもよく、その中の活性成分を徐放または制御放出するように製剤化してもよい。薬学的に活性な成分のそのような徐放または制御放出組成物、例えば、本明細書に記載されているような組成物および当該技術分野で知られている他の化合物の製剤化方法が当該技術分野で知られており、いくつかの取得済米国特許に記載されている。そのうちのいくつかとしては、米国特許第4,369,172号および第4,842,866号、ならびにその中で引用されている参考文献が挙げられるが、これらに限定されない。コーティングは、化合物を腸に送達するために使用することができる(例えば、米国特許第6,638,534号、第5,217,720号、および第6,569,457号、第6,461,631号、第6,528,080号、第6,800,663号、ならびにその中で引用されている参考文献を参照)。本発明の化合物にとって有用な製剤は、その腸溶性層が酢酸/コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む腸溶性ペレットの形態である。
経口用錠剤の場合、通常使用される担体としてはラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も通常添加される。カプセル形態での経口投与にとって有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液が経口投与される場合、活性成分は乳化剤および懸濁化剤と組み合わせられる。所望であれば、特定の甘味料および/または着香料および/または着色料を添加してもよい。
局所投与に適した組成物としては、着香された主成分中に成分(通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガント)を含むトローチ剤、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性主成分中に活性成分を含む香錠が挙げられる。
非経口投与に適した組成物としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を対象とするレシピエントの血液と等張させる溶質を含有し得る水性および非水性滅菌注射溶液、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液が挙げられる。当該製剤は、単位投与または複数回投与容器(例えば、密閉アンプルおよびバイアル)で提供され得、使用直前に注射のために無菌液体担体(例えば、水)の添加のみを必要とするフリーズドライ(凍結乾燥)条件下に貯蔵してもよい。即席の注射溶液および懸濁液を無菌粉末、顆粒および錠剤から調製してもよい。
そのような注射溶液は、例えば、注射可能な水性または油性無菌懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤(例えば、Tween80など)および懸濁化剤を用いて、当該技術分野で知られている技術によって製剤化してもよい。注射可能な無菌製剤は、例えば1,3−ブタンジオール溶液のような、非経口的に許容される非毒性希釈剤または溶媒中の注射可能な無菌溶液または懸濁液であってもよい。用いられ得る許容可能な賦形剤および溶媒は、マンニトール、水、リンガー液および等張の塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌固定油は、好都合なことに溶媒または懸濁媒体として用いられる。この目的のために、合成モノもしくはジグリセリドなどの任意の無菌固定油を用いてもよい。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は注射液の調製に有用であり、天然の薬学的に許容される油、例えば、オリーブ油またはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化された形態も有用である。また、これらの油溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含んでもよい。
本発明の医薬組成物は、直腸投与用坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、本発明の化合物を、室温では固体だが直腸温度では液体となるため、直腸で溶けて活性成分を放出する好適な非刺激性賦形剤と混合して調製することができる。そのような材料としては、ココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の医薬組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与してもよい。そのような組成物は、医薬製剤の業界でよく知られている技術によって調製され、ベンジルアルコールまたは他の好適な防腐剤、生物学的利用能を向上させるための吸収促進剤、フルオロカーボンおよび/または当該技術分野で知られている他の可溶化剤または分散剤を用いて、生理食塩水溶液として調製してもよい。
本発明の医薬組成物の局所投与は、所望の治療が局所塗布によって容易にアクセス可能な領域または器官に関わる場合には特に有用である。皮膚への局所塗布のために、当該医薬組成物は、担体に懸濁または溶解した活性成分を含有する好適な軟膏と共に製剤化しなければならない。本発明の化合物の局所投与用担体としては、鉱油、液体石油、白色石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、当該医薬組成物は、担体に懸濁または溶解した活性化合物を含有する好適なローションまたはクリームと共に製剤化することができる。好適な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。また、本発明の医薬組成物は、直腸坐薬製剤によって、あるいは好適な浣腸製剤の形態で下部腸管に局所塗布してもよい。局所経皮パッチおよびイオン導入投与も本発明に含まれる。
特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、本発明の化合物が哺乳類に投与されると、(例えば、経口投与される化合物を血液により容易に吸収させることができるようにすることによって)そのような化合物の生物学的利用能を上昇させるか、あるいは親種に対して、親化合物の生物学的区画(例えば、脳または中枢神経系)への送達を向上させるものである。好ましいプロドラッグとしては、水溶解度または消化管の細胞膜を介する能動輸送を向上させる基が本明細書に記載されている式の構造に付加されている誘導体が挙げられる。例えば、Alexander, J. et al. Journal of Medicinal Chemistry 1988,
31, 318-322; Bundgaard, H. Design of Prodrugs; Elsevier: Amsterdam, 1985; pp
1-92; Bundgaard, H.; Nielsen, N. M. Journal of Medicinal Chemistry 1987, 30,
451-454; Bundgaard, H. A Textbook of Drug Design and Development; Harwood
Academic Publ.: Switzerland, 1991; pp 113-191; Digenis, G. A. et al. Handbook
of Experimental Pharmacology 1975, 28, 86-112; Friis, G. J.; Bundgaard, H. A
Textbook of Drug Design and Development; 2 ed.; Overseas Publ.: Amsterdam,
1996; pp 351-385; Pitman, I. H. Medicinal Research Reviews 1981, 1, 189-214を参照されたい。
目的部位に投与されるように、対象治療を局所的に行ってもよい。対象組成物を目的の部位に投与するために、注射、カテーテル、外套針、噴出装置(projectile)、プルロニックゲル、ステント、持続的薬物放出ポリマーまたは内部アクセスを提供する他の装置の使用などの様々な技術を使用することができる。
別の実施形態によれば、本発明は、埋め込み型薬物放出装置を含浸させる方法であって、前記薬物放出装置を本発明の化合物または組成物と接触させる工程を含む方法を提供する。埋め込み型薬物放出装置としては、生分解性ポリマーカプセルまたは薬包、非分解性、拡散性ポリマーカプセルおよび生分解性ポリマーウェーハが挙げられるが、これらに限定されない。
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物が治療的に活性となるように前記化合物または前記化合物を含む組成物でコーティグされた埋め込み型医療装置を提供する。
別の実施形態では、本発明の組成物は、第2の治療薬をさらに含む。第2の治療薬としては、単独で、あるいは本明細書中の式の任意の化合物と併用して投与されると有利な特性を有するか有利な特性を示すことで知られている任意の化合物または治療薬が挙げられる。これらの化合物と有用に組み合わせることができる薬物としては、他のキナーゼ阻害剤および/または上述した疾患および障害を治療するための他の化学療法剤が挙げられる。
そのような薬剤は当該技術誌に詳細に記載されている。好ましくは、第2の治療薬は、がんから選択される疾患または病気の治療または予防に有用な薬剤である。
さらにより好ましくは、本発明の化合物と同時に製剤化される第2の治療薬は、がん、免疫異常、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝/内分泌異常および神経障害などのPI3K媒介疾患/障害の治療に有用な薬剤である。
別の実施形態では、本発明は、互いに関連づけられた本発明の化合物および第2の治療薬の別個の剤形を提供する。本明細書で使用される「互いに関連づけられた」という用語は、別個の剤形が一緒に販売および(連続的または同時に互いの24時間未満以内に)投与されることが意図されていることが容易に明らかになるように、別個の剤形が一緒に梱包されているか、他の方法で互いに取り付けられていることを意味する。
本発明の医薬組成物では、本発明の化合物は有効量で存在する。本明細書で使用される「有効量」という用語は、適切な投与計画で投与される場合、治療中の疾患の重症度、持続または進行を低下または寛解させるか、治療中の疾患の進行を防止するか、治療中の疾患の寛解を引き起こすか、あるいは、別の治療の予防または治療効果を向上または改善させるのに十分である量を指す。
動物およびヒトに関する投与量の相互関係(体表のミリグラム/平方メートルに基づく)は、Freireich et al., (1966) Cancer Chemother Rep 50: 219に記載されている。体表面積は、患者の身長および体重から概算してもよい。例えば、Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardley, N.Y., 1970, 537を参照されたい。有効量の本発明の化合物は、約0.001mg/kg〜約500mg/kg、より好ましくは0.01mg/kg〜約50mg/kg、より好ましくは0.1mg/kg〜約2.5mg/kgの範囲とすることができる。有効な投与量は、当業者によって認識されているように、治療される疾患、疾患の重症度、投与経路、患者の性別、年齢および全体的な健康状態、賦形剤の使用、他の薬剤の使用などの他の治療法の同時使用の可能性、ならびに治療している医師の判断に応じて異なるであろう。
第2の治療薬を含む医薬組成物では、有効量の第2の治療薬は、その薬剤のみを使用する単剤療法計画で通常利用される投与量の約20%〜100%である。好ましくは、有効量は、通常の単剤療法の投与量の約70%〜100%である。これらの第2の治療薬の通常の単剤療法の投与量は、当該技術分野でよく知られている。例えば、Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and
Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia
2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif.
(2000)を参照されたく、それらの各参考文献の内容全体が参考により本明細書に組み込まれる。
上で参照した第2の治療薬のいくつかは、本発明の化合物と相乗的に作用すると予想される。相乗作用が生じる場合、第2の治療薬および/または本発明の化合物の有効な投与量を単剤療法で必要とされる投与量よりも減少させることができる。これは、本発明の化合物のいずれかの第2の治療薬の有毒な副作用を最小にし、有効性を相乗的に向上させ、投与または使用の容易性を向上させ、かつ/または化合物の調製または製剤化の総費用を低下させるという利点を有する。
(治療方法)
別の実施形態によれば、本発明は、疾患または障害あるいはその症状(例えば、本明細書に詳述されている疾患または障害あるいはその症状)に罹患しているか罹患しやすい対象の治療方法であって、前記対象に有効量の本発明の化合物または組成物を投与する工程を含む方法を提供する。そのような疾患は当該技術分野でよく知られており、本明細書にも開示されている。
一態様では、当該治療方法は、PI3Kのうちの1つまたは多くによって媒介される疾患(例えば、PI−3Kδによって媒介される疾患)の治療を含む。好ましい実施形態では、本発明の方法は、Drees et al in Expert Opin. Ther. Patents (2004) 14(5):703-732で論じられているような疾患または病気に罹患しているか罹患しやすい対象を治療するために使用される。そのような疾患または病気としては、がん、免疫異常、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝/内分泌異常および神経障害が挙げられる。代謝/内分泌異常の例としては、糖尿病および肥満症が挙げられる。
本化合物を使用して治療することができるがんの例としては、白血病、脳腫瘍、腎臓がん、胃がんならびに皮膚がん、膀胱がん、乳がん、子宮がん、肺がん、結腸がん、前立腺がん、卵巣がんおよび膵臓がんが挙げられる。従って、免疫異常、がん、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝/内分泌異常または神経障害に罹患しているヒトまたは動物の患者は、上に定義した本発明の化合物の患者への投与を含む方法で治療され得る。当該患者の病気は、それによって改善または寛解され得る。
本発明の方法によって治療可能な疾患および病気としては、患者における、がん、発作、糖尿病、肝腫、心血管疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー性疾患、炎症、神経障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に関連する病気、免疫不全疾患、破壊性骨障害、増殖性疾患、感染性疾患、細胞死に関連する病気、トロンビンによる血小板凝集、慢性骨髄性白血病(CML)、肝臓疾患、T細胞活性化を伴う病的免疫状態、および中枢神経系障害が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の方法によって治療することができるがんとしては、乳癌(carcinoma)、卵巣癌、子宮頚癌、前立腺癌、精巣癌、泌尿生殖器癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞癌、肺腺癌、骨肉腫、結腸癌、腺腫内癌、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆道癌、腎臓癌、骨髄障害、リンパ障害、毛様細胞、口腔(buccal cavity)および咽頭(口腔(oral))癌、口唇癌、舌癌、口腔(mouth)癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸(colonrectum)癌、大腸癌、直腸癌、脳腫瘍および中枢神経系癌、ホジキン病および白血病が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の方法によって治療することができる心血管疾患としては、再狭窄、心肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞および鬱血性心不全が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の方法によって治療することができる神経変性疾患としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血、外傷によって生じた神経変性疾患、グルタミン酸神経毒性および低酸素症が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の方法によって治療することができる炎症性疾患としては、関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎および遅延型過敏反応が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に詳述されている方法は、当該対象を特に定められた治療を必要としているものとして特定する方法を含む。対象をそのような治療を必要としているものとして特定することは、対象または医療の専門家の判断であってもよく、主観的(例えば、所見)または客観的(例えば、試験または診断法によって測定可能)であってもよい。
別の実施形態では、本発明は、細胞におけるPI3Kの活性を調節する方法であって、細胞を本明細書中の式の1つまたは複数の任意の化合物と接触させることを含む方法を提供する。
別の実施形態では、上記治療方法は、前記患者に1種または複数の第2の治療薬を同時投与するさらなる工程を含む。第2の治療薬は、本明細書中の兆候にとって有用であると知られている任意の第2の治療薬から選択してもよい。
本明細書で使用される「同時投与」という用語は、第2の治療薬を、単一の剤形(本発明の化合物および上記第2の治療薬を含む本発明の組成物)の一部として、あるいは別個の複数の剤形として、本発明の化合物と一緒に投与し得ることを意味する。あるいは、さらなる薬剤を、本発明の化合物の投与前、その投与と連続的に、あるいはその投与後に投与してもよい。そのような併用療法では、本発明の化合物および第2の治療薬(1種または複数)の両方が従来の方法で投与される。本発明の化合物および第2の治療薬の両方を含む本発明の組成物の対象への投与は、治療過程中の別の時間に同じ治療薬、任意の他の第2の治療薬または本発明の任意の化合物を前記対象に別々に投与することを除外するものではない。
有効量のこれらの第2の治療薬は当業者によく知られており、投与のための手引きは、本明細書で参照されている特許および公開特許出願、ならびにWells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and
Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia
2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif.
