CN111542523B - 作为prmt5抑制剂的杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

本文描述了式I的化合物、式Ia的化合物和式Ib的化合物及其类似物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药。这些化合物抑制PRMT5，并且可用作参与细胞生长的疾病的治疗剂或改善剂，所述疾病如恶性肿瘤、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病等。

Description

作为PRMT5抑制剂的杂环化合物
发明的技术领域
本公开内容总体上涉及药物化学领域。特别地，本公开内容涉及对PRMT5蛋白具有活性的式I、式Ia或式Ib的PRMT5抑制性化合物、其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药的开发。
它还涉及表现出PRMT5抑制性活性的上述化合物的合成和表征。
本文描述的化合物是抑制PRMT5酶的取代的杂环化合物，并且可以用于治疗由PRMT5介导的病况或增生性病症或癌症。
发明背景
由精氨酸甲基转移酶(PRMT)进行的精氨酸的甲基化是与磷酸化和泛素化一样普遍的修饰(Larsen SC等人，Science Signaling,2016,9(443):RS9)。PRMT家族由九种蛋白组成，所述蛋白负责将甲基从S-腺苷甲硫氨酸(SAM)催化转移至精氨酸的胍氮原子(Bedford M.T.等人，Molecular Cell,2009,33:1-13；Yang Y等人，Nature ReviewCancer,2013,13:37-50)。
根据PRMT的催化活性，存在三种主要类别：I型(PRMT1、PRMT2，PRMT3、PRMT4、PRMT6和PRMT8)，II型(PRMT5和PRMT9)和III型(PRMT7)。在这些酶中，PRMT5是负责精氨酸单甲基化和对称二甲基化的主要酶。该蛋白是在广泛的细胞过程中具有关键生物学功能的调节蛋白。已知PRMT5的甲基化作用可调节基因组组构、转录、干细胞、原始生殖细胞、分化、细胞周期和剪接体组装。它与MEP50形成活性复合物，并将甲基从S-腺苷甲硫氨酸(SAM)转移到组蛋白和转录因子。这些甲基化作用形成单甲基化的和对称二甲基化的精氨酸残基。
人PRMT5首先被鉴定为Jak结合蛋白1(JBP1)(Pollack B.P.等人，J.BiologicalChemistry,1999,274(44):31531-42；Branscombe T.L.等人，J.Biological Chemistry,2001,276(35):32971-6)，并显示出它使Arg3上的组蛋白H2A、H4(H2AR3、H4R3)和Arg8上的组蛋白H3(H3R8)，以及包括P53(Jansson等人，Nature Cell Biology,2008,10(12):1431-9)和表皮生长因子受体(EGFR)(Hsu J.M.等人，Nature Cell Biology,2011,13(2):174-81)、NF-κB(Wei H.等人，Proc.Natl.Acad.Sci,2013,110(13):13516-21)在内的许多非组蛋白蛋白质甲基化。
PRMT5的活性在细胞信号传导、染色质重塑和基因表达的控制中具有重要作用，并因此在诸如癌症、肾脏和心脏疾病以及神经系统病症的疾病中具有重要作用。它主要作为辅阻遏物(转录阻遏物)发挥功能，其中H4R3me2s抗体被DNA甲基转移酶DNMT3a识别。一经募集，DNMT3a使邻近的DNA甲基化，从而进一步增强PMRT5对相关基因的阻抑(Fabbrizo E.等人，EMBO Reports,2002,3(7):641-5；Zhao Q.等人，Nature Structural and MolecularBiology,2009,16:304-11)。PRMT5除了是转录阻遏物外，还和PRMT7一起在通过甲基化剪接体蛋白(Sm蛋白D1、D3、B/B'等)的mRNA剪接中发挥重要作用，这些剪接体蛋白然后被组装成核小核糖核蛋白(snRNP)。由于这个原因，缺乏PRMT5的细胞在剪接中具有许多缺陷(BrahmsH等人，RNA,2001,7(11):1531-42；Meister G等人，EMBO J,2002,21(21):5853-63；StopaN.等人，Cellular and Molecular Life Sciences,2015,72(11):2014-59)。
PRMT5作为参与肿瘤发生和干细胞维持的重要酶而出现，因为它在几种癌症类型中高度表达，包括卵巢癌、肺癌、淋巴样癌、胶质母细胞瘤、结肠癌、黑色素瘤、胃癌、膀胱癌和生殖细胞肿瘤(Eckert D.等人，BMC Developmental Biology,2008,8(106):1-11；Gu Z.等人，Biochemistry J,2012,446(2):235-41；Bao X.等人，J.Histochem Cytochem,2013,61(3):206-17；Nicholas C.等人，PLoS ONE,2013,8(9):e74710；Stopa N.等人，Cellularand Molecular Life Sciences,2015,72(11):2014-59)。
因此认为PRMT5是临床相关的靶标并具有潜力。PRMT5抑制剂正在按照申请例如WO2017153518Α1、WO2017153186A1、WO2016034671A1、WO216034673A1、WO2016034675A1、WO2016022605A1和WO2015200677A2中的说明进行开发。然而，仍然需要新型有效的PRMT5抑制剂作为抗癌疗法。
发明内容
在本公开内容的一方面，提供了式I的化合物、其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药，其中
其中A选自----代表任选的单键或双键；n是0或1；m是0-2；p是1或2；o是1-3；R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自氢、卤素、羟基或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被选自羟基或卤素的一个或多个基团取代；R7和R12独立地选自氢或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被C5-6芳基取代，并且其中C5-6芳基任选地被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基或氰基的一个或多个基团取代；R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c和R13d独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；X、Y和Z独立地选自CR10、NR10、O或S；W和B独立地选自N或C；R8不存在或者选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂芳基或C3-15杂环基；以及R10选自氢、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氨基、肼基、甲酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基氨基、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SF5、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra或者具有1-5个选自N、S或O的杂原子的3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被选自卤素、羟基、氰基、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C(O)Rb或者具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环的一个或多个基团取代，其中具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被C(O)Rb取代，并且其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂环基或C3-15杂芳基，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和C3-15杂芳基任选地被选自卤素、氰基或C1-6烷基的一个或多个取代基取代；或者Ra和Rb能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环。
在本公开内容的一方面，提供了式Ia的化合物、其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药，其中
A选自n是0或1；m是0-2；o是1-3；R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自氢、卤素、羟基或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被选自羟基或卤素的一个或多个基团取代；R7和R12独立地选自氢和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被C5-6芳基取代，并且其中C5-6芳基任选地被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基或氰基的一个或多个基团取代；R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c和R13d独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；Y1、Y2和Y3独立地选自N或CH；W选自N或C；R8不存在或者选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂芳基或C3-15杂环基；以及R10选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氨基、肼基、甲酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、具有1-5个选自N、S或O的杂原子的3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环、C1-6烷基氨基、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SF5、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa或SO2Ra，其中C5-6芳基和3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被选自卤素、羟基、氰基、氧代、C3-6环烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C(O)Rb、具有1-5个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环的一个或多个基团取代，其中具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被C(O)Rb取代，并且其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂环基和C3-15杂芳基，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和C3-15杂芳基任选地被选自卤素、氰基或C1-6烷基的一个或多个取代基取代；或者Ra和Rb能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环。
在本公开内容的一方面，提供了式Ib的化合物、其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药，其中
其中A选自n是0或1；m是0-2；p是1；o是1-3；R1、R2、R3和R4独立地选自氢、卤素、羟基或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被羟基或卤素取代；R5和R6独立地选自氢、C1-6烷基或卤素，其中C1-6烷基任选地被羟基或卤素取代；R7和R12独立地选自氢或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被C5-6芳基取代，并且其中C5-6芳基任选地被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基或氰基的一个或多个基团取代；R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c和R13d独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；X、Y和Z独立地选自CR10、NR10、O或S；W选自N或C；R8不存在或者选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂芳基或C3-15杂环基；以及R10选自氢、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氨基、肼基、甲酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基氨基、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra或者具有1-5个选自N、S或O的杂原子的3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被选自卤素、羟基、氧代、C3-6环烷基、C(O)Rb、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或者具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环的一个或多个基团取代，其中3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被C(O)Rb取代，并且其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂环基或C3-15杂芳基，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和C3-15杂芳基任选地被选自卤素、氰基或C1-6烷基的一个或多个取代基取代；或者Ra和Rb能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环。
本公开内容还描述了制备式I的化合物、式Ia的化合物、或式Ib的化合物、其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药的方法。
本公开内容还涉及药物组合物，其包含式I的化合物、式Ia的化合物、或式Ib的化合物、或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体，所述药物组合物任选地与一种或多种其他药物组合物组合。
本公开内容还涉及用于治疗和/或预防包括癌症和感染性疾病在内的各种疾病的方法，包括向患有增生性病症或癌症的个体施用治疗有效量的式I的化合物、式Ia的化合物、或式Ib的化合物、或药物组合物，以及向有需要的个体施用其他临床相关的细胞毒剂或非细胞毒剂。
参考以下描述，将更好地理解本发明主题的这些和其他特征、方面和优点。提供本发明内容是为了以简化形式介绍一些概念。本发明内容既不旨在确定本公开内容的关键特征或必要特征，也不旨在用于限制主题的范围。
详述
本领域技术人员将意识到，除了具体描述的内容以外，本公开内容可以进行变化和修改。应该理解，本公开内容包括所有这样的变化和修改。本公开内容还单独地或共同地包括在该说明书中提及或指示的所有这样的步骤、特征、组合物和化合物，以及这样的步骤或特征中的任一个或多个的任一组合和所有组合。
定义
为了方便起见，在进一步描述本公开内容之前，在此收集说明书和实施例中采用的某些术语。这些定义应根据本公开内容的其余部分来阅读，并且应被本领域技术人员理解。本文使用的术语具有本领域技术人员公认和已知的含义，然而，为了方便和完整起见，下面列出了特定的术语及其含义。
冠词“一个/一种(a)”、“一个/一种(an)”和“所述”用于指代该冠词的语法对象中的一个(种)或一个(种)以上(即，至少一个(种))。
在整个说明书和所附权利要求中，除非上下文另有要求，否则词语“包括”以及诸如“包含”和“含有”之类的变型将被理解为意指包括所述的整数或步骤或者整数的组，但不排除任何其他整数或步骤或者整数或步骤的组。
术语“包括”用于意指“包括但不限于”。“包括”和“包括但不限于”可以互换使用。
在本文以及在整个本公开内容中给出的结构式中，除非另外具体说明，否则以下术语已被指明含义。
术语“有效量”是指式Ib的化合物、式Ia的化合物和式I的化合物单独地或当存在于药物组合物中时产生生物反应的量或浓度。当在体内或体外进行测量时，术语有效量或有效剂量可以互换使用。
术语“细胞毒剂”或“抑制剂”用于鉴定能够杀死包括癌细胞在内的细胞的任何试剂或药物。这些试剂或抑制剂可阻止癌细胞的生长和分裂，并可导致肿瘤尺寸缩小。
术语“非细胞毒剂”或“抑制剂”用于鉴定不直接杀死细胞而是影响细胞转运和代谢功能以最终导致细胞死亡的任何试剂或抑制剂。
术语“免疫检查点抑制剂试剂”或“免疫调节剂试剂”用于鉴定阻断由一些类型的免疫系统细胞(如T细胞)和一些癌细胞产生的某些蛋白质的任何试剂或抑制剂。这些蛋白质有助于抑制免疫应答，并可以防止T细胞杀死癌细胞。当这些蛋白质被阻断时，免疫系统的“制动器”被释放，T细胞能够更好地杀死癌细胞。免疫检查点抑制剂包括针对诸如CD27、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、0X40、GITR、CSF1R、JAK、PI3Kδ、PI3Kγ、TAM、精氨酸酶、CD137(也称为4-1ΒΒ)、ICOS、A2AR、Β7-Η3、Β7-Η4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、VISTA、PD-1、PD-L1和PD-L2的免疫检查点分子的抑制剂。在整个本公开内容中，术语“免疫调节剂试剂”和“免疫检查点抑制剂”可以互换使用。
术语“烷基”是指具有指定碳原子数的直链或支链脂肪族烃基，其通过单个原子与分子的其余部分连接，可以任选地被本公开内容中下文所描述的一个或多个取代基取代。例如但不限于，C1-6烷基是指具有1-6个碳原子、或1-5个碳原子或1-4个碳原子的烷基。烷基可以是直链或支链的基团。代表性的支链烷基具有一个、两个或三个分支。优选的烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等。
术语“烯基”是指含有碳-碳双键的脂肪族烃基，其可以是具有约2-6个碳原子的直链或支链，可以任选地被本公开内容中下文所描述的一个或多个取代基取代。优选的烯基包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳叁键并且具有2-6个碳原子的直链或支链烃基，其可以任选地被如本公开内容中下文所描述的一个或多个取代基取代。优选的炔基包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
术语“烷氧基”是指经由氧键连接至分子其余部分的如上定义的烷基，其可以任选地被本公开内容中下文所描述的一个或多个取代基取代。例如，C1-6烷氧基是指经由氧键连接至分子其余部分的具有1-6个碳原子、1-4个碳原子或1-3个碳原子的烷基。优选的烷氧基包括但不限于–OCH3(甲氧基)、–OC2H5(乙氧基)等。
术语“烷基氨基”是指经由氨基键连接至分子其余部分的如上定义的烷基，其可以任选地被本公开内容中下文所描述的一个或多个取代基取代。例如，C1-6烷基氨基是指经由氨基键连接至分子其余部分的具有1-6个碳原子或1-4个碳原子的烷基。优选的烷基氨基包括但不限于-NHCH3-、-N(CH3)2等。
术语“卤代烷基”是指经由烷基键连接至分子其余部分的含有卤素的如上定义的烷基。例如，C1-6卤代烷基是指经由卤素连键连接至分子的其余部分的具有1-6个碳原子或1-4个碳原子的烷基。优选的卤代烷基包括但不限于-CH2-Cl-、-CHCl2、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基等。
术语“卤代烷氧基”是指经由氧键连接至分子其余部分的含有卤素的如上定义的烷氧基。例如，C1-6卤代烷氧基是指经由烷氧基的氧键连接至分子其余部分的具有1-6个碳原子或1-4个碳原子烷氧基。优选的卤代烷氧基包括但不限于-OCH2-Cl-、-OCHCl2等。
术语“卤素”是指卤素基团，例如氟、氯、溴或碘。
术语“环烷基”是指约3至6个碳原子的非芳族单环状或多环状环系统，其可以任选地被本公开内容中下文所描述的一个或多个取代基取代。多环状环表示包含两个或更多个具有一个或多个共有的环碳原子的环系统的烃系统，即螺环、稠合或桥接结构。例如但不限于，C3-6环烷基是指具有3至6个成员原子的环烷基。优选的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基、全氢萘基、金刚烷基、降金刚烷基(noradamantyl)和降冰片基、桥接的环状基团或螺二环基团，例如螺[4.4]壬-2-基等。
术语“芳基”是指具有指定碳原子数(5个至6个)的芳族环，其可以任选地被本公开内容中下文所描述的一个或多个取代基取代。例如，C5-6芳基是指具有5个或6个成员原子、或者6个成员原子的芳基。优选的芳基包括但不限于苯基、萘基、二氢茚基、联苯基等。
术语“杂芳基”是指如上文所定义的芳族杂环状环基团，其可以任选地被本公开内容中下文所描述的一个或多个取代基取代。杂芳基环基团可以在导致形成稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接至主结构。“杂芳基”包括吡啶基、四唑基和吡唑基。
术语“杂环基”是指可以任选地被本公开内容中下文所描述的一个或多个取代基取代的杂环状环基团。杂环基环基团可以在导致形成稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接至主结构。此外，术语“杂环基”是指稳定的3-15元环基团，其由碳原子和1至5个选自氮、磷、氧和硫的杂原子组成。为了本公开内容的目的，杂环状环基团可以是单环状、双环状或三环状环系统，并且杂环状环基团中的氮、磷、碳、氧或硫原子可以任选地被氧化成各种氧化态。另外，氮原子可以任选被季铵化；并且环基团可以是部分饱和的或完全饱和的。优选的杂环基包括但不限于氮杂环丁烷基、吖啶基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、咔唑基、噌啉基、二氧戊环基、吲嗪基、萘啶基、全氢化氮杂卓基(perhydroazepinyl)、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、吡啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔噁啉基(qunioxalinyl)、喹啉基、异喹啉基、四唑基、咪唑基、四氢异喹啉基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、2-氧氮杂卓基、氮杂卓基、吡咯基、4-哌啶酮基(piperidonyl)、吡咯烷基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑啉基、三唑基、二氢茚基、异噁唑基、异噁唑烷基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、噻吩基、吗啉基、硫代吗啉基、噻吗啉基亚砜(thiamorpholinylsulfoxide)、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、苯并二氢吡喃基和异苯并二氢吡喃基。
此外，式I的化合物、式Ia的化合物或式Ib的化合物可以是其衍生物、类似物、立体异构体、非对映异构体、几何异构体、多晶型物、溶剂化物、共晶体、中间体、水合物、代谢物、前药或药学上可接受的盐和组合物。
应理解，式I、式Ia或式Ib的化合物家族中包括异构体形式，其包括处于“E”或“Z”构型异构体或者E和Z异构体的混合物的非对映异构体、对映异构体、互变异构体和几何异构体。还应理解，本领域技术人员可以通过物理和/或化学方法分离一些异构体形式，如非对映异构体、对映异构体和几何异构体。
本文公开的化合物可以以单一的立体异构体、外消旋体和/或对映异构体和/或非对映异构体的混合物形式存在。所有这些单一的立体异构体、外消旋体及其混合物都在所描述的主题的范围内。
本文公开的化合物包括氢、碳、氧、氟、氯、碘和硫的同位素，其可以掺入化合物中，例如但不限于2H(D)、3H(T)、11C、13C、14C、15N、18F、35S、36Cl和125I。其中原子被例如放射性同位素，如3H、13C、14C等同位素标记的本公开内容的化合物可用于代谢研究、动力学研究以及成像技术，如用于了解药物的组织分布的正电子发射断层扫描。本公开内容中用氘置换氢的化合物，可改善代谢稳定性和药物的药代动力学性质，如体内半衰期。本公开内容中同位素标记的18F的化合物可用作PET成像研究。
式I的化合物、式Ia的化合物或式Ib的化合物及其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药也可以被称为“本公开内容的化合物”。
术语“多晶型物”是指相同分子的晶体形式，并且不同的多晶型物可具有不同的物理性质，如，例如，熔化温度、熔化热、溶解度、溶解速率和/或振动光谱，这是分子在晶格中的排列或构象的结果。本文描述的化合物也可表现出多晶型性。本公开内容还包括本公开内容的化合物的不同多晶型物。术语“多晶型物”是指物质的特定晶态，具有特定的物理性质，如X射线衍射、IR光谱、熔点等。
关于基团，术语“取代的”表示连接至基团内的一个成员原子上的氢原子被取代。应当理解的是，术语“取代的”包括隐含的规定，该取代遵照取代的原子和取代基的允许的化合价，并且该取代产生稳定的化合物(即，化合物不会自发进行转化，如重排、环化反应或消去反应)。在某些实施方案中，单个原子可以被一个以上取代基取代，只要这种取代遵照原子的允许的化合价即可。本文为每个取代的或任选取代的基团定义了合适的取代基。
术语“前药”是指式I的化合物的前体，其在施用时通过代谢过程经历化学转化，然后成为活性药理学物质。本文描述的是式I的化合物、式Ia的化合物或式Ib的化合物的前药，其在施用时通过代谢过程经历化学转化，然后成为活性药理学物质。通常，此类前药将是本公开内容的化合物的功能性衍生物，其易于在体内转化为本公开内容的化合物。
本文描述的化合物也可以以任何固体或液体物理形式制备，例如，化合物可以是结晶形式、无定形形式并且具有任何粒径。此外，化合物颗粒可以被微粉化或纳米化，或者可以是团聚的微粒状颗粒、粉末、油、油性悬浮液或任何其他形式的固体或液体物理形式。
短语“药学上可接受的”是指这样的化合物或组合物，其是生理学上可耐受的，并且当施用至哺乳动物时通常不产生过敏反应或类似的不良反应，包括但不限于胃部不适或头晕。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指保留主题化合物的期望生物活性并且表现出最小的不期望的毒理作用的盐。形成本公开内容一部分的药学上可接受的盐包括衍生自无机碱，如Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、铵、取代的铵盐、铝盐等的盐；诸如N,N'-二乙酰基乙二胺、葡糖胺、三乙胺、胆碱、二环己胺、苄胺、三烷基胺、硫胺、胍、二乙醇胺、α-苯乙胺、哌啶、吗啉、吡啶、羟乙基吡咯烷、羟乙基哌啶等有机碱的盐。盐还包括诸如甘氨酸、丙氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、赖氨酸、精氨酸、苯丙氨酸、胍等氨基酸的盐。盐可以适当地包括酸加成盐，其是硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、氢卤酸盐(hydrohalides)、乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、扑酸盐(palmoates)、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、羟萘甲酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、甘油磷酸盐、酮戊二酸盐等。
术语“蛋白质精氨酸甲基转移酶”和“PRMT”意指将甲基转移至组蛋白或蛋白质中的精氨酸的酶家族中的任一种。
术语“蛋白质精氨酸甲基转移酶抑制剂”或“蛋白质精氨酸甲基转移酶的抑制剂”用于鉴定能够与蛋白质精氨酸甲基转移酶相互作用并抑制其活性(更具体地，其酶促活性)的化合物。抑制蛋白质精氨酸甲基转移酶的酶促活性意指降低蛋白质精氨酸甲基转移酶对组蛋白或其他蛋白质中的精氨酸残基进行甲基化的能力。
术语“蛋白质精氨酸甲基转移酶抑制剂5”或“蛋白质精氨酸甲基转移酶5的抑制剂或PRMT5抑制剂”用于鉴定能够与蛋白质精氨酸甲基转移酶相互作用并抑制其活性(更具体地，其酶促活性)的化合物。抑制蛋白质精氨酸甲基转移酶5的酶活性意指降低蛋白质精氨酸甲基转移酶5对组蛋白或其他蛋白质中的精氨酸残基进行对称二甲基化的能力。
本公开内容还提供了治疗患者的癌症的方法，包括施用治疗有效量的式I的化合物、式Ia的化合物或式Ib的化合物。本公开内容还提供了用于治疗增生性病况或癌症的方法，包括在存在或不存在需要的其他临床相关的细胞毒剂或非细胞毒剂的情况下，对患有增生性病况或癌症的个体施用治疗有效量的式I的化合物、式Ia的化合物或式Ib的化合物。
本公开内容提供了治疗由细胞增殖和/或血管生成的破坏以及随后的转移引起的、与之相关或伴随的病症的方法，包括施用治疗有效量的式I的化合物、式Ia的化合物或式Ib的化合物。
本公开内容提供了治疗患者的癌症的方法，包括施用有效量的式I的化合物、式Ia的化合物或式Ib的化合物。癌症可以是血液恶性肿瘤或实体瘤。血液恶性肿瘤选自B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤和白血病。在实体瘤的情况下，肿瘤选自乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、头癌、颈癌、肾癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌和脑癌。
如上所述，本公开内容的化合物可用于治疗增生性疾病。增生性疾病包括例如肿瘤疾病和/或肿瘤转移。本公开内容的化合物可用于治疗用其他化学疗法难以治疗的增生性疾病、或因多药耐药性而导致的用其他疗法难以治疗的肿瘤。
本公开内容的化合物能够减慢肿瘤生长、使肿瘤生长停止或导致肿瘤消退，并且防止肿瘤转移(包括微转移)的形成和转移(包括微转移)的生长。另外，它们可用于表皮增生。
本公开内容的式I化合物可以用作癌症的预防剂或治疗剂。癌症的实例包括但不限于乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、食道癌、十二指肠癌、舌癌、咽癌、脑肿瘤、神经鞘瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肝癌、肾癌、胆管癌、子宫体癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、皮肤癌、血管瘤、恶性淋巴瘤、恶性黑色素瘤、甲状腺癌、骨肿瘤、血管纤维瘤、视网膜母细胞瘤、阴茎癌、小儿实体癌、淋巴瘤、骨髓瘤和白血病(包括，例如急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性中性粒细胞白血病、慢性嗜酸性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)或毛细胞白血病)。
“联合疗法”包括将主题化合物与其他生物活性成分(例如但不限于不同的抗肿瘤剂)和非药物疗法(例如但不限于外科治疗或放射治疗)进一步联合施用。本文描述的化合物可与其他药物活性化合物组合使用，优选地，其将增强本公开内容的化合物的作用。该化合物可与其他药物疗法同时或依次施用。
在一个实施方案中，本公开内容提供了抑制PRMT5活性的方法，包括向需要治疗的患者施用足够抑制PRMT5活性的量的包含式I的化合物、式Ia的化合物或式Ib的化合物和药学上可接受的载体的组合物。
在该实施方案的一方面，本公开内容提供了式I的化合物，其用于抑制PRMT5。在相关的方面，本公开内容提供了式I的化合物、式Ia的化合物或式Ib的化合物在制备用于抑制PRMT5的药物中的用途。
在一个实施方案中，本公开内容提供了治疗和/或预防神经退行性疾病或病症的方法，包括向需要治疗的患者施用治疗有效量的包含式I的化合物、式Ia的化合物或式Ib的化合物和药学上可接受的载体的组合物。
在该实施方案的一方面，本公开内容提供了式I的化合物，其用于治疗和/或预防神经退行性病症或病况。在相关的方面，本公开内容提供了式I的化合物、式Ia的化合物或式Ib的化合物在制备用于治疗和/或预防神经退行性病症或病况的药物中的用途。
在另一方面，可以通过将式I的化合物、式Ia的化合物或式Ib的化合物与一种或多种单独的试剂(不限于诸如DNA甲基转移酶、热休克蛋白(例如HSP90)、激酶、表观遗传和其他基质金属蛋白酶等靶标)组合来在联合疗法中施用所述化合物。
在另一方面，主题化合物可以与抑制一个或多个生物靶标的抗肿瘤剂(例如小分子、细胞毒剂、非细胞毒剂、单克隆抗体、反义RNA和融合蛋白)组合。与通过单独试剂中的任一种所达到的功效相比，这种组合可以增强治疗功效，并且可以预防或延迟抗性变体的出现。
在又一方面，主题化合物可以与免疫学药物组合，所述免疫学药物不限于PDL-1、IDO、TDO、CTLA4或参与免疫调节的任何其他药物。
如背景部分所论述的，PRMT5酶在癌症和其他相关疾病中发挥重要作用。因此，需要PRMT5抑制剂用于治疗癌症以及与PRMT5过表达有关的其他疾病或病况。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式I的化合物、其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药，其中
其中A选自----代表任选的单键或双键；n是0或1；m是0-2；p是1或2；o是1-3；R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自氢、卤素、羟基或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被选自羟基或卤素的一个或多个基团取代；R7和R12独立地选自氢或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被C5-6芳基取代，并且其中C5-6芳基任选地被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基或氰基的一个或多个基团取代；R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c和R13d独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；X、Y和Z独立地选自CR10、NR10、O或S；W和B独立地选自N或C；R8不存在或者选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂芳基或C3-15杂环基；以及R10选自氢、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氨基、肼基、甲酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基氨基、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SF5、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra或者具有1-5个选自N、S或O的杂原子的3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被选自卤素、羟基、氰基、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C(O)Rb或者具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环的一个或多个基团取代，其中具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被C(O)Rb取代，并且其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂环基或C3-15杂芳基，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和C3-15杂芳基任选地被选自卤素、氰基或C1-6烷基的一个或多个取代基取代；或者Ra和Rb能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环。/>
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式I的化合物、其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药，其中
A是----代表任选的单键或双键；n是0或1；m是0-2；p是1或2；o是1-3；R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自氢、卤素、羟基或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被选自羟基或卤素的一个或多个基团取代；R7和R12独立地选自氢或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被C5-6芳基取代，并且其中C5-6芳基任选地被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基或氰基的一个或多个基团取代；R11a、R11b、R11c和R11d独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；X、Y和Z独立地选自CR10、NR10、O或S；W和B独立地选自N或C；R8不存在或者选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂芳基或C3-15杂环基；以及R10选自氢、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氨基、肼基、甲酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基氨基、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SF5、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra或者具有1-5个选自N、S或O的杂原子的3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被选自卤素、羟基、氰基、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C(O)Rb或者具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环的一个或多个基团取代，其中具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被C(O)Rb取代，并且其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂环基或C3-15杂芳基，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和C3-15杂芳基任选地被选自卤素、氰基或C1-6烷基的一个或多个取代基取代；或者Ra和Rb能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式I的化合物、其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药，其中
A是----代表任选的单键或双键；n是0或1；m是0-2；p是1或2；o是1-3；R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自氢、卤素、羟基或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被选自羟基或卤素的一个或多个基团取代；R7和R12独立地选自氢或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被C5-6芳基取代，并且其中C5-6芳基任选地被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基或氰基的一个或多个基团取代；R13a、R13b、R13c和R13d独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；X、Y和Z独立地选自CR10、NR10、O或S；W和B独立地选自N或C；R8不存在或者选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂芳基或C3-15杂环基；以及R10选自氢、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氨基、肼基、甲酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基氨基、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SF5、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra或者具有1-5个选自N、S或O的杂原子的3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被选自卤素、羟基、氰基、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C(O)Rb或者具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环的一个或多个基团取代，其中具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被C(O)Rb取代，并且其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂环基或C3-15杂芳基，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和C3-15杂芳基任选地被选自卤素、氰基或C1-6烷基的一个或多个取代基取代；或者Ra和Rb能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式I的化合物、其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药，其中A选自----代表任选的单键或双键；n是0或1；m是0-2；p是1；o是1或2；R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自氢、卤素、羟基或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被选自羟基和卤素的一个或多个基团取代；R7和R12独立地选自氢或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被C5-6芳基取代，并且其中C5-6芳基任选地被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基或氰基的一个或多个基团取代；R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c和R13d独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；X、Y和Z独立地选自CR10、NR10、O或S；W和B独立地选自N或C；R8不存在或者选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂芳基或C3-15杂环基；以及R10选自氢、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氨基、肼基、甲酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基氨基、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SF5、SRa、SORa、SO2Ra或者具有1-5个选自N、S或O的杂原子的3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环，其中C5-6芳基、C3-6环烷基，并且3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被选自卤素、羟基、氰基、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C(O)Rb或者具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环的一个或多个基团取代，其中具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被C(O)Rb取代，并且其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-6环烷基、C3-15杂环基或C3-15杂芳基，其中C5-6芳基和C3-15杂芳基任选地被选自卤素、氰基或C1-6烷基的一个或多个取代基取代；或者Ra和Rb能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环。
在本公开的一个实施方案中，提供了式Ia的化合物、其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药，其中
A选自n是0或1；m是0-2；o是1-3；R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自氢、卤素、羟基或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被选自羟基或卤素的一个或多个基团取代；R7和R12独立地选自氢和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被C5-6芳基取代，并且其中C5-6芳基任选地被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基或氰基的一个或多个基团取代；R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c和R13d独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；Y1、Y2和Y3独立地选自N或CH；
W选自N或C；R8不存在或者选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂芳基或C3-15杂环基；以及R10选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氨基、肼基、甲酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、具有1-5个选自N、S或O的杂原子的3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环、C1-6烷基氨基、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SF5、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa或SO2Ra，其中C5-6芳基和3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被选自卤素、羟基、氰基、氧代、C3-6环烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C(O)Rb、具有1-5个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环的一个或多个基团取代，其中具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被C(O)Rb取代，并且其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂环基和C3-15杂芳基，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和C3-15杂芳基任选地被选自卤素、氰基或C1-6烷基的一个或多个取代基取代；或者Ra和Rb能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式Ia的化合物、其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药，其中A选自n是0或1；m是0-2；o是1-3；R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自氢、卤素、羟基和C1-5烷基，其中C1-5烷基任选地被选自羟基或卤素的一个或多个基团取代；R7和R12独立地选自氢和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被C5-6芳基取代，其中C5-6芳基任选地被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基或氰基的一个或多个基团取代；R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c和R13d独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；Y1、Y2和Y3独立地选自N或CH；W选自N或C；R8不存在或者选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂芳基或C3-15杂环基；以及R10选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氨基、肼基、甲酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、具有1-5个选自N、S或O的杂原子的3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环、C1-6烷基氨基、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SF5、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa和SO2Ra，其中C5-6芳基和3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被选自卤素、羟基、氰基、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环的一个或多个基团取代，其中具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被C(O)Rb取代，并且其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂环基和C3-15杂芳基，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和C3-15杂芳基任选地被选自卤素、氰基或C1-6烷基的一个或多个取代基取代；或者Ra和Rb能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式Ia的化合物、其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药，其中A选自n是0或1；m是0-2；o是1-3；R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自氢、卤素、羟基和C1-4烷基，其中C1-4烷基任选地被选自羟基或卤素的一个或多个基团取代；R7和R12独立地选自氢和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被C5-6芳基取代，其中C5-6芳基任选地被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基或氰基的一个或多个基团取代；R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c和R13d独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；Y1、Y2和Y3独立地选自N或CH；W选自N或C；R8不存在或者选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂芳基或C3-15杂环基；以及R10选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氨基、肼基、甲酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、具有1-5个选自N、S或O的杂原子的3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环、C1-6烷基氨基、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SF5、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa和SO2Ra，其中C5-6芳基和3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被选自卤素、羟基、氰基、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环的一个或多个基团取代，其中具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被C(O)Rb取代，并且其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂环基和C3-15杂芳基，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和C3-15杂芳基任选地被选自卤素、氰基或C1-6烷基的一个或多个取代基取代；或者Ra和Rb能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式Ia的化合物、其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药，其中A选自n是0或1；m是0-2；o是1-3；R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自氢、卤素、羟基或C1-4烷基，其中C1-4烷基任选地被选自羟基或卤素的一个或多个基团取代；R7和R12独立地选自氢或C1-4烷基，其中C1-4烷基任选地被C6芳基取代，并且其中C6芳基任选地被选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基或氰基的一个或多个基团取代；R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c和R13d独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；Y1、Y2和Y3独立地选自N或CH；W选自N或C；R8不存在或者选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂芳基和C3-15杂环基；以及R10选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氨基、肼基、甲酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、具有1-5个选自N、S或O的杂原子的3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环、C1-6烷基氨基、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SF5、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa和SO2Ra，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被选自卤素、羟基、氰基、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C(O)Rb或者具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环的一个或多个基团取代，并且其中具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被C(O)Rb取代，其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂环基和C3-15杂芳基，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和C3-15杂芳基任选地被选自卤素、氰基或C1-6烷基的一个或多个取代基取代；或者Ra和Rb能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式Ia的化合物、其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药，其中A选自n是0或1；m是0或1；o是1-3；R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自氢、卤素、羟基或C1-4烷基，其中C1-4烷基任选地被选自羟基或卤素的一个或多个基团取代；R7和R12独立地选自氢或C1-4烷基，其中C1-4烷基任选地被C6芳基取代，并且其中C6芳基任选地被选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基或氰基的一个或多个基团取代；R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c和R13d独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；Y1、Y2和Y3独立地选自N或CH；W选自N或C；R8不存在或者选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂芳基和C3-15杂环基；以及R10选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氨基、肼基、甲酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、具有1-5个选自N、S或O的杂原子的3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环、C1-6烷基氨基、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SF5、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa和SO2Ra，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被选自卤素、羟基、氰基、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C(O)Rb或者具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环的一个或多个基团取代，并且其中具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被C(O)Rb取代，其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂环基和C3-15杂芳基，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和C3-15杂芳基任选地被选自卤素、氰基或C1-6烷基的一个或多个取代基取代；或者Ra和Rb能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式Ia的化合物、其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药，其中A选自n是0或1；m是0或1；o是1-3；R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自氢、卤素、羟基和C1-4烷基，其中C1-4烷基任选地被选自羟基、氟、氯或溴的一个或多个基团取代；R7和R12独立地选自氢和C1-4烷基，其中C1-4烷基任选地被C6芳基取代，并且其中C6芳基任选地被选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基或氰基的一个或多个基团取代；R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c和R13d独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；Y1、Y2和Y3独立地选自N或CH；W选自N或C；R8不存在或者选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂芳基和C3-15杂环基；以及R10选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氨基、肼基、甲酰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、具有1-5个选自N、S或O的杂原子的3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环、C1-4烷基氨基、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SF5、SONRaRb、SO2NRaRb、ORa、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、OC(O)NRaRb、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa和SO2Ra，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被选自卤素、羟基、氰基、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C(O)Rb、具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环的一个或多个基团取代，其中具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被C(O)Rb取代，并且其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-6环烷基、C3-15杂环基和C3-15杂芳基，其中C5-6芳基和C3-15杂芳基任选地被选自卤素、氰基或C1-6烷基的一个或多个取代基取代；或者Ra和Rb能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式Ia的化合物、其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药，其中A选自n是0；m是0；o是1-3；R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自氢、卤素、羟基和C1-4烷基，其中C1-4烷基任选地被选自羟基、氟、氯或溴的一个或多个基团取代；R7和R12独立地选自氢和C1-4烷基，其中C1-4烷基任选地被C6芳基取代，并且其中C6芳基任选地被选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基或氰基的一个或多个基团取代；R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c和R13d独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；Y1、Y2和Y3独立地选自N或CH；W选自N或C；R8不存在或者选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂芳基和C3-15杂环基；以及R10选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氨基、肼基、甲酰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、具有1-5个选自N、S或O的杂原子的3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环、C1-4烷基氨基、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SF5、SONRaRb、SO2NRaRb、ORa、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、OC(O)NRaRb、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa和SO2Ra，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被选自卤素、羟基、氰基、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C(O)Rb、具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环的一个或多个基团取代，其中具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被C(O)Rb取代，并且其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-6环烷基、C3-15杂环基和C3-15杂芳基，其中C5-6芳基和C3-15杂芳基任选地被选自卤素、氰基或C1-6烷基的一个或多个取代基取代；或者Ra和Rb能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式Ia的化合物、其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药，其中A选自n是1；m是1；o是1-3；R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自氢、卤素、羟基和C1-4烷基，其中C1-4烷基任选地被选自羟基、氟、氯或溴的一个或多个基团取代；R7和R12独立地选自氢和C1-4烷基，其中C1-4烷基任选地被C6芳基取代，并且其中C6芳基任选地被选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基或氰基的一个或多个基团取代；R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c和R13d独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；Y1、Y2和Y3独立地选自N或CH；W选自N或C；R8不存在或者选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂芳基和C3-15杂环基；以及R10选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氨基、肼基、甲酰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、具有1-5个选自N、S或O的杂原子的3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环、C1-4烷基氨基、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SF5、SONRaRb、SO2NRaRb、ORa、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、OC(O)NRaRb、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa和SO2Ra，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被选自卤素、羟基、氰基、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C(O)Rb、具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环的一个或多个基团取代，其中具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被C(O)Rb取代，并且其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-6环烷基、C3-15杂环基和C3-15杂芳基，其中C5-6芳基和C3-15杂芳基任选地被选自卤素、氰基或C1-6烷基的一个或多个取代基取代；或者Ra和Rb能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式Ia的化合物、其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药，其中A是n是0；m是1；o是1-3；R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自氢、卤素、羟基和C1-4烷基，其中C1-4烷基任选地被选自羟基、氟、氯或溴的一个或多个基团取代；R7选自氢和C1-4烷基，其中C1-4烷基任选地被C6芳基取代，并且其中C6芳基任选地被选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基或氰基的一个或多个基团取代；R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c和R13d独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；Y1、Y2和Y3独立地选自N或CH；W选自N或C；R8不存在或者选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂芳基和C3-15杂环基；以及R10选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氨基、肼基、甲酰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、具有1-5个选自N、S或O的杂原子的3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环、C1-4烷基氨基、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SF5、SONRaRb、SO2NRaRb、ORa、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、OC(O)NRaRb、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa和SO2Ra，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被选自卤素、羟基、氰基、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C(O)Rb、具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环的一个或多个基团取代，其中具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被C(O)Rb取代，并且其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-6环烷基、C3-15杂环基和C3-15杂芳基，其中C5-6芳基和C3-15杂芳基任选地被选自卤素、氰基或C1-6烷基的一个或多个取代基取代；或者Ra和Rb能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式Ia的化合物、其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药，其中A是n是0；m是1；o是1-3；R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自氢、卤素、羟基和C1-4烷基，其中C1-4烷基任选地被选自羟基、氟、氯或溴的一个或多个基团取代；R7和R12独立地选自氢和C1-4烷基，其中C1-4烷基任选地被C6芳基取代，并且其中C6芳基任选地被选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基或氰基的一个或多个基团取代；R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c和R13d独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；Y1、Y2和Y3独立地选自N或CH；W选自N或C；R8不存在或者选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂芳基和C3-15杂环基；以及R10选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氨基、肼基、甲酰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、具有1-5个选自N、S或O的杂原子的3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环、C1-4烷基氨基、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SF5、SONRaRb、SO2NRaRb、ORa、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、OC(O)NRaRb、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa和SO2Ra，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被选自卤素、羟基、氰基、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C(O)Rb、具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环的一个或多个基团取代，其中具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被C(O)Rb取代，并且其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-6环烷基、C3-15杂环基和C3-15杂芳基，其中C5-6芳基和C3-15杂芳基任选地被选自卤素、氰基或C1-6烷基的一个或多个取代基取代；或者Ra和Rb能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式Ia的化合物、其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药，其中A选自n是0或1；m是0或1；o是1-3；R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自氢、卤素、羟基和C1-4烷基，其中C1-4烷基任选地被选自羟基、氟、氯或溴的一个或多个基团取代；R7和R12独立地选自氢和C1-4烷基，其中C1-4烷基任选地被C6芳基取代，并且其中C6芳基任选地被选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基或氰基的一个或多个基团取代；R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c和R13d独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；Y1、Y2和Y3独立地选自N或CH；W是C；R8不存在或者选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂芳基和C3-15杂环基；以及R10选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氨基、肼基、甲酰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、具有1-5个选自N、S或O的杂原子的3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环、C1-4烷基氨基、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SF5、SONRaRb、SO2NRaRb、ORa、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、OC(O)NRaRb、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa和SO2Ra，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被选自卤素、羟基、氰基、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C(O)Rb、具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环的一个或多个基团取代，其中具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被C(O)Rb取代，并且其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-6环烷基、C3-15杂环基和C3-15杂芳基，其中C5-6芳基和C3-15杂芳基任选地被选自卤素、氰基或C1-6烷基的一个或多个取代基取代；或者Ra和Rb能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式Ia的化合物、其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药，其中A选自n是0或1；m是0或1；o是1-3；R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自氢、卤素、羟基和C1-4烷基，其中C1-4烷基任选地被选自羟基或溴的一个或多个基团取代；R7和R12独立地选自氢和C1-4烷基，其中C1-4烷基任选地被C6芳基取代，并且其中C6芳基任选地被选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基或氰基的一个或多个基团取代；R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c和R13d独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；Y1、Y2和Y3独立地选自N或CH；W选自N或C；R8不存在或者选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂芳基和C3-15杂环基；以及R10选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氨基、肼基、甲酰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、具有1-5个选自N、S或O的杂原子的3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环、C1-4烷基氨基、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SF5、SONRaRb、SO2NRaRb、ORa、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、OC(O)NRaRb、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa和SO2Ra，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被选自卤素、羟基、氰基、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C(O)Rb、具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环的一个或多个基团取代，其中具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被C(O)Rb取代，并且其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-6环烷基、C3-15杂环基和C3-15杂芳基，其中C5-6芳基和C3-15杂芳基任选地被选自卤素、氰基或C1-6烷基的一个或多个取代基取代；或者Ra和Rb能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式Ia的化合物、其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药，其中A选自n是0或1；m是0或1；o是1-3；R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自氢、卤素、羟基和C1-4烷基，其中C1-4烷基任选地被选自羟基、氟、氯或溴的一个或多个基团取代；R7选自氢或C1-4烷基；R12选自氢和C1-4烷基，其中C1-4烷基任选地被C6芳基取代，并且其中C6芳基任选地被选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基或氰基的一个或多个基团取代；R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c和R13d独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；Y1、Y2和Y3独立地选自N或CH；W选自N或C；R8不存在或者选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂芳基和C3-15杂环基；以及R10选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氨基、肼基、甲酰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、具有1-5个选自N、S或O的杂原子的3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环、C1-4烷基氨基、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SF5、SONRaRb、SO2NRaRb、ORa、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、OC(O)NRaRb、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa和SO2Ra，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被选自卤素、羟基、氰基、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C(O)Rb、具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环的一个或多个基团取代，其中具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被C(O)Rb取代，并且其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-6环烷基、C3-15杂环基和C3-15杂芳基，其中C5-6芳基和C3-15杂芳基任选地被选自卤素、氰基或C1-6烷基的一个或多个取代基取代；或者Ra和Rb能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式Ib的化合物、其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药，其中
