JP2022528047A - Ｗｅｅ１阻害剤、その製造および用途 - Google Patents

Ｗｅｅ１阻害剤、その製造および用途 Download PDF

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チンスオ ヤオ，
イェリョウ ワン，
キン ヤン，
ウェイナン ホー，
チャンジュン チェン，
シェンシン シャン，
チジュン リ，
インフイ サン，
ホンファン リ，
チャン ルー，
チウチン チャン，
デン ホウ，
シャオジュン チャン，
キチャオ リウ，
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Abstract

本発明はＷＥＥ１阻害剤、その製造および用途に関する。本発明に記載のＷＥＥ１阻害剤は式Ｉ化合物、式ＩＩ化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、溶媒和物、結晶多形もしくは異性体である。本発明はまたＷＥＥ１活性に関連する疾患を治療するための薬物の製造における前記ＷＥＥ１阻害剤の用途を提供する。本発明に関わるＷＥＥ１阻害剤はＷＥＥ１活性に関連する疾患を効果的に治療することができる。TIFF2022528047000562.tif68169

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１９年３月２２日に提出された「ＷＥＥ１阻害剤、その製造および用途」と題する中国特許出願第２０１９１０２２５６５３．２号、および２０１９年１０月１４日に提出された「ＷＥＥ１阻害剤、その製造および用途」と題する中国特許出願第２０１９１０９７２２４７．２号の優先権を主張し、その全ての開示内容が援用されて本明細書に組み込まれる。
本願は、ＷＥＥ１キナーゼ活性を阻害する化合物に及ぼし、それらの化合物の製造方法、その医薬組成物および用途にも含まれる。
ＷＥＥ１チロシンキナーゼは細胞周期Ｇ２期チェックポイントである。細胞周期が厳密に制御され、細胞のＤＮＡがダメージされてない場合は、Ｇ１期、Ｓ期およびＧ２期チェックポイントが細胞の分裂期への移行を促して、細胞周期が順調に完成することを保障する（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１１，１７（１３）：４２００－４２０７．）。細胞周期はサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）によって制御され、ＣＤＫファミリーには１４のセリン／トレオニンプロテインキナーゼがある。ＣＤＫの活性はリン酸化および異なったサイクリンへの結合によって制御される。Ｇ２期から分裂期への移行という細胞の変化はＣＤＫ１（ＣＤＣ２とも称される）のリン酸化および関連するサイクリンＢによって正に制御される。細胞が分裂する前、ＣＤＫ１が不活性状態にあり、その第１５位のチロシンがＷＥＥ１によってリン酸化され、その第１４位のトレオニンがミエリン転写因子（ＭＹＴ１）によってリン酸化される。そのために、ＷＥＥ１は細胞周期の負の制御因子であり、サイクリンＢおよび活性化されたＣＤＫ１複合体が細胞核への進入を阻止することによって、細胞のＧ２期からの分裂期への移行を負に制御する。Ｓ期およびＧ２期でＷＥＥ１の発現量と活性が向上し、高度にリン酸化されたＭ期では低減する。細胞がＧ２期に移行しており、ＤＮＡのダメージが起されない場合は、ポロ様キナーゼ１（ＰＬＫ１）がＷＥＥ１をリン酸化し、ユビキチンリガーゼ複合体によってＷＥＥ１を分解する。また、ＰＬＫ１はプロテインホスファターゼ細胞分裂周期２５類似体（ＣＤＣ２５）をリン酸化、そして活性化し、ＣＤＣ２５が脱リン酸化によりＣＤＫ１を活性化させる。活性なＣＤＫ１はサイクリンＢと結合し、細胞の分裂期への移行を促すことができる（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ＆Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０１２，３２（２０）：４２２６．）。
細胞のＤＮＡがダメージされている場合は、Ｇ１期、Ｓ期およびＧ２期チェックで細胞の分裂期への移行が遅れ、細胞が分裂を始める前に損傷したＤＮＡの修復のために時間が確保され、ゲノムの完全性が保証される。Ｇ１期チェックポイントの重要な制御因子Ｐ５３は多くの悪性腫瘍細胞で変異型である（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ，２００７，１０４（１０）：３７５３－３７５８．）。Ｐ５３の機能欠陥がある腫瘍細胞は、ＤＮＡがダメージされていても、細胞周期をＧ１期に留めるられないため、Ｇ２期チェックポイントには一層依存する。ＤＮＡの損傷に対し、Ｇ２期チェックポイントは互いに平行でしかも関連している２つの経路でＣＤＫ１のリン酸化を阻害することで、細胞の分裂期への移行を遅らせる。ＤＮＡ損傷のタイプによって、毛細血管拡張性運動失調症変異（ＡＴＭ）プロテインキナーゼまたは毛細血管拡張性運動失調症関連（ＡＴＲ）プロテインキナーゼが活性化される（Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１６，７（３１）：４９９０２－４９９１６．）。
ＡＴＭは電離放射線、放射性物質または二本鎖ＤＮＡの切断を引き起こす試薬によって活性化される。ＡＴＭはチェックポイントキナーゼ２（ＣＨＫ２）をリン酸化、そして活性化し、ＣＨＫ２は細胞分裂周期２５Ｃホスファターゼ（ＣＤＣ２５Ｃ）のＳｅｒ２１６をリン酸化する。これがＣＤＣ２５Ｃの核外輸送および細胞質との分離を引き起こして、そのリン酸化活性を阻害する。ＣＤＣ２５Ｃの活性阻害によりＣＤＫ１／ＣＤＫ２結合サイクリンＢ複合体のリン酸化が阻害され、ＣＤＫ１が不活性型になり、細胞の分裂期への移行が阻害される（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ，２０１４，１３（１）：７２．）。
ＡＴＲは一般的に一本鎖ＤＮＡの切断を引き起こす遺伝子毒性刺激因子によって活性化される。ＡＴＲはＣＨＫ１をリン酸化、そして活性化する主なキナーゼである。ＣＨＫ２がＡＴＭのみによって活性化されるのに対し、ＣＨＫ１はＡＴＭまたはＡＴＲによって活性化される。ＣＨＫ１はまたＷＥＥ１およびＣＤＣ２５Ｃをリン酸化し、ＷＥＥ１キナーゼ活性を活性化させ、ＣＤＣ２５Ｃのホスファターゼ活性を阻害する。ＷＥＥ１がＣＤＫ１－結合サイクリンＢをリン酸化して、細胞周期をＧ２期に留めることで、ＤＮＡの修復に時間を確保する（Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ＆Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ，２０１０，２３（７）：４２５．）。
肝がん、乳がん、悪性神経腫、黒色腫、成人そして小児脳腫瘍をはじめ、多くの悪性腫瘍ではＷＥＥ１が過発現される。このうち一部の腫瘍細胞のＧ１チェックポイントが異常で、ＷＥＥ１の活性を阻害すればＧ２期チェックポイントが故障になり、この時には損傷が修復されていないＤＮＡを持つ細胞が分裂を続け、最終的には死に至る（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２０１３，１２（１２）：２６７５－２６８４．）。ピリミジン誘導体（ＰＤ０１６６２８５）であれ短鎖干渉ＲＮＡノックダウンであれ、いずれもＷＥＥ１の活性を阻害すれば卵巣がん、結腸がん、子宮がん、骨肉腫、悪性神経腫、肺がんでは細胞が放射線またはトポイソメラーゼ阻害で起きたＤＮＡの損傷には一層敏感になる。そのために、ＷＥＥ１阻害剤の単独投与も併用投与も幅広い利用が見込まれる（Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｙ，２０１０，９（７）：５２３－５２５．）。
特許ＷＯ２００７１２６１２２、ＷＯ２００８１３３８６６、ＷＯ２０１３０１２６８１、ＷＯ２０１３１２６６５６、ＷＯ２０１４１６７３４７、ＷＯ２０１５０９２４３１、ＷＯ２０１８０１１５６９、ＷＯ２０１８０１１５７０、ＷＯ２０１８０９０９３９、ＷＯ２０１８１３３８２９、ＷＯ２０１８１７１６３３などではＷＥＥ１キナーゼ阻害活性を有する小分子化合物が記載されている。現時点で最も有望な化合物はＡＺＤ１７７５で、既に臨床第ＩＩ相試験が行われ、優れたがん治療効果が確認されている。
本発明の一態様として、式Ｉ化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、結晶多形もしくは異性体が提供され、
Figure 2022528047000002
（Ｉ）
式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４はそれぞれ独立してＮ、Ｃ－Ｒ４から選ばれ、
Ｒ１はＣ１～６アルキル基、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル基、
Figure 2022528047000003
から選ばれ、
Ｒ２はＨ、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～８シクロアルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、アリル基、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－Ｃ１～６アルキル基から選ばれ、
Ｒ３はＨ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル基から選ばれ、
Ｒ４はＨ、ハロゲン、－ＣＦ３、Ｃ１～６アルキル基、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル基から選ばれ、
Ｒ５は－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲａＲｂ、－（ＣＨ２）－（ＣＯ）－Ｎ（ＣＨ３）２、３～１０員の複素環から選ばれ、前記３～１０員の複素環は任意選択で１～３つのＲ６によって置換されてもよく、または、
Ｒ４とＲ５が接続して３～８員の複素環が形成され、前記３～８員の複素環は任意選択でＣ１～６アルキル基によって置換されてもよく、
Ｒ６はＣ１～６アルキル基、Ｃ３～８シクロアルキル基、－（ＣＯ）－ＮＨ２、－ＣＨ２（ＣＯ）ＯＨ、－ＣＨ２（ＣＯ）ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２（ＣＯ）ＮＨＯＨ、－（ＣＨ２）２－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＨ、－（ＣＯ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル基、３～８員の複素環から選ばれ、前記３～８員の複素環は任意選択でＣ１～６アルキル基またはＣ３～８シクロアルキル基によって置換されてもよく、
Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１～６アルキル基から選ばれ、前記アルキル基は任意選択で－ＮＲｃＲｄによって置換されてもよく、
Ｒｃ、Ｒｄはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１～６アルキル基から選ばれ、
ｍは０、１、２、３または４であり、
ｎは独立して１、２、３または４であり、
ｐは１または２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は
Figure 2022528047000004
から選ばれる。
いくつかの実施形態において、Ｒ２はＣ１～６アルキル基、Ｃ３～８シクロアルキル基から選ばれ、好ましくはメチル基、シクロプロピル基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３はＨ、ハロゲンから選ばれ、好ましくはＨ、フッ素であり、より好ましくはＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４はＨ、ハロゲンから選ばれ、好ましくはＨ、フッ素である。
Ｒ５は－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲａＲｂ、－（ＣＨ２）－（ＣＯ）－Ｎ（ＣＨ３）２、３～８員の複素環から選ばれ、前記３～８員の複素環は任意選択で１～３つのＲ６によって置換されてもよく、Ｒ６はＣ１～６アルキル基、－ＮＲｃＲｄ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＨ、－（ＣＯ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル基、３～８員の複素環から選ばれ、前記３～８員の複素環は任意選択でＣ１～６アルキル基によって置換されてもよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は３～８員の複素環から選ばれ、前記３～８員の複素環は任意選択で１～３つのＲ６によって置換されてもよく、Ｒ６はＣ１～６アルキル基、－ＮＲｃＲｄ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＨ、－（ＣＯ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル基、３～８員の複素環から選ばれ、前記３～８員の複素環は任意選択でＣ１～６アルキル基によって置換されてもよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は３～８員の複素環から選ばれ，前記３～８員の複素環は任意選択で１～３つのＲ６によって置換されてもよく、Ｒ６は３～８員の複素環から選ばれ、かつＲ６は任意選択でＣ１～６アルキル基によって置換されてもよい。
いくつかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立してＣ１～６アルキル基から選ばれ、前記アルキル基は任意選択で－ＮＲｃＲｄによって置換されてもよく、Ｒｃ、Ｒｄはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１～６アルキル基から選ばれる。
いくつかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立してＣ１～６アルキル基から選ばれ、前記アルキル基は任意選択で－ＮＲｃＲｄによって置換されてもよく、Ｒｃ、Ｒｄはそれぞれ独立してＣ１～６アルキル基から選ばれる。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は
Figure 2022528047000005
から選ばれる。
いくつかの実施形態において、ｍは０、１、または２である。
いくつかの実施形態において、ｎは独立して１または２である。
いくつかの実施形態において、本発明化合物は
Figure 2022528047000006
Figure 2022528047000007
Figure 2022528047000008
Figure 2022528047000009
Figure 2022528047000010
Figure 2022528047000011
Figure 2022528047000012
Figure 2022528047000013
Figure 2022528047000014
Figure 2022528047000015
Figure 2022528047000016
Figure 2022528047000017
Figure 2022528047000018
Figure 2022528047000019
Figure 2022528047000020
Figure 2022528047000021
Figure 2022528047000022
Figure 2022528047000023
Figure 2022528047000024
Figure 2022528047000025
Figure 2022528047000026
Figure 2022528047000027

から選ばれ、または薬学的に許容されるそれらの塩、溶媒和物、結晶多形もしくは異性体である。
本発明のもう１つの態様として、式ＩＩ化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、結晶多形もしくは異性体が提供され、
Figure 2022528047000028
（ＩＩ）
式中、
Ｒ１はＣ１～６アルキル基、
Figure 2022528047000029
から選ばれ、
Ｒ２はＨ、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～８シクロアルキル基、アリル基、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－Ｃ１～６アルキル基から選ばれ、
Ｒ３はＨ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル基から選ばれ、
Ｒ４はＨ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１～６アルキル基、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル基から選ばれ、
Ｒ５は－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲａＲｂ、－（ＣＨ２）－（ＣＯ）－Ｎ（ＣＨ３）２、３～８員の複素環から選ばれ、前記３～８員の複素環は任意選択で１～３つのＲ６によって置換されてもよく、または、
Ｒ４とＲ５が接続して３～８員の複素環が形成され、前記３～８員の複素環は任意選択でＣ１～６アルキル基によって置換されてもよく、
Ｒ６はＣ１～６アルキル基、Ｃ３～８シクロアルキル基、－ＮＲｃＲｄ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＨ、－（ＣＯ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル基、３～８員の複素環から選ばれ、前記３～８員の複素環は任意選択でＣ１～６アルキル基またはＣ３～８シクロアルキル基によって置換されてもよく、
Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１～６アルキル基から選ばれ、前記アルキル基は任意選択で－ＮＲｃＲｄによって置換されてもよく、
Ｒｃ、Ｒｄはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１～６アルキル基から選ばれ、
ｍは０、１、２、３または４であり、
ｎは独立して１、２、３または４であり、
ｐは１または２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は
Figure 2022528047000030
から選ばれる。
いくつかの実施形態において、Ｒ２はＣ１～６アルキル基、Ｃ３～８シクロアルキル基から選ばれ、好ましくはＣ３～８シクロアルキル基であり、より好ましくはシクロプロピル基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３はＨ、ハロゲンから選ばれ、好ましくはＨ、フッ素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４はＨ、ハロゲンから選ばれ、好ましくはＨ、フッ素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は３～８員の複素環から選ばれ、前記３～８員の複素環は任意選択で１～３つのＲ６によって置換されてもよく、
Ｒ６はＣ１～６アルキル基、－ＮＲｃＲｄ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＨ、－（ＣＯ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル基、３～８員の複素環から選ばれ、前記３～８員の複素環は任意選択でＣ１～６アルキル基によって置換されてもよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は３～８員の複素環から選ばれ、前記３～８員の複素環は任意選択で１～３つのＲ６によって置換されてもよく、
Ｒ６は３～８員の複素環から選ばれ、かつＲ６は任意選択でＣ１～６アルキル基によって置換されてもよい。
いくつかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立してＣ１～６アルキル基から選ばれ、前記アルキル基は任意選択で－ＮＲｃＲｄによって置換されてもよく、Ｒｃ、Ｒｄはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１～６アルキル基から選ばれる。
いくつかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立してＣ１～６アルキル基から選ばれ、前記アルキル基は任意選択で－ＮＲｃＲｄによって置換されてもよく、Ｒｃ、Ｒｄはそれぞれ独立してＣ１～６アルキル基から選ばれる。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は
Figure 2022528047000031
から選ばれる。
いくつかの実施形態において、ｍは０、１、または２である。
いくつかの実施形態において、ｎは独立して１または２である。
いくつかの実施形態において、本発明化合物は
Figure 2022528047000032
Figure 2022528047000033
Figure 2022528047000034
Figure 2022528047000035

Figure 2022528047000036
Figure 2022528047000037
Figure 2022528047000038
Figure 2022528047000039
Figure 2022528047000040
Figure 2022528047000041
Figure 2022528047000042
Figure 2022528047000043
Figure 2022528047000044
Figure 2022528047000045
Figure 2022528047000046
Figure 2022528047000047
Figure 2022528047000048
Figure 2022528047000049
Figure 2022528047000050
Figure 2022528047000051
から選ばれ、または薬学的に許容されるそれらの塩、溶媒和物、結晶多形もしくは異性体である。
本発明の式Ｉ化合物および式ＩＩ化合物はＷＥＥ１活性に関連する疾患を治療するために用いられる。いくつかの実施形態において、前記ＷＥＥ１活性に関連する疾患は肝がん、乳がん、悪性神経腫、黒色腫、成人脳腫瘍、小児脳腫瘍、卵巣がん、結腸がん、子宮がん、骨肉腫、肺がん、胃がん、頭頸部がんまたは白血病である。
本発明のもう１つののもう１つの態様は、本発明の式Ｉ化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、結晶多形もしくは異性体、および／または式ＩＩ化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、結晶多形もしくは異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明に記載のＷＥＥ１阻害剤は式Ｉ化合物、式ＩＩ化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、溶媒和物、結晶多形もしくは異性体であってもよいし、または前記医薬組成物であってもよい。
本発明のもう１つののもう１つの態様として、ＷＥＥ１活性に関連する疾患の治療方法として、有効量の式Ｉ化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、結晶多形もしくは異性体、および／または式ＩＩ化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、結晶多形もしくは異性体、または前記組成物を対象に投与するステップを含む前記方法が提供される。いくつかの実施形態において、前記ＷＥＥ１活性に関連する疾患は肝がん、乳がん、悪性神経腫、黒色腫、成人脳腫瘍、小児脳腫瘍、卵巣がん、結腸がん、子宮がん、骨肉腫、肺がん、胃がん、頭頸部がんまたは白血病である。
本発明のいくつかの実施形態において、前記対象はヒトを含む哺乳類である。
本発明のもう１つののもう１つの態様として、式Ｉ化合物または薬学的に許容されるその塩、式ＩＩ化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、結晶多形もしくは異性体の、ＷＥＥ１活性に関連する疾患を治療するための薬物の製造における用途が提供される。いくつかの実施形態において、前記ＷＥＥ１活性に関連する疾患は肝がん、乳がん、悪性神経腫、黒色腫、成人脳腫瘍、小児脳腫瘍、卵巣がん、結腸がん、子宮がん、骨肉腫、肺がん、胃がん、頭頸部がんまたは白血病である。
次の発明の詳細な説明では本発明の原理を用いた例示的な実施形態が記載される。次の発明の内容を参照すれば本発明の特徴および利点を一層理解することができる。
なお、本発明の各態様の保護範囲は特許請求の範囲によって決定され、かつ当該特許請求の範囲に関わる方法と構造および同等な方法と構造がいずれも本明細書に記載の特許請求の範囲に該当する。
特に定義がある場合を除き、本明細書で使用する科学技術用語は特許請求の範囲に関わるテーマに対応する分野の技術者が理解している通常の意味を有する。特に説明がある場合を除き、本明細書で言及される特許、特許出願、刊行物はいずれも援用されて全体が本明細書に組み込まれる。
なお、前記概略的な説明および次の詳細な説明はいずれも例示的で、説明するためのもので、決して本発明のテーマに対する限定ではない。特に説明がある場合を除き、単数形を使用する場合には複数形も含まれる。特に説明がある場合を除き、「または」という用語は「および／または」を表す。また、用語「含む」、および「含有する」などの類する表現は限定するためのものではない。
「一部化学用語の説明」
用語「任意選択」、「任意選択の」および「任意選択で」とは続いて記載される事象または状況が生じるか生じないかの両方の可能性があることで、当該記述は前記事象または状況が生じる場合、前記事象または状況が生じない場合を含む。例えば、「任意選択で置換されたアルキル基」とは「非置換のアルキル基」または「置換されたアルキル基」を表す。任意選択で置換された基は非置換のもの（例えば、－ＣＨ２ＣＨ３）、完全に置換されたもの（例えば、－ＣＦ２ＣＦ３）、一置換されたもの（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、または一置換と完全置換との間にで任意に置換しているもの（例えば、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＦＨＣＨＦ２など）のいずれでもよい。当業者が理解したように、１つまたは複数の置換基を含む任意の基には、空間的に存在し得ないおよび／または合成し得ない置換または置換形態を導入することが認められない。
特に説明がある場合を除き、本分野の技術範囲に該当する従来の方法に適応している。例えば、質量分析、核磁気共鳴、高速液体クロマトグラフィー、赤外または紫外・可視分光法、薬理学的方法を用いる。特に定義がある場合を除き、本明細書で使用する分析化学、有機合成化学および医薬品化学に関連する用語、実験ステップおよび技術は本分野で知られたものである。化学合成、化学分析、薬物製造、製剤化、製剤の送達、および患者に対する治療には標準的な技術を用いることができる。例えば、メーカーが提供したキットの取扱説明書を用いて、または本分野で周知された方法もしくは本発明の記載に従って反応または精製を行うことができる。本明細書に援用されたまたは言及された要約や具体的な文献の記載に基づいて、本分野で周知された従来の方法に従って前記技術または方法を実施することができる。本明細書では、安定的な構造部分および化合物を得るように当業者が対象基とその置換基を選択することができる。
一般に、特定の化学式で記された置換基は、その右側から逆に記載した化学的には同等な置換基を含む。例えば、－ＣＨ２Ｏ－は－ＯＣＨ２－と同等である。
本明細書で使用する用語「基」、「化学基」とは分子の特定の部分または官能基を指す。化学基は一般的に分子に組み込まれまたは追加された化学実体と認識されている。
本明細書に名称が記載されたいくつかの化学基には略号で炭素原子の総数を示すことができる。例えば、Ｃ１～６アルキル基とは、合計で１ないし６つの炭素原子を有するアルキル基を定義する。略号に記された炭素原子総数には可能な置換基上の炭素原子が含まれない。
用語「ハロゲン」、「ハロ」または「ハロゲン化物」とは臭素、塩素、フッ素またはヨウ素である。
本明細書で使用する用語「芳香族」、「芳香族環」、「芳香族的な」、「芳香族環の」とは１つの環または複数の環からなる平面の環の部分を指し、４ｎ＋２の電子を含む非局在化電子共役系を有し、ｎは整数である。芳香族環は５つ、６つ、７つ、８つ、９つまたは９つ以上の原子によって形成されてもよい。芳香族化合物は任意選択で置換されてもよく、単環または縮合環による多環であってもよい。用語「芳香族化合物」は全ての炭素環（例えば、ベンゼン環）および１つまたは複数のヘテロ原子を含む環（例えば、ピリジン）を含む。
本明細書で単独でまたは成分の一部を示して使用される用語「ヘテロ原子」または「ヘテロ」とは炭素、水素以外の原子である。ヘテロ原子は独立して酸素、窒素、硫黄、リン、ケイ素、セレン、スズから選ばれ、ただしそれらに限定されない。２つまたはより多くのヘテロ原子を含む実施形態では、当該２つもしくはより多くのヘテロ原子は互いに同じであってもよいし、または当該２つもしくはより多くのヘテロ原子のうちのいくつかまたは全てが互いに異なってもよい。
本明細書で単独でまたは他と一緒に使用される用語「縮合」または「縮合環」とは、２つまたはより多くの環が１つまたは複数の結合を共有する環状構造である。
本明細書で単独でまたは他と一緒に使用される用語「スピロ」または「スピロ環」とは、２つまたはより多くの環が１つまたは複数の原子を共有する環状構造である。
本明細書で単独でまたは成分の一部を示して使用される用語「アルキル基」（例えば、モノアルキルアミノ基）とは、任意選択で置換された直鎖のまたは任意選択で置換された分枝鎖の一価飽和炭化水素で、１ないし１２個の炭素原子を有し、好ましくは１ないし８つの炭素原子を有し、より好ましくは１ないし６つの炭素原子を有し、単結合によって分子の他の部分に接続されたものであり、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ｎ－ヘプチル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、ｎ－オクチル基、ｎ－ノニル基、ｎ－デシル基などである。
本明細書で単独でまたは他と一緒に使用される用語「アルケニル基」とは、任意選択で置換された直鎖のまたは任意選択で置換された分枝鎖の一価炭化水素基で、１つまたは複数のＣ＝Ｃ二重結合を有し、かつ２つないし約１０個の炭素原子、好ましくは２ないし約６つの炭素原子を有する。それらの基で二重結合はシスまたはトランスコンフォメーションで、２つの異性体としてこれらを含む。例はエテニル基（ＣＨ＝ＣＨ２）、１－プロペニル基（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル基（Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ブテニル基、１，３－ブタジエニル基などを含み、ただしこれらに限定されない。
本明細書で単独でまたは成分の一部を示して使用される用語「シクロアルキル基」とは、炭素原子および水素原子だけを含む、安定的な一価の非芳香族単環または多環式炭化水素基であり、縮合環、スピロ環、架橋環を含み、３ないし１５個の環形成炭素原子を含み、好ましくは３ないし１０個の環形成炭素原子を含み、より好ましくは３ないし８つの環形成炭素原子を含み、飽和でもよいし不飽和でもよく、単結合によって分子の他の部分に接続される。「シクロアルキル基」の例はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などを含み、ただしこれらに限定されない。
本明細書で単独でまたは成分の一部を示して使用される用語「ヘテロシクリル基」、「ヘテロシクロアルキル基」、「ヘテロシクロ」とは、安定的な３ないし１８員の一価の非芳香族環であり、２ないし１２個の炭素原子と、窒素、酸素、硫黄から選ばれる１ないし６つのヘテロ原子とを含む。特に説明がある場合を除き、ヘテロシクリル基は単環、二環、三環、四環であってもよく、縮合環、スピロ環、架橋環を含み、ヘテロシクリル基で窒素、炭素または硫黄は選択的に酸化されてもよく、窒素原子は選択的に四級化されてもよく、ヘテロシクリル基は一部飽和でもよいし完全に飽和でもよい。ヘテロシクリル基は環上の炭素原子またはヘテロ原子を介して単結合で分子の他の部分に接続されてもよい。縮合環を含むヘテロシクリル基には１つまたは複数の芳香族環または芳香族複素環が含まれてもよく、分子の他の部分に接続されたのが非芳香族環上の原子でさえあれば問題はない。本願で好ましくは、ヘテロシクリル基は安定的な４ないし１１員の一価の非芳香族単環または二環であり、窒素、酸素、硫黄から選ばれる１ないし３つのヘテロ原子を含み、より好ましくは安定的な４ないし８員の一価の非芳香族単環であり、窒素、酸素、硫黄から選ばれる１ないし３つのヘテロ原子を含む。ヘテロシクリル基の非限定的な例はアゼパニル基、アゼチジニル基、デカヒドロイソキノリニル基、ジヒドロフリル基、ジヒドロインドリル基、ジオキソラン基、１，１－ジオキソ－チオモルホリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、イソチアゾリジニル基、イソキサゾリジニル基、モルホリニル基、オクタヒドロインドリル基、オクタヒドロイソインドリル基、オキサジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、４－ピペリドニル基、ピラニル基、ピラゾリジニル基、ピロリジニル基、キノリジジニル基、キヌクリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基などを含む。
用語「アリール基」とは、完全に共役したπ電子系を有する全炭素単環または縮合環で、６つないし１４個の炭素原子、好ましくは６つないし１２個の炭素原子、最も好ましくは６つの炭素原子を有する。アリール基は非置換でもよいしまたは１つもしくは複数の置換基によって置換されてもよく、前記置換基の例はアルキル基、アルキルオキシ基、アリール基、アラルキル基、アミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、スルホニル基、スルフィニル基、ホスホリル基、ヘテロ脂環式基を含み、ただしこれらに限定されない。非置換のアリール基の例はフェニル基、ナフチル基、アントラセニル基を含み、ただしこれらに限定されない。
用語「ヘテロアリール基」とは５つないし１２個の環上原子を有する単環または縮合環で、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個または１２個の環上原子を有し、このうち１つ、２つ、３つまたは４つの環上原子がＮ、Ｏ、Ｓから選ばれ、残りの環上原子はＣであり、かつ完全に共役したπ電子系を有する。ヘテロアリール基は非置換でもよいしまたは置換されてもよく、前記置換基はアルキル基、アルキルオキシ基、アリール基、アラルキル基、アミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボニル基、ヘテロ脂環式基を含み、ただしこれらに限定されない。非置換のヘテロアリール基の例はピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、テトラゾリル基、トリアジニル基を含み、ただしこれらに限定されない。
本発明で使用する用語「結晶多形」または「多形（現象）」とは本発明化合物が様々結晶格子の配置を有することを指す。本発明のいくつかの化合物は１つ以上の結晶形を有する場合があり、全ての多形またはその混合物が本発明に含まれる。
本発明化合物の中間体化合物およびその多形も本発明の範囲に含まれる。
特に説明がある場合を除き、本発明化合物がオレフィン性二重結合を含有する場合に、Ｅ異性体およびＺ異性体がある。
なお、本発明化合物は不斉中心を含有してもよい。当該不斉中心は独立してＲ配置またはＳ配置であってもよい。当業者には明らかなように、本発明化合物のいくつかはシス－トランス異性体を有する。なお、本発明化合物はその幾何異性体もしくは立体異性体を単独でまたはその混合物を含み、例えば、ラセミ混合物を含む。従来の方法を実施しまたは修正を加えることで、例えば、クロマトグラフィー技術および再結晶技術を用いてその混合物から当該異性体を分離することができ、またはその中間体の適切な異性体からそれぞれ合成することができる。
本明細書で使用する用語「薬学的に許容される塩」は、酸付加塩および塩基付加塩の両方を含む。
「薬学的に許容される酸付加塩」とは化合物の遊離塩基としての生物学的有効性および特性が保たれ、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含み、ただしこれらに限定されない無機酸、または、酢酸、２，２－ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カプリン酸、カプロン酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸などを含み、ただしこれらに限定されない有機酸などと形成した、生物学的に認められた塩である。「薬学的に許容される塩基付加塩」とは化合物の遊離酸としての生物学的有効性および特性が保たれ、生物学的に認められた塩である。これらの塩は遊離酸と無機塩基または有機塩基とを反応させて製造される。無機塩基と反応させて生成された塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などを含み、ただしこれらに限定されない。無機塩はアンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マンガン塩であることが好ましい。
塩を形成させる有機塩基は、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、環状アミンなどとしては、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、コリン、カフェインなどを含み、ただしこれらに限定されない。有機塩基はイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、カフェインであることが特に好ましい。
結晶からは常に本発明化合物の溶媒和物を得る。本明細書で使用する用語「溶媒和物」とは、１つまたは複数の本発明化合物の分子と１つまたは複数の溶媒分子とが組み合わさって形成された複合体である。
水が溶媒になり得る。この場合に、溶媒和物とは水和物である。有機溶媒も認められる。したがって、本発明化合物は一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物などを含め水和物として存在してもよいが、他にも溶媒和形態がある。本発明化合物は真の溶媒和物であってもよいが、水または水と他のいくつかの溶媒が本発明化合物に残された混合物である場合もある。本発明化合物は特定の溶媒において反応するが、特定の溶媒において沈殿または結晶化する場合がある。本発明化合物の溶媒和物も本発明の範囲に含まれる。
本明細書で使用する用語「医薬組成物」とは、本発明化合物と、本分野では生理活性を有する化合物を哺乳類（例えば、ヒト）に送達するための使用が一般的に認められた媒体が混合された製剤である。薬学的に許容される担体なら、前記媒体に該当する。
本明細書で製剤、組成物または成分に関連して使用する用語「許容される」とは、全体的には治療主体の健康に持続的な不利の影響がないことである。
本明細書で使用する用語「薬学的に許容される」とは、本発明化合物の生理活性または特性に影響がない物質（例えば、担体または希釈剤）で、しかも相対的に毒性がなく、つまり個体に投与しても不良な生理反応が行われずまたは望ましくない方式で組成物中の任意の成分と互に作用することのない物質である。
「薬学的に許容される担体」は、政府の関連行政部署によってヒトまたは家畜への使用が承認されたアジュバント、担体、賦形剤、ビルダー、脱臭剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、調味料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定化剤、等張剤、溶媒、乳化剤を含み、ただしこれらに限定されない。
本明細書で使用する用語「主体」、「患者」、「対象」または「個体」とは、疾患、障害などに罹患する個体で、哺乳類、非哺乳類を含む。哺乳類の例は哺乳綱の任意のメンバーとしてヒト、ヒト以外の霊長類（例えば、チンパンジー、他の類人猿やサル）、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜、ウサギ、イヌ、ネコなどの愛玩動物、ラット、マウス、モルモットなどのげっ歯類を含む実験動物を含み、ただしこれらに限定されない。ヒト以外の哺乳類の例は鳥類、魚類などを含み、ただしこれらに限定されない。本明細書の方法および組成物に関わる特定の実施形態では、前記哺乳類はヒトである。
本明細書で使用する用語「治療」とは、哺乳類、特にヒトにおける関連の疾患または障害の治療であり、下記の事項を含む。
（ｉ）哺乳類、特にすでに特定の疾患または障害にさらされていたが、当該疾患または障害とは診断されてない哺乳類にその疾患または障害が生じることを予防する。
（ｉｉ）疾患または障害を抑制し、即ちその進行をコントロールする。
（ｉｉｉ）疾患または障害を緩和し、即ち疾患または障害を軽減または解消させる。
（ｉｖ）疾患または障害がもたらす症状を緩和させる。
本明細書で使用する用語「疾患」と「障害」は入れ替わって使用する場合もあれば、異なる意味を有する場合もある。なぜならば、特定の一部の疾患または障害には病原因子が判明していない（つまり発生の原因が不明である）ため、疾患ではなく好ましくない状況または症候群としか見なされないが、当該症候群のいくつかの症状はすでに臨床研究者によって確認されている。
本明細書で使用する用語「有効量」、「治療有効量」または「薬学的有効量」とは服用した後、治療する疾患または障害の１つまたは複数の症状をある程度は緩和させるのに十分な少なくとも１種の薬剤または化合物の量である。その結果として、兆候、症状または病原因子の軽減および／または解消でもよいし、または生体における他の望ましい変化でもよい。例えば、治療用の「有効量」とは臨床上明らかな障害緩和効果を得るために必要な、本明細書に記載の化合物を含む組成物の量である。用量漸増試験などの技術を用いて任意の個体の症例に適する有効量を測定することができる。
本明細書で使用する用語「服用」、「投与」などとは、化合物または組成物を、生理的作用が生じる所定の部位に送達する経路である。当該経路は経口、経十二指腸、非経口注射（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、動脈内注射、注入を含む）、局所投与、経直腸投与を含み、ただしこれらに限定されない。好ましい実施形態として、本明細書に関わる化合物または組成物は一般に経口投与される。
「本発明化合物の合成」
下記の反応経路図では本願化合物の製造方法が示される。
なお、下記の説明では、置換基および／または前記分子式の変数の組み合わせが認められるのは安定的な化合物が形成される場合に限る。
当業者が理解したように、下記の手順では、中間体化合物の官能基を適切な保護基で保護する場合がある。保護基は当業者が知っている標準的な技術または方法で添加または除去することができる。
合成方法：
手順１：
Figure 2022528047000052
手順２：
Figure 2022528047000053
手順３：
Figure 2022528047000054
手順１、手順２または手順３に記載の経路で本願化合物を製造することができる。手順１、手順２または手順３で反応の生成物のそれぞれは従来の分離技術で得ることができ、このような従来の技術は濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーによる分離などを含み、ただしこれらに限定されない。出発物質は自己合成してもよいしまたはサプライヤー（例えば、ＡｄｒｉｃＨ、Ｓｉｇｍａなど）より購入されてもよい。それらの原料は、例えば、物理定数やスペクトルデータなどの通常の手法で特徴付けすることができる。本願に記載の化合物は合成の方法で単一の異性体または異性体の混合物を得ることができる。
手順１では、適切なパラジウム触媒、配位子および塩基の存在下で原料１がスルフィンイミド原料とカップリング反応を行って中間体２を得る。酸化銅（Ｉ）の触媒で中間体２が水酸化アンモニウムとＳＮ２反応を行って中間体３を得る。適切な塩基の存在下で中間体３が原料４と置換反応を行って中間体５を生成する。適切なパラジウム、銅触媒、配位子および塩基の存在下で中間体５とアルキン原料６が薗頭カップリング（ＳｏｎｏｇａｓＨｉｒａカップリング）反応を行い、温度を上げると分子内異性化による環化反応を行って中間体７を生成する。中間体７がフッ素化試薬と置換反応を行って中間体８を生成する。適切なパラジウム触媒、配位子および塩基の存在下で中間体８と芳香族アミン原料がバックワルド・ハートウィッグアミノ化（ＢｕｃＨｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇ）反応を行って目的生成物９を生成する。または適切なパラジウム触媒、配位子および塩基の存在下で非フッ素化中間体７と芳香族アミン原料がバックワルド・ハートウィッグアミノ化（ＢｕｃＨｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇ）反応を行って目的生成物１０を生成する。
手順２では、ブチルリチウムまたは適切な塩基で処理した原料１が、ケトン原料と反応を行って中間体１１を生成する。酸化銅（Ｉ）の触媒で中間体１１と水酸化アンモニウムがＳＮ２反応を行って中間体１２を得る。適切な塩基の存在下で中間体１２が原料４と置換反応を行って中間体１３を生成する。適切なパラジウム、銅触媒、配位子および塩基の存在下で中間体１３とアルキン原料６が薗頭カップリング（ＳｏｎｏｇａｓＨｉｒａカップリング）反応を行い、温度を上げると分子内異性化による環化反応を行って中間体１４を生成する。中間体１４がフッ素化試薬と置換反応を行って中間体１５を生成する。適切なパラジウム触媒、配位子および塩基の存在下で中間体１５と芳香族アミン原料がバックワルド・ハートウィッグアミノ化（ＢｕｃＨｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇ）反応を行って目的生成物１６を生成する。または適切なパラジウム触媒、配位子および塩基の存在下で非フッ素化中間体１４と芳香族アミン原料がバックワルド・ハートウィッグアミノ化（ＢｕｃＨｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇ）反応を行って目的生成物１７を生成する。
手順３では、適切な塩基の存在下で原料１８が原料４と置換反応を行って中間体１９を生成する。適切なパラジウム、銅触媒、配位子および塩基の存在下で中間体１９とアルキン原料６が薗頭カップリング（ＳｏｎｏｇａｓＨｉｒａカップリング）反応を行い、温度を上げると分子内異性化による環化反応を行って中間体２０を生成する。塩基の存在下で中間体２０がアルキルスルホニルクロリドと反応を行って中間体２１を生成する。中間体２１がフッ素化試薬と置換反応を行って中間体２２を生成する。適切なパラジウム触媒、配位子および塩基の存在下で中間体２２と芳香族アミン原料がバックワルド・ハートウィッグアミノ化（ＢｕｃＨｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇ）反応を行って目的生成物２３を生成する。
「実施例」
次に記載の実施例は限定するのではなく説明するためのものであり、これにより本願は限定されなくなる。
特に説明がある場合を除き、温度とは摂氏温度である。試薬は国薬集団化学試薬北京有限公司、アルファ・エイサー（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）、北京百霊威科技有限公司などのメーカーより購入され、特に説明がある場合を除き、これらの試薬は精製せずそのまま使用できる。
特に説明がある場合を除き、下記の反応は室温下で、無水溶媒、陽圧の窒素もしくはアルゴンにおいて、または乾燥管において行われる。反応フラスコには、注射器から基質または試薬を加えるためにゴム製セパレータが取り付けられる。ガラス器具は乾燥されかつ／または加熱乾燥される。
特に説明がある場合を除き、カラムクロマトグラフィー精製には青島海洋化工廠製の２００～３００メッシュのシリカゲルを用いる。分取薄層クロマトグラフィーには煙台市化学工業研究所製の薄層クロマトグラフィー用シリカゲルプレコートプレート（ＨＳＧＦ２５４）を用いる。ＭＳ測定にはＴｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ型（ＥＳＩ）液体クロマトグラフィー－質量分析計を用いる。偏光測定には上海申光儀器儀表有限公司製のＳＧＷ－３自動偏光計を用いる。
核磁気共鳴データ（１Ｈ ＮＭＲ）の測定はＶａｒｉａｎ装置を使用して４００ＭＨｚにおいて実行される。核磁気共鳴データの測定に使用する溶媒としてはＣＤＣｌ３、ＣＤ３ＯＤ、Ｄ２Ｏ、ＤＭＳＯ－ｄ６などがあり、テトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）を基準としまたは残留溶媒を基準とする（ＣＤＣｌ３：７．２６ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤ：３．３１ｐｐｍ、Ｄ２Ｏ：４．７９ｐｐｍ、ＤＭＳＯ－ｄ６：２．５０ｐｐｍ）。ピーク形状の多様性を示すために、次の略号で異なるピーク形状を表す。ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広線）、ｄｄ（二重の二重線）、ｄｔ（二重の三重線）。結合定数が与えられた場合、単位はＨｅｒｔｚ（Ｈｚ）である。
略語一覧：
Figure 2022528047000055
（実施例１）
（（６－（５－フルオロ－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－６－プロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000056
ステップＡ：（（６－ブロモピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000057
窒素保護下で、２，６－ジブロモピリジン（６．００ｇ）、ジメチルスルフィンイミド（１．６３ｇ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（１．５０ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．７９３ｇ）および炭酸セシウム（８．５９ｇ）を含有する１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）懸濁液を加熱して一晩還流させた。室温に冷却した後、濾過してジクロロメタンで溶出し、濾液から溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して生成物（４．０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３１－７．３５（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｓ，６Ｈ）。
ステップＢ：（（６－アミノピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000058
（（６－ブロモピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（４．０ｇ）、酸化銅（Ｉ）（０．２３０ｇ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（０．１４２ｇ）、無水炭酸カリウム（４．４３ｇ）、水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）およびエチレングリコール（２０ｍＬ）を含有する混合物を６０℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、珪藻土で濾過し、ジクロロメタンで溶出し、分液して水相をジクロロメタン（１００ｍＬ×４）で抽出し、有機相を合わせ、蒸発乾固で溶媒を除去して生成物（１．４ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２７－７．３１（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３５（ｓ，６Ｈ）。
ステップＣ：（（６－（（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４イル）アミノ）ピリジン－１－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000059
窒素保護下で、（（６－アミノピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（０．８３ｇ）、５－ブロモ－２，４－ジクロロピリミジン（１．０２ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．１６ｇ）およびイソプロパノール（１０ｍＬ）を含有する混合物を加熱して一晩還流させた。室温に冷却した後、濾過して析出した固体を収集し少量の酢酸エチルで溶出し、乾燥して生成物（１．２０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７６－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｓ，６Ｈ）。
ステップＤ：（（６－（２－クロロ－６－プロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000060
窒素保護下で、（（６－（（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４イル）アミノ）ピリジン－１－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（１．９５ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．３９３ｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３７ｇ）を含有するＤＭＦ（２０ｍＬ）とトリエチルアミン（２０ｍＬ）の混合溶液にゆっくりと１－ペンチン（０．３５２ｇ）を加えて、室温で一晩攪拌し、温度を５０℃に上げて一晩攪拌し、反応液を珪藻土で濾過してジクロロメタンで溶出し、濾液から溶媒を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ－１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して生成物（０．６５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），３．３６（ｓ，６Ｈ），２．８８－２．９０（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．６４（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップＥ：（（６－（２－クロロ－５－フルオロ－６－プロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000061
窒素保護下で、（（６－（２－クロロ－６－プロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（１８４ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、数回に分けて選択的フッ素試薬（９０ｍｇ）を加え、ゆっくりと室温に戻ると一晩攪拌した。水を加えて反応をクエンチした後、ジクロロメタンで抽出し、有機相を濃縮し、分取ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して生成物（３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８１（ｓ，１Ｈ），７．７１－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，６Ｈ），２．９８－３．０３（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．４７（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップＦ：（（６－（５－フルオロ－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－６－プロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000062
（（６－（２－クロロ－５－フルオロ－６－プロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（３０ｍｇ）、４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（３０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７．５ｍｇ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１１ｍｇ）、炭酸セシウム（４０ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）とＤＭＦ（１ｍＬ）の混合溶媒に混合して、窒素で充分にバブリングした後、封管して密閉しマイクロ波反応器で１０１℃に加熱して２時間反応させた。反応液から溶媒を蒸発した後、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６４（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．５５（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０－６．８６（ｍ，３Ｈ），３．４１－３．４３（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｓ，６Ｈ），３．１３（ｂｒｓ，４Ｈ），３．０１－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），１．３５－１．４１（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例２）
２－（６－（２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－６－プロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000063
ステップＡ：２－（６－ブロモピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000064
窒素保護下で、三つ口フラスコに２．５Ｍのブチルリチウムのｎ－ヘキサン溶液（１９．４ｍＬ）を加え、－７８℃に冷却して、反応系にゆっくりと２，６－ジブロモピリジン（１１．５ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を滴加し、当該温度下で３０分間攪拌した。ゆっくりとアセトン（６．０ｍＬ）を加えた。ゆっくりと反応系の温度を２５℃に上げ、当該温度下で引き続き１時間攪拌した。反応系にゆっくりと飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）を加えて反応をクエンチしジクロロメタンで抽出した。溶媒を蒸発除去して生成物（１０．５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．３９（ｍ，２Ｈ），３．７２－４．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）。
ステップＢ：２－（６－アミノピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000065
実施例１のステップＢの方法を参照し、原料は２－（６－ブロモピリジン－２－イル）プロパン－２－オール、水酸化アンモニウムであり、生成物（４．０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），４．３９－４．５３（ｂｒｓ，２Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）。
ステップＣ：２－（６－（（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000066
実施例１のステップＣの方法を参照し、原料は２－（６－アミノピリジン－２－イル）プロパン－２－オール、５－ブロモ－２，４－ジクロロピリミジンであり、生成物（５．４１ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ）。
ステップＤ：２－（６－（２－クロロ－６－プロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000067
実施例１のステップＤの方法を参照し、原料は２－（６－（（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２イル）プロパン－２－オール、１－ペンチンであり、生成物（５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，１Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５０－１．６７（ｍ，８Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップＥ：２－（６－（２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－６－プロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000068
実施例１のステップＦの方法を参照し、原料は２－（６－（２－クロロ－６－プロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール、４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリンであり、生成物（１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．１５－３．２５（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５１－２．８５（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．５９－１．６６（ｍ，８Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例３）
２－（６－（（５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエチル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000069
ステップＡ：２－（６－（２－クロロ－６－（２－ヒドロキシエチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000070
実施例１のステップＤの合成方法を参照し、原料は３－ブチノール、２－（６－（（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２イル）プロパン－２－オールであり、生成物（１．０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６７－３．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５３－２．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ）。
ステップＢ：２－（６－（２－クロロ－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000071
実施例１のステップＥの合成方法を参照し、原料は２－（６－（２－クロロ－６－（２－ヒドロキシエチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オールであり、生成物（０．２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－４．４５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ）。
ステップＣ：２－（６－（（５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエチル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000072
実施例１のステップＦの合成方法を参照し、原料は２－（６－（２－クロロ－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール、４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリンであり、生成物（５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．５３（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３９－４．４０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３２－３．３７（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８８－２．９９（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ）。
（実施例４）
（（６－（２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－６－プロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000073
（（６－（２－クロロ－６－プロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（３０ｍｇ）、４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（３０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７．５ｍｇ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１１ｍｇ）、炭酸セシウム（４０ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）とＤＭＦ（１ｍＬ）の混合溶液に混合して、窒素で充分にバブリングした後、封管して密閉しマイクロ波反応器で１０１℃に加熱して２時間反応させた。反応液から溶媒を蒸発した後、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２－６．８６（ｍ，３Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），３．３０－３．３４（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｓ，６Ｈ），２．９１－２．９９（ｍ，６Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．３３－１．３９（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例５）
２－（６－（５－フルオロ－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－６－プロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000074
ステップＡ：２－（６－（５－フルオロ－２－クロロ－６－プロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000075
実施例１のステップＥの方法を参照し、原料は２－（６－（２－クロロ－６－プロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール、選択的フッ素試薬であり、生成物（５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），１．３９－１．４９（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップＢ：２－（６－（５－フルオロ－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－６－プロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000076