(2000)、および他の医学書から入手し得る。しかし、第2の治療薬の最適な有効量の範囲を決定することは当業者の範囲に十分に含まれている。
第2の治療薬が対象に投与される本発明の一実施形態では、本発明の化合物の有効量は、第2の治療薬が投与されない場合の有効量よりも少ない。別の実施形態では、第2の治療薬の有効量は、本発明の化合物が投与されない場合の有効量よりも少ない。このようにして、どちらか一方の薬剤の高投与量に関連する望ましくない副作用は最小となり得る。他の潜在的利点(投与計画の改善および/または薬剤費の低下が挙げられるが、これらに限定されない)は当業者には明らかであろう。
さらに別の態様では、本発明は、薬剤の製造において、対象における上記疾患、障害または症状の治療または予防のために、単一の組成物または別個の剤形として、本明細書中の式(例えば、式IIおよびIII)の任意の化合物の単独での使用あるいは1種または複数の上記第2の治療薬との併用を提供する。本発明の別の態様は、対象における本明細書に詳述されている疾患、障害またはその症状の治療または予防に使用される本明細書中の式の化合物である。
他の態様では、本明細書中の方法は、治療投与に対する対象の応答を監視することをさらに含む方法を含む。そのような監視は、治療計画のマーカーまたは指標として、対象の組織、体液、試験片、細胞、タンパク質、化学マーカー、遺伝物質などを周期的にサンプリングすることを含んでもよい。他の方法では、そのような治療に対する適合性の関連マーカーまたは指標を評価することによって、当該対象をそのような治療を必要としているものとして事前に選別または特定する。
一実施形態では、本発明は、治療の進行を監視する方法を提供する。当該方法は、本明細書に詳述されている疾患またはその症状に罹患しているか罹患しやすい対象における、診断マーカー(マーカー)(例えば、本明細書中の化合物によって調節される、本明細書に詳述されている任意の標的または細胞型)のレベルまたは診断測定値(例えば、スクリーニング、アッセイ)を測定する工程を含み、ここでは、当該対象が疾患またはその症状を治療するのに十分な治療量の本明細書中の化合物が投与されている。当該方法で測定されたマーカーレベルを健康な正常な対照または他の罹患患者におけるマーカーの公知のレベルと比較して当該対象の病態を確定することができる。好ましい実施形態では、当該対象におけるマーカーの第2のレベルを、第1のレベルの決定後のある時点で測定し、その2つのレベルを比較して疾患の経過または当該治療の有効性を監視する。特定の好ましい態様では、本発明による治療開始前に、当該対象におけるマーカーの治療前レベルを測定する。次いで、このマーカーの治療前レベルを、治療開始後に当該対象のマーカーレベルと比較して当該治療の有効性を決定することができる。
特定の方法の実施形態では、対象におけるマーカーレベルまたはマーカー活性を、少なくとも1回測定する。例えば、同じ患者、別の患者または正常な対象から事前または事後に得られたマーカーレベルの別の測定値とのマーカーレベルの比較は、本発明による治療が所望の効果を有しているか否かを決定するのに有用となり得、それにより、適宜、投与量を調整することができる。マーカーレベルは、当該技術分野で知られているか本明細書に記載されている任意の好適なサンプリング/発現アッセイ法を用いて測定してもよい。好ましくは、最初に組織または体液試料を対象から採取する。好適な試料の例としては、血液、尿、組織、口または頬の細胞、および根を含む毛髪試料が挙げられる。他の好適な試料は当業者に知られている。当該試料中のタンパク質レベルおよび/またはmRNAレベル(例えば、マーカーレベル)は、当該技術分野で知られている任意の好適な技術、例えば、酵素免疫測定法、ELISA、放射標識/アッセイ法、ブロット/化学発光法、リアルタイムPCRなどを用いて測定することができるが、これらに限定されない。
本発明は、本明細書に詳述されている疾患、障害またはその症状を含む、疾患、障害またはその症状を治療するために使用されるキットも提供する。これらのキットは、a)本明細書中の式(例えば、式II)の任意の化合物あるいはその塩、プロドラッグ、そのプロドラッグの塩、その水和物、溶媒和物または多形体を含む医薬組成物(ここで、前記医薬組成物は容器に入れられている)、およびb)本明細書に詳述されている疾患、障害またはその症状を含む、疾患、障害またはその症状を治療するための医薬組成物の使用方法を記載した説明書を含む。
当該容器は、前記医薬組成物を保持することができる任意の容器または他の密閉されたまたは密閉可能な器であってもよい。例としては、瓶、分割されたまたは複数のチャンバーを有する保持容器(holders bottles)(ここで、各区画またはチャンバーは、単回投与量の前記組成物を含む)、分割されたホイルパケット(ここで、各区画は、単回投与量の前記組成物を含む)、または単回投与量の前記組成物を分注するディスペンサーが挙げられる。当該容器は、薬学的に許容される材料、例えば、紙または段ボール箱で作製された当該技術分野で知られている任意の従来の形状または形態、ガラス製もしくはプラスチック製瓶または広口瓶、(例えば、異なる容器に移すために錠剤の「リフィル」を保持するための)再密閉可能な袋、あるいは治療スケジュールに従ってパックを押し出すための個々の投与量を含むブリスターパックとすることができる。用いられる容器は、収容される正確な剤形によって決定することができ、例えば、従来の段ボール箱は、液体懸濁液を保持するために一般に使用されることはない。単回投与製剤を市販するために、一つの梱包に2つ以上の容器を一緒に入れて使用することも可能である。例えば、錠剤を、瓶に収容し、次いでこれを箱の中に入れてもよい。好ましくは、当該容器は、ブリスターパックである。
当該キットは、医師、薬剤師または対象のための情報および/または説明書をさらに含んでもよい。そのような記憶を補助するものとしては、投与計画の日数に対応する投与量を含む各チャンバーまたは区画上に印刷された数(そのように指定された錠剤またはカプセルを摂取しなければならない)、各チャンバーまたは区画上に印刷された一週間の曜日、あるいは同じ種類の情報を含むカードが挙げられる。
本明細書で引用される全て参考文献は、印刷物、電子媒体、コンピュータ可読記憶媒体または他の形態のいずれであるかに関わらず、その内容全体が参照により明示的に本明細書に組み込まれ、例としては、要約書、記事、定期刊行物、出版物、教材、論文、技術データシート、インターネットウェブサイト、データベース、特許、特許出願および特許公開公表が挙げられるが、これらに限定されない。
1−(2−モルホリン−4−イルプリン−6−イル)−3−(フェニルメトキシ)ベンゼン(A)の合成
Figure 2011527342
工程1:A1(756mg、4.0mmol)のDMF(20mL)溶液に、氷浴下でNaH(160mg、24.0mmol)を添加した。得られた混合物を0〜5℃で15分間撹拌し、A2(800mg、4.8mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、蒸発させてDMFを除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=8:1)で精製してA3(934mg、収率73%)を得た。
工程2:A3(934mg、2.92mmol)およびA4(905mg、2.92mmol)のDMF(20mL)溶液に、KCO(1.21g、8.76mmol)およびPd(PhP)(169mg、0.146mmol)を添加した。この混合物を窒素で3回脱気した後、100℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=16:1)で精製してA5(604mg、収率44%)を得た。
工程3:A5のモルホリン(10mL)溶液を80℃で1時間加熱し、真空蒸発させて、粗製のA6を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程4:上で得られたA6および6NのHCl(8mL)のエタノール(20mL)混合溶液を6時間加熱還流した後、蒸発させた。残渣を20mLのEAに懸濁させ、水で洗浄し、無水MgSOで乾燥し、濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:2、10%メタノール)で精製して粗製のA(534、約100%)を得た。
実施例1:3−(2−モルホリン−4−イルプリン−6−イル)フェノール(1)
Figure 2011527342
工程1:化合物A(45mg、0.116mmol)のメタノール(10mL)およびTHF(10mL)溶液に、50mgの10%Pd/Cを添加した。この混合物を窒素で3回脱気し、水素雰囲気下で一晩水素化した。濾過によってPd/Cを除去した後、反応物を蒸発させ、残渣を分取TLC(PE:EA=1:2)で精製して1(26mg、75%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=3.73-3.76 (m, 8H),
6.89-6.92 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.23 (m, 2H), 9.59 (s, 1H).
LC-MS [M+H]+: 298.0.
実施例2:3−[9−(2−ヒドロキシエチル)−2−モルホリン−4−イルプリン−6−イル]フェノール(2)
Figure 2011527342
工程1:A(50mg、0.129mmol)、2−ブロモエタン−1−オール(32mg、0.258mmol)、KCO(53mg、0.387mmol)およびKI(24mg、0.142mmol)のCHCN(5mL)混合溶液をマイクロ波条件下120℃で5時間加熱した。固体を濾別し、濾液を真空蒸発させた。残渣を分取TLC(PE:EA=1:1)で精製して2a(42mg、76%)を得た。
工程2:2a〜2の手順は、A〜1の手順と同様であり、これにより、2(28mg、84%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=3.13-3.81 (m, 10H), 4.17-4.20 (t,
2H), 4.99-5.02 (t, 1H), 6.89-6.93 (m, 1H), 7.30-7.36 (t, 1H), 8.19 (s, 1H),
8.22-8.27 (m, 2H), 9.62 (s, 1H). LC-MS [M+H]+: 342.0.
実施例3:3−(9−メチル−2−モルホリン−4−イルプリン−6−イル)フェノール(3)
Figure 2011527342
工程1:A〜3aの手順は、A〜2aの手順と同様であり、これにより、3a(16.2mg、31.3%)を得た。
工程2:3a〜3の手順は、A〜1の手順と同様であり、これにより、3(4.9mg、39.4%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=3.31 (s, 3H), 3.73-3.75 (m, 4H),
3.81-3.84 (m, 4H), 6.89-6.93 (m, 1H), 7.30-7.36 (t, 1H), 8.20 (s, 1H),
8.23-8.27 (m, 2H), 9.58 (s, 1H). LC-MS [M+H]+: 312.0.
実施例4:3−[9−(2−メトキシエチル)−2−モルホリン−4−イルプリン−6−イル]フェノール
Figure 2011527342
工程1:4a〜4bの手順は、A〜2aの手順と同様であり、これにより、4b(134mg、20.5%)を得た。
工程2:4b〜4eの手順は、A3〜A6の手順と同様であった。粗製の4eをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
工程4:4e〜4の手順は、A〜1の手順と同様であり、これにより、4(5.5mg、4dから57%)を得た。1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ=3.35 (s, 3H), 3.70-3.74 (t, 2H),
3.81-3.84 (m, 4H), 3.91-3.94 (m, 4H), 4.28-4.32 (t, 2H), 6.94-6.98 (m, 1H),
7.35-7.40 (t, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.19-8.24 (m, 2H). LC-MS [M+H]+:
356.0.
実施例5:3−[2−モルホリン−4−イル−9−(2−モルホリン−4−イルエチル)プリン−6−イル]フェノール
Figure 2011527342
4a〜5の手順は、4a〜4の手順と同様であった(4aからの収率6.5%)。1H- NMR (300MHz, CDCl3): δ=2.51-2.55 (m, 4H),
2.77-2.81 (t, 2H), 3.61-3.71 (m, 4H), 3.82-3.85 (m, 4H), 3.90-3.93 (m, 4H),
4.22-4.26 (t, 2H), 5.82 (brs, 1H), 6.95-6.99 (m, 1H), 7.36-7.41 (t, 1H), 7.94
(s, 1H), 8.23-8.30 (m, 2H). LC-MS [M+H]+: 411.1.
実施例6:3−[2−モルホリン−4−イル−9−(3−ピリジルメチル)プリン−6−イル]フェノール
Figure 2011527342
4a〜6の手順は、4a〜4の手順と同様であり、これにより、6(4aからの収率2.1%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO): δ=3.71-3.82 (m, 8H), 5.41 (s, 2H), 6.87-6.93 (m,
1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.80-7.83 (m, 1H), 8.20-8.25 (m, 2H), 8.41 (s, 1H),
8.50- 8.52 (m, 1H), 8.70-8.71(m, 1H), 9.59 (s, 1H). LC-MS [M+H]+:
389.0.