其中A选自
n是0或1；m是0-2；p是1；o是1-3；R1、R2、R3和R4独立地选自氢、卤素、羟基或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被羟基或卤素取代；R5和R6独立地选自氢、C1-6烷基或卤素，其中C1-6烷基任选地被羟基或卤素取代；R7和R12独立地选自氢或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被C5-6芳基取代，并且其中C5-6芳基任选地被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基或氰基的一个或多个基团取代；R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c和R13d独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；X、Y和Z独立地选自CR10、NR10、O或S；W选自N或C；R8不存在或者选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂芳基或C3-15杂环基；以及R10选自氢、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氨基、肼基、甲酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基氨基、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra或者具有1-5个选自N、S或O的杂原子的3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被选自卤素、羟基、氧代、C3-6环烷基、C(O)Rb、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或者具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环的一个或多个基团取代，其中3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被C(O)Rb取代，并且其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂环基或C3-15杂芳基，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和C3-15杂芳基任选地被选自卤素、氰基或C1-6烷基的一个或多个取代基取代；或者Ra和Rb能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式Ib的化合物、其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药，其中A是n是0或1；m是0-2；p是1；o是1-3；R1、R2、R3和R4独立地选自氢、卤素、羟基或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被羟基或卤素取代；R5和R6独立地选自氢、C1-6烷基或卤素，其中C1-6烷基任选地被羟基或卤素取代；R7选自氢或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被C5-6芳基取代，并且其中C5-6芳基任选地被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基或氰基的一个或多个基团取代；R11a、R11b、R11c和R11d独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；X、Y和Z独立地选自CR10、NR10、O或S；W选自N或C；R8不存在或者选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂芳基或C3-15杂环基；以及R10选自氢、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氨基、肼基、甲酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基氨基、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra或者具有1-5个选自N、S或O的杂原子的3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被选自卤素、羟基、氧代、C3-6环烷基、C(O)Rb、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或者具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环的一个或多个基团取代，其中3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被C(O)Rb取代，并且其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂环基或C3-15杂芳基，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和C3-15杂芳基任选地被选自卤素、氰基或C1-6烷基的一个或多个取代基取代；或者Ra和Rb能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式Ib的化合物、其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药，其中A是n是0或1；m是0-2；p是1；o是1-3；R1、R2、R3和R4独立地选自氢、卤素、羟基或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被羟基或卤素取代；R5和R6独立地选自氢、C1-6烷基或卤素，其中C1-6烷基任选地被羟基或卤素取代；R7和R12独立地选自氢或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被C5-6芳基取代，并且其中C5-6芳基任选地被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基或氰基的一个或多个基团取代；R13a、R13b、R13c和R13d独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；X、Y和Z独立地选自CR10、NR10、O或S；W选自N或C；R8不存在或者选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂芳基或C3-15杂环基；以及R10选自氢、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氨基、肼基、甲酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基氨基、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra或者具有1-5个选自N、S或O的杂原子的3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被选自卤素、羟基、氧代、C3-6环烷基、C(O)Rb、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或者具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环的一个或多个基团取代，其中3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被C(O)Rb取代，并且其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂环基或C3-15杂芳基，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和C3-15杂芳基任选地被选自卤素、氰基或C1-6烷基的一个或多个取代基取代；或者Ra和Rb能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式Ib的化合物、其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药，其中A选自n是0；m是0-2；p是1；o是1-3；R1、R2、R3和R4独立地选自氢、卤素、羟基或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被羟基或卤素取代；R5和R6独立地选自氢、C1-6烷基或卤素，其中C1-6烷基任选地被羟基或卤素取代；R7和R12独立地选自氢或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被C5-6芳基取代，并且其中C5-6芳基任选地被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基或氰基的一个或多个基团取代；R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c和R13d独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；X、Y和Z独立地选自CR10、NR10、O或S；W选自N或C；R8不存在或者选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂芳基或C3-15杂环基；以及R10选自氢、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氨基、肼基、甲酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基氨基、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra或者具有1-5个选自N、S或O的杂原子的3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被选自卤素、羟基、氧代、C3-6环烷基、C(O)Rb、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或者具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环的一个或多个基团取代，其中3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被C(O)Rb取代，并且其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂环基或C3-15杂芳基，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和C3-15杂芳基任选地被选自卤素、氰基或C1-6烷基的一个或多个取代基取代；或者Ra和Rb能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式Ib的化合物、其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药，其中A选自n是0或1；m是1；p是1；o是1-3；R1、R2、R3和R4独立地选自氢、卤素、羟基或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被羟基或卤素取代；R5和R6独立地选自氢、C1-6烷基或卤素，其中C1-6烷基任选地被羟基或卤素取代；R7和R12独立地选自氢或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被C5-6芳基取代，并且其中C5-6芳基任选地被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基或氰基的一个或多个基团取代；R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c和R13d独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；X、Y和Z独立地选自CR10、NR10、O或S；W选自N或C；R8不存在或者选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂芳基或C3-15杂环基；以及R10选自氢、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氨基、肼基、甲酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基氨基、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra或者具有1-5个选自N、S或O的杂原子的3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被选自卤素、羟基、氧代、C3-6环烷基、C(O)Rb、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或者具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环的一个或多个基团取代，其中3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被C(O)Rb取代，并且其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂环基或C3-15杂芳基，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和C3-15杂芳基任选地被选自卤素、氰基或C1-6烷基的一个或多个取代基取代；或者Ra和Rb能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式Ib的化合物、其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药，其中A选自n是0或1；m是0-2；p是1；o是1-3；R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自氢、卤素、羟基或C1-6烷基；R7和R12独立地选自氢或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被C5-6芳基取代，并且其中C5-6芳基任选地被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基或氰基的一个或多个基团取代；R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c和R13d独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；X、Y和Z独立地选自CR10、NR10、O或S；W选自N或C；R8不存在或者选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂芳基或C3-15杂环基；以及R10选自氢、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氨基、肼基、甲酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基氨基、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra或者具有1-5个选自N、S或O的杂原子的3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被选自卤素、羟基、氧代、C3-6环烷基、C(O)Rb、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或者具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环的一个或多个基团取代，其中3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被C(O)Rb取代，并且其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂环基或C3-15杂芳基，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和C3-15杂芳基任选地被选自卤素、氰基或C1-6烷基的一个或多个取代基取代；或者Ra和Rb能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式Ib的化合物、其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药，其中A选自n是0或1；m是0-2；p是1；o是1-3；R1、R2、R3和R4独立地选自氢、卤素、羟基或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被羟基或卤素取代；R5和R6独立地选自氢、C1-6烷基或卤素，其中C1-6烷基任选地被羟基或卤素取代；R7和R12独立地选自氢或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被C5-6芳基取代，并且其中C5-6芳基任选地被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基或氰基的一个或多个基团取代；R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c和R13d独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；X是CH2，Y和Z独立地选自CR10、NR10或O；W选自N或C；R8不存在或者选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂芳基或C3-15杂环基；以及R10选自氢、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氨基、肼基、甲酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基氨基、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra或者具有1-5个选自N、S或O的杂原子的3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被选自卤素、羟基、氧代、C3-6环烷基、C(O)Rb、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或者具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环的一个或多个基团取代，其中3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被C(O)Rb取代，并且其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂环基或C3-15杂芳基，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和C3-15杂芳基任选地被选自卤素、氰基或C1-6烷基的一个或多个取代基取代；或者Ra和Rb能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式Ib的化合物、其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药，其中A选自n是0或1；m是0-2；p是1；o是1-3；R1、R2、R3和R4独立地选自氢、卤素、羟基或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被羟基或卤素取代；R5和R6独立地选自氢、C1-6烷基或卤素，其中C1-6烷基任选地被羟基或卤素取代；R7和R12独立地选自氢或C1-6烷基；R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c和R13d独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；X、Y和Z独立地选自CR10、NR10、O或S；W选自N或C；R8不存在或者选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂芳基或C3-15杂环基；以及R10选自氢、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氨基、肼基、甲酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基氨基、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra或者具有1-5个选自N、S或O的杂原子的3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被选自卤素、羟基、氧代、C3-6环烷基、C(O)Rb、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或者具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环的一个或多个基团取代，其中3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被C(O)Rb取代，并且其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂环基或C3-15杂芳基，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和C3-15杂芳基任选地被选自卤素、氰基或C1-6烷基的一个或多个取代基取代；或者Ra和Rb能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式Ib的化合物、其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药，其中A选自n是0或1；m是0或1；p是1；o是1-3；R1、R2、R3和R4独立地选自氢、卤素、羟基或C1-5烷基，其中C1-5烷基任选地被羟基或卤素取代；R5和R6独立地选自氢、C1-5烷基或卤素，其中C1-5烷基任选地被羟基或卤素取代；R7和R12独立地选自氢或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被C5-6芳基取代，并且其中C5-6芳基任选地被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基或氰基的一个或多个基团取代；R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c和R13d独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；X、Y和Z独立地选自CR9、NR10、O或S；W选自N或C；R8不存在或者选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂芳基或C3-15杂环基；以及R10选自氢、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氨基、肼基、甲酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基氨基、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra或者具有1-5个选自N、S或O的杂原子的3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被选自卤素、羟基、氧代、C3-6环烷基、C(O)Rb、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或者具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环的一个或多个基团取代，其中3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被C(O)Rb取代，并且其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂环基或C3-15杂芳基，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和C3-15杂芳基任选地被选自卤素、氰基或C1-6烷基的一个或多个取代基取代；或者Ra和Rb能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式Ib的化合物、其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药，其中A选自n是0或1；m是0或1；p是1；o是1-3；R1、R2、R3和R4独立地选自氢、卤素、羟基或C1-5烷基，其中C1-5烷基任选地被羟基或卤素取代；R5和R6独立地选自氢、C1-5烷基或卤素，其中C1-5烷基任选地被羟基或卤素取代；R7和R12独立地选自氢或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被C5-6芳基取代，并且其中C5-6芳基任选地被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基或氰基的一个或多个基团取代；R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c和R13d独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；X、Y和Z独立地选自CR9、NR10、O或S；W选自N或C；R8不存在或者选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂芳基或C3-15杂环基；以及R10选自氢、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氨基、肼基、甲酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基氨基、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra或者具有1-5个选自N、S或O的杂原子的3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被选自卤素、羟基、氧代、C3-6环烷基、C(O)Rb、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或者具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环的一个或多个基团取代，其中3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被C(O)Rb取代，并且其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂环基或C3-15杂芳基，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和C3-15杂芳基任选地被选自卤素、氰基或C1-6烷基的一个或多个取代基取代；或者Ra和Rb能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式Ib的化合物、其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药，其中A选自n是0或1；m是0或1；p是1；o是1-3；R1、R2、R3和R4独立地选自氢、卤素、羟基或C1-4烷基，其中C1-4烷基任选地被选自羟基、氯、溴、氟或碘的一个或多个基团取代；R5和R6独立地选自氢、C1-4烷基或卤素，其中C1-4烷基任选地被选自羟基、氯、溴、氟或碘的一个或多个基团取代；R7和R12独立地选自氢或C1-4烷基，其中C1-4烷基任选地被C6芳基取代，并且其中C6芳基任选地被选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基或氰基的一个或多个基团取代；R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c和R13d独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；X、Y和Z独立地选自CR10、NR10、O或S；W选自N或C；R8不存在或者选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂芳基或C3-15杂环基；R10选自氢、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氨基、肼基、甲酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基氨基、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra或者具有1-5个选自N、S或O的杂原子的3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被选自卤素、羟基、氧代、C3-6环烷基、C(O)Rb、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或者具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环的一个或多个基团取代，其中3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被C(O)Rb取代，并且其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂环基或C3-15杂芳基，其中C5-6芳基和C3-15杂芳基任选地被选自卤素、氰基或C1-6烷基的一个或多个取代基取代；或者Ra和Rb能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式Ib的化合物、其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药，其中A选自n是0或1；m是0或1；p是1；o是1-3；R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自氢、卤素、羟基或C1-4烷基；R7和R12独立地选自氢或C1-4烷基，其中C1-4烷基任选地被C6芳基取代，并且其中C6芳基任选地被选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基或氰基的一个或多个基团取代；R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c和R13d独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；X、Y和Z独立地选自CR10、NR10、O或S；W选自N或C；R8不存在或者选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂芳基或C3-15杂环基；R10选自氢、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氨基、肼基、甲酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基氨基、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra或具有1-5个选自N、S或O的杂原子的3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被选自卤素、羟基、氧代、C3-6环烷基、C(O)Rb、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或者具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环的一个或多个基团取代，其中3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被C(O)Rb取代，并且其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂环基或C3-15杂芳基，其中C5-6芳基和C3-15杂芳基任选地被选自卤素、氰基或C1-6烷基的一个或多个取代基取代；或者Ra和Rb能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式Ib的化合物、其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药，其中A选自n是0或1；m是0或1；p是1；o是1-3；R1、R2、R3和R4独立地选自氢、卤素、羟基或C1-4烷基，其中C1-4烷基任选地被选自羟基、氯、溴、氟或碘的一个或多个基团取代；R5和R6独立地选自氢、C1-4烷基或卤素，其中C1-4烷基任选地被选自羟基、氯、溴、氟或碘的一个或多个基团取代；R7和R12独立地选自氢或C1-4烷基，其中C1-4烷基任选地被C6芳基取代，并且其中C6芳基任选地被选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基或氰基的一个或多个基团取代；R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c和R13d独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；X、Y和Z独立地选自CR10、NR10、O或S；W是C；R8选自氢、卤素或C1-6烷基；R10选自氢、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氨基、肼基、甲酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基氨基、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra或者具有1-5个选自N、S或O的杂原子的3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被选自卤素、羟基、氧代、C3-6环烷基、C(O)Rb、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或者具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环的一个或多个基团取代，其中3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被C(O)Rb取代，并且其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂环基或C3-15杂芳基，其中C5-6芳基和C3-15杂芳基任选地被选自卤素、氰基或C1-6烷基的一个或多个取代基取代；或者Ra和Rb能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式Ib的化合物、其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药，其中A选自n是0或1；m是0或1；p是1；o是1-3；R1、R2、R3和R4独立地选自氢、卤素、羟基或C1-4烷基，其中C1-4烷基任选地被选自羟基、氟或氯的一个或多个基团取代；R5和R6独立地选自氢、C1-4烷基或卤素，其中C1-4烷基任选地被选自羟基、氯、溴、氟或碘的一个或多个基团取代；R7和R12独立地选自氢或C1-4烷基，其中C1-4烷基任选地被C6芳基取代，并且其中C6芳基任选地被选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基或氰基的一个或多个基团取代；R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c和R13d独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；X、Y和Z独立地选自CR10、NR10、O或S；W选自N或C；R8不存在或者选自氢、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂芳基或C3-15杂环基；以及R10选自氢、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氨基、肼基、甲酰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-4烷基氨基、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SONRaRb、SO2NRaRb、ORa、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、OC(O)NRaRb、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra或者具有1-5个选自N、S或O的杂原子的3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被选自卤素、羟基、氧代、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C(O)Rb或者具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环的一个或多个基团取代，其中3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被C(O)Rb取代，并且其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂环基或C3-15杂芳基，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和C3-15杂芳基任选地被选自卤素、氰基或C1-6烷基的一个或多个取代基取代；或者Ra和Rb能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式Ib的化合物、其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药，其中A选自n是0或1；m是0或1；p是1；o是1-3；R1、R2、R3和R4独立地选自氢或羟基；R5和R6独立地选自氢、C1-4烷基或卤素，其中C1-4烷基任选地被羟基、氯、溴、氟或碘取代；R7和R12独立地选自氢或C1-4烷基，其中C1-4烷基任选地被C6芳基取代，并且其中C6芳基任选地被选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基或氰基的一个或多个基团取代；R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c和R13d独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；X、Y和Z独立地选自CR10、NR10、O或S；W选自N或C；R8不存在或者选自氢、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂芳基或C3-15杂环基；以及R10选自氢、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氨基、肼基、甲酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基氨基、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra或者具有1-5个选自N、S或O的杂原子的3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被选自卤素、羟基、氧代、C3-6环烷基、C(O)Rb、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或者具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环的一个或多个基团取代，其中3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被C(O)Rb取代，并且其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂环基或C3-15杂芳基，其中C5-6芳基和C3-15杂芳基任选地被选自卤素、氰基或C1-6烷基的一个或多个取代基取代；或者Ra和Rb能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式Ib的化合物、其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药，其中A选自n是0或1；m是0或1；p是1；o是1-3；R1、R2、R3和R4独立地选自氢、卤素、羟基或C1-4烷基，其中C1-4烷基任选地被选自羟基、氟或氯的一个或多个取代基取代；R5和R6独立地选自氢、C1-4烷基或卤素，其中C1-4烷基任选地被选自羟基、氯、溴、氟或碘的一个或多个取代基取代；R7和R12独立地选自氢或C1-4烷基，其中C1-4烷基任选地被C6芳基取代，并且其中C6芳基任选地被选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基或氰基的一个或多个基团取代；R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c和R13d独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；X、Y和Z独立地选自CR10、NR10或O或S；W是C；R8选自氢、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂芳基或C3-15杂环基；以及R10选自氢、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氨基、肼基、甲酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基氨基、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra或者具有1-5个选自N、S或O的杂原子的3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被选自卤素、羟基、氧代、C3-6环烷基、C(O)Rb、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或者具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环的一个或多个基团取代，其中3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被C(O)Rb取代，并且其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂环基或C3-15杂芳基，其中C5-6芳基和C3-15杂芳基任选地被选自卤素、氰基或C1-6烷基的一个或多个取代基取代；或者Ra和Rb能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式Ib的化合物、其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药，其中A选自n是0或1；m是0或1；p是1；o是1-3；R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自氢、羟基或C1-4烷基；R7和R12独立地选自氢或C1-4烷基，其中C1-4烷基任选地被C6芳基取代，并且其中C6芳基任选地被选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素或羟基的一个或多个基团取代；R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c和R13d独立地选自氢；X和Y独立地选自CR10、NR10或O；Z是O；W是C；R8是氢；以及R10选自氢、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氨基、肼基、甲酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基氨基、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra或者具有1-5个选自N、S或O的杂原子的3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被选自卤素、羟基、氧代、C3-6环烷基、C(O)Rb、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或者具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环的一个或多个基团取代，其中3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被C(O)Rb取代，并且其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂环基或C3-15杂芳基，其中C5-6芳基和C3-15杂芳基任选地被选自卤素、氰基或C1-6烷基的一个或多个取代基取代；或者Ra和Rb能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式Ib的化合物、其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药，其中A是n是0或1；m是1；p是1；o是1-3；R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自氢、羟基或C1-4烷基；R7来自氢或C1-4烷基；R11a、R11b、R11c和R11d独立地选自氢；X是CR10；Y选自CR10或O；Z选自CR10、NR10或O；W是C；R8是氢；以及R10选自氢、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氨基、肼基、甲酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基氨基、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra或者具有1-5个选自N、S或O的杂原子的3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被选自卤素、羟基、氧代、C3-6环烷基、C(O)Rb、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或者具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环的一个或多个基团取代，其中3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被C(O)Rb取代，并且其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂环基或C3-15杂芳基，其中C5-6芳基和C3-15杂芳基任选地被选自卤素、氰基或C1-6烷基的一个或多个取代基取代；或者Ra和Rb能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式Ib的化合物、其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药，其中A是n是0或1；m是1；p是1；o是1-3；R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自氢、羟基或C1-4烷基；R7和R12独立地选自氢或C1-4烷基，其中C1-4烷基任选地被C6芳基取代，并且其中C6芳基任选地被选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素或羟基的一个或多个基团取代；R13a、R13b、R13c和R13d独立地选自氢；X是CR10；Y选自CR10或O；Z选自CR10、NR10或O；W是C；R8是氢；以及R10选自氢、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氨基、肼基、甲酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基氨基、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra或者具有1-5个选自N、S或O的杂原子的3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被选自卤素、羟基、氧代、C3-6环烷基、C(O)Rb、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或者具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环的一个或多个基团取代，其中3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被C(O)Rb取代，并且其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂环基或C3-15杂芳基，其中C5-6芳基和C3-15杂芳基任选地被选自卤素、氰基或C1-6烷基的一个或多个取代基取代；或者Ra和Rb能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环。
在一个实施方案中，本公开内容涉及式I的化合物、式Ia的化合物、或式Ib的化合物、其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药，其选自：N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例1)，
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例2)，
N-(2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-1-羟乙基)-7-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例3)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例4)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(5-丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例5)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例6)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例7)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例8)，
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-甲氧基咪唑并[1,2a]吡啶-2-甲酰胺(实施例9)，
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例10)，
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例11)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例12)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例13)，
(S)-6-(4-氰基苯基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例14)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例15)，
(S)-6-(3,5-二氟苯基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例16)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(4氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例17)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例18)，
(S)-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例19)，
N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-((R)-四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例20)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例21)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例22)，
(S)-6-(1-(1-乙酰基氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例23)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例24)，
(S)-6-(5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例25)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例-26)，
(S)-6-(1-乙酰基哌啶-4-基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例27)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例28)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例29)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(6-甲基哒嗪-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例30)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(2-甲基噻唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例31)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(4,5-二甲基噻唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例32)，
(S)-6-(5-氯吡啶-2-基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例33)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例34)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例35)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例36)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例37)，
(S)-N2-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-N6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2,6-二甲酰胺(实施例38)，
(S)-6-乙酰氨基-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例39)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-氨磺酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例40)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(甲基亚磺酰氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例41)，
((S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺(实施例42)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺(实施例43)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺(实施例44)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺(实施例45)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺(实施例46)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺(实施例47)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺(实施例48)，
(S)-6-(1-乙酰基哌啶-4-基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺(实施例49)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺(实施例50)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺(实施例51)，
(S)-6-(1-乙酰基哌啶-4-基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺(实施例52)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺(实施例53)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺(实施例54)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺(实施例55)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺(实施例56)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺(实施例57)，
(S)-6-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺(实施例58)，
(S)-6-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例59)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(实施例60)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(3-羟基氧杂环丁-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例61)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(实施例62)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-5-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(实施例63)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺(实施例64)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺(实施例65)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺(实施例66)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(实施例67)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-氟-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(实施例68)，
(S)-6-(氮杂环丁-1-基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例69)，
N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例70)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例71)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例72)，
N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺(实施例73)，
(S)-6-(4-氰基苯基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺(实施例74)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺(实施例75)，
N-((2S,3S)-4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,3-二羟丁基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例76)，
N-((2R,3R)-4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,3-二羟丁基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例77)，
N-((2S,3S)-4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,3-二羟丁基)-6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例-78)，
N-((2S,3S)-4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,3-二羟丁基)-6-(1-((R)-四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例79)，
N-((2S,3S)-4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,3-二羟丁基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例80)，
N-((2S,3S)-4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,3-二羟丁基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例81)，
(S)-N-(3-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例82)，
(S)-N-(3-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺(实施例83)，
(S)-N-(3-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺(实施例84)，
(S)-N-(3-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺(实施例85)，
(S)-6-(二氟甲基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例86)，
6-(二氟甲基)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例87)，
(R)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-N-甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例88)，
(R)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-N-甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺(实施例89)，
(R)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-N-甲基-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(实施例90)，
(R)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-N-甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺(实施例91)，
(R)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-N-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺(实施例92)，
(R)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-N-甲基-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺(实施例93)，
(R)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-N-甲基-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺(实施例94)，
(R)-6-(4-氰基苯基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺(实施例95)，
N-(3-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-2-羟丙基)-6-三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例96)，
N-(3-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-2-羟丙基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例97)，
6-(1-乙酰基哌啶-4-基)-N-(3-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例98)，
N-(3-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例99)，
N-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-1-羟丁烷-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例100)，
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-5,6,7,8四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例101)，
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例102)，
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例103)，
6-环丙基-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例104)，
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-7-丙基-5,6,7,8四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例105)，
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-丙基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例106)，
(R)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-甲氧基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例7a)和(S)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-甲氧基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例107b)(实施例107a和7b)，
N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-异丙基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例108)，
N-(2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-1-羟乙基)-7-苯基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例109)，
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-苯基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例110)，
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例111)，
N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-苯基-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酰胺(实施例112)，
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-7-异丙基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺(实施例113)，
N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例114)，
N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例115)，
N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(4-氟苯基)-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酰胺(实施例116)，
N-((2S,3S)-4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,3-二羟丁基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例117)，
(R)-6-(1-乙酰基哌啶-4-基)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(-实施例118A)，
(S)-6-(1-乙酰基哌啶-4-基)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例118B)，
N--3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-N-甲基-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例-119)，
