WO2023036156A1 - Dna-pk选择性抑制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

Dna-pk选择性抑制剂及其制备方法和用途 Download PDF

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WO2023036156A1
WO2023036156A1 PCT/CN2022/117405 CN2022117405W WO2023036156A1 WO 2023036156 A1 WO2023036156 A1 WO 2023036156A1 CN 2022117405 W CN2022117405 W CN 2022117405W WO 2023036156 A1 WO2023036156 A1 WO 2023036156A1
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alkyl
membered
methyl
dihydro
halogen
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PCT/CN2022/117405
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陈坤成
张凯
任仁
刘志华
陈曦
雷永珂
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首药控股(北京)股份有限公司
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
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    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
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    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Definitions

  • the present invention relates to compounds selectively inhibiting the activity of DNA-PK protein, also relates to the preparation method of these compounds and their salts, and relates to the method of using these compounds and salts to treat DNA-PK mediated diseases (including cancer).
  • DNA-dependent protein kinase is a serine, threonine protein kinase that is activated upon binding to DNA.
  • DNA-PK is a trimer formed by the polymerization of a heterodimer composed of a catalytic subunit DNA-PKcs (size 470kD) and two regulatory subunits Ku70 and Ku80 after contact with broken DNA.
  • DNA-PKcs is one of the members of the phosphatidylinositol-3 kinase family, which is involved in a variety of biochemical reactions: repair of DNA double strand breaks (DSBs), signal transduction of programmed death, gene surveillance, telomere Structure maintenance, etc.
  • DNA double strand break (DNA double strand break, DSB) is the most lethal, and the repair of DSB is mainly through DNA nonhomologous end joining dominated by DNA-dependent protein kinase DNA-PK. , NHEJ) (Cell Res., 2008, 18(1): 114-124).
  • DNA-PK also functions in other ways:
  • V(D)J chain rearrangement of immunoglobulin and T cell receptor such as deletion of DNA-PKcs or Ku protein, mammalian cells will appear severe combined immunodeficiency (severe combined immunodeficiency, SCID);
  • DNA-PKcs is a serine/threonine kinase, a member of the PI-3-K (Phospha tidy lino sito l-3-kinase) kinase family (this family also includes ATM, ATR, etc.), after DNA damage Functional aspects such as cell signal transduction and cell cycle also play a certain role (Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.,2005,61(3):915-921).
  • DNA-PK inhibitors have the potential to sensitize these therapies. DNA-PK inhibitors can also be effective monotherapy, especially for endogenous DNA damage in tumor cells where other DNA repair pathways are absent. At present, several DNA-PK selective inhibitors have entered the clinical stage in the world, and two of them have entered the second clinical stage, but so far no related drugs have been marketed, and the demand for related drugs has not been met.
  • the DNA-PK selective inhibitor provided by the invention has high activity, strong drug resistance and less clinical side effects, can effectively enhance the sensitivity of radiotherapy and chemotherapy in tumor treatment, and has good economic value and application prospect.
  • the present invention provides a DNA-PK selective inhibitor, which is a compound represented by general formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, polymorph or isomer thereof.
  • the present invention also provides a series of compounds represented by general formula (II) and their pharmaceutically acceptable salts, solvates, polymorphs or isomers, pharmaceutical compositions containing these compounds, and Compounds for the treatment of diseases.
  • the present invention provides a compound of formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, polymorph or isomer thereof,
  • Ring A is 6-10 membered aryl or 5-12 membered heteroaryl
  • Ring B is a 3-12-membered carbocyclic ring or a 4-12-membered heterocyclic ring, and C and S on the B ring can be optionally oxidized,
  • Z is -N(R)-, O or S
  • Y is N or CR 20 ,
  • R 20 is H, halogen, or C 1-6 alkyl
  • X 2 is CR 2 or N
  • X 1 is CRR 4 , O, S, or NR 6 ,
  • R 1 is H, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, or 3-8 membered heterocycloalkyl,
  • R 7 and R 8 are each independently selected from halogen, CN, -OH, -NH 2 , C 1-6 alkyl, 3-8 membered cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl, -OC 1-6 Alkyl and -NR-C 1-6 alkyl,
  • n are each independently 0, 1, 2, or 3
  • R 3 is R 5 or -X 3 -R 5 ,
  • R 4 is R 6 or -X 3 -R 6 ,
  • X3 are each independently -O-, -S-, or -NR-,
  • R 5 and R 6 are each independently selected from H, halogen, -CN, -OH, -NH 2 , C 1-6 alkyl, 3-8 membered cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl, 5- 12-membered heteroaryl, -OC 1-6 alkyl, or -NR-C 1-6 alkyl, the alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, or heteroaryl can optionally be replaced by halogen, -CN, -OH, -NH 2 , C 1-6 alkyl, 3-8 membered cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl, 5-12 membered heteroaryl, -OC 1-6 alkyl, or -NR-C 1-6 alkyl substitution, or
  • p and q are each independently 0, 1, 2, 3, or 4, and p+q is 1, 2, 3, 4, 5, or 6,
  • R 2 is selected from H, halogen, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , -OH, -NH 2 , CN, C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, -(CH 2 ) 1-6 -CN, -(CH 2 ) 1-6 -OC 1-6 alkyl, -(CH 2 ) 1-3 -OH and -NR-C 1-6 alkyl,
  • R is each independently H, C 1-6 alkyl, 3-8 membered cycloalkyl, or 3-8 membered heterocycloalkyl, and the alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl can optionally be Halogen, -CN, -OH, -NH 2 , -OC 1-6 alkyl, or -NH-C 1-6 alkyl;
  • ring B is a 3-12 membered carbocyclic ring or a 4-12 membered heterocyclic ring, and S on the B ring can be optionally oxidized;
  • Y is N or CH, preferably N;
  • R 5 and R 6 are each independently selected from H, halogen, -CN, -OH, -NH 2 , C 1-6 alkyl, 3-8 membered cycloalkyl, 3-8 membered Heterocycloalkyl, 5-12 membered heteroaryl, -OC 1-6 alkyl, or -NR-C 1-6 alkyl;
  • R 5 and R 6 are taken together to form -(CH 2 ) p -X-(CH 2 ) q -, where X is a bond, -O-, -S-, -N(R) -, -CO-, -C(O)NR-, -C(O)O-, 6-10 membered arylene, 5-12 membered heteroarylene, 3-12 membered carbocycle, or 3-12 membered heterocycle, and CH 2 in -(CH 2 ) p -X-(CH 2 ) q - and the arylene, heteroarylene, carbocycle and heterocycle can optionally be replaced by halogen, -CN , -OH, -NH 2 , C 1-6 alkyl, 3-12 membered cycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, 6-10 membered aryl, 5-12 membered heteroaryl, -OC 1 -6 alkyl, or -NR-
  • R 5 and R 6 are taken together to form -(CH 2 ) p -X-(CH 2 ) q -, where X is a bond, -O-, -S-, -N(R) -, -CO-, -C(O)NR-, -C(O)O-, 6-10 membered arylene, 5-12 membered heteroarylene, 3-12 membered carbocycle, or 3-12 membered heterocycle, and CH 2 in -(CH 2 ) p -X-(CH 2 ) q - and the arylene, heteroarylene, carbocycle and heterocycle can optionally be replaced by halogen, -CN , -OH, -NH 2 , or C 1-6 alkyl substitution, p, q, R are as defined above;
  • R 2 is selected from H, halogen, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , -OH, -NH 2 , CN, and C 1-6 alkyl;
  • R 1 is C 1-6 alkyl
  • R 1 is CD 3 ;
  • the present invention provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, polymorph or isomer thereof,
  • Ring A is 6-10 membered aryl or 5-12 membered heteroaryl
  • Ring B is a 3-12-membered carbocyclic ring or a 4-12-membered heterocyclic ring, and S on the B ring can be optionally oxidized,
  • Z is -N(R)-, O or S
  • X 2 is CR 2 or N
  • X 1 is CRR 4 , O, S, or NR 6 ,
  • R 1 is H, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, or 3-8 membered heterocycloalkyl,
  • R 7 and R 8 are each independently selected from halogen, CN, -OH, -NH 2 , C 1-6 alkyl, 3-8 membered cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl, -OC 1-6 Alkyl and -NR-C 1-6 alkyl,
  • n are each independently 0, 1, 2, or 3
  • R 3 is R 5 or -X 3 -R 5 ,
  • R 4 is R 6 or -X 3 -R 6 ,
  • X3 are each independently -O-, -S-, or -NR-,
  • R 5 and R 6 are each independently selected from H, halogen, -CN, -OH, -NH 2 , C 1-6 alkyl, 3-8 membered cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl, -OC 1-6 alkyl, or -NR-C 1-6 alkyl, or
  • p and q are each independently 0, 1, 2, 3, or 4, and p+q is 1, 2, 3, 4, 5, or 6,
  • R 2 is selected from H, halogen, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , -OH, -NH 2 , CN, C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, -(CH 2 ) 1-6 -CN, -(CH 2 ) 1-6 -OC 1-6 alkyl, -(CH 2 ) 1-3 -OH and -NR-C 1-6 alkyl,
  • R is each independently H, C 1-6 alkyl, 3-8 membered cycloalkyl, or 3-8 membered heterocycloalkyl, and the alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl can optionally be Halogen, -CN, -OH, -NH 2 , -OC 1-6 alkyl, or -NH-C 1-6 alkyl;
  • R 5 and R 6 are taken together to form -(CH 2 ) p -X-(CH 2 ) q -, where X is a bond, -O-, -S-, -N(R) -, -CO-, -C(O)NR-, -C(O)O-, 6-10 membered arylene, 5-12 membered heteroarylene, 3-12 membered carbocycle, or 3-12 membered heterocycle, and CH 2 in -(CH 2 ) p -X-(CH 2 ) q - and the arylene, heteroarylene, carbocycle and heterocycle can optionally be replaced by halogen, -CN , -OH, -NH 2 , C 1-6 alkyl, 3-12 membered cycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, 6-10 membered aryl, 5-12 membered heteroaryl, -OC 1 -6 alkyl, or -NR-
  • R 5 and R 6 are taken together to form -(CH 2 ) p -X-(CH 2 ) q -, where X is a bond, -O-, -S-, -N(R) -, -CO-, -C(O)NR-, -C(O)O-, 6-10 membered arylene, 5-12 membered heteroarylene, 3-12 membered carbocycle, or 3-12 membered heterocycle, and CH 2 in -(CH 2 ) p -X-(CH 2 ) q - and the arylene, heteroarylene, carbocycle and heterocycle can optionally be replaced by halogen, -CN , -OH, -NH 2 , or C 1-6 alkyl substitution, p, q, R are as defined above;
  • R 2 is selected from H, halogen, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , -OH, -NH 2 , CN, and C 1-6 alkyl;
  • R 1 is C 1-6 alkyl
  • R 1 is CD 3 ;
  • the compounds of the invention are selected from:
  • the compounds and salts described in this specification can exist in solvated and unsolvated forms; the atoms of these compounds and salts described in this specification can exist as their isotopes; and the compounds and salts described in this specification It may exist in optically active or racemic form via one or more asymmetric carbon atoms.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, polymorph, or tautomer thereof.
  • the pharmaceutical composition of the present invention further includes pharmaceutically acceptable excipients.
  • the present invention provides a method for treating a disease associated with DNA-PK, said method comprising administering to a subject an effective amount of a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, polymorph or Isomers, or pharmaceutical compositions thereof;
  • the present invention provides the compounds of the present invention or pharmaceutically acceptable salts, solvates, polymorphs, or tautomers, or pharmaceutical compositions thereof in the preparation of treatments for diseases related to DNA-PK use in medicines.
  • the disease related to DNA-PK is cancer; preferably, the cancer is colorectal cancer, malignant glioma, gastric cancer, ovarian cancer, diffuse large B-cell lymphoma, Chronic lymphocytic leukemia, acute myeloid leukemia, squamous cell carcinoma of the head and neck, breast cancer, prostate cancer, bladder cancer, hepatocellular carcinoma, small cell lung cancer, or non-small cell lung cancer.
  • optionally substituted alkyl means "unsubstituted alkyl” or "substituted alkyl”.
  • optionally substituted groups can be unsubstituted (eg: -CH 2 CH 3 ), fully substituted (eg: -CF 2 CF 3 ), monosubstituted (eg: -CH 2 CH 2 F) or Any hierarchy between monosubstitution and full substitution (for example: -CH2CHF2 , -CF2CH3 , -CFHCHF2 , etc. ). It will be appreciated by those skilled in the art that for any group containing one or more substituents, no sterically impossible and/or synthetically impossible substitution or substitution pattern is introduced.
  • substituent When a substituent is described by a conventional chemical formula written from left to right, the substituent also includes chemically equivalent substituents obtained when the structural formula is written from right to left. For example, -CH 2 O- is equivalent to -OCH 2 -.
  • group and "chemical group” as used herein refer to a specific part or functional group of a molecule. Chemical groups are often thought of as chemical entities embedded or attached to a molecule.
  • C 1 -6 alkyl describes an alkyl group, as defined below, having a total of 1 to 6 carbon atoms.
  • the total number of carbon atoms indicated by the abbreviation does not include the carbon atoms on the possible substituents.
  • halogen refers to bromine, chlorine, fluorine or iodine.
  • Compounds of the invention may contain one or more (eg one, two, three or four) isotopic substitutions.
  • H can be in any isotopic form, including 1 H, 2 H (D or deuterium), and 3 H (T or tritium);
  • C can be in any isotopic form, including 12 C, 13 C, and 14 C ;
  • O can be any isotopic form, including 16 O and 18 O, etc.
  • aromatic refers to a planar ring or ring moiety having 4n+2 A delocalized electron conjugate system of electrons, where n is an integer.
  • Aromatic rings may be formed by 5, 6, 7, 8, 9 or more atoms.
  • the aromatic compound may be optionally substituted and may be monocyclic or polycyclic with fused rings.
  • heteroatom or “hetero” as used herein alone or as part of another constituent refers to an atom other than carbon and hydrogen. Heteroatoms are independently selected from oxygen, nitrogen, sulfur, phosphorus, silicon, selenium, and tin, but are not limited to these atoms. In embodiments where two or more heteroatoms are present, the two or more heteroatoms may be the same as each other, or some or all of the two or more heteroatoms may be different from each other.
  • fused or "fused ring”, as used herein, alone or in combination, refer to a cyclic structure in which two or more rings share one or more bonds.
  • spiro or “spirocycle” as used herein, alone or in combination, refer to a ring structure in which two or more rings share one or more atoms.
  • alkyl used herein alone or in combination refers to an optionally substituted linear or optionally substituted branched monovalent saturated hydrocarbon having 1-12 carbon atoms, preferably 1-8 carbon atoms, more Preferably 1 to 6 carbon atoms, linked to the rest of the molecule by a single bond, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n- Pentyl, n-hexyl, n-heptyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, etc.
  • alkenyl defined herein appears in a numerical range
  • “C 2 -C 6 alkenyl” or “C 2 - 6 alkenyl” means that it can be composed of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms Atoms or alkenyl groups composed of 6 carbon atoms
  • the alkenyl group herein also covers the case where the numerical range is not specified.
  • alkynyl refers to an optionally substituted linear or branched monovalent hydrocarbon group having one or more C ⁇ C triple bonds and having 2 to about 10 carbon atoms, more preferably 2 to about 6 carbon atoms. Examples include, but are not limited to, ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 1,3-butadiynyl, and the like.
  • alkynyl group defined herein appears in a numerical range
  • “C 2 -C 6 alkynyl” or “C 2 - 6 alkynyl” means that it can be composed of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms atom or an alkynyl group composed of 6 carbon atoms
  • the alkynyl group herein also covers the situation where the numerical range is not specified.
  • aryl refers to an all-carbon monocyclic or fused ring having a fully conjugated pi-electron system, having 6-14 carbon atoms, preferably 6-12 carbon atoms, most preferably 6 carbon atoms .
  • Aryl can be unsubstituted or substituted with one or more substituents, examples of which include, but are not limited to, alkyl, alkyloxy, aryl, aralkyl, amino, halogen, hydroxy, sulfonyl , sulfinyl, phosphoryl and heteroalicyclic.
  • substituents examples of which include, but are not limited to, alkyl, alkyloxy, aryl, aralkyl, amino, halogen, hydroxy, sulfonyl , sulfinyl, phosphoryl and heteroalicyclic.
  • Non-limiting examples of unsubstituted aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, and an
  • arylene used herein alone or in combination refers to a divalent group derived from a monovalent aryl group as defined above.
  • heteroaryl means a monocyclic or fused ring of 5-12 ring atoms, having 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12 ring atoms, containing 1, 2, 3 or 4 ring atoms selected from N, O, and S, the rest of the ring atoms are C, and have a fully conjugated ⁇ -electron system.
  • Heteroaryl groups can be unsubstituted or substituted, and the substituents include, but are not limited to, alkyl, alkyloxy, aryl, aralkyl, amino, halogen, hydroxyl, cyano, nitro, carbonyl, and hetero Alicyclic.
  • Non-limiting examples of unsubstituted heteroaryl groups include, but are not limited to, pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, quinolinyl, iso Quinolinyl, tetrazolyl, triazinyl.
  • heteroarylene used herein alone or in combination refers to a divalent group derived from a monovalent heteroaryl group as defined above.
  • cycloalkyl used herein alone or in combination refers to an optionally substituted monovalent saturated hydrocarbon ring containing 3 to about 15 ring-forming carbon atoms or 3 to about 10 ring-forming carbon atoms, and may also include Other non-ring-forming carbon atoms of substituents (eg, methylcyclopropyl).
  • Carbocycle refers to a structure covalently closed by carbon, which may be saturated or partially unsaturated. Carbocyclic rings may be formed by 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or more atoms. The difference between the terms carbocycle and heterocycle is that the ring skeleton of the heterocycle contains at least one atom different from carbon.
  • the "carbocycle” herein may be monocyclic or polycyclic, and polycyclic carbocycles include spiro rings, fused rings and bridged rings. Carbocycles can be optionally substituted.
  • a "carbocycle” herein preferably contains from about 5 to about 20 or 5 to 10 or 5-8 or 5-6 skeletal ring atoms.
  • heterocycle and “heterocycloalkyl” used herein alone or in combination refer to aliphatic heterocycles, which may be saturated or partially unsaturated. Where the number of carbon atoms in a heterocyclic ring is indicated herein (eg, a C3-6 heterocyclic ring), at least one non-carbon atom (heteroatom) must be present in the ring.
  • C3-6 heterocycle refers only to the number of carbon atoms in the ring, not to the total number of atoms in the ring.
  • 4-6 membered heterocycle refers to the total number of atoms contained in the ring (that is, a four-, five-, or six-membered ring, wherein at least one atom is a carbon atom, at least one atom is a heteroatom, and the remaining 2-4 atoms are carbon atoms or heteroatoms).
  • the two or more heteroatoms may be the same or different from each other.
  • the "heterocycle” herein may be monocyclic or polycyclic, and polycyclic heterocycles include spiro rings, fused rings and bridged rings. Heterocycles can be optionally substituted.
  • a “heterocycle” herein preferably contains from about 5 to about 20 or 5 to 10 or 5-8 or 5-6 skeletal ring atoms.
  • polymorph or “polymorphism (phenomenon)" means that the compounds of the present invention have multiple crystal lattice forms. Some compounds of the present invention may have more than one crystal form, and the present invention covers all polymorphic forms or mixtures thereof.
  • olefinic double bonds contained in the compounds of the present invention include both E and Z isomers.
  • compounds of the present invention may contain asymmetric centers. These asymmetric centers can independently be in the R or S configuration. It will be apparent to those skilled in the art that some of the compounds of the present invention may also exhibit cis-trans isomerism. It is to be understood that the compounds of the present invention include their individual geometric isomers and stereoisomers as well as mixtures thereof, including racemic mixtures. These isomers may be isolated from their mixtures by implementation or adaptation of known methods, such as chromatographic techniques and recrystallization techniques, or they may be prepared separately from appropriate isomers of their intermediates.
  • pharmaceutically acceptable salt includes both salts and bases.
  • “Pharmaceutically acceptable salt addition” refers to those salts that retain the biological potency and properties of the free base of the compound, are not biologically or otherwise undesirable, and are combined with inorganic acids such as, but not limited to, hydrochloric acid, hydrogen Bromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc., or organic acids, such as but not limited to, acetic acid, 2,2-dichloroacetic acid, adipic acid, alginic acid, ascorbic acid, aspartic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, Salts of capric acid, caproic acid, carbonic acid, cinnamic acid, citric acid, etc.
  • inorganic acids such as, but not limited to, hydrochloric acid, hydrogen Bromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc.
  • organic acids such as but not limited to, acetic acid, 2,2-dichloroacetic acid, adipic acid, alg
  • “Pharmaceutically acceptable base addition salt” refers to those salts that retain the biological effectiveness and properties of the free acid of the compound and are not biologically or otherwise undesirable. These salts are prepared by reacting the free acid with an inorganic or organic base. Salts formed by reacting with inorganic bases include, but are not limited to, sodium salts, potassium salts, lithium salts, ammonium salts, calcium salts, magnesium salts, iron salts, zinc salts, copper salts, manganese salts, aluminum salts, and the like. Preferred inorganic salts are ammonium, sodium, potassium, calcium, and manganese salts.