実施例7:{5−[9−(2−ヒドロキシエチル)−2−モルホリン−4−イルプリン−6−イル](2−ピリジル)}−N−メチルカルボキサミド
Figure 2011527342
工程1:A3〜7cの手順は、A3〜A6の手順と同様であり、これにより、7c(114mg、全収率16%)を得た。
工程2:7c(114mg)のTHF(10mL)溶液に、LiOH(41mg、0.97mmol)の水(5mL)溶液を添加した。この混合物を室温で5時間撹拌した後、2NのHClによってpHが=4になるまで酸性にした。水相をDCMで抽出した。一緒にした抽出物を無水NaSOで乾燥し、蒸発させて粗製の7d(122mg)を得、これを精製することなく次の工程で直接使用した。
工程3:粗製の7d(122mg)、HATU(152mg、0.40mmol)およびDIEA(103mg、0.80mmol)のDMF(10mL)混合溶液を室温で0.5時間撹拌した後、塩酸メチルアミン(27mg、0.40mmol)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(EA:PE=1:1)で精製して7e(100mg、A3から14%)を得た。
工程4:7e〜7fの手順は、A6〜Aの手順と同様であり、これにより、粗製の7f(87mg、約100%)を得、これを精製することなく次の工程で直接使用した。
工程5:7f〜7の手順は、A〜2aの手順と同様であり、これにより、7(19.2mg、7fから19.6%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=2.86 (d, 3H), 3.72-3.85 (m, 10H),
4.21 (t, 2H), 5.00 (t, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.84-8.86 (m, 1H),
9.15-9.18 (m, 1H), 9.93-9.94 (m, 1H). LC-MS [M+H]+: 384.5.
実施例8:2−{2−モルホリン−4−イル−6−[1−ベンジルピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]プリン−9−イル}エタン−1−オール
Figure 2011527342
工程1:A3〜8dの手順は、A3〜Aの手順と同様であり、これにより、8d(102mg、28.3%)を得た。
工程2:8d〜8の手順は、A〜2aの手順と同様であり、これにより、8(35mg、63.6%)を得た。1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ=3.83-3.92 (m, 8H), 4.05
(t, 2H), 4.32 (t, 2H), 5.55 (s, 2H), 6.62 (d, 1H), 7.22-7.31 (m, 5H), 7.81 (s,
1H), 9.39 (d, 1H), 9.68 (d, 1H). LC-MS [M+H]+:456.1.
実施例9:2−[6−(3−ヒドロキシフェニル)−2−モルホリン−4−イルプリン−9−イル]−N−メチルアセトアミド
Figure 2011527342
工程1:A〜9bの手順は、A1〜A3の手順と同様であり、これにより、粗製の9bを得、これを精製することなく次の工程で直接使用した。
工程2:9b〜9dの手順は、7c〜7eの手順と同様であり、これにより、9d(44mg、Aから61.3%)を得た。
工程3:9d〜9の手順は、A〜1の手順と同様であり、これにより、9(14mg、40%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=2.64 (d, 3H), 3.72-3.80 (m, 8H),
4.80 (s, 2H), 6.90-6.93 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 8.18-8.26 (m, 4H), 9.60 (s, 1H).
LC-MS [M+H]+:369.0.
実施例10:1−{2−[6−(3−ヒドロキシフェニル)−2−モルホリン−4−イルプリン−9−イル]エチル}−4−(メチルスルホニル)ピペラジン
Figure 2011527342
工程1:A〜10bの手順は、A1〜A3の手順と同様であり、これにより、10b(1.74g、67.4%)を得た。
工程2:10b〜10dの手順は、A3〜A6の手順と同様であり、これにより、10d(1.09g、10bから37%)を得た。
工程3:10d(498mg、0.83mmol)のメタノール(2mL)懸濁液に、HCl/EtO(2.5N、10mL)溶液を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した後、蒸発させて10e(561mg)を得た。
工程4:10e(561mg、0.83mmol)およびEtN(504mg、4.99mmol)のDCM(20mL)混合溶液に、氷浴下でMsCl(114mg、1.00mmol)を添加した。この混合物を室温で2時間撹拌した後、蒸発させた。残渣をメタノールで粉砕し、濾過して10f(540mg)を得た。
工程5:10f〜10の手順は、A〜1の手順と同様であり、これにより、10(237mg、10dからの全体収率58.7%)を得た。1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ=2.63-2.66 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.85
(t, 2H), 3.17-3.21 (m, 4H), 3.82-3.93 (m, 8H), 4.25 (t, 2H), 5.12(s, 1H),
6.99-7.00 (m, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.22-8.23 (m, 1H), 8.33 (d, 1H).
LC-MS [M+H]+:488.1.
実施例11:5−[2−モルホリン−4−イル−9−(2−ピペラジニルエチル)プリン−6−イル]ピリミジン−2−イルアミン
Figure 2011527342
工程1:トルエン(4.5mL)、エタノール(3mL)および水(1.5mL)を含有する、10b(401mg、1.00mmol)および11a(221mg、1.00mmol)の混合溶媒溶液に、NaCO(318mg、3.00mmol)およびPd(PhP)Cl・CHCl(35mg、0.05mmol)を添加した。この混合物を窒素で3回脱気した後、マイクロ波照射下120℃で1時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(EA:メタノール=20:1)で精製して11b(186mg、収率40.5%)を得た。
工程2:11b〜11の手順は、10c〜10eの手順と同様であり、これにより、11(151mg、11bから77.2%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=3.43-3.82 (m, 19H), 4.60 (t, 2H),
8.37 (s, 1H), 9.59(s, 2H), 9.85 (brs, 2H). LC-MS [M+H]+:411.2.
実施例12:1−{2−[6−(2−アミノピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イルプリン−9−イル]エチル}−4−(メチルスルホニル)ピペラジン
Figure 2011527342
11〜12の手順は、10e〜10fの手順と同様であり、これにより、12(31mg、40%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=2.51-2.58 (m, 4H), 2.76-2.80 (m,
2H), 2.84 (s, 3H), 3.04 (t, 4H), 3.71-3.78 (m, 8H), 4.25 (t, 2H), 7.28 (s, 2H),
8.21 (s, 1H), 9.52 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:489.1.
実施例13:(4−{2−[6−(2−アミノピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イルプリン−9−イル]エチル}ピペラジニル)−N,N−ジメチルカルボキサミド
Figure 2011527342
11(55mg、0.12mmol)のDMF(10mL)懸濁液に、TEA(80mg、0.62mmol)、次いで13a(13.4mg、0.12mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発させた。残渣をメタノールで粉砕し、濾過して13(51mg、86%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=2.45-2.50 (m, 4H), 2.69 (s, 6H),
2.70-2.74 (m, 2H), 3.03 (t, 4H), 3.71-3.78 (m, 8H), 4.24 (t, 2H), 7.28 (s, 2H),
8.21 (s, 1H), 9.52 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:482.2.
実施例14:6−(2−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−9−[2−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン
Figure 2011527342
工程1:14a(599mg、3.57mmol)のDMF(20mL)溶液に、氷浴下でNaH(143mg、3.57mmol)を添加した。得られた混合物を0〜5℃で15分間撹拌し、10b(1.43g、3.57mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発させてDMFを除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:2)で精製して14b(1.13g、収率59.5%)を得た。
工程2:14b〜14bの手順は、10c〜10fの手順と同様であり、これにより、14(305mg、14bから78.1%)を得た。1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ=2.67 (t, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.88 (t,
2H), 3.22 (t, 4H), 3.80-3.90 (m, 8H), 4.29 (t, 2H), 7.27-7.63 (m, 3H),
7.74-7.77 (m, 1H), 7.91-7.94 (m, 2H). LC-MS [M+H]+:562.1
実施例15:5−[2−モルホリン−4−イル−9−(3−ピペラジニルプロピル)プリン−6−イル]ピリミジン−2−イルアミン
Figure 2011527342
工程1:A1〜15bの手順は、A1〜10bの手順と同様であり、これにより、15b(1.52g、58%)を得た。
工程2:15b〜15の手順は、10b〜10eの手順と同様であり、これにより、15(406mg、15cから82.7%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=2.34-2.40 (m, 2H),
3.06-3.48 (m, 10H), 3.72-3.82 (m, 10H), 4.27 (t, 2H), 8.34 (s, 1H), 9.59 (s,
2H), 9.80 (brs, 2H). LC-MS [M+H]+:425.2.
実施例16:1−{3−[6−(2−アミノピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イルプリン−9−イル]プロピル}−4−(メチルスルホニル)ピペラジン
Figure 2011527342
15〜16の手順は、10e〜10fの手順と同様であり、これにより、16(43mg、72%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1.96-2.03 (m, 2H), 2.32 (t, 2H),
2.43 (t, 4H), 2.82 (s, 3H), 3.03 (t, 4H), 3.71-3.78 (m, 8H), 4.17 (t, 2H), 7.28
(s, 2H), 8.20 (s, 1H), 9.52 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:503.2.
実施例17:(4−{3−[6−(2−アミノピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イルプリン−9−イル]プロピル}ピペラジニル)−N,N−ジメチルカルボキサミド
Figure 2011527342
15〜17の手順は、11〜13の手順と同様であり、これにより、17(46mg、78%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1.96-2.00 (m, 2H), 2.26-2.32 (m,
6H), 2.71 (s, 6H), 3.06 (t, 4H), 3.71-3.79 (m, 8H), 4.17 (t, 2H), 7.28 (s, 2H),
8.20 (s, 1H), 9.52 (s, 2H). LC-MS [M+H]+: 496.2.
実施例18:1−[6−(2−アミノピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イルプリン−9−イル]−2−エチルプロパン−2−オール
Figure 2011527342
工程1:A1〜18bの手順は、A1〜A3の手順と同様であり、これにより、18b(8.77g、58.5%)を得た。
工程2:Mg(3.5g、0.146mol)のTHF(32mL)混合溶液に、CHBrのTHF(4.56M、2mL)溶液を加熱下で滴下して反応物を僅かに還流し続けた。その添加後、この混合物をさらに2時間加熱還流し、室温まで冷却し、これを撹拌および冷却(氷浴)した18b(1.5g、5.45mmol)のTHF(20mL)溶液に滴下した。得られた混合物を2時間撹拌した後、NHCl飽和溶液でクエンチし、EAで抽出した。一緒にした抽出物をNaSOで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EA:PE=1:3)で精製して18c(490mg、34.5%)を得た。
工程3:18c〜18の手順は、実施例11の10b〜11cの手順と同様であり、これにより、18(94mg、13.4%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1 .10 (s, 6H), 3.70-3.78 (m, 8H),
4.03 (s, 2H), 4.87 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 8.09 (s, 1H), 9.53 (s, 2H). LC-MS
[M+H]+:371.1.
実施例19:5−[2−モルホリン−4−イル−9−(2−フェニルエチル)プリン−6−イル]ピリミジン−2−イルアミン
Figure 2011527342
A1〜19の手順は、実施例15のA1〜15dの手順と同様であり、これにより、19(104mg、8.7%)を得た。1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ=3.17 (t, 2H), 3.83-3.93 (m, 8H), 4.36
(t, 2H), 5.33 (s, 2H), 7.08-7.11 (m, 2H), 7.23-7.31 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 9.61
(s, 2H). LC-MS [M+H]+:403.2.
実施例20:1−[6−(2−アミノピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イルプリン−9−イル]−3−モルホリン−4−イルプロパン−2−オール
Figure 2011527342
工程1:A1〜20の手順は、実施例15のA1〜15dの手順と同様であり、これにより、20(64mg、20bから%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=2.31-2.44 (m, 6H), 3.55 (t, 4H),
3.71-3.76 (m, 8H), 3.96-4.05 (m, 2H), 4.31-4.36 (m, 1H), 5.09 (d, 1H), 7.28 (s,
2H), 8.12 (s, 1H), 9.52 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:442.2.
実施例21:2−[6−(2−アミノピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イルプリン−9−イル]−1−フェニルエタン−1−オール
Figure 2011527342
工程1:A1〜21bの手順は、A〜2aの手順と同様であり、これにより、21b(380mg、41%)を得た。
工程2:21b(380mg、1.24mmol)のメタノール(15mL)溶液に、氷浴で冷却したNaBH(47mg、1.24mmol)を添加した。この混合物を0℃で0.5時間撹拌し、濃塩酸でクエンチして、pH=7〜8にした。過剰な溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(EA:PE=2:5)で精製して21c(200mg、収率52%)を得た。
工程3:21c〜21の手順は、10b〜11cの手順と同様であり、これにより、21(62mg、21cから23%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=3.68-3.77 (m, 8H), 4.24-4.27 (m,
2H), 5.02-5.05 (m, 1H), 5.77 (d, 1H), 7.26-7.38 (m, 7H), 8.08 (s, 1H), 9.51 (s,
2H). LC-MS [M+H]+:419.1.