実施例１のステップＦの方法を参照し、原料は２－（６－（５－フルオロ－２－クロロ－６－プロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール、４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリンであり、生成物（１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８１－４．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．３９－３．４８（ｍ，４Ｈ），３．００－３．１２（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ），１．３７－１．４６（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例６）
（（６－（６－イソプロピル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000077
ステップＡ：（（６－（２－クロロ－６－イソプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000078
常温下で、（（６－（（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（２２６ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４２ｍｇ）をＤＭＦ：ＴＥＡ（２ｍＬ：２ｍＬ）の入った封管用試験管に加え、窒窒素でバブリングして、３－メチルブチン（４０ｍｇ）を加え、２５℃で７時間攪拌し、５０℃に上げて一晩過ごし、室温に冷却した後、濾過してジクロロメタンで溶出し、濾液から溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製して生成物（７０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｓ，６Ｈ），２．８６－２．９３（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップＢ：（（６－（６－イソプロピル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000079
（（６－（２－クロロ－６－イソプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（５０ｍｇ）、４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（５３ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３ｍｇ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（２０ｍｇ）、炭酸セシウム（６８ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）とＤＭＦ（１ｍＬ）の混合溶媒に混合して、窒素で充分にバブリングした後、封管して密閉しマイクロ波反応器で１０１℃に加熱して２時間反応させた。反応液から溶媒を蒸発した後、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８３－６．８８（ｍ，３Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），３．６３－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，６Ｈ），３．２４－３．２８（ｍ，４Ｈ），２．７６－２．８６（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
（実施例７）
（（６－（６－シクロプロピル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イルイル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000080
ステップＡ：（（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000081
常温下で、（（６－（（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（２２６ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４２ｍｇ）をＤＭＦ：ＴＥＡ（２ｍＬ：２ｍＬ）の入った封管用試験管に加え、窒窒素でバブリングして、シクロプロピルアセチレン（６０ｍｇ）を加え、３５℃で一晩攪拌し、室温に冷却した後、濾過してジクロロメタンで溶出し、濾液から溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製して生成物（５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｓ，６Ｈ），２．１２－２．１８（ｍ，１Ｈ），０．９９－１．０５（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．８３（ｍ，２Ｈ）。
ステップＢ：（（６－（６－シクロプロピル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イルイル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000082
（（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（４０ｍｇ）、４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（４０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９ｍｇ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１４ｍｇ）、炭酸セシウム（５２ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）とＤＭＦ（１ｍＬ）の混合溶媒に混合して、窒素で充分にバブリングした後、封管して密閉しマイクロ波反応器で１０１℃に加熱して２時間反応させた。反応液から溶媒を蒸発した後、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．８３－６．８７（ｍ，３Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），３．４６－３．５３（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｓ，６Ｈ），３．１５－３．２９（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．３９（ｍ，１Ｈ），０．８６－０．９４（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．７１（ｍ，２Ｈ）。
（実施例８）
４－（４－（（７－（６－（（ジメチル（オキソ）－λ６－チオ）アミノ）ピリジン－２－イル）－５－フルオロ－６－プロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－ギ酸メチル
Figure 2022528047000083
ステップＡ：１－（４－ニトロフェニル）ピペラジン
Figure 2022528047000084
窒素保護下で、ピペラジン（４．６ｇ）、ｐ－ニトロフルオロベンゼン（５．０ｇ）およびトリエチルアミン（７．２ｇ）を含有するアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液を加熱して一晩還流させた。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して生成物（５．０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３８－３．４１（ｍ，４Ｈ），３．０２－３．０４（ｍ，４Ｈ）。
ステップＢ：４－（４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－ギ酸メチル
Figure 2022528047000085
１－（４－ニトロフェニル）ピペラジン（５．０ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（４．５８ｇ）を含有するテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、攪拌しながら反応系にクロロギ酸メチル（３．１７ｇ）を１滴ずつ加え、室温に戻った後、１時間攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、蒸発乾固で有機相から溶媒を除去して粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）で精製して生成物（４．０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６３－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．４１－３．４６（ｍ，４Ｈ）。
ステップＣ：４－（４－アミノフェニル）ピペラジン－１－ギ酸メチル
Figure 2022528047000086
反応フラスコに４－（４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－ギ酸メチル（３００ｍｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）、メタノール（１０ｍＬ）をこの順に加えて、水素で充分に置換した後、室温下で一晩攪拌した。反応液を珪藻土で濾過し、濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して生成物（１００ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．５８－３．６５（ｍ，４Ｈ），２．９４－３．０２（ｍ，４Ｈ）。
ステップＤ：４－（４－（（７－（６－（（ジメチル（オキソ）－λ６－チオ）アミノ）ピリジン－２－イル）－５－フルオロ－６－プロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－ギ酸メチル
Figure 2022528047000087
実施例１のステップＦの方法を参照し、原料は（（６－（２－クロロ－５－フルオロ－６－プロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド、４－（４－アミノフェニル）ピペラジン－１－ギ酸メチルであり、生成物（１２ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．５９－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｓ，６Ｈ），３．０１－３．０９（ｍ，６Ｈ），１．３３－１．４２（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例９）
（（６－（５－フルオロ－２－（（４－モルホリニルフェニル）アミノ）－６－プロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000088
ステップＡ：Ｎ－（４－ニトロフェニル）モルホリン
Figure 2022528047000089
実施例８のステップＡの方法を参照し、原料はモルホリン、ｐ－ニトロフルオロベンゼンであり、生成物（２８ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８５－３．８９（ｍ，４Ｈ），３．３６－３．３９（ｍ，４Ｈ）。
ステップＢ：４－モルホリニルアニリン
Figure 2022528047000090
実施例８のステップＣの方法を参照し、原料はＮ－（４－ニトロフェニル）モルホリンであり、生成物（１０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８３－３．８７（ｍ，４Ｈ），２．９９－３．０５（ｍ，４Ｈ）。
ステップＣ：（（６－（５－フルオロ－２－（（４－モルホリニルフェニル）アミノ）－６－プロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000091
実施例１のステップＦの方法を参照し、原料は（（６－（２－クロロ－５－フルオロ－６－プロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド、４－モルホリニルアニリンであり、生成物（８ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．９１（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｓ，６Ｈ），３．０７－３．１３（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３２－１．４２（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例１０）
４－（４－（（７－（６－（（ジメチル（オキソ）－λ６－チオ）アミノ）ピリジン－２－イル）－６－プロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－ギ酸メチル
Figure 2022528047000092
（（６－（２－クロロ－６－プロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（１０ｍｇ）、４－（４－アミノフェニル）ピペラジン－１－ギ酸メチル（１３ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．５ｍｇ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（４ｍｇ）、炭酸セシウム（１３ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）とＤＭＦ（１ｍＬ）の混合溶媒に混合し、窒素保護下で、１００℃に加熱して一晩攪拌した。反応液から溶媒を蒸発した後、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（３ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６１－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｓ，６Ｈ），３．０２－３．０８（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５１－１．５９（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例１１）
（（６－（２－（（４－（モルホリン－１－イル）フェニル）アミノ）－６－プロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000093
（（６－（２－クロロ－６－プロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（１０ｍｇ）、４－（モルホリン－１－イル）アニリン（１０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．５ｍｇ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（４ｍｇ）、炭酸セシウム（１３ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）とＤＭＦ（１ｍＬ）の混合溶媒に混合し、窒素保護下で、１００℃に加熱して一晩攪拌した。反応液から溶媒を蒸発した後、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（３ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２０－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０－６．８５（ｍ，３Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），３．８３－３．８９（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｓ，６Ｈ），３．０６－３．１２（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４９－１．５８（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例１２）
（（６－（６－シクロプロピル－５－フルオロ－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジンピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000094
ステップＡ：（（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000095
常温におけば、（（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（２８０ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に加え、氷水浴および窒素の雰囲気におけば、選択的フッ素試薬（２４８ｍｇ）を加えて、１時間攪拌し、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥＡ＝１：１）で精製して生成物（１００ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｓ，６Ｈ），２．０５－２．１１（ｍ，１Ｈ），０．８８－０．９９（ｍ，４Ｈ）。
ステップＢ：（（６－（６－シクロプロピル－５－フルオロ－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジンピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000096
（（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（５０ｍｇ）、４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（５０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２ｍｇ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１９ｍｇ）、炭酸セシウム（６５ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）とＤＭＦ（１ｍＬ）の混合溶媒に混合して、窒素で充分にバブリングした後、封管して密閉しマイクロ波反応器で１０１℃に加熱して２時間反応させた。反応液から溶媒を蒸発した後、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（８ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３６－３．４３（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｓ，６Ｈ），２．９６－３．０９（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．１８－２．２７（ｍ，１Ｈ），０．８２－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．７８（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１３）
（（６－（６－メチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000097
ステップＡ：（（６－（２－クロロ－６－ヒドロキシメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000098
窒素保護におけば、（（６－（（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４イル）アミノ）ピリジン－１－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（０．７５６ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１９１ｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１４３ｇ）を含有するＤＭＦ（１０ｍＬ）とトリエチルアミン（１０ｍＬ）の混合溶液にゆっくりとプロパルギルアルコール（０．１３５ｇ）を加え、温度を５０℃に上げて一晩攪拌し、反応液を珪藻土で濾過してジクロロメタンで溶出し、濾液から溶媒を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ－１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して生成物（０．２５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，６Ｈ）。
ステップＢ：（（６－（２－クロロ－６－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000099
窒素保護下で、（（６－（２－クロロ－６－ヒドロキシメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（１１２ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）、トリエチルシラン（１０ｍＬ）を加え、温度を７０℃に上げて一晩攪拌した。室温に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、次にジクロロメタンで抽出し、有機相を濃縮した後、分取ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して生成物（３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），３．３９（ｓ，６Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）。
ステップＣ：（（６－（６－メチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000100
（（６－（２－クロロ－６－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（３３ｍｇ）、４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（２０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１５ｍｇ）、炭酸セシウム（４９ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）とＤＭＦ（１ｍＬ）の混合溶液に混合して、窒素で充分にバブリングした後、封管して密閉しマイクロ波反応器で９５℃に加熱して４時間反応させた。反応液から溶媒を蒸発した後、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．５５（ｍ，８Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），３．３２（ｓ，６Ｈ），３．２５－３．１１（ｍ，８Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。
（実施例１４）
（（６－（５－フルオロ－２－（（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000101
ステップＡ：Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２－トリメチル－Ｎ２－（４－ニトロフェニル）－１，２－エチレンジアミン
Figure 2022528047000102
窒素保護下で、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２－トリメチル１，２－エチレンジアミン（１．０ｇ），ｐ－ニトロフルオロベンゼン（１．４ｇ）および炭酸カリウム（４．２ｇ）を含有するジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）懸濁液を１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して生成物（１．７ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）。
ステップＢ：Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ１－メチル－１，４－フェニレンジアミン
Figure 2022528047000103
反応フラスコにＮ１，Ｎ１，Ｎ２－トリメチル－Ｎ２－（４－ニトロフェニル）－１，２－エチレンジアミン（１．７ｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）、メタノール（１５ｍＬ）をこの順に加えて、水素で充分に置換した後、室温下で一晩攪拌した。反応液を珪藻土で濾過し、濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して生成物（１．４ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．６１－６．７０（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９６－３．２８（ｂｒｓ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ）。
ステップＣ：（（６－（５－フルオロ－２－（（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000104
（（６－（２－クロロ－５－フルオロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（２５ｍｇ）、Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ１－メチル－１，４－フェニレンジアミン（３０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６ｍｇ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（８ｍｇ）、炭酸セシウム（４３ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に混合し、窒素保護下で、１００℃に加熱して一晩攪拌した。反応液から溶媒を蒸発した後、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（４ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｓ，６Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ），２．１５－２．２２（ｍ，１Ｈ），０．８３－０．９０（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．７７（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１５）
（（６－（５－フルオロ－２－（（４－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000105
ステップＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－アミン
Figure 2022528047000106
窒素保護下で、Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン塩酸塩（１．０ｇ）、ｐ－ニトロフルオロベンゼン（７０６ｍｇ）および炭酸カリウム（２．８ｇ）を含有するジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）懸濁液を１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して生成物（１．２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８５－４．０１（ｍ，２Ｈ），２．９４－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），１．９１－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．６４（ｍ，２Ｈ）。
ステップＢ：１－（４－アミノフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン
Figure 2022528047000107
反応フラスコにＮ，Ｎ－ジメチル－１－（４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－アミン（１．２ｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（３６０ｍｇ）、メタノール（１０ｍＬ）をこの順に加えて、水素で充分に置換した後、室温下で一晩攪拌した。反応液を珪藻土で濾過し、濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して生成物（９００ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４８－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），２．５８－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．４２（ｍ，７Ｈ），１．９３－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．７７（ｍ，２Ｈ）。
ステップＣ：（（６－（５－フルオロ－２－（（４－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000108
（（６－（２－クロロ－５－フルオロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（３０ｍｇ）、１－（４－アミノフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン（３５ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８ｍｇ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１２ｍｇ）、炭酸セシウム（４０ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に混合し、窒素保護下で、１００℃に加熱して一晩攪拌した。反応液から溶媒を蒸発した後、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（６ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．１５－１２．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０－６．８５（ｍ，３Ｈ），３．６４－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，６Ｈ），３．１７－３．２８（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，６Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１８－２．３０（ｍ，３Ｈ），１．８６－１．９９（ｍ，２Ｈ），０．８２－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．７８（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１６）
６－シクロプロピル－５－フルオロ－７－（６－イソプロピルピリジン－２－イル）－Ｎ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－アミン
Figure 2022528047000109
ステップＡ：５－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－（６－イソプロピルピリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン
Figure 2022528047000110
実施例ＣＴ－４５００のステップＣの方法を参照し、原料は２－イソプロピル－６－アミノピリジン、５－ブロモ－２，４－ジクロロピリミジンであり、生成物（１．９ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９３－３．０１（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップＢ：２－クロロ－６－シクロプロピル－７－（６－イソプロピルピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022528047000111
実施例ＣＴ－４５００のステップＤの方法を参照し、原料は５－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－（６－イソプロピルピリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン、シクロプロピルアセチレンであり、生成物（２５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），３．０７－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．３３（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），０．８６－０．９２（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．７７（ｍ，２Ｈ）。
ステップＣ：２－クロロ－６－シクロプロピル５－フルオロ－７－（６－イソプロピルピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022528047000112
実施例ＣＴ－４５００のステップＥの方法を参照し、原料は２－クロロ－６－シクロプロピル－７－（６－イソプロピルピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン、選択的フッ素試薬であり、生成物（４０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０５－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），０．８１－０．８７（ｍ，４Ｈ）。
ステップＤ：６－シクロプロピル－５－フルオロ－７－（６－イソプロピルピリジン－２－イル）－Ｎ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－アミン
Figure 2022528047000113
実施例１のステップＦの方法を参照し、原料は２－クロロ－６－シクロプロピル５－フルオロ－７－（６－イソプロピルピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン、４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリンであり、生成物（８ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４４－３．１１（ｍ，４Ｈ），３．０６－３．２８（ｍ，５Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．６８－０．８２（ｍ，４Ｈ）。
（実施例１７）
（６－（６－アリル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000114
ステップＡ：（（６－（２－クロロ－６－（２－ヒドロキシエチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000115
窒素保護下で、（（６－（（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４イル）アミノ）ピリジン－１－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（０．７５６ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１９１ｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１４３ｇ）を含有するＤＭＦ（１０ｍＬ）とトリエチルアミン（１０ｍＬ）の混合溶液にゆっくりと３－ブチン－１－オール（０．１４０ｇ）を加えて、室温で一晩攪拌し、温度を５０℃に上げて一晩攪拌し、反応液を珪藻土で濾過してジクロロメタンで溶出し、濾液から溶媒を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ－１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して生成物（０．３７ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｓ，６Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｓ，１Ｈ）。
ステップＢ：（（６－（２－クロロ－６－アセトアルデヒド－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000116
窒素保護下で、（（６－（２－クロロ－６－（２－ヒドロキシエチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（１２０ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解して氷浴に入れ、次に溶液にデス・マーチン酸化試薬（２００ｍｇ）を加え、１５分間攪拌した後、ゆっくりと室温に上げて引き続き１時間攪拌した。反応が完了した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、次にジクロロメタンで抽出し、有機相を濃縮した後、分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）で精製して生成物（６０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．７０（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｓ，６Ｈ）。
ステップＣ：（（６－（２－クロロ－６－アリル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000117
窒素保護下で、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１００ｍｇ）を、乾燥した５０ｍＬ三つ口フラスコに加え、続いてテトラヒドロフラン（３ｍＬ）を加え、反応系の温度を－２０℃に下げて、注射器で２ｍｏｌ／ＬのＬＤＡのテトラヒドロフラン溶液（０．１４ｍＬ）を加え、１０分間攪拌した後、温度を０℃に上げて引き続き１時間攪拌し、次にゆっくりと（（６－（２－クロロ－６－アリル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（７６ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を加えて、１５分間攪拌し、そしてゆっくりと室温に上げて引き続き２時間攪拌した。さらに飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、有機相を濃縮した後、分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）で精製して生成物（２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．９３－５．８１（ｍ，１Ｈ），５．１１－５．０６（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，６Ｈ）。
ステップＤ：（６－（６－アリル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000118
（（６－（２－クロロ－６－アリル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（３６ｍｇ）、４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（２０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１５ｍｇ）、炭酸セシウム（４９ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）とＤＭＦ（１ｍＬ）に混合して、窒素で充分にバブリングした後、封管して密閉しマイクロ波反応器で８５℃に加熱して５時間反応させた。反応液から溶媒を蒸発した後、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（７ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），５．７８－５．６２（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９０－４．８３（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｓ，６Ｈ），３．１８－３．１１（ｍ，４Ｈ），２．９８－２．９１（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）。
（実施例１８）
（（６－（６－シクロプロピル－５－フルオロ－２－（（４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000119
ステップＡ：１－メチル－４－（１－（４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン
Figure 2022528047000120
実施例８のステップＡの方法を参照し、原料はｐ－ニトロフルオロベンゼン、１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジンであり、生成物（０．５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９４－４．０３（ｍ，２Ｈ），２．９４－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．６８（ｍ，４Ｈ），２．３９－２．５５（ｍ，５Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．９３－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．６６（ｍ，２Ｈ）。
ステップＢ：１－メチル－４－（１－（４－アミノフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン
Figure 2022528047000121
実施例８のステップＣの方法を参照し、原料は１－メチル－４－（１－（４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジンであり、生成物（０．４ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９４－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．４８（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４１－２．７０（ｍ，１０Ｈ），２．３０－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．８７－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．７５（ｍ，２Ｈ）。
ステップＣ：（（６－（６－シクロプロピル－５－フルオロ－２－（（４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000122
（（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（５０ｍｇ）、４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）アニリン（１８ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２ｍｇ）、Ｄａｖｅ－ｐｈｏｓ（１６ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１８ｍｇ）をトルエン（３ｍＬ）に混合して、窒素で充分にバブリングした後、封管し密閉して１０１℃に加熱して５時間反応させた。反応液から溶媒を蒸発した後、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５９－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，６Ｈ），２．７２－３．０２（ｍ，８Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４８－２．５９（ｍ，４Ｈ），２．１７－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．９５－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．８２（ｍ，２Ｈ），０．８２－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．７７（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１９）
（（６－（６－シクロプロピル－２－（（４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000123
（（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（１４４ｍｇ）、４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）アニリン（５５ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３７ｍｇ）、Ｄａｖｅ－ｐｈｏｓ（４７ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５８ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に混合して、窒素で充分にバブリングした後、封管し密閉して１０１℃に加熱して５時間反応させた。反応液から溶媒を蒸発した後、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（１００ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，６Ｈ），２．５５－２．８９（ｍ，１０Ｈ），２．４１－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２９－２．３８（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６５－１．７８（ｍ，２Ｈ），０．８７－０．９２（ｍ，２Ｈ），０．６５－０．６９（ｍ，２Ｈ）。
（実施例２０）
６－シクロプロピル－７－（６－イソブチルピリジン－２－イル）－Ｎ－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－アミン
Figure 2022528047000124
ステップＡ：２－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－６－メチルピリジン
Figure 2022528047000125
２－アミノ－６－メチルピリジン（１０．０ｇ）と２，５－ヘキサンジオン（１０．８ｍＬ）と酢酸（１．０ｍＬ）とトルエン（１００ｍＬ）の混合物を加熱して還流させ、生成した水を水分離装置で除去し、攪拌しながら一晩還流させた。室温に冷却した後、ジクロロメタンで希釈して飽和ＮａＨＣＯ３水溶液そして飽和ブラインで洗浄し、有機相から溶媒を除去して生成物（１２．０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ）。
ステップＢ：２－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－６－イソブチルピリジン
Figure 2022528047000126
２－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－６－メチルピリジン（１．８６ｇ）を含有する無水エーテル（１０ｍＬ）溶液を－７０℃に冷却し、攪拌しながら２ｍｏｌ／ＬのＬＤＡのテトラヒドロフラン溶液（７．５ｍＬ）を滴加し、滴加完了後に当該温度下で３０分間攪拌して、ブロモイソプロパン（１．８５ｇ）を加えた。反応液が徐々に室温に戻り、室温下で２時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチした。エーテルで反応液を抽出し、飽和ブラインで有機相を洗浄し、有機相を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）を行って生成物（１．５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）５．８８（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１１－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップＣ：２－アミノ－６－イソブチルピリジン
Figure 2022528047000127
２－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－６－イソブチルピリジン（１．５ｇ）と塩酸ヒドロキシルアミン（２．２７ｇ）とメタノール（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合物を１００℃に加熱して、一晩攪拌した。蒸発乾固で溶媒を除去して残留物をジクロロメタンに溶解し、溶液を得て飽和ＮａＨＣＯ３水溶液そして飽和ブラインで洗浄した後、溶媒を完全に蒸発し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して生成物（０．６ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０１－２．０８（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップＤ：５－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－（６－イソブチルピリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン
Figure 2022528047000128
実施例１のステップＣの方法を参照し、原料は２－アミノ－６－イソブチルピリジン、５－ブロモ－２，４－ジクロロピリミジンであり、生成物（０．６６ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０５－２．１５（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップＥ：２－クロロ－６－シクロプロピル－７－（６－イソブチルピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022528047000129
常温下で、５－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－（６－イソブチルピリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン（７６０ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２５ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５７ｍｇ）をＤＭＦ：ＴＥＡ（５ｍＬ：５ｍＬ）の入った封管用試験管に加え、窒窒素でバブリングして、シクロプロピルアセチレン（１４５ｍｇ）を加え、３０℃で一晩攪拌し、室温に冷却した後、濾過してジクロロメタンで溶出し、濾液から溶媒を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製して生成物（２３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０９－２．２４（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．８５－０．９０（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．７７（ｍ，２Ｈ）。
ステップＦ：６－シクロプロピル－７－（６－イソブチルピリジン－２－イル）－Ｎ－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－アミン
Figure 2022528047000130
２－クロロ－６－シクロプロピル－７－（６－イソブチルピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（３４ｍｇ）、４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（１９ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９ｍｇ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１４ｍｇ）、炭酸セシウム（４９ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）とＤＭＦ（１ｍＬ）の混合溶媒に混合して、窒素で充分にバブリングした後、封管して密閉しマイクロ波反応器で１０１℃に加熱して２時間反応させた。反応液から溶媒を蒸発した後、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），３．１３－３．１９（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５８－２．６６（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．２１（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．７６－０．８１（ｍ，２Ｈ），０．６５－０．６９（ｍ，２Ｈ）。
（実施例２１）
６－シクロプロピル－５－フルオロ－７－（６－イソブチルピリジン－２－イル）－Ｎ－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－アミン
Figure 2022528047000131
ステップＡ：２－クロロ－６－シクロプロピル－５－フルオロ－７－（６－イソブチルピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022528047000132
常温下で、２－クロロ－６－シクロプロピル－７－（６－イソブチルピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１３５ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に加え、氷水浴で温度を０℃に下げて、窒素雰囲気下で選択的フッ素試薬（１４６ｍｇ）を加え、１時間攪拌して、水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥＡ＝１：１）で精製して生成物（５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０４－２．１８（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．８１－０．８６（ｍ，４Ｈ）。
ステップＢ：６－シクロプロピル－５－フルオロ－７－（６－イソブチルピリジン－２－イル）－Ｎ－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－アミン
Figure 2022528047000133
２－クロロ－６－シクロプロピル－５－フルオロ－７－（６－イソブチルピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（４２ｍｇ）、４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（３５ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９ｍｇ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１９ｍｇ）、炭酸セシウム（５８ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）とＤＭＦ（１ｍＬ）の混合溶媒に混合して、窒素で充分にバブリングした後、封管して密閉しマイクロ波反応器で１０１℃に加熱して２時間反応させた。反応液から溶媒を蒸発した後、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（１５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２１－３．２８（ｍ，４Ｈ），２．７５－２．８６（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．０７－２．２２（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．６９－０．８１（ｍ，４Ｈ）。
（実施例２２）
（（６－（５－フルオロ－２－（（４－（４－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000134
ステップＡ：１－（４－ニトロフェニル）ピペラジン
Figure 2022528047000135
窒素保護下で、無水ピペラジン（９００ｍｇ）とｐ－ニトロフルオロベンゼン（１．０ｇ）と炭酸カリウム（３．８ｇ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液を１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して生成物（１．１ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３６－３．４２（ｍ，４Ｈ），２．９９－３．０６（ｍ，４Ｈ）。
ステップＢ：１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－４－（４－ニトロフェニル）ピペラジン
Figure 2022528047000136
１－（４－ニトロフェニル）ピペラジン（１．１ｇ）、Ｎ－メチルピペリドン（９３４ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、液体混合物に氷酢酸（１ｍＬ）を滴加して、室温下で３０分間攪拌し、さらにナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．３ｇ）を加えて、室温下で一晩攪拌した。１Ｎの水酸化ナトリウム溶液でｐＨが７を超えるまで調整し、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して生成物（１．０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４１－３．４５（ｍ，４Ｈ），２．８９－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．７３（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．９２－２．０４（ｍ，３Ｈ），１．７８－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．６８（ｍ，２Ｈ）。
ステップＣ：１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－４－（４－アミノフェニル）ピペラジン
Figure 2022528047000137
反応フラスコに１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－４－（４－ニトロフェニル）ピペラジン（１ｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）、メタノール（２０ｍＬ）をこの順に加えて、水素で充分に置換した後、室温下で一晩攪拌した。反応液を珪藻土で濾過し、濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して生成物（８００ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３２－３．４９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．０４－３．０８（ｍ，４Ｈ），２．８９－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．７５（ｍ，４Ｈ），２．２３－２．３２（ｍ，４Ｈ），１．９４（ｔｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８０－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．６７（ｍ，２Ｈ）。
ステップＤ：（（６－（５－フルオロ－２－（（４－（４－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000138
（（６－（２－クロロ－５－フルオロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（３８ｍｇ）、１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－４－（４－アミノフェニル）ピペラジン（２８ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ）、Ｄａｖｅ－ｐｈｏｓ（１２ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１５ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に混合し、窒素で充分にバブリングして、封管し、１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（４ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，６Ｈ），３．０１－３．２９（ｍ，８Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．２９－２．４３（ｍ，４Ｈ），２．１６－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９０－２．０７（ｍ，４Ｈ），０．７９－０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６８－０．７４（ｍ，２Ｈ）。
（実施例２３）
（（６－（５－フルオロ－２－（（４－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000139
ステップＡ：４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022528047000140
Ｎ－Ｂｏｃピペラジン（１．０ｇ）と２－ブロモエタノール（６７５ｍｇ）とトリエチルアミン（３ｍＬ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を５０℃に加熱して３時間攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ）で精製して生成物（１．０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．６４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｓ，１Ｈ），２．８３－２．８９（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４４－２．４９（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
ステップＢ：２－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール塩酸塩
Figure 2022528047000141
４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、液体混合物に１２Ｎの塩酸溶液（５ｍＬ）を滴加して、室温下で２時間攪拌し、溶媒を完全に蒸発して生成物（１．２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５８（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４１－３．６４（ｍ，８Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップＣ：２－（４－（４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール
Figure 2022528047000142
窒素保護下で、２－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール塩酸塩（１．２ｇ）とｐ－ニトロフルオロベンゼン（１．３ｇ）と炭酸カリウム（５．５ｇ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液を１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して生成物（５００ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４３－３．４７（ｍ，４Ｈ），２．６５－２．７１（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップＤ：２－（４－（４－アミノフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール
Figure 2022528047000143
反応フラスコに２－（４－（４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール（５００ｍｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）、メタノール（１０ｍＬ）をこの順に加えて、水素で充分に置換した後、室温下で一晩攪拌した。反応液を珪藻土で濾過し、濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して生成物（４２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２６－３．５８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．０４－３．０９（ｍ，４Ｈ），２．６５－２．６９（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップＥ：（（６－（５－フルオロ－２－（（４－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000144
（（６－（２－クロロ－５－フルオロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（３０ｍｇ）、２－（４－（４－アミノフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール（３５ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８ｍｇ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１２ｍｇ）、炭酸セシウム（７８ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に混合し、窒素保護下で、１００℃に加熱して一晩攪拌した。反応液から溶媒を蒸発した後、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（３ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．３８－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．３６（ｍ，６Ｈ），２．９３－３．０４（ｍ，４Ｈ），２．８３－２．９１（ｍ，３Ｈ），２．１８－２．２７（ｍ，１Ｈ），０．８３－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．７７（ｍ，２Ｈ）。
