WO2022017368A1 - Dna-pk选择性抑制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

Dna-pk选择性抑制剂及其制备方法和用途 Download PDF

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WO2022017368A1
WO2022017368A1 PCT/CN2021/107304 CN2021107304W WO2022017368A1 WO 2022017368 A1 WO2022017368 A1 WO 2022017368A1 CN 2021107304 W CN2021107304 W CN 2021107304W WO 2022017368 A1 WO2022017368 A1 WO 2022017368A1
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alkyl
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methyl
aryl
dihydro
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PCT/CN2021/107304
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陈曦
侯登
陈坤成
雷永珂
任仁
闵汪洋
刘志华
刘希杰
张凯
孙永亮
路畅
张苗
孙颖慧
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首药控股(北京)股份有限公司
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/20—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to compounds that selectively inhibit the activity of DNA-PK proteins, to methods for preparing these compounds and salts thereof, and to methods of using such compounds and salts for the treatment of DNA-PK mediated diseases, including cancer.
  • DNA-dependent protein kinase is a serine, threonine protein kinase that is activated upon binding to DNA.
  • DNA-PK is a trimer polymerized by a heterodimer composed of a catalytic subunit DNA-PKcs (470kD in size) and two regulatory subunits Ku70 and Ku80 after contacting and breaking DNA.
  • DNA-PKcs is a member of the phosphatidylinositol-3 kinase family and is involved in a variety of biochemical reactions: repair of DNA double-strandbreaks (DSBs), signal transduction of programmed death, gene surveillance, telomere structure Sustain et al.
  • DNA double strand break (DNA double strandbreak, DSB) is the most lethal, and DSB repair is mainly through the DNA-dependent protein kinase DNA-PK-dominated DNA non-homologous end joining (nonhomologous end joining, NHEJ). (Cell Res, 2008, 18(1):114-124.). In addition to its primary role in DSB repair, DNA-PK also functions in other ways:
  • V(D)J chain rearrangement of immunoglobulins and T cell receptors such as deletion of DNA-PKcs or Ku protein
  • mammalian cells will have severe combined immunodeficiency (SCID)
  • DNA-PKcs is a serine/threonine kinase, a member of the PI-3-K (Phospha tidy lino sito l-3-kinase) kinase family (this family also includes ATM, ATR, etc.) Damaged cell signal transduction and cell cycle functions also play a role. (Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2005, 61(3):915-921.).
  • DNA-PK inhibitors have the potential to sensitize these therapies. DNA-PK inhibitors are also effective as monotherapy, especially for endogenous DNA damage in tumor cells where other DNA repair pathways are missing.
  • a number of DNA-PK selective inhibitors in the world have entered the clinical stage, two of which have entered the second clinical stage, but so far no related drugs have been launched, and the demand for related drugs has not been met.
  • the DNA-PK selective inhibitor provided by the invention has high activity, strong drug resistance and little clinical side effect, can effectively enhance the sensitivity of radiotherapy and chemotherapy in tumor treatment, and has good economic value and application prospect.
  • the present invention provides a DNA-PK selective inhibitor, which is a compound represented by general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, polymorph or isomer thereof.
  • the present invention also provides a series of compounds represented by the general formula (I) and pharmaceutically acceptable salts, solvates, polymorphs or isomers thereof, pharmaceutical compositions containing these compounds, and the use of such compounds Methods of treating diseases with compounds.
  • the present invention provides a compound of formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, polymorph or isomer thereof
  • Ring A is a 6-10-membered aryl group or a 5-12-membered heteroaryl group
  • Ring B is a 3-12-membered carbocyclic ring or a 4-12-membered heterocyclic ring, S on the B-ring can be optionally oxidized, and the carbocyclic or heterocyclic ring can be optionally combined with a 6-10-membered aromatic ring or a 5-membered aromatic ring. -12-membered heteroaromatic ring fused,
  • C ring is a 5-12 membered heteroaromatic ring
  • Z is -N(R)-, O or S
  • X 2 is CR 2 or N
  • X 1 is CRR 4 , O, S, NR 6 , or
  • R 1 is H, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12-membered heterocycloalkyl, 6-10-membered aryl, or 5-12 membered heteroaryl, the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl groups may be optionally replaced by halogen, -CN, -OH, -NH 2 , -S(O)R, -S(O) 2 R, -S(O) 2 NR-C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, 3-12-membered cycloalkyl, 3-12-membered heterocycloalkyl, 6-10-membered aryl, 5-12-membered heterocycle
  • R 7 and R 8 are each independently selected from halogen, CN, -OH, -NH 2 , -S(O)R, -S(O) 2 R, -S(O) 2 NR-C 1-6 alkyl , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, 3-12-membered cycloalkyl, 3-12-membered heterocycloalkyl, 6-10-membered aryl, 5-12-membered heterocycle Aryl, -OC 1-6 alkyl and -NR-C 1-6 alkyl, the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl groups are optional ground by halogen, -CN, -OH, -NH 2 , -S(O)R, -S(O) 2 R, -S(O) 2 NR-C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl,
  • n are each independently 0, 1, 2, or 3
  • R 3 is R 5 or -X 3 -R 5 ,
  • R 4 is R 6 or -X 3 -R 6 ,
  • X 3 is each independently -O-, -S-, or -NR-,
  • R 5 and R 6 are each independently selected from H, halogen, -CN, -OH, -NH 2 , -S(O)R, -S(O) 2 R, -S(O) 2 NR-C 1- 6 alkyl, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, 3-12-membered cycloalkyl, 3-12-membered heterocycloalkyl, 6-10-membered aryl, 5-12-membered heterocycle Aryl, -OC 1-6 alkyl and -NR-C 1-6 alkyl, the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl groups are optional ground by halogen, -CN, -OH, -NH 2 , -S(O)R, -S(O) 2 R, -S(O) 2 NR-C 1-6 alkyl, C 1-6 alky
  • p and q are each independently 0, 1, 2, 3, or 4, and p+q is 1, 2, 3, 4, 5, or 6,
  • R 2 is selected from H, halogen, CH 2 F, CHF 2, CF 3, -OH, -NH 2, CN, -S (O) R, -S (O) 2 R, -S (O) 2 NR- C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, 3-12-membered cycloalkyl, 3-12-membered heterocycloalkyl, 6-10-membered aryl, 5-12-membered heterocycle Aryl, -OC 1-6 alkyl, -(CH 2 ) 1-6 -CN, -(CH 2 ) 1-6 -OC 1-6 alkyl, -(CH 2 ) 1-3 -OH, - CHO, - (CO) NH 2 , - (CO) NHR, - (CO) OR and -NR-C 1-6 alkyl, said alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl,
  • R is each independently H, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, 3-12-membered cycloalkyl, 3-12-membered heterocycloalkyl, 6-10-membered aryl or 5-12 membered heteroaryl groups, the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl groups may be optionally replaced by halogen, -CN, -OH, -NH 2 , -S(O)R, -S(O) 2 R, -S(O) 2 NR-C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, 3-12-membered cycloalkyl, 3-12-membered heterocycloalkyl, 6-10-membered aryl, 5-12-membered heterocycle Aryl, -OC 1-6 alkyl, or
  • Y is or
  • the B ring is a 3-12 membered carbocyclic ring or a 4-12 membered heterocyclic ring, and the S on the B ring can be optionally oxidized;
  • the present invention provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, polymorph or isomer thereof
  • Ring A is a 6-10-membered aryl group or a 5-12-membered heteroaryl group
  • Ring B is a 3-12-membered carbocyclic ring or a 4-12-membered heterocyclic ring, S on the B-ring can be optionally oxidized, and the carbocyclic or heterocyclic ring can be optionally combined with a 6-10-membered aromatic ring or a 5-membered aromatic ring. -12-membered heteroaromatic ring fused,
  • Z is -N(R)-, O or S
  • X 2 is CR 2 or N
  • X 1 is CRR 4 , O, S, NR 6 , or
  • R 1 is H, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12-membered heterocycloalkyl, 6-10-membered aryl, or 5-12 membered heteroaryl, the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl groups may be optionally replaced by halogen, -CN, -OH, -NH 2 , -S(O)R, -S(O) 2 R, -S(O) 2 NR-C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, 3-12-membered cycloalkyl, 3-12-membered heterocycloalkyl, 6-10-membered aryl, 5-12-membered heterocycle
  • R 7 and R 8 are each independently selected from halogen, CN, -OH, -NH 2 , -S(O)R, -S(O) 2 R, -S(O) 2 NR-C 1-6 alkyl , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, 3-12-membered cycloalkyl, 3-12-membered heterocycloalkyl, 6-10-membered aryl, 5-12-membered heterocycle Aryl, -OC 1-6 alkyl and -NR-C 1-6 alkyl, the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl groups are optional ground by halogen, -CN, -OH, -NH 2 , -S(O)R, -S(O) 2 R, -S(O) 2 NR-C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl,
  • n are each independently 0, 1, 2, or 3
  • R 3 is R 5 or -X 3 -R 5 ,
  • R 4 is R 6 or -X 3 -R 6 ,
  • X 3 is each independently -O-, -S-, or -NR-,
  • R 5 and R 6 are each independently selected from H, halogen, -CN, -OH, -NH 2 , -S(O)R, -S(O) 2 R, -S(O) 2 NR-C 1- 6 alkyl, C 1-6 alkyl C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, 3-12-membered cycloalkyl, 3-12-membered heterocycloalkyl, 6-10-membered aryl, 5-12-membered heteroaryl Alkyl, -OC 1-6 alkyl, or -NR-C 1-6 alkyl, the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl may be optional ground by halogen, -CN, -OH, -NH 2 , -S(O)R, -S(O) 2 R, -S(O) 2 NR-C 1-6 alkyl, C 1-6
  • p and q are each independently 0, 1, 2, 3, or 4, and p+q is 1, 2, 3, 4, 5, or 6,
  • R 2 is selected from H, halogen, CH 2 F, CHF 2, CF 3, -OH, -NH 2, CN, -S (O) R, -S (O) 2 R, -S (O) 2 NR- C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, 3-12-membered cycloalkyl, 3-12-membered heterocycloalkyl, 6-10-membered aryl, 5-12-membered heterocycle Aryl, -OC 1-6 alkyl, -(CH 2 ) 1-6 -CN, -(CH 2 ) 1-6 -OC 1-6 alkyl, -(CH 2 ) 1-3 -OH, - CHO, - (CO) NH 2 , - (CO) NHR, - (CO) OR and -NR-C 1-6 alkyl, said alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl,
  • R is each independently H, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, 3-12-membered cycloalkyl, 3-12-membered heterocycloalkyl, 6-10-membered aryl or 5-12 membered heteroaryl groups, the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl groups may be optionally replaced by halogen, -CN, -OH, -NH 2 , -S(O)R, -S(O) 2 R, -S(O) 2 NR-C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, 3-12-membered cycloalkyl, 3-12-membered heterocycloalkyl, 6-10-membered aryl, 5-12-membered heterocycle Aryl, -OC 1-6 alkyl, or
  • the B ring is a 3-12 membered carbocyclic ring or a 4-12 membered heterocyclic ring, and the S on the B ring can be optionally oxidized;
  • the present invention provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, polymorph or isomer thereof
  • Ring A is a 6-10-membered aryl group or a 5-12-membered heteroaryl group
  • Ring B is C 3-8 cycloalkyl or 4-12 membered heterocycle, S on ring B can be optionally oxidized,
  • Z is O or S
  • X 2 is CR 2 or N
  • X 1 is CRR 4 , O, S, or NR 6 ,
  • R 1 is H, C 1-6 alkyl, or C 3-8 cycloalkyl, and said alkyl and cycloalkyl may be optionally replaced by halogen, -CN, -OH, -NH 2 , -OC 1- 6 alkyl, or -NR-C 1-6 alkyl substituted,
  • R 7 and R 8 are each independently selected from halogen, CN, C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, and -NR-C 1-6 alkyl, which may be optionally substituted by halogen, -CN, -OH, -NH 2 , -OC 1-6 alkyl, or -NR-C 1-6 alkyl substituted,
  • n are each independently 0, 1, 2, or 3
  • R 3 is R 5 or -X 3 -R 5 ,
  • R 4 is R 6 or -X 3 -R 6 ,
  • X 3 is each independently -O-, -S-, or -NR-,
  • p and q are each independently 0, 1, 2, 3, or 4, and p+q is 1, 2, 3, 4, 5, or 6,
  • R 2 is selected from H, halogen, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , -OH, -NH 2 , CN, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, -OC 1-6 alkyl, -(CH 2 ) 1-6 -CN, -(CH 2 ) 1-6 -OC 1-6 alkyl, -(CH 2 ) 1-3 -OH, -CHO, -(CO ) NH 2, - (CO) NHR, - (CO) OR and -NR-C 1-6 alkyl.
  • R is H or C 1-6 alkyl
  • Ring A is a 6-10-membered aryl group or a 5-12-membered heteroaryl group
  • Ring B is a 4-12 membered heterocycle, S on ring B can be optionally oxidized,
  • Z is O or S
  • X 2 is CR 2 or N
  • X 1 is CRR 4 , O, S, or NR 6 ,
  • R 1 is H, C 1-6 alkyl, or C 3-8 cycloalkyl, and said alkyl and cycloalkyl may be optionally replaced by halogen, -CN, -OH, -NH 2 , -OC 1- 6 alkyl, or -NR-C 1-6 alkyl substituted,
  • R 7 and R 8 are each independently selected from halogen, CN, C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, and -NR-C 1-6 alkyl, which may be optionally substituted by halogen, -CN, -OH, -NH 2 , -OC 1-6 alkyl, or -NR-C 1-6 alkyl substituted,
  • n are each independently 0, 1, 2, or 3
  • R 3 is R 5 or -X 3 -R 5 ,
  • R 4 is R 6 or -X 3 -R 6 ,
  • X 3 is each independently -O-, -S-, or -NR-,
  • R 5 and R 6 are each independently selected from H and C 1-6 alkyl, or R 5 and R 6 are taken together to form -(CH 2 ) p -X-(CH 2 ) q -, wherein X is a bond, -O-, -S, -N(R)-, -CO-, -C(O)NR-, -C(O)O-, 6-10-membered arylene, 5-12-membered heteroarylene , or 3-12 membered heterocyclyl, and - (CH 2) p -X- ( CH 2) q - CH 2 may optionally be substituted by halogen,
  • p and q are each independently 0, 1, 2, 3, or 4, and p+q is 1, 2, 3, 4, 5, or 6,
  • R 2 is selected from H, halogen, CHF 2 , CF 3 , -OH, -NH 2 , CN, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, -OC 1-6 alkane base, -(CH 2 ) 1-6 -CN, -(CH 2 ) 1-6 -OC 1-6 alkyl, -(CH 2 ) 1-3 -OH, -CHO, -(CO)NH 2 , -(CO)NHR, -(CO)OR and -NR-C 1-6 alkyl.
  • R is H or C 1-6 alkyl.
  • Ring A is C 6-10 aryl or C 5-12 heteroaryl
  • Ring B is a C 4-12 heterocycle
  • Z is O or S
  • X 2 is CR 2 or N
  • X 1 is CRR 4 , O, S, or NR 6 ,
  • R 1 is H or C 1-6 alkyl, which may be optionally halo, -CN, -OH, -NH 2 , -OC 1-6 alkyl, or -NR-C 1-6 alkyl base substitution;
  • R 7 and R 8 are each independently selected from halogen, CN, C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, and -NR-C 1-6 alkyl, which may be optionally substituted by halogen, -CN, -OH, -NH 2 , -OC 1-6 alkyl, or -NR-C 1-6 alkyl substituted,
  • n are each independently 0, 1, 2, or 3
  • R 3 is R 5 or -X 3 -R 5 ,
  • R 4 is R 6 or -X 3 -R 6 ,
  • X 3 is -O-, -S-, or -NR-,
  • R 5 and R 6 are each independently selected from H and C 1-6 alkyl, or R 5 and R 6 are taken together to form -(CH 2 ) p -X-(CH 2 ) q -, wherein X is a bond, -O-, -S, -N(R)-, -CO-, -C(O)NR-, -C(O)O-, C 6-10 arylene, C 5-12 heteroarylene , or C 3-12 heterocycle,
  • p and q are each independently 0, 1, 2, 3, or 4, and p+q is 1, 2, 3, 4, 5, or 6,
  • R 2 is selected from H, halogen, CHF 2 , CF 3 , -OH, -NH 2 , CN, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, -OC 1-6 alkane group, -(CH 2 ) 1-6 -CN, -(CH 2 ) 1-6 -OC 1-6 alkyl and -NR-C 1-6 alkyl.
  • R is H or C 1-6 alkyl.
  • Ring A is C 6-10 aryl or C 5-12 heteroaryl
  • Ring B is a C 4-12 heterocycle
  • X 1 is CRR 4 , O, S, NR 6 , or or,
  • X 2 is CR 2 ,
  • X 1 is O, S, NR 6 , or Other groups are as defined above;
  • R 5 and R 6 are each independently selected from H and C 1-6 alkyl, or R 5 and R 6 are taken together to form -(CH 2 ) p -X-(CH 2 ) q -, where X is a bond, -O-, -S, -N(R)-, -CO-, -C(O)NR-, -C(O)O-, 6-10-membered arylene, 5 -12-membered heteroarylene, or 3-12-membered heterocycle;
  • R 2 is selected from halogen, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , -OH, -NH 2 , CN, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, -OC 1-6 alkyl, -(CH 2 ) 1-6 -CN, -(CH 2 ) 1- 6- OC 1-6 alkyl, or -NR-C 1-6 alkyl,
  • R 2 is selected from H, halogen, CHF 2 , CF 3 , -OH, -NH 2 , CN, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, -OC 1-6 alkyl, -(CH 2 ) 1-6 -CN, -(CH 2 ) 1-6 -OC 1-6 alkyl and -NR-C 1-6 alkyl,
  • R is H or C 1-6 alkyl
  • R 2 is selected from H, halogen, CHF 2 , CF 3 , -OH, -NH 2 , CN, C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, -(CH 2 ) 1-3 -CN, - (CH 2) 1-3 -OC 1-6 alkyl, - (CH 2) 1-3 -OH , -CHO, - (CO) NH 2, - (CO) OR and - NR-C 1-6 alkyl, R is H or C 1-6 alkyl; preferably, R 2 is selected from H, halogen, CHF 2 , CF 3 , CN, C 1-6 alkyl and -(CO) NH 2 ; more preferably, R 2 is selected from halogen, CHF 2 , CF 3 , CN, C 1-6 alkyl and -(CO)NH 2 ;
  • R 2 is selected from halogen, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , -OH, -NH 2 , CN, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, -OC 1-6 alkyl, -(CH 2 ) 1-6 -CN, -(CH 2 ) 1-6 -OC 1-6 alkyl and -NR-C 1-6 alkyl,
  • R is H or C 1-6 alkyl
  • R 1 is C 1-6 alkyl or C 3-8 cycloalkyl, which may be optionally replaced by halogen, -CN, -OH, -NH 2 , C 2-6 alkynyl, -OC 1-6 alkyl, or -NR-C 1-6 alkyl substituted, R is H or C 1-6 alkyl, preferably, the alkyl and cycloalkyl can be optionally substituted with halogen or -CN;
  • R 1 is C 1-6 alkyl
  • R 1 is CD 3;
  • the compounds of the present invention are selected from:
  • the compounds and salts described in this specification can exist in solvated and unsolvated forms; the atoms of these compounds and salts described in this specification can exist as their isotopes; and the compounds and salts described in this specification can exist in It may exist in optically active or racemic form by means of one or more asymmetric carbon atoms.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, polymorph, or tautomer thereof; in some embodiments , the pharmaceutical composition of the present invention also includes pharmaceutically acceptable excipients; in some embodiments, the pharmaceutical composition of the present invention also includes other drugs for the treatment of cancer; in some embodiments, the other drugs for the treatment of cancer
  • the drug for cancer is selected from chemotherapeutic drugs or PARP inhibitors.
  • the present invention provides a method of treating a disease associated with DNA-PK, the method comprising administering to a subject an effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, polymorph thereof substance or isomer, or its pharmaceutical composition;
  • the present invention provides a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, polymorph, or tautomer thereof, or a pharmaceutical composition thereof in the preparation of a treatment for a disease associated with DNA-PK use in medicines.
  • the DNA-PK-related disease is cancer; preferably, the cancer is colorectal cancer, malignant glioma, gastric cancer, ovarian cancer, diffuse large B-cell lymphoma, Chronic lymphocytic leukemia, acute myeloid leukemia, head and neck squamous cell carcinoma, breast cancer, prostate cancer, bladder cancer, hepatocellular carcinoma, small cell lung cancer, or non-small cell lung cancer.
  • optionally substituted group may be unsubstituted (e.g.: -CH 2 CH 3), fully substituted (e.g.: -CF 2 CF 3), monosubstituted (e.g.: -CH 2 CH 2 F), or any hierarchical interposed between fully substituted and monosubstituted (e.g.: -CH 2 CHF 2, -CF 2 CH 3, -CFHCHF 2 , etc.). It will be understood by those skilled in the art that for any group containing one or more substituents, no substitution or substitution pattern is introduced that is sterically impossible and/or cannot be synthesized.
  • substituents When substituents are described by conventional chemical formulae written from left to right, the substituents also include the chemically equivalent substituents obtained when the structural formula is written from right to left.
  • substituents By way of example, -CH 2 O- is equivalent to -OCH 2 -.
  • group refers to a specific moiety or functional group of a molecule. Chemical groups are often thought of as chemical entities embedded or attached to a molecule.
  • C1-6 alkyl describes an alkyl group, as defined below, having a total of 1 to 6 carbon atoms.
  • the total number of carbon atoms shown in the abbreviated symbols does not include carbon atoms on possible substituents.
  • halogen refers to bromine, chlorine, fluorine or iodine.
  • the compounds of the present invention may contain one or more (eg, one, two, three or four) isotopic substitutions.
  • H can be in any isotopic form, including 1 H, 2 H (D or deuterium), and 3 H (T or tritium);
  • C can be in any isotopic form, including 12 C, 13 C, and 14 C ;
  • O can be in any isotopic form, including 16 O and 18 O, etc.
  • aromatic refers to a planar ring or ring moieties having 4n+2 A delocalized electron conjugate system of electrons, where n is an integer.
  • Aromatic rings can be formed from 5, 6, 7, 8, 9, or more than 9 atoms.
  • Aromatic compounds can be optionally substituted and can be monocyclic or fused-ring polycyclic.
  • heteroatom refers to atoms other than carbon and hydrogen.
  • the heteroatoms are independently selected from, but are not limited to, oxygen, nitrogen, sulfur, phosphorus, silicon, selenium, and tin.
  • the two or more heteroatoms may be the same as each other, or some or all of the two or more heteroatoms may be different from each other.
  • fused or "fused ring” as used herein, alone or in combination, refers to a cyclic structure in which two or more rings share one or more bonds.
  • spiro or "spirocycle” as used herein, alone or in combination, refers to a cyclic structure in which two or more rings share one or more atoms.
  • alkyl refers to an optionally substituted linear or optionally substituted branched monovalent saturated hydrocarbon having 1-12 carbon atoms, preferably 1-8 carbon atoms, more Preferably 1-6 carbon atoms, linked to the rest of the molecule by a single bond, e.g.
  • Alkenyl group as defined herein a numerical range occurs, for example, "C 2 -C 6 alkenyl” or “C 2-6 alkenyl” means 2 may be carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon Atoms or alkenyl groups of 6 carbon atoms, alkenyl groups herein also encompass cases where no numerical range is specified.
  • alkynyl refers to an optionally substituted linear or branched monovalent hydrocarbon group having one or more C ⁇ C triple bonds and having from 2 to about 10 carbon atoms, more preferably 2 to about 6 carbon atoms. Examples include, but are not limited to, ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, and 1,3-butadiynyl, and the like.
  • aryl refers to an all-carbon monocyclic or fused ring having a fully conjugated pi-electron system, having 6-14 carbon atoms, preferably 6-12 carbon atoms, and most preferably 6 carbon atoms .
  • Aryl groups may be unsubstituted or substituted with one or more substituents, examples of which include, but are not limited to, alkyl, alkyloxy, aryl, aralkyl, amino, halogen, hydroxy, sulfonyl , sulfinyl, phosphoryl and heteroalicyclic groups.
  • substituents examples of which include, but are not limited to, alkyl, alkyloxy, aryl, aralkyl, amino, halogen, hydroxy, sulfonyl , sulfinyl, phosphoryl and heteroalicyclic groups.
  • Non-limiting examples of unsubstituted aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthy
  • arylene refers to a divalent group derived from a monovalent aryl group as defined above.
  • heteroaryl refers to a monocyclic or fused ring of 5-12 ring atoms, having 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12 ring atoms containing 1, 2, 3 or 4 ring atoms selected from N, O, S, the remaining ring atoms are C, and have a fully conjugated ⁇ -electron system.
  • Heteroaryl groups can be unsubstituted or substituted, including but not limited to alkyl, alkyloxy, aryl, aralkyl, amino, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carbonyl and hetero Alicyclic.
  • Non-limiting examples of unsubstituted heteroaryl groups include, but are not limited to, pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, quinolyl, iso Quinolinyl, tetrazolyl, triazinyl.
  • heteroarylene refers to a divalent group derived from a monovalent heteroaryl group as defined above.
  • cycloalkyl refers to an optionally substituted monovalent saturated hydrocarbon ring containing from 3 to about 15 ring carbon atoms or from 3 to about 10 ring carbon atoms, which may also include as Other non-cyclic carbon atoms of the substituent (eg, methylcyclopropyl).
  • Carbocycle refers to a structure covalently closed by carbon, which may be saturated or partially unsaturated. Carbocycles can be formed from 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or more than 9 atoms. The difference between the terms carbocycle and heterocycle is that the ring backbone of the heterocycle contains at least one atom different from carbon.
  • the "carbocycle” herein can be a single ring or a polycyclic ring, and the polycyclic carbocyclic ring includes spiro, fused and bridged rings. Carbocycles can be optionally substituted.
  • a "carbocycle” as used herein preferably contains about 5 to about 20 or 5 to 10 or 5-8 or 5-6 skeletal ring atoms.
  • heterocycle refers to aliphatic heterocycles, which may be saturated or partially unsaturated.
  • a heterocycle e.g, a C3-6 heterocycle
  • at least one non-carbon atom must be present in the ring.
  • C3-6 heterocycle refers only to the number of carbon atoms in the ring, not the total number of atoms in the ring.
  • Nomenclature such as "4-6 membered heterocycle” refers to the total number of atoms contained in the ring (ie, a four-, five- or six-membered ring in which at least one atom is a carbon atom, at least one atom is a heteroatom, and the remaining 2-4 each atom is a carbon atom or a heteroatom).
  • the two or more heteroatoms may be the same or different from each other.
  • the “heterocycle” herein can be a single ring or a polycyclic ring, and the polycyclic heterocyclic ring includes a spiro ring, a fused ring and a bridged ring.
  • the heterocycle may be optionally substituted.
  • a "heterocycle” as used herein preferably contains about 5 to about 20 or 5 to 10 or 5-8 or 5-6 skeletal ring atoms.
  • polymorph or “polymorph (phenomenon)" means that the compounds of the present invention have a variety of crystal lattice morphologies. Some of the compounds of the present invention may have more than one crystalline form, and the present invention encompasses all polymorphic forms or mixtures thereof.
  • the olefinic double bonds contained in the compounds of the present invention include both E and Z isomers.
  • the compounds of the present invention may contain asymmetric centers. These asymmetric centers can independently be in the R or S configuration. Some of the compounds of the present invention may also exhibit cis-trans isomerism, as will be apparent to those skilled in the art. It is to be understood that the compounds of the present invention include their individual geometric and stereoisomers as well as mixtures thereof, including racemic mixtures. These isomers can be isolated from their mixtures by practicing or modifying known methods, such as chromatographic techniques and recrystallization techniques, or they can be prepared separately from the appropriate isomers of their intermediates.
  • pharmaceutically acceptable salt includes both added and base salts.
  • “Pharmaceutically acceptable addition salts” refers to those that retain the biological potency and properties of the compound's free base, are not biologically or otherwise undesirable, and are associated with inorganic acids such as, but not limited to, hydrochloric acid, hydrogen Bromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc., or organic acids such as, but not limited to, acetic acid, 2,2-dichloroacetic acid, adipic acid, alginic acid, ascorbic acid, aspartic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, Salts of capric acid, caproic acid, carbonic acid, cinnamic acid, citric acid, etc.
  • inorganic acids such as, but not limited to, hydrochloric acid, hydrogen Bromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc.
  • organic acids such as, but not limited to, acetic acid, 2,2-dichloroacetic acid, adipic acid, alg
  • “Pharmaceutically acceptable base-added salts” refers to those salts that retain the biological potency and properties of the free acid of the compound and are not biologically or otherwise undesirable. These salts are prepared by reacting the free acid with an inorganic or organic base. Salts formed by reaction with inorganic bases include, but are not limited to, sodium, potassium, lithium, ammonium, calcium, magnesium, iron, zinc, copper, manganese, aluminum, and the like. Preferred inorganic salts are ammonium, sodium, potassium, calcium, and manganese salts.
  • Organic bases that form salts include, but are not limited to, primary, secondary, tertiary, cyclic amines, and the like, such as ammonia, isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, tripropylamine, ethanolamine, diethanolamine, ethanolamine , Dicyclohexylamine, ethylenediamine, purine, piperazine, piperidine, choline and caffeine.
  • Particularly preferred organic bases are isopropylamine, diethylamine, ethanolamine, trimethylamine, dicyclohexylamine, choline and caffeine.
  • solvate refers to a complex formed by combining one or more molecules of a compound of the present invention with one or more molecules of a solvent.
  • the solvent may be water, in which case the solvate is a hydrate.
  • an organic solvent may be used.
  • the compounds of the present invention may exist as hydrates, including monohydrates, dihydrates, hemihydrates, trihydrates, tetrahydrates, and the like, as well as the corresponding solvated forms.
  • the compounds of the present invention may be true solvates, but in other cases, the compounds of the present invention may only accidentally retain water or a mixture of water and some other solvent.
  • the compounds of the present invention can be reacted in a solvent or precipitated or crystallized in a solvent. Solvates of the compounds of the present invention are also included within the scope of the present invention.
  • the term "pharmaceutical composition” refers to a formulation that combines a compound of the present invention with a vehicle generally accepted in the art for delivering a biologically active compound to a mammal, such as a human.
  • This medium contains all pharmaceutically acceptable carriers.
  • the term "pharmaceutically acceptable” refers to a substance (eg, a carrier or diluent) that does not affect the biological activity or properties of the compounds of the present invention, and is relatively non-toxic, ie, the substance can be administered to an individual without causing adverse biological effects React or interact in an undesirable manner with any component contained in the composition.
  • “Pharmaceutically acceptable carrier” includes, but is not limited to, adjuvants, carriers, excipients, auxiliaries, deodorants, diluents, preservatives, Dyes/colorants, flavor enhancers, surfactants and wetting agents, dispersing agents, suspending agents, stabilizers, isotonic agents, solvents, or emulsifiers.
  • the terms "subject,” “patient,” “subject,” or “individual” refer to an individual, including mammals and non-mammals, suffering from a disease, disorder, condition, or the like.
  • mammals include, but are not limited to, any member of the class Mammalia: humans, non-human primates (eg, chimpanzees and other apes and monkeys); livestock, such as cattle, horses, sheep, goats, pigs; domestic animals , such as rabbits, dogs and cats; laboratory animals, including rodents such as rats, mice and guinea pigs.
  • non-human mammals include, but are not limited to, birds, fish, and the like.
  • the mammal is a human.
  • treatment refers to the treatment of an associated disease or disorder in mammals, particularly humans, including
  • disease and “disorder” can be used interchangeably or have different meanings, because some specific diseases or conditions have no known causative agent (so the cause of the disease is not clear), so they cannot be considered as A disease can only be seen as an unwanted condition or syndrome which has more or less specific symptoms that have been confirmed by clinical researchers.
  • an "effective amount” for treatment is that amount of a composition comprising a compound disclosed herein required to provide clinically significant relief of a condition.
  • An effective amount appropriate in any individual case can be determined using techniques such as dose escalation assays.
  • administering refers to methods capable of delivering a compound or composition to a desired site for biological action. These methods include, but are not limited to, the oral route, the duodenal route, parenteral injection (including intravenous, subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular, intraarterial injection or infusion), topical administration, and rectal administration. In preferred embodiments, the compounds and compositions discussed herein are administered orally.
  • the anticancer treatments described herein may be useful as monotherapy, or may include conventional surgery, radiation therapy, or chemotherapy in addition to administration of a compound of formula (I); or a combination of such additional therapies.
  • Such conventional surgery, radiation therapy or chemotherapy may be administered concurrently, sequentially or separately with the compound of formula (I) for treatment.
  • Suitable protecting groups include trialkylsilyl or diarylalkylsilyl (eg tert-butylmethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl or trimethylsilyl), tetrahydropyranyl, Benzyl etc.
  • Suitable amino, amidino and guanidine protecting groups include t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl and the like.
  • Suitable protecting groups for mercapto include -C(O)-R" (R" represents alkyl, aryl or arylalkyl), p-methoxybenzyl, trityl and the like.
  • Suitable carboxyl protecting groups include alkyl, aryl or arylalkyl esters. Protecting groups can be added or removed by standard techniques known to those skilled in the art.
  • reaction vials were fitted with rubber septa to allow for addition of substrates and reagents via syringe; glassware oven-dried and / or heat drying.
  • column chromatography used 200-300 mesh silica gel from Qingdao Ocean Chemical Factory; preparative thin-layer chromatography used thin-layer chromatography silica gel plate (HSGF254) produced by Yantai Chemical Industry Research Institute; MS was measured with Thermo LCQ Fleet Type (ESI) liquid chromatography-mass spectrometer; optical rotation was determined using SGW-3 automatic polarimeter, Shanghai Shenguang Instrument Co., Ltd.
  • ESI Thermo LCQ Fleet Type
  • NMR data (1 H NMR) apparatus using a Varian running 400MHz.
  • the solvents used in NMR data are CDCl 3 , CD 3 OD, D 2 O, DMSO-d6, etc., based on tetramethylsilane (0.00ppm) or based on residual solvent (CDCl 3 : 7.26ppm; CD 3 OD: 3.31ppm; D 2 O: 4.79ppm; d6-DMSO: 2.50ppm).
  • peak shape diversity the following abbreviations refer to different peak shapes: s (singlet), d (doublet), t (triplet), q (quartet), m (multiplet), br (broad) ), dd (double doublet), dt (double triplet). If a coupling constant is given, it is in Hertz (Hz).
  • Step 2 4-((5-Amino-2-chloropyrimidin-4-yl)amino)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile
  • Step 3 4-(2-Chloro-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile
  • Step 4 4-(2-Chloro-7-methyl-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile
  • intermediate 5 was synthesized through four steps.
  • Methyl tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylate (1.44 g) was dissolved in tetrahydrofuran (30 mL) and a solution of LHMDS in 1 M tetrahydrofuran (15 mL) was slowly added at 0°C under nitrogen protection for 0.5 h. Then 1-bromo-3-methoxypropane (1.44 g) was added, and the reaction solution was slowly warmed to room temperature and stirred overnight.
  • tetraisopropyl titanate 5.68 g was added to a saturated solution of ammonia in ethanol (50 mL), and 1,4-dioxaza[4.5]decan-8-one (1.56 g) was slowly added thereto. ). The reaction was stirred at room temperature for 2 hours, then cooled to -5°C and TMSCN (1.1 g) was added. The reaction was maintained at this temperature for 3 hours and then at room temperature overnight.
  • Step 3 8-((5-Amino-2-chloropyrimidin-4-yl)amino)-1,4-dioxaspiro[4.5]decane-8-carbonitrile
  • Step 4 8-(2-Chloro-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)-1,4-dioxa[4.5]decane-8-carbonitrile
  • Step 5 8-(2-Chloro-7-methyl-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)-1,4-dioxa[4.5]decane-8 -Carbononitrile
  • Step 6 1-(2-Chloro-7-methyl-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)-4-oxocyclohexane-1-carbonitrile
  • Step 1 tert-Butyl 4-((2-Chloro-5-nitropyrimidin-4-yl)amino)-4-cyanopiperidine-1-carboxylate
  • Step 2 tert-butyl 4-((5-amino-2-chloropyrimidin-4-yl)amino)-4-cyanopiperidine-1-carboxylate
  • Step 3 tert-butyl 4-(2-chloro-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)-4-cyanopiperidine-1-carboxylate 4-((5-Amino-2-chloropyrimidin-4-yl)amino)-4-cyanopiperidine-1-carboxylate tert-butyl ester (1.3 g) and CDI (1.5 g) were dissolved in tetrahydrofuran (50 mL) , heated to 65°C under nitrogen protection and stirred for 2 hours, cooled to room temperature, poured the reaction solution into water (100 mL), extracted the reaction solution with ethyl acetate, washed the extract with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 4 tert-Butyl 4-(2-Chloro-7-methyl-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)-4-cyanopiperidine-1-carboxylate
  • Step 2 2'-Chloro-6'-oxo-5',6'-dihydrospiro[piperidine-4,7'-pyrro[3,2-d]pyrimidine]-1-carboxylate tert-butyl ester
  • Step 3 2'-Chloro-5'-methyl-6'-oxo-5',6'-dihydrospiro[piperidine-4,7'-pyrro[3,2-d]pyrimidine]-1 - tert-butyl carboxylate
  • Step 4 2'-Chloro-5'-methylspiro[piperidin-4,7'-pyrro[3,2-d]pyrimidine]-6'(5'H)-one trifluoroacetate
  • Step 1 tert-Butyl(2-((7-methyl-6-nitroquinolin-4-yl)oxy)ethyl)carbamate
  • tert-Butyl(2-((7-methyl-6-nitroquinolin-4-yl)oxy)ethyl)carbamate 300 mg was dissolved in dichloromethane (10 mL) at 0°C ), to which was slowly added trifluoroacetic acid (3 mL). The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure. After evaporation to dryness, the residue was used for the next reaction (250 mg) without purification.