(R)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例120A)，
(S)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(-(实施例120B)，
(S)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例121A)，
(R)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例121B)，
(R)-6-溴-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例122)，
(S)-6-氰基-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例_123)，
(R)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例124)，
(R)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例125)，
(R)-2-((3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)氨基甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(实施例126)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(哌啶-1-羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例127)，
(S)-N6-(3,3-二氟环丁基)-N2-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2,6-二甲酰胺(实施例128)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(哌嗪-1-羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例129)，
(S)-N6-环己基-N2-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2,6-二甲酰胺(实施例130)，
(R)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例131)，
N-((R)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例132)，
N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(哌啶-1-羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例133)，
N6-(3,3-二氟环丁基)-N2-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2,6-二甲酰胺(实施例134)，
N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(哌嗪-1-羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例135)，
N-((R)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例136)，
N-((R)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例137)，
(S)-6-苯甲酰氨基-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例138)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(2-氟苯甲酰氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例139)，
(S)-6-(环己烷甲酰胺基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例140)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例141)，
(S)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例142)，
(S)-6-(环丁烷甲酰胺基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例143)，
(S)-6-(4-氰基苯甲酰氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例144)，
6-(4-氰基苯甲酰氨基)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例145)，
6-苯甲酰氨基-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例146)，
N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(异烟酰胺基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例147)，
N-(2-(((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)氨基甲酰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺(实施例148)，
N-((R)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例149)，
6-(环戊烷甲酰胺基)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例150)，
6-(环丙烷甲酰胺基)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例151)，
6-(环己烷甲酰胺基)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例152)，
6-(环丁烷甲酰胺基)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例153)，
(R)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(苯基亚磺酰氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例154)，
N-((R)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(苯基亚磺酰氨基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例155)，
外消旋-(R)-6-(氮杂环丁烷-1-羰基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例156)，
(S)-N-(2-((3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)氨基甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)异噁唑-3-甲酰胺(实施例157)，
6-(二环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺基)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例158)，
(S)-N-(2-((3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)氨基甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)噁唑-2-甲酰胺(实施例159)，
(S)-N-(2-((3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)氨基甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)噻唑-5-甲酰胺(实施例160)，
N-(2-(((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)氨基甲酰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)异噁唑-3-甲酰胺(实施例161)，
6-(二环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺基)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例162)，
N-(2-(((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)氨基甲酰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)噁唑-2-甲酰胺(实施例163)，
N-(2-(((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)氨基甲酰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)噻唑-5-甲酰胺(实施例164)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例165)，
(S)-6-(1,1-二氟乙基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例166)，和(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(五氟-l6-硫烷基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例167)。
在一个实施方案中，本公开内容涉及如本文所描述的式I的化合物或其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药的制备方法，其中该方法包括在偶联剂和溶剂的存在下使式II的化合物与式III的化合物反应以获得式I的化合物
在一个实施方案中，本公开内容涉及如本文所描述的式I的化合物或其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药的制备方法，其中该方法包括在偶联剂和溶剂的存在下使式II的化合物与式III的化合物反应以获得式I的化合物，其中式III中的X、Y和Z独立地选自CR10、NR10、O或S；W和B独立地选自N或C，p是1或2；o是1-3；R8不存在或者选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂芳基或C3-15杂环基，以及R10选自氢、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氨基、肼基、甲酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基氨基、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra或者具有1-5个选自N、S或O的杂原子的3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或者具有1-5个选自N、S或O的杂原子的3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环的一个或多个基团取代，其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂环基或C3-15杂芳基，其中C5-6芳基和C3-15杂芳基任选地被C1-6烷基取代；n是0-1；式II中的A选自n是0-1；m是0-2；R1、R2、R3和R4独立地选自氢、卤素、羟基或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被羟基、卤素及其组合取代；R5和R6独立地选自氢、C1-6烷基或卤素，其中C1-6烷基任选地被羟基、卤素及其组合取代；R7和R12独立地选自氢或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被C5-6芳基取代，并且其中C5-6芳基任选地被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基或氰基的一个或多个基团取代；R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c和R13d独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；式I中的A选自---代表任选的单键或双键；n是0或1；m是0-2；p是1或2；o是1-3；R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自氢、卤素、羟基或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被选自羟基或卤素的一个或多个基团取代；R7和R12独立地选自氢或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被C5-6芳基取代，并且其中C5-6芳基任选地被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基或氰基的一个或多个基团取代；R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c和R13d独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；X、Y和Z独立地选自CR10、NR10、O或S；W和B独立地选自N或C；R8不存在或者选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂芳基或C3-15杂环基；以及R10选自氢、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氨基、肼基、甲酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基氨基、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra或者具有1-5个选自N、S或O的杂原子的3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被选自卤素、羟基、氰基、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C(O)Rb或者具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环的一个或多个基团取代，其中具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被C(O)Rb取代，并且其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂环基或C3-15杂芳基，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和C3-15杂芳基任选地被选自卤素、氰基或C1-6烷基的一个或多个取代基取代；或者Ra和Rb能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环。
在一个实施方案中，本公开内容涉及如本文所描述的式I的化合物的制备方法，其中偶联剂选自N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐、羟基苯并三唑、丙烷膦酸酐及其组合。
在一个实施方案中，本公开内容涉及如本文所描述的式I的化合物的制备方法，其中溶剂是选自DMF、二噁烷、乙腈、THF及其组合的极性非质子溶剂。
在一个实施方案中，本公开内容涉及药物组合物，其包含如本文所描述的式I的化合物、式Ia的化合物或式Ib的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体，所述药物组合物任选地与一种或多种其他药物组合物组合。
在另一个实施方案中，本公开内容涉及如本文所描述的药物组合物，其中该组合物为选自片剂、胶囊、散剂、糖浆剂、溶液剂、气雾剂和混悬剂的形式。
在一个实施方案中，本公开内容涉及用于治疗和/或预防包括癌症和感染性疾病在内的各种疾病的方法，包括向患有增生性病症或癌症的个体施用治疗有效量的式I的化合物、式Ia的化合物或式Ib的化合物或其药学上可接受的盐或者和药学上可接受的载体，以及向有需要的个体施用其他临床相关的细胞毒剂或非细胞毒剂。
在一个实施方案中，本公开内容涉及式I的化合物、式Ia的化合物或式Ib的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体用于治疗和/或预防包括增生性病症或癌症在内的各种疾病、或者用于与其他临床相关的细胞毒剂或非细胞毒剂一起治疗癌症的用途。
在一个实施方案中，本公开内容涉及式Ib的化合物、式Ia的化合物、式I的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体用于治疗和/或预防包括增生性病症或癌症在内的各种疾病、或者用于与其他临床相关的细胞毒剂或非细胞毒剂一起治疗癌症的用途，所述其他临床相关的细胞毒剂或非细胞毒剂是如卡铂、硼替佐米、卡非佐米、来那度胺、泊马度胺、多柔比星、柔红霉素、地西他滨、地尼白介素(denileukin)、地尼白介素白喉毒素(denileukin diftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、多西紫杉醇、多柔比星、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、伊马替尼、甲氨蝶呤、伊立替康、托普替康、长春花碱、依托泊苷、长春新碱、卡莫司汀、紫杉醇、伏立诺他、贝利司他、帕比司他(panbinostat)、罗米地辛、西达本胺(chiadamide)、恩替司他、莫西司他(mocetinostat)、阿非替尼、伯舒替尼、西妥昔单抗、恩曲替尼(enterctinib)、拉帕替尼、尼罗替尼、帕唑帕尼、鲁索替尼、索拉非尼、舒尼替尼、威罗菲尼(vermurafenib)、阿昔替尼、吉非替尼、考比替尼、卡博替尼、替莫唑胺、伊达比星、阿巴瑞克、阿地白介素、阿仑单抗、别嘌呤醇、六甲密胺、阿那曲唑、天冬酰胺酶、贝沙罗汀、巴瑞替尼(baricitinib)、博来霉素、白消安、卡培他滨、克拉屈滨、氯法拉滨、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、钠、达沙替尼、来曲唑、他莫昔芬、奥沙利铂、普鲁苄肼和唑来膦酸盐(酯)(zoleronate)。
在一个实施方案中，本公开内容涉及用于治疗如本文所描述的癌症的方法，其中所述方法包括向有需要的个体施用式I的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体与其他临床相关的细胞毒剂或非细胞毒剂的组合。
在一个实施方案中，本公开内容涉及治疗如本文所描述的癌症的方法，其中所述方法包括向有需要的个体施用式I的化合物或药物组合物与其他临床相关的免疫调节剂的组合。
在一个实施方案中，本公开内容涉及治疗如本文所描述的癌症的方法，其中所述方法包括施用式I的化合物、式Ia的化合物或式Ib的化合物或药物组合物与其他临床相关的免疫检查点抑制剂的组合。在本公开内容的另一个实施方案中，免疫检查点抑制剂选自CD27、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、0X40、GITR、CSF1R、JAK、PI3Kδ、PI3Kγ、TAM、精氨酸酶、CD137(也称为4-1ΒΒ)、ICOS、A2AR、Β7-Η3、Β7-Η4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、VISTA、PD-1、PD-L1、PD-L2及其组合。
在一个实施方案中，本公开内容涉及治疗如本文所描述的癌症的方法，其中所述方法包括向有需要的个体施用式I的化合物、式Ia的化合物或式Ib的化合物或药物组合物与其他临床相关的免疫检查点抑制剂(如纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、吡地利姆单抗(pidilimumab)、bms-986016、依帕卡司他(epacadostat)、曲美单抗(tremelimumab)、CD73抑制剂和精氨酸酶抑制剂)的组合。
在一个实施方案中，本公开内容涉及式I的化合物或药物组合物用于治疗由PRMT5介导的病况、用于治疗和/或预防增生性病症或癌症、或者用于与其他临床相关的细胞毒剂或非细胞毒剂一起治疗癌症的用途。
在一个实施方案中，本公开内容涉及用于治疗和/或预防由PRMT5介导的病况或者如本文所描述的增生性病症或癌症的方法，其中所述方法包括向患有由PRMT5介导的病况或者增生性病症或癌症的个体施用治疗有效量的式I的化合物或药物组合物。
在一个实施方案中，本公开内容涉及式I的化合物、式Ia的化合物、或式Ib的化合物、其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药，其中A选自
在一个实施方案中，本公开内容涉及式I的化合物、其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药，其中n是0或1；m是0-2；p是1或2；且o是1-3。
在一个实施方案中，本公开内容涉及式Ia的化合物、其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药，其中n是0或1；且m是0-2。
在一个实施方案中，本公开内容涉及式I的化合物、其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药，其中n是0或1；m是0-2；且p是1。
在一个实施方案中，本公开内容涉及式I的化合物、或式Ia的化合物、其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自氢、卤素、羟基或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被选自羟基或卤素的一个或多个基团取代。
在一个实施方案中，本公开内容涉及式Ib的化合物、其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药，其中R1、R2、R3和R4独立地选自氢、卤素、羟基或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被选自羟基或卤素的一个或多个基团取代；并且R5和R6独立地选自氢、C1-6烷基或卤素，其中C1-6烷基任选地被选自羟基或卤素的一个或多个基团取代。
在一个实施方案中，本公开内容涉及式I的化合物、式Ia的化合物、或式Ib的化合物、其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药，其中R7选自氢或C1-4烷基。
在一个实施方案中，本公开内容涉及式I的化合物、式Ia的化合物、或式Ib的化合物、其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药，其中R12不存在或者选自氢或C1-4烷基，其中C1-4烷基任选地被C6芳基取代，并且其中C6芳基任选地被选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基或氰基的一个或多个基团取代。
在一个实施方案中，本公开内容涉及式I的化合物、式Ia的化合物、或式Ib的化合物、其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药，其中R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c和R13d独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基。
在一个实施方案中，本公开内容涉及式I的化合物、式Ia的化合物、或式Ib的化合物、其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药，其中X、Y和Z独立地选自CR10、NR10、O或S。
在一个实施方案中，本公开内容涉及式I的化合物、其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药，其中R10选自氢、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氨基、肼基、甲酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基氨基、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SF5、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra或者具有1-5个选自N、S或O的杂原子的3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被选自卤素、羟基、氰基、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C(O)Rb或者具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环的一个或多个基团取代，其中具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被C(O)Rb取代，并且其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂环基或C3-15杂芳基，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和C3-15杂芳基任选地被选自卤素、氰基或C1-6烷基的一个或多个取代基取代；或者Ra和Rb能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环。
在一个实施方案中，本公开内容涉及式Ia的化合物、其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药，其中R10选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氨基、肼基、甲酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、具有1-5个选自N、S或O的杂原子的3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环、C1-6烷基氨基、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SF5、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa或SO2Ra，其中C5-6芳基和3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被选自卤素、羟基、氰基、氧代、C3-6环烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C(O)Rb、具有1-5个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环的一个或多个基团取代，其中具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被C(O)Rb取代，并且其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂环基和C3-15杂芳基，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和C3-15杂芳基任选地被选自卤素、氰基或C1-6烷基的一个或多个取代基取代；或者Ra和Rb能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环。
在一个实施方案中，本公开内容涉及式Ib的化合物、其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药，其中R10选自氢、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氨基、肼基、甲酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基氨基、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra或者具有1-5个选自N、S或O的杂原子的3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和3-15元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被选自卤素、羟基、氰基、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C(O)Rb或者具有1-3个选自N、S或O的杂原子的3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环的一个或多个基团取代，其中3-6元饱和或不饱和杂环基环或杂芳基环任选地被C(O)Rb取代，并且其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂环基或C3-15杂芳基，其中C5-6芳基、C3-6环烷基和C3-15杂芳基任选地被选自卤素、氰基或C1-6烷基的一个或多个取代基取代；或者Ra和Rb能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环。
在一个实施方案中，本公开内容涉及式I的化合物、式Ia的化合物、或式Ib的化合物、其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药，其中W选自N或C。
在一个实施方案中，本公开内容涉及式I的化合物、式Ia的化合物、或式Ib的化合物、其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药，其中R8不存在或者选自氢、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C3-15杂芳基和C3-15杂环基。
实施例
如本文所用，这些方法、方案和实施例中使用的符号和惯例与当代科学文献，例如Journal of the American Chemical Society或Journal of Biological Chemistry中使用的那些符号和惯例一致。通常使用标准的单字母或三字母缩写来表示氨基酸残基，除非另有说明，否则假定其为L-构型。除非另有说明，否则所有原材料均购自商业供应商，无需进一步纯化即可使用。具体而言，以下缩写可用于实施例和整个说明书中：
缩写：
BSA 牛血清白蛋白；
DCE 1,2-二氯乙烷；
DCM 二氯甲烷；
DME 1,2-二甲氧基乙烷；
DMF 二甲基甲酰胺；
Hünig碱 N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺；
二噁烷 1,4-二噁烷；
DMSO 二甲亚砜；
DTT 二硫苏糖醇；
N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐；
HPLC 高压液相色谱；
HOBT 羟基苯并三唑；
LiOH.H2O 一水氢氧化锂；
NMR 核磁共振；
DCM复合物[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).二氯甲烷复合物；
四(三苯基膦)钯(0)；(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(酯))；
RT 室温；
TCEP (三(2-羧乙基)膦)
TLC 薄层色谱；
TMS 四甲基硅烷；
T3P 丙烷膦酸酐；
TFA 三氟乙酸；和
THF 四氢呋喃。
以下实施例提供了关于本公开内容的化合物的合成、活性和应用的细节。应该理解，以下仅是代表性的，并且本公开内容不受这些实施例中阐述的细节限制。
本公开内容的化合物可以通过多种方法制备，包括标准化学法。除非另有说明，否则任何先前定义的变量将继续具有先前定义的含义。说明性的一般合成方法在以下方案中列出，并且可以容易地适于制备本公开内容的其他化合物。
还提供了以下方案1中所示的制备式I的化合物的方法，其中所有基团如前所定义。
实施例1
合成式I的化合物的通用流程
所述的制备式I化合物的方法包括：(a)在诸如EDCI.HCl、HOBT、T3P等偶联剂的存在下，使式II化合物与式III化合物在诸如极性非质子溶剂(如DMF、二噁烷等)的溶剂中反应，得到式I化合物。
使用方案1中给出的通用方案，通过使用相应的同位素标记的原材料，可以合成经同位素标记的式I化合物。
一般注意事项和分析方法：
如果没有另外提及，用于反应过程中的化合物是可商购的并购自Aldrich。NMR数据在Varian 400MHz光谱仪上获得。所有化合物均通过1H NMR、HPLC和质谱(LCMS(ES)，液相色谱-质谱)表征。所有1H化学位移均以百万分率(ppm)报告，并相对于TMS或残留的氘化DMSO作溶剂来测量。LCMS(ES)测量是在Agilent和Waters质谱仪(Agilent and WatersMassspectrometer)上进行的。提供的化合物的产量是指分离的化合物。
以下给出的实施例仅以举例说明的方式提供，因此不应解释为限制本公开内容的范围。
合成中间体的通用流程
1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(I-1)的合成
步骤1：2-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(A3)的制备
向化合物2-(环氧乙烷-2-基-甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(A2，20.0g，98.0mmol)在乙醇(200mL)中的搅拌的悬浮液加入1,2,3,4-四氢异喹啉(A1，13.1g，98.0mmol)。将反应混合物在80℃下加热16小时并冷却至室温。蒸发溶剂，得到粗产物A3(32.8g)，将其原样用于下一步。MS(ESI)m/z＝337.2[M+H]+。
步骤2：1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(I-1)的制备
向粗制化合物2-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2羟丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(A3，32.8g，97mmol)在乙醇(200mL)中的搅拌的溶液加入水合肼(24mL，488mmol)。再加入800mL乙醇。将反应混合物在23-25℃下搅拌直至原材料消失。过滤溶剂，用二氯甲烷(DCM)洗涤残余物。将滤液浓缩至干燥。将残余物溶于DCM中，并加入最小量的水(～50mL)。分离有机层和水层。将DCM层经无水Na2SO4干燥、过滤并蒸发至干燥，得到呈黄色浆状液体的化合物1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(I-1)。产量：24.4g(90％)。MS(ESI)m/z＝207.1[M+H]+。
(S)-1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(I-2)的合成
步骤1：(R)-2-(环氧乙烷-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(A4)的制备
在0℃下向1,2,3,4-四氢喹啉(A1，1g，7.5mmol)在THF(10mL)中的溶液加入KF(0.87g，15mmol)。1小时后，加入(S)-环氧乙烷-2基-甲基-3-硝基苯磺酸(A3，2.2g，8.49mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌16小时。通过过滤除去固体，并用THF洗涤。浓缩溶液，得到化合物A4(1g)，其无需进一步纯化即可用于下一步。MS(ESI)m/z＝190.2[M+H]+。
步骤2：(S)-1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(I-2)的制备
在-78℃下向粗制的(R)-2-(环氧乙烷-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(A4，1g，4.85mmol)在乙醇(20mL)中的溶液缓慢鼓入氨30分钟。将反应混合物密封并在80℃下加热3小时。浓缩反应混合物，并且粗产物I-2(1g，纯度80％)无需进一步纯化即可用于下一步。MS(ESI)m/z＝207.2[M+H]+。
1-氨基-3-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)(4-甲氧苄基)氨基)丙-2-醇(I-3)的合成
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步骤1：2-(3-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)(4-甲氧苄基)氨基)-2-羟丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(B3)的制备
向N-(4-甲氧苄基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-胺(A4，7.1g，28.4mmol)在EtOH(60mL)中的搅拌的溶液加入2-(环氧乙烷-2-基甲基)-1H-茚-1,3(2H)-二酮(A2，5.7g，28.4mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。蒸发溶剂，得到呈棕色液体的产物B3(10.1g，78％)。MS(ESI)m/z＝457.2[M+H]+。
步骤2：1-氨基-3-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)(4-甲氧苄基)氨基)丙-2-醇(I-3)的制备
向2-(3-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)(4-甲氧苄基)氨基)-2-羟丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(B3，11g，2.41mmol)在EtOH中的搅拌的溶液加入水合肼(50mL，6.03mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。浓缩反应混合物。将残余物溶于乙酸乙酯/H2O混合物。分离有机层，并经无水Na2SO4干燥。浓缩有机层，得到黄色油状产物I-3(5.6g，65％)。MS(ESI)m/z＝327.1[M+H]+。
(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-1-羟基丁-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(I-4)的合成
步骤1：(叔丁氧基羰基)高丝氨酸(A8)的制备
在15分钟内向DL-高丝氨酸(A7，12.12g，101.89mmol)在1N NaOH(111mL)和EtOH(97mL)中的溶液加入Boc酸酐(24.43g，112mmol)的THF(97mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时。然后将混合物用乙醚(3×200mL)洗涤，用1N HCl酸化至pH为2，并用乙酸乙酯(6×250mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(250mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。得到5.9g呈无色液体的A8。MS(ESI)m/z＝218.9[M+H]+。
步骤2：(叔丁氧基羰基)高丝氨酸二环己基胺复合物(A10)的制备
向(叔丁氧基羰基)高丝氨酸(A8，5.9g，26.9mmol)在EtOH(41mL)中的溶液逐滴加入二环己基胺(A9，5.82mL，29.3mmol)。将混合物在室温下搅拌12小时，然后减压浓缩。将白色固体在高真空下干燥，然后用乙醚(1000mL)研磨。通过过滤收集白色细粉末，用乙醚洗涤并在高真空下干燥。(6.37g，产率59％)。将粗材料A10原样用于下一步。
步骤3：(叔丁氧基羰基)高丝氨酸甲酯(A11)的制备
向(叔丁氧基羰基)高丝氨酸二环己基胺复合物(A10，6.37g，15.9mmol)在DMF(52mL)中的悬浮液加入碘甲烷(1.18mL，19.1mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。将澄清溶液减压浓缩。将残余物用水(200mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，搅拌2小时，然后分离各层。将合并的萃取物用盐水(250mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩，得到黄色油状物。脱的硅胶柱色谱纯化，得到呈无色油状物的(叔丁氧基羰基)高丝氨酸甲酯A11(2g，产率54％)。将粗产物原样用于下一步。
步骤4：2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丁酸甲酯(A12)的制备
向(叔丁氧基羰基)高丝氨酸甲酯(A11，0.2g，0.86mmol)在干燥二氯甲烷(5mL)中的溶液加入二异丙基乙胺(0.75mL，4.2mmol)并冷却至-60℃，向反应混合物中缓慢加入三氟甲磺酸酐(0.21mL，1.28mmol)，并在室温下搅拌3小时。将反应混合物用水淬灭，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩。将粗材料通过用乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶柱色谱纯化，得到呈无色液体的2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丁酸甲酯A11(0.18g，60％)。MS(ESI)m/z＝349.2[M+H]+。
步骤5：(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-1-羟基丁-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(A13)的制备
将2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丁酸甲酯甲酯(A12，0.18g，0.51mmol)在7mL THF中的溶液在冰浴中冷却至0℃。然后立即加入LiBH4在THF中的1M溶液(1.29mL，1.29mmol)。2分钟后移除冰浴。使溶液升温至室温并搅拌22小时。然后向反应混合物中加入饱和NH4Cl溶液进行淬灭，由于产生氢而应小心加入。一旦泡腾停止，将所得混合物用二氯甲烷萃取，然后用另外的(3×20mL)二氯甲烷萃取。将有机萃取物经硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩。通过使用乙酸乙酯/己烷的柱色谱纯化，得到呈无色液体的A13(0.14g，84.8％)。MS(ESI)m/z＝321.2[M+H]+。
步骤6：2-氨基-4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丁-1-醇的TFA盐(I-4)的制备
向冷却至0℃的(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-1-羟基丁-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(A13，0.14g，0.43mmol)在DCM(5mL)中的溶液加入三氟乙酸(1mL)，并在室温下搅拌12小时。浓缩反应混合物。将粗材料I-4原样用于下一步。MS(ESI)m/z＝221.1[M+H]+。
(S)-1-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇(I-5)的合成
步骤1：(S)-1-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇(I5)
在室温下向(S)-2-(环氧乙烷-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(B2，1.0g，5.28mmol)在EtOH(10mL)和甲胺(2.0M溶液THF)(3.96mL，7.92mmol)中的搅拌的溶液逐滴加入，并将反应在80℃下搅拌16小时。减压浓缩反应混合物，得到呈浅黄色液体的(S)-1-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇(I-5)。产量：1.0g(粗品)。LC-MS(ES)m/z:221.16[M+H]+。
6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(I-6)的合成
向5-溴吡啶-2-胺(A14，10g，57.8mmol)在1,4-二噁烷(120mL)中的搅拌的溶液加入3-溴丙酮酸乙酯(A15，10.83mL，86.71mmol)，随后加入NaHCO3(9.71g，115.6mmol)。将反应混合物在100℃下加热12小时，然后减压浓缩。将粗产物用乙酸乙酯/水2:1的混合物(3×75mL)洗涤，并将合并的有机层浓缩。通过使用乙酸乙酯/己烷的柱色谱纯化，得到呈黑棕色固体的I6(15.3g，98％)。MS(ESI)m/z＝271[M+H]+。
此外，使用I-6例示的方案合成以下中间体。
6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(I-17)的合成
向6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(I-6，2g，7.43mmol)在1,2-DME(50mL)的溶液加入(4-氟苯基)硼酸(A16，1.56g，11.15mmol)，随后加入溶于H2O(12mL)中的Na2CO3(2.34g，22.29mmol)。将反应混合物用N2吹扫20分钟，随后加入Pd(dppf)Cl2.DCM(0.54g，0.743mmol)。将其进一步用N2再吹扫10分钟，并在80℃下搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯/水混合物萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过使用乙酸乙酯/己烷的柱色谱纯化，得到呈黑棕色固体产物的I-17(2.0g，95％)。MS(ESI)m/z＝285.1[M+H]+。
使用I-17例示的方案合成以下中间体。
6-(2-甲基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(I-28)的合成
步骤1：6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(I-27)
将6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(I-6，4.0g，14.86mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(A17，6.42g，25.27mmol)和KOAc(2.47gm,25.27mmol)在二噁烷(100mL)中的搅拌的溶液用氩气脱气30分钟。然后加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.761g，1.04mmol)。将反应混合物在90℃下加热16小时。完成后，将反应混合物用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品。将该粗品用含30％乙醚的己烷洗涤，并浓缩滤液，得到呈棕色粘性液体的6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(I-27)。产量：7.8g LC-MS(ES)m/z＝235.09[M+H]+。
步骤2：6-(2-甲基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(I-28)
将5-溴-2-甲基嘧啶(A18，0.5g，-2.8mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(I-26，1.55g，4.9mmol)和碳酸钠(0.612g，5.7mmol)在15mL二噁烷:水(4:1)中的搅拌的溶液用氩气脱气20分钟。然后加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.126g，0.17mmol)。将反应混合物在90℃下加热16小时。完成后，将反应混合物用水淬灭，并用含20％MeOH的DCM萃取(3次)。分离有机层，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品。将该粗品通过使用含3％MeOH的DCM作为洗脱液的Combiflash纯化。减压浓缩所需级分，得到呈深色固体的6-(2-甲基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(I-28)。产量：0.64g(78％)。LC-MS(ES)m/z＝283.3[M+H]+。
使用I28例示的方案合成以下中间体。
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(I-37)的合成
步骤1：6-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(I-36)的制备
在室温下将6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(I-6，3g，11.15mmol)，碳酸铯(7.3g，25.09mmol)和硼酸化合物A19(4.92g，16.72mmol)在DMF(60mL)中的溶液用氩气吹扫30分钟，向反应混合物中加入Tetrakis(0.427g，0.55mmol)并用氩气再吹扫10分钟。然后将反应混合物加热至100℃保持18小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用冰冷水稀释滤液，并用乙酸乙酯萃取。然后将有机层用冰冷水(2×50mL)和盐水溶液洗涤。最后，将有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗产物。然后将粗产物通过使用70％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液的柱色谱纯化，得到呈白色固体的化合物I-36(0.9g，32％)。MS(ESI)m/z＝256.9[M+H]+。
步骤2：6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(I-37)的制备
在0℃下在惰性气氛中向6-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(I28，0.75g，2.9mmol)在DMF(6mL)中的溶液加入氢化钠(0.13g，3.4mmol)。向反应混合物中加入碘乙烷(A20，0.28mL，3.5mmol)。将反应混合物搅拌12小时，然后用冰淬灭，并用乙酸乙酯/冰水萃取，随后用盐水萃取，经Na2SO4干燥并减压浓缩。化合物通过使用乙酸乙酯/己烷的柱色谱纯化，得到棕色固体产物I-37(0.35g，95％)。MS(ESI)m/z＝285.3[M+H]+。
使用I-37例示的方案合成以下中间体。对于中间体I-39至I-41，用环烷基甲苯磺酸盐(酯)替代环烷基溴化物。
7-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(I-42)的合成
步骤1：4-(4-氟苯基)吡啶-2-胺(A23)的制备
向4-溴吡啶-2-胺(A21，3g，17.4mmol)在1,2-DME(80mL)和(4-氟苯基)硼酸(A22，3.0g，20.9mmol)中的搅拌的溶液加入溶于H2O(30mL)中的Na2CO3(3.7g，34.90mmol)。将反应混合物用N2吹扫20分钟。向上述反应混合物中加入Pd(PPh3)4，并将所得溶液进一步用N2吹扫10分钟，然后在80-85℃下搅拌1小时。反应混合物经硅藻土床过滤，并用乙酸乙酯/水混合物洗涤。将滤液用水、盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将化合物通过使用30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液的柱色谱纯化，得到呈黄色固体的标题产物A23(2.5g，76％)。MS(ESI)m/z＝189.1[M+H]+。
步骤2：7-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(I-42)的制备
向4-(4-氟苯基)吡啶-2-胺(B9，2.5g，13.2mmol)在1,2-DME(30mL)中的搅拌的溶液加入3-溴丙酮酸乙酯(A8，3.4mL，26.5mmol)，并在室温下搅拌16小时。观察到白色沉淀，并将其过滤。将沉淀物用乙醚(10mL×2)洗涤。将固体溶于EtOH中，并在70-75℃下加热4小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩以除去乙醇。粗制的I-42为棕色油状物，并且无需进一步纯化即可用于下一步(2.0g)。MS(ESI)m/z＝285.1[M+H]+。
6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(I-43)的合成
步骤1：(Z)-6-(N'-羟基甲脒基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(A24)
向6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(I9，0.3g，1.39mmol)在异丙醇(25mL)中的悬浮液中加入三乙胺(1.35mL，9.76mmol)和盐酸羟胺(0.579g，8.34mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌16小时。蒸发溶剂，将粗制残余物用碳酸氢钠溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到呈浅黄色固体的标题化合物B10(0.13g，37.5％)。MS(ESI)m/z＝249(M+H)+。
步骤2：6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(I-43)
在100℃下将(Z)-6-(N'-羟基甲脒基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯B10(0.1g，0.402mmol)在乙酸酐(A16，3mL)中的悬浮液搅拌16小时。减压浓缩反应混合物，得到粗制残余物，通过使用3％甲醇/二氯甲烷混合物作为洗脱液的柱色谱纯化，得到为油状物质的标题化合物I-43，(0.091g，83％)。1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm)δ8.91(s,1H),8.25(s,1H),7.89(d,J＝9.2Hz,1H),7.78(d,J＝9.6Hz,1H),4.50-4.45(q,2H),2.68(s,3H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝273.1(M+H)+。
使用I-43例示的方案合成以下中间体。
6-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(I-48)的合成
将6-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(I-22，1.0g，4.35mmol)、PtO2在甲醇(30mL)中的溶液置于高压釜中，反应容器用H2加压，然后在室温下搅拌16小时，并经贴边(welt)硅藻土垫过滤。将滤液经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到呈棕色粘性液体的I-48(0.065g，6.5％)。MS(ESI)m/z＝233.1[M+H]+。
6-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(I-49)
在N2气氛下向6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(I14，0.40g，1.46mmol)在甲醇(10mL)中的搅拌的溶液加入Pd/C(0.08g，0.471mmol)，并在室温下于H2球囊压力中将反应混合物搅拌4小时。反应完成后，将混合物通过硅藻土床过滤，并用EtOAc洗涤。将滤液浓缩至干燥。将残余物用正戊烷洗涤，干燥得到呈淡黄色固体的6-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(I-49)。产量：0.30g(75％)。LC-MS(ES)m/z:274.74[M+H]+。
6-(1-乙酰基哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(I-50)
步骤1：6-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(A26)
向6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(I-6，0.50g，1.85mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(10mL)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(A25，0.86g，2.78mmol)中的搅拌的溶液加入溶于H2O(2mL)中的Na2CO3(0.59g，5.57mmol)。将反应混合物用N2吹扫20分钟。向上述反应混合物中加入带有二氯甲烷的[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)PdCl2(dppf).DCM(0.15g，0.185mmol)，并将所得溶液进一步用N2吹扫10分钟，然后在80℃下搅拌16小时。将反应混合物经硅藻土床过滤，并用乙酸乙酯/水混合物洗涤。将滤液用水、盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将化合物通过使用0-10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液的柱色谱纯化，得到呈白色固体的6-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(A26)。产量：0.50g(72％)。LC-MS(ES)m/z:372.06[M+H]+。
步骤2：6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(A27)
在N2气氛下向6-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(A26，0.35g，0.942mmol)在甲醇(10mL)中的搅拌的溶液加入Pd/C(0.05g，0.471mmol)，并在室温下于H2球囊压力中将反应混合物搅拌4小时。反应完成后，将混合物通过硅藻土床过滤并用EtOAc洗涤。将滤液浓缩至干燥。将残余物用正戊烷洗涤，干燥得到呈淡黄色固体的6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(B12)。产量：0.27g(77％)。LC-MS(ES)m/z:374.74[M+H]+。
步骤3：6-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(A27)
在0℃下向6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(A26，0.25g，0.669mmol)在DCM(5mL)中的溶液加入TFA(2.5mL)，并将所得溶液在室温下搅拌2小时。反应完成后，将混合物减压浓缩并用乙醚洗涤，干燥得到呈棕色固体的化合物6-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(A27)。产量：0.25g(粗品)。LC-MS(ES)m/z:274.03[M+H]+。
步骤4：6-(1-乙酰基哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(I-50)
在0℃下向6-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(A27，0.250g，0.914mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入TEA(0.31mL，2.28mmol)，并加入乙酰氯(0.10mL，1.37mmol)，将所得溶液在室温下搅拌4小时。反应完成后，用DCM稀释，并用水洗涤，将有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩，得到呈棕色固体的6-(1-乙酰基哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(I-50)。产量：0.21g(98％)。LC-MS(ES)m/z:316.12[M+H]+。
6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(I-51)
步骤1：6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(A29)
向6-碘代咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(A28，3.0g，9.49mmol)在1,4-二噁烷(60mL)中的搅拌的溶液加入乙炔基三甲基硅烷(2.02mL，14.23mmol)、三乙胺(6.31mL，47.45mmol)，随后加入CuI(9.03g，64.74mmol)和PdCl2(PPh3)2(0.66g，0.949mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将混合物通过硅藻土床过滤并用EtOAc洗涤。将滤液用水稀释，分离有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩。将所得粗品通过使用含30％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液的柱色谱纯化，得到呈黄色固体的所需产物6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯A29(2.2g，81％)。LC-MS m/z:286.99[M+H]+。
步骤2：6-乙炔基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(A30)
向6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(A29，2.20g，7.68mmol)在THF(20mL)中的搅拌的溶液加入四丁基氟化铵(4.44mL，15.36mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。将所得粗品通过使用含40％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液的柱色谱纯化，得到呈棕色固体的化合物6-乙炔基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(A30)。产量：1.2g(83％)。LC-MS(ES)m/z:214.99[M+H]+。
步骤3：6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(I-51)
向6-乙炔基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸酯(A30，1g，4.66mmol)在EtOH:H2O(1:1)(15mL)中的溶液加入NaN3(0.36，5.60mmol)、CuI(0.08，0.466mmol)和碘甲烷(0.46mL，4.67mmol)。将所得溶液在微波中搅拌1小时。反应完成后，用DCM稀释并用水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩。将所得粗产物通过用含5.0％MeOH的DCM作为洗脱液的柱色谱纯化，得到呈白色固体的6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(I-51)。产量：0.30g(18％)。LC-MS(ES)m/z:271.22[M+H]+。
6-(1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(I-52)的合成
向6-乙炔基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(A30，1.0g，4.66mmol)在EtOH:H2O(1:1)(15mL)中的溶液加入NaN3(0.36g，5.60mmol)、CuI(0.08g，0.466mmol)和2-碘丙烷(0.46mL，4.67mmol)，并将所得溶液在微波中搅拌1小时。反应完成后，用DCM稀释并用水洗涤，将有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩。将所得粗品通过使用含0-60％乙酸乙酯的己烷的柱色谱纯化，得到呈白色固体的化合物6-(1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(I-52)。产量：0.30g(18％)。LC-MS(ES)m/z:271.22[M+H]+。
6-(甲基氨基甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(I-53)的合成
步骤1：6-氨基-N-甲基烟酰胺(A32)
向6-氨基烟酸(A31，1.0g，7.24mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入DIPEA(3.89mL，21.73mmol)，随后加入HATU(4.1g，10.86mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，随后加入甲胺(2.0M于THF中)(5.43mL，10.86mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。监测反应直至原材料耗尽(LC/MS)，然后减压浓缩。所得粗品通过使用含10％甲醇的二氯甲烷作为洗脱液的柱色谱纯化，得到呈白色固体的6-1mino-N-甲基烟酰胺(B18)。产量：0.12g(13％)。LC-MS(ES)m/z:150.12[M+H]+。
步骤2：6-(甲基氨基甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(I-53)
向6-氨基-N-甲基烟酰胺(A31，0.9g，5.96mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌的溶液加入3-溴丙酮酸乙酯(A15，1.12mL，8.94mmol)，随后加入NaHCO3(1.0g，11.92mmol)。将反应混合物在100℃下加热12小时，然后减压浓缩。用水研磨粗产物，用正戊烷洗涤，干燥得到呈白色固体的6-(甲基氨基甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(I-53)。产量：0.7g，(50％)。LC-MS m/z:246.12[M-H]-。
6-乙酰氨基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(I-54)的合成
步骤1：6-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(A34)
向5-硝基吡啶-2-胺(A33，4.50g，32.37mmol)在1,4-二噁烷(100mL)中的搅拌的溶液加入3-溴丙酮酸乙酯(A15，6.31mL，48.56mmol)，随后加入NaHCO3(5.43g，64.74mmol)。将反应混合物在100℃下加热12小时，然后减压浓缩。用水研磨粗产物，用正戊烷洗涤，干燥得到呈灰白色固体的6-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(A34)。产量：7.30g，(96％)。LC-MS m/z:236.23[M+H]+。
步骤2：6-氨基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(A35)
在N2气氛下向6-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(A34，7.30g，31.73mmol)在甲醇(100mL)中的搅拌的溶液加入Pd/C(1.6g，15.86mmol)，并在室温下于H2球囊压力中将反应混合物搅拌4小时。反应完成后，将混合物通过硅藻土床过滤并用EtOAc洗涤。将滤液浓缩至干燥。将残余物用正戊烷洗涤，干燥得到呈绿色固体的化合物6-氨基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(A35)。产量：4.50g(70％)。LC-MS(ES)m/z:205.99[M+H]+。
步骤3：6-乙酰氨基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(I-54)
在0℃下向6-氨基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(A35，0.50g，2.43mmol)的DCM(10mL)中的溶液加入TEA(1.01mL，7.31mmol)，并加入乙酰氯(0.26mL，3.65mmol)，将所得溶液在室温下搅拌4小时。反应完成后，用DCM稀释并用水洗涤，将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到呈棕色固体的化合物6-乙酰氨基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(I-55)。产量：0.40g(66％)。LC-MS(ES)m/z:248.11[M+H]+。
6-氨磺酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(I-55)的合成
向6-氨基吡啶-3-磺酰胺(A36，0.80g，4.62mmol)和NaHCO3(0.776g，9.24mmol)在1,4-二噁烷中的搅拌的溶液加入3-溴-2-氧代丙酸乙酯(2，0.87mL，6.93mmol)，并将反应混合物加热至100℃保持16小时。完成后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到呈棕色固体的6-氨磺酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(I-55)。产量：0.61g(49％)。LC-MS(ES)m/z＝270.08[M+H]+。
6-(甲基亚磺酰氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(I-56)的合成
6-(甲基亚磺酰氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(I-56)的合成
向6-氨基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(A35，1.0g，4.87mmol)在吡啶(10mL)中的溶液加入甲烷磺酰氯(0.37mL，4.87mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌2小时。反应完成后，减压浓缩得到粗品。将粗品溶于DCM中，用水洗涤并用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈浅绿色固体的6-(甲基亚磺酰氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(I-56)。产量：0.70g(粗品)。LC-MS(ES)m/z:284.08[M+H]+。
6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-甲酸甲酯(I-57和I-58)的合成
步骤1：6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-羧酸(A37和A38)
向5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(A36，4.5g，27.60mmol)在1,4-二噁烷(80mL)中的搅拌的溶液加入3-溴-2-氧代丙酸(A15，6.87g，41.4mmol)。将反应混合物在100℃加热16小时。反应完成后，减压浓缩混合物。将粗产物用乙酸乙酯研磨，干燥得到呈深棕色混合物的6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-甲酸(A37和A38)。产量：7.0g，(粗品)。LC-MS m/z:229.96[M-H]-。
步骤2：6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-甲酸甲酯(I-57和I-58)
向A37和A38(3,4.5g，19.4mmol)混合物在甲醇(100mL)中的搅拌的溶液逐滴加入H2SO4(10mL)，并将反应混合物在80℃的温度下搅拌16小时。反应完成后，蒸发有机溶剂，并将水层用饱和NaHCO3碱化至pH为8至9，用含10％MeOH的DCM萃取水层，然后减压浓缩。将所得粗品通过使用含10％甲醇的二氯甲烷作为洗脱液的柱色谱纯化，得到呈粉红色固体的6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-甲酸甲酯(I-57和I-58)。产量：0.5g，(10％)。LC-MS m/z:245.97[M+H]+。
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(I-59)的合成
步骤1：6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(A40)
向5-溴嘧啶-2-胺(A39，1.0g，5.74mmol)在DMF(20mL)中的搅拌的溶液加入3-溴丙酮酸乙酯(A15，0.86mL，6.89mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后减压浓缩。将粗产物用水研磨并用正戊烷洗涤，干燥得到呈浅棕色固体的6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(A40)。产量：1.50g，(87％)。LC-MS m/z:268.20[M-H]-。
步骤2：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(I-59)
向6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(A40，0.5g，1.85mmol)在1,4-二噁烷(300mL)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(A41，0.57g，2.78mmol)中的搅拌的溶液加入溶于H2O(2mL)中的Na2CO3(0.58g，5.57mmol)。将反应混合物用N2吹扫20分钟。向上述反应混合物中加入Pd(PPh3)4(0.21g，0.185mmol)，并将所得溶液进一步用N2吹扫10分钟，然后在80℃下搅拌16小时。将反应混合物经硅藻土床过滤，并用乙酸乙酯/水混合物洗涤。将滤液用水、盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将化合物通过使用0-10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液的柱色谱纯化，得到呈棕色固体的6-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(I-59)。产量：0.4g(86％)。LC-MS(ES)m/z:272.31[M+H]+。
(6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-甲酸(I61)的合成
步骤1：1-甲基-4-(三丁基甲锡烷基)吡啶-2(1H)-酮(A43)
向4-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(A-42,7.0g，37.23mmol)在1,4-二噁烷(140mL)和双(三丁基二锡)(28.72mL，55.85mmol)中的搅拌的溶液。将反应混合物用N2吹扫20分钟。向上述反应混合物中加入[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)PdCl2(dppf)(2.71g，3.72mmol)，并将所得溶液进一步用N2吹扫10分钟，然后在80℃下搅拌16小时。将反应混合物经硅藻土床过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液用水、盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将化合物通过使用0-10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液的柱色谱纯化，得到呈黑色液体的1-甲基-4-(三丁基甲锡烷基)吡啶-2(1H)-酮(A43)。产量：8.0g(53％)。LC-MS(ES)m/z:400.17[M+H]+。
步骤2：6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(I-60)