（実施例２４）
（（６－（２－（（４－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000145
（（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（１００ｍｇ）、２－（４－（４－アミノフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール（６２ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６ｍｇ）、Ｄａｖｅ－ｐｈｏｓ（３３ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４１ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に混合し、窒素で充分にバブリングして、封管し、１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，６Ｈ），３．１９－３．２６（ｍ，４Ｈ），２．８１－２．８９（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３１－２．３８（ｍ，１Ｈ），０．８７－０．９２（ｍ，２Ｈ），０．６５－０．６９（ｍ，２Ｈ）。
（実施例２５）
（Ｎ－（６－（５－フルオロ－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル））メチルスルホンアミド
Figure 2022528047000146
ステップＡ：Ｎ－（（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４イル）アミノ）ピリジン－２，６－ジアミン
Figure 2022528047000147
窒素保護下で、２，６－ジアミノピリジン（１．０９ｇ）と５－ブロモ－２，４－ジクロロピリミジン（２．２８ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（２．５８ｇ）とイソプロパノール（１０ｍＬ）の混合物を加熱して還流させつつ一晩攪拌した。室温に冷却した後、濾過して析出した固体を収集し少量の酢酸エチルで溶出し、乾燥して生成物（２．３２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｓ，２Ｈ）。
ステップＢ：６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2022528047000148
窒素保護下で、Ｎ－（（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４イル）アミノ）ピリジン－２，６－ジアミン（１．５ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．４７５ｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３５ｇ）を含有するＤＭＦ（２０ｍＬ）とトリエチルアミン（２０ｍＬ）の混合溶液にゆっくりとシクロプロピルアセチレン（０．３３ｇ）を加え、温度を４０℃に上げて一晩攪拌し、反応液を珪藻土で濾過してジクロロメタンで溶出し、濾液から溶媒を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ－１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して生成物（０．４５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），２．１２－２．０３（ｍ，１Ｈ），０．９６－０．９０（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．７５（ｍ，２Ｈ）。
ステップＣ：（Ｎ－（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル））メチルスルホンアミド
Figure 2022528047000149
窒素保護下で、６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－アミン（８４ｍｇ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解して、反応系を０℃に冷却し、次にトリエチルアミン（２０ｍｇ）を加えて、反応系を１０分間攪拌し、続いてメタンスルホニルクロリド（１８ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液をゆっくりと反応液に滴加して、３０分間攪拌し、さらに室温に上げて引き続き２時間攪拌し、反応液を珪藻土で濾過してジクロロメタンで溶出し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、ジクロロメタンで抽出して、有機相を合わせ、スピン乾燥して生成物（８０ｍｇ）を得、精製を経ずそのまま次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．２９－２．２７（ｍ，１Ｈ），０．９８－０．９６（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．７４（ｍ，２Ｈ）。
ステップＤ：（Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル））メチルスルホンアミド
Figure 2022528047000150
窒素保護下で、（Ｎ－（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル））メチルスルホンアミド（１０８ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、数回に分けて選択的フッ素試薬（８０ｍｇ）を加え、ゆっくりと室温に戻ると一晩攪拌した。水を加えて反応をクエンチした後、ジクロロメタンで抽出し、有機相を濃縮し、分取ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して生成物（３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．２０－２．１２（ｍ，１Ｈ），０．９８－０．９０（ｍ，２Ｈ），０．８９－０．８１（ｍ，２Ｈ）。
ステップＥ：（Ｎ－（６－（５－フルオロ－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル））メチルスルホンアミド
Figure 2022528047000151
（Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル））メチルスルホンアミド（３８ｍｇ）、４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（３０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７．５ｍｇ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１１ｍｇ）、炭酸セシウム（４０ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）とＤＭＦ（１ｍＬ）の混合溶媒に混合して、窒素で充分にバブリングした後、封管して密閉しマイクロ波反応器で９５℃に加熱して４時間反応させた。反応液から溶媒を蒸発した後、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（１１ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４６－３．３２（ｍ，９Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．２５（ｍ，１Ｈ），０．８４－０．７８（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．６４（ｍ，２Ｈ）。
（実施例２６）
（Ｎ－（６－（５－フルオロ－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル））エチルスルホンアミド
Figure 2022528047000152
ステップＡ：（Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル））エチルスルホンアミド
Figure 2022528047000153
窒素保護下で、６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－アミン（８７ｍｇ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解して、反応系を０℃に冷却し、次にトリエチルアミン（２０ｍｇ）を加えて、反応系を１０分間攪拌し、続いてエタンスルホニルクロリド（１８ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液をゆっくりと反応液に滴加して、３０分間攪拌し、さらに室温に上げて引き続き５時間攪拌し、反応液を珪藻土で濾過してジクロロメタンで溶出した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、ジクロロメタンで抽出して、有機相を合わせ、スピン乾燥して生成物（７５ｍｇ）を得、精製を経ずそのまま次のステップに使用した。窒素保護下で、（Ｎ－（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル））エチルスルホンアミド（１１ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、数回に分けて選択的フッ素試薬（８０ｍｇ）を加え、ゆっくりと室温に戻ると一晩攪拌した。水を加えて反応をクエンチした後、ジクロロメタンで抽出し、有機相を濃縮し、分取ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して生成物（３２ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２０－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９７－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．８６－０．８１（ｍ，２Ｈ）。
ステップＢ：（Ｎ－（６－（５－フルオロ－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル））エチルスルホンアミド
Figure 2022528047000154
（Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル））エチルスルホンアミド（４０ｍｇ）、４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（３０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７．５ｍｇ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１１ｍｇ）、炭酸セシウム（４０ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）とＤＭＦ（１ｍＬ）の混合溶媒に混合して、窒素で充分にバブリングした後、封管して密閉しマイクロ波反応器で９５℃に加熱して４時間反応させた。反応液から溶媒を蒸発した後、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（１１ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４７－３．２５（ｍ，９Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８４－０．７８（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．６４（ｍ，２Ｈ）。
（実施例２７）
（（６－（６－シクロプロピル－５－フルオロ－２－（（４－（３－ヒドロキシメチル－４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000155
ステップＡ：３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルピペラジン－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022528047000156
３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（５４０ｍｇ）、４０％のホルムアルデヒド水溶液（５ｍＬ）、酢酸（０．５ｍＬ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に加えて、３０分間攪拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．１ｇ）を加えて、室温で一晩攪拌した。１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１０に調整して、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去して生成物（５４０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．７８－３．９４（ｍ，３Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８９－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．０７－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
ステップＢ：（１－メチルピペラジン－２－イル）メタノール
Figure 2022528047000157
３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルピペラジン－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ）を４ｍｏｌ／Ｌの塩化水素のメタノール溶液（５ｍＬ）に加えて、室温で一晩攪拌し、蒸発乾固で溶媒を除去して塩酸塩生成物（４００ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５６－１１．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），９．９５－１０．０６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１２－３．８９（ｍ，９Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ）。
ステップＣ：（１－メチル－４－（４－ニトロフェニル）ピペラジン－２－イル）メタノール
Figure 2022528047000158
室温下で、ｐ－フルオロニトロベンゼン（３５２ｍｇ）、（１－メチルピペラジン－２－イル）メタノール（３２７ｍｇ）、炭酸カリウム（６９０ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に加えて、９０℃で一晩攪拌した。水を加えて、酢酸エチルで抽出し、水で有機相を洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）を行って生成物（２５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１０－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９６－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｔｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４１－２．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．３７（ｍ，１Ｈ）。
ステップＤ：（４－（４－アミノフェニル）－１－メチルピペラジン－２－イル）メタノール
Figure 2022528047000159
（１－メチル－４－（４－ニトロフェニル）ピペラジン－２－イル）メタノール（１００ｍｇ）、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に加えて、水素雰囲気下で一晩攪拌し、反応液を珪藻土で濾過してジクロロメタンで溶出し、濾液から溶媒を除去して生成物（６０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８９－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．２６－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｔｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｔｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．３８（ｍ，１Ｈ）。
ステップＥ：（（６－（６－シクロプロピル－５－フルオロ－２－（（４－（３－ヒドロキシメチル－４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000160
（（６－（２－クロロ－５－フルオロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（３８ｍｇ）、４－（４－アミノフェニル）－１－メチルピペラジン－２－イル）メタノール（２２ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９ｍｇ）、Ｄａｖｅ－ｐｈｏｓ（１６ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１８ｍｇ）をトルエン（３ｍＬ）に混合して、窒素で充分にバブリングした後、封管し密閉して１０１℃に加熱して５時間反応させた。反応液から溶媒を蒸発した後、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（１２ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５２－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２４－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，６Ｈ），２．８９－３．０２（ｍ，３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．０９－２．１３（ｍ，１Ｈ），０．７０－０．７５（ｍ，２Ｈ），０．５９－０．６３（ｍ，２Ｈ）。
（実施例２８）
（（６－（６－シクロプロピル－５－フルオロ－２－（（４－（２－ヒドロキシメチル－４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000161
ステップＡ：３－（ヒドロキシメチル）－４－（４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022528047000162
室温下で、ｐ－フルオロニトロベンゼン（５２８ｍｇ）、３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２７ｍｇ）、リン酸水素二カリウム（７８３ｍｇ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に加え、９０℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却して、水を加え、酢酸エチルで抽出し、水で有機相を洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）を行って生成物（１５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２１－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．０１－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．７６（ｍ，３Ｈ），３．０８－３．２９（ｍ，３Ｈ），２．７７－２．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
ステップＢ：（１－（４－ニトロフェニル）ピペラジン－２－イル）メタノール
Figure 2022528047000163
３－（ヒドロキシメチル）－４－（４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ）を３ｍｏｌ／Ｌの塩化水素のメタノール溶液（３ｍＬ）に加えて、室温で一晩攪拌し、蒸発乾固で溶媒を除去して塩酸塩生成物（１３０ｍｇ）を得た。
ステップＣ：（４－メチル－１－（４－ニトロフェニル）ピペラジン－２－イル）メタノール
Figure 2022528047000164
（１－（４－ニトロフェニル）ピペラジン－２－イル）メタノール（１７０ｍｇ）、４０％のホルムアルデヒド水溶液（３ｍＬ）、酢酸（０．５ｍＬ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に加えて、３０分間攪拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６００ｍｇ）を加えて、室温で一晩攪拌した。１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１０に調整して、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去して生成物（１５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０３－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５５－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｔｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップＤ：（１－（４－アミノフェニル）－４－メチルピペラジン－２－イル）メタノール
Figure 2022528047000165
（４－メチル－１－（４－ニトロフェニル）ピペラジン－２－イル）メタノール（２００ｍｇ）、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に加えて、水素雰囲気下で一晩攪拌し、反応液を珪藻土で濾過してジクロロメタンで溶出し、濾液から溶媒を除去して生成物（１３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５５－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４６－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６８－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
ステップＥ：（（６－（６－シクロプロピル－５－フルオロ－２－（（４－（２－ヒドロキシメチル－４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000166
（（６－（２－クロロ－５－フルオロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（３８ｍｇ）、４－（４－アミノフェニル）－１－メチルピペラジン－２－イル）メタノール（２２ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９ｍｇ）、Ｄａｖｅ－ｐｈｏｓ（１８ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１８ｍｇ）をトルエン（３ｍＬ）に混合して、窒素で充分にバブリングした後、封管し密閉して１０１℃に加熱して５時間反応させた。反応液から溶媒を蒸発した後、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２３０（ｓ，６Ｈ），３．２２－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０２－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．１７－２．６（ｍ，１Ｈ），０．８２－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．７８（ｍ，２Ｈ）。
（実施例２９）
（（６－（６－シクロプロピル－２－（（４－（２－ヒドロキシメチル－４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000167
（（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（１４４ｍｇ）、（１－（４－アミノフェニル）－４－メチルピペラジン－２－イル）メタノール（４６ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３７ｍｇ）、Ｄａｖｅ－ｐｈｏｓ（４７ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５８ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に混合して、窒素で充分にバブリングした後、封管し密閉して１０１℃に加熱して５時間反応させた。反応液から溶媒を蒸発した後、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，６Ｈ），３．２４－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８９－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５２－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２８－２．３７（ｍ，１Ｈ），０．８４－０．９３（ｍ，２Ｈ），０．６５－０．７１（ｍ，２Ｈ）。
（実施例３０）
（（６－（５－フルオロ－２－（（４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000168
ステップＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（４－ニトロフェニル）アセトアミド
Figure 2022528047000169
反応フラスコにｐ－ニトロフェニル酢酸（１．０ｇ）、ジメチルアミン（２４８ｍｇ）、ＥＤＣＩ（２．１ｇ）、ＤＭＡＰ（１．３ｇ）、トリエチルアミン（１．１ｇ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）をこの順に加え、室温下で４時間攪拌した。水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して生成物（８００ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ）。
ステップＢ：Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（４－アミノフェニル）アセトアミド
Figure 2022528047000170
反応フラスコにＮ，Ｎ－ジメチル－２－（４－ニトロフェニル）アセトアミド（２００ｍｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）、メタノール（１０ｍＬ）をこの順に加えて、水素で充分に置換した後、室温下で一晩攪拌した。反応液を珪藻土で濾過して、濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して生成物（１８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｓ，４Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ）。
ステップＣ：（（６－（５－フルオロ－２－（（４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000171
（（６－（２－クロロ－５－フルオロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（３０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（４－アミノフェニル）アセトアミド（１５ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８ｍｇ）、Ｄａｖｅ－ｐｈｏｓ（１０ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１２ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に混合し、窒素で充分にバブリングして、封管し、１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｓ，６Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．１６－２．２４（ｍ，１Ｈ），０．８２－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．７９（ｍ，２Ｈ）。
（実施例３１）
１－（（６－（６－シクロプロピル－５－フルオロ－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）テトラヒドロ－１Ｈ－１λ６－１－オキシチオフェン
Figure 2022528047000172
ステップＡ：１－イミノテトラヒドロ－１Ｈ－１λ６－１－オキシチオフェン
Figure 2022528047000173
反応フラスコにテトラメチレンスルホキシド（１．０ｇ）、ヨードベンゼンジアセタート（９．３ｇ）、カルバミン酸アンモニウム（３．０ｇ）、メタノール（２０ｍＬ）を加えて、開放状態下で、室温で１時間攪拌し、蒸発乾固で溶媒を除去して、粗生成物に対してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して生成物（１．０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．５６（ｓ，１Ｈ），３．０９－３．２３（ｍ，４Ｈ），２．２２－２．３１（ｍ，４Ｈ）。
ステップＢ：１－（（６－ブロモピリジン－２－イル）イミノ）テトラヒドロ－１Ｈ－１λ６－１－オキシチオフェン
Figure 2022528047000174
実施例１のステップＡの方法を参照し、原料は１－イミノテトラヒドロ－１Ｈ－１λ６－１－オキシチオフェン、２，６－ジブロモピリジンであり、生成物（１．４ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．４１（ｍ，４Ｈ）。
ステップＣ：１－（（６－アミノピリジン－２－イル）イミノ）テトラヒドロ－１Ｈ－１λ６－１－オキシチオフェン
Figure 2022528047000175
実施例１のステップＢの方法を参照し、原料は１－（（６－ブロモピリジン－２－イル）イミノ）テトラヒドロ－１Ｈ－１λ６－１－オキシチオフェン、水酸化アンモニウムであり、生成物（０．４４ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－４．３６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５８－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．３８（ｍ，４Ｈ）。
ステップＤ：１－（（６－（（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）イミノ）テトラヒドロ－１Ｈ－１λ６－１－オキシチオフェン
Figure 2022528047000176
実施例１のステップＣの方法を参照し、原料は１－（（６－アミノピリジン－２－イル）イミノ）テトラヒドロ－１Ｈ－１λ６－１－オキシチオフェン、５－ブロモ－２，４－ジクロロピリミジンであり、生成物（０．３１ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．４３（ｍ，４Ｈ）。
ステップＥ：１－（（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）テトラヒドロ－１Ｈ－１λ６－１－オキシチオフェン
Figure 2022528047000177
実施例１のステップＤの方法を参照し、原料は１－（（６－（（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）イミノ）テトラヒドロ－１Ｈ－１λ６－１－オキシチオフェン、シクロプロピルアセチレンであり、生成物（０．３１ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），３．７８－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．４３（ｍ，５Ｈ），０．９８－１．０４（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．８２（ｍ，２Ｈ）。
ステップＦ：１－（（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）テトラヒドロ－１Ｈ－１λ６－１－オキシチオフェン
Figure 2022528047000178
実施例１のステップＥの方法を参照して、１－（（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）テトラヒドロ－１Ｈ－１λ６－１－オキシチオフェン、選択的フッ素試薬で生成物（３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．０８－２．４４（ｍ，５Ｈ），０．８７－０．９８（ｍ，４Ｈ）。
ステップＧ：１－（（６－（６－シクロプロピル－５－フルオロ－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）テトラヒドロ－１Ｈ－１λ６－１－オキシチオフェン
Figure 2022528047000179
実施例１のステップＦの方法を参照し、原料は１－（（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）テトラヒドロ－１Ｈ－１λ６－１－オキシチオフェン、４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリンであり、生成物（５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．８３－６．８８（ｍ，３Ｈ），３．６０－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．４８（ｍ，４Ｈ），３．２１－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．０１－３．１９（ｍ，４Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．２１－２．３２（ｍ，３Ｈ），２．１０－２．１８（ｍ，２Ｈ），０．８３－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．７６（ｍ，２Ｈ）。
（実施例３２）
（（６－（５－フルオロ－２－（（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000180
ステップＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（４－ニトロフェニル）エチルアミン
Figure 2022528047000181
反応フラスコにＮ，Ｎ－ジメチル－２－（４－ニトロフェニル）アセトアミド（３５０ｍｇ）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル溶液（２ｍＬ）、水素化ホウ素ナトリウム（１２８ｍｇ）、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）をこの順に加え、８０℃に加熱して２時間攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して生成物（１００ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２０－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，６Ｈ）。
ステップＢ：４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）アニリン
Figure 2022528047000182
反応フラスコにＮ，Ｎ－ジメチル－２－（４－ニトロフェニル）エチルアミン（１００ｍｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）、メタノール（５ｍＬ）をこの順に加えて、水素で充分に置換した後、室温下で一晩攪拌した。反応液を珪藻土で濾過して、濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して生成物（３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７５－３．８０（ｂｒｓ，２Ｈ），２．７３－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ）。
ステップＣ：（（６－（５－フルオロ－２－（（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000183
（（６－（２－クロロ－５－フルオロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（３８ｍｇ）、４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）アニリン（３０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ）、Ｄａｖｅ－ｐｈｏｓ（１２ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１５ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に混合し、窒素で充分にバブリングして、封管し、１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（７ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｓ，６Ｈ），３．１６（ｓ，４Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ），２．２１－２．２７（ｍ，１Ｈ），０．８４－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．７８（ｍ，２Ｈ）。
（実施例３３）
（（６－（６－メトキシメチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000184
０℃下で、（（６－（２－クロロ－６－ヒドロキシメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（５０ｍｇ）を乾燥したテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解して、水素化ナトリウム（６０％、６ｍｇ）を加え、３０分間攪拌してヨードメタン（４０ｍｇ）を加え、引き続き４時間攪拌し、水で反応をクエンチして、酢酸エチルで抽出し、有機相をスピン除去して（（６－（２－クロロ－６－メトキシメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（３６ｍｇ）を得た。次に、（（６－（２－クロロ－６－メトキシメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（３６ｍｇ）、４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（２０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１５ｍｇ）、炭酸セシウム（４９ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）とＤＭＦ（１ｍＬ）の混合溶媒に混合して、窒素で充分にバブリングした後、封管して密閉しマイクロ波反応器で９５℃に加熱して５時間反応させた。反応液から溶媒を蒸発した後、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（１７ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｓ，６Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．１９－３．１４（ｍ，４Ｈ），２．７８－２．７２（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。
（実施例３４）
（（６－（２－（（４－（４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000185
ステップＡ：４－（１－（４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－イル）モルホリン
Figure 2022528047000186
窒素保護下で、４－（ピペリジン－４－イル）モルホリン（６００ｍｇ）とｐ－ニトロフルオロベンゼン（１．０ｇ）と炭酸カリウム（１．９ｇ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液を１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して生成物（１．１ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９５－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．７６（ｍ，４Ｈ），２．９５－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．５９（ｍ，４Ｈ），２．４０－２．５０（ｍ，１Ｈ），１．９３－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．６４（ｍ，２Ｈ）。
ステップＢ：４－（１－（４－アミノフェニル）ピペリジン－４－イル）モルホリン
Figure 2022528047000187
反応フラスコに４－（１－（４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－イル）モルホリン（１．１ｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）、メタノール（２０ｍＬ）をこの順に加えて、水素で充分に置換した後、室温下で一晩攪拌した。反応液を珪藻土で濾過して、濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して生成物（９５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６９－３．７８（ｍ，４Ｈ），３．４８－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．４８（ｂｒｓ，２Ｈ），２．５５－２．６４（ｍ，６Ｈ），２．２３－２．３２（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．７５（ｍ，２Ｈ）。
ステップＣ：（（６－（２－（（４－（４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000188
（（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（１００ｍｇ）、４－（１－（４－アミノフェニル）ピペリジン－４－イル）モルホリン（７３ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６ｍｇ）、Ｄａｖｅ－ｐｈｏｓ（３３ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４１ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に混合し、窒素で充分にバブリングして、封管し、１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（４０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），３．７６－３．９６（ｍ，４Ｈ），３．５９－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，６Ｈ），２．６３－２．８４（ｍ，６Ｈ），２．４０－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．３８（ｍ，１Ｈ），１．９７－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．８４（ｍ，２Ｈ），０．８７－０．９２（ｍ，２Ｈ），０．６５－０．６９（ｍ，２Ｈ）。
（実施例３５）
（（６－（５－フルオロ－２－（（４－（４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000189
（（６－（２－クロロ－５－フルオロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（５０ｍｇ）、４－（１－（４－アミノフェニル）ピペリジン－４－イル）モルホリン（１７ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２ｍｇ）、Ｄａｖｅ－ｐｈｏｓ（１６ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２０ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に混合し、窒素で充分にバブリングして、封管し、１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（１６ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．４７（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．９５（ｍ，４Ｈ），３．６２－３．６８（ｍ，３Ｈ），３．３０（ｓ，６Ｈ），２．６４－２．８１（ｍ，３Ｈ），２．４１－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．９７－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．８４（ｍ，２Ｈ），０．８３－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．７６（ｍ，２Ｈ）。
（実施例３６）
（（６－（６－シクロプロピル－２－（（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000190
ステップＡ：１－メチル－４－（５－ニトロピリジン－２－イル）ピペラジン
Figure 2022528047000191
窒素保護下で、２－クロロ－５－ニトロピリジン（３．００ｇ）とＮ－メチルピペラジン（１．８９ｇ）と炭酸カリウム（２．６１ｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）懸濁液を１００℃に加熱して一晩過ごした。室温に冷却した後、濾過してジクロロメタンで溶出し、濾液から溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して生成物（２．０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．０４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．８３（ｍ，４Ｈ），２．４８－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
ステップＢ：１－メチル－４－（５－アミノピリジン－２－イル）ピペラジン
Figure 2022528047000192
実施例８のステップＣの方法を参照し、原料は１－メチル－４－（５－ニトロピリジン－２－イル）ピペラジンであり、接触水素化で生成物（３１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３７－３．４３（ｍ，４Ｈ），３．２３－３．３６（ｂｒｓ，２Ｈ），２．５１－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
ステップＣ：（（６－（６－シクロプロピル－２－（（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000193
実施例１のステップＦの方法を参照し、原料は１－メチル－４－（５－アミノピリジン－２－イル）ピペラジン、（（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミドであり、生成物（５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），３．６４－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．３１ （ｓ，６Ｈ），２．７８－２．８６（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．３６（ｍ，１Ｈ），０．８６－０．９３（ｍ，２Ｈ），０．６４－０．７０（ｍ，２Ｈ）。
（実施例３７）
（（６－（６－シクロプロピル－５－フルオロ－２－（（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000194
実施例１のステップＦの方法を参照し、原料は１－メチル－４－（５－アミノピリジン－２－イル）ピペラジン、（（６－（２－クロロ－５－フルオロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミドであり、生成物（３１ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６７－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｓ，６Ｈ），２．８３－２．９２（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．１６－２．２３（ｍ，１Ｈ），０．８２－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．７７（ｍ，２Ｈ）。
（実施例３８）
（（６－（２－（（（３－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル））アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000195
ステップＡ：１－（２－メトキシ－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン
Figure 2022528047000196
窒素保護下で、Ｎ－メチルピペラジン（５８５ｍｇ）と１－フルオロ－２－メトキシ－４－ニトロベンゼン（１．０ｇ）と炭酸カリウム（３．２ｇ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液を１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して生成物（１．３ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．２３－３．２９（ｍ，４Ｈ），２．５８－２．６４（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。
ステップＢ：３－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン
Figure 2022528047000197
反応フラスコに１－（２－メトキシ－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（２００ｍｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）、メタノール（１０ｍＬ）をこの順に加えて、水素で充分に置換した後、室温下で一晩攪拌した。反応液を珪藻土で濾過し、濾液を濃縮して、生成物をそのまま次のステップの反応に使用した。
ステップＣ：（（６－（２－（（（３－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル））アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000198
（（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（１００ｍｇ）、３－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（３１ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６ｍｇ）、Ｄａｖｅ－ｐｈｏｓ（３３ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４１ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に混合し、窒素で充分にバブリングして、封管し、１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（４８ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２－６．８８（ｍ，３Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．３４－３．４３（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｓ，６Ｈ），３．０１－３．２２（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．２３（ｍ，１Ｈ），０．８６－０．９２（ｍ，２Ｈ），０．６７－０．７１（ｍ，２Ｈ）。
（実施例３９）
（（６－（５－フルオロ－２－（（（３－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル））アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000199
（（６－（２－クロロ－５－フルオロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（７６ｍｇ）、３－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（２２ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ）、Ｄａｖｅ－ｐｈｏｓ（２４ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２９ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に混合し、窒素で充分にバブリングして、封管し、１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．２１－３．３８（ｍ，１０Ｈ），２．９８－３．１８（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．０２－２．１１（ｍ，１Ｈ），０．８２－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．７８（ｍ，２Ｈ）。
（実施例４０）
（（６－（２－（（（３－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル））アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000200
ステップＡ：１－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン
Figure 2022528047000201
窒素保護下で、Ｎ－メチルピペラジン（６３０ｍｇ）と１，２－ジフルオロ－４－ニトロベンゼン（１．０ｇ）と炭酸カリウム（３．５ｇ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液を１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して生成物（１．２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９７－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３１－３．３６（ｍ，４Ｈ），２．５７－２．６３（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。
ステップＢ：３－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン
Figure 2022528047000202
反応フラスコに１－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（２００ｍｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）、メタノール（１０ｍＬ）をこの順に加えて、水素で充分に置換した後、室温下で一晩攪拌した。反応液を珪藻土で濾過し、濾液を濃縮して、生成物をそのまま次のステップの反応に使用した。
ステップＣ：（（６－（２－（（（３－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル））アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000203
（（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（１００ｍｇ）、３－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（３０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６ｍｇ）、Ｄａｖｅ－ｐｈｏｓ（３３ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４１ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に混合し、窒素で充分にバブリングして、封管し、１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．７５－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），３．３１（ｓ，６Ｈ），３．０３－３．１１（ｍ，４Ｈ），２．５９－２．６７（ｍ，４Ｈ），２．３８－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），０．８７－０．９４（ｍ，２Ｈ），０．６４－０．７０（ｍ，２Ｈ）。
（実施例４１）
（（６－（５－フルオロ－２－（（（３－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル））アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000204
（（６－（２－クロロ－５－フルオロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（７６ｍｇ）、３－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（２１ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ）、Ｄａｖｅ－ｐｈｏｓ（２４ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２９ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に混合し、窒素で充分にバブリングして、封管し、１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（４０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｓ，６Ｈ），３．０６－３．１２（ｍ，４Ｈ），２．６１－２．６９（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２４－２．５３（ｍ，１Ｈ），０．８４－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．７８（ｍ，２Ｈ）。
（実施例４２）
（（６－（５－フルオロ－２－（（１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000205
ステップＡ：Ｎ－（キノリン－６－イル）アセトアミド
Figure 2022528047000206
キノリン－６－アミン（２．０ｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、液体混合物に無水酢酸（２ｍＬ）を滴加して、室温下で２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を完全に蒸発して、粗生成物をそのまま次のステップの反応に使用した。
ステップＢ：Ｎ－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）アセトアミド
Figure 2022528047000207
Ｎ－（キノリン－６－イル）アセトアミド（２．０ｇ）、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（２．６ｇ）、水素化ホウ素ナトリウム（１．７ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に混合して、室温下で１時間攪拌した。溶媒を完全に蒸発して、残留物をジクロロメタンに溶解し、珪藻土で濾過して、濾液を水で洗浄し、蒸発乾固で粗生成物を得、これをそのまま次のステップの反応に使用した。
ステップＣ：Ｎ－（１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）アセトアミド
Figure 2022528047000208
Ｎ－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）アセトアミド（２．０ｇ）、ヨードメタン（２．７ｇ）、炭酸カリウム（２．６ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に混合して、室温下で４時間攪拌した。水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相を完全に蒸発して、粗生成物をそのまま次のステップの反応に使用した。
ステップＤ：１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－アミン
Figure 2022528047000209
Ｎ－（１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）アセトアミド（１．０ｇ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、当該溶液に１２Ｎの塩酸溶液（５ｍＬ）を滴加して、室温下で２時間攪拌し、溶媒を完全に蒸発して生成物（２３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．５８－１０．０１（ｂｒｓ，３Ｈ），８．３８－８．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８４－１．９２（ｍ，２Ｈ）。
ステップＥ：（（６－（５－フルオロ－２－（（１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000210
（（６－（２－クロロ－５－フルオロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（３８ｍｇ）、１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－アミン（７ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ）、Ｄａｖｅ－ｐｈｏｓ（１２ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１５ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に混合し、窒素で充分にバブリングして、封管し、１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（３ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２－６．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｓ，６Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１９－２．２７（ｍ，１Ｈ），１．９４－２．０３（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．７６（ｍ，２Ｈ）。
（実施例４３）
（（６－（２－（（（３－クロロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル））アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000211
ステップＡ：１－（２－クロロ－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン
Figure 2022528047000212
窒素保護下で、Ｎ－メチルピペラジン（５６８ｍｇ）、２－クロロ－１－フルオロ－４－ニトロベンゼン（１．０ｇ）および炭酸カリウム（３．２ｇ）を含有するジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）液体混合物を１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して生成物（１．３ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２２－３．２９（ｍ，４Ｈ），２．５９－２．６６（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。
ステップＢ：３－クロロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン
Figure 2022528047000213
反応フラスコに１－（２－クロロ－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（２００ｍｇ）、亜鉛粉末（２５４ｍｇ）、氷酢酸（２ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）をこの順に加えて、室温下で１時間攪拌した。１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１０に調整して、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して生成物（１６０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．８２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９７－３．０４（ｍ，４Ｈ），２．６３－２．７５（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。
ステップＣ：（（６－（２－（（（３－クロロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル））アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000214