  • Example 1 4-(7-Methyl-2-(((7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino))-8 -oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile
  • intermediate 1 4-(2-chloro-7-methyl-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4- Nitrile (59mg)
  • Intermediate 4 7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-amine (30mg), RuPhos Pd G3 (9mg) and Cesium Carbonate (130mg) ) was dissolved in dioxane (20 mL), the reaction flask was replaced with nitrogen three times and heated to 100°C with stirring for 2 hours.
  • Example 2 7-Methyl-2-(((7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-9-(tetrahydro )-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purine-8-thione
  • Example 7 4 4 - 7-chloro-2, 46-- dimethyl -28, 29-- dihydro -2 7 H-5- oxa-3-aza-2 (9,2) - purin -1(4,1)-Piperidin-4(1,3)-benzocyclooctane- 28 -one
  • Step 2 2-Chloro-9-(1-(3-(2-chloro-4-methyl-5-nitrophenoxy)propyl)piperidin-4-yl)-7-methyl-7 ,9-Dihydro-8H-purin-8-one
  • Step 3 9-(1-(3-(5-Amino-2-chloro-4-methylphenoxy)propyl)piperidin-4-yl)-2-chloro-7-methyl-7, 9-Dihydro-8H-purin-8-one
  • Step 4 4 4 - chloro -27, 46-- dimethyl -28, 29-- dihydro -2 7 H-5- oxa-3-aza-2 (9,2) - purin - 1(4,1)-Piperidin-4(1,3)-benzocyclooctane- 28 -one
  • Example 8 27, 46-- dimethyl -28, 29-- dihydro -2 7 H-5- oxa-3-aza-2 (9,2) - purin-1 (4, 1)-Piperidin-4(1,3)-benzocyclooctane- 28 -one
  • the compound was synthesized according to the synthetic method of Example 7 using alternative phenols as starting materials.
  • the compound was synthesized according to the synthetic method of Example 7 using alternative phenols as starting materials.
  • Example 10 4-(7-Methyl-2-((7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-8-oxo -7,8-Dihydro-9H-purin-9-yl)piperidine-1-carboxylic acid methyl ester
  • the compound was synthesized according to the synthetic method of Example 7 using alternative phenols and suitable bromo aliphatic alcohols as starting materials.
  • Example 12 4 4 - chloro -27, 46-- dimethyl -28, 29-- dihydro -2 7 H-5- oxa-3-aza-2 (9,2) - purin -1(4,1)-Piperidin-4(1,3)-benzocycloheptan- 28 -one
  • the present compound was synthesized according to the synthetic method of Example 7 using alternative phenols and bromo aliphatic alcohols as starting materials.
  • Example 13 4-(7-Methyl-2-((6-methylbenzo[c][1,2,5]thiadiazol-5-yl)amino)-8-oxo-7, 8-Dihydro-9H-purin-9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile
  • intermediate 1 4-(2-chloro-7-methyl-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4 - Nitrile (59mg), 6-methylbenzo[c][1,2,5]thiadiazol-5-amine (32mg), RuPhos Pd G3 (9mg) and cesium carbonate (130mg) in dioxane In a ring (20 mL), heat to 100°C and stir for 2 hours.
  • Example 14 4-(2-((1,4-Dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)amino)-7-methyl-8-oxo-7 ,8-Dihydro-9H-purin-9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile
  • Example 15 27, 46-- dimethyl -28, 29-- dihydro-dioxo -2 7 H-5,9- 3-aza-2 (9,2) - purin-4 ( 1,3)-Benzalko-1(1,4)-cyclohexanaphthalen-2 8 -one
  • the compound was synthesized according to the synthetic method of Example 7 using alternative phenols, suitable bromo aliphatic alcohols and intermediate 7 as starting materials.
  • Example 16 1 7 3 6 - dimethyl-1 8 and 1 9 - dihydro -1 7 H-4- oxa-2-aza-1 (2,9) - purin-3 (1, 3)-Benzocyclodecan-1 8 -one
  • Step 3 9-(6-(3-Amino-4-methylphenoxy)hexyl)-2-chloro-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Step 4 17, 3 6 - dimethyl-1 8 and 1 9 - dihydro -1 7 H-4- oxa-2-aza-1 (2,9) - purin-3 (1,3 )-benzocyclodecan-1 8 -one
  • Example 17 4 4 - fluoro -27, 46-- dimethyl -28, 29-- dihydro -2 7 H-5- oxa-3-aza-2 (9,2) - purin -1(4,1)-Piperidin-4(1,3)-benzocyclooctatan- 28 -one
  • the compound was synthesized according to the synthetic method of Example 7 using alternative phenols as starting materials.
  • Example 18 7-Methyl-2-((6-methylbenzo[c][1,2,5]thiadiazol-5-yl)amino)-9-(tetrahydro-2H-pyran -4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 21 7-Methyl-2-((6-methylpyridin[2,3-b]pyrazin-7-yl)amino)-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -7,9-Dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 23 7-Methyl-2-((7-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)amino)-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -7,9-Dihydro-8H-purin-8-one
  • intermediate 1 4-(2-chloro-7-methyl-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4 - Nitrile (59mg), 7-amino-8-methyl-4H-pyridin[1,2-a]pyrimidin-4-one (35mg), RuPhos Pd G3 (9mg) and cesium carbonate (130mg) in dioxygen In six rings (20 mL), heat to 100°C and stir for 2 hours.
  • Example 26 4 4 - chloro -27, 46-- dimethyl -28, 29-- dihydro -2 7 H-5- oxa-3-aza-2 (9,2) - purin -1(4,1)-Piperidine-4(1,3)-benzocycloheptane-2 8 ,7-dione
  • This compound was synthesized according to the synthetic method of Example 7 using alternative phenols and bromoacetyl chloride as starting materials.
  • Example 27 4 4 - chloro -27-- methyl -28, 29-- dihydro -2 7 H-5- oxo-3-2 (9,2) - purin-1 (4, 1)-Piperidin-4(1,3)-benzocycloheptan- 28 -one
  • This compound was synthesized according to the synthetic method of Example 7 using alternative phenols and bromoethanol as starting materials.
  • Example 28 4 4 - chloro -27, 46-- dimethyl -28, 29-- dihydro -2 7 H-5- oxo-3-2 (9,2) - purin - 1(4,1)-Piperidine-4(1,3)-benzocyclohexane-2 8 ,6-dione
  • the compound was synthesized according to the synthetic method of Example 7 using alternative phenols and CDI as starting materials.
  • Step 1 2-(2-Chloro-8-oxo-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-8,9-dihydro-7H-purin-7-yl)acetonitrile
  • Step 2 2-(2-((7-Methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-8-oxo-9-(tetrahydro -2H-pyran-4-yl)-8,9-dihydro-7H-purin-7-yl)acetonitrile
  • Example 32 2 7 4 2 - dimethyl -28, 29-- dihydro -2 7 H-5- oxa-3-aza-2 (9,2) - purin-1 (4, 1)-Piperidin-4(1,4)-phenylcyclononan- 28 -one
  • the compound was synthesized according to the synthetic method of Example 7 using alternative phenols as starting materials.
  • Example 33 9-(1,3-Dimethoxypropan-2-yl)-7-methyl-2-((7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5- a]Pyridin-6-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 35 7-Cyclopropyl-2-((7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-9-(tetrahydro- 2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Step 2 7-Cyclopropyl-2-((7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-9-(tetrahydro-2H -pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 36 2-((1,4-Dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)amino)-7-methyl-9-(tetrahydro-2H-pyridine (Fan-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 37 13,20- dimethyl -1,5,10,15,17,20,23- seven-aza pentacyclo [14.5.2.2 2, 5 .1 10, 14 .0 19, 22] six Carbon-12,14(24), 16,18,22-pentene-11,21-dione
  • This compound was synthesized according to the synthetic method of Example 7 using alternative nitropyridones as starting materials.
  • Example 38 4-(7-Methyl-2-((6-methylimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)amino)-8-oxo-7,8-dihydro-9H -purin-9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile
  • intermediate 1 4-(2-chloro-7-methyl-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4 - Nitrile (59 mg), 4-chloro-7-methylquinolin-6-amine (synthesized according to the method described in patent WO2019/238929A1) (38 mg), RuPhos Pd G3 (9 mg) and cesium carbonate (130 mg) dissolved in In dioxane (20 mL), heat to 100°C and stir for 2 hours.
  • intermediate 1 4-(2-chloro-7-methyl-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4 - Nitrile (59 mg), 4-methoxy-7-methylquinolin-6-amine (synthesized according to the method described in patent WO2019/238929A1) (38 mg), RuPhos Pd G3 (9 mg) and cesium carbonate (130 mg) Dissolve in dioxane (20 mL), heat to 100°C and stir for 2 hours.
  • Example 41 4-(7-Methyl-2-((7-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl)amino)-8-oxo -7,8-Dihydro-9H-purin-9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile
  • 6-bromo-7-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine 212mg
  • RuPhos Pd G3 84mg
  • benzophenoneimine 182mg
  • cesium carbonate 650 mg
  • Step 2 4-(7-Methyl-2-((7-methyl-[1,2,4]triazol[4,3-a]pyridin-6-yl)amino)-8-oxo- 7,8-Dihydro-9H-purin-9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile
  • intermediate 1 4-(2-chloro-7-methyl-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4 - Nitrile (59mg), 7-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-amine (30mg), RuPhos Pd G3 (9mg) and cesium carbonate (130mg) were dissolved in In dioxane (20 mL), heat to 100°C and stir for 2 hours.
  • Example 42 4 4 - chloro-6,6-difluoro--27, 46-- dimethyl -28, 29-- dihydro -2 7 H-5- oxa-3-aza-2 (9,2)-Purine-1(4,1)-piperidine-4(1,3)-benzocycloheptane-2 8 ,7-dione
  • This compound was synthesized according to the synthetic method of Example 7 using alternative phenols and ethyl difluorobromoacetate as starting materials.
  • Example 43 4-(7-Methyl-2-((2-methyl-1,8-naphthyridin-3-yl)amino)-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purine -9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile
  • Step 2 4-(7-Methyl-2-((2-methyl-1,8-naphthyridin-3-yl)amino)-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purine- 9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile
  • Example 44 4-(7-Methyl-2-((7-methylquinazolin-6-yl)amino)-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl ) tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile
  • intermediate 1 4-(2-chloro-7-methyl-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4 - Nitrile (59 mg), 7-methylquinazolin-6-amine (synthesized according to the method described in patent WO2019/238929A1) (32 mg), RuPhos Pd G3 (9 mg) and cesium carbonate (130 mg) dissolved in dioxane In a ring (20 mL), heat to 100°C and stir for 2 hours.
  • intermediate 1 4-(2-chloro-7-methyl-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4 - Nitrile (59mg), 7-chloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-amine (34mg), RuPhos Pd G3 (9mg) and cesium carbonate (130mg) dissolved in two In oxane (20 mL), heat to 100°C and stir for 2 hours.
  • 6-bromo-7-methylbenzo[d]thiazole (228 mg), RuPhos Pd G3 (80 mg), benzophenoneimine (182 mg) and cesium carbonate (650 mg) were dissolved in toluene (10 mL). ), heated to 100°C and stirred for 5 hours. Cooled to room temperature, filtered, the solid was washed with dichloromethane and the filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (30 mL) and 1M diluted hydrochloric acid (10 mL) was slowly added, stirring was continued for 1 hour and saturated carbonic acid was added to the system Aqueous sodium hydrogen solution until the pH is neutral.
  • Step 2 4-(7-Methyl-2-((7-methylbenzothiazol-6-yl)amino)-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl) Tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile
  • Example 48 4-(7-Methyl-2-((6-methylbenzo[d][1,3]dioxin-5-yl)amino)-8-oxo-7,8- Dihydro-9H-purin-9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile
  • 6-bromo-7-methylbenzo[d]thiazole (228 mg), RuPhos Pd G3 (80 mg), benzophenoneimine (182 mg) and cesium carbonate (650 mg) were dissolved in toluene (10 mL). ), heated to 100°C and stirred for 5 hours. Cooled to room temperature, filtered, the solid was washed with dichloromethane and the filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (30 mL) and 1M diluted hydrochloric acid (10 mL) was slowly added, stirring was continued for 1 hour and saturated carbonic acid was added to the system Aqueous sodium hydrogen solution until the pH is neutral.
  • Step 2 4-(7-Methyl-2-((7-methylbenzothiazol-6-yl)amino)-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl) Tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile
  • Example 50 4-(7-Methyl-2-((6-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)amino)-8-oxo-7,8-dihydro- 9H-purin-9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile
  • Example 51 4-(7-Methyl-2-((3-methyl-1,5-naphthyridin-2-yl)amino)-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purine -9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile
  • Step 2 4-(7-Methyl-2-((3-methyl-1,5-naphthyridin-2-yl)amino)-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purine- 9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile
  • Step 2 4-(2-((4,7-Dimethylquinolin-6-yl)amino)-7-methyl-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purine-9- base) tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile
  • Example 54 27, 47-- dimethyl -28 2 9 - dihydro -2 7 H-5- oxa-3-aza-4 (6,4) - quinolin-2 (9 ,2)-Purine-1(4,1)-piperidinecycloheptan- 28 -one
  • the present compound was synthesized according to the synthetic method of Example 7 using 7-methyl-6-nitroquinolin-4-ol as the starting material.
  • Example 55 4 4 - fluoro -27, 46-- dimethyl -28, 29-- dihydro -2 7 H-5- oxa-3-aza-2 (9,2) - purin -1(4,1)-Piperidin-4(1,3)-benzocycloheptan- 28 -one
  • the compound was synthesized according to the synthetic method of Example 7 using alternative phenols as starting materials.
  • Example 56 4-(2-((4-Methoxy-7-methylquinazolin-6-yl)amino)-7-methyl-8-oxo-7,8-dihydro-9H -purin-9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile
  • Example 57 4-(7-Methyl-2-((6-methyl-[1,2,5]thiadiazol[3,4-b]pyridin-5-yl)amino)-8-oxo Generation-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile
  • Example 58 4 4 - fluoro -27, 46-- dimethyl -28, 29-- dihydro -2 7 H-3,5- benzodiazepin-2 (9,2) - purin -1 (4,1)-Piperidin-4(1,3)-benzocycloheptan- 28 -one
  • the compound was synthesized according to the synthetic method of Example 7 using 2-fluoro-4-methyl-5-nitroaniline as the starting material.
  • Example 59 2 7 4 5 - dimethyl -28, 29-- dihydro -2 7 H-5- oxa-3-aza-2 (9,2) - purin-4 (4, 2)-Pyrimidine-1(4,1)-piperidinecycloheptan- 28 -one
  • the compound was synthesized according to the synthetic method of Example 7 using 5-methylcytosine as the starting material.
  • Example 60 4-(7-Methyl-2-((5-methylbenzothiazol-6-yl)amino)-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl ) tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile
  • Example 61 4-(2-((5,7-Dimethylquinolin-6-yl)amino)-7-methyl-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purine-9 - base) tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile
  • Example 62 4-(7-Methyl-2-((8-methylquinolin-7-yl)amino)-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl) Tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile
  • Example 63 4-(2-((7-Fluoro-5-methylquinolin-6-yl)amino)-7-methyl-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purine- 9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile
  • 6-bromo-7-fluoro-5-methylquinoline 240 mg
  • RuPhos Pd G3 80 mg
  • benzophenoneimine 182 mg
  • cesium carbonate 650 mg
  • toluene 10 mL
  • Cool to room temperature filter, wash the solid with dichloromethane, concentrate the filtrate under reduced pressure, dissolve the residue in tetrahydrofuran (30 mL), slowly add 1M dilute hydrochloric acid (10 mL), continue stirring for 1 hour, add saturated carbonic acid to the system Aqueous sodium hydrogen solution until the pH is neutral.
  • Step 3 4-(2-((7-Fluoro-5-methylquinolin-6-yl)amino)-7-methyl-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purine-9 - base) tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile
  • Example 65 4-(2-((2,2-Difluoro-6-methylbenzo[d][1,3]dioxan-5-yl)amino)-7-methyl-8 -oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile
  • Step 2 4-(2-((2,2-Difluoro-6-methylbenzo[d][1,3]dioxan-5-yl)amino)-7-methyl-8- oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile
  • intermediate 1 4-(2-chloro-7-methyl-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4 -Nitrile (59mg), 2,2-Difluoro-6-methylbenzo[d][1,3]dioxin-5-amine (38mg), RuPhos Pd G3 (9mg) and Cesium Carbonate (130mg) Dissolve in dioxane (20 mL), heat to 100°C and stir for 2 hours.
  • Example 66 4-(7-Methyl-2-((7-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)amino)-8- oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile
  • intermediate 1 4-(2-chloro-7-methyl-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4 -Nitrile (59mg), 7-Methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-amine (31mg), RuPhos Pd G3 (9mg) and Cesium Carbonate (130mg) Dissolve in dioxane (20 mL), heat to 100°C and stir for 2 hours.
  • intermediate 1 4-(2-chloro-7-methyl-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4 - Nitrile (59mg), 7-methylbenzo[b][1,4]dioxin-6-amine (33mg), RuPhos Pd G3 (9mg) and cesium carbonate (130mg) dissolved in dioxane ( 20 mL), heated to 100 °C and stirred for 2 hours.
  • Example 68 4-(2-((8-Fluoro-7-methylquinolin-6-yl)amino)-7-methyl-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purine- 9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile
  • Example 63 the target compound (20 mg) was synthesized in 3 steps using 4-bromo-2-fluoro-3-methylaniline as the starting material.
  • Example 69 4-(2-((7-(difluoromethyl)quinolin-6-yl)amino)-7-methyl-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purine- 9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile
  • Example 63 the target compound (22 mg) was synthesized through 3 steps using 4-bromo-3-(difluoromethyl)aniline as the starting material.
  • Example 70 2 7 4 5 - dimethyl -28, 29-- dihydro -2 7 H-5- oxa-3-aza-2 (9,2) - purin-4 (4, 2)-Pyridin-1(4,1)-piperidinecycloheptan- 28 -one
  • the compound was synthesized according to the synthetic method of Example 7 using 2-bromo-5-methyl-4-nitropyridine as the starting material.
  • Example 71 4-(7-(Methyl-d3)-2-((7-methyl-[1,2,4]triazol[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)- 8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile
  • Example 72 4-(7-(Methyl-d3)-2-((7-methylquinolin-6-yl)amino)-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purine- 9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile
  • Example 73 4 4 - chloro -27, 46-- dimethyl -28, 29-- -2 7 H-5- dihydro-thiazol-3-aza-2 (9,2) - purin - 1(4,1)-Piperidin-4(1,3)-benzocycloheptan- 28 -one
  • the compound was synthesized according to the synthetic method of Example 7 using 2-chloro-4-methyl-5-nitrobenzenethiol as the starting material.
  • Example 74 5 4 - chloro - 3 7 5 6 - dimethyl -38, 39-- dihydro -3 7 H-6- oxo-4-aza-3 (9,2) - purin - 2(1,4)-Piperidin-1,5(1,3)-dibenzocycloheptan- 38 -one
  • the compound was synthesized according to the synthetic method of Example 7 using 2-chloro-4-methyl-5-nitrophenol and 3-bromobenzyl bromide as starting materials.
  • Example 75 4-(7-Methyl-2-((6-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)amino)-8-oxo -7,8-Dihydro-9H-purin-9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile
  • Step 5 4-(7-Methyl-2-((6-methyl-[1,2,4]triazol[1,5-a]pyridin-7-yl)amino)-8-oxo- 7,8-Dihydro-9H-purin-9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile
  • intermediate 1 4-(2-chloro-7-methyl-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4 - Nitrile (59mg), 6-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-amine (30mg), RuPhos Pd G3 (9mg) and Cesium Carbonate (130mg) were dissolved in In dioxane (20 mL), heat to 100°C and stir for 2 hours.
  • Example 76 7-Methyl-2-((6-methyl-[1,2,4]triazol[1,5-a]pyridin-7-yl)amino)-9-(tetrahydro-2H -pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 77 4-(7-(Methyl-d3)-2-((6-methyl-[1,2,4]triazol[1,5-a]pyridin-7-yl)amino)- 8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile
  • Example 78 4-(7-Methyl-2-((7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-8-oxo -7,8-Dihydro-9H-purin-9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide
  • Example 79 4-(7-Methyl-2-((5-methylbenzo[d]oxazol-6-yl)amino)-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purine -9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile
  • Step 2 4-(7-Methyl-2-((5-methylbenzo[d]oxazol-6-yl)amino)-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purine- 9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile
  • Example 80 (E) -2 7, 4 7 - dimethyl -28, 29-- -2 7 H-5- dihydro-thiazol-3-aza-2 (9,2) - purin -4 (6,3)-[1,2,4]Triazolo[4,3-a]pyridin-1(4,1)-piperidinecycloheptan- 28 -one
  • the compound was synthesized according to the synthetic method of Example 7 using 7-methyl-6-nitro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-3-thiol as the starting material.
  • Example 81 4-(7-Methyl-2-((6-methylbenzothiazol-5-yl)amino)-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl ) tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile
  • Example 82 4-(7-(Fluoromethyl)-2-((7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-8 -oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile
  • Example 83 4-(7-(Fluoromethyl)-2-((7-methylquinolin-6-yl)amino)-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purine-9 - base) tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile
  • Example 84 7-Methyl-2-((7-methyl-[1,2,4]triazol[4,3-a]pyridin-6-yl)amino)-9-(tetrahydro-2H -pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • intermediate 2 2-chloro-7-methyl-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one ( 54mg), 7-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-amine (30mg), RuPhos Pd G3 (9mg) and cesium carbonate (130mg) in dioxane In a ring (20 mL), heat to 100°C and stir for 2 hours.
  • Example 85 4-(7-(Methyl-d3)-2-((7-methyl-[1,2,4]triazol[4,3-a]pyridin-6-yl)amino)- 8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile
  • Step 3 2-Chloro-7-methyl-9-(1-(2-(7-methyl-6-nitro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-3 -yl)acetyl)piperidin-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Step 4 9-(1-(2-(6-Amino-7-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)acetyl)piperidine-4 -yl)-2-chloro-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Step 5 (E) -2 7, 4 7 - dimethyl -28, 29-- -2 7 H-3- dihydro-2 (9,2) - purin-4 (6,3) -[1,2,4]Triazolo[4,3-a]pyridine-1(4,1)-piperidinecyclohexane-2 8 ,6-dione
  • Example 87 4-(7-Methyl-2-((7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-8-oxo -7,8-Dihydro-9H-purin-9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylic acid
  • Example 88 (E) -2 7, 4 7 - dimethyl -28, 29-- -2 7 H-3- dihydro-2 (9,2) - purin-4 (6,3 )-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-1(4,1)-piperidinecycloheptane-2 8 ,7-dione
  • the compound was synthesized according to the synthetic method of Example 86 using monomethyl succinate as the starting material.
  • Example 89 (1 1 r, 1 4 r) -4 4 - chloro -27, 46-- dimethyl -28, 29-- dihydro-dioxo -2 7 H-5,8- -3 -Aza-2(9,2)-purine-4(1,3)-benzo-1(1,4)-cyclohexanecycloocta- 28 -one
  • Step 1 2-((1r,4r)-4-(2-Chloro-7-methyl-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)cyclohexyl)oxy) Ethyl acetate
  • Step 3 2-Chloro-9-((1r,4r)-4-(2-(2,4-dimethyl-5-nitrophenoloxy)ethoxy)cyclohexyl)-7-methyl -7,9-Dihydro-8H-purin-8-one
  • Step 4 9-((1r,4r)-4-(2-(5-amino-2,4-dimethylphenoxy)ethoxy)cyclohexyl)-2-chloro-7-methyl- 7,9-Dihydro-8H-purin-8-one
  • Step 5 (1 1 r, 1 4 r) -4 4 - chloro -27, 46-- dimethyl -28, 29-- dihydro-dioxo -2 7 H-5,8- -3- Aza-2(9,2)-purine-4(1,3)-benzo-1(1,4)-cyclohexanecyclooctatan- 28 -one
  • Example 90 (S) -4 4 - chloro -27, 46, -28-trimethyl-7-, 29-- dihydro -2 7 H-5- oxa-3-aza-2 ( 9,2)-Purine-1(4,1)-piperidine-4(1,3)-benzocycloheptan- 28 -one
  • the compound was synthesized following the synthetic method of Example 89 using intermediate 6 and the appropriate haloaliphatic alcohol as starting materials.
  • Example 92 (1 1 r, 1 4 r) -2 7, 4 7 - dimethyl -28, 29-- dihydro-dioxo -2 7 H-5,8- 3-aza -4 (6,4)-Quinoline-2(9,2)-purine-1(1,4)-cyclohexosecyclooctatan- 28 -one
  • Example 93 4-(2-((4-Amino-7-methylquinazolin-6-yl)amino)-7-methyl-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purine -9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile
  • Step 4 4-(2-((4-Amino-7-methylquinazolin-6-yl)amino)-7-methyl-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purine- 9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile
  • intermediate 1 4-(2-chloro-7-methyl-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4 - Nitrile (59 mg), 7-methylquinazoline-4,6-diamine (35 mg), RuPhos Pd G3 (9 mg) and cesium carbonate (130 mg) were sequentially added to a flask containing dioxane (20 mL) The reaction flask was replaced with nitrogen three times and heated to 100°C with stirring for 2 hours.
  • Example 94 7- (meth -d 3) -2 - ((6- methyl - [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridin-7-yl) amino) -9- (Tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • the target compound (33 mg) was synthesized in 2 steps using CD 3 I (deuterated iodomethane) instead of CH 3 I as a substitute raw material.
  • Example 95 (1 1 r, 1 4 r) -4 4 - chloro -27, 46-- dimethyl -28, 29-- dihydro -2 7 H-5- oxa -3,8 -Diaza-2(9,2)-purine-4(1,3)-benzo-1(1,4)-cyclohexylcyclohexaneocta- 28 -one
  • Step 2 2-Chloro-9-((1r,4r)-4-((2-hydroxyethyl)amino)cyclohexyl)-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purine-8- ketone
  • Step 3 tert-Butyl ((1r,4r)-4-(2-chloro-7-methyl-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)cyclohexyl)(2 -Hydroxyethyl)carbamate
  • Step 4 tert-Butyl ((1r,4r)-4-(2-chloro-7-methyl-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)cyclohexyl)(2 -(2,4-Dimethyl-5-nitrophenoxy)ethyl)carbamate
  • Step 5 9-((1r,4r)-4-((2-(5-amino-2,4-dimethylphenoxy)ethyl)amino)cyclohexyl)-2-chloro-7-methyl yl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Step 6 (1 1 r, 1 4 r) -4 4 - chloro -27, 46-- dimethyl -28, 29-- dihydro -2 7 H-5- oxa-3,8 Diaza-2(9,2)-purine-4(1,3)-benzo-1(1,4)-cyclohexylcyclohexaneocta- 28 -one
  • Example 96 (1 1 s, 1 4 s) -4 4 - chloro -27, 46-- dimethyl -28, 29-- dihydro -2 7 H-5- oxa -3,8 -Diaza-2(9,2)-purine-4(1,3)-benzo-1(1,4)-cyclohexylcyclohexaneocta- 28 -one
  • the present compound (21 mg) was synthesized using the isomer obtained in the second step of the synthesis method of Example 95.
  • Example 97 7-(Methyl-d3)-2-((7-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl)amino)-9-( Tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 94 the target compound (43 mg) was synthesized using 7-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-amine.
  • the compound was synthesized following the synthetic method of Example 89 using intermediate 6 and the appropriate haloaliphatic alcohol as starting materials.
  • the compound was synthesized following the synthetic method of Example 89 using intermediate 6 and 4-bromocrotonic acid as starting materials.
  • Example 100 1-Methyl-4-(7-methyl-2-((7-methyl-[1,2,4]triazol[1,5-a]pyridin-6-yl)amino) -8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)piperidine-4-carbonitrile
  • Step 1 4-(2-Chloro-7-methyl-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)-1-methylpiperidine-4-carbonitrile
  • Step 2 1-Methyl-4-(7-methyl-2-((7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)- 8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)piperidine-4-carbonitrile
  • Example 101 1-(7-Methyl-2-((7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-8-oxo -7,8-Dihydro-9H-purin-9-yl)-4-oxocyclohexane-1-carbonitrile
  • intermediate 13 1-(2-chloro-7-methyl-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)-4-oxocyclohexane- 1-Carbononitrile (61mg), 7-Methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-amine (30mg), RuPhos Pd G3 (9mg) and Cesium Carbonate (130mg) It was sequentially added to a flask containing dioxane (20 mL), the reaction flask was replaced with nitrogen three times, heated to 100° C. and stirred for 2 hours.
  • Example 102 4-Amino-1-(7-methyl-2-((7-methyl-[1,2,4]triazol[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)- 8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)cyclohexane-1-carbonitrile
  • Example 103 (1s,4s)-4-Hydroxy-1-(7-methyl-2-((7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine-6 - yl)amino)-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)cyclohexane-1-carbonitrile
  • Example 104 (1s,4s)-4-Hydroxy-1-(7-methyl-2-((7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine-6 -yl)amino)-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)cyclohexane-1-carbonitrile
  • the title compound was the isomer of Example 103 (14 mg).
  • Example 105 4-(7-(Methyl-d3)-2-((7-methyl-[1,2,4]triazol[4,3-a]pyridin-6-yl)amino)- 8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile
  • Example 106 9-(4-Ethyltetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7-methyl-2-((7-methyl-[1,2,4]triazole[1, 5-a]pyridin-6-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Step 1 4-(7-Methyl-2-((7-methyl-[1,2,4]triazol[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-8-oxo- 7,8-Dihydro-9H-purin-9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4-aminocarbaldehyde
  • reaction solution was poured into saturated aqueous sodium bicarbonate solution (50 mL), extracted with dichloromethane (100 mL), the organic phase was separated, dried and concentrated under reduced pressure, the crude product was used directly in the next step (60 mg) without purification.
  • Step 2 9-(4-Ethyltetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7-methyl-2-((7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5 -a]pyridin-6-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 107 9-(4-(Fluoromethyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7-methyl-2-((7-methyl-[1,2,4]triazole [1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Step 1 tert-Butyl(7-(4-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-5-methyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrole [3,2-d]pyrimidin-2-yl)(7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)carbamate
  • Step 2 tert-Butyl(9-(4-(fluoromethyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7-methyl-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purine -2-yl)(7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)carbamate
  • Step 3 9-(4-(Fluoromethyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7-methyl-2-((7-methyl-[1,2,4]triazole[ 1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Step 3 2-Chloro-7-methyl-9-(1-(2-((7-methyl-6-nitroquinazolin-4-yl)amino)ethyl)piperidin-4-yl )-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Step 4 9-(1-(2-((6-Amino-7-methylquinazolin-4-yl)amino)ethyl)piperidin-4-yl)-2-chloro-7-methyl -7,9-Dihydro-8H-purin-8-one
  • Step 5 27, 47-- dimethyl -28, 29-- dihydro -2 7 H-3,5- diaza-4 (6,4) - quinazolin-2 (9,2 )-purine-1(4,1)-piperidin-2 8 -one
  • Example 109 1-Methyl-4-(7-methyl-2-((7-methyl-[1,2,4]triazol[1,5-a]pyridin-6-yl)amino) -8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)piperidine-4-carbonitrile
  • Example 110 (1 3 R) -4 4 - chloro -27, 46-- dimethyl -28, 29-- dihydro -2 7 H-5- oxa-3-aza-2 ( 9,2)-Purine-1(3,1)-pyrrolidin-4(1,3)-benzocycloheptan- 28 -one
  • Example 111 4 4 - chloro -27, 46-- dimethyl -28 - oxo - -28, 29-- dihydro -2 7 H-5- oxa-3-aza-2 ( 9,2)-Purine-1(4,1)-piperidine-4(1,3)-benzocycloheptane- 14 -carbonitrile
  • Example 112 4-(Hydroxyimino)-1-(7-methyl-2-((7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl )amino)-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)cyclohexane-1-carbonitrile
  • Example 1011-(7-Methyl-2-((7-methyl-[1,2,4]triazol[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-8-oxo- 7,8-Dihydro-9H-purin-9-yl)-4-oxocyclohexane-1-carbonitrile (42 mg) and hydroxylamine hydrochloride (20 mg) were refluxed in ethanol (10 mL) for 1 hour and removed under reduced pressure The solvent and the residue were purified by thin layer chromatography (developing solvent: dichloromethane:methanol 20:1 (V:V)) to obtain the title compound (34 mg).
  • Example 113 2-(4-(7-Methyl-2-((7-methyl-[1,2,4]triazol[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-8 -oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)piperidin-1-yl)acetonitrile
  • Example 114 27, 47-- dimethyl -28 - oxo - -28, 29-- dihydro -2 7 H-8- oxo-3,5-diaza-4 (6,4 )-quinazoline-2(9,2)-purine-1(1,4)-cyclohexanecyclohexane- 1 1 -carbonitrile
  • the compound was synthesized according to the synthetic method of Example 108 using 7-methyl-6-nitroquinazolin-4-amine as the starting material.
  • Example 115 (E) -4 4 - chloro -27, 46-- dimethyl -28, 29-- dihydro -2 7 H-5- oxo-3-2 (9,2 )-purine-1(4,1)-piperidin-4(1,3)-benzocyclononan-7-en- 28 -one
  • the present compound was synthesized according to the synthesis method of Example 7 using (E)-1,4-dibromo-2-ene.
  • Example 116 (1 3 S) -4 4 - chloro -27, 46-- dimethyl -28, 29-- dihydro -2 7 H-5- oxa-3-aza-2 ( 9,2)-Purine-1(3,1)-piperidine-4(1,3)-benzocycloheptan- 28 -one
  • This compound was synthesized according to the synthetic method of Example 110 using (S)-tert-butyl-3-aminopiperidine-1-carboxylate.
  • Example 117 (1 1 s, 1 4 s) -4 4 - fluoro -27, 46-- dimethyl -28, 29-- dihydro -2 7 H-5- oxa -3,8 -Diaza-2(9,2)-purine-4(1,3)-benzo-1(1,4)-cyclohexylcyclohexaneocta- 28 -one
  • the present compound (25 mg) was synthesized using 2-fluoro-4-methyl-5-nitrophenol in accordance with the synthesis method of Example 95.
  • Example 118 (1 1 r, 1 4 r) -4 4 - fluoro -27, 46-- dimethyl -28, 29-- dihydro -2 7 H-5- oxa -3,8 -Diaza-2(9,2)-purine-4(1,3)-benzo-1(1,4)-cyclohexanecycloocta- 28 -one
  • the present compound (10 mg) was synthesized using 2-fluoro-4-methyl-5-nitrophenol in accordance with the synthesis method of Example 95.
  • Example 119 3 4 - chloro - 1 7 3 6 - dimethyl-1 8 and 1 9 - dihydro -1 7 H-4- oxo-2-aza-1 (2,9) - purin - 3(1,3)-benzocyclononan- 18 -one
  • the present compound was synthesized according to the synthesis method of Example 16.
  • Example 120 (1 1 s, 1 4 s) -4 4 - chloro -27, 46, 8-trimethyl -28, 29-- dihydro -2 7 H-5- oxa -3 ,8-diaza-2(9,2)-purine-4(1,3)-benzo-1(1,4)-cyclohexanecycloocta- 28 -one
  • Example 96 (1 1 s, 1 4 s) -4 4 - chloro -27, 46-- dimethyl -28, 29-- dihydro -2 7 H-5- oxa -3,8-Diaza-2(9,2)-purine-4(1,3)-benzo-1(1,4)-cyclohexylcyclohexaneocta- 28 -one (43 mg) and potassium carbonate (42 mg) were dissolved in DMF (10 mL), to which was slowly added iodomethane (40 mg), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours.
  • Example 121 (1 1 s, 1 4 s) -2 7, 4 7 - dimethyl -28, 29-- dihydro -2 7 H-3,5,8- triaza-4 (6 ,4)-quinoline-2(9,2)-purine-1(1,4)-cyclohexanecycloocta- 28 -one
  • Step 3 2-Chloro-7-methyl-9-((1s,4s)-4-((2-((7-methyl-6-nitroquinolin-4-yl)amino)ethyl) Amino)cyclohexyl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Step 4 9-((1s,4s)-4-((2-((6-amino-7-methylquinolin-4-yl)amino)ethyl)cyclohexyl)-2-chloro-7- Methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Step 5 (1 1 s, 1 4 s) -2 7, 4 7 - dimethyl -28, 29-- dihydro -2 7 H-3,5,8- triaza-4 (6, 4)-Quinoline-2(9,2)-purine-1(1,4)-cyclohexanecycloocta- 28 -one
  • Example 122 4-(2-((3-Amino-7-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl)amino)-7-methyl- 8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile
  • intermediate 1 4-(2-chloro-7-methyl-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)tetrahydro-2H-pyran-4- Nitrile (59 mg), 7-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-3,6-diamine (33 mg), RuPhos Pd G3 (9 mg) and cesium carbonate (130 mg) Dissolved in dioxane (20 mL), the reaction flask was flushed with nitrogen three times and heated to 100°C with stirring for 3 hours.