  • Salt-forming organic bases include, but are not limited to, primary, secondary, tertiary, cyclic amines, and the like, such as ammonia, isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, tripropylamine, ethanolamine, diethanolamine, ethanolamine , dicyclohexylamine, ethylenediamine, purine, piperazine, piperidine, choline and caffeine, etc.
  • Particularly preferred organic bases are isopropylamine, diethylamine, ethanolamine, trimethylamine, dicyclohexylamine, choline and caffeine.
  • solvate refers to a combination of one or more molecules of a compound of the present invention and one or more molecules of a solvent.
  • the solvent may be water, in which case the solvate is a hydrate.
  • organic solvents are also possible.
  • the compounds of the present invention may exist as hydrates, including monohydrates, dihydrates, hemihydrates, trihydrates, tetrahydrates, etc., and the corresponding solvated forms.
  • the compounds of the present invention may be true solvates, but in other cases, the compounds of the present invention may only incidentally retain water or a mixture of water and some other solvent.
  • the compounds of the present invention can be reacted in a solvent or precipitated or crystallized in a solvent. Solvates of the compounds of the present invention are also included within the scope of the present invention.
  • composition refers to a preparation of a compound of the present invention in admixture with a vehicle generally accepted in the art for delivering a biologically active compound to a mammal, such as a human.
  • This medium contains all pharmaceutically acceptable carriers.
  • pharmaceutically acceptable refers to a substance (such as a carrier or diluent) that does not affect the biological activity or properties of the compounds of the present invention, and is relatively nontoxic, i.e., the substance can be administered to an individual without causing adverse biological effects. React or interact in an undesirable manner with any component contained in the composition.
  • “Pharmaceutically acceptable carriers” include but are not limited to adjuvants, carriers, excipients, auxiliary agents, deodorants, diluents, preservatives, Dyes/colorants, flavor enhancers, surfactants and wetting agents, dispersing agents, suspending agents, stabilizing agents, isotonic agents, solvents, or emulsifying agents.
  • subject refers to an individual suffering from a disease, disorder or condition, etc., including mammals and non-mammals.
  • mammals include, but are not limited to, any member of the class Mammalia: humans, non-human primates (such as chimpanzees and other apes and monkeys); livestock such as cattle, horses, sheep, goats, pigs; domesticated animals , such as rabbits, dogs, and cats; laboratory animals, including rodents, such as rats, mice, and guinea pigs.
  • non-human mammals include, but are not limited to, birds, fish, and the like.
  • the mammal is a human.
  • treatment refers to the treatment of relevant diseases or conditions in mammals, especially humans, including
  • disease and “disorder” can be used interchangeably or with different meanings, as some specific diseases or conditions do not have a known causative agent (so the cause of the disease is unknown), so they cannot yet be recognized as Diseases can only be seen as unwanted conditions or syndromes with more or less specific symptoms that have been confirmed by clinical researchers.
  • a therapeutically effective amount refers to at least one agent or compound which, when administered, is sufficient to relieve to some extent one or more symptoms of the disease or condition being treated amount. The result may be a reduction and/or alleviation of a sign, symptom or cause, or any other desired change in a biological system.
  • a therapeutically “effective amount” is the amount of a composition comprising a compound disclosed herein required to provide a clinically significant disease-modifying effect. Effective amounts suitable for any individual case can be determined using techniques such as dose escalation assays.
  • administering refers to methods capable of delivering a compound or composition to the desired site of biological action. These methods include, but are not limited to, oral routes, duodenal routes, parenteral injection (including intravenous, subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular, intraarterial injection or infusion), topical administration and rectal administration. In preferred embodiments, the compounds and compositions discussed herein are administered orally.
  • the anticancer treatments described herein may be useful as monotherapy, or may include, in addition to administration of a compound of formula (I), conventional surgery, radiation therapy, or chemotherapy; or a combination of such additional therapies.
  • Such conventional surgery, radiotherapy or chemotherapy may be administered simultaneously, sequentially or separately with the compound of formula (I) for treatment.
  • Suitable protecting groups include hydroxyl, amino, mercapto and carboxyl.
  • Suitable hydroxy protecting groups include trialkylsilyl or diarylalkylsilyl (eg tert-butylmethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl or trimethylsilyl), tetrahydropyranyl, Benzyl etc.
  • Suitable amino, amidino and guanidine protecting groups include tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl and the like.
  • Suitable protecting groups for mercapto include -C(O)-R" (R" represents alkyl, aryl or arylalkyl), p-methoxybenzyl, trityl, and the like.
  • Suitable carboxy protecting groups include alkyl, aryl or arylalkyl esters. Protecting groups can be added or removed by standard techniques known to those skilled in the art.
  • reaction vials were fitted with rubber septa to allow addition of substrates and reagents by syringe; glassware was oven-dried and / or heat dry.
  • silica gel from Qingdao Ocean Chemical Factory was used for column chromatography purification; thin-layer chromatography silica gel prefabricated plate (HSGF254) produced by Yantai Chemical Industry Research Institute was used for preparative thin-layer chromatography; Thermo LCQ Fleet was used for MS determination Type (ESI) liquid chromatography-mass spectrometry; polarimetry using SGW-3 automatic polarimeter, Shanghai Shenguang Instrument Co., Ltd.
  • Nuclear magnetic data were run at 400 MHz using Varian equipment.
  • the solvents used in NMR data include CDCl 3 , CD 3 OD, D 2 O, DMSO-d6, etc., based on tetramethylsilane (0.00ppm) or residual solvent (CDCl 3 : 7.26ppm; CD 3 OD: 3.31 ppm; D 2 O: 4.79 ppm; d6-DMSO: 2.50 ppm).
  • peak shape diversity the following abbreviations represent different peak shapes: s (singlet), d (doublet), t (triplet), q (quartet), m (multiplet), br (broad ), dd (double doublet), dt (double triplet). If a coupling constant is given, it is in Hertz (Hz).
  • Step 1 tert-butyl 4-(2-chloro-5-nitropyrimidin-4-yl)amino)piperidine-1-carboxylate
  • Step 2 tert-butyl 4-(5-amino-2-chloropyrimidin-4-yl)amino)piperidine-1-carboxylate
  • Step 3 tert-butyl 4-(2-chloro-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)piperidine-1-carboxylate
  • Step 4 tert-butyl 4-(2-chloro-7-methyl-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)piperidine-1-carboxylate
  • Step 5 2-Chloro-9-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane-8-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Step 6 2-Chloro-7-methyl-9-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane-8-yl)-7,9-dihydro-8H-purine -8-one
  • Step 7 2-Chloro-7-methyl-9-(4-oxopiperidin-1-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Step 2 4-((5-Amino-2-chloropyrimidin-4-yl)amino)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile
  • Step 3 4-(2-Chloro-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile
  • Step 4 4-(2-Chloro-7-methyl-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile
  • Step 1 2-Chloro-7-cyclopropyl-9-(1,4-dioxaspiro[4.5]decane-8-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • intermediate 7 was synthesized by substituting 2,4-dichloro-5-nitropyridine for 2,4-dichloro-5-nitropyrimidine.
  • Step 2 6-Chloro-N 4 -(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyridine-3,4-diamine
  • Step 3 6-Chloro-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-one
  • 6-Chloro- N4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyridine-3,4-diamine (1.2 g) and CDI (1.6 g) from step 2 were dissolved in tetrahydrofuran (50 mL) , heated to 65°C under nitrogen protection and stirred for 2 hours, cooled to room temperature, poured the reaction solution into water (150mL), extracted the reaction solution with dichloromethane, washed the extract with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 4 6-Chloro-3-methyl-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-c]pyridine-2- ketone
  • Example 1 (1 1 S,1 4 s,7 1 S,7 3 s)-2 7 ,4 7 -dimethyl-2 8 ,2 9 -dihydro-2 7 H-5-oxa- 3,8-Diaza-4(6,4)-quinoline-2(9,2)-purine-1(1,4)-cyclohexane-7(1,3)-cyclobutylcyclopentane- 2 8 -one
  • Step 1 tert-butyl ((1s,3s)-3-((7-methyl-6-nitroquinolin-4-yl)oxy)methyl)cyclobutyl)carbamate
  • Step 2 (1s,3s)-3-((7-Methyl-6-nitroquinolin-4-yl)oxy)methyl)cyclobutane-1-amine trifluoroacetate
  • tert-butyl ((1s,3s)-3-((7-methyl-6-nitroquinolin-4-yl)oxy)methyl)cyclobutyl)carbamate (320 mg) was dissolved in dichloromethane (10 mL), and trifluoroacetic acid (3 mL) was slowly added thereto. The reaction mixture was raised to room temperature and stirred for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was directly used in the next reaction (300 mg) without purification.
  • Step 3 2-Chloro-7-methyl-9-((1S,4s)-4-((1s,3s)-3-((7-methyl-6-nitroquinolin-4-yl) Oxy)methyl)cyclobutyl)amino)cyclohexyl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Step 4 9-((1S,4s)-4-((1s,3s)-3-((6-amino-7-methylquinolin-4-yl)oxy)methyl)cyclobutyl) Amino)cyclohexyl)-2-chloro-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Step 5 (1 1 S,1 4 s,7 1 S,7 3 s)-2 7 ,4 7 -Dimethyl-2 8 ,2 9 -Dihydro-2 7 H-5-oxa-3 ,8-Diaza-4(6,4)-quinoline-2(9,2)-purine-1(1,4)-cyclohexane-7(1,3)-cyclobutylcyclohexane-2 8 -keto
  • Example 2 (1 1 s,1 4 s)-2 7 ,4 7 ,7,7-tetramethyl-2 8 ,2 9 -dihydro-2 7 H-5-oxa-3,9- Diaza-4(6,4)-quinoline-2(9,2)-purine-1(1,4)-cyclohexylcyclononan-2 8 -one
  • the compound (20 mg) was synthesized according to the synthesis method of Example 1 using tert-butyl (3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl) carbamate as a substitute raw material.
  • Example 3 (1 1 R,1 4 S,6 1 R,6 3 S)-2 7 ,4 7 -dimethyl-2 8 ,2 9 -dihydro-2 7 H-5-oxa- 3,7-diaza-4(6,4)-quinoline-2(9,2)-purine-1(1,4)-cyclohexane-6(1,3)-cyclopentylcycloheptane alkan-2 8 -one
  • the compound (19 mg) was synthesized according to the synthesis method of Example 1 using tert-butyl ((1R,3R)-3-hydroxycyclopentyl) carbamate as a substitute raw material.
  • Example 4 (1 1 S,1 4 S,6 1 R,6 3 R)-2 7 ,4 7 -dimethyl-2 8 ,2 9 -dihydro-2 7 H-5-oxa- 3,7-diaza-4(6,4)-quinoline-2(9,2)-purine-1(1,4)-cyclohexane-6(1,3)-cyclopentylcycloheptane alkan-2 8 -one
  • the compound (11 mg) was synthesized according to the synthesis method of Example 1 using tert-butyl ((1R,3S)-3-hydroxycyclopentyl) carbamate as a substitute raw material.
  • Example 5 (1 1 S,1 4 S,7R)-27,4 7 ,7-trimethyl-2 8 ,2 9 -dihydro-2 7 H-5-oxa-3,9-di Aza-4(6,4)-quinoline-2(9,2)-purine-1(1,4)-cyclohexylcyclononan-2 8 -one
  • the compound (23 mg) was synthesized according to the synthesis method of Example 1 using tert-butyl (R)-(3-hydroxy-2-methylpropyl)carbamate as a substitute raw material.
  • Example 6 (1 1 S,1 4 s,6 1 R,6 3 r)-2 7 ,4 7 -dimethyl-2 8 ,2 9 -dihydro-2 7 H-5-oxa- 3,8-Diaza-4(6,4)-quinoline-2(9,2)-purine-1(1,4)-cyclohexane-6(1,3)-cyclobutylcyclopentane- 2 8 -one
  • the compound (9 mg) was synthesized according to the synthesis method of Example 1 using tert-butyl ((1s,3s)-3-hydroxycyclobutyl) methylcarbamate as a substitute raw material.
  • Example 7 (1's,4's)-7',7'-dimethylspiro[cyclopropane-1,7'-5-oxo-3,9-diaza-4(6,4)- Quinoline-2(9,2)-purine-1(1,4)-cyclohexylcyclononane]-8'-one
  • the present compound (23 mg) was synthesized according to the synthesis method of Example 1 using tert-butyl ((1-(hydroxymethyl)cyclopropyl)methyl)carbamate as a substitute raw material.
  • Example 8 (1's,4's)-7',7'-Dimethylspiro[cyclopropane-1,8'-5-oxo-3,9-diaza-4(6,4)- Quinoline-2(9,2)-purine-1(1,4)-cyclohexylcyclononane]-8'-one
  • the compound (23 mg) was synthesized according to the synthesis method of Example 1 using tert-butyl (1-(2-hydroxyethyl)cyclopropyl)carbamate as a substitute raw material.
  • Example 9 2 7 ,4 7 -Dimethyl-2 8 ,2 9 -dihydro-2 7 H-5-oxa-3,8-diaza-4(6,4)-quinoline- 2(9,2)-purine-1(4,1)-piperidincyclohctane-2 8 -one
  • Step 3 2-Chloro-7-methyl-9-(1-((2-((7-methyl-6-nitroquinolin-4-yl)oxy)ethyl)amino)piperidine- 4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Step 4 9-(1-((2-((6-Amino-7-methylquinolin-4-yl)oxy)ethyl)amino)piperidin-4-yl)-2-chloro-7 -Methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Step 5 2 7 ,4 7 -Dimethyl-2 8 ,2 9 -dihydro-2 7 H-5-oxa-3,8-diaza-4(6,4)-quinoline-2 (9,2)-Purine-1(4,1)-Piperidincyclohctane-2 8 -one
  • Example 10 2 7 ,4 7 -Dimethyl-2 8 ,2 9 -dihydro-2 7 H-5-oxa-3,8-diaza-4(6,4)-quinoline- 2(9,2)-Purine-1(1,4)-Piperidincyclohctane-2 8 -one
  • Step 1 tert-butyl(2-((7-methyl-6-nitroquinolin-4-yl)oxy)ethyl)carbamate
  • tert-butyl(2-((7-methyl-6-nitroquinolin-4-yl)oxy)ethyl)carbamate 300 mg was dissolved in dichloromethane (10 mL ), to which trifluoroacetic acid (3 mL) was slowly added. The reaction mixture was raised to room temperature and stirred for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was directly used in the next reaction (250 mg) without purification.
  • Step 3 2-Chloro-7-methyl-9-(4-((2-((7-methyl-6-nitroquinolin-4-yl)oxy)ethyl)amino)piperidine- 1-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Step 4 9-(4-((2-((6-Amino-7-methylquinolin-4-yl)oxy)ethyl)amino)piperidin-1-yl)-2-chloro-7 -Methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Step 5 2 7 ,4 7 -Dimethyl-2 8 ,2 9 -dihydro-2 7 H-5-oxa-3,8-diaza-4(6,4)-quinoline-2 (9,2)-Purine-1(1,4)-piperidinoctadecane-2 8 -one
  • Example 11 4-(7-methyl-2-((7-methyl-2-(trifluoromethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine-6 -yl)amino)-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile
  • Step 3 4-(7-Methyl-2-((-methyl-2-(trifluoromethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl )amino)-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile
  • Example 12 4-(2-((2-(difluoromethyl)-7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino) -7-Methyl-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile
  • the present compound (15 mg) was synthesized according to the synthesis method of Example 11 using 5-(difluoromethyl)thiazol-2-amine as a substitute raw material.
  • Example 13 4-(2-((2-amino-7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-7-methyl -8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile
  • Step 4 4-(2-((2-Amino-7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-7-methyl- 8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile
  • Example 14 (1 1 s,1 4 s)-7,7-difluoro-2 7 ,4 7 -dimethyl-2 8 ,2 9 -dihydro-2 7 H-5-oxa-3 ,9-diaza-4(6,4)-quinoline-2(9,2)-purine-1(1,4)-cyclohexylcyclononan-2 8 -one
  • Step 1 tert-butyl(2,2-difluoro-3-((7-methyl-6-nitroquinolin-4-yl)oxy)propyl)carbamate
  • tert-butyl (2,2-difluoro-3-((7-methyl-6-nitroquinolin-4-yl)oxy)propyl)carbamate (310mg) It was dissolved in dichloromethane (10 mL), and trifluoroacetic acid (3 mL) was slowly added thereto. The reaction mixture was raised to room temperature and stirred for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was directly used in the next reaction (290 mg) without purification.
  • Step 3 2-Chloro-9-((1s,4s)-4-((2,2-difluoro-3-((7-methyl-6-nitroquinolin-4-yl)oxy) Propyl)amino)cyclohexyl)-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Step 4 9-((1s,4s)-4-((3-((6-amino-7-methylquinolin-4-yl)oxy)-2,2-difluoropropyl)amino) Cyclohexyl)-2-chloro-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Step 5 (1 1 s,1 4 s)-7,7-difluoro-2 7 ,4 7 -dimethyl-2 8 ,2 9 -dihydro-2 7 H-5-oxa-3, 9-diaza-4(6,4)-quinoline-2(9,2)-purine-1(1,4)-cyclohexylcyclononan-2 8 -one
  • Example 15 (1 1 R, 1 4 R, 7S)-7-(tert-butyl)-2 7 ,4 7 -dimethyl-2 8 ,2 9 -dihydro-2 7 H-5-oxygen Hetero-3,8-diaza-4(6,4)-quinoline-2(9,2)-purine-1(1,4)-cyclohexanecyclohextacan-2 8 -one
  • the present compound (30 mg) was synthesized according to the synthesis method of Example 14 using tert-butyl (S)-(1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamate as a substitute raw material.
  • Example 16 (1 1 R,1 4 S,6 1 R,6 2 S)-2 7 ,4 7 -dimethyl-2 8 ,2 9 -dihydro-2 7 H-5-oxa- 3,7-diaza-4(6,4)-quinoline-2(9,2)-purine-1(1,4)-cyclohexane-6(1,2)-cyclopentyl ring Heptan-2 8 -one
  • the present compound (22 mg) was synthesized according to the synthesis method of Example 14 using tert-butyl ((1S,2S)-2-hydroxycyclopentyl) carbamate as a substitute raw material.
  • Example 17 (1 1 S,1 4 S,7R)-7-(tert-butyl)-2 7 ,4 7 -dimethyl-2 8 ,2 9 -dihydro-2 7 H-5-oxygen Hetero-3,8-diaza-4(6,4)-quinoline-2(9,2)-purine-1(1,4)-cyclohexanecyclohextacan-2 8 -one
  • the compound (15 mg) was synthesized according to the synthesis method of Example 1 using tert-butyl (R)-(1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl) carbamate as a substitute raw material.
  • Example 18 (1 1 s,1 4 s)-2 7 ,4 7 -dimethyl-2 8 ,2 9 -dihydro-2 7 H-5-thia-3,8-diaza-4( 6,4)-Quinoline-2(9,2)-purine-1(1,4)-cyclohexanecyclohextacan-2 8 -one
  • Step 1 tert-butyl(2-((7-methyl-6-nitroquinolin-4-yl)thio)ethyl)carbamate
  • Steps 2, 3, 4, 5 The compound (23 mg) was synthesized according to the operation method of steps 2, 3, 4, 5 in the synthesis method of Example 14.
  • Example 19 (1 1 s,1 4 s)-2 7 -cyclopropyl-4 7 -methyl-2 8 ,2 9 -dihydro-2 7 H-5-oxo-3,8-di Aza-4(6,4)-quinoline-2(9,2)-purine-1(1,4)-cyclohexanecyclooctane-2 8 -one
  • the compound (40 mg) was synthesized according to the synthesis method of Example 14 using tert-butyl (2-hydroxyethyl) carbamate and intermediate 6 as substitutes.
  • Example 20 (1 1 R,1 4 R,6 1 S,6 2 S)-2 7 ,4 7 -dimethyl-2 8 ,2 9 -dihydro-2 7 H-5-oxa- 3,7-diaza-4(6,4)-quinoline-2(9,2)-purine-1(1,4)-cyclohexane-6(1,2)-cyclopentyl ring Heptan-2 8 -one
  • This compound (45 mg) was synthesized according to the synthesis method of Example 14 using tert-butyl (1S, 2R)-2-hydroxycyclopentyl carbamate (CAS: 913631-66-0) as a substitute raw material.
  • Example 21 (1 1 s,1 4 s)-2 7 ,4 7 -dimethyl-2 8 ,2 9 -dihydro-2 7 H-3,8-diaza-4(6,4 )-quinoline-2(9,2)-purine-1(1,4)-cyclohexanecyclooctane-5-yne-2 8 -one
  • Step 1 tert-butyl(3-(7-methyl-6-nitroquinolin-4-yl)prop-2-yn-1-yl)carbamate
  • tert-butyl (3-(7-methyl-6-nitroquinolin-4-yl)prop-2-yn-1-yl)carbamate (170 mg) was dissolved in dichloro In methane (10 mL), trifluoroacetic acid (3 mL) was slowly added thereto. The mixture was warmed up to room temperature and stirred for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the residue was directly used in the next reaction (180 mg) without purification.
