EA029901B1 - Соединения для применения в качестве иммуномодуляторов - Google Patents

Соединения для применения в качестве иммуномодуляторов Download PDF

Info

Publication number
EA029901B1
EA029901B1 EA201690316A EA201690316A EA029901B1 EA 029901 B1 EA029901 B1 EA 029901B1 EA 201690316 A EA201690316 A EA 201690316A EA 201690316 A EA201690316 A EA 201690316A EA 029901 B1 EA029901 B1 EA 029901B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
methoxy
phenyl
phenylphenyl
amino
Prior art date
Application number
EA201690316A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201690316A1 (ru
Inventor
Луис С. Чупак
Сяофань Чжэн
Original Assignee
Бристол-Майерс Сквибб Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бристол-Майерс Сквибб Компани filed Critical Бристол-Майерс Сквибб Компани
Publication of EA201690316A1 publication Critical patent/EA201690316A1/ru
Publication of EA029901B1 publication Critical patent/EA029901B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/396—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having three-membered rings, e.g. aziridine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/14—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of carbon skeletons containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/36—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/38—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/12—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/05—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/14—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 6 and unsubstituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Описаны соединения формулы (I)где кольцо А, кольцо В, R, q такие, как в формуле изобретения. Также описаны способы применения таких соединений в качестве иммуномодуляторов и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения. Данные соединения могут быть использованы для лечения, предупреждения или замедления прогрессирования вирусных заболеваний или расстройств и рака.

Description

изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению, которые могут быть использованы для лечения различных заболеваний, включая рак и инфекционные заболевания.
ΡΌ-1 (ргодгаттеб беа!й-1 или СЭ279) представляет собой рецептор на поверхности Т-клеток, который, как показано, при связывании с одним из своих лигандов, ΡΌ-Ы (ргодгаттеб беа1й-йдапб 1, СЭ274. В7-Н1) или ΡΌ-Ε2 (СЭ273, В7-ЭС), супрессирует активирующие сигналы Т-клеточного рецептора (8йагре е! а1., Ναι. 1тт. 2007). Контактирование Т-клеток, экспрессирующих рецептор ΡΌ-1, с клетками, экспрессирующими его лиганды, приводит к уменьшению функциональной активности в ответ на антигенные стимулы, включая пролиферацию, секрецию цитокинов и цитотоксичность. Взаимодействия ΡΌ^И-лиганд приводят к подавлению иммунных ответов в период регрессии инфекции или опухоли или во время развития аутотолерантности (Кен Ме, ВиНе МД., Ргеетап ОД., е! а1., ΡΌ-1 апб йк Идапбк ίη 1о1егапсе апб 1ттипйу. Аппи. Кеу. 1ттипо1. 2008; 26: ЕриЬ). Хроническая антигенная стимуляция, которая имеет место, например, во время опухолевого заболевания или хронических инфекций, приводит к тому, что Т-клетки экспрессируют повышенный уровень рецептора ΡΌ-1 и демонстрируют потерю активности в отношении хронического антигена (см. статью Шт апб Айтеб, Сигг Орш 1тт, 2010). Такая потеря функции Т-клеток описывается термином "Т-клеточное истощение". В-клетки также подвержены супрессии, обусловленной взаимодействием Ρ^-1/Ρ^-лиганд, и "истощению".
Показано, что блокада связывания ΡΌ-1/ΡΌ-Ε1 с использованием антител против ΡΌ-Ы восстанавливает и усиливает активацию Т-клеток во многих системах. Терапия с использованием моноклонального антитела против ΡΌ-Ы приносит пользу пациентам с неизлечимой формой рака (Вгайтег е! а1., Νον Епд1 1. Меб 2012). Исследования с использованием доклинических животных моделей опухолей и хронических инфекций показали, что блокада ΡΌ-1/ΡΌ-Ε1-^™ моноклональными антителами может повышать иммунный ответ и приводить к отторжению опухоли или подавлению инфекции. Противоопухолевая иммунотерапия посредством Ρ^-1/Ρ^-^1-блокады может усиливать терапевтический иммунный ответ в отношении ряда гистологически различных опухолей (Иопд Н., Сйеп Ь. В7-Н1 ра!йнау апб йк го1е щ !йе Еуакюп о! !итог штипйу. 1. Мо1 Меб. 2003; 81(5):281-287; Иопд Н., 8Ноте 8.Е., 8а1атоа Ό.Κ, е! а1., Титог-аккос1а!еб В7-Н1 ргото!ек Т-се11 арорЮкй: а ро!епйа1 тесйаткт о! иптипе еуакюп. №-И Меб. 2002; 8(8):793-800).
Также показано, что нарушение Ρ^-1/Ρ^-^1-взаимодействия повышает активность Т-клеток в системах с хронической инфекцией. Блокада ΡΌ-Ы при хронической инфекции, вызванной вирусом лимфатического хориоменингита, у мышей также улучшает элиминацию вируса и восстанавливает иммунитет (ВагЬег И.Ь., ХУйеггу ЕД., Макорик! Ό., е! а1., Кек!отшд Рипсйоп ш ехйаик!еб СИ8 Т се11к битшд сйгошс уйа1 1пРесйоп. №!ите. 2006; 439(7077):682-687). Гуманизированные мыши, инфицированные вирусом иммунодефицита человека ВИЧ-1, демонстрируют повышенную защиту от вирусемии и вызванного вирусной инфекцией истощения СЭ4+ Т-клеток (Та1тег е! а1., 1. 1ттипо1 2013). Блокада ΡΌ-1/ΡΌ-Ε1 моноклональными антителами против ΡΌ-Ы может восстанавливать ш уйто антиген-специфическую функциональность Т-клеток от ВИЧ-инфицированных пациентов (Иау, №!ите 2006; Ρеί^оνак, 1. Ехр. Меб. 2006; Тгаи!тап, №1иге Меб. 2006; П'8ои/а, 1. 1ттипо1. 2007; 2йапд, В1ооб 2007; КаиРтапп №-11иге 1тт. 2007; Каки, 1. 1ттипо1. 2010; Ρо^^сй^к, В1ооб 2011), пациентов, инфицированных НСУ (вирусом гепатита С) (Оо1беп-Макоп, 1. Уно1. 2007; 1еипд, 1. Ьеик. Вю1. 2007; ИгЬаш, 1. Нера!о1. 2008; Nакато!о, ΡΡό8 Ρаίй. 2009; Nакато!о, Оак!гоеп!его1оду 2008) или пациентов, инфицированных НВУ (вирусом гепатита В) (Вот, 1. Упо1. 2007; Рйюато, Оак!го. 2010; Рйюато е! а1., Оак!гоеп!его1оду, 2012; Вот е! а1., Оак!го., 2012; Ρеηηа е! а1., 1. Нер., 2012; Ра/юггоидй Нера!о1оду 2009; Ыапд, ХУог1б 1. Оак!го. 2010; 2йапд, ОакНо. 2008)
Показано, что наряду с усилением иммунологического ответа в отношении хронических антигенов блокада ΡΌ-1/ΡΌ-Ε1-^™ также усиливает ответ на вакцинацию, включая терапевтическую вакцинацию в контексте хронической инфекции (8.1. На, 8.Ν. Мие11ег, ЕД. ХУйеггу е! а1., "Епйапсшд 1йегареийс уассша!юп Ьу Ь1оскшд Ρ^-1-теб^а!еб 1пй1Ьйоту к1дпа1к битшд сйгошс шТесйоп," Тйе 1оитпа1 о! Ехрепшеп1а1 Меб1сше, уо1. 205, по. 3, р. 543-555, 2008; А.С. РшпеРтоск, А. Тапд, Р. Ы е! а1., "ΡΌ-1 Ь1оскабе ш гйекик тасасщек: трас! оп сйгошс шРес!юп апб ргорйу1асйс уасстайон" Тйе 1оитпа1 о! 1ттипо1оду, уо1. 182, по. 2, рр.980-987, 2009; М.-Υ. 8опд, 8.-Н. Ρа^к, Н. 1. Nат, Ό.-Н. Сйог апб Υ.-С. 8ипд, "Епйапсетеп! о! уассшешбисеб рптагу апб тетогу СИ8+ Т-се11 гекропкек Ьу ко1иЬ1е ΡΌ-1," Тйе 1оигпа1 о! 1ттипо!йегару, уо1. 34, по. 3, р. 297-306, 2011).
ΡΌ-1-путь является ключевой ингибиторной молекулой, ответственной за Т-клеточное истощение, которое возникает вследствие хронической антигенной стимуляции, которая имеет место во время хронических инфекций и опухолевого заболевания. Показано, что блокада Ρ^-1/Ρ^-^1-взаимодействия пу- 1 029901
тем таргетирования белка Ρ1 )-1,1 восстанавливает антиген-специфические иммунные функции Т-клеток ΐη νότο и ΐη νΐνο, включая усиление ответа на вакцинацию при наличии опухоли или хронической инфекции.
Соответственно, агенты, которые блокируют взаимодействие ΡΏ-Ы с рецептором ΡΏ-1, являются желательными.
Авторами изобретения найдены эффективные соединения, которые обладают активностью в качестве ингибиторов взаимодействия ΡΏ-Ы с рецептором ΡΏ-1 и, соответственно, могут быть использованы для терапевтического введения с целью повышения иммунитета в случае рака или хронической инфекции, включая терапевтическую вакцину. Данные соединения могут быть использованы в качестве фармацевтических препаратов, обладающих желательными величинами стабильности, биодоступности, терапевтического индекса и токсичности, что является важным для лекарственно-ориентированных соединений.
В настоящем изобретении предложены соединения формулы (I), которые могут быть использованы в качестве ингибиторов белок-белкового взаимодействия ΡΏ-Ι/ΡΏ-Ы, включая соли и пролекарства указанных соединений.
В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
В настоящем изобретении также предложен способ лечения заболевания или расстройства, ассоциированных с активностью лиганда Ρ1 )-1,1, включая его взаимодействие с другими белками, такими как ΡΏ-1 и В7-1 (СЭ80), включающий введение соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом млекопитающему.
В настоящем изобретении также предложены способы и промежуточные соединения для получения соединений формулы (I) и/или солей указанных соединений.
В настоящем изобретении также предложено соединение формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапии.
В настоящем изобретении также предложено применение соединений формулы (I) и/или фармацевтически приемлемых солей указанных соединений для получения лекарства, предназначенного для лечения или профилактики ΡΏ-Ы-ассоциированных состояний, таких как рак и инфекционные заболевания.
Соединения формулы (I) и композиции, содержащие соединения формулы (I), можно применять для лечения, предупреждения или излечения различных инфекционных заболеваний и рака. Фармацевтические композиции, содержащие данные соединения, могут быть использованы для лечения, предупреждения или замедления прогрессирования заболеваний или расстройств, относящихся к различным терапевтическим областям, таких как рак и инфекционные заболевания.
Развернутая форма указанных выше и других признаков настоящего изобретения приведена далее в разделе описания изобретения.
Согласно первому аспекту, настоящее изобретение относится по меньшей мере к одному соединению формулы (I)
или солям указанного соединения, где кольцо В представляет собой фенил или тиенил; кольцо А представляет собой
(КЬ)р
ИЛИ
представляет собой Кь;
К3 представляет собой Н или -СН2С(О)ОН;
К4 представляет собой -ХНСН2СН2ХНС(О)СН3; (') представляет собой:
- 2 029901
где Ку представляет собой -ОН, -СН3, -СН2ОН, -С(О)ОН, -СН2С(О)ОН или -Ο(Ο)ΝΗΟΗ2ΟΗ2ΟΗ, -Ο(Ο)ΝΗ2, ^НС(О)СН3, Κζ представляет собой -ОН, -СН3, -ОСН3, -ОС(О)СН3 или -СН2СН=СН2 и Кь представляет собой -СН3 или -С(О)СН3;
2) -С112ΝΙ 1-К\ где Кх представляет собой циклобутил, -(СН2)циклобутил, необязательно имеющий в качестве заместителей два атом фтора, циклопропил, гидроксициклопентил, циклопентил, циклогексил, гидроксициклогексил, гидрокситетрагидрофуранил, Ν-метилпиперидинил, Ν-этилпиперидинил, гидро-
кситетрагидротиенил или
3) -СН^Ка-СКаКа-(СН2)п-Кх где Кх представляет собой атом водорода, азетидинонил, циклогексил, гидроксифенил, пирролидинонил, пиперидинонил, пиперазинонил, морфолинил, имидазолил, Νметилимидазолил, -С(О)(морфолинил), пиперазинил, необязательно имеющий в качестве заместителя метильную, фенильную, алкоксифенильную, гидроксифенильную, пиридинильную, пиримидинильную или -С(О)ОС(СН3)3 группу, пирролидинил, пиридинил, тиоморфолина диоксид или метил триазолил; или
4) -СНКа-Жа-СКаКа-(СНКа)п-Кх, где Кх представляет собой -ОН, -ОСН3, -С(О)ОН, -ОРЬ,
-СН(СО2Н)-1МНС(О)СН3, -О(СН2)2О(СН2ЬОН, -О(СН2ЬО(СН2ЬО(СН2)2ОН,
-О(СН2)2О(СН2)2О(СН2)2О(СН2)2СО2Н, -О(СН2)2О(СН2)2О(СН2)2О(СН2)2О(СН2)2О(СН2)2СО2Н, -С(О)СН3, -С(О^КаКа, -С(О^КЧКЧ, -Ν(ΟΗ3)2, ^НС(О)СН3, ^НС(О)РЬ, -С(ОЯН(СН2)2-имидазолил,
тС(О)ОСН2Рй, -ХСН3)8(ОЬСН3, -тС(О)СН=СН2, ^С(О)СН=СНС(О)СН2СН3, -ΝΗδ^ΟΗ, или
каждый Ка независимо представляет собой Н, -СН(ОН)СН3, ОН, -(СН2)2ОН, -СН2ОН, -(СН2)^Н2, -СН2СН3 или -СН3, или две группы Ка, соединенные с одним атомом углерода, могут образовывать четырех-, пяти- или шестичленное карбоциклическое кольцо, Ν-метилпиперидинильное кольцо или пиранильное кольцо;
каждый Кь независимо представляет собой Н, Р, С1, Вг, -СР3, -ΟΝ, СН3 или -ОСН3;
каждый Кс независимо представляет собой -ОСН3, -ОН, -ОСН2СН3, -О(СН2)ОСН3, -ОСН2СН=СН2,
-О(СН2)2СН3, -О(СН2)2-морфолинил или Р, или два Кс, соединенные со смежными атомами углерода, образуют -О-(СН2)У-О-, где ν имеет значение 1 или 2;
каждый К4 выбран из атома водорода, -СН2С(О^НСН2СО2Н,
-(СН2)С(О)тСН(СО2Н)СН2СН(СН3)2, -СН(Вп)-С(О)тСН(СО2Н)(СН2)3тС(т^Н2;
т имеет значение 0 или 1;
п имеет значение 0, 1, 2 или 3;
каждый р независимо имеет значение 0 или 1;
ц имеет значение 0, 1 или 2.
Согласно первому варианту осуществления первого аспекта изобретения кольцо А представляет
Согласно второму варианту осуществления в настоящем изобретении предложено соединение фор- 3 029901
и О представ-
мулы (I) или соли указанного соединения, где кольцо А представляет собой ляет собой
Согласно третьему варианту осуществления в настоящем изобретении предложено соединение
формулы (I) или соли указанного соединения, где кольцо А представляет собой и О представляет собой -ΟΗ2ΝΗ-Κχ, где Кх представляет собой циклобутил, -(СН2)циклобутил, необязательно имеющий в качестве заместителей два атом фтора, циклопропил, гидроксициклопентил, циклопентил, циклогексил, гидроксициклогексил, гидрокситетрагидрофуранил, Ν-метил пиперидинил, Ν-этил пипери-
динил, гидрокситетрагидротиенил или
Согласно четвертому варианту осуществления первого аспекта настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или соли указанного соединения, где кольцо А представляет собой
и О представляет собой -СН^Ка-СКаКа-(СН2)п-Кх, где Кх представляет собой атом водорода, азетидинонил, циклогексил, гидроксифенил, пирролидинонил, пиперидинонил, пиперазинонил, морфолинил, имидазолил, Ν-метилимидазолил, -С(О)(морфолинил), пиперазинил, необязательно имеющий в качестве заместителя метильную, фенильную, алкоксифенильную, гидроксифенильную, пиридинильную, пиримидинильную или -С(О)ОС(СН3)3 группу, пирролидинил, пиридинил, тиоморфолина диоксид или метил триазолил.
Согласно пятому варианту осуществления первого аспекта настоящего изобретения предложено со-
единение формулы (I) или соли указанного соединения, где кольцо А представляет собой и О представляет собой -СНКа-ХКа-СКаКа-(СНКа)п-Кх, где Кх представляет собой -ОН, -ОСН3, -С(О)ОН, -ОРЬ, -СН(СО2Н)-ХНС(О)СНз, -О(СН2)2О(СН2)2ОН, -О(СН2)2О(СН2)2О(СН2)2ОН,
-О(СН2)2О(СН2)2О(СН2)2О(СН2)2СО2Н, -О(СН2)2О(СН2)2О(СН2)2О(СН2)2О(СН2)2О(СН2)2СО2Н, -С(О)СНз, -С(О^КаКа, -С(О^КЧКЧ, -ЖСНз)2, -ХНС(о)СНз, -ЧНС(О)РЬ, -С(О^н(СН2Д-имидазолил,
тС(О)ОСН2Рй, -Х(СН3)5(О)2СН3, -тС(О)СН=СН2, -тС(О)СН=СНС(О)СН2СН3, -т5(О)2СН3 или
-=.,Όσ
о о .
Согласно шестому варианту осуществления первого аспекта настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или соли указанного соединения, где кольцо А представляет собой
- 4 029901
Согласно второму аспекту, в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
Согласно третьему аспекту, в настоящем изобретении предложен способ лечения заболевания или расстройства, ассоциированных с ингибированием ΡΏ-Ι/ΡΏ-Ы-взаимодействия, включающий введение соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, нуждающемуся в этом млекопитающему. Согласно первому варианту осуществления третьего аспекта настоящего изобретения указанное заболевание или расстройство представляет собой вирусную инфекцию или рак.
Согласно другому аспекту, в настоящем изобретении предложено соединение формулы (II)
или соли указанного соединения, где кольцо А представляет собой
12
один из К1 и К2 представляет собой 0 и другой из К1 и К2 представляет собой К0; К3 представляет собой Н или -СН2С(О)ОН;
К4 представляет собой -\НСН2СН2\НС(О)СН3;
0 представляет собой:
где Ку представляет собой -СН2ОН, -С(О)ОН, -СН2С(О)ОН или -С(О)\НСН2СН2ОН и К2 представляет собой -ОН, -СНз, -ОСНз, -ОС(О)СНз или -СН2СН=СН2;
2) -С1 Р\11-Кх, где Кх представляет собой циклобутил, гидроксициклогексил, Ν-метил пиперидинил или Ν-этил пиперидинил;
3) -СН2\Ка-СКаКа-(СН2)п-Кх, где Кх представляет собой пирролидинонил, пиперидинонил, пиперазинонил, морфолинил, -С(О)(морфолинил), Ν-метил пиперазинил или метил триазолил; или
4) -П1К'-\К'-(.'К'К'-(ПМп-К'. где Кх представляет собой -ОН, -С(О)ОН, -С(О)СНз, -С(О)\КаКа, -\НС(О)СН3 или -\Н8(О)2СН3;
каждый Ка независимо представляет собой Н или -СН3;
каждый К0 независимо представляет собой Н, Р, С1, Вг, -СН3 или -ОСН3;
каждый Кс независимо представляет собой -ОСН3 или Р, или два Кс, соединенные со смежными атомами углерода, образуют -О-СН2-О-;
т имеет значение 0 или 1;
п имеет значение 0, 1 или 2;
каждый р независимо имеет значение 0 или 1;
ц имеет значение 0, 1 или 2.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения предложены соединения формулы (II),
- 5 029901
где кольцо А представляет собой
Соединения согласно данному варианту осуществления изобретения имеют структуру, представленную формулой (III)
Данный вариант осуществления изобретения включает соединения формулы (ΙΙΙΑ), в которых К представляет собой О и К2 представляет собой Кь
Данный вариант осуществления изобретения также включает соединения формулы (ΙΙΙΒ), в которых К1 представляет собой Кь и К2 представляет собой О
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения предложены соединения формулы (ΙΙΙ), в которых С) представляет собой
/—>КУ /—>КУ
—СН2 —N Л — СН2 —N О
\—и или \—/
и при этом К1, К2, Кь, Кс, Ку, Κζ, т и с] являются такими, как определено в первом аспекте изобретения. Данный вариант осуществления изобретения включает соединения формулы (ΙΙΙΑ) и соединения формулы (ΙΙΙΒ). Данный вариант осуществления изобретения также включает соединения, в которых т имеет значение 0. Кроме того, данный вариант осуществления изобретения включает соединения, в которых т имеет значение 0 и с] имеет значение 0.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения предложены соединения формулы (ΙΙΙ), в которых С) представляет собой
определено в первом аспекте изобретения. Данный вариант осуществления изобретения включает соединения, в которых т имеет значение 0. Данный вариант осуществления изобретения также включает соединения, в которых т имеет значение 0 и с] имеет значение 0.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения предложены соединения формулы (ΙΙΙ), в которых т имеет значение 0 и К1, К2, Кь, Кс и с] являются такими, как определено в первом аспекте изобретения. Данный вариант осуществления изобретения включает соединения, в которых О представляет
- 6 029901
—οη2-ν^>
собой
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения предложены соединения формулы (III), в которых т имеет значение 1 и К1, К2, Кь, Кс, и ц являются такими, как определено в первом аспекте изобретения.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения предложены соединения формулы (III), —οη2-ν'Λ^-ρυ
в которых О представляет собой 171 - Ку представляет собой -СН2ОН или -С(О)ОН, Κζ представляет собой -ОН, -СН3, -ОСН3, -ОС(О)СН3 или -СН2СН=СН2 и К1, К2, Кь, Кс, т и ц являются такими, как определено в первом аспекте изобретения. Данный вариант осуществления изобретения включает
соединения формулы II, в которых О представляет собой и Κζ представляет собой -ОН,
-СН3, -ОСН3 или -ОС(О)СН3. Данный вариант осуществления изобретения также включает соединения, в
которых р имеет значение 0 и О представляет собой
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения предложены соединения формулы (III),
/—>кУ —οη2-Ν\_
в которых О представляет собой ’ и Ку представляет собой -С(О)ОН, -СН2С(О)ОН или
-С(О^НСН2СН2ОН, и К1, К2, Кь, Кс, Ку и ц являются такими, как определено в первом аспекте изобретения. Данный вариант осуществления изобретения включает соединения, в которых Ку представляет собой -С(О)ОН.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения предложены соединения формулы (III), /—
—сн2—N }
в которых О представляет собой > Ку представляет собой -С(О)ОН или -СН2С(О)ОН и К1,
К2, Кь, Кс, Ку и с] являются такими, как определено в первом аспекте изобретения. Данный вариант осуществления изобретения включает соединения формулы III, в которых С) представляет собой
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения предложены соединения формулы (III), в которых Ку представляет собой -С(О)ОН, и О представляет собой
и К1, К2, Кь, Кс, IV, т и ц являются такими, как определено в первом аспекте изобретения.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения предложены соединения формулы (III), в которых О представляет собой
Ку представляет собой -С(О)ОН и К1, К2, Кь, Кс и ц являются такими, как определено в первом аспекте изобретения.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения предложены соединения формулы (III), в которых С) представляет собой -СН^Н-КХ; и Кх представляет собой циклобутил, гидроксициклогексил, Ν-метил пиперидинил или Ν-этил пиперидинил, и при этом К1, К2, Кь, Кс, т и ц являются такими, как определено в первом аспекте изобретения. Данный вариант осуществления изобретения включает соединения формулы (ПЛ) и соединения формулы (НВ).
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения предложены соединения формулы (III), в которых С) представляет собой -СН^Ка-СКаКа-(СН2)п-КХ, Кх представляет собой пирролидинонил, пиперидинонил, пиперазинонил, морфолинил, -С(О)(морфолинил), Ν-метил пиперазинил или метил триазолил и К1, К2, Ка, Кь, Кс, п, р и ц являются такими, как определено в первом аспекте изобретения. Данный вариант осуществления изобретения включает соединения формулы (ША) и соединения формулы (ШВ). Кроме того, данный вариант осуществления изобретения включает соединения формулы (III), в
- 7 029901
которых η имеет значение 1 или 2.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения предложены соединения формулы (III), в которых 9 представляет собой -СН2\НСН2(пирролидинонил), -СН2\НСН2СН2(пирролидинонил), -СН2\НСН2СН2СН2(пирролидинонид), -СН2\НСН2СН2(пиперидинонил). -СН2\НСН2СН2(морфолинил). -СН2\НСН2С(О)(морфолинил), -СН2\НСН2СН2(\-метил пиперазинил), -СН2\НСН2СН2(пиперазинонил) или -СН2\НСН(СНз)(метил триазолил) и К1, К2, Ка, КЬ, Кс, η, р и р являются такими, как определено в первом аспекте изобретения.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения предложены соединения формулы (III), в которых 9 представляет собой -СН2\Н-СН2-КХ, Кх представляет собой пирролидинонил и К1, К2, КЬ, Кс и р являются такими, как определено в первом аспекте изобретения. Данный вариант осуществления изобретения включает соединения, в которых р имеет значение 0.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения предложены соединения формулы (III), в которых 9 представляет собой -СН2\Ка-СКаКа-(СН2)п-КХ, Кх представляет собой пирролидинонил или пиперидинонил, η имеет значение 1 или 2 и К1, К2, Ка, Кь, Кс и р являются такими, как определено в первом аспекте изобретения. Данный вариант осуществления изобретения включает соединения, в которых р имеет значение 0.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения предложены соединения формулы (Ша), в которых 9 представляет собой -СН2\Ка-СКаКа-(СН2)п-КХ, и Кх представляет собой пирролидинонил, пиперидинонил, пиперазинонил, морфолинил, -С(О)(морфолинил), \-метил пиперазинил или метил триазолил и К1, К2, Ка, Кь, Кс, р и р являются такими, как определено в первом аспекте изобретения.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения предложены соединения формулы (ШЬ), в которых 9 представляет собой -СН2\Ка-СКаКа-(СН2)п-КХ, Кх, и Кх представляет собой пирролидинонил, пиперидинонил, пиперазинонил, морфолинил, -С(О)(морфолинил), \-метил пиперазинил или метил триазолил, и К1, К2, Ка, КЬ, Кс и р являются такими, как определено в первом аспекте изобретения.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения предложены соединения формулы (III), в которых 9 представляет собой -СНКа-\Ка-СКаКа-(СН2)п-Кх, и Кх представляет собой -ОН, -С(О)ОН, -С(О)СН3, -С(О)\КаКа, -\НС(О)СН3 или -\НЗ(О)2СН3, и К1, К2, Ка, КЬ, Кс, η и ς являются такими, как определено в первом аспекте изобретения. Данный вариант осуществления изобретения включает соединения, в которых 9 представляет собой -СН2-\Н-СН2-(СН2Д-С(О)\КаКа и η имеет значение 0 или 1. Данный вариант осуществления изобретения также включает соединения, в которых 9 представляет собой -СН2-\Ка-СКаКа-(СН2Д-Кх, Кх представляет собой -ОН, -С(О)ОН, -\НС(О)СНз или -\Н8(О)2СНз.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения предложены соединения формулы (III), в которых р представляет собой -СН2\(СНз)СН2С(О)ОН, -СН2\(СНз)СН(СНз)С(О)ОН, -СН2\НСН(СН3)С(О)ОН, -СН2\НС(СН3)2С(О)ОН, -СН2\НСН(СН3)СН2С(О)ОН,
-СН2\НСН2СН2С(О)СНз, -СН2\НСН2СН2С(О)\Н2, -СН2\НСН2С(О)\(СНз)2,
-СН2\НСН2СН2\НС(О)СНз, -СН2\НСН2СН2СН2\НС(О)СНз, -СН(СНз)\НСН2СН2\НС(О)СНз или -СН2\НСН2СН2\(СНз)8(О)2СНз и К1, К2, Ка, КЬ, Кс, η и р являются такими, как определено в первом аспекте изобретения.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения предложены соединения формулы (ШЛ), где каждый КЬ представляет собой Н. Данный вариант осуществления изобретения включает соединения формулы (ШЛ-1), имеющие следующую структуру:
где 9, Кс и р являются такими, как определено в первом аспекте изобретения.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения предложены соединения формулы (ШЛ), где К2 представляет собой Н. Данный вариант осуществления изобретения включает соединения формулы (ШЛ-2), имеющие следующую структуру:
где 9, КЬ, Кс и р являются такими, как определено в первом аспекте изобретения. Данный вариант осуществления изобретения также включает соединения формулы (ШЛ-з), имеющие следующую структуру:
- 8 029901
Примеры данного варианта осуществления изобретения включают соединения, в которых Кь представляет собой Р, С1, Вг или -СН3.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения предложены соединения формулы (ΙΙΙΑ), где К2 представляет собой Кь, имеющие структуру, представленную формулой (ΙΙΙΑ-4):
где К , К и ς являются такими, как определено в первом аспекте изобретения. Данный вариант осуществления изобретения включает соединения, в которых К2 представляет собой -ОСН3.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения предложены соединения формулы (ΙΙΙΑ), где один Кь представляет собой Н. Данный вариант осуществления изобретения включает соединения, имеющие структуру, представленную формулой (ΙΙΙΑ-5)
где ^, К2, Кь, К и ς являются такими, как определено в первом аспекте изобретения. Примеры соединений формулы (ΙΙΙΑ-5) включают соединения, в которых: 1) К2 представляет собой -ОСН3; 2) К2 представляет собой -СН3 или -ОСН3; 3) Кь представляет собой -СН3 и К2 представляет собой -СН3; 4) Кь представляет собой -ОСН3 и К2 представляет собой -ОСН3; и 5) Кь представляет собой -СН3 или -ОСН3 и К2 представляет собой -СН3 или -ОСН3.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения предложены соединения формулы (ΙΙΙΑ), где каждый К2 представляет собой Н. Соединения согласно данному варианту осуществления изобретения имеют структуру, представленную формулой (ΙΙΙΑ-6)
где ^, Кь, Кс и ς являются такими, как определено в первом аспекте изобретения. Данный вариант осуществления изобретения включает соединения, в которых каждый Кь независимо представляет собой -СН3 или -ОСН3.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения предложены соединения формулы (ΙΙΙΑ), где каждый К2 представляет собой Н. Соединения согласно данному варианту осуществления изобретения имеют структуру, представленную формулой (ΙΙΙΑ-7)
где О, К2, Кь, Кс и ς являются такими, как определено в первом аспекте изобретения. Данный вариант осуществления изобретения включает соединения, в которых каждый Кь представляет собой Вг и К2 представляет собой -ОСН3.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения предложены соединения формулы (ΙΙΙ), в которых р имеет значение 1. Данный вариант осуществления изобретения включает соединения формулы (ΙΙ-1), имеющие следующую структуру:
- 9 029901
где К1, К2 и Кь являются такими, как определено в первом аспекте изобретения.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения предложены соединения формулы (ΙΙΙΑ), в которых с] имеет значение 2 и два Кс, соединенные со смежными атомами углерода, образуют -О-СН2-О-. Данный вариант осуществления изобретения включает соединения формулы (ΙΙΙΑ-8), имеющие следующую структуру:
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения предложено соединение формулы (ΙΙΙΑ), выбранное из
(3)-1 -(2,6-диметокси-4-((2-метилбифенил-3-ил)метокси)бензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты
(1);
1-(4-((2'-фтор-2-метилбифенил-3-ил)метокси)бензил)азетидина (3);
Х-{2-[({3-бром-2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]этил}ацетамида (4);
({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)[2-метил-1-(4-метилпиперазин-1ил)пропан-2-ил]амина (5);
Ν-{2-[({2,6 -диметокси-4 -[(2 -метил-3-фенилфенил)метокси] ф енил } метил)амино] этил }-Νметилметансульфонамида (6);
1- ({3-бром-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (7);
2- [({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]-1-(морфолин-4ил)этан-1-она (8);
({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)[2-(4-метилпиперазин-1ил)этил]амина (9);
1-{2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]этил}пиперидин-2она (10);
1-{3-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]пропил}пирролидин-2-она (11);
4-{2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]этил}пиперазин-2она (12);
({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)[2-(морфолин-4-ил)этил]амина
(13);
1-({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (14);
^({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)-1-этилпиперидин-3-амина
(16);
1-{2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]этил}пирролидин-2она (17);
(23,4К)-4-(ацетилокси)-1-({3-метил-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)пирролидин2-карбоновой кислоты (18);
^(2-гидроксиэтил)-1-({3-метил-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)пиперидин-4карбоксамида (19);
({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)[1-(5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3ил)этил]амина (20);
^{2-[({3-бром-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]этил}ацетамида (21); (23,4К)-1-({3-хлор-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)-4-метоксипирролидин-2карбоновой кислоты (22);
^{3-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]пропил}ацетамида
(23);
(1К,2К)-2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]циклогексан-1ол (24);
- 10 029901
Ы-({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)-1-метилпиперидин-3-амина
(25);
(2§)-1-({2-метокси-3-метил-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси]фенил}метил)пиперидин-2карбоновой кислоты (26);
(2§)-1-({3 -метил-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)-2-(проп-2-ен-1 -ил)пирролидин2-карбоновой кислоты (27);
3- [({3 -бром-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил} метил)амино] пропанамида (28);
4- ({3-хлор-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)морфолин-3-карбоновой кислоты (30);
3-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]бутановой кислоты
(31) ;
1- ({3 -хлор-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты
(32) ;
(2К)-1 -({3 -хлор-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (33);
(2§)-1-({3-хлор-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты
(34);
2- [({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]-Н,Ыдиметилацетамида (35);
Ы-{2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]этил}ацетамида
(36) ;
1-({2-метокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты
(37) ;
(2§,4К)-4-метокси-1-({3 -метил-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)пирролидин-2карбоновой кислоты (39);
1-({2,6-диметил-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (40);
1- ({3-метил-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)азепан-2-карбоновой кислоты (41);
2- [1-({3 -метил-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)пиперидин-2-ил]уксусной кислоты
(42) ;
1- {3-[({3 -метил-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)амино]пропил}пирролидин-2-она
(43) ;
Ы-{2-[(1-{3-хлор-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}этил)амино]этил}ацетамида (44);
2- [({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)(метил)амино]уксусной кислоты (45);
3- [({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]пропанамида (46); (2§)-2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]пропановой кислоты (47);
1-({3 -фтор-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты
(49);
(2К,4К)-4-гидрокси-1-({3 -метил-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)пирролидин-2карбоновой кислоты (50);
(2К,4§)-4-гидрокси-1-({3 -метил-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)пирролидин-2карбоновой кислоты (51);
1-({3 -метил-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты
(52) ;
1-({3 -метил-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты
(53) ;
(3К)-1-({3 -метил-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты (54);
(2К,4К)-4-метил-1-({3 -метил-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)пирролидин-2карбоновой кислоты (55);
(2§)-1-({3-метил-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (56);
1-({3 -метил-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты
(57);
(2К)-1 -({3 -метил-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (58);
1- ({3 -метил-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3 карбоновой кислоты (63);
2- [({3 -хлор-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)амино] -2-метилпропановой кислоты
(64);
Ы-{2-[({3-хлор-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]этил}ацетамида (65);
- 11 029901
1-({3 -бром-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)азетидина (66); Ы-{2-[({2-метокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]этил}ацетамида (67); Ы-({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)циклобутанамина (68); Ы-{2-[({2,6-диметил-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]этил}ацетамида (69); Ы-{2-[(1-{3-метил-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}этил)амино]этил}ацетамида (70); (28)-1-({3-метил-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)иирролидин-2-карбоновой кислоты (71);
1-({3 -метил-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)иирролидин-2-карбоновой кислоты
(72) ;
(1К,2К)-2-[({3-метил-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]циклогексан-1-ола
(73) ;
1-({4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)иииеридин-2-карбоновой кислоты (74);
(2К)-1 -({3 -метил-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)иирролидин-2-карбоновой кислоты (75);
5-{[({3-метил-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]метил}иирролидин-2-она
(76);
(28)-2-[({3-хлор-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]ироиановой кислоты (77); (2К)-2-[({3-хлор-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]ироиановой кислоты (78); Ы-{2-[({3-фтор-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]этил}ацетамида (79); (28)-2-[({2-метокси-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)амино]ироиановой кислоты
(80);
3-[({2-метокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]ироианамида (82);
1- ({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)азетидина (83);
3-[({3-метил-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]бутановой кислоты (84); (2К)-2-[метил({3-метил-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]ироиановой кислоты (85);
3-[({2,6-диметил-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]ироианамида (86); Ы-{2-[({3-метил-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]этил}ацетамида (87); Ы-{2-[({4-метил-3-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]этил}ацетамида (88); (28)-1-({3-метил-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)азетидин-2-карбоновой кислоты
(90);
5-{[({4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]метил}иирролидин-2-она (91); 5-{[({4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]метил}иирролидин-2-она (92); (28)-2-[({3-метил-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]ироиановой кислоты
(93);
2- [метил({3-метил-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]уксусной кислоты (94);
3- [({3-метил-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]ироианамида (95); (2К)-2-[({3-метил-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]ироиановой кислоты
(96);
1-({3 -хлор-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)азетидина (97); 1-({2-метокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)азетидина (98);
1-({3 -метил-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)азетидина (99);
1- ({3 -метил-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)азетидина (100);
2- [({3 -метил-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)амино]этан-1 -ола (102); 2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]этан-1-ола (103); (28)-2-[({3-бром-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]ироиановой кислоты
(104);
(2К)-2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]ироиановой кислоты (105);
(2К)-2-{[(2,6-диметокси-4-{[3-(3-метоксифенил)-2-метилфенил]метокси}фенил)метил]амино}ироиановой кислоты (106);
(2К)-2-{[(4-{[3-(3-фтор-5-метоксифенил)-2-метилфенил]метокси}-2,6-диметоксифенил)метил]амино}ироиановой кислоты (107);
(2К)-2-{ [(4-{[3-(2Н-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-метилфенил]метокси}-2,6-диметоксифенил)метил]амино}ироиановой кислоты (108);
и соль указанного соединения.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения иредложено соединение формулы (IIIВ), выбранное из
2- [метил({3-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)амино]уксусной кислоты (15);
3- [({3-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]ироианамида (29);
1 -({3-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)азетидина (3 8);
1 -({3-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)иииеридин-2-карбоновой кислоты (48);
- 12 029901
(28)-1-({4-метил-3-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (59);
1-{3-[({3-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]пропил}пирролидин-2-она (60); (28)-2-[({3-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]пропановой кислоты (81); [(28)-1-({3 -метил-4-[(2-метил-3 - фенилфенил)метокси] фенил } метил)пирролидин-2-ил] метанола
(89);
и соль указанного соединения.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения предложены соединения формулы (II),
где кольцо А представляет собой 14 или ' 'μ > где К4, Кь, Кс, р и ς являются такими, как определено в первом аспекте изобретения. Данный вариант осуществления изобретения включает соединения формулы (ΙΥΑ), в которых кольцо А представляет собой
Данный вариант осуществления изобретения также включает соединения формулы (1УБ), в котоΛ
рых кольцо А представляет собой
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения предложены соединения формулы (1УА) и формула (1УБ), в которых ς имеет значение 0.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения предложены соединения формулы (1УА) и формула (ΐνΒ), в которых р имеет значение 0.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения предложены соединения формулы (ΐνΑ) и формула (ΐνΒ), в которых р имеет значение 0 и ς имеет значение 0.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения предложено соединение, выбранное из К-[2-({5-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил} амино)этил]ацетамида (61); К-[2-({6-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}амино)этил]ацетамида (62); и соль указанного соединения.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения предложены соединения формулы (II),
где кольцо А представляет собой ’ где К3, Кь, Кс и р являются такими, как определено в
первом аспекте изобретения. Соединения согласно данному варианту осуществления изобретения имеют структуру, представленную формулой (V)
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения предложены соединения формулы (ν), в которых ς имеет значение 0.