（（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（５０ｍｇ）、４－（１－（４－アミノフェニル）ピペリジン－４－イル）モルホリン（３２ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３ｍｇ）、Ｄａｖｅ－ｐｈｏｓ（１７ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２１ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に混合し、窒素で充分にバブリングして、封管し、１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（２５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９８－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｓ，６Ｈ），３．１２－３．３５（ｍ，４Ｈ），２．５１－２．８８（ｍ，７Ｈ），２．４１－２．４９（ｍ，１Ｈ），０．８２－０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６５－０．７０（ｍ，２Ｈ）。
（実施例４４）
（（６－（５－フルオロ－２－（（（３－クロロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル））アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000215
（（６－（２－クロロ－５－フルオロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（７６ｍｇ）、３－クロロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（２３ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ）、Ｄａｖｅ－ｐｈｏｓ（２４ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２９ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に混合し、窒素で充分にバブリングして、封管し、１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（２５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｓ，６Ｈ），３．０８－３．１７（ｍ，４Ｈ），２．７１－２．８６（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．３６（ｍ，１Ｈ），０．８４－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．７８（ｍ，２Ｈ）。
（実施例４５）
（（６－（５－フルオロ－２－（（４－（ジメチルアミノ）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000216
ステップＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－ニトロアニリン
Figure 2022528047000217
窒素保護下で、ジメチルアミン（３１５ｍｇ）とｐ－ニトロフルオロベンゼン（１．０ｇ）と炭酸カリウム（４．０ｇ）のジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）溶液を１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して生成物（１．１ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｓ，６Ｈ）。
ステップＢ：Ｎ１，Ｎ１－ジメチル－１，４－フェニレンジアミン
Figure 2022528047000218
反応フラスコにＮ，Ｎ－ジメチル－４－ニトロアニリン（１．１ｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（３３０ｍｇ）、メタノール（１５ｍＬ）をこの順に加えて、水素で充分に置換した後、室温下で一晩攪拌した。反応液を珪藻土で濾過して、濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して生成物（９００ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．６５－６．７１（ｍ，４Ｈ），３．２２－３．４３（ｂｒｓ，２Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ）。
ステップＣ：（（６－（５－フルオロ－２－（（４－（ジメチルアミノ）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000219
（（６－（２－クロロ－５－フルオロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（３０ｍｇ）、Ｎ１，Ｎ１－ジメチル－１，４－フェニレンジアミン（１１ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８ｍｇ）、Ｄａｖｅ－ｐｈｏｓ（１０ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１２ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に混合し、窒素で充分にバブリングして、封管し、１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（３ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－７．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６５－６．７８（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，６Ｈ），２．９１（ｓ，６Ｈ），２．１８－２．２６（ｍ，１Ｈ），０．８２－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．７７（ｍ，２Ｈ）。
（実施例４６）
（（６－（５－フルオロ－２－（（３－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000220
ステップＡ：１－（１－（２－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－イル）－４－メチルピペラジン
Figure 2022528047000221
窒素保護下で、１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン塩酸塩（４．２ｇ）と１－フルオロ－２－メトキシ－４－ニトロベンゼン（３．０ｇ）と炭酸カリウム（９．７ｇ）のジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）溶液を１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して生成物（３．６ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７３－３．７９（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．７７（ｍ，６Ｈ），２．３９－２．５６（ｍ，５Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．８９－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．７９（ｍ，２Ｈ）。
ステップＢ：３－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）アニリン
Figure 2022528047000222
反応フラスコに１－（１－（２－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－イル）－４－メチルピペラジン（１．０ｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）、メタノール（１０ｍＬ）をこの順に加えて、水素で充分に置換した後、室温下で一晩攪拌した。反応液を珪藻土で濾過して、濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して生成物（９００ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７２－３．７９（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．７８（ｍ，６Ｈ），２．３９－２．５４（ｍ，５Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．８９－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｂｒｓ，２Ｈ）。
ステップＣ：（（６－（５－フルオロ－２－（（３－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000223
（（６－（２－クロロ－５－フルオロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（７６ｍｇ）、３－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）アニリン（３１ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ）、Ｄａｖｅ－ｐｈｏｓ（２４ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２９ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に混合し、窒素で充分にバブリングして、封管し、１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．７８－６．８５（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．４４－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，６Ｈ），２．８７－３．１７（ｍ，８Ｈ），２．４９－２．６４（ｍ，６Ｈ），１．９７－２．１２（ｍ，３Ｈ），１．７９－１．９４（ｍ，２Ｈ），０．８０－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．７９（ｍ，２Ｈ）。
（実施例４７）
（（６－（５－フルオロ－２－（（３－フルオロ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000224
ステップＡ：１－（１－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－イル）－４－メチルピペラジン
Figure 2022528047000225
窒素保護下で、１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン塩酸塩（１．５ｇ）と１，２－ジフルオロ－４－ニトロベンゼン（１．０ｇ）と炭酸カリウム（３．５ｇ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液を１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して生成物（１．５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９４－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．８２（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．７２（ｍ，９Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．９３－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．７６（ｍ，２Ｈ）。
ステップＢ：３－フルオロ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）アニリン
Figure 2022528047000226
反応フラスコに１－（１－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－イル）－４－メチルピペラジン（３００ｍｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）、メタノール（１０ｍＬ）をこの順に加えて、水素で充分に置換した後、室温下で一晩攪拌した。反応液を珪藻土で濾過して、濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して生成物（２７０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８０（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３７－６．４４（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．２９－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．７２（ｍ，１１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．８２（ｍ，２Ｈ）。
ステップＣ：（（６－（５－フルオロ－２－（（３－フルオロ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000227
（（６－（２－クロロ－５－フルオロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（７６ｍｇ）、３－フルオロ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）アニリン（３０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ）、Ｄａｖｅ－ｐｈｏｓ（２４ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２９ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に混合し、窒素で充分にバブリングして、封管し、１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（２３ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，６Ｈ），２．６１－２．８９（ｍ，１０Ｈ），２．４５－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２４－２．３３（ｍ，１Ｈ），１．９２－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．８５（ｍ，２Ｈ），０．８４－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．７８（ｍ，２Ｈ）。
（実施例４８）
（（６－（２－（（３－フルオロ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000228
（（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（７２ｍｇ）、３－フルオロ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）アニリン（３０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ）、Ｄａｖｅ－ｐｈｏｓ（２４ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２９ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に混合し、窒素で充分にバブリングして、封管し、１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．７５－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），３．３８－３．４５（ｍ，２ Ｈ），３．３２（ｓ，６Ｈ），２．５８－２．８６（ｍ，１０Ｈ），２．４０－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．８４（ｍ，２Ｈ），０．８７－０．９４（ｍ，２Ｈ），０．６４－０．６９（ｍ，２Ｈ）。
（実施例４９）
（（６－（５－フルオロ－２－（（３－トリフルオロメチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000229
ステップＡ：１－（１－（２－トリフルオロメチル－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－イル）－４－メチルピペラジン
Figure 2022528047000230
窒素保護下で、１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン塩酸塩（１．２ｇ）と１－フルオロ－２－トリフルオロメチル－４－ニトロベンゼン（１．０ｇ）と炭酸カリウム（２．７ｇ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）懸濁液を１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して生成物（１．３ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４１－３．４９（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３３－２．７４（ｍ，９Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．９２－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．７９（ｍ，２Ｈ）。
ステップＢ：３－トリフルオロメチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）アニリン
Figure 2022528047000231
反応フラスコに１－（１－（２－トリフルオロメチル－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－イル）－４－メチルピペラジン（２００ｍｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）、メタノール（１０ｍＬ）をこの順に加えて、水素で充分に置換した後、室温下で一晩攪拌した。反応液を珪藻土で濾過して、濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して生成物（１５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），２．９６－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．８４（ｍ，１０Ｈ），２．３６－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．８５－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．７６（ｍ，２Ｈ）。
ステップＣ：（（６－（５－フルオロ－２－（（３－トリフルオロメチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000232
（（６－（２－クロロ－５－フルオロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（７６ｍｇ）、３－トリフルオロメチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）アニリン（３５ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ）、Ｄａｖｅ－ｐｈｏｓ（２４ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２９ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に混合し、窒素で充分にバブリングして、封管し、１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（３５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２０－７．２４（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，６Ｈ），３．０２－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．９７（ｍ，１０Ｈ），２．４８－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９２－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．８０（ｍ，２Ｈ），０．８３－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．７６（ｍ，２Ｈ）。
（実施例５０）
（（６－（２－（（３－トリフルオロメチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000233
（（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（７２ｍｇ）、３－トリフルオロメチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）アニリン（３５ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ）、Ｄａｖｅ－ｐｈｏｓ（２４ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２９ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に混合し、窒素で充分にバブリングして、封管し、１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．２２（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），３．３０（ｓ，６Ｈ），３．０１－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．９８（ｍ，８Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４９－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．４３（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．７８（ｍ，２Ｈ），０．８６－０．９３（ｍ，２Ｈ），０．６４－０．６９（ｍ，２Ｈ）。
（実施例５１）
（（６－（５－フルオロ－２－（（３－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000234
ステップＡ：１－（１－（２－メチル－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－イル）－４－メチルピペラジン
Figure 2022528047000235
窒素保護下で、１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン塩酸塩（１．６ｇ）と１－フルオロ－２－メチル－４－ニトロベンゼン（１．０ｇ）と炭酸カリウム（３．６ｇ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液を１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去して、生成物をそのまま次のステップの反応に使用した。
ステップＢ：３－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）アニリン
Figure 2022528047000236
反応フラスコに１－（１－（２－メチル－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－イル）－４－メチルピペラジン（２００ｍｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）、メタノール（１０ｍＬ）をこの順に加えて、水素で充分に置換した後、室温下で一晩攪拌した。反応液を珪藻土で濾過して、濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して生成物（８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３８－３．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．０３－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．８７（ｍ，１０Ｈ），２．３４－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．７７（ｍ，２Ｈ）。
ステップＣ：（（６－（５－フルオロ－２－（（３－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000237
（（６－（２－クロロ－５－フルオロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（７６ｍｇ）、３－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）アニリン（２９ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ）、Ｄａｖｅ－ｐｈｏｓ（２４ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２９ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に混合し、窒素で充分にバブリングして、封管し、１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（２５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０８－７．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，６Ｈ），３．０９－３．１７（ｍ，２ Ｈ），２．６７－２．９９（ｍ，９Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．２９（ｍ，４Ｈ），１．９２－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．８１（ｍ，２Ｈ），０．８３－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．７７（ｍ，２Ｈ）。
（実施例５２）
（（６－（２－（（３－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000238
（（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（７２ｍｇ）、３－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）アニリン（２９ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ）、Ｄａｖｅ－ｐｈｏｓ（２４ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２９ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に混合し、窒素で充分にバブリングして、封管し、１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（２５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），３．３０（ｓ，６Ｈ），２．９０－３．１６（ｍ，１０Ｈ），２．５４－２．６６（ｍ，６Ｈ），２．３４－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．９８－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．８４（ｍ，２Ｈ），０．８７－０．９３（ｍ，２Ｈ），０．６４－０．６９（ｍ，２Ｈ）。
（実施例５３）
（（６－（５－フルオロ－２－（（３－クロロ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000239
ステップＡ：１－（１－（２－クロロ－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－イル）－４－メチルピペラジン
Figure 2022528047000240
窒素保護下で、１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン塩酸塩（１．４ｇ）と２－クロロ－１－フルオロ－４－ニトロベンゼン（１．０ｇ）と炭酸カリウム（３．１ｇ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液を１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して生成物（１．６ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．６９（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．７４（ｍ，４Ｈ），２．３６－２．５７（ｍ，５Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．９４－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．８２（ｍ，２Ｈ）。
ステップＢ：３－クロロ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）アニリン
Figure 2022528047000241
反応フラスコに１－（１－（２－クロロ－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－イル）－４－メチルピペラジン（３４０ｍｇ）、亜鉛粉末（３２５ｍｇ）、氷酢酸（２ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）をこの順に加えて、室温下で１時間攪拌した。１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１２に調整して、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去して、生成物をそのまま次のステップの反応に使用した。
ステップＣ：（（６－（５－フルオロ－２－（（３－クロロ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000242
（（６－（２－クロロ－５－フルオロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（７６ｍｇ）、３－クロロ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）アニリン（３１ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ）、Ｄａｖｅ－ｐｈｏｓ（２４ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２９ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に混合し、窒素で充分にバブリングして、封管し、１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３４－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，６Ｈ），２．６５－２．９６（ｍ，９Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．３４（ｍ，１Ｈ），１．９２－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．８７（ｍ，２Ｈ），０．８３－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．７７（ｍ，２Ｈ）。
（実施例５４）
（（６－（２－（（３－クロロ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000243
（（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（７２ｍｇ）、３－クロロ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）アニリン（３１ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ）、Ｄａｖｅ－ｐｈｏｓ（２４ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２９ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）溶液に混合し、窒素で充分にバブリングして、封管し、１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），３．３５－３．４１（ｍ，２ Ｈ），３．３２（ｓ，６Ｈ），２．６５－２．９１（ｍ，８Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４４－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．４５（ｍ，１Ｈ），１．９３－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．８６（ｍ，２Ｈ），０．８７－０．９６（ｍ，２Ｈ），０．６４－０．６９（ｍ，２Ｈ）。
（実施例５５）
２－（６－（２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000244
ステップＡ：２－（６－（（５－ヨード－２－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000245
窒素保護下で、２－（６－アミノピリジン－２－イル）プロパン－２－オール（２．９ｇ）と５－ヨード－２，４－ジクロロピリミジン（５．２５ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（２．９４ｇ）とイソプロパノール（３０ｍＬ）の混合物を加熱して還流させつつ一晩攪拌した。室温に冷却した後、濾過して析出した固体を収集し少量の酢酸エチルで溶出し、乾燥して生成物（２．０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ）。
ステップＢ：２－（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000246
実施例１のステップＤの方法を参照し、原料は２－（６－（（５－ヨード－２－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２イル）プロパン－２－オール、シクロプロピルアセチレンであり、生成物（１０２ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），２．０５－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ），０．９４－０．９７（ｍ，２Ｈ），０．８０－０．８３（ｍ，２Ｈ）。
ステップＣ：２－（６－（２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000247
実施例１のステップＦの方法を参照し、原料は２－（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール、４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリンであり、生成物（３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２０－３．３１（ｍ，４Ｈ），２．７９－２．９１（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），０．８６－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．７５（ｍ，２Ｈ）。
（実施例５６）
２－（６－（２－（（４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000248
実施例１のステップＦの方法を参照し、原料は２－（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール、１－メチル－４－（１－（４－アミノフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジンであり、生成物（１５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６２－３．６５（ｍ，２Ｈ），２．７９－３．００（ｍ，８Ｈ），２．６５－２．７１（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．１６－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９５－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），０．８６－０．９０（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．７５（ｍ，２Ｈ）。
（実施例５７）
２－（６－（２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－フルオロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000249
ステップＡ：２－（６－（２－クロロ－５－フルオロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000250
実施例１のステップＥの方法を参照し、原料は２－（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール、選択的フッ素試薬であり、生成物（１１２ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－４．１５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，１Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ），０．８４－０．９１（ｍ，４Ｈ）。
ステップＢ：２－（６－（２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－フルオロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000251
実施例１のステップＦの方法を参照し、原料は２－（６－（２－クロロ－５－フルオロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール、４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリンであり、生成物（２５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１８０－４．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．３３－３．４０（ｍ，４Ｈ），２．９０－３．１０（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．０５－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），０．８２－０．８５（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．７７（ｍ，２Ｈ）。
（実施例５８）
２－（６－（２－（（４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－フルオロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000252
実施例１のステップＦの方法を参照し、原料は２－（６－（２－クロロ－５－フルオロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール、１－メチル－４－（１－（４－アミノフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジンであり、生成物（５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６３－３．６６（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．９５（ｍ，８Ｈ），２．６５－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．０６－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９５－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），０．８２－０．８４（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．７５（ｍ，２Ｈ）。
（実施例５９）
２－（６－（２－（（４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－フルオロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000253
実施例１のステップＦの方法を参照し、原料は２－（６－（２－クロロ－５－フルオロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール、１－メチル－４－（１－（３－フルオロ－４－アミノフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジンであり、生成物（２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－６．９９（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．８３－６．８８（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４３－３．４９（ｍ，２Ｈ），２．７９－３．２０（ｍ，８Ｈ），２．６０－２．７９（ｍ，６Ｈ），１．７５－２．０５（ｍ，５Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），０．８３－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．７９（ｍ，２Ｈ）。
（実施例６０）
（（６－（２－（（４－（（１Ｓ，５Ｒ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－２－エン－３－イル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000254
ステップＡ：４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン
Figure 2022528047000255
窒素保護下で、４－ブロモアニリン（５．００ｇ）とビス（ピナコラト）ジボロン（１４．８０ｇ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．３０ｇ）と酢酸カリウム（５．８０ｇ）の１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）懸濁液を１００℃に加熱して一晩過ごした。室温に冷却した後、濾過してジクロロメタンで溶出し、濾液から溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して生成物（４．０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ）。
ステップＢ：（１Ｓ，５Ｒ）－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－２－エン－８－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022528047000256
窒素保護下で、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（４．９０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）懸濁液を－６０℃に冷却し、液体混合物に（１Ｒ，５Ｓ）－３－オキソ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ）を加えて、２時間反応させた後、１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（４．９０ｇ）を加えて、引き続き５時間反応させた後、室温に上げて２時間攪拌した。水を加えて反応をクエンチした後、ジクロロメタンで抽出し、有機相から溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して生成物（７．５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．０７－６．１２（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．６１（ｍ，２Ｈ），２．９３－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９５－２．１６（ｍ，３Ｈ），１．６６－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
ステップＣ：（１Ｓ，５Ｒ）－３－（４－アミノフェニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－２－エン－８－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022528047000257
窒素保護下で、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（４．００ｇ）と（１Ｓ，５Ｒ）－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－２－エン－８－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．４０ｇ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．１０ｇ）と炭酸セシウム（９．８０ｇ）がジメチルスルホキシド（６０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）に含まれた液体混合物を１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、濾過し、濾液をジクロロメタンで抽出し、有機相から溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して生成物（３．５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２３－６．３３（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．５８（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），２．９１－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．２６（ｍ，２Ｈ），１．８８－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
ステップＤ：（１Ｓ，５Ｒ）－３－（４－（（６－シクロプロピル－７－（６－（（ジメチル（オキソ）－λ６－スルフィニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－２－エン－８－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022528047000258
（（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（７３ｍｇ）、（１Ｓ，５Ｒ）－３－（４－アミノフェニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－２－エン－８－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ）、Ｄａｖｅ－ｐｈｏｓ（２４ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２９ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に混合し、窒素で充分にバブリングして、封管し、１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（４０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２１－７．３２（ｍ，４Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３１－６．４１（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．３６－４．５８（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，６Ｈ），２．９２－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．２８（ｍ，２Ｈ），１．９０－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），０．８６－０．９７（ｍ，２Ｈ），０．６５－０．７２（ｍ，２Ｈ）。
ステップＥ：（（６－（２－（（４－（（１Ｓ，５Ｒ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－２－エン－３－イル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000259
塩化アセチル（２ｍＬ）をゆっくりとメタノール（４ｍＬ）に滴加し、液体混合物に（１Ｓ，５Ｒ）－３－（４－（（６－シクロプロピル－７－（６－（（ジメチル（オキソ）－λ６－スルフィニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－２－エン－８－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０ｍｇ）を加えて、室温下で１時間攪拌した。溶媒を完全に蒸発し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．５５（ｍ，６Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．４２（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，６Ｈ），３．１４－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１７－２．４５（ｍ，３Ｈ），１．９３－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．０１－１．０７（ｍ，２Ｈ），０．８７－０．９３（ｍ，２Ｈ）。
（実施例６１）
（（６－（２－（（４－（（１Ｓ，５Ｒ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－２－エン－３－イル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000260
ステップＡ：（１Ｓ，５Ｒ）－３－（４－（（６－シクロプロピル－７－（６－（（ジメチル（オキソ）－λ６－スルフィニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－２－エン－８－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022528047000261
（（６－（２－クロロ－５－フルオロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（７６ｍｇ）、（１Ｓ，５Ｒ）－３－（４－アミノフェニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－２－エン－８－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ）、Ｄａｖｅ－ｐｈｏｓ（２４ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２９ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に混合し、窒素で充分にバブリングして、封管し、１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（４０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２５－７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３１－６．４３（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．６１（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，６Ｈ），２．９１－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．３１（ｍ，３Ｈ），１．８９－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），０．８３－０．９２（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．７９（ｍ，２Ｈ）。
ステップＢ：（（６－（２－（（４－（（１Ｓ，５Ｒ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－２－エン－３－イル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000262
塩化アセチル（２ｍＬ）をゆっくりとメタノール（４ｍＬ）に滴加し、液体混合物に（１Ｓ，５Ｒ）－３－（４－（（６－シクロプロピル－７－（６－（（ジメチル（オキソ）－λ６－スルフィニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－２－エン－８－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０ｍｇ）を加えて、室温下で１時間攪拌した。溶媒を完全に蒸発し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（２５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．６８（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．５５（ｍ，４Ｈ），７．３４－７．４１（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．４３（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，６Ｈ），３．１３－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１７－２．４５（ｍ，３Ｈ），１．９３－２．０７（ｍ，２Ｈ），０．９５－１．０３（ｍ，２Ｈ），０．８５－０．９３（ｍ，２Ｈ）。
（実施例６２）
（（６－（２－（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000263
ステップＡ：（１Ｒ，５Ｓ）－３－（４－アミノフェニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022528047000264
反応フラスコに（１Ｓ，５Ｒ）－３－（４－アミノフェニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－２－エン－８－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）、メタノール（１０ｍＬ）をこの順に加えて、水素で充分に置換した後、室温下で２時間攪拌した。反応液を珪藻土で濾過して、濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して生成物（２８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９６－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１６－４．３７（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．９１－３．０２（ｍ，０．５Ｈ），２．４８－２．５８（ｍ，０．５Ｈ），１．９６－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（４－（（６－シクロプロピル－７－（６－（（ジメチル（オキソ）－λ６－スルフィニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022528047000265
（（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（５０ｍｇ）、（１Ｒ，５Ｓ）－３－（４－アミノフェニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３ｍｇ）、Ｄａｖｅ－ｐｈｏｓ（１７ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２０ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に混合し、窒素で充分にバブリングして、封管し、１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２１－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０５－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８１－６．８５（ｍ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），４．１８－４．３９（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，６Ｈ），２．９７－３．０８（ｍ，０．５Ｈ），２．５６－２．６６（ｍ，０．５Ｈ），２．３２－２．５３（ｍ，２Ｈ），１．５８－２．０６（ｍ，７Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），０．８６－０．９４（ｍ，２Ｈ），０．６５－０．７１（ｍ，２Ｈ）。
ステップＣ：（（６－（２－（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000266
塩化アセチル（２ｍＬ）をゆっくりとメタノール（４ｍＬ）に滴加し、液体混合物に（１Ｒ，５Ｓ）－３－（４－（（６－シクロプロピル－７－（６－（（ジメチル（オキソ）－λ６－スルフィニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５ｍｇ）を加えて、室温下で１時間攪拌した。溶媒を完全に蒸発し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（２５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．７１－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．０７－６．０９（ｍ，１Ｈ），３．９２－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，６Ｈ），３．２０－３．２３（ｍ，１Ｈ），２．９５－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０３－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．９７（ｍ，４Ｈ），０．７２－０．８１（ｍ，２Ｈ），０．５６－０．６１（ｍ，２Ｈ）。
（実施例６３）
（（６－（２－（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000267
ステップＡ：（１Ｒ，５Ｓ）－３－（４－（（６－シクロプロピル－７－（６－（（ジメチル（オキソ）－λ６－スルフィニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022528047000268
（（６－（２－クロロ－５－フルオロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（５３ｍｇ）、（１Ｒ，５Ｓ）－３－（４－アミノフェニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３ｍｇ）、Ｄａｖｅ－ｐｈｏｓ（１７ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２０ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に混合し、窒素で充分にバブリングして、封管し、１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．７１－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０７－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．７９－６．８３（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．３９（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，６Ｈ），２．９７－３．０９（ｍ，０．５Ｈ），２．５６－２．６７（ｍ，０．５Ｈ），２．３４－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．２９（ｍ，１Ｈ），１．８８－２．０８（ｍ，３Ｈ），１．５８－１．７２（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），０．８３－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．７８（ｍ，２Ｈ）。
ステップＢ：（（６－（２－（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000269
塩化アセチル（２ｍＬ）をゆっくりとメタノール（４ｍＬ）に滴加し、液体混合物に（１Ｒ，５Ｓ）－３－（４－（（６－シクロプロピル－７－（６－（（ジメチル（オキソ）－λ６－スルフィニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ）を加えて、室温下で１時間攪拌した。溶媒を完全に蒸発し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．７８－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９－６．８２（ｍ，１Ｈ），４．０１－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，６Ｈ），３．０６－３．１８（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．２５（ｍ，３Ｈ），１．８１－２．０８（ｍ，５Ｈ），０．７９－０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６７－０．７４（ｍ，２Ｈ）。
（実施例６４）
（（６－（６－シクロプロピル－２－（（４－（（１Ｓ，５Ｒ）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－２－エン－３－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000270
（（６－（２－（（４－（（１Ｓ，５Ｒ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－２－エン－３－イル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（３０ｍｇ）、４０％のホルムアルデヒド水溶液（０．１ｍＬ）、氷酢酸（０．１ｍＬ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に混合して、室温下で２０分間攪拌し、次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６４ｍｇ）を加えて、引き続き３時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを７．０に調整して、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（６ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），３．７１－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，６Ｈ），２．９２－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．４５（ｍ，４Ｈ），２．０１－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．７９（ｍ，１Ｈ），０．８９－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．６５－０．７１（ｍ，２Ｈ）。
（実施例６５）
（（６－（６－シクロプロピル－５－フルオロ－２－（（４－（（１Ｓ，５Ｒ）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－２－エン－３－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000271
（（６－（２－（（４－（（１Ｓ，５Ｒ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－２－エン－３－イル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（２５ｍｇ）、４０％のホルムアルデヒド水溶液（０．１ｍＬ）、氷酢酸（０．１ｍＬ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に混合して、室温下で２０分間攪拌し、次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４９ｍｇ）を加えて、引き続き３時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを７．０に調整して、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，６Ｈ），２．９８－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２０－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．８４（ｍ，１Ｈ），０．８５－０．９０（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．７８（ｍ，２Ｈ）。