  • Step 3 2-Chloro-7-methyl-9-((1s,4s)-4-((3-(7-methyl-6-nitroquinolin-4-yl)prop-2-yne- 1-yl)amino)cyclohexyl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Step 4 9-((1s,4s)-4-((3-(6-Amino-7-methylquinolin-4-yl)prop-2-yn-1-yl)amino)cyclohexyl)- 2-Chloro-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Step 5 (1 1 s,1 4 s)-2 7 ,4 7 -Dimethyl-2 8 ,2 9 -Dihydro-2 7 H-3,8-diaza-4(6,4) -Quinoline-2(9,2)-purine-1(1,4)-cyclohexanecyclooctane-5-yne-2 8 -one
  • Example 22 (1 1 S,1 4 s)-2 7 ,4 7 -Dimethyl-2 8 ,2 9 -dihydro-2 7 H-3,8-diaza-4(6,4 )-quinoline-2(9,2)-purine-1(1,4)-cyclohexanecyclooctane-2 8 -one
  • Example 23 1 7 ,3 7 -Dimethyl-3 8 ,3 9 -dihydro-3 7 H-8-oxa-2-aza-1(6,4)-quinoline-3(2 ,9)-Purine cyclooctane-3 8 -one
  • Step 2 2-Chloro-7-methyl-9-(4-((7-methyl-6-nitroquinolin-4-yl)oxy)butyl)-7,9-dihydro-8H - Purin-8-one
  • Step 3 9-(4-((6-Amino-7-methylquinolin-4-yl)oxy)butyl)-2-chloro-7-methyl-7,9-dihydro-8H- Purin-8-one
  • Step 4 1 7 ,3 7 -Dimethyl-3 8 ,3 9 -dihydro-3 7 H-8-oxa-2-aza-1(6,4)-quinoline-3(2, 9)-Purine cyclooctane-3 8 -one
  • Example 24 (1 1 S,1 4 S)-2 7 ,4 7 -dimethyl-2 8 ,2 9 -dihydro-2 7 H-5-mercapto-3,9-diaza-4 (6,4)-quinoline-2(9,2)-purine-1(1,4)-cyclohexanecyclononan-2 8 -one
  • Step 1 tert-butyl(2-((7-methyl-6-nitroquinolin-4-yl)thio)propyl)carbamate
  • Steps 2, 3, 4, 5 The compound (23 mg) was synthesized according to the operation method of steps 2, 3, 4, 5 in the synthesis method of Example 21.
  • Example 25 (1 1 s,1 4 s)-2 7 ,4 7 -dimethyl-2 8 ,2 9 -dihydro-2 7 H-5-thia-5,5-dioxy-3 ,8-diaza-4(6,4)-quinoline-2(9,2)-purine-1(1,4)-cyclohexanecyclohextacan-2 8 -one
  • Example 26 (1 1 r,1 4 r)-2 7 ,4 7 ,7-trimethyl-2 8 ,2 9 -dihydro-2 7 H-5-oxa-3,7-diaze Hetero-4(6,4)-quinoline-2(9,2)-purine-1(1,4)-cyclohexane-6(1,3)-cyclobutanecycloheptan-2 8 -one
  • Example 27 (1 1 s,1 4 s)-2 7 ,4 7 ,8-trimethyl-2 8 ,2 9 -dihydro-2 7 H-5-oxa-3,8-diaze Hetero-4(6,4)-quinoline-2(9,2)-purine-1(1,4)-cyclohexanecyclohextacan-2 8 -one
  • Example 28 (1 1 r,1 4 r)-2 7 ,4 7 ,8-trimethyl-2 8 ,2 9 -dihydro-2 7 H-5-oxa-3,8-diaze Hetero-4(6,4)-quinoline-2(9,2)-purine-1(1,4)-cyclohexanecyclohextacan-2 8 -one
  • Example 29 (1 1 s,1 4 s)-2 7 ,4 5 -Dimethyl-2 8 ,2 9 -dihydro-2 7 H-4 1 H-5-oxa-3,8- Diaza-2(9,2)-purine-4(6,1)-benzo[d][1,2,3]triazole-1(1,4)-cyclohexanecyclopentane-2 8 -keto
  • Step 2 ethyl tert-butyl(2-((5-methyl-6-nitro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-yl)oxy)carbamate
  • Steps 3, 4, 5, 6 Synthesize this compound (23 mg) in accordance with the operation methods of steps 2, 3, 4, and 5 in the synthesis method of Example 21.
  • Example 30 (1 1 s,1 4 s)-2 7 ,4 7 -Dimethyl-2 8 ,2 9 -dihydro-2 7 H-5-oxa-3,8-diaza- 4(6,4)-quinoline-2(9,2)-purine-1(1,4)-cyclohexanecyclohextaane-2 8 -thione
  • Example 31 (1 1 s,1 4 s)-2 3 ,4 7 -Dimethyl-2 2 ,2 3 -dihydro-2 1 H-5-oxa-3,8-diaza- 4(6,4)-quinoline-2(1,6)-imidazo[4,5-c]pyridine-1(1,4)-cyclohexanecyclooctane- 2 2 -one
  • Step 1 tert-butyl(2-((7-methyl-6-nitroquinolin-4-yl)oxy)ethyl)carbamate
  • tert-butyl(2-((7-methyl-6-nitroquinolin-4-yl)oxy)ethyl)carbamate 300 mg was dissolved in dichloromethane (10 mL ), to which trifluoroacetic acid (3 mL) was slowly added. The reaction mixture was raised to room temperature and stirred for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was directly used in the next reaction (250 mg) without purification.
  • Step 3 6-Chloro-3-methyl-1-((1s,4s)-4-((2-((7-methyl-6-nitroquinolin-4-yl)oxy)ethyl )amino)cyclohexyl)-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-one
  • Step 4 1-((1s,4s)-4-((2-((6-Amino-7-methylquinolin-4-yl)oxy)ethyl)amino)cyclohexyl)-6-chloro -3-Methyl-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-one
  • Step 5 (1 1 s,1 4 s)-2 3 ,4 7 -Dimethyl-2 2 ,2 3 -dihydro-2 1 H-5-oxa-3,8-diaza-4 (6,4)-quinoline-2(1,6)-imidazo[4,5-c]pyridin-1(1,4)-cyclohexanecyclohextacan-2 2 -one
  • Example 32 (2 1 s,2 4 s)-1 7 ,5 7 -Dimethyl-1 8 ,1 9 -dihydro-1 7 H-4-oxa-6-aza-5(4 ,6)-quinoline-1(9,2)-purine-3(1,3)-aza-2(1,4)-cyclohexanecyclohexane-1 8 -one
  • Example 33 4-(7-Methyl-2-((4-methyl-6-(1H-pyrazol-1-yl)pyridin-3-yl)amino)-8-oxo-7,8 -Dihydro-9H-purin-9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile
  • Step 3 4-(7-Methyl-2-((4-Methyl-6-(1H-pyrazol-1-yl)pyridin-3-yl)amino)-8-oxo-7,8- Dihydro-9H-purin-9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile
  • Step 2 4-(2-((4-(1-(Difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-2-methylphenyl)amino)-7-methyl-8-oxo Dihydro-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile
  • Example 35 (1 1 s,1 4 s)-2 7 ,4 6 -Dimethyl-2 8 -oxo-2 8 ,2 9 -dihydro-2 7 H-5-oxo-3, 8-diaza-2(9,2)-purine-4(1,3)-benzo-1(1,4)-cyclohexanonecyclohextaane-4 4 -carboxamide
  • Step 1 tert-butyl(2-(2-bromo-4-methyl-5-nitrophenoxy)ethyl)carbamate
  • Step 3 tert-butyl(2-(2-carbamoyl-4-methyl-5-nitrophenoxy)ethyl)formate
  • Steps 4, 5, 6, 7 Synthesized the present compound (11 mg) according to the operation method of steps 2, 3, 4, 5 in the synthetic method of Example 21.
  • Example 36 (5 1 s,5 4 s)-2 7 ,4 7 -Dimethyl-4 8 ,4 9 -dihydro-4 7 H-3,6-diaza-2(4,6 )-quinoline-4(2,9)-purine-1(1,3)-nitrogen mustard-5(1,4)-cyclohexanecycloheptan-4 8 -one
  • Step 1 tert-butyl ((1-(7-methyl-6-nitroquinolin-4-yl)azetidin-3-yl)methyl)carbamate
  • Steps 2, 3, 4, 5 The compound (23 mg) was synthesized according to the operation method of steps 2, 3, 4, 5 in the synthesis method of Example 21.
  • Example 38 3-Methyl-6-((7-methylquinoxalin-6-yl)amino)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,3-dihydro -2H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-one
  • Example 39 (1 1 S,1 4 s,7 1 S,7 3 s)-2 3 ,4 7 -Dimethyl- 2 2 ,2 3 -dihydro-2 1 H-5-oxa- 3,8-diaza-4(6,4)-quinoline-2(1,6)-imidazo[4,5-c]pyridine-1(1,4)-cyclohexanone-7(1 ,3)-Cyclobutanecyclooctane-2 2 -one
  • Example 31 The synthesis method of Example 31 was followed using tert-butyl cis-3-hydroxymethylcyclobutylcarbamate as a substitute to obtain the title compound (16 mg).
  • Example 41 (1 1 R,1 4 R,7S)-2 3 ,4 7 ,7-Trimethyl-2 2 ,2 3 -dihydro-2 1 H-5-oxa-3,8- Diaza-4(6,4)-quinoline-2(1,6)-imidazol[4,5-c]pyridine-1(1,4)-cyclohexanecyclohextacan- 2 2 -one
  • Example 31 The synthesis method of Example 31 was followed using tert-butyl BOC-(S)-2-amino-1-propanol as a substitute to obtain the target compound (19 mg).
  • Example 42 (1 1 s,1 4 s)-2 3 ,4 7 -Dimethyl-2 2 ,2 3 -dihydro-2 1 H-5-oxa-3,9-diaza- 4(6,4)-quinoline-2(1,6)-imidazo[4,5-c]pyridine-1(1,4)-cyclohexylcyclononan- 2 2 -one
  • Example 31 The synthesis method of Example 31 was followed to obtain the target compound (19 mg) using tert-butyl (3-hydroxypropyl) carbamate as a substitute.
  • 6-methylbenzo[d][1,3]dioxin-5-amine (15 mg)
  • 6-chloro-3-methyl-1-(tetrahydro-2H-pyran- 4-yl)-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-one 27 mg
  • RuPhos Pd G3 9 mg
  • cesium carbonate 65 mg
  • the reaction solution was cooled to room temperature, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • 6-methylbenzo[c][1,2,5]thiadiazol-5-amine (16 mg)
  • intermediate 7 6-chloro-3-methyl-1-(4-oxo Cyclohexyl)-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-one (28 mg)
  • RuPhos Pd G3 9 mg
  • cesium carbonate 65 mg
  • the reaction solution was cooled to room temperature, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Example 48 (1 1 R,1 4 r,7 1 S,7 3 s)-2 3 ,4 7 -Dimethyl- 2 2 ,2 3 -dihydro-2 1 H-5-oxa- 3,8-diaza-4(6,4)-quinoline-2(1,6)-imidazo[4,5-c]pyridine-1(1,4)-cyclohexanone-7(1 ,3)-Cyclobutanecyclooctane-2 2 -one
  • Example 31 The synthesis method of Example 31 was followed using tert-butyl cis-3-hydroxymethylcyclobutylcarbamate as a substitute to obtain the title compound (26 mg).
  • Example 49 (1 1 S,1 4 s,7 1 S,7 3 s)-4 7 -methyl-2 7 -(methyl-d 3 )-2 8 ,2 9 -dihydro-2 7 H-5-oxa-3,8-diaza-4(6,4)-quinoline-2(9,2)-purine-1(1,4)-cyclohexane-7(1,3 )-Cyclobutylcyclohctane-2 8 -one
  • Example 1 The synthesis method of Example 1 was followed to obtain the target compound (21 mg) using intermediate 10 instead.
  • the enzymatic activity inhibition IC50 value of the compound on DNA-PK in this patent is measured by the method of time-resolved fluorescence resonance energy transfer (TR-FRET).
  • TR-FRET time-resolved fluorescence resonance energy transfer
  • the invention is a detection method for cell proliferation inhibition established under the condition of combining the DNA-PK inhibitor established in human breast cancer cell MDA-MB-468 and the chemotherapy drug Doxorubicin.
  • the specific method is as follows: Human breast cancer cell MDA-MB-468 cells use RPMI-1640 medium (purchased from Biological Industries, BI), add 10% fetal bovine serum (FBS, purchased from Hyclone) and 1% penicillin/streptomycin Antibodies (P/S, purchased from Life Technology) were used for cultivation under the conditions of (37°C, 5% CO2). The day before compound detection, MDA-MB-468 cells were plated in a 96-well plate (#3917, purchased from Corning) at a concentration of 1000 cells/190 ⁇ L/well.
  • Doxorubicin was added to a final concentration of 10 nM (DMSO final concentration 0.1%), and the compound to be tested was serially diluted 3 times starting from 10 mM with 100% DMSO (10 concentrations in total), and then 2 ⁇ L of the compound was added to each concentration Dilute it into 48 ⁇ L of RPMI-1640 medium, and add 5 ⁇ L of each diluted compound to be tested in different concentrations into the layered cell suspension.
  • the compound was co-incubated with the cells for 120 h (5 days) in the cell culture incubator, the medium was aspirated and 25 ⁇ L of Cell-Titer Glo (G7570, purchased from Promega) reagent was added to incubate again for 5-10 minutes. Afterwards, the fluorescence value was read on a CLARIO starPlus (purchased from BMG) microplate reader, and the data was calculated using GraphPad Prism software to obtain the IC50 value of the inhibition of cell proliferation by the compound.
  • mice Male SD rats were derived from Beijing Weitong Lihua Experimental Animal Technology Co., Ltd., and the rats were divided into groups, 3 in each group, and the suspension of the sample to be tested was orally administered respectively (5 mg/kg, and the suspension was 0.5% HPMC ,0.1% Tween 80 in H 2 O). The animals were fasted overnight before the experiment, and the fasting time was from 10 hours before administration to 4 hours after administration. Blood was collected at 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, and 24 hours after administration. After being anesthetized with isoflurane using a small animal anesthesia machine, 0.3mL whole blood was collected through the fundus venous plexus and placed in a heparin anticoagulant tube.
  • the sample was centrifuged at 4°C and 4000rpm for 5min, and the plasma was transferred to a centrifuge tube and placed at -80°C. Store at °C until analysis. Plasma samples were extracted by protein precipitation, and the extract was analyzed by LC/MS.
  • mice Female BALB/c-nude mice, 6-8 weeks old, weighing 18-22 grams.
  • NCI-H1703 cells Human non-small cell lung cancer NCI-H1703 cells were cultured in vitro, RPM11640 medium was added with 10% fetal bovine serum, 100U/mL penicillin and 100 ⁇ g/mL streptomycin, and cultured in a 5% CO2 incubator at 37°C. Routine digestion with trypsin-EDTA was performed twice a week for passaging. When the cell saturation is 80%-90% and the number reaches the requirement, collect the cells, count and inoculate.
  • NCI-H1703 cells plus 30% Matrigel
  • Example 1 and Example 3 were prepared into 3 mg/mL suspension solution, and the solvent was 0.5% HPMC+0.1% Tween80.
  • Tumor diameters were measured twice a week with vernier calipers.
  • the antitumor efficacy of compounds was evaluated by TGI (%) or relative tumor proliferation rate T/C (%).
  • Relative tumor proliferation rate T/C (%) T RTV /C RTV ⁇ 100% (T RTV : average RTV of the treatment group; C RTV : average RTV of the control group).
  • TGI (%) reflects tumor growth inhibition rate.
  • TGI (%) [1-(average tumor volume at the end of administration of a certain treatment group-average tumor volume at the beginning of administration of this treatment group)/(average tumor volume at the end of treatment of the solvent control group-average at the beginning of treatment of the solvent control group Tumor volume)] ⁇ 100%.
  • Example 1 See Table 4 for the experimental results of Example 1 at a dose of 30 mg/kg (administered twice a day). See Table 5 for the experimental results of Example 31 at a dose of 30 mg/kg (administered twice a day).
  • the p value is obtained by analyzing the relative tumor volume (RTV) using t-test;
  • the invention provides a DNA-PK selective inhibitor and its preparation and application.
  • the present invention also provides a series of compounds represented by general formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts, solvates, polymorphs or isomers, pharmaceutical compositions containing these compounds, and Compounds for the treatment of diseases.
  • the DNA-PK selective inhibitor provided by the invention has high activity, strong drug resistance and less clinical side effects, can effectively enhance the sensitivity of radiotherapy and chemotherapy in tumor treatment, and has good economic value and application prospect.