向6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(A40，1.0g，3.70mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和1-甲基-4-(三丁基甲锡烷基)吡啶-2(1H)-酮(A43，2.20g，5.55mmol)中的搅拌的溶液。将反应混合物用N2吹扫20分钟。向上述反应混合物中加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)PdCl2(PPh3)2(0.25g，0.372mmol)，并将所得溶液进一步用N2吹扫10分钟，然后在80℃下搅拌16小时。将反应混合物经硅藻土床过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液用水、盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将化合物通过使用0-10％的甲醇/二氯甲烷作为洗脱液的柱色谱纯化，得到呈棕色固体的6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(I-141)。产量：0.45g(63％)。LC-MS(ES)m/z:299.20[M+H]+。
步骤3：(6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-甲酸(I61)
向6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(I-60，0.45g，1.51mmol)在1,2二氯乙烷(10mL)中的搅拌的溶液加入三甲基氢氧化锡Me3SnOH(0.81g，4.53mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌16小时。反应完成后，用饱和KF溶液洗涤，用Na2SO4干燥有机溶剂，过滤并蒸发，将粗产物用1N HCl酸化至pH为3至4，浓缩得到呈白色固体的所需产物6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-甲酸(I-61)。产量：0.45g(粗品)。LC-MS(ES)m/z:271.09[M+H]+。
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(I-62)的合成
步骤1：6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(A45)
向5-溴吡嗪-2-胺(A44，2.0g，11.49mmol)在1,4-二噁烷(40mL)中的搅拌的溶液加入3-溴丙酮酸乙酯(A15,2.16mL，17.24mmol)，随后加入NaHCO3(1.93g，22.98mmol)。将反应混合物在100℃下加热12小时。反应完成后，减压浓缩混合物。将粗产物用水研磨，用正戊烷洗涤并干燥得到呈灰白色固体的6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯A45。产量：2.20g，(71％)。LC-MS m/z:270.05[M+H]+。
步骤2：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(I-62)
向6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(A45，1g，3.70mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和DMF(1mL)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.15g，5.55mmol)中的搅拌的溶液加入溶于H2O(2mL)中的Na2CO3(1.17g，11.10mmol)。将反应混合物用N2吹扫20分钟。向上述反应混合物中加入[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)PdCl2(dppf)(0.27g，0.37mmol)，并将所得溶液进一步用N2吹扫10分钟，然后在80℃下搅拌16小时。将反应混合物经硅藻土床过滤，并用乙酸乙酯/水混合物洗涤。将滤液用水、盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将化合物通过使用0-10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液的柱色谱纯化，得到呈棕色固体的6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(I-62)。产量：0.70g(70％)。LC-MS(ES)m/z:272.26[M+H]+。
6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(I-63)的合成
步骤1：1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(B27)
向4-硼烷基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(A42，5.0g，41.33mmol)在1,4-二噁烷(100mL)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(15.74g，62.00mmol)中的搅拌的溶液加入KOAc(8.10g，82.66mmol)。将反应混合物用N2吹扫20分钟。向上述反应混合物中加入[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)PdCl2(dppf)(3.02g，4.13mmol)，并将所得溶液进一步用N2吹扫10分钟，然后在80℃下搅拌16小时。将反应混合物经硅藻土床过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液用水、盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到呈棕色固体的1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(A46)。产量：8.0g(粗品)。LC-MS(ES)m/z:154.18[M+H]+(相应的硼酸)。
步骤2：6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(I-63)
向6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(A45，0.60g，2.22mmol)在1,4-二噁烷(12mL)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(A46，1.04g，4.44mmol)中的搅拌的溶液加入溶于H2O(2mL)中的Na2CO3(0.705g，6.66mmol)。将反应混合物用N2吹扫20分钟。向上述反应混合物中加入[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)PdCl2(dppf)(0.16g，0.22mmol)，并将所得溶液进一步用N2吹扫10分钟，然后在80℃下搅拌16小时。反应混合物经硅藻土床过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液用水、盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将化合物通过使用0-10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液的柱色谱纯化，得到呈灰白色固体的6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(I-63)。产量：0.50g(45％)。LC-MS(ES)m/z:299.16[M+H]+。
6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(I-64)的合成
步骤1：1-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)吡啶-2(1H)-酮(A48)
向5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(A47，1.0g，5.37mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和三丁基二锡(2，4.0mL，8.06mmol)中的搅拌的溶液。将反应混合物用N2吹扫20分钟。向上述反应混合物中加入[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)PdCl2(dppf)(0.39g，0.537mmol)，并将所得溶液进一步用N2吹扫10分钟，然后在100℃下搅拌16小时。将反应混合物经硅藻土床过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液用水、盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将化合物通过使用0-5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液的柱色谱纯化，得到呈无色液体的1-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)吡啶-2(1H)-酮(A48)。产量：0.90g(42％)。LC-MS(ES)m/z:400.16[M+H]+。
步骤2：6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(I64)
向6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(A45，1.0g，3.70mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和1-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)吡啶-2(1H)-酮(A48，2.21g，5.55mmol)中的搅拌的溶液。将反应混合物用N2吹扫20分钟。向上述反应混合物中加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)PdCl2(PPh3)2(0.23g，0.37mmol)，并将所得溶液进一步用N2吹扫10分钟，然后在100℃下搅拌6小时。将反应混合物经硅藻土床过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液用水、盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将化合物通过使用0-5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液的柱色谱纯化，得到呈棕色固体的6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(I-64)。产量：0.19g(18％)。LC-MS(ES)m/z:299.16[M+H]+。
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸乙酯(I-67)的合成
步骤1：6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸乙酯(A50)
向6-氯哒嗪-3-胺(A49，2.0g，15.43mmol)在1,4-二噁烷(40mL)中的搅拌的溶液加入3-溴丙酮酸乙酯(A15，2.32mL，18.51mmol)，随后加入NaHCO3(1.94g，23.14mmol)。将反应混合物在100℃下加热12小时。反应完成后，减压浓缩混合物。用水研磨粗产物，用正戊烷洗涤并干燥，得到呈灰白色固体的6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸乙酯3，产量：2.20g，(64％)。LC-MS m/z:226.05[M+H]+。
步骤2：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸乙酯(I-67)
向6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸乙酯(A50，1g，4.43mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和DMF(1mL)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(A41，1.38g，6.64mmol)中的搅拌的溶液加入溶于H2O(2mL)中的Na2CO3(1.40g，13.29mmol)。将反应混合物用N2吹扫20分钟。向上述反应混合物中加入[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)PdCl2(dppf)(0.32g，0.44mmol)，并将所得溶液进一步用N2吹扫10分钟，然后在80℃下搅拌16小时。将反应混合物经硅藻土床过滤，并用乙酸乙酯/水混合物洗涤。将滤液用水、盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将化合物通过使用0-10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液的柱色谱纯化，得到呈棕色固体的6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸乙酯(I-67)。产量：0.70g(59％)。LC-MS(ES)m/z:272.26[M+H]+。
6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸乙酯(I-68)的合成
步骤2：6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸乙酯(I-68)
向6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸乙酯(A50，1g，4.43mmol)在1,4-二噁烷(8mL)中的溶液加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(A48，2.08g，8.86mmol)、溶于H2O(2mL)中的Na2CO3(1.16g，13.29mmol)。将反应混合物用N2吹扫20分钟。向上述反应混合物中加入带有二氯甲烷的[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)PdCl2(dppf).DCM(0.15g，0.185mmol)，并将所得溶液进一步用N2吹扫10分钟，然后在80℃下搅拌16小时。将反应混合物经硅藻土床过滤，并用乙酸乙酯/水混合物洗涤。将滤液用水、盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将所得粗品通过使用0-10％MeOH-DCM作为洗脱液的柱色谱纯化，得到呈白色固体的6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸乙酯5。产量：0.32g，(18％)。LC-MS(ES)m/z:299.16[M+H]+。
6-(1-乙酰基哌啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸乙酯(I-69)的合成
步骤1：6-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸乙酯(A51)
向6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸乙酯(A50，1.5g，6.64mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(30mL)和H2O(6mL)中的搅拌的溶液加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1，3.08g，9.97mmol)和Na2CO3(2.11g，19.94mmol)。将反应混合物用N2吹扫20分钟。向上述反应混合物中加入带有二氯甲烷的[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)PdCl2(dppf).DCM(0.54g，0.664mmol)，并将所得溶液进一步用N2吹扫10分钟，然后在80℃下搅拌16小时。将反应混合物经硅藻土床过滤，并用乙酸乙酯/水混合物洗涤。将滤液用水、盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将所得粗品通过使用含0-10％MeOH的DCM作为洗脱液的柱色谱纯化，得到呈棕色固体的6-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸乙酯(A51)。产量：2.0g(81％)。LC-MS m/z:370.98[M-H]-。
步骤2：6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸乙酯(A52)
向6-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸乙酯(A51，1.0g，2.68mmol)在MeOH中的搅拌的溶液加入10％Pd/C(0.20g)，在室温下将所得溶液在H2气氛下搅拌16小时。将反应混合物经硅藻土床过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液减压浓缩。将粗品用乙醚研磨，倾析并干燥，得到呈黄色液体的6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸乙酯(A52)。产量：1.0g(95％)。LC-MS(ES)m/z:375.27[M+H]+。
步骤3：6-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸乙酯(A53)
向6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸乙酯(A52，1.0g，2.67mmol)在DCM:TFA(1:1，10mL)中的溶液，将所得溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物用碳酸氢钠水溶液碱化，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得粗品用乙醚洗涤并干燥，得到呈白色固体的6-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸乙酯(A53)。产量：0.8g，(粗品)。LC-MS(ES)m/z:275.22[M+H]+。
步骤4：6-(1-乙酰基哌啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸乙酯(I-69)
在0℃下向6-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸乙酯(A53，0.8g，2.91mmol)在(10mL)中的搅拌的溶液加入TEA(2.03mL，14.58mmol)和乙酰氯(0.312mL，4.37mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，用水稀释并用DCM萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗品。将其用正戊烷研磨并干燥，得到呈灰白色固体的6-(1-乙酰基哌啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸乙酯(I-69)。产量：0.65g(粗品)。LC-MS(ES)m/z:317.23[M+H]+。
6-(1-乙酰基哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(I-70)的合成
步骤1：6-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(A54)
向6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(A45，0.50g，1.85mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(10mL)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(0.86g，2.78mmol)中的搅拌的溶液加入溶于H2O(2mL)中的Na2CO3(0.59g，5.57mmol)。将反应混合物用N2吹扫20分钟。向上述反应混合物中加入带有二氯甲烷的[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)PdCl2(dppf).DCM(0.15g，0.185mmol)，并将所得溶液进一步用N2吹扫10分钟，然后在80℃下搅拌16小时。将反应混合物经藻土床过滤，并用乙酸乙酯/水混合物洗涤。将滤液用水、盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将化合物通过使用0-10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液的柱色谱纯化，得到呈白色固体的6-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(A54)。产量：0.50g(72％)。LC-MS(ES)m/z:373.06[M+H]+。
步骤2：6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(A55)
在N2气氛下向6-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(A54，0.35g，0.942mmol)在甲醇(10mL)中的搅拌的溶液加入Pd/C(0.05g，0.471mmol)，并在室温下于H2球囊压力中将反应混合物搅拌4小时。反应完成后，将混合物通过硅藻土床过滤并用EtOAc洗涤。将滤液浓缩至干燥。将残余物用正戊烷洗涤，干燥得到为淡黄色固体的6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(A55)。产量：0.27g(77％)。LC-MS(ES)m/z:375.74[M+H]+。
步骤3：6-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(AA56)
在0℃下向6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(A55，0.25g，0.669mmol)在DCM(5mL)中的溶液加入TFA(2.5mL)，并将所得溶液在室温下搅拌2小时。反应完成后，减压浓缩混合物并用乙醚洗涤，干燥得到呈棕色固体的化合物6-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(B36)。产量：0.25g(粗品)。LC-MS(ES)m/z:275.03[M+H]+。
步骤4：6-(1-乙酰基哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(I-70)
在0℃下向6-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(A56，0.250g，0.914mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入TEA(0.31mL，2.28mmol)，并加入乙酰氯(0.10mL，1.37mmol)，所得溶液在室温下搅拌4小时。反应完成后，用DCM稀释并用水洗涤，将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到呈棕色固体的6-(1-乙酰基哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(I-70)。产量：0.21g(98％)。LC-MS(ES)m/z:317.12[M+H]+。
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(I-71)的合成
向6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(A45，1g，3.70mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(A56，0.95g，7.40mmol)中的搅拌的溶液加入Cs2CO3(3.60g，11.10mmol)。将反应混合物用N2吹扫20分钟。向上述反应混合物中加入三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)Pd2(dba)3(0.16g，0.18mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(0.10g，0.018mmol)，所得溶液进一步用N2吹扫10分钟，然后在80℃下搅拌16小时。将反应混合物经硅藻土床过滤，并用乙酸乙酯/水混合物洗涤。将滤液用水、盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将化合物通过使用0-10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液的柱色谱纯化，得到呈棕色固体的6-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(I-71)。产量：0.60g(59％)。LC-MS(ES)m/z:283.26[M+H]+。
使用I-71例示的方案合成以下中间体。
5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸甲酯(I-78)的合成
步骤1：3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(BA59)
向3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸(A58，25.0g，159.14mmol)在甲醇(250mL)中的搅拌的溶液逐滴加入SOCl2(23.09mL，318.28mmol)mL)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。完成后，加入正己烷(500mL)，将固体沉淀，过滤并减压干燥，得到呈白色固体的3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(A59)。产量：26.0g(95％)。LC-MS(ES)m/z:170.14[M+H]+。
步骤2：3-氨基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(A60)
在N2气氛下向3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(A59，25.0g，146.19mmol)在甲醇(500mL)中的搅拌的溶液加入Pd/C(3.80g，36.54mmol)，并在室温下于H2球囊压力中将反应混合物搅拌4小时。反应完成后，将混合物通过硅藻土床过滤并用EtOAc洗涤。将滤液浓缩至干燥。将残余物用正戊烷洗涤，干燥得到呈淡黄色固体的3-氨基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(A60)。产量：18.0g(87％)。LC-MS(ES)m/z:142.16[M+H]+。
步骤3：5-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸甲酯(A61)
在N2气氛下向3-氨基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(A60，22.0g，124.92mmol)在1,4-二噁烷(440mL)中的搅拌的溶液加入丙炔酸甲酯(13.30mL，149.90mmol)，并将反应混合物在90℃下搅拌16小时。反应混合物完成后，将溶剂浓缩至干燥。将残余物通过使用0-50％EtOAc/正己烷作为洗脱液的硅胶(100-200目)柱色谱纯化，得到呈黄色固体的5-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸甲酯(A61)。产量：7.0g(29％)。LC-MS(ES)m/z:194.13[M+H]+。
步骤4：5-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸甲酯(A62)
在N2气氛下向5-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸甲酯(A61，7.0g，36.25mmol)在1,4-二噁烷(140mL)中的搅拌的溶液加入氧溴化磷(phosphorousoxybromide)(51.90g，181.26mmol)，并将反应混合物在90℃下搅拌4小时。反应混合物完成后，将溶剂浓缩至干燥并用1M Na2CO3溶液碱化至pH为8，然后用EtOAc萃取，将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗品通过使用0-10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液的柱色谱纯化，得到呈浅黄色固体的5-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸甲酯(A62)。产量：3.0g(32％)。LC-MS(ES)m/z:255.97[M+H]+。
步骤5：5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸甲酯(I-78)
在N2气氛下向5-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸甲酯(A62，1.0g，3.92mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌的溶液加入2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(7，1.10mL，7.84mmol)和碘化铜(I)(0.074g，0.39mmol)，并将反应混合物在90℃下搅拌16小时。反应混合物完成后，用水淬灭并用EtOAc萃取，将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗品通过使用0-50％EtOAc/正己烷作为洗脱液的柱色谱纯化，得到呈浅黄色固体的5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸甲酯(I-78)。产量：0.25g(26％)。LC-MS(ES)m/z:无离子化。1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ9.55(d,J＝7.08Hz,1H),7.68(d,J＝7.0Hz,1H),7.51(s,1H),3.93(s,3H)。
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸甲酯(I-79)的合成
向5-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸甲酯(A62，1g，3.90mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和DMF(1mL)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(A41，1.21g，5.85mmol)中的搅拌的溶液加入溶于H2O(2mL)中的Na2CO3(1.24g，11.70mmol)。将反应混合物用N2吹扫20分钟。向上述反应混合物中加入[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)PdCl2(dppf)(0.28g，0.39mmol)，并将所得溶液进一步用N2吹扫10分钟，然后在80℃下搅拌16小时。将反应混合物经硅藻土床过滤，并用乙酸乙酯/水混合物洗涤。将滤液用水、盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将化合物通过使用0-10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液的柱色谱纯化，得到呈棕色固体的5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸甲酯(I-79)。产量：0.51g(51％)。LC-MS(ES)m/z:258.26[M+H]+。
5-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸甲酯(I-80)的合成
向5-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸甲酯(A62，1.0g，3.90mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和1-甲基-4-(三丁基甲锡烷基)吡啶-2(1H)-酮(A43，2.33g，5.85mmol)中的搅拌的溶液。将反应混合物用N2吹扫20分钟。向上述反应混合物中加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)PdCl2(PPh3)2(0.28g，0.392mmol)，并将所得溶液进一步用N2吹扫10分钟，然后在80℃下搅拌16小时。将反应混合物经硅藻土床过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液用水、盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将化合物通过使用0-10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液的柱色谱纯化，得到为棕色固体的5-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸甲酯(I-80)。产量：0.35g(32％)。LC-MS(ES)m/z:285.20[M+H]+。
3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸甲酯(I-81)的合成
步骤1：3-溴-2-氧代丁酸甲酯(A64)
向CuBr2(57.67g，258.6mmol)在乙酸乙酯中的搅拌的溶液加入溶于氯仿中的2-氧代丁酸甲酯(A63，15.0g，9.17mmol)，并将反应混合物加热至80℃保持1.5小时。完成后，将反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土和二氧化硅床过滤。然后浓缩滤液，得到粗品。将该粗品用二氯甲烷稀释并通过硅藻土床过滤，将滤液减压浓缩，得到呈棕色液体的3-溴-2-氧代丁酸甲酯(2)。产量：23.0g(85％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.31-5.26(m,1H),3.84(s,3H),1.69(d,J＝6.4Hz,1H)。
步骤2：6-溴-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸甲酯(65)
向5-溴吡嗪-2-胺(3,4.0g，22.98mmol)和NaHCO3(5.79g，68.96mmol)在1,4-二噁烷中的搅拌的溶液加入3-溴-2-氧代丁酸甲酯(A44，26.89g，137.93mmol)，并将反应混合物加热至100℃保持16小时。完成后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗品。将该粗品通过使用含25％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液的Combiflsh纯化。减压浓缩所需级分，得到呈棕色固体的6-溴-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸甲酯(A65)。产量：1.3g(20％)。LC-MS(ES)m/z＝269.96[M+H]+。
步骤3：3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸甲酯(I-81)
将6-溴-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸甲酯(4,0.7g 2.59mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(5,0.808g，3.88mmol)和碳酸钠(0.824g，7.77mmol)在17mL的二噁烷:水(3:1)中的搅拌的溶液用氩气脱气20分钟。然后加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.189g，0.25mmol)。将反应混合物在100℃下加热6小时。完成后，将反应混合物用水淬灭，并用含10％MeOH的DCM萃取(3次)。分离有机层，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品。将该粗品通过使用含3.5％MeOH的DCM作为洗脱液的Combiflash纯化。减压浓缩所需级分，得到呈棕色固体的3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸甲酯(I-81)。产量：0.36g(50％)。LC-MS(ES)m/z＝272.19[M+H]+。
3-甲基-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸甲酯(I-82)的合成
3-甲基-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸甲酯(I-82)的合成
将6-溴-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸甲酯(4,0.7g 2.59mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(3，3.04g，12.96mmol)和磷酸三钾(1.64g，7.7mmol)在12mL的DMF:水(3:1)中的搅拌的溶液用氩气脱气20分钟。然后加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.145g，0.2mmol)。将反应混合物在90℃加热16小时。完成后，从反应混合物中蒸发溶剂，得到残余物。将该残余物用水淬灭，并用含10％IPA的CHCl3萃取(3次)。分离有机层，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品。将该粗品通过使用含4.3％MeOH的DCM作为洗脱液的Combiflash纯化。减压浓缩所需级分，得到呈棕色固体的3-甲基-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸甲酯(I-82)。产量：0.61g(79％)。LC-MS(ES)m/z＝299.15[M+H]+。
3-甲基-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸甲酯(I-83)的合成
步骤1：3-甲基-6-(三丁基甲锡烷基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸甲酯(2)
将6-溴-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸甲酯(A65，1.0g，3.7mmol)、六丁基二锡(2.83mL，5.5mmol)在二噁烷(10mL)中的搅拌的溶液用氩气脱气30分钟。然后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.429g，0.37mmol)。将反应混合物在100℃加热2小时。完成后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品。将该粗品通过使用含2.3％MeOH的DCM作为洗脱液的Combiflash纯化。减压浓缩所需级分，得到呈浅棕色粘性液体的3-甲基-6-(三丁基甲锡烷基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸甲酯(A66)。产量：0.3g(16.6％)。LC-MS(ES)m/z＝482.25[M+H]+。
步骤2：3-甲基-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸甲酯(I-83)
将3-甲基-6-(三丁基甲锡烷基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸甲酯(2，0.3g，0.62mmol)和5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(3，0.141g，0.75mmol)在15mL二噁烷中的搅拌的溶液用氩气脱气20分钟。然后加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.045g，0.062mmol)。将反应混合物在100℃下加热16小时。完成后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到呈棕色固体的3-甲基-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸甲酯(I-83)。产量：0.2g(71％)。LC-MS(ES)m/z＝299.01[M+H]+。
6-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(I-84)的合成
步骤1：6-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(3)
向6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(3，1g，3.70mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和DMF(1mL)及(4-氰基苯基)硼酸(2，0.816g，5.55mmol)中的搅拌的溶液加入溶于H2O(2mL)中的K3PO4(2.35g，11.10mmol)。将反应混合物用N2吹扫20分钟。向上述反应混合物中加入[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)PdCl2(dppf)(0.27g，0.37mmol)，并将所得溶液进一步用N2吹扫10分钟，然后在80℃下搅拌16小时。将反应混合物经硅藻土床过滤并用乙酸乙酯/水混合物洗涤。将滤液用水、盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将化合物通过使用0-10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液的柱色谱纯化，得到呈棕色固体的6-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯3。产量：0.50g(50％)。LC-MS(ES)m/z:293.26[M+H]+。
6-(3-羟基氧杂环丁-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(I-84)的合成
步骤1：5-溴-N,N-双(4-甲氧苄基)吡啶-2-胺(A67)
在0℃下向5-溴吡啶-2-胺(A14，2.0g，11.56mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的搅拌的溶液加入NaH(60％石蜡油)(1.38g，34.68mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。在0℃下加入4-甲氧基苄基氯(3.10mL，23.12mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，用冰水淬灭，用EtOAc萃取。将有机层用水、盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗品通过使用0-30％EtOAc/正己烷作为洗脱液的柱色谱纯化，得到呈白色固体的5-溴-N,N-双(4-甲氧苄基)吡啶-2-胺(A67)。产量：4.0g(85％)。LC-MS(ES)m/z:413.08[M+H]+。
步骤2：3-(6-(双(4-甲氧苄基)氨基)吡啶-3-基)氧杂环丁-3-醇(A-68)
在-78℃下在N2气氛中向5-溴-N,N-双(4-甲氧苄基)吡啶-2-胺(A-67，3.0g，7.28mmol)在干燥THF(60mL)中的搅拌的溶液逐滴n-BuLi(1.6M溶液)(5.46mL，8.736mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。在-78℃下逐滴加入氧杂环丁-3-酮(0.65g，8.736mmol)在THF中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时，并缓慢升至室温，然后搅拌3小时。反应混合物完成后，用冰水淬灭并用EtOAc萃取。将有机层用水、盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗品通过使用0-30％EtOAc/正己烷作为洗脱液的柱色谱纯化，得到呈黄色粘性固体的3-(6-(双(4-甲氧苄基)氨基)吡啶-3-基)氧杂环丁-3-醇(A-68)。产量：1.40g(48％)。LC-MS(ES)m/z:407.16[M+H]+。
步骤3：3-(6-氨基吡啶-3-基)氧杂环丁-3-醇(A69)
在0℃下向3-(6-(双(4-甲氧苄基)氨基)吡啶-3-基)氧杂环丁-3-醇(A68，5.30g，13.05mmol)在DCM(20mL)中的溶液加入TFA(20mL)，并将所得溶液在室温下搅拌16小时。反应完成后，减压浓缩混合物，用乙醚洗涤并干燥，得到呈灰白色固体的3-(6-氨基吡啶-3-基)氧杂环丁-3-醇(A69)。产量：2.10g(92％)。LC-MS(ES)m/z:167.18[M+H]+。
步骤4：6-(3-羟基氧杂环丁-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(I-85)
向3-(6-氨基吡啶-3-基)氧杂环丁-3-醇(B45，2.1g，12.64mmol)在1,4-二噁烷(40mL)中的搅拌的溶液加入3-溴-2-氧代丙酸乙酯(2，3.31mL，18.96mmol)，随后加入NaHCO3(1.59g，18.96mmol)。将反应混合物在100℃下加热16小时。反应混合物完成后，减压浓缩溶剂。将粗品用水研磨并用正戊烷洗涤，干燥得到呈棕色固体的6-(3-羟基氧杂环丁-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(I-85)。产量：3.10g，(67％)。LC-MS m/z:263.07[M+H]+。
3-氟-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸甲酯(I-87)的合成
在室温下向5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸甲酯(I-86，1.0g，5.23mmol)在乙腈(25mL)中的搅拌的溶液加入1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(4.63g，13.07mmol)。将反应混合物在70℃加热36小时。反应完成后，用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗品。将粗品通过使用含0-30％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液的柱色谱纯化，得到呈黄色固体的3-氟-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸甲酯(I-87)。产量：0.3g，(27％)。LC-MS m/z:210.07[M+H]+。
3-氟-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸甲酯(I-88)的合成
在室温下向5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸甲酯(I-78，0.60g，2.44mmol)在乙腈(15mL)中的搅拌的溶液加入1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(2.59g，7.32mmol)。将反应混合物在70℃下加热36小时。反应完成后，用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗品。将粗品通过使用含0-60％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液的柱色谱纯化，得到呈黄色固体的3-氟-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸甲酯(I-88)。产量：0.2g，(31％)。LC-MS m/z:262.04[M-H]-。
6-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(I-89)的合成
向氩气吹扫的6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(I-17，0.1g，0.35mmol)在甲醇(30mL)中的溶液加入PtO2(10wt％，10mg)。在室温下于氢气氛中，将所得混合物在高压釜中搅拌16小时。然后将反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩。将粗产物通过使用含5％MeOH的DCM作为洗脱液的Combi-flash纯化器纯化，得到呈棕色油状液体的中间体I-89(50％)。MS(ESI)m/z＝289.1[M+H]+。
使用I-89例示的方案合成以下酯中间体。
6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(I-100)的合成
向6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(I56，0.5g，1.76mmol)在10mLTHF:H2O(1:1)中的搅拌的溶液加入LiOH.H2O(0.15g，3.52mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后用2N HCl使反应混合物的pH范围为3至4，并用DCM/甲醇混合物萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到呈白色固体的I-100(0.42g，93％)。MS(ESI)m/z＝257.1[M+H]+。
使用I98例示的方案合成以下酸中间体。
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6-丙基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(I-189)的合成
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向6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(I-187，0.05g，0.24mmol)在乙醇(8mL)中的溶液加入10％Pd-C(0.03g)，并在室温下将得到的反应混合物在氢气氛下搅拌1小时。反应完成后[通过LCMS监测]，将反应混合物通过硅藻土过滤并分离有机层。减压浓缩有机层，得到呈黄色半固体的所需产物I-189(0.055g)，其无需进一步纯化即可用于下一步。MS(ESI)m/z＝209.2(M+H)+。
7-丙基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(I-190)的合成
向7-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(I188，0.1g，0.49mmol)在乙醇(10mL)中的溶液加入10％Pd-C(0.03g)，并在室温下将得到的反应混合物在氢气氛下搅拌1小时。反应完成后[通过LCMS监测]，将反应混合物通过硅藻土过滤并分离有机层。减压浓缩有机层，得到呈黄色半固体的所需粗产物I-191(0.09g)，其无需进一步纯化即可用于下一步。MS(ESI)m/z＝209.1(M+H)+。
7-异丙基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸(I-192)的合成
步骤1：咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(A71)
在0℃下向吡嗪-2-胺(A70，2.0g，2.10mmol)和3-溴-2-氧代丙酸乙酯(A15，3.0mL，2.30mmol)在乙醇(15.0mL)中的溶液加入浓盐酸(1.0mL)，并在95℃下搅拌12小时。减压浓缩反应混合物，随后加入水(10mL)，然后将混合物用DCM萃取，并将有机层用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将所得粗品通过用含3％甲醇的二氯甲烷作为洗脱液的Combi-flash纯化器纯化，得到呈黄色固体的所需产物A71(0.4g，10％)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.31(t,J＝7.2Hz,3H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),7.96(d,J＝4.4Hz,1H),8.57(d,J＝4.0Hz,1H),8.66(s,1H),9.15(s,1H)；MS(ESI)m/z＝192.1(M+H)+。
步骤2：5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(A-72)
/>
向咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(A71，0.25g，1.30mmol)在甲醇(15.0mL)中的溶液加入PtO2(0.1g)。然后将反应混合物在H2气氛下搅拌12小时。反应完成后(通过TLC监测)，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并减压浓缩有机层，得到呈粘稠油状物的所需产物A-72(0.22g，88％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.22(t,J＝7.2Hz,3H),2.71(bs,1H),3.00(t,J＝6.0Hz,2H),3.80(s,2H),3.90(t,J＝6.0Hz,2H),4.16(q,J＝7.2Hz,2H),7.71(s,1H),9.15(s,1H)；MS(ESI)m/z＝196.2(M+H)+。
7-异丙基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(A73)的合成
在0℃下向5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(A72，0.2g，1.02mmol)在甲醇(10.0mL)中的溶液加入丙酮(0.11mL，1.55mmol)，随后加入催化量的乙酸(0.1mL)，并在相同温度下搅拌30分钟。缓慢加入氰基硼氢化钠(0.13g，2.05mmol)，并将其在室温下进一步搅拌12小时。减压浓缩反应混合物，随后加入水(10mL)，然后萃取至EtOAc中。将有机层用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将所得粗品通过用含3％甲醇的二氯甲烷作为洗脱液的Combi-flash纯化器纯化，得到呈黄色油状物的所需产物A73(0.21g，86％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.03(d,J＝7.6Hz,6H),1.22(t,J＝4.0Hz,3H),2.81-2.87(m,3H),3.62(s,2H),3.95(t,J＝6.0Hz,2H),4.17(q,J＝7.2Hz,2H),7.73(s,1H)；MS(ESI)m/z＝238.2(M+H)+。
6-苯基-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸(I-193)的合成
步骤1：6-苯基吗啉-3-硫酮(A75)
向6-苯基吗啉-3-酮(A11，3.5g，20.0mmol)在100mL干燥THF中的搅拌的溶液加入Lawsson试剂(4.86g，12.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，然后加入6N HCl(22.0mL)，并进一步再搅拌10分钟。浓缩反应混合物，并将浓缩物与DCM/饱和NaHCO3的混合物一起搅拌。将分离的有机层用无水Na2SO4干燥并减压蒸发。将粗产物通过使用25％乙酸乙酯/己烷的Combiflash纯化，得到呈灰白色固体的产物B51(2.5g，65.7％)。MS(ESI)m/z＝194.0[M+H]+。
步骤2：5-(甲硫基)-2-苯基-3,6-二氢-2H-1,4-噁嗪(A76)
在0℃下向6-苯基吗啉-3-硫酮(B51，1.0g，5.0mmol)在50mL干燥DCM中的搅拌的溶液加入三甲基氧鎓四氟硼酸盐(1.3g，8.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，在-10℃下用饱和K2CO3溶液(22.0mL)淬灭，并用DCM萃取。将分离的有机层用无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到呈黄色固体的产物B52(0.950g，88.78％)。MS(ESI)m/z＝208.1[M+H]+。
步骤3：6-苯基-5,6-二氢-2H-1,4-噁嗪-3-胺盐酸盐(B53)
向5-(甲硫基)-2-苯基-3,6-二氢-2H-1,4-噁嗪(B52，0.950g，0.45mmol)在20mLMeOH(1.3g，8.6mmol)中的搅拌的溶液加入氯化铵(0.294g，0.55mmol)。将反应混合物回流2小时。反应完成后，将其浓缩得到灰白色固体产物A77(1.05g)，其无需进一步纯化即可用于下一步。MS(ESI)m/z＝177.1[M+H]+。
步骤4：6-苯基-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸乙酯(A78)
向6-苯基-5,6-二氢-2H-1,4-噁嗪-3-胺盐酸盐(A77，0.65g 0.30mmol)在EtOH:二噁烷(10:10mL)中的搅拌的溶液加入溴丙酮酸乙酯A15(0.5mL，0.36mmol)，随后加入NaHCO3(0.772g，10.0mmol)。将反应混合物在100℃下加热16小时，然后浓缩。将浓缩物用30mL乙酸乙酯/水(8:2)洗涤3次。将分离的有机层用无水Na2SO4干燥并减压蒸发。将粗产物通过使用25％乙酸乙酯/己烷的Combiflash纯化，得到呈棕色粘性固体的A78(0.2g)。MS(ESI)m/z＝273.1[M+H]+。
步骤5：6-苯基-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸(I-193)
向6-苯基-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸乙酯(A78，0.2g，0.08mmol)在30mL MeOH:THF:H2O(1:1:1)中的搅拌的溶液加入LiOH.H2O(0.041g，10.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后蒸发至干燥。使用稀HCl将水溶液的pH调节至4，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到呈淡黄色固体的所需产物I-192(0.2g)。MS(ESI):m/z＝245.0[M+H]+。
6-(4-氟苯基)-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸(I193)的合成
使用合成I193的程序，合成化合物I194
(S)-1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(I-195)的合成
根据化合物I-2遵照的方案制备
此外，使用以上中间体制备式I的化合物。
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例1)
向甲酸(I-102，0.2g，0.86mmol)在DMF(8mL)中的溶液加入DIPEA(0.45mL，2.60mmol)，随后加入EDC.HCl(0.333g，1.73mmol)和HOBt(0.266g，1.73mmol)。将反应混合物搅拌1小时，随后加入1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(I1，0.179g，0.86mmol)。将反应混合物搅拌16小时。监测反应直至原材料耗尽(LC/MS)，然后减压浓缩。将所得粗产物通过使用含10％甲醇的二氯甲烷作为洗脱液的柱色谱纯化，得到呈白色固体的所需产物(27mg，8％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)-δ9.23(s,1H),8.42(s,1H),8.36(s,1H),7.68(d,J＝9.2Hz,1H),7.54(d,J＝10Hz,1H,),7.12-7.04(m,3H),6.99(d,J＝5.6Hz,1H,),4.92(d,J＝4.4Hz,1H,),3.90(d,J＝5.2Hz,1H,),3.61(s,2H),3.47-3.43(m,,2H),(2个质子与水-DMSO峰合并),2.81(d,J＝4.8Hz,2H,),2.77-2.73(m,1H),2.69-2.65(m,1H)；MS(ESI)m/z＝419.2[M+H]+。
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例2)
1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)-(TFA盐):δ8.33(bs,1H),8.16-8.23(m,1H,排除TFA质子),7.40(d,J＝9.2Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.01-7.09(m,3H),6.96-7.04(m,1H),6.42-6.46(m,1H),4.89-4.91(m,1H),3.83-3.89(m,1H),3.55-3.61(m,2H),3.41-3.47(m,1H),2.78-2.84(m,2H),2.65-2.73(m,2H),2.25(s,3H)&3个脂族质子在DMSO/H2O峰下合并；MS(ESI)m/z＝365.3[M+H]+。
N-(2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-1-羟乙基)-7-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例3)
产率5.8％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm):δ8.60(d,J＝6.8Hz,1H),8.28-8.37(m,2H),7.82-7.85(m,2H),7.69(s,1H),7.32-7.36(m,3H),7.04-7.12(m,3H),7.00-7.02(m,1H),4.94(bs,1H),3.86-3.91(m,1H),3.55-3.62(m,2H),3.43-3.49(m,1H),3.27-3.35(m,1H),2.74-2.84(m,2H),2.69-2.74(m,2H)&2个脂族质子与DMSO/H2O峰合并；MS(ESI)m/z＝445.2[M+H]+。
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例4)
产率6％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm):δ8.80(s,1H),8.22(d,2H,J＝6.4Hz),7.86(s,1H),7.60(d,1H,J＝9.2Hz),7.54-7.50(m,1H),7.14-7.06(m,3H),7.06-6.98(m,2H),4.20-4.10(m,2H),3.70-3.64(m,1H),3.48-3.40(m,1H),2.82-2.75(m,2H),2.91-2.87(m,1H),1.42-1.38(m,3H),1.30-1.20(m,3H),1.15-1.10(m,1H),0.90-0.80(m,3H)；MS(ESI)m/z＝445.2[M+H]+。
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(5-丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例5)
13.75％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm):δ9.34(s,1H),8.51(s,1H),8.33(s,1H),7.80(d,J＝9.2Hz,1H),7.64(d,J＝9.2Hz,1H),7.08(bs,3H),7.00(s,1H),4.92(s,1H),3.90-3.89(m,1H),3.61(s,2H),3.47-3.43(m,1H),(2H,质子与DMSO/H2O峰合并),2.99(t,J＝6.8Hz,2H),2.82(s,2H),2.73-2.64(m,3H),1.84-1.78(q,2H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝461.1[M+H]+。
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例6)
,25％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm):δ9.34(s,1H),8.51(s,1H),8.33(bs,1H),7.79(d,J＝9.6Hz,1H),7.64(d,J＝9.6Hz,1H),7.08-7.06(m,3H),7.01(d,J＝6.8Hz,1H),4.93(d,J＝4.0Hz,1H),3.91-3.90(m,1H),3.61(s,2H),3.47-3.44(m,1H)(4H,质子与DMSO峰合并),2.83(s,2H),2.77-2.74(m,1H),2.67(s,3H)；MS(ESI)m/z＝433.0[M+H]+。
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例7)
3.2％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm):δ9.50(s,1H),8.52(s,1H),8.36(t,J＝7.6Hz,1H),7.84(d,J＝9.2Hz,1H),7.69(d,J＝9.2Hz,1H),7.08-7.06(m,3H),7.00(d,J＝6.8Hz,1H),4.92(d,J＝4.4Hz,1H),3.91-3.90(m,1H),3.61(s,2H),3.47-3.44(m,1H),3.4(m,3H,质子与DMSO/H2O峰合并),2.82-2.77(m,2H),2.73-2.64(m,2H)；MS(ESI)m/z＝487.1[M+H]+。
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例8)
10％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)-δ9.24(s,1H),8.42(s,1H),8.38(bs,1H),7.68(d,J＝9.6Hz,1H),7.54(d,J＝9.2Hz,1H),7.12-7.04(m,3H),7.02-6.97(m,1H),4.94(bs,1H),3.96-3.87(m,1H),3.66-3.55(m,2H),3.50-3.42(m,2H),2.87-2.80(m,2H),2.78-2.72(m,2H),2.70-2.64(m,2H)；MS(ESI)m/z＝419.2。
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-甲氧基咪唑并[1,2a]吡啶-2-甲酰胺(实施例9)
25％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm):δ8.246–8.241(m,1H),8.21(s,1H),8.19–8.16(m,1H),7.40(d,J＝8Hz,1H),7.10–7.04(m,4H),7.00–6.99(m,1H),4.91(d,J＝8Hz,1H),3.90–3.86(m,1H),3.77(s,3H),3.58-3.60(m,2H),3.48–3.41(m,1H),3.30–3.24(m,1H)(1个质子与水/DMSO峰合并),2.88–2.82(m,2H),2.76–2.71(m,1H),2.69-2.63(m,1H),2.50-2.40(m,1H)；MS(ESI)m/z＝381.2[M+H]+。
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例10)
向6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(I31，0.1g，0.42mmol)在DMF中的搅拌的溶液加入化合物(I1，0.095g，0.46mmol)，随后加入DIPEA(0.3mL，1.72mmol)、HATU(0.18g，0.46mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的实施例10(0.02g，11％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm):δ8.94(s,1H),8.54(br,1H),8.42(s,1H),7.76(d,J＝9.6Hz,1H),7.69(d,J＝6.8Hz,3H),7.50(t,J＝7.6Hz,2H),7.44–7.38(m,1H),7.29-7.20(m,3H),7.18-7.14(m,1H),4.92(d,J＝5.2Hz,1H),4.58-4.47(m,21H),4.40-4.30(m,1H),4.27-4.17(m,1H),3.45-3.38(m,3H),3.36–3.28(m,1H),3.24–3.12(m,2H),3.11-2.94(m,2H)；MS(ESI)m/z＝427.2[M+H]+。
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例11)
15％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm):δ8.90(br,1H),8.33-8.26(m,2H),7.77-7.71(m,2H),7.66(d,J＝9.2Hz,1H),7.57(d,J＝9.2Hz,1H),7.34(t,J＝8.6Hz,2H),7.11-7.05(m,3H),7.04-6.99(m,1H),4.93(d,J＝4.4Hz,1H),3.94-3.87(m,1H),3.58-3.62(m,2H),3.66-3.58(m,2H),3.51-3.44(m,1H),3.36-3.23(m,1H),2.87-2.81(m,3H),2.79-2.73(m,2H),2.72-2.64(m,1H)；MS(ESI)m/z＝445.2[M+H]+。
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例12)
,7％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm):δ8.38(s,1H),8.24(bs,2H),7.43(d,J＝9.2Hz,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.11-7.04(m,3H),7.03-6.98(m,1H),4.92(s,1H),3.89(bs,1H),3.68-3.57(m,2H),3.50-3.40(m,3H),2.96-2.88(m,1H),2.87-2.80(m,2H),2.79-2.72(m,2H),2.70-2.62(m,1H),1.23(d,J＝5.6Hz,6H)；MS(ESI)m/z＝393.1[M+H]+。
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例13)
22％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm):δ8.21(s,1H),8.13(s,1H),7.85(bs,1H),7.73(s,1H),7.62(s,1H),7.56(d,J＝9.2Hz,1H),7.35(d,J＝9.2Hz,1H),7.20-7.10(m,3H),7.02(d,J＝6.8Hz,1H),4.23(bs,1H),4.03(d,J＝14.8Hz,1H),3.97(s,3H),3.87(d,J＝15.2Hz,1H),3.78-3.69(m,1H),3.58-3.50(m,1H),3.18-3.09(m,1H),3.06-2.96(m,3H),2.88-2.78(m,2H)；MS(ESI)m/z＝431.2[M+H]+。
(S)-6-(4-氰基苯基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例14)
21％)。1H NMR(CDCl3-d6,400MHz,ppm):δ8.37(s,1H),8.22(s,1H),7.92(bs,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(d,J＝9.2Hz,1H),7.28-7.24(m,2H),7.21-7.12(m,3H),7.04(d,J＝7.2Hz,1H),4.29(bs,1H),4.10(d,J＝14.8Hz,1H),3.94(d,J＝14.8Hz,1H),3.80-3.72(m,1H),3.60-3.51(m,1H),3.24-3.16(m,1H),3.12-3.02(m,3H),2.94-2.82(m,2H)；MS(ESI)m/z＝452.2[M+H]+。
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例15)
19.29％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm):δ8.64(s,2H),8.30(s,1H),7.57(d,J＝8Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.06-7.08(m,2H),6.99–6.97(m,1H),4.95–4.94(m,1H),3.91–3.90(m,1H),3.61(s,2H),3.57–3.44(m,1H),(1个质子与水-DMSO峰合并)2.83(bs,2H),2.48(s,4H),2.25(s,3H)；MS(ESI)m/z＝446.2[M+H]+。
(S)-6-(3,5-二氟苯基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例16)
,9％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm):δ8.65-8.34(m,2H),7.73(d,1H,J＝8Hz),7.61(d,1H,J＝12Hz),7.51(d,2H,J＝8.1Hz),7.30-7.25(m,1H),7.12-7.04(m,3H),7.02-6.98(m,1H),4.85-4.81(m,1H),3.85-3.79(m,1H),3.68-3.58(m,2H),3.51-3.42(m,1H),3.34-3.25(m,1H),2.88-2.80(m,2H),2.78-2.72(m,1H),2.71-2.62(m,1H)；MS(ESI)m/z＝445.2[M+H]+。
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(4氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例17)
10％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm):δ8.90(s,1H),8.33-8.26(m,2H),7.78-7.71(m,2H),7.66(d,J＝9.6Hz,1H),7.57(d,J＝9.6Hz,1H),7.34(t,J＝8.8Hz,2H),7.13-7.05(m,3H),7.03-6.98(m,1H),4.94(d,J＝4.4Hz,1H),3.98-3.86(m,1H),3.68-3.58(m,2H),3.50-3.42(m,2H),3.36-3.24(m,1H),2.84(s,2H),2.80-2.72(m,1H),2.70-2.62(m,2H)；MS(ESI)m/z＝445.2[M+H]+。
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例18)
向6-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(I39，0.10g，0.35mmol)在DCM(10mL)中的搅拌的溶液加入化合物I2(0.093g，0.45mmol)和三乙胺(0.16g，1.65mmol)。然后将反应混合物冷却至0℃，并在相同的温度下加入T3P(0.28g，0.881mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物用水和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过使用含甲醇的DCM作为洗脱液的硅胶柱色谱纯化，得到呈灰白色固体的实施例18。产量：15.5mg(9％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm):δ8.80(s,1H),8.27(bs,1H),8.22(s,1H),8.18(s,1H),7.87(s,1H),7.58-7.49(m,2H),7.09(s,3H),7.02(s,1H),4.94(bs,1H),3.93(d,J＝6.8Hz,3H),3.63(s,2H),3.49-3.43(m,1H),2.84(s,4H),2.16-2.09(m,2H),0.85(d,J＝6Hz,6H)(3个质子与DMSO/H2O峰合并)；MS(ESI)m/z＝473.3[M+H]+。
(S)-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例19)
,3.2％)。1H NMR(CD3OD-d6,400MHz,ppm):δ8.44(s,1H),8.21(s,1H),7.62-7.57(m,1H),7.44(d,1H,J＝9.6Hz),7.10-7.07(m,3H),7.01(d,1H,J＝6.8Hz),4.32(s,2H),4.13-4.10(m,1H),3.94(t,2H,J＝10.4Hz),3.78(s,2H),3.62-3.58(m,1H),3.52-3.47(m,1H),2.93-2.91(m,3H),2.72-2.71(m,2H),1.44-1.40(m,1H),1.34-1.28(m,1H),0.94-0.89(m,1H).MS(ESI)m/z＝433.2[M+H]+。