（実施例６６）
（（６－（６－シクロプロピル－２－（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000272
（（６－（２－（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（２５ｍｇ）、４０％のホルムアルデヒド水溶液（０．１ｍＬ）、氷酢酸（０．１ｍＬ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に混合して、室温下で２０分間攪拌し、次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５０ｍｇ）を加えて、引き続き３時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを７．０に調整して、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．７５－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．８４－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），３．８７－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．８７－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．８２（ｍ，３Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２６－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．０９－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９７－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．８７（ｍ，３Ｈ），０．８８－０．９４（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．７２（ｍ，２Ｈ）。
（実施例６７）
（（６－（６－シクロプロピル－５－フルオロ－２－（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000273
（（６－（２－（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（１０ｍｇ）、４０％のホルムアルデヒド水溶液（０．０５ｍＬ）、氷酢酸（０．１ｍＬ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に混合して、室温下で２０分間攪拌し、次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１９ｍｇ）を加えて、引き続き３時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを７．０に調整して、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６４（ｓ，１Ｈ），７．７４－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．１７－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．８２－６．８４（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．８６－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，１．５Ｈ），２．７６（ｓ，１．５Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２８－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９６－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．９２（ｍ，３Ｈ），０．８３－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．７８（ｍ，２Ｈ）。
（実施例６８）
（（６－（６－シクロプロピル－２－（（４－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000274
ステップＡ：４－（４－アミノフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022528047000275
４－ブロモアニリン（１．７ｇ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．７ｇ）、リン酸カリウム（４．３ｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７２０ｍｇ）をエチレングリコールジメチルエーテル（５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合溶媒に混合し、窒素保護下で、８５℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して生成物（１．１ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．８６－５．９４（ｍ，１Ｈ），４．０２－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４４－２．５１（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
ステップＢ：４－（４－（（６－シクロプロピル－７－（６－（（ジメチル（オキソ）－λ６－スルフィニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－ブチルｔｅｒｔ－ブチルエステルピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022528047000276
（（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（５０ｍｇ）、４－（４－アミノフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３ｍｇ）、Ｄａｖｅ－ｐｈｏｓ（１７ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２０ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に混合し、窒素で充分にバブリングして、封管し、１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），５．９３－６．０１（ｍ，１Ｈ），４．０４－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，６Ｈ），２．４７－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．４０（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），０．８８－０．９４（ｍ，２Ｈ）。
ステップＣ：（（６－（６－シクロプロピル－２－（（４－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000277
塩化アセチル（２ｍＬ）をゆっくりとメタノール（４ｍＬ）に滴加し、液体混合物に４－（４－（（６－シクロプロピル－７－（６－（（ジメチル（オキソ）－λ６－スルフィニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－ブチルｔｅｒｔ－ブチルエステルピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｍｇ）を加えて、室温下で１時間攪拌した。溶媒を完全に蒸発し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），６．０４－６．０８（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，６Ｈ），３．１９－３．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），２．７５－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．３５（ｍ，１Ｈ），０．８４－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．７０（ｍ，２Ｈ）。
（実施例６９）
（（６－（６－シクロプロピル－５－フルオロ－２－（（４－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000278
ステップＡ：４－（４－（（６－シクロプロピル－７－（６－（（ジメチル（オキソ）－λ６－スルフィニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－ブチルｔｅｒｔ－ブチルエステルピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022528047000279
（（６－（２－クロロ－５－フルオロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（５３ｍｇ）、４－（４－アミノフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３ｍｇ）、Ｄａｖｅ－ｐｈｏｓ（１７ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２０ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に混合し、窒素で充分にバブリングして、封管し、１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（１８ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９３－６．０３（ｍ，１Ｈ），４．０４－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，６Ｈ），２．４７－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），０．８４－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．７８（ｍ，２Ｈ）。
ステップＢ：（（６－（６－シクロプロピル－５－フルオロ－２－（（４－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000280
塩化アセチル（２ｍＬ）をゆっくりとメタノール（４ｍＬ）に滴加し、液体混合物に４－（４－（（６－シクロプロピル－７－（６－（（ジメチル（オキソ）－λ６－スルフィニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－ブチルｔｅｒｔ－ブチルエステルピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８ｍｇ）を加えて、室温下で１時間攪拌した。溶媒を完全に蒸発し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（８ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０４－６．０７（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，６Ｈ），３．１９－３．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），２．７５－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．３５（ｍ，１Ｈ），０．８４－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．７１（ｍ，２Ｈ）。
（実施例７０）
（（６－（６－シクロプロピル－２－（（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000281
ステップＡ：４－（４－アミノフェニル）ピペリジン－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022528047000282
反応フラスコに４－（４－アミノフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）、メタノール（１０ｍＬ）をこの順に加えて、水素で充分に置換した後、室温下で２時間攪拌した。反応液を珪藻土で濾過して、濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して生成物（２７０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１３－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４８－２．５７（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４９－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
ステップＢ：４－（４－（（６－シクロプロピル－７－（６－（（ジメチル（オキソ）－λ６－スルフィニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－ブチルｔｅｒｔ－ブチルエステルピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）－ピペリジン－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022528047000283
（（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（５０ｍｇ）、４－（４－アミノフェニル）ピペリジン－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３ｍｇ）、Ｄａｖｅ－ｐｈｏｓ（１７ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２０ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に混合し、窒素で充分にバブリングして、封管し、１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（１５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２４－７．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），４．１６－４．３１（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，６Ｈ），２．７３－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．４１（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５４－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），０．８８－０．９４（ｍ，２Ｈ），０．６５－０．７０（ｍ，２Ｈ）。
ステップＣ：（（６－（６－シクロプロピル－２－（（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000284
塩化アセチル（２ｍＬ）をゆっくりとメタノール（４ｍＬ）に滴加し、液体混合物に４－（４－（（６－シクロプロピル－７－（６－（（ジメチル（オキソ）－λ６－スルフィニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－ブチルｔｅｒｔ－ブチルエステルピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）－ピペリジン－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５ｍｇ）を加えて、室温下で１時間攪拌した。溶媒を完全に蒸発し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（８ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），３．４５－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，６Ｈ），３．１９－３．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１１（ｔｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７８－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８１－１．９３（ｍ，２Ｈ），０．８４－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．７０（ｍ，２Ｈ）。
（実施例７１）
（（６－（６－シクロプロピル－５－フルオロ－２－（（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000285
ステップＡ：４－（４－（（６－シクロプロピル－７－（６－（（ジメチル（オキソ）－λ６－スルフィニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－ブチルｔｅｒｔ－ブチルエステルピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）－ピペリジン－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022528047000286
（（６－（２－クロロ－５－フルオロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（５３ｍｇ）、４－（４－アミノフェニル）ピペリジン－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３ｍｇ）、Ｄａｖｅ－ｐｈｏｓ（１７ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２０ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に混合し、窒素で充分にバブリングして、封管し、１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．３１（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，６Ｈ），２．７３－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），０．８４－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．７８（ｍ，２Ｈ）。
ステップＢ：（（６－（６－シクロプロピル－５－フルオロ－２－（（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000287
塩化アセチル（２ｍＬ）をゆっくりとメタノール（４ｍＬ）に滴加し、液体混合物に４－（４－（（６－シクロプロピル－７－（６－（（ジメチル（オキソ）－λ６－スルフィニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－ブチルｔｅｒｔ－ブチルエステルピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）－ピペリジン－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０ｍｇ）を加えて、室温下で１時間攪拌した。溶媒を完全に蒸発し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（７ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４５－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，６Ｈ），３．１９－３．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１１（ｔｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７８－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９９－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．９３（ｍ，２Ｈ），０．８０－０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．７３（ｍ，２Ｈ）。
（実施例７２）
（（６－（６－シクロプロピル－２－（（４－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000288
（（６－（６－シクロプロピル－２－（（４－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（１０ｍｇ）、４０％のホルムアルデヒド水溶液（０．０５ｍＬ）、氷酢酸（０．１ｍＬ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に混合して、室温下で２０分間攪拌し、次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２０ｍｇ）を加えて、引き続き３時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを７．０に調整して、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），５．９０－５．９４（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，６Ｈ），３．２６－３．３９（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．８１－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．３９（ｍ，１Ｈ），０．８９－０．９４（ｍ，２Ｈ），０．６７－０．７１（ｍ，２Ｈ）。
（実施例７３）
（（６－（６－シクロプロピル－５－フルオロ－２－（（４－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000289
（（６－（６－シクロプロピル－５－フルオロ－２－（（４－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（８ｍｇ）、４０％のホルムアルデヒド水溶液（０．０５ｍＬ）、氷酢酸（０．１ｍＬ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に混合して、室温下で２０分間攪拌し、次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２０ｍｇ）を加えて、引き続き３時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを７．０に調整して、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（８ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９５－５．９９（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，６Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６９－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．１９－２．２７（ｍ，１Ｈ），０．８３－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．７８（ｍ，２Ｈ）。
（実施例７４）
（（６－（６－シクロプロピル－２－（（４－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000290
（（６－（６－シクロプロピル－２－（（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（８ｍｇ）、４０％のホルムアルデヒド水溶液（０．０５ｍＬ）、氷酢酸（０．１ｍＬ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に混合して、室温下で２０分間攪拌し、次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２０ｍｇ）を加えて、引き続き３時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを７．０に調整して、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．１４（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），３．３６－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，６Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．５４－２．６５（ｍ，３Ｈ），２．３３－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．３２（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），０．８８－０．９３（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．７０（ｍ，２Ｈ）。
（実施例７５）
（（６－（６－シクロプロピル－５－フルオロ－２－（（４－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000291
（（６－（６－シクロプロピル－５－フルオロ－２－（（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（７ｍｇ）、４０％のホルムアルデヒド水溶液（０．０５ｍＬ）、氷酢酸（０．１ｍＬ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に混合して、室温下で２０分間攪拌し、次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２０ｍｇ）を加えて、引き続き３時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを７．０に調整して、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，６Ｈ），３．１２－３．１９（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．１９－２．２９（ｍ，３Ｈ），１．８１－１．９６（ｍ，４Ｈ），０．８３－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．７７（ｍ，２Ｈ）。
（実施例７６）
２－（６－（２－（（３－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000292
実施例１のステップＦの方法を参照し、原料は２－（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール、３－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリンであり、生成物（１９ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．４５－４．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１９－３．３０（ｍ，４Ｈ），２．８０－３．０１（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．１８－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），０．８８－０．９３（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．７７（ｍ，２Ｈ）。
（実施例７７）
２－（６－（２－（（３－フルオロ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000293
実施例１のステップＦの方法を参照し、原料は２－（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール、３－フルオロ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）アニリンであり、生成物（１７ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．５５－４．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４３－３．４６（ｍ，２Ｈ），２．８０－３．３１（ｍ，８Ｈ），２．５－２．８（ｍ，６Ｈ），２．１８－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．７０－２．１５ （ｍ，４Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），０．８９－０．９２（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．７７（ｍ，２Ｈ）。
（実施例７８）
２－（６－（２－（（３－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－フルオロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000294
実施例１のステップＦの方法を参照し、原料は２－（６－（２－クロロ－５－フルオロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール、３－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリンであり、生成物（２１ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．９２（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．００－３．６０（ｍ，８Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．０１－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），０．８５－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．８０（ｍ，２Ｈ）。
（実施例７９）
（（６－（２－（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000295
ステップＡ：（（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000296
常温下で、（（６－（（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（２．２６ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２０ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４２０ｍｇ）をＤＭＦ：ＴＥＡ（２０ｍＬ：２０ｍＬ）の入った封管用試験管に加え、窒窒素でバブリングして、シクロプロピルアセチレン（６００ｍｇ）を加え、３５℃で一晩攪拌し、室温に冷却した後、濾過してジクロロメタンで溶出し、濾液から溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製して生成物（５１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｓ，６Ｈ），２．１２－２．１８（ｍ，１Ｈ），０．９９－１．０５（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．８３（ｍ，２Ｈ）。
ステップＢ：３－（４－ニトロフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022528047000297
ｐ－フルオロニトロベンゼン（１４１ｍｇ）、（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１２ｍｇ）、炭酸カリウム（５５３ｍｇ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に混合し、窒素保護下で、１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ）で精製して生成物（２１５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３２－４．５２（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１２－３．２６（ｍ，２Ｈ），１．９８－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
ステップＣ：（１Ｒ，５Ｓ）－３－（４－アミノフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022528047000298
３－（４－ニトロフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１５ｍｇ）、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に混合し、水素で充分に置換して、室温下で３時間攪拌した。反応液を珪藻土で濾過して、濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して生成物（１２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．６５－６．７３（ｍ，４Ｈ），４．２１－４．４１（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４１－３．０１（ｍ，４Ｈ），１．８３－１．９６（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
ステップＤ：（１Ｒ，５Ｓ）－３－（４－（（６－シクロプロピル－７－（６－（（ジメチル（オキソ）－λ６－スルフィニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022528047000299
（（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（７２ｍｇ）、（１Ｒ，５Ｓ）－３－（４－アミノフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ）、Ｄａｖｅ－ｐｈｏｓ（２４ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２９ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に混合し、窒素で充分にバブリングして、封管し、１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（２８ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．２１－４．４７（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．３７（ｍ，８Ｈ），２．８４－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．３９（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．９７（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），０．８７－０．９３（ｍ，２Ｈ），０．６４－０．６９（ｍ，２Ｈ）。
ステップＥ：（（６－（２－（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000300
塩化アセチル（２ｍＬ）をゆっくりとメタノール（４ｍＬ）に滴加し、液体混合物に（１Ｒ，５Ｓ）－３－（４－（（６－シクロプロピル－７－（６－（（ジメチル（オキソ）－λ６－スルフィニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８ｍｇ）を加えて、室温下で１時間攪拌した。溶媒を完全に蒸発し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（１２ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８－６．８９（ｍ，３Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），４．１２－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，６Ｈ），３．２０－３．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），２．９８－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．１８（ｍ，４Ｈ），０．８３－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．７０（ｍ，２Ｈ）。
（実施例８０）
（（６－（２－（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000301
ステップＡ：（（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000302
常温下で、（（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（１．４ｇ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に加え、氷水浴および窒素雰囲気下で、選択的フッ素試薬（１．２４ｇ）を加えて、１時間攪拌し、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥＡ＝１：１）で精製して生成物（６００ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｓ，６Ｈ），２．０５－２．１１（ｍ，１Ｈ），０．８８－０．９９（ｍ，４Ｈ）。
ステップＢ：（１Ｒ，５Ｓ）－３－（４－（（６－シクロプロピル－７－（６－（（ジメチル（オキソ）－λ６－スルフィニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022528047000303
（（６－（２－クロロ－５－フルオロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（７６ｍｇ）、（１Ｒ，５Ｓ）－３－（４－アミノフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ）、Ｄａｖｅ－ｐｈｏｓ（２４ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２９ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に混合し、窒素で充分にバブリングして、封管し、１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２４－４．４４（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，６Ｈ），２．８６－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．２７（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．９８（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），０．８２－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．７６（ｍ，２Ｈ）。
ステップＢ：（（６－（２－（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000304
塩化アセチル（２ｍＬ）をゆっくりとメタノール（４ｍＬ）に滴加し、液体混合物に（１Ｒ，５Ｓ）－３－（４－（（６－シクロプロピル－７－（６－（（ジメチル（オキソ）－λ６－スルフィニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ）を加えて、室温下で１時間攪拌した。溶媒を完全に蒸発し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（１７ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，６Ｈ），３．１９－３．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０７－２．２４（ｍ，５Ｈ），０．７８－０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６８－０．７２（ｍ，２Ｈ）。
（実施例８１）
（（６－（６－シクロプロピル－２－（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000305
（（６－（２－（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（１０ｍｇ）、４０％のホルムアルデヒド水溶液（０．０５ｍＬ）、氷酢酸（０．１ｍＬ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に混合して、室温下で２０分間攪拌し、次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５０ｍｇ）を加えて、引き続き３時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを７．０に調整して、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２－７．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），３．７１－３．９２（ｍ，４Ｈ），３．３３－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，６Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．１８－２．３６（ｍ，５Ｈ），０．８８－０．９３（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．７０（ｍ，２Ｈ）。
（実施例８２）
（（６－（６－シクロプロピル－５－フルオロ－２－（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000306
（（６－（２－（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（１５ｍｇ）、４０％のホルムアルデヒド水溶液（０．０５ｍＬ）、氷酢酸（０．１ｍＬ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に混合して、室温下で２０分間攪拌し、次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５０ｍｇ）を加えて、引き続き３時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを７．０に調整して、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（８ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７－６．８２（ｍ，３Ｈ），３．７１－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．３４－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，６Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．１６－２．２９（ｍ，５Ｈ），０．８３－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．７７（ｍ，２Ｈ）。
（実施例８３）
（（６－（２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000307
ステップＡ：７－（４－ニトロフェニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022528047000308
ｐ－フルオロニトロベンゼン（１４１ｍｇ）、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２６ｍｇ）、炭酸カリウム（５５３ｍｇ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に混合し、窒素保護下で、１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ）で精製して生成物（２５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，４Ｈ），３．３８－３．４１（ｍ，４Ｈ），１．８５－１．８８（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
ステップＢ：７－（４－アミノフェニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022528047000309
７－（４－ニトロフェニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ）、Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に混合し、水素で充分に置換して、室温下で３時間攪拌した。反応液を珪藻土で濾過して、濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して生成物（２０５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，４Ｈ），３．２７－３．７４（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９２－２．９９（ｍ，４Ｈ），１．８６－１．９４（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
ステップＣ：７－（４－（（６－シクロプロピル－７－（６－（（ジメチル（オキソ）－λ６－スルフィニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022528047000310
（（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（７２ｍｇ）、７－（４－アミノフェニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ）、Ｄａｖｅ－ｐｈｏｓ（２４ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２９ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に混合し、窒素で充分にバブリングして、封管し、１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．５１（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０－６．８６（ｍ，３Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｓ，４Ｈ），３．２７（ｓ，６Ｈ），３．０１－３．０３（ｍ，４Ｈ），２．２８－２．３７（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．９０（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），０．８７－０．９２（ｍ，２Ｈ），０．６５－０．６９（ｍ，２Ｈ）。
ステップＤ：（（６－（２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000311
塩化アセチル（２ｍＬ）をゆっくりとメタノール（４ｍＬ）に滴加し、液体混合物に７－（４－（（６－シクロプロピル－７－（６－（（ジメチル（オキソ）－λ６－スルフィニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ）を加えて、室温下で１時間攪拌した。溶媒を完全に蒸発し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（１５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），３．７１－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｓ，６Ｈ），２．９５－２．９９（ｍ，５Ｈ），２．１８－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．８９（ｍ，４Ｈ），０．７９－０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６５－０．６９（ｍ，２Ｈ）。
（実施例８４）
（（６－（２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000312
ステップＡ：７－（４－（（６－シクロプロピル－７－（６－（（ジメチル（オキソ）－λ６－スルフィニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022528047000313
（（６－（２－クロロ－５－フルオロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（７６ｍｇ）、７－（４－アミノフェニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ）、Ｄａｖｅ－ｐｈｏｓ（２４ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２９ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に混合し、窒素で充分にバブリングして、封管し、１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（２９ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５－６．８９（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，４Ｈ），３．２９（ｓ，６Ｈ），３．０２－３．０５（ｍ，４Ｈ），２．１９－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．９２（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），０．８３－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．７６（ｍ，２Ｈ）。
ステップＢ：（（６－（２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000314
塩化アセチル（２ｍＬ）をゆっくりとメタノール（４ｍＬ）に滴加し、液体混合物に７－（４－（（６－シクロプロピル－７－（６－（（ジメチル（オキソ）－λ６－スルフィニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９ｍｇ）を加えて、室温下で１時間攪拌した。溶媒を完全に蒸発し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（１５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，４Ｈ），３．３４（ｓ，６Ｈ），２．９７－３．０２（ｍ，５Ｈ），２．１２－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．８９（ｍ，４Ｈ），０．７６－０．８１（ｍ，２Ｈ），０．６４－０．６８（ｍ，２Ｈ）。
（実施例８５）
（（６－（６－シクロプロピル－２－（（４－（２－メチル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノン－７－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000315
（（６－（２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（１０ｍｇ）、４０％のホルムアルデヒド水溶液（０．０５ｍＬ）、氷酢酸（０．１ｍＬ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に混合して、室温下で２０分間攪拌し、次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２０ｍｇ）を加えて、引き続き３時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを７．０に調整して、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（６ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．８２－６．８４（ｍ，３Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），４．０３－４．３９（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｓ，６Ｈ），２．９８－３．０５（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．３８（ｍ，１Ｈ），１．８９－２．２８（ｍ，４Ｈ），０．８８－０．９３（ｍ，２Ｈ），０．６５－０．６９（ｍ，２Ｈ）。
（実施例８６）
（（６－（６－シクロプロピル－５－フルオロ－２－（（４－（２－メチル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノン－７－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000316
（（６－（２－（（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（１０ｍｇ）、４０％のホルムアルデヒド水溶液（０．０５ｍＬ）、氷酢酸（０．１ｍＬ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に混合して、室温下で２０分間攪拌し、次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２０ｍｇ）を加えて、引き続き３時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを７．０に調整して、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（７ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．８０－６．８８（ｍ，３Ｈ），４．２５－４．３６（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，６Ｈ），２．９７－３．０９（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．１８－２．３４（ｍ，３Ｈ），１．９１－１．９９（ｍ，２Ｈ），０．８４－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．７７（ｍ，２Ｈ）。
（実施例８７）
（（６－（６－シクロプロピル－２－（（３－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000317
ステップＡ：１－（１－（２－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－イル）－４－メチルピペラジン
Figure 2022528047000318
窒素保護下で、１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン塩酸塩（８．４ｇ）と１－フルオロ－２－メトキシ－４－ニトロベンゼン（６．０ｇ）と炭酸カリウム（１９．４ｇ）のジメチルスルホキシド（８０ｍＬ）溶液を１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して生成物（６ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７３－３．７９（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．７７（ｍ，６Ｈ），２．３９－２．５６（ｍ，５Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．８９－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．７９（ｍ，２Ｈ）。
ステップＢ：３－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）アニリン
Figure 2022528047000319
反応フラスコに１－（１－（２－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－イル）－４－メチルピペラジン（４．０ｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）、メタノール（２０ｍＬ）をこの順に加えて、水素で充分に置換した後、室温下で一晩攪拌した。反応液を珪藻土で濾過して、濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して生成物（２．５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７２－３．７９（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．７８（ｍ，６Ｈ），２．３９－２．５４（ｍ，５Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．８９－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｂｒｓ，２Ｈ）。
ステップＣ：（（６－（６－シクロプロピル－２－（（３－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000320
（（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（７２ｍｇ）、３－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）アニリン（３１ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ）、Ｄａｖｅ－ｐｈｏｓ（２４ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２９ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に混合し、窒素で充分にバブリングして、封管し、１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（３５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．７９－６．８２（ｍ，３Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．４３－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，６Ｈ），２．６２－２．９６（ｍ，９Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９１－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．８９（ｍ，２Ｈ），０．８６－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．６７－０．７１（ｍ，２Ｈ）。
（実施例８８）
２－（６－（６－シクロプロピル－２－（（３－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000321
ステップＡ：２－（６－（（５－ヨード－２－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000322
窒素保護下で、２－（６－アミノピリジン－２－イル）プロパン－２－オール（２９ｇ）と５－ヨード－２，４－ジクロロピリミジン（５２．５ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（２９．４ｇ）とイソプロパノール（２００ｍＬ）の混合物を加熱して還流させつつ一晩攪拌した。室温に冷却した後、濾過して析出した固体を収集し少量の酢酸エチルで溶出し、乾燥して生成物（２２．１ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ）。
ステップＢ：２－（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000323
実施例７９のステップＡの方法を参照し、原料は２－（６－（（５－ヨード－２－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２イル）プロパン－２－オール、シクロプロピルアセチレンであり、生成物（１０．１ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），２．０５－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ），０．９４－０．９７（ｍ，２Ｈ），０．８０－０．８３（ｍ，２Ｈ）。
ステップＣ：１－メチル－４－（２－メチル４－ニトロフェニル）ピペラジン
Figure 2022528047000324
窒素保護下で、１－メチルピペラジン（１．５０ｇ）、３－メチル－４－フルオロニトロベンゼン（１．５５ｇ）および炭酸カリウム（５．５０ｇ）を含有する無水ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）懸濁液を１２０℃に加熱して一晩過ごした。室温に冷却した後、反応液を水（１００ｍＬ）に加えた。析出した固体を濾過して水で溶出し、乾燥して生成物（１．８ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．００－３．０２（ｍ，４Ｈ），２．４９－２．５１（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）。
ステップＤ：３－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン

Figure 2022528047000325

１－メチル－４－（２－メチル４－ニトロフェニル）ピペラジン（４００ｍｇ）、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に混合し、水素で充分に置換して、室温下で一晩攪拌した。反応液を珪藻土で濾過し、濾液を濃縮し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（２８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８８（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．５５（ｂｒｓ，２Ｈ），２．８５－２．８７（ｍ，４Ｈ），２．４９－２．５９（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。
ステップＥ：２－（６－（６－シクロプロピル－２－（（３－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000326
２－（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール（３３ｍｇ）、３－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（１５ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９．２ｍｇ）、Ｄａｖｅ－ｐｈｏｓ（１２ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１４ｍｇ）をトルエン（４ｍＬ）に混合し、窒素で充分にバブリングして、封管し、１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、溶媒を完全に蒸発し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（１５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．４０－４．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．３０－３．６５（ｍ，４Ｈ），２．９０－３．２０（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１６－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ），０．８７－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．７６（ｍ，２Ｈ）。
（実施例８９）
２－（６－（６－シクロプロピル－５－フルオロ－２－（（３－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000327
ステップＡ：２－（６－（２－クロロ－５－フルオロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000328
実施例８０のステップＡの方法を参照し、原料は２－（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール、選択的フッ素試薬であり、生成物（１１２ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－４．１５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，１Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ），０．８４－０．９１（ｍ，４Ｈ）。
ステップＢ：２－（６－（６－シクロプロピル－５－フルオロ－２－（（３－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000329
２－（６－（２－クロロ－５－フルオロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール（３５ｍｇ）、３－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（１５ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９．２ｍｇ）、Ｄａｖｅ－ｐｈｏｓ（１２ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１４ｍｇ）をトルエン（４ｍＬ）に混合し、窒素で充分にバブリングして、封管し、１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、溶媒を完全に蒸発し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（２５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．０８－３．２２（ｍ，４Ｈ），２．９０－３．０８（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０３－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），０．８２－０．８５（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．７７（ｍ，２Ｈ）。