実施例22:4−{2−[6−(2−アミノピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イルプリン−9−イル]エチル}フェニル−4−メチルピペラジニルケトン
Figure 2011527342
工程1:A1〜22dの手順は、A1〜15dの手順と同様であり、これにより、22d(140mg、36%)を得た。
工程2:22d〜22の手順は、7c〜7eの手順と同様であり、これにより、22(48mg、22dから30%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=2.15 (s, 3H), 2.21-2.28 (m, 4H),
3.19 (t, 4H), 3.47-3.58 (m, 2H), 3.71-3.77 (m, 8H), 4.40 (t, 2H), 7.22-7.28 (m,
6H), 8.08 (s, 1H), 9.49 (s, 2H). LC-MS [M+H]+: 529.3.
実施例23:2−[6−(2−アミノピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イルプリン−9−イル]エタン−1−オール
Figure 2011527342
工程1:A1(5.67g、30mmol)、23a(2.8g、45mmol)およびPhP(11.8g、45mmol)のTHF(200mL)混合溶液を窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した後、氷浴下でDIAD(9.09g、45mmol)を滴下した。得られた混合物を2日間にわたって室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EA:DCM=1:1:0.4)で精製して23b(5.05g、収率72%)を得た。
工程2:23b(3.50g、15mmol)および11a(3.32g、15mmol)のアセトニトリル(50mL)/水(50mL)混合溶媒溶液に、NaCO(3.18g、30.0mmol)およびPd(PhP)(870mg、0.75mmol)を添加した。この混合物を窒素で3回脱気した後、60℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM:CHOH=6:1)で精製して23c(2.41g、収率55%)を得た。
工程3:23c〜23の手順は、A5〜A6の手順と同様であり、これにより、23(1.75g、62%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=3.71-3.77 (m, 10H),
4.16 (t, 2H), 4.98 (t, 1H), 7.28 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 9.52 (s, 2H). LC-MS
[M+H]+:343.1.
実施例24:2−(2−モルホリン−4−イル−6−ピラゾール−4−イルプリン−9−イル)エタン−1−オール
Figure 2011527342
23b〜24の手順は、10b〜11cの手順と同様であり、これにより、24(21mg、6.7%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=3.69-3.79 (m, 10H), 4.15 (t, 2H),
4.97 (t, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 13.28 (s, 1H). LC-MS
[M+H]+:316.1.
実施例25:2−(6−(1H−インダゾール−4−イル)−2−モルホリン−4−イルプリン−9−イル)エタン−1−オール
Figure 2011527342
23b〜25の手順は、10b〜11cの手順と同様であり、これにより、25(44mg、13%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=3.78-3.86 (m, 10H), 4.22 (t, 2H),
5.00-5.01 (m, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.80
(d, 1H), 13.28 (s, 1H). LC-MS [M+H]+:366.1.
実施例26:2−(2−モルホリン−4−イル−6−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルプリン−9−イル)エタン−1−オール
Figure 2011527342
23b〜26の手順は、10b〜11cの手順と同様であり、これにより、(70mg、28%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=3.73-3.86 (m, 10H), 4.20 (t, 2H),
5.01 (t, 1H), 6.62-6.64 (m, 1H), 7.55 (t, 1H), 8.21 (s, 1H), 9.35 (d, 1H), 9.68
(d, 1H), 11.91 (s, 1H). LC-MS [M+H]+:366.1.
実施例27:2−[6−(2−アミノ−4−メチルピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イルプリン−9−イル]エタン−1−オール
Figure 2011527342
23b〜27の手順は、10b〜11cの手順と同様であり、これにより、27(30mg、9.8%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=2.54 (s, 3H),
3.71-3.80 (m, 10H), 4.17 (t, 2H), 4.98 (md, 1H), 6.99 (s, 2H), 8.12 (s, 1H),
8.92 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:357.1.
実施例28:2−{6−[2−(ジフルオロメチル)ベンズイミダゾール−1−イル]−2−モルホリン−4−イルプリン−9−イル}エタン−1−オール
Figure 2011527342
工程1:23b〜28bの手順は、10b〜14bの手順と同様であり、これにより、28b(47mg、13%)を得た。
工程2:28b〜28の手順は、A5〜A6の手順と同様であり、これにより、28(52mg、98%)を得た。1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ=3.80 (brs, 1H), 3.84-3.87 (m, 8H),
4.08 (t, 2H), 4.34 (t, 2H), 7.38-7.44 (m, 3H), 7.72-7.75 (m, 1H), 7.88-7.92 (m,
2H). LC-MS [M+H]+:416.1.
実施例29:2−[6−(2−メチルベンズイミダゾリル)−2−モルホリン−4−イルプリン−9−イル]エタン−1−オール
Figure 2011527342
工程1:23b(2.33g、10mmol)およびEtN(2.02g、20mmol)のDCM(30mL)懸濁液に、AcO(1.53g、15mmol)を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で3時間撹拌した後、pH=8〜9になるまで飽和NaHCOを添加した。有機相を分離し、水相をDCMで2回抽出した。一緒にした有機層を無水MgSOで乾燥し、濃縮して粗製の29a(2.90g)を得た。
工程2:29a〜29dの手順は、10b〜14cの手順と同様であり、これにより、29d(44mg、10.4%)を得た。
工程3:29d(44mg、0.10mmol)のメタノール(3mL)溶液に、1NのNaOH(0.25mL)の水(5mL)溶液を添加した。この混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水を添加した。水層をDCM/メタノール(10:1)で抽出した。一緒にした抽出物をMgSOで乾燥し、濃縮し、分取TLCで精製して29(39.5mg、約100%)を得た。1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ=2.78 (s, 3H), 3.80-3.86 (m, 8H), 4.09
(t, 2H), 4.35 (t, 2H), 7.20-7.31 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.85 (s,
1H). LC-MS [M+H]+:380.1.
実施例30:(エチルアミノ)−N−{4−[9−(2−ヒドロキシエチル)−2−モルホリン−4−イルプリン−6−イル]フェニル}カルボキサミド
Figure 2011527342
工程1:29a〜30cの手順は、10b〜11cの手順と同様であり、これにより、30c(178mg、11.5%)を得た。
工程2:30c(44mg、0.12mmol)のDCM(5mL)溶液に、DIEA(30mg、0.23mmol)、次いで、30d(13mg、0.18mmol)を添加した。この混合物を室温で2日間撹拌した後、蒸発させた。残渣を水に溶解し、DCMで抽出した。抽出物をMgSOで乾燥し、濃縮し、分取TLC(DCM:MeOH=10:1)で精製して30e(17.6mg、34%)を得た。
工程3:30e〜30の手順は、29d〜29の手順と同様であった。これにより、30(3mg、18.7%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1.07 (t, 3H), 3.08-3.15 (m, 2H),
3.72-3.80 (m, 10H), 4.17 (t, 2H), 4.98-4.99 (m, 1H), 6.23 (t, 1H), 7.56 (d,
2H), 8.14 (s, 1H), 8.70 (d, 2H), 8.77 (s, 1H). LC-MS [M+H]+:412.1.
実施例31:2−[6−(4−アミノフェニル)−2−モルホリン−4−イルプリン−9−イル]エタン−1−オール
Figure 2011527342
30c〜31の手順は、29d〜29の手順と同様であり、これにより、30(120mg、100%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=3.72-3.77 (m, 10H), 4.15 (t, 2H),
4.98 (t, 1H), 5.72 (s, 2H), 6.66 (d, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.58 (d, 2H). LC-MS
[M+H]+:341.1.
実施例32:5−(9−(2H−3,4,5,6−テトラヒドロピラン−4−イル)−2−モルホリン−4−イルプリン−6−イル)ピリミジン−2−イルアミン
Figure 2011527342
A1〜32の手順は、A1〜23の手順と同様であり、これにより、32(1.2g、19%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1.93-1.98 (m, 2H),
2.18-2.24 (m, 2H), 3.47-3.55 (m, 2H), 3.71-3.79 (m, 8H), 3.98-4.03 (m, 2H),
4.56-4.64 (m, 1H), 7.29 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 9.51 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:383.2.
実施例33:3−(9−(2H−3,4,5,6−テトラヒドロピラン−4−イル)−2−モルホリン−4−イルプリン−6−イル)フェノール
Figure 2011527342
工程1:32b〜33bの手順は、A3〜A6の手順と同様であり、これにより、33b(391mg、27.7%)を得た。
工程2:33b〜33cの手順は、A〜1の手順と同様であり、これにより、33c(270mg、86%)を得た。
工程3:33c(270mg、0.71mmol)のメタノール(2mL)懸濁液に、HCl/EtO(10mL)溶液を添加した。この混合物を5時間撹拌した後、蒸発させて33(298mg)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1.96-2.00 (m, 2H), 2.17-2.28 (m,
2H), 3.48-3.56 (m, 2H), 3.74-3.82 (m, 8H), 3.99-4.04 (m, 2H), 4.55-4.66 (m,
1H), 6.91-6.94 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.21 (d, 2H), 8.44 (s, 1H).
LC-MS [M+H]+: 382.1.
実施例34:[3−(9−(2H−3,4,5,6−テトラヒドロピラン−4−イル)−2−モルホリン−4−イルプリン−6−イル)フェニル]メタン−1−オール
Figure 2011527342
32b〜34の手順は、23b〜23の手順と同様であり、これにより、34(158mg、50%)を得た。1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ=2.07-2.12 (m,
2H), 2.18-2.28 (m, 3H), 3.57-3.66 (m, 2H), 3.83-3.95 (m, 8H), 4.14-4.19 (m,
2H), 4.55-4.63 (m, 1H), 4.82 (d, 2H), 7.51-7.55 (m, 2H), 7.84 (s, 1H),
8.62-8.65 (m, 1H), 8.68 (s, 1H). LC-MS [M+H]+: 396.1.
実施例35:5−(9−(2H−3,4,5,6−テトラヒドロピラン−4−イル)−2−モルホリン−4−イルプリン−6−イル)−4−メチルピリミジン−2−イルアミン
Figure 2011527342
32b〜35の手順は、23b〜23の手順と同様であり、これにより、35(33mg、8.4%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1.93-1.98 (m, 2H), 2.16-2.27 (m,
2H), 2.53 (s, 3H), 3.51 (t, 2H), 3.72-3.73 (m, 8H), 3.98-4.03 (m, 2H),
4.58-4.59 (m, 1H), 7.00 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.91(s, 1H). LC-MS [M+H]+:
397.2.
実施例36:5−(9−(2H−3,4,5,6−テトラヒドロピラン−4−イル)−2−モルホリン−4−イルプリン−6−イル)−2−ピリジルアミン
Figure 2011527342
工程1:32b〜36cの手順は、23b〜23の手順と同様であり、これにより、36c(210mg、49%)を得た。
工程2:36c(209mg、0.42mmol)のDCM(10mL)溶液に、TFA(3mL)を滴下した。この混合物を室温で1時間撹拌し、蒸発させた。残渣をDCMに溶解し、飽和NaHCOで洗浄した。有機層を分離し、水層をDCM/メタノール(10:1)で数回抽出した。一緒にした有機層をMgSOで乾燥し、濃縮して36(135mg、81%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1.94-1.98 (m, 2H), 2.15-2.28 (m,
2H), 3.49 (t, 2H), 3.72-3.81 (m, 8H), 3.98-4.03 (m, 2H), 4.58-4.66 (m, 1H),
6.97 (brs, 3H), 7.18 (d, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.63(brs, 1H), 9.02 (d, 1H), 9.34
(d, 1H). LC-MS [M+H]+: 382.2.
実施例37:5−(9−(2H−3,4,5,6−テトラヒドロピラン−4−イル)−2−モルホリン−4−イルプリン−6−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
Figure 2011527342
工程1:32b〜37cの手順は、23b〜23の手順と同様であり、これにより、37c(209mg、39.6%)を得た。
工程2:37c〜37の手順は、10d〜10eの手順と同様であり、これにより、37(135mg、81%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1.93-1.98 (m, 2H), 2.13-2.26 (m,
2H), 3.51 (t, 2H), 3.65-3.75 (m, 8H), 3.98-4.03 (m, 2H), 4.55-4.63 (m, 1H),
6.61 (s, 2H), 7.13 (brs, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.00 (brs, 1H), 9.81(s, 1H). LC-MS
[M+H]+: 398.2.
実施例38:5−(9−(2H−3,4,5,6−テトラヒドロピラン−4−イル)−2−モルホリン−4−イルプリン−6−イル)ピリジン−3−オール
Figure 2011527342
工程1:32b〜38cの手順は、23b〜23の手順と同様であり、これにより、38c(30mg、21.7%)を得た。
工程1:38c〜38の手順は、A〜1の手順と同様であり、これにより、38(23mg、93.8%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1.94-1.97 (m, 2H), 2.15-2.26 (m,
2H), 3.50 (t, 2H), 3.71-3.79 (m, 8H), 3.97-4.02 (m, 2H), 4.56-4.64 (m, 1H),
8.28 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.45-8.46 (m, 1H), 9.34 (d, 1H), 10.37(brs, 1H).
LC-MS [M+H]+: 383.2.