N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-((R)-四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例20)
(3.2％)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ8.68(s,1H),8.22(s,1H),8.12(s,1H),7.90(s,1H),7.60(d,J＝9.6Hz,1H),7.49(d,J＝9.2Hz,1H),7.08-7.06(m,3H),7.01-7.00(m,1H),5.09-05.06(m,1H),4.17-4.11(m,2H),4.09-4.06(m,2H),3.95-3.90(m,1H),3.74(s,2H),3.63-3.58(m,1H),3.52-3.47(m,1H),2.93-2.91(m,2H),2.88-2.87(m,2H),2.68-2.64(m,2H),2.53-2.47(m,1H),2.40-2.36(m,1H)；MS(ESI)m/z＝487.2[M+H]+。
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例21)
1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)-δ13.05(s,1H),8.84(s,1H),8.29-8.23(m,3H),7.94(bs,1H),7.63(d,1H,J＝9.96Hz),7.52(d,1H,J＝9.36Hz),7.11-7.04(m,4H),4.97(bs,1H),3.93(s,1H),3.64(s,1H),3.48-3.45(m,2H),3.40-3.30(m,2H),2.86-2.77(m,5H).MS(ES)m/z:417.12[M+H]+。
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例22)
1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)-δ8.86(s,1H),8.43(s,1H),8.3(bs,1H),8.25(s,1H),8.05(s,1H),7.62(d,J＝8.2Hz,1H),7.53(d,J＝9.3Hz,1H),7.1(bs,3H),7.03(bs,1H),5.61(t,J＝6.7Hz,1H),4.97-4.9(m,5H),3.92(d,J＝5.0Hz,1H),3.63(bs,2H),3.5-3.44(m,1H),3.29(s,1H),2.85(bs,2H),2.75-2.66(m,2H)。LC-MS(ES)m/z:473.19[M+H]+。
(S)-6-(1-(1-乙酰基氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例23)
1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ9.82(s,1H),8.89(s,1H),8.57-8.52(m,1H),8.46(s,1H),8.31(s,1H),8.05(s,1H),7.64(s,1H),7.26-7.19(m,4H),5.92(bs,1H),5.31-5.25(m,1H),4.62-4.52(m,2H),4.43-4.30(m,3H),4.23-4.11(m,2H),3.55-3.43(m,3H),3.32-2.94(m,5H),1.83(s,3H)。LC-MS(ES)m/z:514.26[M+H]+。
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例24)
1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)-δ9.79(bs,1H),9.40(s,1H),8.60(bs,2H),7.85(dd,J＝9.4,1.2Hz,1H),7.76(d,J＝9.4Hz,1H),7.28-7.17(m,4H),5.9(bs,1H),4.6-4.52(m,2H),4.43-4.33(m,2H),4.25(bs,2H),3.75-3.69(m,1H),3.43-3.36(m,2H),3.23-3.19(m,1H),3.06-3.02(m,1H),1.4(d,J＝6.9Hz,6H)。LC-MS(ES)m/z:461.16[M+H]+。
(S)-6-(5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例25)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(s,1H),8.52(s,1H),8.36(t,J＝5.4Hz,1H),7.77(dd,J＝9.4,1.3Hz,1H),7.63(d,J＝9.4Hz,1H),7.1–7.01(m,4H),4.95(d,J＝3.8Hz,1H),3.91(d,J＝4.8Hz,1H),3.62(bs,2H),3.49-3.43(m,1H),3.35-3.31(m,1H),2.84(s,2H),2.85-2.66(m,3H),2.41-2.35(m,2H),1.35-1.3(m,2H),1.23-1.19(m,2H)。LC-MS(ES)m/z＝459.14[M+H]+。
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例26)
1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ8.42(s,1H),8.26(s,2H),7.46(d,J＝8.96Hz,1H),7.33(d,J＝9.20Hz,1H),7.12-7.05(m,4H),4.99(bs,1H),3.99-3.96(dd,J＝7.28Hz,3.32Hz,3H),3.78(bs,2H),3.53-3.39(m,4H),3.05-2.66(m,7H),1.80(d,J＝11.40Hz,2H),1.74-1.64(m,2H)。LC-MS(ES)m/z:435.19[M+H]+。
(S)-6-(1-乙酰基哌啶-4-基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例27)
1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ8.40(s,1H),8.24(s,1H),8.17(bs,1H),7.48(d,1H,J＝9.44Hz),7.31(d,1H,9.36Hz),7.18-7.04(m,4H),5.16(bs,1H),4.54(m,4H),3.52-3.41(m,1H),3.40-3.38(m,1H),3.05-3.00(m,3H),3.00-2.87(m,3H),2.86-2.76(m,3H),2.73-2.66(m,1H),2.08(s,3H),1.69-1.49(m,2H)。LC-MS(ES)m/z:476.18[M+H]+。
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例28)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(m,2H),8.34(m,2H),7.77(dd,J1-3＝9.4Hz,J1-2＝1.4Hz,1H),7.64(d,J＝9.4Hz,1H),7.09(m,3H),7.03(bs,1H),4.96(d,J＝4.6Hz,1H),3.92(m,1H),3.63(s,2H),3.48(m,1H),3.35(m,1H),2.85(bs,2H),2.76(m,1H),2.68(bs,5H),2.54(m,1H)。LC-MS(ES)m/z＝443.14[M+H]+。
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例29)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.8(d,J＝1.9Hz,1H),8.32(bs,2H),8.01(dd,J1-3＝8.0Hz,J1-2＝2.2Hz,1H),7.71(dd,J1-3＝9.4Hz,J1-2＝1.4Hz,1H),7.61(d,J＝9.4Hz,1H),7.39(d,J＝8.1Hz,1H),7.09(m,3H),7.02(bs,1H),5.0(bs,1H),3.92(t,J＝5.6Hz,1H),3.63(s,2H),3.5(m,1H),3.35至3.25(m,3H),2.85(bs,1H),2.75-2.68(m,2H),2.53(s,3H)。LC-MS(ES)m/z＝442.16[M+H]+。
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(6-甲基哒嗪-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例30)
/>
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,1H),8.45(s,1H),8.4(s,1H),8.16(d,J＝8.7Hz,1H),8.1(d,J＝9.6Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(d,J＝9.2Hz,1H),7.1(m,4H),5.0(bs,1H),3.98(bs,1H),3.66(bs,2H),3.5-3.3(m,4H),2.89(bs,4H),2.69(s,3H)。LC-MS(ES)m/z＝443.23[M+H]+。
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(2-甲基噻唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例31)
产量：0.05g(8.2％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(s,1H),8.32(bs,2H),8.29(s,1H),8.08(s,1H),7.67(d,J＝9.4Hz,1H),7.56(d,J＝9.4Hz,1H),7.1(bs,3H),7.02(bs,1H),4.98(bs,1H),3.92(bs,1H),3.64(bs,2H),3.49-3.43(m,1H),3.32(bs,2H),2.85(bs,2H),2.79-2.77(m,2H),2.7-2.66(m,4H)。LC-MS(ES)m/z＝448[M+H]+。
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(4,5-二甲基噻唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例32)
LC-MS(ES)m/z:462.16[M+H]+ 1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)-δ9.19(s,1H),8.43(s,1H),8.32(dd,1H,J＝11.0Hz,J＝5.64),7.74(d,1H,J＝9.44Hz),7.57(d,1H,J＝9.48Hz),7.10-7.01(m,4H),4.95(bs,1H),3.92(bs,1H),3.67(s,2H),3.44-3.50(m,1H),3.44-3.30(m,1H),2.84-2.79(m,2H),2.71-2.68(m,1H),2.67-2.71(m,1H),2.50-2.41(m,2H),2.41(s,3H)2.33(s,3H)。
(S)-6-(5-氯吡啶-2-基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例33)
LC-MS(ES)m/z:462.10[M+H]+ 1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ9.41(s,1H),8.74(d,1H,J＝2.0 8Hz),8.58(bs,1H),8.49(s,1H),8.12-8.05(m,3H),7.71(d,1H,J＝9.48Hz),7.28-7.17(m,4H),5.93(bs,1H),4.61-4.52(m,1H),4.43-4.34(m,1H),4.33-4.24(m,1H),3.75-3.69(m,1H),3.44-3.33(m,3H),3.24-3.21(m,2H),3.07-2.98(m,2H)。
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例34)
LC-MS(ES)m/z＝458.17[M+H]+.H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.38(s,1H),8.29(s,1H),8.19(d,J＝2.4Hz,1H),7.81(dd,J1-3＝9.4Hz,J1-2＝2.6Hz,1H),7.6(s,2H),7.12(bs,4H),6.53(d,J＝9.4Hz,1H),4.02(bs,4H),3.51(s,3H),3.47(m,1H),3.4(m,2H),2.92(bs,5H)。
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例35)
LC-MS(ES)m/z:458.16[M+H]+ 1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ9.10(s,1H),8.34-8.31(m,2H),7.83(d,J＝7.12Hz,1H),7.70(d,J＝1.52Hz,1H),7.57(d,J＝9.52Hz,1H),7.10-7.09(m,3H),7.03(d,J＝5.28Hz,1H),6.78(s,1H),6.61(d,J＝1.84Hz,1H),4.96(bs,1H),3.93(d,J＝4.84HZ,1H),3.63(s,2H),3.49-3.46(m,6H),2.84-2.76(m,5H)。
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例36)
LC-MS(ES)m/z:432.11[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)-δ9.12(s,1H),8.56(s,1H),8.42(s,1H),8.31(t,J＝5.2Hz,1H),7.74(d,J＝9.4Hz,1H),7.6(d,J＝9.4Hz,1H),7.09(bs,3H),7.02(bs,1H),4.96(d,J＝4.6Hz,1H),4.12(s,3H),3.92-3.91(m,1H),3.62(bs,2H),3.49-3.46(m,1H),3.32(bs,1H),2.84(bs,2H),2.77-2.72(m,1H),2.71-2.66(m,1H)。
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例37)
LC-MS(ES)m/z:432.39[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)-δ9.12(s,1H),8.718(s,1H),8.42(s,1H),8.312(t,J＝5.2Hz,1H),7.75(d,J＝9.44Hz,1H),7.60(d,J＝9.4Hz,1H),7.10-7.01(m,4H),4.95(d,J＝4.6Hz,1H),4.91-4.84(m,1H),3.94-3.90(m,1H),3.59(s,2H),3.49-3.44(m,2H),2.84-2.70(m,5H),2.18-2.15(m,1H),1.55(d,J＝6.68Hz,6H)。
(S)-N2-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-N6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2,6-二甲酰胺(实施例38)
LC-MS(ES)m/z:408.01[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ9.11(s,1H),8.59(dd,J＝4.08Hz,1H),8.45(s,1H),8.35(d,J＝4.92Hz,1H),7.70(d,J＝9.44Hz,1H),7.53(d,J＝9.44Hz,1H),7.09-7.01(m,4H),4.95(d,J＝4.0Hz,1H),3.91(d,J＝4.96Hz,1H),3.66-3.58(m,2H),3.49-3.45(m,1H),3.32(s,3H),2.84-2.80(m,1H),2.77-2.73(m,3H),2.69-2.50(m,3H)。
(S)-6-乙酰氨基-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例39)
LC-MS(ES)m/z:406.14[M+H]+ 1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)-δ10.11(s,1H),9.24(s,1H),8.42(s,1H),8.27(bs,1H),7.50(d,J＝9.56Hz,1H),7.22(d,J＝9.64Hz,1H),7.13-7.07(m,4H),5.01(bs,1H),3.97-3.42(m,5H),2.89-2.66(m,5H),2.08(s,3H)。
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-氨磺酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例40)
LC-MS(ES)m/z＝430.17[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),8.54(s,1H),8.37(bs,1H),7.68-7.59(m,4H),7.09(bs,3H),7.02(bs,1H),4.96(bs,1H),3.92(bs,1H),3.62(bs,2H),3.48-3.45(m,1H),2.84(bs,2H),2.78-2.69(m,4H)。
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(甲基亚磺酰氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例41)
LC-MS(ES)m/z:444.15[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ9.77(s,1H),8.50(s,1H),8.40(s,1H),8.28(bs,1H),7.51(d,J＝9.64Hz,1H),7.22(d,J＝8.68Hz,1H),7.11-7.04(m,4H),4.99(bs,1H),3.92(bs,1H),3.65(bs,2H),3.47-3.42(m,1H),3.32-3.30(m,1H),3.04(s,3H),2.85-2.58(m,6H)。
((S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺(实施例42)
LC-MS(ES)m/z:420.21[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ9.66(s,1H),8.97(d,J＝2.36Hz,1H),8.47(dd,J＝12.04Hz,6.04Hz,1H),8.35(s,1H),7.08-7.02(m,4H),4.97(bs,1H),3.94(bs,1H),3.63(bs,2H),3.53-3.47(m,1H),3.32-3.25(m,1H),2.82-2.66(m,6H)。
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺(实施例43)
LC-MS(ES)m/z:433.25[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ9.20(d,J＝2.0Hz,1H),8.95(d,J＝2.24Hz,1H),8.68(bs,1H),8.26(d,J＝11.0Hz,2H),7.96(s,1H),7.28-7.09(m,4H),5.92(bs,1H),4.61-4.56(m,1H),4.52-4.39(m,1H),4.25(bs,1H),3.91(s,3H),3.76-3.69(m,1H),3.40(m,2H),3.24-3.21(m,1H),3.07-2.98(m,4H)。
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺(实施例44)
LC-MS(ES)m/z:459.26[M+H]+ 1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ9.46(s,1H),9.03(d,J＝1.96Hz,1H),8.39(bs,1H),8.25(s,1H),7.88(d,J＝7.08Hz,1H),7.08-7.02(m,4H),6.89(s,1H),6.65(d,J＝6.96Hz,1H),4.95(d,J＝4.56Hz,1H),3.94(d,J＝5.92HZ,1H),3.62(d,J＝3.16Hz,2H),3.57-3.47(m,5H),3.31-3.26(m,2H),2.82-2.68(m,4H)。
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺(实施例45)
LC-MS(ES)m/z:432.17[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ8.98(s,1H),8.85(s,1H),8.48(dd,J＝12.24Hz,J＝5.24Hz,1H),8.37(s,1H),8.20(s,1H),7.92(s,1H),7.10-7.00(m,4H),4.97(d,J＝3.72Hz,1H),3.94-3.91(m,1H),3.90(s,3H),3.67-3.62(m,2H),3.58-3.43(m,1H),3.37-3.31(m,1H),2.88-2.83(m,2H),2.79-2.67(m,2H),2.57-2.49(m,2H)。
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺(实施例46)
LC-MS(ES)m/z:432.16[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ8.47(d,J＝6.60Hz,2H),8.35(dd,J＝10.24Hz,1H),8.09(s,1H),8.02(d,J＝9.56Hz,1H),7.66(d,J＝9.56Hz,1H),7.10-7.01(m,4H),4.97(d,J＝3.32Hz,1H),3.92(s,4H),3.66-3.59(m,2H),3.51-3.45(m,1H),3.34-3.29(m,1H),2.84-2.79(m,2H),2.75-2.67(m,2H),2.56-2.49(m,2H)。
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺(实施例47)
LC-MS(ES)m/z:459.24[M+H]+ 1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ9.33(s,1H),9.09(s,1H),8.54(dd,J＝11.72Hz,5.52Hz,1H),8.42(s,1H),7.84(d,J＝7.16Hz,1H),7.10-7.06(m,4H),7.01(d,J＝6.7Hz,1H),6.79(dd,J＝7.12Hz,1.52Hz,1H),4.96(bs,1H),3.96-3.91(m,1H),3.67-3.58(m,2H),3.46(s,4H),3.39-3.31(m,1H),2.84(d,J＝4.84Hz,2H),2.76-2.70(m,2H),2.57-2.50(m,2H)。
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺(实施例48)
LC-MS(ES)m/z:459.19[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)-δ8.69(s,1H),8.43(dd,J＝10.20Hz,1H),8.15(d,J＝9.68Hz,1H),7.94(d,J＝9.64Hz,1H),7.88(d,J＝7.04Hz,1H),7.15(s,1H),7.09(s,3H),7.02(d,J＝5.80Hz,1H),6.88(d,J＝6.88Hz,1H),4.97(d,J＝4.44Hz,1H),3.94(d,J＝5.52Hz,1H),3.67-3.62(m,2H),3.49(s,4H),3.36-3.28(m,1H),2.84(d,J＝4.88Hz,2H),2.79-2.69(m,2H),2.54-2.5(m,2H)。
(S)-6-(1-乙酰基哌啶-4-基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺(实施例49)
LC-MS(ES)m/z:477.26[M+H]+ 1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)-δ8.50(s,1H),8.34(t,J＝5.56Hz,1H),7.98(d,J＝9.56Hz,1H),7.36(d,J＝9.52Hz,1H),7.09-7.01(m,4H),4.96(bs,1H),4.52(d,J＝12.88Hz,1H),3.95-3.92(m,2H),3.62-3.57(m,2H),3.49-3.44(m,1H),3.31-3.07m,3H),2.83-2.61(m,6H),2.01(s,3H),1.92(t,J＝11.56Hz,2H),1.70-1.64(m,1H),1.52-1.47(m,1H),1.07-1.02(m,1H)。
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺(实施例50)
LC-MS(ES)m/z＝420.14[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.83(bs,1H),8.96(s,1H),8.74(d,J＝4.2Hz,1H),8.5(d,J＝9.5Hz,1H),7.8(d,J＝9.5Hz,1H),7.28-7.19(m,4H),5.93(bs,1H),4.6-4.52(m,1H),4.41-4.35(m,1H),4.25(bs,1H),3.75-3.69(m,1H),3.33(bs,2H),3.24-3.21(m,2H),3.06-2.98(m,2H)。
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺(实施例51)
LC-MS(ES)m/z:459.23[M+H]+ 1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ8.99(s,1H),8.51(bs,1H),8.43(s,1H),8.39(s,1H),8.01-7.98(dd,J＝9.48Hz,2.04Hz,1H),7.10-7.07(m,3H),7.01(d,J＝6.76Hz,1H),6.55(d,J＝9.48Hz,1H),4.98(bs,1H),3.93(bs,1H),3.67-3.62(m,2H),3.58(s,3H),3.48-3.44(m,1H),3.37-3.32(m,1H),2.85-2.67(m,4H),2.55-2.49(m,2H)。
(S)-6-(1-乙酰基哌啶-4-基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺(实施例52)
LC-MS(ES)m/z:477.32[M+H]+ 1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ9.11(s,1H),8.66(bs,1H),8.47(d,J＝4.64Hz,2H),7.26-7.18(m,4H),5.90(bs,1H),4.59-4.38(m,2H),4.23(bs,1H),3.95-3.92(m,1H),3.75-3.68(m,1H),3.34-2.92(m,8H),2.66-2.62(m,1H),2.03(s,3H),1.96-1.89(m,2H),1.69-1.61(m,1H),1.61-1.49(m,1H)。
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺(实施例53)
LC-MS(ES)m/z＝420.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),9.1(s,1H),8.61(bs,1H),8.56(s,1H),7.1-7.0(m,4H),4.97(bs,1H),3.94(bs,1H),3.63(bs,2H),3.5-3.35(m,2H),2.84(bs,2H),2.76-2.63(m,2H),2.54(bs,1H)。
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺(实施例54)
LC-MS(ES)m/z：434.21[M-H]+ 1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)-δ8.48(t,J＝5.6Hz,1H),8.29(d,J＝9.52Hz,1H),7.71(d,J＝9.52Hz,1H),7.08-6.99(m,4H),4.97(d,J＝4.64Hz,1H),3.92(t,J＝5.48Hz,1H),3.62(d,J＝2.32Hz,2H),3.50-3.45(m,1H),3.36(t,J＝5.96Hz,1H),2.84-2.67(m,7H),2.58-2.49(m,2H)。
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺(实施例55)
LC-MS(ES)m/z:380.25[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)-δ8.83(s,1H),8.43(dd,J＝5.44Hz,1H),8.26(s,1H),7.05-7.01(m,3H),7.01(d,J＝6.68Hz,1H),4.96(d,J＝4.68Hz,1H),3.93-3.89(m,1H),3.66-3.58(m,2H),3.48-3.42(m,1H),3.35-3.21(m,1H),δ2.83(d,J＝5.04Hz,2H),2.78-2.66(m,5H),2.61-2.45(m,5H)。
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺(实施例56)
LC-MS(ES)m/z＝366.22[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),8.34(t,J＝6.4Hz,1H),7.94(d,J＝9.3Hz,1H),7.23(d,J＝9.4Hz,1H),7.1(bs,3H),7.03(bs,1H),4.97(bs,1H),3.93(bs,1H),3.64(bs,2H),3.49-3.45(m,1H),2.84(bs,4H),2.72(bs,2H),2.53(s,3H)。
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺(实施例57)
/>
LC-MS(ES)m/z＝366.19[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,1H),8.47(bs,1H),8.41(s,1H),8.4(s,1H),7.11-7.01(m,4H),5.0(bs,1H),3.94(bs,1H),3.67(bs,2H),3.48-3.42(m,1H),3.37-3.34(m,1H),2.85(bs,4H),2.56(bs,2H),2.42(s,3H)。
(S)-6-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺(实施例58)
LC-MS(ES)m/z:443.16[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ8.78(s,1H),8.41(s,1H),8.32(s,1H),7.88(s,1H),7.10-7.00(m,5H),4.96(d,J＝4.16Hz,1H),4.34(t,J＝24.6Hz,12.32Hz,4H),3.91(d,J＝5.28Hz,1H),3.66-3.62(m,2H),3.48-3.28(m,2H),2.84-2.49(m,6H)。
(S)-6-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例59)
LC-MS(ES)m/z:442.23[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ8.20(dd,J＝10.96Hz,5.56Hz,1H),8.15(s,1H),7.85(s,1H),7.43(d,J＝9.64Hz,1H),7.10-7.08(m,4H),7.02(d,J＝4.56Hz,1H),6.97-6.95(dd,J＝9.72Hz,1.96Hz,1H),4.95(d,J＝4.12Hz,1H),4.28(t,J＝24.28Hz,12.16Hz,4H),3.90(d,J＝5.64Hz,1H),3.66-3.62(m,2H),3.48-3.44(m,1H),3.31-3.26(m,1H),2.83-2.69(m,4H),2.49-2.43(m,2H)。
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(实施例60)
LC-MS(ES)m/z:420.20[M+H]+ 1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ9.24(d,J＝7.36Hz,1H),8.58(dd,J＝10.76Hz,5.48Hz,1H),7.59(d,J＝7.32Hz,1H),7.34(s,1H),7.08-6.99(m,4H),4.95(d,J＝4.68Hz,1H),3.97-3.93(m,1H),3.62(d,J＝6.16HZ,2H),3.57-3.48(m,1H),3.39-3.34(m,1H),2.82-2.78(m,2H),2.77-2.67(m,2H),2.59-2.32(m,2H)。
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(3-羟基氧杂环丁-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例61)
LC-MS(ES)m/z:423.24[M+H]+ 1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ8.70(s,1H),8.37(s,1H),8.26(bs,1H),7.57(d,J＝3.56Hz,2H),7.10-7.01(m,4H),4.96(bs,1H),4.79(d,J＝6.84Hz,2H),4.72(d,J＝6.56Hz,2H),3.92(d,J＝4.20Hz,1H),3.62(bs,2H),3.49-3.45(m,1H),2.84(bs,2H),2.79-2.66(m,2H)。
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(实施例62)
LC-MS(ES)m/z:432.25[M+H]+ 1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ8.82(d,J＝7.28Hz,1H),8.53(s,1H),8.38(bs,1H),8.16(s,1H),7.42(d,J＝7.36Hz,1H),7.10-7.01(m,4H),6.85(s,1H),4.94(bs,1H),3.91(s,4H),3.63(bs,2H),3.48-3.43(m,1H),3.37-3.28(m,1H),2.83-2.67(m,4H),2.54-2.50(m,2H)。
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-5-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(实施例63)
LC-MS(ES)m/z:459.29[M+H]+ 1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ9.01(d,J＝7.32Hz,1H),8.49(dd,J＝9.76Hz,1H),7.87-7.78(dd,J＝6.88Hz,7.28Hz,2H),7.24-7.00(m,7H),4.95(s,1H),3.95(d,J＝5.20HZ,1H),3.62-3.59(m,2H),3.49-3.31(m,5H),2.76-2.72(m,2H),2.67-2.58(m,2H),2.58-2.50(m,2H)。
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺(实施例64)
LC-MS(ES)m/z＝446.34[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,1H),8.66(s,1H),8.45(t,J＝8.6Hz,1H),8.26(s,1H),8.05(s,1H),7.1(bs,3H),7.01(d,J＝8.6Hz,1H),4.98(bs,1H),3.95-3.93(m,2H),3.9(s,3H),3.63(bs,2H),3.47-3.44(m,1H),3.35-3.31(m,1H),2.85(bs,2H),2.79(bs,4H),2.71(bs,1H),2.56(bs,1H)。
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺(实施例65)
LC-MS(ES)m/z＝473.38[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),9.01(s,1H),8.49(t,J＝5.6Hz,1H),7.83(d,J＝7.2Hz,1H),7.22(d,J＝1.5Hz,1H),7.09-7.05(m,4H),7.01(d,J＝7.0Hz,1H),4.98(d,J＝4.5Hz,1H),3.95-3.91(m,1H),3.67-3.58(m,2H),3.5-3.44(m,4H),3.37-3.35(m,1H),2.84(bs,5H),2.79-2.67(m,2H),2.57-2.53(m,2H)。
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺(实施例66)
LC-MS(ES)m/z＝473.35[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(s,1H),8.73(s,1H),8.49-8.45(m,2H),8.2(dd,J＝9.4,2.4Hz,1H),7.1-7.0(m,4H),6.55(d,J＝9.4Hz,1H),4.98(d,J＝4.6Hz,1H),3.93-3.91(m,1H),3.63(bs,2H),3.55(s,3H),3.49-3.43(m,2H),2.85(bs,2H),2.83(s,3H),2.78-2.67(m,2H),2.55-2.53(m,2H)。
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(实施例67)
LC-MS(ES)m/z:384.26[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)-δ8.66(d,J＝7.16Hz,1H),8.34(d,J＝5.52Hz,1H),7.09-7.05(m,4H),7.01-7.00(d,J＝6.20Hz,1H),4.94(d,J＝4.08Hz,1H),3.92(t,J＝11.12Hz,5.48Hz,1H),3.67-3.62(m,2H),3.47-3.41(m,1H),3.38-3.31(m,1H),2.82(d,J＝5.16Hz,1H),2.76-2.71(m,3H),2.62(m,4H)。
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-氟-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(实施例68)
LC-MS(ES)m/z:438.30[M+H]+ 1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ9.13(d,J＝7.36Hz,1H),8.53(bs,1H),7.60(d,J＝7.44Hz,1H),7.07-6.98(m,4H),4.95(d,J＝4.72Hz,1H),3.97-3.93(m,1H),3.62(d,J＝6.36HZ,2H),3.57-3.43(m,1H),3.40-3.34(m,1H),2.82-2.69(m,2H),2.77-2.67(m,4H),2.59-2.49(m,2H)。
(S)-6-(氮杂环丁-1-基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例69)
LC-MS(ES)m/z:406.31[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ8.16(dd,J＝11.24Hz,1H),8.12(s,1H),7.62(s,1H),7.36(d,J＝9.60Hz,1H),7.09-7.01(m,4H),6.86-6.83(dd,J＝9.68Hz,1.88Hz,1H),4.94(d,J＝4.60Hz,1H),3.88(t,J＝10.80Hz,5.20Hz,1H),3.81-3.77(m,4H),3.65-3.61(m,2H),3.48-3.42(m,1H),3.31-3.23(m,1H),2.83-2.65(m,4H),2.56-2.49(m,2H),2.34-2.26(m,2H)。
N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例70)
/>
LC-MS(ES)m/z:438.40[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ8.15(dd,J＝10.36Hz,1H),8.13(s,1H),7.73(s,1H),7.39(d,J＝9.76Hz,1H),7.15-7.01(m,5H),5.53-5.39(m,1H),4.95(d,J＝4.56Hz,1H),3.89(d,J＝5.32Hz,1H),3.62-3.55(m,3H),3.49-3.23(m,5H),2.83-2.64(m,6H),2.282.17(m,2H)。
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例71)
LC-MS(ES)m/z:449.45[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ8.17(dd,J＝12.52Hz,2H),7.98(s,1H),7.38-7.32(m,2H),7.09-7.01(m,4H),4.95(d,J＝4.56Hz,1H),3.89(d,J＝5.68Hz,1H),3.65-3.57(m,2H),3.49-3.43(m,1H),3.31-3.23(m,1H),3.04(s,4H),2.83-2.79(m,3H),2.76-2.64(m,3H),2.49-2.45(m,4H),2.23(s,3H)。
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例72)
LC-MS(ES)m/z:436.35[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ8.19(dd,J＝8.96Hz,2H),7.40-7.34(m,2H),7.14-7.01(m,5H),4.95(d,J＝4.60Hz,1H),3.89(t,J＝11.0Hz,5.40Hz,1H),3.75(d,J＝4.56Hz,4H),3.65-3.57(m,2H),3.49-3.43(m,1H),3.31-3.24(m,1H),3.03(d,J＝4.12Hz,4H),2.83-2.79(m,2H),2.78-2.66(m,2H),2.54-2.44(m,2H)。
N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺(实施例73)
LC-MS(ES)m/z:439.39[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ8.76(s,1H),8.35(dd,J＝10.76Hz,1H),8.25(s,1H),7.68(s,1H),7.10-7.00(m,4H),5.52-5.39(m,1H),4.96(d,J＝4.52Hz,1H),3.90(t,J＝10.60Hz,3.89Hz,2H),3.69-3.59(m,3H),3.58-3.35(m,4H),2.83(d,J＝5.28Hz,2H),2.78-2.66(m,3H),2.56-2.49(m,1H),2.28-2.23(m,2H)。
(S)-6-(4-氰基苯基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺(实施例74)
LC-MS(ES)m/z:453.30[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ9.37(s,1H),9.12(s,1H),8.55(dd,J＝10.80Hz,1H),8.46(s,1H),8.22(d,J＝8.32Hz,2H),8.00(d,J＝8.32Hz,2H),7.10-7.00(m,4H),4.98(d,J＝4.68Hz,1H),3.95(d,J＝5.80Hz,1H),3.63(d,J＝4.20Hz,2H),3.50-3.48(m,1H),3.46-3.38(m,1H),2.84-2.78(m,2H),2.76-2.66(m,2H),2.55-2.50(m,2H)。
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺(实施例75)
LC-MS(ES)m/z:459.23[M+H]+ 1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ8.99(s,1H),8.51(bs,1H),8.43(s,1H),8.39(s,1H),8.01-7.98(dd,J＝9.48Hz,2.04Hz,1H),7.10-7.07(m,3H),7.01(d,J＝6.76Hz,1H),6.55(d,J＝9.48Hz,1H),4.98(bs,1H),3.93(bs,1H),3.67-3.62(m,2H),3.58(s,3H),3.48-3.44(m,1H),3.37-3.32(m,1H),2.85-2.67(m,4H),2.55-2.49(m,2H)。
N-((2S,3S)-4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,3-二羟丁基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例76)
步骤1：(4S,5S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4,5-二甲酸二乙酯(A82)
在室温下向(2S,3S)-2,3-二羟基琥珀酸二乙酯(A81，10.0g，48.50mmol)在甲苯中的搅拌的溶液加入PTSA(1.84g，4.80mmol)和2,2-二甲氧基丙烷(2，15.4mL，63.0mmol)。将反应混合物在100℃下加热1小时。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc稀释。将有机层用饱和NaHCO3溶液洗涤，随后用水和盐水溶液洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并过滤。浓缩有机层得到呈淡棕色油状物的(4S,5S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4,5-二甲酸二乙酯(A82)。产量：9.0g，(75％)。LC-MS(ES)m/z:247.26[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.87-4.82(m,2H),4.11-4.08(q,2H),1.38(s,6H),1.1(t,3H)。
步骤2：(4S,5S)-5-(乙氧基羰基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲酸(A83)
在0℃下向(4S,5S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4,5-二甲酸二乙酯(A82，9.0g，36.50mmol)在1,4-二噁烷(60mL)和水(60mL)中的搅拌的溶液逐滴加入1N NaOH水溶液(55.0mL，54.80mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。反应完成后，将反应混合物用DCM洗涤。使用浓HCl将水层酸化至pH为2-3。用DCM萃取水层。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈淡黄色油状物的(4S,5S)-5-(乙氧基羰基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲酸A83。产量：6.0g，(75％)。LC-MS(ES)m/z:217.10[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.31(bs,1H),4.71-4.69(m 2H),4.19-4.14(q,2H),1.22(s,6H),1.21(t,3H)。
步骤3：(4S,5S)-2,2-二甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1,3-二氧戊环-4-甲酸乙酯(A84)
在室温下向(4S,5S)-5-(乙氧基羰基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲酸(A83，6.0g，27.40mmol)在DCM(60mL)中的搅拌的溶液加入DMAP(0.33g，2.70mmol)和T3P(24.70mL，82.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20分钟。在室温下加入1，2，3，4-四氢异喹啉(A1，4.4g，32.90mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，用DCM稀释，并用水和盐水溶液洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品通过使用0-30％EA/己烷作为洗脱液的Combiflash纯化。浓缩级分，得到呈淡黄色油状物的(4S,5S)-2,2-二甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1,3-二氧戊环-4-甲酸乙酯(A84)。产量：2.40g，(26％)。LCMS(ESI):m/z：334.16[M+H]+。
步骤4：((4S,5S)-5-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇(A85)
在0℃下向(4S,5S)-2,2-二甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1,3-二氧戊环-4-甲酸乙酯(A84,2.30g，6.80mmol)在干燥THF中的搅拌的溶液逐滴加入LAH(5.10mL，10.30mmol)。将反应混合物加热至60℃保持1小时。反应完成后，冷却至室温，并用冰冷的Rochelle盐水溶液淬灭。将淬灭的混合物经硅藻土床过滤并用EtOAc洗涤。将有机层用水洗涤，随后用盐水溶液洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈淡黄色油状物的((4S,5S)-5-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇(A85)。产量：1.3g，(72％)。LCMS(ESI):m/z,278.19[M+H]+。
步骤5：((4S,5S)-5-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基4-甲基苯磺酸盐(A86)
在0℃下向((4S,5S)-5-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇(A85，1.3g，4.60mmol)在THF和吡啶中的搅拌的溶液加入TsCl(1.30g，7.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，蒸发得到粗品。将残余物用EtOAc稀释，随后用冷的1M HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水溶液洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗品。将粗品通过使用20-30％EA/己烷的梯度的经硅胶的Combiflash纯化，得到呈淡黄色油状物的((4S,5S)-5-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇(A86)，其在低温下变成固体。产量：0.9g，(45％)。LCMS(ESI):m/z 432.08[M+H]+。
步骤6：2-(((4S,5S)-5-(叠氮基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(A87)
在室温下向2-(((4S,5S)-5-(叠氮基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(A86，0.9g，2.0mmol)在DMF中的搅拌的溶液加入NaN3(0.20g，3.10mmol)。将反应在70℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应物料用EtOAc稀释，随后用水和盐水溶液洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗品。将粗品通过用20-30％EA/己烷梯度洗脱的经硅胶的Combiflash纯化，得到呈淡黄色油状物的2-(((4S,5S)-5-(叠氮基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(A87)。产量：0.40g，(66％)。LCMS(ESI):m/z,304.0[M+H]+。
步骤7：((4S,5S)-5-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲胺(A88)
向((4S,5S)-5-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基4-甲基苯磺酸盐(A87，0.50g,1.60mmol)在甲醇中的溶液加入Pd/C(50％水分)，并将反应混合物在氢气氛(30psi)下保持1小时。反应完成后，将反应物料通过硅藻土过滤并用甲醇洗涤。浓缩滤液得到呈淡黄色油状物的((4S,5S)-5-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲胺(A88)。产量：0.40g，(90％)。LCMS(ESI):m/z 277.06[M+H]+。
步骤8：N-(((4S,5S)-5-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(A89)
在0℃下向6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(I-102，0.10g，0.46mmol)在DMF(2.0mL)中的搅拌的溶液加入((4S,5S)-5-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲胺(A88，0.13g，0.46mmol)，加入HATU(0.26g，0.70mmol)和DIPEA(0.25mL，1.40mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水溶液洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈淡黄色油状物的N-(((4S,5S)-5-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(A89)。产量：0.2g，(90％)。LCMS(ESI):m/z 489.18[M+H]+。
步骤9：N-((2S,3S)-4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,3-二羟丁基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例76)
在0℃下向N-(((4S,5S)-5-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(12，0.2g，0.40mmol)在MeOH(3mL)和1,4-二噁烷(2.0mL)中的搅拌的溶液逐滴加入4N HCl。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，浓缩除去溶剂，用氨水溶液碱化并用5％MeOH/DCM萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥、过滤、浓缩并用乙醚和戊烷研磨，干燥得到呈米色固体的N-((2S,3S)-4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,3-二羟丁基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺。产量：0.120g(65％)。LCMS(ESI):m/z 449.2,[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),8.45(s,1H),8.29(s,1H),7.79(d,J＝9.36Hz,1H),7.57(d,J＝9.32Hz,1H),7.08-7.01(m,4H),4.87(bs 1H),4.60(bs,1H),3.72-3.65(m,4H),3.52(t,J＝13.0Hz,1H),2.79-2.49(m,7H)。
N-((2R,3R)-4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,3-二羟丁基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例77)
步骤1：(4R,5R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4,5-二甲酸二乙酯(A91)
在室温下向(2R,3R)-2,3-二羟基琥珀酸二乙酯(A90，20.0g，97.0mmol)在甲苯中的搅拌的溶液加入PTSA(1.84g，9.70mol)和2,2-二甲氧基丙烷(2，15.4mL，126.10mmol)。将反应混合物加热至100℃保持1小时。将反应混合物在100℃加热1小时。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc稀释。将有机层用饱和NaHCO3溶液洗涤，随后用水和盐水溶液洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并过滤。浓缩有机层得到呈淡棕色油状物的(4R,5R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4,5-二甲酸二乙酯(A91)。产量：18.0g，(75％)。MS(ESI)：质量m/z 247.2[M+H]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.87-4.82(m,2H),4.11-4.08(q,2H),1.38(s,6H),1.1(t,3H)。
步骤2：(4R,5R)-5-(乙氧基羰基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲酸(A92)
在0℃下向(4R,5R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4,5-二甲酸二乙酯(A91，18.0g，73.40mmol)在1,4-二噁烷(130mL)和水(130mL)中的搅拌的溶液逐滴加入1N NaOH水溶液(110.0mL，110.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。反应完成后，将反应混合物用DCM洗涤。使用浓HCl将水层酸化至pH为2-3。用DCM萃取水层。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈淡黄色油状物的(4R,5R)-5-(乙氧基羰基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲酸(A92)。产量：8.0g，(50％)。LC-MS(ES)m/z:217.10[M+H]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.31(bs,1H),4.71-4.69(m,2H),4.19-4.14(q,2H),1.22(s,6H),1.21(t,3H)。
步骤3：(4R,5R)-2,2-二甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1,3-二氧戊环-4-甲酸乙酯(A93)
在室温下向(4R,5R)-5-(乙氧基羰基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲酸(A92，5.0g，22.9mmol)在DCM(50mL)中的搅拌的溶液加入DMAP(0.27g，2.2mmol)和T3P(20mL，34.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20分钟。在室温下加入1,2,3,4-四氢异喹啉(5，3.60g，27.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，用DCM稀释，并用水和盐水溶液洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品通过使用0-30％EA/己烷作为洗脱液的Combiflash纯化。浓缩级分，得到呈淡黄色油状物的(4R,5R)-2,2-二甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1,3-二氧戊环-4-甲酸乙酯(A93)。产量：3.0g，(39％)。LCMS(ESI)：质量m/z：334.30[M+H]+。
步骤4：((4R,5R)-5-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇(A94)
在0℃下向(4R,5R)-2,2-二甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1,3-二氧戊环-4-甲酸乙酯(A93，3.8g，11.30mmol)在干燥THF中的搅拌的溶液加入LAH(8.5mL，17.0mmol)。将反应混合物加热至60℃保持1小时。反应完成后，冷却至室温，并用冰冷的Rochelle盐水溶液淬灭。将淬灭的混合物经硅藻土床过滤，并用EtOAc洗涤。将有机层用水洗涤，随后用盐水溶液洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈淡黄色油状物的((4R,5R)-5-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇(A94)。产量：2.10g，(67％)。LCMS(ESI)：质量m/z 278.30[M+H]+。
步骤5：((4R,5R)-5-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基4-甲基苯磺酸盐(A95)
在0℃下向((4R,5R)-5-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇(A94，2.0g，7.20mmol)在吡啶中的搅拌的溶液加入TsCl(2.0g，10.80mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，蒸发得到粗品。将残余物用EtOAc稀释，随后用冷的1M HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水溶液洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗品。将粗品通过使用20-30％EA/己烷的梯度经硅胶的Combiflash纯化，得到呈淡黄色油状物的((4R,5R)-5-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基4-甲基苯磺酸盐(A95)，其在低温下变成固体。产量：0.7g，(22％)。LCMS(ESI)：m/z432.1[M+H]+。
步骤5：2-(((4R,5R)-5-(叠氮基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(A96)
在室温下向2-(((4R,5R)-5-(叠氮基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(A945，0.7g，1.62mmol)在DMF中的搅拌的溶液加入NaN3(0.15g，2.40mmol)。将反应在70℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应物料用EtOAc稀释，随后用水和盐水溶液洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗品。将粗品通过用20-30％EA/己烷梯度洗脱的经硅胶的Combiflash纯化，得到呈淡黄色油状物的2-(((4R,5R)-5-(叠氮基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(A96)。(0.25g，52％)。LCMS(ESI)：质量；m/z,304.17[M+H]+。
步骤6：((4R,5R)-5-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲胺(A97)
向((4R,5R)-5-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基4-甲基苯磺酸盐(A96，0.25g，0.8mmol)在甲醇中的溶液加入Pd/C(50％水分)，并将反应混合物在氢气氛(30psi)下保持1小时。反应完成后，将反应物料通过硅藻土过滤并用甲醇洗涤。浓缩甲醇有机层得到呈淡黄色油状物的((4R,5R)-5-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲胺(A97)。产量：0.2g，(90％)。LCMS(ESI)：质量；m/z 277.2[M+H]+。
步骤7：N-(((4R,5R)-5-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(A98)
在0℃下向6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(I-102，0.16g，0.70mmol)在DMF(3.0mL)中的搅拌的溶液加入((4R,5R)-5-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲胺(A97，0.2mg，0.70mmol)，加入HATU(0.41g，1.0mmol)和DIPEA(0.3mL，2.10mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，用乙酸乙酯稀释并用水和盐水溶液洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈淡黄色油状物的N-(((4R,5R)-5-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(A98)。产量：0.30g(88％)。LCMS(ESI)：质量，488.2；m/z 489.2,[M+H]+。
步骤8：N-((2R,3R)-4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,3-二羟丁基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例77)
在0℃下向N-(((4R,5R)-5-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(A98，0.3g，0.60mmol)在MeOH(5mL)中的搅拌的溶液逐滴加入4N HCl。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，浓缩除去溶剂，用氨水溶液碱化，并用5％MeOH/DCM萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥、过滤、浓缩并用乙醚和戊烷研磨，干燥得到呈白色固体的N-((2R,3R)-4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,3-二羟丁基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺。产量：0.10g(95％)。LCMS(ESI)：m/z 449.13[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),8.45(s,1H),8.28(dd,J＝10.64Hz,1H),7.79(d,J＝9.52Hz,1H),7.57(d,J＝8.76Hz,1H),7.08-7.00(m,4H),4.87(d,J＝5.16Hz,1H),4.59(d,J＝5.52Hz,1H),3.70-3.61(m,5H),3.55-3.49(m,1H),2.79-2.49(m,6H)。
N-((2S,3S)-4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,3-二羟丁基)-6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例78)
步骤1：N-(((4S,5S)-5-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(A99)
在0℃下向6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(I-113，0.12g，0.49mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入DIPEA(0.25mL，1.47mmol)，随后加入HATU(0.28g，0.73mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，随后加入((4S,5S)-5-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲胺(A89，0.13g，0.49mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。监测反应直至原材料耗尽(LC/MS)，然后减压浓缩。将所得粗品通过使用0-10％MeOH/DCM作为洗脱液的Combi-flash柱纯化，得到呈白色固体的N-(((4S,5S)-5-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(A99)。产量：0.20g，(83％)。LC-MS(ES)m/z:503.23[M+H]+。
步骤2：N-((2S,3S)-4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,3-二羟丁基)-6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
在0℃下向N-(((4S,5S)-5-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(A99，0.20g 0.39mmol)在MeOH(3mL)中的搅拌的溶液加入含4N HCl的二噁烷，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。完成后，从反应混合物中蒸发溶剂，得到残余物。将该残余物用NaHCO3溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取(3次)。分离有机层，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品。将该粗品用乙醚洗涤并干燥，得到呈白色固体的N-((2S,3S)-4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,3-二羟丁基)-6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺。产量：0.011g(6％)。LC-MS(ES)m/z＝463.18[M+H]+ 1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)-δ9.38(s,1H),8.54(s,1H),8.27(s,1H),7.81(d,J＝8.36Hz,1H),7.74(d,J＝9.52Hz,1H),7.08-7.01(m,4H),4.87(s,1H),4.58 9s,1H),3.72-3.50(m,5H),2.80(s,2H),2.68(d,J＝2.72Hz,2H),2.50-2.32(m,5H)。
N-((2S,3S)-4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,3-二羟丁基)-6-(1-((R)-四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例79)
步骤1：N-(((4S,5S)-5-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-6-(1-((R)-四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(3)
向(R)-6-(1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(I-141，0.13g，0.471mmol)在DMF(3mL)中的溶液加入DIPEA(0.25mL，1.41mmol)，随后加入HATU(0.268g，0.706mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，随后加入((4S,5S)-5-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲胺(A89，0.140g，0.471mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。监测反应直至原材料耗尽(LC/MS)，然后减压浓缩。将所得粗品通过使用含0-10％甲醇的二氯甲烷作为洗脱液的柱色谱纯化，得到呈白色固体的N-(((4S,5S)-5-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-6-(1-((R)-四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(A100)。产量：0.22g(83％)。LC-MS(ES)m/z:557.53[M+H]+。
步骤2：N-((2S,3S)-4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,3-二羟丁基)-6-(1-((R)-四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
在0℃下向N-(((4S,5S)-5-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-6-(1-((R)-四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(A100，0.22g，39.49mmol)在甲醇(4mL)中的溶液加入含4M HCL的二噁烷(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，蒸发有机溶剂，并将水层用饱和NaHCO3碱化至pH为10，并用DCM萃取水层，然后减压浓缩。将所得粗品通过使用含0-10％甲醇的二氯甲烷作为洗脱液的柱色谱纯化，得到呈白色固体的N-((2S,3S)-4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,3-二羟丁基)-6-(1-((R)-四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺。产量：0.10g(49％)。LC-MS(ES)m/z:517.11[M+H]+ 1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ8.85(s,1H),8.30(s,1H),8.24(s,1H),8.19(dd,J＝11.40Hz,5.32Hz,1H),7.93(s,1H),7.64-7.59(m,2H),7.08-7.01(m,4H),5.07-5.03(m,1H),4.88(bs,1H),4.59(bs,1H),4.03-3.99(m,2H),3.98-3.92(m,1H),3.87-3.81(m,1H),3.72-3.50(m,5H),3.32-3.28(m,1H),2.79-2.66(m,5H),2.49-2.32(m,3H)。
N-((2S,3S)-4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,3-二羟丁基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例80)
步骤1：N-(((4S,5S)-5-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(3)
向6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(I-131，0.15g，0.55mmol)在DMF(3mL)中的溶液加入DIPEA(0.27mL，1.67mmol)，随后加入HATU(0.250g，0.66mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，随后加入((4S,5S)-5-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲胺(A89，0.15g，0.55mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。监测反应直至原材料耗尽(LC/MS)，然后减压浓缩。将所得粗品通过使用含0-10％甲醇的二氯甲烷作为洗脱液的柱色谱纯化，得到呈白色固体的N-(((4S,5S)-5-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(A101)。产量：0.22g(75％)。LC-MS(ES)m/z:528.53[M+H]+。