（実施例９０）
（（６－（２－（（３，５－ジフルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000330
ステップＡ：１－（２，６－ジフルオロ－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン
Figure 2022528047000331
窒素保護下で、１－メチルピペラジン（１．１０ｇ）、１，２，３－トリフルオロ－５－ニトロベンゼン（１．７７ｇ）および炭酸カリウム（５．５２ｇ）を含有する無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）懸濁液を１２０℃に加熱して一晩過ごした。室温に冷却した後、反応液を水（１００ｍＬ）に加えた。析出した固体を濾過して水で溶出し、乾燥して生成物（２．３６ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３９－３．４２（ｍ，４Ｈ），２．５２－２．６２（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
ステップＢ：３，５－ジフルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン
Figure 2022528047000332
１－（２，６－ジフルオロ－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（４００ｍｇ）、Ｐｄ／Ｃ（１６ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に混合し、水素で充分に置換して、室温下で一晩攪拌した。反応液を珪藻土で濾過し、濾液を濃縮し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（２９０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．１４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７１－３．８９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．０５－３．０８（ｍ，４Ｈ），２．４５－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。
ステップＣ：（（６－（２－（（３，５－ジフルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000333
（（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（３６ｍｇ）、３，５－ジフルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（１６ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９．２ｍｇ）、Ｄａｖｅ－ｐｈｏｓ（１２ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１４ｍｇ）をトルエン（４ｍＬ）に混合し、窒素で充分にバブリングして、封管し、１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、溶媒を完全に蒸発し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（２８ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．２９（ｍ，３Ｈ），７．０８－７．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｓ，６Ｈ），３．２１－３．５０（ｍ，４Ｈ），２．７９－２．９５（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．５０（ｍ，１Ｈ），０．９２－０．９４（ｍ，２Ｈ），０．６７－０．６９（ｍ，２Ｈ）。
（実施例９１）
（（６－（６－シクロプロピル－２－（（２－フルオロ－３－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000334
ステップＡ：１－（３－フルオロ－２－メチル－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン
Figure 2022528047000335
１，３－ジフルオロ－２－メチル－４－ニトロベンゼン（１ｇ）、１－メチルピペラジン（５７８ｍｇ）、炭酸カリウム（３．２ｇ）をジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）に混合し、窒素保護下で、１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ）で精製して生成物（１．１ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０５－３．０８（ｍ，４Ｈ），２．５８－２．６３（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップＢ：２－フルオロ－３－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン
Figure 2022528047000336
１－（３－フルオロ－２－メチル－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（１００ｍｇ）、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に混合し、水素で充分に置換して、室温下で２時間攪拌した。反応液を珪藻土で濾過し、濾液を濃縮し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（８５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），２．８４－２．８７（ｍ，４Ｈ），２．４８－２．６４（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップＣ：（（６－（６－シクロプロピル－２－（（２－フルオロ－３－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000337
（（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（７２ｍｇ）、２－フルオロ－３－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（２３ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ）、Ｄａｖｅ－ｐｈｏｓ（２４ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２９ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に混合し、窒素で充分にバブリングして、封管し、１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（３７ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），２．９１－３．６８（ｍ，１４Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８９－０．９４（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．７０（ｍ，２Ｈ）。
（実施例９２）
２－（６－（６－プロピル－２－（（３－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000338
ステップＡ：１－（１－（２－メチル－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－イル）－４－メチルピペラジン
Figure 2022528047000339
窒素保護下で、１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン塩酸塩（１．６ｇ）と１－フルオロ－２－メチル－４－ニトロベンゼン（１．０ｇ）と炭酸カリウム（３．６ｇ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液を１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去して、生成物をそのまま次のステップの反応に使用した。
ステップＢ：３－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）アニリン
Figure 2022528047000340
反応フラスコに１－（１－（２－メチル－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－イル）－４－メチルピペラジン（２００ｍｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）、メタノール（１０ｍＬ）をこの順に加えて、水素で充分に置換した後、室温下で一晩攪拌した。反応液を珪藻土で濾過して、濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して生成物（８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３８－３．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．０３－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．８７（ｍ，１０Ｈ），２．３４－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．７７（ｍ，２Ｈ）。
ステップＣ：２－（６－（６－プロピル－２－（（３－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000341
２－（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール（３３ｍｇ）、３－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）アニリン（１７ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９ｍｇ）、Ｄａｖｅ－ｐｈｏｓ（１１ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１４ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に混合し、Ｎ２で充分にバブリングした後、封管し密閉して１０６℃で５時間反応させた。反応液を完全に濃縮して、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），２．７６－３．１７（ｍ，１０Ｈ），２．５８－２．６９（ｍ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９７－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），０．８６－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．７５（ｍ，２Ｈ）。
（実施例９３）
２－（６－（６－プロピル－２－（（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000342
ステップＡ：１－シクロプロピル－４－（４－ニトロフェニル）ピペラジン
Figure 2022528047000343
常温下で、１－（４－ニトロフェニル）ピペラジン（１．０４ｇ）、（１－エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（３．４８ｇ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．８９ｇ）をメタノールに加えて、６０℃で一晩攪拌し、反応液から溶媒を蒸発した後、分取ＴＬＣ（１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（８２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３７－３．４１（ｍ，４Ｈ），２．７４－２．７８（ｍ，４Ｈ），１．６５－１．７１（ｍ，１Ｈ），０．４５－０．５４（ｍ，４Ｈ）。
ステップＢ：４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）アニリン
Figure 2022528047000344
常温下で、１－シクロプロピル－４－（４－ニトロフェニル）ピペラジン（２００ｍｇ）、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）をメタノールに加えて、水素雰囲気下で一晩攪拌し、反応液から溶媒を蒸発して目的生成物（１５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２７－３．５６（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９９－３．０５（ｍ，４Ｈ），２．７５－２．８１（ｍ，４Ｈ），１．６４－０１．６９（ｍ，１Ｈ），０．４５－０．５０（ｍ，４Ｈ）。
ステップＣ：２－（６－（６－プロピル－２－（（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000345
２－（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール（４０ｍｇ）、４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）アニリン（１７ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９ｍｇ）、Ｄａｖｅ－ｐｈｏｓ（１６ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１７ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に混合し、Ｎ２で充分にバブリングした後、封管し密閉して１０６℃で５時間反応させた。反応液から溶媒を蒸発した後、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），３．０６－３．２８（ｍ，４Ｈ），２．７６－３．０３（ｍ，４Ｈ），２．１４－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），０．８６－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．７５（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．６９（ｍ，４Ｈ）。
（実施例９４）
（（６－（６－プロピル－２－（（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000346
（（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（４０ｍｇ）、４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）アニリン（１４ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９ｍｇ）、Ｄａｖｅ－ｐｈｏｓ（１２ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１５ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に混合し、Ｎ２で充分にバブリングした後、封管し密閉して１０６℃で５時間反応させた。反応液から溶媒を蒸発した後、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），３．２９（ｓ，６Ｈ），３．１４－３．２６（ｍ，４Ｈ），２．８３－３．０２（ｍ，４Ｈ），２．２９－２．３８（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．９３（ｍ，１Ｈ），０．８８－０．９３（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．６９（ｍ，２Ｈ），０．５１－０．６５（ｍ，４Ｈ）。
（実施例９５）
２－（６－（６－プロピル－２－（（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000347
ステップＡ：１－（２－フルオロ－３－メチル－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン
Figure 2022528047000348
常温下で、１，２－ジフルオロ－３－メチル－４－ニトロベンゼン（１．００ｇ）、１－メチルピペラジン（５８０ｍｇ）、炭酸カリウム（２．４ｇ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に加えて、１２０℃で一晩攪拌し、反応液に水（５０ｍＬ）を加え、濾過して固体の目的生成物（１．２５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．２８（ｍ，４Ｈ），２．５８－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
ステップＢ：３－フルオロ－２－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン
Figure 2022528047000349
常温下で、１－（２－フルオロ－３－メチル－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（２００ｍｇ）、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）をメタノールに加えて、水素雰囲気下で一晩攪拌し、反応液から溶媒を蒸発して目的生成物（１６０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．７１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．９８－３．０４（ｍ，４Ｈ），２．５６－２．６３（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップＣ：２－（６－（６－プロピル－２－（（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000350
２－（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール（５０ｍｇ）、３－フルオロ－２－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（２０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９ｍｇ）、Ｄａｖｅ－ｐｈｏｓ（１６ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２１ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に混合し、Ｎ２で充分にバブリングした後、封管し密閉して１０６℃で５時間反応させた。反応液から溶媒を蒸発した後、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２－６．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），３．０１－３．６３（ｍ，８Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．１２－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），０．８７－０．９２（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．７６（ｍ，２Ｈ）。
（実施例９６）
（（６－（６－プロピル－２－（（３－フルオロ－２－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000351
（（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（５０ｍｇ）、３－フルオロ－２－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（１８ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９ｍｇ）、Ｄａｖｅ－ｐｈｏｓ（１６ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１９ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に混合し、Ｎ２で充分にバブリングした後、封管し密閉して１０６℃で５時間反応させた。反応液から溶媒を蒸発した後、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（８ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６－６．８６（ｍ，３Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），２．９４－３．７２（ｍ，１４Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８９－０．９４（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．７０（ｍ，２Ｈ）。
（実施例９７）
２－（６－（６－シクロプロピル－５－フルオロ－２－（（３－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000352
２－（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール（３５ｍｇ）、３－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）アニリン（１７ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９ｍｇ）、Ｄａｖｅ－ｐｈｏｓ（１１ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１４ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に混合し、Ｎ２で充分にバブリングした後、封管し密閉して１０６℃で５時間反応させた。反応液から溶媒を蒸発した後、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），２．９１－３．４５（ｍ，１０Ｈ），２．５９－２．７２（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０２－２．１３（ｍ，３Ｈ），１．７６－１．８９（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），０．８１－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．７７（ｍ，２Ｈ）。
（実施例９８）
（（６－（６－シクロプロピル－２－（（４－（４－（３－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000353
ステップＡ：１－（４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－オン
Figure 2022528047000354
４－フルオロニトロベンゼン（３．５４ｇ）、４－ピペリドン塩酸塩（３．５０ｇ）および炭酸カリウム（１３．９ｇ）を含有するジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）懸濁液を１２０℃に加熱して、３時間攪拌した。反応液が室温に冷却した後、１５０ｍＬの水に加え、懸濁液を得て濾過し、水で洗浄して固体を得、乾燥して生成物（２．６０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ）。
ステップＢ：３－メチル－１－（１－（４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－イル）アゼチジン－２－オール
Figure 2022528047000355
１－（４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－オン（２００ｍｇ）、３－メチルアゼチジン－３－オール塩酸塩（１１２ｍｇ）および３滴の酢酸を含有するジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を室温下で３０分間攪拌し、数回に分けて反応液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７７２ｍｇ）を加えた。室温下で反応液を一晩攪拌した後、水でクエンチして、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を完全に蒸発して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（１００％ＡｃＯＥｔ）で精製して生成物（２１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），５．３３－５．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８０－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０３－３．０８（ｍ，４Ｈ），２．２９－２．３７（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．２６－１．２９（ｍ，２Ｈ）。
ステップＣ：３－メチル－１－（１－（４－アミノフェニル）ピペリジン－４－イル）アゼチジン－２－オール
Figure 2022528047000356
反応フラスコに３－メチル－１－（１－（４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－イル）アゼチジン－２－オール（２１０ｍｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）、メタノール（１０ｍＬ）をこの順に加えて、水素で充分に置換した後、室温下で一晩攪拌した。反応液を珪藻土で濾過して、濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ＡｃＯＥｔ）で精製して生成物（１５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．２９－３．４２（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６０－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．４０－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．２３－１．２６（ｍ，２Ｈ）。
ステップＤ：（（６－（６－プロピル－２－（（４－（４－（３－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000357
（（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（２５８ｍｇ）、３－メチル－１－（１－（４－アミノフェニル）ピペリジン－４－イル）アゼチジン－２－オール（１３０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６５ｍｇ）、Ｄａｖｅ－ｐｈｏｓ（８４ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１０２ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）溶液に混合し、Ｎ２で充分にバブリングして、封管し、１００℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相から溶媒を除去し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（２５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１６－７．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．１０－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５５－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，６Ｈ），３．０８－３．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），２．６１－２．６７（ｍ，４Ｈ），２．２５－２．２９（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．９６（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），０．８８－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．６７（ｍ，２Ｈ）。
（実施例９９）
１－（４－（（６－シクロプロピル－７－（６－（（ジメチル（オキソ）－λ６－スルファニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022528047000358
ステップＡ：１－（４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022528047000359
実施例９８のステップＡの方法を参照し、主な原料は４－フルオロニトロベンゼン、ピペリジン－４－カルボキサミドであり、反応させて生成物（１０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．２９－５．３３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９６－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４１－２．４７（ｍ，１Ｈ），１．９９－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．９０（ｍ，２Ｈ）。
ステップＢ：１－（４－アミノフェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022528047000360
実施例９８のステップＣの方法を参照し、原料は１－（４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－カルボキサミドであり、生成物（０．９ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１３－７．１６（ｂｒｓ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．２９－５．３３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５９－３．６３（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．００－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．９０（ｍ，２Ｈ）。
ステップＣ：１－（４－（（６－シクロプロピル－７－（６－（（ジメチル（オキソ）－λ６－スルファニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022528047000361
実施例９８のステップＤの方法を参照し、主な原料は（（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド、１－（４－アミノフェニル）ピペリジン－４－カルボキサミドであり、生成物（１５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），５．３３－５．３７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５９－３．６２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｓ，６Ｈ），２．６６－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．３２（ｍ，２Ｈ），１．９２－２．００（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．９０（ｍ，４Ｈ），０．８５－０．９２（ｍ，２Ｈ），０．６５－０．６７（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１００）
１－（４－（（６－シクロプロピル－７－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022528047000362
２－（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール（３０ｍｇ）、１－（４－アミノフェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド（１３ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９ｍｇ）、Ｄａｖｅ－ｐｈｏｓ（１１ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１４ｍｇ）を混合してトルエン（５ｍＬ）の入った丸底フラスコに加え、Ｎ２保護下で、１０６℃で６時間反応させた。反応液から溶媒を蒸発した後、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．５６（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），５．５１－５．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．３０－５．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ，），３．６１－３．６８（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９０－２．０４（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），０．８９－０．９３（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．７７（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１０１）
（（６－（２－（（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－フルオロフェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000363
ステップＡ：３－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022528047000364
実施例９８のステップＡの方法を参照し、主な原料は１，２－ジフルオロ－４－ニトロベンゼン、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルであり、生成物（１１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．０１－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．９６（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
ステップＢ：３－（２－フルオロ－４－アミノフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022528047000365
実施例９８のステップＣの方法を参照し、原料は３－（２－フルオロ－４－アミノフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルであり、生成物（１００ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４４－７．５８（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），４．０９－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．０１－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．９６（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
ステップＣ：３－（４－（（６－シクロプロピル－７－（６－（（ジメチル（オキソ）－λ６－スルフィニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンｔｅｒｔ－ブチルピリジン－２－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022528047000366
実施例９８のステップＤの方法を参照し、主な原料は（（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド、３－（２－フルオロ－４－アミノフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルであり、反応させて生成物（２３ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），４．０９－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，６Ｈ），３．０１－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．９６（ｍ，４Ｈ），２．３４－２．３７（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），０．８７－０．９２（ｍ，２Ｈ），０．６５－０．６９（ｍ，２Ｈ）。
ステップＤ：（（６－（２－（（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－フルオロフェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000367
３－（４－（（６－シクロプロピル－７－（６－（（ジメチル（オキソ）－λ６－スルフィニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンｔｅｒｔ－ブチルピリジン－２－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３ｍｇ）を４ｍｏｌ／Ｌの塩酸／１，４－ジオキサン溶液（１ｍＬ）に溶解して、室温下で１時間攪拌し、溶媒を完全に蒸発し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して生成物（１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｍ，２Ｈ），６．５８－６．６２（ｍ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），４．０５－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，６Ｈ），２．９９－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．８５（ｍ，４Ｈ），２．３１－２．３６（ｍ，１Ｈ），０．８７－０．９２（ｍ，２Ｈ），０．６５－０．６９（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１０２）
（（６－（２－（（４－（８－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－フルオロフェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000368
実施例９８のステップＢの方法を参照し、主な原料は（（６－（２－（（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－フルオロフェニル）アミノ）－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド、３０％のホルムアルデヒド水溶液であり、生成物（２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｍ，２Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），３．７６－３．８０（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｓ，６Ｈ），３．１４－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．３３（ｍ，４Ｈ），０．８８－０．９３（ｍ，２Ｈ），０．６５－０．６９（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１０３）
（Ｓ）－２－（４－（４－（（６－シクロプロピル－７－（６－（（ジメチル（オキソ）－λ６－スルファニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－１－メチルピペラジン－２－イル）アセトニトリル
Figure 2022528047000369
ステップＡ：（Ｓ）－２－（４－（４－ニトロフェニル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル
Figure 2022528047000370
実施例９８のステップＡの方法を参照し、主な原料は４－フルオロニトロベンゼン、（Ｓ）－２－（ピペラジン－２－イル）アセトニトリルであり、生成物（７４ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６６－３．７３（ｍ，４Ｈ），２．８７－２．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４５－２．５５（ｍ，３Ｈ）。
ステップＢ：（Ｓ）－２－（１－メチル－４－（４－ニトロフェニル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル
Figure 2022528047000371
実施例９８のステップＢの方法を参照し、主な原料は（Ｓ）－２－（４－（４－ニトロフェニル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル、３０％のホルムアルデヒド水溶液であり、生成物（６０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６８－３．７５（ｍ，４Ｈ），２．８９－２．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４８－２．５６（ｍ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
ステップＣ：（Ｓ）－２－（１－メチル－４－（４－アミノフェニル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル
Figure 2022528047000372
実施例９８のステップＣの方法を参照し、原料は（Ｓ）－２－（１－メチル－４－（４－ニトロフェニル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルであり、生成物（５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．２８－３．３０（ｍ，４Ｈ），２．８５－２．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５７－２．７１（ｍ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。
ステップＤ：（Ｓ）－２－（４－（４－（（６－シクロプロピル－７－（６－（（ジメチル（オキソ）－λ６－スルファニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－１－メチルピペラジン－２－イル）アセトニトリル
Figure 2022528047000373
実施例９８のステップＤの方法を参照し、原料は（（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド、（Ｓ）－２－（１－メチル－４－（４－ニトロフェニル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルであり、生成物（１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），３．２９－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，６Ｈ），３．２０－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５７－２．７１（ｍ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．３７（ｍ，１Ｈ），０．８７－０．９２（ｍ，２Ｈ），０．６５－０．６９（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１０４）
２－（６－（６－プロピル－２－（（４－（２－メチル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノン－７－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000374
ステップＡ：７－（４－ニトロフェニル）－２，７－ジアザスピロ［３，４］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022528047000375
１－フルオロ－４－ニトロベンゼン（２８２ｍｇ）、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５２ｍｇ）、炭酸カリウム（５５２ｍｇ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に加えて１２０℃に加熱して３時間反応させ、室温に冷却した後、水（１００ｍＬ）を加えて固体が析出し、濾過して生成物（６００ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．１１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｓ，４Ｈ），３．３８－３．４１（ｍ，４Ｈ），１．８５－１．８８（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
ステップＢ：７－（４－ニトロフェニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン
Figure 2022528047000376
７－（４－ニトロフェニル）－２，７－ジアザスピロ［３，４］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ）を塩化水素のメタノール溶液（３Ｍ）に加えて、室温で一晩攪拌し、蒸発乾固で塩酸塩生成物（３５０ｍｇ）を得た。
ステップＣ：２－メチル－７－（４－ニトロフェニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン
Figure 2022528047000377
７－（４－ニトロフェニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン（４９０ｍｇ）、３７％のホルムアルデヒド水溶液（０．５ｍＬ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に加えて、３０分間攪拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．６ｇ）を加えて一晩攪拌し、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１０に調整して、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去して生成物（４５０ｍｇ）を得た。
ステップＤ：４－（２－メチル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノン－７－イル）アニリン
Figure 2022528047000378
２－メチル－７－（４－ニトロフェニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン（１００ｍｇ）、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に加えて、水素雰囲気下で一晩攪拌し、反応液を珪藻土で濾過してジクロロメタンで溶出し、濾液から溶媒を除去して生成物（５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），６．８０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３２－３．４８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．０８（ｓ，４Ｈ），２．９１－２．９４（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．８６－１．８９（ｍ，４Ｈ）。
ステップＥ：２－（６－（６－プロピル－２－（（４－（２－メチル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノン－７－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000379
２－（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール（５０ｍｇ）、４－（２－メチル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノン－７－イル）アニリン（２２ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４ｍｇ）、Ｄａｖｅ－ｐｈｏｓ（１８ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２２ｍｇ）をトルエン（３ｍＬ）の入った丸底フラスコに加え、１０６℃に加熱して６時間攪拌した。反応液から溶媒を蒸発した後、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，４Ｈ），２．９９－３．０２（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．１８（ｍ，１Ｈ，），２．０４－２．０７（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ），０．８５－０．９０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．７４（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１０５）
４－（４－（（６－シクロプロピル－７－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－１－イミノ－１λ６－チオモルホリン１－オキシド
Figure 2022528047000380
ステップＡ：１－イミノ－４－（４－ニトロフェニル）－１λ６－チオモルホリン１－オキシド
Figure 2022528047000381
４－（４－ニトロフェニル）チオモルホリン（１．３ｇ）、ヨードベンゼンジアセタート（１１．３ｇ）、カルバミン酸アンモニウム（３．６ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）に加えて５時間攪拌し、溶媒を除去してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して生成物（３８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９７－４．０９（ｍ，４Ｈ），３．１３－３．１５（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｓ，１Ｈ）。
ステップＢ：ベンジル（４－（４－ニトロフェニル）－１－オキソ－１λ６－チオモルホリン－１－イリデン）カルバメート
Figure 2022528047000382
１－イミノ－４－（４－ニトロフェニル）－１λ６－チオモルホリン１－オキシド（３１０ｍｇ）、炭酸水素ナトリウム（２０２ｍｇ）、クロロギ酸ベンジル（４１０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に加えて室温で一晩攪拌し、珪藻土で濾過し、ジクロロメタンで溶出し、溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＥＡ／ＤＣＭ）で精製して生成物（３６０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２５－７．３９（ｍ，５Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．１０－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．３７（ｍ，２Ｈ）。
ステップＣ：ベンジル（４－（４－アミノフェニル）－１－オキソ－１λ６－チオモルホリン－１－イリデン）カルバメート
Figure 2022528047000383
ベンジル（４－（４－ニトロフェニル）－１－オキソ－１λ６－チオモルホリン－１－イリデン）カルバメート（３６０ｍｇ）、Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に加えて、一晩攪拌し、反応液を珪藻土で濾過してジクロロメタンで溶出し、濾液から溶媒を除去して生成物（２１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），７．２８－７．４０（ｍ，５Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．６３－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．５１－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．４３（ｍ，２Ｈ）。
ステップＤ：ベンジル（４－（４－（（６－シクロプロピル－７－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－１－オキソブリッジ１λ６－チオモルホリン－１－イリデン）ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート
Figure 2022528047000384
２－（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール（６６ｍｇ）、ベンジル（４－（４－アミノフェニル）－１－オキソ－１λ６－チオモルホリン－１－イリデン）カルバメート（４３ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ）、Ｄａｖｅ－ｐｈｏｓ（２３ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２９ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）の入った丸底フラスコに加え、１０６℃に加熱して６時間攪拌した。反応液から溶媒を蒸発した後、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０－７．４４（ｍ，６Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），３．７６－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．３９－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．１２－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），０．８６－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．７６（ｍ，２Ｈ）。
ステップＥ：４－（４－（（６－シクロプロピル－７－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－１－イミノ－１λ６－チオモルホリン１－オキシド
Figure 2022528047000385
ベンジル（４－（４－（（６－シクロプロピル－７－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－１－オキソブリッジ１λ６－チオモルホリン－１－イリデン）ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（３０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に加えて、室温で一晩攪拌し、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１０に調整して、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去して生成物（１５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．４２－４．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６５－３．７７（ｍ，４Ｈ），３．１２－３．２３（ｍ，４Ｈ），２．１１－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），０．８７－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．７５（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１０６）
（（６－（６－プロピル－２－（（４－（１－イミノ－１－オキソ－１λ６チオモルホリノ）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジンピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000386
ステップＡ：ベンジル（４－（４－（（６－シクロプロピル－７－（６－（（ジメチル（オキソ）－λ６－スルフィニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－ピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）－１－オキソブリッジ１λ６－チオモルホリン－１－イリデン）ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート
Figure 2022528047000387
（（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（７４ｍｇ）、ベンジル（４－（４－アミノフェニル）－１－オキソ－１λ６－チオモルホリン－１－イリデン）カルバメート（４３ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ）、Ｄａｖｅ－ｐｈｏｓ（２３ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２９ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）の入った丸底フラスコに加え、１０６℃に加熱して６時間攪拌した。反応液から溶媒を蒸発した後、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（２９ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３１－７．４１（ｍ，５Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８２－６．８６（ｍ，３Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．７６－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．３７－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，６Ｈ），２．３３－２．３９（ｍ，１Ｈ），０．８７－０．９３（ｍ，２Ｈ），０．６５－０．６９（ｍ，２Ｈ）。
ステップＢ：（（６－（６－プロピル－２－（（４－（１－イミノ－１－オキソ－１λ６チオモルホリノ）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジンピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000388
実施例１０５のステップＥの方法を参照し、原料はベンジル（４－（４－（（６－シクロプロピル－７－（６－（（ジメチル（オキソ）－λ６－スルフィニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－ピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）－１－オキソブリッジ１λ６－チオモルホリン－１－イリデン）ｔｅｒｔ－ブチルカルバメートであり、目的生成物（２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１８－７．２４（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），３．６４－３．７６（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｓ，６Ｈ），３．１２－３．２２（ｍ，４Ｈ），２．４０－２．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．３２－２．３８（ｍ，１Ｈ），０．８８－０．９３（ｍ，２Ｈ），０．６５－０．６９（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１０７）
２－（６－（６－プロピル－２－（（４－（８－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000389
ステップＡ：３－（４－ニトロフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
Figure 2022528047000390
常温下で、３－（４－ニトロフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５ｇ）を４ｍｏｌ／Ｌの塩酸／１，４－ジオキサン溶液（４ｍＬ）に溶解して、室温下で１時間攪拌した後、濃縮して生成物（０．４ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），３．６７－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．３９（ｍ，４Ｈ）。
ステップＢ：８－メチル－３－（４－ニトロフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
Figure 2022528047000391
実施例９８のステップＢの方法を参照し、主な原料は３－（４－ニトロフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、３０％のホルムアルデヒド水溶液であり、生成物（０．３ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８２－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．０９－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．１６（ｍ，４Ｈ）。
ステップＣ：４－（８－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）アニリン
Figure 2022528047000392
実施例９８のステップＣの方法を参照し、原料は８－メチル－３－（４－ニトロフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンであり、生成物（１８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１７－７．２１（ｂｒｓ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９５－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．０８－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．１６（ｍ，４Ｈ）。
ステップＤ：２－（６－（６－プロピル－２－（（４－（８－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000393
実施例９８のステップＤの方法を参照し、原料は４－（８－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）アニリン、２－（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オールであり、生成物（１５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），３．９５－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．０３－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．１３－２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９６－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ），０．７３－０．７６（ｍ，２Ｈ），０．６３－０．６５（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１０８）
（（６－（６－プロピル－２－（（４－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000394
ステップＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（４－（４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－アミン
Figure 2022528047000395
１－フルオロ－４－ニトロベンゼン（１４１ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－アミン（２３５ｍｇ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロプ－２－アミン（３８７ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に加えて、封管し、８０℃に加熱して３時間反応させ、室温に冷却した後、水（１００ｍＬ）を加えて固体が析出し、濾過して生成物（３００ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．１２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４２－３．４５（ｍ，４Ｈ），２．６１－２．６４（ｍ，４Ｈ），２．５３－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ）。