  • Example 123 (1 1 r, 1 4 r) -4 4 - chloro -27, 46-- dimethyl -28, 29-- dihydro -2 7 H-5- oxa-3,9 -Diaza-2(9,2)-purine-4(1,3)-benzene-1(1,4)-cyclohexanecyclohexane- 28 -one
  • the present compound (17 mg) was synthesized according to the synthesis method of Example 95.
  • Example 124 (1 1 s, 1 4 s) -2 7, 4 7 - dimethyl -28, 29-- dihydro -2 7 H-5- oxo-3,8-diaza - 4(6,4)-Quinolin-2(9,2)-purine-1(1,4)-cyclohexylcyclohexane- 28 -one
  • the compound (25 mg) was synthesized by following the synthetic method of Example 95 using intermediate 18 and 7-methyl-6-nitroquinolin-4-ol.
  • Example 125 (1 1 r, 1 4 r) -2 7, 4 7 - dimethyl -28, 29-- dihydro -2 7 H-5- oxo-3,8-diaza - 4(6,4)-Quinolin-2(9,2)-purine-1(1,4)-cyclohexylcyclohexane- 28 -one
  • Example 126 2-((7-Methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-7-(2-propyl-1-ynyl )-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 127 7-Methyl-2-((7-methyl-[1,2,4]triazol[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-9-(tetrahydro-2H -Thien-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Step 5 (1 1 s, 1 4 s) -2 7, 4 7 - dimethyl -28, 29-- dihydro -2 7 H-3,5,8- triaza-4 (6, 4)-Quinoline-2(9,2)-purine-1(1,4)-cyclohexanecycloocta- 28 -one
  • Example 128 9-(1,1-Dioxytetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-7-methyl-2-((7-methyl-[1,2,4] Triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 129 9-(1-imino-1-oxohexahydro-1 ⁇ 6 -thiopyran-4-yl)-7-methyl-2-((7-methyl-[1,2,4 ]Triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one

Abstract

本申请涉及式(I)所示的一类DNA-PK选择性抑制剂及其制备方法和用途。所述用途包括式（I）化合物在制备治疗跟DNA-PK相关的疾病的药物中的用途。在制备过程中，通过取代、还原、成环、以及烷基化等一系列反应，得到本发明化合物。

Description

DNA-PK选择性抑制剂及其制备方法和用途
交叉引用
本申请要求2020年7月20日提交的专利名称为“DNA-PK选择性抑制剂及其制备方法和用途”的第202010708897.9号中国专利申请、2020年9月18日提交的专利名称为“DNA-PK选择性抑制剂及其制备方法和用途”的第202010998179.X号中国专利申请、2020年11月18日提交的专利名称为“DNA-PK选择性抑制剂及其制备方法和用途”的第202011298735.9号中国专利申请、2020年12月8日提交的专利名称为“DNA-PK选择性抑制剂及其制备方法和用途”的第202011424931.6号中国专利申请、2021年2月9日提交的专利名称为“DNA-PK选择性抑制剂及其制备方法和用途”的第202110181140.3号中国专利申请、2021年6月3日提交的专利名称为“DNA-PK选择性抑制剂及其制备方法和用途”的第202110617681.6号中国专利申请的优先权，其全部公开内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明涉及选择性抑制DNA-PK蛋白活性的化合物，还涉及这些化合物及其盐的制备方法，并且涉及使用此类化合物和盐治疗DNA-PK介导的疾病(包括癌症)的方法。
背景技术
DNA依赖性的蛋白激酶(DNA-PK)是一种丝氨酸、苏氨酸蛋白激酶，其与DNA结合时被激活。DNA-PK是由一个催化亚基DNA-PKcs(大小470kD)和2个调节亚基Ku70、Ku80组成的异源二聚体在接触断裂DNA后聚合而成的三聚体。其中DNA-PKcs是磷脂酰肌醇-3激酶家族成员之一,参与多种生化反应过程:DNA断裂双链(doublestrandbreaks,DSBs)的修复、程序性死亡的信号传导、基因监视、端粒结构的维持等.(FASEBJ,2005,19(7):704-715.)。放射线和相当多的抗癌药物均可直接或间接作用于DNA或DNA代谢过程,从而导致DNA的损伤,引发受损DNA修复等一系列细胞反应,而修复的结果就是提高细胞的存活,这也是肿瘤细胞对放化疗抵抗的机制之一。只要抑制这些DNA损伤的修复,就可以提高细胞对放化疗的敏感性(Int J Hyperthermia,2008,24(1):17-29.)。在DNA损伤中,DNA双链断裂(DNA double strandbreak,DSB)是最致命的,而DSB的修复主要是通过DNA依赖性蛋白激酶DNA-PK主导的DNA非同源性末端连接(nonhomologous end joining,NHEJ)进行。(Cell Res,2008,18(1):114-124.)。DNA-PK除了在DSB的修复中起主要作用以外,还在其他方面发挥功能:
1)免疫球蛋白和T细胞受体的V(D)J链重排,如缺失DNA-PKcs或Ku蛋白,哺乳动物细胞会出现严重的联合免疫缺陷(severe combinedimmuno-deficiency,SCID)
2)维护端粒结构稳定,缺乏Ku或DNA-PKcs可以导致基因组不稳定、细胞生长迟滞和早衰；
3)DNA-PKcs是一个丝氨酸/苏氨酸激酶,为PI-3-K(Phospha tidy lino sito l-3-kinase)激酶家族成员(该家族还包括A TM、A TR等),在DNA受损后的细胞信号转导和细胞周期等功能方面也起一定作用。(Int J Radiat Oncol Biol Phys,2005,61(3):915-921.)。
一系列因素可以诱导DNA双链断裂，包括化疗、放疗和PARP抑制剂如olaparib。DNA-PK抑制剂有可能助敏这些疗法。DNA-PK抑制剂也能作为有效的单药疗法，特别是肿瘤细胞中其他DNA修复通路缺失的内源性DNA损伤。目前全球已有多个DNA-PK选择性抑制剂进入临床阶段，其中两个药物已进入临床二期，但目前为止尚未有相关药物上市，相关药物的需求尚未得到满足。本发明提供的DNA-PK选择性抑制剂的活性高、耐药性强、临床副作用小，可有效增强肿瘤治疗中放化疗的敏感性，具有较好的经济价值和应用前景。
发明内容
本发明提供了一种DNA-PK选择性抑制剂，其为通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体。本发明同时提供了一系列由通式(I)所表示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体、包含这些化合物的药物组合物，以及用此类化合物治疗疾病的方法。
在一方面，本发明提供了式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体
Figure PCTCN2021107304-appb-000001
其中，
Y为
Figure PCTCN2021107304-appb-000002
或者
Figure PCTCN2021107304-appb-000003
A环为6-10元芳基或者5-12元杂芳基，
B环为3-12元碳环或者4-12元杂环，B环上的S可任选地被氧化，并且所述碳环或者杂环可任选地与6-10元芳环或者5-12元杂芳环稠和，
C环为5-12元杂芳环，
Z为-N(R)-、O或S，
X 2为CR 2或N，
X 1为CRR 4、O、S、NR 6、
Figure PCTCN2021107304-appb-000004
或者
Figure PCTCN2021107304-appb-000005
R 1为H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、或者5-12元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH 2、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O) 2NR-C 1-6烷基、
Figure PCTCN2021107304-appb-000006
C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C 1-6烷基、或者-NR-C 1-6烷基取代，
R 7和R 8各自独立地选自卤素、CN、-OH、-NH 2、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O) 2NR-C 1-6烷基、
Figure PCTCN2021107304-appb-000007
C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C 1-6烷基和-NR-C 1-6烷基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH 2、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O) 2NR-C 1-6烷基、
Figure PCTCN2021107304-appb-000008
C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C 1-6烷基、或者-NR-C 1-6烷基取代，
m和n各自独立地为0、1、2、或3，
R 3为R 5或者-X 3-R 5，
R 4为R 6或者-X 3-R 6，
X 3各自独立地为-O-、-S-、或-NR-，
R 5和R 6各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-NH 2、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O) 2NR-C 1-6烷基、
Figure PCTCN2021107304-appb-000009
C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C 1-6烷基和-NR-C 1-6烷基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH 2、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O) 2NR-C 1-6烷基、
Figure PCTCN2021107304-appb-000010
C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C 1-6烷基、或者-NR-C 1-6烷基取代，或者
R 5和R 6连在一起形成-(CH 2) p-X-(CH 2) q-，或者R 5和Y连在一起-(CH 2) p-X-(CH 2) q-，其中X为键、-CR＝CR-、-CO-CR＝CR-、-C≡C-、-CO-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-S(O) 2NR-、
Figure PCTCN2021107304-appb-000011
-N(R)-、-CO-、-C(O)NR-、-C(O)O-、6-10元亚芳基、5-12元亚杂芳基、3-12元碳环、或者3-12元杂环，并且-(CH 2) p-X-(CH 2) q-中的CH 2以及所述亚芳基、亚杂芳基、碳环和杂环可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH 2、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O) 2NR-C 1-6烷基、
Figure PCTCN2021107304-appb-000012
C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C 1-6烷基、或者-NR-C 1-6烷基取代，
p和q各自独立地为0、1、2、3、或4，并且p+q为1、2、3、4、5、或6，
R 2选自H、卤素、CH 2F、CHF 2、CF 3、-OH、-NH 2、CN、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O) 2NR-C 1-6烷基、
Figure PCTCN2021107304-appb-000013
C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C 1-6烷基、-(CH 2) 1-6-CN、-(CH 2) 1-6-O-C 1-6烷基、-(CH 2) 1-3-OH、-CHO、-(CO)NH 2、-(CO)NHR、-(CO)OR和-NR-C 1-6烷基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH 2、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O) 2NR-C 1-6烷基、
Figure PCTCN2021107304-appb-000014
Figure PCTCN2021107304-appb-000015
C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C 1-6烷基、或者-NR-C 1-6烷基取代，
R各自独立地为H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、或者5-12元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH 2、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O) 2NR-C 1-6烷基、
Figure PCTCN2021107304-appb-000016
C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C 1-6烷基、或者-NR-C 1-6烷基取代；
在某些实施方案中，Y为
Figure PCTCN2021107304-appb-000017
或者
Figure PCTCN2021107304-appb-000018
在某些实施方案中，B环为3-12元碳环或者4-12元杂环，B环上的S可任选地被氧化；
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体
Figure PCTCN2021107304-appb-000019
其中，
A环为6-10元芳基或者5-12元杂芳基，
B环为3-12元碳环或者4-12元杂环，B环上的S可任选地被氧化，并且所述碳环或者杂环可任选地与6-10元芳环或者5-12元杂芳环稠和，
Z为-N(R)-、O或S，
X 2为CR 2或N，
X 1为CRR 4、O、S、NR 6、
Figure PCTCN2021107304-appb-000020
或者
Figure PCTCN2021107304-appb-000021
R 1为H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、或者5-12元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH 2、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O) 2NR-C 1-6烷基、
Figure PCTCN2021107304-appb-000022
C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C 1-6烷基、或者-NR-C 1-6烷基取代，
R 7和R 8各自独立地选自卤素、CN、-OH、-NH 2、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O) 2NR-C 1-6烷基、
Figure PCTCN2021107304-appb-000023
C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C 1-6烷基和-NR-C 1-6烷基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH 2、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O) 2NR-C 1-6烷基、
Figure PCTCN2021107304-appb-000024
C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C 1-6烷基、或者-NR-C 1-6烷基取代，
m和n各自独立地为0、1、2、或3，
R 3为R 5或者-X 3-R 5，
R 4为R 6或者-X 3-R 6，
X 3各自独立地为-O-、-S-、或-NR-，
R 5和R 6各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-NH 2、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O) 2NR-C 1-6烷基、
Figure PCTCN2021107304-appb-000025
C 1-6烷基C 2-6烯基、C 2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C 1-6烷基、或者-NR-C 1-6烷基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH 2、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O) 2NR-C 1-6烷基、
Figure PCTCN2021107304-appb-000026
C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C 1-6烷基、或者-NR-C 1-6烷基取代，或者
R 5和R 6连在一起形成-(CH 2) p-X-(CH 2) q-，或者R 5和Y连在一起-(CH 2) p-X-(CH 2) q-，其中X为键、-CR＝CR-、-CO-CR＝CR-、-C≡C-、-CO-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-S(O) 2NR-、
Figure PCTCN2021107304-appb-000027
-N(R)-、-CO-、-C(O)NR-、-C(O)O-、6-10元亚芳基、5-12元亚杂芳基、3-12元碳环、或者3-12元杂环，并 且-(CH 2) p-X-(CH 2) q-中的CH 2以及所述亚芳基、亚杂芳基、碳环和杂环可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH 2、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O) 2NR-C 1-6烷基、
Figure PCTCN2021107304-appb-000028
C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C 1-6烷基、或者-NR-C 1-6烷基取代取代，
p和q各自独立地为0、1、2、3、或4，并且p+q为1、2、3、4、5、或6，
R 2选自H、卤素、CH 2F、CHF 2、CF 3、-OH、-NH 2、CN、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O) 2NR-C 1-6烷基、
Figure PCTCN2021107304-appb-000029
C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C 1-6烷基、-(CH 2) 1-6-CN、-(CH 2) 1-6-O-C 1-6烷基、-(CH 2) 1-3-OH、-CHO、-(CO)NH 2、-(CO)NHR、-(CO)OR和-NR-C 1-6烷基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH 2、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O) 2NR-C 1-6烷基、
Figure PCTCN2021107304-appb-000030
Figure PCTCN2021107304-appb-000031
C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C 1-6烷基、或者-NR-C 1-6烷基取代，
R各自独立地为H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、或者5-12元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH 2、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O) 2NR-C 1-6烷基、
Figure PCTCN2021107304-appb-000032
C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C 1-6烷基、或者-NR-C 1-6烷基取代；
在某些实施方案中，B环为3-12元碳环或者4-12元杂环，B环上的S可任选地被氧化；
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体
Figure PCTCN2021107304-appb-000033
其中，
A环为6-10元芳基或者5-12元杂芳基，
B环为C 3-8环烷基或者4-12元杂环，B环上的S可任选地被氧化，
Z为O或S，
X 2为CR 2或N，
X 1为CRR 4、O、S、或NR 6，
R 1为H、C 1-6烷基、或者C 3-8环烷基，所述烷基和环烷基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH 2、-O-C 1-6烷基、或者-NR-C 1-6烷基取代，
R 7和R 8各自独立地选自卤素、CN、C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基和-NR-C 1-6烷基，所述烷基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH 2、-O-C 1-6烷基、或者-NR-C 1-6烷基取代，
m和n各自独立地为0、1、2、或3，
R 3为R 5或者-X 3-R 5，
R 4为R 6或者-X 3-R 6，
X 3各自独立地为-O-、-S-、或-NR-，
R 5和R 6各自独立地选自H和C 1-6烷基，或者R 5和R 6连在一起形成-(CH 2) p-X-(CH 2) q-，其中X为键、-CH＝CH-、-CO-CH＝CH-、-O-、-S、-N(R)-、-CO-、-C(O)NR-、-C(O)O-、6-10元亚芳基、5-12元亚杂芳基、或者3-12元杂环，并且-(CH 2) p-X-(CH 2) q-中的CH 2可任选地被卤素或C 1-6烷基取代，
p和q各自独立地为0、1、2、3、或4，并且p+q为1、2、3、4、5、或6，
R 2选自H、卤素、CH 2F、CHF 2、CF 3、-OH、-NH 2、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-O-C 1-6烷基、-(CH 2) 1-6-CN、-(CH 2) 1-6-O-C 1-6烷基、-(CH 2) 1-3-OH、-CHO、-(CO)NH 2、-(CO)NHR、-(CO)OR和-NR-C 1-6烷基。
R为H或者C 1-6烷基；
在某些实施方案中，
A环为6-10元芳基或者5-12元杂芳基，
B环为4-12元杂环，B环上的S可任选地被氧化，
Z为O或S，
X 2为CR 2或N，
X 1为CRR 4、O、S、或NR 6，
R 1为H、C 1-6烷基、或者C 3-8环烷基，所述烷基和环烷基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH 2、-O-C 1-6烷基、或者-NR-C 1-6烷基取代，
R 7和R 8各自独立地选自卤素、CN、C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基和-NR-C 1-6烷基，所述烷基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH 2、-O-C 1-6烷基、或者-NR-C 1-6烷基取代，
m和n各自独立地为0、1、2、或3，
R 3为R 5或者-X 3-R 5，
R 4为R 6或者-X 3-R 6，
X 3各自独立地为-O-、-S-、或-NR-，
R 5和R 6各自独立地选自H和C 1-6烷基，或者R 5和R 6连在一起形成-(CH 2) p-X-(CH 2) q-，其中X为键、-O-、-S、-N(R)-、-CO-、-C(O)NR-、-C(O)O-、6-10元亚芳基、5-12元亚杂芳基、或者3-12元杂环，并且-(CH 2) p-X-(CH 2) q-中的CH 2可任选地被卤素取代，
p和q各自独立地为0、1、2、3、或4，并且p+q为1、2、3、4、5、或6，
R 2选自H、卤素、CHF 2、CF 3、-OH、-NH 2、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6 炔基、-O-C 1-6烷基、-(CH 2) 1-6-CN、-(CH 2) 1-6-O-C 1-6烷基、-(CH 2) 1-3-OH、-CHO、-(CO)NH 2、-(CO)NHR、-(CO)OR和-NR-C 1-6烷基。
R为H或者C 1-6烷基。
在某些实施方案中，
A环为C 6-10芳基或者C 5-12杂芳基，
B环为C 4-12杂环，
Z为O或S，
X 2为CR 2或N，
X 1为CRR 4、O、S、或NR 6，
R 1为H或C 1-6烷基，所述烷基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH 2、-O-C 1-6烷基、或者-NR-C 1-6烷基取代；
R 7和R 8各自独立地选自卤素、CN、C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基和-NR-C 1-6烷基，所述烷基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH 2、-O-C 1-6烷基、或者-NR-C 1-6烷基取代，
m和n各自独立地为0、1、2、或3，
R 3为R 5或者-X 3-R 5，
R 4为R 6或者-X 3-R 6，
X 3为-O-、-S-、或-NR-，
R 5和R 6各自独立地选自H和C 1-6烷基，或者R 5和R 6连在一起形成-(CH 2) p-X-(CH 2) q-，其中X为键、-O-、-S、-N(R)-、-CO-、-C(O)NR-、-C(O)O-、C 6-10亚芳基、C 5-12亚杂芳基、或者C 3-12杂环，
p和q各自独立地为0、1、2、3、或4，并且p+q为1、2、3、4、5、或6，
R 2选自H、卤素、CHF 2、CF 3、-OH、-NH 2、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-O-C 1-6烷基、-(CH 2) 1-6-CN、-(CH 2) 1-6-O-C 1-6烷基和-NR-C 1-6烷基。
R为H或者C 1-6烷基。
在某些实施方案中，X为-CH＝CH-、-CO-CH＝CH-，R 2为CH 2F；
在某些实施方案中，A环为C 6-10芳基或者C 5-12杂芳基，
B环为C 4-12杂环；
X 2为N，
X 1为CRR 4、O、S、NR 6、
Figure PCTCN2021107304-appb-000034
或者
Figure PCTCN2021107304-appb-000035
或者，
X 2为CR 2，
X 1为O、S、NR 6、
Figure PCTCN2021107304-appb-000036
或者
Figure PCTCN2021107304-appb-000037
其它基团如以上所定义；
在某些实施方案中，R 5和R 6各自独立地选自H和C 1-6烷基，或者R 5和R 6连在一起形成-(CH 2) p-X-(CH 2) q-，其中X为键、-O-、-S、-N(R)-、-CO-、-C(O)NR-、-C(O)O-、6-10元亚芳基、5-12元亚杂芳基、或者3-12元杂环；
在某些实施方案中，当R 5和R 6各自独立地选自H或者C 1-6烷基时，R 2选自卤素、CH 2F、CHF 2、CF 3、-OH、-NH 2、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-O-C 1-6烷基、-(CH 2) 1-6-CN、-(CH 2) 1-6-O-C 1-6烷基、或者-NR-C 1-6烷基，
当R 5和R 6连在一起形成-(CH 2) p-X-(CH 2) q-时，R 2选自H、卤素、CHF 2、CF 3、-OH、-NH 2、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-O-C 1-6烷基、-(CH 2) 1-6-CN、-(CH 2) 1-6-O-C 1-6烷基和-NR-C 1-6烷基，
R为H或者C 1-6烷基；
在某些实施方案中，R 2选自H、卤素、CHF 2、CF 3、-OH、-NH 2、CN、C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基、-(CH 2) 1-3-CN、-(CH 2) 1-3-O-C 1-6烷基、-(CH 2) 1-3-OH、-CHO、-(CO)NH 2、-(CO)OR和-NR-C 1-6烷基，R为H或者C 1-6烷基；优选地，R 2选自H、卤素、CHF 2、CF 3、CN、C 1-6烷基和-(CO)NH 2；更优选地，R 2选自卤素、CHF 2、CF 3、CN、C 1-6烷基和-(CO)NH 2；
在某些实施方案中，当
Figure PCTCN2021107304-appb-000038
为
Figure PCTCN2021107304-appb-000039
Figure PCTCN2021107304-appb-000040
或者
Figure PCTCN2021107304-appb-000041
时，R 2选自卤素、CH 2F、CHF 2、CF 3、-OH、-NH 2、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-O-C 1-6烷基、-(CH 2) 1-6-CN、-(CH 2) 1-6-O-C 1-6烷基和-NR-C 1-6烷基，
R为H或者C 1-6烷基；
在某些实施方案中，R 1为C 1-6烷基或者C 3-8环烷基，所述烷基和环烷基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH 2、C 2-6炔基、-O-C 1-6烷基、或者-NR-C 1-6烷基取代，R为H或者C 1-6烷基，优选地，所述烷基和环烷基可任选地被卤素或-CN取代；
在某些实施方案中，R 1为C 1-6烷基；
在某些实施方案中，R 1为CD 3；
在本发明的一些实施方案中，本发明化合物选自：
Figure PCTCN2021107304-appb-000042
Figure PCTCN2021107304-appb-000043
Figure PCTCN2021107304-appb-000044
Figure PCTCN2021107304-appb-000045
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体。
需要指出本说明书中描述的化合物和盐能以溶剂化形式和非溶剂化形式存在；本说明书所描述的这些化合物和盐的原子可以作为它们的同位素存在；而且本说明书中所描述的化合物和盐可以借助一个或多个不对称碳原子而以光学活性形式或外消旋形式存在。
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或互变异构体；在一些实施方案中，本发明的药物组合物还包括药学上可接受的辅料；在一些实施方案中，本发明的药物组合物还包括其它用于治疗癌症的药物；在一些实施方案中，所述其它用于治疗癌症的药物选自化疗药物或PARP抑制剂。
在另一方面，本发明提供了治疗跟DNA-PK相关的疾病的方法，所述方法包含给对象施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体、或其药物组合物；
在另一方面，本发明提供本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或互变异构体、或其药物组合物在制备治疗跟DNA-PK相关的疾病的药物中的用途。
在本发明的部分实施方式中，所述跟DNA-PK相关的疾病是癌症；优选地，所述癌症为结肠直肠癌、恶性胶质瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、肝细胞癌、小细胞肺癌、或者非小细胞肺癌。
发明详述
在下文的发明详述中陈述了利用本发明原理的示例性实施方式。通过参考以下发明内容可更好地理解本发明的特征和优点。
应理解本发明各个方面的保护范围由权利要求书决定，并且这些权利要求范围内的方法和结构以及其等价的方法和结构均在本权利要求书涵盖的范围之内。
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。
应理解，上述简述和下文的详述都是示例性的、解释性的，而不是对任何本发明主题的限制。除非另有具体说明，否则使用单数形式时也包括复数。除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
某些化学术语
术语“任选”、“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生也可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，“任选取代的烷基”表示“未取代的烷基”或“取代的烷基”。并且，任选取代的基团可以是未取代的(例如：-CH 2CH 3)、完全取代的(例如：-CF 2CF 3)、单取代的(例如：-CH 2CH 2F)或者介于单取代和完全取代之间的任意层级(例如：-CH 2CHF 2、-CF 2CH 3、-CFHCHF 2等)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、核磁、高效液相色谱、红外和紫外/可见光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则 本文在分析化学、有机合成化学以及药物和医药化学的有关术语以及实验步骤和技术是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送、以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH 2O-等同于-OCH 2-。
本文所用术语“基团”、“化学基团”是指分子的一个特定的部分或官能团。化学基团经常被认作为嵌入或附加到一个分子中的化学实体。
一些在此命名的化学基团可以用简略记号表示碳原子的总个数。例如，C 1-6烷基描述了一个烷基基团，如下定义的那样，具有总共1到6个碳原子。简略记号所示碳原子总个数不包括可能的取代基上的碳原子。
术语“卤素”、“卤代”或“卤化物”是指溴、氯、氟或碘。
本发明的化合物可以包含一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)同位素置换。例如，在所述化合物中，H可以是任何同位素形式，包括 1H、 2H(D或氘)和 3H(T或氚)；C可是任何同位素形式，包括 12C、 13C和 14C；O可是任何同位素形式，包括 16O和 18O等。
本文使用的术语“芳香”、“芳香环”、“芳香的”、“芳香性的”、“芳香环的”是指平面的一个环或多个环的环部分，其具有含4n+2个电子的离域化电子共扼体系，其中n为整数。芳环可由5、6、7、8、9或9个以上的原子形成。芳族化合物可被任选地取代，并可为单环或稠合环的多环。
本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“杂原子”或“杂”是指除碳和氢之外的原子。杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡，但不限于这些原子。在出现两个或更多杂原子的实施方案中，所述两个或更多杂原子可彼此相同，或者所述两个或更多杂原子中的一些或全部彼此不同。
本文单独或组合使用的术语“稠”或“稠环”是指两个或更多个环共享一个或更多个键的环状结构。
本文单独或组合使用的术语“螺”或“螺环”是指两个或更多个环共享一个或更多个原子的环状结构。
本文单独或组合使用的术语“烷基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价饱和烃，其具有1-12个碳原子，优选1-8个碳原子，更优选1-6个碳原子，通过单键与分子的其它部分相连，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、2-甲基己基、3甲基己基、正辛基，正壬基、正癸基等。
本文单独或组合使用的术语“烯基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价烃基，其具有一个或多个C＝C双键并具有2-约10个碳原子，更优选2-约6个碳原子。这些基团中的双键可以为顺式或反式构象，并应被理解为包含所述两种异构体。实例包括但不限于乙烯基(CH＝CH 2)、1-丙烯基(CH 2CH＝CH 2)、异丙烯基(C(CH 3)＝CH 2)、丁烯基和1,3-丁二烯基等。本文定义的烯基出现数字范围时，例如“C 2-C 6烯基”或“C 2-6烯基”是指可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的烯基，本文的烯基也涵盖未指定数字 范围的情况。
本文单独或组合使用的术语“炔基”是指任选取代的直链或支链的一价烃基，其具有一个或多个C≡C三键并具有2-约10个碳原子，更优选2-约6个碳原子。实例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基和1,3-丁二炔基等。本文定义的炔基出现数字范围时，例如“C 2-C 6炔基”或“C 2-6炔基”是指可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的炔基基团，本文的炔基也涵盖未指定数字范围的情况。
术语“芳基”是指具有完全共轭的π电子体系的全碳单环或稠合环，其具有6-14个碳原子，优选具有6-12个碳原子，最优选具有6个碳原子。芳基可以是非取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基的实例包括但不限于烷基、烷基氧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、羟基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基和杂脂环基。非取代的芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。
本文单独或组合使用的术语“亚芳基”是指由上述定义的一价芳基衍生的二价基团。
术语“杂芳基”是指5-12个环原子的单环或稠合环，具有5、6、7、8、9、10、11或12个环原子，其中含有1、2、3或4个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C，且具有完全共轭的π-电子体系。杂芳基可以是非取代的或取代的，所述的取代基包括但不限于烷基、烷基氧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、羟基、氰基、硝基、羰基和杂脂环基。非取代的杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三嗪基。
本文单独或组合使用的术语“亚杂芳基”是指由上述定义的一价杂芳基衍生的二价基团。
本文单独或组合使用的术语“环烷基”是指任选取代的一价饱和烃环，其包含3-约15个成环碳原子或3-约10个成环碳原子，也可包括作为取代基的其它非成环碳原子(例如，甲基环丙基)。
术语“碳环”是指由碳共价闭环的结构，其可以为饱和或者部分不饱和。可由3、4、5、6、7、8、9或9个以上的原子形成碳环。术语碳环与杂环之间的区别在于杂环的环骨架包含至少一个与碳不同的原子。本文的“碳环”可以是单环，也可以是多环，多环碳环包括螺环、稠环和桥环。碳环可被任意取代。本文中的“碳环”优选包含约5至约20个或5至10个或5-8个或5-6个骨架成环原子。
本文单独或组合使用的术语“杂环”、“杂环烷基”是指脂肪杂环，其可以为饱和或者部分不饱和。本文中指出杂环的碳原子数目时(例如C 3-6杂环)，所述环中必然存在至少一个非碳原子(杂原子)。例如“C 3-6杂环”的命名仅涉及环中碳原子的数目，而不涉及环中原子的总数。如“4-6元杂环”的命名是指环中所含的原子总数(即四、五或六元环，其中至少一个原子为碳原子，至少一个原子为杂原子，且剩余的2-4个原子为碳原子或杂原子)。对于具有两个或更多杂原子的杂环而言，所述两个或更多杂原子可以彼此相同或不同。本文的“杂环”可以是单环，也可以是多环，多环杂环包括螺环、稠环和桥环。杂环可被任意取代。本文中的“杂环”优选包含约5至约20个或5至10个或5-8个或5-6个骨架成环原子。
本发明使用的术语“多晶型物”或“多晶型(现象)”是指本发明的化合物具有多种晶格形态。本发明的一些化合物可能有一个以上的晶体形式，本发明涵盖所有的多晶型态或其混合物。
本发明化合物的中间体化合物及其多晶形物也在本发明的范围内。
除非另有指定，本发明化合物所含有的烯烃双键包括E和Z异构体。
应理解，本发明化合物可能含有不对称中心。这些不对称中心可以独立的为R或S构型。一些本发明化合物也可显示出顺-反异构现象，这对于本领域技术人员而言是显而易见的。应理解，本发明化合物包括它们的单独的几何异构体和立体异构体以及它们的混合物，包括外消旋混合物。通过实施或修改已知方法，例如层析技术和重结晶技术可以从它们的混合物中分离这些异构体，或者可以由它们的中间体的合适的异构体分别制备它们。
本文所用术语“药学上可接受的盐”既包括加酸盐，也包括加碱盐。
“药学上可接受的加酸盐”是指那些保留了化合物的游离碱的生物效力和特性、在生物学上或其它方面并非不合需要、跟无机酸，例如但是不限于，氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有机酸，例如但不限于，乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、癸酸、己酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸等形成的盐。“药学上可接受的加碱盐”是指那些保留了化合物的游离酸的生物效力和特性、在生物学上或其它方面并非不合需要的盐。这些盐通过游离酸跟无机碱或有机碱反应制备。通过跟无机碱反应生成的盐包括，但不限于，钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐、和锰盐。
形成盐的有机碱包括，但不限于，伯胺、仲胺、叔胺、环胺等，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、二环己胺、乙二胺、嘌呤、哌嗪、哌啶、胆碱和咖啡因等。特别优选的有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
结晶经常产生本发明化合物的溶剂化物。本文所用术语“溶剂化物”是指由一个或多个本发明化合物分子和一个或多个溶剂分子组合而成的合体。
溶剂可以是水，这种情况下，溶剂化物是水合物。另外还可以是有机溶剂。因此，本发明化合物可作为水合物存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形态。本发明化合物可以是真溶剂化物，但在其它一些情况下，本发明化合物也可能只是偶然保留了水或水跟一些其它溶剂的混合物。本发明化合物可在一种溶剂中反应或在一种溶剂中沉淀或结晶。本发明化合物的溶剂化物也包括在本发明的范围内。
本文所用术语“药物组合物”是指混合有本发明化合物和通常在本领域被接受的用来将具有生物活性的化合物传送给哺乳动物(比如人类)的介质的制剂。这种介质包含所有药学上可接受的载体。
本文所用的跟制剂、组合物或成分相关的术语“可接受的”是指对治疗主体的总体健康没有持续的有害影响。
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
“药学上可接受的载体”包括但不限于已经被相关政府行政部门批准的可以被用于人类和驯养动物的佐剂、载体、赋形剂、助剂、脱臭剂、稀释剂、保鲜剂、染料/着色剂、风味增强剂、表面活性剂和润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂、或乳化剂。
本文所用术语“主体”、“患者”、“对象”或“个体”是指患有疾病、紊乱或病症等的个体，包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物 纲的任何成员：人，非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非人哺乳动物的实例包括但不限于鸟类和鱼类等。在本文提供的一个有关方法和组合物的实施方案中，所述哺乳动物为人。
本文所用术语“治疗”是指对哺乳动物特别是人类的相关疾病或病症的治疗，包括
(i)预防哺乳动物，特别是之前已经暴漏在某个疾病或病症下但尚未被诊断患有该疾病或病症的哺乳动物，产生相应的疾病或病症；
(ii)抑制疾病或病症，即，控制其发展；
(iii)缓解疾病或病症，即，使疾病或病症消退；
(iv)缓解疾病或病症引起的症状。
本文所用术语“疾病”和“病症”可以互相替代，也可以是不同意思，因为某些特定疾病或病症还没有已知的致病因子(所以发病原因尚不清楚)，所以还不能被认作疾病而只能被看做不想要的状况或综合症，所述综合症或多或少有一些具体症状已经被临床研究人员证实。
本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。在优选的实施方案中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
本文所描述的抗癌治疗可以作为单一疗法是有用的，或者除了给予具有式(I)的化合物以外，还可以包括常规手术、放射疗法或化学疗法；或此类另外的疗法的组合。这种常规手术、放射疗法或化学疗法可以与具有式(I)的化合物同时地、顺序地或分别地施用，以进行治疗。
本发明化合物的制备
以下反应路线式显示了制备本发明化合物的方法。
应了解，以下描述中，只有在形成稳定化合物的情况下才允许取代基团和/或所述分子式的变量进行组合。
本领域的技术人员也应了解，在以下所述流程中，中间体化合物的官能团可能需要被合适的保护基团保护。这些官能团包括羟基、氨基、巯基和羧基。合适的羟基保护基团包括三烷基硅基或二芳基烷基硅基(例如叔丁基甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或三甲基硅基)、四氢吡喃基、苄基等。合适的氨基、脒基和胍保护基团包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。巯基的合适保护基团包括-C(O)-R"(R"表示烷基、芳基或芳基烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。合适的羧基保护基团包括烷基、芳基或芳基烷基酯。保护基团可以通过本领域技术人员知道的标准技术方法加上或去掉。
实施例
下述非限制性实施例仅仅是说明性的，不以任何方式限制本发明。
除非另有说明，温度是摄氏温度。试剂购自国药集团化学试剂北京有限公司，阿法埃莎(Alfa Aesar)，或北京百灵威科技有限公司等商业供应商，并且这些试剂可直接使用无需进一步纯化，除非另有说明。
除非另有说明，下列反应在室温、无水溶剂中、氮气或氩气的正压下或使用干燥管进行；反应瓶上装有橡胶隔膜，以便通过注射器加入底物和试剂；玻璃器皿烘干和/或加热干燥。
除非另有说明，柱色谱纯化使用青岛海洋化工厂的200-300目硅胶；制备薄层色谱使用烟台市化学工业研究所生产的薄层色谱硅胶预制板(HSGF254)；MS的测定用Thermo LCQ Fleet型(ESI)液相色谱-质谱联用仪；旋光测定使用SGW-3自动旋光仪,上海申光仪器仪表有限公司。
核磁数据( 1H NMR)使用Varian设备于400MHz运行。核磁数据使用的溶剂有CDCl 3、CD 3OD、D 2O、DMSO-d6等，以四甲基硅烷(0.00ppm)为基准或以残留溶剂为基准(CDCl 3:7.26ppm；CD 3OD:3.31ppm；D 2O:4.79ppm；d6-DMSO:2.50ppm)。当标明峰形多样性时，以下简写表示不同峰形：s(单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双双重峰)、dt(双三重峰)。如果给出了耦合常数，则以Hertz(Hz)为单位。
缩略语：
Ac 2O 乙酸酐
CDI N,N'-羰基二咪唑
Cs 2CO 3 碳酸铯
DAST 二乙胺基三氟化硫
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DIBAL-H 二异丁基氢化铝
DIEA N,N-二异丙基乙胺
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DMAP 二甲氨基吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DPPA 叠氮磷酸二苯酯
HATU 2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
HOAc 乙酸
KOAc 乙酸钾
LAH 氢化铝锂
LDA 二异丙基胺基锂
LHMDS 六甲基二硅基氨基锂
NaBH(OAc) 3 三乙酰氧基硼氢化钠
NBS N-溴代丁二酰亚胺
Pd(PPh 3)4 四(三苯基膦)钯
PdCl 2(dppf) [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯
PPh3 三苯基膦
RuPhos Pd G3 Methanesulfonato(2-dicyclohexylphosphino-2',6'-di-i-propoxy-1
   ,1'-biphenyl)(2'-amino-1,1'-biphenyl-2-yl)palladium(II)
TMSCN 三甲基腈基硅烷
TBAF 四丁基氟化铵
TFA 三氟乙酸
中间体1：4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000046
步骤1：4-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-腈
将2,4-二氯-5-硝基嘧啶(1.94g)和三乙胺(1.01g)溶于四氢呋喃(50mL)中，冰浴下缓慢加入4-氨基四氢-2H-吡喃-4-腈(1.26g)。反应液升至室温搅拌过夜。将反应液倒入到饱和氯化铵水溶液(200mL)中，用乙酸乙酯(100mL)萃取，萃取液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝3:1(V:V))纯化得到白色固体(1.9g)。
步骤2：4-((5-氨基-2-氯嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-腈
室温下，向4-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-腈(1.9g)的醋酸(30mL)溶液中加入还原铁粉(1.5g)，然后将反应升至45℃并搅拌2小时。冷却后将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯(100mL)萃取；萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。将滤液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得白色固体(1.3g)。
步骤3：4-(2-氯-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-腈
将步骤2中的4-((5-氨基-2-氯嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-腈(1.3g)和CDI(1.3g)溶于四氢呋喃(50mL)中，在氮气保护下加热至65℃并搅拌2小时，冷却后将反应液倒入水(150mL)中，反应液用二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝3:1(V:V))纯化得淡黄色固体(1g)。
步骤4：4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-腈
在0℃下，向步骤3中得到的4-(2-氯-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-腈(1g)的DMF(20mL)溶液中缓慢加入60％(矿物油)的氢化钠(200mg)，加毕后继续在0℃下搅拌0.5小时。随后将碘甲烷(1.41g)缓慢加入到反应液中，反应完成后将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中不断搅拌有黄色沉淀产生，过滤并干燥得黄色固体(900mg)。
中间体2：2-氯-7-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(依据专利CN110177791A1中描述的方法合成)
Figure PCTCN2021107304-appb-000047
中间体3：2-氯-7-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-硫酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000048
室温下，将中间体2 2-氯-7-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(269mg)溶于二甲苯(30mL)中，向其中加入五硫化二磷(300mg)，随后反应液加热至回流并搅拌2小时；冷却至室温，将反应液蒸干，残留物用柱层析纯化(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝2:1(V:V))，得淡黄色固体。(100mg)
中间体4：7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺(依据专利CN110177791A1中描述的方法合成)
Figure PCTCN2021107304-appb-000049
中间体5：2-氯-7-甲基-9-吗啉代-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000050
依据中间体1的合成路线用吗啉-4-胺替代4-氨基四氢-2H-吡喃-4-腈作为起始原料经过四步合成得到中间体5。
中间体6-11：下述中间体6-11均依据专利WO2019/238929A1中描述的方法合成
中间体6：2-氯-7-甲基-9-(哌啶-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000051
中间体7：2-氯-9-(4-羟基环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000052
中间体8：7-甲基喹啉-6-胺
Figure PCTCN2021107304-appb-000053
中间体9：7-甲基噌啉-6-胺
Figure PCTCN2021107304-appb-000054
中间体10：7-甲基喹喔啉-6-胺
Figure PCTCN2021107304-appb-000055
中间体11：2-氯-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000056
依据专利(US2012/172347A1)中描述的方法得到中间体11。
中间体12：2-氯-9-(4-(2-甲氧基乙基)四氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000057
步骤1：4-(2-甲氧基乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯
将四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(1.44g)溶于四氢呋喃(30mL)中，在氮气保护下于0℃缓慢加入LHMDS的1M四氢呋喃溶液(15mL)并保持0.5小时。随后加入1-溴-3-甲氧基丙烷(1.44g)，反应液缓慢升至室温搅拌过夜。将反应液倒入到饱和氯化铵水溶液(200mL)中，用乙酸乙酯(100mL)萃取，萃取液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝10:1(V:V))纯化得到无色油状物(1.2g)。
步骤2：4-(2-甲氧基乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸
室温下，向4-(2-甲氧基乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(1.2g)的甲醇(20mL)溶液中加入1M的氢氧化锂水溶液(10mL)，然后将反应继续搅拌1小时。向反应液缓慢加入1M稀盐酸使体系PH调至5，然后用乙酸乙酯(100mL)萃取；萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤。将滤液减压浓缩得白色固体(900mg)。
步骤3：4-(2-甲氧基乙基)四氢-2H-吡喃-4-胺
将步骤2中的4-(2-甲氧基乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸(900mg)和DPPA(1.5g)溶于DMF(50mL)中，室温下缓慢加入三乙胺(1mL)并搅拌1小时。向体系中加入0.5mL水随后在氮气保护下加热至80℃并搅拌2小时，冷却后将反应液倒入水(150mL)中，反应液用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝3:1(V:V))纯化得淡黄色固体(200mg)。
步骤4、5、6、7依据中间体1中描述的方法用4-(2-甲氧基乙基)四氢-2H-吡喃-4-胺代替4-氨基四氢-2H-吡喃-4-腈得到中间体12
中间体13：1-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)-4-氧代环己烷-1-碳腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000058
步骤1：8-氨基-1,4-二氧杂氮[4.5]癸烷-8-碳腈
氮气保护下将钛酸四异丙酯(5.68g)加入到氨气的乙醇饱和溶液(50mL)中，向其缓慢加入1,4-二氧杂氮[4.5]癸-8-酮(1.56g)。反应液于室温搅拌2小时，然后冷却到-5℃并加入TMSCN(1.1g)。将反应液在此温度维持3小时，然后室温过夜。加水(2mL)淬灭反应，将体系过滤，收集滤液并减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:1(V:V))纯化得到目标化合物(0.91g)。
步骤2：8-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)-1,4-二氧杂[4.5]癸烷-8-碳腈
将2,4-二氯-5-硝基嘧啶(0.97g)和三乙胺(1.01g)溶于四氢呋喃(50mL)中，冰浴下缓慢加入8-氨基-1,4-二氧杂氮[4.5]癸烷-8-碳腈(0.91g)。反应液升至室温搅拌2小时。将反应液倒入到饱和氯化铵水溶液(200mL)中，用乙酸乙 酯(100mL)萃取，萃取液干燥并减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝5:1(V:V))纯化得到黄色固体(1.5g)。
步骤3：8-((5-氨基-2-氯嘧啶-4-基)氨基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-碳腈
室温下，向8-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)-1,4-二氧杂[4.5]癸烷-8-碳腈(1.5g)的醋酸(50mL)溶液中加入还原铁粉(1.8g)，然后室温搅拌2小时，将反应液用硅藻土过滤并收集滤液。将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝10:1(V:V))纯化得白色固体(1.2g)。
步骤4：8-(2-氯-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)-1,4-二氧杂[4.5]癸烷-8-碳腈
将步骤3中的8-((5-氨基-2-氯嘧啶-4-基)氨基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-碳腈(1.2g)和CDI(1.4g)溶于四氢呋喃(30mL)中，在氮气保护下加热至65℃并搅拌2小时，冷却至室温，将反应液倒入水(100mL)中，反应液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:1(V:V))纯化得白色固体(1.1g)。
步骤5：8-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)-1,4-二氧杂[4.5]癸烷-8-碳腈
在0℃下，向步骤4中得到的8-(2-氯-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)-1,4-二氧杂[4.5]癸烷-8-碳腈(1.1g)的DMF(20mL)溶液中缓慢加入60％(矿物油)的氢化钠(210mg)，加毕后继续在0℃下搅拌10分钟。随后将碘甲烷(1.0g)缓慢加入到反应液中，1小时后将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中不断搅拌，有白色沉淀产生，过滤沉淀并干燥得目标化合物(950mg)。
步骤6：1-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)-4-氧代环己烷-1-碳腈
在0℃下，向步骤5中得到的8-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)-1,4-二氧杂[4.5]癸烷-8-碳腈(950mg)的二氧六环(20mL)溶液中缓慢加入4M盐酸(10mL)，加毕后继续搅拌10小时。随后反应液用碳酸氢钠水溶液(100mL)稀释并不断搅拌，有白色沉淀产生，将固体过滤并干燥得目标化合物(600mg)。
中间体14：2-氯-9-((1r，4r)-4-羟基环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(依据专利WO2019/238929A1中描述的方法合成)
Figure PCTCN2021107304-appb-000059