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Abstract

本申请涉及式(II)所示的一类DNA-PK选择性抑制剂及其制备方法和用途。所述用途包括式(II)化合物在制备治疗跟DNA-PK相关的疾病的药物中的用途。在制备过程中，通过取代、还原、成环、以及烷基化等一系列反应，得到本发明化合物。

Description

DNA-PK选择性抑制剂及其制备方法和用途
交叉引用
本申请要求2021年9月7日提交的专利名称为“DNA-PK选择性抑制剂及其制备方法和用途”的第202111046420.X号中国专利申请、2021年10月27日提交的专利名称为“DNA-PK选择性抑制剂及其制备方法和用途”的第202111267966.8号中国专利申请、2022年1月11日提交的专利名称为“DNA-PK选择性抑制剂及其制备方法和用途”的第202210029171.1号中国专利申请、2022年3月25日提交的专利名称为“DNA-PK选择性抑制剂及其制备方法和用途”的第202210315734.3号中国专利申请的优先权，其全部公开内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明涉及选择性抑制DNA-PK蛋白活性的化合物，还涉及这些化合物及其盐的制备方法，并且涉及使用此类化合物和盐治疗DNA-PK介导的疾病(包括癌症)的方法。
背景技术
DNA依赖性的蛋白激酶(DNA-PK)是一种丝氨酸、苏氨酸蛋白激酶，其与DNA结合时被激活。DNA-PK是由一个催化亚基DNA-PKcs(大小470kD)和2个调节亚基Ku70、Ku80组成的异源二聚体在接触断裂DNA后聚合而成的三聚体。其中DNA-PKcs是磷脂酰肌醇-3激酶家族成员之一,参与多种生化反应过程:DNA断裂双链(double strand breaks,DSBs)的修复、程序性死亡的信号传导、基因监视、端粒结构的维持等(FASEB J.,2005,19(7):704-715)。放射线和相当多的抗癌药物均可直接或间接作用于DNA或DNA代谢过程,从而导致DNA的损伤，引发受损DNA修复等一系列细胞反应,而修复的结果就是提高细胞的存活,这也是肿瘤细胞对放化疗抵抗的机制之一。只要抑制这些DNA损伤的修复,就可以提高细胞对放化疗的敏感性(Int.J.Hyperthermia,2008,24(1):17-29)。在DNA损伤中,DNA双链断裂(DNA double strand break,DSB)是最致命的,而DSB的修复主要是通过DNA依赖性蛋白激酶DNA-PK主导的DNA非同源性末端连接(nonhomologous end joining,NHEJ)进行(Cell Res.,2008,18(1):114-124)。DNA-PK除了在DSB的修复中起主要作用以外，还在其他方面发挥功能:
1)免疫球蛋白和T细胞受体的V(D)J链重排,如缺失DNA-PKcs或Ku蛋白,哺乳动物细胞会出现严重的联合免疫缺陷(severe combined immunodeficiency,SCID)；
2)维护端粒结构稳定,缺乏Ku或DNA-PKcs可以导致基因组不稳定、细胞生长迟滞和早衰；
3)DNA-PKcs是一个丝氨酸/苏氨酸激酶,为PI-3-K(Phospha tidy lino sito l-3-kinase)激酶家族成员(该家族还包括ATM、ATR等)，在DNA受损后的细胞信号转导和细胞周期等功能方面也起一定作用(Int.J.Radiat.Oncol.Biol. Phys.,2005,61(3):915-921)。
一系列因素可以诱导DNA双链断裂，包括化疗、放疗和PARP抑制剂如olaparib。DNA-PK抑制剂有可能助敏这些疗法。DNA-PK抑制剂也能作为有效的单药疗法，特别是肿瘤细胞中其他DNA修复通路缺失的内源性DNA损伤。目前全球已有多个DNA-PK选择性抑制剂进入临床阶段，其中两个药物已进入临床二期，但目前为止尚未有相关药物上市，相关药物的需求尚未得到满足。本发明提供的DNA-PK选择性抑制剂的活性高、耐药性强、临床副作用小，可有效增强肿瘤治疗中放化疗的敏感性，具有较好的经济价值和应用前景。
发明内容
本发明提供了一种DNA-PK选择性抑制剂，其为通式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体。本发明同时提供了一系列由通式(II)所表示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体、包含这些化合物的药物组合物，以及用此类化合物治疗疾病的方法。
在一方面，本发明提供了式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，
Figure PCTCN2022117405-appb-000001
其中，
A环为6-10元芳基或者5-12元杂芳基，
B环为3-12元碳环或者4-12元杂环，B环上的C和S可任选地被氧化，
Z为-N(R)-、O或S，
Y为N或者CR 20，
R 20为H、卤素、或者C 1-6烷基，
X 2为CR 2或N，
X 1为CRR 4、O、S、或者NR 6，
R 1为H、C 1-6烷基、C 3-8环烷基、或者3-8元杂环烷基，
R 7和R 8各自独立地选自卤素、CN、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、-O-C 1-6烷基和-NR-C 1-6烷基，
m和n各自独立地为0、1、2、或3，
R 3为R 5或者-X 3-R 5，
R 4为R 6或者-X 3-R 6，
X 3各自独立地为-O-、-S-、或-NR-，
R 5和R 6各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、5-12元杂芳基、-O-C 1-6烷基、或者-NR-C 1-6烷基，所述烷基、环烷基、杂环烷基、或者杂芳基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、5-12元杂芳基、-O-C 1-6烷基、或者-NR-C 1-6烷基取代，或者
R 5和R 6连在一起形成-(CH 2) p-X-(CH 2) q-，其中X为键、-CR＝CR-、-CO-CR＝CR-、-C≡C-、-CO-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-S(O) 2NR-、
Figure PCTCN2022117405-appb-000002
Figure PCTCN2022117405-appb-000003
-N(R)-、-CO-、-C(O)NR-、-C(O)O-、6-10元亚芳基、5-12元亚杂芳基、3-12元碳环、或者3-12元杂环，并且-(CH 2) p-X-(CH 2) q-中的CH 2以及所述亚芳基、亚杂芳基、碳环和杂环可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH 2、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O) 2NR-C 1-6烷基、
Figure PCTCN2022117405-appb-000004
C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C 1-6烷基、或者-NR-C 1-6烷基取代，
p和q各自独立地为0、1、2、3、或4，并且p+q为1、2、3、4、5、或6，
R 2选自H、卤素、CH 2F、CHF 2、CF 3、-OH、-NH 2、CN、C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基、-(CH 2) 1-6-CN、-(CH 2) 1-6-O-C 1-6烷基、-(CH 2) 1-3-OH和-NR-C 1-6烷基，
R各自独立地为H、C 1-6烷基、3-8元环烷基、或者3-8元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH 2、-O-C 1-6烷基、或者-NH-C 1-6烷基取代；
在某些实施方案中，B环为3-12元碳环或者4-12元杂环，B环上的S可任选地被氧化；
在某些实施方案中，Y为N或者CH，优选为N；
在某些实施方案中，R 5和R 6各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、5-12元杂芳基、-O-C 1-6烷基、或者-NR-C 1-6烷基；
在某些实施方案中，R 5和R 6连在一起形成-(CH 2) p-X-(CH 2) q-，其中X为键、-O-、-S-、-N(R)-、-CO-、-C(O)NR-、-C(O)O-、6-10元亚芳基、5-12元亚杂芳基、3-12元碳环、或者3-12元杂环，并且-(CH 2) p-X-(CH 2) q-中的CH 2以及所述亚芳基、亚杂芳基、碳环和杂环可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C 1-6烷基、或者-NR-C 1-6烷基取代，p、q、R如以上所定义；
在某些实施方案中，R 5和R 6连在一起形成-(CH 2) p-X-(CH 2) q-，其中X为键、-O-、-S-、-N(R)-、-CO-、-C(O)NR-、-C(O)O-、6-10元亚芳基、5-12元亚杂芳基、3-12元碳环、或者3-12元杂环，并且-(CH 2) p-X-(CH 2) q-中的CH 2以及所述亚芳基、亚杂芳基、碳环和杂环可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH 2、或者C 1-6烷基取代，p、q、R如以上所定义；
在某些实施方案中，R 2选自H、卤素、CH 2F、CHF 2、CF 3、-OH、-NH 2、CN和C 1-6烷基；
在某些实施方案中，R 1为C 1-6烷基；
在某些实施方案中，R 1为CD 3；
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，
Figure PCTCN2022117405-appb-000005
其中，
A环为6-10元芳基或者5-12元杂芳基，
B环为3-12元碳环或者4-12元杂环，B环上的S可任选地被氧化，
Z为-N(R)-、O或S，
X 2为CR 2或N，
X 1为CRR 4、O、S、或者NR 6，
R 1为H、C 1-6烷基、C 3-8环烷基、或者3-8元杂环烷基，
R 7和R 8各自独立地选自卤素、CN、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、-O-C 1-6烷基和-NR-C 1-6烷基，
m和n各自独立地为0、1、2、或3，
R 3为R 5或者-X 3-R 5，
R 4为R 6或者-X 3-R 6，
X 3各自独立地为-O-、-S-、或-NR-，
R 5和R 6各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、-O-C 1-6烷基、或者-NR-C 1-6烷基，或者
R 5和R 6连在一起形成-(CH 2) p-X-(CH 2) q-，其中X为键、-CR＝CR-、-CO-CR＝CR-、-C≡C-、-CO-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-S(O) 2NR-、
Figure PCTCN2022117405-appb-000006
Figure PCTCN2022117405-appb-000007
-N(R)-、-CO-、-C(O)NR-、-C(O)O-、6-10元亚芳基、5-12元亚杂芳基、3-12元碳环、或者3-12元杂环，并且-(CH 2) p-X-(CH 2) q-中的CH 2以及所述亚芳基、亚杂芳基、碳环和杂环可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH 2、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O) 2NR-C 1-6烷基、
Figure PCTCN2022117405-appb-000008
C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C 1-6烷基、或者-NR-C 1-6烷基取代，
p和q各自独立地为0、1、2、3、或4，并且p+q为1、2、3、4、5、或6，
R 2选自H、卤素、CH 2F、CHF 2、CF 3、-OH、-NH 2、CN、C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基、-(CH 2) 1-6-CN、-(CH 2) 1-6-O-C 1-6烷基、-(CH 2) 1-3-OH和-NR-C 1-6烷基，
R各自独立地为H、C 1-6烷基、3-8元环烷基、或者3-8元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH 2、-O-C 1-6烷基、或者-NH-C 1-6烷基取代；
在某些实施方案中，R 5和R 6连在一起形成-(CH 2) p-X-(CH 2) q-，其中X为键、-O-、-S-、-N(R)-、-CO-、-C(O)NR-、-C(O)O-、6-10元亚芳基、5-12元亚杂芳基、3-12元碳环、或者3-12元杂环，并且-(CH 2) p-X-(CH 2) q-中的CH 2以及所述亚芳基、 亚杂芳基、碳环和杂环可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C 1-6烷基、或者-NR-C 1-6烷基取代，p、q、R如以上所定义；
在某些实施方案中，R 5和R 6连在一起形成-(CH 2) p-X-(CH 2) q-，其中X为键、-O-、-S-、-N(R)-、-CO-、-C(O)NR-、-C(O)O-、6-10元亚芳基、5-12元亚杂芳基、3-12元碳环、或者3-12元杂环，并且-(CH 2) p-X-(CH 2) q-中的CH 2以及所述亚芳基、亚杂芳基、碳环和杂环可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH 2、或者C 1-6烷基取代，p、q、R如以上所定义；
在某些实施方案中，R 2选自H、卤素、CH 2F、CHF 2、CF 3、-OH、-NH 2、CN和C 1-6烷基；
在某些实施方案中，R 1为C 1-6烷基；
在某些实施方案中，R 1为CD 3；
在本发明的一些实施方案中，本发明化合物选自：
Figure PCTCN2022117405-appb-000009
Figure PCTCN2022117405-appb-000010
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体。
需要指出本说明书中描述的化合物和盐能以溶剂化形式和非溶剂化形式存在；本说明书所描述的这些化合物和盐的原子可以作为它们的同位素存在；而且本说明书中所描述的化合物和盐可以借助一个或多个不对称碳原子而以光学活性形式或外消旋形式存在。
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或互变异构体。在一些实施方案中，本发明的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
在另一方面，本发明提供了治疗跟DNA-PK相关的疾病的方法，所述方法包含给对象施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体、或其药物组合物；
在另一方面，本发明提供本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或互变异构体、或其药物组合物在制备治疗跟DNA-PK相关的疾病的药物中的用途。
在本发明的部分实施方式中，所述跟DNA-PK相关的疾病是癌症；优选地，所述癌症为结肠直肠癌、恶性胶质瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、肝细胞癌、小细胞肺癌、或者非小细胞肺癌。
发明详述
在下文的发明详述中陈述了利用本发明原理的示例性实施方式。通过参考以下发明内容可更好地理解本发明的特征和优点。
应理解本发明各个方面的保护范围由权利要求书决定，并且这些权利要求范围内的方法和结构以及其等价的方法和结构均在本权利要求书涵盖的范围之内。
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。
应理解，上述简述和下文的详述都是示例性的、解释性的，而不是对任何本发明主题的限制。除非另有具体说明，否则使用单数形式时也包括复数。除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
某些化学术语
术语“任选”、“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生也可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，“任选取代的烷基”表示“未取代的烷基”或“取代的烷基”。并且，任选取代的基团可以是未取代的(例如：-CH 2CH 3)、完全取代的(例如：-CF 2CF 3)、单取代的(例如：-CH 2CH 2F)或者介于单取代和完全取代之间的任意层级(例如：-CH 2CHF 2、-CF 2CH 3、-CFHCHF 2等)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、核磁、高效液相色谱、红外和紫外/可见光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和医药化学的有关术语以及实验步骤和技术是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送、以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH 2O-等同于-OCH 2-。
本文所用术语“基团”、“化学基团”是指分子的一个特定的部分或官能团。化学基团经常被认作为嵌入或附加到一个分子中的化学实体。
一些在此命名的化学基团可以用简略记号表示碳原子的总个数。例如，C 1- 6烷基描述了一个烷基基团，如下定义的那样，具有总共1到6个碳原子。简略记号所示碳原子总个数不包括可能的取代基上的碳原子。
术语“卤素”、“卤代”或“卤化物”是指溴、氯、氟或碘。
本发明的化合物可以包含一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)同位素置换。例如，在所述化合物中，H可以是任何同位素形式，包括 1H、 2H(D或氘)和 3H(T或氚)；C可是任何同位素形式，包括 12C、 13C和 14C；O可是任何同位素形式，包括 16O和 18O等。
本文使用的术语“芳香”、“芳香环”、“芳香的”、“芳香性的”、“芳香环的”是 指平面的一个环或多个环的环部分，其具有含4n+2个电子的离域化电子共扼体系，其中n为整数。芳环可由5、6、7、8、9或9个以上的原子形成。芳族化合物可被任选地取代，并可为单环或稠合环的多环。
本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“杂原子”或“杂”是指除碳和氢之外的原子。杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡，但不限于这些原子。在出现两个或更多杂原子的实施方案中，所述两个或更多杂原子可彼此相同，或者所述两个或更多杂原子中的一些或全部彼此不同。
本文单独或组合使用的术语“稠”或“稠环”是指两个或更多个环共享一个或更多个键的环状结构。
本文单独或组合使用的术语“螺”或“螺环”是指两个或更多个环共享一个或更多个原子的环状结构。
本文单独或组合使用的术语“烷基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价饱和烃，其具有1-12个碳原子，优选1-8个碳原子，更优选1-6个碳原子，通过单键与分子的其它部分相连，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、2-甲基己基、3甲基己基、正辛基，正壬基、正癸基等。
本文单独或组合使用的术语“烯基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价烃基，其具有一个或多个C＝C双键并具有2-约10个碳原子，更优选2-约6个碳原子。这些基团中的双键可以为顺式或反式构象，并应被理解为包含所述两种异构体。实例包括但不限于乙烯基(CH＝CH 2)、1-丙烯基(CH 2CH＝CH 2)、异丙烯基(C(CH 3)＝CH 2)、丁烯基和1,3-丁二烯基等。本文定义的烯基出现数字范围时，例如“C 2-C 6烯基”或“C 2- 6烯基”是指可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的烯基，本文的烯基也涵盖未指定数字范围的情况。
本文单独或组合使用的术语“炔基”是指任选取代的直链或支链的一价烃基，其具有一个或多个C≡C三键并具有2-约10个碳原子，更优选2-约6个碳原子。实例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基和1,3-丁二炔基等。本文定义的炔基出现数字范围时，例如“C 2-C 6炔基”或“C 2- 6炔基”是指可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的炔基基团，本文的炔基也涵盖未指定数字范围的情况。
术语“芳基”是指具有完全共轭的π电子体系的全碳单环或稠合环，其具有6-14个碳原子，优选具有6-12个碳原子，最优选具有6个碳原子。芳基可以是非取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基的实例包括但不限于烷基、烷基氧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、羟基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基和杂脂环基。非取代的芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。
本文单独或组合使用的术语“亚芳基”是指由上述定义的一价芳基衍生的二价基团。
术语“杂芳基”是指5-12个环原子的单环或稠合环，具有5、6、7、8、9、10、11或12个环原子，其中含有1、2、3或4个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C，且具有完全共轭的π-电子体系。杂芳基可以是非取代的或取代的，所述的取代基包括但不限于烷基、烷基氧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、羟基、氰基、硝基、羰基和杂脂环基。非取代的杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三嗪基。
本文单独或组合使用的术语“亚杂芳基”是指由上述定义的一价杂芳基衍生的二价基团。
本文单独或组合使用的术语“环烷基”是指任选取代的一价饱和烃环，其包含3-约15个成环碳原子或3-约10个成环碳原子，也可包括作为取代基的其它非成环碳原子(例如，甲基环丙基)。
术语“碳环”是指由碳共价闭环的结构，其可以为饱和或者部分不饱和。可由3、4、5、6、7、8、9或9个以上的原子形成碳环。术语碳环与杂环之间的区别在于杂环的环骨架包含至少一个与碳不同的原子。本文的“碳环”可以是单环，也可以是多环，多环碳环包括螺环、稠环和桥环。碳环可被任意取代。本文中的“碳环”优选包含约5至约20个或5至10个或5-8个或5-6个骨架成环原子。
本文单独或组合使用的术语“杂环”、“杂环烷基”是指脂肪杂环，其可以为饱和或者部分不饱和。本文中指出杂环的碳原子数目时(例如C 3- 6杂环)，所述环中必然存在至少一个非碳原子(杂原子)。例如“C 3- 6杂环”的命名仅涉及环中碳原子的数目，而不涉及环中原子的总数。如“4-6元杂环”的命名是指环中所含的原子总数(即四、五或六元环，其中至少一个原子为碳原子，至少一个原子为杂原子，且剩余的2-4个原子为碳原子或杂原子)。对于具有两个或更多杂原子的杂环而言，所述两个或更多杂原子可以彼此相同或不同。本文的“杂环”可以是单环，也可以是多环，多环杂环包括螺环、稠环和桥环。杂环可被任意取代。本文中的“杂环”优选包含约5至约20个或5至10个或5-8个或5-6个骨架成环原子。
本发明使用的术语“多晶型物”或“多晶型(现象)”是指本发明的化合物具有多种晶格形态。本发明的一些化合物可能有一个以上的晶体形式，本发明涵盖所有的多晶型态或其混合物。
本发明化合物的中间体化合物及其多晶形物也在本发明的范围内。
除非另有指定，本发明化合物所含有的烯烃双键包括E和Z异构体。
应理解，本发明化合物可能含有不对称中心。这些不对称中心可以独立的为R或S构型。一些本发明化合物也可显示出顺-反异构现象，这对于本领域技术人员而言是显而易见的。应理解，本发明化合物包括它们的单独的几何异构体和立体异构体以及它们的混合物，包括外消旋混合物。通过实施或修改已知方法，例如层析技术和重结晶技术可以从它们的混合物中分离这些异构体，或者可以由它们的中间体的合适的异构体分别制备它们。
本文所用术语“药学上可接受的盐”既包括加酸盐，也包括加碱盐。
“药学上可接受的加酸盐”是指那些保留了化合物的游离碱的生物效力和特性、在生物学上或其它方面并非不合需要、跟无机酸，例如但是不限于，氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有机酸，例如但不限于，乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、癸酸、己酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸等形成的盐。“药学上可接受的加碱盐”是指那些保留了化合物的游离酸的生物效力和特性、在生物学上或其它方面并非不合需要的盐。这些盐通过游离酸跟无机碱或有机碱反应制备。通过跟无机碱反应生成的盐包括，但不限于，钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐、和锰盐。
形成盐的有机碱包括，但不限于，伯胺、仲胺、叔胺、环胺等，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、二环己胺、乙二胺、嘌呤、哌嗪、哌啶、胆碱和咖啡因等。特别优选的有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
结晶经常产生本发明化合物的溶剂化物。本文所用术语“溶剂化物”是指由一个或多个本发明化合物分子和一个或多个溶剂分子组合而成的合体。
溶剂可以是水，这种情况下，溶剂化物是水合物。另外还可以是有机溶剂。因此，本发明化合物可作为水合物存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形态。本发明化合物可以是真溶剂化物，但在其它一些情况下，本发明化合物也可能只是偶然保留了水或水跟一些其它溶剂的混合物。本发明化合物可在一种溶剂中反应或在一种溶剂中沉淀或结晶。本发明化合物的溶剂化物也包括在本发明的范围内。
本文所用术语“药物组合物”是指混合有本发明化合物和通常在本领域被接受的用来将具有生物活性的化合物传送给哺乳动物(比如人类)的介质的制剂。这种介质包含所有药学上可接受的载体。
本文所用的跟制剂、组合物或成分相关的术语“可接受的”是指对治疗主体的总体健康没有持续的有害影响。
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
“药学上可接受的载体”包括但不限于已经被相关政府行政部门批准的可以被用于人类和驯养动物的佐剂、载体、赋形剂、助剂、脱臭剂、稀释剂、保鲜剂、染料/着色剂、风味增强剂、表面活性剂和润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂、或乳化剂。
本文所用术语“主体”、“患者”、“对象”或“个体”是指患有疾病、紊乱或病症等的个体，包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非人哺乳动物的实例包括但不限于鸟类和鱼类等。在本文提供的一个有关方法和组合物的实施方案中，所述哺乳动物为人。
本文所用术语“治疗”是指对哺乳动物特别是人类的相关疾病或病症的治疗，包括
(i)预防哺乳动物，特别是之前已经暴漏在某个疾病或病症下但尚未被诊断患有该疾病或病症的哺乳动物，产生相应的疾病或病症；
(ii)抑制疾病或病症，即，控制其发展；
(iii)缓解疾病或病症，即，使疾病或病症消退；
(iv)缓解疾病或病症引起的症状。
本文所用术语“疾病”和“病症”可以互相替代，也可以是不同意思，因为某些特定疾病或病症还没有已知的致病因子(所以发病原因尚不清楚)，所以还不能被认作疾病而只能被看做不想要的状况或综合症，所述综合症或多或少有一些具体症状已经被临床研究人员证实。
本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。在优选的实施方案中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
本文所描述的抗癌治疗可以作为单一疗法是有用的，或者除了给予具有式(I)的化合物以外，还可以包括常规手术、放射疗法或化学疗法；或此类另外的疗法的组合。这种常规手术、放射疗法或化学疗法可以与具有式(I)的化合物同时地、顺序地或分别地施用，以进行治疗。
本发明化合物的制备
以下反应路线式显示了制备本发明化合物的方法。
应了解，以下描述中，只有在形成稳定化合物的情况下才允许取代基团和/或所述分子式的变量进行组合。
本领域的技术人员也应了解，在以下所述流程中，中间体化合物的官能团可能需要被合适的保护基团保护。这些官能团包括羟基、氨基、巯基和羧基。合适的羟基保护基团包括三烷基硅基或二芳基烷基硅基(例如叔丁基甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或三甲基硅基)、四氢吡喃基、苄基等。合适的氨基、脒基和胍保护基团包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。巯基的合适保护基团包括-C(O)-R"(R"表示烷基、芳基或芳基烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。合适的羧基保护基团包括烷基、芳基或芳基烷基酯。保护基团可以通过本领域技术人员知道的标准技术方法加上或去掉。
实施例
下述非限制性实施例仅仅是说明性的，不以任何方式限制本发明。
除非另有说明，温度是摄氏温度。试剂购自国药集团化学试剂北京有限公司，阿法埃莎(AlfaAesar)，或北京百灵威科技有限公司等商业供应商，并且这些试剂可直接使用无需进一步纯化，除非另有说明。
除非另有说明，下列反应在室温、无水溶剂中、氮气或氩气的正压下或使用干燥管进行；反应瓶上装有橡胶隔膜，以便通过注射器加入底物和试剂；玻璃器皿烘干和/或加热干燥。
除非另有说明，柱色谱纯化使用青岛海洋化工厂的200-300目硅胶；制备薄层色谱使用烟台市化学工业研究所生产的薄层色谱硅胶预制板(HSGF254)；MS的测定用Thermo LCQ Fleet型(ESI)液相色谱-质谱联用仪；旋光测定使用SGW-3自动旋光仪,上海申光仪器仪表有限公司。
核磁数据( 1HNMR)使用Varian设备于400MHz运行。核磁数据使用的溶剂有CDCl 3、CD 3OD、D 2O、DMSO-d6等，以四甲基硅烷(0.00ppm)为基准或以残留溶剂为基准(CDCl 3:7.26ppm；CD 3OD:3.31ppm；D 2O:4.79ppm；d6-DMSO:2.50ppm)。当标明峰形多样性时，以下简写表示不同峰形：s(单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双双重峰)、dt(双三重峰)。如果给出了耦合常数，则以Hertz(Hz)为单位。
缩略语：
Figure PCTCN2022117405-appb-000011
中间体1：7-甲基-6-硝基喹啉-4-醇
Figure PCTCN2022117405-appb-000012
将3-甲基-4-硝基苯胺(1.52g)和5-乙氧基甲烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(2.01g)溶于无水乙醇(50mL)中，反应液加热至85℃搅拌5小时。反应液冷却至室温，将沉淀过滤并真空干燥。随后悬浮于二苯醚(50mL)中并加热至250℃维持4小时，待反应液冷却后将沉淀过滤，所得固体用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得到7-甲基-6-硝基喹啉-4-醇(600mg)。
中间体2：2-氯-7-甲基-9-(哌啶-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure PCTCN2022117405-appb-000013
步骤1：4-(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将2,4-二氯-5-硝基嘧啶(0.97g)和三乙胺(1.01g)溶于四氢呋喃(50mL)中，冰浴下缓慢加入4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.00g)。反应液升至室温搅拌2小时。将反应液倒入到饱和氯化铵水溶液(200mL)中，用乙酸乙酯(100mL)萃取，萃取液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝5:1(V:V))纯化得到黄色固体(1.5g)。
步骤2：4-(5-氨基-2-氯嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