実施例39:5−(2−モルホリン−4−イル−9−オキソラン−3−イルプリン−6−イル)ピリミジン−2−イルアミン
Figure 2011527342
A1〜39の手順は、A1〜23の手順と同様であり、これにより、39(164mg、7.4%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=2.27-2.32 (m, 1H), 2.45-2.52 (m,
1H), 3.69-3.79 (m, 8H), 3.84-4.16 (m, 4H), 5.14-5.18 (m, 1H), 7.29 (s, 2H),
8.20 (s, 1H), 9.51 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:369.1.
実施例40:4−[6−(2−アミノピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イルプリン−9−イル]ピペリジンカルボン酸tert−ブチル
Figure 2011527342
A1〜40の手順は、A1〜23の手順と同様であり、これにより、40(8.21g、23.4%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1.43 (s, 9H),
1.95-2.08 (m, 4H), 2.87-2.97 (m, 2H), 3.67-3.77 (m, 8H), 4.06-4.13 (m, 2H),
4.50-4.58 (m, 1H), 7.29 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 9.51 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:482.2.
実施例41:5−(2−モルホリン−4−イル−9−(4−ピペリジル)プリン−6−イル)ピリミジン−2−イルアミン
Figure 2011527342
40〜41の手順は、10d〜10eの手順と同様であり、これにより、41(8.66g)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=2.16-2.20 (m, 2H), 2.43-2.55 (m,
2H), 3.04-3.16 (m, 2H), 3.41-3.46 (m, 2H), 3.72-3.84 (m, 8H), 4.64-4.71 (m,
1H), 8.26 (s, 1H), 9.04-9.22 (m, 2H), 9.58 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:382.2.
実施例42:4−[6−(2−アミノピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イルプリン−9−イル]−1−(メチルスルホニル)ピペリジン
Figure 2011527342
41〜42の手順は、10e〜10fの手順と同様であり、これにより、42(44.8mg、58.9%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):
δ=2.08-2.25 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 2.98-3.02 (m, 2H), 3.71-3.79 (m, 10H),
4.49-4.55 (m, 1H), 7.29 (s, 2H), 8.35 (s, 1H), 9.5 1(s, 2H). LC-MS [M+H]+:460.5.
実施例43:{4−[6−(2−アミノピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イルプリン−9−イル]ピペリジル}−N,N−ジメチルカルボキサミド
Figure 2011527342
41〜43の手順は、11〜13の手順と同様であり、これにより、43(38.9mg、68.8%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1.98-2.03 (m, 4H), 2.72 (s, 6H),
2.86-2.94 (m, 2H), 3.69-3.78 (m, 10H), 4.48-4.56 (m, 1H), 7.29 (s, 2H), 8.32
(s, 1H), 9.51 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:453.4.
実施例44:4−[6−(2−アミノピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イルプリン−9−イル]ピペリジル4−メチルピペラジニルケトン
Figure 2011527342
工程1:41〜44bの手順は、11〜13の手順と同様であり、これにより、44b(990mg、82%)を得た。
工程2:44b〜44の手順は、33c〜33の手順と同様であり、これにより、44(1.2g)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1.98-2.16 (m, 4H),
2.75 (d, 3H), 2.97-3.05 (m, 4H), 3.26-3.37 (m, 4H), 3.62-3.80 (m, 12H),
4.58-4.59 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.64 (s, 2H), 11.41 (brs, 1H). LC-MS [M+H]+:508.2.
実施例45:2−{4−[6−(2−アミノピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イルプリン−9−イル]ピペリジル}−N,N−ジメチル−2−オキソアセトアミド
Figure 2011527342
41〜45の手順は、11〜13の手順と同様であり、これにより、45(260mg、27%)を得た。1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ=2.18-2.27 (m, 4H),
2.86-2.96 (m, 4H), 3.05 (d, 3H), 3.27-3.36 (m, 2H), 3.82-3.88 (m, 8H),
4.58-4.65 (m, 1H), 4.78-4.83 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 9.62 (s, 2H).
LC-MS [M+H]+:481.2.
実施例46:2−{4−[6−(2−アミノピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イルプリン−9−イル]ピペリジル}エタン−1−オール
Figure 2011527342
工程1:41〜46bの手順は、A〜2aの手順と同様であり、これにより、46b(170mg、71%)を得た。
工程2:46b〜46の手順は、33c〜33の手順と同様であり、これにより、46(203mg)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=2.22-2.27 (m, 2H),
2.64-2.76 (m, 2H), 3.19-3.29 (m, 3H), 3.43-3.45 (m, 1H), 3.71-3.89 (m, 14H),
8.28 (s, 1H), 9.61 (s, 2H), 10.75 (brs, 1H). LC-MS [M+H]+:426.2.
実施例47:2−{4−[6−(2−アミノピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イルプリン−9−イル]ピペリジル}−1−(メチルスルホニル)エタン
Figure 2011527342
工程1:41〜47bの手順は、A〜2aの手順と同様であり、これにより、47b(227mg、57%)を得た。
工程2:47b〜46の手順は、33c〜33の手順と同様であり、これにより、47(250mg)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=2.25-2.28 (m, 2H), 2.64-2.76 (m,
2H), 3.14 (s, 3H), 3.16-3.25 (m, 2H), 3.46-3.57 (m, 2H), 3.69-3.85 (m, 12H),
4.59-4.67 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 9.56 (s, 2H), 11.47 (brs, 1H). LC-MS [M+H]+:488.2.
実施例48:5−{9−[1−(2−メトキシエチル)(4−ピペリジル)]−2−モルホリン−4−イルプリン−6−イル}ピリミジン−2−イルアミン
Figure 2011527342
41〜48の手順は、A〜2aの手順と同様であり、これにより、48(57mg、16%)を得た。1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ=2.12-2.26 (m, 6H), 2.66 (t, 2H),
3.14-3.17 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.81-3.91 (m, 8H), 4.37-4.44 (m,
1H), 5.37 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 9.62 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:440.2.
実施例49:5−[9−(1−シクロペンチル(4−ピペリジル))−2−モルホリン−4−イルプリン−6−イル]ピリミジン−2−イルアミン
Figure 2011527342
41〜49の手順は、A〜2aの手順と同様であり、これにより、49(22mg、30%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1.58-1.74 (m, 6H), 1.99-2.10 (m,
2H), 2.35-2.37 (m, 4H), 3.17-3.27 (m, 2H), 3.54-3.82 (m, 12H), 4.65-4.70 (m,
1H), 7.31 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 9.52 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:450.2.
実施例50:5−{2−モルホリン−4−イル−9−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)(4−ピペリジル)]プリン−6−イル}ピリミジン−2−イルアミン
Figure 2011527342
41(70mg、0.14mmol)、50a(38mg、0.21mmol)およびKCO(158mg、1.14mmol)のDMF(15mL)混合溶液をマイクロ波条件下150℃で1時間加熱した。固体を濾別し、濾液を真空蒸発させた。残渣を分取HPLCで精製して50(1.5mg、2.3%)を得た。
実施例51:5−{2−モルホリン−4−イル−9−[1−(3−ピリジルメチル)(4−ピペリジル)]プリン−6−イル}ピリミジン−2−イルアミン
Figure 2011527342
41〜51の手順は、A〜2aの手順と同様であり、これにより、51(14mg、21%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1.99-2.23 (m, 6H), 2.89-2.99 (m,
2H), 3.59 (s, 2H), 3.65-3.76 (m, 8H), 4.31-4.35 (m, 1H), 7.29 (s, 2H),
7.36-7.40 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.48-8.53 (m, 2H), 9.51 (s, 2H).
LC-MS [M+H]+:473.2.
実施例52:1−{4−[6−(2−アミノピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イルプリン−9−イル]ピペリジル}−2−ヒドロキシエタン−1−オン
Figure 2011527342
工程1:41〜52bの手順は、11〜13の手順と同様であり、これにより、52b(36mg、54%)を得た。
工程2:52b〜52の手順は、7c〜7dの手順と同様であり、これにより、52(32mg、97%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1.96-2.03 (m, 4H), 2.77-2.86 (m,
1H), 3.14-3.18 (m, 1H), 3.71-3.78 (m, 10H), 4.14-4.16 (m, 2H), 4.57-4.65 (m,
3H), 7.29 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 9.51 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:440.1.
実施例53:5−[9−(1−エチル(4−ピペリジル))−2−モルホリン−4−イルプリン−6−イル]ピリミジン−2−イルアミン
Figure 2011527342
41(80mg、0.16mmol)、アセトアルデヒド水溶液(40%、36mg、0.33mmol))およびEtN(82mg、0.81mmol)の懸濁液に、NaBH(OAc)(345mg、1.63mmol)を室温で数回に分けて添加した。得られた混合物を室温で5時間撹拌し、蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EA:メタノール=10:3)で精製して53(43mg、64%)を得た。1H-NMR (300MHz, CD3OD): δ=1.34 (t, 3H), 2.32-2.36 (m, 2H),
2.58-2.63 (m, 2H), 3.00-3.22 (m, 4H), 3.61-3.66 (m, 2H), 3.78-3.91 (m, 8H),
4.60-4.70 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 9.50 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:410.2.
実施例54:(2S)−2−アミノ−1−{4−[6−(2−アミノピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イルプリン−9−イル]ピペリジル}プロパン−1−オン
Figure 2011527342
工程1:41〜54bの手順は、7d〜7eの手順と同様であり、これにより、54b(315mg、76%)を得た。
工程2:54b〜54の手順は、36c〜36の手順と同様であり、これにより、54(217mg、84%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1.09-1.13 (t, 3H), 1.64 (s, 2H),
1.93-2.07 (m, 4H), 2.69-2.78 (m, 1H), 3.16-3.31 (m, 2H), 3.65-3.84 (m, 8H),
4.09-4.15 (m, 1H), 4.58-4.65 (m, 2H), 7.29 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 9.51 (s, 2H).
LC-MS [M+H]+:453.2.
実施例55:(2S)−1−{4−[6−(2−アミノピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イルプリン−9−イル]ピペリジル}−2−ヒドロキシプロパン−1−オン
Figure 2011527342
工程1:41〜55bの手順は、7d〜7eの手順と同様であり、これにより、粗製の55bを得た。
工程2:55b〜55cの手順は、29d〜29の手順と同様であり、これにより、粗製の55cを得た。
工程3:55c〜55の手順は、33c〜33の手順と同様であり、これにより、55(322mg、66.5%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1.22 (t, 3H), 1.97-2.07 (m, 4H),
2.75-2.83 (m, 1H), 3.16-3.24 (m, 1H), 3.71-3.80 (m, 8H), 4.16-4.20 (m, 1H),
4.46-4.70 (m, 3H), 8.44 (s, 1H), 9.62 (s, 2H). LC-MS [M+H]+: 454.2.
実施例56:4−[6−(2−アミノピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イルプリン−9−イル]ピペリジル3−ピリジルケトン
Figure 2011527342
41〜56の手順は、7d〜7eの手順と同様であり、これにより、56(310mg、53.2%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6: δ=1.98-2.19 (m, 4H), 3.01-3.04 (m, 2H),
3.66-3.80 (m, 10H), 4.68-4.70 (m, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.87-7.91
(m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.65-8.68 (m, 2H), 9.51 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:487.1.
実施例57:5−[9−(1−エチルピロリジン−3−イル)−2−モルホリン−4−イルプリン−6−イル]ピリミジン−2−イルアミン
Figure 2011527342
工程1:A1〜57dの手順は、A1〜23の手順と同様であり、これにより、57d(355mg、42.6%)を得た。
工程2:57d〜57eの手順は、10d〜10eの手順と同様であり、これにより、57e(472mg)を得た。
工程3:57e〜57の手順は、41〜53の手順と同様であり、これにより、57(26mg、31.3%)を得た。1H-NMR (300MHz, CD3OD): δ=1.28-1.32 (m, 2H), 1.41 (t, 3H),
2.69-2.74 (m, 2H), 3.39-3.42 (m, 21H), 3.80-3.88 (m, 10H), 5.38-5.44 (m, 1H),
8.11 (s, 1H), 9.51 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:396.2.
実施例58:3−[6−(2−アミノピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イルプリン−9−イル]ピロリジニル4−メチルピペラジニルケトン
Figure 2011527342
57e〜58の手順は、11〜13の手順と同様であり、これにより、58(482mg、97.8%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=2.39-2.43 (m, 2H), 2.74 (s, 3H),
2.94-3.24 (m, 4H), 3.53-3.90 (m, 16H), 5.08 (m, 1H), 7.30 (s, 2H), 8.22 (s,
1H), 9.51 (s, 2H), 10.50 (brs, 1H). LC-MS [M+H]+:494.2.
実施例59:(2R)−2−アミノ−1−{3−[6−(2−アミノピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イルプリン−9−イル]ピロリジニル}プロパン−1−オン
Figure 2011527342
57e〜59の手順は、41〜54の手順と同様であり、これにより、59(21mg、43.5%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1.03 (d, 1H), 1.05-1.13 (m, 2H),
2.38-2.51 (m, 3H), 3.51-4.06 (m, 14H), 5.04-5.20 (m, 1H), 7.30 (s, 2H),
8.21-8.26 (m, 1H), 9.51 (s, 1H). LC-MS [M+H]+: 439.2.