中间体15：2-氯-9-((1s，4s)-4-羟基环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(依据专利WO2019/238929A1中描述的方法合成)
Figure PCTCN2021107304-appb-000060
中间体16：4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)哌啶-4-碳腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000061
步骤1：4-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)-4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯
将2,4-二氯-5-硝基嘧啶(0.97g)和三乙胺(1.01g)溶于四氢呋喃(50mL)中，冰浴下缓慢加入4-氨基-4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.13g)。反应液升至室温搅拌2小时。将反应液倒入到饱和氯化铵水溶液(200mL)中，用乙酸乙酯(100mL)萃取，萃取液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝5:1(V:V))纯化得到黄色固体(1.7g)。
步骤2：4-((5-氨基-2-氯嘧啶-4-基)氨基)-4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯
室温下，向4-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)-4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.7g)的醋酸(50mL)溶液中加入还原铁粉(1.9g)，然后将反应室温搅拌2小时，将反应液用硅藻土过滤并收集滤液。将滤液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝10:1(V:V))纯化得白色固体(1.3g)。
步骤3：4-(2-氯-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)-4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯将步骤2中的4-((5-氨基-2-氯嘧啶-4-基)氨基)-4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.3g)和CDI(1.5g)溶于四氢呋喃(50mL)中，在氮气保护下加热至65℃并搅拌2小时，冷却至室温，将反应液倒入水(100mL)中，反应液用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:1(V:V))纯化得白色固体(1.2g)。
步骤4：4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)-4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯
在0℃下，向步骤3中得到的4-(2-氯-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)-4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.2g)的DMF(20mL)溶液中缓慢加入60％(矿物油)的氢化钠(200mg)，加毕后继续在0℃下搅拌10分钟。随后将碘甲烷(1.0g)缓慢加入到反应液中，1小时后将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中不断搅拌，有白色沉淀产生，过滤并干燥得目标化合物(990mg)。
步骤5：4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)哌啶-4-碳腈
在0℃下，向步骤4中得到的4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)-4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(990mg)的二氧六环(20mL)溶液中缓慢加入4M盐酸(20mL)，加毕后继续搅拌10小时。随后反应液用饱和碳酸氢钠水溶 液中和至PH为8，有白色沉淀产生，将固体过滤并干燥得目标化合物(500mg)。
中间体17：9-((1r,4r)-4-氨基环己基)-2-氯-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000062
仿照中间体16的合成方法合成中间体17
中间体18：9-((1s,4s)-4-氨基环己基)-2-氯-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000063
仿照中间体16的合成方法合成中间体18
中间体18-1：2-氯-7-甲基-9-(四氢-2H-硫代吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000064
仿照中间体16的合成方法合成中间体18-1
中间体19：2-氯-7-甲基-9-(6-氧代吡啶[3.3]庚烷-2-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000065
仿照中间体1的合成方法合成中间体19
中间体20：2-氯-7-甲基-9-(3-氧代环丁基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000066
仿照中间体1的合成方法合成中间体20
中间体21：2’-氯-5’-甲基螺环[哌啶-4,7’-吡咯[3,2-d]嘧啶]-6’(5'H)-酮三氟乙酸盐
Figure PCTCN2021107304-appb-000067
步骤1：1-(叔丁基)4-甲基4-(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)哌啶-1,4-二羧酸盐
氮气保护下，将2,4-二氯-5-硝基嘧啶(194mg)和N-Boc-哌啶-4-羧酸甲酯(243mg)溶于四氢呋喃(20mL)中，冰浴下缓慢加入LHMDS(2mL 1M THF溶液)。反应液升至室温搅拌1小时，加入醋酸(0.5mL)淬灭反应。将反应液减压浓缩，残留物不经纯化直接用于下一步(350mg)。
步骤2：2’-氯-6’-氧-5’，6’-二氢螺环[哌啶-4,7’-吡咯[3,2-d]嘧啶]-1-羧酸叔丁酯
室温下，向步骤一中的1-(叔丁基)4-甲基4-(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)哌啶-1,4-二羧酸盐(350mg)的醋酸(20mL)溶液中缓慢加入还原铁粉(0.5g)，然后将反应于40℃搅拌12小时，将反应液用硅藻土过滤并收集滤液。将滤液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得白色固体(130mg)。
步骤3：2’-氯-5’-甲基-6’-氧-5’，6’-二氢螺环[哌啶-4,7’-吡咯[3,2-d]嘧啶]-1-羧酸叔丁酯
0℃下，向步骤2中的2’-氯-6’-氧-5’，6’-二氢螺环[哌啶-4,7’-吡咯[3,2-d]嘧啶]-1-羧酸叔丁酯(130mg)的DMF(5mL)溶液中缓慢加入60％(矿物油)的氢化钠(30mg)，加毕后继续在0℃下搅拌10分钟。随后将碘甲烷(100mg)缓慢加入到反应液中，1小时后将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(30mL)中不断搅拌，有白色沉淀产生，过滤并干燥得目标化合物(110mg)。
步骤4：2’-氯-5’-甲基螺环[哌啶-4,7’-吡咯[3,2-d]嘧啶]-6’(5'H)-酮三氟乙酸盐
室温下，将2’-氯-5’-甲基-6’-氧-5’，6’-二氢螺环[哌啶-4,7’-吡咯[3,2-d]嘧啶]-1-羧酸叔丁酯(110mg)溶于二氯甲烷(10mL)中，随后将三氟乙酸(3mL)缓慢加入到反应液中，1小时后将反应液减压浓缩得目标化合物(100mg)。
中间体22：2-氯-7-(甲基-d3)-9-(4-氧代环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000068
在0℃下，向2-氯-9-(4-氧代环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(2.67g)的DMF(100mL)溶液中缓慢加入60％(矿物油)的氢化钠(600mg)，加毕后继续在0℃下搅拌0.5小时。随后将碘甲烷(1.41g)缓慢加入到反应液中，反应完成后将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中不断搅拌有白色沉淀产生，过滤并干燥得白色固体(2.5g)。
中间体23：2-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)氧基)乙烷-1-胺三氟乙酸盐
Figure PCTCN2021107304-appb-000069
步骤1：叔丁基(2-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)氧基)乙基)氨基甲酸酯
在0℃下，向7-甲基-6-硝基喹啉-4-醇(204mg)、叔丁基(2-羟乙基)氨基甲酸酯(320mg)和三苯基膦(526mg)的THF(30mL)溶液中缓慢滴加DIAD (306mg)，滴加完毕后反应升至室温并继续搅拌12小时。将滤液浓缩，残留物用用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得到淡黄色固体(300mg)。
步骤2：2-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)氧基)乙烷-1-胺三氟乙酸盐
在0℃下，将叔丁基(2-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)氧基)乙基)氨基甲酸酯(300mg)溶于二氯甲烷(10mL)中，向其缓慢加入三氟乙酸(3mL)。将该反应混合物升至室温搅拌1小时，反应液减压浓缩，蒸干后残余物不经纯化直接用于下步反应(250mg)。
中间体24：2-氯-7-乙基-9-(4-氧代环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000070
在0℃下，向2-氯-9-(4-氧代环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(2.67g)的DMF(100mL)溶液中缓慢加入60％(矿物油)的氢化钠(600mg)，加毕后继续在0℃下搅拌0.5小时。随后将碘乙烷(1.58g)缓慢加入到反应液中，反应完成后将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中不断搅拌有白色沉淀产生，过滤并干燥得白色固体(2.3g)。
实施例1：4-(7-甲基-2-(((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基))-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000071
氮气保护下，将中间体1 4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-腈(59mg)、中间体4 7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺(30mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(20mL)中，将反应瓶用氮气置换三次并加热至100℃搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化，得到目标化合物(35mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.07(s,1H),8.77(s,1H),8.35(s,1H),8.18(s,1H),7.68(s,1H),3.87-3.93(m,2H),3.52-3.69(m,2H),3.28(s,3H),2.68-2.76(m,2H),2.57-2.64(m,2H),2.35(s,3H)。
实施例2：7-甲基-2-(((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-9-(四氢)-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-硫酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000072
氮气保护下，将中间体3 2-氯-7-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-硫酮(57mg)、中间体4 7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺(30mg)、RuPhos Pd G3(18mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(20mL)中，加热 至100℃搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化，得到目标化合物(15mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.03(s,1H),9.01(s,1H),8.42(s,1H),8.36(s,1H),7.70(s,1H),5.05-5.15(m,1H)3.92(dd,J＝11.6Hz,4.0Hz,2H),3.64(s,3H),3.38(t,J＝11.6Hz,2H),2.56-2.67(m,2H),2.35(s,3H),1.61-1.68(m,2H)。
实施例3：7-甲基-2-(((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-9-吗啉代-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000073
氮气保护下，将中间体5 2-氯-7-甲基-9-吗啉代-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(54mg)、中间体4 7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺(30mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(20mL)中，加热至100℃搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝15:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(33mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.09(s,1H),8.82(s,1H),8.34(s,1H),8.05(s,1H),7.67(s,1H),3.66-3.72(m,4H),3.32-3.38(m,4H),3.25(s,3H),2.36(s,3H)。
实施例4：4-(7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000074
氮气保护下，将中间体1 4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-腈(59mg)、中间体8 7-甲基喹啉-6-胺(32mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(20mL)中，加热至100℃搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(43mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.68-8.72(m,2H),8.26(s,1H),8.25(s,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.39(dd,J＝7.6Hz,4.4Hz,1H),3.85-3.92(m,2H),3.57(t,J＝11.6Hz,2H),3.29(s,3H),2.71-2.80(m,2H),2.59-2.66(m,2H),2.47(s,3H)。
实施例5：4-(7-甲基-2-((7-甲基-噌啉-6-基)氨基)-8-氧代7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000075
氮气保护下，将中间体1 4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-腈(59mg)、中间体9 7-甲基噌啉-6-胺(32mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(20mL)中，加热至100℃搅拌2小时。 冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(23mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.12(d,J＝5.6Hz,1H),8.85(s,1H),8.48(s,1H),8.35(s,1H),8.22(s,1H),7.91(d,J＝6.0Hz,1H),3.92-3.99(m,2H),3.61(t,J＝11.2Hz,2H),3.33(s,3H),2.76-2.83(m,2H),2.62-2.68(m,2H),2.59(s,3H)。
实施例6：4-(7-甲基-2-((7-甲基喹喔啉-6-基)氨基)-8-氧代7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000076
氮气保护下，将中间体1 4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-腈(59mg)、中间体10 7-甲基喹喔啉-6-胺(32mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(20mL)中，加热至100℃搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(27mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.78(s,1H),8.77(d,J＝2.0Hz,1H),8.71(d,J＝2.0Hz,1H),8.48(s,1H),8.30(s,1H),7.87(s,1H),3.92-3.98(m,2H),3.61(t,J＝11.2Hz,2H),3.32(s,3H),2.67-2.84(m,4H),2.53(s,3H)。
实施例7：4 4-氯-2 7,4 6-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧杂-3-氮杂-2(9,2)-嘌呤-1(4,1)-哌啶-4(1,3)-苯并环辛烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000077
步骤1：1-(3-溴丙氧基)-2-氯-4-甲基-5-硝基苯
在0℃下，向2-氯-4-甲基-5-硝基苯酚(1.87g)、3-溴-1-丙醇(1.39g)和三苯基膦(3.96g)的甲苯(20mL)溶液中缓慢滴加DIAD(2.2g)，滴加完毕后升至室温并继续搅拌12小时。将反应液浓缩，残留物用用硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝30:1(V:V))纯化得到白色油状物(2.1g)。
步骤2：2-氯-9-(1-(3-(2-氯-4-甲基-5-硝基苯氧基)丙基)哌啶-4-基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
氮气保护下，将上述1-(3-溴丙氧基)-2-氯-4-甲基-5-硝基苯(307mg)、中间 体6(300mg)和碳酸钾(276mg)溶于DMF(20mL)中，加热至100℃并搅拌2小时。将反应液冷却至室温，倒入冰水中有固体产生，过滤并干燥得淡黄色固体(300mg)。
步骤3：9-(1-(3-(5-氨基-2-氯-4-甲基苯氧基)丙基)哌啶-4-基)-2-氯-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
室温下，向2-氯-9-(1-(3-(2-氯-4-甲基-5-硝基苯氧基)丙基)哌啶-4-基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(300mg)的醋酸(15mL)溶液中加入还原铁粉(0.5g)，然后升至45℃搅拌2小时。冷却后将反应液倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(200mg)。
步骤4：4 4-氯-2 7,4 6-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧杂-3-氮杂-2(9,2)-嘌呤-1(4,1)-哌啶-4(1,3)-苯并环辛烷-2 8-酮
氮气保护下，将上述9-(1-(3-(5-氨基-2-氯-4-甲基苯氧基)丙基)哌啶-4-基)-2-氯-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(47mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(65mg)溶于二氧六环(10mL)中，加热至100℃并搅拌2小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残留物用薄层色谱法纯化(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝10:1(V:V))，得到目标化合物(13mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.44(s,1H),8.17(s,1H),7.97(s,1H),7.15(s,1H),4.24-4.32(m,1H),4.06(t,J＝5.2Hz,2H),3.30(s,3H),2.70-2.88(m,4H),2.60(t,J＝6.4Hz,2H),2.18-2.29(m,5H),1.77-1.85(m,2H),1.55-1.60(m,2H)。
实施例8：2 7,4 6-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧杂-3-氮杂-2(9,2)-嘌呤-1(4,1)-哌啶-4(1,3)-苯并环辛烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000078
依据实施例7的合成方法使用替代的酚类作为起始原料合成本化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.43(s,1H),8.14(s,1H),7.34-7.50(br,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),6.70-6.77(m,1H),4.38-4.51(m,1H),4.16-4.24(m,2H),2.98-3.45(m,7H),2.57-2.71(m,2H),2.17(s,3H),1.82-1.99(m,4H),1.64-1.76(m,2H)。
实施例9：2 7,4 6-二甲基-2 8-氧代-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧代-3-氮杂-2(9,2)-嘌呤-1(4,1)-哌啶-4(1,3)-苯并环辛烷-4 4-腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000079
依据实施例7的合成方法使用替代的酚类作为起始原料合成本化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.56(s 1H),8.28(s,1H),8.24(s,1H),7.42(s,1H),4.26-4.35(m,1H),4.19(t,J＝5.2Hz,2H),3.32(s,3H),2.69-2.88(m,4H), 2.56-2.62(m,2H),2.26(s,3H),2.15-2.24(m,2H),1.82-1.90(m,2H),1.60-1.67(m,2H)。
实施例10：4-(7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸甲酯
Figure PCTCN2021107304-appb-000080
室温下将中间体6 2-氯-7-甲基-9-(哌啶-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(268mg)、氯甲酸甲酯(95mg)溶于二氯甲烷(20mL)中，缓慢加入三乙胺(200mg)并继续搅拌2小时。将反应液倒入水中并用二氯甲烷萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。经硅胶柱进行纯化残余物(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:1(V:V))得4-(2-氯-7-甲基-8-氧-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸甲酯(100mg)。
氮气保护下，将上述4-(2-氯-7-甲基-8-氧-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸甲酯(66mg)、中间体4 7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺(30mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(20mL)中，加热至100℃搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化，得到目标化合物(33mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.03(s,1H),8.66(s,1H),8.34(s,1H),8.04(s,1H),7.65(s,1H),4.28-4.39(m,1H),3.99-4.15(m,2H),3.56(s,3H),3.26(s,3H),2.76-2.96(m,2H),2.22-2.35(m,5H),1.68-1.74(m,2H)。
实施例11：2 7,4 6-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧杂-3-氮杂-2(9,2)-嘌呤-1(4,1)-哌啶-4(1,3)-苯并环癸烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000081
依据实施例7的合成方法使用替代的酚类和合适的溴代脂肪醇作为起始原料合成本化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.15(s,1H),7.87(s,1H),7.84(s,1H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),6.41-6.46(m,1H),4.05-4.16(m,1H),3.93-3.98(m,2H),3.29(s,3H),2.83-2.92(m,2H),2.50-2.64(m,2H),2.28-2.35(m,2H),2.19(s,3H),1.96(t,J＝11.6Hz,2H),1.52-1.70(m,6H),1.38-1.48(m,2H)。
实施例12：4 4-氯-2 7,4 6-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧杂-3-氮杂-2(9,2)-嘌呤-1(4,1)-哌啶-4(1,3)-苯并环庚烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000082
依据实施例7的合成方法使用替代的酚类和溴代脂肪醇作为起始原料合成本化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.24(s,1H),8.18(s,1H),8.13(s,1H),7.16(s,1H),4.31-4.40(m,1H),4.23-4.30(m,2H),3.29(s,3H),2.99-3.04(m,2H),2.64-2.86(m,6H),2.22(s,3H),1.38-1.45(m,2H)。
实施例13：4-(7-甲基-2-((6-甲基苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000083
在氮气保护下，将中间体1 4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-腈(59mg)、6-甲基苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-胺(32mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(20mL)中，加热至100℃并搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(13mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.67(s,1H),8.45(s,1H),8.31(s,1H),7.87(s,1H),3.92-3.99(m,2H),3.61(t,J＝11.2Hz,2H),3.32(s,3H),2.76-2.83(m,2H),2.66-2.72(m,2H),2.50(s,3H)。
实施例14：4-(2-((1,4-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000084
氮气保护下，将中间体1 4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-腈(59mg)、5-氨基-1,4-二甲基吡啶-2(1H)-酮(28mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(20mL)中，加热至100℃并搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(35mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.32(s,1H),8.07(s,1H),7.61(s,1H),6.24(s,1H),3.86-3.93(m,2H),3.57(t,J＝10.8Hz,2H),3.34(s,3H),3.25(s,3H),2.69-2.76(m,2H),2.55(d,J＝12.8Hz,2H),1.98(s,3H)。
实施例15：2 7,4 6-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5,9-二氧-3-氮杂-2(9,2)-嘌呤-4(1,3)-苯扎-1(1,4)-环己萘-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000085
依据实施例7的合成方法使用替代的酚类、合适的溴代脂肪醇与中间体7作为起始原料合成本化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.13(s,1H),7.93(s,1H),7.81(d,J＝2.0Hz,1H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),6.49(dd,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),4.07-4.17(m,3H),3.46-3.54(m,3H),3.29(s,3H),2.41-2.54(m,2H),2.19(s,3H),1.93-2.04(m,2H),1.81-1.90(m,2H),1.41-1.56(m,4H)。
实施例16：1 7,3 6-二甲基-1 8,1 9-二氢-1 7H-4-氧杂-2-氮杂-1(2,9)-嘌呤-3(1,3)-苯并环癸烷-1 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000086
步骤1：4-((6-溴己基)氧基)-1-甲基-2-硝基苯
在0℃下，向4-甲基-3-硝基苯酚(1.53g)、6-溴正己醇(2.0g)和三苯基膦(3.96g)的甲苯(20mL)溶液中缓慢滴加DIAD(2.2g)，滴加完毕后，升至室温并继续搅拌12小时。过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝30:1(V:V))纯化得到淡黄色油状物(2.0g)。
步骤2：2-氯-7-甲基-9-(6-(4-甲基-3-硝基苯氧基)己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
将上述4-((6-溴己基)氧基)-1-甲基-2-硝基苯(300mg)、中间体11 2-氯-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(184mg)和碳酸钾(276mg)溶于DMF(10mL)中，加热至100℃搅拌3小时。冷却至室温，反应液倒入冰水中有固体产生，固体经过滤并干燥后不经纯化直接用于下一步(350mg)。
步骤3：9-(6-(3-氨基-4-甲基苯氧基)己基)-2-氯-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
室温下，向2-氯-7-甲基-9-(6-(4-甲基-3-硝基苯氧基)己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(350mg)的醋酸(15mL)溶液中加入还原铁粉(0.5g)，然后升至45℃搅拌1小时。冷却至室温，将反应液倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用硅胶柱 色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得淡黄色固体(220mg)。
步骤4：1 7,3 6-二甲基-1 8,1 9-二氢-1 7H-4-氧杂-2-氮杂-1(2,9)-嘌呤-3(1,3)-苯并环癸烷-1 8-酮
氮气保护下，将上述9-(6-(3-氨基-4-甲基苯氧基)己基)-2-氯-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(39mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(65mg)溶于二氧六环(10mL)中，加热至100℃并搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝30:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(15mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.13(s,1H),7.97(d,J＝2.4Hz,1H),7.94(s,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.39(dd,J＝8.4Hz,2.4Hz,1H),4.03-4.07(m,2H),3.68-3.73(m,2H),3.29(s,3H),2.20(s,3H),1.71-1.82(m,4H),1.37-1.52(m,4H)。
实施例17：4 4-氟-2 7,4 6-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧杂-3-氮杂-2(9,2)-嘌呤-1(4,1)-哌啶-4(1,3)-苯并环八烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000087
依据实施例7的合成方法使用替代的酚类作为起始原料合成本化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.08-8.15(m,3H),6.99(d,J＝12.0Hz,1H),4.20-4.31(m,1H),4.12(t,J＝4.8Hz,2H),3.29(s,3H),2.85-2.92(m,2H),2.58-2.78(m,4H),2.28-2.39(m,2H),2.21(s,3H),1.96-1.82(m,2H),1.47-1.54(m,2H)。
实施例18：7-甲基-2-((6-甲基苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000088
在氮气保护下，将中间体2：2-氯-7-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(54mg)、6-甲基苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-胺(32mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(20mL)中，加热至100℃并搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(33mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.56(s,1H),8.50(s,1H),8.21(s,1H),7.86(s,1H),4.38-4.49(m,1H),3.92-3.98(m,2H),3.40(t,J＝11.2Hz,2H),3.31(s,3),2.48-2.58(m,5H),1.64-1.71(m,2H)。
实施例19：7-甲基-2-((5-甲基-[1,2,5]噻二唑[3,4-b]吡啶-6-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000089
在氮气保护下，将中间体2：2-氯-7-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H- 嘌呤-8-酮(54mg)、5-甲基-[1,2,5]噻二唑[3,4-b]吡啶-6-胺(33mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(20mL)中，加热至100℃并搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(28mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.88(s,1H),8.82(s,1H),8.22(s,1H),4.39-4.50(m,1H),3.93-3.97(m,2H),3.40(t,J＝11.6Hz,2H),3.32(s,3H),2.79(s,3H),2.47-2.57(m,2H),1.65-1.72(m,2H)。
实施例20：4-(7-甲基-2-((5-甲基-[1,2,5]噻二唑[3,4-b]吡啶-6-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000090
在氮气保护下，将中间体1 4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-腈(59mg)、5-甲基-[1,2,5]噻二唑[3,4-b]吡啶-6-胺(33mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(20mL)中，加热至100℃并搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(19mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.02(s,1H),8.73(s,1H),8.33(s,1H),3.92-3.99(m,2H)，3.57-3.64(m,2H),3.32(s,3H),2.74-2.82(m,5H),2.65-2.71(m,2H)。
实施例21：7-甲基-2-((6-甲基吡啶[2,3-b]吡嗪-7-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000091
在氮气保护下，将中间体2：2-氯-7-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(54mg)、6-甲基吡啶[2,3-b]吡嗪-7-胺(32mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(20mL)中，加热至100℃并搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(22mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.96(s,1H),8.90(s,1H),8.86(s,2H),8.22(s,1H),4.40-4.50(m,1H),3.91-3.98(m,2H),3.39(t,J＝12.0Hz,2H),3.32(s,3H),2.80(s,3H),2.47-2.58(m,2H),1.64-1.71(m,2H)。
实施例22：4-(7-甲基-2-((6-甲基吡啶[2,3-b]吡嗪-7-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000092
在氮气保护下，将中间体1 4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四 氢-2H-吡喃-4-腈(59mg)、6-甲基吡啶[2,3-b]吡嗪-7-胺(32mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(20mL)中，加热至100℃并搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(21mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.09(s,1H),8.88(s,2H),8.82(s,1H),8.34(s,1H),3.92-3.99(m,2H),3.58-3.64(m,2H),3.33(s,3H),2.67-2.82(m,7H)。
实施例23：7-甲基-2-((7-甲基咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000093
在氮气保护下，将中间体2：2-氯-7-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(54mg)、7-甲基咪唑[1,2-b]哒嗪-6-胺(30mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(20mL)中，加热至100℃并搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝15:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(18mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.33(s,1H),8.07(s,1H),7.97(s,1H),7.89(s,1H),7.59(d,J＝1.2Hz,1H),4.30-4.41(m,1H),3.88-3.93(m,2H),3.31-3.35(m,2H),3.28(s,3H),2.23(s,3H),1.58-1.65(m,2H),1.20-1.27(m,2H)。
实施例24：4-(7-甲基-2-((8-甲基-4-氧代-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶-7-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-腈
在氮气保护下，将中间体1 4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-腈(59mg)、7-氨基-8-甲基-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶-4-酮(35mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(20mL)中，加热至100℃并搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(32mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.36(s,1H),8.89(s,1H),8.28(s,1H),8.19(d,J＝6.0Hz,1H),7.62(s,1H),6.25(d,J＝6.0Hz,1H),3.91-3.97(m,2H),3.54-3.61(m,2H),3.31(s,3H),2.66-2.72(m,4H),2.47(s,3H)。
实施例25：9-(4-(2-甲氧基乙基)四氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000094
氮气保护下，将中间体12 2-氯-9-(4-(2-甲氧基乙基)四氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(65mg)、中间体4 7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺(30mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(20mL)中，将反应瓶用氮气置换三次并加热至100℃搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化，得到目标化合物(45mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.95(s,1H),8.55(s,1H),8.34(s,1H),8.08(s,1H),7.68(s,1H),3.54-3.62(m,2H),3.34-3.41(m,2H),3.16-3.25(m,7H),2.87(s,3H),2.32(s,3H)，1.98-2.03(m,2H),1.58-1.66(m,2H)。
实施例26：4 4-氯-2 7,4 6-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧杂-3-氮杂-2(9,2)-嘌呤-1(4,1)-哌啶-4(1,3)-苯并环庚烷-2 8,7-二酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000095
依据实施例7的合成方法使用替代的酚类和溴代乙酰氯作为起始原料合成本化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.21(s,1H),7.88(s,1H),7.82(s,1H),7.17(s,1H),5.02-5.12(m,2H),4.60-4.71(m,1H),4.16-4.23(m,1H),3.72-3.80(m,1H),3.29(s,3H),2.72-2.90(m,2H),2.27-2.42(m,2H),2.23(s,3H),1.78-1.86(m,1H),1.57-1.65(m,1H)。
实施例27：4 4-氯-2 7-甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧-3-氮杂-2(9,2)-嘌呤-1(4,1)-哌啶-4(1,3)-苯并环庚烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000096
依据实施例7的合成方法使用替代的酚类和溴代乙醇作为起始原料合成本化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.55(d,J＝2.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.20(d,J＝8.8Hz,1H),7.11(s,1H),6.43(dd,J＝8.8Hz,2.8Hz,1H),4.51-4.60(m,1H),4.36-4.40(m,2H),3.40(s,3H),3.21-3.25(m,2H),2.94-3.03(m,4H),2.81-2.86(m,2H),1.61-1.64(m,2H)。
实施例28：4 4-氯-2 7,4 6-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧-3-氮杂-2(9,2)-嘌呤-1(4,1)-哌啶-4(1,3)-苯并环己烷-2 8,6-二酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000097
依据实施例7的合成方法使用替代的酚类和CDI作为起始原料合成本化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.75(s,1H),8.60(s,1H),8.15(s,1H),7.19(s,1H),4.64-4.75(m,1H),4.02-4.09(m,1H),3.87-3.96(m,1H),3.26-3.36(m,4H),3.06-3.15(m,1H),2.40-2.52(m,1H),2.13-2.28(m,4H),1.82-1.90(m,1H),1.62-1.74(m,1H)。
实施例29：2-(2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-基)乙腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000098
步骤1：2-(2-氯-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-基)乙腈
在0℃下，向2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(254mg)的DMF(10mL)溶液中缓慢加入60％(矿物油)的氢化钠(80mg)，加毕后继续在0℃下搅拌0.5小时。随后将溴乙腈(150mg)缓慢加入到反应液中，反应完成后将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(77mg)。
步骤2：2-(2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-基)乙腈
氮气保护下，将上述2-(2-氯-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-基)乙腈(58mg)、中间体4 7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺(30mg)、RuPhos Pd G3(20mg)和碳酸铯(160mg)溶于二氧六环(10mL)中，将反应瓶用氮气置换三次并加热至100℃搅拌3小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化，得到目标化合物(45mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.05(s,1H),8.82(s,1H),8.36(s,1H),8.20(s,1H),7.69(s,1H),5.06(s,2H),4.34-4.43(m,1H),3.92(dd,J＝11.6Hz,4.0Hz,2H),3.37(t,J＝11.6Hz,2H),2.40-2.50(m,2H),2.35(s,3H),1.64-1.72(m,2H)。
实施例30：7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-9-(1-氧化三氢-2H-噻吩-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000099
氮气保护下，将2-氯-7-甲基-9-(1-氧化四氢-2H-硫代吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(仿照中间体1的合成方法使用4-氨基四氢-2H-硫代吡喃1-氧化物作为起始原料获得)(60mg)、中间体4 7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺(30mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(20mL)中，加热至100℃搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝15:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(43mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.03(s,0.5H),9.01(s,0.5H),8.65(s,0.5H),8.60(s,0.5H),8.35(s,0.5H),8.33(s,0.5H),8.05(s,0.5H),8.03(s,0.5H),7.68(s,0.5H),7.65(s,0.5H),4.32-4.47(m,1H),3.30-3.36(m,1H),3.26(s,1.5H),3.25(s,1.5H),2.94-3.14(m,2H),2.76-2.86(m,2H),2.48-2.60(m,1H),2.34(s,3H), 1.95-2.04(m,1H),1.69-1.77(m,1H)。
实施例31：4-(7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-碳腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000100
室温下将中间体6 2-氯-7-甲基-9-(哌啶-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(268mg)、溴化氰(110mg)溶于THF(20mL)中，缓慢加入三乙胺(200mg)并继续搅拌2小时。将反应液倒入水中并用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。经硅胶柱进行纯化残余物(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:1(V:V))得4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-碳腈(120mg)。氮气保护下，取上述4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-碳腈(59mg)、中间体4 7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺(30mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(20mL)中，加热至100℃搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化，得到目标化合物(36mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.04(s,1H),8.67(s,1H),8.33(s,1H),8.05(s,1H),7.67(s,1H),4.22-4.35(m,1H),3.42-3.50(m,2H),3.26(s,3H),3.10-3.22(m,2H),2.44-2.56(m,2H),2.35(s,3H),1.69-1.79(m,2H)。
实施例32：2 7,4 2-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧杂-3-氮杂-2(9,2)-嘌呤-1(4,1)-哌啶-4(1,4)-苯环壬烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000101
依据实施例7的合成方法使用替代的酚类作为起始原料合成本化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.46(s,1H),7.98(s,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.85(s,1H),6.78(d,J＝7.6Hz,1H),4.04-4.20(m,2H),3.77-4.03(m,1H),3.22(s,3H),2.52-2.79(m,2H),2.04-2.30(m,4H),2.01(s,3H),1.58-1.78(m,4H),1.28-1.56(m,4H)。
实施例33：9-(1,3-二甲氧基丙烷-2-基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000102
氮气保护下，将2-氯-9-(1,3-二甲氧基丙烷-2-基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(仿照中间体1的合成方法获得)(58mg)、中间体4 7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺(30mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(20mL)中，加热至100℃搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝15:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(43mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.08(s,1H),8.63(s,1H),8.34(s,1H),8.08(s,1H),7.68(s,1H),4.63-4.70(m,1H),3.87(t,J＝9.6Hz,2H),3.56(dd,J＝10.4Hz,5.6Hz,2H),3.28(s,3H),3.16(s,6H),2.35(s,3H)。
实施例34：7-甲基-2-((3-甲基-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000103
氮气保护下，将中间体2：2-氯-7-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(54mg)、3-甲基-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-胺(30mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(20mL)中，加热至100℃搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝15:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(13mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.50-8.66(m,1H),8.23(d,J＝4.8Hz,1H),8.13(s,1H),7.37(d,J＝4.8Hz,1H),4.37-4.52(m,1H),3.89-4.02(m,2H),3.60(s,3H),3.37-3.52(m,5H),2.47-2.59(m,2H),1.57-1.70(m,2H)。
实施例35：7-环丙基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000104
步骤1：2-氯-7-环丙基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在室温下，向2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(254mg)的1,2-二氯乙烷(10mL)溶液中依次加入环丙基硼酸(100mg)、醋酸铜(20mg)和吡啶(160mg)，加完后继续开口搅拌12小时。反应完成后将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(150mg)。
步骤2：7-环丙基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-9-(四 氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
氮气保护下，将上述2-氯-7-环丙基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(60mg)、中间体4 7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺(30mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(160mg)溶于二氧六环(10mL)中，将反应瓶用氮气置换三次并加热至100℃搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化，得到目标化合物(45mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.05(s,1H),8.66(s,1H),8.33(s,1H),8.02(s,1H),7.67(s,1H),4.28-4.40(m,1H),3.86-3.97(m,2H),3.34-3.42(m,2H),2.83-2.91(m,1H),2.39-2.52(m,2H),2.35(s,3H),1.56-1.68(m,2H),0.80-0.99(m,4H)。
实施例36：2-((1,4-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000105
氮气保护下，将中间体2：2-氯-7-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(54mg)、5-氨基-1,4-二甲基吡啶-2(1H)-酮(28mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(20mL)中，加热至100℃搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝15:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(15mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.21(s,1H),7.94(s,1H),7.62(s,1H),6.23(s,1H),4.29-4.38(m,1H),3.92(dd,J＝11.6Hz,4.4Hz,2H),3.37(t,J＝11.6Hz,2H),3.35(s,3H),3.23(s,3H),2.41-2.51(m,2H),1.98(s,3H),1.60(dd,J＝12.4Hz,2.4Hz,2H)。
实施例37：13,20-二甲基-1,5,10,15,17,20,23-七氮杂五环[14.5.2.2 2 , 5.1 10 , 14.0 19 , 22]六碳-12,14(24)，16,18,22-戊烯-11,21-二酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000106
依据实施例7的合成方法使用替代的硝基吡啶酮类作为起始原料合成本化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.49(s,1H),8.16(s,1H),7.86(s,1H),6.24(s,1H),4.21-4.30(m,1H),3.80-3.86(m,2H),3.26-3.32(m,5H),2.82-2.88(m,2H),2.62-2.73(m,2H),2.17-2.28(m,5H),1.49-1.69(m,6H)。
实施例38：4-(7-甲基-2-((6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-7-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000107