室温下，向4-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.5g)的醋酸(50mL)溶液中加入还原铁粉(1.9g)，然后将反应室温搅拌2小时，将反 应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝10:1(V:V))纯化得白色固体(1.2g)。
步骤3：4-(2-氯-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
氮气保护下，将步骤2中的4-((5-氨基-2-氯嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.2g)和CDI(1.5g)溶于四氢呋喃(50mL)中，加热至65℃并搅拌2小时，冷却至室温，将反应液倒入水(100mL)中，反应液用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:1(V:V))纯化得白色固体(1.1g)。
步骤4：4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在0℃下，向步骤3中得到的4-(2-氯-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.1g)的DMF(20mL)溶液中缓慢加入60％(矿物油)的氢化钠(200mg)，加毕后继续在0℃下搅拌10分钟。随后将碘甲烷(1.0g)缓慢加入到反应液中，1小时后将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中不断搅拌，有白色沉淀产生，过滤并干燥沉淀得目标化合物(900mg)。
步骤5：2-氯-7-甲基-9-(哌啶-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在0℃下，向步骤4中得到的4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(900mg)的二氧六环(30mL)溶液中缓慢加入4M盐酸(30mL)，加毕后继续搅拌10小时。随后反应液用饱和碳酸氢钠水溶液中和至PH为8，有白色沉淀产生，将固体过滤并干燥得目标化合物(400mg)。
中间体3：4-(2-溴乙氧基)-7-甲基-6-硝基喹啉
Figure PCTCN2022117405-appb-000014
在0℃下，向7-甲基-6-硝基喹啉-4-醇(204mg)、2-溴乙醇(340mg)和三苯基膦(526mg)的THF(30mL)溶液中缓慢滴加DIAD(306mg)，滴加完毕后反应升至室温并继续搅拌12小时。将滤液浓缩，残留物用用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得到淡黄色固体(290mg)。
中间体4：2-氯-7-甲基-9-(4-氧哌啶-1-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure PCTCN2022117405-appb-000015
步骤1：8-亚硝基-1,4-二氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸烷
在0℃下，向1,4-二氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸烷(1.43g)在乙酸(15mL)和水(5mL)中的溶液中缓慢滴加亚硝酸钠溶液(620mg溶于1mL水)，滴加完毕后升至室温并继续搅拌2小时。加入乙酸乙酯萃取，将萃取液减压浓缩，残留物不经纯化直接用于下一步。
步骤2：1,4-二氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸-8-胺
室温下，向8-亚硝基-1,4-二氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸烷(1.1g)在醋酸(10mL)和甲醇(10mL)中的溶液中加入还原锌粉(2g)，然后升至25℃搅拌2小时。将反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝3:1(V:V))纯化得标题化合物(350mg)。
步骤3：N-(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸-8-胺
将2,4-二氯-5-硝基嘧啶(970mg)和三乙胺(2.01g)溶于四氢呋喃(20mL)中，冰浴下缓慢加入1,4-二氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸-8-胺(350mg)。反应液升至室温搅拌5小时。将反应液倒入到饱和氯化钠水溶液(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL)萃取，萃取液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝5:1(V:V))纯化得到黄色固体(500mg)。
步骤4：2-氯-N4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸-8-基)嘧啶-4,5-二胺
室温下，向N-(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸-8-胺(500mg)的醋酸(30mL)溶液中加入还原铁粉(1.5g)，然后将反应室温搅拌2小时，将反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝10:1(V:V))纯化得白色固体(350mg)。
步骤5：2-氯-9-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸烷-8-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
将步骤4中的2-氯-N4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸-8-基)嘧啶-4,5-二胺(350mg)和CDI(500mg)溶于乙腈(10mL)中，在氮气保护下加热至85℃并搅拌12小时，冷却至室温，将反应液倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:1(V:V))纯化得白色固体(250mg)。
步骤6：2-氯-7-甲基-9-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸烷-8-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在0℃下，向步骤5中得到的2-氯-9-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸烷-8-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(250mg)的DMF(10mL)溶液中缓慢加入60％(矿物油)的氢化钠(80mg)，加毕后继续在0℃下搅拌10分钟。随后将碘甲烷(200mg)缓慢加入到反应液中，搅拌1小时，将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中不断搅拌，有白色沉淀产生，过滤并干燥得目标化合物(200mg)。
步骤7：2-氯-7-甲基-9-(4-氧哌啶-1-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在0℃下，向步骤6中得到的2-氯-7-甲基-9-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸烷-8-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(200mg)的四氢呋喃(10mL)溶液中缓慢加入4M盐酸(10mL)，加毕后继续搅拌10小时。随后反应液用饱和碳酸氢钠水溶液中和至pH为8，有白色沉淀产生，将固体过滤并干燥得目标化合物(130mg)。
中间体5：4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-腈
Figure PCTCN2022117405-appb-000016
步骤1：4-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-腈
将2,4-二氯-5-硝基嘧啶(1.94g)和三乙胺(1.01g)溶于四氢呋喃(50mL)中，冰浴下缓慢加入4-氨基四氢-2H-吡喃-4-腈(1.26g)。反应液升至室温搅拌过夜。将反应液倒入到饱和氯化铵水溶液(200mL)中，用乙酸乙酯(100mL)萃取，萃取液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝3:1(V:V))纯化得到白色固体(1.9g)。
步骤2：4-((5-氨基-2-氯嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-腈
室温下，向4-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-腈(1.9g)的醋酸(80mL)溶液中加入还原铁粉(1.5g)，然后将反应升至45℃并搅拌2小时。冷却至室温，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯(100mL)萃取；萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。将滤液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得白色固体(1.3g)。
步骤3：4-(2-氯-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-腈
将步骤2中的4-((5-氨基-2-氯嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-腈(1.3g)和CDI(1.3g)溶于四氢呋喃(50mL)中，在氮气保护下加热至65℃并搅拌12小时，冷却至室温，将反应液倒入水(150mL)中，用二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝3:1(V:V))纯化得淡黄色固体(1g)。
步骤4：4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-腈
在0℃下，向步骤3中得到的4-(2-氯-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-腈(1g)的DMF(20mL)溶液中缓慢加入60％(矿物油)的氢化钠(200mg)，加毕后继续在0℃下搅拌0.5小时。随后将碘甲烷(1.41g)缓慢加入到反应液中，反应完成后将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中不断搅拌，有黄色沉淀产生，过滤并干燥得黄色固体(900mg)。
中间体6：2-氯-7-环丙基-9-(4-氧代环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure PCTCN2022117405-appb-000017
步骤1：2-氯-7-环丙基-9-(1,4-二氧螺[4.5]癸烷-8-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在室温下，向2-氯-9-(1,4-二氧螺[4.5]癸烷-8-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(311mg)的1,2-二氯乙烷(20mL)溶液中依次加入环丙基硼酸(100mg)、醋酸铜(20mg)和吡啶(160mg)，加完后继续开口搅拌12小时。反应完成后将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(200mg)。
步骤2：2-氯-7-环丙基-9-(4-氧代环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在室温下，向2-氯-7-环丙基-9-(1,4-二氧螺[4.5]癸烷-8-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(250mg)的二氧六环(20mL)溶液中加入6N盐酸(5mL)，加完后搅拌12小时。反应完成后将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(130 mg)。
中间体7：6-氯-3-甲基-1-(4-氧代环己基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
Figure PCTCN2022117405-appb-000018
仿照中间体4的合成方法用2,4-二氯-5-硝基吡啶代替2,4-二氯-5-硝基嘧啶合成中间体7。
中间体8：6-氯-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
Figure PCTCN2022117405-appb-000019
步骤1：2-氯-5-硝基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-4-胺
将2,4-二氯-5-硝基吡啶(1.93g)和三乙胺(1.01g)溶于四氢呋喃(50mL)中，冰浴下缓慢加入4-氨基四氢吡喃(1.01g)。反应液升至室温搅拌过夜。将反应液倒入到饱和氯化铵水溶液(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL)萃取，萃取液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝3:1(V:V))纯化得到白色固体(1.5g)。
步骤2：6-氯-N 4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3,4-二胺
室温下，向2-氯-5-硝基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-4-胺(1.5g)的乙醇(30mL)和水(10mL)溶液中加入氯化铵(1.5g)和还原铁粉(1.6g)，然后将反应升至80℃并搅拌1小时。冷却至室温，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯(100mL)萃取；萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。将滤液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得白色固体(1.2g)。
步骤3：6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
将步骤2中的6-氯-N 4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3,4-二胺(1.2g)和CDI(1.6g)溶于四氢呋喃(50mL)中，在氮气保护下加热至65℃并搅拌2小时，冷却至室温，将反应液倒入水(150mL)中，反应液用二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝3:1(V:V))纯化得淡黄色固体(1g)。
步骤4：6-氯-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
在0℃下，向步骤3中得到的6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(1g)的DMF(20mL)溶液中缓慢加入60％(矿物油)的 氢化钠(240mg)，加毕后继续在0℃下搅拌0.5小时。随后将碘甲烷(1.41g)缓慢加入到反应液中并继续搅拌1小时，反应完成后将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中不断搅拌，有黄色沉淀产生，过滤并干燥得黄色固体(920mg)。
中间体9：6-氯-3-甲基-1-吗啉-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
Figure PCTCN2022117405-appb-000020
仿照中间体8的合成方法用4-胺基吗啉合成中间体9。
中间体10：2-氯-7-(甲基-d3)-9-(4-氧代环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure PCTCN2022117405-appb-000021
在0℃下，向2-氯-9-(4-氧代环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(2.67g)的DMF(100mL)溶液中缓慢加入60％(矿物油)的氢化钠(600mg)，加毕后继续在0℃下搅拌0.5小时。随后将碘甲烷(1.41g)缓慢加入到反应液中，反应完成后将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中不断搅拌有白色沉淀产生，过滤并干燥得白色固体(2.5g)。
实施例1：(1 1S,1 4s,7 1S,7 3s)-2 7,4 7-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧杂-3,8-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己烷-7(1,3)-环丁基环八烷-2 8-酮
Figure PCTCN2022117405-appb-000022
步骤1：叔丁基((1s,3s)-3-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)氧基)甲基)环丁基)氨基甲酸酯
在0℃下，向7-甲基-6-硝基喹啉-4-醇(204mg)、叔丁基((1s,3s)-3-(羟甲基)环丁基)氨基甲酸酯(302mg)和三苯基膦(526mg)的THF(30mL)溶液中缓慢滴加DIAD(306mg)，滴加完毕后反应升至室温并继续搅拌12小时。过滤，将滤液浓缩，残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得到淡黄色固体(320mg)。
步骤2：(1s,3s)-3-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)氧基)甲基)环丁烷-1-胺三氟乙酸盐
在0℃下，将叔丁基((1s,3s)-3-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)氧基)甲基)环丁基)氨基甲酸酯(320mg)溶于二氯甲烷(10mL)中，向其缓慢加入三氟乙酸(3mL)。 将该反应混合物升至室温搅拌1小时，反应液减压浓缩，残余物不经纯化直接用于下步反应(300mg)。
步骤3：2-氯-7-甲基-9-((1S,4s)-4-((1s,3s)-3-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)氧基)甲基)环丁基)氨基)环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在0℃下，将2-氯-7-甲基-9-(4-氧代环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(141mg)和(1s,3s)-3-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)氧基)甲基)环丁烷-1-胺三氟乙酸盐(300mg)溶于THF(50mL)中，向其加入三乙酰氧基硼氢化钠(400mg)。将该反应混合物升至室温搅拌12小时，反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，加入乙酸乙酯萃取，萃取液减压浓缩，残留物用柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝10:1(V:V))纯化得到标题化合物(150mg)。
步骤4：9-((1S,4s)-4-((1s,3s)-3-((6-氨基-7-甲基喹啉-4-基)氧基)甲基)环丁基)氨基)环己基)-2-氯-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
室温下，向2-氯-7-甲基-9-((1S,4s)-4-((1s,3s)-3-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)氧基)甲基)环丁基)氨基)环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(150mg)的醋酸(15mL)溶液中加入还原铁粉(0.2g)，然后25℃搅拌2小时。将反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝5:1(V:V))纯化得标题化合物(100mg)。
步骤5：(1 1S,1 4s,7 1S,7 3s)-2 7,4 7-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧杂-3,8-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己烷-7(1,3)-环丁基环八烷-2 8-酮
氮气保护下，将上述9-((1S,4s)-4-((1s,3s)-3-((6-氨基-7-甲基喹啉-4-基)氧基)甲基)环丁基)氨基)环己基)-2-氯-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(52mg)、RuPhosPdG3(9mg)和碳酸铯(65mg)溶于二氧六环(10mL)中，加热至100℃并搅拌3小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残留物用薄层色谱法纯化(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝15:1(V:V))，得到目标化合物(31mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.54(d,J＝5.2Hz,1H),8.30(s,1H),8.20(s,1H),8.14(s,1H),7.78(s,1H),6.96(d,J＝5.2Hz,1H),4.39(s,2H),3.96-4.06(m,1H),3.29(s,3H),2.81-3.02(m,1H),2.61-2.78(m,1H),2.24-2.47(m,8H),1.67-1.88(m,2H),1.54-1.64(m,2H),1.30-1.49(m,4H),0.88-1.12(br,1H)。
实施例2：(1 1s,1 4s)-2 7,4 7,7,7-四甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧杂-3,9-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己基环壬烷-2 8-酮
Figure PCTCN2022117405-appb-000023
仿照实施例1的合成方法使用叔丁基(3-羟基-2,2-二甲基丙基)氨基甲酸酯作为替代原料合成本化合物(20mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.60(d,J＝4.8Hz,1H),8.47(s,1H),7.89(s,1H), 7.88(s,1H),6.94(s,1H),6.72(d,J＝4.8Hz,1H),4.16-4.26(m,1H),4.01(s,2H),3.41(s,3H),2.71-2.84(m,3H),2.64(s,2H),2.53(s,3H),1.80-1.88(m,2H),1.49-1.70(m,4H),1.17(s,6H)。
实施例3：(1 1R,1 4S,6 1R,6 3S)-2 7,4 7-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧杂-3,7-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己烷-6(1,3)-环戊基环庚烷-2 8-酮
Figure PCTCN2022117405-appb-000024
仿照实施例1的合成方法使用叔丁基((1R,3R)-3-羟基环戊基)氨基甲酸酯作为替代原料合成本化合物(19mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.59(d,J＝5.2Hz,1H),8.45(s,1H),7.89(s,1H),7.87(s,1H),6.88(s,1H),6.67(d,J＝5.2Hz,1H),4.96-5.01(m,1H),4.18-4.28(m,1H),3.41(s,3H),3.31-3.36(m,1H),2.87-2.92(m,1H),2.48-2.72(m,5H),2.12-2.32(m,3H),1.84-2.10(m,4H),1.52-1.80(m,5H)。
实施例4：(1 1S,1 4S,6 1R,6 3R)-2 7,4 7-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧杂-3,7-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己烷-6(1,3)-环戊基环庚烷-2 8-酮
Figure PCTCN2022117405-appb-000025
仿照实施例1的合成方法使用叔丁基((1R,3S)-3-羟基环戊基)氨基甲酸酯作为替代原料合成本化合物(11mg)。
MS(ESI)m/z 486.11(M+H) +
实施例5：(1 1S,1 4S,7R)-27,4 7,7-三甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧杂-3,9-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己基环壬烷-2 8-酮
Figure PCTCN2022117405-appb-000026
Figure PCTCN2022117405-appb-000027
仿照实施例1的合成方法使用叔丁基(R)-(3-羟基-2-甲基丙基)氨基甲酸酯作为替代原料合成本化合物(23mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.52(d,J＝5.2Hz,1H),8.41(s,1H),8.30(s,1H),8.18(s,1H),7.74(s,1H),6.83(d,J＝5.2Hz,1H),4.38-4.48(m,1H),4.28-4.36(m,1H),4.12-4.20(m,1H),3.95-4.05(m,1H),3.36(s,3H),2.52-2.70(m,4H),2.46(s,3H),2.34-2.44(m,1H),1.94-2.14(m,2H),1.58-1.68(m,2H),1.36-1.54(m,2H),0.97(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例6：(1 1S,1 4s,6 1R,6 3r)-2 7,4 7-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧杂-3,8-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己烷-6(1,3)-环丁基环八烷-2 8-酮
Figure PCTCN2022117405-appb-000028
仿照实施例1的合成方法使用叔丁基((1s,3s)-3-羟基环丁基)甲基氨基甲酸酯作为替代原料合成本化合物(9mg)。
MS(ESI)m/z486.12(M+H) +
实施例7：(1's,4's)-7',7'-二甲基螺环[环丙烷-1,7'-5-氧代-3,9-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己基环壬烷]-8'-酮
Figure PCTCN2022117405-appb-000029
仿照实施例1的合成方法使用叔丁基((1-(羟甲基)环丙基)甲基)氨基甲酸酯作为替代原料合成本化合物(23mg)。
MS(ESI)m/z 486.10(M+H) +
实施例8：(1's,4's)-7',7'-二甲基螺环[环丙烷-1,8'-5-氧代-3,9-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己基环壬烷]-8'-酮
Figure PCTCN2022117405-appb-000030
仿照实施例1的合成方法使用(1-(2-羟乙基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯作为替代原料合成本化合物(23mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.81(s,1H),8.58(d,J＝4.8Hz,1H),7.92(s,1H),7.88(s,1H),7.05(s,1H),6.76(d,J＝4.8Hz,1H),4.58(t,J＝5.6Hz,2H),4.25-4.35(m,1H),3.43(s,3H),2.88-2.93(m,1H),2.65-2.76(m,2H),2.54(s,3H),2.02(t,J＝5.6Hz,2H),1.82-1.90(m,2H),1.56-1.76(m,4H),0.58-0.62(m,2H),0.35-0.38(m,2H)。
实施例9：2 7,4 7-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧杂-3,8-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(4,1)-哌啶环八烷-2 8-酮
Figure PCTCN2022117405-appb-000031
步骤1：2-氯-7-甲基-9-(1-亚硝基哌啶-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在0℃下，向2-氯-7-甲基-9-(哌啶-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(267mg)在乙酸(5mL)和水(1mL)中的溶液中缓慢滴加亚硝酸钠溶液(62mg溶于0.1mL水)，滴加完毕后升至室温搅拌2小时。加入乙酸乙酯萃取，萃取液减压浓缩，残留物用柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得到标题化合物(200mg)。
步骤2：9-(1-氨基哌啶-4-基)-2-氯-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
室温下，向2-氯-7-甲基-9-(1-亚硝基哌啶-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(200mg)在醋酸(10mL)和甲醇(10mL)中的溶液中加入还原锌粉(1g)，然后25℃搅拌2小时。将反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝3:1(V:V))纯化得标题化合物(150mg)。
步骤3：2-氯-7-甲基-9-(1-((2-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)氧基)乙基)氨基)哌啶-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
氮气保护下，将上述9-(1-氨基哌啶-4-基)-2-氯-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8- 酮(150mg)、4-(2-溴乙氧基)-7-甲基-6-硝基喹啉(200mg)和碳酸铯(326mg)溶于乙腈(10mL)中，加热至80℃搅拌3小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残留物用薄层色谱法纯化(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝15:1(V:V))，得到目标化合物(110mg)。
步骤4：9-(1-((2-((6-氨基-7-甲基喹啉-4-基)氧基)乙基)氨基)哌啶-4-基)-2-氯-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
室温下，向2-氯-7-甲基-9-(1-((2-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)氧基)乙基)氨基)哌啶-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(110mg)的醋酸(10mL)溶液中加入还原铁粉(110mg)，然后25℃搅拌3小时。将反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝5:1(V:V))纯化得标题化合物(70mg)。
步骤5：2 7,4 7-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧杂-3,8-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(4,1)-哌啶环八烷-2 8-酮