実施例60:(2R)−1−{3−[6−(2−アミノピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イルプリン−9−イル]ピロリジニル}−2−ヒドロキシプロパン−1−オン
Figure 2011527342
57e〜60の手順は、41〜55cの手順と同様であり、これにより、60(19mg、50.4%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1.15-1.23 (m, 3H), 2.39-2.46 (m,
1H), 3.51-4.07 (m, 14H), 4.93-5.15 (m, 2H), 7.30 (s, 2H), 8.22 (d, 1H), 9.51
(s, 2H). LC-MS [M+H]+: 440.2.
実施例61:5−[2−モルホリン−4−イル−9−(4−ピペリジルメチル)プリン−6−イル]ピリミジン−2−イルアミン
Figure 2011527342
工程1:A1〜61dの手順は、A1〜10b〜11cの手順と同様であり、これにより、61d(526mg、33.1%)を得た。
工程2:61d〜61の手順は、36c〜36の手順と同様であり、これにより、61(405mg、96.5%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1.03-1.16 (m, 2H),
1.23 (s, 1H), 1.42-1.46 (m, 2H), 1.93-2.01 (m, 1H), 2.36-2.43 (m, 2H),
2.89-2.93 (m, 2H), 3.71-3.78 (m, 8H), 3.99 (d, 2H), 7.28 (s, 2H), 8.20 (s, 1H),
9.51 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:396.2.
実施例62:{2−[6−(2−アミノピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イルプリン−9−イル]エチル}(メチルスルホニル)アミン
Figure 2011527342
A1〜62の手順は、A1〜10b〜11cの手順と同様であり、これにより、62(50mg、5.9%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=2.87 (s, 3H), 3.40-3.46 (m, 2H),
3.71-3.79 (m, 8H), 4.23 (t, 2H), 7.24-7.30 (m, 3H), 8.17 (s, 1H), 9.52 (s, 2H).
LC-MS [M+H]+:420.1.
実施例63:{2−[6−(2−アミノピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イルプリン−9−イル]エチル}メチル(メチルスルホニル)アミン
Figure 2011527342
A1〜63の手順は、A1〜10b〜11cの手順と同様であり、これにより、63(70mg、13.1%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=2.80 (d, 6H), 3.51 (t, 2H),
3.71-3.80 (m, 8H), 4.32 (t, 2H), 7.28 (s, 2H), 8.19 (s, 1H), 9.51 (s, 2H).
LC-MS [M+H]+:434.1.
実施例64:5−[2−モルホリン−4−イル−9−(2−(2−ピリジル)エチル)プリン−6−イル]ピリミジン−2−イルアミン
Figure 2011527342
A1〜64の手順は、A1〜10b〜11cの手順と同様であり、これにより、64(221mg、18.2%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=3.30-3.40 (m, 2H), 3.72-3.74 (m,
8H), 4.51 (t, 2H), 7.19-7.26 (m, 4H), 7.66 (t, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.48-8.49 (d,
1H), 9.48 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:404.2.
実施例65:5−[2−モルホリン−4−イル−9−(2−(3−ピリジル)エチル)プリン−6−イル]ピリミジン−2−イルアミンの合成
Figure 2011527342
A1〜65の手順は、A1〜10b〜11cの手順と同様であり、これにより、65(30mg、2.5%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=3.18 (t, 2H), 3.70-3.74 (m, 8H),
4.41 (t, 2H), 7.24-7.28 (m, 3H), 7.55-7.59 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.33 (d, 1H),
8.38 (d, 1H), 9.49 (s, 2H). LC-MS [M+H]+: 404.1.
実施例66:4−[6−(3−ヒドロキシフェニル)−2−モルホリン−4−イルプリン−9−イル]ピペリジル−4−メチルピペラジニルケトン
Figure 2011527342
工程1:40b〜66bの手順は、23b〜23の手順と同様であり、これにより、66b(896mg、48%)を得た。
工程2:66b〜66dの手順は、10d〜10fの手順と同様であり、これにより、66d(570mg、61.1%)を得た。
工程3:66d〜66eの手順は、A〜1の手順と同様であり、これにより、66e(304mg、62.8%)を得た。
工程5:66e〜66の手順は、33c〜33の手順と同様であり、これにより、66(346mg)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=2.00-2.18 (m, 4H), 2.77 (d, 3H),
2.98-3.06 (m, 4H), 3.20-3.45 (m, 4H), 3.64-3.81 (m, 12H), 4.57-4.64 (m, 1H),
6.91-6.94 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 8.19-8.24 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 10.83(brs,
1H). LC-MS [M+H]+: 507.3.
実施例67:6−(2−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2−モルホリン−4−イル−9−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−9H−プリン
Figure 2011527342
14a(247mg、1.47mmol、1等量)のDMF(4mL)溶液に、NaH(60%、70mg、1.76mmol、1.2等量)を0〜5℃で数回に分けて添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、この混合物に、32b(400mg、1.47mmol、1等量)を数回に分けて添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=4:1)で精製して67a(360mg、収率:61%)を灰色がかった白色の固体として得た。
HNMR(CDCl3,300MHz):8.28(s,1H),8.01(s,1H),7.96~7.84(m,2H),7.70~7.63(m,2H),4.88
(m,1H),4.24~4.20(m,2H),3.71~3.63(m,2H),2.33~2.24(m,2H),2.29~2.21(m,2H).
ES-MS m/z: 405.5(M++1).
67a(350mg、0.866mmol、1等量)、EtN(0.18ml、1.30mmol、1.5等量)およびモルホリン(75mg、0.866mmol、1等量)のEtOH(10mL)混合溶液を70℃で一晩撹拌した。得られた固体を濾過によって回収して化合物67(231mg、純度>95%、収率:59%)を白色の固体として得た。HNMR(CDCl3,300MHz):7.94~7.91(m,1H),7.87(s,1H),7.75~7.71(m,1H),7.62~7.37(m,3H),4.66~4.58(m,1H),4.23~4.17(m,2H),3.90~3.81(m,8H),3.68~3.53(m,2H),2.33~2.2
4(m,2H),2.17~2.11(m,2H). ES-MS m/z: 456(M++1).
実施例68:9−sec−ブチル−6−(2−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン
Figure 2011527342
工程1:DIAD(2.5g、13mmol、1.2等量)を、68a(1mL、11mmol、1.1等量)、Ia(2g、10mmol、1等量)およびPPh(3.3g、13mmol、1.2等量)のTHF(20mL)溶液に窒素下0℃で滴下した。次いで、この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して68b(1.5g、収率:57%)を得た。
HNMR(CDC13,300MHZ):8.12(S,1H), 4.70(m, 1H), 2.06(m, 2H), 1.63(d,
3H), 0.91(t, 3H).
工程2:14a(300mg、1.8mmol、1等量)のDMF(4mL)溶液に、NaH(60%、75mg、1.8mmol、1等量)を0〜5℃で添加した。得られた混合物を0〜5℃で30分間撹拌し、この混合物に、68b(459mg、1.8mmol、1等量)を数回に分けて添加した。反応混合物を室温で週末の間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=4:1)で精製して68c(330mg、収率:50%)を無色の油として得た。ES-MS m/z: 377 (M++1)
工程3:68c(330mg、0.85mmol)のモルホリン(4mL)溶液を80℃まで1時間加熱した。冷却後、溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(EA:PE=1:4)で精製して化合物68(150mg、収率:41%)を白色の固体として得た。
HNMR(CDCl3, 300MHz): 7.93(m, 1H), 7.83(s, 1H), 7.77(m, 1H), 7.45(m, 3H),
4.58(m, 1H), 3.89(m, 8H), 2.09(m, 2H), 1.65(d, 3H), 0.94(t, 3H). ES-MS m/z: 428
(M++1).
実施例69:2−[6−(2−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2−モルホリン−4−イル−プリン−9−イル]−プロパン−1−オール
Figure 2011527342
工程1:2,6−ジクロロプリン(3.9g、20mmol、1等量)、TsOH・HO(117mg、0.61mmol)および2H−3,4−ジヒドロピラン(4.6mL、50mmol、2.5等量)の酢酸エチル混合溶液を50℃まで2時間加熱した。この混合溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して69a(5.0g、収率:95%)を白色の固体として得た。ES-MS m/z: 273(M+H+).
工程2:NaH(60%、1.1g、45.8mmol、1.5等量)を、化合物14a(3.4g、20.1mmol、1.1等量)のDMF(50mL)溶液に0℃で数回に分けて添加し、この混合物を室温で45分間撹拌した。この混合物に、化合物69a(5.0g、18.3mmol、1等量)を添加した。この混合物を室温で週末の間撹拌した。水を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で3回洗浄し、乾燥および濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して69b(3.4g、収率:45.8%)を白色の固体として得た。
1H NMR(CDCl3, 300MHz, ppm): δ
10.23(s, 1H), 7.72(d, 1H), 7.54(d, 1H) ES-MS m/z: 321(M-HH+).
工程3:69b(3g、7.43mmol、1等量)、EtN(1.54mL、1.5等量)およびモルホリン(0.78g、1.2等量)のエタノール(150mL)混合溶液を70℃まで一晩加熱した。溶媒を真空除去し、水を添加し、得られた沈殿物を回収し、エタノールで洗浄して69c(3.3g、収率:97.6%)を得た。
1H NMR(CDCl3、300MHz、ppm): δ 8.02(s, 1H), 7.92(m,
1H), 7.72(m, 1H), 7.41(m, 3H), 5.67(m, 1H), 4.18(m, 1H), 3.88(m, 12H), 2.14(m,
4H), 1.80(m, 4H) ES-MS m/z: 456(M+H+).
工程4:69c(3.3g、7.25mmol,1.0等量)のHCl/EA(40mL)混合溶液を0℃で30分間撹拌した後、室温まで1.5時間温めた。この混合溶液を濾過し、黄色の固体をNaHCO水溶液で洗浄して69d(2.52g、収率:93.7%)を白色の固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz, ppm): δ
8.21(s, 1H), 7.87(m, 1H), 7.75(m, 1H), 7.41(m, 3H), 3.73(m, 12H). ES-MS m/z:
372(M+H+).
工程5:69d(2.52g、6.79mmol、1等量)、K2CO3(2.8g、20.37mmol、3等量)、2−ブロモプロピオン酸メチル(1.7g、10.19mmol、1.5等量)、CuI(778.4mg、4.07mmol、0.6等量)のCHCN(150mL)混合溶液を4時間加熱還流した。冷却後、この混合溶液を濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して69e(1.8g、収率:57.9%)を黄色の固体として得た。ES-MS m/z: 458(M+H+).
工程6:LiAlH(179.2mg、4.72mmol、1.2等量)のTHF(45mL)懸濁液に、69e(1.8g、3.93mmol、1等量)のTHF(5mL)溶液を0〜5℃で添加し、この混合物を1時間撹拌した。溶媒を真空濃縮し、水を氷浴中の残渣に添加した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、水相を濾過し、酢酸エーテルで再度抽出し、有機層を一緒にし、乾燥および濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物69(1g、収率:59.3%)を明赤色の固体として得た。
1HNMR(CDCl3, 300MHz, ppm): δ 7.92(m,
2H), 7.75~7.38(m, 4H), 4.72(m, 1H), 4.08(m, 2H), 3.84(m, 8H), 3.28(t, 1H),
1.67(d, 3H).
ES-MS m/z: 430(M+H+).
実施例70:2−[6−(2−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−プリン−9−イル]−プロパン−1−オール
Figure 2011527342
工程1:69b(202mg、0.5mmol、1等量)、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン・HCl(85mg、0.57mmol、1.14等量)およびCsCO(489mg、1.5mmol、3等量)のDMF(6mL)混合溶液を80℃で2時間撹拌した。この混合溶液を氷水に入れ、得られた固体を濾過によって回収し、水で洗浄して化合物70a(170mg、収率:70%)を白色の固体として得た。
ES-MS m/z: 482(M+H+).
工程2:70a(80mg、0.17mmol,1.0等量)のHCl/EA(3mL)混合溶液を0℃で30分間撹拌した。NaHCO水溶液でこの混合溶液のpHを8〜9に調整し、EAで3回抽出した。一緒にした有機層を、乾燥、濾過および濃縮して70b(54mg、収率:81.8%)を得た。
ES-MS m/z: 398(M+H+)
工程3:70b(54mg、0.13mmol、1等量)、KCO(56.3mg、0.39mmol、3等量)、2−ブロモプロピオン酸メチル(34.1mg、0.20mmol、1.5等量)、CuI(15.6mg、0.08mmol、0.6等量)のCHCN(5mL)混合溶液を一晩加熱還流した。冷却後、この混合溶液を濾過し、濾液を濃縮し、分取TLCで精製して70c(29mg、収率:44.2%)を得た。
ES-MS m/z: 484(M+H+)
工程4:LiAlH(5mg、0.12mmol、2.0等量)のTHF(5mL)懸濁液に、70c(29mg、0.06mmol、1等量)のTHF(0.5mL)溶液を0〜5℃で添加し、この混合物を同じ温度で1時間撹拌した。溶媒を真空濃縮し、水を氷浴中の残渣に添加した。この混合物を酢酸エチルで3回抽出し、一緒にした有機層を乾燥および濃縮し、分取TLCで精製して化合物70(7mg、収率:26%)を得た。
1HNMR(CDCl3, 300MHz, ppm): δ7.91(m,
2H), 7.75~7.38(m, 4H), 4.74(m, 1H), 4.51(m, 2H), 4.22(m, 2H), 4.05(m, 2H),
3.32(m, 2H), 1.97(m, 2H), 1.81(m, 2H), 1.67(d, 3H).