ステップＢ：４－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン－１－イル）アニリン
Figure 2022528047000396
実施例１０４のステップＤの方法を参照し、原料はＮ，Ｎ－ジメチル－２－（４－（４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－アミンであり、目的生成物（９０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０６－３．０９（ｍ，４Ｈ），２．７１－２．７８（ｍ，４Ｈ），２．６６－２．６９（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｓ，６Ｈ），２．１８－２．４８（ｂｒｓ，２Ｈ）。
ステップＣ：（（６－（６－プロピル－２－（（４－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000397
実施例１０４のステップＥの方法を参照し、原料は（（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド、４－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン－１－イル）アニリンであり、目的生成物（１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１－６．８５（ｍ，３Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），３．２９（ｓ，６Ｈ），３．１１－３．１７（ｍ，６Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ），２．７２－２．７５（ｍ，４Ｈ），２．２９－２．３５（ｍ，１Ｈ），０．８７－０．９２（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．６９（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１０９）
２－（６－（６－プロピル－２－（（４－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000398
実施例１０４のステップＥの方法を参照し、原料は２－（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール、４－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン－１－イル）アニリンであり、目的生成物（２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．５４－４．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１２－３．１７（ｍ，４Ｈ），２．５８－２．６８（ｍ，８Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ），２．１３－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ），０．８５－０．９０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．７４（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１１０）
（（６－（６－プロピル－２－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジンピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000399
ステップＡ：１－メチル－４－（６－ニトロ－ピリジン－３－イル）ピペラジン
Figure 2022528047000400
実施例１０４のステップＡの方法を参照し、原料は５－ブロモ－２－ニトロピリジン、１－メチルピペラジンであり、生成物（３ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４５－３．４８（ｍ，４Ｈ），２．５６－２．５９（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
ステップＢ：５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2022528047000401
実施例１０４のステップＤの方法を参照し、原料は１－メチル－４－（６－ニトロ－ピリジン－３－イル）ピペラジンであり、生成物（１ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４１－３．４４（ｍ，４Ｈ），３．２２－３．３４（ｂｒｓ，２Ｈ），２．５７－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。
ステップＣ：（（６－（６－プロピル－２－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジンピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000402
実施例１０４のステップＥの方法を参照し、原料は（（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド、５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－アミンであり、生成物（１５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），３．７１－３．７４（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｓ，６Ｈ），２．９０－２．９３（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．５９－２．３３（ｍ，１Ｈ），０．８７－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．６４－０．６８（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１１１）
２－（６－（６－プロピル－２－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000403
実施例１０４のステップＥの方法を参照し、原料は２－（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール、５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－アミンであり、生成物（２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．９５（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．４６－４．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５０－３．５９（ｍ，４Ｈ），２．５８－２．６８（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ），０．８５－０．９０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．７４（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１１２）
（（６－（６－シクロプロピル－５－フルオロ－２－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000404
実施例ＣＴ－５１３２のステップＥの方法を参照し、原料は（（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド、５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－アミンであり、生成物（２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．９８（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｓ，６Ｈ），３．１７－３．２０（ｍ，４Ｈ），２．６６－２．６９（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１７－２．２４（ｍ，１Ｈ），０．８３－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．７７（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１１３）
２－（６－（６－プロピル－２－（（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000405
ステップＡ：１－メチル－４－（５－ニトロピリジン－２－イル）ピペラジン
Figure 2022528047000406
実施例１０８のステップＡの方法を参照し、主な原料は２－クロロ－５－ニトロピリジン、１－メチルピペラジンであり、生成物（２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．８２（ｍ，４Ｈ），２．４９－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
ステップＢ：６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－アミン
Figure 2022528047000407
１０４のステップＤの方法を参照し、原料は１－メチル－４－（５－ニトロピリジン－２－イル）ピペラジンであり、生成物（１ｇ）を得た。
ステップＣ：２－（６－（６－プロピル－２－（（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000408
実施例１０４のステップＥの方法を参照し、原料は２－（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール、６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－アミンであり、生成物（１６ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４－７．９８（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．４０－４．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７０－４．２０（ｍ，４Ｈ），２．９４－３．４４（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．０７－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），０．８８－０．９２（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．７６（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１１４）
２－（６－（６－シクロプロピル－５－フルオロ－２－（（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000409
実施例１０４のステップＥの方法を参照し、原料は２－（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール、６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－アミンであり、生成物（１６ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５２－３．５８（ｍ，４Ｈ），２．５８－２．６８（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．９９－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ），０．７９－０．８４（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．７５（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１１５）
２－（６－（６－プロピル－２－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000410
ステップＡ：１－メチル－４－（１－（５－ニトロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン
Figure 2022528047000411
実施例１０４のステップＡの方法を参照し、原料は２－クロロ－５－ニトロピリジン、１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジンであり、生成物（１ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），９．０２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２－４．５５（ｍ，２Ｈ），２．９９－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．６８（ｍ，９Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．９６－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．５８（ｍ，２Ｈ）。
ステップＢ：６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－アミン
Figure 2022528047000412
実施例１０４のステップＤの方法を参照し、原料は１－メチル－４－（１－（５－ニトロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）ピペラジンであり、生成物（５００ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．１２－３．３６（ｂｒｓ，２Ｈ），２．７１（ｔｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３４－２．６６（ｍ，９Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．８８－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．６２（ｍ，２Ｈ）。
ステップＣ：２－（６－（６－プロピル－２－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000413
実施例１０４のステップＥの方法を参照し、原料は２－（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール、６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－アミンであり、生成物（１８ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），４．５２－４．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２２－４．２９（ｍ，２Ｈ），２．８９－３．１８（ｍ，７Ｈ），２．６８－２．８２（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．０９－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９６－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．６８（ｍ，８Ｈ），０．８４－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．７３（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１１６）
２－（６－（６－シクロプロピル－５－フルオロ－２－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000414
実施例１０４のステップＥの方法を参照し、原料は２－（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール、６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－アミンであり、生成物（２５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２４－４．２８（ｍ，２Ｈ），２．６２－３．０２（ｍ，１１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．９６－２．０６（ｍ，３Ｈ），１．５５－１．６６（ｍ，８Ｈ），０．７９－０．８３（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．７５（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１１７）
（（６－（６－プロピル－２－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000415
実施例１０４のステップＥを参照し、原料は（（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド、６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－アミンであり、生成物（２５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．２０－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，６Ｈ），２．６９－２．９９（ｍ，１０Ｈ），２．５８－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．３１（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．６３（ｍ，２Ｈ），０．８４－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．６３－０．６７（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１１８）
（（６－（６－シクロプロピル－５－フルオロ－２－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000416
実施例１０４のステップＥの方法を参照し、原料は（（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド、６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－アミンであり、生成物（３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．３１（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，６Ｈ），２．８９－３．１３（ｍ，８Ｈ），２．７８－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．７２（ｍ，４Ｈ），２．１６－２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９６－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．６６（ｍ，２Ｈ），０．８３－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．７６（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１１９）
２－（６－（６－プロピル－２－（（５－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000417
ステップＡ：１－メチル－４－（１－（６－ニトロ－ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン
Figure 2022528047000418
実施例１０４のステップＡの方法を参照し、原料は５－ブロモ－２－ニトロピリジン、１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジンであり、生成物（１．１ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．１３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－４．０１（ｍ，２Ｈ），２．９９－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．６４（ｍ，９Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．９８－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．６８（ｍ，２Ｈ）。
ステップＢ：５－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2022528047000419
実施例１０４のステップＤの方法を参照し、原料は１－メチル－４－（１－（６－ニトロ－ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）ピペラジンであり、生成物（５００ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．４２－３．４８（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．７０（ｍ，１０Ｈ），２．３４－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．７４（ｍ，２Ｈ）。
ステップＣ：２－（６－（６－プロピル－２－（（５－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000420
実施例１０４のステップＥの方法を参照し、原料は２－（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール、５－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－アミンであり、生成物（３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），３．５７－３．６３（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．９０（ｍ，８Ｈ），２．６２－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．１４－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９２－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ），０．７９－０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６７－０．７１（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１２０）
（（６－（６－シクロプロピル－５－フルオロ－２－（（５－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000421
実施例１０４のステップＥの方法を参照し、原料は（（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド、５－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－アミンであり、生成物（３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５６－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，６Ｈ），２．６０－２．８２（ｍ，１０Ｈ），２．４２－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１６－２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．７５（ｍ，２Ｈ），０．８３－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．７７（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１２１）
２－（６－（６－シクロプロピル－５－フルオロ－２－（（５－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000422
実施例１０４のステップＥの方法を参照し、原料は２－（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール、５－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－アミンであり、生成物（１７ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４－８．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５７－３．６２（ｍ，２Ｈ），２．８０－３．０１（ｍ，８Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５１－２．６１（ｍ，４Ｈ），１．９７－２．０６（ｍ，３Ｈ），１．６８－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ），０．７９－０．８６（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．７７（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１２２）
（（６－（６－プロピル－２－（（５－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000423
実施例１０４のステップＥの方法を参照し、原料は（（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド、５－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－アミンであり、目的生成物（１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．２０－８．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８８－７．９６（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），３．５４－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，６Ｈ），２．７８－２．９８（ｍ，８Ｈ），２．６４－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．２６－２．３４（ｍ，１Ｈ），１．９３－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．７６（ｍ，２Ｈ），０．８５－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．６４－０．６９（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１２３）
（（６－（６－プロピル－２－（（４－（９－メチル－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－３－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000424
ステップＡ：９－（４－ニトロフェニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022528047000425
実施例１０４のステップＡの方法を参照し、原料は１－フルオロ－４－ニトロベンゼン、３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルであり、目的生成物（５００ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４０－３．４４（ｍ，８Ｈ），１．６３－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．４８－１．５１（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
ステップＢ：３－（４－ニトロフェニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン
Figure 2022528047000426
実施例１０４のステップＢの方法を参照し、原料は９－（４－ニトロフェニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルであり、目的生成物（２００ｍｇ）を得た。
ステップＣ：３－メチル－９－（４－ニトロフェニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン
Figure 2022528047000427
実施例１０４のステップＣの方法を参照し、原料は３－（４－ニトロフェニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカンであり、目的生成物（２００ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３８－３．４１（ｍ，４Ｈ），２．３８－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．５８－１．６３（ｍ，８Ｈ）。
ステップＤ：４－（－メチル－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－３－イル）アニリン
Figure 2022528047000428
実施例１０４のステップＤの方法を参照し、原料は３－メチル－９－（４－ニトロフェニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカンであり、目的生成物（１００ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），６．８２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３０－３．５１（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９６－２．９９（ｍ，４Ｈ），２．３６－２．４１（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．６１－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．５５－１．５８（ｍ，４Ｈ）。
ステップＥ：（（６－（６－プロピル－２－（（４－（９－メチル－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－３－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000429
実施例１０４のステップＥの方法を参照し、原料は（（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド、４－（－メチル－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－３－イル）アニリンであり、目的生成物（１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．７９－６．８４（ｍ，３Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），３．２７（ｓ，６Ｈ），２．８４－３．１８（ｍ，８Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．３３（ｍ，１Ｈ），１．８８－２．０２（ｍ，４Ｈ），１．６６－１．７２（ｍ，４Ｈ），０．８４－０．９０（ｍ，２Ｈ），０．６４－０．６８（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１２４）
２－（６－（６－プロピル－２－（（４－（９－メチル－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－３－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000430
実施例１０４のステップＥの方法を参照し、原料は２－（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール、４－（－メチル－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－３－イル）アニリンであり、目的生成物（１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），４．５０－４．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．０５－３．０８（ｍ，４Ｈ），２．６１－２．６８（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．６５－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ），０．８４－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．７３（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１２５）
２－（６－（６－シクロプロピル－５－フルオロ－２－（（４－（９－メチル－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－３－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000431
ＣＴ－５１３２のステップＥの方法参照し、原料は２－（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール、４－（－メチル－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－３－イル）アニリンであり、生成物（１６ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２６－４．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．０５－３．０８（ｍ，４Ｈ），２．５８－２．６４（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）２．０２－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．７２（ｍ，４Ｈ），１．６４－１．６７（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ），０．７９－０．８４（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．７５（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１２６）
（（６－（６－シクロプロピル－５－フルオロ－２－（（４－（９－メチル－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－３－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000432
実施例１０４のステップＥの方法を参照し、原料は（（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド、４－（－メチル－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－３－イル）アニリンであり、生成物（２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｓ，６Ｈ），３．０４－３．０７（ｍ，４Ｈ），２．７６－２．８２（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．１６－２．２２（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．６６－１．６９（ｍ，４Ｈ），０．８１－０．８６（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．７５（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１２７）
２－（４－（４－（（６－シクロプロピル－７－（６－（（ジメチル（オキソ）－λ６－スルフィニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）酢酸メチル
Figure 2022528047000433
ステップＡ：２－（４－（４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－イル）酢酸メチル
Figure 2022528047000434
反応フラスコに１－（４－ニトロフェニル）ピペラジン（１．０ｇ）、クロロ酢酸メチル（０．４９ｇ）、トリエチルアミン（１．２４ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加え、窒素保護下で、４０℃に加熱して一晩攪拌した。室温に戻ると酢酸エチルを加え希釈し、水で洗浄して、有機相を乾燥および濃縮し、残留物に対してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）で精製して生成物（１．１ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），３．１８－３．２２（ｍ，４Ｈ），２．７１－２．７３（ｍ，４Ｈ）。
ステップＢ：２－（４－（４－アミノフェニル）ピペラジン－１－イル）酢酸メチル
Figure 2022528047000435
実施例９８のステップＣの方法を参照し、原料は２－（４－（４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－イル）酢酸メチルであり、生成物（８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．００（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），３．０８－３．１１（ｍ，４Ｈ），２．７１－２．７４（ｍ，４Ｈ）。
ステップＣ：２－（４－（４－（（６－シクロプロピル－７－（６－（（ジメチル（オキソ）－λ６－スルフィニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）酢酸メチル
Figure 2022528047000436
実施例９８のステップＤの方法を参照し、原料は（（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド、２－（４－（４－アミノフェニル）ピペラジン－１－イル）酢酸メチルであり、生成物（２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．７９－６．８９（ｍ，３Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｓ，６Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ），３．１５－３．１８（ｍ，４Ｈ），２．７２－２．７５（ｍ，４Ｈ），２．３１－２．３５（ｍ，１Ｈ），０．８６－０．９０（ｍ，２Ｈ），０．６４－０．６８（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１２８）
２－（４－（４－（（６－シクロプロピル－７－（６－（（ジメチルオキシ－λ６－スルホンアミド）アミノ）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロール［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）酢酸
Figure 2022528047000437
実施例９８のステップＤの方法を参照し、原料は（（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロール［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルファノン、２－（４－（４－アミノフェニル）ピペラジン－１－イル）酢酸メチルであり、生成物（２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．４３－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．３４－３．３９（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｓ，６Ｈ），２．２２－２．２９（ｍ，１Ｈ），０．８２－０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６４－０．６８（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１２９）
２－（４－（４－（（６－シクロプロピル－７－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－ヒドロキシアセトアミド
Figure 2022528047000438
ステップＡ：２－（４－（４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－イル）酢酸
Figure 2022528047000439
２－（４－（４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－イル）酢酸メチル（１．９６８ｇ）、１ｍｏｌ／ＬのＬｉＯＨ水溶液（０．１５０ｇ）を反応フラスコに入れて、常温で３時間攪拌し、濾過して母液を得、溶媒を除去して生成物（１．８５２ｇ）を得た。
ステップＢ：２－（４－（４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）アセトアミド
Figure 2022528047000440
１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．５１０ｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．０６０ｇ）、Ｏ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ヒドロキシアミン（０．９２０ｇ）およびＤＩＥＡ（２．０３ｇ）を含有する混合物を常温で４時間攪拌した。１日静置して沈殿物が生じると、濾過して水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相を完全に蒸発して生成物（１．２２３ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），９．３９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），４．９７－５．０１（ｍ，１Ｈ），３．９４－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．４４（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），２．６８－２．７１（ｍ，４Ｈ），１．７８－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．５５－１．６５（ｍ，３Ｈ）。
ステップＣ：２－（４－（４－（（６－シクロプロピル－７－（６－（２－ヒドロキシプロピル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロール［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）アセトアミド
Figure 2022528047000441
ＳＹ－５２６６のステップＡの方法を参照し、原料は２－（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロール［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール、２－（４－（４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）アセトアミドであり、生成物（３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），９．４２－９．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），４．９８－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９５－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，６Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），３．１１－３．１４（ｍ，４Ｈ），２．６９－２．７２（ｍ，４Ｈ），２．１２－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．９０（ｍ，６Ｈ），０．８６－０．９０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．７４（ｍ，２Ｈ）。
ステップＤ：２－（４－（４－（（６－シクロプロピル－７－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－ヒドロキシアセトアミド
Figure 2022528047000442
窒素保護下で、２－（４－（４－（（６－シクロプロピル－７－（６－（２－ヒドロキシプロピル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロール［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）アセトアミド（０．０１０ｇ）、ｐ－トルエンスルホン酸（０．００６ｇ）を混合して、室温で一晩攪拌し、濾液から溶媒を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ－１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して生成物（０．００１ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．１２－３．３３（ｍ，８Ｈ），２．１８－２．２２（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ），０．７９－０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６８－０．７２（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１３０）
１－（６－（６－プロピル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）－３－メチルアゼチジン－３－オール
Figure 2022528047000443
ステップＡ：１－（６－ブロモピリジン－２－イル）－３－メチルアゼチジン－３－オール
Figure 2022528047000444
窒素保護下で、２，６－ジブロモピリジン（７．６８ｇ）、３－メチルアゼチジン－３－オール塩酸塩（２．０ｇ）、炭酸セシウム（２６．４ｇ）、Ｌ－プロリン（０．９３ｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１．５４ｇ）を含有する１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）懸濁液を９０℃に加熱して、一晩攪拌した。反応液が室温に冷却した後、珪藻土で濾過し、濾液を酢酸エチルと飽和ブラインにおいて分液し、有機相を乾燥および濃縮して粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル溶液＝１０％～５０％）で精製して生成物（３．５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．９７（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ）。
ステップＢ：１－（６－アミノピリジン－２－イル）－３－メチルアゼチジン－３－オール
Figure 2022528047000445
１－（６－ブロモピリジン－２－イル）－３－メチルアゼチジン－３－オール（３．５ｇ）、酸化銅（Ｉ）（０．２０６ｇ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（０．１２７ｇ）、無水炭酸カリウム（４．００ｇ）、水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）およびエチレングリコール（１０ｍＬ）を含有する混合物を６０℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却した後、珪藻土で濾過し、ジクロロメタンで溶出し、分液して水相をジクロロメタン（１００ｍＬ×４）で抽出し、有機相を合わせて、蒸発乾固で生成物（１．６ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．２９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８０－３．８７（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）。
ステップＣ：１－（６－（（２－クロロ－５－ヨードピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－３－メチルアゼチジン－３－オール
Figure 2022528047000446
Ｎ２保護下で、１－（６－アミノピリジン－２－イル）－３－メチルアゼチジン－３－オール（１．６ｇ）、５－ヨード－２，４－ジクロロピリミジン（２．４６ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｇ）およびイソプロパノール（２０ｍＬ）を含有する混合物を加熱して還流させつつ、４８時間攪拌した。室温に冷却した後、濾過して析出した固体を収集し少量の酢酸エチルで溶出し、乾燥して生成物（１．３６ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｓ，１Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）。
ステップＤ：１－（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）－３－メチルアゼチジン－３－オール
Figure 2022528047000447
Ｎ２保護下で、１－（６－（（２－クロロ－５－ヨードピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－３－メチルアゼチジン－３－オール（１．３６ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．３１ｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２３４ｇ）を含有するＤＭＦ（１０ｍＬ）とトリエチルアミン（１０ｍＬ）の混合溶液にゆっくりとシクロプロピルアセチレン（０．２１５ｇ）を加えて、室温で一晩攪拌し、温度を５０℃に上げて一晩攪拌し、反応液を珪藻土で濾過してジクロロメタンで溶出し、濾液から溶媒を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＡｃＯＥｔ／ＰＥ－１００％ＡｃＯＥｔ）で精製して生成物（０．７５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），３．９４－４．００（ｍ，４Ｈ），３．１８－３．２１（ｍ，４Ｈ），２．６０－２．８０（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１９－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），０．８３－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．７２（ｍ，２Ｈ）。
ステップＥ：１－（６－（６－プロピル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）－３－メチルアゼチジン－３－オール
Figure 2022528047000448
実施例９８のステップＤの方法を参照し、主な原料は１－（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）－３－メチルアゼチジン－３－オール、４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリンであり、生成物（１５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），３．９４－４．００（ｍ，４Ｈ），３．１８－３．２１（ｍ，４Ｈ），２．６０－２．８０（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１９－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），０．８３－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．７２（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１３１）
１－（（６－（６－プロピル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－メチルプロパン－２－オール
Figure 2022528047000449
ステップＡ：１－（（６－ブロモピリジン－２－イル）オキシ）－２－メチルプロパン－２－オール
Figure 2022528047000450
２－メチルプロパン－１，２－ジオール（０．９５ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解して、０℃に冷却した後、数回に分けて反応液に６０％ＮａＨ（２０８ｍｇ）を加え、当該温度下で反応液を３０分間攪拌して２，６－ジブロモピリジンを加えた。反応液が室温に戻ると１時間攪拌し、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出して、飽和ブラインで洗浄し、有機相を乾燥および濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で精製して生成物（０．７ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），２．０２（ｓ，１Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ）。
ステップＢ：１－（（６－アミノピリジン－２－イル）オキシ）－２－メチルプロパン－２－オール
Figure 2022528047000451
実施例１３１のステップＢの方法を参照し、原料は１－（（６－ブロモピリジン－２－イル）オキシ）－２－メチルプロパン－２－オール、水酸化アンモニウムであり、生成物（１９０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０４－６．０８（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）。
ステップＣ：１－（（６－（（２－クロロ－５－ヨードピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－メチルプロパン－２－オール
Figure 2022528047000452
実施例１３１のステップＣの方法を参照し、主な原料は１－（（６－アミノピリジン－２－イル）オキシ）－２－メチルプロパン－２－オール、５－ヨード－２，４－ジクロロピリミジンであり、生成物（１１６ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｓ，１Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ）。
ステップＤ：１－（（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－メチルプロパン－２－オール
Figure 2022528047000453
実施例１３１のステップＤの方法を参照し、主な原料は１－（（６－（（２－クロロ－５－ヨードピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－メチルプロパン－２－オール、シクロプロピルアセチレンであり、生成物（７０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），２．０６－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ），０．９１－０．９６（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．８０（ｍ，２Ｈ）。
ステップＥ：１－（（６－（６－プロピル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－メチルプロパン－２－オール
Figure 2022528047000454
実施例９８のステップＤの方法を参照し、主な原料は１－（（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－メチルプロパン－２－オール、４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリンであり、生成物（２５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４－６．８８（ｍ，３Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ），３．２８－３．３１（ｍ，４Ｈ），２．８５－２．９０（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．０６－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ），０．８６－０．９０（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．７６（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１３２）
６－シクロプロピル－７－（６－メトキシピリジン－２－イル）－Ｎ－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－アミン
Figure 2022528047000455
ステップＡ：２－クロロ－５－ヨード－Ｎ－（６－メトキシピリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン
Figure 2022528047000456
実施例１３１のステップＣの方法を参照し、主な原料は２－アミノ－６－メトキシピリジン、５－ヨード－２，４－ジクロロピリミジンであり、生成物（０．５１ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。
ステップＢ：２－クロロ－６－シクロプロピル－７－（６－メトキシピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022528047000457
実施例１３１のステップＣの方法を参照し、主な原料は２－クロロ－５－ヨード－Ｎ－（６－メトキシピリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン、シクロプロピルアセチレンであり、生成物（１１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．１９（ｍ，１Ｈ），０．９４－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．８１（ｍ，２Ｈ）。
ステップＣ：６－シクロプロピル－７－（６－メトキシピリジン－２－イル）－Ｎ－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－アミン
Figure 2022528047000458
実施例９８のステップＤの方法を参照し、主な原料は２－クロロ－６－シクロプロピル－７－（６－メトキシピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン、６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－アミンであり、生成物（８ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．８０（ｍ，４Ｈ），２．８５－２．９６（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．２０－２．２５（ｍ，１Ｈ），０．８４－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．７３（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１３３）
Ｎ－（２－（６－（６－シクロプロピル－５－フルオロ－２－（（４－（９－メチル－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－３－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロプ－２－イル）アセトアミド
Figure 2022528047000459
反応フラスコに２－（６－（６－シクロプロピル－５－フルオロ－２－（（４－（９－メチル－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－３－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール（２０ｍｇ）、アセトニトリル（３ｍＬ）、９８％の三フッ化ホウ素ジエチルエーテル溶液（０．１ｍＬ）を加え、窒素保護下で７０℃に加熱して一晩過ごした。室温に冷却した後、水を加えてクエンチし、ジクロロメタンで抽出して、有機相を乾燥および濃縮し、残留物に対して分取ＴＬＣ（メタノール：ジクロロメタン＝２０：１）で精製して目的生成物（２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１８－３．２１（ｍ，４Ｈ），３．０７－３．１０（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．１８－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．８９－２．０１（ｍ，４Ｈ），１．６７－１．７３（ｍ，１０Ｈ），０．８３－０．８７（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．７６（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１３４）
（（６－（５－クロロ－６－プロピル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジンピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000460
ステップＡ：（（６－（２，５－ジクロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000461
常温下で、（（６－（２－クロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（１００ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、当該溶液にＮ－クロロスクシンイミド（４１ｍｇ）を加えて４８時間攪拌した後、水を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥して溶媒を除去し、分取ＴＬＣ（１００％酢酸エチル）で精製して生成物（６３ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｓ，６Ｈ），２．０７－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．０１－１．０７（ｍ，２Ｈ），０．８０－０．８５（ｍ，２Ｈ）。
ステップＢ：（（６－（５－クロロ－６－プロピル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジンピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000462
実施例９８のステップＤの方法を参照し、主な原料は（（６－（２，５－ジクロロ－６－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド、４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリンであり、生成物（１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１－６．８６（ｍ，４Ｈ），３．２５－３．４０（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｓ，６Ｈ），２．６７－２．８０（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），０．８２－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．６８－０．７２（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１３５）
ジメチル（（６－（２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－６－（プロプ－１－エン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000463
ステップＡ：（（６－（２－クロロ－６－（２－ヒドロキシプロプ－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000464
常温下で、（（６－（（５－ヨード－２－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（２２６ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４２ｍｇ）をＤＭＦ：ＴＥＡ（２ｍＬ：２ｍＬ）の入った封管用試験管に加え、窒窒素でバブリングして、２－メチルブト－３－イン－２－オール（４５ｍｇ）を加え、０℃に冷却して７時間攪拌し、５０℃に上げて一晩過ごし、室温に冷却した後、濾過してジクロロメタンで溶出し、濾液から溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製して生成物（７０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．８０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｓ，６Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）。
ステップＢ：（（６－（２－クロロ－６－（プロプ－１－エン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000465