在氮气保护下，将中间体1 4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-腈(59mg)、6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-7-胺(30mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(20mL)中，加热至100℃并搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(41mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.59-8.71(m,2H),8.14(s,1H),7.76-7.92(m,1H),7.36-7.55(m,1H),6.68-6.82(m,1H),3.81-3.92(m,2H),3.46-3.60(m,2H),3.27(s,3H),2.65-2.78(m,2H),2.52-2.61(m,2H),2.24(s,3H)。
实施例39：4-(2-((4-氯-7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000108
在氮气保护下，将中间体1 4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-腈(59mg)、4-氯-7-甲基喹啉-6-胺(依据专利WO2019/238929A1中描述的方法合成)(38mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(20mL)中，加热至100℃并搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(31mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.80(s,1H),8.63(d,J＝4.4Hz,1H),8.43(s,1H),8.27(s,1H),7.91(s,1H),7.60(d,J＝4.4Hz,1H),3.84-3.92(m,2H),3.51-3.60(m,2H),3.31(s,3H),2.62-2.80(m,4H),2.50(s,3H)。
实施例40：4-(2-((4-甲氧基-7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000109
在氮气保护下，将中间体1 4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-腈(59mg)、4-甲氧基-7-甲基喹啉-6-胺(依据专利WO2019/238929A1中描述的方法合成)(38mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(20mL)中，加热至100℃并搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(45mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.67(s,1H),8.55(d,J＝4.8Hz,1H),8.34(s,1H),8.23(s,1H),7.74(s,1H),6.88(d,J＝5.2Hz,1H),3.97(s,3H),3.81-3.88(m,2H),3.52-3.60(m,2H),3.30(s,3H)，2.62-2.77(m,4H),2.44(s,3H)。
实施例41：4-(7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-6-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000110
Figure PCTCN2021107304-appb-000111
步骤1：7-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-6-胺
氮气保护下，将6-溴-7-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶(212mg)、RuPhos Pd G3(84mg)、二苯甲酮亚胺(182mg)和碳酸铯(650mg)溶于甲苯(15mL)中，加热至100℃并搅拌12小时。冷却至室温，过滤，固体用二氯甲烷洗涤，然后将滤液减压浓缩，将残余物溶于四氢呋喃(30mL)中并缓慢加入1M稀盐酸(10mL)，继续搅拌1小时后向该体系加入饱和碳酸氢钠水溶液直至pH为中性。然后加入乙酸乙酯萃取，有机相蒸干后用柱色谱法(洗脱剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到7-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-6-胺(103mg)。
步骤2：4-(7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-6-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
在氮气保护下，将中间体1 4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-腈(59mg)、7-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-6-胺(30mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(20mL)中，加热至100℃并搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝10:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(44mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.07(s,1H),8.77(s,1H),8.35(s,1H),8.18(s,1H),7.68(s,1H),3.87-3.94(m,2H),3.52-3.60(m,2H),3.28(s,3H),2.68-2.76(m,2H),2.58-2.64(m,2H),2.35(s,3H)。
实施例42：4 4-氯-6,6-二氟-2 7,4 6-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧杂-3-氮杂-2(9,2)-嘌呤-1(4,1)-哌啶-4(1,3)-苯并环庚烷-2 8,7-二酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000112
依据实施例7的合成方法使用替代的酚类和二氟溴乙酸乙酯作为起始原料合成本化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.34(s,1H),8.20(s,1H),7.96-7.98(m,1H),7.33(s,1H),4.68-4.77(m,1H),4.11-4.22(m,2H),3.41-3.48(m,1H),3.30(s,3H),2.96-3.04(m,1H),2.50-2.68(m,1H),2.46-2.53(m,1H),2.26(s,3H),1.94-2.02(m,1H),1.68-1.75(m,1H)。
实施例43：4-(7-甲基-2-((2-甲基-1,8-萘啶-3-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000113
Figure PCTCN2021107304-appb-000114
步骤1：2-甲基-1,8-萘啶-3-胺
将2-甲基-1,8-萘啶-3-羧酸(188mg)和DPPA(300mg)溶于甲苯(20mL)中，室温下缓慢加入三乙胺(0.5mL)并搅拌1小时。向体系中加入0.5mL水，随后在氮气保护下加热至80℃并搅拌2小时，冷却至室温，将反应液倒入水(150mL)中，反应液用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝2:1(V:V))纯化得淡黄色固体(60mg)。
步骤2：4-(7-甲基-2-((2-甲基-1,8-萘啶-3-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
在氮气保护下，将中间体1 4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-腈(59mg)、2-甲基-1,8-萘啶-3-胺(32mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(20mL)中，加热至100℃并搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(41mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.99(s,1H),8.86(dd,J＝4.4Hz,2.0Hz,1H),8.64(s,1H),8.25-8.27(m,2H),7.50(dd,J＝8-7.6Hz,4.4Hz,1H),3.86-3.93(m,2H),3.53-3.61(m,2H),3.31(s,3H),2.68-2.78(m,5H),2.58-2.65(m,2H)。
实施例44：4-(7-甲基-2-((7-甲基喹唑啉-6-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000115
在氮气保护下，将中间体1 4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-腈(59mg)、7-甲基喹唑啉-6-胺(依据专利WO2019/238929A1中描述的方法合成)(32mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(20mL)中，加热至100℃并搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(39mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.36(s,1H),9.09(s,1H),8.84(s,1H),8.45(s,1H),8.28(s,1H),7.83(s,1H),3.88-3.94(m,2H),3.54-3.62(m,2H),3.31(s,3H),2.74-2.82(m,2H),2.58-2.64(m,2H),2.53(s,3H)。
实施例45：2-((7-氯-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000116
在氮气保护下，将中间体2 2-氯-7-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(54mg)、7-氯-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-胺(仿照专利 WO2019/238929A1中描述中间体4的方法合成)(34mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(20mL)中，加热至100℃并搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(18mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.19(s,1H),8.29(s,1H),7.95(s,1H),7.85(s,1H),7.37(s,1H),4.52-4.61(m,1H),4.15(dd,J＝11.6Hz,4.4Hz,2H),3.51-3.59(m,2H),3.43(s,3H),2.72-2.82(m,2H),1.71-1.77(m,2H)。
实施例46：4-(2-((7-氯-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000117
在氮气保护下，将中间体1 4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-腈(59mg)、7-氯-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-胺(34mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(20mL)中，加热至100℃并搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(39mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.04(s,1H),8.30(s,1H),8.03(s,1H),7.86(s,1H),7.37(s,1H),4.10-4.17(m,2H),3.89-3.95(m,2H),3.43(s,3H),2.77-2.87(m,4H)。
实施例47：4-(7-甲基-2-((7-甲基苯并噻唑-6-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000118
步骤1：7-甲基苯并噻唑-6-胺
氮气保护下，将6-溴-7-甲基苯并[d]噻唑(228mg)、RuPhos Pd G3(80mg)、二苯甲酮亚胺(182mg)和碳酸铯(650mg)溶于甲苯(10mL)中，加热至100℃并搅拌5小时。冷却至室温，过滤，固体用二氯甲烷洗涤然后将滤液减压浓缩，将残余物溶于四氢呋喃(30mL)中并缓慢加入1M稀盐酸(10mL)，继续搅拌1小时后向该体系加入饱和碳酸氢钠水溶液直至pH为中性。加入乙酸乙酯萃取，有机相蒸干后用柱色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到7-甲基苯并噻唑-6-胺(73mg)。
步骤2：4-(7-甲基-2-((7-甲基苯并噻唑-6-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
在氮气保护下，将中间体1 4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-腈(59mg)、7-甲基苯并噻唑-6-胺(33mg)、RuPhos Pd G3(9 mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(20mL)中，加热至100℃并搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(37mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.25(s,1H),8.93(s,1H),8.12(s,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),3.82-3.92(m,2H),3.46-3.60(m,2H),3.33(s,3H),2.65-2.76(m,2H),2.50-2.59(m,2H),2.41(s,3H)。
实施例48：4-(7-甲基-2-((6-甲基苯并[d][1,3]二恶英-5-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000119
在氮气保护下，将中间体1 4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-腈(59mg)、6-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环-5-胺(30mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(20mL)中，加热至100℃并搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(45mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.40(s,1H),8.07(s,1H),6.95(s,1H),6.74(s,1H),5.92(s,2H),3.86-3.92(m,2H),3.53-3.61(m,2H),3.25(s,3H),2.68-2.77(m,2H),2.54-2.61(m,2H),2.07(s,3H)。
实施例49：4-(7-甲基-2-((7-甲基苯并噻唑-6-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000120
步骤1：7-甲基苯并噻唑-6-胺
氮气保护下，将6-溴-7-甲基苯并[d]噻唑(228mg)、RuPhos Pd G3(80mg)、二苯甲酮亚胺(182mg)和碳酸铯(650mg)溶于甲苯(10mL)中，加热至100℃并搅拌5小时。冷却至室温，过滤，固体用二氯甲烷洗涤然后将滤液减压浓缩，将残余物溶于四氢呋喃(30mL)中并缓慢加入1M稀盐酸(10mL)，继续搅拌1小时后向该体系加入饱和碳酸氢钠水溶液直至PH为中性。加入乙酸乙酯萃取，有机相蒸干后用柱色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到5-甲基苯并噻唑-6-胺(40mg)。
步骤2：4-(7-甲基-2-((7-甲基苯并噻唑-6-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
在氮气保护下，将中间体1 4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-腈(59mg)、7-甲基苯并噻唑-6-胺(33mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(20mL)中，加热至100℃并搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲 醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(31mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.25(s,1H),8.93(s,1H),8.12(s,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),3.82-3.92(m,2H),3.46-3.60(m,2H),3.33(s,3H),2.65-2.76(m,2H),2.50-2.59(m,2H),2.41(s,3H)。
实施例50：4-(7-甲基-2-((6-甲基吡唑[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000121
在氮气保护下，将中间体1 4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-腈(59mg)、6-甲基吡唑[1,5-a]嘧啶-5-胺(32mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(20mL)中，加热至100℃并搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(22mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.39(s,1H),8.75(s,1H),8.33(s,1H),7.90(d,J＝2.0Hz,1H),6.15(d,J＝2.0Hz,1H),3.89-3.95(m,2H),3.54-3.62(m,2H),3.33(s,3H),2.82-2.91(m,2H),2.61-2.67(m,2H),2.34(s,3H)。
实施例51：4-(7-甲基-2-((3-甲基-1,5-萘啶-2-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000122
步骤1：3-甲基-1,5-萘啶-2-胺
氮气保护下，将3-溴-1,5-萘啶-2-胺(224mg)、PdCl 2(dppf)(90mg)、三甲基环三硼氧烷(250mg)和碳酸钾(278mg)溶于二氧六环(20mL)和水(5mL)中，加热至100℃并搅拌2小时。冷却至室温，将反应液倒入水中(100mL)加入乙酸乙酯萃取，有机相蒸干后用柱色谱法(洗脱剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到3-甲基-1,5-萘啶-2-胺(90mg)。
步骤2：4-(7-甲基-2-((3-甲基-1,5-萘啶-2-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
在氮气保护下，将中间体1 4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-腈(59mg)、3-甲基-1,5-萘啶-2-胺(32mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(10mL)中，加热至100℃并搅拌3小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(49mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.42(s,1H),8.73(d,J＝3.2Hz,1H),8.30(s, 1H),8.11(s,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(dd,J＝8.8Hz,4.0Hz,1H),3.82-3.89(m,2H),349-3.57(m,2H),3.32(s,3H),2.79-2.88(m,2H),2.58-2.65(m,2H),2.45(s,3H)。
实施例52：4-(7-甲基-2-((7-甲基吡啶[2,3-b]吡嗪-6-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000123
在氮气保护下，将中间体1 4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-腈(59mg)、7-甲基吡啶[2,3-b]吡嗪-6-胺(32mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(20mL)中，加热至100℃并搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(14mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.64(s,1H),8.85(s,1H),8.72(s,1H),8.36(s,1H),8.18(s,1H),3.86-3.96(m,2H),3.50-3.61(m,2H),3.34(s,3H),2.70-2.90(m,4H),2.47(s,3H)。
实施例53：4-(2-((4,7-二甲基喹啉-6-基)氨基)-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000124
步骤1：4,7-二甲基喹啉-6-胺
氮气保护下，将4-氯-7-甲基喹啉-6-胺(192mg)、PdCl 2(dppf)(90mg)、三甲基环三硼氧烷(250mg)和碳酸钾(278mg)溶于二氧六环(20mL)和水(5mL)中，加热至100℃并搅拌4小时。冷却至室温，将反应液倒入水中(100mL)加入乙酸乙酯萃取，有机相干燥并蒸干后用柱色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到3-甲基-1,5-萘啶-2-胺(100mg)。
步骤2：4-(2-((4,7-二甲基喹啉-6-基)氨基)-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
在氮气保护下，将中间体1 4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-腈(59mg)、4,7-二甲基喹啉-6-胺(34mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(10mL)中，加热至100℃并搅拌3小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(37mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.74(s,1H),8.57(d,J＝4.4Hz,1H),8.20(s,1H),8.16(s,1H),7.81(s,1H),7.23(d,J＝4.4Hz,1H),3.81-3.88(m,2H),3.50-3.57(m,2H),3.29(s,3H),2.70-2.79(m,2H),2.54-2.61(m,5H),2.43(s,3H)。
实施例54：2 7,4 7-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧杂-3-氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(4,1)-哌啶环庚烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000125
依据实施例7的合成方法使用7-甲基-6-硝基喹啉-4-酚作为起始原料合成本化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.96(s,1H),8.49(d,J＝4.8Hz,1H),8.20(s,1H),8.05(s,1H),7.71(s,1H),6.93(d,J＝5.2Hz,1H),4.31-4.40(m,2H),4.18-4.30(m,1H),3.32(s,3H),2.90-3.03(m,4H),2.76-2.89(m,2H),2.52(s,3H),2.38-2.50(m,2H),1.56-1.66(m,2H)。
实施例55：4 4-氟-2 7,4 6-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧杂-3-氮杂-2(9,2)-嘌呤-1(4,1)-哌啶-4(1,3)-苯并环庚烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000126
依据实施例7的合成方法使用替代的酚类作为起始原料合成本化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.25(s,1H),8.17(s,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(d,J＝12.4Hz,1H),4.26-4.51(m,3H),3.31(s,3H),3.12-3.30(m,2H),2.81-3.11(m,4H),2.67-2.81(m,2H),2.21(s,3H),1.49-1.69(m,2H)。
实施例56：4-(2-((4-甲氧基-7-甲基喹唑啉-6-基)氨基)-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000127
在氮气保护下，将中间体1 4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-腈(59mg)、4-甲氧基-7-甲基喹唑啉-6-胺(38mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(20mL)中，加热至100℃并搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(48mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.76(s,1H),8.63(s,1H),8.42(s,1H),8.27(s,1H),7.74(s,1H),4.07(s,3H),3.84-3.92(m,2H),3.54-3.61(m,2H),3.31(s,3H),2.62-2.79(m,4H),2.48(s,3H)。
实施例57：4-(7-甲基-2-((6-甲基-[1,2,5]噻二唑[3,4-b]吡啶-5-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000128
在氮气保护下，将中间体1 4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-腈(59mg)、6-甲基-[1,2,5]噻二唑[3,4-b]吡啶-5-胺(33mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(20mL)中，加热至100℃并搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(17mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.62(s,1H),8.41(s,1H),8.16(s,1H),3.90-3.98(m,2H),3.56-3.63(m,2H),3.35(s,3H),2.85-2.94(m,2H),2.68-2.76(m,2H),2.47(s,3H)。
实施例58：4 4-氟-2 7,4 6-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-3,5-二氮杂-2(9,2)-嘌呤-1(4,1)-哌啶-4(1,3)-苯并环庚烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000129
仿照实施例7的合成方法使用2-氟-4-甲基-5-硝基苯胺作为起始原料合成本化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.19(s,1H),8.02(s,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),6.86(d,J＝12.0Hz,1H),5.63-5.70(br,1H),4.52-4.65(m,1H),3.20-3.53(m,11H),2.72-2.86(m,2H),2.16(s,3H),1.74-1.86(m,2H)。
实施例59：2 7,4 5-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧杂-3-氮杂-2(9,2)-嘌呤-4(4,2)-嘧啶-1(4,1)-哌啶环庚烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000130
仿照实施例7的合成方法使用5-甲基胞嘧啶作为起始原料合成本化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.73(s,1H),8.34(s,1H),8.09(s,1H),4.51-4.63(m,1H),4.40-4.47(m,2H),3.74-3.88(m,2H),3.35(s,3H),3.13-3.22(m,4H),2.78-2.95(m,2H),2.18(s,3H),1.67-1.82(m,2H)。
实施例60：4-(7-甲基-2-((5-甲基苯并噻唑-6-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000131
在氮气保护下，将中间体1 4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四 氢-2H-吡喃-4-腈(59mg)、5-甲基苯并噻唑-6-胺(33mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(20mL)中，加热至100℃并搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(34mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.19(s,1H),8.70(s,1H),8.36(s,1H),8.19(s,1H),7.89(s,1H),3.86-3.92(m,2H),3.52-3.59(m,2H),3.28(s,3H),2.67-2.75(m,2H),2.56-2.63(m,2H),2.37(s,3H)。
实施例61：4-(2-((5,7-二甲基喹啉-6-基)氨基)-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000132
在氮气保护下，将中间体1 4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-腈(59mg)、5,7-二甲基喹啉-6-胺(34mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(20mL)中，加热至100℃并搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(25mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.80(s,1H),8.76(s,1H),8.40(d,J＝7.6Hz,1H),8.03(s,1H),7.74(s,1H),7.41-7.48(m,1H),3.56-3.90(m,2H),3.32-3.52(m,2H),3.23(s,3H),2.50-2.74(m,2H),2.44(s,3H),2.31(s,3H),1.35-1.64(m,2H)。
实施例62：4-(7-甲基-2-((8-甲基喹啉-7-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000133
在氮气保护下，将中间体1 4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-腈(59mg)、8-甲基喹啉-7-胺(32mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(20mL)中，加热至100℃并搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(26mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.97(s,1H),8.84(dd,J＝4.0Hz,1.6Hz,1H),8.24(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),8.17(s,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.71(d,J＝9.2Hz,1H),7.40(dd,J＝8.4Hz,4.0Hz,1H),3.83-3.91(m,2H),3.50-3.58(m,2H),3.28(s,3H),2.68-2.76(m,2H),2.62(s,3H),2.54-2.61(m,2H)。
实施例63：4-(2-((7-氟-5-甲基喹啉-6-基)氨基)-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000134
Figure PCTCN2021107304-appb-000135
步骤1：6-溴-7-氟-5-甲基喹啉
将浓H 2SO 4(13.7g)缓慢加入到甘油(8.63g)中，温度保持低于70℃，接着加入4-溴-3-氟-5-甲基苯胺(6.1g)，然后升温至85℃搅拌40分钟。加入碘化钾(0.30g)、碘(0.34g)和水(1.50mL)，升温至135℃搅拌4小时。冷却至室温，倒入冰中淬灭反应，经硅藻土抽滤。将滤液用氨水调pH至7并用乙酸乙酯充分萃取。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物经柱层析后分别得到6-溴-7-氟-5-甲基喹啉(1.5g)和异构体6-溴-5-氟-7-甲基喹啉(1.1g)。
步骤2：7-氟-5-甲基喹啉-6-胺
氮气保护下，将6-溴-7-氟-5-甲基喹啉(240mg)、RuPhos Pd G3(80mg)、二苯甲酮亚胺(182mg)和碳酸铯(650mg)溶于甲苯(10mL)中，加热至100℃并搅拌5小时。冷却至室温，过滤，固体用二氯甲烷洗涤，将滤液减压浓缩，将残余物溶于四氢呋喃(30mL)中，缓慢加入1M稀盐酸(10mL)，继续搅拌1小时，向该体系加入饱和碳酸氢钠水溶液直至pH为中性。加入乙酸乙酯萃取，有机相蒸干后用柱色谱法(洗脱剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到7-氟-5-甲基喹啉-6-胺(120mg)。
步骤3：4-(2-((7-氟-5-甲基喹啉-6-基)氨基)-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
在氮气保护下，将中间体1 4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-腈(59mg)、7-氟-5-甲基喹啉-6-胺(35mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(20mL)中，加热至100℃并搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(42mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.01(s,1H),8.85(d,J＝2.8Hz,1H),8.47(d,J＝8.4Hz,1H),8.07(s,1H),7.63(d,J＝10.8Hz,1H),7.51(dd,J＝8.8Hz,4.4Hz,1H),3.74-3.83(m,2H),3.43-3.53(m,2H),3.25(s,3H),2.61-2.71(m,2H),2.53(s,3H),2.46-2.52(m,2H)。
实施例64：4-(2-((5-氟-7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000136
利用实施例63中步骤一中得到的6-溴-5-氟-7-甲基喹啉作为起始原料经过两步合成得目标化合物(30mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.92(s,1H),8.86(dd,J＝4.0Hz,1.2Hz,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.10(s,1H),7.76(s,1H),7.51(dd,J＝8.4Hz,4.0Hz,1H),3.70-3.78(m,2H),3.41-3.48(m,2H),3.26(s,3H),2.59-2.68(m,2H),2.44-2.50(m,2H),2.41(s,3H)。
实施例65：4-(2-((2,2-二氟-6-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环-5-基)氨基)-7- 甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000137
步骤1：2,2-二氟-6-甲基苯并[d][1,3]二恶英-5-胺
氮气保护下，将5-溴-2,2-二氟-6-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环(250mg)、RuPhos Pd G3(80mg)、二苯甲酮亚胺(182mg)和碳酸铯(650mg)溶于甲苯(10mL)中，加热至100℃并搅拌5小时。冷却至室温，过滤，固体用二氯甲烷洗涤然后将滤液减压浓缩，将残余物溶于四氢呋喃(30mL)中并缓慢加入1M稀盐酸(10mL)，继续搅拌1小时，向该体系加入饱和碳酸氢钠水溶液直至pH为中性。加入乙酸乙酯萃取，有机相蒸干后用柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到2,2-二氟-6-甲基苯并[d][1,3]二恶英-5-胺(95mg)。
步骤2：4-(2-((2,2-二氟-6-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环-5-基)氨基)-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
在氮气保护下，将中间体1 4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-腈(59mg)、2,2-二氟-6-甲基苯并[d][1,3]二恶英-5-胺(38mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(20mL)中，加热至100℃并搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(36mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.90(s,1H),7.69(s,1H),6.90(s,1H),6.58(s,1H),4.03-4.10(m,2H),3.82-3.90(m,2H),3.37(s,3H),2.72-2.82(m,4H),2.29(s,3H)。
实施例66：4-(7-甲基-2-((7-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000138
在氮气保护下，将中间体1 4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-腈(59mg)、7-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-胺(31mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(20mL)中，加热至100℃并搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(43mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.34(s,1H),8.07(s,1H),6.91(s,1H),6.64(s,1H),4.16(s,4H),3.87-3.93(m,2H),3.54-3.62(m,2H),3.25(s,3H),2.69-2.77(m,2H),2.56-2.63(m,2H),2.05(s,3H)。
实施例67：4-(7-甲基-2-((7-甲基苯并[b][1,4]二恶英-6-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000139
在氮气保护下，将中间体1 4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-腈(59mg)、7-甲基苯并[b][1,4]二恶英-6-胺(33mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(20mL)中，加热至100℃并搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(27mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.41(s,1H),8.11(s,1H),6.87(s,1H),6.53(s,1H),6.13(s,2H),3.89-3.96(m,2H),3.55-3.63(m,2H),3.26(s,3H),2.69-2.77(m,2H),2.57-2.63(m,2H),2.03(s,3H)。
实施例68：4-(2-((8-氟-7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000140
仿照实施例63，用4-溴-2-氟-3-甲基苯胺作为起始原料经过3步合成得目标化合物(20mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.93(s,1H),8.76(dd,J＝4.4Hz,1.6Hz,1H),8.25(s,1H),8.22(d,J＝8.4Hz,1H),8.08(s,1H),7.49(dd,J＝8.4Hz,4.4Hz,1H),3.85-3.92(m,2H),3.52-3.60(m,2H),3.30(s,3H),2.70-2.79(m,2H),2.58-2.64(m,2H),2.36(d,J＝2.4Hz,3H)。
实施例69：4-(2-((7-(二氟甲基)喹啉-6-基)氨基)-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000141
仿照实施例63，用4-溴-3-(二氟甲基)苯胺作为起始原料经过3步合成得目标化合物(22mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.95(s,1H),8.86(d,J＝2.8Hz,1H),8.34(s,1H),8.29(d,J＝8.4Hz,1H),8.24(s,1H),8.18(s,1H),7.57(dd,J＝8.4Hz,4.4Hz,1H),7.45(t,J＝54.2Hz,1H),3.84-3.91(m,2H),3.52-3.59(m,2H),3.31(s,3H),2.68-2.77(m,2H),2.56-2.62(m,2H)。
实施例70：2 7,4 5-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧杂-3-氮杂-2(9,2)-嘌呤-4(4,2)-吡啶-1(4,1)-哌啶环庚烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000142
仿照实施例7的合成方法使用2-溴-5-甲基-4-硝基吡啶作为起始原料合成本化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.45(s,1H),8.26(s,1H),8.02(s,1H),7.80(s,1H),4.35-4.45(m,1H),4.26-4.32(m,2H),3.32(s,3H),3.07-3.15(m,2H),2.62-2.88(m,6H),2.18(s,3H),1.37-1.45(m,2H)。
实施例71：4-(7-(甲基-d3)-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000143
仿照实施例1，在合成中间体1时用CD 3I(氘代碘甲烷)代替CH 3I作为替代原料经过2步合成得目标化合物(33mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.06(s,1H),8.76(s,1H),8.35(s,1H),8.18(s,1H),7.67(s,1H),3.87-3.93(m,2H),3.52-3.60(m,2H),2.68-2.76(m,2H),2.58-2.64(m,2H),2.35(s,3H)。
实施例72：4-(7-(甲基-d3)-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000144
仿照实施例71，用7-甲基喹啉-6-胺作为替代胺经过催化偶联反应得目标化合物(34mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.69-8.71(m,2H),8.26(s,1H),8.25(s,1H),8.14-8.17(m,1H),7.81(s,1H),7.39(dd,J＝8.4Hz,4.0Hz,1H),3.85-3.92(m,2H),3.53-3.60(m,2H),2.72-2.79(m,2H),2.59-2.65(m,2H),2.47(s,3H)。
实施例73：4 4-氯-2 7,4 6-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-噻-3-氮杂-2(9,2)-嘌呤-1(4,1)-哌啶-4(1,3)-苯并环庚烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000145
仿照实施例7的合成方法使用2-氯-4-甲基-5-硝基苯硫醇作为起始原料合成本化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.23(s,1H),7.88(s,1H),7.20(s,1H),6.86(s, 1H),4.47-4.58(m,1H),3.41(s,3H),3.21(t,J＝7.2Hz,2H),3.12-3.19(m,2H),3.09(t,J＝7.2Hz,2H),2.82-2.97(m,4H),2.29(s,3H),1.47-1.55(m,2H)。
实施例74：5 4-氯-3 7,5 6-二甲基-3 8,3 9-二氢-3 7H-6-氧-4-氮杂-3(9,2)-嘌呤-2(1,4)-哌啶-1,5(1,3)-二苯并环庚烷-3 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000146
仿照实施例7的合成方法使用2-氯-4-甲基-5-硝基苯酚和3-溴溴苄作为起始原料合成本化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.79(s,1H),7.43(s,1H),7.31(s,1H),7.12(s,1H),7.09(t,J＝8.0Hz,1H),6.86-6.90(m,1H),6.50(d,J＝7.6Hz,1H),5.27(s,1H),5.24(s,2H),4.64-4.74(m,1H),4.05-4.13(m,2H),3.39(s,3H),3.27(t,J＝13.6Hz,2H),2.59-2.72(m,2H),2.22(s,3H),1.61-1.69(m,2H)。
实施例75：4-(7-甲基-2-((6-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-7-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000147
步骤1：(E)-N'-(4-碘-5-甲基吡啶-2-基)-N，N-二甲基甲酰胺
在室温下，将4-碘-5-甲基吡啶-2-胺(2.34g)溶于甲苯(50mL)中，向其中加入1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(4.0mL)，将该反应混合物在回流下搅拌3小时。冷却至室温，减压浓缩，得到黄色固体的标题化合物(2.5g)。
步骤2：(E)-N-羟基-N'-(4-碘-5-甲基吡啶-2-基)甲酰胺
在室温下，将盐酸羟胺(1.4g)加入在MeOH(50mL)中的(E)-N'-(4-碘-5-甲基吡啶-2-基)-N，N-二甲基甲酰胺(2.5g)中。将该反应混合物在回流下搅拌2小时，冷却至室温，将该反应混合物倒入水中，用EtOAc(100mL)萃取。萃取液用饱和盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(2g)。
步骤3：7-碘-6-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶
在0℃下，将2,2,2-三氟乙酸酐(2.1g)加至在THF(50mL)中的(E)-N-羟基-N'-(4-碘-5-甲基吡啶-2-基)甲酰胺(2g)中。将该反应混合物在室温下搅拌18小时，然后浓缩。反应液倒入水中，加入乙酸乙酯萃取，有机相蒸干后用柱色谱法(洗 脱液：二氯甲烷:甲醇＝50:1(V:V))纯化残余物，得到标题化合物(1.2g)。
步骤4：6-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-7-胺
氮气保护下，将7-碘-6-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶(259mg)、RuPhos Pd G3(80mg)、二苯甲酮亚胺(182mg)和碳酸铯(650mg)溶于甲苯(10mL)中，加热至100℃并搅拌7小时。冷却至室温，过滤，固体用二氯甲烷洗涤，然后将滤液减压浓缩，将残余物溶于四氢呋喃(30mL)中，缓慢加入1M稀盐酸(10mL)，继续搅拌1小时，向该体系加入饱和碳酸氢钠水溶液直至pH为中性。加入乙酸乙酯萃取，有机相蒸干后用柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝10:1(V:V))纯化残余物，得到6-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-7-胺(90mg)。
步骤5：4-(7-甲基-2-((6-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-7-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
在氮气保护下，将中间体1 4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-腈(59mg)、6-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-7-胺(30mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(20mL)中，加热至100℃并搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝10:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(56mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.71(s,1H),8.68(s,1H),8.33(s,1H),8.27(s,1H),8.24(s,1H),3.95-4.01(m,2H),3.58-3.67(m,2H),3.32(s,3H),2.75-2.84(m,2H),2.67-2.73(m,2H),2.34(s,3H)。
实施例76：7-甲基-2-((6-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-7-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000148
氮气保护下，将中间体2：2-氯-7-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(54mg)、6-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-7-胺(30mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(20mL)中，加热至100℃搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝15:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(43mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.70(s,1H),8.53(s,1H),8.39(s,1H),8.23(s,2H),4.38-4.50(m,1H),3.90-4.01(m,2H),3.40(t,J＝11.2Hz,2H),3.32(s,3H),2.44-2.58(m,2H),2.36(s,3H),1.62-1.72(m,2H)。
实施例77：4-(7-(甲基-d3)-2-((6-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-7-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000149
仿照实施例71，用6-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-7-胺作为替代胺经过催化偶联反应得目标化合物(44mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.71(s,1H),8.68(s,1H),8.33(s,1H),8.27(s,1H),8.24(s,1H),3.94-4.02(m,2H),3.58-3.67(m,2H),2.74-2.84(m,2H),2.66-2.74 (m,2H),2.34(s,3H)。
实施例78：4-(7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure PCTCN2021107304-appb-000150
室温时，将4-(7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈(30mg)溶于THF(10mL)中，加入1M NaOH(1mL)并加热至50℃搅拌2小时。冷却至室温，滤液减压浓缩，用柱色谱法(洗脱剂：二氯甲烷:甲醇＝10:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(17mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.93(s,1H),8.55(s,1H),8.33(s,1H),8.10(s,1H),7.66(s,1H),7.33(s,1H),7.13(s,1H),3.62-3.70(m,2H),3.38-3.48(m,2H),3.25(s,3H),2.97-3.06(m,2H),2.32(s,3H),2.01-2.11(m,2H)。
实施例79：4-(7-甲基-2-((5-甲基苯并[d]恶唑-6-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000151
步骤1：5-甲基苯并[d]恶唑-6-胺
氮气保护下，将6-溴-5-甲基苯并[d]恶唑(212mg)、RuPhos Pd G3(80mg)、二苯甲酮亚胺(182mg)和碳酸铯(650mg)溶于甲苯(10mL)中，加热至100℃并搅拌5小时。冷却至室温，过滤，固体用二氯甲烷洗涤然后将滤液减压浓缩，将残余物溶于四氢呋喃(30mL)中并缓慢加入1M稀盐酸(10mL)，继续搅拌1小时后向该体系加入饱和碳酸氢钠水溶液直至pH为中性。加入乙酸乙酯萃取，有机相蒸干后用柱色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到5-甲基苯并[d]恶唑-6-胺(50mg)。
步骤2：4-(7-甲基-2-((5-甲基苯并[d]恶唑-6-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
在氮气保护下，将中间体1 4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-腈(59mg)、5-甲基苯并[d]恶唑-6-胺(30mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(20mL)中，加热至100℃并搅拌3小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲 醇＝15:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(33mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.62(s,1H),8.57(s,1H),8.17(s,1H),7.95(s,1H),7.58(s,1H),3.86-3.92(m,2H),3.52-3.60(m,2H),3.28(s,3H),2.69-2.79(m,2H),2.56-2.63(m,2H),2.32(s,3H)。
实施例80：(E)-2 7,4 7-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-噻-3-氮杂-2(9,2)-嘌呤-4(6,3)-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-1(4,1)-哌啶环庚烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000152
仿照实施例7的合成方法使用7-甲基-6-硝基-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-3-硫醇作为起始原料合成本化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.83(s,1H),8.70(s,1H),8.01(s,1H),7.49(s,1H),3.72-3.83(m,1H),3.21(s,3H),3.08-3.14(m,2H),2.59-2.72(m,4H),2.25(s,3H),1.72-1.87(m,2H),1.63-1.71(m,2H),1.24-1.33(m,2H)。
实施例81：4-(7-甲基-2-((6-甲基苯并噻唑-5-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000153
在氮气保护下，将中间体1 4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-腈(59mg)、6-甲基苯并噻唑-5-胺(33mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(20mL)中，加热至100℃并搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(47mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.24(s,1H),8.67(s,1H),8.25(s,1H),8.17(s,1H),7.92(s,1H),3.85-3.92(m,2H),3.52-3.60(m,2H),3.28(s,3H),2.70-2.79(m,2H),2.58-2.65(m,2H),2.35(s,3H)。
实施例82：4-(7-(氟甲基)-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000154
仿照实施例1，在合成中间体1时用氟代碘甲烷替CH 3I、碳酸铯代替氢化钠做碱作为替代原料经过2步合成得目标化合物(13mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.50(s,1H),8.26(s,1H),8.14(s,1H),7.58(s,1H),6.82(s,1H),5.90(d,J＝53.6Hz,2H),4.07-4.14(m,2H),3.84-3.92(m,2H),2.73-2.83(m,4H),2.49(s,3H)。
实施例83：4-(7-(氟甲基)-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-8-氧代-7,8- 二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000155
仿照实施例75，用7-甲基喹啉-6-胺作为替代胺经过催化偶联反应得目标化合物(16mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.75(dd,J＝4.0Hz,1.6Hz,1H),8.63(s,1H),8.14-8.19(m,2H),7.93(s,1H),7.34(dd,J＝8.0Hz,4.0Hz,1H),7.14(s,1H),5.89(d,J＝53.6Hz,2H),4.04-4.10(m,2H),3.84-3.91(m,2H),2.76-2.86(m,4H),2.57(s,3H)。
实施例84：7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-6-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000156
在氮气保护下，将中间体2：2-氯-7-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(54mg)、7-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-6-胺(30mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(20mL)中，加热至100℃并搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝15:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(34mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.08(s,1H),8.65(s,1H),8.34(s,1H),8.05(s,1H),7.67(s,1H),4.33-4.43(m,1H),3.92(dd,J＝11.2Hz,4.0Hz,2H),3.33-3.42(m,2H),3.27(s,3H),2.41-2.54(m,2H),2.36(s,3H),1.60-1.68(m,2H)。