ES-MS m/z: 456(M+H+).
生化学アッセイ(例)
Fabian et al.
(2005) Nature Biotechnology, vol. 23, p.329およびKaraman et
al. (2008) Nature Biotechnology, vol. 26, p.127に記載されている方法でアッセイを行なった。
キナーゼアッセイ。大部分のアッセイでは、キナーゼタグをつけたT7ファージ株を、BL21株由来のE.coli宿主中で、24ウェルブロックで同時に培養した。E.coliを対数期まで培養し、凍結ストックからのT7ファージに感染させ(感染多重度:約0.1)、溶菌するまで(約90分)、32℃で振盪しながらインキュベートした。溶菌液を遠心分離し(6,000×g)、濾過して(0.2mm)、細胞残屑を除去した。残留したキナーゼをHEK−293細胞中で産生し、次いで、qPCR検出のためにDNAタグをつけた。ストレプトアビジンでコーティングした電磁ビーズを、室温で30分間ビオチン化小分子リガンドで処理して、キナーゼアッセイのための親和性樹脂を生成した。結合したビーズを過剰なビオチンでブロックし、ブロッキング緩衝液(SeaBlock(Pierce社製)、1%BSA、0.05%Tween20、1mMのDTT)で洗浄して未結合リガンドを除去し、非特異的ファージ結合を減少させた。キナーゼ、結合した親和性ビーズおよび試験化合物を1倍の結合緩衝液(20%SeaBlock、0.17倍のPBS、0.05%Tween20、6mMのDTT)中で一緒にすることによって結合反応を組み立てた。試験化合物を100%DMSO中の40倍のストックとして調製し、直接希釈してアッセイ試料にした。全ての反応を0.04mlの最終体積で、ポリプロピレン製384ウェルプレートで行った。アッセイプレートを室温で1時間振盪しながらインキュベートし、親和性ビーズを洗浄緩衝液(1倍のPBS、0.05%Tween20)で洗浄した。次いで、このビーズを溶出緩衝液(1倍のPBS、0.05%Tween20、0.5mMの非ビオチン化親和性リガンド)に再懸濁し、室温で30分間振盪しながらインキュベートした。溶出液中のキナーゼ濃度をqPCRで測定した。
Ambit Biosciences社(米国カリフォルニア州サンディエゴ)において、上記アッセイを用いて化合物を試験した。全体として、式(II)および(III)のベンゾイミダゾリル含有化合物は、PI3Kδに対する驚くほど強力かつ選択的な阻害(IC50:30nM未満)を示したが、他のアイソフォームに対する阻害活性は低かった(PI3Kα、β、γに対して>100nM)。実施例14および28は、PI3Kδに対して驚くほど強力かつ選択的な阻害を示したが(IC50:30nM未満)、他のアイソフォームに対する阻害活性は低かった(PI3Kα、β、γに対して>100nM)。
p110α、p110β、p110γおよびPI3KC2βに対するシンチレーション近接アッセイ(SPA)
GSTタグを付けたウシp110α、GSTタグを付けたヒトp110β、Hisタグを付けたp110γ、およびGluタグを付けたPI3KC2βをSf9/バキュロウイルス系で発現させ、融合タンパク質として精製した。試験化合物をDMSO(0.5μL)に溶解し、各酵素を25μLの緩衝液(p110α、β、γアッセイ:20mMのTris−HCl(pH7.4)、160mMのNaCl、2mMのジチオスレイトール、30mMのMgCl、0.4mMのEDTA、0.4mMのEGTA、PI3KC2βアッセイ:20mMのTris−HCl(pH7.4)、160mMのNaCl、2mMのジチオスレイトール、5mMのMgCl、15mMのCaCl、0.4mMのEDTA)中で混合した。次いで、この混合物に、1μgのPI(Sigma社製)、0.125μCi[γ−33P]ATP(Amersham Pharmacia社製)、および2μMの放射標識していないATP(Sigma社製)を加えた5mMのTris−HCl(25μL)を添加して反応を開始した。反応を室温で120分間進行させた後、150μLのPBSに入れた0.2mgのコムギ胚芽凝集素でコーティングしたSPAビーズ(Amersham社製)を添加した。この混合物を5分間放置した後、300gで2分間遠心分離した。TopCount(Packard社製)を用いて放射能を測定した。
mTorに対するZ’−LYTE(登録商標)生化学アッセイ
mTorキナーゼ活性をInvitrogen Corp社(米国ウィスコンシン州マディソン)のZ’−LYTE(登録商標)生化学アッセイによって評価した。実施例28は、最大1μMでmTorを有意に阻害しなかった。
細胞アッセイ:
増殖アッセイ
細胞(A375、HeLa、A549、MCF7およびMCF7 ADR-res)を10%ウシ胎仔血清およびストレプトマイシン/ペニシリンを含むDMEM中で培養した。試験化合物の溶液(1μL)を96ウェル培養皿に滴下し、次いで、細胞(1×10)/100μLを添加した。46時間のインキュベーション後、10μLのアラマーブルー試薬を各ウェルに添加した。2時間後、Fluostarを用いて544/590nmの励起/蛍光波長を測定した。

Claims (21)

  1. 式IIの化合物:
    Figure 2011527342
    あるいはその塩、プロドラッグ、そのプロドラッグの塩、その水和物、溶媒和物または多形体
    (式中、XはNまたはCR’であり、Cyは、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであって、それぞれが場合によりZ、ZおよびZで置換されており、R、R’はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキまたはヘテロシクロであって、それぞれが場合によりZ、ZよびZで置換されており、
    、ZおよびZはそれぞれ独立して:
    (1)水素またはZ(ここで、Zは(i)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキル、(ii)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルから選択される1つまたは複数の基で置換されている(i)の基、あるいは(iii)以下の基(2)〜(13)のうちの1つまたは複数で置換されている(i)または(ii)の基である)
    (2)−OHまたは−OZ16
    (3)−SHまたは−SZ16
    (4)−C(O)H、C(O)16、−C(O)NZ1718、−C(O)C(O)NZ1718または−O−C(O)16(式中、各qは独立して1または2である)、
    (5)−SOH、−S(O)16または−S(O)NZ1718
    (6)ハロ、
    (7)シアノ、
    (8)ニトロ、
    (9)−Z−NZ1718
    (10)−Z−N(Z18)−Z−NZ1920
    (11)オキソ、
    (12)−O−C(O)−Z16、または
    (13)Z、ZおよびZのうちのいずれか2つは一緒に、アルキレン、アルケニレン、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであってもよく、それらが結合する原子と一緒になって3〜8員の飽和もしくは不飽和環を形成しているものであり、
    およびZはそれぞれ独立して、
    (1)単結合、
    (2)−Z11−S(O)−Z12−、
    (3)−Z11−C(O)−Z12−、
    (4)−Z11−O−Z12−、
    (5)−Z11−S−Z12−、
    (6)−Z11−O−C(O)−Z12−、または
    (7)−Z11−C(O)−O−Z12であり、
    11およびZ12はそれぞれ独立して、
    (1)単結合、
    (2)アルキレン、
    (3)アルケニレン、または
    (4)アルキニレンであり、
    各Z16は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであって、それぞれが場合により以下の基のうちの1つまたは複数で置換されており:
    (1)水素、
    (2)−OHまたは−OZ21
    (3)−SHまたは−SZ21
    (4)−C(O)H、C(O)21、−C(O)NZ1718、−C(O)C(O)NZ1718または−O−C(O)21(式中、各qは独立して1または2である)、
    (5)−SOH、−S(C)21または−S(O)NZ1718
    (6)ハロ、
    (7)シアノ、
    (8)ニトロ、
    (9)−Z−NZ1718
    (10)−Z−N(Z18)−Z−NZ1920
    (11)オキソ、または
    (12)−O−C(O)−Z21であり、
    各Z17は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
    各Z18は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
    各Z19は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
    各Z20は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
    各Z21は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
    各Z22は独立して、
    (1)水素、
    (2)−OHまたは−OZ21
    (3)−SHまたは−SZ21
    (4)−C(O)H、C(O)21、−C(O)NZ2121、−C(O)C(O)NZ2121または−O−C(O)21(式中、qは1または2である)、
    (5)−SOH、−S(O)21または−S(O)NZ2121
    (6)ハロ、
    (7)シアノ、
    (8)ニトロ、
    (9)−Z−NZ2121
    (10)−Z−N(Z21)−Z−NZ2121
    (11)オキソ、または
    (12)−O−C(O)−Z21であり、
    ここで、Z17、Z18、Z19またはZ20は1、2または3つの独立したZ22で置換されていてもよく、
    17およびZ18またはZ19およびZ20はそれらが結合する窒素原子と一緒になって複素環であってもよく、これらは未置換であるか、1、2または3つの独立したZ22で置換されており、かつ
    18、Z19またはZ20のうちのいずれか2つはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜12員の飽和もしくは不飽和の単環、二環もしくは三環式の複素環であってもよく、これらは未置換であるか、1、2または3つの独立したZ22で置換されている)。
  2. 前記化合物が式IIaの化合物である、請求項1に記載の化合物:
    Figure 2011527342
    (式中、Cyは、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであって、それぞれが場合によりZ、ZおよびZで置換されており、R、R’は独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロであって、それぞれが場合によりZ、ZおよびZで置換されている)。
  3. 前記化合物が式IIbの化合物である、請求項1に記載の化合物:
    Figure 2011527342
    (式中、Cyは、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであって、それぞれが場合によりZ、ZおよびZで置換されており、Rは、水素、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロであって、それぞれが場合によりZ、ZおよびZで置換されている)。
  4. Cyがベンゾイミダゾール−1−イルである、請求項1に記載の化合物。
  5. 前記化合物が式IIcの化合物である、請求項1に記載の化合物:
    Figure 2011527342
    (式中、XはNまたはCR’であり、R、R’は独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロであって、それぞれが場合によりZ、ZおよびZで置換されている)。
  6. 前記化合物が式IIdの化合物である、請求項1に記載の化合物:
    Figure 2011527342
    (式中、XはNまたはCR’であり、R、R’は独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロであって、それぞれが場合によりZ、ZおよびZで置換されており、かつ
    Figure 2011527342
    は、場合によりZ、ZおよびZで置換されたモノもしくはビシクロヘテロアリールを表わす)。
  7. XがCHである、請求項5または6に記載の化合物。
  8. 式IIIの化合物:
    Figure 2011527342
    あるいは、その塩、プロドラッグ、そのプロドラッグの塩、その水和物、溶媒和物または多形体
    (式中、XはNまたはCR’であり、Cyは、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであって、それぞれが場合によりZ、ZおよびZで置換されており、R、R’は独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロであって、それぞれが場合によりZ、ZおよびZで置換されている)。
  9. 前記化合物が式IIIaの化合物である、請求項8に記載の化合物:
    Figure 2011527342
    (式中、XはNまたはCR’であり、R、R’は独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロであって、それぞれが場合によりZ、ZおよびZで置換されており、かつ
    Figure 2011527342
    は、場合によりZ、ZおよびZで置換されたモノもしくはビシクロヘテロアリールを表わす)。
  10. 前記化合物が以下の化合物のうちの1つである、請求項1に記載の化合物。
    Figure 2011527342
  11. 前記化合物が以下の化合物のうちの1つである、請求項1に記載の化合物。
    Figure 2011527342
  12. 前記化合物が以下の化合物のうちの1つである、請求項8に記載の化合物。
    Figure 2011527342
  13. 前記化合物が以下の化合物のうちの1つである、請求項6に記載の化合物:
    6−(2−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−9−[2−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン、
    2−{6−[2−(ジフルオロメチル)ベンズイミダゾール−1−イル]−2−モルホリン−4−イルプリン−9−イル}エタン−1−オール、
    2−[6−(2−メチルベンズイミダゾリル)−2−モルホリン−4−イルプリン−9−イル]エタン−1−オール、
    6−(2−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2−モルホリン−4−イル−9−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−9H−プリン、
    9−sec−ブチル−6−(2−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン、
    2−[6−(2−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2−モルホリン−4−イル−プリン−9−イル]−プロパン−1−オール、
    2−[6−(2−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−プリン−9−イル]−プロパン−1−オール。
  14. 対象における疾患の治療方法であって、前記対象に請求項1に記載の化合物を投与することを含む方法。
  15. 対象における疾患の治療方法であって、前記対象に請求項1に記載の化合物を含む組成物を投与することを含む方法。
  16. 前記疾患がPI−3キナーゼによって媒介される、請求項14に記載の方法。
  17. 対象における疾患の治療方法であって、前記対象に請求項4、5、6、7、8、9、11、12または13のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
  18. 対象における疾患の治療方法であって、前記対象に請求項4、5、6、7、8、9、11、12または13のいずれかに記載の化合物を含む組成物を投与することを含む方法。
  19. 前記疾患がPI−3Kδによって媒介される、請求項18に記載の方法。
  20. 前記疾患が、がん、免疫異常、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝/内分泌異常および神経障害である、請求項14に記載の方法。
  21. 前記疾患が、がん、免疫異常、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝/内分泌異常および神経障害である、請求項18に記載の方法。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012521983A (ja) * 2009-03-27 2012-09-20 パトフワイ トヘラペウトイクス インコーポレイテッド ピリミジニル及び1,3,5−トリアジニルベンゾイミダゾールスルホンアミド及びガンの療法におけるその使用
JP2013505965A (ja) * 2009-09-29 2013-02-21 エックスカバリー ホールディング カンパニー エルエルシー Pi3k(デルタ)選択的阻害剤
JP2013525419A (ja) * 2010-04-30 2013-06-20 ユニバーシティ・オブ・バーゼル 抗増殖性障害の処置における使用のためのpi3k阻害剤としてのピペラジノトリアジン
JP2015514080A (ja) * 2012-03-29 2015-05-18 ノバルティス アーゲー 診断用薬
JP2015537010A (ja) * 2012-11-16 2015-12-24 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. ヒトホスファチジルイノシトール3−キナーゼデルタのプリン阻害剤

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2008307798B2 (en) 2007-10-05 2013-10-03 Verastem, Inc. Pyrimidine substituted purine derivatives
WO2010114494A1 (en) * 2009-04-03 2010-10-07 S*Bio Pte Ltd 8-substituted-2-morpholino purines for use as pi3k and/or mtor inhibitors in the treatment of proliferative disorders
DK2414362T3 (da) 2009-04-03 2014-09-22 Verastem Inc Pyrimidinsubstituerede purinforbindelser som kinaseinhibitorer