氮气保护下，将上述9-(1-((2-((6-氨基-7-甲基喹啉-4-基)氧基)乙基)氨基)哌啶-4-基)-2-氯-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(48mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(65mg)溶于二氧六环(10mL)中，加热至100℃并搅拌3小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残留物用薄层色谱法纯化(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝15:1(V:V))，得到目标化合物(21mg)。
MS(ESI)m/z 447.15(M+H) +
实施例10：2 7,4 7-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧杂-3,8-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-哌啶环八烷-2 8-酮
Figure PCTCN2022117405-appb-000032
步骤1：叔丁基(2-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)氧基)乙基)氨基甲酸酯
在0℃下，向7-甲基-6-硝基喹啉-4-醇(204mg)、叔丁基(2-羟乙基)氨基甲酸酯(320mg)和三苯基膦(526mg)的THF(30mL)溶液中缓慢滴加DIAD(306mg)，滴加完毕后升至室温搅拌12小时。过滤，滤液浓缩，残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得到淡黄色固体(300mg)。
步骤2：2-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)氧基)乙烷-1-胺三氟乙酸盐
在0℃下，将叔丁基(2-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)氧基)乙基)氨基甲酸酯(300mg)溶于二氯甲烷(10mL)中，向其缓慢加入三氟乙酸(3mL)。将该反应混合物升至室温搅拌1小时，反应液减压浓缩，残余物不经纯化直接用于下步反应(250mg)。
步骤3：2-氯-7-甲基-9-(4-((2-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)氧基)乙基)氨基)哌啶-1-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在0℃下，将2-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)氧基)乙烷-1-胺三氟乙酸盐(250mg)和2-氯-7-甲基-9-(4-氧哌啶-1-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(260mg)溶于THF(50mL)中，向其加入三乙酰氧基硼氢化钠(600mg)。将该反应混合物升至室温搅拌12小时，反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，加入乙酸乙酯萃取，将萃取液减压浓缩，残留物用柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝10:1(V:V))纯化得到标题化合物(250mg)。
步骤4：9-(4-((2-((6-氨基-7-甲基喹啉-4-基)氧基)乙基)氨基)哌啶-1-基)-2-氯-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
室温下，向2-氯-7-甲基-9-(4-((2-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)氧基)乙基)氨基)哌啶-1-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(250mg)的醋酸(15mL)溶液中加入还原铁粉(500mg)，然后25℃搅拌2小时。将反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝5:1(V:V))纯化得标题化合物(150mg)。
步骤5：2 7,4 7-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧杂-3,8-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-哌啶环八烷-2 8-酮
氮气保护下，将上述9-(4-((2-((6-氨基-7-甲基喹啉-4-基)氧基)乙基)氨基)哌啶-1-基)-2-氯-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(48mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(65mg)溶于二氧六环(10mL)中，加热至100℃并搅拌3小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残留物用薄层色谱法纯化(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝15:1(V:V))，得到目标化合物(24mg)。
MS(ESI)m/z 447.17(M+H) +
实施例11：4-(7-甲基-2-((7-甲基-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
Figure PCTCN2022117405-appb-000033
步骤1：2-三氟甲基-7-甲基-6-硝基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
氮气保护下，将2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(172mg)、5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(168mg)和DIEA(390mg)溶于甲苯(10mL)中，封管加热至150℃搅拌48小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(30mg)。
步骤2：2-三氟甲基-7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺
室温下，向2-三氟甲基-7-甲基-6-硝基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(30mg)的醋酸(5mL)溶液中加入还原铁粉(0.2g)，然后升至40℃搅拌1小时。冷却后将反应液倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(18mg)。
步骤3：4-(7-甲基-2-((-甲基-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
氮气保护下，将上述2-三氟甲基-7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺(18mg)、4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈(25mg)、 RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(65mg)溶于二氧六环(10mL)中，加热至100℃并搅拌2小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残留物用薄层色谱法纯化(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))，得到目标化合物(13mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)9.31(s,1H),8.91(s,1H),8.22(s,1H),7.85(s,1H),3.87-3.96(m,2H),3.52-3.62(m,2H),3.30(s,3H),2.61-2.76(m,4H),2.43(s,3H)。
实施例12：4-(2-((2-(二氟甲基)-7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
Figure PCTCN2022117405-appb-000034
仿照实施例11的合成方法使用5-(二氟甲基)噻唑-2-胺作为替代原料合成本化合物(15mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)9.20(s,1H),8.86(s,1H),8.20(s,1H),7.77(s,1H),7.22(t,J＝52.8Hz,1H),3.88-3.94(m,2H),3.52-3.60(m,2H),3.29(s,3H),2.67-2.76(m,2H),2.59-2.66(m,2H),2.40(s,3H)。
实施例13：4-(2-((2-氨基-7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
Figure PCTCN2022117405-appb-000035
步骤1：1-(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)胍
氮气保护下，将2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(1.72g)、盐酸胍(10g)和碳酸钾(30g)溶于叔丁醇(100mL)中，加热至90℃并搅拌48小时。冷却至室温，将反应液倒入150mL水中，过滤固体，干燥后直接用于下一步。
步骤2：7-甲基-6-硝基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
室温下，向1-(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)胍(390mg)的甲醇(50mL)溶液中加入NCS(300mg)，然后升至40℃搅拌0.5小时。随后在此温度下加入碳酸钾溶液(600mg溶于10mL水)，继续搅拌1小时后冷却至室温，将反应液倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝15:1(V:V))纯化得标题化合物(180mg)。
步骤3：7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,6-二胺
室温下，向7-甲基-6-硝基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(180mg)的醋酸(15mL)溶液中加入还原铁粉(0.5g)，然后升至40℃搅拌1小时。将反应液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝10:1(V:V))纯化得标题化合物(100mg)。
步骤4：4-(2-((2-氨基-7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
氮气保护下，将上述7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,6-二胺(16mg)、4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈(29mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(65mg)溶于二氧六环(10mL)中，加热至100℃并搅拌2小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残留物用薄层色谱法纯化(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝15:1(V:V))，得到目标化合物(14mg)。
MS(ESI)m/z 421.13(M+H) +
实施例14：(1 1s,1 4s)-7,7-二氟-2 7,4 7-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧杂-3,9-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己环壬烷-2 8-酮
Figure PCTCN2022117405-appb-000036
步骤1：叔丁基(2,2-二氟-3-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)氧基)丙基)氨基甲酸酯
在0℃下，向7-甲基-6-硝基喹啉-4-醇(204mg)、叔丁基(2,2-二氟-3-羟丙基)氨基甲酸酯(422mg)和三苯基膦(526mg)的THF(30mL)溶液中缓慢滴加DIAD(306mg)，滴加完毕后反应升至室温并继续搅拌12小时。过滤，将滤液浓缩，残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得到淡黄色固体(310mg)。
步骤2：2,2-二氟-3-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)氧基)丙烷-1-胺三氟乙酸盐
在0℃下，将叔丁基(2,2-二氟-3-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)氧基)丙基)氨基甲酸酯(310mg)溶于二氯甲烷(10mL)中，向其缓慢加入三氟乙酸(3mL)。将该反应混合物升至室温搅拌1小时，反应液减压浓缩，残余物不经纯化直接用于下步反应(290mg)。
步骤3：2-氯-9-((1s,4s)-4-((2,2-二氟-3-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)氧基)丙基)氨基)环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在0℃下，将2-氯-7-甲基-9-(4-氧代环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(141mg)和2,2-二氟-3-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)氧基)丙烷-1-胺三氟乙酸盐(290mg)溶于THF(50mL)中，向其加入三乙酰氧基硼氢化钠(500mg)。将该反应混合物升至室温搅拌12小时，反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，加入乙酸乙酯萃取，萃取液减压浓缩，残留物用柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝10:1(V:V))纯化得到标题化合物(170mg)。
步骤4：9-((1s,4s)-4-((3-((6-氨基-7-甲基喹啉-4-基)氧基)-2,2-二氟丙基)氨基)环己基)-2-氯-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
室温下，向2-氯-9-((1s，4s)-4-((2,2-二氟-3-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)氧基)丙基)氨基)环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(170mg)的醋酸(30mL)溶液中加入还原铁粉(0.3g)，然后25℃搅拌2小时。将反应液用硅藻土过滤，滤 液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝5:1(V:V))纯化得标题化合物(110mg)。
步骤5：(1 1s,1 4s)-7,7-二氟-2 7,4 7-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧杂-3,9-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己环壬烷-2 8-酮
氮气保护下，将上述9-((1s，4s)-4-((3-((6-氨基-7-甲基喹啉-4-基)氧基)-2,2-二氟丙基)氨基)环己基)-2-氯-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(53mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(65mg)溶于二氧六环(10mL)中，加热至100℃并搅拌3小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残留物用薄层色谱法纯化(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝15:1(V:V))，得到目标化合物(21mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.55(d,J＝4.8Hz,1H),8.42(s,1H),8.18-8.21(m,2H),7.77(s,1H),7.02(d,J＝5.6Hz,1H),4.74(t,J＝7.2Hz,2H),3.97-4.07(m,1H),3.31(s,3H),3.21-3.28(m,1H),2.98-3.11(m,2H),2.70-2.76(m,1H),2.40-2.57(m,5H),1.74-1.85(m,2H),1.54-1.62(m,2H),1.39-1.50(m,2H)。
实施例15：(1 1R，1 4R，7S)-7-(叔丁基)-2 7,4 7-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧杂-3,8-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己烷环八烷-2 8-酮
Figure PCTCN2022117405-appb-000037
仿照实施例14的合成方法使用叔丁基(S)-(1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-基)氨基甲酸酯作为替代原料合成本化合物(30mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.79(s,1H),8.61(d,J＝5.2Hz,1H),7.88(s,2H),7.41(s,1H),6.76(d,J＝5.2Hz,1H),4.18-4.40(m,6H),3.40(s,3H),3.04-3.16(m,2H),2.78(d,J＝5.2Hz,1H),2.55(s,3H),2.00-2.24(m,3H),1.71-1.98(m,4H),1.46-1.58(m,1H),0.99(s,6H)。
实施例16：(1 1R,1 4S,6 1R,6 2S)-2 7,4 7-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧杂-3,7-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己烷-6(1,2)-环戊烷基环庚烷-2 8-酮
Figure PCTCN2022117405-appb-000038
仿照实施例14的合成方法使用叔丁基((1S，2S)-2-羟基环戊基)氨基甲酸酯作为替代原料合成本化合物(22mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.60(s,1H),8.55(d,J＝5.2Hz,1H),7.92(s,1H),7.86(s,1H),7.30(s,1H),6.71(d,J＝5.6Hz,1H),4.84-4.88(m,1H),4.34-4.43(m,1H),3.41-3.48(m,4H),2.99-3.04(m,1H),2.81-2.92(m,1H),2.58(s,3H),2.37-2.48(m,1H),2.23-2.33(m,1H),2.07-2.15(m,1H),1.96-2.06(m,2H),1.51-1.94(m,9H)。
实施例17：(1 1S,1 4S,7R)-7-(叔丁基)-2 7,4 7-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧杂-3,8-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己烷环八烷-2 8-酮
Figure PCTCN2022117405-appb-000039
仿照实施例1的合成方法使用叔丁基(R)-(1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-基)氨基甲酸酯作为替代原料合成本化合物(15mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.86(s,1H),8.61(d,J＝6.0Hz,1H),7.99-8.05(br,1H),7.92(s,1H),6.83(d,J＝6.0Hz,1H),4.39(d,J＝4.8Hz,2H),4.23-4.33(m,1H),3.42(s,3H),3.05-3.18(m,2H),2.81(t,J＝5.2Hz,1H),2.49-2.63(m,4H),2.18-2.26(m,1H),2.06-2.14(m,1H),1.92-2.03(m,2H),1.50-1.86(m,4H),1.00(s,9H)。
实施例18：(1 1s,1 4s)-2 7,4 7-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-噻-3,8-二氮-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己烷环八烷-2 8-酮
Figure PCTCN2022117405-appb-000040
步骤1：叔丁基(2-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)硫代)乙基)氨基甲酸酯
在0℃下，向叔丁基(2-巯基乙基)氨基甲酸酯(354mg)的DMF(30mL)溶液中加入氢化钠(160mg，60％矿物油)，滴加完毕后0℃维持10分钟，然后加入4-氯-7-甲基-6-硝基喹啉(223mg)，反应升至室温并继续搅拌2小时。将反应液倒入水中有沉淀产生。过滤，水洗固体得淡黄色固体(250mg)。
步骤2、3、4、5仿照实施例14的合成方法中步骤2、3、4、5的操作方法合成本化合物(23mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.92(s,1H),8.60(d,J＝4.8Hz,1H),7.92(s,1H), 7.90(s,1H),7.36(d,J＝4.8Hz,1H),6.98(s,1H),4.23-4.32(m,1H),3.38-3.46(m,4H),2.85-2.92(m,3H),2.60-2.74(m,2H),2.53(s,3H),1.84-1.92(m,2H),1.68-1.76(m,2H),1.52-1.67(m,4H)。
实施例19：(1 1s,1 4s)-2 7-环丙基-4 7-甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧代-3,8-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己烷环八烷-2 8-酮
Figure PCTCN2022117405-appb-000041
仿照实施例14的合成方法使用叔丁基(2-羟乙基)氨基甲酸酯和中间体6作为替代合成本化合物(40mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.45-8.72(m,2H),8.09(s,1H),7.87(s,1H),7.32(s,1H),6.71(d,J＝4.4Hz,1H),4.34-4.46(m,3H),3.05-3.12(m,3H),2.89-2.94(m,1H),2.49-2.62(m,5H),2.11-2.20(m,2H),1.60-1.78(m,5H),1.08-1.15(m,2H),1.01-1.06(m,2H)。
实施例20：(1 1R,1 4R,6 1S,6 2S)-2 7,4 7-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧杂-3,7-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己烷-6(1,2)-环戊烷基环庚烷-2 8-酮
Figure PCTCN2022117405-appb-000042
仿照实施例14的合成方法使用叔丁基(1S，2R)-2-羟基环戊基氨基甲酸酯(CAS:913631-66-0)作为替代原料合成本化合物(45mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.49(d,J＝5.6Hz,1H),8.48(s,1H),8.22(s,1H),7.96(s,1H),7.76(s,1H),6.89(d,J＝5.6Hz,1H),4.16-4.28(m,2H),3.32(s,3H),3.20-3.28(m,1H),2.96-3.02(m,1H),2.46-2.58(m,4H),2.14-2.37(m,2H),1.36-1.98(m,11H),1.10-1.22(m,1H)。
实施例21：(1 1s,1 4s)-2 7,4 7-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-3,8-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己烷环八烷-5-炔-2 8-酮
Figure PCTCN2022117405-appb-000043
步骤1：叔丁基(3-(7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)丙-2-炔-1-基)氨基甲酸酯
在氮气保护下，将4-氯-7-甲基-6-硝基喹啉(223mg)、N-Boc-氨基丙炔(620mg)、醋酸钯(22mg)、BINAP(125mg)、碳酸钾(276mg)和甲苯(30mL)的混合物加热至回流并搅拌12小时。冷却至室温，过滤，滤液浓缩，残留物用用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得到淡黄色固体(170mg)。
步骤2：3-(7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)丙基-2-炔-1-胺三氟乙酸盐
在0℃下，将叔丁基(3-(7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)丙-2-炔-1-基)氨基甲酸酯(170mg)溶于二氯甲烷(10mL)中，向其缓慢加入三氟乙酸(3mL)。该混合物升至室温搅拌1小时，减压浓缩，残余物不经纯化直接用于下步反应(180mg)。
步骤3：2-氯-7-甲基-9-((1s,4s)-4-((3-(7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)丙-2-炔-1-基)氨基)环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在0℃下，将2-氯-7-甲基-9-(4-氧代环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(141mg)和3-(7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)丙基-2-炔-1-胺三氟乙酸盐(180mg)溶于THF(50mL)中，向其加入三乙酰氧基硼氢化钠(400mg)。该混合物升至室温搅拌12小时，倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，加入乙酸乙酯萃取，萃取液减压浓缩，残留物用柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝10:1(V:V))纯化得到标题化合物(200mg)。
步骤4：9-((1s,4s)-4-((3-(6-氨基-7-甲基喹啉-4-基)丙-2-炔-1-基)氨基)环己基)-2-氯-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
室温下，向2-氯-7-甲基-9-((1s,4s)-4-((3-(7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)丙-2-炔-1-基)氨基)环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(200mg)的醋酸(15mL)溶液中加入还原铁粉(0.4g)，然后升至25℃搅拌2小时。用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝5:1(V:V))纯化得标题化合物(150mg)。
步骤5：(1 1s,1 4s)-2 7,4 7-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-3,8-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己烷环八烷-5-炔-2 8-酮
氮气保护下，将9-((1s,4s)-4-((3-(6-氨基-7-甲基喹啉-4-基)丙-2-炔-1-基)氨基)环己基)-2-氯-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(48mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(65mg)溶于二氧六环(10mL)中，加热至100℃并搅拌3小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残留物用薄层色谱法纯化(展开剂：二氯 甲烷:甲醇＝15:1(V:V))，得到目标化合物(21mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.69(s,1H),8.64(d,J＝4.4Hz,1H),7.91(s,2H),7.37(d,J＝4.4Hz,1H),7.20(s,1H),4.17-4.28(m,1H),3.92(s,2H),3.34-3.48(m,4H),3.13(s,1H),2.72-2.86(m,2H),2.59(s,3H),2.18-2.34(m,2H),1.96-2.14(m,4H)。
实施例22：(1 1S,1 4s)-2 7,4 7-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-3,8-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己烷环辛烷-2 8-酮
Figure PCTCN2022117405-appb-000044
室温下，向(1 1s,1 4s)-2 7,4 7-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-3,8-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己烷环八烷-5-炔-2 8-酮(20mg)的甲醇(5mL)溶液中加入10％钯炭(20mg)，然后在2个大气压的氢气环境中搅拌24小时。将反应液经过硅藻土过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱法纯化(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝15:1(V:V))，。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.84(s,1H),8.64(d,J＝4.4Hz,1H),7.92(s,1H),7.90(s,1H),7.21(d,J＝4.4Hz,1H),7.16(s,1H),4.33-4.43(m,1H),3.43(s,3H),3.39(t,J＝7.2Hz,2H),2.88-3.00(m,3H),2.72-2.75(m,2H),2.57(s,3H),1.83-1.98(m,4H),1.60-1.71(m,4H)。
实施例23：1 7,3 7-二甲基-3 8,3 9-二氢-3 7H-8-氧杂-2-氮杂-1(6,4)-喹啉-3(2,9)-嘌呤环八烷-3 8-酮
Figure PCTCN2022117405-appb-000045
步骤1：4-(4-溴丁氧基)-7-甲基-6-硝基喹啉
在0℃下，向7-甲基-6-硝基喹啉-4-醇(204mg)、4-溴正丁醇(306mg)和三苯基膦(516mg)的甲苯(20mL)溶液中缓慢滴加DIAD(408mg)，滴加完毕后，升至室温并继续搅拌12小时。过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝2:1(V:V))纯化得到淡黄色油状物(300mg)。
步骤2：2-氯-7-甲基-9-(4-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)氧基)丁基)-7,9-二氢-8H- 嘌呤-8-酮
将4-(4-溴丁氧基)-7-甲基-6-硝基喹啉(300mg)、2-氯-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(184mg)和碳酸钾(276mg)溶于DMF(10mL)中，加热至100℃搅拌3小时。冷却至室温，反应液倒入冰水中有固体产生，固体经过滤并干燥后不经纯化直接用于下一步(250mg)。