实施例85：4-(7-(甲基-d3)-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-6-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000157
仿照实施例71，用7-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-6-胺作为替代胺经过催化偶联反应得目标化合物(24mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.58(s,1H),8.26(s,1H),7.97(s,1H),7.57(s,1H),6.68(s,1H),4.08-4.13(m,2H),3.86-3.92(m,2H),2.75-2.85(m,4H),2.49(s,3H)。
实施例86：(E)-2 7,4 7-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-3-氮杂-2(9,2)-嘌呤-4(6,3)-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-1(4,1)-哌啶环己烷-2 8,6-二酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000158
Figure PCTCN2021107304-appb-000159
步骤1：2-(7-甲基-6-硝基-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-3-基)乙酸甲酯
在室温下，将2-肼基-4-甲基-5-硝基吡啶(1.68g)和丙二酸单甲酯(1.18g)溶于甲苯(50mL)中，向其中加入三氯氧磷(3.1g)，将该反应混合物在90℃下搅拌12小时。冷却至室温，加入甲醇淬灭反应，反应液减压浓缩，蒸干后用柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝50:1(V:V))纯化残余物，得到标题化合物(1.2g)。
步骤2：2-(7-甲基-6-硝基-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-3-基)乙酸
在室温下，将2-(7-甲基-6-硝基-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-3-基)乙酸甲酯(1.2g)溶于MeOH(30mL)中，向其加入1M氢氧化锂水溶液(30mL)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，用1M稀盐酸水溶液调节体系pH为4，有沉淀产生。过滤固体并干燥得标题化合物(900mg)。
步骤3：2-氯-7-甲基-9-(1-(2-(7-甲基-6-硝基-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-3-基)乙酰基)哌啶-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在0℃下，将2-(7-甲基-6-硝基-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-3-基)乙酸(900mg)、中间体6 2-氯-7-甲基-9-(哌啶-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(1.1g)、HATU(2.9g)溶于DMF(30mL)中，向其加入DIEA(1.5mL).将该反应混合物在室温下搅拌12小时，然后倒入水(100mL)中不断搅拌，收集并过滤所得沉淀，得到标题化合物(1.5g)。
步骤4：9-(1-(2-(6-氨基-7-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-3-基)乙酰基)哌啶-4-基)-2-氯-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
室温下，向2-氯-7-甲基-9-(1-(2-(7-甲基-6-硝基-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-3-基)乙酰基)哌啶-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(1.5g)的醋酸(50mL)溶液中加入还原铁粉(1.6g)，然后将反应室温搅拌2小时，将反应液用硅藻土过滤并收集滤液。将滤液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝10:1(V:V))纯化得白色固体(1.21g)。
步骤5：(E)-2 7,4 7-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-3-氮杂-2(9,2)-嘌呤-4(6,3)-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-1(4,1)-哌啶环己烷-2 8,6-二酮
在氮气保护下，将9-(1-(2-(6-氨基-7-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-3-基)乙酰基)哌啶-4-基)-2-氯-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(46mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(65mg)溶于二氧六环(20mL)中，加热至100℃并搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝10:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(16mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.93(s,1H),8.72(s,1H),7.98(s,1H),7.54(s, 1H),4.28-4.70(m,2H),3.93-4.13(m,2H),3.73(d,J＝16.0Hz,1H),3.15-3.24(m,4H),2.74-2.88(m,1H),2.25(s,3H),1.38-1.59(m,2H),0.79-0.90(m,2H)。
实施例87：4-(7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-羧酸
Figure PCTCN2021107304-appb-000160
室温时，将实施例784-(7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(50mg)溶于二氧六环(5mL)中，加入2M KOH水溶液(1mL)并加热至90℃搅拌12小时。冷却至室温，用1M稀盐酸水溶液调节体系pH为5，然后将反应液减压蒸干，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝10:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(10mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.96(s,1H),8.67(s,1H),8.36(s,1H),8.13(s,1H),7.68(s,1H),3.60-3.67(m,2H),3.48-3.55(m,2H),3.27(s,3H),2.92-3.01(m,2H),2.32(s,3H),2.01-2.09(m,2H)。
实施例88：(E)-2 7,4 7-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-3-氮杂-2(9,2)-嘌呤-4(6,3)-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-1(4,1)-哌啶环庚烷-2 8,7-二酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000161
仿照实施例86的合成方法使用丁二酸单甲酯作为起始原料合成本化合物。
MS(ESI)m/z 434.17(M+H) +
实施例89：(1 1r，1 4r)-4 4-氯-2 7,4 6-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5,8-二氧-3-氮杂-2(9,2)-嘌呤-4(1,3)-苯并-1(1,4)-环己烷环八烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000162
Figure PCTCN2021107304-appb-000163
步骤1：2-((1r，4r)-4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)环己基)氧基)乙酸乙酯
在室温下，将2-氯-9-((1r，4r)-4-羟基环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(283mg)和二聚醋酸铑(9mg)溶于二氯甲烷(20mL)中，向其中加入重氮乙酸乙酯(8mL,15％的甲苯溶液)，将该反应混合物在室温下搅拌12小时。反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，用二氯甲烷萃取，将有机相分离并减压浓缩，用柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝30:1(V:V))纯化残余物，得到标题化合物(184mg)。
步骤2：2-氯-9-((1r，4r)-4-(2-羟基乙氧基)环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在-78℃下，将乙酸乙酯2-((1r，4r)-4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)环己基)氧基)乙酸乙酯(184mg)溶于甲苯(20mL)中，向其加入1M DIBAL-H甲苯溶液(3mL)。将该反应混合物升至室温搅拌12小时，反应液倒入水中，用1M稀盐酸水溶液调节体系pH为3，加入乙酸乙酯萃取，将有机相分离并减压浓缩，蒸干后用柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到标题化合物(114mg)。
步骤3：2-氯-9-((1r，4r)-4-(2-(2,4-二甲基-5-硝基酚氧基)乙氧基)环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在0℃下，向2-氯-9-((1r，4r)-4-(2-羟基乙氧基)环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(114mg)、2-氯-4-甲基-5-硝基苯酚(65mg)和三苯基膦(190mg)的甲苯(20mL)溶液中缓慢滴加DIAD(140mg)，滴加完毕后升至室温并继续搅拌12小时。向反应混合物中加入甲醇(2mL)并搅拌1小时，过滤，滤液浓缩，残留物用用硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:1(V:V))纯化得到淡黄色固体(140mg)。
步骤4：9-((1r，4r)-4-(2-(5-氨基-2,4-二甲基苯氧基)乙氧基)环己基)-2-氯-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
室温下，向2-氯-9-((1r，4r)-4-(2-(2,4-二甲基-5-硝基酚氧基)乙氧基)环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(140mg)的醋酸(10mL)溶液中加入还原铁粉(150mg)，然后室温搅拌2小时，用硅藻土过滤并收集滤液。将滤液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝10:1(V:V))纯化得白色固体(100mg)。
步骤5：(1 1r，1 4r)-4 4-氯-2 7,4 6-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5,8-二氧-3-氮杂-2(9,2)-嘌呤-4(1,3)-苯并-1(1,4)-环己烷环八烷-2 8-酮
在氮气保护下，将9-((1r，4r)-4-(2-(5-氨基-2,4-二甲基苯氧基)乙氧基)环己基)-2-氯-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(44mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(65mg)溶于二氧六环(10mL)中，加热至100℃并搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝10:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(26mg)。
MS(ESI)m/z430.15(M+H) +
实施例90：(S)-4 4-氯-2 7,4 6,7-三甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧杂-3-氮杂-2(9,2)-嘌呤-1(4,1)-哌啶-4(1,3)-苯并环庚烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000164
仿照实施例89的合成方法使用中间体6和合适的卤代脂肪醇作为起始原料合成本化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.38-8.44(m,1H),7.88-7.91(m,1H),7.14(s,1H),6.92-6.96(m,1H),4.31-4.62(m,2H),3.61-3.82(m,1H),3.41(s,1.5H),3.40(s,1.5H),2.42-3.23(m,5H),2.26(s,3H),1.50-1.68(m,3.5H),0.98-1.25(m,3.5H)。
实施例91：9-(4-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000165
在-78℃下，4-(7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-羧酸(42mg)溶于THF(10mL)中，向其加入LAH(15mg)。将该反应混合物升至室温搅拌2小时，反应液倒入水中，用1M稀盐酸水溶液调节体系pH为3，加入乙酸乙酯萃取，将有机相分离并减压浓缩，蒸干后用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝15:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(12mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)9.48(s,1H),8.24(s,1H),7.89(s,1H),7.56(s,1H),6.63(s,1H),4.11(s,2H),3.76-3.81(m,4H),3.38(s,3H),3.26-3.34(m,2H),2.47(s,3H),1.85-1.92(m,2H)。
实施例92：(1 1r，1 4r)-2 7,4 7-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5,8-二氧-3-氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己糖环八烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000166
仿照实施例89的合成方法使用中间体13和合适的硝基酚类作为起始原料合成本化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.44-8.58(m,1H),8.35(s,1H),8.20(s,1H),7.98(s,1H),7.80(s,1H),6.86-6.98(m,1H),4.15-4.50(m,4H),3.74-4.02(m,2H),3.30(s,3H),2.56-2.73(m,2H),2.53(s,3H),1.88-2.04(m,2H),1.68-1.83(m,2H),1.10-1.38(m,2H)。
实施例93：4-(2-((4-氨基-7-甲基喹唑啉-6-基)氨基)-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000167
步骤1：2-氨基-4-甲基-5-硝基苯甲腈
将2-氟-4-甲基-5-硝基苯甲腈(300mg)和氨气乙醇饱和溶液(10mL)置于封管中，加热至80℃并搅拌3小时。冷却至室温后，反应液倒入水(30mL)中有沉淀产生。过滤固体并干燥得标题化合物(180mg)。
步骤2：7-甲基-6-硝基喹唑啉-4-胺
将2-氨基-4-甲基-5-硝基苯甲腈(180mg)的甲酰胺(10mL)溶液加热至180℃并搅拌8小时。冷却至室温后，反应液倒入水中有沉淀产生。过滤固体并干燥得标题化合物(120mg)。
步骤3：7-甲基喹唑啉-4,6-二胺
室温下，向7-甲基-6-硝基喹唑啉-4-胺(120mg)的醋酸(10mL)溶液中加入还原铁粉(250mg)，然后将反应室温搅拌12小时，将反应液用硅藻土过滤并收集滤液。将滤液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝10:1(V:V))纯化得白色固体(100mg)。
步骤4：4-(2-((4-氨基-7-甲基喹唑啉-6-基)氨基)-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
在氮气保护下，将中间体1 4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四 氢-2H-吡喃-4-腈(59mg)、7-甲基喹唑啉-4,6-二胺(35mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)依次加入到装有二氧六环(20mL)的烧瓶中，将反应瓶用氮气置换三次并加热至100℃搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液并减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝10:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(23mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.82(s,1H),8.27(s,1H),8.22(s,1H),8.18(s,1H),7.53(s,2H),7.49(s,1H),3.78-3.85(m,2H),3.46-3.55(m,2H),3.29(s,3H),2.56-2.70(m,4H),2.36(s,3H)。
实施例94：7-(甲基-d 3)-2-((6-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-7-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000168
仿照实施例71，使用CD 3I(氘代碘甲烷)代替CH 3I作为替代原料经过2步合成得目标化合物(33mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.71(s,1H),8.54(s,1H),8.40(s,1H),8.21-8.25(m,2H),4.39-4.49(m,1H),3.95(dd,J＝11.6Hz,4.0Hz,2H),3.40(t,J＝11.6Hz,2H),2.44-5.57(m,2H),2.36(s,3H),1.63-1.71(m,2H)。
实施例95：(1 1r，1 4r)-4 4-氯-2 7,4 6-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧杂-3,8-二氮杂-2(9,2)-嘌呤-4(1,3)-苯并-1(1,4)-环己环己烷八烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000169
步骤1：2-氯-7-甲基-9-(4-氧代环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在室温下，将2-氯-9-((1r，4r)-4-羟基环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(566mg)溶于二氯甲烷(20mL)中，向其中缓慢加入Dess-Martin氧化剂(900mg)，将该反应混合物在室温下搅拌2小时。反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，用二氯甲烷(100mL)萃取，将有机相分离、干燥并减压浓缩，用柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝30:1(V:V))纯化残余物，得到标题化合物(530mg)。
步骤2：2-氯-9-((1r，4r)-4-((2-羟乙基)氨基)环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在0℃下，将2-氯-7-甲基-9-(4-氧代环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(530mg)、乙醇胺(250mg)溶于二氯甲烷(30mL)中，依次向其加入醋酸(200mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(900mg)。将该反应混合物升至室温搅拌12小时，反应液倒入水中，加入二氯甲烷萃取，将有机相分离并减压浓缩，蒸干后用柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到标题化合物(200mg)及其异构体(190mg)。
步骤3：叔丁基((1r，4r)-4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)环己基)(2-羟乙基)氨基甲酸酯
在0℃下，向2-氯-9-((1r，4r)-4-((2-羟乙基)氨基)环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(200mg)的二氯甲烷(20mL)溶液中缓慢滴加(Boc) 2O(200mg)，滴加完毕后升至室温并继续搅拌12小时。将滤液浓缩，残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:1(V:V))纯化得到标题化合物(170mg)。
步骤4：叔丁基((1r，4r)-4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)环己基)(2-(2,4-二甲基-5-硝基苯氧基)乙基)氨基甲酸酯
在0℃下，向叔丁基((1r，4r)-4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)环己基)(2-羟乙基)氨基甲酸酯(170mg)、2-氯-4-甲基-5-硝基苯酚(100mg)和三苯基膦(263mg)的甲苯(20mL)溶液中缓慢滴加DIAD(200mg)，滴加完毕后升至室温并继续搅拌12小时。向反应混合物中加入甲醇(2mL)并搅拌1小时，将滤液浓缩，残留物用用硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:1(V:V))纯化得到淡黄色固体(150mg)。
步骤5：9-((1r，4r)-4-((2-(5-氨基-2,4-二甲基苯氧基)乙基)氨基)环己基)-2-氯-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
室温下，向叔丁基((1r，4r)-4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)环己基)(2-(2,4-二甲基-5-硝基苯氧基)乙基)氨基甲酸酯(150mg)的醋酸(15mL)溶液中加入还原铁粉(200mg)，然后室温搅拌12小时，将反应液用硅藻土过滤并收集滤液。将滤液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝10:1(V:V))纯化得白色固体(90mg)。
步骤6：(1 1r，1 4r)-4 4-氯-2 7,4 6-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧杂-3,8-二氮杂-2(9,2)-嘌呤-4(1,3)-苯并-1(1,4)-环己环己烷八烷-2 8-酮
在氮气保护下，将9-((1r，4r)-4-((2-(5-氨基-2,4-二甲基苯氧基)乙基)氨基)环己基)-2-氯-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(45mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(65mg)溶于二氧六环(10mL)中，加热至100℃并搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝10:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(11mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.50(s,1H),7.90(s,1H),7.12(s,1H),6.96(s,1H), 4.71-4.78(m,2H),4.53-4.65(m,1H),3.72-3.80(m,1H),3.48-3.55(m,2H),3.40(s,3H),2.74-2.86(m,2H),2.42-2.52(m,2H),2.28(s,3H),2.03-2.13(m,2H),1.80-1.94(m,2H)。
实施例96：(1 1s，1 4s)-4 4-氯-2 7,4 6-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧杂-3,8-二氮杂-2(9,2)-嘌呤-4(1,3)-苯并-1(1,4)-环己环己烷八烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000170
利用实施例95的合成方法第二步所得异构体合成本化合物(21mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.43(s,1H),7.88(s,1H),7.13(s,1H),6.86(s,1H),4.31-4.42(m,3H),3.41(s,3H),2.95-3.07(m,3H),2.80-2.93(m,2H),2.26(s,3H),1.94-2.08(m,2H),1.54-1.71(m,4H)。
实施例97：7-(甲基-d3)-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-6-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000171
仿照实施例94，使用7-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-6-胺合成目标化合物(43mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)9.09(s,1H),8.81(s,1H),8.58(s,1H),8.05(s,1H),7.60(s,1H),4.34-4.44(m,1H),3.94(dd,J＝11.6Hz,3.6Hz,2H),3.39(t,J＝11.6Hz,2H),2.42-2.55(m,2H),2.309s,3H),1.60-1.67(m,2H)。
实施例98：(R)-4 4-氯-2 7,4 6,6-三甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧杂-3-氮杂-2(9,2)-嘌呤-1(4,1)-哌啶-4(1,3)-苯并环庚烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000172
仿照实施例89的合成方法使用中间体6和合适的卤代脂肪醇作为起始原料合成本化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.26(s,1H),7.91(s,1H),7.16(s,1H),6.98(s,1H),4.44-4.66(m,2H),3.60-4.02(m,2H),3.41(s,3H),2.50-3.32(m,8H),2.27(s,3H),1.65(d,J＝5.2Hz,3H)。
实施例99：(E)-4 4-氯-2 7,4 6-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧-3-氮杂-2(9,2)-嘌呤 -1(4,1)-哌啶-4(1,3)-苯并环壬烷-7-烯-2 8,9-二酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000173
仿照实施例89的合成方法使用中间体6和4-溴巴豆酸作为起始原料合成本化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.42(s,1H),8.17(s,1H),7.88(s,1H),7.21(s,1H),6.43(d,J＝6.4Hz,1H),5.14-5.20(m,1H),4.32-4.44(m,2H),3.85-3.94(m,1H),3.30(s,3H),3.07(d,J＝7.6Hz,2H),2.50-2.59(m,1H),2.27-2.44(m,2H),2.17-2.27(m,4H),1.68-1.76(m,1H),1.52-1.59(m,1H)。
实施例100：1-甲基-4-(7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)哌啶-4-碳腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000174
步骤1：4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基哌啶-4-碳腈
在0℃下，4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)哌啶-4-碳腈(292mg)的DMF(10mL)溶液中缓慢加入60％(矿物油)的氢化钠(80mg)，加毕后继续在0℃下搅拌10分钟。随后将碘甲烷(0.15g)在0℃下缓慢加入到反应液中，室温搅拌1小时，将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中并用乙酸乙脂萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残留物用用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝15:1(V:V))纯化得到目标化合物(90mg)。
步骤2：1-甲基-4-(7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)哌啶-4-碳腈
在氮气保护下，将4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基哌啶-4-碳腈(62mg)、7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-胺(30mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)依次加入到装有二氧六环(20mL)的烧瓶中，将反应瓶用氮气置换三次并加热至100℃搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝10:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(53mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)9.06(s,1H),8.75(s,1H),8.35(s,1H),8.17(s,1H),7.67(s,1H),3.27(s,3H),2.73-2.82(m,2H),2.58-2.71(m,4H),2.35(s,3H), 2.10-2.25(m,5H)。
实施例101：1-(7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)-4-氧代环己烷-1-碳腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000175
在氮气保护下，将中间体13 1-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)-4-氧代环己烷-1-碳腈(61mg)、7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-胺(30mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)依次加入到装有二氧六环(20mL)的烧瓶中，将反应瓶用氮气置换三次，加热至100℃搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝15:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(43mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)9.05(s,1H),8.79(s,1H),8.35(s,1H),8.20(s,1H),7.68(s,1H),3.30(s,3H),3.18-3.27(m,2H),2.71-2.81(m,2H),2.36-2.45(m,4H),2.34(s,3H)。
实施例102：4-氨基-1-(7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)环己烷-1-碳腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000176
将1-(7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)-4-氧代环己烷-1-碳腈(42mg)和甲酸铵(30mg)溶于四氢呋喃(20mL)中，向其加入氰基硼氢化钠(30mg)并搅拌12小时。将反应液倒入水中并用二氯甲烷萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝10:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(23mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)9.09(s,0.6H),9.04(s,0.4H),8.77(s,0.4H),8.75(s,0.6H),8.35(s,0.4H),8.34(s,0.6H),8.20(s,0.4H),8.18(s,0.6H),7.68(s,0.4H),7.67(s,0.6H),3.28(s,3H),3.22-3.27(m,1H),2.97-3.05(m,0.6H),2.62-2.80(m,1.4H),2.40-2.52(m,1H),2.36(s,1.8H),2.35(s,1.2H),2.10-2.21(m,1H),1.85-1.93(m,1H),1.65-1.74(m,1H),1.38-1.52(m,2H)。
实施例103：(1s，4s)-4-羟基-1-(7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6- 基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)环己烷-1-碳腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000177
将1-(7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)-4-氧代环己烷-1-碳腈(42mg)溶于甲醇(5mL)中，向其加入硼氢化钠(20mg)并搅拌1小时。将反应液倒入水中并用二氯甲烷萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝10:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(17mg)及其异构体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)9.05(s,1H),8.73(s,1H),8.34(s,1H),8.16(s,1H),7.67(s,1H),4.60(s,1H),3.74-3.82(m,1H),3.28(s,3H),2.80-2.82(m,2H),2.30-2.42(m,5H),1.59-1.75(m,4H)。
实施例104：(1s，4s)-4-羟基-1-(7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)环己烷-1-碳腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000178
目标化合物为实施例103的异构体(14mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)9.08(s,1H),8.74(s,1H),8.35(s,1H),8.17(s,1H),7.67(s,1H),4.80(d,J＝5.2Hz,1H),3.33-3.47(m,1H),3.27(s,3H),2.57-2.65(m,2H),2.48-2.56(m,2H),2.35(s,3H),1.83-1.92(m,2H),1.39-1.52(m,2H)。
实施例105：4-(7-(甲基-d3)-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-6-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000179
仿照实施例71，用7-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-6-胺作为替代胺经过催化偶联反应得目标化合物(34mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)9.38(s,1H),8.80(s,1H),8.00(s,1H),7.59(s,1H),6.74(s,1H),4.07-4.13(m,2H),3.83-3.92(m,2H),2.84-2.92(m,2H),2.62-2.69(m, 2H),2.46(s,3H)。
实施例106：9-(4-乙基四氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000180
步骤1：4-(7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-氨基甲醛
在室温下，将实施例919-(4-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(82mg)溶于二氯甲烷(20mL)中，向其中缓慢加入Dess-Martin氧化剂(100mg)，将该反应混合物在室温下搅拌2小时。反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，用二氯甲烷(100mL)萃取，将有机相分离、干燥并减压浓缩，该粗产品不经纯化直接用于下一步(60mg)。
步骤2：9-(4-乙基四氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在0℃下，将(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(40mg)溶于甲醇(10mL)中，依次向其加入碳酸钾(70mg)和4-(7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-氨基甲醛(60mg)。将该反应混合物升至室温搅拌12小时，反应液减压浓缩，蒸干后用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝10:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(14mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)9.83(s,1H),8.31(s,1H),7.76-8.02(m,2H),6.76(s,1H),3.89-4.02(m,4H),3.39(s,3H),2.77-2.83(m,3H),2.62-2.72(m,2H),2.52(s,3H)。
实施例107：9-(4-(氟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000181
步骤1：叔丁基(7-(4-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-2-基)(7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基甲酸酯
在室温下，将实施例91的9-(4-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(82mg)溶于二氯甲烷(20mL)中，向其中依次缓慢加入二碳酸二叔丁酯(100mg)、三乙胺(100mg)和DMAP(10mg)，将该反应混合物在室温下搅拌2小时。反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，用二氯甲烷(100mL)萃取，将有机相分离、干燥并减压浓缩，残留物用用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝30:1(V:V))纯化得到目标化合物(100mg)。
步骤2：叔丁基(9-(4-(氟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)(7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基甲酸酯
在0℃下，将叔丁基(7-(4-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-2-基)(7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基甲酸酯(100mg)溶于THF(15mL)中，向其加入二乙胺基三氟化硫(150mg)。将该反应混合物升至50℃搅拌12小时，反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，用二氯甲烷(100mL)萃取，将有机相分离、干燥并减压浓缩，残留物用用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝30:1(V:V))纯化得到目标化合物(60mg)。
步骤3：9-(4-(氟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在0℃下，叔丁基(9-(4-(氟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)(7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基甲酸酯(60mg)溶于二氯甲烷(10mL)中，向其加入三氟乙酸(1.5mL)。将该反应混合物升至室温搅拌2小时，反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中，用二氯甲烷(100mL)萃取，将有机相分离、干燥并减压浓缩，反应液真空减压浓缩，蒸干后用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(33mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)9.60(s,1H),8.33(s,1H),7.80-7.97(m,2H),6.64(s,1H),4.71(d,J＝47.2Hz,2H),3.87-3.93(m,2H),3.62-3.68(m,2H),3.34-3.42(m,5H),2.50(s,3H),1.94-2.02(m,2H)。
实施例108：2 7,4 7-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-3,5-二氮杂-4(6,4)-喹唑啉-2(9,2)-嘌呤-1(4,1)-哌啶环庚烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000182
步骤1：N-(2,2-二甲氧基乙基)-7-甲基-6-硝基喹唑啉-4-胺
将7-甲基-6-硝基喹唑啉-4-胺(0.204g)和2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(0.170g)溶于DMF(30mL)中，室温下缓慢加入无水碳酸钾(0.280g)。反应液升至80℃搅拌2小时。将反应液倒入到饱和氯化铵水溶液(200mL)中，用乙酸乙酯(100mL)萃取，萃取液用硫酸钠干燥并减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:1(V:V))纯化得到黄色固体(0.20g)。
步骤2：2-((7-甲基-6-硝基喹唑啉-4-基)氨基)乙醛
将上述N-(2,2-二甲氧基乙基)-7-甲基-6-硝基喹唑啉-4-胺(200mg)溶于4M盐酸(20mL)中，室温搅拌2小时。将反应液减压浓缩得淡黄色固体(150mg)。
步骤3：2-氯-7-甲基-9-(1-(2-((7-甲基-6-硝基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)哌啶-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在0℃下，将2-氯-7-甲基-9-(4-氧代环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(134mg)、2-((7-甲基-6-硝基喹唑啉-4-基)氨基)乙醛(123mg)溶于THF(50mL)中，向其加入三乙酰氧基硼氢化钠(300mg)。将该反应混合物升至室温搅拌12小时，反应液倒入水中，加入乙酸乙酯萃取，将有机相分离并减压浓缩，蒸干后用柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝15:1(V:V))纯化残余物，得到标题化合物(140mg)。
步骤4：9-(1-(2-((6-氨基-7-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)哌啶-4-基)-2-氯-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
室温下，向2-氯-7-甲基-9-(1-(2-((7-甲基-6-硝基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)哌啶-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(140mg)的醋酸(15mL)溶液中加入还原铁粉(0.2g)，然后升至45℃搅拌2小时。冷却后将反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝10:1(V:V))纯化得标题化合物(100mg)。
步骤5：2 7,4 7-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-3,5-二氮杂-4(6,4)-喹唑啉-2(9,2)-嘌呤-1(4,1)-哌啶环庚烷-2 8-酮
氮气保护下，将上述9-(1-(2-((6-氨基-7-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)哌啶-4-基)-2-氯-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(47mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(65mg)溶于二氧六环(10mL)中，加热至100℃并搅拌2小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残留物用薄层色谱法纯化(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝10:1(V:V))，得到目标化合物(14mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.90(s,1H),8.53(s,1H),8.09-8.17(br,1H),7.96(s,1H),7.67(s,1H),7.31(s,1H),4.53-4.63(m,1H),3.58-3.63(m,2H),3.44(s,3H),2.96-3.01(m,2H),2.93(t,J＝6.0Hz,2H),2.52-2.61(m,5H),1.89-1.93(m,2H),1.19-1.31(m,1H),0.81-0.83(m,1H)。
实施例109：1-甲基-4-(7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)哌啶-4-碳腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000183
仿照实施例100，用7-甲基喹啉-6-胺作为替代胺经过催化偶联反应得目标化合物(44mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.75(dd,J＝4.4Hz,1.6Hz,1H),8.68(s,1H),8.17(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),7.99(s,1H),7.91(s,1H),7.32(dd,J＝8.4Hz,4.4Hz,1H),7.07(s,1H),3.40(s,3H),2.81-2.99(m,6H),2.49-2.49(m,5H),2.37(s,3H)。
实施例110：(1 3R)-4 4-氯-2 7,4 6-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧杂-3-氮杂-2(9,2)-嘌呤-1(3,1)-吡咯烷-4(1,3)-苯并环庚烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000184
仿照中间体16及实施例7的合成方法，使用叔丁基(R)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸盐作为起始原料合成目标化合物(34mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)9.21(s,1H),7.89(s,1H),7.07(s,1H),6.89-6.95(br,1H),5.06-5.14(m,1H),4.30-4.36(m,1H),4.17-4.23(m,1H),3.83-3.88(m,1H),3.41(s,3H),3.19-3.28(m,2H),2.64-2.69(m,1H),2.49(t,J＝10.0Hz,1H),2.11-2.36(m,6H)。
实施例111：4 4-氯-2 7,4 6-二甲基-2 8-氧代-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧杂-3-氮杂-2(9,2)-嘌呤-1(4,1)-哌啶-4(1,3)-苯并环庚烷-1 4-碳腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000185
仿照实施例7的合成方法，使用中间体16作为起始原料合成目标化合物(23mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.46(s,1H),7.93(s,1H),7.13(s,1H),6.86(s,1H),4.09(t,J＝4.4Hz,2H),3.58(td,J＝12.4Hz,4.4Hz,2H),3.40(s,3H),2.96-3.03(m,2H),2.83-2.92(m,4H),2.27(s,3H),2.04-2.09(m,2H)。
实施例112：4-(羟基亚氨基)-1-(7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)环己烷-1-碳腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000186
将实施例1011-(7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)-4-氧代环己烷-1-碳腈(42mg)与盐酸羟胺(20mg)在乙醇(10mL)中回流1小时，减压除去溶剂，残留物用薄层色谱法纯化(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))，得到目标化合物(34mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)9.58(s,1H),8.27(s,1H),7.97(s,1H),7.58(s,1H),7.07-7.14(br,1H),6.69(s,1H),3.43-3.50(m,1H),3.41(s,3H),2.63-2.92(m,6H),2.49(s,3H),2.35-2.44(m,1H)。
实施例113：2-(4-(7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-基)乙腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000187
仿照实施例31中的操作步骤合成目标化合物(39mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)9.09(s,1H),8.63(s,1H),8.33(s,1H),8.04(s,1H),7.67(s,1H),4.10-4.19(m,1H),3.72(s,2H),3.26(s,3H),2.86-2.92(m,2H),2.46-2.57(m,2H),2.36(s,3H),2.19-2.28(m,2H),1.68-1.75(m,2H)。
实施例114：2 7,4 7-二甲基-2 8-氧代-2 8,2 9-二氢-2 7H-8-氧-3,5-二氮杂-4(6,4)-喹唑啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己环己烷-1 1-碳腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000188
仿照实施例108的合成方法使用7-甲基-6-硝基喹唑啉-4-胺作为起始原料合成本化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.16(s,1H),7.96(s,1H),7.83(s,1H),7.61(s,1H),6.82-6.99(br,1H),4.56(d,J＝14.0Hz,1H),4.32-4.39(m,1H),3.69-3.80(m,2H),3.32(s,3H),2.75-2.92(m,2H),2.36(s,3H),2.18-2.26(m,1H),2.01-2.09(m,1H),1.88-1.98(m,1H),1.44-1.62(m,3H),1.10-1.20(m,1H)。
实施例115：(E)-4 4-氯-2 7,4 6-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧-3-氮杂-2(9,2)-嘌呤-1(4,1)-哌啶-4(1,3)-苯并环壬烷-7-烯-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000189
依据实施例7的合成方法使用(E)-1,4-二溴代-2-烯合成本化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.34-8.58(br,1H),7.87(s,1H),7.17(s,1H),6.97 (s,1H),6.25(d,J＝6.4Hz,1H),4.52-4.76(m,1H),4.30-4.44(m,1H),3.40(s,3H),2.96-3.16(m,2H),2.79-2.91(m,2H),2.19-2.67(m,7H),1.57-1.78(m,3H),0.79-0.85(m,1H)。
实施例116：(1 3S)-4 4-氯-2 7,4 6-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧杂-3-氮杂-2(9,2)-嘌呤-1(3,1)-哌啶-4(1,3)-苯并环庚烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000190
依据实施例110的合成方法使用(S)-叔丁基-3-氨基哌啶-1-羧酸盐合成本化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.33(s,1H),7.86(s,1H),7.12(s,1H),6.81(s,1H),4.64-4.74(m,1H),4.35-4.44(m,1H),4.11-4.19(m,1H),3.42-3.51(m,1H),3.36(s,3H),3.23-3.31(m,1H),2.92-3.06(m,2H),2.76-2.89(m,2H),2.57-2.71(m,1H),2.16-2.26(m,4H),1.60-1.78(m,2H)。
实施例117：(1 1s,1 4s)-4 4-氟-2 7,4 6-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧杂-3,8-二氮杂-2(9,2)-嘌呤-4(1,3)-苯并-1(1,4)-环己环己烷八烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000191
仿照实施例95的合成方法使用2-氟-4-甲基-5-硝基苯酚合成本化合物(25mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.98-9.07(br,2H),8.43(s,1H),8.17(s,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.10(d,J＝12.8Hz,1H),4.51-4.57(m,2H),4.35-4.47(m,1H),3.40-3.47(m,2H),3.29(s,3H),2.44-2.60(m,3H),2.24(s,3H),2.16-2.23(m,2H),1.86-1.95(m,2H),1.46-1.58(m,2H)。
实施例118：(1 1r，1 4r)-4 4-氟-2 7,4 6-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧杂-3,8-二氮杂-2(9,2)-嘌呤-4(1,3)-苯并-1(1,4)-环己烷环八烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000192
仿照实施例95的合成方法使用2-氟-4-甲基-5-硝基苯酚合成本化合物(10mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.17(s,1H),8.11(s,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.01(d,J＝13.2Hz,1H),4.05-4.20(m,3H),3.28(s,3H),2.57-2.78(m,5H),2.20(s,3H),1.76-1.86(m,2H),1.32-1.54(m,4H)。
实施例119：3 4-氯-1 7,3 6-二甲基-1 8,1 9-二氢-1 7H-4-氧-2-氮杂-1(2,9)-嘌呤-3(1,3)-苯并环壬烷-1 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000193
依据实施例16的合成方法合成本化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)7.88(s,1H),7.79(s,1H),7.14(s,1H),6.69-6.82(br,1H),4.15-4.19(m,2H),3.91(t,J＝6.8Hz,2H),3.41(s,3H),2.22(s,3H),2.04-2.13(m,2H),1.84-1.92(m,2H),1.34-1.42(m,2H)。
实施例120：(1 1s,1 4s)-4 4-氯-2 7,4 6,8-三甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧杂-3,8-二氮杂-2(9,2)-嘌呤-4(1,3)-苯并-1(1,4)-环己烷环八烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000194
在室温下，将实施例96(1 1s,1 4s)-4 4-氯-2 7,4 6-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧杂-3,8-二氮杂-2(9,2)-嘌呤-4(1,3)-苯并-1(1,4)-环己环己烷八烷-2 8-酮(43mg)和碳酸钾(42mg)溶于DMF(10mL)中，向其中缓慢加入碘甲烷(40mg)，将该反应混合物在室温下搅拌24小时。反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，用乙酸乙酯(30mL)萃取，将有机相分离并用饱和食盐水(50mL)洗涤、有机相干燥并减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝10:1(V:V))纯化残余物，得到标题化合物(14mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.48(s,1H),7.87(s,1H),7.12(s,1H),6.84-7.10(br,1H),4.25-4.46(m,3H),3.41(s,3H),2.70-3.03(m,4H),2.06-2.42(m,9H),1.45-1.62(m,2H),0.98-1.18(m,2H)。
实施例121：(1 1s,1 4s)-2 7,4 7-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-3,5,8-三氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己烷环八烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000195
Figure PCTCN2021107304-appb-000196
步骤1：N-(2,2-二乙氧基乙基)-7-甲基-6-硝基喹啉-4-胺
将4-氯-7-甲基-6-硝基喹啉(2.22g)和2,2-二乙氧基乙烷-1-胺(1.33g)溶于DMF(50mL)中，室温下缓慢加入无水碳酸钾(2.8g)。反应液升至60℃搅拌2小时。冷却后将反应液倒入到饱和氯化铵水溶液(200mL)中，用乙酸乙酯(100mL)萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤并用硫酸钠干燥，有机相减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:3(V:V))纯化得到黄色固体(2.1g)。