步骤2：N-((2S,3S)-4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,3-二羟丁基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
在0℃下向N-(((4S,5S)-5-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(A101，0.22g，0.41mmol)在甲醇(4mL)中的溶液加入含4M HCL的二噁烷(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，蒸发有机溶剂，并将水层用饱和NaHCO3碱化至pH为10，并用DCM萃取水层，然后减压浓缩。将所得粗品通过使用含0-10％甲醇的二氯甲烷作为洗脱液的柱色谱纯化，得到呈白色固体的N-((2S,3S)-4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,3-二羟丁基)-6-(1-((R)-四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺。产量：0.032g(18％)。LC-MS(ES)m/z:488.0[M+H]+ 1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ9.11(s,1H),8.32(s,1H),8.25-8.22(dd,J＝11.07Hz,5.68Hz,1H),7.84(d,J＝7.12Hz,1H),7.73(d,J＝9.64Hz,1H),7.66(d,J＝9.52Hz,1H),7.08-6.99(m,4H),6.78(s,1H),6.61(d,J＝7.04Hz,1H),4.87(s,1H),4.58(d,J＝4.28Hz,1H),3.71-3.50(m,5H),3.49(s,3H),3.32(m,1H),2.79(d,J＝4.72Hz,2H),2.73(d,J＝4.48Hz,2H),2.63-2.50(m,1H)。
N-((2S,3S)-4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,3-二羟丁基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例81)
步骤3：N-(((4S,5S)-5-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(A102)
向6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(I-109，0.20g，0.82mmol)在DMF(3mL)中的溶液加入DIPEA(0.43mL，2.47mmol)，随后加入HATU(0.47g，1.23mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，随后加入((4S,5S)-5-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲胺(A89，0.27g，0.99mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。监测反应直至原材料耗尽(LC/MS)，然后减压浓缩。将所得粗品通过使用含0-10％甲醇的二氯甲烷作为洗脱液的柱色谱纯化，得到呈白色固体的N-(((4S,5S)-5-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(A102)。产量：0.30g(72％)。LC-MS(ES)m/z:501.24[M+H]+。
步骤4：N-((2S,3S)-4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,3-二羟丁基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
在0℃下向N-(((4S,5S)-5-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(A102，0.30g，0.60mmol)在甲醇(4mL)中的溶液加入含4M HCL的二噁烷(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。反应完成后，蒸发有机溶剂，并将水层用饱和NaHCO3碱化至pH为10，用DCM萃取水层，然后减压浓缩。将所得粗品通过使用含0-10％甲醇的二氯甲烷作为洗脱液的柱色谱纯化，得到呈白色固体的N-((2S,3S)-4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,3-二羟丁基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺。产量：0.06g(21％)。LC-MS(ES)m/z:461.0[M+H]+ 1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ8.82(s,1H),8.25(s,1H),8.18(s,2H),7.87(s,1H),7.62-7.56(m,2H),7.08-7.01(m,4H),4.87(d,J＝5.68Hz,1H),4.58(d,J＝4.96Hz,1H),3.88(s,3H),3.71(s,1H),3.61(s,3H),3.56-3.50(m,2H),3.32-3.28(m,1H),2.89(d,J＝4.8Hz,2H),2.73(d,J＝5.0Hz,2H),2.66-2.61(m,1H)。
(S)-N-(3-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例82)
LC-MS(ES)m/z:449.24[M+H]+ 1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ8.85(s,1H),8.54(dd,J＝5.24Hz,1H),8.31(s,1H),8.19(s,1H),7.88(s,1H),7.62(s,2H),7.26(d,J＝5.64Hz,1H),7.13-7.09(m,2H),5.92(bs,1H),4.55-4.51(m,1H),4.34-4.21(m,4H),3.89(s,3H),3.88-3.77(m,2H),3.23-3.08(m,4H)。
(S)-N-(3-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺(实施例83)
LC-MS(ES)m/z＝438.18[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(s,1H),8.49(bs,1H),8.39(d,J＝9.5Hz,1H),7.77(d,J＝9.5Hz,1H),7.0(t,J＝6.3Hz,1H),6.93-6.87(m,2H),4.98(bs,1H),3.93(d,J＝4.4Hz,1H),3.58(bs,2H),3.51-3.46(m,1H),3.36(bs,1H),2.84(bs,2H),2.72-2.67(m,2H),2.54(bs,2H)。
(S)-N-(3-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺(实施例84)
/>
LC-MS(ES)m/z＝438.18[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),9.13(s,1H),8.56(bs,2H),7.03(t,J＝6.3Hz,1H),6.94-6.87(m,2H),4.97(d,J＝4.4Hz,1H),3.92(t,J＝5.4Hz,1H),3.59(bs,2H),3.49-3.43(m,1H),3.38-3.35(m,1H),2.84(bs,2H),2.74-2.67(m,2H),2.55(bs,2H)。
(S)-N-(3-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺(实施例85)
LC-MS(ES)m/z:477.32[M+H]+
(S)-6-(二氟甲基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例86)
LC-MS(ES)m/z:401.43[M+H]+
6-(二氟甲基)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例87)
LC-MS(ES)m/z:405.46[M+H]+
(R)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-N-甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例88)
LC-MS(ES)m/z:433.27[M+H]+ 1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ9.14(s,1H),8.34(s,1H),7.69(bs,1H),7.45(d,J＝9.44Hz,1H),7.06-6.97(m,4H),4.70(d,J＝15.76Hz,1H),4.06-3.86(m,3H),3.72-3.57(m,3H),2.69-2.32(m,6H),1.89-1.77(m,2H)。
(R)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-N-甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺(实施例89)
LC-MS(ES)m/z＝434.21[M+H]+。注意：化合物为旋转异构体，出现两组峰。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33&9.26(s,1H),9.17&9.11(s,1H),8.53&8.43(s,1H),7.08&7.03(bs,3H),6.94&6.91(bs,1H),4.93&4.85(bs,1H),4.13(s,1H),4.02-3.99(m,2H),3.83-3.77(m,2H),3.64(bs,1H),3.45-3.42(m,4H),3.26(bs,1H),3.1(s,1H),2.81-2.74(m,2H),2.56(bs,3H),2.37(bs,2H)。在较高的温度：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.2(bs,2H),8.46(s,1H),7.05(bs,4H),4.63(bs,1H),4.06(bs,2H),3.82-3.35(m,6H),3.19-3.15(m,2H),2.65(bs,3H)。
(R)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-N-甲基-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(实施例90)
LC-MS(ES)m/z:434.24[M+H]+ 1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ9.38(bs,1H),7.52(d,J＝7.16Hz,1H),7.27-7.21(m,5H),5.72(bs,1H),4.40(bs,3H),3.72-3.60(m,2H),3.44-3.15(m,9H)。
(R)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-N-甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺(实施例91)
LC-MS(ES)m/z＝434.24[M+H]+。注意：化合物为旋转异构体，出现两组峰。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83&8.73(s,1H),8.51&8.33(d,J＝9.5Hz,1H),7.74&7.62(d,J＝9.5Hz,1H),7.08-6.86(m,4H),4.96&4.84(d,J＝4.7Hz,1H),4.12-3.86(m,2H),3.82-3.68(m,1H),3.65-3.41(m,4H),3.23(bs,1H),3.1(s,2H),2.81-2.72(m,2H),2.56(m,1H),2.36-2.34(m,1H)。在较高的温度：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),8.35(bs,1H),7.61(bs,1H),7.05-6.9(bs,4H),4.64(bs,1H),4.05(bs,2H),3.75-3.39(m,4H),3.31-3.14(m,4H),2.67(bs,3H)。
(R)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-N-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺(实施例92)
LC-MS(ES)m/z:446.28[M+H]+ 1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ9.00(s,1H),8.77(s,1H),8.26(s,1H),8.20(d,J＝4.96Hz,1H),7.92(d,J＝6.80Hz,1H),7.08-.93(m,4H),5.01(bs,1H),4.11-4.0(m,2H),3.84(s,3H),3.80-3.63(m,2H),3.48(d,J＝7.32Hz,3H),3.37-3.26(m,1H),3.09(s,2H),2.81-2.57(m,4H),2.40-2.32(m,2H)。
(R)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-N-甲基-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺(实施例93)
LC-MS(ES)m/z＝473.38[M+H]+。注意：化合物为旋转异构体，出现两组峰。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33&9.2(s,1H),9.23&9.08(s,1H),8.39&8.3(s,1H),7.84(d,J＝7.1Hz,1H),7.19-6.82(m,6H),6.79(d,J＝7.1Hz,1H),4.96&4.84(bs,1H),4.12-4.01(m,1H),3.84-3.75(m,1H),3.64-3.58(m,1H),3.47-3.4374(m,4H),3.1(bs,2H),2.82-2.68(m,4H),2.59(bs,2H),2.39-2.37(m,2H)。
(R)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-N-甲基-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺(实施例94)
LC-MS(ES)m/z＝473.38[M+H]+。注意：化合物为旋转异构体，出现两组峰。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17&9.04(s,1H),8.99&8.71(s,1H),8.44-8.27(m,2H),7.98(bs,1H),7.08-6.92(m,4H),6.54(d,J＝9.0Hz,1H),5.0&4.84(bs,1H),4.11-4.01(m,1H),3.84-3.75(m,1H),3.64(bs,1H),3.55(s,3H),3.49-3.44(m,3H),3.09(s,2H),2.81-2.73(m,2H),2.59(bs,2H),2.39(bs,2H)。
(R)-6-(4-氰基苯基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺(实施例95)
LC-MS(ES)m/z:467.36[M+H]+ 1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ9.23-9.13(bs,2H),8.36(s,1H),8.21(d,J＝8.16Hz,2H),7.95(d,J＝8.32Hz,2H),7.08-6.89(m,4H),4.98(d,J＝4.88Hz,1H),4.13-4.03(m,2H),3.86-3.78(m,1H),3.64(s,1H),3.49(s,3H),3.31-3.24(m,1H),3.10(s,2H),2.81-2.58(m,5H),2.39-2.32(m,2H)。
N-(3-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-2-羟丙基)-6-三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例96)的合成
步骤1：N-(3-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)(4-甲氧苄基)氨基)-2-羟丙基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(A106)的制备
向6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(I-102，0.1g，0.43mmol)在DMF(5ml)中的溶液加入1-氨基-3-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)(4-甲氧基苄基)氨基)丙-2-醇(I3，0.17g，0.52mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.124g，0.651mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.17g，13.03mmol)和羟基苯并三唑(0.088g，0.65mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩并用碳酸氢钠溶液碱化，然后用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，并经无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，得到粗产物。将化合物通过使用50％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液的柱色谱纯化，得到呈黄色粘性物质的A106(0.08g，34.33％)。MS(ESI)m/z＝539.2[M+H]+。
步骤2：N-(3-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-2-羟丙基)-6-三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例96)的制备
将N-(3-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)(4-甲氧苄基)氨基)-2-羟丙基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(A102，0.08g，0.148mmol)在三氟乙酸(1mL)中的溶液在微波中在120℃下加热2小时。浓缩反应混合物，用碳酸氢钠溶液碱化，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，得到粗产物。将化合物通过使用7％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液的柱色谱纯化，得到呈白色固体的标题实施例96(0.0085g，13.7％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)：δ9.26(s,1H),8.44(s,1H),8.38(bs,1H),7.78(s,J＝9.2Hz1H),7.58(d,J＝9.2Hz,1H),7.14(s,2H),7.08-7.07(m,2H),4.94(d,J＝4.8Hz,1H),3.65-3.64(m,1H),3.47-3.35(m,2H),3.05-3.00(m,3H),2.65(s,2H),2.58-2.54(m,2H)；MS(ESI)m/z 419.2[M+H]+。
N-(3-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-2-羟丙基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例97)
步骤4：N-(3-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)(4-甲氧苄基)氨基)-2-羟丙基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(7)
向6-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(I-123，0.30g，1.21mmol)在DMF(15mL)中的溶液加入DIPEA(0.60mL，3.63mmol)，随后加入HATU(0.55g，1.45mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，随后加入1-氨基-3-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)(4-甲氧苄基)氨基)丙-2-醇(I-3，0.59g，1.81mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。监测反应直至原材料耗尽(LC/MS)，然后减压浓缩。将所得粗品通过使用0-10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液的柱色谱纯化，得到呈白色固体的N-(3-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)(4-甲氧苄基)氨基)-2-羟丙基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(A107)。产量：0.35g(53％)。LC-MS(ES)m/z:555.19[M+H]+。
步骤5：N-(3-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-2-羟丙基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
向N-(3-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)(4-甲氧苄基)氨基)-2-羟丙基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(A107，0.20g，0.36mmol)在TFA(4mL)中的溶液。将反应混合物在微波中在120℃下搅拌。反应完成后，蒸发有机溶剂。将所得粗品通过制备型HPLC纯化，得到呈灰白色固体的N-(3-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-2-羟丙基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例97)。产量：0.045g(30％)。LC-MS(ES)m/z:435.20[M+H]+ 1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ8.43(s,1H),8.32(bs,1H),8.29(s,1H),7.53(d,J＝9.28Hz,1H),7.35(d,J＝9.28Hz,1H),7.18(d,J＝3.08Hz,2H),7.12(d,J＝2.92Hz,2H),5.43(bs,1H),3.96(d,J＝7.72Hz,1H),3.80(bs,1H),3.67(bs,1H),3.44-3.32(m,5H),3.15-3.10(m,2H),2.81-2.67(m,5H),1.77(d,J＝11.36Hz,2H),1.68-1.62(m,2H)。
6-(1-乙酰基哌啶-4-基)-N-(3-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例98)
步骤1：6-(1-乙酰基哌啶-4-基)-N-(3-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)(4-甲氧苄基)氨基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(A108)
向6-(1-乙酰基哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(I-124，0.75g，2.61mmol)在DMF(15mL)中的溶液加入DIPEA(1.4mL，7.83mmol)，随后加入HATU(1.48g，3.91mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，随后加入1-氨基-3-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)(4-甲氧苄基)氨基)丙-2-醇(I-3，1.28g，3.91mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。监测反应直至原材料耗尽(LC/MS)，然后减压浓缩。将所得粗品通过使用0-10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液的柱色谱纯化，得到呈黄色固体的6-(1-乙酰基哌啶-4-基)-N-(3-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)(4-甲氧苄基)氨基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺A108(0.80g，53％)。LC-MS(ES)m/z:496.24[M+H]+。
步骤2：6-(1-乙酰基哌啶-4-基)-N-(3-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
向6-(1-乙酰基哌啶-4-基)-N-(3-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)(4-甲氧苄基)氨基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(A108，0.140g，0.235mmol)在TFA(2mL)中的溶液。将反应混合物在微波中在120℃下搅拌。反应完成后，蒸发有机溶剂。将所得粗品通过制备型HPLC纯化，得到呈灰白色固体的6-(1-乙酰基哌啶-4-基)-N-(3-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例98)。产量：0.035g(30％)。LC-MS(ES)m/z:476.25[M+H]+ 1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ8.44(s,1H),8.39(dd,J＝9.02Hz,5.04Hz,1H),8.29(s,1H),7.53(d,J＝9.40Hz,1H),7.34(d,J＝9.24Hz,1H),7.20-7.13(m,4H),5.43(bs,1H),4.53(d,J＝12.4Hz,1H),3.93(d,J＝4.84HZ,1H),3.92-3.86(m,2H),3.38-3.11(m,5H),2.89-2.60(m,7H),2.03(s,3H),1.86(t,J＝13.32Hz,2H),1.62-1.49(m,2H)。
N-(3-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例99)
步骤3：N-(3-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)(4-甲氧苄基)氨基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(A109)
向6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(I-132，0.28g，1.03mmol)在DMF(6mL)中的溶液加入DIPEA(0.51mL，3.11mmol)，随后加入HATU(0.46g，1.23mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，随后加入1-氨基-3-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)(4-甲氧苄基)氨基)丙-2-醇(5，0.50g，1.54mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。监测反应直至原材料耗尽(LC/MS)，然后减压浓缩。将所得粗品通过使用0-10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液的柱色谱纯化，得到呈灰白色固体的N-(3-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)(4-甲氧苄基)氨基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(A109)(0.15g，25％)。
步骤4：N-(3-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
向N-(3-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)(4-甲氧苄基)氨基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(A109，0.150g，0.235mmol)在TFA(4mL)中的溶液。将反应混合物在微波中在120℃下搅拌。反应完成后，蒸发有机溶剂。将所得粗品通过制备型HPLC纯化，得到呈灰白色固体的N-(3-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例99)。产量：0.025g(21％)。LC-MS(ES)m/z:458.0[M+H]+ 1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ9.14(s,1H),8.56(bs,1H),8.37(s,1H),7.85(d,J＝7.12Hz,1H),7.75(d,J＝9.48Hz,1H),7.67(d,J＝9.56Hz,1H),7.24(d,J＝3.12Hz,2H),7.18(dd,J＝8.44Hz,5.36Hz,2H),6.79(s,1H),6.62-6.60(dd,J＝7.04Hz,1.72Hz,1H),5.76(bs,1H),4.01(bs,2H),3.46(s,3H),3.42-3.40(m,2H),3.27-3.21(m,2H),3.13-3.03(m,3H),2.89(t,J＝11.80Hz,1H)。
N-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-1-羟基丁-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例100)的合成
向6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(I-102，0.043g，0.18mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液加入N,N-二异丙基乙胺(0.19g，0.6mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌15分钟。向反应混合物中加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物(0.07g，0.2mmol)，并将反应混合物进一步在0℃下搅拌10分钟。将2-氨基-4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丁-1-醇的TFA盐(I4，0.299g，2.475mmol)加入反应混合物中。将所得混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并用冰冷水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗制残余物。将粗制残余物通过使用乙酸乙酯/正己烷作为洗脱液的柱色谱纯化，得到呈灰白色固体的N-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-1-羟基丁-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.01g，11％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)：δ9.26(s,1H),8.36(d,1H,J＝4.4Hz),8.20–8.09(m,1H),7.76(t,1H,J＝8.4Hz),7.56(d,1H,J＝9.6Hz),7.13–6.99(m,4H),4.86(s,1H),4.12–3.97(m,2H),3.87(s,1H),3.44(s,2H),3.21(s,1H),2.90(s,3H),2.05–1.99(m,2H),1.33(s,1H),0.86(d,1H,J＝6Hz)；MS(ESI)m/z＝433.2[M+H]+。
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例101)
呈灰白色固体的实施例101(0.025g，14.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.76(t,J＝5.2Hz,1H),7.42(s,1H),7.04-7.07(m,3H),6.98-7.00(m,1H),4.84(d,J＝4.4Hz,1H),3.94(t,J＝5.6Hz,2H),3.79-3.83(m,1H),3.58(s,2H),3.33-3.39(m,1H),3.16-3.22(m,1H),2.80-2.81(m,2H),2.71-2.76(m,1H),2.64-2.70(m,3H),2.40-2.45(m,2H),1.79-1.85(m,4H)。LC-MS(ES)m/z＝355.5[M+H]+。
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例102)
根据实施例1例示的方法从酸(I-177，0.15g，0.83mmol)和(I1，0.15g，0.7mmol)起始制备呈灰白色固体的实施例102(0.015g，5.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.75(t,J＝5.2Hz,1H),7.42(s,1H),7.06-7.07(m,3H),7.00-7.04(m,1H),4.86(bs,1H),4.03-4.06(m,1H),3.81-3.82(m,1H),3.54-3.59(m,2H),3.44-3.49(m,1H),3.33-3.39(m,1H),3.16-3.22(m,1H),2.77-2.80(m,2H),2.59-2.75(m,4H),2.02-2.05(m,1H),1.87-1.91(m,1H),1.44-1.54(m,1H),1.00(d,J＝6.4Hz,3H)-2个脂族质子合并。MS(ESI)m/z＝369.3[M+H]+。
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例103)
根据实施例1例示的方法从酸(I-178，0.15g，0.83mmol)和(I1，0.15g，0.7mmol)起始制备呈灰白色固体的实施例103(0.02g，6.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.76(bs,1H),7.42(s,1H),7.02-7.09(m,3H),7.02-7.09(m,1H),4.83(bs,1H),4.02-4.06(m,1H),3.82(bs,2H),3.59(bs,1H),3.44-3.49(m,1H),3.32-3.37(m,1H),3.18-3.21(m,1H),2.76-2.87(m,2H),2.59-2.72(m,5H),2.02-2.05(m,2H),1.89-1.90(m,1H),1.44-1.54(m,1H),1.00(d,J＝6.4Hz,3H).MS(ESI)m/z＝369.2[M+H]+。
6-环丙基-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例104)
根据实施例1例示的方法从酸(I-185，0.29g，1.4mmol)和(I2，0.29g，1.4mmol)起始制备呈灰白色固体的实施例104(0.01g，8.7％)。化合物作为TFA盐分离，因为TFA用作洗脱液之一。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.79(br,1H),8.2(br,1H),7.75(br,1H),7.27–7.18(m,4H),5.80(br,1H),4.52(br,1H),4.36(br,1H),4.17(br,2H),3.78–3.73(m,2H),3.37(s,3H),3.25–3.32(m,1H),3.14–2.89(m,4H),2.75(br,1H),2.01(br,1H),1.69(d,1H,J＝6.8Hz),1.22(br,1H),0.68(br,1H),0.46(d,2H,J＝7.2Hz),0.21(t,2H,J＝9.6Hz).MS(ESI)m/z＝395.2(M+H)+。
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-7-丙基-5,6,7,8四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例105)
向7-丙基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(I-191，0.09g，0.43mmol)在DMF(6mL)中的搅拌的溶液加入化合物(I1，0.095g，0.46mmol)，随后加入DIPEA(0.22mL，1.29mmol)、HATU(0.24g，0.64mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC进行纯化，得到白色固体(0.05g，29％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.42(s,1H),7.02-7.08(m,4H),6.98-7.02(m,1H),4.85(bs,1H),4.06-4.09(m,1H),3.75-3.85(m,2H),3.55-3.60(m,2H),3.32-3.33(m,1H),3.20(m,1H与DMSO-H2O峰合并),2.65-2.82(m,5H),1.95-2.05(m,1H),1.65-1.75(m,1H),1.50-1.65(m,2H),1.25-1.35(m,1H),1.10-1.20(m,1H),0.90-0.92(m,3H),0.65-0.75(m,1H),0.41-0.43(m,1H),0.16-0.17(m,1H)；MS(ESI)m/z＝397.2(M+H)+。
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-丙基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例106)
根据实施例105例示的方法从酸(I-189，0.05g，0.24mmol)和(I-1,0.74g，0.36mmol)起始制备呈灰白色固体的实施例106(0.007g，7％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.91(bs,1H),7.44-7.50(m,1H),7.14-7.24(m,3H),5.40-5.82(bs,1H),3.90-4.30(m,3H),3.52-3.72(m,2H),3.20-3.49(m,2H在DMSO-H2O峰之下),2.65-2.83(m,5H),1.81-2.06(m,2H),1.58-1.67(m,1H),1.45-1.55(m,1H),1.30-1.40(m,2H),0.83-0.94(m,3H),0.65-0.75(m,1H),0.41-0.45(m,1H),0.20-0.21(m,1H):MS(ESI)m/z＝397.3(M+H)+。
(R)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-甲氧基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例107a)和(S)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-甲氧基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例107b)
根据实施例105例示的方法从酸(I-186，0.4g，2.0mmol)和(I2，0.516g，2.0mmol)起始制备实施例107a和实施例107b，通过使用手性柱的制备型HPLC纯化后为白色固体，实施例107a(0.020g，5.1％)和实施例107b(0.045g，12.5％)。
实施例1077a
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(t,J＝5.4Hz,1H),7.43(s,1H),7.08–7.06(m,3H),7.00–6.99(m,1H),4.86(s,1H),4.08–4.00(m,2H),3.83–3.82(m,2H),3.58(s,2H),3.39–3.18(m,4H),2.86–2.80(m,2H),2.76–2.61(m,4H),2.48–2.41(m,2H)2.11–2.05(m,1H),1.94–1.90(m,1H).MS(ESI)m/z＝385.2[M+H]+。
实施例107b
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(bs,1H),7.43(s,1H),7.07(bs,3H),7.00(bs,1H),4.89(bs,1H),4.04(bs,2H),3.82(bs,2H),3.64(s,2H),3.45–3.18(m,6H),2.84–2.67(m,6H),2.11–2.10(m,1H),1.94–1.87(m,1H).MS(ESI)m/z＝385.2[M+H]+。
N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-异丙基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例108)
根据实施例105例示的方法从酸(I-178，0.44g，2.12mmol)和(I2，0.52g，2.54mmol)起始制备呈灰白色固体的实施例108(0.125g，15％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.64(s,1H),7.82(s,1H),7.32-7.22(m,3H),7.18(d,J＝6.8Hz,1H),4.94(d,J＝4.4Hz,1H),4.60-4.46(m,1H),4.42-4.28(m,2H),4.26-4.14(m,1H),3.78-3.62(m,3H),3.42-3.24(m,4H),3.22-3.10(m,2H),3.02-2.92(m,1H),2.86-2.75(m,1H),2.06-1.98(m,1H),1.82-1.72(m,1H),1.69-1.50(m,2H),0.94(d,J＝6.8Hz,6H).MS(ESI)m/z＝397.3[M+H]+。
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-7-苯基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例109)
根据实施例105例示的方法从酸(I-180，0.1g，0.41mmol)和(I1，0.13g，0.61mmol)起始制备呈灰白色固体的实施例109(0.016g，9.5％)。化合物作为TFA盐分离，因为TFA用作洗脱液之一。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(TFA盐)δ9.76(bs,1H),8.31(bs,1H),7.71(s,1H),7.33-7.35(m,4H),7.23-7.25(m,4H),7.15-7.19(m,1H),5.83(bs,1H),4.32-4.36(m,1H),4.13-4.18(m,2H),4.03-4.074(m,2H),3.26-3.45(m,6H),3.07-3.11(m,4H),2.92-2.95(m,2H)。MS(ESI)m/z＝431.3[M+H]+。
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-苯基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例110)
根据实施例105例示的方法从酸(I-181，0.26g，1.074mmol)和(I1，0.243g，1.182mmol)起始制备呈白色固体的实施例110(0.225g，49％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.60(bs,1H),7.84(s,1H),7.40-7.33(m,4H),7.31-7.21(m,4H),7.20-7.16(m,1H),4.60-4.48(m,1H),4.42-4.34(m,2H),4.24-4.15(m,1H),4.06(t,J＝12Hz,1H),3.80-3.62(m,1H),3.50-3.42(m,1H),3.38-3.34(m,2H),3.32-3.26(m,2H),3.22-3.12(m,2H),3.06-2.96(m,3H),2.20-2.10(m,2H).MS(ESI)m/z＝431.2[M+H]+。
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例111)
根据实施例105例示的方法从酸(I-180，0.1g，0.41mmol)和(I1，0.1g，0.49mmol)起始制备呈白色固体的实施例11(0.044g，25％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.78(t,J＝5.2Hz,1H),7.57(s,1H),7.46(s,1H),7.35(s,1H),7.08(d,J＝3.2Hz,3H),7.02-6.98(m,1H),4.86(bs,1H),4.28-4.20(m,1H),3.90-3.80(m,2H),3.77(s,3H),3.62-3.56(m,2H),3.44-3.34(m,2H),3.24-3.12(m,3H),2.84-2.80(m,2H),2.78-2.66(m,4H),2.16-2.08(m,1H),1.98-1.86(m,1H).MS(ESI)m/z＝435.2[M+H]+。
N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-苯基-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酰胺(实施例112)
根据实施例105例示的方法从酸(I-193，0.2g，0.8mmol)和(I2，0.329g，1.6mmol)起始制备呈白色固体的实施例112(0.033g，9.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.86(s,1H),7.58(s,1H),7.46–7.42(m,2H),7.39-7.35(m,3H),7.07(bs,3H),7.00(bs,1H),5.01-4.99(m,1H),4.91-4.82(m,3H),4.37–4.34(m,1H),3.98(t,J＝12Hz,1H),3.82(bs,1H),3.59(s,2H),3.36-3.22(m,2H),2.86-2.81(m,3H),2.77-2.64(m,2H).MS(ESI)m/z＝433.4[M+H]+。
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-7-异丙基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺(实施例113)
根据实施例105例示的方法从酸(I-192，0.1g，0.47mmol)和(I1，0.12g，0.574mmol)起始制备呈白色固体的实施例113(0.02g，10％)。1H NMR(,400MHz,CDCl3):δ7.41-7.42(m,2H),7.10-7.12(m,3H),6.99(d,J＝5.2Hz,1H),3.79-3.82(m,1H),3.75(s,2H),3.59-3.67(m,3H),3.40-3.47(m,1H),2.89-2.96(m,6H),2.73(t,J＝5.6Hz,1H),2.58(d,J＝6.4Hz,2H),1.13(d,J＝7.2Hz,6H)；MS(ESI)m/z＝398.0(M+H)+。
N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例114)
向6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(I-178，0.64g，2.74mmol)在DCM(10mL)中的搅拌的溶液加入(S)-1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(I2，0.68g，3.28mmol)和三乙胺(1.14mL，8.21mmol)。然后将反应混合物冷却至0℃并在相同的温度下加入T3P(2.78mL，4.38mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物用水和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过制备型HPLC进行纯化，得到呈白色固体的实施例114(0.032g，3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.8(t,J＝5.2Hz,1H),7.53(s,1H),7.10-6.98(m,4H),4.85(bs,1H),4.35-4.28(m,1H),3.97(t,J＝10.4Hz,1H),3.86-3.78(m,1H),3.58(s,2H),3.42-3.32(m,1H),3.24-3.12(m,3H),2.88-2.78(m,4H),2.69-2.61(m,3H),2.2-2.12(m,1H),1.95-1.82(m,1H).MS(ESI)m/z＝423.2[M+H]+。
N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例115)
根据实施例114例示的方法从酸(I-89，0.1g，0.39mmol)和(I2，0.1g，0.46mmol)起始制备呈白色固体的实施例15(0.017g，10％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.80(t,J＝5.6Hz,1H),7.49(s,1H),7.42-7.36(m,2H),7.17(t,J＝8.8Hz,2H),7.10-7.04(m,3H),7.02-6.98(m,1H),4.87(d,J＝3.6Hz,1H),4.28-4.18(m,1H),3.94(t,J＝12Hz,1H),3.88-3.80(m,1H),3.60(s,2H),3.42-3.16(m,5H),2.90-2.80(m,4H),2.78-2.70(m,1H),2.68-2.62(m,1H),2.14-2.02(m,2H).MS(ESI)m/z＝449.2[M+H]+。
N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(4-氟苯基)-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酰胺(实施例116)
向6-(4-氟苯基)-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸(11，0.3g1.14mmol)在DMF(4mL)中的搅拌的溶液加入HATU(0.652g，1.71mmol)和DIPEA(0.99mL，5.72mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入溶于DMF(2mL)中的(S)-1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(12,0.353g，1.71mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。完成后，从反应混合物中蒸发溶剂，得到残余物。将该残余物用水稀释并用含10％MeOH的DCM萃取(3次)。分离有机层，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品。将该粗品通过使用含5.0％MeOH的DCM作为洗脱液的Combiflash纯化。减压浓缩所需级分，并再次通过制备型HPLC纯化，得到呈灰白色固体的N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(4-氟苯基)-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酰胺。产量：0.062g(12％)。LC-MS(ES)m/z＝451.16[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(bs,1H),7.68(s,1H),7.53(dd,J＝8.0,5.6Hz,2H),7.29-7.17(m,6H),5.87(bs,1H),5.06-4.92(m,3H),4.59-4.51(m,1H),4.42-4.32(m,3H),4.17(bs,2H),4.03(t,J＝11.6Hz,1H),3.68(bs,1H),3.32(bs,3H),3.21-3.08(m,2H)。
N-((2S,3S)-4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,3-二羟丁基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例117)
步骤1：N-(((4S,5S)-5-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(A110)
向6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(I-183A，0.4g1.69mmol)在DMF(3mL)中的搅拌的溶液加入HATU(0.966g，2.54mmol)和DIPEA(0.88mL，5.08mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入溶于DMF(2mL)中的((4S,5S)-5-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲胺(A89，0.467g，1.69mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。完成后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取(3次)。分离有机层，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品。将该粗品通过使用含4.5％MeOH的DCM作为洗脱液的Combiflash纯化。减压浓缩所需级分，得到呈棕色粘性固体的N-(((4S,5S)-5-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(A110)。产量：0.42g(48％)。LC-MS(ES)m/z＝493.28[M+H]+。
步骤2：N-((2S,3S)-4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,3-二羟丁基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
在0℃下向N-(((4S,5S)-5-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(3,0.4g 0.81mmol)在MeOH(3mL)中的搅拌的溶液加入含4N HCl的二噁烷，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。完成后，从反应混合物中蒸发溶剂，得到残余物。将该残余物用NaHCO3溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取(3次)。分离有机层，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品。将该粗品在高真空泵下用乙醚洗涤，得到呈白色固体的N-((2S,3S)-4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,3-二羟丁基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺。产量：0.124g(32％)。LC-MS(ES)m/z＝453.18[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76(t,J＝2.5Hz,1H),7.55(s,1H),7.09-7.0(m,4H),4.8(d,J＝5.6Hz,1H),4.53(d,J＝4.8Hz,1H),4.33(dd,J＝12.0,4.7Hz,1H),3.99(t,J＝11.8Hz,1H),3.64-3.56(m,4H),3.43-3.4(m,1H),3.21-3.19(m,2H),2.91-2.84(m,2H),2.78(bs,2H),2.72-2.66(m,2H),2.62-2.6(m,2H),2.19-2.16(m,1H),1.93-1.9(m,1H)。
6-(1-乙酰基哌啶-4-基)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺-异构体1(实施例118B)
步骤1：6-(1-乙酰基哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸甲酯(I196A和I196B)
在0℃下向6-(哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸甲酯(I-，1.20g，4.55mmol)在DCM(25mL)中的溶液加入TEA(1.90mL，13.67mmol)和乙酰氯(0.48mL，6.82mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌4小时。反应完成后，用DCM稀释并用水洗涤，将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗品，将该粗品通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的6-(1-乙酰基哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸甲酯6。产量：0.25g(15％)。LC-MS(ES)m/z:306.12[M+H]+。将其通过手性HPLC纯化，得到呈白色固体的6-(1-乙酰基哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸甲酯I196:I196A和I196B&2。(峰1)产量：0.090g以及(峰2)产量：0.12g。
步骤2：6-(1-乙酰基哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(I197A)
向6-(1-乙酰基哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸甲酯(I196A，0.09g，0.29mmol)在(6mL)THF:MeOH:H2O(2:1:1)中的搅拌的溶液加入LiOH(0.022g，0.92mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应完成后，蒸发有机溶剂，将水层用1N HCl酸化至pH为3至4，并将水层浓缩，得到呈白色固体的粗品6-(1-乙酰基哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(I197A)。产量：0.09g(粗品)。LC-MS(ES)m/z:292.16[M+H]+。
步骤3：6-(1-乙酰基哌啶-4-基)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例118A)
向6-(1-乙酰基哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(I197A，0.09g，0.30mmol)在DMF(6mL)中的溶液加入DIPEA(0.15mL，0.90mmol)，随后加入HATU(0.12g，0.33mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，随后加入(S)-1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(8，0.092g，0.45mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。监测反应直至原材料耗尽(LC/MS)，然后减压浓缩。将所得粗品通过使用0-10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液的柱色谱纯化，得到呈白色固体的6-(1-乙酰基哌啶-4-基)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺118A(0.015g，8％)。LC-MS(ES)m/z:480.37[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ7.79(bs,1H),7.44(d,J＝2.16Hz,1H),7.08-7.02(m,4H),4.89(bs,1H),4.42(d,J＝Hz,1H),4.11-4.07(dd,J＝7.84Hz,1H),3.83(d,J＝11.64Hz,2H),3.71-3.65(m,1H),3.59(bs,2H),3.38-3.19(m,2H),3.00-2.93(m,1H),2.82-2.61(m,5H),2.46-2.32(m,4H),1.98(s,4H),1.78-1.51(m,5H),1.23-1.02(m,3H)。
步骤4：6-(1-乙酰基哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(I197B)
向6-(1-乙酰基哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸甲酯(I196B 0.12g，0.393mmol)在(6mL)THF:MeOH:H2O(2:1:1)中的搅拌的溶液加入LiOH(0.028g，1.18mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应完成后，蒸发有机溶剂，将水层用1N HCl酸化至pH为3至4，并将水层浓缩，得到呈白色固体的粗品6-(1-乙酰基哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(I197B)。产量：0.12g(粗品)。LC-MS(ES)m/z:292.16[M+H]+。
步骤5：6-(1-乙酰基哌啶-4-基)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例118B)
向6-(1-乙酰基哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(I197B0.12g，0.41mmol)在DMF(6mL)中的溶液加入DIPEA(0.20mL，1.23mmol)，随后加入HATU(0.17g，0.45mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，随后加入(S)-1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(8，0.120g，0.61mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。监测反应直至原材料耗尽(LC/MS)，然后减压浓缩。所得粗品通过使用0-10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液的柱色谱纯化，得到呈白色固体的6-(1-乙酰基哌啶-4-基)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例118B)(0.025g，13％)。LC-MS(ES)m/z:480.34[M+H]+ 1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ7.82(bs,1H),7.45(s,1H),7.11-7.04(m,4H),4.91(bs,1H),4.42(d,J＝12.20Hz,1H),4.09(d,J＝7.84Hz,1H),3.84(d,J＝12.72Hz,2H),3.71-3.61(m,2H),3.38-3.28(m,2H),3.07-2.77(m,5H),2.66-2.59(m,5H),1.98(m,4H),1.78-1.52(m,5H),1.23-1.10(m,3H)。
N-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-N-甲基-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例-119)
向6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(I-187，0.2g0.85mmol)在DMF(3mL)中的搅拌的溶液加入HATU(0.487g，1.28mmol)和DIPEA(0.74mL，4.27mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入溶于DMF(2mL)中的(S)-1-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇(I-5，0.225g，1.02mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。完成后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品。将该粗品通过使用含3.0％MeOH的DCM作为洗脱液的Combiflash纯化。减压浓缩所需级分，得到呈白色固体的N-((R)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-N-甲基-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺。产量：0.20g(53％)。LC-MS(ES)m/z＝437.28[M+H]+。注意：化合物为旋转异构体，出现两组峰。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52(s,1H),7.09-7.01(m,4H),5.56(bs,1H),4.75(bs,1H),4.29(bs,1H),4.03(bs,1H),3.93(bs,2H),3.73(bs,1H),3.57(bs,2H),3.47(bs,1H),3.13(bs,2H),2.97(s,2H),2.76(bs,4H),2.69(d,J＝4.8Hz,2H),2.44(d,J＝5.7Hz,3H),2.15(bs,1H),1.87(bs,1H)。在较高的温度:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.48(s,1H),7.08(d,J＝4.1Hz,3H),7.01(d,J＝4.3Hz,1H),4.93(bs,1H),4.33-4.28(m,1H),4.03-3.94(m,2H),3.84(bs,1H),3.62(s,2H),3.53(bs,1H),3.12(bs,2H),2.89-2.85(m,1H),2.79-2.74(m,5H),2.5(s,3H),2.19-2.16(m,1H),1.93-1.89(m,1H)。
(R)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例120A和实施例120B)
步骤1：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(2)
向6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(0.7g，2.58mmol)在MeOH(25mL)中的搅拌的溶液加入甲酸铵(0.48g，7.76mmol)，随后加入10％Pd/C(0.21g)。将反应混合物在100℃下加热16小时。反应完成后，将混合物经硅藻土床过滤并用EtOAC洗涤。将滤液用水、盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将所得粗品通过手性制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯I97A和I97B。产量：I97A0.12g，(17％)&I97B 0.08g，(11％)。LC-MS m/z:275.17[M+H]+。
步骤2：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(I-184-A)
向6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(I-197A，0.12g，0.43mmol)在(6mL)THF:MeOH:H2O(2:1:1)中的搅拌的溶液加入LiOH(0.05g，1.31mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应完成后，蒸发有机溶剂，将水层用1NHCl酸化至pH为3至4，并浓缩水层，得到呈灰白色固体的粗品6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(I-184A)。产量：0.12g(粗品)(91％)。LC-MS(ES)m/z:247.08[M+H]+。
步骤3：(R)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例120A)
向6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(I-184A，0.12g，0.48mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入DIPEA(0.25mL，1.46mmol)，随后加入HATU(0.27g，0.73mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，随后加入(S)-1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(I2，0.12g，0.06mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。监测反应直至原材料耗尽，然后减压浓缩。将所得粗品通过制备型HPLC纯化，得到呈灰白色固体的(R)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例120A)。产量：0.009g，(4％)。LC-MS(ES)m/z:435.35[M+H]+.1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)-δ7.80(dd,J＝11.16Hz,1H),7.58(s,1H),7.47(s,1H),7.36(s,1H),7.09(d,J＝3.68Hz,3H),7.02(bs,1H),4.90(d,J＝4.60Hz,1H),4.27-4.22(dd,J＝12.36Hz,5.12Hz,1H),3.89-3.83(m,2H),3.78(s,3H),3.59(s,2H),3.39-3.17(m,5H),2.82-2.62(m,6H),2.13(d,J＝11.56Hz,1H),1.95-1.89(m,1H)。
步骤2：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(I-184B)
向6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(5，0.08g，0.32mmol)在(6mL)THF:MeOH:H2O(2:1:1)中的搅拌的溶液加入LiOH(0.04g，0.97mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应完成后，蒸发有机溶剂，将水层用1NHCl酸化至pH为3至4，并浓缩水层，得到呈灰白色固体的粗品6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(I-184B)。产量：0.08g粗品(93％)。LC-MS(ES)m/z:247.08[M+H]+。
步骤3：(S)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例120B)
向6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(I-184B，0.18g，0.32mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入DIPEA(0.17mL，0.97mmol)，随后加入HATU(0.27g，0.48mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，随后加入(S)-1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(I2，0.08g，0.38mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。监测反应直至原材料耗尽，然后减压浓缩。将所得粗品通过制备型HPLC纯化，得到呈灰白色固体的(S)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例120B)。产量：0.019g，(13％)。LC-MS(ES)m/z:435.40[M+H]+.1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)-δ7.81(dd,J＝11.20Hz,1H),7.58(s,1H),7.47(s,1H),7.36(s,1H),7.09(d,J＝4.60Hz,3H),7.02(d,J＝4.52Hz,1H),4.90(d,J＝4.52Hz,1H),4.27-4.22(dd,J＝12.36Hz,5.12Hz,1H),3.88-3.80(m,2H),3.78(s,3H),3.59(s,2H),3.39-3.18(m,3H),2.82-2.64(m,6H),2.49-2.42(m,2H),2.14-2.12(m,1H),1.95-1.89(m,1H)。
(R)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例121A和实施例121B)
步骤1：(R)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(I-96B)(峰1)和(S)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(I-96A)(峰2)
向6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(10.0g 38.75mmol)在200mLTHF中的搅拌的溶液加入PtO2(1.4g，6.5mmol)，并在室温下将反应混合物在H2气氛下搅拌48小时。完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤，并蒸发滤液，得到粗品。将该粗品通过使用含30％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液的柱色谱纯化。减压浓缩所需级分，得到化合物。将该化合物通过手性HPLC纯化，得到呈黑色固体的(R)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(I-96A)(产量：3.2g(31％)。LC-MS(ES)m/z＝263.24[M+H]+)以及呈黑色固体的(S)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(I-96B)(产量：3.4g(33.4％)。LC-MS(ES)m/z＝263.24[M+H]+)。
步骤2：(R)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(I-183A)
向(R)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(4，3.0g11.45mmol)在30mL MeOH:THF:H2O(1:1:1)中的搅拌的溶液加入LiOH.H2O(0.961g，22.9mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌5小时。完成后，从反应混合物中蒸发溶剂，得到残余物。将该残余物用水稀释并用乙醚洗涤两次。然后将水层用1N HCl酸化并减压浓缩至干燥，得到呈白色粘性固体的(R)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(I-183A)。产量：2.3g(79％)。LC-MS(ES)m/z＝235.22[M+H]+。
使用类似于合成I-183A的方法制备I-183B。
步骤3：(R)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例121A)
向(R)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(6，2.1g8.97mmol)在15mL DMF中的搅拌的溶液加入HATU(5.1g，13.46mmol)和DIPEA(4.69mL，26.92mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入溶于5mL DMF中的(S)-1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(5，2.77g，13.46mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。完成后，从反应混合物中蒸发溶剂，得到残余物。将该残余物用水稀释并用含10％MeOH的DCM萃取(3次)。分离有机层，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品。将该粗品通过使用含5.0％MeOH的DCM作为洗脱液的Combiflash纯化。减压浓缩所需级分，得到呈白色固体的(R)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例121A)。产量：1.4g(37％)。LC-MS(ES)m/z＝423.17[M+H]+。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82(t,J＝5.5Hz,1H),7.54(s,1H),7.09–7.01(m,4H),4.89(bs,1H),4.32(dd,J1-3＝12.4Hz,J1-2＝5.2Hz 1H),3.98(t,J＝10.7Hz,1H),3.83(bs,1H),3.59(s,2H),3.37(m,1H),3.21(m,2H),2.82-2.62(m,7H),2.45(bs,1H),2.16(bs,1H),1.9(m,1H)。