步骤3：9-(4-((6-氨基-7-甲基喹啉-4-基)氧基)丁基)-2-氯-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
室温下，向2-氯-7-甲基-9-(4-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)氧基)丁基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(250mg)的醋酸(15mL)溶液中加入还原铁粉(0.5g)，然后升至35℃搅拌1小时。冷却至室温，将反应液倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得淡黄色固体(200mg)。
步骤4：1 7,3 7-二甲基-3 8,3 9-二氢-3 7H-8-氧杂-2-氮杂-1(6,4)-喹啉-3(2,9)-嘌呤环八烷-3 8-酮
氮气保护下，将9-(4-((6-氨基-7-甲基喹啉-4-基)氧基)丁基)-2-氯-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(41mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(65mg)溶于二氧六环(10mL)中，加热至100℃并搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝30:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(15mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)9.45(s,1H),8.65(d,J＝5.2Hz,1H),7.91(s,1H),7.85(s,1H),7.07(s,1H),6.90(d,J＝5.2Hz,1H),4.32(t,J＝5.6Hz,2H),3.90-3.94(m,2H),3.43(s,3H),2.54(s,3H),2.29-2.37(m,2H),1.92-1.98(m,2H)。
实施例24：(1 1S,1 4S)-2 7,4 7-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-巯基-3,9-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己烷环壬烷-2 8-酮
Figure PCTCN2022117405-appb-000046
步骤1：叔丁基(2-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)硫代)丙基)氨基甲酸酯
在0℃下，向叔丁基(2-巯基丙基)氨基甲酸酯(191mg)的DMF(10mL)溶液中加入氢化钠(80mg，60％矿物油)，滴加完毕后0℃维持10分钟，然后加入4-氯-7-甲基-6-硝基喹啉(223mg)，反应升至室温并继续搅拌2小时。将反应液倒入水中有沉淀产生。过滤，水洗并干燥得淡黄色固体(350mg)。
步骤2、3、4、5仿照实施例21的合成方法中步骤2、3、4、5的操作方法合成本化合物(23mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.65(d,J＝4.4Hz,1H),8.52(s,1H),7.95(s,2H),7.11(d,J＝4.4Hz,1H),6.98(s,1H),4.19-4.28(m,1H),3.38-3.46(m,5H),3.10-3.34(m,3H),2.54(s,3H),2.24-2.52(m,6H),1.95-2.06(m,2H),1.78-1.90(m, 2H)。
实施例25：(1 1s,1 4s)-2 7,4 7-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-噻-5,5-二氧基-3,8-二氮-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己烷环八烷-2 8-酮
Figure PCTCN2022117405-appb-000047
室温下，将(1 1s,1 4s)-2 7,4 7-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-噻-3,8-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己烷环八烷-2 8-酮(46mg)溶于二氯甲烷(20mL)中，缓慢加入间氯过氧化苯甲酸(40mg)并搅拌2小时。将反应液倒入50mL饱和碳酸氢钠水溶液中，乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用薄层色谱法纯化(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))，得到目标化合物(13mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.88(d,J＝4.4Hz,1H),8.57(s,1H),7.98-8.01(m,2H),7.96(s,1H),7.21(s,1H),5.26-5.38(br,1H),4.49-4.58(m,1H),3.66-3.73(m,1H),3.46(s,3H),3.07-3.21(m,3H),2.93-2.98(m,1H),2.82-2.88(m,1H),2.69-2.81(m,1H),2.61(s,3H),2.38-2.47(m,1H),2.18-2.28(m,1H),1.78-1.93(m,2H),1.52-1.66(m,2H)。
实施例26：(1 1r,1 4r)-2 7,4 7,7-三甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧杂-3,7-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己烷-6(1,3)-环丁烷环庚烷-2 8-酮
Figure PCTCN2022117405-appb-000048
室温下，将(1 1r,1 4r)-2 7,4 7-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧杂-3,7-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己烷-6(1,3)-环丁烷环庚烷-2 8-酮(47mg)溶于甲醇(20mL)中，缓慢加入甲醛水溶液(0.05mL，37％)和三乙酰氧基硼氢化钠(50mg)并搅拌2小时。将反应液倒入50mL饱和碳酸氢钠水溶液中，乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用薄层色谱法纯化(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))，得到目标化合物(26mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.60(d,J＝5.2Hz,1H),8.50(s,1H),7.94(s,1H),7.90(s,1H),6.94(s,1H),6.48(d,J＝5.2Hz,1H),4.84-4.90(m,1H),4.29-4.39(m,1H),3.54-3.73(m,2H),3.41(s,3H),3.08-3.24(m,2H),2.64-2.78(m,2H),2.57(s,3H),2.42-2.54(m,5H),1.86-1.95(m,2H),1.54-1.77(m,4H)。
实施例27：(1 1s,1 4s)-2 7,4 7,8-三甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧杂-3,8-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己烷环八烷-2 8-酮
Figure PCTCN2022117405-appb-000049
室温下，将(1 1s,1 4s)-2 7,4 7-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧杂-3,8-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己烷环八烷-2 8-酮(45mg)溶于甲醇(20mL)中，缓慢加入甲醛水溶液(0.05mL，37％)和三乙酰氧基硼氢化钠(50mg)并搅拌2小时。将反应液倒入50mL饱和碳酸氢钠水溶液中，乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用薄层色谱法纯化(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))，得到目标化合物(16mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.95(s,1H),8.57(d,J＝5.2Hz,1H),7.93(s,1H),7.88(s,1H),7.32(s,1H),6.72(d,J＝5.2Hz,1H),4.41-4.50(m,1H),4.31(t,J＝5.2Hz,2H),3.44(s,3H),2.76-2.92(m,2H),2.58(s,3H),2.26-2.39(m,3H),2.19(s,3H),1.58-1.72(m,6H)。
实施例28：(1 1r,1 4r)-2 7,4 7,8-三甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧杂-3,8-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己烷环八烷-2 8-酮
Figure PCTCN2022117405-appb-000050
室温下，将(1 1r,1 4r)-2 7,4 7-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧杂-3,8-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己烷环八烷-2 8-酮(45mg)溶于甲醇(20mL)中，缓慢加入甲醛水溶液(0.05mL，37％)和三乙酰氧基硼氢化钠(50mg)并搅拌2小时。将反应液倒入50mL饱和碳酸氢钠水溶液中，乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用薄层色谱法纯化(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))，得到目标化合物(13mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.97(s,1H),8.59(d,J＝5.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.94(s,1H),7.35(s,1H),6.76(d,J＝5.2Hz,1H),4.41-4.50(m,1H),4.34(t,J＝4.8Hz,2H),3.44(s,3H),2.74-2.92(m,2H),2.59(s,3H),2.26-2.39(m,3H),2.19(s,3H),1.58-1.72(m,6H)。
实施例29：(1 1s,1 4s)-2 7,4 5-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-4 1H-5-氧杂-3,8-二氮杂-2(9,2)-嘌呤-4(6,1)-苯并[d][1,2,3]三唑-1(1,4)-环己烷环八烷-2 8-酮
Figure PCTCN2022117405-appb-000051
Figure PCTCN2022117405-appb-000052
步骤1：5-甲基-6-硝基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇
在0℃下，向5-氯-2,4-二硝基甲苯(216mg)的乙醇(10mL)溶液中缓慢滴加89％的水合肼溶液(0.5mL)，滴加完毕后加热至80℃搅拌6小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得到淡黄色固体(97mg)。
步骤2：叔丁基(2-((5-甲基-6-硝基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)氧基)氨基甲酸乙酯
在0℃下，向5-甲基-6-硝基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(97mg)、叔丁基(2-羟乙基)氨基甲酸酯(162mg)和三苯基膦(263mg)的THF(30mL)溶液中缓慢滴加DIAD(204mg)，滴加完毕后升至室温搅拌12小时。过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得到淡黄色固体(150mg)
步骤3、4、5、6仿照实施例21的合成方法中步骤2、3、4、5的操作方法合成本化合物(23mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.68(s,1H),7.95(s,1H),7.77(s,1H),7.32(s,1H),4.62-4.69(m,2H),4.37-4.47(m,1H),3.44(s,3H),3.02-3.08(m,2H),2.85-3.01(m,3H),2.52(s,3H),1.92-2.03(m,2H),1.63-1.78(m,4H)。
实施例30：(1 1s,1 4s)-2 7,4 7-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧杂-3,8-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己烷环八烷-2 8-硫酮
Figure PCTCN2022117405-appb-000053
室温下，向(1 1s,1 4s)-2 7,4 7-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧杂-3,8-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己烷环八烷-2 8-酮(45mg)的甲苯(15mL)溶液中加入劳森试剂(120mg)，然后在微波反应器中于130℃搅拌2小时。加入甲醇(5mL)，然后经过硅藻土过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(5mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.78(s,1H),8.65(s,1H),8.58(d,J＝5.2Hz,1H),7.87(s,1H),7.50(s,1H),6.71(d,J＝5.2Hz,1H),4.37(t,J＝4.8Hz,2H),4.07-4.15(m,1H),3.10-3.14(m,3H),2.69-2.80(m,5H),2.60(s,3H),2.19-2.26(m,2H),1.79-1.87(m,2H),1.65-1.76(m,2H)。
实施例31：(1 1s,1 4s)-2 3,4 7-二甲基-2 2,2 3-二氢-2 1H-5-氧杂-3,8-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(1,6)-咪唑并[4,5-c]吡啶-1(1,4)-环己烷环八烷-2 2-酮
Figure PCTCN2022117405-appb-000054
步骤1：叔丁基(2-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)氧基)乙基)氨基甲酸酯
在0℃下，向7-甲基-6-硝基喹啉-4-醇(204mg)、叔丁基(2-羟乙基)氨基甲酸酯(320mg)和三苯基膦(526mg)的THF(30mL)溶液中缓慢滴加DIAD(306mg)，滴加完毕后反应升至室温并继续搅拌12小时。将滤液浓缩，残留物用用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得到淡黄色固体(300mg)。
步骤2：2-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)氧基)乙烷-1-胺三氟乙酸盐
在0℃下，将叔丁基(2-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)氧基)乙基)氨基甲酸酯(300mg)溶于二氯甲烷(10mL)中，向其缓慢加入三氟乙酸(3mL)。将该反应混合物升至室温搅拌1小时，反应液减压浓缩，残余物不经纯化直接用于下步反应(250mg)。
步骤3：6-氯-3-甲基-1-((1s,4s)-4-((2-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)氧基)乙基)氨基)环己基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
在0℃下，将2-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)氧基)乙烷-1-胺三氟乙酸盐(250mg)和中间体76-氯-3-甲基-1-(4-氧代环己基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(280mg)溶于THF(50mL)中，向其加入三乙酰氧基硼氢化钠(600mg)。将该反应混合物升至室温搅拌12小时，反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，加入乙酸乙酯萃取，萃取液减压浓缩，残留物用柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝10:1(V:V))纯化得到标题化合物(230mg)。
步骤4：1-((1s,4s)-4-((2-((6-氨基-7-甲基喹啉-4-基)氧基)乙基)氨基)环己基)-6-氯-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
室温下，向6-氯-3-甲基-1-((1s,4s)-4-((2-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)氧基)乙基)氨基)环己基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(230mg)的醋酸(15mL)溶液中加入还原铁粉(500mg)，然后升至25℃搅拌2小时。将反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝5:1(V:V))纯化得标题化合物(160mg)。
步骤5：(1 1s,1 4s)-2 3,4 7-二甲基-2 2,2 3-二氢-2 1H-5-氧杂-3,8-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(1,6)-咪唑并[4,5-c]吡啶-1(1,4)-环己烷环八烷-2 2-酮
氮气保护下，将1-((1s,4s)-4-((2-((6-氨基-7-甲基喹啉-4-基)氧基)乙基))氨基)环己基)-6-氯-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(47mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(65mg)溶于二氧六环(10mL)中，加热至100℃搅拌3小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残留物用薄层色谱法纯化(展 开剂：二氯甲烷:甲醇＝15:1(V:V))，得到目标化合物(34mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.58(d,J＝4.8Hz,1H),8.04(s,1H),7.89(s,1H),7.88(s,1H),7.47(s,1H),7.03(s,1H),6.70(d,J＝5.2Hz,1H),4.49-4.58(m,1H),4.35-4.39(m,2H),3.45(s,3H),3.09-3.14(m,3H),2.56(s,3H),2.30-2.42(m,2H),2.06-2.14(m,2H),1.68-1.80(m,4H)。
实施例32：(2 1s,2 4s)-1 7,5 7-二甲基-1 8,1 9-二氢-1 7H-4-氧杂-6-氮杂-5(4,6)-喹啉-1(9,2)-嘌呤-3(1,3)-氮杂-2(1,4)-环己烷环己烷-1 8-酮
Figure PCTCN2022117405-appb-000055
仿照实施例31的合成方法使用3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯和2-氯-7-甲基-9-(4-氧代环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮作为替代得到目标化合物(14mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.77(s,1H),8.68(d,J＝5.6Hz,1H),7.94(s,1H),7.87(s,1H),7.42(s,1H),6.82(d,J＝5.6Hz,1H),5.19(t,J＝3.6Hz,1H),4.28-4.38(m,1H),3.41(s,3H),3.34-3.39(m,2H),3.02-3.09(m,2H),2.79-2.91(m,2H),2.57(s,3H),2.44-2.48(m,1H),1.66-1.75(m,2H),1.41-1.52(m,4H)。
实施例33：4-(7-甲基-2-((4-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
Figure PCTCN2022117405-appb-000056
步骤1：4-甲基-5-硝基-2-(1H-吡唑-1-基)吡啶
氮气保护下，将2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(172mg)、吡唑(136mg)和碳酸钾(415mg)溶于乙腈(10mL)中，加热至80℃搅拌12小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(150mg)。
步骤2：4-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-胺
室温下，向4-甲基-5-硝基-2-(1H-吡唑-1-基)吡啶(150mg)的醋酸(15mL)溶液中加入还原铁粉(0.5g)，然后升至40℃搅拌1小时。将反应液倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(110mg)。
步骤3：4-(7-甲基-2-((4-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
氮气保护下，将4-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-胺(17mg)、4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈(29mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(65mg)溶于二氧六环(10mL)中，加热至100℃搅拌2小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残留物用薄层色谱法纯化(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))，得到目标化合物(25mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.79(s,1H),8.52(dd,J＝2.8Hz,0.8Hz,1H),7.91(s,1H),7.87(s,1H),7.70-7.72(m,1H),6.59(s,1H),6.45-6.47(m,1H),4.02-4.08(m,2H),3.82-3.89(m,2H),3.39(s,3H),2.72-2.82(m,4H),2.39(s,3H)。
实施例34：4-(2-((4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
Figure PCTCN2022117405-appb-000057
步骤1：4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基苯胺
氮气保护下，将4-碘-2-甲基苯胺(233mg)、(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)硼酸(200mg)、四三苯基膦钯(112mg)和碳酸钾(278mg)溶于二氧六环(10mL)和水(2mL)中，加热至100℃搅拌2小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝15:1(V:V))纯化得标题化合物(120mg)。
步骤2：4-(2-((4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
氮气保护下，将4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基苯胺(22mg)、4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈(29mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(65mg)溶于二氧六环(10mL)中，加热至100℃并搅拌2小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残留物用薄层色谱法纯化(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))，得到目标化合物(27mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)9.00(s,1H),8.31(s,1H),8.11(s,1H),7.92(s,1H),7.38(s,1H),7.21(t,J＝60.4Hz,1H),6.60(s,1H),4.02-4.09(m,2H),3.82-3.89(m,2H),3.39(s,3H),2.73-2.82(m,4H),2.36(s,3H)。
实施例35：(1 1s,1 4s)-2 7,4 6-二甲基-2 8-氧代-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧代-3,8-二氮-2(9,2)-嘌呤-4(1,3)-苯并-1(1,4)-环己酮环八烷-4 4-甲酰胺
Figure PCTCN2022117405-appb-000058
Figure PCTCN2022117405-appb-000059
步骤1：叔丁基(2-(2-溴-4-甲基-5-硝基苯氧基)乙基)氨基甲酸酯
在0℃下，向2-溴-4-甲基-5-硝基苯酚(232mg)、(3-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(243mg)和三苯基膦(526mg)的甲苯(10mL)溶液中缓慢滴加DIAD(306mg)，滴加完毕后升至室温搅拌12小时。将滤液浓缩，残留物用用硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝3:1(V:V))纯化得到淡黄色固体(350mg)。
步骤2：2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙氧基)-5-甲基-4-硝基苯甲酸
将叔丁基(2-(2-溴-4-甲基-5-硝基苯氧基)乙基)氨基甲酸酯(350mg)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(70mg)和三乙胺(1mL)溶于甲醇(20mL)中，在一个大气压的一氧化碳气氛下加热至60℃搅拌12小时。冷却至室温，向反应液加入1M的氢氧化锂水溶液(10mL)并搅拌5小时。将反应液用乙酸乙酯洗涤，将水相用稀盐酸调节pH至3有沉淀析出。过滤并干燥固体得标题化合物(120mg)。
步骤3：叔丁基(2-(2-氨甲酰-4-甲基-5-硝基苯氧基)乙基)甲酸酯
室温下，将2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙氧基)-5-甲基-4-硝基苯甲酸(120mg)、HATU(200mg)和氯化铵(108mg)溶于DMF(10mL)中，加入DIEA(1mL)并搅拌6小时。将反应液倒入水(30mL)中有沉淀析出。过滤、水洗并干燥固体得标题化合物(90mg)。
步骤4、5、6、7仿照实施例21的合成方法中步骤2、3、4、5的操作方法合成本化合物(11mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.65(s,1H),7.87-7.96(m,3H),7.16(s,1H),5.62(s,1H),4.32-4.46(m,3H),3.42(s,3H),2.95-3.16(m,5H),2.34(s,3H),1.84-1.94(m,2H),1.60-1.70(m,4H)。
实施例36：(5 1s,5 4s)-2 7,4 7-二甲基-4 8,4 9-二氢-4 7H-3,6-二氮杂-2(4,6)-喹啉-4(2,9)-嘌呤-1(1,3)-氮芥-5(1,4)-环己烷环庚烷-4 8-酮
Figure PCTCN2022117405-appb-000060
步骤1：叔丁基((1-(7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基甲酸酯
在0℃下，向3-Boc-氨甲基氮杂环丁烷(186mg)的DMF(10mL)溶液中 加入氢化钠(80mg，60％矿物油)，滴加完毕后0℃下搅拌10分钟，然后加入4-氯-7-甲基-6-硝基喹啉(223mg)，升至室温搅拌1小时。将反应液倒入水中有沉淀产生。过滤，水洗固体并用柱层析纯化得淡黄色固体(250mg)。
步骤2、3、4、5仿照实施例21的合成方法中步骤2、3、4、5的操作方法合成本化合物(23mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.35(s,1H),8.27(s,1H),8.15(d,J＝6.4Hz,1H),7.92(s,1H),6.99(s,1H),6.14(d,J＝6.4Hz,1H),5.52-5.65(m,1H),4.44-4.64(m,2H),4.30-4.43(m,1H),3.88-4.02(m,1H),3.42(s,3H),2.95-3.22(m,3H),2.90(s,2H),2.51(s,3H),1.54-2.16(m,8H)。
实施例37：7-甲基-2-((4-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure PCTCN2022117405-appb-000061
氮气保护下，将4-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-胺(17mg)、2-氯-7-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(27mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(65mg)溶于二氧六环(10mL)中，加热至100℃搅拌2小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残留物用薄层色谱法纯化(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))，得到目标化合物(24mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)9.01(s,1H),8.52(d,J＝2.8Hz,1H),7.86(s,1H),7.84(s,1H),7.71(d,J＝1.6Hz,1H),6.58(s,1H),6.44-6.45(m,1H),4.48-4.56(m,1H),4.12(dd,J＝11.6Hz,4.4Hz,2H),3.53(t,J＝12.0Hz,2H),3.39(s,3H),2.69-2.80(m,2H),2.41(s,3H),1.70-1.74(m,2H)。
实施例38：3-甲基-6-((7-甲基喹噁啉-6-基)氨基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
Figure PCTCN2022117405-appb-000062
氮气保护下，将7-甲基喹噁啉-6-胺(16mg)、6-氯-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(27mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(65mg)溶于二氧六环(10mL)中，加热至100℃搅拌5小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残留物用薄层色谱法纯化(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))，得到目标化合物(20mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.91(s,1H),8.69(s,1H),8.60(s,1H),8.16(s,1H),8.08(s,1H),7.82(s,1H),7.37(s,1H),4.38-4.48(m,1H),4.00(dd,J＝12.0Hz, 4.0Hz,2H),3.48(t,J＝12.0Hz,2H),3.33(s,3H),2.56(s,3H),2.26-2.36(m,2H),1.66-1.70(m,2H)。