- 13 029901
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения предложены соединения формулы (V), в которых р имеет значение 0.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения предложены соединения формулы (V), в которых р имеет значение 0 и с| имеет значение 0.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения предложено соединение, выбранное из 2-(6-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)уксусной кислоты (2); 6[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (101); и соль указанного соединения.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения предложено соединение, выбранное из иллюстративных примеров в объеме первого аспекта изобретения, и соли указанного соединения.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения предложено соединение, выбранное из любой подгруппы соединений в объеме любого из вышеупомянутых вариантов осуществления изобретения.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения предложена композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений согласно настоящему изобретению или их солей.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений согласно настоящему изобретению или их солей.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений согласно настоящему изобретению или их солей.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения предложен способ получения соединения согласно настоящему изобретению или его солей.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения предложено промежуточное соединение для получения соединения согласно настоящему изобретению или его солей.
Могут быть предложены другие конкретные варианты осуществления настоящего изобретения без отступления от сущности или основных признаков изобретения. Данное изобретение включает все комбинации аспектов и/или вариантов осуществления изобретения, изложенных в данном описании. Подразумевается, что все без исключения варианты осуществления настоящего изобретения могут быть комбинированы с любым другим вариантом или любыми другими вариантами осуществления изобретения и данные комбинации образуют дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения. Также подразумевается, что каждый отдельный элемент вариантов осуществления настоящего изобретения может быть комбинирован со всеми без исключения другими элементами любого варианта осуществления изобретения и данные комбинации образуют дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения.
Отличительные признаки и преимущества данного изобретения будут более понятны среднему специалисту в данной области техники из следующего далее подробного описания изобретения. Необходимо принимать во внимание, что некоторые отличительные признаки изобретения, которые для ясности описаны в данной заявке в контексте отдельных вариантов осуществления изобретения, также могут быть объединены в одном варианте осуществления изобретения. И наоборот, несколько отличительных признаков изобретения, которые, для краткости, описаны в контексте одного варианта осуществления изобретения, также могут быть объединены в субкомбинации признаков изобретения. Подразумевается, что типичные или предпочтительные варианты осуществления изобретения, описанные в данной заявке, являются иллюстративными и не ограничивают объем настоящего изобретения.
Если не указано иное, в контексте данного описания форма единственного числа также может включать форму множественного числа. Например, формы единственного числа существительных могут включать соответствующие формы множественного числа существительных.
В контексте данного описания фраза "соединение(я) или его/их соли" относится по меньшей мере к одному соединению, по меньшей мере к одной соли данных соединений или к их комбинации. Например, фраза "соединения формулы (I) или их соли" включает соединение формулы (I), два соединения формулы (I), соль соединения формулы (I), соединение формулы (I) и одну или более чем одну соль соединения формулы (I) и две или более соли соединения формулы (I).
Если не указано иное, подразумевается, что любой атом с ненасыщенными валентностями имеет атомы водорода в количестве, достаточном для насыщения данных валентностей.
Далее приведены определения различных терминов, используемых для описания настоящего изобретения. Данные определения распространяются на термины всюду, где термины встречаются в описании изобретения (если в конкретных случаях определения терминов не содержат иных ограничений) индивидуально или в составе более распространенной группы. Определения, приведенные в данном описании, имеют преимущественное значение над определениями, приведенными в любом патенте, заявке на патент и/или публикации заявки на патент, включенными в настоящую заявку посредством ссылки.
Везде в описании изобретения специалист в данной области техники может выбрать группы и за- 14 029901
местители у данных групп таким образом, чтобы получить стабильные группировки и соединения.
В контексте данного описания фраза "фармацевтически приемлемый" относится к соединениям, веществам, композициям и/или лекарственным формам, которые по результатам медицинской оценки являются подходящими для использования в контакте с тканями человека и животного, не оказывают чрезмерного токсического действия, не вызывают раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, и соответствуют разумному соотношению польза/риск.
Соединения формулы (Ι) могут образовывать соли, которые также включены в объем настоящего изобретения. Если не указано иное, подразумевается, что ссылка на соединение согласно настоящему изобретению включает ссылку на одну или более чем одну соль указанного соединения. Термин "соль(и)" относится к кислым и/или основным солям, образованным с неорганическими и/или органическими кислотами и основаниями. Кроме того, термин "соль(и)" может включать цвиттер-ионы (внутренние соли), например, когда соединение формулы (Ι) содержит как основную группировку, такую как амин или пиридиновое или имидазольное кольцо, так и кислотную группировку, такую как карбоновая кислота. Предпочтительными солями являются фармацевтически приемлемые (т.е. нетоксичные, физиологически приемлемые) соли, такие как, например, приемлемые соли металлов и аминные соли, в которых катион не оказывает значительного действия на токсичность или биологическую активность соли. Однако другие соли также могут быть использованы, например, на стадиях выделения или очистки в процессе получения соединения, и, соответственно, такие соли включены в объем настоящего изобретения. Соли соединений формулы (Ι) могут быть получены, например, в результате взаимодействия соединения формулы (Ι) с кислотой или основанием, взятыми, например, в эквивалентом количестве, в такой среде, где соль выпадает в осадок, или в водной среде и последующей лиофилизации.
Типичные соли присоединения кислот включают ацетаты (такие как ацетаты, образованные с уксусной кислотой или тригалогенуксусной кислотой, например, трифторуксусной кислотой), адипаты, альгинаты, аскорбаты, аспартаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, циклопентанпропионаты, диглюконаты, додецилсульфаты, этансульфонаты, фумараты, глюкогептаноаты, глицерофосфаты, полусульфаты, гептаноаты, гексаноаты, гидрохлориды (образованные с соляной кислотой), гидробромиды (образованные с бромистым водородом), гидроиодиды, малеаты (образованные с малеиновой кислотой), 2-гидроксиэтансульфонаты, лактаты, метансульфонаты (образованные с метансульфоновой кислотой), 2-нафталинсульфонаты, никотинаты, нитраты, оксалаты, пектинаты, персульфаты, 3-фенилпропионаты, фосфаты, пикраты, пивалаты, пропионаты, салицилаты, сукцинаты, сульфаты (такие как сульфаты, образованные с серной кислотой), сульфонаты (такие как сульфонаты, упомянутые в данном описании), тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты, такие как тозилаты, ундеканоаты и тому подобное.
Типичные основные соли включают аммониевые соли, соли щелочных металлов, такие как натриевые, литиевые и калиевые соли; соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния; соли бария, цинка и алюминия; соли, образованные с органическими основаниями (например, с органическими аминами), такими как триалкиламины, такие как триэтиламин, прокаин, дибензиламин, Νбензил-[3-фенетиламин, 1-эфенамин, Ν,Ν-дибензилэтилен-диамин, дегидроабиэтиламин, Νэтилпиперидин, бензиламин, дициклогексиламин или похожие фармацевтически приемлемые амины, и соли, образованные с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и тому подобное. Основные азотсодержащие группы могут быть кватернизированы такими агентами, как низшие алкилгалогениды (например, метил, этил, пропил и бутил хлориды, бромиды и иодиды), диалкилсульфаты (например, диметил, диэтил, дибутил и диамил сульфаты), длинноцепочечные галогениды (например, децил, лаурил, миристил и стеарил хлориды, бромиды и иодиды), аралкилгалогениды (например, бензил и фенетил бромиды) и другие. Предпочтительные соли включают моногидрохлоридные, водородсульфатные, метансульфонатные, фосфатные или нитратные соли.
Соединения формулы (Ι) могут быть получены в виде аморфных твердых веществ или кристаллических твердых веществ. Для получения соединений формулы (Ι) в виде твердого вещества может быть использована лиофилизация.
Также следует понимать, что сольваты (например, гидраты) соединений формулы (Ι) также включены в объем настоящего изобретения. Термин "сольват" означает физическую ассоциацию соединения формулы (Ι) с одной или более чем одной молекулой растворителя, органического или неорганического. Данная физическая ассоциация возникает, например, вследствие водородных связей. В некоторых случаях сольват может быть выделен, например когда одна или более чем одна молекула растворителя включена в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Термин "сольват" включает как жидкофазные сольваты, так и кристаллосольваты. Типичные сольваты включают гидраты, этанолаты, метанолаты, изопропанолаты, сольваты с ацетонитрилом и сольваты с этилацетатом. Методики сольватации хорошо известны в данной области техники.
Различные формы пролекарств хорошо известны в данной области техники и описаны в следующих публикациях:
а) Тйе Ртасйсе о£ МеШсша1 СЬет181ту, СатШе С. ХУепшнИ с1 а1., СИ 31 (Асабетю Рге88, 1996);
б) ЭеДдп о£ Ртобтидк, ебйеб Ьу Н. Випбдаагб, (Екеу1ет, 1985);
- 15 029901
в) А ТехФоок о£ Игид Ие81дп апб Осус1ортсп1. Р. Ктодкдаагб-Ьаткоп апб Н. Випбдаагб, еЙ8. СИ 5, рд§ 113-191 (Натоооб Асабетк РиЬЙ8Йег8, 1991); и
г) Нуйго1у818 ίη Игид апб Ргобгид МекЬоНкт, Вегпагб Те§1а апб 1оасЫт М. Мауег, (\УПеу-УСН. 2003).
Кроме того, соединения формулы (I) после их получения могут быть выделены и очищены с целью получения композиции, содержащей 99% (по массе) или более соединения формулы (I) ("по существу чистое" соединение), которую затем используют как есть или используют для получения препарата таким образом, как описано в данной заявке. Подразумевается, что такие "по существу чистые" соединения формулы (I) также включены в объем настоящего изобретения.
Фразы "стабильное соединение" и "стабильная структура" относятся к соединению, которое является достаточно устойчивым, чтобы выдержать методики выделения из реакционной смеси до пригодной степени чистоты и методики изготовления препарата, содержащего соединение в качестве эффективного терапевтического агента. Настоящее изобретение включает стабильные соединения.
Подразумевается, что фраза "терапевтически эффективное количество" включает количество одного соединения согласно настоящему изобретению, или количество комбинации соединений согласно настоящему изобретению, или количество соединения согласно настоящему изобретению в комбинации с другими активными ингредиентами, эффективные для осуществления ингибирования рецептора ΡΌ-1 или эффективные для лечения или предупреждения рака или хронической инфекции, такой как гепатит В и гепатит С.
В контексте данного описания термины "лечить" или "лечение" относятся к лечению болезненного состояния у млекопитающего, в особенности у человека, и включают: а) предупреждение появления болезненного состояния у млекопитающего, в частности, когда такое млекопитающее предрасположено к развитию болезненного состояния, но болезненное состояния еще не диагностировано как имеющееся; б) ингибирование болезненного состояния, т.е. остановку его развития; и/или в) облегчение болезненного состояния, т.е. регрессию болезненного состояния.
Подразумевается, что соединения согласно настоящему изобретению включают все изотопы атомов, присутствующих в данных соединениях. Изотопы включают атомы, имеющие одинаковый атомный номер, но разные массовые числа. В качестве типичного неограничивающего примера можно привести изотопы водорода, которые включают дейтерий (Ό) и тритий (Т). Изотопы углерода включают 13С и 14С. Соединения согласно настоящему изобретению, меченые изотопами, обычно могут быть получены с помощью стандартных методик, известных специалистам в данной области техники, или с помощью методик, аналогичных методикам, приведенным в данном описании, с использованием подходящего меченого изотопом реагента вместо немеченого реагента, используемого в другом случае. Например, метил (СН3) также включает дейтерированные метильные группы, такие как -СИ3.
Соединения формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемые соли могут быть введены любым путем, подходящим для лечения данного состояния, выбор пути введения может зависеть от необходимости проведения таргетной терапии или от количества соединения формулы (I), которое должно быть доставлено. Данное изобретение также включает класс фармацевтических композиций, содержащих соединение формулы (I), и/или его фармацевтически приемлемые соли, и один или более чем один нетоксичный, фармацевтически приемлемый носитель, и/или разбавитель, и/или адъювант (в данном описании совместно именуемые "носитель"), и, при желании, другие активные ингредиенты. Соединения формулы (I) могут быть введены любым подходящим путем, предпочтительно в форме фармацевтической композиции, адаптированной для такого пути, и в дозе, эффективной для планируемого лечения. Соединения и композиции согласно настоящему изобретению могут быть введены, например, перорально, через слизистую оболочку или парентерально, в том числе интраваскулярно, внутривенно, интраперитонеально, подкожно, внутримышечно и интрастернально, с использованием препаратов в стандартной лекарственной форме, содержащих стандартные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители. Например, фармацевтический носитель может содержать смесь маннита или лактозы и микрокристаллической целлюлозы. Данная смесь может содержать дополнительные компоненты, такие как смазывающий агент, например стеарат магния, и разрыхляющий агент, такой как кросповидон. Смесь, содержащая носитель, может быть использована для наполнения желатиновых капсул или может быть спрессована в виде таблетки. Фармацевтическая композиция может быть введена, например, в виде пероральной лекарственной формы или путем инфузии.
Фармацевтическая композиция, предназначенная для перорального введения, может находиться в форме, например, таблетки, капсулы, жидкой капсулы, суспензии или жидкости. Предпочтительно данная фармацевтическая композиция представлена в виде стандартной лекарственной формы, содержащей определенное количество активного ингредиента. Например, фармацевтическая композиция может быть представлена в виде таблетки или капсулы, содержащих количество активного ингредиента в диапазоне от приблизительно 0,1 до 1000 мг, предпочтительно от приблизительно 0,25 до 250 мг и более предпочтительно от приблизительно 0,5 до 100 мг. Подходящая суточная доза для человека или другого млекопитающего может варьировать в широких пределах, в зависимости от состояния пациента и других факторов, но, может быть определена с использованием стандартных методик.
- 16 029901
Любая фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть доставлена, например, перорально посредством любых приемлемых и подходящих пероральных препаратов. Типичные пероральные препараты включают, например, таблетки, пастилки, лепешки, водные и масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые и мягкие капсулы, жидкие капсулы, сиропы и эликсиры, но не ограничены ими. Фармацевтические композиции, предназначенные для перорального введения, могут быть получены с использованием любых методик, известных в области изготовления фармацевтических композиций, предназначенных для перорального введения. Для получения фармацевтических препаратов, приятных на вкус и вид, в фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению может быть включен по меньшей мере один агент, выбранный из подслащивающих агентов, корригентов, окрашивающих агентов, агентов, уменьшающих раздражение слизистой оболочки, антиоксидантов и консервантов.
Таблетка может быть получена, например, путем смешивания по меньшей мере одного соединения формулы (I), и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, с по меньшей мере одним нетоксичным фармацевтически приемлемым эксципиентом, подходящим для изготовления таблеток. Типичные эксципиенты включают, например, инертные разбавители, такие как, например, карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция и фосфат натрия; гранулирующие и разрыхляющие агенты, такие как, например, микрокристаллическая целлюлоза, кроскармелоза натрия, кукурузный крахмал и альгиновая кислота; связующие агенты, такие как, например, крахмал, желатин, поливинил-пирролидон и гуммиарабик; и смазывающие агенты, такие как, например, стеарат магния, стеариновая кислота и тальк, но не ограничены ими. Кроме того, таблетка может не иметь покрытия или может иметь покрытие, нанесенное с использованием известных методик, чтобы скрыть неприятный вкус неприятного на вкус лекарства или замедлить растворение и абсорбцию активного ингредиента в желудочно-кишечном тракте и тем самым пролонгировать действие активного ингредиента. Типичные водорастворимые вещества, маскирующие вкус, включают гидроксипропил-метилцеллюлозу и гидроксипропил-целлюлозу, но не ограничены ими. Типичные замедляющие вещества включают этилцеллюлозу и ацетат-бутират целлюлозы, но не ограничены ими.
Твердые желатиновые капсулы могут быть получены, например, путем смешивания по меньшей мере одного соединения формулы (I), и/или по меньшей мере одной соли указанного соединения, с по меньшей мере одним инертным твердым разбавителем, таким как, например, карбонат кальция, фосфат кальция и каолин.
Мягкие желатиновые капсулы могут быть получены, например, путем смешивания по меньшей мере одного соединения формулы (I), и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, с по меньшей мере одним водорастворимым носителем, таким как, например, полиэтиленгликоль, и по меньшей мере одной масляной средой, такой как, например, арахисовое масло, вазелиновое масло и оливковое масло.
Водная суспензия может быть получена, например, путем смешивания по меньшей мере одного соединения формулы (I), и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, с по меньшей мере одним эксципиентом, подходящим для изготовления водной суспензии. Типичные эксципиенты, подходящие для изготовления водной суспензии, включают, без ограничения, например, суспендирующие агенты, такие как, например, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлоза, гидроксипропилметил-целлюлоза, альгинат натрия, альгиновая кислота, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и гуммиарабик; диспергирующие или увлажняющие агенты, такие как, например, природные фосфатиды, например лецитин; продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, такие как, например, полиоксиэтилен стеарат; продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, такие как, например гептадекаэтилен-оксицетанол; продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами, образованными жирными кислотами и гекситом, такие как, например, полиоксиэтилен сорбит моноолеат; и продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами, образованными жирными кислотами и ангидридами гексита, такие как, например, полиэтилен сорбитан моноолеат. Водная суспензия также может содержать по меньшей мере один консервант, такой как, например, парагидроксибензойной кислоты этиловый и н-пропиловый эфир; по меньшей мере один окрашивающий агент; по меньшей мере один корригент и/или по меньшей мере один подслащивающий агент, включая, без ограничения, например, сахарозу, сахарин и аспартам.
Масляные суспензии могут быть получены, например, путем суспендирования по меньшей мере одного соединения формулы (I), и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, в растительном масле, таком как, например, арахисовое масло, оливковое масло, кунжутное масло и кокосовое масло, или в минеральном масле, таком как, например, вазелиновое масло. Масляная суспензия также может содержать по меньшей мере один загуститель, такой как, например, пчелиный воск, твердый парафин и цетиловый спирт. Для получения масляной суспензии, приятной на вкус, в масляную суспензию может быть добавлен по меньшей мере один из описанных выше подслащивающих агентов и/или по меньшей мере один корригент. Масляная суспензия дополнительно может содержать по меньшей мере один консервант, включая, без ограничения, например, антиоксидант, такой как, например, бутилированный гидроксианизол и альфа-токоферол.
- 17 029901
Диспергируемые порошки и гранулы могут быть получены, например, путем смешивания по меньшей мере одного соединения формулы (I), и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, с по меньшей мере одним диспергирующим и/или увлажняющим агентом, по меньшей мере одним суспендирующим агентом и/или по меньшей мере одним консервантом. Подходящие диспергирующие агенты, увлажняющие агенты и суспендирующие агенты уже описаны выше. Типичные консерванты включают, например, антиоксиданты, например аскорбиновую кислоту, но не ограничены ими. Кроме того, диспергируемые порошки и гранулы также могут содержать по меньшей мере один эксципиент, включая, без ограничения, например, подслащивающие агенты, корригенты и окрашивающие агенты.
Эмульсия, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы (I), и/или по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, может быть получена, например, в виде эмульсии типа "масло в воде". Масляная фаза эмульсий, содержащих соединения формулы (I), может быть составлена из известных ингредиентов с использованием известных методик. Масляная фаза может представлять собой, без ограничения, например, растительное масло, такое как, например, оливковое масло и арахисовое масло; минеральное масло, такое как, например, вазелиновое масло; и смеси указанных масел. Масляная фаза может содержать только эмульгатор, масляная фаза также может содержать смесь по меньшей мере одного эмульгатора с жировым или масляным компонентом или одновременно с жировым и масляным компонентом. Подходящие эмульгирующие агенты включают, без ограничения, например, природные фосфатиды, например лецитин соевых бобов; эфиры или неполные эфиры, образованные жирными кислотами и ангидридами гексита, такие как, например, сорбитан моноолеат; и продукты конденсации неполных сложных эфиров с этиленоксидом, такие как, например, полиоксиэтилен сорбитан моноолеат. Предпочтительно, когда гидрофильный эмульгатор включен вместе с липофильным эмульгатором, который действует в качестве стабилизатора. Также предпочтительно, когда эмульсия включает как масляный, так и жировой компонент. Эмульгатор(ы) вместе со стабилизатором(ами), или без него/них, составляют так называемый эмульгирующий воск, и данный воск вместе с масляным и жировым компонентом составляют так называемую эмульгирующую мазевую основу, которая образует масляную дисперсную фазу препаратов в форме крема. Эмульсия также может содержать подслащивающий агент, корригент, консервант и/или антиоксидант. Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсии, подходящие для использования в препарате согласно настоящему изобретению, включают Твин 60, 8рап 80, цетостеариловый спирт, миристиловый спирт, моностеарат глицерина, лаурилсульфат натрия, дистеарат глицерина, одни или с воском, или другие вещества, хорошо известные в данной области техники.
Соединения формулы (I), и/или по меньшей мере одна фармацевтически приемлемая соль указанных соединений, также могут быть введены, например, внутривенно, подкожно и/или внутримышечно с помощью любой фармацевтически приемлемой и подходящей инъекционной формы. Типичные инъекционные формы включают, без ограничения, например, стерильные водные растворы, содержащие приемлемые носители и растворители, такие как, например, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия; стерильные микроэмульсии типа масло в воде, и водные или масляные суспензии.
Препараты для парентерального введения могут находиться в форме водных или неводных изотонических стерильных инъекционных растворов или суспензий. Данные растворы и суспензии могут быть получены из стерильных порошков или гранул с использованием одного или более чем одного носителя или разбавителя, используемых в препаратах для перорального введения, или с использованием других подходящих диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть растворены в воде, полиэтиленгликоле, пропиленгликоле, этаноле, кукурузном масле, хлопковом масле, арахисовом масле, кунжутном масле, бензиловом спирте, хлориде натрия, трагакантовой камеди и/или различных буферных агентах. Другие адъюванты и методики введения хорошо известны в фармацевтике. Активный ингредиент также может быть введен путем инъекции в виде композиции с подходящими носителями, включая физиологический раствор, декстрозу или воду, или с циклодекстрином (а именно СарЙ8о1), веществами, пригодными для солюбилизации в системе сорастворителей (а именно пропиленгликолем) или веществами, пригодными для мицеллярной солюбилизации (а именно Твином 80).
Стерильный инъекционный препарат также может представлять собой стерильный инъекционный раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например раствор в 1,3-бутандиоле. В качестве приемлемых носителей и растворителей могут быть использованы вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют стерильные нелетучие масла. Для этой цели может быть использовано любое нейтральное нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, для получения инъекционных препаратов используют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Стерильная инъекционная микроэмульсия типа масло в воде может быть получена, например, путем 1) растворения по меньшей мере одного соединения формулы (I) в масляной фазе, такой как, например, смесь соевого масла и лецитина; 2) смешивания масляной фазы, содержащей соединение формулы (I), со смесью воды и глицерина; и 3) перемешивания данной смеси с получением микроэмульсии.
- 18 029901
Стерильная водная или масляная суспензия может быть получена в соответствии с методиками, известными в данной области техники. Например, стерильный водный раствор или суспензия могут быть получены с использованием нетоксичного парентерально приемлемого разбавителя или растворителя, таких как, например, 1,3-бутандиол; и стерильная масляная суспензия может быть получена с использованием стерильного нетоксичного приемлемого растворителя или стерильной нетоксичной приемлемой суспендирующей среды, таких как, например, стерильные нелетучие масла, например синтетические моно- или диглицериды, и жирные кислоты, такие как, например, олеиновая кислота.
Фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению, включают, без ограничения, ионообменные вещества, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, самоэмульгирующиеся системы доставки лекарств (δΕΌΌδ), такие как ά-альфа-токоферол полиэтиленгликоль 1000 сукцинат, поверхностно-активные вещества, используемые в фармацевтических лекарственных формах, такие как Твины, полиэтоксилированное касторовое масло, такое как поверхностно-активное вещество СКЕМОРНОК (ΒΑ8Ε), или другие похожие полимерные матриксы для доставки, белки сыворотки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, смеси неполных эфиров глицерина с насыщенными жирными кислотами растительного происхождения, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, гидроортофосфат натрия, гидроортофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный кремнезем, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, полиакрилаты, воски, полиэтилен-полиоксипропилен-блок-полимеры, полиэтиленгликоль и ланолин. Кроме того, для улучшения доставки соединений, соответствующих структурным формулам, описанным в настоящей заявке, могут быть успешно использованы циклодекстрины, такие как альфа-, бета- и гамма-циклодекстрин, или их химически модифицированные производные, такие как гидроксиалкилциклодекстрины, включая 2- и 3-гидроксипропил-циклодекстрины, или другие солюбилизированные производные.
Фармацевтически активные соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы, в соответствии со стандартными фармацевтическими методиками, для получения лекарственных агентов, предназначенных для введения пациентам, включая человека и других млекопитающих. Данные фармацевтические композиции могут быть подвергнуты стандартным технологическим операциям, используемым в фармацевтической области, таким как стерилизация, и/или могут содержать стандартные адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, буферные агенты и так далее. Дополнительно на таблетки и пилюли могут быть нанесены кишечно-растворимые покрытия. Такие композиции также могут содержать адъюванты, например увлажняющие агенты, подслащивающие агенты, корригенты и ароматизирующие агенты.
Количества вводимых соединений и режим введения, которые используют для лечения болезненного состояния соединениями и/или композициями согласно настоящему изобретению, зависят от ряда факторов, включая возраст, массу, пол, состояние здоровья субъекта, тип заболевания, тяжесть заболевания, путь и частоту введения и конкретно используемое соединение. Соответственно, режим введения может широко варьировать, но может быть определен в рабочем порядке с использованием стандартных методик. Подходящая суточная доза может составлять от приблизительно 0,001 до 100 мг/кг массы тела, предпочтительно от приблизительно 0,0025 до приблизительно 50 мг/кг массы тела и наиболее предпочтительно от приблизительно 0,005 до 10 мг/кг массы тела. Суточная доза может быть введена в виде 1-4 дробных доз в сутки. Другие режимы введения включают одну дозу в неделю и одну дозу каждые два дня.
Для терапевтических целей активные соединения согласно настоящему изобретению обычно используют в комбинации с одним или более чем одним адъювантом, подходящим для указанного пути введения. Соединения, предназначенные для перорального введения, могут быть смешаны с лактозой, сахарозой, крахмальным порошком, эфирами целлюлозы с алкановыми кислотами, алкиловыми эфирами целлюлозы, тальком, стеариновой кислотой, стеаратом магния, оксидом магния, натриевой и кальциевой солями фосфорной и серной кислот, желатином, аравийской камедью, альгинатом натрия, поливинилпирролидоном и/или поливиниловым спиртом и затем таблетированы или инкапсулированы для удобства введения. Такие капсулы или таблетки могут содержать препарат контролируемого высвобождения в виде дисперсии активного соединения в гидроксипропилметилцеллюлозе.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат по меньшей мере одно соединение формулы (Ι), и/или по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, и необязательно дополнительный агент, выбранный из любого фармацевтически приемлемого носителя, адъюванта и наполнителя. Альтернативные композиции согласно настоящему изобретению содержат соединение формулы (Ι), описанное в данной заявке, или пролекарство указанного соединения, и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель.
Соединения согласно настоящему изобретению ингибируют белок-белковое взаимодействие ΡΌ1/ΡΌΕ-1, приводящее к блокаде рецептора ΡΌ-1. Данная блокада рецептора ΡΌ-1 может повышать иммунный ответ на раковые клетки и инфекционные заболевания у млекопитающих, включая человека.
- 19 029901
Один из аспектов настоящего изобретения относится к лечению субъекта ίη νίνο с использованием соединения формулы (I), или соли указанного соединения, которое дает в качестве результата ингибирование роста раковых опухолей. Соединение формулы (I), или соль указанного соединения, можно применять для ингибирования роста раковых опухолей в виде однокомпонентной схемы лечения. Альтернативно соединение формулы (I), или соль указанного соединения, можно применять совместно с другими иммуногенными агентами или стандартными методиками лечения рака, как описано ниже.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения предложен способ ингибирования роста опухолевых клеток у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), или соли указанного соединения.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения предложен способ лечения рака, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), или соли указанного соединения. Примеры рака включают виды рака, рост которых может быть ингибирован путем применения соединений согласно настоящему изобретению, и включают виды рака, обычно поддающиеся лечению с использованием иммунотерапии. Неограничивающие примеры рака, предпочтительного для лечения соединениями согласно настоящему изобретению, включают меланому (например, метастатическую злокачественную меланому), рак почки (например, светлоклеточную карциному), рак предстательной железы (например, гормонорезистентную аденокарциному предстательной железы), рак молочной железы, рак толстой кишки и рак легкого (например, немелкоклеточный рак легкого). Кроме того, данное изобретение включает рефрактерные или рецидивирующие злокачественные новообразования, рост которых может быть ингибирован путем применения соединений согласно настоящему изобретению.
Примеры других видов рака, которые можно лечить путем применения способов согласно настоящему изобретению, включают злокачественные новообразования костей, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы или шеи, злокачественную меланому кожи или внутриглазную злокачественную меланому, рак матки, рак яичника, рак прямой кишки, рак анальной области, рак желудка, тестикулярный рак, рак матки, карциному фаллопиевых труб, карциному эндометрия, карциному шейки матки, карциному влагалища, карциному вульвы, болезнь Ходжкина, неходжкинскую лимфому, рак пищевода, рак тонкого кишечника, рак эндокринной системы, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак надпочечника, саркому мягкой ткани, рак уретры, рак пениса, хронические или острые лейкозы, включая острый миелоидныи лейкоз, хронический миелоидныи лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, солидные опухоли у детей, лимфоцитарную лимфому, рак мочевого пузыря, рак почки или уретры, карциному почечных лоханок, новообразование центральной нервной системы (ЦНС), первичную лимфому ЦНС, ангиогенез опухоли, опухоль спинного мозга, глиому мозгового ствола, аденому гипофиза, саркому Капоши, эпидермоидный рак, плоскоклеточный рак, Тклеточную лимфому, рак, индуцированный факторами внешней среды, включая рак, индуцированный асбестом, и комбинации указанных видов рака. Настоящее изобретение также может быть использовано для лечения метастатического рака, и особенно метастатических видов рака, которые экспрессируют ΡΌЬ1 (4\уа1 е! а1. (2005), Ш!. Iттиηο1. 17:133-144).
Необязательно, соединения формулы (I), или соли указанных соединений, могут быть комбинированы с другим иммуногенным агентом, таким как раковые клетки, очищенные опухолевые антигены (включая молекулы рекомбинантных белков, пептидов и углеводов), клетки и клетки, трансфицированные генами, кодирующими иммуностимулирующие цитокины (Не е! а1. (2004), 1. Iттиηο1. 173:4919-28). Неограничивающие примеры противоопухолевых вакцин, которые могут быть использованы, включают пептиды антигенов меланомы, такие как пептиды др100, антигенов МАОЕ, Тгр-2, МАКТ1 и/или тирозиназы, или трансфицированные опухолевые клетки, экспрессирующие цитокин ОМ-С8Р.
Показано, что у человека некоторые опухоли являются иммуногенными, например меланомы. Можно ожидать, что повышение порога активации Т-клеток путем блокады рецептора ΡΌ-1 будет активировать ответную реакцию организма хозяина в отношении опухоли.
Блокада рецептора ΡΌ-1 может быть комбинирована с протоколом вакцинации. Уже разработано много экспериментальных стратегий вакцинации против опухолей (см. КокепЬегд, 8., 2000, Оеуе1ортеп1 оГ Сапсег Уассшек, А8СО Ебиса1юпа1 Воок 8ргшд: 60-62; ЬодоШейк, С, 2000, А8СО Ебиса1юпа1 Воок 8ргшд: 300-302; Кйауа!, Ό. 2000, А8СО Ебиса1юпа1 Воок 8ргшд: 414-428; Рооп, К. 2000, А8СО Ебиса1юпа1 Воок 8ргш§: 730-738; смотри также КекйГо, N. апб 8/по1. М., Сапсег Уассшек, Сй. 61, р. 3023-3043 ίη ОеУйа, V. е! а1. (ебк.), 1997, Сапсег: Ргшс1р1е8 апб Ргасйсе оГ Опсо1оду. РШй Ебйюп). Согласно одной из данных стратегий вакцину получают с использованием аутологичных или аллогенных опухолевых клеток. Показано, что данные клеточные вакцины наиболее эффективны, когда используются трансдуцированные опухолевые клетки, экспрессирующие ОМ-С8Р. Показано, что ОМ-С8Р является мощным активатором презентации антигена, используемого для противоопухолевой вакцинации (ПгапоГГ е! а1. (1993), Ргос. №!1. Асаб. 8οΐ. И.8.А. 90: 3539-43).
Исследование экспрессии генов и крупномасштабных паттернов экспрессии генов в различных опухолях позволило определить так называемые опухолеспецифические антигены (КокепЬегд, 8 А (1999) ПптипНу 10: 281-7). Во многих случаях данные опухолеспецифические антигены представляют собой
- 20 029901
антигены дифференцировки, экспрессированные в опухолях и в клетках, от которых опухоль произошла, например антигены меланоцитов др100, антигены МЛОЕ и Тгр-2. И что более существенно, показано, что многие из этих антигенов могут являться мишенями опухолеспецифических Т-клеток, найденных в организме хозяина. Блокада рецептора ΡΌ-1 может быть использована вместе с коллекцией рекомбинантных белков и/или пептидов, экспрессированных в опухоли, чтобы выработать иммунный ответ на данные белки. Данные белки в норме рассматриваются иммунной системой как аутоантигены, и поэтому иммунная система толерантна к ним. Опухолевый антиген также может включать теломеразу, белок, который требуется для синтеза теломер хромосом и который у человека экспрессируют более 85% видов рака и только некоторые соматические ткани (Ктш, N с1 а1. (1994), §с1епсе 266: 2011-2013). (Данные соматические ткани могут быть защищены от иммунных атак различными средствами). Опухолевые антигены также могут представлять собой "нео-антигены", экспрессированные в раковых клетках вследствие соматических мутаций, которые изменяют белковую последовательность или создают слитые белки из двух неродственных последовательностей (а именно Ьст-аЫ в хромосоме РЫ1абе1рЫа), или идиотипа Вклеточных опухолей.
Другие противоопухолевые вакцины могут включать белки вирусов, вовлеченных в канцерогенез у человека, таких как вирус папилломы человека (НРУ), вирусы гепатита (НВУ и НСУ) и вирус герпеса, ассоциированный с саркомой Капоши (КН8У). Другой формой опухолеспецифического антигена, который может быть использован совместно с блокадой рецептора ΡΌ-1, являются белки теплового шока (Н8Р), выделенные из самой опухолевой ткани. Данные белки теплового шока содержат фрагменты белков опухолевых клеток, и данные ΗδΡ являются высокоэффективными средствами доставки этих фрагментов в антиген-презентирующие клетки для выработки иммунитета к опухоли (διιοί. К & Зпуайаса. Р (1995), 8аепсе 269:1585-1588; Татига, Υ. е1 а1. (1997), 8аепсе 278:117-120).
Дендритные клетки (ОС) являются эффективными антиген-презентирующими клетками, которые могут быть использованы, чтобы вызвать антиген-специфический ответ. ОС могут быть получены ех νίνο и нагружены различными белковыми и пептидными антигенами, а также экстрактами опухолевых клеток (№8!1е, Р. е1 а1. (1998), №-11иге МеФсше 4: 328-332). ОС также могут быть трансдуцированы генетическим материалом, чтобы экспрессировать данные опухолевые антигены. Кроме того, с целью иммунизации используют гибриды, полученные при слиянии ОС с опухолевыми клетками (Кц§1ег, А. е1 а1. (2000), №-11иге МеЛсше 6:332-336). ОС-иммунизация, в качестве методики вакцинации, может быть эффективно комбинирована с блокадой рецептора ΡΌ-1 для активации более сильного противоракового ответа.
Блокада рецептора ΡΌ-1 также может быть использована в комбинации со стандартным лечением рака. Блокада рецептора ΡΌ-1 может быть эффективно комбинирована с химиотерапией. В данных случаях можно уменьшать дозу вводимого химиотерапевтического реагента (Мокуг, М. е1 а1. (1998), Сапсег Кекеагсй 58: 5301-5304). Примером такой комбинации является соединение согласно настоящему изобретению в комбинации с дакарбазином для лечения меланомы. Другим примером такой комбинации является соединение согласно настоящему изобретению в комбинации с интерлейкином 2 (Ш-2) для лечения меланомы. Научное логическое объяснение результатов комбинированного использования блокады рецептора ΡΌ-1 и химиотерапии состоит в том, что гибель клеток, которая является следствием цитотоксического действия большинства химиотерапевтических соединений, должна приводить к повышению уровня опухолевого антигена в пути презентация антигена. Другими примерами комбинированной терапии, которая может давать синергический эффект, обусловленный гибелью клеток, является использование блокады рецептора ΡΌ-1 в комбинации с радиацией, хирургическим вмешательством и выключением эндокринной функции. Каждый из данных протоколов создает источник опухолевого антигена в организме хозяина. Ингибиторы ангиогенеза также могут быть использованы в комбинации с блокадой рецептора ΡΌ-1. Ингибирование ангиогенеза приводит к гибели опухолевых клеток, и данный процесс может снабжать опухолевым антигеном пути презентация антигена в организме хозяина.