EP2532659A1 (en) 2009-07-07 2012-12-12 Pathway Therapeutics, Inc. Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy
WO2011078795A1 (en) * 2009-12-21 2011-06-30 S*Bio Pte Ltd Bridged morpholino substituted purines
KR101531117B1 (ko) * 2010-07-14 2015-06-23 에프. 호프만-라 로슈 아게 Pi3k p110 델타에 대해 선택적인 퓨린 화합물, 및 사용 방법
JP5954838B2 (ja) * 2010-09-14 2016-07-20 エクセリクシス, インク. Pi3k−デルタの阻害剤ならびにそれらの使用法および製造法
CA2812608C (en) * 2010-10-06 2020-07-14 Glaxosmithkline Llc Benzimidazole derivatives as pi3 kinase inhibitors
DK2691384T3 (en) 2011-03-28 2017-01-16 Mei Pharma Inc (ALPHA-SUBSTITUTED ARALKYLAMINO AND HETEROARYLALKYLAMINO) PYRIMIDINYL AND 1,3,5-TRIAZINYL BENZIMIDAZOLES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEMSELVES AND THEIR SUBSTANCES CONCERNING THE USE OF THE USE
EP2694511A1 (en) 2011-04-04 2014-02-12 Cellzome Limited Dihydropyrrolo pyrimidine derivatives as mtor inhibitors
WO2012172043A1 (en) 2011-06-15 2012-12-20 Laboratoire Biodim Purine derivatives and their use as pharmaceuticals for prevention or treatment of bacterial infections
AU2012354094C1 (en) 2011-12-15 2015-10-15 Novartis Ag Use of inhibitors of the activity or function of PI3K
JP6077642B2 (ja) 2012-04-10 2017-02-08 シャンハイ インリ ファーマシューティカル カンパニー リミティド 縮合ピリミジン化合物、その調製法、中間体、組成物、及び使用
EA035391B1 (ru) 2012-11-08 2020-06-05 Ризен Фармасьютикалз Са Фармацевтические композиции, содержащие ингибитор pde4 и ингибитор pi3-дельта или двойной ингибитор pi3-дельта-гамма киназы
EP3053926B1 (en) * 2013-09-30 2018-08-08 Shanghai Yingli Pharmaceutical Co. Ltd. Fused pyrimidine compound, intermediate, preparation method therefor, and composition and application thereof
AU2014336775B2 (en) 2013-10-16 2018-04-05 Shanghai Yingli Pharmaceutical Co., Ltd Fused heterocyclic compound, preparation method therefor, pharmaceutical composition, and uses thereof
CN107001317B (zh) * 2014-09-29 2019-05-24 山东轩竹医药科技有限公司 高选择性取代嘧啶类pi3k抑制剂
TR201910941T4 (tr) 2015-03-30 2019-08-21 Daiichi Sankyo Co Ltd 6-morfolinil-2-pirazolil-9H-pürin deriveleri ve PI3K inhibitörleri olarak kullanımları.
WO2017166104A1 (en) * 2016-03-30 2017-10-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Purine inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
TW201813963A (zh) 2016-09-23 2018-04-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201815787A (zh) 2016-09-23 2018-05-01 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201825465A (zh) 2016-09-23 2018-07-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
KR102399639B1 (ko) 2016-12-02 2022-05-18 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 신규 엔도-β-N-아세틸글루코사미니다아제
EP3388432A1 (en) 2017-04-10 2018-10-17 Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives Purine derivatives for use as medicament and for use in treating neurodegenerative or neuro-inflammatory disorders
EP3630118A4 (en) 2017-05-23 2021-03-31 MEI Pharma, Inc. POLYTHERAPY
AU2018318129A1 (en) 2017-08-14 2020-03-26 Mei Pharma, Inc. Combination therapy
CN109722059B (zh) * 2019-01-28 2020-02-07 四川大学 基于嘌呤骨架的免洗类聚集诱导型细胞膜靶向染色试剂及其制备方法和用途
CN113993870B (zh) * 2019-08-09 2023-06-13 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 含有并环基团的咪唑并嘧啶类化合物、其制备方法及用途
CN111875606B (zh) * 2020-07-20 2023-04-07 武汉工程大学 一种基于虚拟对接获得的嘌呤类化合物及其制备方法和应用
JP2023537055A (ja) * 2020-08-07 2023-08-30 アンテンジーン・ディスカバリー・リミテッド Atr阻害剤およびその使用
WO2022127753A1 (zh) * 2020-12-18 2022-06-23 山东轩竹医药科技有限公司 稠环类AhR抑制剂
CR20230517A (es) * 2021-05-03 2023-11-28 Petra Pharma Corp Inhibidores alostéricos de cromenona del fosfoinosítido 3-quinasa (pi3k) para el tratamiento de enfermedades
US11878970B2 (en) 2021-05-27 2024-01-23 Petra Pharma Corporation Allosteric chromenone inhibitors of phosphoinositide 3-kinase (PI3K) for the treatment of disease

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB864145A (en) * 1959-06-02 1961-03-29 Thomae Gmbh Dr K Novel purines and a process for their manufacture
JPH01104074A (ja) * 1987-07-20 1989-04-21 Merck & Co Inc 血糖降下剤としてのプリン類及びその同配体のピペラジニル誘導体
JP2005504789A (ja) * 2001-09-13 2005-02-17 シンタ ファーマスーティカルズ コーポレイション 癌治療のための2−アロイルイミダゾール化合物
JP2005509612A (ja) * 2001-10-12 2005-04-14 アイアールエム エルエルシー 置換プリンの合成方法
JP2006517955A (ja) * 2003-02-18 2006-08-03 アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム 新規なプリン誘導体、それらの製造方法、医薬品としての適用、薬学的組成物、および新規な使用
JP2007500241A (ja) * 2003-05-29 2007-01-11 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 過度の骨量減少に関連する疾患の予防及び治療用の複素環化合物
WO2008018426A1 (fr) * 2006-08-08 2008-02-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Dérivé de pyrimidine comme inhibiteur de la PI3K et son utilisation
WO2008032089A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidaz0lyl-2-m0rph0lin0-6-piperidin-4-ylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
WO2009045175A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 S*Bio Pte Ltd Pyrimidine substituted purine derivatives
WO2009045174A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 S*Bio Pte Ltd 2-morpholinylpurines as inhibitors of pi3k
WO2010114484A1 (en) * 2009-04-03 2010-10-07 S*Bio Pte Ltd Pyrimidine substituted purine compounds as kinase (s) inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3406533A1 (de) 1984-02-23 1985-08-29 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verwendung von adenosin-derivaten als antiallergica und arzneimittel, die diese enthalten
US5057517A (en) * 1987-07-20 1991-10-15 Merck & Co., Inc. Piperazinyl derivatives of purines and isosteres thereof as hypoglycemic agents
US7476670B2 (en) * 2003-02-18 2009-01-13 Aventis Pharma S.A. Purine derivatives, method for preparing, pharmaceutical compositions and novel use
JP2009533378A (ja) * 2006-04-10 2009-09-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 2,4−ジアミノピリミジン誘導体及び癌の治療のためのそれらの使用
WO2009157880A1 (en) * 2008-06-27 2009-12-30 S*Bio Pte Ltd Pyrazine substituted purines
WO2010120987A1 (en) * 2009-04-17 2010-10-21 Wyeth Llc Ring fused, ureidoaryl- and carbamoylaryl-bridged morpholino-pyrimidine compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their syntheses

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB864145A (en) * 1959-06-02 1961-03-29 Thomae Gmbh Dr K Novel purines and a process for their manufacture
JPH01104074A (ja) * 1987-07-20 1989-04-21 Merck & Co Inc 血糖降下剤としてのプリン類及びその同配体のピペラジニル誘導体
JP2005504789A (ja) * 2001-09-13 2005-02-17 シンタ ファーマスーティカルズ コーポレイション 癌治療のための2−アロイルイミダゾール化合物
JP2005509612A (ja) * 2001-10-12 2005-04-14 アイアールエム エルエルシー 置換プリンの合成方法
JP2006517955A (ja) * 2003-02-18 2006-08-03 アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム 新規なプリン誘導体、それらの製造方法、医薬品としての適用、薬学的組成物、および新規な使用
JP2007500241A (ja) * 2003-05-29 2007-01-11 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 過度の骨量減少に関連する疾患の予防及び治療用の複素環化合物
WO2008018426A1 (fr) * 2006-08-08 2008-02-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Dérivé de pyrimidine comme inhibiteur de la PI3K et son utilisation
WO2008032089A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidaz0lyl-2-m0rph0lin0-6-piperidin-4-ylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
WO2009045175A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 S*Bio Pte Ltd Pyrimidine substituted purine derivatives
WO2009045174A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 S*Bio Pte Ltd 2-morpholinylpurines as inhibitors of pi3k
WO2010114484A1 (en) * 2009-04-03 2010-10-07 S*Bio Pte Ltd Pyrimidine substituted purine compounds as kinase (s) inhibitors

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BRESHEARS S. R. ET AL, JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 81, JPN6013061034, 1959, pages 3789 - 3792, ISSN: 0002701531 *
BRILL W. K. D. ET AL, SYNLETT, JPN6013061031, 2001, pages 1097 - 1100, ISSN: 0002701530 *
FIORINI M.T. ET AL, TETRAHEDRON LETTERS, vol. 39, JPN6013061025, 1998, pages 1827 - 1830, ISSN: 0002701528 *
GOLUBEVA N. A. ET AL, RUSSIAN JOURNAL OF BIOORGANIC CHEMISTRY, vol. 33, no. 6, JPN6013061023, 2007, pages 562 - 568, ISSN: 0002701527 *
LIU H. H. ET AL, J. COMB. CHEM., vol. 9, JPN6013061028, 2007, pages 197 - 199, ISSN: 0002701529 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012521983A (ja) * 2009-03-27 2012-09-20 パトフワイ トヘラペウトイクス インコーポレイテッド ピリミジニル及び1,3,5−トリアジニルベンゾイミダゾールスルホンアミド及びガンの療法におけるその使用
US9108980B2 (en) 2009-03-27 2015-08-18 Vetdc, Inc. Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazole sulfonamides and their use in cancer therapy
JP2013505965A (ja) * 2009-09-29 2013-02-21 エックスカバリー ホールディング カンパニー エルエルシー Pi3k(デルタ)選択的阻害剤
JP2013525419A (ja) * 2010-04-30 2013-06-20 ユニバーシティ・オブ・バーゼル 抗増殖性障害の処置における使用のためのpi3k阻害剤としてのピペラジノトリアジン
JP2015514080A (ja) * 2012-03-29 2015-05-18 ノバルティス アーゲー 診断用薬
JP2015537010A (ja) * 2012-11-16 2015-12-24 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. ヒトホスファチジルイノシトール3−キナーゼデルタのプリン阻害剤

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