类似地，使用以上方案制备(S)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例121B)。
(R)-6-溴-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例122)
步骤1：6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(2)
向6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(I-6，10.0g 37.17mmol)在(200mL)THF:MeOH:H2O(2:1:1)中的搅拌的溶液加入LiOH(2.67g，111.52mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5小时。反应完成后，蒸发有机溶剂，将水层用1N HCl酸化至pH为3至4，并浓缩水层，得到呈白色固体的6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(2)。产量：8.0g(粗品)。LC-MS(ES)m/z:241.05[M+H]+。
步骤2：(S)-6-溴-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例122)
向6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(2，8.0g，33.33mmol)在DMF(160mL)中的溶液加入DIPEA(16.49mL，99.99mmol)，随后加入HATU(13.93g，36.66mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，随后加入(S)-1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(I-1，6.86g，33.33mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。将有机层用水、盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将所得粗品通过使用0-10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液的柱色谱纯化，得到呈黄色固体的(S)-6-溴-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺。产量：8.0g(56％)。LC-MS(ES)m/z:430.32[M+H]+；δ8.92(s,1H),8.30(s,1H),8.28(s,1H),7.50-7.43(m,2H),7.10-7.03(m,5H),4.97(s,1H),3.91(s,1H),3.66(d,J＝12.24Hz,2H),3.48-3.42(m,1H),2.93(s,1H),2.84-2.72(m,5H)。
(S)-6-氰基-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例123)
在室温下向(S)-6-溴-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.30g，0.692mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液加入氰化锌(0.24g，2.09mmol)和锌粉(0.0041g，0.034mmol)，并将反应混合物用氩气脱气15分钟。向反应中加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(0.019g，0.034mmol)和三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.031g，0.034mmol)，再脱气5分钟，并将混合物在140℃加热6小时。完成后，将反应物料用乙酸乙酯稀释并用冷水洗涤。分离有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗品。将粗品通过使用含3-5％甲醇的二氯甲烷作为洗脱液的硅胶柱色谱纯化。浓缩所需级分，并通过制备型HPLC进一步纯化，得到呈灰白色固体的(S)-6-氰基-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺。产量：0.04g(20％)。LC-MS(ES)m/z:376.24[M+H]+，1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ9.38(s,1H),8.65(dd,J＝5.28Hz,1H),8.45(s,1H),7.77(d,J＝9.44Hz,1H),7.63(d,J＝9.48Hz,1H),7.29-7.17(m,4H),5.90(bs,1H),4.59-4.51(m,1H),4.42-4.32(m,1H),4.22(bs,1H),3.74-3.67(m,2H),3.47-3.42(m,2H),3.31-3.20(m,2H),3.05-2.97(m,2H)。
(R)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例124)
根据实施例122例示的方法制备实施例124。LC-MS(ES)m/z:350.42[M+H]+。
(R)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例125)
按照I-6制备中间体3，并且根据实施例122例示的方法制备实施例125。
LC-MS(ES)m/z:368.41[M+H]+。
(R)-2-((3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)氨基甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(实施例126)
步骤1:(S)-2-((3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)氨基甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲基(1)
向(S)-6-溴-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(3.0g，6.98mmol)在甲醇(60mL)中的搅拌的溶液加入三乙胺(2.12mL，20.96mmol)。将反应混合物用N2吹扫20分钟。向上述反应混合物中加入[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.51g，0.698mmol)，在Parr容器中在100psi下用一氧化碳(CO)填充所得溶液，并将反应在80℃下搅拌16小时。将反应混合物经硅藻土床过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗品通过使用0-10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液的柱色谱纯化，得到呈灰白色固体的(S)-2-((3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)氨基甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯1。产量：1.51g(53％)。LC-MS(ES)m/z:409.36[M+H]+。
步骤2:(S)-2-((3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)氨基甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(实施例126)
向(S)-2-((3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)氨基甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(1，1.50g，3.33mmol)在(30mL)THF:MeOH:H2O(2:1:1)中的搅拌的溶液加入LiOH(0.24g，9.99mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5小时。反应完成后，蒸发有机溶剂，将水层用1N HCl酸化至pH为3-4，并浓缩水层，得到呈白色固体的(S)-2-((3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)氨基甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(实施例126)。产量：1.40g(粗品)。LC-MS(ES)m/z:395.07[M+H]+。
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(哌啶-1-羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例127)
步骤1：向(S)-2-((3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)氨基甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(0.25g，0.634mmol)在DMF(6mL)中的溶液加入DIPEA(0.31mL，1.90mmol)，随后加入HATU(0.24g，0.634mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，随后加入哌啶(2，0.080g，0.95mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。将有机层用水、盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将所得粗品通过制备型HPLC纯化，得到呈灰白色固体的(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(哌啶-1-羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺。产量：0.18g(62％)。LC-MS(ES)m/z:395.07[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ8.74(s,1H),8.38(s,2H),7.56(d,J＝8.88Hz,1H),7.33(d,J＝9.28Hz,1H),7.13-7.07(m,4H),5.02(bs,1H),4.00(m,1H),3.75-3.44(m,6H),3.15-2.89(m,4H),2.66-2.07(m,2H),1.62-1.53(m,6H).1.23-1.21(m,2H)。
(S)-N6-(3,3-二氟环丁基)-N2-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2,6-二甲酰胺(实施例128)
根据实施例127例示的方法制备实施例128。LC-MS(ES)m/z:484.37[M+H]+，1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ9.13(s,1H),9.01(d,J＝4.96Hz,1H),8.46(s,1H),8.36(dd,J＝11.04Hz,1H),7.71(d,J＝1.28Hz,1H),7.54(d,J＝9.52Hz,1H),7.10-7.06(m,3H),7.01(d,J＝6.16Hz,1H),4.98(bs,1H),4.28(bs,1H),3.93-3.90(m,1H),3.66-3.58(m,2H),3.49-3.43(m,1H),3.33-3.27(m,1H),3.00-2.96(m,2H),2.84(d,J＝5.16Hz,2H),2.78-2.49(m,6H)。
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(哌嗪-1-羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例129)
根据实施例127例示的方法制备实施例129。LC-MS(ES)m/z:463.46[M+H]+。
(S)-N6-环己基-N2-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2,6-二甲酰胺(实施例130)
根据实施例127例示的方法制备实施例130。LC-MS(ES)m/z:476.40[M+H]+，1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ9.08(s,1H),8.43(s,1H),8.37-8.33(m,2H),7.74-7.71(dd,J＝9.56Hz,1.40Hz,1H),7.51(d,J＝9.48Hz,1H),7.10-7.06(m,3H),7.02(d,J＝5.96Hz,1H),4.95(bs,1H),3.91(bs,1H),3.78(bs,1H),3.66-3.62(m,2H),3.49-3.45(m,1H),2.84-2.68(m,7H),1.84-1.75(m,2H),1.73-1.63(m,2H),1.62-1.60(m,1H),1.33-1.29(m,4H),1.18-1.15(m,1H)。
(R)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例131)
根据实施例127例示的方法制备实施例131。LC-MS(ES)m/z:475.24[M+H]+。
N-((R)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例132)
根据实施例127例示的方法制备实施例132。LC-MS(ES)m/z:489.25[M+H]+。
N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(哌啶-1-羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例133)
步骤1：在N2气氛下向(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(哌啶-1-羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.10g，0.21mmol)在乙醇(3mL)中的搅拌的溶液加入甲酸铵(0.068g，1.08mmol)和Pd/C(0.011g，0.10mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌48小时。完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤，并用EtOAc洗涤。将滤液浓缩至干燥。将所得粗品通过制备型HPLC进行纯化，得到呈灰白色固体的N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(哌啶-1-羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺；LC-MS(ES)m/z:466.26[M+H]+。
N6-(3,3-二氟环丁基)-N2-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2,6-二甲酰胺(实施例134)
根据实施例133例示的方法制备实施例134。LC-MS(ES)m/z:488.24[M+H]+。
N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(哌嗪-1-羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例135)
根据实施例133例示的方法制备实施例135。LC-MS(ES)m/z:467.27[M+H]+。
N-((R)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例136)
根据实施例133例示的方法制备实施例136。LC-MS(ES)m/z:479.27[M+H]+。
N-((R)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例137)
根据实施例133例示的方法制备实施例137。LC-MS(ES)m/z:493.62[M+H]+。
(S)-6-苯甲酰氨基-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例138)
步骤1：6-苯甲酰氨基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(2)
向苯甲酸(1，0.35g，2.92mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入DIPEA(1.27mL，7.31mmol)，随后加入HATU(1.01g，2.68mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，随后加入6-氨基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(A35，0.50g，2.43mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。将有机层用水、盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将所得粗品通过使用含10％甲醇的二氯甲烷作为洗脱液的柱色谱纯化，得到呈白色固体的所需产物6-苯甲酰氨基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(2)。产量：0.44g，(58％)。LC-MS(ES)m/z:310.10[M+H]+。
步骤2：6-苯甲酰氨基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(3)
向6-苯甲酰氨基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(2,0.44g，1.42mmol)在(8mL)THF:MeOH:H2O(2:1:1)中的搅拌的溶液加入LiOH(0.179g，4.27mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。完成后，将反应混合物蒸发，将残余物用1N HCl酸化至pH为3-4，并浓缩得到呈灰白色固体的6-乙酰氨基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(3)。产量：0.40g，(粗品)。LC-MS(ES)m/z:282.05[M+H]+。
步骤3:(S)-6-苯甲酰氨基-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例138)
向6-苯甲酰氨基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(7，0.40g，1.42mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入DIPEA(0.74mL，4.27mmol)，随后加入HATU(0.59g，1.56mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，随后加入(S)-1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(I-1，0.35g，1.70mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。监测反应直至原材料耗尽(LC/MS)，然后减压浓缩。将所得粗品通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的所需产物(S)-6-苯甲酰氨基-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺。产量：0.25g，(37％)。LC-MS(ES)m/z:470.34[M+H]+，1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ10.41(s,1H).9.40(s,1H),8.45(s,1H),8.25-8.22(dd,J＝5.72Hz,1H),7.98(d,H＝7.2Hz,2H),7.64-7.54(m,5H),7.10-7.01(m,4H),4.95(d,J＝4.68Hz,1H),3.3-3.89(m,1H),3.66-3.31(m,4H),2.84(s,2H),2.78-2.67(m,2H),2.57-2.40(m,2H)。
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(2-氟苯甲酰氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例139)
根据实施例138例示的方法制备实施例139。LC-MS(ES)m/z:484.37[M+H]+，1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ10.61(s,1H),9.40(s,1H),8.46(s,1H),8.24(dd,J＝11.36Hz,1H),7.70(dd,J＝14.44Hz,1H),7.62(dd,J＝13.52Hz,1H),7.53(d,J＝9.68Hz,1H),7.40-7.34(m,3H),7.13-7.03(m,4H),4.96(d,J＝4.04Hz,1H),3.91(d,J＝4.68Hz,1H),3.66-3.62(m,2H),3.58-3.44(m,1H),3.31-3.26(m,1H),2.84-2.67(m,6H)。
(S)-6-(环己烷甲酰胺基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例140)
根据实施例138例示的方法制备实施例140。LC-MS(ES)m/z:476.34[M+H]+。
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例141)
根据实施例138例示的方法制备实施例141。LC-MS(ES)m/z:478.36[M+H]+，1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ10.11(s,1H).9.28(s,1H),8.38(s,1H),8.22-8.19(dd,J＝11.24Hz,1H),7.48(d,H＝9.64Hz,1H),7.27-7.24(dd,J＝9.71,1.6Hz,1H),7.09-6.90(m,4H),4.97(bs,1H),3.91(d,J＝11.2Hz,3H),3.65-3.24(m,7H),2.83(s,2H),2.77-2.59(m,4H),1.71-1.62(m,4H)。
(S)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例142)
根据实施例138例示的方法制备实施例142。LC-MS(ES)m/z:434.30[M+H]+，1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ10.39(s,1H).9.22(s,1H),8.37(s,1H),8.22-8.19(dd,J＝5.68Hz,1H),7.48(d,H＝9.6Hz,1H),7.26(d,J＝9.64Hz,1H),7.09-7.01(m,4H),4.98(bs,1H),3.89(t,J＝5.68Hz,1H),3.65-3.26(m,5H),2.83(s,2H),2.77-2.66(m,3H),1.80(t,J＝5.92Hz,1H),0.84-0.82(m,4H)。
(S)-6-(环丁烷甲酰胺基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例143)
根据实施例138例示的方法制备实施例143。LC-MS(ES)m/z:448.54[M+H]+。
(S)-6-(4-氰基苯甲酰氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例144)
根据实施例138例示的方法制备实施例144。LC-MS(ES)m/z:495.21[M+H]+。
6-氨基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸甲酯(2)
步骤1：6-氨基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸甲酯(2)
在N2气氛下向6-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸甲酯(1，10.0g，42.55mmol)在乙醇(150mL)中的搅拌的溶液加入甲酸铵(13.4g，212.76mmol)和Pd/C(2.25g，21.27mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌48小时。完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤，并用EtOAc洗涤。将滤液浓缩至干燥。将残余物用正戊烷洗涤，干燥得到呈黑色固体的化合物6-氨基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸甲酯(2)。产量：7.50g(84％)。LC-MS(ES)m/z:196.06[M+H]+。
6-(4-氰基苯甲酰氨基)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例145)
步骤1：6-(4-氰基苯甲酰氨基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(5)
向4-氰基苯甲酸(4，0.42g，2.87mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入DIPEA(1.27mL，7.31mmol)，随后加入HATU(1.01g，2.68mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，随后加入6-氨基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(2，0.50g，2.39mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。将有机层用水、盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将所得粗品通过使用含10％甲醇的二氯甲烷作为洗脱液的柱色谱纯化，得到呈白色固体的所需产物6-(4-氰基苯甲酰氨基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(5)。产量：0.28g(35％)。LC-MS(ES)m/z:310.10[M+H]+。
步骤2：6-(4-氰基苯甲酰氨基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(6)
向6-(4-氰基苯甲酰氨基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(5，0.28g，0.82mmol)在(8mL)THF:MeOH:H2O(2:1:1)中的搅拌的溶液加入LiOH(0.10g，2.48mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应完成后，蒸发有机溶剂，将水层用1NHCl酸化至pH为3-4，并浓缩水层，得到呈灰白色固体的6-(4-氰基苯甲酰氨基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(6)。产量：0.28g，(粗品)。LC-MS(ES)m/z:282.05[M+H]+。
步骤3:6-(4-氰基苯甲酰氨基)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例145)
向6-(4-氰基苯甲酰氨基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(6，0.28g，0.90mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入DIPEA(0.47mL，2.70mmol)，随后加入HATU(0.37g，0.99mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，随后加入(S)-1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(7，0.22g，1.08mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。监测反应直至原材料耗尽(LC/MS)，然后减压浓缩。将所得粗品通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的6-(4-氰基苯甲酰氨基)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺。产量：0.10g，(22％)。LC-MS(ES)m/z:499.71[M+H]+,1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ8.85(d,J＝5.64Hz,1H),8.01-7.95(m,4H),8.83(d,J＝3.96Hz,1H),7.51(s,1H),7.09-7.08(m,3H),7.01(d,J＝5.16Hz,1H),4.89(bs,1H),4.43-4.31(m,1H),4.30-4.27(m,1H),3.92-3.82(m,2H),3.24-3.21(m,2H),2.90-2.64(m,7H),2.47-2.44(m,3H),2.08-2.02(m,2H)。
6-苯甲酰氨基-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例146)
根据实施例145例示的方法制备实施例146。LC-MS(ES)m/z:474.38[M+H]+，1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ8.59(d,J＝5.44Hz,1H),7.85-7.82(m,3H),7.56-7.45(m,4H),7.09-7.01(m,4H),4.89(t,J＝4.28Hz,1H),4.42(bs,1H),4.30-4.26(dd,J＝12.52,5.16Hz,1H),3.90-3.81(m,2H),3.60(s,2H),3.41-3.33(m,1H),3.27-3.25(m,1H),2.92-2.63(m,6H),2.47-2.42(m,2H),2.07-2.01(m,2H)。
N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(异烟酰胺基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例147)
根据实施例145例示的方法制备实施例147。LC-MS(ES)m/z:475.24[M+H]+。
N-(2-(((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)氨基甲酰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺(实施例148)
根据实施例145例示的方法制备实施例148。LC-MS(ES)m/z:465.24[M+H]+。
N-((R)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例149)
步骤1：N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例149)
在N2气氛下向(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.20g，0.41mmol)在乙醇(5mL)中的搅拌的溶液加入甲酸铵(0.13g，2.09mmol)和Pd/C(0.021g，0.20mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌48小时。完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤，并用EtOAc洗涤。将滤液浓缩至干燥。将所得粗品通过制备型HPLC纯化，得到呈棕色固体的N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺。产量：0.050g(25％)。LC-MS(ES)m/z:482.26[M+H]+。
6-(环戊烷甲酰胺基)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例150)
根据实施例149例示的方法制备实施例150。LC-MS(ES)m/z:482.26[M+H]+。
6-(环丙烷甲酰胺基)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例151)
根据实施例149例示的方法制备实施例151。LC-MS(ES)m/z:438.26[M+H]+。
6-(环己烷甲酰胺基)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例152)
根据实施例149例示的方法制备实施例152。LC-MS(ES)m/z:480.30[M+H]+。
6-(环丁烷甲酰胺基)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例153)
根据实施例149例示的方法制备实施例153。LC-MS(ES)m/z:452.57[M+H]+。
(R)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(苯基亚磺酰氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例154)
步骤1：6-(苯基亚磺酰氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(3)
向6-氨基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(A35，1.0g，4.87mmol)在吡啶(10mL)中的溶液加入苯磺酰氯(2，0.75mL，5.84mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌16小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到粗品。将粗品溶于DCM中，用水洗涤并用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗品通过使用0-80％EtOAc/正己烷作为洗脱液的硅胶(100-200目)柱色谱纯化，得到呈浅绿色固体的6-(苯基亚磺酰氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(3)。产量：1.20g(71％)。LC-MS(ES)m/z:346.08[M+H]+。
步骤2：6-(苯基亚磺酰氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(4)
向6-(苯基亚磺酰氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(3，0.8g，2.31mmol)在(16mL)THF:MeOH:H2O(2:1:1)中的搅拌的溶液加入LiOH(0.29g，6.95mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。完成后，蒸发有机溶剂，将水层用1N HCl酸化至pH为3-4，并浓缩水层，得到呈白色固体的6-(苯基亚磺酰氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(4)。产量：0.80g(粗品)；LC-MS(ES)m/z:318.02[M+H]+。
步骤3：(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(苯基亚磺酰氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例154)
向6-(苯基亚磺酰氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(4，0.80g，2.52mmol)在DMF(16mL)中的溶液加入DIPEA(1.24mL，7.57mmol)，随后加入HATU(0.95g，2.52mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，随后加入(S)-1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(I-1，0.62g，3.02mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。完成后，将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗品通过使用0-10％MeOH/DCM作为洗脱液的Combiflash柱色谱纯化。浓缩所需级分，并通过制备型HPLC进一步纯化，得到呈白色固体的实施例154。LC-MS(ES)m/z:506.19[M+H]+。
N-((R)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(苯基亚磺酰氨基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例155)
LC-MS(ES)m/z:510.63[M+H]+。
外消旋-(R)-6-(氮杂环丁烷-1-羰基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例156)
根据实施例127例示的方法制备实施例156。LC-MS(ES)m/z:434.51[M+H]+。
(S)-N-(2-((3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)氨基甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)异噁唑-3-甲酰胺(实施例157)
根据实施例138例示的方法制备实施例157。LC-MS(ES)m/z:461.49[M+H]+。
6-(二环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺基)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例158)
根据实施例138例示的方法制备实施例158。LC-MS(ES)m/z:488.60[M+H]+。
(S)-N-(2-((3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)氨基甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)噁唑-2-甲酰胺(实施例159)
根据实施例138例示的方法制备实施例159。LC-MS(ES)m/z:461.49[M+H]+。
(S)-N-(2-((3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)氨基甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)噻唑-5-甲酰胺(实施例160)
根据实施例138例示的方法制备实施例160。LC-MS(ES)m/z:477.56[M+H]+。
N-(2-(((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)氨基甲酰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)异噁唑-3-甲酰胺(实施例161)
根据实施例149例示的方法制备实施例161。LC-MS(ES)m/z:465.53[M+H]+。
6-(二环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺基)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例162)
根据实施例149例示的方法制备实施例162。LC-MS(ES)m/z:492.64[M+H]+。
N-(2-(((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)氨基甲酰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)噁唑-2-甲酰胺(实施例163)
根据实施例149例示的方法制备实施例163。LC-MS(ES)m/z:465.53[M+H]+。
N-(2-(((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)氨基甲酰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)噻唑-5-甲酰胺(实施例164)
根据实施例149例示的方法制备实施例164。LC-MS(ES)m/z:481.59[M+H]+。
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例165)
LC-MS(ES)m/z:379.48[M+H]+。
(S)-6-(1,1-二氟乙基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例166)
LC-MS(ES)m/z:415.46[M+H]+。
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(五氟-l6-硫烷基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例167)
LC-MS(ES)m/z:477.47[M+H]+。
生物学评估
PRMT5:MEP50复合物的表达和纯化
在GenScript合成了全长人PRMT5(NP_006100)和全长人MEP50(NP_077007)。将PRMT5亚克隆至带有氨基末端FLAG标签(MDYKDDDDK)的pFastBac1中，并且将MEP50亚克隆至pFastBac HT A载体中，该载体引入了氨基末端烟草蚀刻病毒可裂解的His标签(MSYYHHHHHHDYDIPTTENLYFQGA)。
蛋白质表达：
重组baculovirusand杆状病毒感染的昆虫细胞(BIIC)是根据协议(Life Technologies)产生的，并且蛋白质在旋转瓶中的SF-900II无血清培养基(Invitrogen)中生长的杆状病毒感染的Sf9(Spodopterafrugiperda)昆虫细胞中被表达。通过用PRMT5和MEP50(以1:1比例)BIIC储备液的5000倍稀释液以1×106个细胞/ml感染指数生长的Sf9细胞培养物来完成蛋白质过表达。感染在27℃下进行72小时，通过离心收获细胞并将其储存在-80℃以进行纯化。
蛋白质纯化：
从细胞团中纯化Sf9过表达的全长人FLAG-PRMT5-6×His-MEP50蛋白质复合物，分为2个步骤：镍亲和色谱，随后的体积排阻色谱。将冷冻的团块重悬于50mM Tris pH 8.0、250mM NaCl、5％(v/v)甘油、0.1％(w/v)Triton X-100、5mM咪唑、1mM TCEP中，并通过超声处理进行细胞裂解。通过以39000×g离心120分钟使匀浆澄清，并将上清液通过0.8μm滤膜(Millipore)过滤。将澄清的上清液上样至来自(GE Healthcare)的6ml Ni-sepharoseTM 6快速流动珠粒上。用12CV的洗涤缓冲液(50mMTris pH 8.0、250mM NaCl、50mM咪唑、1mMTCEP、三(2-羧乙基)膦盐酸盐和5％(v/v)甘油)以1mL/min的流速彻底洗涤柱，直到洗脱液的紫外线吸收率为约零。然后在缓冲液(50mM Tris-HCl pH 8.0、250mMNaCl、1mM TCEP、500mM咪唑和5％(v/v)甘油)中以50mM至500mM线性梯度的咪唑洗脱PRMT5:MEP50复合物。在12％SDS-PAGE凝胶上检查洗脱级分的纯度。从蛋白质洗脱峰中收集含有目标蛋白质的级分，以进行进一步纯化，浓缩至5mL，并注入用50mM Tris-HCl pH 8.0、250mMNaCl、3mM TCEP和20％(v/v)甘油平衡的26/60Superdex柱(GE)。含有PRMT5:MEP50复合物的主峰在450kDa位置附近洗脱。将含有PRMT5:MEP50的级分浓缩至2mg/mL，用于进行测定。所有色谱步骤均在4℃下进行。
生物学评估一般程序
PRMT5生化测定
一般材料如S-腺苷甲硫氨酸(SAM)、S-腺苷高半胱氨酸(SAH)、Tris-HCl、DTT、牛皮肤白蛋白(BSA)和吐温-20购自Sigma-Aldrich。3H-SAM和384孔链霉亲和素Flashplates购自Perkin Elmer。所用底物是代表人组蛋白4残基1-15的肽，其购自Rockland抗体和测定(Rockland antibodies and assays)。将该肽纯化至大于95％的纯度，并且序列为Ac-SGRGKGGKGLGKGGA[K-Biot]-酰胺。
在肽底物上进行PRMT5/MEP50酶测定。
测定均在使用当天制备的由50mM Tris-HCl pH 8、1mM DTT、0.01％BSA、0.01％吐温-20组成的缓冲液中进行。将测试化合物在测定缓冲液(最终DMSO浓度为1％)中稀释3倍，并加入至384孔OptiPlate(PerkinElmer，#6007290)中。将PRMT5/MEP50酶和肽的混合物(10μL)加入孔中。使化合物与PRMT5/MEP50在室温下温育30分钟，然后加入5μL 3H-SAM引发反应。组分的最终浓度如下：PRMT5/MEP50–10nM，H4，1-15aa肽–100nM，3H-SAM–1μM。通过加入1mM SAH终止测定。然后将来自384孔OptiPlate的25μL反应物转移至384孔Flashplate中，并使生物素化的肽与链霉亲和素表面结合至少1小时，然后用50mM Tris-HCl pH 8、0.1％吐温-20洗涤两次。然后在PerkinElmer Topcount酶标仪中读取板，以测量结合Flashplate表面的3H-标记的肽的量，以每分钟衰变数(dpm)，也称为每分钟计数(cpm)来测量。
使用四参数可变斜率拟合算法(cpm–每分钟计数，cmpd–测定孔中的信号以及相应最小和最大信号对照的cpmmax和cpmmin)计算IC50值。
Z-138甲基化测定
一般试剂。Z-138悬浮细胞(Cat#CRL-3001)购自ATCC。伊斯科夫改良的杜尔贝科培养基(Iscove’s Modified Dulbecco’s Medium，IMDM)、马血清、青霉素-链霉素、PBS和TMB-ELISA底物溶液购自ThermoFisher Scientific。对称二甲基精氨酸抗体购自CellSignaling Technologies。抗-SNRPD3/SmD3抗体购自Sigma-Aldrich。
用于检测对称二甲基精氨酸的ELISA。将指数生长的Z-138细胞以150000个细胞/mL的密度，80μL的体积接种在96孔板(Costar 3596)中。通过在DMSO中进行十点三倍稀释(ten-point 3-fold dilution)来准备化合物源板，使化合物的最终最高浓度为10μM，且DMSO为0.3％。加入化合物的总体积为20μL。将细胞在37℃，5％CO2下温育96小时。将Z-138细胞在含有3X裂解缓冲液(1X：10mM HEPES pH7.9、5mM MgCl2、1M NaCl、0.25M蔗糖、1％Triton X-100、1mM PMSF、蛋白酶&磷酸酶抑制剂)的培养基中直接裂解。用Tris缓冲液将裂解物稀释至最终盐浓度为100mM NaCl，并适量加入96孔滴定板(ThermoFisher，#3855)的每个孔中。将板在室温下温育至少3小时，然后用PBS-吐温20(0.05％)洗涤。将板在室温下用5％BSA封闭1小时，用PBS-吐温20洗涤，并在4℃下与一抗温育过夜。第二天，在室温下将板用PBST洗涤，随后用二抗(抗兔IgG辣根过氧化物酶缀合物(CST，#7074))洗涤1小时。最后一次洗涤后，将TMB溶液加入孔中，并在室温下在黑暗中使颜色显影。用1N H2SO4终止反应，并在PerkinElmer EnVision读取器上以450nM扫描读取板。
Z-138长期增殖测定
将Z-138细胞(ATCC，Cat#CRL-3001)在补充有终浓度为10％的马血清的伊斯科夫改良的杜尔贝科培养基(IMDM)中培养。为了评估化合物对Z-138细胞增殖的影响，将指数生长的细胞以150000个细胞/mL的密度，80μL培养基的最终体积接种在96孔板(Costar 3596)中。通过在DMSO中进行十点三倍稀释来准备化合物源板，使化合物的最终最高浓度为10μM，且DMSO为0.3％。加入化合物的总量为20μL。将细胞在37℃，5％CO2下温育96小时。此时，对DMSO处理的(Max)细胞进行计数，并以类似的接种密度进行再接种。用化合物再处理细胞，并再温育四天。通过向等体积的细胞悬液中加入25μL Cell Titer Glo试剂，在第4天和第8天测量细胞活力。在PerkinElmer Victor3多板读取器上读取发光。使用归一化剂量响应曲线的四参数可变斜率拟合确定将细胞活力抑制50％的化合物浓度。
生物活性评估：
以下表1示出了PRMT5抑制式I的化合物的生化数据。具有指定为“A”的活性的化合物提供了IC50为0.01-1μM；具有指定为“B”的活性的化合物提供了IC50＝1-5μM；以及具有指定为“C”的活性的化合物提供了IC50＝>5μM。
表1：生化PRMT5抑制数据
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nd＝未确定
表1总结了化合物的生物活性。观察到对于所有三种测定，实施例1、2、4-8、10-12、14-20、23、36、45、47、48、96、115、116、121A显示了IC50值的范围为0.01-1μM，并发现能有效抑制PRMT5酶。
实施例124-167获得了最佳的生物活性。

Claims (9)

1.化合物、其立体异构体、药学上可接受的盐及其药物组合物，其选自：
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例1)，
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例2)，
N-(2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-1-羟乙基)-7-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例3)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例4)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(5-丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例5)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例6)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例7)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例8)，
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-甲氧基咪唑并[1,2a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例9)，
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例10)，
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例11)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例12)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例13)，
(S)-6-(4-氰基苯基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例14)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例15)，
(S)-6-(3,5-二氟苯基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例16)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(4氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例17)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例18)，
(S)-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例19)，
N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-((R)-四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例20)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例21)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例22)，
(S)-6-(1-(1-乙酰基氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例23)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例24)，
(S)-6-(5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例25)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例-26)，
(S)-6-(1-乙酰基哌啶-4-基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例27)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例28)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例29)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(6-甲基哒嗪-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例30)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(2-甲基噻唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例31)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(4,5-二甲基噻唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例32)，
(S)-6-(5-氯吡啶-2-基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例33)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例34)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例35)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例36)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例37)，
(S)-N-2-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-N6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2,6-二甲酰胺 (实施例38)，
(S)-6-乙酰氨基-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例39)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-氨磺酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例40)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(甲基亚磺酰氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例41)，
((S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺 (实施例42)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺 (实施例43)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺 (实施例44)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺 (实施例45)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺 (实施例46)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺 (实施例47)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺 (实施例48)，
(S)-6-(1-乙酰基哌啶-4-基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺 (实施例49)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺 (实施例50)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺 (实施例51)，
(S)-6-(1-乙酰基哌啶-4-基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺 (实施例52)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺 (实施例53)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺 (实施例57)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺 (实施例62)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-5-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺 (实施例63)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺 (实施例64)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺 (实施例65)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺 (实施例66)
(S)-6-(氮杂环丁-1-基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例69)，
N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例70)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例71)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例72)，
N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺 (实施例73)，
(S)-6-(4-氰基苯基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺 (实施例74)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺 (实施例75)，
N-((2S,3S)-4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,3-二羟丁基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例76)，
N-((2R,3R)-4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,3-二羟丁基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例77)，
N-((2S,3S)-4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,3-二羟丁基)-6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例78)，
N-((2S,3S)-4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,3-二羟丁基)-6-(1-((R)-四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例79)，
N-((2S,3S)-4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,3-二羟丁基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例80)，
N-((2S,3S)-4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,3-二羟丁基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例81)，
(S)-N-(3-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺 (实施例85)，
(S)-6-(二氟甲基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例86)，
(R)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-N-甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例88)，
(R)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-N-甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺 (实施例89)，
(R)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-N-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺 (实施例92)，
(R)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-N-甲基-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺 (实施例93)，
(R)-6-(4-氰基苯基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺 (实施例95)，
N-(3-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-2-羟丙基)-6-三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例96)，
N-(3-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-2-羟丙基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例97)，
6-(1-乙酰基哌啶-4-基)-N-(3-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例98)，
N-(3-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例99)，
N-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-1-羟丁烷-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例100)，
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例102)，
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例103)，
6-环丙基-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例104)，
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-7-丙基-5,6,7,8 四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例105)，
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-丙基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例106)，
(R)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-甲氧基 -5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例107a)，
(S)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-甲氧基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例107b)，
N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-异丙基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例108)，
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-7-苯基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例109)，
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-苯基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例110)，
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例111)，
N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-苯基-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酰胺 (实施例112)，
N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例114)，
N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例115)，
N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(4-氟苯基)-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酰胺 (实施例116)，
N-((2S,3S)-4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,3-二羟丁基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例117)，
6-(1-乙酰基哌啶-4-基)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺-异构体-1 (实施例118A)，
N((R)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-N-甲基-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例-119)，
(R)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例120A)，
(S)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例120B)，
(S)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例121A)，
(R)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例121B)，
(S)-6-溴-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例122)，
(S)-6-氰基-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例123)，
(R)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例125)，
(S)-N-6-(3,3-二氟环丁基)-N2-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2,6-二甲酰胺 (实施例128)，
(S)-N-6-环己基-N2-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2,6-二甲酰胺 (实施例130)，
N-6-(3,3-二氟环丁基)-N2-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2,6-二甲酰胺 (实施例134)，
(S)-6-苯甲酰氨基-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例138)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(2-氟苯甲酰氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例139)，
(S)-6-(环己烷甲酰胺基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例140)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例141)，
(S)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例142)，
(S)-6-(4-氰基苯甲酰氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例144)，
6-(4-氰基苯甲酰氨基)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例145)，
6-苯甲酰氨基-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例146)，
6-(环戊烷甲酰胺基)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例150)，
(S)-6-(氮杂环丁烷-1-羰基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例156)，
(S)-N-(2-((3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)氨基甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)异噁唑-3-甲酰胺 (实施例157)，
6-(二环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺基)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例158)，
(S)-N-(2-((3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)氨基甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)噻唑-5-甲酰胺 (实施例160)，
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例165)，和
(S)-6-(1,1-二氟乙基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺 (实施例166)。
2.药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述组合物为选自片剂、胶囊、散剂、糖浆剂、溶液剂、气雾剂和混悬剂的形式。
4.权利要求1所述的化合物或者权利要求2或3所述的药物组合物连同其他临床相关的细胞毒剂或非细胞毒剂在制造用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。
5.权利要求1所述的化合物或者权利要求2或3所述的药物组合物连同其他临床相关的细胞毒剂或非细胞毒剂一起在制造用于治疗和/或预防增生性病症的药物中的用途。
6.权利要求1所述的化合物或者权利要求2所述的药物组合物与其他临床相关的细胞毒剂或非细胞毒剂的组合在制造用于治疗癌症的药物中的用途。
7.权利要求1所述的化合物或者权利要求2所述的药物组合物与其他临床相关的免疫调节剂的组合在制造用于治疗癌症的药物中的用途。
8.权利要求1所述的化合物或者权利要求2所述的药物组合物任选地连同其他临床相关的细胞毒剂或非细胞毒剂一起在制造用于治疗和/或预防由PRMT5介导的病况的药物中的用途。
9.权利要求1所述的化合物或者权利要求2或3所述的药物组合物在制造用于治疗和/或预防增生性病症或癌症的药物中的用途。
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2018336171B2 (en) 2017-09-22 2023-01-05 Jubilant Epipad LLC Heterocyclic compounds as PAD inhibitors
IL272667B (en) 2017-10-18 2022-09-01 Jubilant Epipad LLC Imidazo-pyridine compounds as pad inhibitors
JOP20180094A1 (ar) 2017-10-18 2019-04-18 Hk Inno N Corp مركب حلقي غير متجانس كمثبط بروتين كيناز
KR20200085836A (ko) 2017-11-06 2020-07-15 주빌런트 프로델 엘엘씨 Pd1/pd-l1 활성화 억제제로서의 피리미딘 유도체
US11459338B2 (en) 2017-11-24 2022-10-04 Jubilant Episcribe Llc Heterocyclic compounds as PRMT5 inhibitors
KR20200131845A (ko) 2018-03-13 2020-11-24 주빌런트 프로델 엘엘씨 Pd1/pd-l1 상호작용/활성화 억제제로서의 비사이클릭 화합물
US11077101B1 (en) 2018-07-18 2021-08-03 Tango Therapeutics, Inc. Compounds and methods of use
CA3151749A1 (en) 2019-10-02 2021-04-08 Yong Je Shin Bicyclic compound and use thereof
CN114945562A (zh) * 2019-10-23 2022-08-26 爱思开生物制药株式会社 双环化合物及其用途
KR20220123229A (ko) 2019-12-17 2022-09-06 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 Prmt5 억제제
CN111423377B (zh) * 2020-05-12 2021-06-01 中国药科大学 5-氨基-1h-吡唑衍生物、制备方法及医药用途
EP4155301A1 (en) * 2020-06-02 2023-03-29 CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd. 3,4-dihydroisoquinoline compound and use thereof
MX2023001379A (es) 2020-07-31 2023-06-15 Tango Therapeutics Inc Derivados de piperidin-1-il-n-piridina-3-il-2-oxoacet amida utiles para el tratamiento de canceres deficientes en mtap y/o que acumulan mt a.