Соединения согласно настоящему изобретению также можно применять в комбинации с биспецифическими макроциклическими пептидами, которые нацеливают эффекторные клетки, экспрессирующие рецептор Рса или Реу, на клетки опухоли (смотри, например, патенты США № 5922845 и 5837243). Биспецифические макроциклические пептиды могут быть использованы для таргетирования двух разных антигенов. Например, биспецифические макроциклические пептиды, направленные против Рс-рецептора и против опухолевого антигена (например, против Нег-2/пеи), используют для нацеливания макрофагов на сайты опухоли. Данное таргетирование может более эффективно активировать опухолеспецифический ответ. Т-клеточная составляющая данного ответа могла бы быть усилена путем использования блокады рецептора ΡΌ-1. Альтернативно, антиген может быть доставлен прямо к ОС с использованием биспецифических макроциклических пептидов, которые связываются с опухолевым антигеном и поверхностным маркером дендритных клеток.
Опухоли используют огромное количество различных механизмов, чтобы обойти иммунный надзор. Многие из этих механизмов могут быть преодолены путем инактивации белков, которые экспрессируются опухолями и которые являются иммуносупрессорными. Данные белки включают, в числе других, ТОР-бета (Кейт1, 1. е1 а1. (1986), 1. Ехр. Меб. 163: 1037-1050), Ш-10 (НомаМ М. & О'Оагта, А. (1992), Тт- 21 029901
шипо1о§у Токау 13: 198-200) и Ра8-лиганд (НаНпе, М. е! а1. (1996), 8с1епсе 274: 1363-1365). Макроциклические пептиды к каждой из данных молекул могут быть использованы в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению для нейтрализации указанных иммуносупрессорных эффектов и поддержки иммунного ответа на опухоль в организме хозяина.
Макроциклические пептиды, которые активируют иммунологическую реактивность организма хозяина, могут быть использованы в комбинации с макроциклическим пептидом против ΡΌ-1. Мишени макроциклических пептидов включают молекулы на поверхности дендритных клеток, активирующие функцию ОС и презентацию антигена. Макроциклические пептиды против 0040 могут эффективно замещать активность хелперных Т-клеток (КНде, 1. е! а1. (1998), Ыа1иге 393: 474-478) и могут быть использованы совместно с ΡΟ-1 макроциклическими пептидами (Но, N. е! а1. (2000), ПптипоЫокду 201 (5) 52740). Активирующие макроциклические пептиды к костимулирующим молекулам Т-клеток, таким как СТЬА-4 (см., например, патент США № 5811097), ОХ-40 (ХУешЬегд, А. е! а1. (2000), Iттиηо1 164: 21602169), 4-1ВВ (Ме1его, I. е! а1. (1997), Мпиге МеШсше 3: 682-685 (1997), и 1СО8 (Ни!1оГГ, А. е! а1. (1999), №Чиге 397: 262-266), также могут быть использованы для повышения уровня активации Т-клеток.
Трансплантацию костного мозга в настоящее время используют для лечения ряда опухолей гемопоэтического происхождения. И хотя следствием такого лечения является реакция "трансплантант против хозяина", терапевтическая польза может быть получена от ответа "трансплантант против опухоли". Блокада рецептора ΡΟ-1 может быть использованы для повышения эффективности донорских привитых опухолеспецифических Т-клеток.
Другие способы согласно настоящему изобретению можно применять для лечения пациентов, подвергшихся действию определенных токсинов или патогенов. Соответственно, другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения инфекционного заболевания у субъекта, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), или солей указанного соединения.
Наряду с применением для лечения опухолей, описанным выше, соединение формулы (I), или соли указанного соединения, можно применять отдельно, или в качестве адъюванта в комбинации с вакцинами, для стимуляции иммунного ответа на патогены, токсины и аутоантигены. Примеры патогенов, в отношении которых данный терапевтический подход может быть использован наиболее эффективно, включают патогены, против которых в настоящее время нет эффективных вакцин, или патогены, стандартные вакцины против которых не являются абсолютно эффективными. Данные патогены включают ВИЧ (вирус иммунодефицита человека), вирус гепатита (А, В и С), вирус гриппа, вирус герпеса, ЩагШа (лямблии), возбудители малярии, БеРНташа (лейшмании), 81арЬу1ососси8 аигеи8, Ркеиботопак аегидшока, но не ограничены ими. Блокада рецептора Ρϋ-1 может быть использована наиболее эффективно при инфекциях, вызываемых такими агентами, как ВИЧ, которые демонстрируют антигенную изменчивость в течение всего периода инфекционного заболевания. Данные новые эпитопы распознаются при введении как чужие, что, соответственно, вызывает сильный Т-клеточный ответ, который не подавляется негативными сигналами через рецептор Ρϋ-1.
Некоторые примеры патогенных вирусов, вызывающих инфекционные заболевания, которые поддаются лечению способами согласно настоящему изобретению, включают ВИЧ, вирус гепатита (А, В или С), вирус герпеса (например, νζν, Η8ν-1, НΑV-6, Η8ν-Π и 0Μν, вирус Эпштейна-Барра), аденовирус, вирус гриппа, флавивирусы, эховирус, риновирус, коксаки-вирус, коронавирус, респираторносинцитиальный вирус, вирус эпидемического паротита, ротавирус, вирус кори, вирус краснухи, парвовирус, вирус осповакцины, НТЬ-ν (вирус Т-клеточного лейкоза человека), вирус денге, папилломавирус, вирус моллюска (то11и8сит νίπΐδ). полиовирус, вирус бешенства, вирус Джона Каннингема и вирус арбовирусного энцефалита.
Некоторые примеры патогенных бактерий, вызывающих инфекционные заболевания, которые поддаются лечению способами согласно настоящему изобретению, включают хламидии, риккетсии, микобактерии, стафилококки, стрептококки, пневмококки, менингококки и гонококки (сопососа), клебсиеллы, протей, серратии, псевдомонады, легионеллы, возбудителей дифтерии, сальмонеллы, бациллы, возбудителей холеры, столбняка, ботулизма, сибирской язвы, чумы, лептоспироза и лаймской болезни.
Некоторые примеры патогенных грибов, вызывающих инфекционные заболевания, которые поддаются лечению способами согласно настоящему изобретению, включают СапкМа (а1Ысап8, кгикец д1аЬга!а, 1гор1са118 и так далее), Сгур!ососси8 пеоГогтап8, А8регдШи8 (Гит1да!и8, тдег и так далее), Мисога1е8 (тисог, аЬ81Й1а, гЫ/орНю), 8рого!Ьпх ксЬепкл, В1а8!отусе8 бегтаййЛк, Ρа^асосс^ά^о^άе8 ЬгамПепмх, СосаШоНе8 ίιηιηίΐίδ и Н18!ор1а8та сар8и1а!ит.
Некоторые примеры патогенных паразитов, вызывающих инфекционные заболевания, которые поддаются лечению способами согласно настоящему изобретению, включают Еп!атоеЬа Ы8!о1уйса, Ва1апНбшт соН, №-1ед1епаГо\у1еп, виды, принадлежащие роду АсаЫНатоеЬа, 01аг±а 1атЫа, виды, принадлежащие роду СгурЮкрогНшт, Ρηеитосу8!^8 саппи, Ρ1а8тоά^ит ушах, ВаЬе81а писгок Тгурапокота Ьгисец Тгурапокота сги/ί, Ье18Ьтата бопоуат, Тохор1акта допк и №рро81гопду1и8 Ьга8Шеп818.
Во всех описанных выше способах блокада рецептора Ρϋ-1 может быть комбинирована с другими формами иммунотерапии, такими как терапия с использованием цитокинов (например, интерферонов,
- 22 029901
СМ-С8Р, С-С8Р, 1Ь-2) или терапия с использованием биспецифических антител, которые предложены для улучшения презентации опухолевых антигенов (смотри, например, НоШдег (1993), Ргос. Ν;·ι11. Лсаб. δει. И8Л 90:6444-6448; РоЦак (1994), 81гис1иге 2:1121-1123).
Соединения согласно настоящему изобретению могут стимулировать и усиливать аутоиммунный ответ. Действительно, индукция противоопухолевого ответа с использованием противоопухолевых клеточных и пептидных вакцин показывает, что во многих случаях противоопухолевый ответ включает аутоиммунные реакции (депигментацию, наблюдаемую в ап11СТЕЛ-4+СМ-С8Р-модифицированной В 16 меланоме, описанную уап Е1за8 е1 а1., см. выше; депигментацию, наблюдаемую в Тгр-2-вакцинированных мышах (Оуепуук, е1 а1. (1999), Ргос. №И. Асаб. δει. И8Л 96: 2982-2987); аутоиммунный простатит, вызываемый вакцинами, содержащими опухолевые клетки ТКЛМР (трансгенной аденокарциномы мышиной простаты) (Ηιιηνίΐζ. Л. (2000), см. выше), вакцинацию антигенными пептидами меланомы и витилиго, наблюдаемое у человека в клинических исследованиях (КозепЪегд, 8.Л. апб \У1Ше, Ό.Ε. (1996), 1. 1ттипо1йег Етрйа818 Титог 1ттипо1 19 (1): 81-4)).
Поэтому при разработке протоколов вакцинации можно рассматривать использование блокады рецептора РЭ-1 совместно с различными собственными белками организма, чтобы эффективно выработать иммунный ответ на этих собственные белки организма с целью лечения заболевания. Например, болезнь Альцгеймера включает неадекватное аккумулирование пептида Λβ в амилоидных депозитах в головном мозге; выработка антител против амилоида может разгрузить эти амилоидные депозиты (8с1епк е1 а1. (1999), Хпиге 400: 173-177).
Другие собственные белки организма также могут быть использованы в качестве мишеней, например 1дЕ для лечения аллергии и астмы и ΊΝΡα для лечения ревматоидного артрита. В заключение, выработка антител против различных гормонов может быть индуцирована путем применения соединения формулы (I), или солей указанного соединения. Выработка нейтрализующих антител против репродуктивных гормонов может быть использована для контрацепции. Выработку нейтрализующих антител против гормонов и других растворимых факторов, необходимых для роста отдельных опухолей, также можно рассматривать как возможный путь вакцинации против данных мишеней.
Методики, аналогичные описанным выше методикам с использованием антитела против РЭ-1, могут быть использованы для индукции терапевтического аутоиммунного ответа для лечения пациентов с неадекватным аккумулированием других аутоантигенов, таких как амилоидные депозиты, включая депозиты Λβ при болезни Альцгеймера, цитокины, такие как ТОТа, и 1дЕ.
Соединения согласно настоящему изобретению можно применять для стимулирования антигенспецифического иммунного ответа путем совместного введения соединения формулы (I), или солей указанного соединения, и соответствующего антигена (например, вакцины). Соответственно, другой аспект настоящего изобретения относится к способу усиления иммунного ответа на антиген у субъекта, включающему введение субъекту 1) антигена и 2) соединения формулы (I), или солей указанного соединения, вызывающее у субъекта усиление иммунного ответа на данный антиген. Указанный антиген может представлять собой, например, опухолевый антиген, вирусный антиген, бактериальный антиген или антиген патогена. Неограничивающие примеры таких антигенов включают антигены, описанные выше, такие как опухолевые антигены (или противоопухолевые вакцины), описанные выше, или антигены, происходящие от вирусов, бактерий или других патогенов, описанных выше.
Как описано выше, соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены вместе с одним или более чем одним другим терапевтическим агентом, например, цитотоксическим агент, радиотоксичным агентом или иммунодепрессантом. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены до введения другого терапевтического агента, после его введения или одновременно с ним или могут быть введены на фоне другой известной терапии, например противораковой терапии, например радиации. Такие терапевтические агенты включают, в числе других, противоопухолевые агенты, такие как доксорубицин (адриамицин), цисплатин, блеомицина сульфат, кармустин, хлорамбуцил, декарбацин и циклофосфамид гидроксимочевины, которые сами по себе являются эффективными только при использовании их в количестве, которое является для пациента токсичным или субтоксичным. Цисплатин вводят внутривенно в дозах по 100 мг один раз каждые четыре недели, и адриамицин вводят внутривенно в дозах по 60-75 мг один раз каждый 21-й день. Совместное введение соединения формулы (I), или солей указанного соединения, и химиотерапевтических агентов обеспечивает использование двух противораковых агентов с разными механизмами действия, которые оказывают цитотоксическое действие на опухолевые клетки человека. Такое совместное введение может решить проблемы, связанные с развитием устойчивости к лекарствам или с антигенной изменчивостью опухолевых клеток, что делает клетки инертными к антителам.
В объем настоящего изобретения также включены наборы, содержащие соединение формулы (I), или соли указанного соединения, и инструкции по использованию. Данный набор может дополнительно содержать по меньшей мере один дополнительный реагент. Наборы обычно включают этикетку, на которой отражены показания к применению содержимого набора. Термин этикетка включает любой пригодный для печати или записи материал, который прикреплен к набору, или предоставляется вместе с набо- 23 029901
ром, или сопутствует набору иным образом.
Описанные выше терапевтические агенты при использовании в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению могут быть введены, например, в количествах, указанных в Рйумаапз' Г)ез1< КеРегепсе (ΡΌΚ), или же в других количествах, определенных средним специалистом в данной области техники. В способах согласно настоящему изобретению такой(ие) терапевтический(ие) агент(ы) может(могут) быть введен(ы) до введения соединений согласно настоящему изобретению, одновременно с ними или после них.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения ингибирование ΡΌ-1/РО-Ывзаимодействия соединениями формулы (I) характеризуется значениями ИК50 10 мкМ или менее, например значениями ИК50 от 0,01 до 10 мкМ, согласно анализу связывания ΡΌ-1/РО-Ы с использованием гомогенной флуоресценции с временным разрешением (НТКР). Предпочтительно, когда ингибирование РГ)-1/РГ)-1 Ί-взаимодействие соединениями формулы (I) характеризуется значениями ИК50 1 мкМ или менее, например значениями ИК50 от 0,01 до 1 мкМ.
Примеры
Объем настоящего изобретения дополнительно определяется следующими далее примерами. Необходимо понимать, что данные примеры являются исключительно иллюстративными. Специалист в данной области техники на основе приведенного выше описания и данных примеров может установить существенные характеристики настоящего изобретения, и в пределах сущности и объема изобретения может сделать различные изменения и модификации, чтобы адаптировать данное изобретение к различным областям применения и условиям. Таким образом, настоящее изобретение не ограничено приведенными ниже иллюстративными примерами, и его объем определяется прилагаемой формулой изобретения.
Аббревиатуры.
Ас ацетил
безв. безводный
вод. водный
Вп бензил
Ви бутил
СУ объем колонки
Е1 этил
ч, час час(ы)
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
ЖХ жидкостная хроматография
М молярный
мМ миллимолярный
Ме метил
МГц мегагерц
мин. минута(ы)
мин минута(ы)
М+1 (М+Н)+
МС масс-спектрометрия
и. или N нормальный
нМ наномолярный
РН фенил
Кек Тнпс или КТ время удерживания
нас. насыщенный
8РС сверхкритическая флюидная хроматография
Пример 1.
(3)-1-(2,6-Диметокси-4-((2-метилбифенил-3-ил)метокси)бензил)пиперидин-2-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 1А: (2-метилбифенил-3-ил)метанол
- 24 029901
Смесь (3-бром-2-метилфенил)метанола (2,071 г, 10,3 ммоль), фенилбороновой кислоты (2,51 г, 20,60 ммоль) и комплекса [1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (0,084 г, 0,103 ммоль) в толуоле (15,45 мл) и этаноле (5,15 мл) помещали в атмосферу аргона. К данному раствору добавляли 2 М бикарбонат натрия (15,45 мл, 30,9 ммоль) и полученную смесь нагревали в течение 30 мин при 80°С. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и водой (5 мл). Органическую фазу концентрировали с использованием роторного испарителя. Полученный неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле, используя для элюирования 0-40% этилацетат в гексане, с получением 2 г желтоватого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ: 7.47-7.29 (т, 7Н), 7.23 (δ, 1Н), 4.80 (б, 1=5.6 Гц, 2Н), 2.27 (δ, 3Н), 1.63-1.59 (т, 1Н).
Промежуточное соединение 1В: 2,6-диметокси-4-((2-метилбифенил-3-ил)метокси)бензальдегид
К охлажденному (0°С) раствору 4-гидрокси-2,6-диметоксибензальдегида (1,838 г, 10,09 ммоль), трифенилфосфина (2,91 г, 11,10 ммоль) и 2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метанола (2 г, 10,09 ммоль) в сухом ТГФ (50 мл) добавляли по каплям диизопропиловый эфир азодикарбоновой кислоты (2,158 мл, 11,10 ммоль) в ТГФ (тетрагидрофуране) (50 мл). Полученный желтый раствор оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры с перемешиванием в течение ночи.
1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-б) δ: 10.40 (δ, 1Н), 7.48-7.42 (т, 3Н), 7.40 (б, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.36-7.30 (т, 4Н), 6.23 (δ, 2Н), 5.19 (δ, 2Н), 3.94-3.89 (т, 6Н), 2.30 (δ, 3Н).
К{=0,55; 1:1 этилацетат:гексаны.
Пример 1.
Раствор 2,6-диметокси-4-((2-метилбифенил-3-ил)метокси)бензальдегида (20 мг, 0,055 ммоль), (3)пиперидин-2-карбоновой кислоты и триацетоксиборгидрида натрия (35,1 мг, 0,166 ммоль) в дихлорметане (4 мл) перемешивали в течение 45 мин при 85°С. Неочищенный продукт очищали путем препаративной ЖХ-МС с использованием следующих условий: колонка: \ΥαΙοΐ'δ ХВпбде С18, 19x200 мм, размер частиц: 5 мкм; подвижная фаза А: вода, содержащая 20 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: (95:5) ацетонитрил:вода, содержащая 20 мМ ацетат аммония; градиент: 25-65% В в течение 20 мин, затем 100% В в течение 5 мин; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и сушили с использованием центробежного испарителя. Выход продукта составлял 20,3 мг, чистота продукта, определенная путем ЖХ-МС-анализа, составляла 99%. ЖХ-МС, Методика А: 2,8 мин; М+1: 476,3; М-1: 474,4; точная масса: 475,2.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-66) δ: 7.55-7.15 (т, 8Н), 6.43 (δ, 2Н), 5.20 (δ, 2Н), 4.12 (δ, 2Н), 3.80 (δ, 6Н), 3.20-3.04 (т, 3Н), 3.22-3.02 (т, 3Н), 2.65 (Ьг. δ., 1Н), 2.22 (δ, 3Н), 1.82 (Ьг. δ., 2Н), 1.57 (Ьг. δ., 2Н), 1.40 (б, 1=6.7 Гц, 2Н).
Соединения примеров 6, 7, 9-15, 17, 18, 21, 24-26, 32, 36, 37, 46-48, 69, 84, 103, 105, 111, 163-190, 195, 196, 233-244 и 246-284, приведенные в таблице, получали из промежуточного соединения 1В (2,6диметокси-4-((2-метилбифенил-3-ил)метокси)бензальдегида) и подходящего амина в соответствии с общей методикой синтеза, описанной в примере 1.
Пример 2.
2-(6-((2-Метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)уксусная кислота
Промежуточное соединение 2А: трет-бутил 6-гидрокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Раствор 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ола НС1 (1 г, 5,39 ммоль) и ВОС2О (2,251 мл, 9,70 ммоль) в
- 25 029901
насыщенном водном растворе бикарбоната натрия (10 мл) и хлороформе (10 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Водную фазу нейтрализовали путем добавления концентрированной НС1 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали 0,1 н. НС1, сушили над М§804, фильтровали и концентрировали с получением желтого масла (1,6 г). Полученное масло хроматографировали на силикагеле, используя 0-60% этилацетат в гексанах, с получением 0,58 г продукта.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ: 6.99 (б, 6=8.3 Гц, 1Н), 6.70 (бб, 1=8.3, 2.5 Гц, 1Н), 6.64 (б, 1=2.5 Гц, 1Н), 4.52 (§, 2Н), 3.64 (1, 1=5.9 Гц, 2Н), 2.80 (1, 1=5.9 Гц, 2Н), 1.62-1.46 (т, 13Н).
Промежуточное соединение 2В: трет-бутил 6-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
К охлажденному (0°С) раствору трет-бутил 6-гидрокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата (586 мг, 2,351 ммоль), трифенилфосфина (678 мг, 2,59 ммоль) и (2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метанола (513 мг, 2,59 ммоль) в сухом ТГФ (11,800 мл) добавляли по каплям раствор диизопропилового эфира азодикарбоновой кислоты (0,503 мл, 2,59 ммоль) в ТГФ (11,800 мл). Полученный желтый раствор оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Избыток растворителя удаляли и остаток очищали путем хроматографии на силикагелевой колонке, с использованием 035% этилацетата в гексане.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ: 7.48-7.42 (т, 3Н), 7.41-7.33 (т, 3Н), 7.30-7.26 (т, 2Н), 7.07 (б, 1=8.3 Гц, 1Н), 6.90 (бб, 1=8.3, 2.7 Гц, 1Н), 6.83 (б, 1=2.4 Гц, 1Н), 5.09 (8, 2Н), 4.55 (8, 2Н), 3.66 (1, 1=5.6 Гц, 2Н), 2.85 (1, 1=5.7 Гц, 2Н), 2.69 (Ьг. 8., 2Н), 2.27 (8, 3Н), 1.52 (8, 9Н).
Промежуточное соединение 2С: 6-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин НС1
Соединение трет-бутил 6-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат (580 мг, 1,350 ммоль) растворяли в избытке 2 н. НС1 в диэтиловом эфире (3 мл) при комнатной температуре. Данный раствор оставляли осаждаться в течение ночи. Желтый осадок собирали, промывали один раз диэтиловым эфиром и сушили с использованием централизованной вакуумной системы (Ьои8е уаеиит) в течение ночи с получением желтого твердого вещества (425 мг).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ: 7.49-7.42 (т, 3Н), 7.41-7.36 (т, 1Н), 7.32 (б, 1=7.6 Гц, 2Н), 7.28 (1, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.19 (б, 1=7.6 Гц, 1Н), 6.98 (б, 1=8.5 Гц, 1Н), 6.88-6.77 (т, 2Н), 5.10 (8, 2Н), 3.04-2.98 (т, 2Н), 2.74 (1, 1=5.6 Гц, 2Н), 2.19 (8, 3Н), 1.90 (8, 2Н).
Промежуточное соединение 2С представляет собой соединение примера 101.
Пример 2.
Карбонат калия (0,055 г, 0,400 ммоль) и 6-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин (0,066 г, 0,2 ммоль) смешивали в ацетонитриле (2,000 мл). Метил 2-бромацетат фильтровали через небольшую подушку карбоната калия для удаления бромида водорода. Фильтрованный метил 2-бромацетат (0,034 г, 0,220 ммоль) добавляли к полученной ранее смеси. Данную реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Было израсходовано приблизительно 20% исходного вещества. Смесь нагревали до 35°С в течение 1 ч. Остававшееся исходное вещество было израсходовано. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки.
Половину неочищенного вещества разбавляли метанолом (2 мл) и 1 н. гидроксидом натрия (1 мл). Данную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Согласно ЖХ-МС-анализу исходное вещество было израсходовано, и в реакционной смеси присутствовал продукт реакции. Растворители удаляли с использованием роторного испарителя. Твердое вещество растворяли в ДМФА (Ν,Νдиметилформамиде). Часть вещества оставалась нерастворенной. Полученную смесь фильтровали. Неочищенный продукт очищали путем препаративной ЖХ-МС с использованием следующих условий: колонка: \\"'а1ег8 ХЬпбде С18, 19x200 мм, размер частиц: 5 мкм; подвижная фаза А: вода, содержащая 20 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: (95:5) ацетонитрил:вода, содержащая 20 мМ ацетат аммония; градиент: 15-100% В в течение 20 мин, затем 100% В в течение 5 мин; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и сушили с использованием центробежного испарителя. Выход продукта составлял 10,7 мг, чистота продукта, определенная путем ЖХ-МС-анализа, составляла 97%. ЖХ-МС, Методика М: 2,8 мин; М+1: 388,2; М-1: 386,1; точная масса: 387,2.
- 26 029901
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-Д6) δ: 7.49-7.4з (т, зН), 7.41-7.зб (т, 1Н), 7.з2 (Д >7.з Гц, 2Н), 7.28 (ί, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.19 (Д >7.з Гц, 1Н), 7.00 (Д 1=9.2 Гц, 1Н), 6.85 (δ, 2Н), 5.11 (δ, 2Н), з.72 (δ, 2Н), з.з0 (δ, 2Н), 2.85 (ДД, 1=10.8, 4.4 Гц, 4Н), 2.19 (δ, зН).
Пример з.
2-[({з-Метил-4-[(2-метил-з-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]этан-1-ол
К охлажденному (0°С) раствору 4-гидрокси-з-хлорбензальдегида (0,782 г, 5 ммоль), трифенилфосфина (1,з г, 4,99 ммоль) и промежуточного соединения 1А, 2-метил-[1,1'-бифенил]-з-ил)метанола, (0,90 г, 4,54 ммоль) в сухом ТГФ (з0 мл) добавляли по каплям диизопропиловый эфир азодикарбоновой кислоты (1,01 г, 5 ммоль) в ТГФ (з0 мл). Полученный желтый раствор оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры с перемешиванием в течение ночи. Растворитель удаляли с использованием роторного испарителя. Остаток очищали на колонке силикагеля (40 г) с использованием смеси (10:1) гексан:этилацетат. Выделяли 0,97 г желаемого продукта в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Д) δ: 9.90 (δ, 1Н), 7.98 (Д 1=2.0 Гц, 1Н), 7.81 (ДД, 1=8.6, 2.0 Гц, 1Н), 7.5з-7.49 (т, 1Н), 7.49-7.4з (т, 2Н), 7.з9 (Д, 1=7.1 Гц, 1Н), 7.зб-7.29 (т, 4Н), 7.20 (Д, >8.з Гц, 1Н), 5.з0 (δ, 2Н), 2.з0 (δ, зН).
Пример з.
Раствор з-хлор-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-з-ил)метокси)бензальдегида (20 мг, 0,059 ммоль) и 2аминоэтанола (з,99 мг, 0,065 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли и добавляли толуол (з мл), который затем удаляли с использованием роторного испарителя. К остатку добавляли дихлорметан (5 мл) и триацетоксиборгидрид натрия (з7,8 мг, 0,178 ммоль). Полученную светло-желтую смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли и остаток растворяли в метаноле для дальнейшей очистки. Неочищенный продукт очищали путем препаративной ЖХ-МС с использованием следующих условий: колонка: ХВпДде С18, 19x200 мм, размер частиц: 5 мкм; подвижная фаза А: (5:95) ацетонитрил: вода, содержащая 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: (95:5) ацетонитрил:вода, содержащая 10 мМ ацетат аммония; градиент: 20-60% В в течение 15 мин, затем 100% В в течение 5 мин; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и сушили с использованием центробежного испарителя. Выход продукта составлял 10,7 мг, чистота продукта, определенная путем ЖХ-МС-анализа, составляла 100%. ЖХ-МС, Методика А: 2,7 мин; М+1: з82,4; точная масса: з81,2.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-Д6) δ: 7.51 (Д, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.49-7.44 (т, 2Н), 7.42 (δ, 1Н), 7.41-7.з6 (т, 1Н), 734-7.28 (т, зН), 7.27 (δ, 2Н), 7.21 (Д, 1=7.6 Гц, 1Н), 5.2з (δ, 2Н), з.65 (δ, 2Н), з.46 (ί, 1=5.8 Гц, 2Н), 2.55 (ί, 1=5.8 Гц, 2Н), 2.2з (δ, зН), 1.90 (δ, 1Н, ацетат).
Соединения примеров 2з, з1, зз-з5, 65, 66, 78, 79, 98, 115, 116, 117 и 197 получали в соответствии с общей методикой, описанной в примере з, за тем исключением, что на стадии восстановительного аминирования вместо пиперидин-2-карбоновой кислоты использовали подходящий амин, имеющийся в продаже.
Соединение примера 162 получали в соответствии с общей методикой, описанной в примере з, за тем исключением, что для восстановительного аминирования вместо пиперидин-2-карбоновой кислоты использовали (8)-5-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,5-триазаспиро[2,4]гепт-1-ен-6-карбоновую кислоту (Vаη □ег МеуДещ В. КоЬп^ои, РА. АКЫУОС, 2011, νΐ, 1з0-1з6).
Соединение примера 102 получали в соответствии с общей методикой, описанной в примере з, за тем исключением, что на первой стадии вместо 4-гидрокси-з-хлорбензальдегида использовали 4гидрокси-з-метилбензальдегид.
Пример 4 1-(4-((з'-Метокси-2-метилбифенил-з-ил)метокси)бензил)азетидин
Промежуточное соединение 4А: 4-(з-бром-2-метилбензилокси)бензальдегид
- 27 029901
К охлажденному (0°С) раствору 4-гидроксибензальдегида (2,67 г, 21,88 ммоль), трифенилфосфина (5,74 г, 21,88 ммоль) и (3-бром-2-метилфенил)метанола (4,0 г, 19,89 ммоль) в сухом ТГФ (100 мл) добавляли раствор диизопропилового эфира азодикарбоновой кислоты (4,25 мл, 21,88 ммоль) в ТГФ (100 мл). Полученный желтый раствор оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли с использованием роторного испарителя. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования 0-100% этилацетат в гексанах, с получением указанного в заголовке соединения (4,9 г; 81%).
1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ: 9.93 (8, 1Н), 7.92-7.85 (т, 2Н), 7.61 (άά, 1=8.0, 0.9 Гц, 1Н), 7.38 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.15-7.07 (т, 3н), 5.17 (8, 2Н), 2.48 (8, 3Н).
Промежуточное соединение 4В: 1-(4-(3-бром-2-метилбензилокси)бензил)азетидин
К раствору 4-((3-бром-2-метилбензил)окси)бензальдегида (200 мг, 0,655 ммоль) в дихлорметане (12 мл) добавляли раствор тетраметиламмония триацетоксиборогидрида (345 мг, 1,311 ммоль) и гидрохлоридной соли азетидина (123 мг, 1,311 ммоль) в дихлорметане (12 мл). Данную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию останавливали путем добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили (Να^^Ο.ι). Неочищенный остаток затем очищали путем препаративной ВЭЖХ с использованием буферной системы метанол-Н2О-ТФУ (трифторуксусная кислота). Фракции собирали и концентрировали в течение ночи с использованием концентратора 8ρееάVас с получением белого твердого вещества (102 мг). Для определения чистоты конечного продукта использовали аналитическую ЖХМС: колонка: РЬепотепех Ьипа 2,0x30 мм, подвижная фаза А: (10:90) метанол:вода, содержащая 0,1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: (90:10) метанол:вода, содержащая 10,1% трифторуксусной кислоты; градиент: 0% В, 0-100% В в течение 2 мин; скорость потока: 1,0 мл/мин. Время удерживания: 1,8 мин, М+1: 348.
Пример 4.
Получали раствор 1-(4-((3-бром-2-метилбензил)окси)бензил)азетидина (330 мг, 880 мкмоль) в диоксане (22 мл). Затем получали раствор карбоната цезия (568 мг, 1,8 ммоль) в воде (4,4 мл). К 3метоксифенилбороновой кислоте в пробирках для микроволновой печи объемом 2 мл добавляли 1 мл полученного раствора (8)-2-((4-((3-бром-2-метилбензил)окси)бензил)амино)пропановой кислоты, 200 мкл полученного раствора карбоната цезия и 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) дихлорид дихлорметан (3,56 мг, 4,33 мкмоль). Пробирки закрывали и нагревали в микроволновой печи Вкладе ΙηΐПа1ог (400 Вт) в течение 10 мин при 140°С с 20-секундными перемешиваниями и с использованием фиксированного времени выдержки. Содержимое пробирок переносили в Р1 ,-ΤΙιιοΙ 8РЕ картриджи объемом 6 мл (уравновешенные метанолом). Каждую реакционную пробирку промывали с использованием 500 мкл метанола, и данный метанол переносили в 8РЕ-картриджи. Продукт элюировали с использованием 4 мл метанола на каждый картридж, элюанты собирали в культуральные пробирки (16x100 мм). Образец сушили с использованием настольного сушильного аппарата /утагк при 35°С в течение 3 ч. Затем в каждую пробирку добавляли 1 мл ДМФА, и продукт очищали путем обратнофазовой ВЭЖХ: колонка: \Уа1ег8 ХЬпс1де С18, 19x200 мм, размер частиц: 5 мкм; подвижная фаза А: вода, содержащая 20 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: (95:5) ацетонитрил:вода, содержащая 20 мМ ацетат аммония; градиент: 15100% В в течение 20 мин, затем 100% В в течение 5 мин; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и сушили с использованием центробежного испарителя. ЖХ-МС, Методика М: 3,9 мин, М+1: 374,4; точная масса: 373,2.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-άβ) δ: 7.44 (ά, 1=7.0 Гц, 1Н), 7.36 (ΐ, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.26 (ΐ, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.20 (ά, 1=5.5 Гц, 3Н), 6.99 (ά, 1=8.2 Гц, 2Н), 6.95 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 6.87 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 6.84 (Ьг. 8., 1н), 5.11 (8, 2Н), 3.79 (8, 3Н), 3.49 (Ьг. 8., 2н), 3.14 (ΐ, 1=6.9 Гц, 4Н), 2.19 (8, 3Н), 2.02-1.95 (т, 2Н).
Соединения примеров 75, 92 и 93 получали в соответствии с общей методикой, описанной в примере 4, за тем исключением, что на стадии восстановительного аминирования азетидин заменяли подходящим амином и в реакции сочетания, проводимой в присутствии палладиевого катализатора, использовали подходящую бороновую кислоту.
Пример 5.
№{2-[({3-Бром-2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]этил}ацетамид
- 28 029901
Соединение примера 5 получали путем бромирования соединения примера 37. К раствору бромида калия (26,5 мг, 0,223 ммоль) и брома (14,25 мг, 0,089 ммоль) в воде добавляли \-(2-((2,6-диметокси-4((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид (20 мг, 0,045 ммоль) при 0°С. Данную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С, происходило образование желтого осадка. Добавляли воду и собирали образовавшийся желтый осадок (19 мг). Данный неочищенный продукт очищали путем препаративной ЖХ-МС с использованием следующих условий: колонка: \Уа!егз ХЪпйде С18, 19x200 мм, размер частиц: 5 мкм; подвижная фаза А: вода, содержащая 20 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: (95:5) ацетонитрил:вода, содержащая 20 мМ ацетат аммония; градиент: 30-70% В в течение 10 мин, затем 100% В в течение 5 мин; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и сушили с использованием центробежного испарителя. Выход продукта составлял 7,0 мг, чистота продукта, определенная путем ЖХ-МС-анализа, составляла 100%.
Ίΐ ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6) δ: 7.81 (Ъг. 8., 1Н), 7.58 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.51-7.44 (т, 2Н), 7.40 (ά, 1=7.0 Гц, 1Н), 7.34-7.29 (т, 3Н), 7.23 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 6.83 (8, 1Н), 5.29 (8, 2Н), 3.88 (8, 3Н), 3.77 (8, 3Н), 3.71 (8, 2Н), 3.14 (ά, 1=6.1 Гц, 2Н), 2.58 (ί, 1=6.0 Гц, 2Н), 2.26 (8, 3Н), 1.79 (8, 3Н).
Соединения примеров 8, 22, 29, 67 и 104 получали в соответствии с общей методикой, описанной в примере 1, за тем исключением, что вместо 4-гидрокси-2,6-диметоксибензальдегида использовали 3бром-4-гидроксибензальдегид и на стадии восстановительного аминирования вместо пиперидин-2карбоновой кислоты использовали подходящий амин.
Соединения примеров 16, 30, 39, 49, 61 и 82 получали в соответствии с общей методикой, описанной в примере 1, за тем исключением, что вместо 4-гидрокси-2,6-диметоксибензальдегида использовали 3-гидроксибензальдегид и на стадии восстановительного аминирования вместо пиперидин-2-карбоновой кислоты использовали подходящий амин.
Соединения примеров 60 и 89 получали в соответствии с общей методикой, описанной в примере 1, за тем исключением, что вместо 4-гидрокси-2,6-диметоксибензальдегида использовали 3-гидрокси-4метилбензальдегид и на стадии восстановительного аминирования вместо пиперидин-2-карбоновой кислоты использовали подходящий амин.
Соединения примеров 19, 20, 28, 40, 42-44, 51-59, 64, 72-74, 76, 77, 85, 86, 88, 90, 91, 94-97, 100 и 110 получали в соответствии с общей методикой, описанной в примере 1, за тем исключением, что вместо 4-гидрокси-2,6-диметоксибензальдегида использовали 4-гидрокси-3-метилбензальдегид и на стадии восстановительного аминирования вместо пиперидин-2-карбоновой кислоты использовали подходящий амин.
Соединение примера 27 получали в соответствии с общей методикой, описанной в примере 1, за тем исключением, что вместо 4-гидрокси-2,6-диметоксибензальдегида использовали 4-гидрокси-2метокси-3-метилбензальдегид.
Соединения примеров 38, 68,81, 83 и 99 получали в соответствии с общей методикой, описанной в примере 1, за тем исключением, что вместо 4-гидрокси-2,6-диметоксибензальдегида использовали 4гидрокси-2-метоксибензальдегид и на стадии восстановительного аминирования вместо пиперидин-2карбоновой кислоты использовали подходящий амин.
Соединения примеров 41, 70 и 87 получали в соответствии с общей методикой, описанной в примере 1, за тем исключением, что вместо 4-гидрокси-2,6-диметоксибензальдегида использовали 4-гидрокси2,6-диметилбензальдегид и на стадии восстановительного аминирования вместо пиперидин-2карбоновой кислоты использовали подходящий амин.
Соединения примеров 50 и 80 получали в соответствии с общей методикой, описанной в примере 1, за тем исключением, что вместо 4-гидрокси-2,6-диметоксибензальдегида использовали 3-фтор-4гидроксибензальдегид и на стадии восстановительного аминирования вместо пиперидин-2-карбоновой кислоты использовали подходящий амин.
Примеры 106, 107, и 108 получали в соответствии с общей методикой, описанной в примере 4, за тем исключением, что вместо 4-гидроксибензальдегида использовали 4-гидрокси-2,6диметоксибензальдегид, на стадии восстановительного аминирования азетидин заменяли аланином и в реакции сочетания, проводимой в присутствии палладиевого катализатора, использовали подходящую бороновую кислоту.
Пример 45.
\-{2-[(1-{3-Хлор-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}этил)амино]этил}ацетамид
- 29 029901
Промежуточное соединение 45А получали из 1-(3-хлор-4-гидроксифенил)этанона и промежуточного соединения 1А в соответствии с общей методикой, использованной для получения промежуточного соединения 1В.