步骤2：2-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)氨基)乙醛
将上述N-(2,2-二乙氧基乙基)-7-甲基-6-硝基喹啉-4-胺(2.1g)溶于4M盐酸(20mL)中，室温搅拌2小时。将反应液减压浓缩得淡黄色固体(1.4g)。
步骤3：2-氯-7-甲基-9-((1s,4s)-4-((2-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)氨基)乙基)氨基)环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在0℃下，将2-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)氨基)乙醛(245mg)和中间体18：9-((1s,4s)-4-氨基环己基)-2-氯-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(282mg)溶于THF(50mL)中，向其加入三乙酰氧基硼氢化钠(500mg)。将该反应混合物升至室温搅拌12小时，反应液倒入水中，加入乙酸乙酯萃取，萃取液减压浓缩，残留物用柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝15:1(V:V))纯化残余物，得到标题化合物(170mg)。
步骤4：9-((1s,4s)-4-((2-((6-氨基-7-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)环己基)-2-氯-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
室温下，向2-氯-7-甲基-9-((1s,4s)-4-((2-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)氨基)乙基)氨基)环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(170mg)的醋酸(15mL)溶液中加入还原铁粉(0.3g)，然后升至45℃搅拌2小时。冷却至室温，将反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝10:1(V:V))纯化得标题化合物(110mg)。
步骤5：(1 1s,1 4s)-2 7,4 7-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-3,5,8-三氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己烷环八烷-2 8-酮
氮气保护下，将9-((1s,4s)-4-((2-((6-氨基-7-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)环己基)-2-氯-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(48mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(65mg)溶于二氧六环(10mL)中，加热至100℃并搅拌2小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残留物用薄层色谱法纯化(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝10:1(V:V))，得到目标化合物(19mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.57(s,1H),8.36(d,J＝6.0Hz,1H),8.25(s,1H),8.20(s,1H),7.68(s,1H),6.68(d,J＝6.0Hz,1H),4.08-4.18(m,1H),3.47-3.54(m,2H),3.32(s,3H),2.82-2.94(m,3H),2.55-2.66(m,2H),2.52(s,3H),1.80-1.88(m,2H),1.49-1.61(m,4H)。
实施例122：4-(2-((3-氨基-7-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-6-基)氨基)-7-甲基 -8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000197
氮气保护下，将中间体1 4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-腈(59mg)、7-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-3,6-二胺(33mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(20mL)中，将反应瓶用氮气置换三次并加热至100℃搅拌3小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝10:1(V:V))纯化，得到目标化合物(9mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.61(s,1H),8.53(s,1H),8.12(s,1H),7.18(s,1H),5.82(s,2H),3.86-3.92(m,2H),3.51-3.59(m,2H),3.26(s,3H),2.67-2.75(m,2H),2.54-2.61(m,2H),2.22(s,3H)。
实施例123：(1 1r，1 4r)-4 4-氯-2 7,4 6-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧杂-3,9-二氮杂-2(9,2)-嘌呤-4(1,3)-苯-1(1,4)-环己环己烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000198
仿照实施例95的合成方法合成本化合物(17mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.70-9.24(br,2H),8.47(s,1H),8.23(s,1H),8.05(s,1H),7.28(s,1H),4.31-4.41(m,1H),4.08(t,J＝4.8Hz,2H),3.36-3.46(m,1H),3.31(s,3H),3.19-3.26(m,2H),2.52-2.66(m,2H),2.13-2.32(m,7H),1.86-1.96(m,2H),1.51-1.64(m,2H)。
实施例124：(1 1s,1 4s)-2 7,4 7-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧代-3,8-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己环己烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000199
仿照实施例95的合成方法使用中间体18和7-甲基-6-硝基喹啉-4-醇合成本化合物(25mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.59(s,1H),8.50(d,J＝5.2Hz,1H),8.25(s,1H),7.92(s,1H),7.77(s,1H),6.91(d,J＝4.8Hz,1H),4.33(t,J＝4.4Hz,2H),4.18-4.27(m,1H),3.33(s,3H),2.87-2.99(m,3H),2.53(s,3H),2.42-2.49(m,2H),1.90-1.99(m,2H),1.51-1.62(m,4H)。
实施例125：(1 1r，1 4r)-2 7,4 7-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧代-3,8-二氮杂-4(6,4)- 喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己环己烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000200
仿照实施例95的合成方法使用中间体17和7-甲基-6-硝基喹啉-4-醇合成本化合物(15mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.54(d,J＝4.8Hz,1H),8.30(s,1H),8.20(s,1H),7.97(s,1H),7.80(s,1H),6.95(d,J＝4.8Hz,1H),4.42-4.49(m,2H),4.18-4.30(m,1H),3.46-3.56(m,1H),3.32(s,3H),3.16-3.26(m,2H),2.56-2.69(m,2H),2.53(s,3H),1.91-2.01(m,2H),1.71-1.79(m,2H),1.16-1.18(m,2H)。
实施例126：2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7-(2-丙基-1-炔基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000201
室温下将2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(255mg)、3-溴丙烷-1-炔(119mg)溶于THF(20mL)中，缓慢加入三乙胺(200mg)并加热至回流维持搅拌2小时。将反应液倒入水中并用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。经硅胶柱进行纯化残余物(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:1(V:V))得2-氯-7-(丙-2-炔-1-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(70mg)。氮气保护下，取上述2-氯-7-(丙-2-炔-1-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(58mg)、中间体4 7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺(30mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(20mL)中，加热至100℃搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化，得到目标化合物(16mg)。
MS(ESI)m/z405.21(M+H) +
实施例127：7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-9-(四氢-2H-噻吩-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000202
步骤5：(1 1s,1 4s)-2 7,4 7-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-3,5,8-三氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己烷环八烷-2 8-酮
氮气保护下，将中间体18-12-氯-7-甲基-9-(四氢-2H-硫代吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(57mg)、7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺(30mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(65mg)溶于二氧六环(10mL)中，加热至100℃并搅拌2小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残留物用薄层 色谱法纯化(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))，得到目标化合物(49mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)9.05(s,1H),8.65(s,1H),8.34(s,1H),8.04(s,1H),7.67(s,1H),4.10-4.20(m,1H),3.26(s,3H),2.64-2.79(m,4H),2.48-2.55(m,2H),2.35(s,3H),1.96-2.03(m,2H)。
实施例128：9-(1,1-二氧基四氢-2H-硫代吡兰-4-基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000203
在0℃下，将实施例1277-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-9-(四氢-2H-噻吩-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(40mg)溶于二氯甲烷(5mL)中，向其加入间氯过氧化苯甲酸(50mg)。将该反应混合物升至室温搅拌12小时，反应液倒入饱和硫代硫酸钠水溶液(5mL)中，加入乙酸乙酯萃取，将有机相分离并用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)洗涤，干燥并减压浓缩有机相，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到标题化合物(30mg)。
MS(ESI)m/z429.11(M+H) +
实施例129：9-(1-亚氨基-1-氧化六氢-1λ 6-噻吡喃-4-基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000204
在室温下，将实施例1277-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-9-(四氢-2H-噻吩-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(40mg)、碘苯二乙酸(100mg)，乙酸铵(40mg)加于20mL乙醇中，室温搅拌12h。将反应液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝10:1(V:V))纯化残余物，得到标题化合物(10mg)。
MS(ESI)m/z428.25(M+H) +
实施例130：5'-甲基-2'-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-2,3,5,6-四氢螺[pyran-4,7'-吡咯[3,2-d]嘧啶]-6'(5'H)-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000205
步骤1：4-(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯
将2,4-二氯-5-硝基嘧啶(194mg)和四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(144mg)溶于四氢呋喃(10mL)中，冰浴下缓慢加入LHMDS(1.5mL 1M四氢呋喃溶液)。反应液升至室温搅拌1小时。将反应液减压浓缩，残留物不经纯化直接用于下一步(330mg)。
步骤2：2'-氯-2,3,5,6-四氢螺[pyran-4,7'-吡咯[3,2-d]嘧啶]-6'(5'H)-酮
室温下，向步骤一中的4-(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(330mg)的醋酸(20mL)溶液中加入还原铁粉(0.25g)，然后将反应于室温搅拌12小时，将反应液用硅藻土过滤并收集滤液。将滤液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得白色固体(150mg)。
步骤3：2'-氯-5'-甲基-2,3,5,6-四氢螺[pyran-4,7'-吡咯[3,2-d]嘧啶]-6'(5'H)-酮0℃下，向步骤2中的2'-氯-2,3,5,6-四氢螺[pyran-4,7'-吡咯[3,2-d]嘧啶]-6'(5'H)-酮(150mg)的DMF(10mL)溶液中缓慢加入60％(矿物油)的氢化钠(40mg)，加毕后继续在0℃下搅拌10分钟。随后将碘甲烷(141mg)缓慢加入到反应液中，1小时后将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中不断搅拌，有白色沉淀产生，过滤并干燥得目标化合物(140mg)。
步骤4：5'-甲基-2'-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-2,3,5,6-四氢螺[pyran-4,7'-吡咯[3,2-d]嘧啶]-6'(5'H)-酮
氮气保护下，将2'-氯-5'-甲基-2,3,5,6-四氢螺[pyran-4,7'-吡咯[3,2-d]嘧啶]-6'(5'H)-酮(51mg)、中间体4 7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺(30mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(20mL)中，将反应瓶用氮气置换三次并加热至100℃搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝15:1(V:V))纯化，得到目标化合物(45mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)9.11(s,1H),8.85(s,1H),8.35(s,1H),8.13(s,1H),7.69(s,1H),3.83-3.99(m,4H),3.11(s,3H),2.36(s,3H),1.75-1.84(m,2H),1.60-1.68(m,2H)。
实施例131：4-(2-((2,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000206
氮气保护下，将中间体1 4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-腈(59mg)、7-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-3,6-二胺(32mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(10mL)中，将反应瓶用氮气置换三次并加热至100℃搅拌3小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝15:1(V:V))纯化，得到目标化合物(49mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)9.67(s,1H),7.98(s,1H),7.70(s,1H),6.77(s,1H),4.09-4.13(m,2H),3.86-3.93(m,2H),3.42(s,3H),2.76-2.84(m,4H),2.66(s,3H),2.53(s,3H)。
实施例132：(1 1s，1 4s)-4 4-氯-2 7,4 6-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧代-3,9-二氮杂 -2(9,2)-嘌呤-4(1,3)-苯并-1(1,4)-环己烷环壬烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000207
步骤1：叔丁基(3-(2,4-二甲基-5-硝基苯氧基)丙基)氨基甲酸酯
在0℃下，向2-氯-4-甲基-5-硝基苯酚(187mg)、(3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(175mg)和三苯基膦(526mg)的甲苯(20mL)溶液中缓慢滴加DIAD(300mg)，滴加完毕后升至室温并继续搅拌12小时。将滤液浓缩，残留物用用硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝3:1(V:V))纯化得到淡黄色固体(250mg)。
步骤2：3-(2,4-二甲基-5-硝基苯氧基)丙烷-1-胺三氟乙酸盐
在0℃下，将叔丁基(3-(2,4-二甲基-5-硝基苯氧基)丙基)氨基甲酸酯(200mg)溶于二氯甲烷(10mL)中，向其缓慢加入三氟乙酸(3mL)。将该反应混合物升至室温搅拌1小时，反应液减压浓缩，蒸干后残余物不经纯化直接用于下步反应(190mg)。
步骤3：2-氯-9-((1s，4s)-4-((3-(2-氯-4-甲基-5-硝基苯氧基)丙基)氨基)环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在0℃下，将3-(2,4-二甲基-5-硝基苯氧基)丙烷-1-胺三氟乙酸盐(190mg)、2-氯-7-甲基-9-(4-氧代环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(140mg)溶于THF(30mL)中，向其加入三乙酰氧基硼氢化钠(500mg)。将该反应混合物升至室温搅拌12小时，反应液倒入水中，加入二氯甲烷萃取，将有机相分离并减压浓缩，蒸干后用柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到标题化合物(100mg)及其反式异构体(90mg)。
步骤4：9-((1s，4s)-4-((3-(5-氨基-2-氯-4-甲基苯氧基)丙基)氨基)环己基)-2-氯-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
室温下，向2-氯-9-((1s，4s)-4-((3-(2-氯-4-甲基-5-硝基苯氧基)丙基)氨基)环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(100mg)的醋酸(10mL)溶液中加入还原铁粉(200mg)，然后室温搅拌2小时，将反应液用硅藻土过滤并收集滤液。将滤液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝10:1(V:V))纯化得白色固体(60mg)。
步骤5：(1 1s，1 4s)-4 4-氯-2 7,4 6-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧代-3,9-二氮杂-2(9,2)-嘌呤-4(1,3)-苯并-1(1,4)-环己烷环壬烷-2 8-酮
在氮气保护下，将9-((1s，4s)-4-((3-(5-氨基-2-氯-4-甲基苯氧基)丙基)氨基)环己基)-2-氯-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(48mg)、RuPhos Pd G3(4mg)和碳酸铯(65mg)溶于二氧六环(10mL)中，加热至100℃并搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝10:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(31mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.17(s,1H),8.09(s,1H),7.92(s,1H),7.18(s,1H),4.20(t,J＝5.6Hz,2H),4.06-4.16(m,1H),3.30(s,3H),2.76-2.81(m,1H),2.58-2.68(m,4H),2.22(s,3H),1.76-1.86(m,4H),1.40-1.54(m,4H),1.30-1.36(m,1H)。
实施例133：(1 1r，1 4r)-2 7,4 7-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-3,5,8-三氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己烷环八烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000208
仿照实施例121的合成方法合成本化合物(10mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)9.87(s,1H),9.59(s,2H),8.76(s,1H),8.52(s,1H),8.17(s,1H),7.77(s,1H),6.88(s,1H),4.01-4.21(m,4H),3.68-3.82(m,1H),3.28(s,3H),2.40-2.65(m,6H),1.94-2.06(m,2H),1.66-1.78(m,2H),1.32-1.48(m,2H)。
实施例134：(1 1S，1 4S，6R)-4 4-氯-2 7,4 6,6-三甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧代-3,8-二氮杂-2(9,2)-嘌呤-4(1,3)-苯并-1(1,4)-环己烷环八烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000209
仿照实施例132的合成方法合成本化合物(25mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.28(s,1H),8.17(s,1H),7.94(s,1H),7.02-7.42(m,1H),4.26-4.42(m,1H),4.11-4.22(m,1H),3.30(s,3H),2.70-2.94(m,3H),2.23(s,3H),1.76-1.99(m,2H),1.14-1.72(m,9H)。
实施例135：(1 1s，1 4s)-2 7,4 7-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧代-3,8-二氮杂-4(6,4)-喹唑啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环已杂环八烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000210
仿照实施例132的合成方法合成本化合物(15mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.89(s,1H),8.21(s,1H),8.12(s,1H),8.10(s,1H),7.54(s,1H),4.61-4.72(m,2H),4.10-4.16(m,1H),3.98-4.07(m,1H),3.84-3.94(m,1H),3.64-3.70(m,1H),3.27(s,3H),2.39(s,3H),1.92-1.97(m,2H),1.66-1.80(m,2H),1.40-1.51(m,4H)。
实施例136：(1 1r，1 4r)-2 7,4 7-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧代-3,8-二氮杂-4(6,4)- 喹唑啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环已杂环八烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000211
仿照实施例132的合成方法合成本化合物(11mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.86(s,1H),8.63(s,1H),8.21(s,1H),7.79(s,1H),4.41-4.56(m,3H),3.49-3.58(m,3H),3.44(s,3H),2.62(s,3H),2.53-2.59(m,2H),2.28-2.34(m,2H),1.94-2.03(m,4H)。
实施例137：(1 1S，1 4S，7R)-4 4-氯-2 7,4 6,7-三甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧代-3,8-二氮杂-2(9,2)-嘌呤-4(1,3)-苯并-1(1,4)-环己烷环八烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000212
仿照实施例132的合成方法合成本化合物(21mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.54(s,1H),7.87(s,1H),7.11(s,1H),6.85(s,1H),4.32-4.48(m,2H),3.72-3.97(m,1H),3.41(s,3H),2.91-3.20(m,3H),2.64-2.80(m,1H),2.25(s,3H),2.01-2.11(m,1H),1.44-1.84(m,6H),1.04-1.20(m,3H)。
实施例138：(1 1S，1 4S，6R)-4 4-氯-2 7,4 6,6-三甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧代-3,8-二氮杂-2(9,2)-嘌呤-4(1,3)-苯并-1(1,4)-环己烷环八烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000213
仿照实施例132的合成方法合成本化合物(31mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.32(s,1H),8.16(s,1H),7.90(s,1H),7.17(s,1H),4.25-4.33(m,1H),4.11-4.20(m,1H),3.30(s,3H),2.76-2.90(m,4H),2.53-2.64(m,1H),2.22(s,3H),1.78-1.87(m,2H),1.30-1.62(m,5H),1.21(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例139：(1 1s，1 4s)-2 7,4 7-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧代-3,9-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己烷环壬烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000214
仿照实施例132的合成方法合成本化合物(19mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.63(d,J＝5.6Hz,1H),8.56(s,1H),8.01-8.14(br,1H),7.95(s,1H),6.99(s,1H),6.88(d,J＝4.8Hz,1H),4.68-4.75(m,2H),4.21-4.32(m,1H),3.43(s,3H),3.06-3.28(m,3H),2.54(s,3H),2.40-2.50(m,4H),2.21-2.34(m,2H),1.88-1.96(m,2H),1.73-1.86(m,2H)。
实施例140：2 7,4 7-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧代-3,8-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1,9(1,3)-双环丁烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000215
仿照实施例132的合成方法使用中间体19作为替代原料合成本化合物(9mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.74(d,J＝5.2Hz,1H),8.30(s,1H),8.02(s,1H),7.83(s,1H),6.97(s,1H),6.84(d,J＝5.2Hz,1H),4.82-4.87(m,1H),4.55-4.64(m,2H),3.64-3.70(m,1H),3.47-3.51(m,1H),3.27-3.42(m,5H),2.94-3.06(m,2H),2.49-2.58(m,4H),2.41(dd,J＝12.4Hz,8.8Hz,1H),2.26-2.33(m,1H),2.14-2.24(m,2H)。
实施例141：2-((2,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-9-(4-乙炔基四氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000216
步骤1：4-(2-((2,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-氨基甲醛
在室温下，将实施例131：4-(2-((2,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈(84mg)溶于80％甲酸水溶液(10mL)中，向其中缓慢加入Raney-Ni(100mg)，将该反应混合物在室温下搅拌2小时。反应液用硅藻土过滤后减压浓缩，将残余物用乙酸乙酯(50mL)溶解并使用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤，将有机相分离、干燥并减压浓缩，该粗产品不经纯化直接用于下一步(60mg)。
步骤2：2-((2,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-9-(4-乙炔基四氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在0℃下，将(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(200mg)溶于甲醇(10mL)中，向其加入碳酸钾(280mg)，然后继续搅拌10分钟。随后加入4-(2-((2,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-氨基甲醛(60mg溶于2mL THF中)。将该反应混合物升至室温搅拌1小时，反应液过滤后将母液减压浓缩，将残余物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(24mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.93(s,1H),8.60(s,1H),8.10(s,1H),7.51(s,1H),3.71-3.77(m,2H),3.58-3.65(m,3H),3.25(s,3H),2.60-2.66(m,2H),2.52-2.58(m,2H),2.39(s,3H),2.32(s,3H)。
实施例142：(1 1s，1 3s)-2 7,4 7-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧代-3,8-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,3)-环丁酰基环八烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000217
仿照实施例132的合成方法使用中间体20作为替代原料合成本化合物(12mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)9.09(s,1H),8.57(d,J＝4.8Hz,1H),7.95(s,1H),7.85(s,1H),7.32(s,1H),6.64(d,J＝5.2Hz,1H),5.18-5.26(m,1H),4.86-4.94(m,1H),4.27(t,J＝4.4Hz,2H),3.42(s,3H),3.12-3.21(m,4H),2.58(s,3H),2.41-2.48(m,2H)。
实施例143：(1 1R，1 4R，7S)-2 7,4 7,7-三甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧代-3,8-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己烷环八烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000218
仿照实施例132的合成方法合成本化合物(22mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.73(s,1H),8.57(d,J＝5.2Hz,1H),7.95(s,1H),7.92(s,1H),7.35(s,1H),6.72(d,J＝5.2Hz,1H),4.40-4.48(m,1H),4.24(dd,J＝8.4Hz,2.8Hz,1H),3.92-3.97(m,1H),3.47-3.56(m,1H),3.44(s,3H),3.25-3.30(m,1H),2.56-2.67(m,4H),2.42-2.54(m,1H),2.28-2.34(m,1H),1.91-1.98(m,2H),1.70-1.81(m,2H),1.54-1.63(m,1H),1.16(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例144：(1 1S，1 4S，7R)-4 4-氯-2 7,4 6,7-三甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧代-3,8-二氮杂-2(9,2)-嘌呤-4(1,3)-苯并-1(1,4)-环己烷环八烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000219
仿照实施例132的合成方法合成本化合物(32mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.54(s,1H),7.87(s,1H),7.11(s,1H),6.85(s,1H),4.31-4.50(m,2H),3.71-3.94(m,1H),3.41(s,3H),2.88-3.18(m,2H),2.64-2.80(m,1H),2.25(s,3H),1.46-1.87(m,7H),1.01-1.34(m,4H)。
实施例145：3 4-氯-1 5,3 6-二甲基-1 6,1 7-二氢-1 5H-4-氧杂-2-氮杂-1(2,7)-吡咯[3,2-d]嘧啶-7(4,1)-哌啶-3(1,3)-苯并庚-1 6-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000220
仿照实施例121的合成方法使用中间体21合成本化合物(23mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)9.07-9.26(br,1H),7.90(s,1H),7.09(s,1H),6.88(s,1H),4.41-4.49(m,2H),3.55-3.68(m,2H),3.20-3.32(m,5H),2.66-2.81(m,2H),2.20-2.36(m,5H),1.65-1.74(m,2H)。
实施例146：(1 1S，1 4S，6R)-2 7,4 7,6-三甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧代-3,8-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己烷环八烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000221
仿照实施例132的合成方法合成本化合物(26mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.57(d,J＝5.2Hz,1H),8.56(s,1H),7.92(s,1H),7.87(s,1H),7.12(s,1H),6.71(d,J＝5.2Hz,1H),4.79-4.87(m,1H),4.35-4.43(m,1H),3.42(s,3H),3.04-3.13(m,2H),2.65-2.76(m,2H),2.55(s,3H),2.16-2.34(m,3H),1.85-1.92(m,1H),1.51-1.79(m,4H),1.49(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例147：4 4-氯-2 7,4 6-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧代-3,8-二氮杂-2(9,2)-嘌呤-4(1,3)-苯-1,9(1,3)-二环丁烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000222
仿照实施例132的合成方法使用中间体19作为替代原料合成本化合物(26mg)。
MS(ESI)m/z 441.03(M+H) +
实施例148：(1 1R，1 4R，6S)-2 7,4 7,6-三甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧代-3,8-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己烷环八烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000223
仿照实施例132的合成方法合成本化合物(41mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.58(d,J＝5.2Hz,1H),8.57(s,1H),7.96(s,1H),7.93(s,1H),7.15(s,1H),6.76(d,J＝5.2Hz,1H),4.87-4.96(m,1H),4.36-4.45(m,1H),3.43(s,3H),3.10-3.15(m,2H),2.69-2.78(m,2H),2.56(s,3H),2.26-2.32(m,2H),1.90-1.98(m,1H),1.56-1.82(m,4H),1.52(d,J＝5.6Hz,3H)。
实施例149：(1 1S，1 4S，7R)-2 7,4 7,7-三甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧代-3,8-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己烷环八烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000224
仿照实施例132的合成方法合成本化合物(32mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.60(s,1H),8.50(d,J＝5.2Hz,1H),8.26(s,1H),7.88(s,1H),7.78(s,1H),6.92(d,J＝5.2Hz,1H),4.30-4.34(m,1H),4.18-4.28(m,1H),3.73-3.80(m,1H),3.34(s,3H),3.22-3.28(m,1H),3.06-3.13(m,1H),2.53(s,3H),2.28-2.42(m,2H),2.13-2.17(m,1H),1.66-1.82(m,2H),1.54-1.64(m,2H),1.37-1.48(m,1H),1.01(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例150：7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-9-(4-(丙-1-炔-1-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000225
步骤1：4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-氨基甲醛
在室温下，将中间体1 4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-腈(294mg)溶于80％甲酸水溶液(5mL)中，向其中缓慢加入Raney-Ni(100mg)，将该反应混合物在室温下搅拌2小时。反应液用硅藻土过滤后减压浓缩，将残余物用乙酸乙酯(50mL)溶解并使用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤，将有机相分离、干燥并减压浓缩，该粗产品不经纯化直接用于下一步(150mg)。
步骤2：2-氯-9-(4-乙炔基四氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在0℃下，将(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(100mg)溶于甲醇(10mL)中，向其加入碳酸钾(140mg)然后继续搅拌10分钟。随后加入4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-氨基甲醛(150mg溶于4mL THF中)。将该反应混合物升至室温搅拌1小时，反应液过滤后将母液减压浓缩，将残余物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到目标 化合物(59mg)。
步骤3：2-氯-7-甲基-9-(4-(丙-1-炔-1-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在0℃下，将2-氯-9-(4-乙炔基四氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(59mg)溶于干燥的THF(5mL)中，向其中缓慢加入LDA(0.4mL，1M THF溶液)，将该反应混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后缓慢加入碘甲烷(70mg)并继续搅拌1小时。反应液倒入饱和氯化铵水溶液中用乙酸乙酯(20mL)萃取。将有机相分离、干燥并减压浓缩，残余物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(31mg)。
步骤4：7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-9-(4-(丙-1-炔-1-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
氮气保护下，将2-氯-7-甲基-9-(4-(丙-1-炔-1-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(31mg)、7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺(15mg)、RuPhos Pd G3(4mg)和碳酸铯(65mg)溶于二氧六环(5mL)中，将反应瓶用氮气置换三次并加热至100℃搅拌3小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝15:1(V:V))纯化，得到目标化合物(19mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)9.17(s,1H),8.62(s,1H),8.34(s,1H),8.12(s,1H),7.67(s,1H),3.70-3.75(m,2H),3.59-3.65(m,2H),3.25(s,3H),2.57-2.64(m,2H),2.48-2.54(m,2H),2.37(s,3H),1.79(s,3H)。
实施例151：9-(4-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000226
氮气保护下，将2-氯-9-(4-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(仿照中间体1的合成方法获得)(62mg)、中间体4 7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺(30mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(20mL)中，加热至100℃搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝15:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(44mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)9.09(s,1H),8.53(s,1H),8.34(s,1H),8.03(s,1H),7.67(s,1H),4.35(s,1H),3.19(s,3H),2.38-2.46(m,6H),2.36(s,3H),1.49-1.66(m,6H)。
实施例152：(1 1r，1 4r)-4 4-氟-2 7,4 6-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧代-3,9-二氮杂-2(9,2)-嘌呤-4(1,3)-苯并-1(1,4)-环己烷环壬烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000227
仿照实施例132的合成方法合成本化合物(22mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(s,1H),6.92(d,J＝12.0Hz,1H),6.84(s,1H),4.40-4.48(m,1H),4.19(t,J＝5.2Hz,2H),3.40(s,3H),3.07-3.16(m,1H),3.03(t,J＝5.2Hz,2H),2.72-2.83(m,2H),2.29(s,3H),2.12-2.20(m,2H),1.88-2.03(m,4H),1.23-1.38(m,3H)。
实施例153：(1 1s，1 4s)-4 4-氟-2 7,4 6-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧代-3,9-二氮杂-2(9,2)-嘌呤-4(1,3)-苯并-1(1,4)-环己烷环壬烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000228
仿照实施例132的合成方法合成本化合物(29mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(s,1H),6.89(d,J＝12.4Hz,1H),6.86(s,1H),4.29-4.39(m,3H),3.40(s,3H),2.86-3.10(m,3H),2.60-2.70(m,2H),2.27(s,3H),1.97-2.23(m,4H),1.62-1.78(m,4H)。
实施例154：3 4-氯-1 7,3 6-二甲基-1 8,1 9-二氢-1 7H-4-氧代-2-氮杂-1(2,9)-嘌呤-3(1,3)-苯并环八烷-1 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000229
仿照实施例16的合成方法合成本化合物(20mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.83(s,1H),7.82(s,1H),7.30-7.68(br,1H),7.13(s,1H),4.24-4.28(m,2H),3.91(t,J＝5.2Hz,2H),3.41(s,3H),2.32-2.40(m,2H),2.25(s,3H),1.81-1.88(m,2H)。
实施例155：7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-9-(2-氧代螺环[3.3]庚烷-6-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000230
氮气保护下，将2-氯-7-甲基-9-(2-oxaspiro[3.3]庚烷-6-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(仿照中间体1的合成方法获得)(56mg)、中间体4 7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺(30mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(20mL)中，加热至100℃搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝15:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(54mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)9.45(s,1H),8.31(s,1H),7.84(s,1H),7.65(s,1H),4.73-4.79(m,3H),4.66(s,2H),3.40(s,3H),3.10-3.15(m,2H),2.67-2.72(m,2H), 2.53(s,3H)。
实施例156：(R)-9-(色满-4-基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000231
氮气保护下，将(R)-2-氯-9-(色满-4-基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(仿照中间体1的合成方法获得)(63mg)、中间体4 7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺(30mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(130mg)溶于二氧六环(20mL)中，加热至100℃搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝15:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(44mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.84(s,1H),8.59(s,1H),8.34(s,1H),8.09(s,1H),7.60(s,1H),7.00-7.05(m,1H),6.69-6.76(m,2H),6.62(d,J＝8.0Hz,1H),5.58-5.62(m,1H),4.32-4.37(m,1H),4.14-4.20(m,1H),3.37(s,3H),2.69-2.79(m,1H),2.15(s,3H),2.09-2.14(m,1H)。
实施例157：1 7,3 7-二甲基-3 8,3 9-二氢-3 7H-10-氧代-2,7-二氮杂-1(6,4)-喹啉-3(2,9)-嘌呤环癸烷-3 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000232
仿照中间体1及实施例7的合成方法，使用叔丁基(3-氨基丙基)氨基甲酸酯作为起始原料合成目标化合物(14mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.67(s,1H),8.44-8.56(m,2H),8.21(s,1H),7.71(s,1H),6.76-6.84(m,1H),4.25-4.37(m,2H),3.72-3.82(m,2H),3.30(s,3H),3.15-3.24(m,2H),2.92-3.06(m,2H),1.88(s,3H),1.05-1.20(m,2H)。
实施例158：(1 1S，1 4s，6 1S，6 3s)-2 7,4 7-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧代-3,7-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己烷-6(1,3)-环丁基环庚烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000233
步骤1：叔丁基((1s，3s)-3-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)氧基)环丁基)氨基甲酸酯
在0℃下，向7-甲基-6-硝基喹啉-4-醇(204mg)、叔丁基((1r，3r)-3-羟基环丁基)氨基甲酸酯(187mg)和三苯基膦(526mg)的THF(30mL)溶液中缓慢滴加DIAD(306mg)，滴加完毕后反应升至室温并继续搅拌12小时。将滤液浓缩，残留物用用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得到淡黄色固体(310mg)。
步骤2：(1s，3s)-3-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)氧基)环丁烷-1-胺三氟乙酸盐
在0℃下，叔丁基((1s，3s)-3-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)氧基)环丁基)氨基甲酸酯(310mg)溶于二氯甲烷(10mL)中，向其缓慢加入三氟乙酸(3mL)。将该反应混合物升至室温搅拌1小时，反应液减压浓缩，蒸干后残余物不经纯化直接用于下步反应(270mg)。
步骤3：2-氯-7-甲基-9-((1S，4s)-4-((1S，3S)-3-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)氧基)环丁基)环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在0℃下，将2-氯-7-甲基-9-(4-氧代环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(141mg)和(1s，3s)-3-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)氧基)环丁烷-1-胺三氟乙酸盐(170mg)溶于THF(50mL)中，向其加入三乙酰氧基硼氢化钠(300mg)。将该反应混合物升至室温搅拌12小时，反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，加入乙酸乙酯萃取，将有机相分离并减压浓缩，蒸干后用柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝10:1(V:V))纯化残余物，得到标题化合物(140mg)及其异构体(110mg)。
步骤4：9-((1S，4s)-4-((1S，3S)-3-((6-氨基-7-甲基喹啉-4-基)氧基)环丁基)氨基)环己基)-2-氯-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
室温下，向2-氯-7-甲基-9-((1S，4s)-4-((1S，3S)-3-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)氧基)环丁基)环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(140mg)的醋酸(15mL)溶液中加入还原铁粉(0.2g)，然后升至45℃搅拌2小时。冷却后将反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝5:1(V:V))纯化得标题化合物(90mg)。
步骤5：(1 1S，1 4s，6 1S，6 3s)-2 7,4 7-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧代-3,7-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己烷-6(1,3)-环丁基环庚烷-2 8-酮
氮气保护下，将上述9-((1S，4s)-4-((1S，3S)-3-((6-氨基-7-甲基喹啉-4-基)氧基)环丁基)氨基)环己基)-2-氯-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(51mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(65mg)溶于二氧六环(10mL)中，加热至100℃并搅拌3小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残留物用薄层色谱法纯化(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝15:1(V:V))，得到目标化合物(21mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.60(s,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.24(s,1H),8.09(s,1H),7.76(s,1H),6.51(d,J＝5.2Hz,1H),4.91-4.96(m,1H),4.14-4.24(m,1H),3.34(s,3H),3.22-3.29(m,1H),2.74-2.86(m,3H),2.58-2.70(m,2H),2.52(s,3H),1.84-1.91(m,2H),1.73-1.81(m,2H),1.47-1.50(m,4H)。
实施例159：2 7,4 7-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧代-3,8-重氮-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-苯并环辛-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000234
仿照中间体1及实施例158的合成方法，使用(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯作为起始原料合成目标化合物(17mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.48(d,J＝4.8Hz,1H),8.21(s,1H),8.12(s,1H),8.04(s,1H),7.69(s,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,1H),6.86-6.88(m,3H),5.53-5.60(m,1H),4.36-4.42(m,2H),3.64-3.71(m,2H),3.39(s,3H),2.48(s,3H)。
实施例160：(1 1R，1 4s，8S)-2 7,4 7,8-三甲基-2 8,2 9-二氢-27H-5-氧代-3,9-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己烷环壬烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000235
仿照实施例158的合成方法合成本化合物(29mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.78(s,1H),8.57(d,J＝2.8Hz,1H),7.92(s,1H),7.90(s,1H),7.01(s,1H)，6.68(d,J＝4.8Hz,1H),4.65-4.71(m,1H),4.37-4.43(m,1H),4.20-4.29(m,1H),3.43(s,3H),2.09-3.08(m,2H),2.64-2.76(m,1H),2.53(s,3H),2.34-2.46(m,1H),2.10-2.18(m,1H),1.98-2.08(m,1H),1.58-1.95(m,6H),1.11(d,J＝5.2Hz,3H)。
实施例161：(1 1s，1 4s)-2 7,4 7-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧代-3,8-二氮杂-4(6,4)- 喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己烷环八烷-2 8,7-二酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000236