EP4209485A1 (en) 2020-09-04 2023-07-12 Innovstone Therapeutics Limited Compound having antitumor activity and use thereof
WO2022063094A1 (zh) * 2020-09-22 2022-03-31 南京明德新药研发有限公司 四氢异喹啉衍生物及其应用
CN115340528A (zh) 2021-05-13 2022-11-15 上海翊石医药科技有限公司 一种具有抗肿瘤活性的化合物及其用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102199623A (zh) * 2011-03-22 2011-09-28 中国科学院遗传与发育生物学研究所 蛋白质精氨酸甲基转移酶5的新用途
WO2016034675A1 (en) * 2014-09-03 2016-03-10 Ctxt Pty Ltd Tetrahydroisoquinoline derived prmt5-inhibitors
WO2016034671A1 (en) * 2014-09-03 2016-03-10 Ctxt Pty Ltd Aminoindane-, aminotetrahydronaphthalene- and aminobenzocyclobutane-derived prmt5-inhibitors
CN105452226A (zh) * 2012-12-21 2016-03-30 Epizyme股份有限公司 四氢-和二氢-异喹啉prmt5抑制剂及其用途

Family Cites Families (274)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1230663A (zh) 1968-12-10 1971-05-05
GB1356789A (en) 1970-08-06 1974-06-12 Prodotti Antibiotici Spa Derivatives of theophylline
DE2050657C3 (de) 1970-10-15 1974-06-20 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Azofarbstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
US3970753A (en) 1973-06-12 1976-07-20 Smith Kline & French Laboratories Limited Imidazo[1,2-a]pyridines
DE2361390A1 (de) 1973-12-10 1975-06-19 Merck Patent Gmbh Isochinolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4246274A (en) 1978-05-10 1981-01-20 Bayer Aktiengesellschaft Antimycotic hydroxypropyl-imidazoles
DE2832677A1 (de) 1978-07-26 1980-02-07 Bayer Ag Hydroxypropyl-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE3210570A1 (de) 1982-03-23 1983-10-06 Hoechst Ag 3-azolyl-1,2-diaryl-1-halogen-1-propene, ihre herstellung, ihre verwendung als pflanzenschutzmittel und diese verbindungen enthaltende praeparate
JPH0615527B2 (ja) 1983-01-21 1994-03-02 アルカロイダ ベギエスゼテイ ギヤル アルキルジアミン誘導体、その製造法および抗不整脈剤
DE3687030T2 (de) 1985-03-15 1993-03-11 James Summerton Stereoregulare polynukleotiden bindende polymere.
DE3628545A1 (de) 1985-09-23 1987-04-23 Hoechst Ag Arylmethylazole und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung
JPH07100688B2 (ja) 1986-02-12 1995-11-01 大日本製薬株式会社 環状アミン誘導体
JPH07121911B2 (ja) 1986-03-26 1995-12-25 クミアイ化学工業株式会社 ４（１ｈ）−ピリジノン誘導体および農園芸用殺菌剤
DE3631013A1 (de) 1986-09-12 1988-03-24 Thomae Gmbh Dr K Neue naphthylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3879024T2 (de) 1987-07-31 1993-10-07 Takeda Chemical Industries Ltd Pyridinium-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung.
US5179125A (en) 1987-12-03 1993-01-12 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. N-substituted mercaptopropanamide derivatives
US5210266A (en) 1987-12-03 1993-05-11 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. N-substituted mercaptopropanamide derivatives
GB8820231D0 (en) 1988-08-25 1988-09-28 Fujisawa Pharmaceutical Co New benzazole compounds processes for preparation thereof & pharmaceutical composition comprising same
FR2638747B1 (fr) 1988-11-08 1993-12-24 Synthelabo Derives de phenyloxypropanolamines, leur preparation et leur application en therapeutique
DE3901723A1 (de) 1989-01-21 1990-07-26 Bayer Ag Azolyl-derivate
JP2769711B2 (ja) 1989-02-17 1998-06-25 昭和電工株式会社 オレフィン重合用触媒成分の製造方法及びオレフィンの重合方法
US5229516A (en) 1989-10-27 1993-07-20 American Home Products Corporation Substituted indole-, indene-, pyranoindole- and tetrahydrocarbazole-alkanoic acid derivatives as inhibitors of PLA2 and lipoxygenase
US5420289A (en) 1989-10-27 1995-05-30 American Home Products Corporation Substituted indole-, indene-, pyranoindole- and tetrahydrocarbazole-alkanoic acid derivatives as inhibitors of PLA2 and lipoxygenase
PT95692A (pt) 1989-10-27 1991-09-13 American Home Prod Processo para a preparacao de derivados de acidos indole-,indeno-,piranoindole- e tetra-hidrocarbazole-alcanoicos, ou quais sao uteis como inibidores de pla2 e da lipoxigenase
ATE119774T1 (de) * 1990-07-30 1995-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd Imidazopyridinderivate und ihre verwendung.
EP0547231B1 (en) 1991-07-03 1996-08-28 Shionogi & Co., Ltd. Phospholipase a2 inhibitor
EP0533056A3 (en) 1991-09-14 1993-06-16 Hoechst Aktiengesellschaft Substituted aminopropanes, process for their preparation and their use as antimycotic agents
US5273980A (en) 1991-09-30 1993-12-28 Merck Frosst Canada Inc. Bicyclic-azaarylmethoxy) indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
CA2079374C (en) 1991-09-30 2003-08-05 Merck Frosst Canada Incorporated (bicyclic-azaarylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5330989A (en) 1991-10-24 1994-07-19 American Home Products Corporation Heterocycles substituted with biphenyl-3-cyclobutene-1,2-dione derivatives
AU2945392A (en) 1991-12-10 1993-07-19 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Pyrimidinyl- or triazinyl-oxy(or thio)aldehyde derivatives and their use as herbicides or plant-growth regulators
GB9206757D0 (en) 1992-03-27 1992-05-13 Ferring Bv Novel peptide receptor ligands
DE4227522A1 (de) 1992-08-20 1994-02-24 Bayer Ag Lichtpolarisierende Folien und neue dichroitische Farbstoffe hierfür
JP3298954B2 (ja) 1992-12-16 2002-07-08 三共株式会社 新規ｎ，ｎ’−ジベンゾイルヒドラジン誘導体及び殺虫組成物
US5484926A (en) 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
HUT72088A (en) 1993-03-29 1996-03-28 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
IL109220A0 (en) 1993-04-05 1994-07-31 Synaptic Pharma Corp Dihydropyridines and new uses thereof
EP0700389A1 (en) 1993-05-27 1996-03-13 Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques Anti-arrhythmic n-substituted 3-benzazepines or isoquinolines
FR2706895A1 (en) 1993-06-22 1994-12-30 Synthelabo Tetrahydroisoquinoline derivatives, their preparation and their application in therapeutics
JPH07179402A (ja) 1993-10-20 1995-07-18 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd 置換ベンゼン誘導体、その製造方法及びそれを含有する有害生物防除剤
US5461154A (en) 1994-02-02 1995-10-24 Eli Lilly And Company Intermediate and process for making
TW281667B (zh) 1994-02-03 1996-07-21 Synthelabo
GB9402807D0 (en) 1994-02-14 1994-04-06 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
JPH07304770A (ja) 1994-05-11 1995-11-21 Kanebo Ltd 新規ベンゾアゼピノン誘導体
US5593994A (en) 1994-09-29 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Prostaglandin synthase inhibitors
BR9509760A (pt) 1994-11-23 1998-06-30 Neurogen Corp Composto
US5541033A (en) 1995-02-01 1996-07-30 Ocg Microelectronic Materials, Inc. Selected o-quinonediazide sulfonic acid esters of phenolic compounds and their use in radiation-sensitive compositions
US20030018025A1 (en) 1995-06-07 2003-01-23 Neurogen Corporation, Corporation Of The State Of Delaware Certain 4-aminomethyl-2-substituted imidazole derivatives and 2-aminomethyl-4-substituted imidazole derivatives: new classes of dopamine receptor subtype specific ligands
US5554621A (en) 1995-06-07 1996-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine NPY antagonists: nitrogen heterocyclic derivatives
WO1997009066A1 (fr) 1995-09-08 1997-03-13 Kanebo, Ltd. INHIBITEUR DE SOLUBILISATION DE LIGAND Fas
ZA967892B (en) 1995-09-21 1998-03-18 Lilly Co Eli Selective β3 adrenergic agonists.
CN1209744A (zh) 1995-12-29 1999-03-03 史密丝克莱恩比彻姆公司 玻连蛋白受体拮抗剂
AU2404897A (en) 1996-04-24 1997-11-12 Takeda Chemical Industries Ltd. Fused imidazopyridine derivatives as antihyperlipidemic agents
EP1473330B1 (en) 1996-07-17 2007-02-14 Fuji Photo Film Co., Ltd. Process for the synthesis of oxonol compound
GB9717576D0 (en) 1997-08-19 1997-10-22 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
HN1997000027A (es) 1996-12-06 1997-06-05 Pfizer Prod Inc Derivados de 6-fenil piridil - 2 amina
HUP9700392A1 (hu) 1997-02-10 1999-09-28 ICN Magyarország Részvénytársaság Egy vagy két hatóanyagot tartalmazó kardioprotektív hatású gyógyszerkészítmények
US6048877A (en) 1997-02-21 2000-04-11 Bristol-Myers Squibb Company Tetralone derivatives as antiarrhythmic agents
DK0971878T3 (da) 1997-02-27 2008-06-30 Takeda Pharmaceutical Aminforbindelser, fremstillingen og anvendelsen deraf som inhibitorer af amyloid-beta-produktion
DE19717371A1 (de) 1997-04-24 1998-10-29 Basf Ag Propargyl-terminierte, nematische oder cholesterische Polymere
EP1012147B1 (en) 1997-07-31 2005-11-02 F. Hoffmann-La Roche Ag O-substituted hydroxycumaranone derivatives as antitumor and antimetastatic agents
JPH11119379A (ja) 1997-10-08 1999-04-30 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料および画像形成方法
WO1999032447A2 (en) 1997-12-11 1999-07-01 American Home Products Corporation 2,4,6-trisubstituted pyridines with estrogenic activity and methods for the solid phase synthesis thereof
TW555757B (en) 1998-07-31 2003-10-01 Akzo Nobel Nv Aminomethylcarboxylic acid derivatives
DE19834751A1 (de) 1998-08-01 2000-02-03 Boehringer Ingelheim Pharma Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1123918B1 (en) 1998-10-20 2005-03-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aromatic amine derivatives, process for the preparation thereof and agents containing the same
GB9823873D0 (en) 1998-10-30 1998-12-30 Pharmacia & Upjohn Spa 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents
JP4603679B2 (ja) 1999-12-14 2010-12-22 日本化薬株式会社 害虫防除剤
GB0007108D0 (en) 2000-03-23 2000-05-17 Novartis Ag Organic compounds
US6534651B2 (en) 2000-04-06 2003-03-18 Inotek Pharmaceuticals Corp. 7-Substituted isoindolinone inhibitors of inflammation and reperfusion injury and methods of use thereof
CN1251671C (zh) 2000-05-19 2006-04-19 武田药品工业株式会社 β分泌酶抑制剂
AU2001271686A1 (en) 2000-06-30 2002-01-14 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat alzheimer's disease
US6846813B2 (en) 2000-06-30 2005-01-25 Pharmacia & Upjohn Company Compounds to treat alzheimer's disease
US7125887B2 (en) 2000-10-11 2006-10-24 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of CCR5 chemokine receptor activity
US20020094989A1 (en) 2000-10-11 2002-07-18 Hale Jeffrey J. Pyrrolidine modulators of CCR5 chemokine receptor activity
SE0100568D0 (sv) 2001-02-20 2001-02-20 Astrazeneca Ab Compounds
DE10110750A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
FR2822153B1 (fr) 2001-03-19 2003-10-31 Servier Lab Nouveaux derives d'indenoindolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2004529132A (ja) 2001-03-27 2004-09-24 アクテリオン　ファマシューティカルズ　リミテッド １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体
FR2822827B1 (fr) 2001-03-28 2003-05-16 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de n-(arylsulfonyl) beta-aminoacides comportant un groupe aminomethyle substitue, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
US6777421B2 (en) 2001-04-10 2004-08-17 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 1,3,8-Triazaspiro[4.5]decan-4-one derivatives useful for the treatment of ORL-1 receptor mediated disorders
WO2002088089A1 (fr) 2001-04-19 2002-11-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de spiropiperidine, antagonistes du recepteur de nociceptine les contenant en tant qu'ingredient actif et compositions medicinales
US6720321B2 (en) 2001-06-05 2004-04-13 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused cycloalkyl urea compounds
BR0210190A (pt) 2001-06-07 2004-04-06 Lilly Co Eli Moduladores de receptores ativados de proliferador de peroxissomo
US6887868B2 (en) 2001-09-21 2005-05-03 Pharmacia & Upjohn Company Therapeutic 5-HT ligand compounds
DE60218511T2 (de) 2001-10-26 2007-10-25 Istituto Di Richerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Dihydroxypyrimidin-carbonsäueramid-hemmer der hiv-integrase
SE0103644D0 (sv) 2001-11-01 2001-11-01 Astrazeneca Ab Therapeutic isoquinoline compounds
US7205407B2 (en) 2001-11-20 2007-04-17 Eli Lilly And Company 3-Substituted oxindole β3 agonists
JP2005518357A (ja) 2001-11-20 2005-06-23 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ベータ３アドレナリンアゴニスト
GB0202873D0 (en) 2002-02-07 2002-03-27 Novartis Ag Organic compounds
US6875780B2 (en) 2002-04-05 2005-04-05 Warner-Lambert Company Compounds that modulate PPAR activity and methods for their preparation
AU2003248122A1 (en) 2002-07-25 2004-02-16 Kotobuki Pharmaceutical Co., Ltd. Sodium channel inhibitor
EP1388342A1 (en) 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
RS20050208A (en) 2002-09-09 2007-08-03 Janssen Pharmaceutica N.V., Hydroxy alkyl substituted 1,3,8- triazaspiro/4,5/decan-4- one derivatives useful for the treatment of orl-1 receptor mediated disorders
WO2004035579A1 (ja) 2002-10-15 2004-04-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited イミダゾピリジン誘導体、その製造法および用途
CA2507026A1 (en) 2002-11-22 2004-06-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Imidazole derivatives, their production and use
ATE370118T1 (de) 2002-12-06 2007-09-15 Bayer Healthcare Ag Tetrahydronaphtalen-derivate
US6936638B2 (en) 2002-12-20 2005-08-30 Migenix Corp. Ligands of adenine nucleotide translocase (ANT) and compositions and methods related thereto
WO2004078731A1 (fr) 2003-03-06 2004-09-16 'chemical Diversity Research Institute', Ltd. Acides quinoline-carboxyliques et leurs derives et bibliotheque focalisee
JP4317875B2 (ja) 2003-03-11 2009-08-19 フジフィルム・エレクトロニック・マテリアルズ・ユーエスエイ・インコーポレイテッド 新規な感光性樹脂組成物
JP2005060247A (ja) 2003-08-12 2005-03-10 Takeda Chem Ind Ltd イソキノリノン誘導体、その製造法および用途
US7504401B2 (en) 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
US7820673B2 (en) 2003-12-17 2010-10-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Urea derivative, process for producing the same, and use
US20050159334A1 (en) 2004-01-16 2005-07-21 Gluck Oscar S. Method for treating rheumatoid arthritis by inhibiting peptidylarginine deiminase
AU2005225471B2 (en) 2004-03-26 2011-05-12 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
TWI351282B (en) 2004-04-07 2011-11-01 Theravance Inc Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto
RU2266906C1 (ru) 2004-04-29 2005-12-27 Общество с ограниченной ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" (ООО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия") Анелированные карбамоилазагетероциклы, способы их получения (варианты), фармацевтическая композиция, фокусированная библиотека
GB0413605D0 (en) 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US7488745B2 (en) 2004-07-16 2009-02-10 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders
EP1655283A1 (en) 2004-11-08 2006-05-10 Evotec OAI AG 11beta-HSD1 Inhibitors
JP2008007405A (ja) 2004-12-07 2008-01-17 Takeda Chem Ind Ltd カルボキサミド誘導体
JP5159317B2 (ja) 2004-12-22 2013-03-06 セラヴァンス， インコーポレーテッド インダゾール−カルボキサミド化合物
US7297700B2 (en) 2005-03-24 2007-11-20 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
DE102005016547A1 (de) 2005-04-08 2006-10-12 Grünenthal GmbH Substituierte 5,6,7,8-Tetrahydro-imidazo(1,2-a)pyridin-2-ylamin-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
LT2444079T (lt) 2005-05-17 2017-03-27 Sarcode Bioscience Inc. Kompozicijos ir būdai, skirti akių sutrikimų gydymui
AR054363A1 (es) 2005-05-23 2007-06-20 Astrazeneca Ab Compuestos que exhiben actividad moduladora en el receptor 5-hidroxi-triptamina 6
CA2620476A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Jenrin Discovery Mao-b inhibitors useful for treating obesity
JP5086248B2 (ja) 2005-06-07 2012-11-28 セラヴァンス， インコーポレーテッド ５−ｈｔ４受容体アゴニストとしてのベンゾイミダゾロン−カルボキサミド化合物
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US20100227880A1 (en) 2006-01-25 2010-09-09 Kristjan Gudmundsson Chemical compounds
US20070191371A1 (en) 2006-02-14 2007-08-16 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of ppar
WO2007106469A2 (en) 2006-03-14 2007-09-20 Amgen Inc. Bicyclic carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
RU2302417C1 (ru) 2006-03-14 2007-07-10 Иващенко Андрей Александрович 1-оксо-3-(1н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолины, способы их получения, комбинаторная библиотека и фокусированная библиотека
RU2303597C1 (ru) 2006-05-12 2007-07-27 Иващенко Андрей Александрович Фармацевтическая композиция, способы ее получения и применения
US20080280891A1 (en) 2006-06-27 2008-11-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
EP2041072B1 (en) 2006-06-28 2013-09-11 Sanofi Cxcr2 antagonists
WO2008008059A1 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents ans uses thereof
DE102006039003A1 (de) 2006-08-19 2008-02-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Verbindungen
EP2076513A1 (en) 2006-10-20 2009-07-08 Irm Llc Compositions and methods for modulating c-kit and pdgfr receptors
EP2099741A2 (en) 2006-11-21 2009-09-16 University Of Virginia Patent Foundation Hydrindane analogs having sphingosine 1-phosphate receptor agonist activity
MX2009005478A (es) 2006-11-27 2009-08-12 Lundbeck & Co As H Derivados de heteroarilamida.
WO2008065500A2 (en) 2006-11-30 2008-06-05 Pfizer Products Inc. Heteroaryl amides as type i glycine transport inhibitors
US20100216767A1 (en) 2006-12-22 2010-08-26 Mina Aikawa Quinazolines for pdk1 inhibition
WO2008104077A1 (en) 2007-02-28 2008-09-04 Methylgene Inc. Small molecule inhibitors of protein arginine methyltransferases (prmts)
CN101686952A (zh) 2007-03-12 2010-03-31 Vm生物医药公司 新型钙离子通道调节剂
WO2008121687A2 (en) 2007-03-28 2008-10-09 Array Biopharma Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine compounds as receptor tyrosine kinase inhibitors
WO2008123582A1 (ja) 2007-04-04 2008-10-16 Kowa Company, Ltd. テトラヒドロイソキノリン化合物
JP2008280344A (ja) 2007-04-12 2008-11-20 Sumitomo Chemical Co Ltd ヒドラジド化合物及びそれを含有する有害節足動物防除剤
TW200902533A (en) 2007-05-02 2009-01-16 Boehringer Ingelheim Int Carboxylic acid amides, manufacturing and use thereof as medicaments
US8003692B2 (en) 2007-06-15 2011-08-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions to inhibit edema factor and adenylyl cyclase
PL2172450T3 (pl) 2007-06-20 2014-03-31 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Nowe pochodne sulfonamidowe kwasu malonowego i ich zastosowanie farmaceutyczne
RU2345996C1 (ru) 2007-07-17 2009-02-10 Андрей Александрович Иващенко Аннелированные азагетероциклические амиды, включающие пиримидиновый фрагмент, способ их получения и применения
CN101842098A (zh) 2007-08-10 2010-09-22 基因实验室技术有限公司 用于治疗病毒感染的含氮的二环化学实体
WO2009048152A2 (en) 2007-10-11 2009-04-16 Sumitomo Chemical Company, Limited Unsaturated imine compound and use thereof for pest control
MX2010004281A (es) 2007-10-19 2010-09-10 Sarcode Corp Composiciones y metodos para el tratamiento de la retinopatia diabetica.
US8642660B2 (en) 2007-12-21 2014-02-04 The University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
EP2072050A1 (en) 2007-12-21 2009-06-24 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Compounds with anti-emetic effect
FR2925902B1 (fr) 2008-01-02 2011-01-07 Sanofi Aventis DERIVES D'IMIDAZO°1,2-a!PYRIDINE-2-CARBOXAMIDES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
RU2371444C1 (ru) 2008-01-24 2009-10-27 Андрей Александрович Иващенко ФУРО- И ТИЕНО[2,3-b]-ХИНОЛИН-2-КАРБОКСАМИДЫ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНАЯ АКТИВНОСТЬ
UA103018C2 (uk) 2008-02-22 2013-09-10 Оцука Фармасьютікал Ко., Лтд. Сполуки бензодіазепіну і фармацевтична композиція
JP2009209090A (ja) 2008-03-04 2009-09-17 Mitsui Chemicals Inc 殺虫剤及び該殺虫剤に含まれる化合物、並びに該化合物の使用方法
US20090276250A1 (en) 2008-05-01 2009-11-05 Travel Tech Systems, Llc Process and system to determine commercial airline arrivals
US8148408B2 (en) 2008-05-09 2012-04-03 Abbott Laboratories Selective substituted pyridine ligands for neuronal nicotinic receptors
WO2009140101A2 (en) 2008-05-12 2009-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridine compounds useful as mmp-13 inhibitors
JP2009274984A (ja) 2008-05-14 2009-11-26 Sumitomo Chemical Co Ltd 化合物、光学フィルムおよび光学フィルムの製造方法
US20100121052A1 (en) 2008-06-20 2010-05-13 Rama Jain Novel compounds for treating proliferative diseases
MX2011004125A (es) 2008-10-21 2011-05-19 Metabolex Inc Agonistas del receptor gpr120 de arilo y usos de los mismos.
DE102008060958A1 (de) 2008-12-06 2010-07-08 Saltigo Gmbh Hydroxytetralone
JP5752601B2 (ja) 2008-12-08 2015-07-22 ブイエム ファーマ エルエルシー タンパク質受容体チロシンキナーゼ阻害薬の組成物
US8367700B2 (en) 2008-12-17 2013-02-05 Gruenenthal Gmbh Substituted 4-(1.2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)-4-oxobutyric acid amide as KCNQ2/3 modulators
US20100204265A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Genelabs Technologies, Inc. Certain Nitrogen Containing Bicyclic Chemical Entities for Treating Viral Infections
JP2012051806A (ja) 2009-02-26 2012-03-15 Eisai R & D Management Co Ltd イミダゾリルピラジン誘導体
KR101641385B1 (ko) 2009-03-16 2016-07-20 스미또모 가가꾸 가부시끼가이샤 화합물, 광학 필름 및 광학 필름의 제조 방법
JP5899607B2 (ja) 2009-03-16 2016-04-06 住友化学株式会社 化合物、光学フィルム及び光学フィルムの製造方法
TW201100398A (en) 2009-03-31 2011-01-01 Arqule Inc Substituted indolo-pyridinone compounds
US20110077250A1 (en) 2009-06-26 2011-03-31 Ryder Sean Compounds for modulating rna binding proteins and uses therefor
JP5669481B2 (ja) 2009-08-21 2015-02-12 大塚製薬株式会社 医薬組成物
GB0914767D0 (en) 2009-08-24 2009-09-30 Sterix Ltd Compound
US20110177105A1 (en) 2010-01-15 2011-07-21 Roman Lopez Novel Selective Inhibitors of Ubiquitin Specific Protease 7, the Pharmaceutical Compositions Thereof and Their Therapeutic Applications
DK2536706T3 (en) 2010-02-11 2017-08-14 Celgene Corp ARYLMETHOXYISOINDOLINE DERIVATIVES AND COMPOSITIONS COMPREHENSIVE AND PROCEDURES FOR USING SAME
UY33304A (es) 2010-04-02 2011-10-31 Amgen Inc Compuestos heterocíclicos y sus usos
US8697911B2 (en) 2010-07-07 2014-04-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Rho kinase inhibitors
US9079880B2 (en) 2010-07-07 2015-07-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Rho kinase inhibitors
RU2563644C2 (ru) 2010-08-20 2015-09-20 Хатчисон Медифарма Лимитед Пирролопиримидиновые соединения и их применения
WO2012022045A1 (en) 2010-08-20 2012-02-23 Hutchison Medipharma Limited Pyrrolopyrimidine compounds and uses thereof
EP2632461A4 (en) 2010-10-29 2014-04-02 Merck Sharp & Dohme ISOINDOLINONE COMPOUNDS USEFUL AS PDE INHIBITORS 10
JP5918264B2 (ja) 2010-12-22 2016-05-18 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｃ型肝炎阻害剤およびその使用
EP3345901A3 (en) 2011-06-29 2018-09-12 President and Fellows of Harvard College Small molecules as antiaging agents
BR112013033797A2 (pt) 2011-06-29 2017-02-14 Harvard College composição, célula isolada, mitocôndria isolada , métodos de preparo de um oócito, de fertilização in vitro, de melhora de fertilidade em um indivíduo, de sustentação de desenvolvimento embrionário, de recuperação ou aumento de função ovariana em um indivíduo, de preparo de um tecido ou célula do mesmo, e de produção de um oócito, oócito, e, agente bioenergético
US9938269B2 (en) 2011-06-30 2018-04-10 Abbvie Inc. Inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10A
JP2014198669A (ja) 2011-08-03 2014-10-23 杏林製薬株式会社 ビアリールエステル誘導体、及びそれらを有効成分とする医薬
JP2014525932A (ja) 2011-08-15 2014-10-02 インターミューン， インコーポレイテッド リゾホスファチド酸レセプターアンタゴニスト
US20130116241A1 (en) 2011-11-09 2013-05-09 Abbvie Inc. Novel inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10a
CA2858096C (en) 2011-12-22 2020-06-23 Gilead Sciences, Inc. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as antiviral agents
MX2014007729A (es) 2011-12-23 2015-01-12 Novartis Ag Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los componentes de enlace.
US20140357666A1 (en) 2011-12-23 2014-12-04 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
JP2015503519A (ja) 2011-12-23 2015-02-02 ノバルティス アーゲー Ｂｃｌ２と結合相手の相互作用を阻害するための化合物
JP2015503518A (ja) 2011-12-23 2015-02-02 ノバルティス アーゲー Ｂｃｌ２と結合相手の相互作用を阻害するための化合物
CZ2012114A3 (cs) 2012-02-17 2013-02-20 Zentiva, K.S. Zpusob prípravy rivaroxabanu zalozený na úspore 1,1´ -karbonyldiimidazolu
US8859541B2 (en) 2012-02-27 2014-10-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-alkynylpyridines
WO2013174895A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrimidine analogues as tyk2 inhibitors
EP2669276A1 (en) 2012-05-31 2013-12-04 Université de Strasbourg Ornithine- and lysine-derivatives for the treatment of pain
US9976133B2 (en) 2012-06-20 2018-05-22 The Regents Of The University Of California Synzymes
FR2993564B1 (fr) 2012-07-20 2014-08-22 Metabrain Res Derives d'imidazopyridine utiles dans le traitement du diabete
WO2014015905A1 (en) 2012-07-26 2014-01-30 Glaxo Group Limited 2 - (azaindol- 2 -yl) benz imidazoles as pad4 inhibitors
WO2014031872A2 (en) 2012-08-23 2014-02-27 The Broad Institute, Inc. Small molecule inhibitors for treating parasitic infections
CA2882826A1 (en) 2012-08-24 2014-02-27 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
JP6196233B2 (ja) 2012-11-15 2017-09-13 高砂香料工業株式会社 アルミニウム触媒
US20150344457A1 (en) 2012-12-21 2015-12-03 Epizyme, Inc. Methods of inhibiting prmt5
WO2014152018A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Octahydrocyclopentapyrroles, their preparation and use
FR3008976A1 (fr) 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab "nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent"
CA2921199A1 (en) 2013-08-27 2015-03-05 Bristol-Myers Squibb Company Ido inhibitors
EA029901B1 (ru) 2013-09-04 2018-05-31 Бристол-Майерс Сквибб Компани Соединения для применения в качестве иммуномодуляторов
GB201321746D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321730D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
WO2015108038A1 (ja) 2014-01-17 2015-07-23 第一三共株式会社 エチレングリコール化合物
WO2015129782A1 (ja) 2014-02-27 2015-09-03 小野薬品工業株式会社 選択的ｅｐ２アゴニスト活性を有する化合物
US9067898B1 (en) 2014-03-07 2015-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Isothiazole derivatives as GPR120 agonists for the treatment of type II diabetes
MX2016011784A (es) 2014-03-19 2016-12-02 Boehringer Ingelheim Int Nuevos heteroarilos y su uso como medicamentos.
WO2015200677A2 (en) 2014-06-25 2015-12-30 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
CN106065009B (zh) 2014-06-28 2019-03-01 广东东阳光药业有限公司 作为丙型肝炎抑制剂的化合物及其在药物中的应用
DK3169671T3 (da) 2014-07-17 2019-09-23 Sunshine Lake Pharma Co Ltd 1-(5-(tert.-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(4-((phenyl)ethynyl)phenyl)ureaderivater og relaterede forbindelser som flt3-inhibitorer til behandling af kræft
US10653693B2 (en) 2014-08-04 2020-05-19 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
WO2016031815A1 (ja) 2014-08-26 2016-03-03 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
US10494376B2 (en) 2014-09-03 2019-12-03 Ctxt Pty. Ltd. Tetrahydroisoquinoline derived PRMT5-inhibitors
WO2016036636A1 (en) 2014-09-05 2016-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydroisoquinoline derivatives useful as inhibitors of diacylglyceride o-acyltransferase 2
CN105461693B (zh) 2014-09-26 2019-10-25 广东东阳光药业有限公司 Crth2拮抗剂化合物及其用途
US10561748B2 (en) 2014-10-03 2020-02-18 Divya MAHESHWARI Anthranilic acid derivatives
ES2578377B1 (es) 2014-12-22 2017-05-04 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) Compuestos moduladores del sensor neuronal de calcio dream y sus usos terapéuticos.
CA2986199C (en) 2015-05-21 2023-07-18 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Benzoimidazole derivatives as pad4 inhibitors
EP4129278A1 (en) 2015-07-03 2023-02-08 Lars Klareskog Methods and compounds for the alleviation and/or prevention of bone loss and/or pain
US10246429B2 (en) 2015-08-06 2019-04-02 Amgen Inc. Vinyl fluoride cyclopropyl fused thiazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
BR112018002709B1 (pt) 2015-08-12 2022-07-05 Syngenta Participations Ag Compostos, composição e método de combate, prevenção ou controle de doenças fitopatogênicas compreendendo o referido composto
CN108349996B (zh) 2015-09-08 2021-01-08 豪夫迈·罗氏有限公司 三环pi3k抑制剂化合物及其使用方法
MX2018004643A (es) 2015-10-21 2018-08-01 Otsuka Pharma Co Ltd Compuestos de benzolactama como inhibidores de la proteina cinasa.
US20170174671A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3394050A1 (en) 2015-12-22 2018-10-31 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Fused (hetero)cyclic compounds as s1p modulators
EP3190103A1 (en) 2016-01-08 2017-07-12 Rijksuniversiteit Groningen Inhibitors of the pd-1/pd-l1 protein/protein interaction
KR20180110160A (ko) 2016-02-23 2018-10-08 패들락 테라퓨틱스, 인코포레이티드 Pad4의 헤테로아릴 억제제
GB201604027D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
WO2017153186A1 (en) 2016-03-10 2017-09-14 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted nucleoside analogues for use as prmt5 inhibitors
EP3472158A1 (en) 2016-06-16 2019-04-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Heterocyclic compounds as antibacterials
EP3478662B1 (en) 2016-06-30 2020-09-16 ViiV Healthcare UK (No.5) Limited Azadecalin derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
JP6740452B2 (ja) 2016-07-26 2020-08-12 深▲セン▼市塔吉瑞生物医▲薬▼有限公司Ｓｈｅｎｚｈｅｎ ＴａｒｇｅｔＲｘ，Ｉｎｃ． プロテインチロシンキナーゼの活性を阻害するためのアミノピリミジン系化合物
AU2017305399A1 (en) 2016-08-03 2019-01-31 Arising International, Inc. Symmetric or semi-symmetric compounds useful as immunomodulators
TWI795381B (zh) 2016-12-21 2023-03-11 比利時商健生藥品公司 作為ｍａｌｔ１抑制劑之吡唑衍生物
WO2018112843A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl piperidine ether allosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor
CN110099900B (zh) 2016-12-27 2022-12-02 山东大学 针对Smoothened突变株的刺猬通路抑制剂
CN107056630B (zh) 2017-01-23 2020-01-17 合肥工业大学 一种茚满类衍生物及其合成方法和在医药上的用途
EP3601245A1 (en) 2017-03-28 2020-02-05 The Regents of The University of Michigan Small molecule dcn1 inhibitors and therapeutic methods using the same
EP3621962A4 (en) 2017-05-10 2020-12-09 Forge Therapeutics, Inc. ANTIBACTERIAL COMPOUNDS
CN107163044B (zh) 2017-06-19 2021-04-23 广东药科大学 一类具有蛋白酶修饰活性的萘乙二酮化合物及其衍生物
JP2020524663A (ja) 2017-06-21 2020-08-20 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｉｒａｋ４調節因子としてのイソインドリノン誘導体
GB201710851D0 (en) 2017-07-06 2017-08-23 Galápagos Nv Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of fibrosis
AU2018336171B2 (en) 2017-09-22 2023-01-05 Jubilant Epipad LLC Heterocyclic compounds as PAD inhibitors
IL272667B (en) 2017-10-18 2022-09-01 Jubilant Epipad LLC Imidazo-pyridine compounds as pad inhibitors
US11299481B2 (en) 2017-10-20 2022-04-12 Vanderbilt University Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor M4
KR20200085836A (ko) 2017-11-06 2020-07-15 주빌런트 프로델 엘엘씨 Pd1/pd-l1 활성화 억제제로서의 피리미딘 유도체
US11459338B2 (en) 2017-11-24 2022-10-04 Jubilant Episcribe Llc Heterocyclic compounds as PRMT5 inhibitors
JP7313354B2 (ja) 2017-12-19 2023-07-24 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｔｌｒ阻害剤として有用なアミド置換されたインドール化合物
CN110117278B (zh) 2018-02-07 2022-07-19 石家庄以岭药业股份有限公司 烷氧基苯并五元(六元)杂环胺类化合物及其药物用途
CN111727390B (zh) 2018-02-14 2021-11-02 富士胶片株式会社 聚合性液晶组合物、光学膜、偏振片及图像显示装置
KR20200131845A (ko) 2018-03-13 2020-11-24 주빌런트 프로델 엘엘씨 Pd1/pd-l1 상호작용/활성화 억제제로서의 비사이클릭 화합물
JP6956033B2 (ja) 2018-03-14 2021-10-27 日本化薬株式会社 ベンゾアゾール化合物、並びにこれを含んだ顔料組成物
CN108358917B (zh) 2018-04-24 2020-06-19 北京市结核病胸部肿瘤研究所 含有碱性稠环片段的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物及其制备方法
CN112041296B (zh) 2018-04-28 2023-12-29 上海璃道医药科技有限公司 包含苯并含氧脂肪环结构的氨基乙酰胺类化合物及其用途
WO2019213234A1 (en) 2018-05-01 2019-11-07 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Triazolopyrimidines, their preparation and use
US20230241049A1 (en) 2018-08-01 2023-08-03 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Rbp4 antagonists for treatment and prevention of non-alcoholic fatty liver disease and gout
US20210299117A1 (en) 2018-08-06 2021-09-30 Moexa Pharmaceuticals Limited SMAD3 Inhibitors
JP7008831B2 (ja) 2018-08-28 2022-01-25 富士フイルム株式会社 積層体および画像表示装置
CN110963997A (zh) 2018-09-28 2020-04-07 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 杂环酰胺类化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
EP3643711A1 (en) 2018-10-24 2020-04-29 Bayer Animal Health GmbH New anthelmintic compounds
AU2019373244B2 (en) 2018-10-30 2022-05-26 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
CN110105299B (zh) 2019-01-23 2023-01-03 中山大学 一种含芳醚取代恶唑烷酮羧酸酯类衍生物及其制备方法和应用
WO2020201773A1 (en) 2019-04-05 2020-10-08 Storm Therapeutics Ltd Mettl3 inhibitory compounds
RU2717101C1 (ru) 2019-06-03 2020-03-18 Андрей Александрович Иващенко Анелированные 9-гидрокси-1,8-диоксо-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-7-карбоксамиды - ингибиторы интегразы ВИЧ, способы их получения и применения
JP7420502B2 (ja) 2019-07-24 2024-01-23 住友化学株式会社 重合性液晶混合組成物、位相差板、楕円偏光板および有機ｅｌ表示装置
AR119494A1 (es) 2019-07-29 2021-12-22 Servier Lab DERIVADOS DE 6,7-DIHIDRO-5H-PIRIDO[2,3-c]PIRIDAZIN-8-ILO, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN Y SUS USOS COMO AGENTES PROAPOPTÓTICOS
WO2021028810A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Inorbit Therapeutics Ab Sulfinic acid compounds as free fatty acid receptor agonists
WO2021060432A1 (ja) 2019-09-27 2021-04-01 富士フイルム株式会社 液晶組成物、光学異方性層、光学フィルム、偏光板および画像表示装置
JP7182533B2 (ja) 2019-09-27 2022-12-02 富士フイルム株式会社 液晶組成物、光学異方性層、光学フィルム、偏光板および画像表示装置
CN114746422B (zh) 2019-11-15 2024-03-12 柳韩洋行 具有1,2,3,4-四氢萘部分的衍生物或其药学上可接受的盐以及包含它们的药物组合物
MX2022005679A (es) 2019-11-15 2022-06-27 Yuhan Corp Nuevos derivados que tienen una fraccion de 2,3-dihidro-1h-indeno o 2,3-dihidrobenzofurano o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos y composiciones farmaceuticas que los comprenden.
CN111606904B (zh) 2020-04-07 2021-10-15 广州医科大学 氮杂吲哚类化合物及其应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102199623A (zh) * 2011-03-22 2011-09-28 中国科学院遗传与发育生物学研究所 蛋白质精氨酸甲基转移酶5的新用途
CN105452226A (zh) * 2012-12-21 2016-03-30 Epizyme股份有限公司 四氢-和二氢-异喹啉prmt5抑制剂及其用途
WO2016034675A1 (en) * 2014-09-03 2016-03-10 Ctxt Pty Ltd Tetrahydroisoquinoline derived prmt5-inhibitors
WO2016034671A1 (en) * 2014-09-03 2016-03-10 Ctxt Pty Ltd Aminoindane-, aminotetrahydronaphthalene- and aminobenzocyclobutane-derived prmt5-inhibitors

Non-Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chemical Abstract Service RN:1115381-30-0;RN:1115381-30-0;《STNNEXT Registry 数据库》;20090320 *
Chemical Abstract Service RN:1208678-37-8;RN:1208678-37-8;《STNNEXT Registry 数据库》;20100311 *
Chemical Abstract Service RN:1281092-88-3;RN:1281092-88-3;《STNNEXT Registry 数据库》;20110417 *
Chemical Abstract Service RN：1340783-07-4；RN:1340911-49-0；RN:1341023-90-2；RN:1340853-53-3;RN：1340783-07-4等;《STNNEXT Registry 数据库》;20111104 *
Chemical Abstract Service RN:1387103-04-9；RN:1387253-77-1;RN:1387103-04-9；RN:1387253-77-1;《STNNEXT Registry 数据库》;20120807 *
Chemical Abstract Service RN1358399-12-8;RN：1358399-12-8;《STNNEXT Registry 数据库》;20120229 *
Chemical Abstract Service RN1359411-94-1，RN1359640-57-5;RN:1359411-94-1，RN:1359640-57-5;《STNNEXT Registry 数据库》;20120302 *
Chemical Abstract Service RN1386074-29-8;RN1386074-29-8;《STNNEXT Registry 数据库》;20120803 *
Chemical Abstract Service RN1524587-29-8；RN1574604-86-6；RN157462;RN1524587-29-8等;《STNNEXT Registry 数据库》;20140327 *
Chemical Abstract Service RN1955043-38-5;RN1955043-38-5;《STNNEXT Registry 数据库》;20160719 *

Also Published As

Publication number Publication date
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US11459338B2 (en) 2022-10-04
CN111542523A (zh) 2020-08-14
RU2020120705A (ru) 2021-12-27
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SG11202004537UA (en) 2020-06-29

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