Пример 45.
К раствору 1-(3-хлор-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)фенил)этанона (20 мг, 0,057 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли Ν-ацетилэтилендиамин (12,94 мг, 0,114 ммоль) и тетра-трет-бутилортотитанат (0,050 мл, 0,143 ммоль). Полученную белую смесь нагревали при 85°С в микроволновой печи в течение 1 ч. Добавляли дополнительное количество тетра-трет-бутилортотитаната (0,050 мл, 0,143 ммоль), и нагревали в течение 1 ч при 100°С. Добавляли борогидрид натрия (6,47 мг, 0,171 ммоль) и затем этанол (2 мл). Данную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Неочищенный продукт очищали путем препаративной ЖХ-МС с использованием следующих условий: колонка: Жа1егз ХЬпбде С18, 19x200 мм, размер частиц: 5 мкм; подвижная фаза А: вода, содержащая 20 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: (95:5) ацетонитрил:вода, содержащая 20 мМ ацетат аммония; градиент: 10-100% В в течение 20 мин, затем 100% В в течение 5 мин; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и сушили с использованием центробежного испарителя. Выход продукта составлял 12,6 мг, чистота продукта, определенная путем ЖХ-МС-анализа, составляла 98%.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ: 7.77 (Ьг. δ., 1Н), 7.51 (б, 1=7.3 Гц, 1Н), 7.49-7.43 (т, 2Н), 7.43-7.35 (т, 2Н), 7.35-7.24 (т, 5Н), 7.21 (б, 1=7.6 Гц, 1н), 5.22 (δ, 2н), 3.66 (б, 1=6.4 Гц, 1Н), 3.14-2.99 (т, 2Н), 2.42-2.28 (т, 2Н), 2.23 (δ, 3Н), 1.77 (δ, 3Н), 1.26-1.18 (т, 3Н).
Соединение примера 71 получали в соответствии с общей методикой, описанной в примере 45, за тем исключением, что вместо 1-(3-хлор-4-гидроксифенил)этанона использовали 1-(4-гидрокси-3метилфенил)этанон.
Соединение примера 62 получали в соответствии с общей методикой, описанной в примере 45, за тем исключением, что вместо 1-(3-хлор-4-гидроксифенил)этанона использовали 5-гидрокси-3,4дигидронафталин-1(2Н)-он.
Соединение примера 63 получали в соответствии с общей методикой, описанной в примере 45, за тем исключением, что вместо 1-(3-хлор-4-гидроксифенил)этанона использовали 6-гидрокси-3,4дигидронафталин-1(2Н)-он.
Соединение примера 109 получали в соответствии с общей методикой, описанной в примере 45, за тем исключением, что вместо 1-(3-хлор-4-гидроксифенил)этанона использовали 1-амино-2,3-дигидро1Н-инден-4-ол.
Пример 112.
(23)-1-[(4-{[3-(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-метилфенил]метокси}-3(трифторметил)фенил)метил]пиперидин-2-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 112А: (3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилфенил)метанол
Смесь (2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)бороновой кислоты (0,537 г, 2,98 ммоль),(3-бром-2метилфенил)метанола (0,5 г, 2,487 ммоль) и ΧΡΗοδ-предкатализатора 2-го поколения (0,059 г, 0,075
- 30 029901
ммоль) заливали тетрагидрофураном (24 мл) и дегазировали. Добавляли ортофосфат калия (12,43 мл, 6,22 ммоль) в виде 0,5 М водного раствора. Данную реакционную смесь герметично закрывали и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение ночи. Растворитель удаляли с использованием роторного испарителя. Остаток очищали на колонке силикагеля (24 г) с использованием смеси гексаны:этилацетат (3:1). Фракции, содержащие желаемый продукт, давали 0,59 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ: 7.39 (б, 1=7.3 Гц, 1Н), 7.25 (ΐ, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.22-7.18 (т, 1Н), 6.92 (б, 1=8.1 Гц, 1Н), 6.83 (б, 1=1.7 Гц, 1Н), 6.78 (бб, 1=8.2, 1.8 Гц, 1Н), 4.79 (б, 1=5.9 Гц, 2Н), 4.33 (з, 4Н), 2.28 (з, 3Н).
Промежуточное соединение 112В: 4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)-3-(трифторметил)бензальдегид
Смешивали 4-гидрокси-3-(трифторметил)бензальдегид (35,9 мг, 0,189 ммоль), трифенилфосфин (49,5 мг, 0,189 ммоль) и (3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилфенил)метанол (44 мг, 0,172 ммоль) в сухом ТГФ (1 мл). Охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям диизопропиловый эфир азодикарбоновой кислоты (0,037 мл, 0,189 ммоль) в ТГФ (1 мл). Полученный желтый раствор оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Растворитель удаляли с использованием роторного испарителя. Остаток, содержащий неочищенный продукт, очищали на колонке силикагеля (24 г) с использованием смеси гексаны:этилацетат (5:1). Фракции объединяли с получением 0,046 г желаемого продукта в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 112.
Раствор 4-((3 -(2,3-дигидробензо[Ь] [ 1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-3 (трифторметил)бензальдегида (15 мг, 0,035 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) перемешивали с (8)-пиперидин-2карбоновой кислотой (13,57 мг, 0,105 ммоль) в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли цианоборогидрид натрия (6,60 мг, 0,105 ммоль) и 3 капли уксусной кислоты (2,004 мкл, 0,035 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Неочищенный продукт очищали путем препаративной ЖХ-МС с использованием следующих условий: колонка: ХВпбде С18, 19x200 мм, размер частиц: 5 мкм; подвижная фаза А: (5:95) ацетонитрил: вода, содержащая 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: (95:5) ацетонитрил:вода, содержащая 10 мМ ацетат аммония; градиент: 40-80% В в течение 15 мин, затем 100% В в течение 5 мин; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и сушили с использованием центробежного испарителя. Выход продукта составлял 14,3 мг, чистота продукта, определенная путем ЖХ-МС-анализа, составляла
100%.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ: 7.67 -7.55 (т, 2Н), 7.52-7.37 (т, 2Н), 7.27 (ΐ, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.18 (б, 1=7.3 Гц, 1Н), 6.93 (б, 1=8.1 Гц, 1Н), 6.79-6.73 (т, 2Н), 5.28 (з, 2Н), 4.29 (з, 4Н), 3.87 (б, 1=13.2 Гц, 1Н), 3.51 (б, 1=13.6 Гц, 3Н), 2.86 (Ьг. з., 1Н), 2.26-2.22 (т, 1Н), 2.21 (з, 3Н), 1.80 (Ьг. з., 1Н), 1.70 (б, 1=9.2 Гц, 1Н), 1.50 (б, 1=18.7 Гц, 3Н), 1.37 (Ьг. з., 1Н).
Соединение примера 113 получали в соответствии с общей методикой, описанной в примере 112, за тем исключением, что на стадии восстановительного аминирования вместо пиперидин-2-карбоновой кислоты использовали Х-(2-аминоэтил)ацетамид.
Соединение примера 114 получали в соответствии с общей методикой, описанной в примере 112, за тем исключением, что на стадии восстановительного аминирования вместо пиперидин-2-карбоновой кислоты использовали (8)-4-амино-3-гидроксибутановую кислоту.
Пример 118.
2-[({5-[(2-Метил-3-фенилфенил)метокси]тиофен-2-ил}метил)амино]этан-1-ол
В прозрачной пробирке объемом 8 мл смешивали (2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метанол (50 мг, 0,252 ммоль), карбонат цезия (123 мг, 0,378 ммоль), 2-(ди-трет-бутилфосфино)-3-метокси-6-метил-2'-4'6'-три-изо-пропил-1,1'-бифенил (7,09 мг, 0,015 ммоль), молекулярные сита 4А (50 мг) и толуол (0,4 мл). Данную реакционную смесь дегазировали с использованием газообразного аргона. Добавляли 5хлортиофен-2-карбальдегид (55,5 мг, 0,378 ммоль; Со1е, Апбге^ О.; ЬеЩигиеаи, 1е££геу ,1оНп; Но, Кос-Кап ШО 2010059922 А1) и аллилпалладия(П) хлорида димер (2,77 мг, 7,57 мкмоль). Затем реакционную смесь нагревали в течение 24 ч при 90°С. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали
- 31 029901
через диатомовую землю (Се1йе) и концентрировали. Остаток очищали на колонке силикагеля (4 г) с использованием градиента 0-15% этилацетат в петролейном эфире. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали с получением желаемого альдегида (0,039 г). Соединение примера 118 получали из данного альдегида и 2-аминоэтанола с использованием условий восстановительного аминирования, описанных в примере 1.
Пример 119.
2-[({5-[(2-Метил-3-фенилфенил)метокси]пиридин-2-ил}метил)амино]этан-1-ол
Промежуточное соединение 119А: 2-метил-5-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)пиридин
К раствору 6-метилпиридин-3-ола (0,209 г, 1,915 ммоль) и карбоната цезия (1,248 г, 3,83 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли 3-(бромметил)-2-метил-1,1'-бифенил (0,5 г, 1,915 ммоль), и данную реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Согласно ТСХ-анализу (40% этилацетат в петролейном эфире) исходное вещество было израсходовано. Реакционную смесь гасили водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (50 мл), насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного остатка (500 мг). Неочищенный остаток очищали на колонке силикагеля (12 г), используя градиент 25-30% этилацетат в петролейном эфире, с получением желаемого соединения (0,365 г, 65%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 8.25 (§, 1Н), 7.50-7.30 (т, 5Н), 7.30-7.25 (т, 3Н), 7.18 (ά, >7.6 Гц, 2Н), 5.19 (§, 2Н), 2.40 (8, 3Н), 2.19 (8, 3Н).
Промежуточное соединение 119В: 2-метил-5-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)пиридин 1оксид
К раствору 2-метил-5-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)пиридина (365 мг, 1,261 ммоль) и бикарбоната натрия (318 мг, 3,78 ммоль) в хлороформе (8 мл) при 0°С добавляли мета-хлорпербензойную кислоту (435 мг, 2,52 ммоль). Данную реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, реакционная смесь в течение этого времени превращалась в густую эмульсию. Согласно ТСХ-анализу (50% этилацетат в петролейном эфире) исходное вещество было израсходовано. К реакционной смеси добавляли воду (20 мл), и экстрагировали дихлорметаном (3x30 мл). Объединенные органические экстракты промывали 10% раствором бикарбоната натрия (40 мл), водой (40 мл), насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного вещества, которое использовали без очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 8.23 (8, 1Н), 7.45 (т, 3Н), 7.34 (ά, >8.4 Гц, 2Н), 7.29 (т, 3Н), 7.20 (ά, >7.2 Гц, 1Н), 7.20 (άά, 1=8.8, 2.4 Гц, 1Н), 5.20 (8, 2Н), 2.28 (8, 3Н), 2.19 (8, 3Н).
Промежуточное соединение 119С: (5-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)пиридин-2-ил)метанол
Раствор 2-метил-5-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)пиридин 1-оксида (0,38 г, 1,244 ммоль) в уксусном ангидриде (3 мл, 31,8 ммоль) нагревали до 100°С в течение 30 мин. Согласно ТСХ-анализу (50% этилацетат в петролейном эфире) исходное вещество было израсходовано и реакционная смесь содержала соединение с более высоким значением К£, соответствующим ацетату указанного в заголовке промежуточного соединения. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (30 мл), водой (30 мл), насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного ацетата
- 32 029901
промежуточного соединения (380 мг). Данный неочищенный ацетат (380 мг) растворяли в метаноле (20 мл), и добавляли карбонат калия (0,602 г, 4,36 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Согласно ТСХ-анализу (50% этилацетат в петролейном эфире) ацетат промежуточного соединения был израсходован, и реакционная смесь содержала соединение с более низким значением К£. Растворитель частично выпаривали, и остаток растворяли в ЕЮАс (30 мл), промывали водой (20 мл), насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученный неочищенный остаток очищали на колонке силикагеля (4 г), используя градиент 30% ЕЮАс в петролейном эфире, с выходом желаемого продукта.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-4б) δ: 8.30 (δ, 1Н), 7.15-7.60 (т, 10Н), 5.30 (ΐ, 1=7.6 Гц, 1Н), 5.22 (δ, 2Н), 4.50 (ά, 1=7.6 Гц, 2Н), 2.20 (δ, 3Н).
Промежуточное соединение 119Ό: 5-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)пиколинальдегид
К раствору (5-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)пиридин-2-ил)метанола (190 мг, 0,622 ммоль) в метаноле (5 мл) при комнатной температуре добавляли диоксид марганца (541 мг, 6,22 ммоль), и данную реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Согласно ТСХанализу (30% этилацетат в петролейном эфире) исходное вещество было израсходовано. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю (Се1г£е), и затем слой диатомовой земли промывали дихлорметаном (50 мл). Данный фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта. Продукт (0,13 г, 67%) выделяли путем хроматографии на колонке силикагеля (4 г) с использованием 10-12% этилацетата в петролейном эфире.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 9.90 (δ, 1Н, СНО), 8.6(δ, 1Н), 7.97 (ά, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.74 (άά, 1=8.4, 2.8 Гц, 1Н), 7.50-7.40 (т, 3Н), 7.39 (т, 1Н), 7.36 (т, 3Н), 7.23 (άά, 1=7.6, 1.2 Гц, 1Н), 5.38 ^,2Н), 2.21 (δ, 3Н).
Соединение примера 119 получали из промежуточного соединения 119Ό (5-((2-метил-[1,1'бифенил]-3-ил)метокси)пиколинальдегида) и 2-аминоэтанола с использованием условий восстановительного аминирования, описанных в примере 1.
Соединение примера 120 получали из промежуточного соединения 119Ό (5-((2-метил-[1,1'бифенил]-3-ил)метокси)пиколинальдегида) и (1-аминоциклопентил)метанола с использованием условий восстановительного аминирования, описанных в примере 1.
Соединение примера 121 получали из промежуточного соединения 119Ό (5-((2-метил-[1,1'бифенил]-3-ил)метокси)пиколинальдегида) и метиламина с использованием условий восстановительного аминирования, описанных в примере 1.
Соединение примера 122 получали из промежуточного соединения 119Ό (5-((2-метил-[1,1'бифенил]-3-ил)метокси)пиколинальдегида) и 5-(аминометил)пирролидин-2-она с использованием условий восстановительного аминирования, описанных в примере 1.
Примеры 123-161 и 295.
Промежуточное соединение 123А: 2-хлор-6-(гидроксиметил)бензонитрил
В одногорлую круглодонную колбу объемом 1000 мл вносили этил 3-хлор-2-цианобензоат (8,0 г, 38,2 ммоль; Оеап, Όανΐά КеппеШ; Миηοζ-Ми^^еάаδ, 1огде; 8ппе, Маш; δΐеаάтаη, 1оп ОгаГат АпШопу; ТИе\у%, КасГе1 Е^аЪеШ Аппе; Тгат, О1апсаг1о; АаНег, 1)агу1 $1топ АО 2010125102 А1) и тетрагидрофуран (390 мл). Данную смесь перемешивали до получения прозрачного раствора. Данный раствор охлаждали до -40°С и добавляли порциями в течение 15 мин борогидрид лития (1,663 г, 76 ммоль). После завершения добавления борогидрида лития реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Согласно ТСХ-анализу (этилацетат:петролейном эфире, 4:6) исходное вещество было израсходовано. В многогорлую круглодонную колбу объемом 2000 мл вносили насыщенный водный раствор хлорида аммония, и колбу охлаждали до -5°С (внутренняя температура содержимого колбы). Добавляли медленно в течение 15 мин неочищенную реакционную смесь. После
- 33 029901
завершения добавления температуру поддерживали при -5°С в течение 20 мин. Затем реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (500 мл), и образовавшиеся слои разделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (1x300 мл), и объединенные органические экстракты промывали 1,5 н. водным раствором соляной кислоты (1x50 мл), насыщенным водным раствором хлорида натрия (1x50 мл) и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением желтого твердого вещества (7,0 г). Данное неочищенное вещество растворяли в минимальном количестве дихлорметана и охлаждали в ледяной бане. Добавляли петролейный эфир, пока не начиналось образование белого твердого вещества. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали петролейным эфиром и сушили под вакуумом с выходом указанного в заголовке соединения (3,5 г).
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС1э) δ: 7.55 (т, 1=2.6 Гц, 2Н), 4.99 (δ, 2Н), 2.14 (Ъз, 1Н, ОН).
Промежуточное соединение 123В: 3-(гидроксиметил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил
К раствору 2-хлор-6-(гидроксиметил)бензонитрила (промежуточное соединение 123А) (2 г, 11,93 ммоль) в ТГФ (80 мл) добавляли фенилбороновую кислоту (2,183 г, 17,90 ммоль) и предкатализатор Хрйоз 2-го поколения (0,263 г, 0,334 ммоль, СЛЗ 1310584-14-5). Данную реакционную смесь в течение 5 мин барботировали азотом, чтобы убрать кислород. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С, и в реакционную смесь добавляли холодный 0,5 М раствор ортофосфата калия (47,9 мл, 23,94 ммоль) в воде, и продолжали продувание азотом в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Согласно ТСХ-анализу (этилацетат:петролейный эфир, 1:1) исходное вещество было израсходовано. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (75 мл), и разделяли образовавшиеся слои. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (15 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали под вакуумом при 40°С с получением неочищенного продукта. Остаток очищали на колонке силикагеля (120 г) с использованием петролейного эфира и этилацетата в качестве элюента. Желаемый продукт элюировали с фракциями 10%-го этилацетата в петролейном эфире. Собранные фракции упаривали с получением продукта в виде желтоватого твердого вещества (1,82 г).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 7.60-7.70 (т, 2Н), 7.40-7.55 (т, 6Н), 4.99 (б, 1=6.0 Гц, 2Н), 2.13 (1, 1=6.0, 1Н, 0Н).
Промежуточное соединение 123С: 3-((4-формил-3,5-диметоксифенокси)метил)-[1,1'-бифенил]-2карбонитрил
К раствору 3-(гидроксиметил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрила, (промежуточное соединение 123В) (300 мг, 1,434 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли в атмосфере азота 4-гидрокси-2,6диметоксибензальдегид (261 мг, 1,434 ммоль) и трифенилфосфин (489 мг, 1,864 ммоль). Данную реакционную смесь, после того, как она приобретала коричневый цвет и мутнела, охлаждали до 0°С, и затем добавляли раствор диизопропилового эфира азодикарбоновой кислоты (0,367 мл, 1,864 ммоль) в ТГФ (1 мл). Данную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Согласно ТСХ-анализу продукт реакции отсутствовал. Добавляли тетрагидрофуран (10 мл), трифенилфосфин (489 мг, 1,864 ммоль) и диизопропиловый эфир азодикарбоновой кислоты (0,367 мл, 1,864 ммоль) при комнатной температуре. Реакционная смесь приобретала вид прозрачного раствора. Перемешивание продолжали в течение 3 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали под вакуумом и остаток очищали на колонке силикагеля (40 г) с использованием петролейного эфира и этилацетата в качестве элюента. Продукт элюировали с фракциями 40-45%-го этилацетата. Продукт элюировали в виде смеси, с примесью полярного трифенилфосфин оксида. Собранные фракции упаривали с получением соединения в виде желтоватого твердого вещества (500 мг). Соединение (500 мг) суспендировали в изопропиловом спирте (5 мл) и данную суспензию перемешивали в течение 30 мин. Твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали изопропиловым спиртом (2,5 мл) и сушили в течение 2 ч под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (180 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 10.23 (δ, 1Н, СНО), 7.80 (т, 2Н), 7.65 (бб, 1=1.2, 7.6 Гц, 1Н), 7.60 (т, 5Н), 6.44 (δ, 2Н), 5.45 (δ, 2Н), 3.84 (δ, 6Н).
Соединения примеров 123-161 и 295 синтезировали из промежуточного соединения 123С (3-((4формил-3,5-диметоксифенокси)метил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрила) с использованием условий вос- 34 029901
становительного аминирования, описанных в примере 1, за тем исключением, что для получения желаемого продукта использовали подходящий амин.
Пример 190.
N1 -(2,6-Диметокси-4-((2-метил-[1,1 '-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)-К 1 -метилэтан-1,2-диамин
Промежуточное соединение 190А: трет-бутил (2-((2,6-диметокси-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)бензил)(метил)амино)этил)карбамат
трет-Бутил (2-(метиламино)этил)карбамат (0,348 г, 2,000 ммоль), триацетоксиборогидрид натрия (0,636 г, 3,00 ммоль) и 2,6-диметокси-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензальдегид (0,362 г, 1 ммоль) смешивали в ДМФА (5 мл). Данную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученный неочищенный продукт очищали путем препаративной ЖХ-МС с использованием следующих условий: колонка: ХВпбде С18, 19x200 мм, размер частиц: 5 мкм; подвижная фаза А: (5:95) ацетонитрил: вода, содержащая 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: (95:5) ацетонитрил:вода, содержащая 10 мМ ацетат аммония; градиент: 50-90% В в течение 15 мин, затем 100% В в течение 5 мин; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и сушили с использованием центробежного испарителя. Выход продукта составлял 600 мг, чистота продукта, определенная путем ЖХ-МС-анализа, составляла 100%. ЖХ-МС, Методика А: 2,2 мин; М+1=521,6; точная масса=520,3. ЖХ-МС, Методика М: 3,1 мин; М+1=521,6; точная масса=520,3.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ: 7.52-7.44 (т, 3Н), 7.41-7.37 (т, 1Н), 7.35-7.28 (т, 3Н), 7.21 (б, 1=7.0 Гц, 1Н), 6.45-6.25 (т, 3Н), 5.17 (δ, 2Н), 3.82-3.73 (т, 6н), 3.41 (Ьг. з., 2Н), 3.06 (б, 1=5.8 Гц, 2Н), 2.38 (Ьг. з., 2Н), 2.28-2.18 (т, 3Н), 2.07 (δ, 3Н), 1.43-1.34 (т, 9Н).
Пример 190.
Промежуточное соединение 191А (трет-бутил (2-((2,6-диметокси-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)бензил)(метил)амино)этил)карбамат) (0,6 г, 1,15 ммоль) растворяли в 5 мл 0,5 н. соляной кислоты в диэтиловом эфире. Перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Разбавляли диэтиловым эфиром, и реакционную смесь в течение 10 мин барботировали азотом. Растворитель удаляли с использованием роторного испарителя. Остаток выдерживали под вакуумом в течение ночи.
Обратнофазовую ВЭЖХ проводили с использованием следующих условий: начальная концентрация растворителя В (%)=5; конечная концентрация растворителя В (%)=100; продолжительность градиентной элюции=10 мин; скорость потока=40 мл/мин; длина волны=220 нм; растворитель А=10% метанол, 90% вода, содержащая 0,1% ТФУ; растворитель В=90% метанол, 10% вода, содержащая 0,1% ТФУ; колонка=Рйепотепех-Ьипа 310, 30x50 мм.
Основной пик на 8,6 мин элюции соответствовал желаемому продукту. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и сушили с использованием центробежного испарителя с получением указанного в заголовке соединения в виде бис-соли трифторуксусной кислоты (0,61 г, 82%).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ: 7.47-7.41 (т, 3Н), 7.38 (б, 1=7.1 Гц, 1Н), 7.33 (б, 1=6.8 Гц, 2Н), 7.30 (б, 1=3.2 Гц, 1Н), 6.28 (з, 2Н), 5.48 (Ьг. з., 4Н), 5.12 (з, 2Н), 4.29 (ς, 1=13.0 Гц, 2Н), 3.92-3.77 (т, 6н), 3.70-3.39 (т, 5Н), 2.86-2.73 (т, 3Н), 2.29 (з, 3Н).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ: 7.52-7.44 (т, 3Н), 7.42-7.37 (т, 1Н), 7.35-7.27 (т, 3Н), 7.22 (б, 1=7.6 Гц, 1Н), 6.38 (з, 2Н), 5.17 (з, 2Н), 3.77 (з, 6Н), 3.40 (з, 2Н), 2.74 (Ьг. з., 2Н), 2.45-2.38 (т, 2Н), 2.25-2.19 (т, 3Н), 2.07 (з, 3Н).
Пример 191.
1-(2-((2,6-Диметокси-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)(метил)амино)этил)-3фенилмочевина
В реакционную пробирку объемом 5 мл вносили изоцианатобензол (0,012 г, 0,100 ммоль) в дихлор- 35 029901
метане (0,5 мл). Добавляли раствор соединения иримера 190 (Ш-(2,6-диметокси-4-((2-метил-[1,Гбифенил]-3-ил)метокси)бензил)-Х1-метилэтан-1,2-диамин, 2 ТФУ) (0,032 г, 0,05 ммоль) и основание Хюнига (0,027 мл, 0,155 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл). Данную реакционную смесь иеремешивали в течение ночи ири комнатной темиературе. Полученный неочищенный иродукт очищали иутем иреиаративной ЖХ-МС с исиользованием следующих условий: колонка: ХВпбде С18, 19x200 мм, размер частиц: 5 мкм; иодвижная фаза А: (5:95) ацетонитрил: вода, содержащая 10 мМ ацетат аммония; иодвижная фаза В: (95:5) ацетонитрил:вода, содержащая 10 мМ ацетат аммония; градиент: 35-75% В в течение 25 мин, затем 100% В в течение 7 мин; скорость иотока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие желаемый иродукт, объединяли и сушили с исиользованием центробежного исиарителя. Выход иродукта составлял 5,9 мг, чистота иродукта, оиределенная иутем ЖХ-МС-анализа, составляла 99%.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ: 8.82 (Ьг. 8., 1Н), 7.55-7.45 (т, 3Н), 7.39 (ά, 1=7.3 Гц, 3Н), 7.37-7.28 (т, 3Н), 7.25-7.16 (т, 3Н), 6.88 (ΐ, 1=7.2 Гц, 1Н), 6.38 (§, 2Н), 6.05 (Ьг. 8., 1Н), 5.18 (§, 2Н), 3.76 (§, 6Н), 3.47 (Ьг. §., 2Н), 3.23 (ά, 1=5.2 Гц, 2Н), 2.48-2.42 (т, 2Н), 2.24 (8, 3Н), 2.13 (8, 3Н).
Пример 192.
Х-{2-[({2,6-Диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)(метил)амино]этил}-2оксо-2Н-хромен-6-сульфонамид
В реакционную иробирку объемом 5 мл вносили 2-оксо-2Н-хромен-6-сульфохлорид (0,024 г, 0,100 ммоль). Добавляли раствор соединения иримера 190 (Х1-(2,6-диметокси-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)бензил)-Х1-метилэтан-1,2-диамин, 2 ТФУ) (0,032 г, 0,05 ммоль) и основание Хюнига (0,027 мл, 0,155 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл). Данную реакционную смесь иеремешивали в течение 30 мин ири комнатной темиературе. Реакционная смесь согласно ЖХ-МС-анализу содержала в основном желаемый иродукт. Неочищенный иродукт очищали иутем иреиаративной ЖХ-МС с исиользованием следующих условий: колонка: ХВпбде С18, 19х мм, размер частиц: 5 мкм; иодвижная фаза А: (5:95) ацетонитрил: вода, содержащая 10 мМ ацетат аммония; иодвижная фаза В: (95:5) ацетонитрил:вода, содержащая 10 мМ ацетат аммония; градиент: 40-80% В в течение 20 мин, затем 100% В в течение 5 мин; скорость иотока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие желаемый иродукт, объединяли и сушили с исиользованием центробежного исиарителя. Выход иродукта составлял 19,3 мг, чистота иродукта, оиределенная иутем ЖХ-МС-анализа, составляла 97%.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ: 8.25 (8, 1Н), 8.20 (ά, 1=9.8 Гц, 1Н), 7.97 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.60 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.53-7.45 (т, 3Н), 7.43-7.37 (т, 1Н), 7.36-7.27 (т, 3Н), 7.22 (ά, 1=7.3 Гц, 1Н), 6.63 (ά, 1=9.8 Гц, 1Н), 6.36 (8, 2Н), 5.17 (8, 2Н), 3.73 (8, 6Н), 3.36 (8, 2Н), 2.91 (ΐ, 1=6.7 Гц, 2Н), 2.35 (ΐ, 1=6.9 Гц, 2Н), 2.23 (8, 3Н), 1.99 (8, 3Н).
Пример 193.
Х-{2-[({2,6-Диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)(метил)амино]этил}ирои2-енамид
Соединение иримера 190 (Х1-(2,6-диметокси-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)-Х1метилэтан-1,2-диамин) (0,021 г, 0,05 ммоль), смешивали с основанием Хюнига (0,026 мл, 0,150 ммоль) и хлорангидридом акриловой кислоты (0,014 г, 0,150 ммоль) в дихлорметане (1 мл). Через 1 ч в реакционной смеси согласно ЖХ-МС-анализу ирисутствовал желаемый иродукт. Добавляли метанол, и растворитель удаляли в иотоке воздуха. Остаток иерерастворяли в метаноле и фильтровали. Полученный неочищенный иродукт очищали иутем иреиаративной ЖХ-МС с исиользованием следующих условий: колонка: ΧΒηά^ С18, 19х мм, размер частиц: 5 мкм; иодвижная фаза А: (5:95) ацетонитрил: вода, содержащая 10 мМ ацетат аммония; иодвижная фаза В: (95:5) ацетонитрил:вода, содержащая 10 мМ ацетат аммония; градиент: 30-70% В в течение 20 мин, затем 100% В в течение 5 мин; скорость иотока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие желаемый иродукт, объединяли и сушили с исиользованием центробежного исиарителя. Выход иродукта составлял 19,2 мг, чистота иродукта, оиределенная иутем ЖХ-МС-анализа, составляла 98%.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ά,,) δ: 7.91-7.86 (т, 1Н), 7.47 (8, 3Н), 7.42-7.37 (т, 1Н), 7.33 (ά, 1=7.9 Гц, 3Н), 7.24-7.19 (т, 1Н), 6.37 (8, 2Н), 6.27-6.16 (т, 1Н), 6.13-5.97 (т, 1Н), 5.61-5.52 (т, 1Н), 5.17 (8, 2Н),
- 36 029901
3.75 (§, 6Н), 3.30-3.22 (т, 2Н), 2.44-2.37 (т, 2Н), 2.23 (δ, 3Н), 2.10 (δ, 3Н).
Пример 194.
Этил (2Е)-3-({2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)(метил)амино]этил}карбамоил)проп-2-еноат
Соединение примера 190 (Ы4-(2,6-диметокси-4-((2-метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)-Ы4метилэтан-1,2-диамин) (0,021 г, 0,05 ммоль), смешивали с основанием Хюнига (0,026 мл, 0,150 ммоль) и (Е)-этил 4-хлор-4-оксобут-2-еноатом (0,024 г, 0,150 ммоль) в дихлорметане (1 мл). Через 30 мин в реакционной смеси согласно ЖХ-МС-анализу присутствовал желаемый продукт. Добавляли метанол, и растворитель удаляли в потоке воздуха. Остаток перерастворяли в метаноле и фильтровали. Полученный неочищенный продукт очищали путем препаративной ЖХ-МС с использованием следующих условий:колонка: ХВпсфе С18, 19х мм, размер частиц: 5 мкм; подвижная фаза А: (5:95) ацетонитрил: вода, содержащая 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: (95:5) ацетонитрил:вода, содержащая 10 мМ ацетат аммония; градиент: 40-100% В в течение 20 мин, затем 100% В в течение 5 мин; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и сушили с использованием центробежного испарителя. Выход продукта составлял 17,8 мг, чистота продукта, определенная путем ЖХ-МСанализа, составляла 97%.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ф,) δ: 8.40 (Ъг. δ., 1Н), 7.52-7.45 (т, 3Н), 7.42-7.37 (т, 1Н), 7.35-7.27 (т, 3Н), 7.21 (ά, 1=7.3 Гц, 1Н), 7.02 (ά, 1=15.3 Гц, 1Н), 6.56 (ά, 1=15.6 Гц, 1Н), 6.37 (δ, 2н), 5.16 (δ, 2Н), 4.18 (ц, 1=7.2 Гц, 2Н), 3.75 (δ, 6Н), 3.30 (ά, 1=5.8 Гц, 2Н), 2.43 (ί, 1=6.6 Гц, 2Н), 2.23 (δ, 3Н), 2.12 (δ, 3Н), 1.24 (ί, 1=7.0 Гц, 3Н).
Пример 198.
Х-{2-[({3-Циано-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]этил}ацетамид
К охлажденному (0°С) раствору 3-бром-4-гидроксибензальдегида (101 мг, 0,5 ммоль), трифенилфосфина (146 мг, 0,555 ммоль) и (2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метанола (100 мг, 0,504 ммоль) в сухом ТГФ (3 мл) добавляли по каплям диизопропиловый эфир азодикарбоновой кислоты (0,108 мл, 0,555 ммоль) в ТГФ (3 мл). Полученный желтый раствор оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Избыток растворителя выпаривали с использованием роторного испарителя. Неочищенный остаток растворяли в метаноле и очищали путем препаративной ЖХМС с использованием следующих условий: колонка: \Са1е1Х ХВпсфе С18, 19x200 мм, размер частиц: 5 мкм; предколонка: \Са1е1х ХВпдде С18, 19x10 мм, размер частиц: 5 мкм; подвижная фаза А: вода, содержащая 20 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: (95:5) ацетонитрил:вода, содержащая 20 мМ ацетат аммония; градиент: 30-100% В в течение 20 мин, затем 100% В в течение 4 мин; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и сушили с использованием центробежного испарителя. Выход продукта составлял 106,9 мг, чистота продукта, определенная путем ЖХ-МСанализа, составляла 100%. ЖХ-МС, Методика А: 3,1 мин; М+1=381,0; точная масса=380,0.
Пример 198.
В атмосфере аргона смешивали цианид меди(1) (18 мг, 0,201 ммоль) и 3-бром-4-((2-метил-[1,1'бифенил]-3-ил)метокси)бензальдегид (50 мг, 0,131 ммоль) в ДМФА (1311 мкл). Данную смесь герметично закрывали и нагревали в течение 72 ч при 120°С. Фильтровали, и полученный раствор смешивали с триацетоксигидроборатом натрия (84 мг, 0,394 ммоль) и Х-(2-аминоэтил)ацетамидом (26,8 мг, 0,263 ммоль) в ДМФА (657 мкл). Перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, и фильтровали через шприцевой фильтр РУИЕ \\Ъа1тап с размером пор 0,45 мкм. Полученный неочищенный продукт очищали путем препаративной ЖХ-МС с использованием следующих условий: колонка: ХВпсфе С18, 19x200 мм, размер частиц: 5 мкм; подвижная фаза А: (5:95) ацетонитрил: вода, содержащая 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: (95:5) ацетонитрил:вода, содержащая 10 мМ ацетат аммония; градиент: 35- 37 029901
75% В в течение 20 мин, затем 100% В в течение 5 мин; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и сушили с использованием центробежного испарителя. Выход продукта составлял 16,1 мг, чистота продукта, определенная путем ЖХ-МС-анализа, составляла 91%.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-66) δ: 7.80 (Ьг. δ., 1Н), 7.69 (δ, 1Н), 7.63 (б, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.53-7.44 (т, 3Н), 7.42-7.36 (т, 2Н), 7.34-7.28 (т, 3Н), 7.23 (б, 1=7.7 Гц, 1Н), 5.33 (δ, 2Н), 3.66 (δ, 2Н), 3.38 (б, 1=11.7 Гц, 2н), 3.18-3.06 (т, 2Н), 2.23 (δ, 3Н), 1.79 (δ, 3Н).
Пример 199.
^(2-((4-((3-(2,3-Дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2,5дифторбензил)амино)этил)ацетамид
Промежуточное соединение 199А: 4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)-2,5-дифторбензальдегид
Смешивали 2,5-дифтор-4-гидроксибензальдегид (204 мг, 1,288 ммоль), трифенилфосфин (338 мг, 1,288 ммоль) и (3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилфенил)метанол (300 мг, 1,171 ммоль) в сухом ТГФ (5853 мкл), и данную смесь охлаждали в бане с ледяной водой. Добавляли по каплям диизопропиловый эфир азодикарбоновой кислоты (250 мкл, 1,288 ммоль) в ТГФ (5853 мкл). Полученный желтый раствор оставляли на выходные медленно нагреваться до комнатной температуры при перемешивании. Согласно ЖХ-МС основной пик не содержал соединение, масса которого соответствует массе желаемого продукта. Избыток растворителя выпаривали с использованием роторного испарителя. В результате хроматографии на колонке силикагеля (40 г) с использованием объема элюента (0-30% этилацетат в гексанах), равного 20 объемам колонки, получали белое твердое вещество (340 мг). В СИС13 некоторые ароматические пики были потеряны, и, скорее всего, скрыты остаточным хлороформом. ЯМР с использованием ДМСО подтвердил структуру полученного соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 10.09 (б, 1=2.2 Гц, 1Н), 7.66 (бб, 1=10.9, 6.5 Гц, 1Н), 7.57 (бб, 1=12.2, 6.6 Гц, 1Н), 7.45 (б, 1=7.3 Гц, 1Н), 7.32-7.25 (т, 1Н), 7.24-7.19 (т, 1Н), 6.93 (б, 1=8.1 Гц, 1Н), 6.79 (δ, 1Н), 6.78-6.74 (т, 1Н), 5.37 (δ, 2н), 4.29 (δ, 4Н), 2.22 (δ, 3Н).
Пример 199.
^(2-Аминоэтил)ацетамид (12,37 мг, 0,121 ммоль) и 4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)-2,5-дифторбензальдегид (40 мг, 0,101 ммоль) смешивали в дихлорэтане (505 мкл). Твердое вещество не растворялось. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (42,8 мг, 0,202 ммоль), и данную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Большая часть твердого вещества растворилась. ЖХ-МС-анализ давал основание предполагать, что реакционная смесь содержит желаемый продукт, имин, исходное вещество и продукт диалкилирования в соотношении 1:1:5:2, соответственно. Добавляли 10 эквивалентов ^(2-аминоэтил)ацетамида (100 мг, 1 ммоль) и цианоборогидрида натрия, и перемешивали в течение 2 ч. Согласно ЖХ-МС-анализу реакционная смесь содержала только желаемый продукт. Неочищенный продукт очищали путем препаративной ЖХ-МС с использованием следующих условий: колонка: ХВпбде С18, 19х мм, размер частиц: 5 мкм; подвижная фаза А: (5:95) ацетонитрил: вода, содержащая 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: (95:5) ацетонитрил:вода, содержащая 10 мМ ацетат аммония; градиент: 30-80% В в течение 15 мин, затем 100% В в течение 5 мин; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и сушили с использованием центробежного испарителя. Выход продукта составлял 29,6 мг, чистота продукта, определенная путем ЖХ-МС-анализа, составляла 96%.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ: 7.79 (Ьг. δ., 1Н), 7.42 (б, 1=7.7 Гц, 1Н), 7.36-7.23 (т, 3Н), 7.19 (б, 1=7.0 Гц, 1Н), 6.93 (б, 1=8.1 Гц, 1Н), 6.78 (δ, 1Н), 6.76 (б, 1=8.1 Гц, 1Н), 5.21 (δ, 2Н), 4.29 (δ, 4Н), 3.12 (ς, 1=6.1 Гц, 2Н), 2.21 (δ, 3Н), 1.92 (Ьг. δ., 2Н), 1.82-1.74 (т, 3Н).