仿照实施例95的合成方法使用2-羟基乙酸乙酯合成本化合物(13mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)9.02(s,1H),8.02(s,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(s,1H),7.48(s,1H),6.19(d,J＝4.4Hz,1H),6.00(d,J＝8.0Hz,1H),5.17(d,J＝17.2Hz,1H),4.80(d,J＝17.2Hz,1H),3.82-3.90(m,1H),3.62-3.67(m,1H),3.23(s,3H),2.12-2.21(m,4H),1.91-2.02(m,1H),1.57-1.64(m,1H),1.37-1.51(m,3H),1.22-1.32(m,1H),1.08-1.17(m,1H)。
实施例162：9-(4-乙炔基四氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000237
仿照实施例141的合成方法使用实施例4作为原料合成本化合物(43mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.70(dd,J＝4.4Hz,1.2Hz,1H),8.60(s,1H),8.32(s,1H),8.20(s,1H),8.12(d,J＝7.6Hz,1H),7.81(s,1H),7.40(dd,J＝8.0Hz,4.4Hz,1H),3.72-3.79(m,2H),3.71(s,1H),3.59-3.68(m,2H),3.28(s,3H),2.67-2.75(m,2H),2.51-2.61(m,2H),2.48(s,3H)。
实施例163：1 5,3 7-二甲基-1 6,1 7-二氢-1 5H-4-氧杂-2,7-二氮杂-3(6,4)-喹唑啉-1(2,7)-吡咯并[3,2-d]嘧啶-8(1,4)-环己八烷-1 6-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000238
仿照实施例130、158的合成方法使用1,4-二氧螺[4.5]癸烷-8-羧酸甲酯作为原料合成本化合物(33mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)9.74(s,1H),8.49(d,J＝5.6Hz,1H),8.43(s,1H),8.26(s,1H),7.70(s,1H),6.84(d,J＝4.8Hz,1H),4.23-4.28(m,2H),3.15(s,3H),3.07-3.13(m,1H),2.98-3.04(m,2H),2.54(s,3H),2.12-2.24(m,2H),1.99-2.08(m,2H),1.82-1.91(m,2H),1.48-1.56(m,2H)。
实施例164：(1 1s，1 4s)-4 7-甲基-2 7-(甲基-d 3)-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧代-3,8-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己烷环八烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000239
步骤1：2-氯-7-(甲基-d 3)-9-((1s，4s)-4-((2-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)氧基)乙基)氨基)环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在0℃下，将中间体22 2-氯-7-(甲基-d 3)-9-(4-氧代环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(141mg)和中间体23 2-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)氧基)乙烷-1-胺三氟乙酸盐(180mg)溶于THF(50mL)中，向其加入三乙酰氧基硼氢化钠(300mg)。将该反应混合物升至室温搅拌12小时，反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，加入乙酸乙酯萃取，将有机相分离并减压浓缩，蒸干后用柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝10:1(V:V))纯化残余物，得到标题化合物(150mg)及其异构体(100mg)。
步骤2：9-((1s，4s)-4-((2-((6-氨基-7-甲基喹啉-4-基)氧基)乙基)氨基)环己基)-2-氯-7-(甲基-d 3)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
室温下，向2-氯-7-(甲基-d 3)-9-((1s，4s)-4-((2-((7-甲基-6-硝基喹啉-4-基)氧基)乙基)氨基)环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(150mg)的醋酸(15mL)溶液中加入还原铁粉(0.2g)，然后升至45℃搅拌2小时。冷却后将反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝5:1(V:V))纯化得标题化合物(100mg)。
步骤3：(1 1s，1 4s)-4 7-甲基-2 7-(甲基-d 3)-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧代-3,8-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己烷环八烷-2 8-酮
氮气保护下，将上述9-((1s，4s)-4-((2-((6-氨基-7-甲基喹啉-4-基)氧基)乙基)氨基)环己基)-2-氯-7-(甲基-d 3)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(49mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(65mg)溶于二氧六环(10mL)中，加热至100℃并搅拌3小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残留物用薄层色谱法纯化(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝15:1(V:V))，得到目标化合物(31mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.60(s,1H),8.50(d,J＝5.2Hz,1H),8.25(s,1H),7.92(s,1H),7.77(s,1H),6.91(d,J＝5.2Hz,1H),4.33(t,J＝4.8Hz,2H),4.19-4.28(m,1H),2.88-2.96(m,3H),2.53(s,3H),2.45-2.50(m,1H),1.84-1.98(m,3H),1.52-1.62(m,4H)。
实施例165：(1 1s，1 4s)-4 7-甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧代-3,8-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己烷环八烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000240
仿照实施例164的合成方法使用2-氯-9-(4-氧代环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮作为原料合成本化合物(11mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)11.25(s,1H),8.65(s,1H),8.56(d,J＝5.6Hz,1H),8.05(s,1H),7.92(s,1H),7.80(s,1H),7.02(d,J＝5.2Hz,1H),4.47-4.55(m,2H),4.18-4.28(m,1H),3.25-3.48(m,6H),2.50-2.57(m,2H),2.09-2.18(m,2H),1.71-1.88(m,4H)。
实施例166：(1 1R，1 4R，7S)-4 7,7-二甲基-2 7-(甲基-d 3)-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧代-3,8-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己烷环八烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000241
仿照实施例164的合成方法使用叔丁基(S)-(1-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯作为原料合成本化合物(41mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.59(s,1H),8.49(d,J＝5.2Hz,1H),8.25(s,1H),7.85(s,1H),7.77(s,1H),6.89(d,J＝5.2Hz,1H),4.17-4.30(m,2H),3.72-3.77(m,1H),3.04-3.11(m,1H),2.53(s,3H),2.09-2.48(m,4H),1.64-1.82(m,2H),1.53-1.62(m,2H),1.35-1.46(m,1H),0.98(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例167：4-(2-((2,7-二甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7-(甲基-d 3)-8-氧基-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000242
仿照实施例71，用2,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺作为替代胺经过催化偶联反应得目标化合物(44mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.90(s,1H),8.74(s,1H),8.16(s,1H),7.53(s,1H),3.87-3.93(m,2H),3.52-3.60(m,2H),2.68-2.76(m,2H),2.57-2.63(m,2H), 2.40(s,3H),2.32(s,3H)。
实施例168：(1 1S，1 4s，6 1S，6 3s)-4 7-甲基-2 7-(甲基-d 3)-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧杂-3,7-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己烷-6(1,3)-环丁基环庚烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000243
仿照实施例158，用中间体22作为替代得目标化合物(24mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.60(s,1H),8.49(d,J＝4.0Hz,1H),8.24(s,1H),8.07(s,1H),7.76(s,1H),6.51(d,J＝4.0Hz,1H),4.90-4.97(m,1H),4.14-4.24(m,1H),2.76-2.87(m,4H),2.58-2.70(m,2H),2.52(s,3H),1.84-1.91(m,2H),1.74-1.82(m,2H),1.47-1.58(m,4H)。
实施例169：2-((2,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-9-(4-乙炔基四氢-2H-吡喃-4-基)-7-(甲基-d 3)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000244
仿照实施例141的合成方法使用实施例167作为原料合成本化合物(13mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.93(s,1H),8.61(s,1H),8.11(s,1H),7.52(s,1H),3.72-3.78(m,2H),3.60-3.65(m,2H),3.58(s,1H),2.60-2.67(m,2H),2.51-2.59(m,2H),2.40(s,3H),2.32(s,3H)。
实施例170：(1 1R，1 4r，6 1S，6 3s)-4 7-甲基-2 7-(甲基-d 3)-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧代-3,7-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己烷-6(1,3)-环丁基环庚烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000245
仿照实施例158，用中间体22作为替代得目标化合物为实施例168的异构体(14mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.53(d,J＝4.8Hz,1H),8.32(s,1H),8.15(s,1H),8.08(s,1H),7.78(s,1H),6.63(d,J＝5.2Hz,1H),4.77-4.84(m,1H),4.05-4.15(m,1H),3.52-3.61(m,1H),3.07-3.17(m,1H),2.90-2.99(m,2H),2.43-2.54(m,5H),2.08-2.17(m,2H),1.58-1.76(m,4H),1.21-1.34(m,2H)。
实施例171：(1 1s，1 4s)-2 7,4 7-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧代-3,10-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己烷环癸烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000246
仿照实施例158的合成方法使用4-(N-叔丁氧羰基氨基)-1-丁醇作为替代原料合成本化合物(21mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.53(d,J＝5.6Hz,1H),8.17-8.19(m,2H),8.14(s,1H),7.74(s,1H),6.98(d,J＝5.6Hz,1H),4.40-4.44(m,2H),3.91-3.99(m,1H),3.37(s,3H),2.54-2.59(m,1H),2.41-2.46(m,2H),2.36(s,3H),2.25-2.35(m,2H),1.84-1.92(m,2H),1.51-1.60(m,4H),1.29-1.47(m,4H)。
实施例172：(1 1R，1 4r，6 1S，6 3s)-2 7,4 7-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧代-3,7-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己烷-6(1,3)-环丁基环庚烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000247
参考实施例158，使用合成实施例158时第三步所得的反式异构体经过还原、偶联得目标化合物(17mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)9.31-9.66(br,2H),8.56(d,J＝5.2Hz,1H),8.32(s,1H),8.19(s,1H),8.18(s,1H),7.81(s,1H),6.67(d,J＝5.2Hz,1H),4.93-5.00(m,1H),4.18-4.28(m,1H),3.96-4.03(m,1H),3.59-3.68(m,1H),3.18-3.37(m,7H),2.50(s,3H),2.38-2.46(m,2H),2.08-2.16(m,2H),1.67-1.81(m,4H)。
实施例173：(1 1S，1 4s，8R)-2 7,4 7,8-三甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧代-3,9-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己烷环壬烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000248
仿照实施例158的合成方法使用Boc-(S)-3-氨基-1-丁醇作为替代原料合成本化合物(29mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.59(s,1H),8.50(d,J＝5.2Hz,1H),8.21(s,1H),8.19(s,1H),7.73(s,1H),6.85(s,1H),4.59-4.66(m,1H),4.30-4.37(m,1H),3.98-4.06(m,1H),3.33(s,3H),2.82-2.94(m,2H),2.48-2.58(m,4H),2.14-2.25(m,1H),1.99-2.06(m,1H),1.77-1.97(m,3H),1.54-1.74(m,4H),1.36-1.47(m,1H),0.93(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例174：(1 1R，1 4r，8R)-2 7,4 7,8-三甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧代-3,9-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己烷环壬烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000249
参考实施例173，使用合成实施例173时第三步所得的反式异构体经过还原、偶联得目标化合物(20mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.54(d,J＝5.2Hz,1H),8.51(s,1H),8.23(s,1H),8.20(s,1H),7.78(s,1H),6.88(d,J＝5.2Hz,1H),4.58-4.67(m,1H),4.44-4.52(m,1H),4.16-4.26(m,1H),3.38-3.64(m,3H),3.33(s,3H),2.50-2.65(m,4H),2.35-2.45(m,2H),1.84-2.15(m,4H),1.71-1.80(m,1H),1.39-1.59(m,2H),1.27(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例175：(1 1s，1 4s)-4 7-甲基-2 7-(甲基-d 3)-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧代-3,9-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己烷环壬烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000250
仿照实施例158的合成方法使用4-(N-叔丁氧羰基氨基)-1-丙醇作为替代原料合成本化合物(23mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.61(s,1H),8.59(d,J＝4.8Hz,1H),7.90(s,1H),7.86(s,1H),6.91(s,1H),6.70(d,J＝4.8Hz,1H),4.52-4.55(m,2H),4.17-4.26(m,1H),2.80-2.88(m,3H),2.44-2.56(m,5H),2.15-2.23(m,2H),1.97-2.04(m,2H),1.56-1.81(m,4H)。
实施例176：(1 1r，1 4r)-4 7-甲基-2 7-(甲基-d 3)-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧代-3,9-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己烷环壬烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000251
参考实施例175，使用合成实施例175时第三步所得的反式异构体经过还原、偶联得目标化合物(10mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.67(s,1H),8.58(d,J＝5.6Hz,1H),7.91(s,1H),7.87(s,1H),7.13(s,1H),6.70(d,J＝5.6Hz,1H),4.51-4.55(m,2H),4.37-4.46(m,1H),3.22-3.30(m,1H),2.97-3.01(m,2H),2.72-2.84(m,2H),2.57(s,3H),2.06-2.16(m,4H),1.86-1.94(m,2H),1.21-1.34(m,2H)。
实施例177：(1 1s，1 4s)-2 7,4 7,3-三甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧代-3,8-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己烷环八烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000252
0℃下，向(1 1s，1 4s)-2 7,4 7-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧代-3,8-重氮-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己烷环八烷-2 8-酮(45mg)的DMF(5mL)溶液中缓慢加入60％(矿物油)的氢化钠(8mg)，加毕后继续在0℃下搅拌10分钟。随后将碘甲烷(28mg)缓慢加入到反应液中，1小时后将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中不断搅拌，有白色沉淀产生，过滤水洗并干燥得目标化合物(35mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.65(d,J＝5.2Hz,1H),8.22(s,1H),8.12(s,1H),7.81(s,1H),7.09(d,J＝5.2Hz,1H),4.16-4.96(m,2H),3.79-3.88(m,1H),3.33(s,3H),3.25(s,3H),2.70-2.80(m,2H),2.56-2.63(m,1H),2.24(s,3H),0.90-1.90(m,8H)。
实施例178：(1 1s，1 4s)-2 7-乙基-4 7-甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧代-3,8-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己烷环八烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000253
仿照实施例158的合成方法使用中间体24作为替代原料合成本化合物(53mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.67(s,1H),8.61(d,J＝5.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.90(s,1H),7.37(s,1H),6.73(d,J＝5.2Hz,1H),4.38-4.50(m,3H),3.94(q,J＝7.2Hz,2H),3.11-3.16(m,3H),2.51-2.62(m,5H),2.15-2.22(m,2H),1.70-1.80(m,4H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例179：(1's，4's)-7'，7'-二甲基螺环[环丙烷-1,7'-5-氧代-3,8-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1(1,4)-环己烷环八烷]-8'-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000254
仿照实施例158的合成方法使用(1-(羟甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯作为替代原料合成本化合物(38mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)9.04(s,1H),8.46(d,J＝5.2Hz,1H),8.23(s,1H),8.12(s,1H),7.72(s,1H),6.98(d,J＝5.2Hz,1H),4.29(s,2H),4.08-4.18(m,1H),3.33(s,3H),2.91-2.98(m,1H),2.68-2.81(m,2H),2.52(s,3H),1.92-2.00(m,1H),1.77-1.86(m,2H),1.49-1.62(m,4H),0.60-0.70(m,4H)。
实施例180：4-(2-((2-乙基-7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000255
步骤1：2-乙基-7-甲基-6-硝基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
氮气保护下，将2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(172mg)、5-乙基-1,3,4-噻二唑-2-胺(130mg)和DIEA(260mg)溶于甲苯(20mL)中，加热至130℃并搅拌48小时。将反应液浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(50mg)。
步骤2：2-乙基-7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺
室温下，向2-乙基-7-甲基-6-硝基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(50mg)的醋酸(5mL)溶液中加入还原铁粉(0.3g)，然后升至40℃搅拌1小时。冷却后将反应液倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(38mg)。
步骤3：4-(2-((2-乙基-7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
氮气保护下，将上述2-乙基-7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺(18mg)、中间体1 4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈(29mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(65mg)溶于二氧六环(10mL)中，加热至100℃并搅拌2小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残留物用薄层色谱法纯化(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))，得到目标化合物(33mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)9.39(s,1H),7.93(s,1H),7.45(s,1H),6.64(s,1H),4.06-4.13(m,2H),3.84-3.92(m,2H),3.40(s,3H),2.92(q,J＝7.2Hz,2H),2.74-2.86(m,4H),2.45(s,3H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例181：4-(2-((2-异丙基-7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000256
仿照实施例180的合成方法使用5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-胺作为替代原料合成本化合物(20mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.93(s,1H),8.75(s,1H),8.16(s,1H),7.54(s,1H),3.88-3.94(m,2H),3.53-3.60(m,2H),3.28(s,3H),3.05-3.14(m,1H),2.67-2.76(m,2H),2.59-2.66(m,2H),2.32(s,3H),1.30(d,J＝7.2Hz,6H)。
实施例182：(1 1S，1 4s，6 1S，6 4s)-2 7,4 7-二甲基-2 8,2 9-二氢-2 7H-5-氧代-3,7-二氮杂-4(6,4)-喹啉-2(9,2)-嘌呤-1,6(1,4)-二环己基环庚烷-2 8-酮
Figure PCTCN2021107304-appb-000257
仿照实施例158的合成方法使用反-4-BOC-氨基环己醇作为替代原料合成本化合物(25mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.58(d,J＝4.8Hz,1H),8.15(s,2H),7.93(s,1H),7.74(s,1H),6.99(d,J＝4.8Hz,1H),4.86-4.92(m,1H),3.91-4.00(m,1H),3.29(s,3H),3.14-3.20(m,1H),2.71-2.84(m,1H),2.37(s,3H),1.30-1.74(m,16H)。
实施例183：4-(2-((2-环丙基-7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢-2H-吡喃-4-碳腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000258
仿照实施例180的合成方法使用5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-胺作为替代原料合成本化合物(22mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)9.33(s,1H),7.93(s,1H),7.40(s,1H),6.68(s,1H),4.02-4.14(m,2H),3.82-3.94(m,2H),3.40(s,3H),2.70-2.86(m,4H),2.44(s,3H),2.12-2.25(m,1H),0.98-1.14(m,2H),0.78-0.92(m,2H)。
实施例184：3-(2-((2,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)-8-氧杂环[3.2.1]辛烷-3-碳腈
Figure PCTCN2021107304-appb-000259
步骤1：3-氨基-8-恶杂环[3.2.1]辛烷-3-碳腈
氮气保护下将钛酸四异丙酯(5.68g)加入到氨气的乙醇饱和溶液(50mL)中，向其缓慢加入1,4-二氧杂氮[4.5]癸-8-酮(1.26g)。反应液于室温搅拌2小时，然后冷却到-5℃并加入TMSCN(1.1g)。将反应液在此温度维持2小时，然后室温过夜。加水(2mL)淬灭反应，将体系过滤，收集滤液并减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:1(V:V))纯化得到目标化合物(0.81g)。
步骤2：(1R，5S)-3-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)-8-恶杂环[3.2.1]辛烷-3-碳腈
将2,4-二氯-5-硝基嘧啶(1.1g)和三乙胺(1.01g)溶于四氢呋喃(50mL)中，冰浴下缓慢加入3-氨基-8-恶杂环[3.2.1]辛烷-3-碳腈(0.81g)。反应液升至室温搅拌2小时。将反应液倒入到饱和氯化铵水溶液(200mL)中，用乙酸乙酯(100mL)萃取，萃取液干燥并减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝4:1(V:V))纯化得到黄色固体(1.2g)。
步骤3：(1R，5S)-3-((5-氨基-2-氯嘧啶-4-基)氨基)-8-氧杂环[3.2.1]辛烷-3-碳腈
室温下，向1R，5S)-3-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)-8-恶杂环[3.2.1]辛烷-3-碳腈(1.2g)的醋酸(50mL)溶液中加入还原铁粉(1.5g)，然后室温搅拌2小时，将反应液用硅藻土过滤并收集滤液。将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝10:1(V:V))纯化得白色固体(1.0g)。
步骤4：3-(2-氯-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)-8-恶杂环[3.2.1]辛烷-3-碳腈
将步骤3中的(1R，5S)-3-((5-氨基-2-氯嘧啶-4-基)氨基)-8-氧杂环[3.2.1]辛烷-3-碳腈(1.0g)和CDI(1.3g)溶于四氢呋喃(30mL)中，在氮气保护下加热至60℃并搅拌2小时，冷却至室温，将反应液倒入水(100mL)中，反应液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:1(V:V))纯化得白色固体(900mg)。
步骤5：3-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)-8-恶杂环[3.2.1]辛烷-3-碳腈
在0℃下，向步骤4中得到的3-(2-氯-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)-8-恶杂环[3.2.1]辛烷-3-碳腈(900mg)的DMF(20mL)溶液中缓慢加入60％(矿物油)的氢化钠(210mg)，加毕后继续在0℃下搅拌10分钟。随后将碘甲烷(0.7g)缓慢加入到反应液中，1小时后将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中不断搅拌，有白色沉淀产生，过滤沉淀并干燥得目标化合物(750mg)。
步骤6：3-(2-((2,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7-甲基-8-氧代 -7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)-8-氧杂环[3.2.1]辛烷-3-碳腈
氮气保护下，将上述3-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)-8-恶杂环[3.2.1]辛烷-3-碳腈(32mg)、2,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺(16mg)、RuPhos Pd G3(9mg)和碳酸铯(65mg)溶于二氧六环(10mL)中，加热至100℃并搅拌2小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残留物用薄层色谱法纯化(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))，得到目标化合物(23mg)。
MS(ESI)m/z446.31(M+H) +
生物活性实验
DNA-PK化合物生物活性试验方法
1.化合物对DNA-PK的体外酶学活性测定
本专利中化合物对DNA-PK的酶学活性抑制IC50值测定采用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)的方法进行。将化合物从1mM开始用100％DMSO进行10倍的梯度稀释(共7个浓度)，每个浓度取2μL的化合物加入到48μL的反应缓冲液(50mM HEPES pH7.5，10mM MgCl2，1mM DTT，0.01％Brij-35和1mM EGTA pH8.0)中进行稀释混匀。取2.5μL稀释好的化合物加入到384孔板(OptiPlate-384,购买于PerkinElmer)中，然后加入5μL DNA-PK(Full-length,终浓度为5nM)，离心混匀，再加入2.5μL的ATP(终浓度2μM)和Fluorescein-p53 Substrate混合液(终浓度2μM，购买于Thermo)启动反应，总反应体积为10μL。将384孔板放于孵育箱中23℃反应2小时，然后加入10μL的
Figure PCTCN2021107304-appb-000260
Tb-anti phospho-p53[pSer15]Antibody(终浓度2nM，购买于Thermo)和EDTA混合液(终浓度10mM)终止反应。在孵育箱中再次孵育1小时后，在Envision(购买于PerkinElmer)上读取荧光值(340nm激发，检测520nm与490nm的发射光，二者比值为酶的活性信号)。每个化合物分别在7个浓度下测定DNA-PK的酶学活性信号，数据使用GraphPad Prism软件计算得到该化合物的IC50值。部分实施例酶学活性见表1。
表1.部分实施例酶学活性数据
化合物编号 DNA-PK酶学活性IC 50(nM)
实施例56 0.118
实施例72 0.073
实施例85 0.099
实施例117 0.277
实施例124 0.121
实施例131 0.146
实施例139 0.750
实施例141 0.389
实施例143 0.147
实施例158 0.087
实施例159 0.148
实施例164 0.166
实施例166 0.160
实施例167 0.179
实施例168 0.122
实施例169 0.297
2.化合物在MDA-MB-468细胞中增殖活性测定
本专利是在人乳腺癌细胞MDA-MB-468中建立的DNA-PK抑制剂与化疗药物Doxorubicin联用条件下建立的对细胞增殖抑制的检测方法。具体方法如下：人乳腺癌细胞MDA-MB-468细胞使用RPMI-1640培养基(购买于Biological Industries，BI)，加10％的胎牛血清(FBS，购买于Hyclone)和1％青霉素/链霉素双抗(P/S，购买于Life Techonology)进行培养，培养条件为(37℃，5％CO2)。进行化合物检测的前一天，将MDA-MB-468细胞以1000个细胞/190μL/孔的浓度铺于96孔板(#3917，购买于Corning)中。24小时后加入Doxorubicin至终浓度10nM(DMSO终浓度0.1％)，将待测化合物从10mM开始用100％DMSO进行3倍的梯度稀释(共10个浓度)，然后每个浓度取2μL的化合物加入到48μL的RPMI-1640培养基中进行稀释，稀释后的不同浓度的待测化合物各取5μL加入到铺好的细胞悬液中。将化合物与细胞在细胞培养箱中共孵育120h(5天)后，吸尽培养基后加入25μL的Cell-Titer Glo(G7570，购买于Promega)试剂再次孵育5-10分钟。之后在CLARIO starPlus(购于BMG)酶标仪上读取荧光值，数据使用GraphPad Prism软件计算得到该化合物对细胞增殖的抑制的IC50值。实施例中的具体化合物的细胞活性数据IC 50(nM)均低于2000，具备较好的细胞增殖抑制活性。部分实施例细胞活性见表2。
表2.部分实施例细胞活性数据
Figure PCTCN2021107304-appb-000261
Figure PCTCN2021107304-appb-000262
3.化合物的药代动力学数据：
雄性SD大鼠来源于北京维通利华实验动物技术有限公司，将大鼠分组，每组3只，分别口服灌胃待测样品的混悬液(5mg/kg，混悬剂为0.5％HPMC,0.1％Tween 80in H2O)。动物在实验前禁食过夜，禁食时间从给药前10小时至给药后4小时。分别于给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8、和24小时采血。使用小动物麻醉机经异氟烷麻醉后通过眼底静脉丛采取0.3mL全血，放于肝素抗凝管中，样品于4℃、4000rpm离心5min，血浆转移至离心管中，并放于-80℃保存直到分析。血浆中样品使用蛋白质沉淀法萃取，萃取液通过LC/MS分析。见表3。
表3.部分化合物的药代动力学数据
Figure PCTCN2021107304-appb-000263
Figure PCTCN2021107304-appb-000264
工业实用性
本发明提供一种DNA-PK选择性抑制剂及其制备和用途。本发明同时提供了一系列由通式(I)所表示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体、包含这些化合物的药物组合物，以及用此类化合物治疗疾病的方法。本发明提供的DNA-PK选择性抑制剂的活性高、耐药性强、临床副作用小，可有效增强肿瘤治疗中放化疗的敏感性，具有较好的经济价值和应用前景。

Claims (18)

  1. 式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，
    Figure PCTCN2021107304-appb-100001
    其中，
    Y为
    Figure PCTCN2021107304-appb-100002
    或者
    Figure PCTCN2021107304-appb-100003
    A环为6-10元芳基或者5-12元杂芳基，
    B环为3-12元碳环或者4-12元杂环，B环上的S可任选地被氧化，并且所述碳环或者杂环可任选地与6-10元芳环或者5-12元杂芳环稠和，
    C环为5-12元杂芳环，
    Z为-N(R)-、O或S，
    X 2为CR 2或N，
    X 1为CRR 4、O、S、NR 6、
    Figure PCTCN2021107304-appb-100004
    或者
    Figure PCTCN2021107304-appb-100005
    R 1为H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、或者5-12元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH 2、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O) 2NR-C 1-6烷基、
    Figure PCTCN2021107304-appb-100006
    C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C 1-6烷基、或者-NR-C 1-6烷基取代，
    R 7和R 8各自独立地选自卤素、CN、-OH、-NH 2、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O) 2NR-C 1-6烷基、
    Figure PCTCN2021107304-appb-100007
    C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C 1-6烷基和-NR-C 1-6烷基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-CN、-OH、 -NH 2、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O) 2NR-C 1-6烷基、
    Figure PCTCN2021107304-appb-100008
    C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C 1-6烷基、或者-NR-C 1-6烷基取代，
    m和n各自独立地为0、1、2、或3，
    R 3为R 5或者-X 3-R 5，
    R 4为R 6或者-X 3-R 6，
    X 3各自独立地为-O-、-S-、或-NR-，
    R 5和R 6各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-NH 2、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O) 2NR-C 1-6烷基、
    Figure PCTCN2021107304-appb-100009
    C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C 1-6烷基和-NR-C 1-6烷基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH 2、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O) 2NR-C 1-6烷基、
    Figure PCTCN2021107304-appb-100010
    C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C 1-6烷基、或者-NR-C 1-6烷基取代，或者
    R 5和R 6连在一起形成-(CH 2) p-X-(CH 2) q-，或者R 5和Y连在一起-(CH 2) p-X-(CH 2) q-，其中X为键、-CR＝CR-、-CO-CR＝CR-、-C≡C-、-CO-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-S(O) 2NR-、
    Figure PCTCN2021107304-appb-100011
    -N(R)-、-CO-、-C(O)NR-、-C(O)O-、6-10元亚芳基、5-12元亚杂芳基、3-12元碳环、或者3-12元杂环，并且-(CH 2) p-X-(CH 2) q-中的CH 2以及所述亚芳基、亚杂芳基、碳环和杂环可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH 2、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O) 2NR-C 1-6烷基、
    Figure PCTCN2021107304-appb-100012
    C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C 1-6烷基、或者-NR-C 1-6烷基取代，
    p和q各自独立地为0、1、2、3、或4，并且p+q为1、2、3、4、5、或6，
    R 2选自H、卤素、CH 2F、CHF 2、CF 3、-OH、-NH 2、CN、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O) 2NR-C 1-6烷基、
    Figure PCTCN2021107304-appb-100013
    C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C 1-6烷基、-(CH 2) 1-6-CN、-(CH 2) 1-6-O-C 1-6烷基、-(CH 2) 1-3-OH、-CHO、-(CO)NH 2、-(CO)NHR、-(CO)OR和-NR-C 1-6烷基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH 2、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O) 2NR-C 1-6烷基、
    Figure PCTCN2021107304-appb-100014
    Figure PCTCN2021107304-appb-100015
    C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10 元芳基、5-12元杂芳基、-O-C 1-6烷基、或者-NR-C 1-6烷基取代，
    R各自独立地为H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、或者5-12元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH 2、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O) 2NR-C 1-6烷基、
    Figure PCTCN2021107304-appb-100016
    C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C 1-6烷基、或者-NR-C 1-6烷基取代。
  2. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，其中Y为
    Figure PCTCN2021107304-appb-100017
    或者
    Figure PCTCN2021107304-appb-100018
    其它基团如权利要求1所定义。
  3. 根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，其中B环为3-12元碳环或者4-12元杂环，B环上的S可任选地被氧化，其它基团如权利要求1所定义.
  4. 式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，
    Figure PCTCN2021107304-appb-100019
    其中，
    A环为6-10元芳基或者5-12元杂芳基，
    B环为3-12元碳环或者4-12元杂环，B环上的S可任选地被氧化，并且所述碳环或者杂环可任选地与6-10元芳环或者5-12元杂芳环稠和，
    Z为-N(R)-、O或S，
    X 2为CR 2或N，
    X 1为CRR 4、O、S、NR 6、
    Figure PCTCN2021107304-appb-100020
    或者
    Figure PCTCN2021107304-appb-100021
    R 1为H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环烷基、 6-10元芳基、或者5-12元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH 2、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O) 2NR-C 1-6烷基、
    Figure PCTCN2021107304-appb-100022
    C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C 1-6烷基、或者-NR-C 1-6烷基取代，
    R 7和R 8各自独立地选自卤素、CN、-OH、-NH 2、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O) 2NR-C 1-6烷基、
    Figure PCTCN2021107304-appb-100023
    C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C 1-6烷基和-NR-C 1-6烷基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH 2、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O) 2NR-C 1-6烷基、
    Figure PCTCN2021107304-appb-100024
    C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C 1-6烷基、或者-NR-C 1-6烷基取代，
    m和n各自独立地为0、1、2、或3，
    R 3为R 5或者-X 3-R 5，
    R 4为R 6或者-X 3-R 6，
    X 3各自独立地为-O-、-S-、或-NR-，
    R 5和R 6各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-NH 2、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O) 2NR-C 1-6烷基、
    Figure PCTCN2021107304-appb-100025
    C 1-6烷基C 2-6烯基、C 2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C 1-6烷基、或者-NR-C 1-6烷基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH 2、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O) 2NR-C 1-6烷基、
    Figure PCTCN2021107304-appb-100026
    C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C 1-6烷基、或者-NR-C 1-6烷基取代，或者
    R 5和R 6连在一起形成-(CH 2) p-X-(CH 2) q-，或者R 5和Y连在一起-(CH 2) p-X-(CH 2) q-，其中X为键、-CR＝CR-、-CO-CR＝CR-、-C≡C-、-CO-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-S(O) 2NR-、
    Figure PCTCN2021107304-appb-100027
    -N(R)-、-CO-、-C(O)NR-、-C(O)O-、6-10元亚芳基、5-12元亚杂芳基、3-12元碳环、或者3-12元杂环，并且-(CH 2) p-X-(CH 2) q-中的CH 2以及所述亚芳基、亚杂芳基、碳环和杂环可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH 2、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O) 2NR-C 1-6烷基、
    Figure PCTCN2021107304-appb-100028
    C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C 1-6烷基、或者-NR-C 1-6烷基取代取代，
    p和q各自独立地为0、1、2、3、或4，并且p+q为1、2、3、4、5、或6，
    R 2选自H、卤素、CH 2F、CHF 2、CF 3、-OH、-NH 2、CN、-S(O)R、-S(O) 2R、 -S(O) 2NR-C 1-6烷基、
    Figure PCTCN2021107304-appb-100029
    C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C 1-6烷基、-(CH 2) 1-6-CN、-(CH 2) 1-6-O-C 1-6烷基、-(CH 2) 1-3-OH、-CHO、-(CO)NH 2、-(CO)NHR、-(CO)OR和-NR-C 1-6烷基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH 2、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O) 2NR-C 1-6烷基、
    Figure PCTCN2021107304-appb-100030
    Figure PCTCN2021107304-appb-100031
    C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C 1-6烷基、或者-NR-C 1-6烷基取代，
    R各自独立地为H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、或者5-12元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH 2、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O) 2NR-C 1-6烷基、
    Figure PCTCN2021107304-appb-100032
    C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C 1-6烷基、或者-NR-C 1-6烷基取代。
  5. 根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，其中B环为C 3-8环烷基或者4-12元杂环，B环上的S可任选地被氧化，其它基团如权利要求4所定义。
  6. 根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，
    其中，
    A环为6-10元芳基或者5-12元杂芳基，
    B环为3-12元碳环或者4-12元杂环，B环上的S可任选地被氧化，
    Z为O或S，
    X 2为CR 2或N，
    X 1为CRR 4、O、S、或NR 6，
    R 1为H、C 1-6烷基、或者C 3-8环烷基，所述烷基和环烷基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH 2、-O-C 1-6烷基、或者-NR-C 1-6烷基取代，
    R 7和R 8各自独立地选自卤素、CN、C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基和-NR-C 1-6烷基，所述烷基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH 2、-O-C 1-6烷基、或者-NR-C 1-6烷基取代，
    m和n各自独立地为0、1、2、或3，
    R 3为R 5或者-X 3-R 5，
    R 4为R 6或者-X 3-R 6，
    X 3各自独立地为-O-、-S-、或-NR-，
    R 5和R 6各自独立地选自H和C 1-6烷基，或者R 5和R 6连在一起形成-(CH 2) p-X-(CH 2) q-，其中X为键、-O-、-S、-N(R)-、-CO-、-C(O)NR-、-C(O)O-、 6-10元亚芳基、5-12元亚杂芳基、或者3-12元杂环，并且-(CH 2) p-X-(CH 2) q-中的CH 2可任选地被卤素或C 1-6烷基取代，
    p和q各自独立地为0、1、2、3、或4，并且p+q为1、2、3、4、5、或6，
    R 2选自H、卤素、CHF 2、CF 3、-OH、-NH 2、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-O-C 1-6烷基、-(CH 2) 1-6-CN、-(CH 2) 1-6-O-C 1-6烷基、-(CH 2) 1-3-OH、-CHO、-(CO)NH 2、-(CO)NHR、-(CO)OR和-NR-C 1-6烷基。
    R为H或者C 1-6烷基。
  7. 根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，
    其中，X为-CH＝CH-、-CO-CH＝CH-，R 2为CH 2F，其它基团如权利要求4所定义。
  8. 根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，
    其中，
    A环为C 6-10芳基或者C 5-12杂芳基，
    B环为C 4-12杂环；
    X 2为N，
    X 1为CRR 4、O、S、NR 6、
    Figure PCTCN2021107304-appb-100033
    或者
    Figure PCTCN2021107304-appb-100034
    或者，
    X 2为CR 2，
    X 1为O、S、NR 6、
    Figure PCTCN2021107304-appb-100035
    或者
    Figure PCTCN2021107304-appb-100036
    其它基团如权利要求4所定义。
  9. 根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，其中
    当R 5和R 6各自独立地选自H或者C 1-6烷基时，R 2选自卤素、CH 2F、CHF 2、CF 3、-OH、-NH 2、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-O-C 1-6烷基、-(CH 2) 1-6-CN、-(CH 2) 1-6-O-C 1-6烷基、或者-NR-C 1-6烷基，
    当R 5和R 6连在一起形成-(CH 2) p-X-(CH 2) q-时，R 2选自H、卤素、CHF 2、CF 3、-OH、-NH 2、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-O-C 1-6烷基、-(CH 2) 1-6-CN、-(CH 2) 1-6-O-C 1-6烷基和-NR-C 1-6烷基，
    R为H或者C 1-6烷基。
  10. 根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，其中当
    Figure PCTCN2021107304-appb-100037
    为
    Figure PCTCN2021107304-appb-100038
    Figure PCTCN2021107304-appb-100039
    或者
    Figure PCTCN2021107304-appb-100040
    时，R 2选自卤素、CH 2F、CHF 2、CF 3、-OH、-NH 2、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-O-C 1-6烷基、-(CH 2) 1-6-CN、-(CH 2) 1-6-O-C 1-6烷基和-NR-C 1-6烷基，
    R为H或者C 1-6烷基。
  11. 根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，其中R 1为C 1-6烷基，所述烷基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH 2、-O-C 1-6烷基、或者-NR-C 1-6烷基取代，R为H或者C 1-6烷基。
  12. 以下化合物：
    Figure PCTCN2021107304-appb-100041
    Figure PCTCN2021107304-appb-100042
    Figure PCTCN2021107304-appb-100043
    Figure PCTCN2021107304-appb-100044
    Figure PCTCN2021107304-appb-100045
    或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体。
  13. 一种药物组合物，其包含根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或异构体。
  14. 根据权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物还包括其它用于治疗癌症的药物。
  15. 根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，所述其它用于治疗癌症的药物选自化疗药物或PARP抑制剂。
  16. 根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或异构体或者根据权利要求13-15中任一项所述的药物组合物在制备治疗和DNA-PK相关的疾病的药物中的用途。
  17. 根据权利要求16所述的用途，其中所述和DNA-PK相关的疾病为癌症。
  18. 根据权利要求17所述的用途，其中所述和DNA-PK相关的疾病为结肠直肠癌、恶性胶质瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、肝细胞癌、小细胞肺癌、或者非小细胞肺癌。
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