实施例39：(1 1S,1 4s,7 1S,7 3s)-2 3,4 7-二甲基-2 2,2 3-二氢-2 1H-5-氧杂-3,8-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(1,6)-咪唑并[4,5-c]吡啶-1(1,4)-环己酮-7(1,3)-环丁烷环辛烷-2 2-酮
Figure PCTCN2022117405-appb-000063
仿照实施例31的合成方法使用顺式-3-羟甲基环丁基氨基甲酸叔丁酯作为替代得到目标化合物(16mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.60(d,J＝5.2Hz,1H),8.23(s,1H),7.95(s,1H),7.84(s,1H),7.01(s,1H),6.66(d,J＝5.2Hz,1H),6.49(s,1H),4.30-4.44(m,3H),3.41(s,3H),3.05-3.12(m,1H),2.86-2.94(m,1H),2.43-2.60(m,4H),2.25-2.34(m,4H),1.90-1.98(m,2H),1.73-1.76(m,2H),1.47-1.62(m,4H)。
实施例40：3-甲基-6-((7-甲基喹唑啉-6-基)氨基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
Figure PCTCN2022117405-appb-000064
氮气保护下，将7-甲基喹唑啉-6-胺(16mg)、6-氯-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(27mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(65mg)溶于二氧六环(10mL)中，加热至100℃搅拌5小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残留物用薄层色谱法纯化(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))，得到目标化合物(10mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)9.29(s,1H),9.01(s,1H),8.78(s,1H),8.16(s,1H),8.05(s,1H),7.80(s,1H),7.30(s,1H),4.38-4.47(m,1H),4.00(dd,J＝11.2Hz,4.8Hz,2H),3.48(t,J＝12.0Hz,2H),3.33(s,3H),2.56(s,3H),2.24-2.35(m,2H),1.66-1.70(m,2H)。
实施例41：(1 1R,1 4R,7S)-2 3,4 7,7-三甲基-2 2,2 3-二氢-2 1H-5-氧杂-3,8-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(1,6)-咪唑[4,5-c]吡啶-1(1,4)-环己烷环八烷-2 2-酮
Figure PCTCN2022117405-appb-000065
仿照实施例31的合成方法使用叔丁基BOC-(S)-2-氨基-1-丙醇作为替代得到目标化合物(19mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.60(d,J＝5.2Hz,1H),7.99-8.03(m,2H),7.90(s,1H),7.50(s,1H),7.12(s,1H),6.77(d,J＝5.6Hz,1H),4.48-4.56(m,1H),4.29(dd,J＝8.8Hz,1.6Hz,1H),3.97(t,J＝9.6Hz,1H),3.52-3.61(m,1H),3.45(s,3H),3.29-3.35(m,1H),2.56(s,3H),2.22-2.36(m,3H),1.90-1.98(m,1H),1.79-1.87(m,1H),1.56-1.72(m,3H),1.18(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例42：(1 1s,1 4s)-2 3,4 7-二甲基-2 2,2 3-二氢-2 1H-5-氧杂-3,9-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(1,6)-咪唑[4,5-c]吡啶-1(1,4)-环己基环壬烷-2 2-酮
Figure PCTCN2022117405-appb-000066
仿照实施例31的合成方法使用叔丁基(3-羟丙基)氨基甲酸酯作为替代得到目标化合物(19mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.63(d,J＝5.2Hz,1H),8.14(s,1H),7.95(s,1H),7.84(s,1H),7.52(s,1H),6.72(d,J＝5.6Hz,1H),4.52-4.54(m,2H),4.34-4.42(m,1H),3.43(s,3H),2.83-2.90(m,3H),2.53(s,3H),2.22-2.34(m,2H),2.12-2.19(m,2H),1.93-2.01(m,2H),1.61-1.78(m,4H)。
实施例43：3-甲基-6-((7-甲基喹噁啉-6-基)氨基)-1-吗啉基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
Figure PCTCN2022117405-appb-000067
氮气保护下，将7-甲基喹噁啉-6-胺(16mg)、中间体9：6-氯-3-甲基-1-吗啉-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(27mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(65mg)溶于二氧六环(10mL)中，加热至100℃搅拌5小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残留物用薄层色谱法纯化(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))，得到目标化合物(29mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.70(d,J＝2.0Hz,1H),8.63(d,J＝2.0Hz,1H),8.29(s,1H),7.91(s,1H),7.90(s,1H),6.98(s,1H),6.51(s,1H),3.58-4.14(m,6H),3.41(s,3H),2.77-3.08(m,2H),2.55(s,3H)。
实施例44：3-甲基-6-((6-甲基苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基)氨基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-酮
Figure PCTCN2022117405-appb-000068
氮气保护下，将6-甲苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-胺(17mg)、6-氯-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(27mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(65mg)溶于二氧六环(10mL)中，加热至100℃搅拌5小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残留物用薄层色谱法纯化(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))，得到目标化合物(19mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.23(s,1H),7.96(s,1H),7.80(s,1H),6.91(s,1H),6.36(s,1H),4.50-4.59(m,1H),4.12(dd,J＝12.0Hz,4.4Hz,2H),3.54(td,J＝12.0Hz,2.0Hz,2H),3.45(s,3H),2.53(s,3H),2.35-2.46(m,2H),1.77-1.81(m,2H)。
实施例45：3-甲基-6-((6-甲基苯并[d][1,3]二恶英-5-基)氨基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-酮
Figure PCTCN2022117405-appb-000069
氮气保护下，将6-甲基苯并[d][1,3]二恶英-5-胺(15mg)、6-氯-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(27mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(65mg)溶于二氧六环(10mL)中，加热至100℃搅拌5小时。 反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残留物用薄层色谱法纯化(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))，得到目标化合物(14mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)7.75(s,1H),6.87(s,1H),6.74(s,1H),6.24(s,1H),6.06(s,1H),5.96(s,2H),4.38-4.46(m,1H),4.08(dd,J＝11.6Hz,4.4Hz,2H),3.50(t,J＝11.6Hz,2H),3.38(s,3H),2.23-2.34(m,2H),2.17(s,3H),1.68-1.72(m,2H)。
实施例46：3-甲基-6-((7-甲基喹噁啉-6-基)氨基)-1-(4-氧代环己基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
Figure PCTCN2022117405-appb-000070
氮气保护下，将7-甲基喹噁啉-6-胺(16mg)、中间体7：6-氯-3-甲基-1-(4-氧代环己基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(28mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(65mg)溶于二氧六环(10mL)中，加热至100℃搅拌5小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残留物用薄层色谱法纯化(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))，得到目标化合物(20mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.69(d,J＝2.0Hz,1H),8.64(d,J＝2.0Hz,1H),8.25(s,1H),7.96(s,1H),7.91(s,1H),6.86(s,1H),6.47(s,1H),4.67-4.76(m,1H),3.46(s,3H),2.52-2.65(m,9H),2.17-2.24(m,2H)。
实施例47：3-甲基-6-((6-甲基苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基)氨基)-1-(4-氧代环己基)-1,3-二氢-2H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-酮
Figure PCTCN2022117405-appb-000071
氮气保护下，将6-甲苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-胺(16mg)、中间体7：6-氯-3-甲基-1-(4-氧代环己基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(28mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(65mg)溶于二氧六环(10mL)中，加热至100℃搅拌5小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残留物用薄层色谱法纯化(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))，得到目标化合物(20mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.18(s,1H),7.97(s,1H),7.80(s,1H),6.82(s,1H),6.39(s,1H),4.68-4.77(m,1H),3.46(s,3H),2.54-2.64(m,6H),2.52(s,3H),2.17-2.23(m,2H)。
实施例48：(1 1R,1 4r,7 1S,7 3s)-2 3,4 7-二甲基-2 2,2 3-二氢-2 1H-5-氧杂-3,8-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(1,6)-咪唑并[4,5-c]吡啶-1(1,4)-环己酮-7(1,3)-环丁烷环辛烷-2 2-酮
Figure PCTCN2022117405-appb-000072
仿照实施例31的合成方法使用顺式-3-羟甲基环丁基氨基甲酸叔丁酯作为替代得到目标化合物(26mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.65(d,J＝5.6Hz,1H),8.23(s,1H),7.94(s,1H),7.80(s,1H),6.92(s,1H),6.57(d,J＝5.2Hz,1H),6.30(s,1H),4.34-4.46(m,3H),3.46-3.56(m,1H),3.39(s,3H),2.32-2.57(m,5H),1.94-2.17(m,6H),1.73-1.79(m,4H),1.20-1.30(m,2H)。
实施例49：(1 1S,1 4s,7 1S,7 3s)-4 7-甲基-2 7-(甲基-d 3)-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧杂-3,8-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己烷-7(1,3)-环丁基环八烷-2 8-酮
Figure PCTCN2022117405-appb-000073
仿照实施例1的合成方法使用中间体10作为替代得到目标化合物(21mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.60(d,J＝5.2Hz,1H),8.42(s,1H),7.90(s,1H),7.89(s,1H),6.68(d,J＝5.2Hz,1H),6.58(s,1H),4.37(s,2H),4.17-4.26(m,1H),3.00-3.08(m,1H),2.84-2.88(m,1H),2.36-2.57(m,8H),1.91-1.99(m,2H),1.73-1.80(m,2H),1.48-1.68(m,5H)。
生物活性实验
DNA-PK化合物生物活性试验方法
1.化合物对DNA-PK的体外酶学活性测定
本专利中化合物对DNA-PK的酶学活性抑制IC50值测定采用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)的方法进行。将化合物从1mM开始用100％DMSO进行10倍的梯度稀释(共7个浓度)，每个浓度取2μL的化合物加入到48μL的反应缓冲液(50mM HEPES pH7.5，10mM MgCl2，1mM DTT，0.01％Brij-35和1mMEGTA pH8.0)中进行稀释混匀。取2.5μL稀释好的化合物加入到384孔板(OptiPlate-384,购买于PerkinElmer)中，然后加入5μL DNA-PK(Full-length,终浓度为5nM)，离心混匀，再加入2.5μL的ATP(终浓度2μM)和Fluorescein-p53 Substrate混合液(终浓度2μM，购买于Thermo)启动反应，总反应体积为10μL。将384孔板放于孵育箱中23℃反应2小时，然后加入10μL的
Figure PCTCN2022117405-appb-000074
Tb-anti phospho-p53[pSer15]Antibody(终浓度2nM，购买于Thermo)和EDTA混合液(终浓度10mM)终止反应。在孵育箱中再次孵育1小时后，在Envision(购 买于PerkinElmer)上读取荧光值(340nm激发，检测520nm与490nm的发射光，二者比值为酶的活性信号)。每个化合物分别在7个浓度下测定DNA-PK的酶学活性信号，数据使用GraphPad Prism软件计算得到该化合物的IC50值。部分实施例酶学活性见表1。
表1.部分实施例酶学活性数据
化合物编号 DNA-PK酶学活性IC 50(nM)
实施例1 0.242
实施例18 0.117
实施例19 0.115
实施例22 0.166
实施例24 0.121
2.化合物在MDA-MB-468细胞中增殖活性测定
本发明是在人乳腺癌细胞MDA-MB-468中建立的DNA-PK抑制剂与化疗药物Doxorubicin联用条件下建立的对细胞增殖抑制的检测方法。具体方法如下：人乳腺癌细胞MDA-MB-468细胞使用RPMI-1640培养基(购买于Biological Industries，BI)，加10％的胎牛血清(FBS，购买于Hyclone)和1％青霉素/链霉素双抗(P/S，购买于Life Techonology)进行培养，培养条件为(37℃，5％CO2)。进行化合物检测的前一天，将MDA-MB-468细胞以1000个细胞/190μL/孔的浓度铺于96孔板(#3917，购买于Corning)中。24小时后加入Doxorubicin至终浓度10nM(DMSO终浓度0.1％)，将待测化合物从10mM开始用100％DMSO进行3倍的梯度稀释(共10个浓度)，然后每个浓度取2μL的化合物加入到48μL的RPMI-1640培养基中进行稀释，稀释后的不同浓度的待测化合物各取5μL加入到铺好的细胞悬液中。将化合物与细胞在细胞培养箱中共孵育120h(5天)后，吸尽培养基后加入25μL的Cell-Titer Glo(G7570，购买于Promega)试剂再次孵育5-10分钟。之后在CLARIO starPlus(购于BMG)酶标仪上读取荧光值，数据使用GraphPad Prism软件计算得到该化合物对细胞增殖的抑制的IC50值。
表2.部分实施例化合物在MDA-MB-468细胞中的活性IC 50(nM)
Figure PCTCN2022117405-appb-000075
3.化合物的药代动力学数据：
雄性SD大鼠来源于北京维通利华实验动物技术有限公司，将大鼠分组，每组3只，分别口服灌胃待测样品的混悬液(5mg/kg，混悬剂为0.5％HPMC,0.1％Tween 80 in H 2O)。动物在实验前禁食过夜，禁食时间从给药前10小时至给药后4小时。分别于给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8、和24小时采血。使用小 动物麻醉机经异氟烷麻醉后通过眼底静脉丛采取0.3mL全血，放于肝素抗凝管中，样品于4℃、4000rpm离心5min，血浆转移至离心管中，并放于-80℃保存直到分析。血浆中样品使用蛋白质沉淀法萃取，萃取液通过LC/MS分析。
表3.部分化合物的药代动力学数据
Figure PCTCN2022117405-appb-000076
4.化合物对人非小细胞肺癌NCI-H1703细胞皮下异种移植肿瘤BALB/c裸小鼠模型的体内药效学
实验动物：雌性BALB/c-nude小鼠，6～8周龄，体重18-22克。
实验方法与步骤：
1)细胞培养
人非小细胞肺癌NCI-H1703细胞体外培养，RPM11640培养基中加10％胎牛血清，100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素，37℃5％CO2孵箱培养。一周两次用胰酶-EDTA进行常规消化处理传代。当细胞饱和度为80％-90％,数量到达要求时，收取细胞，计数，接种。
2)肿瘤接种
将0.1mL(5×106个)NCI-H1703细胞(加30％基质胶)皮下接种于每只小鼠的背部左右两侧，肿瘤平均体积达到约150mm 3时开始分组给药。
3)受试物的配制：
实施例1和实施例3均配制成3mg/mL的混悬溶液，溶媒为0.5％HPMC+0.1％Tween80。
4)肿瘤测量和实验指标
每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5a×b 2,a和b分别表示肿瘤的长径和短径。化合物的抑瘤疗效用TGI(％)或相对肿瘤增殖率T/C(％)评价。相对肿瘤增殖率T/C(％)＝T RTV/C RTV×100％(T RTV：治疗组RTV平均值；C RTV：对照组RTV平均值)。根据肿瘤测量的结果计算出相对肿瘤体积(RTV)，计算公式为RTV＝Vt/Vo，其中V 0是分组给药时(即第0天)测量所得肿瘤体积，Vt为某一次测量时的肿瘤体积，T RTV与C RTV取同一天数据。
TGI(％)，反映肿瘤生长抑制率。TGI(％)＝[1-(某处理组给药结束时平均瘤体 积一该处理组开始给药时平均瘤体积)/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积-溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100％。
5)统计分析
统计分析基于试验结束时RTV的数据运用SPSS软件进行分析。治疗组在试验结束时给药后第18天表现出最好的治疗效果，因此基于此数据进行统计学分析评估组间差异。两组间比较用T-test进行分析。p<0.05认为有显著性差异。
6)实验结果和结论
实施例1在30mg/kg剂量下(一天两次给药)的实验结果见表4。实施例31在30mg/kg剂量下(一天两次给药)的实验结果见表5。
表4.实施例1的体内药效学数据
Figure PCTCN2022117405-appb-000077
表5.实施例31的体内药效学数据
Figure PCTCN2022117405-appb-000078
注：
a.平均值±SEM，n＝5；
b.肿瘤生长抑制由T/C和TGI(TGI(％)＝[1-(T 18-T 0)/(V 18-V 0)]×100)计算；
c.p值运用t-test进行分析肿瘤体积相对值(RTV)所得；
结论：在本实验中，与对照组相比，本发明实施例中的化合物具有显著的抑瘤作用，且荷瘤鼠对化合物均显示出良好的耐受性。
工业实用性
本发明提供一种DNA-PK选择性抑制剂及其制备和用途。本发明同时提供了一系列由通式(I)所表示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体、包含这些化合物的药物组合物，以及用此类化合物治疗疾病的方法。本发明提供的DNA-PK选择性抑制剂的活性高、耐药性强、临床副作用小，可有效增强肿瘤治疗中放化疗的敏感性，具有较好的经济价值和应用前景。

Claims (12)

  1. 式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，
    Figure PCTCN2022117405-appb-100001
    其中，
    A环为6-10元芳基或者5-12元杂芳基，
    B环为3-12元碳环或者4-12元杂环，B环上的C和S可任选地被氧化，
    Z为-N(R)-、O或S，
    Y为N或者CR 20，
    R 20为H、卤素、或者C 1-6烷基，
    X 2为CR 2或N，
    X 1为CRR 4、O、S、或者NR 6，
    R 1为H、C 1-6烷基、C 3-8环烷基、或者3-8元杂环烷基，
    R 7和R 8各自独立地选自卤素、CN、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、-O-C 1-6烷基和-NR-C 1-6烷基，
    m和n各自独立地为0、1、2、或3，
    R 3为R 5或者-X 3-R 5，
    R 4为R 6或者-X 3-R 6，
    X 3各自独立地为-O-、-S-、或-NR-，
    R 5和R 6各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、5-12元杂芳基、-O-C 1-6烷基、或者-NR-C 1-6烷基，所述烷基、环烷基、杂环烷基、或者杂芳基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、5-12元杂芳基、-O-C 1-6烷基、或者-NR-C 1-6烷基取代，或者
    R 5和R 6连在一起形成-(CH 2) p-X-(CH 2) q-，其中X为键、-CR＝CR-、-CO-CR＝CR-、-C≡C-、-CO-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-S(O) 2NR-、
    Figure PCTCN2022117405-appb-100002
    Figure PCTCN2022117405-appb-100003
    -N(R)-、-CO-、-C(O)NR-、-C(O)O-、6-10元亚芳基、5-12元亚杂芳基、3-12元碳环、或者3-12元杂环，并且-(CH 2) p-X-(CH 2) q-中的CH 2以及所述亚芳基、亚杂芳基、碳环和杂环可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH 2、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O) 2NR-C 1-6烷基、
    Figure PCTCN2022117405-appb-100004
    C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C 1-6烷基、或者-NR-C 1-6 烷基取代，
    p和q各自独立地为0、1、2、3、或4，并且p+q为1、2、3、4、5、或6，
    R 2选自H、卤素、CH 2F、CHF 2、CF 3、-OH、-NH 2、CN、C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基、-(CH 2) 1-6-CN、-(CH 2) 1-6-O-C 1-6烷基、-(CH 2) 1-3-OH和-NR-C 1-6烷基，
    R各自独立地为H、C 1-6烷基、3-8元环烷基、或者3-8元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH 2、-O-C 1-6烷基、或者-NH-C 1-6烷基取代。
  2. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，其中B环为3-12元碳环或者4-12元杂环，B环上的S可任选地被氧化。
  3. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，其具有式(I)所示结构
    Figure PCTCN2022117405-appb-100005
    其中，
    A环为6-10元芳基或者5-12元杂芳基，
    B环为3-12元碳环或者4-12元杂环，B环上的S可任选地被氧化，
    Z为-N(R)-、O或S，
    X 2为CR 2或N，
    X 1为CRR 4、O、S、或者NR 6，
    R 1为H、C 1-6烷基、C 3-8环烷基、或者3-8元杂环烷基，
    R 7和R 8各自独立地选自卤素、CN、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、-O-C 1-6烷基和-NR-C 1-6烷基，
    m和n各自独立地为0、1、2、或3，
    R 3为R 5或者-X 3-R 5，
    R 4为R 6或者-X 3-R 6，
    X 3各自独立地为-O-、-S-、或-NR-，
    R 5和R 6各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、-O-C 1-6烷基、或者-NR-C 1-6烷基，或者
    R 5和R 6连在一起形成-(CH 2) p-X-(CH 2) q-，其中X为键、-CR＝CR-、-CO-CR＝CR-、-C≡C-、-CO-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-S(O) 2NR-、
    Figure PCTCN2022117405-appb-100006
    Figure PCTCN2022117405-appb-100007
    -N(R)-、-CO-、-C(O)NR-、-C(O)O-、6-10元亚芳基、5-12元亚杂芳基、3-12元碳环、或者3-12元杂环，并且-(CH 2) p-X-(CH 2) q-中的CH 2以及所述亚芳基、亚杂芳基、碳环和杂环可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH 2、-S(O)R、-S(O) 2R、 -S(O) 2NR-C 1-6烷基、
    Figure PCTCN2022117405-appb-100008
    C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C 1-6烷基、或者-NR-C 1-6烷基取代，
    p和q各自独立地为0、1、2、3、或4，并且p+q为1、2、3、4、5、或6，
    R 2选自H、卤素、CH 2F、CHF 2、CF 3、-OH、-NH 2、CN、C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基、-(CH 2) 1-6-CN、-(CH 2) 1-6-O-C 1-6烷基、-(CH 2) 1-3-OH和-NR-C 1-6烷基，
    R各自独立地为H、C 1-6烷基、3-8元环烷基、或者3-8元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH 2、-O-C 1-6烷基、或者-NH-C 1-6烷基取代。
  4. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，其中R 5和R 6连在一起形成-(CH 2) p-X-(CH 2) q-，其中X为键、-O-、-S-、-N(R)-、-CO-、-C(O)NR-、-C(O)O-、6-10元亚芳基、5-12元亚杂芳基、3-12元碳环、或者3-12元杂环，并且-(CH 2) p-X-(CH 2) q-中的CH 2以及所述亚芳基、亚杂芳基、碳环和杂环可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C 1-6烷基、或者-NR-C 1-6烷基取代，p、q、R如权利要求1所定义。
  5. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，其中R 5和R 6连在一起形成-(CH 2) p-X-(CH 2) q-，其中X为键、-O-、-S-、-N(R)-、-CO-、-C(O)NR-、-C(O)O-、6-10元亚芳基、5-12元亚杂芳基、3-12元碳环、或者3-12元杂环，并且-(CH 2) p-X-(CH 2) q-中的CH 2以及所述亚芳基、亚杂芳基、碳环和杂环可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH 2、或者C 1-6烷基取代，p、q、R如权利要求1所定义。
  6. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，其中R 2选自H、卤素、CH 2F、CHF 2、CF 3、-OH、-NH 2、CN和C 1-6烷基。
  7. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，其中R 1为C 1-6烷基。
  8. 以下化合物：
    Figure PCTCN2022117405-appb-100009
    Figure PCTCN2022117405-appb-100010
    或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体。
  9. 一种药物组合物，其包含根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药 学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或异构体。
  10. 根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或异构体或者根据权利要求9所述的药物组合物在制备治疗跟DNA-PK相关的疾病的药物中的用途。
  11. 根据权利要求10所述的用途，其中所述跟DNA-PK相关的疾病为癌症。
  12. 根据权利要求10所述的用途，其中所述跟DNA-PK相关的疾病为结肠直肠癌、恶性胶质瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、肝细胞癌、小细胞肺癌、或者非小细胞肺癌。
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