Пики 2-х недостающих атомов водорода предположительно скрыты под пиками ДМСО или воды.
Соединение примера 200 получали из промежуточного соединения 199А (4-((3-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2,5-дифторбензальдегида) и (3)-4-амино-3гидроксибутановой кислоты с использованием условий восстановительного аминирования, описанных в примере 1.
Соединение примера 201 получали из промежуточного соединения 199А (4-((3-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2,5-дифторбензальдегида) и (3)-пиперидин-2- 38 029901
карбоновой кислоты с использованием условий восстановительного аминирования, описанных в примере 1.
Пример 202
Х-{2-[({2-Метокси-6-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]пиридин-3-ил}метил)амино]этил}ацетамид
Промежуточное соединение 202А: 2-метокси-6-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)никотинальдегид
В круглодонной колбе объемом 25 мл, оснащенной якорем для магнитной мешалки, смешивали карбонат цезия (223 мг, 0,683 ммоль), ацетат палладия (II) (7,67 мг, 0,034 ммоль), 2-ди-третбутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил(трет-бутил ΧρΗοδ) (29 мг, 0,068 ммоль), 6-хлор-2метоксиникотинальдегид (58,6 мг, 0,341 ммоль) и (2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метанол (88 мг, 0,444 ммоль). Добавляли толуол (2 мл), и данную смесь продували потоком аргона в течение 5 мин. Затем реакционную смесь герметично закрывали и нагревали при 80°С в течение ночи. ЖХ-МС-анализ показывал 11 пиков схожей интенсивности. Пики на 4-й мин элюции имели М+1 334, что соответствовало желаемому продукту. Растворимую порцию неочищенной реакционной смеси загружали на колонку силикагеля (25 г) с дихлорметаном. Хроматографию выполняли с использованием 0-60% этилацетата в гексанах. Фракция, содержащая по меньшей мере 2 соединения, давала положительный ответ в тесте на альдегид с использованием красителя 2,4-динитрофенилгидразин. Данную альдегид-позитивную фракцию выделяли и использовали без дополнительной очистки.
Пример 202.
Смешивали цианоборогидрид натрия (20 мг, 0,318 ммоль), Х-(2-аминоэтил)ацетамид (25 мг, 0,245 ммоль) и неочищенный 2-метокси-6-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)никотинальдегид (20 мг, 0,060 ммоль) в ДМФА (2 мл), и добавляли уксусную кислоту (0,100 мл) в 13 ч. Перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Согласно ЖХ-МС-анализу в реакционной смеси присутствовал продукт: 3,5 мин; М+1=420,3; точная масса=419,2. Данный неочищенный продукт очищали путем препаративной ЖХ-МС с использованием следующих условий: колонка: ХВпбде С18, 19x200 мм, размер частиц: 5 мкм; подвижная фаза А: (5:95) ацетонитрил: вода, содержащая 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: (95:5) ацетонитрил:вода, содержащая 10 мМ ацетат аммония; градиент: 35-75% В в течение 15 мин, затем 100% В в течение 5 мин; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и сушили с использованием центробежного испарителя. Выход продукта составлял 11,0 мг, чистота продукта, определенная путем ЖХ-МС-анализа, составляла 96%.
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-б6) δ: 7.80 (Ьг. δ., 1Н), 7.62 (б, 6=8.1 Гц, 1Н), 7.48-7.43 (т, 3Н), 7.41-7.36 (т, 1Н), 7.31 (б, 1=7.3 Гц, 2Н), 7.26 (I, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.18 (б, 1=7.7 Гц, 1Н), 6.42 (б, 1=7.7 Гц, 1Н), 5.41 (δ, 2Н), 3.89 (δ, 3Н), 3.58 (δ, 1Н), 3.18-3.05 (т, 2Н), 2.22 (δ, 3Н), 1.82-1.72 (т, 3Н).
Пики метиленовых групп диамино ацетамида предположительно скрыты под пиками ДМСО при 2.5 м.д.
Примеры 203-226.
Промежуточное соединение 203А: 5-бром-2-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)пиридин
Смесь 2,5-дибромпиридина (5 г, 21,11 ммоль), (2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метанола (5,44 г, 27,4 ммоль), дибензо-18-краун-6 (0,380 г, 1,055 ммоль), гидроксида калия (2,84 г, 50,7 ммоль) и толуола (50 мл) перемешивали при температуре дефлегмации в дистилляторе с насадкой Дина-Старка (предвари- 39 029901
тельно заполненной толуолом). Через 1,5 ч нагревание прекращали. Согласно ТСХ-анализу исходное вещество было израсходовано. Данные ЖХ-МС-анализа указывали на получение неочищенного желаемого продукта. Растворители удаляли при пониженном давлении с использованием роторного испарителя. Добавляли воду (50 мл), и полученный продукт экстрагировали в дихлорэтан (3x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и фильтровали. Растворители удаляли при пониженном давлении с использованием роторного испарителя с получением желтого масла (9,7 г). Данные ЖХ-МС-анализа указывали на получение неочищенного желаемого продукта. Полученное желтое масло при выдерживании превращалось в желтоватое твердое вещество. В результате хроматографии на колонке силикагеля (330 г) с использованием 0-20% этилацетата в гексанах получали желаемый продукт (6,3 г, 84%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 8.34 (άά, 1=2.8, 0.5 Гц, 1Н), 7.95 (άά, 1=8.8, 2.5 Гц, 1Н), 7.50-7.43 (т, 3Н), 7.42-7.37 (т, 1Н), 7.34-7.31 (т, 2Н), 7.28 (ί, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.23-7.18 (т, 1Н), 6.95 (άά, 1=8.8, 0.5 Гц, 1Н), 5.41 (8, 2Н), 2.20 (8, 3Н).
Промежуточное соединение 203В: 6-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)никотинальдегид
Ν-Бутиллитий (1,140 мл, 2,96 ммоль) (2,6 М раствор в толуоле) добавляли к раствору 5-бром-2-((2метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)пиридина (1,0 г, 2,82 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78°С. Данную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и затем добавляли ДМФА (0,437 мл, 5,65 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Данные ЖХ-МС-анализа указывали на присутствие неочищенного желаемого продукта. Реакционную смесь вливали в 20 мл 5% водного раствора бикарбоната натрия, и экстрагировали диэтиловым эфиром (3x20 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и фильтровали. Растворители удаляли при пониженном давлении с использованием роторного испарителя с получением желтого твердого вещества (840 мг). Данное соединение использовали без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,) δ: 9.99 (8, 1Н), 8.81 (ά, 1=2.4 Гц, 1Н), 8.16 (άά, 1=8.6, 2.4 Гц, 1Н), 7.537.16 (т, 8Н), 7.09 (ά, 1=8.6 Гц, 1Н), 5.55 (8, 2Н), 2.24-2.16 (т, 3Н).
Соединения примеров 203-226 синтезировали из промежуточного соединения 203В (6-((2-метил[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)никотинальдегида) с использованием условий восстановительного аминирования, описанных в примере 1, за тем исключением, что для получения желаемого продукта использовали подходящий амин.
Пример 227.
(2К)-2-{[(4-{[3-(3-Фтор-5-метоксифенил)-2-метилфенил]метокси}-2,6-диметоксифенил)метил]амино}пропановая кислота
Промежуточное соединение диметоксибензил)амино)пропаноат
227А: (К)-метил 2-((4-((3-бром-2-метилбензил)окси)-2,6-
Раствор 4-((3-бром-2-метилбензил)окси)-2,6-диметоксибензальдегида (1,15 г, 3,15 ммоль) в дихлорэтане (50 мл) смешивали с гидрохлоридом метилового эфира Ώ-аланина (1,319 г, 9,45 ммоль) и триацетоксиборогидридом натрия (2,002 г, 9,45 ммоль). Данную реакционную смесь нагревали в течение 3 ч при 85°С. Неочищенную реакционную смесь концентрировали, перерастворяли в этилацетате и промывали водой, солевым раствором и сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли, и полученный неочищенный продукт использовали без очистки на следующей стадии.
Промежуточное соединение 227В: 5-бром-2-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)пиридин
- 40 029901
Водный гидроксид натрия (1 н.) (3,15 мл, 3,15 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 227А ((К)-метил 2-((4-((3-бром-2-метилбензил)окси)-2,6-диметоксибензил)амино)пропаноата) (1,425 г, 3,15 ммоль) в ТГФ (20 мл) и метаноле (20 мл). Данную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли с получением светло-желтого твердого вещества. В результате очистки путем препаративной ВЭЖХ получали красноватое светло-коричневое твердое вещество (1,2 г).
Пример 227.
Промежуточное соединение 227В ((8)-2-(((3'-бром-3,5-диметокси-2'-метил-[1,1'-бифенил]-4ил)метил)амино)пропановую кислоту) (714 мг, 1,8 ммоль) растворяли в диоксане (35 мл). Карбонат цезия (1,7 г, 5,3 ммоль) растворяли в воде (3,5 мл). В пробирках для микроволновой печи объемом 0,5-2 мл взвешивали (3-фтор-5-метоксифенил)бороновую кислоту (18 мг, 0,1 ммоль). Добавляли раствор (8)-2(((3'-бром-3,5-диметокси-2'-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)амино)пропановой кислоты (1 мл, 0,052 ммоль), раствор карбоната цезия (100 мкл) и комплекс 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладия (II) дихлорида с дихлорметаном (4,25 мг, 0,0052 ммоль). Данную реакционную смесь нагревали в микроволновой печи Вю1аде Ш!1а!ог™ (400 Вт) в течение 15 мин при 150°С с 20-секундными перемешиваниями и с использованием фиксированного времени выдержки. Содержимое пробирок переносили в МР-Тйю1 8РЕ картриджи объемом 6 мл (уравновешенные метанолом). Реакционные пробирки промывали метанолом (2x500 мкл) и данный метанол переносили в 8РЕ-картриджи. Продукт элюировали с использованием 4 мл метанола. Образцы сушили в потоке воздуха с использованием настольного сушильного аппарата /утагк при 40°С в течение 1 ч. В каждую пробирку добавляли 1 мл ДМФА. Содержимое пробирок переносили в пробирки с винтовой резьбой размером 16x48 мм. Каждую культуральную пробирку промывали с использованием 500 мкл ДМФА.
Неочищенный продукт очищали путем препаративной ЖХ-МС с использованием следующих условий: колонка: ХВпбде С18, 19х мм, размер частиц: 5 мкм; подвижная фаза А: (5:95) метанол:вода, содержащая 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: (95:5) метанол:вода содержащая 10 мМ ацетат аммония; градиент: 10-100% В в течение 18 мин, затем 100% В в течение 7 мин; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и сушили с использованием центробежного испарителя. Выход продукта составлял 8,1 мг, чистота продукта, определенная путем ЖХ-МСанализа, составляла 100%.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ: 7.52 (б, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.29 (б, 1=7.3 Гц, 1Н), 7.24 (б, 1=7.9 Гц, 1Н), 6.86 (б, 1=11.3 Гц, 1Н), 6.76-6.68 (т, 2Н), 6.44 (к, 2Н), 5.20 (к, 2Н), 3.97 (Ьг. к., 2Н), 3.82 (б, 1=3.7 Гц, 9н), 3.05 (б, 1=6.7 Гц, 1Н), 2.23 (к, 3Н), 1.27 (б, 1=6.7 Гц, 3Н).
Соединение примера 228, (2К)-2-{[(4-{[3-(2Н-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-метилфенил]метокси}-2,6диметоксифенил)метил]амино}пропановую кислоту, получали из промежуточного соединения 227В ((8)2-(((3'-бром-3,5-диметокси-2'-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)амино)пропановой кислоты) и бензо[б][1,3]диоксол-5-илбороновой кислоты с использованием реакционных условий, использованных для синтеза соединения примера 227.
Пример 229.
3-[3-(4-{[(2-Гидроксиэтил)амино]метил}-3,5-диметоксифеноксиметил)-2-метилфенил]фенол
Раствор 4-гидрокси-2,6-диметоксибензальдегида (3,99 г, 21,88 ммоль), трифенилфосфина (6 г, 22,88 ммоль) и (3-бром-2-метилфенил)метанола (4 г, 19,89 ммоль) в сухом ТГФ (50 мл) охлаждали в ледяной
- 41 029901
бане. Добавляли по каплям диизопропиловый эфир азодикарбоновой кислоты (4,25 мл, 21,88 ммоль) в ТГФ (50 мл). Полученный желтый раствор оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Избыток растворителя удаляли с использованием роторного испарителя. Полученный неочищенный продукт очищали путем хроматографии на картридже силикагеля (360 г) с использованием для элюирования этилацетата в гексанах. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и растворитель удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (4,0 г, 55%).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ: 10.39 (δ, 1Н), 7.62 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.37 (б, 1=7.3 Гц, 1Н), 7.12 (1, 1=7.8 Гц, 1Н), 6.18 (δ, 2Н), 5.13 (δ, 2Н), 3.91 (δ, 6Н), 2.49 (δ, 3Н).
Пример 229.
Получали раствор 4-((3-бром-2-метилбензил)окси)-2,6-диметоксибензальдегида (310 мг, 850 мкмоль) в ОСЕ (1,2-дихлорэтане) (8,5 мл). Отдельно получали раствор 2-аминоэтанола (77 мкл, 1,3 ммоль) в ОСЕ (7,5 мл). В реакционную пробирку вносили аликвоты каждого раствора объемом 0,5 мл. В пробирку добавляли уксусную кислоту (2,86 мкл, 50,0 мкмоль), пробирку закрывали и встряхивали в течение 1 ч при 40°С. Растворитель удаляли с использованием настольного сушильного аппарата /утагк при 40°С в течение 1 ч. Добавляли толуол (0,5 мл) и растворитель удаляли с использованием настольного сушильного аппарата /утагк при 40°С в течение 1 ч. Получали раствор триацетоксиборогидрида тетраметиламмония (672 мг, 2,6 ммоль) в ОСЕ (17 мл), и 1 мл данного раствора добавляли к реакционной смеси. Пробирку с реакционной смесью закрывали и встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Содержимое пробирки переносили в РЙ-8О3Н 8РЕ картридж объемом 6 мл (уравновешенный метанолом). Реакционную пробирку промывали метанолом (500 мкл), и данный метанол переносили в 8РЕкартридж. Картридж промывали с использованием 4 мл метанола. Продукт элюировали с использованием 4 мл 1 н. раствора аммиака в метаноле. Растворитель удаляли с использованием настольного сушильного аппарата /утагк при 35°С в течение 1 ч. Остаток растворяли в диоксане (1 мл) и переносили в пробирку, содержащую (3-гидроксифенил)бороновую кислоту (13,8 мг, 0,1 ммоль). Добавляли раствор (0,1 мл) карбоната цезия (831 мг, 2,6 ммоль) в воде (1,7 мл) и комплекс 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) дихлорида с дихлорметаном (4,08 мг, 0,005 ммоль) в виде твердого вещества. Данную реакционную смесь нагревали при перемешивании в течение ночи при 100°С. Реакционную смесь переносили в РЬ-ТЫо1 8РЕ картриджи объемом 6 мл (уравновешенные метанолом). Реакционную пробирку промывали метанолом (0,5 мл), и данный метанол переносили в 8РЕ-картриджи. Продукт элюировали с использованием 4 мл метанола. Растворитель удаляли с использованием настольного сушильного аппарата /утагк при 35°С в течение 2 ч. Неочищенный продукт очищали путем препаративной ЖХ-МС с использованием следующих условий: колонка: ХВпбуе С18, 19х мм, размер частиц: 5 мкм; подвижная фаза А: (5:95) метанол:вода, содержащая 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: (95:5) метанол: вода, содержащая 10 мМ ацетат аммония; градиент: 50-90% В в течение 15 мин, затем 100% В в течение 5 мин; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и сушили с использованием центробежного испарителя. Выход продукта составлял 2,4 мг, чистота продукта, определенная путем ЖХ-МС-анализа, составляла 96%.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-66) δ: 7.47 (б, 1=7.3 Гц, 1Н), 7.30-7.22 (т, 2Н), 7.18 (б, 1=7.3 Гц, 1Н), 6.78 (б, 1=8.2 Гц, 1Н), 6.71 (б, 1=7.3 Гц, 1Н), 6.68 (Ьг. δ., 1Н), 6.38 (δ, 2Н), 5.16 (δ, 2Н), 3.91 (δ, 1Н), 3.78 (δ, 6Н), 3.67 (Ьг. δ., 2Н), 3.47-3.43 (т, 2Н), 2.56-2.53 (т, 2Н), 2.22 (δ, 3Н).
Соединения примеров 230, 231, 232 и 245 синтезировали из 4-((3-бром-2-метилбензил)окси)-2,6диметоксибензальдегида и 2-аминоэтанола в соответствии с методикой, описанной в примере 229, за тем исключением, что для получения желаемого продукта вместо (3-гидроксифенил)бороновой кислоты использовали подходящую бороновую кислоту.
Соединения примеров 285, 286, 287 и 289 синтезировали из 4-((3-бром-2-метилбензил)окси)-2,6диметоксибензальдегида и №(2-аминоэтил)ацетамида в соответствии с методикой, описанной в примере 229, за тем исключением, что для получения желаемого продукта вместо (3-гидроксифенил)бороновой кислоты использовали подходящую бороновую кислоту.
Соединения примеров 288, 290, 291, 292, 293 и 294 синтезировали из 4-((3-бром-2метилбензил)окси)-2,6-диметоксибензальдегида и 2-метил-1-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-2-амина в соответствии с методикой, описанной в примере 229, за тем исключением, что для получения желаемого продукта вместо (3-гидроксифенил)бороновой кислоты использовали подходящую бороновую кислоту.
Пример 296.
(3 δ)-3 -Г идрокси-4-[({5 - [(2-метил-3 -фенилфенил)метокси]пиридин-2-ил}метил)амино] бутановая кислота
(8)-4-Амино-3-гидроксибутановую кислоту (35,7 мг, 300 мкмоль) и 5-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3- 42 029901
ил)метокси)пиколинальдегид (30,3 мг, 100 мкмоль) растворяли в смеси ДМФА (0,5 мл) и уксусной кислоты (5,72 мкл, 100 мкмоль). Данную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 40°С, и добавляли раствор цианоборогидрида натрия (18,85 мг, 300 мкмоль) в ДМФА (0,5 мл). Перемешивание продолжали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли метанолом (500 мкл). Растворитель удаляли с использованием настольного сушильного аппарата /утагк при 35°С в течение 1 ч. Остаток перерастворяли в 1 мл ДМФА и фильтровали с использованием шприцевого фильтра. Неочищенный продукт очищали путем препаративной ЖХ-МС с использованием следующих условий: колонка: ХВпйуе С18, 19x200 мм, размер частиц: 5 мкм; подвижная фаза А: (5:95) ацетонитрил: вода, содержащая 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: (95:5) ацетонитрил:вода, содержащая 10 мМ ацетат аммония; градиент: 20-60% В в течение 15 мин, затем 100% В в течение 5 мин; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и сушили с использованием центробежного испарителя. Выход продукта составлял 9,1 мг, чистота продукта, определенная путем ЖХМС-анализа, составляла 94%.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ: 8.33 (ά, 1=2.6 Гц, 1Н), 7.50 (ά, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.46 (ί, 1=7.5 Гц, 3Н), 7.41-7.36 (т, 2Н), 7.32 (ά, 1=7.3 Гц, 2Н), 7.29 (ί, 1=7.7 Гц, 1Н), 7.21 (ά, 1=7.7 Гц, 1Н), 5.22 (δ, 2Н), 3.89-3.83 (т, 1Н), 3.78 (Ъг. δ., 2Н), 3.45 (Ъг. δ., 3Н), 2.28 (άά, 1=15.0, 5.1 Гц, 1н), 2.21 (δ, 3Н), 2.17-2.09 (т, 1Н).
Пример 297.
^(2-{[(3-Хлор-4-{[2-метил-3-(тиофен-3-ил)фенил]метокси}фенил)метил]амино}этил)ацетамид
Промежуточное соединение 297А: (2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)метанол
В круглодонную колбу объемом 500 мл вносили диоксан (200 мл) и содержимое колбы барботировали азотом в течение 10 мин. Добавляли (3-бром-2-метилфенил)метанол (9,0 г, 44,8 ммоль) и содержимое колбы барботировали азотом в течение 10 мин. Добавляли ацетат калия (13,18 г, 134 ммоль) и содержимое колбы барботировали азотом в течение 10 мин. Добавляли бис-(пинаколато)дибор (18,19 г, 71,6 ммоль) и содержимое колбы барботировали азотом в течение 10 мин. Добавляли ΡάΟ2(άρρί)^Η2Ο2 (4,75 г, 5,82 ммоль) и содержимое колбы барботировали азотом в течение 10 мин. Затем реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи.
Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл), фильтровали через слой диатомовой земли (СеП1е), и данный слой промывали этилацетатом. Объединенные органические фракции концентрировали под вакуумом с получением черного вязкого остатка. Данный неочищенный остаток адсорбировали на силикагеле и хроматографировали на колонке силикагеля (120 г) с использованием ацетона в петролейном эфире. Желаемый продукт элюировали в составе фракций, содержащих 5,0% ацетона. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и растворитель удаляли под вакуумом. Получали желтоватое твердое вещество. Полученное твердое вещество перемешивали с петролейным эфиром и фильтровали под вакуумом для удаления примесей бора. Согласно данным ЯМР-анализа указанное в заголовке соединение было чистым (8,7 г, 77%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО^) δ: 7.33 (άά, 1=0.9, 7.5 Гц, 1Н), 7.45 (ά, 1=6.9 Гц, 1Н), 7.22 (ί, 1=7.5 Гц, 1Н), 4.73 (ά, 1=3.0 Гц, 2н), 2.58 (δ, 3Н), 1.58 (Ъг. δ., 1Н, ОН), 1.37 (δ, 12Н).
Промежуточное соединение 297В: 3-хлор-4-((2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензил)окси)бензальдегид
Раствор 3-хлор-4-гидроксибензальдегида (126 мг, 0,806 ммоль), трифенилфосфина (233 мг, 0,887 ммоль) и (2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метанола (200 мг, 0,806 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) охлаждали в ледяной бане. Добавляли по каплям диизопропиловый эфир азодикарбоновой кислоты (0,172 мл, 0,887 ммоль) в ТГФ (5 мл). Полученный желтый раствор оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Растворитель удаляли и ос- 43 029901
таток очищали на колонке с силикагелем (24 г), используя смесь гексаны:этилацетат (2:1). Собранные фракции содержали желаемый продукт (0,305 г, 98%).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ: 9.86 (8, 1Н), 7.94 (ά, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.81 (άά, 1=7.5, 1.1 Гц, 1Н), 7.75 (άά, 1=8.4, 2.1 Гц, 1Н), 7.55 (ά, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.25 (1, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.12 (ά, 1=8.6 Гц, 1Н), 5.24 (8, 2Н), 2.61 (8, 3Н), 1.39 (8, 12Н).
Пример 297.
Раствор (3-((2-хлор-4-формилфенокси)метил)-2-метилфенил)бороновой кислоты (352 мг, 1,2 ммоль) в диоксане (16 мл) дегазировали азотом. Ортофосфат калия (613 мг, 2,9 ммоль) растворяли в воде (4 мл) и дегазировали азотом. В реакционную пробирку вносили 2-бромтиофеном (23,6 мг, 0,144 ммоль), раствор (3-((2-хлор-4-формилфенокси)метил)-2-метилфенил)бороновой кислоты (1 мл), раствор ортофосфата калия (250 мкл) и тверд Хр1ю8 предкатализатор 2-го поколения (2,84 мг, 3,61 мкмоль, СА8 131058414-5). Пробирку герметично закрывали и встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь переносили РЬ-ТЫо1 8РЕ картридж объемом 6 мл (уравновешенный метанолом). Реакционную пробирку промывали метанолом (500 мкл) и данный метанол переносили в 8РЕ-картриджи. Промежуточный продукт элюировали с использованием 4 мл метанола, и растворитель удаляли с использованием настольного сушильного аппарата Ζνιη;π1< при 40°С в течение 3 ч. Полученное промежуточное соединение использовали без дополнительной очистки.
Получали раствор ^(2-аминоэтил)ацетамида (336 мкл, 3,5 ммоль) в ОСЕ (8,0 мл) и 500 мкл данного раствора ^(2-аминоэтил)ацетамида добавляли к высушенному альдегидному промежуточному соединению. Добавляли уксусную кислоту (4,14 мкл, 0,072 ммоль), и реакционную смесь герметично закрывали и оставляли перемешиваться в течение 1 ч при 40°С. Растворитель удаляли с использованием настольного сушильного аппарата Ζута^к при 40°С в течение 2 ч. Добавляли толуол (500 мкл) и растворитель удаляли с использованием настольного сушильного аппарата Ζ\Ίη;π1< при 40°С в течение 1 ч. Триацетоксиборогидрид тетраметиламмония (1,4 г, 5,2 ммоль) растворяли в ОСЕ (16 мл) и 1,0 мл данного раствора добавляли к реакционной смеси. Реакционную смесь герметично закрывали и встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Данные ЖХ-МС-анализа указывали на присутствие в основном иминного промежуточного соединения. Растворитель удаляли с использованием настольного сушильного аппарата Ζ\Ίη;π1< при 40°С в течение 3 ч. Получали раствор ^(2-аминоэтил)ацетамида (336 мкл, 3,5 ммоль) в ДМФА (8,0 мл), и 500 мкл данного раствора добавляли к реакционной смеси. Добавляли уксусную кислоту (4,14 мкл, 0,072 ммоль). Реакционную смесь герметично закрывали и встряхивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Цианоборогидрид натрия (327 мг, 5,2 ммоль) растворяли в ДМФА (8,0 мл) и 500 мкл данного раствора добавляли к реакционной смеси. Реакционную смесь герметично закрывали и встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь переносили в РЬ-8О3Н 8РЕ картридж объемом 6 мл, уравновешенный метанолом. Реакционную пробирку промывали метанолом (500 мкл) и данный метанол переносили в 8РЕ-картридж. Картридж промывали метанолом (4 мл). Желаемый продукт элюировали с использованием 4 мл 1н. раствора аммиака в метаноле. Растворитель удаляли с использованием настольного сушильного аппарата Ζута^к при 40°С в течение 2 ч и остаток растворяли в ДМФА (1 мл). Неочищенный продукт очищали путем препаративной ЖХ-МС с использованием следующих условий: колонка: ΧΒτίά^ С18, 19x200 мм, размер частиц: 5 мкм; подвижная фаза А: (5:95) ацетонитрил: вода, содержащая 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: (95:5) ацетонитрил:вода, содержащая 10 мМ ацетат аммония; градиент: 40-80% В в течение 15 мин, затем 100% В в течение 5 мин; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и сушили с использованием центробежного испарителя. Выход продукта составлял 6,3 мг, чистота продукта, определенная путем ЖХ-МС-анализа, составляла 97%.
'II ЯМР (500 МГц, ДМСО-άβ) δ: 7.64 (ά, 1=5.1 Гц, 1Н), 7.55 (8, 1Н), 7.52 (ά, 1=7.3 Гц, 1Н), 7.40-7.34 (т, 3Н), 7.33-7.27 (т, 1Н), 7.20-7.16 (т, 1Н), 7.14 (ά, 1=3.3 Гц, 1Н), 5.28 (8, 2Н), 3.92 (Ьг. 8., 2Н), 3.25 (ά, 1=6.2 Гц, 2Н), 2.77 (Ьг. 8., 2Н), 2.36 (8, 3Н), 1.82 (8, 3Н).
Методики ВЭЖХ.
Методика А: колонка: \Уа1ег8 ВЕН С18, 2,0x50 мм, размер частиц: 1,7 мкм; подвижная фаза А: (5:95) ацетонитрил:вода, содержащая 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: (95:5) ацетонитрил:вода, содержащая 10 мМ ацетат аммония; температура: 40°С; градиент: 0% В в течение 0,5 мин, 0100% В в течение 4 мин, затем 100% В в течение 0,5 мин; скорость потока: 1 мл/мин.
Методика М: колонка: \Уа1ег8 ВЕН С18, 2,0x50 мм, размер частиц: 1,7 мкм; подвижная фаза А: (5:95) метанол:вода, содержащая 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: (95:5) метанол:вода, содержащая 10 мМ ацетат аммония; температура: 40°С; градиент: 0% В в течение 0,5 мин, 0-100% В в течение 4 мин, затем 100% В в течение 0,5 мин; скорость потока: 0,5 мл/мин.
Методика АА: колонка: А8сепЙ8 Ехрге88 С18, 4,6x50 мм, размер частиц: 2,7 мкм; скорость потока: 4 мл/мин; градиент: 0% В - 100% В в течение 4 мин; А=5% АсN - 95% Н2О 10 мМ ^МН4ОАс, В=95% АСN - 5% Н2О 10 мМ :МН4ОАс; УФ-регистрация: 220 нм; и нагреватель колонки установлен на 45°С.
Методика АТ: колонка: Л8сепИ8 Ехрге88 С18, 2,1x50 мм, размер частиц: 2,7 мкм; скорость потока: 1,1 мл/мин; градиент: 0% В - 100% В в течение 3 мин; А=5% АСN - 95% Н2О 0,1% ТФУ, В=95% АСN - 44 029901
5% Н2О 0,1% ТФУ; УФ-регистрация: 220 нм; и нагреватель колонки установлен на 50°С.
Методика А50: колонка: Ша1егз ВЕН С18, 2,0x50 мм, размер частиц: 1,7 мкм; подвижная фаза А: (5:95) ацетонитрил:вода, содержащая 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: (95:5) ацетонитрил:вода, содержащая 10 мМ ацетат аммония; температура: 50°С; градиент: 0% В, 0-100% В в течение 3 мин, затем 100% В в течение 0,5 мин; скорость потока: 1 мл/мин; УФ-регистрация: 220 нм.
Методика М50: колонка: Шаΐе^з ВЕН С18, 2,0x50 мм, размер частиц: 1,7 мкм; подвижная фаза А: (5:95) метанол:вода, содержащая 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: (95:5) метанол:вода, содержащая 10 мМ ацетат аммония; температура: 50°С; градиент: 0% В, 0-100% В в течение 3 мин, затем 100% В в течение 0,5 мин; скорость потока: 0,5 мл/мин; УФ-регистрация: 220 нм.