（（６－（２－クロロ－６－（２－ヒドロキシプロプ－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（１５０ｍｇ）、ｐ－トルエンスルホン酸（３４ｍｇ）をトルエン（１０ｍＬ）の入った丸底フラスコに加え、９０℃に加熱して３時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを１０に調整して、ジクロロメタンで抽出し（１００ｍＬ×４）、有機相を合わせ、蒸発乾固の後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥＡ＝４：１）で精製して生成物（６０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．７８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．２１－５．２３（ｍ，１Ｈ），５．１２－５．１４（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ，６Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ）。
ステップＣ：ジメチル（（６－（２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－６－（プロプ－１－エン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000466
実施例１０４のステップＥの方法を参照し、原料は（（６－（２－クロロ－６－（プロプ－１－エン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド、４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリンであり、生成物（３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－７．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８２－６．８６（ｍ，３Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），３．３９－３．４２（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｓ，６Ｈ），３．０２－３．１３（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ）。
（実施例１３６）
ジメチル（（６－（２－（（４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－６－プロピル－７Ｈ－ピロール［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）－λ６－スルファノン
Figure 2022528047000467
窒素保護下で、（（６－（２－クロロ－６－プロピル－７Ｈ－ピロール［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルファノン（０．０７５ｇ）、４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）アニリン（０．０３２ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１９ｇ）、Ｄａｖｅ－ｐｈｏｓ（０．０２５ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．０３ｇ）をトルエン（１０ｍＬ）溶媒に混合して、温度を１０６℃に上げて一晩攪拌し、反応溶液を水とジクロロメタン溶媒で抽出して、溶液から溶媒を除去し、分取ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して生成物（４０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），３．５８－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，６Ｈ），２．８１－３．０５（ｍ，１０Ｈ），２．５８－２．６９（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．９５－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．５８（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例１３７）
２－（６－（２－（（４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－６－プロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000468
実施例１０４のステップＥの方法を参照し、原料は２－（６－（２－クロロ－６－プロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール、１－メチル－４－（１－（４－アミノフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジンであり、生成物（２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．０２－４．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６０－３．６４（ｍ，２Ｈ），２．９２－３．１２（ｍ，８Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６１－２．７０（ｍ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．９８－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），１．４８－１．５８（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例１３８）
（（６－（６－イソプロピル－２－（（４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000469
実施例１０４のステップＥの方法を参照し、原料は（（６－（２－クロロ－６－イソプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド、１－メチル－４－（１－（４－アミノフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジンであり、生成物（３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２－６．８６（ｍ，４Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），３．５９－３．６９（ｍ，３Ｈ），３．２７（ｓ，６Ｈ），２．４６－２．７８（ｍ，１０Ｈ），２．３８－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
（実施例１３９）
（（６－（６－メチル－２－（（４－（９－メチル－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－３－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロール［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルファノン
Figure 2022528047000470
実施例１０４のステップＥの方法を参照し、原料は（（６－（２－クロロ－６－イソプロピル－７Ｈ－ピロール［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルファノン、４－（９－メチル－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－３－イル）アニリンであり、生成物（１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），３．６２－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｓ，６Ｈ），３．０４－３．０７（ｍ，４Ｈ），２．５１－２．５９（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．６４－１．６８（ｍ，８Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
（実施例１４０）
２－（６－（６－イソプロピル－２－（（４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000471
ステップＡ：２－（６－（２－クロロ－６－イソプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000472
実施例１３８のステップＡの方法を参照し、原料は２－（６－（（２－クロロ－５－ヨードピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール、３－メチル－１－ブチンであり、生成物（２８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．７５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，１Ｈ），３．４８－３．５５（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップＢ：２－（６－（６－イソプロピル－２－（（４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000473
実施例１０４のステップＥの方法を参照し、原料は２－（６－（２－クロロ－６－イソプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール、１－メチル－４－（１－（４－アミノフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジンであり、生成物（２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．４９（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．０２－４．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５３－３．６２（ｍ，３Ｈ），２．８４－３．０２（ｍ，８Ｈ），２．５８－２．６８（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．９７－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
（実施例１４１）
２－（６－（６－イソプロピル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000474
実施例１０４のステップＥの方法を参照し、原料は２－（６－（２－クロロ－６－イソプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール、４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリンであり、生成物（２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６３９４（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．０２－４１８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５４－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．２５（ｍ，４Ｈ），２．７４－２．８２（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
（実施例１４２）
２－（６－（６－イソプロピル－２－（（４－（９－メチル－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－３－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロール［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000475
実施例１０４のステップＥの方法を参照し、原料は２－（６－（２－クロロ－６－イソプロピル－７Ｈ－ピロール［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール、４－（９－メチル－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－３－イル）であり、生成物（３９ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－７．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．０６－４．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５２－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．０６－３．０８（ｍ，４Ｈ），２．８０－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），１．６６－２．２２（ｍ，８Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
（実施例１４３）
２－（６－（２－（（４－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－６－イソプロピル－７Ｈ－ピロール［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000476
実施例１０４のステップＥの方法を参照し、原料は２－（６－（２－クロロ－６－イソプロピル－７Ｈ－ピロール［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール、４－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン－１－イル）アニリンであり、生成物（５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．５１（ｍ，３Ｈ），７．１４－７．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），３．５２－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．２２（ｍ，６Ｈ），２．９４－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ），２．７２－２．８０（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
（実施例１４４）
（（６－（２－（（４－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－６－イソプロピル－７Ｈ－ピロール［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルファノン
Figure 2022528047000477
実施例１０４のステップＥの方法を参照し、原料は（（６－（２－クロロ－６－イソプロピル－７Ｈ－ピロール［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルファノン、４－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン－１－イル）アニリンであり、生成物（６ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．８８－８．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４－６．８６（ｍ，３Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），３．５９－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，６Ｈ），３．１６－３．２１（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ），２．７４－２．７８（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
（実施例１４５）
２－（６－（６－メチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000478
ステップＡ：２－（６－（２－クロロ－６－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000479
常温下で、２－（６－（（２－クロロ－５－ヨードピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール（１．１８ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２８５ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１５ｍｇ）、フッ化カリウム二水和物（２５０ｍｇ）、トリメチル（プロプ－１－イン－１－イル）シラン（３３６ｍｇ）をＤＭＦ：ＴＥＡ（５ｍＬ：５ｍＬ）の入った丸底フラスコに加え、８０℃に加熱して一晩攪拌し、室温に冷却した後、濾過してジクロロメタンで溶出し、濾液から溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥＡ＝１０：１）で精製して生成物（１７０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．７４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ）。
ステップＢ：２－（６－（６－メチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000480
実施例１０４のステップＥの方法を参照し、原料は２－（６－（２－クロロ－６－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール、４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリンであり、生成物（２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），３．１８－３．２２（ｍ，４Ｈ），２．９１－２．９６（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ）。
（実施例１４６）
２－（６－（２－（（４－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－６－メチル－７Ｈ－ピロール［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000481
実施例１０４のステップＥの方法を参照し、原料は２－（６－（２－クロロ－６－メチル－７Ｈ－ピロール［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール、４－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン－１－イル）アニリンであり、生成物（１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），３．１６－３．２０（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ），２．７４－２．８８（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ）。
（実施例１４７）
２－（６－（６－メチル－２－（（４－（９－メチル－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－３－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロール［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000482
実施例１０４のステップＥの方法を参照し、原料は２－（６－（２－クロロ－６－メチル－７Ｈ－ピロール［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール、４－（９－メチル－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－３－イル）であり、生成物（４０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），２．８０－３．４２（ｍ，８Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．８２－２．２４（ｍ，４Ｈ），１．７０－１．７８（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ）。
（実施例１４８）
２－（６－（６－メチル－２－（（４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000483
実施例１０４のステップＥの方法を参照し、原料は２－（６－（２－クロロ－６－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール、１－メチル－４－（１－（４－アミノフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジンであり、生成物（２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．０６－４．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６１－３．６４（ｍ，２Ｈ），２．８６－３．１６（ｍ，８Ｈ），２．５７－２．７１（ｍ，６Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．９８－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ）。
（実施例１４９）
ジメチル（（６－（６－メチル－２－（（４－（９－メチル－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－３－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロール［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）－λ６－スルファノン
Figure 2022528047000484
実施例１０４のステップＥの方法を参照し、原料は（（６－（２－クロロ－６－メチル－７Ｈ－ピロール［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルファノン、４－（９－メチル－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－３－イル）アニリンであり、生成物（３５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），３．２９（ｓ，６Ｈ），３．０５－３．０７（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３９－２．４６（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．５８－１．６６（ｍ，８Ｈ）。
（実施例１５０）
（（６－（６－メチル－２－（（４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000485
実施例ＣＴ－５１３２のステップＥの方法を参照し、原料は（（６－（２－クロロ－６－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド、１－メチル－４－（１－（４－アミノフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジンであり、生成物（３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），３．５８－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，６Ｈ），２．９１－３．０４（ｍ，８Ｈ），２．５９－２．６８（ｍ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．９８－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．７８（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１５１）
（（６－（２－（（４－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－６－メチル－７Ｈ－ピロール［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルファノン
Figure 2022528047000486
実施例１０４のステップＥの方法を参照し、原料は（（６－（２－クロロ－６－メチル－７Ｈ－ピロール［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルファノン、４－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン－１－イル）アニリンであり、生成物（２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），３．２８（ｓ，６Ｈ），３．１１－３．１４（ｍ，４Ｈ），２．７４－２．８４（ｍ，４Ｈ），２．６７－２．７０（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｓ，６Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。
（実施例１５２）
（（６－（６－エチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000487
ステップＡ：（（６－（２－クロロ－６－エチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000488
（（６－（（５－ヨード－２－クロロピリミジン－４イル）アミノ）ピリジン－１－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド（４００ｍｇ）、１－トリメチルシリル－１－ブチン（１２０ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９２ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６７ｍｇ）、フッ化カリウム三水和物（９７ｍｇ）およびトリエチルアミン（５ｍＬ）を含有するＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を、Ｎ２で充分にバブリングした後、８０℃に加熱して３６時間反応させた。反応液が室温に冷却した後、ジクロロメタンを加えて希釈して水で洗浄し、溶媒を蒸発し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して目的生成物（２３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｓ，６Ｈ），２．８８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップＢ：（（６－（６－エチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000489
実施例９８のステップＤの方法を参照し、主な原料は（（６－（２－クロロ－６－エチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド、４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリンであり、生成物（２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２－６．８７（ｍ，３Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），３．４０－３．４８（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｓ，６Ｈ），３．０９－３．１５（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例１５３）
（（６－（６－エチル－２－（（４－（９－メチル－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－３－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000490
実施例９８のステップＤの方法を参照し、主な原料は（（６－（２－クロロ－６－エチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド、４－（９－メチル－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－３－イル）アニリンであり、生成物（１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９－６．１（ｍ，４Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），３．２８（ｓ，６Ｈ），３．０４－３．０８（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５５－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．８０－２．００（ｍ，４Ｈ），１．６４－１．６９（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例１５４）
（（６－（６－エチル－２－（（４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000491
実施例１０４のステップＥの方法を参照し、原料は（（６－（２－クロロ－６－エチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド、１－メチル－４－（１－（４－アミノフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジンであり、生成物（１８ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４－６．８７（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），３．６０－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，６Ｈ），２．９５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７２－２．９２（ｍ，９Ｈ），２．６２－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．９５－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例１５５）
（（６－（２－（（４－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－６－エチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド
Figure 2022528047000492
実施例１０４のステップＥの方法を参照し、原料は（（６－（２－クロロ－６－エチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルフィンイミド、４－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン－１－イル）アニリンであり、生成物（１８ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），３．３１－３．３５（ｍ，８Ｈ），３．１２－３．２４（ｍ，４Ｈ），２．８６－２．９６（ｍ，８Ｈ），２．７１－２．８２（ｍ，６Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例１５６）
２－（６－（６－エチル－２－（（４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000493
ステップＡ：２－（６－（２－クロロ－６－エチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000494
２－（６－（（２－クロロ－５－ヨードピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール（１．５ｇ）、１－トリメチルシリル－１－ブチン（４８０ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３７２ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７２ｍｇ）、フッ化カリウム三水和物（３９３ｍｇ）およびトリエチルアミン（１０ｍＬ）を含有するＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を、Ｎ２で充分にバブリングした後、８０℃に加熱して３６時間反応させた。反応液が室温に冷却した後、ジクロロメタンを加えて希釈して水で洗浄し、溶媒を蒸発し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）で精製して目的生成物（０．５２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．５４（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），２．８５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップＢ：２－（６－（６－エチル－２－（（４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000495
実施例９８のステップＤの方法を参照し、主な原料は２－（６－（２－クロロ－６－エチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール、１－メチル－４－（１－（４－アミノフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジンであり、生成物（１１ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．４９（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），３．４６－３．６２（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．９６（ｍ，１０Ｈ），２．６５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４０－２．６０（ｍ，４Ｈ），１．９０－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例１５７）
２－（６－（６－エチル－２－（（４－（９－メチル－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－３－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000496
実施例９８のステップＤの方法を参照し、主な原料は２－（６－（２－クロロ－６－エチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール、４－（９－メチル－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－３－イル）アニリンであり、生成物（５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．５１（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），２．９８－３．１３（ｍ，６Ｈ），２．８９－２．９３（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６０－２．７２（ｍ，２Ｈ），１．８１－２．０１（ｍ，４Ｈ），１．６０－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例１５８）
２－（６－（２－（（４－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－６－エチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000497
実施例９８のステップＤの方法を参照し、主な原料は２－（６－（２－クロロ－６－エチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール、４－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン－１－イル）アニリンであり、生成物（１２ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．５１（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｓ，１Ｈ），３．１４（ｓ，６Ｈ），２．７６－２．９７（ｍ，８Ｈ），２．６９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５５－２．６２０（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例１５９）
２－（６－（６－エチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000498
実施例１０４のステップＥの方法を参照し、原料は２－（６－（２－クロロ－６－エチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール、４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリンであり、生成物（１８ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．１２－４．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２２－３．２５（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７４－２．８０（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例１６０）
２－（６－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000499
ステップＡ：２－（６－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000500
実施例ＣＴ－５２７４のステップＡの方法を参照し、原料は２－（６－（（２－クロロ－５－ヨードピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール、３，３－ジメチル－１－ブチンであり、生成物（１８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）。
ステップＢ：２－（６－（６－エチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000501
実施例１０４のステップＥの方法を参照し、原料は２－（６－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール、４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリンであり、生成物（１５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），３．９０－４．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２６－３．３１（ｍ，４Ｈ），２．９２－２．９９（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）。
（実施例１６１）
２－（６－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－（（４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022528047000502
実施例１０４のステップＥの方法を参照し、原料は２－（６－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール、１－メチル－４－（１－（４－アミノフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジンであり、生成物（２５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．３３（ｍ，３Ｈ），６．９６－７．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），３．９６－４．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５３－３．５６（ｍ，２Ｈ），２．８２－３．０２（ｍ，８Ｈ），２．４８－２．６４（ｍ，６Ｈ），１．９４－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）。
（実施例１６２）
（（６－（６－（２－ｔｅｒｔ－ブチル）－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロール［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミン）ジメチル－λ６－スルファノン
Figure 2022528047000503
ステップＡ：（（６－（（２－クロロ－５－（３，３－ジメチル－１－イン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６スルファノン
Figure 2022528047000504
窒素保護下で、（（６－（（２－クロロ－５－ヨードピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルファノン（１．０００ｇ）、３，３－ジメチル－１－イン（０．１８０ｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１６９ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２２５ｇ）を混合して、ＤＭＦ（１５ｍＬ）およびＴＥＡ（１５ｍＬ）を加えて溶解し、氷浴で一晩過ごして、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相を濃縮して溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して生成物（０．３５５ｇ）を得た。
ステップＢ：（（６－（２－クロロ－６－（２－ｔｅｒｔ－ブチル）－７Ｈ－ピロール［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルファノン
Figure 2022528047000505
窒素保護下で、（（６－（（２－クロロ－５－（３，３－ジメチル－１－イン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６スルファノン（０．３３５ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１９０ｇ）を混合し、ＤＭＦ（１０ｍＬ）を溶媒として１５３℃で加熱して１時間還流させた後、水とジクロロメタンにおいて分液し、有機相を濃縮して溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して生成物（０．３４０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．６９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｓ，６Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）。
ステップＣ：（（６－（６－（２－ｔｅｒｔ－ブチル）－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロール［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミン）ジメチル－λ６－スルファノン
Figure 2022528047000506
実施例１０４のステップＥの方法を参照し、原料は（（６－（２－クロロ－６－（２－ｔｅｒｔ－ブチル）－７Ｈ－ピロール［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルファノン、４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリンであり、生成物（４５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），３．１９（ｓ，６Ｈ），３．０８－３．１１（ｍ，４Ｈ），２．５６－２．５９（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）。
（実施例１６３）
（（６－（６－（２－ｔｅｒｔ－ブチル）－２－（（４－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロール［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミン）ジメチル－λ６－スルファノン
Figure 2022528047000507
実施例１０４のステップＥの方法を参照し、原料は（（６－（２－クロロ－６－（２－ｔｅｒｔ－ブチル）－７Ｈ－ピロール［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルファノン、４－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン－１－イル）アニリンであり、生成物（４５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），３．１８（ｓ，６Ｈ），３．０６－３．１２（ｍ，４Ｈ），２．５０－２．６６（ｍ，８Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）。
（実施例１６４）
（（６－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－（（４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロール［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミン）ジメチル－１－λ６－スルファノン
Figure 2022528047000508
実施例１０４のステップＥの方法を参照し、原料は（（６－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－クロロ－７Ｈ－ピロール［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミン）ジメチル－λ６－スルファノン、４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）アニリンであり、生成物（９ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），３．５４－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，６Ｈ），２．５０－２．７４（ｍ，１０Ｈ），２．３４－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．８８－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）。
（実施例１６５）
（（６－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－（（４－（９－メチル－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－３－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロール［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミン）ジメチル－１－λ６－スルファノン
Figure 2022528047000509
実施例１０４のステップＥの方法を参照し、原料は（（６－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－クロロ－７Ｈ－ピロール［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミン）ジメチル－λ６－スルファノン、４－（９－メチル－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－３－イル）アニリンであり、生成物（１１ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），３．１８（ｓ，６Ｈ），３．０１－３．０４（ｍ，４Ｈ），２．６８－２．８０（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．７５－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．６５－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）。
化合物の生理活性実験：
１．化合物におけるＷＥＥ１キナーゼ阻害活性（ＩＣ５０）の検出：
ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ ＥＵを用いてＷＥＥ１キナーゼ結合実験方法を確立および最適化し、化合物活性の測定を行った。１００％ＤＭＳＯを用いて１０ｍＭから化合物の１０倍の勾配希釈を行い（合計で６つの濃度）、各濃度は５μＬを取り分けて４５μＬの反応バッファー（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（４－ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸）、ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２（塩化マグネシウム）、１ｍＭのＥＧＴＡ（グリコールエーテルジアミン四酢酸）、０．０１％Ｂｒｉｊ－３５（ポリオキシエチレンラウリルエーテル））に加えて均一に混合し、次に、各濃度は２μＬを取り分けて４８μＬの反応バッファーに加えて均一に混合して、４＊化合物（最終濃度は１０００ｎＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭ、０．１ｎＭ、０ｎＭ）として待機した。反応バッファーを使用して４＊ＷＥＥ１キナーゼ（Ｃａｒｎａ ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅより購入、最終濃度は２０ｎＭ）、４＊ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ ＥＵ－抗ＧＳＴ抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎより購入、ＰＶ５５９４、最終濃度は２ｎＭ）、４＊キナーゼトレーサー（Ｋｉｎａｓｅ Ｔｒａｃｅｒ）１７８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎより購入、ＰＶ５５９３、最終濃度は１００ｎＭ）を調製した。４＊化合物から２．５μＬを取り分けて３８４ウェルプレート（ＯｐｔｉＰｌａｔｅ－３８４、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒより購入）に加え、次に２．５μＬの４＊ＷＥＥ１キナーゼを加えて、室温で５分間静置した。次に２．５μＬの４＊ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ ＥＵ－抗ＧＳＴ抗体を加え、そして２．５μＬの４＊キナーゼトレーサー（Ｋｉｎａｓｅ Ｔｒａｃｅｒ）１７８を加えた。遠心分離して反応を開始させた（総反応体積は１０μＬ）。スズ箔で３８４ウェルプレートを包み、インキュベーターに入れて２３℃下で６０分間反応させた。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒより購入）において蛍光値を読み取った（３２０ｎｍで励起し、６６５ｎｍおよび６１５ｎｍでの発光を検出し、二者の比の値は酵素活性である）。各化合物はそれぞれ６つの濃度において酵素活性を測定し、ソフトウェアＧｒａＦｉｔ６．０（Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いてデータから当該化合物のＩＣ５０値を算出した。
「＊」とは掛け算で、倍数を表す。
Figure 2022528047000510
２．化合物の細胞増殖活性測定：
Ｐｒｏｍｅｇａ社のＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ検出試薬を用いてＮＣＩ－Ｈ１２９９細胞増殖阻害スクリーニングという方法を確立した。
１０％ウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）を添加したＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ）培地でヒト非小細胞肺がん細胞ＮＣＩ－Ｈ１２９９を培養し、培養条件は３７℃、９５％空気および５％ＣＯ２であり、２５ｃｍ２または７５ｃｍ２のプラスチック製組織培養フラスコ（Ｃｏｒｎｉｎｇ）において培養し、週に２～３回継代させた。
１０００個の細胞／ウェルで細胞を９６ウェル細胞培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に接種し、１９５μＬ／ウェルであり、３７℃で９５％空気および５％ＣＯ２において培養した。翌日、次のとおり被験化合物を加えた。１０ｍＭ（ＤＭＳＯに溶解）からＤＭＳＯで化合物を３倍勾配希釈し、各濃度は２μＬを取り分けて４８μＬの無血清培地に加え、最後に希釈した化合物から５μＬ取り分けて細胞を接種した培養プレートに加えた。細胞培養液でＤＭＳＯの最終濃度は０．１％であり、被験化合物の最終濃度は０．３ｎＭ～１０μＭであった。３７℃下で前記細胞を３日培養した。
３日後に、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）キットを用いて細胞活性測定を行い、最後にソフトウェアＰｒｉｓｍでデータを処理して細胞増殖に対する化合物の半数阻害濃度であるＩＣ５０値を得た。
Figure 2022528047000511
３．動物による化合物の薬物動態研究：
動物による薬物動態実験では、北京維通利華実験働物技術有限公司が提供する３匹の健康な成体雄ラットを用いた。化合物を２０％のスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン（Ｗ：Ｗ：Ｖ）溶液に懸濁させ、溶液濃度は１ｍｇ／ｍＬであり、投与体積は５ｍＬ／ｋｇであり、１回の強制経口投与とし、用量は５ｍｇ／ｋｇであった。動物は実験前に一晩絶食させ、絶食時間は投与前１０時間から投与後４時間までとした。投与後０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間に採血した。イソフルランで動物を軽く麻酔し、ガラス製採血管を用いて眼窩静脈叢から約０．４ｍＬの全血を採血してヘパリン抗凝固採血管に入れ、サンプルは４℃、４２００ｒｐｍで５分間遠心分離し、血漿を遠沈管に移して、分析に備えて－８０℃において保存した。血漿サンプル分析ではアセトニトリルタンパク質沈殿によりラットの血漿から被験化合物および内部標準物質（ワルファリンまたはプロプラノロール）を抽出し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで抽出液を分析した。測定した動物個体の血漿濃度－時間データをソフトウェアＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（バージョン５．２．１、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ社）のノンコンパートメントモデルで分析して、薬物動態パラメータとして、最高血中濃度Ｃｍａｘ、最高血中濃度到達時間Ｔｍａｘ、血中濃度半減期Ｔ１／２、無限大時間まで外挿した時の血漿中薬物濃度－時間曲線下面積ＡＵＣ０～ｉｎｆを得た。
Figure 2022528047000512
本発明はＷＥＥ１阻害剤、その製造および用途を提供する。本発明に記載のＷＥＥ１阻害剤は式Ｉ化合物、式ＩＩ化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、溶媒和物、結晶多形もしくは異性体である。本発明はまたＷＥＥ１活性に関連する疾患を治療するための薬物の製造における前記ＷＥＥ１阻害剤の用途を提供する。本発明に関わるＷＥＥ１阻害剤はＷＥＥ１活性に関連する疾患を効果的に治療することができ、経済的価値が高く幅広い利用が見込まれる。
Figure 2022528047000513

Claims (9)


  1. Figure 2022528047000514
    （Ｉ）
    なる式Ｉ化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、結晶多形もしくは異性体であって、
    式中、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４はそれぞれ独立してＮ、Ｃ－Ｒ４から選ばれ、
    Ｒ１はＣ１～６アルキル基、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル基、
    Figure 2022528047000515
    から選ばれ、
    Ｒ２はＨ、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～８シクロアルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、アリル基、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－Ｃ１～６アルキル基から選ばれ、
    Ｒ３はＨ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル基から選ばれ、
    Ｒ４はＨ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１～６アルキル基、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル基から選ばれ、
    Ｒ５は－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲａＲｂ、－（ＣＨ２）－（ＣＯ）－Ｎ（ＣＨ３）２、３～１０員の複素環から選ばれ、前記３～１０員の複素環は任意選択で１～３つのＲ６によって置換されてもよく、または、
    Ｒ４とＲ５が接続して３～８員の複素環が形成され、前記３～８員の複素環は任意選択でＣ１～６アルキル基によって置換されてもよく、
    Ｒ６はＣ１～６アルキル基、Ｃ３～８シクロアルキル基、－（ＣＯ）－ＮＨ２、－ＣＨ２（ＣＯ）ＯＨ、－ＣＨ２（ＣＯ）ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２（ＣＯ）ＮＨＯＨ、－（ＣＨ２）２－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＨ、－（ＣＯ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル基、３～８員の複素環から選ばれ、前記３～８員の複素環は任意選択でＣ１～６アルキル基またはＣ３～８シクロアルキル基によって置換されてもよく、
    Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１～６アルキル基から選ばれ、前記アルキル基は任意選択で－ＮＲｃＲｄによって置換されてもよく、
    Ｒｃ、Ｒｄはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１～６アルキル基から選ばれ、
    ｍは０、１、２、３または４であり、
    ｎは独立して１、２、３または４であり、
    ｐは１または２である、前記式Ｉ化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、結晶多形もしくは異性体。
  2. Ｒ１は
    Figure 2022528047000516
    から選ばれ、
    好ましくは、Ｒ２はＣ１～６アルキル基、Ｃ３～８シクロアルキル基から選ばれ、
    好ましくは、Ｒ３はＨ、ハロゲンから選ばれ、
    好ましくは、Ｒ４はＨ、ハロゲンから選ばれ、
    好ましくは、Ｒ５は３～１０員の複素環から選ばれ、前記３～１０員の複素環は任意選択で１～３つのＲ６によって置換されてもよく、かつ、
    Ｒ６は３～８員の複素環から選ばれ、かつＲ６は任意選択でＣ１～６アルキル基によって置換されてもよい、請求項１に記載の化合物。
  3. Figure 2022528047000517
    Figure 2022528047000518
    Figure 2022528047000519
    Figure 2022528047000520
    Figure 2022528047000521
    Figure 2022528047000522
    Figure 2022528047000523
    Figure 2022528047000524
    Figure 2022528047000525
    Figure 2022528047000526
    Figure 2022528047000527
    Figure 2022528047000528
    Figure 2022528047000529
    Figure 2022528047000530
    Figure 2022528047000531
    Figure 2022528047000532
    Figure 2022528047000533
    Figure 2022528047000534
    Figure 2022528047000535
    Figure 2022528047000536
    Figure 2022528047000537
    Figure 2022528047000538
    なる化合物から選ばれる、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、溶媒和物、結晶多形もしくは異性体。

  4. Figure 2022528047000539
    （ＩＩ）
    なる式ＩＩ化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、結晶多形もしくは異性体であって、
    式中、
    Ｒ１はＣ１～６アルキル基、
    Figure 2022528047000540
    から選ばれ、
    Ｒ２はＨ、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～８シクロアルキル基、アリル基、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－Ｃ１～６アルキル基から選ばれ、
    Ｒ３はＨ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル基から選ばれ、
    Ｒ４はＨ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１～６アルキル基、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル基から選ばれ、
    Ｒ５は－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲａＲｂ、－（ＣＨ２）－（ＣＯ）－Ｎ（ＣＨ３）２、３～８員の複素環から選ばれ、前記３～８員の複素環は任意選択で１～３つのＲ６によって置換されてもよく、または、
    Ｒ４とＲ５が接続して３～８員の複素環が形成され、前記３～８員の複素環は任意選択でＣ１～６アルキル基によって置換されてもよく、
    Ｒ６はＣ１～６アルキル基、Ｃ３～８シクロアルキル基、－ＮＲｃＲｄ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＨ、－（ＣＯ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル基、３～８員の複素環から選ばれ、前記３～８員の複素環は任意選択でＣ１～６アルキル基またはＣ３～８シクロアルキル基によって置換されてもよく、
    Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１～６アルキル基から選ばれ、前記アルキル基は任意選択で－ＮＲｃＲｄによって置換されてもよく、
    Ｒｃ、Ｒｄはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１～６アルキル基から選ばれ、
    ｍは０、１、２、３または４であり、
    ｎは独立して１、２、３または４であり、
    ｐは１または２である、前記式ＩＩ化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、結晶多形もしくは異性体。
  5. Ｒ１は
    Figure 2022528047000541
    から選ばれ、
    好ましくは、Ｒ２はＣ１～６アルキル基、Ｃ３～８シクロアルキル基から選ばれ、
    好ましくは、Ｒ３はＨ、ハロゲンから選ばれ、
    好ましくは、Ｒ４はＨ、ハロゲンから選ばれ、
    好ましくは、Ｒ５は３～８員の複素環から選ばれ、前記３～８員の複素環は任意選択で１～３つのＲ６によって置換されてもよく、かつ、
    Ｒ６は３～８員の複素環から選ばれ、かつＲ６は任意選択でＣ１～６アルキル基によって置換されてもよい、請求項４に記載の化合物。
  6. Figure 2022528047000542
    Figure 2022528047000543
    Figure 2022528047000544
    Figure 2022528047000545

    Figure 2022528047000546
    Figure 2022528047000547
    Figure 2022528047000548
    Figure 2022528047000549
    Figure 2022528047000550
    Figure 2022528047000551
    Figure 2022528047000552
    Figure 2022528047000553
    Figure 2022528047000554
    Figure 2022528047000555
    Figure 2022528047000556
    Figure 2022528047000557
    Figure 2022528047000558
    Figure 2022528047000559
    Figure 2022528047000560
    Figure 2022528047000561
    なる化合物から選ばれる、請求項４に記載の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、溶媒和物、結晶多形もしくは異性体。
  7. 請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、結晶多形もしくは異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  8. 請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、結晶多形もしくは異性体、および請求項７に記載の組成物の、ＷＥＥ１活性に関連する疾患を治療するための薬物の製造における用途。
  9. 前記ＷＥＥ１活性に関連する疾患は肝がん、乳がん、悪性神経腫、黒色腫、成人脳腫瘍、小児脳腫瘍、卵巣がん、結腸がん、子宮がん、骨肉腫、肺がん、胃がん、頭頸部がんまたは白血病である、請求項８に記載の用途。
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