- 45 029901
12 ц сн3 и НзС^о А г»—ό о 1 сн3 1-{3-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3фенилфенил)метокси] фенил } метил)амино] пропил} пирролидин-2-он 4,0 М 489,4 -
13 Ос II СН3 ΧΑ н3с^о А Г> Ά·Ά чо 4-{2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]этил} пиперазин-2-он 4,0 М 489,4 -
[1 сн3
Н3С^О Н ( {2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-
14 ц сн3 А фенилфенил)метокси]фенил}метил)[2(морфолин-4-ил)этил]амин 4,0 М 477,3 -
А 1 СН3
η .ОН НзС-О %/ 1-( {2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-
15 0 СН3 ΊιΊ Ατό фенилфенил)метокси]фенил}метил)пиперидин-2карбоновая кислота 4,2 М 476,5 -
и* сн3
16 а сн3 ΪΎ X аа Х\А 2-[метил({3-[(2-метил-3фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино] 4,2 М 476,5
и уксусная кислота
Н3С^О АС Дч сн3 о Х-( {2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-
17 а сн3 ΪΎ А фенилфенил)метокси]фенил } метил)-1 этилпиперид ин-3-амин 4,3 М 475,5 -
сн3
Н3С^О ГДЪ 1 - {2-[( {2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-
18 СН3 г4 фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]этил} 4,1 475,4
ис ΓΎ \А" до пирролидин-2-он М
и СН3
НЮ >° 'ϊΑ^Ν^'Ά. (25,4/?)-4-(ацстилокси)-1 -( {3-метил-4-[(2-метил-3-
сн, фенилфенил)метокси]фенил}метил)пирролидин- 4,1
19 (л А^АС А [|Т ‘оуСНз ' Хиральное соединение Ц 2-карбоновая кислота М 474,3
ιί% СН3 Η3θ\Χ> N-(2-гидроксиэтил)-1 -( {3-метил-4-[(2-метил-3-
20 СА V ΝΗ нет фенилфенил)метокси]фенил}метил)пиперидин-4карбоксамид 4,2 М 473,5 -
НзС-О СН3 ( {2,6-диметокси-4- [(2-метил-З -
21 Ос сн3 А X н Η^ΐΓ —СНз А Ν-ν ф енил фенил)метокси] фенил } метил) [ 1 -(5 -метил477- 1,2,4-триазол-3-ил)этил]амин 2,7 А 473,4 -
|1 ч^Х 1 сн3
22 Ос 1} сн3 ч^ А о Х-{2-[({3-бром-4-[(2-метил-3ф енил фенил )метокси] фенил } метил)амино] этил } ацетамид 2,8 А 467,4 -
%АОН (25,47?)-1 -( {3-хлор-4-[(2-метил-3-
23 о сн3 Ϊ7 АОА фенилфенил)метокси]фенил}метил)-4метоксипирролидин-2-карбоновая кислота 2,7 А 466,4 464,4
V 1 СНз
- 46 029901
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
А-{3-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3фенилфенил)метокси] фенил } метил)амино] пропил} ацетамид
(15,25)-2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3фенилфенил)метокси] фенил } метил)амино] циклогексан-1 -ол
А-({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3фенилфенил)метокси] фенил} метил)-1 метилпиперидин-3 -амин
(25)-1-( {2-метокси-3-метил-4-[(2-метил-3фенилфенил)метокси]фенил}метил)пиперидин-2карбоновая кислота
(25)-1 -( {3-метил-4-[(2-метил-3фенилфенил)метокси]фенил}метил)-2-(проп-2-ен1 -ил)пирролидин-2-карбоновая кислота
3-[({3-бром-4-[(2-метил-3фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]
пропанамид
3- [({3-[(2-метил-3фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]
пропанамид
4- ({3-хлор-4-[(2-метил-3фенилфенил)метокси]фенил}метил)морфолин-3карбоновая кислота
3-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино] бутановая кислота
1-({3-хлор-4-[(2-метил-3фенилфенил)метокси]фенил}метил)пиперидин-4карбоновая кислота
(25)-1-({3-хлор-4-[(2-метил-3фенилфенил)метокси]фенил}метил)пиперидин-2карбоновая кислота
(25)-1 -( {3-хлор-4-[(2-метил-3фенилфенил)метокси]фенил}метил)пиперидин-2карбоновая кислота
4,0
М
4,2
М
4,1
М
2,7
А
4,3
М
2,7
А
4,1
М
4,2
М
4,0
М
4,1
М
4,1
М
4,1
М
463,5
462,4
461,6
460,3
456,4
453,4
452,4
452,7
450,2
450,3
450,4
450,4
458,4
450,6
448,3
448,5
448,5
- 47 029901
36 α ι сн3 У Н3С^О ХСН3 И^сн, о 2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3фенилфенил)метокси]фенил }метил )амино]-А,Адиметилацетамид 4,1 М 449,4 -
Г 'сХ X ' чо 1 сн
Н3с^о н Ν- {2-[( {2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-
37 η сн3 Л Н СН3 т ф енил фенил )метокси] фенил } метил)амино] этил } 2,7 449,0
II о А/ 1 о ацетамид А
сн3
%/он 1-({2-метокси-4-[(2-метил-З фенилфенил)метокси]фенил}метил)пиперидин-2- 4,1 М
38 0 СН3 Ύπ '"'^сг 3 чо карбоновая кислота 446,5 -
Μ СН3
(Γ> сн3 Ίι л% 1-({3-[(2-метил-3-
39 Μ Αζ фенилфенил)метокси]фенил}метил)азетидин 4,1 446,5
ιί М
Хиральное соединение Н°х^° (25,4Л)-4-метокси-1 -( {3 -метил-4- [(2-метил-З -
н3сх = фенилфенил)метокси]фенил}метил)пирролидин-
40 Π СН3 ГС 30 2-карбоновая кислота -2,7 446,4 444,5
Ο А
Μ /
Н3С
Н0\ГС 1 -( {2,6-диметил-4-[(2-метил-3-
сн3 ^х 4,2
фенилфенил)метокси]фенил}метил)пиперидин-2-
41 π СН3 ό ГСЧ карбоновая кислота 444,6 -
Ο Х\о х ЧНзХ М
μ
н3с ΗΟγ° 1-( {3-метил-4-[(2-метил-3фенилфенил)метокси]фенил}метил)азепан-2-
42 η сн3 п И 5 карбоновая кислота 4,2 444,4
ΪΎ <чЛ ГС/ М
Μ
ιΓ% сн3 Н3СХ 2-[ 1 -( {3-метил-4-[(2-метил-3-
43 ΙΛ ''"'о' 1) 11 фенилфенил)метокси]фенил}метил)пиперидин-2- 4,1 444,4
τ τ ил]уксусная кислота М
но
0 II 1-{3-[({3-метил-4-[(2-метил-3-
44 (X Ύ ϊΗ3 3 ΎΟ ГС'"'Ν' Н фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино] пропил} пирролидин-2-он 4,1 М 443,3 -
4^
СН3 н А-{2-[(1-{3-хлор-4-[(2-метил-3-
45 α СН3 |^| Ζ^^Ν' н ^/Ν\/0Η3 т о фенилфенил)метокси]фенил}этил)амино]этил} 2,7 А 437,2 -
μ ацетамид
н3сч Ό 2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-
46 α сн3 ίΓί .Л \ Ζ\/ОН ГС|Г } сн3 о фенилфенил)метокси]фенил}метил)(метил) амино]уксусная кислота 2,6 А 436,4 -
Μ сн3
ИзС^о о 3-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-
47 π сн3 Г ν^Χνη2 н 2 фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино] 2,7 435,4
II '<Х ' о пропанамид А
1! и 1 сн 3
- 48 029901
48 н3сх Хиральное соединение о с Н '"'о 1 сн3 н3 ν___ХОН О (25)-2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3фенилфенил)метокси] фенил } метил)амино] пропановая кислота 4,1 М 434,5 -
О сн3 и Ж
сн3 Г X 1-({3-[(2-метил-3-
49 и X фенилфенил)метокси]фенил}метил)пиперидин-2карбоновая кислота 4,1 М 434,5 -
ноч .О 1-({3-фтор-4-[(2-метил-3-
50 а сн3 XX фенилфенил)метокси]фенил}метил)пиперидин-2карбоновая кислота 4,0 М 434,4 -
•и
Хиральное соединение нох -о (2Л,4Л)-4-гидрокси-1 -( {3-метил-4-[(2-метил-3-
51 а СН3 и хс он фенилфенил)метокси]фенил}метил)пирролидин2-карбоновая кислота 4,0 М 432,3 -
Хиральное соединение нох щэ (2Л,4Х)-4-гидрокси-1 -( {3-метил-4-[(2-метил-3-
хо фенилфенил)метокси]фенил}метил)пирролидин- 4,0 М
52 а сн3 и [X Ν'" он 2-карбоновая кислота 432,3
НОЧ -О 1-({3-метил-4-[(2-метил-3-
53 а СН3 η Н3С\^Ч хо Γγ фенилфенил)метокси]фенил}метил)пиперидин-2карбоновая кислота 4,2 М 430,4 -
он 1-({3-метил-4-[(2-метил-3-
сн3 Нзс\^^ Ίτ И т^° фенилфенил)метокси]фенил}метил)пиперидин-3- 4,1
54 ис ии карбоновая кислота М 430,4
ΐΐ
он Ло (ЗЛ)-1 -({3-метил-4-[(2-метил-3-
55 а и сн3 •X фенилфенил)метокси]фенил}метил)пиперидин-3карбоновая кислота 4,1 М 430,4 -
[1
- 49 029901
56 α сн3 V аог О ОН *Ν'Χ\ сн3 (2Л,4Л)-4-метил-1-({3-метил-4-[(2-метил-3фенилфенил)метокси]фенил}метил)пирролидин2-карбоновая кислота 4,2 М 430,4 -
Хиральное соединение °уон (25)-1-( {3-метил-4-[(2-метил-3-
\ т фенилфенил)метокси]фенил}метил)пиперидин-2-
57 Π СН3 N I карбоновая кислота 2,7 430,4 428,5
Ύί А
Μ
СН3 Η3<Υ ^Хх х\ X ιΓ Ν 1-( {3-метил-4-[(2-метил-3-
Г 1 1 1 ι 2,7
58 νΥ νΜ к Ах_х>° фенилфенил)метокси]фенил}метил)пиперидин-4- 430,4 428,5
V ОН карбоновая кислота А
'ΥχΟΗ (27?)-1 -( {3-метил-4-[(2-метил-3-
НЮ хх хх фенилфенил)метокси]фенил}метил)пиперидин-2- 2,7
СН3 ч
59 и ι т и I I карбоновая кислота 430,4 428,5
Ίιί о-АД1 А
Μ
(О СН3 (25)-1-({4-метил-3-[(2-метил-3-
ΙΑ XX АХх ,|< А фенилфенил)метокси]фенил}метил)пиперидин-2- 2,7
60 Μ карбоновая кислота А 430,4 428,5
о^ои
Хиральное соединение
Π сн3 ΥΛΐ и 1-{3-[({3-[(2-метил-3-
61 ίι фенилфенил)метокси] фенил } метил)амино] 4,1 429,5
<У° пропил}пирролидин-2-он М
ζ \—ΝΗ "°^Ο СН3 Н / 3 н А-[2-({5-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 - 2,9
62 & СН3 ίΥ ил } амино)этил ] ацетамид А 429,4
Μ
н ^Ν СН3 т А-[2-({6-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]-
63 η сн3 ГГГ ν/Υ к I н 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 - 2,9 429,4
Η Αζ4 О ил } амино)этил ] ацетамид А
[1
ОН 1-({3-метил-4-[(2-метил-3-
ιΓ% СН3 Η3θ4^ X г Ϊ " II Ό фенилфенил )метокси]фенил}метил)-1,2,5,6- 4,1
64 Цк ίΎ х0АД к 1| М 428,4
тетрагидропиридин-3 -карбоновая кислота
Μ
н3с ч хСНз 2-[({3-хлор-4-[(2-метил-3-
65 ιΓ^ι сн3 СЦ х?"х ιΓ Ν н фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]-2- 2,7 424,3 422,3
ΥΛ η χοχΜ о метилпропановая кислота А
( ЗП Х*х Х\ н -Ν. ,СН3 А-{2-[({3-хлор-4-[(2-метил-3-
66 α Τι СН3 оХТ" Υ о фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]этил} 4,2 М 423,4 421,0
Ц ацетамид
СН3 ΒΓνν "Ό 1-({3-бром-4-[(2-метил-3-
67 Μ Υ рЛи фенилфенил)метокси]фенил}метил)азетидин 4,4 М 422,4 -
ιΓ> н -Ν. .СНз Ν- {2- [( {2-метокси-4-[(2-метил-3 -
СН3 Υ о 4,0
68 Гл „ ΧϊχΑχ | фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]этил} М 419,5 -
СН3 ацетамид
- 50 029901
- 51 029901
81 α СН3 ό να Хиральное со сн3 /ч Дх х>н N н II о Ό 1 сн3 единение (25)-2-[({2-метокси-4-[(2-метил-Зфенилфенил)метокси] фенил } метил)амино] пропановая кислота 4,0 М 406,4 -
(Γ^ι СНЯ ί^Ίι о (25)-2-[({3-[(2-метил-3-
82 ик ίΓπ -οΛΑ хД — ^Х он фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино] 4,0 406,4
и сн3 пропановая кислота М
Хиральное соединение
о 'Ν^ΧΧΗ2 3-[({2-метокси-4-[(2-метил-3-
83 Ц сн3 ΓΎ -ХС 1 фенилфенил)метокси] фенил } метил)амино] пропанамид 2,6 А 405,5 -
Μ СН3
Н3С^О 1-({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-
84 0 СН3 ГА фенилфенил)метокси]фенил}метил)азетидин 2,8 А 404,5 -
Μ СН3
сн3 О ДА. н 3-[({3-метил-4-[(2-метил-3-
85 Ον II СН3 ост фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино] бутановая кислота 4,0 М 404,3 -
СНз (25)-2-[метил( {3-метил-4-[(2-метил-3-
86 π сн3 \ II ζ\ /\ХН ГАГ фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино] 4,1 404,3
ίΎ -о-М СН3 О пропановая кислота М
и
СН3 о н Ъ 3-[({2,6-диметил-4-[(2-метил-3-
87 Ц СН3 ΓΎ АиС фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино] пропанамид 2,7 А 403,5 -
о Х^Аи, Х-{2-[({3-метил-4-[(2-метил-3-
88 Ο. II СН3 ОСТ фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]этил} ацетамид 2,7 А 403,5 -
(Γ4! СН3 НзС^\. о Х-{2-[({4-метил-3-[(2-метил-3-
89 |Ι Άχ~ χ ΑΑ/Ν^ζχ ΎΓ N ХН3 Н фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]этил} ацетамид 2,8 А 403,4
ιΓ% СН нзсх^ 3 Ίτ ΑΆ\ [(25)-1-({3-метил-4-[(2-метил-3-
90 Ц- τά γ-^сА у Ху он фепилфепил)метокси]фепил}метил)пирролидип2-ил]метанол 4,2 М 402,4 -
Хиральное соединение
о <Х"'··^ < (25)-1-({3-метил-4-[(2-метил-3-
91 α СН3 ΤίΊ НзС\Х^ч -X) фенилфенил)метокси]фенил}метил)азетидин-2карбоновая кислота 4,0 М 402,3 -
Μ Хиральное соединение
92 π |Ι СН3 А/ ХГ -А>° 5-{[({4-[(2-метил-3ф енил фенил )метокси] фенил } метил)амино] метил } пирролидин-2-он 4,1 М 401,5 -
СН3 н 5-{[({4-[(2-метил-3-
93 Ον 1 дсг й 0=0 ф енил фенил )метокси] фенил } метил)амино] метил } пирролидин-2-он 4,1 М 401,5 399,5
- 52 029901
94
95
96
97
98
99
100
101
102
103
104
105
(2Х)-2-[( {3-метил-4-[(2-метил-3фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино] пропановая кислота
2- [метил({3-метил-4-[(2-метил-3фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино] уксусная кислота
3- [({3-метил-4-[(2-метил-3фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино] пропанамид
(27?)-2-[({3-метил-4-[(2-метил-3фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино] пропановая кислота
1-({3-хлор-4-[(2-метил-3фенилфенил)метокси]фенил}метил)азетидин
1 -( {2-метокси-4-[(2-метил-3фенилфенил)метокси]фенил}метил)азетидин
1-( {3-метил-4-[(2-метил-3фенилфенил)метокси]фенил}метил)азетидин
6-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]-1,2,3,4тетрагидроизохинолин
2-[({3-метил-4-[(2-метил-3фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]этан-1ол
2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]этан-1ол
(25)-2-[({3-бром-4-[(2-метил-3фенилфенил)метокси] фенил } метил)амино] пропановая кислота
(27?)-2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3фенилфенил)метокси] фенил } метил)амино] пропановая кислота
(2Л)-2-{[(2,6-диметокси-4-{[3-(3-метоксифенил)2-метилфенил]метокси}фенил)метил]амино} пропановая кислота
4,1
М
4,0
М
4,1
М
4,1
М
4,3
М
2,7
А
2,8
А
2,6
А
2,8
А
2,7
А
4,1
М
2,7
А
2,7
А
390,4
390,3
389,4
390,4
378,3
374,5
358,4
330,0
362,2
408,2
436,2
931,4
328
360,2
406,2
452,4
434,2
106
- 53 029901
107 НХ НзС^о -.Д СН3 "%Х \ ° СН3 (27?)-2- {[(4- {[3 -(3 -фтор-5 -метоксифенил)-2метилфенил]метокси} -2,6диметоксифенил)метил] амино } пропановая кислота 2,5 А 484,5 -
,д СН3 и
108 XX сн3 и НзСчо >Д сн3 ~вХ '°\ СН3 (27?)-2-{[(4-{[3-(277-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2метилфенил]метокси} -2,6диметоксифенил)метил] амино } пропановая кислота 2,4 А 502,4 -
(11 г и А-[2-({4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]-2,3- 2,6 А
109 Схк 1. II ^ΝΗ \|н °д дигидро- 177-инден-1 -ил} амино)этил] ацетамид 415,3 -
ПО N—\ Н 2ч X ✓ 4-{[({3-метил-4-[(2-метил-3фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]метил} 3,0 399,4
о азетидин-2-он А
НзСчо (35)-4-[( {2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-
111 Си II сн3 Дс 1 н т СО2Н фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]-3гидроксибутановая кислота 2,0 А 466,4 464,4
и СН3
СНз (25)-1 - [(4- {[3 -(2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-6-
112 ис XX л о/хн Хиральное соединение ил)-2-метилфенил]метокси} -3(трифторметил)фенил)метил]пиперидин-2карбоновая кислота 1,8 А 542,4 540,4
113 с» СН3 и РзС"чг^ ί Сг А-(2-{[(4-{[3-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6ил)-2-метилфенил]метокси} -3(трифторметил)фенил)метил] амино } этил) ацетамид 1,9 А 515,3 -
хо ОН (35)-4- {[(4- {[3 -(2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-6-
114 СО сн3 XX Д Дн Дч с< он ил)-2-метилфенил]метокси} -3(трифторметил)фенил)метил] амино } -3 - 2,0 А 532,3 530,3
и гидроксибутановая кислота
Η04^ (27?,35)-2-[({3-хлор-4-[(2-метил-3-
115 а || СНз :ху Х°н о ф енил фенил )метокси] фенил } метил)амино] -3 гидроксибутановая кислота 1,8 А 440,3 438,3
|1 чХ Хиральное соединение
(27?,37?)-2-[({3-хлор-4-[(2-метил-3-
116 сх II СНз Αγ^ :хг 'X о фенилфенил)метокси] фенил } метил)амино] -3 гидроксибутановая кислота 1,7 А 440,2 438,2
ц Хиральное соединение
ΗΟΑγ/ (2Х,35)-2-[({3-хлор-4-[(2-метил-3-
117 X II сн3 ^Χχ :хг Ά°Η о ф енил фенил )метокси] фенил } метил)амино] -3 гидроксибутановая кислота 1,8 А 440,2 438,3
(1 Хиральное соединение
ίΓ^ι СНз ---, / 1 2-[({5-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]тиофен- 2,4 АА
118 V ОН 2-ил } метил)амино]этан-1 -ол 354,2 -
- 54 029901
119 0 сн3 V γ* "ΝΗ 2-[({5-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]пиридин2-ил } метил)амино]этан-1 -ол 1,5 АА 349,0
N ОН
и *ΝΗ {1-[({5-[(2-метил-3-фенил 1,7 АА
120 Μ 1 _ ΝΛ ОН фенил )метокси]пиридин-2ил } метил)амино]циклопентил } метанол 403,2
II ^ΝΗ метил({5-[(2-метил-3- 1,5 АА
121 ό II 1 фенилфенил)метокси]пиридин-2-ил}метил)амин 319,0
122 (X (ί СН3 "ί •ГХ>0 5-{[({5-[(2-метил-3фенилфенил)метокси]пиридин-2ил } метил)амино]метил} пирролидин-2-он 1,6 АА 402,2
Нз<Чо 2-(3,5 -диметокси-4- {[(пиридин-2-
123 Ок ΟΝ /к | Χα ^νζ "V4! илметил)амино]метил}феноксиметил)-6фенилбензонитрил 1,5 АТ 466,0
1 1 сн3
НзС^о 2-{4-[(циклопропиламино)метил]-3,5-
124 0 ΟΝ ~^ό Р I •Ν^Ι Η диметоксифеноксиметил}-6-фенилбензонитрил 1,5 АТ 415,0
Η СН3
Η’% 2- {3,5 -диметокси-4- [(3 -метилпиперидин-1 -
125 ο ΟΝ Ίι ίΓ Хд ζ ν^^Α 1 ил)метил]феноксиметил}-6-фенилбензонитрил 1,7 АТ 457,2
Μ СНз
2- [3,5 -диметокси-4-( {[2-(пирролидин-1 -
126 Ск. ΟΝ ^^0 зик I 4Ν^ Η ил)этил] амино } метил)феноксиметил] -6фенилбензонитрил 1,2 АТ 472,2
|Ι СН3
127 Си 1 ΟΝ Η3% [ ί Η I ,σ 2-{4-[(4-гидроксипиперидин-1-ил)метил]-3,5диметоксифеноксиметил}-6-фенилбензонитрил 1,4 АТ 459,2
|Ι СН3
- 55 029901
128 εΝ Нз% [ ί н 1 СНз ж 2- [3,5 -диметокси-4-(морфолин-4илметил)феноксиметил]-6-фенилбензонитрил 1,4 АТ 445,2
СИ НзС-о '"У 2-(3,5 -диметокси-4- {[(пиридин-3 илметил)амино]метил}феноксиметил)-6- 1,3 АТ
129 О. ^ОХЛО фенилбензонитрил 466,0
1 СНз
ΟΝ Η ίΓ НзС-о 2-(3,5 -диметокси-4- {[(пиридин-4илметил)амино]метил}феноксиметил)-6- 1,2 АТ
130 Ск ХХ" фенилбензонитрил 466,0
и 1 СНз
131 ΟΝ НзС-о 'Ν'τίΥ 2- [4-( {[(3 -гидроксифенил)метил] амино } метил)3,5 -диметоксифеноксиметил] -6- 1,5 481,0
Оч ХиС ^сгч/чо н о фенилбензонитрил АТ
Т ι
|1 \ сн3 он
НзС^о _______ 2-[4-({[(2-гидроксифенил)метил]амино}метил)3,5 -диметоксифеноксиметил] -6- 1,6 АТ
132 Ск СИ π ίΓ и0С !2О фенилбензонитрил 481,0
|1 \ 1 СНз
нз% 2- [4-( {[(4-гидроксифенил)метил] амино } метил)-
133 ΟΝ ίί^Χ|1^Χ,4Ν' /Υ> 3,5 -диметоксифеноксиметил] -6- 1,5 481,0
Ок II „XXн I кХон фенилбензонитрил АТ
ц 1 СН3
Н3С^О 2-{4-[(циклобутиламино)метил]-3,5-
п ΟΝ УЖ диметоксифеноксиметил}-6-фенилбензонитрил 1,6
134 Г У н 429,0
<^к уЧ чо АТ
| СН3
Н3С^О 2-{4-[(циклопентиламино)метил]-3,5-
ΟΝ диметоксифеноксиметил}-6-фенилбензонитрил 1,6
135 У 1 Г У н 443,2
ΊιΤ '0 АТ
| СН3
Н3С^0 2-{4-[(циклогексиламино)метил]-3,5-
ΟΝ диметоксифеноксиметил}-6-фенилбензонитрил
136 И ГТ Η 1,7 457,2
Ίιί О
| СН3
НзС^о о -0 2- [3,5 -диметокси-4-( {[3 -(2-оксопирролидин-1 -
137 Οι ΟΝ г I н ил)пропил]амино}метил)феноксиметил]-6- 1,4 500,2
1ΓΎ ЧО—куАд | фенилбензонитрил АТ
сн3
Н3С^О СНз 2-(3,5 -диметокси-4- {[ (пропан-2-
ΘΝ (Αν ил)амино]метил}феноксиметил)-6-
138 О- ΊίΥ ч0Хл Н СН3 Ό фенилбензонитрил 1,5 417,0
| СН3
Н3С^О н Ν- {2- [( {4- [(2-циано-3 -фенилфенил)метокси] -2,6-
139 п ΟΝ г^ГГ----1 н СНз т диметоксифенил } метил)амино]этил } ацетамид
Γύ ,θΛΛθ о
М СНз
- 56 029901
140 О 0Ν НзС-~о ( хХХ н 1 СН3 2-[4-( {[2-(диметиламино)этил] амино} метил)-3,5диметоксифеноксиметил]-6-фенилбензонитрил 1,2 АТ 446,2
Н3С^О 2-(3,5 -диметокси-4- {[(2-
141 0Ν Дхи^°х метоксиэтил)амино]метил}феноксиметил)-6- 1,5 433,0
У л к 1 н
ΪΊ \θζ^ο фенилбензонитрил АТ
сн3
НзС^о 2-(4-{[(2-гидроксиэтил)амино]метил}-3,5-
142 А ΟΝ у—^он Г I н диметоксифеноксиметил)-6-фенилбензонитрил 1,4 419,0
ΥΎ АТ
сн3
143 (О 0Ν Нзс-О ГЛ А<^Х/он 2-[4-({[1(гидроксиметил)циклопентил] амино } метил)-3,5 - 1,5 473,2
н
ΪΎ 'νΑΧ диметоксифеноксиметил]-6-фенилбензонитрил АТ
М СНз
Н3С^П 1 / Vой 2-(4-{[(4-гидроксициклогексил)амино]метил}-3,5-
/Ч 0Ν ίΑΧγχΖΧΝ'/Ζχ^' диметоксифеноксиметил)-6-фенилбензонитрил 1,4
144 У 1 I н 473,2
II Ха^ оА/Х АТ
н СНз
НзС-0 0 3-[({4-[(2-циано-3-фенилфенил)метокси]-2,6-
АЧ 0Ν Α^ΑΧΝ/4/^'νΗ2 диметоксифенил}метил)амино]пропанамид 1,4
145 У 1 11" 446,0
II Ха лл АТ
N | СНз
НзС^о I 2- {3,5-диметокси-4-
АЧ, 0Ν Аа/Нз [(метиламино)метил]феноксиметил}-6- 1,4
146 0 Ύί Ду фенилбензонитрил АТ 389,0
и | СНз
нзс-о АЧ 2-[3,5-диметокси-4-( {[2-(пиридин-2-
АЧ, 0Ν ил)этил] амино } метил)ф еноксиметил ] -6- 1,4
147 (X п Ха^ Αν фенилбензонитрил АТ 480,0
|1 1 СНз
нзС-0 , 2- {3,5-диметокси-4-[(2-метилпирролидин-1 -
АЧ 0Ν ил)метил]феноксиметил}-6-фенилбензонитрил 1,6
148 У 1 443,2
А 0 0 АТ
и СН3
Н3С^0 I 2-{4-[(4-ацетилпиперазин-1-ил)метил]-3,5-
149 Ск ΘΝ ΓΥ ΓΎΧ \АА= 4Νγ диметоксифеноксиметил}-6-фенилбензонитрил 1,4 АТ 486,2
и СНз 0
НзС^о I 2-[3,5-диметокси-4-(пирролидин-1 -
А 0Ν ΓΪΧ илметил)феноксиметил]-6-фенилбензонитрил 1,5
150 У 1 429,0
Ха Ίίη мл АТ
и | СНз
НзС^о 2-(4- {[3-(гидроксиметил)пиперидин-1 -ил]метил} -
АЧ 0Ν гААу/ДАЧ 3,5 -диметоксифеноксиметил)-6- 1,5
151 (X п Ха чоАА0 М фенилбензонитрил АТ 473,2
X | СНз
- 57 029901
152 Ον ΐΓ сы Χχ^ НзС^о Ν- [(35)-1 -( {4-[(2-циано-3 -фенилфенил)метокси] 2,6-диметоксифенил}метил)пирролидин-3ил] ацетамид 1,4 АТ 486,2
XX ЗУ О О 1 сн3
НзС^0 2-[4-(азетидин-1 -илметил)-3,5-
XX ΟΝ тх диметоксифеноксиметил]-6-фенилбензонитрил 1,5
153 у 415,0
Ύί р0А ^Хэ АТ
и сн3
Н3С^0 2- {4-[(4-ацетил-1,4-диазепан-1 -ил)метил]-3,5-
ΘΝ Ху / диметоксифеноксиметил}-6-фенилбензонитрил 1,4
154 Ск I Ύ ОХ 7^νΥ АТ 500,2
сн3 0
н3с^0 2-(4- {[этил(пиридин-4-илметил)амино]метил } -
ΟΝ XXх ^Ν^ΧΧΧ 3,5 -диметоксифеноксиметил)-6- 1,3
155 Ον η ΥΧ -0 ОС» фенилбензонитрил АТ 494,2
[I 1 сн3
н3с^0 2-(4- {[(25)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1 -
XX сы '>Г Ν^\ ил]метил}-3,5-диметоксифеноксиметил)-6- 1,5
156 о γχ Г Ϊ У-З фенилбензонитрил АТ 459,0
и СН3 ХэН
НзС^0 2- {4-[(2,5-диметилпирролидин-1 -ил)метил]-3,5-
XX ΟΝ 'ϊΧ^Ν'^Χ диметоксифеноксиметил}-6-фенилбензонитрил 1,6
157 у 1 Г £ \ / 457,2
кчхх Υί Ό АТ
и | СН3
Н3С^0 2- {4- [(3-гидроксипиперидин-1 -ил)метил] -3,5-
ΟΝ V-----Ν'^Χ диметоксифеноксиметил}-6-фенилбензонитрил 1,4
158 у 1 Г £ ι 1 459,2
Υπ ТЭ ££ АТ
и сн3 он
н3с^0 1-({4-[(2-циано-3-фенилфенил)метокси]-2,6-
ΟΝ г4 ΪΓ^Ν'^Χ диметоксифенил}метил)пиперидин-3-карбоновая
159 У 1 (Г ι 1 1,5 487,0
Охк Υύ ^0 Xх | | кислота
и сн3 СО2Н
Η3θ-0 Н2Нч^О (25)-1-( {4-[(2-циано-3-фенилфенил)метокси]-2,6-
XX ΟΝ >ХХ' \ диметоксифенил}метил)пирролидин-2- 1,5
160 о Υί Г I о? карбоксамид АТ 472,0
и | сн3
Н3С^0 СО2Н (25)-1-({4-[(2-циано-3-фенилфенил)метокси]-2,6-
ΟΝ г4 ¥ ϊΧΧζ > диметоксифенил}метил)пиперидин-2-карбоновая 1,5
161 У 1 Г ι 1 487,0
"ΐίΎ кислота АТ
и СН3
СО2Н (65)-5-( {3-хлор-4-[(2-метил-3-
|Г> СН3 °'ΎΊ οοΥ фенилфенил)метокси]фенил}метил)-1,2,5- 2,9
162 У л к 1 462,2 460,2
ΪΎ м триазаспиро[2,4]гепт-1 -ен-6-карбоновая кислота А
Хиральное соединение
н3с^0 °ά {2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил}({2,6-
XX 'кнЧ νη’ диметокси-4-[(2-метил-3- 2,8
163 ик II Л/4 03 чо О фенилфенил)метокси] фенил} метил)амин А 495,3
[1 νΧ | СН3
- 58 029901
164 О НзС-о ох\ 2-(2-{2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино] этокси} этокси)этан-1 -ол 2,9 А 497,3 -
.X 4^ΝΗ> °Н хо 1 сн3
НзС-.о ^νη о ио ( {2,6-диметокси-4- [(2-метил-З -
165 Ον сн3 ,ώ фенилфенил)метокси]фенил}метил)({2-[4-(2метоксифенил)пиперазин-1 -ил]этил } )амин 3,2 А 582,4
1 сн3
н3с^0 уз .из ( {2,6-диметокси-4- [(2-метил-З -
166 Ον сн3 ,д фенилфенил)метокси]фенил}метил)({2-[4(пиридин-2-ил)пиперазин-1 -ил]этил} )амин 3,2 А 553,4
1 сн3
н3с^0 М^| 'Чн лА' о ио ( {2,6-диметокси-4- [(2-метил-З -
167 Ον сн3 ,д фенилфенил)метокси]фенил}метил)({2-[4(пиримидин-2-ил)пиперазин-1 -ил]этил} )амин 3,0 А 554,4
1 сн3
НзС^о О трет-бутил 4-{2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-
168 Ον сн3 л '"''НН ι^νΆ 0 х фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]этил} пиперазин-1 -карбоксилат 3,3 А 576,4
1 сн3
НзС^о 4-{2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-
169 α СН3 ϊίΎ асз фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]этил}1 λ6,4-тиоморфолин-1,1-дион 2,8 А 525,3
и 1 сн3
НзС^0 бензил А-{2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-
170 α СН3 ΪΎ О САХ фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]этил} карбамат 3,2 А 541,4
и Оз
НзС-0 ( {2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-
171 сн3 ίΎ ^ΝΗ ^М^СНЗ ΌΟ фенилфенил)метокси]фенил}метил)[3-(4метилпиперазин-1 -ил)пропил]амин 2,6 А 504,5
и т сн3
НзС^о ( {2,6-диметокси-4- [(2-метил-З -
172 0 сн3 О ГхО фенилфенил)метокси] фенил } метил) [3 (морфолин-4-ил)пропил]амин 3,0 А 491,5
и 1 сн3
НзС-,θ ( {2,6-диметокси-4- [(2-метил-З -
173 0 сн3 О Ххо· фенилфенил)метокси]фенил } метил)[3 -(1Нимидазол-1 -ил)пропил]амин 2,7 А 472,4
и 1 СНз
НзС-о 4-{[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-
174 0 сн3 η Х' \(^4Ν'Ζ\—I 1 н П IX ΗΝ—к О Чэ ф енил фенил)метокси] фенил } метил)амино] метил } азетидин-2-он 2,5 А 347,3
и СНз
НзС-о 3-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-
сн3 и μ фенилфенил)метокси]фенил }метил)амино]-А-[2-
175 0 Υ X? о СНз ъг н (177-имидазол-4-ил)этил]пропанамид 2,9 А 529,2 527,3
- 59 029901
176 α сн3 V НзС^о ДД к "<< 2-({3-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино] пропил} (2-гидроксиэтил)амино)этан-1 -ол 3,0 А 509,4
НзС-.о ( {2,6-диметокси-4- [(2-метил-З -
177 с Ί сн3 ДД фенилфенил)метокси]фенил}метил)(3феноксипропил)амин 4,2 М 498,5
и СНз '-'
иг он нзс^о __/ 4-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-
178 0 сн3 ΥΎ /=° ί Г н но7 фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]-2гидроксибутановая кислота 2,9 А 466,3
и СНз
нзс-° 3-(4-{3-[( {2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-
179 (X сн3 ν-ο· А/Чн ^νΑΑοη ХХ0 д фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино] пропил } пиперазин-1 -ил)фенол 4,4 М 582,5
|Ι 1 сн3
НзС-о [2-(бензилокси)этил]({2,6-диметокси-4-[(2-метил-
180 лА ?Нз кАА ДД 3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амин 3,6 А 498,3
СНз '—
НзС-0 ДЭ 1-{2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-
181 α А фенилфенил)метокси] фенил } -5,8,11 -триокса-2азатридекан-13-ол 3,1 А 541,4
и | СНз
182 Ον а^< Н’С'О Д Д ύ) / 1 1 СНз Д/О 1-{2,6-диметокси-4-[(2-метил-3фенилфенил)метокси]фенил}-5,8,11,14,17,20гексаокса-2-азатрикозан-23-овая кислота 3,8 М 700,4
НзС-° о-^| ДД СНз А^СО2Н 1-{2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-
183 Ον |ί А^ А фенилфенил)метокси]фенил} -5,8,11,14-тетраокса2-азагептадекан-17-овая кислота 2,4 А 612,4 610,5
а г (2Х)-5-карбамимидамидо-2-[(2Л)-2-{2-[({2,6-
НзС-о А нм А диметокси-4-[(2-метил-З -
184 Ον А^ ΑΑι а 0 1 γΗ ην<^νη СНз 0 νη2 фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино] ацетамидо}-3-фенилпропанамидо]пентановая кислота 2,9 А 725,5
со2н 1 Н3С"0 НГГ I I 2-(2-{2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино] 2,4
185 ίίΆ ΓιΑΐΗ г4 ацетамидо}ацетамидо)уксусная кислота 536,2
Ц\ ϊΓύ ДА, Д А
и 1 II сн3 0
0 НзС^о нЛ (2£)-5-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-
186 А фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]-2ацетамидопентановая кислота 2,8 Λ 521,3 519,3
кА ιίπ 0 0 А
и СНз
- 60 029901
- 61 029901
199 α 4 | Ρ 4 Ρ ^ΝΗ Ατ 0 N-(2-{[(4- {[3 -(2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-6ил)-2-метилфенил]метокси} -2,5дифторфенил)метил] амино } этил)ацетамид 1,8 А 483,5 481,5
V
Ρ (35)-4- {[(4- {[3 -(2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-6-
200 Γ°ϊ 4 Ηυ Чн ил)-2-метилфенил]метокси} -2,5- 1,6 500,3 498,3
|Γ Ό-ν дифторфенил)метил] амино } -3 -гидроксибутановая А
|Ι Ρ ОН 0 кислота
Ρ со2н (25)-1 -[(4- {[3-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-
201 С α ϊίΊ Γ4 Гр) ил)-2-метилфенил]метокси} -2,5дифторфенил)метил]пиперидин-2-карбоновая 1,7 А 510,3 -
и Ρ кислота
202 С |ί "4 Ρτ XX ) N 1 ΧΝΗ ΜΥ 0 Ν- {2- [( {2-метокси-6-[(2-метил-3 фенилфенил)метокси]пиридин-3ил } метил)амино]этил } ацетамид 1,9 А 420,3 478,4 (+НОАс)
ίί 'Ч Α Γπ 5-(азетидин-1-илметил)-2-[(2-метил-3- 4,1 М50
203 'Ίί χΧ X 0 N ф енил фенил )метокси] пиридин 345,3
ιί ^4 р^4 р”Чн А-({6-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]пиридин- 4,2 М50
204 Η Ίί Ί χ\ Χϊ> X 0 N 1 3 -ил} метил)циклобутанамин 359,2
ί| 'Ч, Α Р’Чн А-({6-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]пиридин- 2,8 А50
205 |Ι Ί Ά ^Ρ ζ\ /Ц. χ 0 N 3 -ил} метил)циклопентанамин 373,3
Α ΑΑ ΝΗ ο 1-{3-[({6-[(2-метил-3- 2,5
206 Μ Ί ‘“'ΑΤ X > N ^νΛ фенилфенил)метокси]пиридин-3- 430,4
(I Ο ил}метил)амино]пропил}пирролидин-2-он А50
207 С 'Ч рч ΑΓ·ϋΟ ({6-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]пиридин-3ил } метил) [2-(пиридин-2-ил)этил] амин 2,8 А50 410,3
Ιί 4, Αί Α 2-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]-5- 3,2 М50
208 Η ΊΓ 4ρ (пирролидин-1 -илметил)пиридин 359,3
(| 4, Α [(25)-1-({6-[(2-метил-3- 2,7 А50
209 |Ι ΊΓ 4ρ Ρ \ χΧ 0 N ОН фенилфенил)метокси]пиридин-3ил } метил)пирролидин-2-ил]метанол 389,3
СО2Н (25)-1-({6-[(2-метил-3-
210 α ΧΓό фенилфенил)метокси]пиридин-3ил}метил)пиперидин-2-карбоновая кислота 2,5 А50 417,3
и
ΑΑ ,ΟΟ2Η ν 4^ 1-({6-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]пиридин- 2,5 А50
211 и χ Ί Λ Ίί 3 -ил} метил)пиперидин-3 -карбоновая кислота 417,3
Α ΑΑ ‘Ν^^ρ^ΟΗ [ 1 ( {6-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]пиридин- 4,4 М50
212 Μ ΊΓ Ί /X X N 3 -ил } метил )пиперидин-3 -ил ] метанол 403,3
Α ΑΓ 4^4 1-({6-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]пиридин- 2,6 А50
213 I <"4 θΧτ 3 -ил } метил )пиперидин-4-ол 389,3
- 62 029901
214 α У хХ) 0 N 2-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]-5-[(2метилпирролидин-1 -ил )метил] пиридин 2,8 А50 373,3
215 0 А О N ίΧ^ΝΗ гА ({6-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]пиридин-3ил } метил)(пропан-2-ил)амин 2,6 А50 347,3
216 с У ^ХГг ΎΓ Ν метил({6-[(2-метил-3фенилфенил)метокси]пиридин-3-ил}метил)амин 3,9 М50 319,3
217 Сх [Г XX N ΚΝΗ иу О А-{2-[({6-[(2-метил-3фенилфенил)метокси]пиридин-3ил } метил)амино]этил } ацетамид 4,0 М50 390,3
218 Ск У оХТ ^ΝΗ I %к [2-(диметиламино)этил]({6-[(2-метил-3фенилфенил)метокси]пиридин-3-ил}метил)амин 4,0 М50 376,4
219 Ск У θΧϊ ^ΝΗ У°\ (2-метоксиэтил)({6-[(2-метил-3фенилфенил)метокси]пиридин-3-ил}метил)амин 2,7 А50 363,3
220 а У XX "'’Άη кхон 2- [({6-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]пиридин3- ил } метил)амино]этан-1 -ол 2,4 А50 349,3
221 а У XX "^ΝΗ ЛЧ^/ОН {1 -[( {6-[(2-метил-3фенилфенил)метокси]пиридин-3ил } метил)амино]циклопентил } метанол 4,1 М50 403,4
222 0 У хХГф он 4-[({6-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]пиридин3 -ил} метил)амино]циклогексан-1 -ол 3,9 М50 403,4
223 Си XX N 4ΝΗ О м^Н2 3-[({6-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]пиридин3-ил}метил)амино]пропанамид 2,4 А50 376,3
224 ц У (УУМН Ч/ЛГ У^СОгН (25)-2-[({6-[(2-метил-3фенилфенил)метокси]пиридин-3ил} метил)амино]пропановая кислота 2,2 А50 377,3
225 Си |Г XX N 4ΝΗ 1 н Χ/ΝΧ^Ο 5-{[({6-[(2-метил-3фенилфенил)метокси]пиридин-3ил } метил)амино]метил} пирролидин-2-он 2,7 А50 402,3
226 Си |Г XX N Ά А-[(35)-1-({6-[(2-метил-3фенилфенил)метокси]пир идин-Зил } метил)пирролидин-3 -ил] ацетамид 4,3 М50 416,2
227 Р А А- НзСх.о А СО2Н ол 1 сн3 (27?)-2-{ [(4- {[3-(3-фтор-5-метоксифенил)-2метилфенил]метокси} -2,6диметоксифенил)метил] амино } пропановая кислота 2,5 А50 484,5
228 сс А н3с^0 Г СО2Н у-А Г н Ч) 1 сн3 (27?)-2- {[(4- {[3 -(2Я-1,3 -бензодиоксол-5 -ил)-2метилфенил]метокси} -2,6диметоксифенил)метил] амино } пропановая кислота 2,4 А50 502,4
- 63 029901
229 Π I НзС^о л Χ?~“· 1 сн3 3-[3-(4-{[(2-гидроксиэтил)амино]метил}-3,5диметоксифеноксиметил)-2-метилфенил]фенол 2,6 А50 424,3
но- и
Н3С^0 2- {[(4- {[3 -(2Я-1,3 -бензодиоксол-5 -ил)-2-
/эн ТГ N метилфенил] метокси} -2,6- 3,0
230 <0. АЛ Г X н 'ХЧчо диметоксифенил)метил] амино } этан-1 -ол А50 452,2
и 1 сн3
н3с^ 0 2- {[(4- {[3 -(3 -этоксифенил)-2-
метилфенил]метокси} -2,6- 4,3
231 ч0-0 ЧА рА лн диметоксифенил)метил] амино } этан-1 -ол М50 452,2
и 1 сн3
0 , Н3с "0 2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-{3-[2-
232 А I Л^й^0" (пиперидин-1- 2,6 535,3
νΑ> ц„ ил)этокси]фенил}фенил)метокси]фенил}метил) А50
1 сн3 амино]этан-1-ол
НзС^о л 2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]-2- 2,9
233 метилпропан-1,3-диол 452,3
η чо А50
[1 сн3
НзС-о -л...... (25,35)-2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-
п А фенилфенил)метокси] фенил } метил)амино] -3 - 3,3
234 метилпентан-1 -ол А50 464,4
II Чл4 чо
[1 сн3
НзС^о но. (27?)-2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-
Ζ4 «А, фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]-4- 3,3
235 (1 1 Ύ оэ н чо Л\ метилпентан-1 -ол А50 464,4
л сн3
н3с^0 1-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-
л ЛЛн фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]пропан 3,0
236 ί 1 I -2-ол 422,3
ЧА Дг Ч0Л/ 7 Т А50
и сн3 1
НзС^о г\ {1-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-
Л ^ν>Οοη фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино] 3,2
237 (X н у циклопентил} метанол А50 462,3
[1 СН3
НзС^0 -.А 2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-
Л фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]пропан 4,2
238 Ον II Чл4 у -1,3-диол М50 438,3
Н сн3
НзС^0 1-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-
ЛЧ Αν /V /ЭН N фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]бутан- 3,1
239 1 Ί Г Т Н 436,3
XX II Чл4 -0АЛ ЧО Д 2-ол А50
|1 сн3
сх Н3С^0 ώ он Ύ^Α (25)-2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]-4- 3,2
240 метилпентан-1 -ол 465,3
н Чл4 оа/ ‘0 А50
[1 сн3
- 64 029901
241 04, , н3с^о ΥΟ (2Л)-2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3фенилфенил)метокси] фенил } метил)амино] -3 метилбутан-1 -ол 4,0 М50 450,5
О ο\Ν^Χ°Η V 1 сн3
ЧЛ о-
Н3с^о γ (25)-2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-
ΟΥ л 0,0/ фенилфенил)метокси] фенил } метил)амино] -3 - 2,8
242 (λ ΪΎ X 0 метилбутан-1 -ол А50 450,5
и СН3
н3с^0 = (27?)-2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-
ΟΥ / фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]пропан 3,8
243 ί 1 1 " -1-ол 422,4
Ϊί ч М50
и СН3
Ρι НзС-.о / О (25)-2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]бутан- 3,9
244 || й 1-ол 436,4
уЧ ->А- Ч М50
и СН3
Н3с "0 2- {[(2,6-диметокси-4- {[2-метил-3 -(3 -
*γ Χογ^Υ/θ" пропоксифенил)фенил]метокси}фенил)метил] 4,2
245 X н 4θ4 X" амино } этан- 1-ол М50 466,4
1 сн3
НзС^о (25)-3 - [( {2,6-диметокси-4-[(2-метил-3 -
ΟΥ ΟΥ ογ/γ,Ο фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]пропан 2,9
246 ί 1 Г н -1,2-диол 438,3
ΥΎ \0 к0Н А50
и СНз
НзС^о (2Л)-2-[( {2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-
ου ок ХН фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]-2- 3,0
247 (λ ΪΎ X н 1 II Ч о О метилбутановая кислота А50 464,3
и СНз
НзС^о 1-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-
248 π л ГОГ фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]-2- 3,1 436,3
Уу ОО ч метилпропан-2-ол А50
и СНз
Н3С^0 он (25)-2-[( {2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-
Л о%Хох фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]пентан 4,4
249 Οχ гУ X -1-ол М50 450,4
и СНз
Н3С^0 \ОН 3-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-
ΟΥ υ^νΧ фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]бутан- 4,3
250 0 γ4 "-щХ V 2-ол М50 436,3
и СНз
НзС^о (2Л)-3-[( {2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-
ΟΥ υύ фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]пропан 2,9
251 0 1 1 -1,2-диол 438,3
уЧ /\А- Χθ ΧθΗ А50
и СНз X
НзС^о о (2Л)-2-[( {2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-
л фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]бутан- 2,8
252 0 уЧ -^оХ С 1-ол А50 436,4
и СНз
- 65 029901
253 Π I н3с^0 (25)-1-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]пропан -2-ол 2,7 А50 422,4
у сн3 уон
V
Н3С^0 2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-
254 ц А •00 ζ 'Νн хо но фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино] циклогексан-1 -ол 2,8 А50 462,5
и сн3
НзС^0 (15,27?)-2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-
255 А •О 5 НО фенилфенил)метокси] фенил } метил)амино] циклогексан-1 -ол 2,89 А50 462,4
и СНз
н3с-0 (37?,45)-4-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-
256 а А Н 4 но фенилфенил)метокси] фенил} метил)амино] оксолан-3-ол 2,7 А50 450,3
и 1 СНз
н3с^0 1-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-
257 а ΪΎ А: СО- фенилфенил)метокси] фенил } метил)амино] -3 метилбутан-2-ол 2,9 А50 450,4
и 1 СНз
НзС-^о ( {2,6-диметокси-4- [(2-метил-З -
Л О фенилфенил)метокси] фенил } метил) [3 - 3,9 М50
258 1Л А у Г (диметиламино)-2-гидроксипропил]амин 465,5
и СНз \
н3с^0 \ 7 (27?)-2-циклопропил-2-[({2,6-диметокси-4-[(2-
259 а У чА /γ ? СНз к/°н метил-3ф енил фенил )метокси] фенил } метил)амино] этан-1 ол 2,8 А50 448,4
н3с^0 3-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-
260 а А .„А Н чо к,___ΖΟΗ фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]-2метилбутан-2-ол 2,8 А50 450,5
сн3
/л (27?)-2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-
н3с-0 У фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]-2-
261 а А рп Ч он фенилэтан-1-ол 3,0 А50 484,5
и СНз
о 1-[( {2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-
НзС^о фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]-2,3- 3,1 А50
262 а А р е он дигидро- 177-инден-2-ол 496,5
и СН3
н3с^0 (15)-2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-
л О фенилфенил)метокси]фенил } метил)амино] -1 - 3,0 А50
263 ик ά V СНз л фенилэтан-1-ол 484,5
У/
- 66 029901
264 НзС^о (35)-4-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3фенилфенил)метокси] фенил } метил)амино] -3 гидроксибутановая кислота 2,4 А50 466,4
АЧ, 1 А ^МН
1 У СН3 А
НзС-о А8 4-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-
П г4 'Γ^ΝΖ фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]тиолан 2,9
265 Г н 466,4
ΪΎ он -3-ол А50
и сн3
НзС^о (15)-2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-
(О л Α^ΝΗ фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]-1 - 3,0 А50
266 Цх ΊΜ II ц ДЭ | /н фенилэтан-1 -ол 484,5
сн3 о
НзС^о 2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-
л •ХЧн фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]-1 -
267 (л ΪΎ ^0Х/ V £ (пиридин-3 -ил)этан-1 -ол 3,9 М50 485,4
сн3 А
м
н3с^0 2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-
л Α^ΝΗ фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]-1 - 2,7 А50
268 и. ΙίΊ Ч1 (пиридин-4-ил )этан-1 -ол 485,5
СН3 0
( > (25)-2-циклогексил-2-[({2,6-диметокси-4-[(2-
НзС^о к метил-3-
269 λ Ι^,ΟΗ фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]этан-1- 3,1 490,5
0 1 1 9 ол А50
аа. ΓΎ чо
и | сн3
{4-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-
НзС"0 с ) фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]оксан-
270 А А н <хон 4-ил} метанол 2,7 478,4
ик η θ А50
и СНз
НзС^0 I 2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-
271 Ц А 7" он фенилфенил)метокси] фенил } метил)амино] -1 -(1 метил- 1Я-имидазол-2-ил)этан-1 -ол 2,8 488,4
Γί Хг А V А50
и СН3 ...
НзС^0 1 - {[( {2,6-диметокси-4- [(2-метил-3 -
Л \ΑΉ фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]метил} 4,1
272 ί 1 Н 1 циклогексан-1 -ол 476,5
ΓΎ ν-Μ ЧО 1 М50
и 1 СНз
НзС^о (15,25)-2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-
п А4 фенилфенил)метокси] фенил} метил)амино] 2,8
273 1 [ н циклопентан-1 -ол 448,4
АД- Ίιί Ό он А50
и сн3
- 67 029901
274 ц ά НзС^о 4- {[( {2,6-диметокси-4- [(2-метил-3 фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]метил} -1 -метилпиперидин-4-ол 3,9 М50 491,5
А и г хо к, 1 сн3 ___„ОН Ά 1
НзС-0 (1Л,2Л)-2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-
ΑΑ Л •АА""' фенилфенил)метокси] фенил } метил)амино] 2,9
275 н 1 н циклогексан-1 -ол 462,4
ίΓύ А X) он А50
и СН3
Н3С^0 ^„£> (IX,2Х)-2-[( {2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-
АА Л фенилфенил)метокси] фенил } метил)амино] 2,7
276 ί 1 Г μ = циклопентан-1 -ол 448,4
ΪΎ ч он А50
и СН3
НзС^о ГД (IX,2Х)-2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-
277 п ? д ? фенилфенил)метокси] фенил } метил)амино] циклопентан-1 -ол 2,7 448,4
ΪΎ Ά он А50
и сн3
НзС^-о иПОН (2Х,ЗХ)-2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-
АА, А4 фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]бутан- 3,0
278 Ск Г н ОН 1,3-диол А50 452,3
и 1 СН3
НзС^о н*0Н (2Х,ЗХ)-2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-
АА, А4 АА* фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]бутан- 4,3
279 (л 1ΓΎ ис Г н ^0 он 1,3-диол М50 452,3
и сн3
Н3С^0 1 - {[( {2,6-диметокси-4- [(2-метил-3 -
аа АА .ОН фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]метил} 2,9
280 (а ΓΥ Д) н < А циклобутан-1 -ол А50 448,4
и СНз
н3с^0 (ЗХ)-4-[( {2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-
г<А гАг ^Ан фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]-3- 3,8 М50
281 ик | л ДД 'Л рн он гидроксибутановая кислота 466,4
СНз Ύ 0
- 68 029901
282 Ον 1ι НзС-0 °н 2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]-2этилпропан-1,3 -диол 3,0 А50 466,4
Ч/4 χσ 1 сн3 к χΟΗ
ί| (25)-2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-
Η н3с^0 < А фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]-2-
283 ΓΎ А?' он фенилэтан-1-ол 3,0 А50 484,4
и СНз
НзС^о 1-({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-
284 да Аси гмн2 фенилфенил)метокси]фенил}метил)-4- 2,6 491,6
ис |ί 4/Ά да у 1 сн3 Ό он гидроксипиперидин-4-карбоксамид А50
н3с^0 А-(2- {[(2,6-диметокси-4- {[3 -(3 -метоксифенил)-2-
285 .Λ ϊιΥ А' ΜΗ метил фенил ] метокси } фенил)метил] амино } этил) ацетамид 2,9 М50 479,4
и СНз О
НзС-0 N-(2-{[(4- {[3 -(3 -этоксифенил)-2-
286 1 ίίΧ метилфенил]метокси} -2,6- 1,9 493,3
кАХ ίΓΎ -АА да диметоксифенил )метил] амино } этил)ацетамид А50
и СНз О
НзС^о N-(2-{[(4- {[3 -(2Я-1,3 -бензодиоксол-5 -ил)-2-
287 г// метилфенил]метокси} -2,6- 1,7 493,5
<ο1Α (ΓΎ -Лл 'V 0 диметоксифенил )метил] амино } этил)ацетамид А50
и СН3
н3с-0 [(4-{[3-(2Я-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-
/-да ‘ΝΧ метилфенил]метокси} -2,6- 1,9 А50
288 <оЛД Л тг О 1 СНз О N 1 диметоксифенил )метил] [2-метил-1 -(4метилпиперазин-1 -ил)пропан-2-ил] амин 562,4
н3с^0 N-(2-{[(4- {[3 -(2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-6-
289 /Ада МН ил)-2-метилфенил]метокси} -2,6- 1,7 507,3
СДА ΙΐΎ χθΑΧ0 да диметоксифенил )метил] амино } этил)ацетамид А50
и сн3 О
Н3С^0 [(4-{[3-(3-этоксифенил)-2-метилфенил]метокси}-
/ |Г> ‘ΝΧ 2,6-д иметоксиф енил)метил] [2 -метил-1 -(4- 2,1 А50
290 <оЛД Д ^ЛА О —О 1 СНз 0 N 1 метилпиперазин-1 -ил)пропан-2-ил]амин 562,5
н3с-0 [(4- {[3 -(2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-
<°γΑ "ν' метилфенил] метокси} -2,6- 1,8 А50
291 да ζχλλ А О 1 СНз с5 N 1 д иметоксиф енил)метил] [2-метил-1 -(4метилпиперазин-1 -ил)пропан-2-ил]амин 576,5
НзС^о {[2,6-диметокси-4-({3-[3-
Χ0 А>А А^А (метоксиметокси)фенил] -2-
292 да Ά --1 СНз ΰ N 1 метилф енил } метокси)фенил ] метил } [2 -метил-1 -(4метилпиперазин-1 -ил)пропан-2-ил]амин 2,8 М50 578,6
- 69 029901
293 V НзС-о {[2,6-диметокси-4-( {2-метил-З - [3 -(προπ-2-ен-1 ил окси)ф енил] фенил } метокси)ф енил] метил } 12метил- 1 -(4-метилпиперазин-1 -ил)пропан-2ил]амин 3,0 М50 574,6
11 г к Η А ° Γ Ί СНз 4Ν/ I
1 н3с^0 {[4-({3-[2-фтор-5-(2-метоксиэтокси)фенил]-2-
294 '-ς Г-? -о II V ί н А ° Π СН3 N 1 метилфенил}метокси)-2,6диметоксифенил]метил } [2-метил-1 -(4метилпиперазин-1 -ил)пропан-2-ил] амин 2,9 М50 610,4
НзС^о I (30)-4-[({4-[(2-циано-3-фенилфенил)метокси]-2,6-
А ΘΝ λ Τΐ^^ΝΗ диметоксифенил } метил)амино] -3 - 2,5
295 У η -^оХ- II | |ЮН \ ζ0Η гидроксибутановая кислота М50 477,5
и СН3 4 0
296 0 Υύ 0х4' ^0ΧΝ ЧН |.оН \ он (35)-3-гидрокси-4-[({5-[(2-метил-3фенилфенил)метокси]пиридин-2- 1,7 407,3
V \ ил}метил)амино]бутановая кислота А50
н ΝΗ 1 1 1 Х-(2-{[(3-хлор-4-{[2-метил-3-(тиофен-3- 2,9 М50
297 %А ύτ С1 1) X 0 ил)ф енил] метокси } ф енил)метил ] амино } этил) ацетамид 429,3
- 70 029901
Пример № ХН ЯМР (500 МГц) δ, м.д.
5 Ή ЯМР (500 МГц, ДМСОДб) δ: 7.81 (Ьг. 8., 1Н), 7.58 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.51-7.44 (ш, 2Н), 7.40 (ά, 1=7.0 Гц, 1Н), 7.34-7.29 (ш, ЗН), 7.23 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 6.83 (8, 1Н), 5.29 (δ, 2Н), 3.88 (δ, ЗН), 3.77 (δ, ЗН), 3.71 (δ, 2Н), 3.14 (ά, 1=6.1 Гц, 2Н), 2.58 (1,1=6.0 Гц, 2Н), 2.26 (8, ЗН), 1.79 (8, ЗН)
6 Щ ЯМР (500 МГц, ДМСОДб) δ: 7.52-7.45 (ш, ЗН), 7.43-7.37 (ш, 1Н), 7.35-7.27 (ш, ЗН), 7.22 (ά, 1=7.0 Гц, 1Н), 6.38 (δ, 2Н), 5.17 (δ, 2Н), 3.79 (8, 6Н), 3.61 (8, 2Н), 2.31 (Ьг. 8., ЗН), 2.23 (δ, 5Н), 2.15 (8, ЗН), 1.89 (δ, 5Н, ацетат), 1.04 (δ, 6Н)
23 Ή ЯМР (500 МГц, ДМСОДб) δ: 7.57-7.13 (ш, 11Н), 5.23 (Ьг. 8., 2Н), 3.89 (ά, 1=12.5 Гц, ЗН), 3.52 (а, 1=13.7 Гц, 1Н), 3.36 (Ьг. 8., 1Н), 3.17 (Ьг. 8., ЗН), 2.39 (а, 1=7.9 Гц, 1Н), 2.22 (Ьг. 8., ЗН), 2.03 (Ьг. 8., 2Н)
27 Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-Об) δ: 7.52-7.44 (ш, ЗН), 7.41-7.37 (ш, 1Н), 7.35-7.28 (ш, ЗН), 7.28-7.19 (ш, 2Н), 6.96 (а, 1=8.5 Гц, 1Н), 5.15 (δ, 2Н), 3.93-3.88 (ш, 1Н), 3.70-3.64 (ш, 4Н), 3.19-3.14 (ш, 2Н), 2.94 (а, 1=11.3 Гц, 1Н), 2.36 (а, 1=5.8 Гц, 1Н), 2.12 (8, ЗН), 1.91 (8, ЗН), 1.86-1.70 (ш, 2Н), 1.56-1.32 (ш, ЗН)
31 Ή ЯМР (500 МГц, ДМСОДб) δ: 7.51 (а, 1=7.0 Гц, 1Н), 7.49-7.44 (ш, 2Н), 7.42-7.36 (ш, 2Н), 7.34-7.23 (ш, 5Н), 7.21 (а, 1=7.6 Гц, 1Н), 5.23 (8, 2Н), 3.83 (а, 1=13.7 Гц, 1Н), 3.75 (а, 1=3.4 Гц, 2Н), 3.58-3.54 (ш, 2Н), 3.49 (а, 1=13.7 Гц, 1Н), 3.19-3.15 (ш, 1Н), 2.90-2.85 (ш, 1Н), 2.22 (δ, 4Н)
33 Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-Об) δ: 7.57-7.13 (ш, 11Н), 5.23 (Ьг. 8., 2Н), 2.72 (а, 1=10.7 Гц, 2Н), 2.29-2.11 (ш, 4Н), 2.02-1.85 (ш, 4Н), 1.77 (а, 1=10.1 Гц, 2Н), 1.53 (а, 1=9.2 Гц, 2Н)
34 Щ ЯМР (500 МГц, ДМСОДб) δ: 7.54-7.42 (ш, 4Н), 7.39 (а, 1=7.3 Гц, 1Н), 7.34-7.25 (ш, 5Н), 7.21 (а, 1=7.3 Гц, 1Н), 5.24 (Ьг. 8., 2Н), 3.82 (а, 1=13.4 Гц, 1Н), 3.45 (а, 1=12.2 Гц, 1Н), 3.05 (Ьг. 8., 1Н), 2.85 (Ьг. 8., 1Н), 2.272.15 (т, 4Н), 1.80 (Ьг. 8., 1Н), 1.68 (Ьг. 8., 1Н), 1.48 (Ьг. 8., ЗН), 1.35 (Ьг. 8., 1Н)
35 Щ ЯМР (500 МГц, ДМСОДб) δ м.д.: 7.58-7.12 (т, 11Н), 5.24 (Ьг. 8., 2Н),
- 71 029901
3.99-3.80 (ш, 2Н), 3.12-3.04 (ш, 1Н), 2.95-2.85 (ш, 1Н), 2.37-2.27 (ш, 1Н), 2.22 (8, ЗН), 1.95-1.25 (ш, 6Н)
37 Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ: 7.94 (Ьг. 8., 1Н), 7.45 (1, 1=7.3 Гц, ЗН), 7.41-7.33 (ш, 1Н), 7.33-7.25 (ш, ЗН), 7.19 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 6.35 (δ, 2Н), 5.15 (8, 2Н), 3.15 (ά, 1=4.9 Гц, 2Н), 2.56 (Ьг. 8., 2Н), 2.51 (Ьг. 8., 6Н), 2.20 (8, ЗН), 1.83 (8, ЗН), 1.79 (8, ЗН)
40 Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-Ьб) δ: 7.56-7.01 (ш, 11Н), 5.14 (Ьг. 8., 2Н), 3.98-3.84 (ш, 2Н), 3.56 (ά, 1=13.4 Гц, 1Н), 3.41-3.35 (ш, 1Н), 3.17 (8, 4Н), 2.20 (ά, 1=11.3 Гц, 6Н), 2.11-1.98 (ш, 2Н)
45 Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ: 7.77 (Ьг. 8., 1Н), 7.51 (а, 1=7.3 Гц, 1Н), 7.49-7.43 (щ, 2Н), 7.43-7.35 (ш, 2Н), 7.35-7.24 (ш, 5Н), 7.21 (а, 1=7.6 Гц, 1Н), 5.22 (8, 2Н), 3.66 (а, 1=6.4 Гц, 1Н), 3.14-2.99 (ш, 2Н), 2.42-2.28 (ш, 2Н), 2.23 (8, ЗН), 1.77 (8, ЗН), 1.26-1.18 (ш, ЗН)
57 Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ: 7.56-7.04 (ш, 11Н), 5.15 (Ьг. 8., 2Н) 3.67 (а, 1=13.7 Гц, 2Н), 3.13-2.90 (ш, 2Н), 2.42 (Ьг. 8., 1Н), 2.20 (а, 1=9.5 Гц, 6Н), 1.95-1.27 (ш, 6Н)
58 Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ: 7.51-7.43 (ш, ЗН), 7.39 (а, 1=6.7 Гц, 1Н), 7.35-7.26 (ш, ЗН), 7.19 (а, 1=6.7 Гц, 1Н), 7.10-7.00 (ш, ЗН), 5.13 (Ьг. 8., 2Н), 2.72 (Ьг. 8., 2Н), 2.20 (8, 7Н), 1.99-1.88 (ш, ЗН), 1.76 (а, 1=12.5 Гц, 2Н), 1.52 (а, 1=10.7 Гц, 2Н)
59 Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ: 7.52-7.43 (ш, ЗН), 7.38 (Ьг. 8., 1Н), 7.357.27 (ш, ЗН), 7.19 (Ьг. 8., ЗН), 7.09 (а, 1=7.0 Гц, 1Н), 5.15 (Ьг. 8., 2Н), 3.97 (а, 1=13.1 Гц, 1Н), 3.04 (Ьг. 8., 1Н), 2.95 (Ьг. 8., 1Н), 2.35 (Ьг. 8., 1Н), 2.20 (а, 1=9.8 Гц, 6Н), 1.85 (Ьг. 8., 1Н), 1.68 (а, 1=8.9 Гц, 1Н), 1.53 (Ьг. 8., ЗН), 1.34 (Ьг. 8., 1Н)
60 Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ: 7.52-7.44 (ш, ЗН), 7.41-7.36 (ш, 1Н), 7.33 (а, 1=7.3 Гц, 2Н), 7.29 (1,1=7.6 Гц, 1Н), 7.20 (а, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.157.10 (ш, 2Н), 6.87 (а, 1=7.9 Гц, 1Н), 5.16 (8, 2Н), 3.96 (а, 1=13.1 Гц, 1Н), 3.65 (а, 1=13.4 Гц, 1Н), 3.08 (аа, 1=8.1, 3.8 Гц, 1Н), 2.92 (Ьг. 8., 1Н), 2.31 (Ьг. 8., 1Н), 2.23 (8, ЗН), 2.18 (8, ЗН), 1.82 (Ьг. 8., 1Н), 1.76-1.65 (т, 1Н), 1.51 (Ьг. 8., ЗН), 1.35 (Ьг. 8., 1Н)
65 Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ: 7.64-7.12 (т, 11Н), 5.27 (Ьг. 8., 2Н), 3.84
- 72 029901
(Ьг. 8., 2Н), 2.22 (Ьг. 8., ЗН), 1.38-1.23 (ш, 6Н)
66 Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ: 7.81 (Ьг. 8., 1Н), 7.52 (ά, 1=7.3 Гц, 1Н), 7.50-7.45 (ш, 2Н), 7.44 (δ, 1Н), 7.42-7.37 (ш, 1Н), 7.35-7.25 (ш, 5Н), 7.22 (ά, 1=6.7 Гц, 1Н), 5.24 (8, 2Н), 3.66 (δ, 2Н), 3.14 (ς, 1=6.2 Гц, 2Н), 2.572.49 (т, 2Н), 2.24 (δ, ЗН), 1.80 (δ, ЗН)
71 Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-4б) δ: 7.82 (Ьг. 8., 1Н), 7.51-7.44 (т, ЗН), 7.417.37 (т, 1Н), 7.35-7.27 (т, ЗН), 7.20 (ά, 1=7.3 Гц, 1Н), 7.18-7.12 (т, 2Н), 7.06 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 5.14 (δ, 2Н), 3.75 (Ьг. 8., 1Н), 3.16-3.05 (т, 2Н), 2.48-2.36 (т, 2Н), 2.21 (а, 1=9.2 Гц, 6Н), 1.91 (8, ЗН, ацетат), 1.78 (8, ЗН)
78 Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ: 7.57 (Ьг. 8., 1Н), 7.51-7.42 (т, ЗН), 7.417.27 (т, 6Н), 7.21 (а, 1=6.4 Гц, 1Н), 5.26 (Ьг. 8., 2Н), 3.99-3.82 (т, 2Н), 3.15 (Ьг. 8., 1Н), 2.22 (Ьг. 8., ЗН), 1.27 (а, 1=6.4 Гц, ЗН)
79 Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ: 7.67-7.10 (т, 11Н), 5.27 (δ, 2Н), 4.083.88 (т, 2Н), 2.22 (8, ЗН), 1.46-1.05 (т, ЗН)
89 Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ: 7.81 (Ьг. 8., 1Н), 7.52 (а, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.49-7.43 (т, 2Н), 7.42-7.36 (т, 1Н), 7.36-7.27 (т, ЗН), 7.21 (а, 1=7.3 Гц, 1Н), 7.14-7.06 (т, 2Н), 6.83 (а, 1=7.3 Гц, 1Н), 5.14 (δ, 2Н), 3.68 (δ, 2Н), 3.18-3.10 (т, 2Н), 2.54 (1,1=6.4 Гц, 2Н), 2.23 (8, ЗН), 2.17 (8, ЗН), 1.79 (8, ЗН)
93 Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ: 7.66 (Ьг. 8., 1Н), 7.45 (а, 1=6.7 Гц, ЗН), 7.39 (а, 1=7.3 Гц, 1Н), 7.34-7.24 (т, 5Н), 7.19 (а, 1=7.3 Гц, 1Н), 7.01 (а, 1=7.6 Гц, 2Н), 5.12 (Ьг. 8., 2Н), 3.69-3.57 (т, 4Н), 2.49-2.45 (т, 2Н), 2.20 (Ьг. 8., ЗН), 2.14-2.05 (т, ЗН), 1.91 (Ьг. 8., ЗН, ацетат), 1.66 (Ьг. 8., 1Н)
97 Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ: 7.52-7.42 (ш, ЗН), 7.39 (а, 1=7.3 Гц, 1Н), 7.36-7.26 (ш, ЗН), 7.19 (а, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.14 (Ьг. 8., 2Н), 7.03 (а, 1=7.9 Гц, 1Н), 5.13 (Ьг. 8., 2Н), 3.68-3.52 (ш, 2Н), 2.85 (Ьг. 8., 1Н), 2.20 (а, 1=11.0 Гц, 6Н), 1.10 (Ьг. 8., ЗН)
101 Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ: 7.49-7.42 (ш, ЗН), 7.41-7.36 (ш, 1Н), 7.32 (а, 1=7.6 Гц, 2Н), 7.28 (1, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.19 (а, 1=7.6 Гц, 1Н), 6.98 (а, 1=8.5 Гц, 1Н), 6.88-6.77 (т, 2Н), 5.10 (8, 2Н), 3.04-2.98 (т, 2Н), 2.74 (1,1=5.6 Гц, 2Н), 2.19 (8, ЗН), 1.90 (δ, 2Н).
102 Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ: 7.51 - 7.44 (т, ЗН), 7.41 - 7.37 (т, 1Н),
- 73 029901
7.35 - 7.27 (ш, ЗН), 7.20 (4, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.14 - 7.10 (ш, 2Н), 7.03 (4, 1=7.9 Гц, 1Н), 5.13 (δ, 2Н), 3.62 (§, 2Н), 3.47 (1, 1=5.6 Гц, 2Н), 2.56 (1, 1=5.6 Гц, 2Н), 2.21 (8, ЗН), 2.20 (8, ЗН), 1.89 (8, 1Н, ацетат)
103 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-46) δ: 7.51 - 7.45 (ш, ЗН), 7.41 - 7.37 (ш, 1Н), 7.35 - 7.27 (ш, ЗН), 7.21 (4,1=7.0 Гц, 1Н), 6.41 - 6.33 (ш, 2Н), 5.17 (8, 2Н), 3.78 (8, 6Н), 3.65 (8, 2Н), 3.44 (1, 1=5.5 Гц, 2Н), 2.55 - 2.51 (ш, 2Н), 2.23 (8, ЗН), 1.87 (8, 2Н, ацетат)
105 Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-46) δ: 7.48 (4, 1=8.2 Гц, ЗН), 7.39 (Ьг. 8., 1Н), 7.33 (4, 1=6.7 Гц, ЗН), 7.23 (Ьг. 8., 1Н), 6.45 (Ьг. 8., 2Н), 5.21 (Ьг. 8., 2Н), 3.97 (Ьг. 8., 2Н), 3.83 (Ьг. 8., 6Н), 3.06 (Ьг. 8., 1Н), 2.22 (Ьг. 8., ЗН), 1.27 (4, 1=5.8 Гц, ЗН)
106 Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-46) δ: 7.49 (4,1=7.0 Гц, 1Н), 7.38 (1,1=7.9 Гц, 1Н), 7.32 - 7.26 (ш, 1Н), 7.22 (4,1=7.3 Гц, 1Н), 6.96 (4,1=8.2 Гц, 1Н), 6.88 (4, 1=7.3 Гц, 1Н), 6.85 (8, 1Н), 6.44 (8, 2Н), 5.20 (8, 2Н), 3.97 (8, 2Н), 3.83 (8, 6Н), 3.80 (8, ЗН), 3.05 (ф 1=7.2 Гц, 1Н), 2.23 (8, ЗН), 1.27 (4,1=7.3 Гц, ЗН)
107 Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-46) δ: 7.52 (4,1=7.9 Гц, 1Н), 7.29 (4,1=7.3 Гц, 1Н), 7.24 (4,1=7.9 Гц, 1Н), 6.86 (4,1=11.3 Гц, 1Н), 6.74 (4,1=9.8 Гц, 1Н), 6.70 (Ьг. 8., 1Н), 6.44 (8, 2Н), 5.20 (8, 2Н), 3.97 (Ьг. 8., 2Н), 3.82 (4, 1=3.7 Гц, 9Н), 3.05 (4,1=6.7 Гц, 1Н), 2.23 (8, ЗН), 1.91 (8, 1Н), 1.27 (4,1=6.7 Гц, ЗН)
108 Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-4б) δ: 7.46 (4, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.29 - 7.24 (ш, 1Н), 7.19 (4, 1=7.6 Гц, 1Н), 6.99 (4, 1=7.9 Гц, 1Н), 6.88 (δ, 1Н), 6.76 (4, 1=7.6 Гц, 1Н), 6.44 (8, 2Н), 6.07 (8, 2Н), 5.18 (8, 2Н), 3.99 (Ьг. 8., 2Н), 3.83 (8, 6Н), 3.11 - 3.05 (ш, 1Н), 2.23 (8, ЗН), 1.29 (4,1=6.7 Гц, ЗН)
163 Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-46) δ: 7.52 - 7.44 (ш, ЗН), 7.42 - 7.36 (ш, 1Н), 7.35 - 7.27 (ш, ЗН), 7.21 (4,1=7.3 Гц, 1Н), 6.38 (8, 2Н), 5.17 (8, 2Н), 3.63 (8, 2Н), 3.53 - 3.40 (ш, 8Н), 2.73 (1,1=5.2 Гц, 2Н), 2.61 - 2.54 (ш, 2Н), 2.22 (8, ЗН). Пики метокси скрыты остаточной водой.
164 ХН ЯМР (500 МГц, ДМСО-46) δ: 7.51 - 7.44 (ш, ЗН), 7.41 - 7.36 (ш, 1Н), 7.35 - 7.27 (ш, ЗН), 7.21 (4, 1=7.6 Гц, 1Н), 6.38 (8, 2Н), 5.17 (8, 2Н), 3.77 (8, 6Н), 3.63 (8, 2Н), 3.50 - 3.37 (ш, ЮН), 2.58 (1, 1=5.3 Гц, 2Н), 2.23 (8,
- 74 029901
ЗН)
174 ХН ЯМР (500 МГц, ДМСО-ф) δ: 7.94 (Ьг. 8., 1Н), 7.52 - 7.44 (ш, ЗН), 7.42 - 7.37 (ш, 1Н), 7.35 - 7.27 (ш, ЗН), 7.21 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 6.38 (δ, 2Н), 5.17 (8, 2Н), 3.78 (8, 6Н), 3.65 (8, 2Н), 3.52 (Ьг. 8., 1Н), 2.84 (ύφ 1=14.6, 3.4 Гц, 1Н), 2.61 - 2.54 (ш, 1Н), 2.44 (ф 1=15.0 Гц, 1Н), 2.23 (8, ЗН). Пик 2.5 частично скрыт пиком ДМСО.
175 Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-ф) δ: 8.07 (Ьг. 8., 1Н), 7.51 - 7.43 (ш, 4Н), 7.40 (ά, 1=7.3 Гц, 1Н), 7.35 - 7.26 (ш, ЗН), 7.21 (ф 1=7.0 Гц, 1Н), 6.76 (8, 1Н), 6.39 (8, 2Н), 5.17 (8, 2Н), 3.78 (8, 6Н), 3.66 (8, 2Н), 3.24 (ф 1=6.4 Гц, 2Н), 2.67 (1,1=6.4 Гц, 2Н), 2.60 (1,1=7.5 Гц, 2Н), 2.22 (ш, 5Н)
176 Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-ф) δ: 7.53 - 7.44 (ш, ЗН), 7.40 (ф 1=7.6 Гц, 1Н), 7.36 - 7.27 (ш, ЗН), 7.22 (ф 1=6.4 Гц, 1Н), 6.39 (8, 2Н), 5.18 (Ьг. 8., 2Н), 3.79 (8, 6Н), 3.69 (Ьг. 8., 2Н), 3.42 (1,1=5.8 Гц, 4Н), 2.56 (ф 1=9.8 Гц, 2Н), 2.23 (8, 2Н), 1.86 (8, 5Н), 1.56 (Ьг. 8., 2Н) ЯМР-сигналы скрыты остаточным ДМСО, и отсутствует возможность интегрировать сигналы вследствие плохого фазирования.
177 Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-ф) δ: 7.54 - 7.17 (ш, ЮН), 6.91 (Ьг. 8., ЗН), 6.37 (Ьг. 8., 2Н), 5.16 (Ьг. 8., 2Н), 3.99 (Ьг. 8., 2Н), 3.76 (Ьг. 8., 6Н), 3.65 (Ьг. 8., 2Н), 2.60 (Ьг. 8., 2Н), 2.22 (Ьг. 8., ЗН), 1.84 (ф 1=5.5 Гц, 2Н).
178 Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-ф) δ: 7.47 (Ьг. 8., ЗН), 7.39 (Ьг. 8., 1Н), 7.33 (ф 1=7.0 Гц, ЗН), 7.23 (Ьг. 8., 1Н), 6.45 (Ьг. 8., 2Н), 5.21 (Ьг. 8., 2Н), 3.91 (Ьг. 8., 2Н), 3.83 (Ьг. 8., 6Н), 3.50 (Ьг. 8., 1Н), 2.95 (Ьг. 8., 2Н), 2.23 (Ьг. 8., ЗН), 1.83 - 1.65 (ш, 2Н).
179 Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-ф) δ: 7.52 - 7.43 (ш, ЗН), 7.40 (ф 1=7.0 Гц, 1Н), 7.35 - 7.26 (ш, ЗН), 7.21 (ф 1=7.0 Гц, 1Н), 6.96 (1,1=7.9 Гц, 1Н), 6.42 - 6.33 (ш, ЗН), 6.29 (Ьг. 8., 1Н), 6.20 (ф 1=6.1 Гц, 1Н), 5.16 (Ьг. 8., 2Н), 3.81 - 3.74 (ш, 8Н), 3.66 (Ьг. 8., 2Н), 3.03 (Ьг. 8., 4Н), 2.44 (Ьг. 8., 4Н), 2.33 (Ьг. 8., 2Н), 2.25 - 2.17 (ш, ЗН), 1.60 (Ьг. 8., 2Н) Отсутствует возможность интегрировать сигнал при 2.5 м.д. вследствие частичного перекрывания с сигналом от ДМСО.
180 Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-ф) δ: 7.53 - 7.43 (ш, ЗН), 7.42 - 7.25 (ш, 9Н), 7.21 (ф 1=7.0 Гц, 1Н), 6.37 (8, 2Н), 5.16 (Ьг. 8., 2Н), 4.42 (δ, 2Н), 3.76 (8,
- 75 029901
6Н), 3.63 (Ьг. 8., 2Н), 3.48 (Ьг. 8., 2Н? частично скрыт водой), 2.62 (Ьг. 8., 2Н), 2.22 (Ьг. 8, ЗН).
181 Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-άό) δ: 7.52 - 7.43 (т, ЗН), 7.39 (ά, 1=7.0 Гц, 1Н), 7.36 - 7.26 (т, ЗН), 7.21 (ά, 1=6.7 Гц, 1Н), 6.37 (δ, 2Н), 5.16 (δ, 2Н), 3.77 (δ, 6Н), 3.62 (Ьг. 8., 2Н), 3.52 - 3.47 (т, отсутствует возможность интегрировать сигнал вследствие большого сигнала от воды), 2.57 (Ьг. 8., 1Н), 2.22 (8, ЗН)
182 Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-άό) δ: 7.53 - 7.44 (т, ЗН), 7.39 (ά, 1=7.3 Гц, 1Н), 7.36 - 7.25 (т, ЗН), 7.21 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 6.39 (δ, 2Н), 5.17 (δ, 2Н), 3.78 (8, 6Н), 3.68 (Ьг. 8., 2Н), 3.59 (1,1=6.0 Гц, 2Н), 3.50 (Ьг. 8., 22Н), 2.63 (Ьг. 8., 2Н), 2.39 (1,1=5.8 Гц, 2Н), 2.22 (8, ЗН). Интегрирование сигнала в области 3.4-3.9 является неточным вследствие присутствия широкого пика воды, центрированного при 3.75.
183 Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-άό) δ: 7.52 - 7.44 (т, ЗН), 7.42 - 7.36 (т, 1Н), 7.35 - 7.27 (т, ЗН), 7.21 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 6.39 (δ, 2Н), 5.17 (δ, 2Н), 3.78 (8, 6Н), 3.69 (8, 2Н), 3.59 (1, 1=6.3 Гц, 2Н), 3.52 - 3.44 (т, 14Н), 2.63 (1, 1=5.5 Гц, 2Н), 2.38 (1,1=6.3 Гц, 2Н), 2.23 (з, ЗН).
184 Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-άό) δ: 9.35 - 9.26 (т, 1Н), 8.02 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.72 (ά, 1=6.7 Гц, 1Н), 7.52 - 7.43 (т, ЗН), 7.42 - 7.35 (т, 2Н), 7.34 7.25 (т, ЗН), 7.21 (ά, 1=4.3 Гц, 5Н), 7.16 (ά, 1=4.6 Гц, 1Н), 6.37 (δ, 2Н), 5.17 (8, 2Н), 4.59 (ά, 1=4.9 Гц, 1Н), 3.93 (ά, 1=6.4 Гц, 2Н), 3.75 (δ, 6Н), 3.52 (Ьг. 8., 2Н), 3.18 (δ, 1Н), 3.11 - 2.88 (т, 6Н), 2.84 (ά, 1=4.6 Гц, 1Н), 2.22 (8, ЗН), 1.71-1.32 (т, 4Н).
185 Ή ЯМР (400 МГц, ΜΕΤΗΑΝΟΓ-ά4) δ: 7.44 (з, ЗН), 7.40 - 7.34 (т, 1Н), 7.32 - 7.25 (т, ЗН), 7.24 - 7.19 (т, 1Н), 6.42 (з, 2Н), 5.22 (з, 2Н), 4.20 (з, 2Н), 3.96 (8, 2Н), 3.90 (8, 6Н), 3.78 (δ, 2Н), 3.69 (δ, 2Н), 2.26 (8, ЗН)
186 Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-άό) δ: 7.54 - 7.45 (т, 4Н), 7.42 - 7.37 (т, 1Н), 7.35 - 7.27 (т, ЗН), 7.22 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 6.42 (з, 2Н), 5.20 (δ, 2Н), 3.90 (Ьг. 8., ЗН), 3.81 (8, 6Н), 3.17 (8, 1Н), 2.72 (Ьг. 8., 2Н), 2.22 (з, ЗН), 1.84 (з, ЗН), 1.62 (Ьг. 8.,4Н).
187 Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-άό) δ: 7.51 - 7.44 (т, ЗН), 7.42 - 7.37 (т, 1Н), 7.35 - 7.27 (т, ЗН), 7.21 (ά, 1=7.3 Гц, 1Н), 6.38 (δ, 2Н), 5.17 (δ, 2Н), 3.78
- 76 029901
(δ, 6Η), 3.62 (δ, 2Η), 2.61 - 2.53 (ш, 2Н(? частично затененный), 2.25 2.16 (ш, 6Н)
188 ХН ЯМР (500 МГц, ДМСО-άό) δ: 7.51 - 7.44 (ш, ЗН), 7.42 - 7.37 (ш, 1Н), 7.35 - 7.27 (ш, ЗН), 7.21 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 6.37 (δ, 2Н), 5.17 (δ, 2Н), 3.77 (δ, 6Н), 3.60 (δ, 2Н), 2.46 (ά, 1=7.0 Гц, 2Н), 2.40 - 2.32 (ш, 1Н), 2.23 (δ, ЗН), 1.95 (ά, 1=8.5 Гц, 2Н), 1.86 - 1.73 (ш, 2Н), 1.62 - 1.52 (ш, 2Н)
189 Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-άό) δ: 8.16 - 7.98 (ш, 2Н), 7.51 - 7.44 (ш, ЗН), 7.42 - 7.36 (ш, 1Н), 7.35 - 7.27 (ш, ЗН), 7.21 (ά, 1=7.3 Гц, 1Н), 6.38 (δ, 2Н), 5.17 (δ, 2Н), 4.20 (ς, 1=7.8 Гц, 1Н), 3.77 (δ, 8Н), 3.64 (δ, 2Н), 3.09 (δ, 2Н), 2.22 (δ, ЗН), 1.67 - 1.57 (ш, 1Н), 1.50 (1, 1=7.2 Гц, 2Н), 0.86 (άά, 1=18.0, 6.4 Гц, 6Н).
190 Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ: 7.47 - 7.41 (ш, ЗН), 7.38 (ά, 1=7.1 Гц, 1Н), 7.33 (ά, 1=6.8 Гц, 2Н), 7.30 (ά, 1=3.2 Гц, 1Н), 6.28 (δ, 2Н), 5.48 (Ьг. δ., 4Н), 5.12 (δ, 2Н), 4.29 (ц, 1=13.0 Гц, 2Н), 3.92 - 3.77 (ш, 6Н), 3.70 3.39 (ш, 5Н), 2.86 - 2.73 (ш, ЗН), 2.29 (δ, ЗН).
191 Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-άό) δ: 8.82 (Ьг. δ., 1Н), 7.55 - 7.45 (ш, ЗН), 7.39 (ά, 1=7.3 Гц, ЗН), 7.37 - 7.28 (ш, ЗН), 7.25 - 7.16 (ш, ЗН), 6.88 (1,1=7.2 Гц, 1Н), 6.38 (δ, 2Н), 6.05 (Ьг. δ., 1Н), 5.18 (δ, 2Н), 3.76 (δ, 6Н), 3.47 (Ьг. δ., 2Н), 3.23 (ά, 1=5.2 Гц, 2Н), 2.48 - 2.42 (ш, 2Н), 2.24 (δ, ЗН), 2.13 (δ, ЗН).
192 Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-άό) δ: 8.25 (δ, 1Н), 8.20 (ά, 1=9.8 Гц, 1Н), 7.97 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.60 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.53 - 7.45 (ш, ЗН), 7.43 - 7.37 (ш, 1Н), 7.36 - 7.27 (ш, ЗН), 7.22 (ά, 1=7.3 Гц, 1Н), 6.63 (ά, 1=9.8 Гц, 1Н), 6.36 (δ, 2Н), 5.17 (δ, 2Н), 3.73 (δ, 6Н), 3.36 (δ, 2Н), 2.91 (1, 1=6.7 Гц, 2Н), 2.35 (1,1=6.9 Гц, 2Н), 2.23 (δ, ЗН), 1.99 (δ, ЗН).
193 Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-άό) δ: 7.91 - 7.86 (ш, 1Н), 7.47 (δ, ЗН), 7.42 7.37 (ш, 1Н), 7.33 (ά, 1=7.9 Гц, ЗН), 7.24 - 7.19 (ш, 1Н), 6.37 (δ, 2Н), 6.27 6.16 (ш, 1Н), 6.13 - 5.97 (ш, 1Н), 5.61 - 5.52 (ш, 1Н), 5.17 (δ, 2Н), 3.75 (δ, 6Н), 3.30 - 3.22 (ш, 2Н), 2.44 - 2.37 (ш, 2Н), 2.23 (δ, ЗН), 2.10 (δ, ЗН)
194 Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-άό) δ: 8.40 (Ьг. δ., 1Н), 7.52 - 7.45 (ш, ЗН), 7.42 - 7.37 (ш, 1Н), 7.35 - 7.27 (ш, ЗН), 7.21 (ά, 1=7.3 Гц, 1Н), 7.02 (ά, 1=15.3 Гц, 1Н), 6.56 (ά, 1=15.6 Гц, 1Н), 6.37 (δ, 2Н), 5.16 (δ, 2Н), 4.18 (ς, 1=7.2 Гц, 2Н), 3.75 (δ, 6Н), 3.30 (ά, >5.8 Гц, 2Н), 2.43 (1,1=6.6 Гц, 2Н), 2.23 (δ,
- 77 029901
ЗН), 2.12 (8, ЗН), 1.24 (1, 1=7.0 Гц, ЗН).
195 Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-Дб) δ: 7.53 - 7.43 (ш, ЗН), 7.43 - 7.37 (ш, 1Н), 7.36 - 7.28 (ш, ЗН), 7.22 (Д, 1=7.6 Гц, 1Н), 6.50 - 6.34 (ш, 2Н), 5.25 - 5.13 (ш, 2Н), 3.94 - 3.69 (т, 8Н), 3.42 (1,1=7.3 Гц, 2Н), 2.46 (Д, 1=11.3 Гц, 1Н), 2.29 (Д, 1=11.6 Гц, 1Н), 2.24 (§, ЗН), 1.76 (ДД, 1=14.0, 7.9 Гц, 1Н), 1.50 (ДД, 1=14.0, 7.0 Гц, 1Н)
196 Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-Дб) δ: 7.52 - 7.45 (т, ЗН), 7.42 - 7.37 (т, 1Н), 7.35 - 7.27 (т, ЗН), 7.22 (Д, 1=7.3 Гц, 1Н), 6.38 (δ, 2Н), 5.17 (δ, 2Н), 3.78 (8, 6Н), 3.69 (8, 2Н), 3.42 (8, 6Н), 2.23 (8, ЗН)
198 Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-Дб) δ: 7.80 (Ьг. 8., 1Н), 7.69 (8, 1Н), 7.63 (Д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.53 - 7.44 (т, ЗН), 7.42 - 7.36 (т, 2Н), 7.34 - 7.28 (т, ЗН), 7.23 (Д, 1=7.7 Гц, 1Н), 5.33 (δ, 2Н), 3.66 (δ, 2Н), 3.38 (Д, 1=11.7 Гц, 2Н), 3.18 - 3.06 (т, 2Н), 2.23 (8, ЗН), 1.79 (8, ЗН)
199 Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-Дб) δ: 7.79 (Ьг. 8., 1Н), 7.42 (Д, 1=7.7 Гц, 1Н), 7.36 - 7.23 (т, ЗН), 7.19 (Д, 1=7.0 Гц, 1Н), 6.93 (Д, 1=8.1 Гц, 1Н), 6.78 (8, 1Н), 6.76 (Д, 1=8.1 Гц, 1Н), 5.21 (δ, 2Н), 4.29 (8, 4Н), 3.12 (ς, 1=6.1 Гц, 2Н), 2.21 (8, ЗН), 1.92 (Ьг. 8., 2Н), 1.82 - 1.74 (т, ЗН). Отсутствующие пики 2 атомов водорода предположительно скрыты под пиками ДМСО или воды.
200 Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-Дб) δ: 7.42 (Д, 1=7.3 Гц, 1Н), 7.34 (ДД, 1=11.7, 7.0 Гц, 1Н), 7.31 - 7.23 (ш, 2Н), 7.18 (Д, 1=7.7 Гц, 1Н), 6.92 (Д, 1=8.1 Гц, 1Н), 6.78 (8, 1Н), 6.75 (Д, 1=8.1 Гц, 1Н), 5.20 (8, 2Н), 4.28 (8, 4Н), 3.96 3.88 (ш, 1Н), 3.70 (Ьг. 8., 2Н), 3.58 (Ьг. 8., 2Н), 3.18 (8, 1Н), 2.42 (ДД, 1=15.2, 5.3 Гц, 1Н), 2.27 - 2.22 (ш, 1Н), 2.21 (8, ЗН).
201 Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-Дб) δ: 7.43 (Д, 1=7.3 Гц, 1Н), 7.32 - 7.24 (ш, ЗН), 7.19 (Д, 1=7.7 Гц, 1Н), 6.93 (Д, 1=8.1 Гц, 1Н), 6.79 (δ, 1Н), 6.76 (ДД, 1=8.1, 1.8 Гц, 1Н), 5.21 (§, 2Н), 4.29 (δ, 4Н), 3.76 - 3.65 (ш, 1Н), 3.52 (§, 1Н), 3.09 (Д, 1=3.7 Гц, 1Н), 2.92 - 2.81 (ш, 1Н), 2.21 (δ, 4Н), 1.83 - 1.63 (ш, 2Н), 1.47 (Ьг. 8., ЗН), 1.35 (Ьг. 8., 1Н)
202 Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО-Дб) δ: 7.80 (Ьг. 8., 1Н), 7.62 (Д, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.48 - 7.43 (ш, ЗН), 7.41 - 7.36 (ш, 1Н), 7.31 (Д, 1=7.3 Гц, 2Н), 7.26 (1, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.18 (Д, 1=7.7 Гц, 1Н), 6.42 (Д, 1=7.7 Гц, 1Н), 5.41 (δ, 2Н),
3.89 (8, ЗН), 3.58 (8, 1Н), 3.18 - 3.05 (ш, 2Н), 2.22 (8, ЗН), 1.82 - 1.72 (ш, ЗН). Метилены диамино ацетамида предположительно скрыты под пиком ДМСО 2.5 м.д.
Биологический анализ.
Способность соединений формулы (I) связываться с лигандом ΡΌ-Ы исследовали с использованием методики гомогенной флуоресценции с временным разрешением (НТКР), адаптированной для анализа связывания ΡΌ-1/ΡΌ-Π.
Анализ связывания с использованием методики гомогенной флуоресценции с временным разрешением (НТКР).
Анализ связывания выполняли в буфере для НТКР-анализа (ДРВ8 с добавлением 0,1% (мас./об.) бычьего сывороточного альбумина и 0,05% (об./об.) Твин-20). Анализ связывания РВ-Ыд/РВ-Ы-Нщ проводили следующим образом. Ингибиторы предварительно инкубировали с ΡΕ-Π-Εΐδ (конечная концентрация: 10 нМ) в течение 15 мин в 4 мкл буфера для анализа, затем добавляли ΡΒ-1-Σ§ (конечная концентрация: 20 нМ) в 1 мкл буфера для анализа, и дополнительно инкубировали в течение 15 мин. В качестве лиганда использовали Ρβ-Ы человека, собаки или мыши. Для НТКР-регистрации использовали меченое криптатом европия антитело аЩйд (конечная концентрация: 1 нМ) и меченое аллофикоцианином (АРС) антитело ηιιΐίΐϊίδ (конечная концентрация: 20 нМ). Антитела разбавляли буфером для НТКРрегистрации, и аликвоту объемом 5 мкл распределяли сверху по реакционной смеси для анализа связы- 78 029901
вания. Реакционную смесь оставляли уравновешиваться в течение 30 мин, и затем регистрировали сигнал (в виде отношения интенсивностей сигнала на длинах волн 665 нм/620 нм) с использованием флуорометра ЕηV^к^οη. Дополнительно проводили анализ связывания Ρ^-1-Iд/Ρ^-^2-Н^к (20 и 5 нМ соответственно), СВ80-Н1к/РВ-Ы-1д (100 и 10 нМ, соответственно) и СВ80-Н1к/СТЕА4-1д (10 и 5 нМ соответственно). Конкурентный анализ связывания биотинилированного 8Е^ ГО NО: 71 и белка (человеческий РО-Ы)-Н1к выполняли следующим образом. Ингибиторы предварительно инкубировали с РО-Ы-Н1к (конечная концентрация: 10 нМ) в течение 60 мин в 4 мкл буфера для анализа, и затем добавляли биотинилированный 8Е^ ГО NО: 71 (конечная концентрация: 0,5 нМ) в 1 мкл буфера для анализа. Данную смесь оставляли уравновешиваться в течение 30 мин, и затем добавляли меченый криптатом европия стрептавидин (конечная концентрация: 2,5 пМ) и АРС-меченое антитело апНГйк (конечная концентрация: 20 нМ) в 5 мкл НТКР-буфера. Данную реакционную смесь оставляли уравновешиваться в течение 30 мин, и затем регистрировали сигнал (в виде отношения интенсивностей сигнала на длинах волн 665 нм/620 нм) с использованием флуорометра ЕηV^к^οη.
В таблице, приведенной ниже, указаны значения ИК50, для соединений примеров 1-108 согласно настоящему изобретению, измеренные с использованием методики гомогенной флуоресценции с временным разрешением (НТКР), адаптированной для анализа связывания ΡΌ-1/РВ-Ы. Соединения согласно настоящему изобретению, как следует из примеров 1-297, характеризуются значениями ИК50, лежащими в следующих диапазонах: А=0,006-0,10 мкМ; В=0,11-1,00 мкМ; С=1,01-10 мкМ.
- 79 029901
16 1,945 70 В
17 В 71 В
18 В 72 В
19 В 73 В
20 В 74 В
21 В 75 0,953
22 В 76 В
23 В 77 В
24 В 78 А
25 В 79 А
26 В 80 С
27 В 81 В
28 В 82 3,186
29 В 83 В
30 С 84 С
31 В 85 В
32 В 86 В
33 В 87 в
34 в 88 в
35 А 89 в
36 В 90 в
37 А 91 в
38 В 92 с
39 4,184 93 в
40 А 94 в
41 В 95 в
42 В 96 в
43 В 97 в
44 В 98 в
- 80 029901
45 В 99 В
46 В 100 В
47 В 101 1,076
48 в 102 А
49 9,492 103 А
50 В 104 В
51 В 105 А
52 В 106 В
53 А 107 0,329
54 В 108 В
Пример РО1Ы НТКР ИК5о, (мкМ) Пример РО1Ы НТКР ИК5о, (мкМ)
109 В 154 А
110 А 155 В
111 А 156 А
112 А 157 В
113 А 158 А
114 0,043 159 В
115 А 160 В
116 А 161 А
117 В 162 В
118 В 163 0,093
119 В 164 А
120 В 165 В
121 В 166 В
122 В 167 В
123 А 168 В
124 А 169 В
- 81 029901
125 А 170 В
126 В 171 В
127 А 172 0,107
128 А 173 А
129 В 174 0,022
130 В 175 В
131 В 176 В
132 В 177 В
133 В 178 А
134 А 179 В
135 А 180 В
136 А 181 А
137 А 182 В
138 А 183 В
139 А 184 В
140 А 185 А
141 А 186 А
142 А 187 В
143 А 188 В
144 А 189 В
145 А 190 В
146 А 191 В
147 А 192 В
148 А 193 В
149 А 194 В
150 А 195 В
151 А 196 А
152 А 197 А
153 А 198 А
- 82 029901
Пример ΡϋΙΙΤ НТКР ИК5о, (мкМ) Пример РО1Ы НТКР ИК5о, (мкМ)
199 В 248 А
200 0,080 249 А
201 В 250 А
202 0,018 251 А
203 В 252 А
204 В 253 А
205 В 254 А
206 В 255 А
207 В 256 А
208 В 257 А
209 В 258 А
210 В 259 А
211 В 260 В
212 В 261 В
213 в 262 В
214 в 263 В
215 в 264 А
216 в 265 А
217 в 266 В
218 в 267 А
219 в 268 А
220 А 269 А
221 В 270 А
222 В 271 А
223 в 272 В
224 в 273 А
- 83 029901
Соединения формулы (I) обладают активностью ингибиторов Ρ^-1/Ρ^-^1-взаимодействия, и поэтому данные соединения можно применять для лечения заболеваний, ассоциированных с ΡΌ-1/ΡΌ-Ε1взаимодействием. Способность соединений согласно настоящему изобретению ингибировать ΡΌ-1/ΡΌЫ-взаимодействие позволяет применять данные соединения для лечения инфекционных заболеваний, таких как гепатит С, и рака.
1. Соединение формулы (I)

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    или его соли, где
    кольцо В представляет собой фенил или тиенил; кольцо А представляет собой
    где А" представляет собой СН или N и где один из К1 и К2 представляет собой О и другой из К1 и К2 представляет собой КЬ;
    К3 представляет собой Н или -СН2С(О)ОН;
    К4 представляет собой ^НСН2СН^НС(О)СН3;
    9 представляет собой:
    - 84 029901
    ι)
    где Ку представляет собой -ОН, -СН3, -СН2ОН, -С(О)ОН, -СН2С(О)ОН или -С(О)ННСН2СН2ОН, -С(ОЯН2, -ННС(О)СН3, К2 3 представляет собой -ОН, -СН3, -ОСН3, -ОС(О)СН3 или -СН2СН=СН2 и К представляет собой -СН3 или -С(О)СН3;
    ΐΐ) -СН2НН-КХ, где Кх представляет собой циклобутил, -(СН2)циклобутил, необязательно имеющий в качестве заместителей два атома фтора, циклопропил, гидроксициклопентил, циклопентил, циклогексил, гидроксициклогексил, гидрокситетрагидрофуранил, Ν-метилпиперидинил, Ν-этилпиперидинил, гидро-
    кситетрагидротиенил или он !
    ΐΐϊ) -СН2НК.а-СКаКа-(СН2)п-КХ, где Кх представляет собой атом водорода, азетидинонил, циклогексил, гидроксифенил, пирролидинонил, пиперидинонил, пиперазинонил, морфолинил, имидазолил, Νметилимидазолил, -С(О)(морфолинил), пиперазинил, необязательно имеющий в качестве заместителя метильную, фенильную, алкоксифенильную, гидроксифенильную, пиридинильную, пиримидинильную или -С(О)ОС(СН3)3 группу, пирролидинил, пиридинил, тиоморфолина диоксид или метил триазолил; или ιν) -СНКа-НКа-СКаКа-(СНКа)п-КХ, где Кх представляет собой -ОН, -ОСН3, -С(О)ОН, -ОРЬ,
    -СН(СО2Н)-тС(О)СН3, -О(СН2)2О(СН2)2ОН, -О(СН2)2О(СН2)2О(СН2)2ОН,
    -О(СН2)2О(СН2)2О(СН2)2О(СН2)2СО2Н, -О(СН2)2О(СН2)2О(СН2)2О(СН2)2О(СН2)2О(СН2)2СО2Н, -С(О)СН3, -С(О)НКаКа, -С(ОЖЧКЧ, -Ν№)2, ^НС(О)СН3, -ННС(О)РЬ, -С(О)НН(СН2)2-имидазолил,
    ННС(О)ОСН2РЪ, -ХСН3)8(О)2СН3, -№НС(О)СН=СН2, -ННС(О)СН=СНС(О)СН2СН3, -НН8(О)2СН3 или
    каждый Ка независимо представляет собой Н, -СН(ОН)СН3, ОН, -(СН2)2ОН, -СН2ОН, -(СН2)2НН2, -СН2СН3 или -СН3, или две группы Ка, соединенные с одним атомом углерода, могут образовывать четырех-, пяти- или шестичленное карбоциклическое кольцо, Ν-метилпиперидинильное кольцо или пиранильное кольцо;
    каждый Кь независимо представляет собой Н, Р, С1, Вг, -СР3, -СН СН3 или -ОСН3;
    каждый Кс независимо представляет собой -ОСН3, -ОН, -ОСН2СН3, -О(СН2)ОСН3, -ОСН2СН=СН2,
    -О(СН2)2СН3, -О(СН2)2-морфолинил или Р, или два Кс, соединенные со смежными атомами углерода, образуют -О-(СН2\-О-, где ν имеет значение 1 или 2;
    каждый К4 выбран из атома водорода, -СН2С(О)ННСН2СО2Н,
    -(СН2)С(О)ННСН(СО2Н)СН2СН(СН3)2, -СН(Вп)-С(О)ННСН(СО2Н)(СН2)3ННС(НН)НН2;
    т имеет значение 0 или 1;
    п имеет значение 0, 1, 2 или 3;
    каждый р независимо имеет значение 0 или 1;
    с] имеет значение 0, 1 или 2.
    рь. Рь
  2. 2. Соединение по п. 1 или его соли, где кольцо А представляет собой
  3. 3. Соединение по п.2 или его соли, в котором 0 представляет собой
    - 85 029901
  4. 4. Соединение по п.2 или его соли, в котором 0 представляет собой -СН2НН-Кх где Кх представляет собой циклобутил, -(СН2)циклобутил, необязательно имеющий в качестве заместителей два атом фтора, циклопропил, гидроксициклопентил, циклопентил, циклогексил, гидроксициклогексил, гидрокситетра-
    гидрофуранил, Ν-метилпиперидинил, Ν-этилпиперидинил, гидрокситетрагидротиенил или
  5. 5. Соединение по п.2 или его соли, в котором 0 представляет собой -СН2ККа-СКаКа-(СН2)п-Кх, где Кх представляет собой атом водорода, азетидинонил, циклогексил, гидроксифенил, пирролидинонил, пиперидинонил, пиперазинонил, морфолинил, имидазолил, Ν-метилимидазолил, -С(О)(морфолинил), пиперазинил, необязательно имеющий в качестве заместителя метильную, фенильную, алкоксифенильную, гидроксифенильную, пиридинильную, пиримидинильную или -С(О)ОС(СН3)з группу, пирролидинил, пиридинил, тиоморфолина диоксид или метил триазолил.
  6. 6. Соединение по п.2 или его соли, в котором О представляет собой -СНКа-ККа-СКаКа-(СНКа)п-Кх,
    где Кх представляет собой -ОН, -ОСН3, -С(О)ОН, -ОРй, -СН(СО2Н)-КНС(О)СН3, -О(СН2)2О(СН2)2ОН, -О(СН2)2О(СН2)2О(СН2)2ОН, -О(СН2)2О(СН2)2О(СН2)2О(СН2)2СО2Н,
    -О(СН2)2О(СН2)2О(СН2)2О(СН2)2О(СН2)2О(СН2)2СО2Н, -С(О)СН3, -СОЛК К, -ЛоЛКЛ, -жсщъ, -КНС(О)СН3, -КНС(О)Рй, -С(О)КН(СН2)2-имидазолил, КНС(О)ОСН2Рй, -К(СЩ)8(О)2СН3,
    // ъ
    -КНС(О)СН=СН2, -КНС(О)СН=СНС(О)СН2СН3, -КН8(О)2СН3 или 0 0 ·
  7. 7. Соединение по п.1, выбранное из
    (8)-1-(2,6-диметокси-4-((2-метилбифенил-3-ил)метокси)бензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты
    (1);
    1-(4-((2'-фтор-2-метилбифенил-3-ил)метокси)бензил)азетидина (3);
    N -{2-[({3-бром-2,6-диметокси-4-[(2-метил-3 фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]этил}ацетамида (4);
    ({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)[2-метил-1-(4-метилпиперазин-1ил)пропан-2-ил]амина (5);
    К-{2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]этил}-Кметилметансульфонамида (6);
    1- ({3-бром-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (7);
    2- [({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]-1-(морфолин-4ил)этан-1-она (8);
    ({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)[2-(4-метилпиперазин-1ил)этил]амина (9);
    1-{2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]этил}пиперидин-2она (10);
    1-{3-[({ 2,6-диметокси-4-[(2-метил-3 фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]пропил}пирролидин-2-она (11);
    4-{2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]этил}пиперазин-2она (12);
    ({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)[2-(морфолин-4-ил)этил]амина
    (13);
    1- ({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (14);
    2- [метил( { 3 -[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]уксусной кислоты (15);
    N-({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)-1 -этилпиперидин-3-амина
    (16);
    1-{2-[({ 2,6-диметокси-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси]фенил } метил)амино]этил } пирролидин-2она (17);
    (28,4К)-4-(ацетилокси)-1-({3-метил-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)пирролидин- 86 029901
    2-карбоновой кислоты (18);
    ^(2-гидроксиэтил)-1-({3-метил-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)пиперидин-4карбоксамида (19);
    ({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил) [ 1 -(5-метил-4Н- 1,2,4-триазол-3 ил)этил]амина (20);
    ^{2-[({3-бром-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]этил}ацетамида (21); (28,4К)-1-({3-хлор-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)-4-метоксипирролидин-2карбоновой кислоты (22);
    ^{3-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]пропил}ацетамида
    (23);
    (1К,2К)-2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]циклогексан-1ола (24);
    ^({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)-1-метилпиперидин-3-амина
    (25);
    (28)-1-({2-метокси-3-метил-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси]фенил}метил)пиперидин-2карбоновой кислоты (26);
    (28)-1-({3 -метил-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)-2-(проп-2-ен-1 -ил)пирролидин2-карбоновой кислоты (27);
    3-[({3 -бром-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил} метил)амино] пропанамида (28);
    3- [({3-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]пропанамида (29);
    4- ({3-хлор-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)морфолин-3-карбоновой кислоты (30);
    3-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]бутановой кислоты
    (31) ;
    1- ({3 -хлор-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты
    (32) ;
    (2К)-1-({3 -хлор-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (33);
    (28)-1-({3-хлор-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты
    (34);
    2- [({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]-^^ диметилацетамида (35);
    ^{2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]этил}ацетамида
    (36) ;
    1-({2-метокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты
    (37) ;
    1 -({3-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)азетидина (3 8);
    (28,4К)-4-метокси-1-({3 -метил-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)пирролидин-2карбоновой кислоты (39);
    1-({2,6-диметил-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (40);
    1- ({3-метил-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)азепан-2-карбоновой кислоты (41);
    2- [1-({3 -метил-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)пиперидин-2-ил]уксусной кислоты
    (42) ;
    1- {3-[({3 -метил-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)амино]пропил}пирролидин-2-она
    (43) ;
    ^{2-[(1-{3-хлор-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}этил)амино]этил}ацетамида (44);
    2- [({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)(метил)амино]уксусной кислоты (45);
    3- [({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]пропанамида (46); (28)-2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]пропановой кислоты (47);
    1 -({3-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (48);
    1-({3 -фтор-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты
    (49);
    (2К,4К)-4-гидрокси-1-({3 -метил-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)пирролидин-2карбоновой кислоты (50);
    (2К,48)-4-гидрокси-1-({3-метил-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)пирролидин-2карбоновой кислоты (51);
    1-({3 -метил-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты
    (52) ;
    1-({3 -метил-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты
    (53) ;
    - 87 029901
    (3К)-1-({3 -метил-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты (54);
    (2К,4К)-4-метил-1-({3 -метил-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)пирролидин-2карбоновой кислоты (55);
    (28)-1-({3-метил-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (56);
    1-({3 -метил-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты
    (57);
    (2К)-1 -({3 -метил-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (58);
    (28)-1-({4-метил-3-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (59);
    1-{3-[({3-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]пропил}пирролидин-2-она (60);
    1- ({3 -метил-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3 карбоновой кислоты (63);
    2- [({3-хлор-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]-2-метилпропановой кислоты
    (64);
    ^{2-[({3-хлор-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]этил}ацетамида (65);
    1-({3 -бром-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)азетидина (66); ^{2-[({2-метокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]этил}ацетамида (67); ^({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)циклобутанамина (68); ^{2-[({2,6-диметил-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]этил}ацетамида (69); ^{2-[(1-{3-метил-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}этил)амино]этил}ацетамида (70); (28)-1-({3-метил-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (71);
    1-({3 -метил-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)пирролидин-2-карбоновой кислоты
    (72) ;
    (1К,2К)-2-[({3-метил-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]циклогексан-1-ола
    (73) ;
    1-({4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (74);
    (2К)-1 -({3 -метил-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (75);
    5-{[({3-метил-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]метил}пирролидин-2-она
    (76);
    (28)-2-[({3-хлор-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]пропановой кислоты (77); (2К)-2-[({3-хлор-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]пропановой кислоты (78); ^{2-[({3-фтор-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]этил}ацетамида (79); (28)-2-[({2-метокси-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)амино]пропановой кислоты
    (80);
    (28)-2-[({3-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]пропановой кислоты (81);
    3- [({2-метокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]пропанамида (82);
    1- ({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)азетидина (83);
    3-[({3 -метил-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)амино]бутановой кислоты (84); (2К)-2-[метил({3-метил-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]пропановой кислоты (85);
    3-[({2,6-диметил-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]пропанамида (86); ^{2-[({3-метил-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]этил}ацетамида (87); ^{2-[({4-метил-3-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]этил}ацетамида (88); [(28)-1-({3-метил-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси]фенил}метил)пирролидин-2-ил]метанола
    (89) ;
    (28)-1-({3-метил-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)азетидин-2-карбоновой кислоты
    (90) ;
    5-{[({4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]метил}пирролидин-2-она (91); 5-{[({4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]метил}пирролидин-2-она (92); (28)-2-[({3-метил-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]пропановой кислоты
    (93);
    2- [метил({3-метил-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]уксусной кислоты (94);
    3- [({3 -метил-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)амино]пропанамида (95); (2К)-2-[({3-метил-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]пропановой кислоты
    (96);
    1-({3 -хлор-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)азетидина (97); 1-({2-метокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)азетидина (98);
    - 88 029901
    1-({3 -метил-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)азетидина (99);
    1- ({3 -метил-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)азетидина (100);
    2- [({3 -метил-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)амино]этан-1 -ола (102);
    2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]этан-1-ола (103); (2§)-2-[({3-бром-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]пропановой кислоты
    (104);
    (2К)-2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]пропановой кислоты (105);
    (2К)-2-{ [(2,6-диметокси-4-{ [3-(3-метоксифенил)-2метилфенил]метокси}фенил)метил]амино}пропановой кислоты (106);
    (2К)-2-{[(4-{[3-(3-фтор-5-метоксифенил)-2-метилфенил]метокси}-2,6диметоксифенил)метил]амино}пропановой кислоты (107);
    (2К)-2-{[(4-{[3-(2Н-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-метилфенил]метокси}-2,6диметоксифенил)метил]амино}пропановой кислоты (108);
    2-(6-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)уксусной кислоты
    (2);
    Ы-[2-({5-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}амино)этил]ацетамида
    (61);
    Ы-[2-({6-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}амино)этил]ацетамида (62) или
    6-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (101), или соли указанного соединения.
  8. 8. Соединение или его соли, выбранное из
    Ы-[2-({4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил}амино)этил]ацетамида;
    4- {[({3-метил-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]метил}азетидин-2-она; (3§)-4-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]-3гидроксибутановой кислоты;
    (2§)-1-[(4-{[3-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-метилфенил]метокси}-3(трифторметил)фенил)метил]пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    Ы-(2-{[(4-{[3-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-метилфенил]метокси}-3(трифторметил)фенил)метил]амино}этил)ацетамида;
    (3§)-4-{[(4-{[3-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-метилфенил]метокси}-3(трифторметил)фенил)метил]амино } -3 -гидроксибутановой кислоты;
    (2К,3§)-2-[({3-хлор-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]-3-гидроксибутановой кислоты;
    (2К,3К)-2-[({3 -хлор-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)амино] -3 -гидроксибутановой кислоты;
    (2§,3§)-2-[({3-хлор-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]-3-гидроксибутановой
    кислоты;
    2-[({5-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]тиофен-2-ил}метил)амино]этан-1-ола;
    2-[({5-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]пиридин-2-ил}метил)амино]этан-1-ола; {1-[({5-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]пиридин-2-ил}метил)амино]циклопентил}метанола; метил({5-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] пиридин-2-ил}метил)амина;
    5- {[({5-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]пиридин-2-ил}метил)амино]метил}пирролидин-2-она;
    2-(3,5-диметокси-4-{[(пиридин-2-илметил)амино]метил}феноксиметил)-6-фенилбензонитрила;
    2-{4-[(циклопропиламино)метил] -3,5 -диметоксифеноксиметил} -6 -фенилбензонитрила;
    2-{ 3,5-диметокси-4-[(3 -метилпиперидин-1 -ил)метил] феноксиметил} -6-фенилбензонитрила; 2-[3,5-диметокси-4-({[2-(пирролидин-1-ил)этил]амино}метил)феноксиметил]-6фенилбензонитрила;
    2-{4-[(4-гидроксипиперидин-1-ил)метил]-3,5-диметоксифеноксиметил}-6-фенилбензонитрила;
    2-[3,5-диметокси-4-(морфолин-4-илметил)феноксиметил]-6-фенилбензонитрила;
    2-(3,5-диметокси-4-{[(пиридин-3-илметил)амино]метил}феноксиметил)-6-фенилбензонитрила;
    2-(3,5-диметокси-4-{[(пиридин-4-илметил)амино]метил}феноксиметил)-6-фенилбензонитрила;
    2-[4-({[(3-гидроксифенил)метил]амино}метил)-3,5-диметоксифеноксиметил]-6-фенилбензонитрила;
    2-[4-({[(2-гидроксифенил)метил]амино}метил)-3,5-диметоксифеноксиметил]-6-фенилбензонитрила;
    2-[4-({[(4-гидроксифенил)метил]амино}метил)-3,5-диметоксифеноксиметил]-6-фенилбензонитрила;
    2-{4-[(циклобутиламино)метил] -3,5 -диметоксифеноксиметил} -6 -фенилбензонитрила;
    2-{4-[(циклопентиламино)метил] -3,5 -диметоксифеноксиметил} -6 -фенилбензонитрила;
    2-{4-[(циклогексиламино)метил] -3,5 -диметоксифеноксиметил}-6 -фенилбензонитрила;
    2-[3,5-диметокси-4-({[3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил]амино}метил)феноксиметил]-6фенилбензонитрила;
    2-(3,5-диметокси-4-{[(пропан-2-ил)амино]метил}феноксиметил)-6-фенилбензонитрила;
    - 89 029901
    ^{2-[({4-[(2-циано-3-фенилфенил)метокси]-2,6-диметоксифенил}метил)амино]этил}ацетамида;
    2-[4-({[2-(диметиламино)этил]амино}метил)-3,5-диметоксифеноксиметил]-6-фенилбензонитрила;
    2-(3,5-диметокси-4-{[(2-метоксиэтил)амино]метил}феноксиметил)-6-фенилбензонитрила;
    2-(4-{[(2-гидроксиэтил)амино]метил}-3,5-диметоксифеноксиметил)-6-фенилбензонитрила;
    2-[4-({[1-(гидроксиметил)циклопентил]амино}метил)-3,5-диметоксифеноксиметил]-6фенилбензонитрила;
    2- (4-{[(4-гидроксициклогексил)амино]метил}-3,5-диметоксифеноксиметил)-6-фенилбензонитрила;
    3- [({4-[(2-циано-3-фенилфенил)метокси]-2,6-диметоксифенил}метил)амино]пропанамида; 2-{3,5-диметокси-4-[(метиламино)метил]феноксиметил}-6-фенилбензонитрила; 2-[3,5-диметокси-4-({[2-(пиридин-2-ил)этил]амино}метил)феноксиметил]-6-фенилбензонитрила; 2-{3,5-диметокси-4-[(2-метилпирролидин-1-ил)метил]феноксиметил}-6-фенилбензонитрила; 2-{4-[(4-ацетилпиперазин-1 -ил)метил] -3,5 -диметоксифеноксиметил} -6-фенилбензонитрила; 2-[3,5-диметокси-4-(пирролидин-1-илметил)феноксиметил]-6-фенилбензонитрила; 2-(4-{[3-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]метил}-3,5-диметоксифеноксиметил)-6фенилбензонитрила;
    ^[(38)-1-({4-[(2-циано-3-фенилфенил)метокси]-2,6-диметоксифенил}метил)пирролидин-3ил]ацетамида;
    2-[4-(азетидин-1-илметил)-3,5-диметоксифеноксиметил]-6-фенилбензонитрила;
    2-{4-[(4-ацетил-1,4-диазепан-1 -ил)метил] -3,5-диметоксифеноксиметил}-6-фенилбензонитрила;
    2-(4-{[этил(пиридин-4-илметил)амино]метил}-3,5-диметоксифеноксиметил)-6-фенилбензонитрила;
    2-(4-{[(28)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]метил}-3,5-диметоксифеноксиметил)-6фенилбензонитрила;
    2-{4-[(2,5-диметилпирролидин-1-ил)метил]-3,5-диметоксифеноксиметил}-6-фенилбензонитрила; 2-{4-[(3 -гидроксипиперидин-1 -ил)метил] -3,5 -диметоксифеноксиметил} -6-фенилбензонитрила;
    1- ({4-[(2-циано-3-фенилфенил)метокси]-2,6-диметоксифенил}метил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    (28)-1-({4-[(2-циано-3-фенилфенил)метокси]-2,6-диметоксифенил}метил)пирролидин-2карбоксамида;
    (28)-1-({4-[(2-циано-3-фенилфенил)метокси]-2,6-диметоксифенил}метил)пиперидин-2-карбоновой
    кислоты;
    (68)-5-({3-хлор-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)-1,2,5-триазаспиро[2,4]гепт-1-ен6-карбоновой кислоты;
    {2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил}({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3фенилфенил)метокси]фенил}метил)амина;
    2- (2-{2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]этокси}этокси)этан-1-ола;
    ({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)({2-[4-(2метоксифенил)пиперазин-1-ил]этил})амина;
    ({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)({2-[4-(пиридин-2-ил)пиперазин1-ил]этил})амина;
    ({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)({2-[4-(пиримидин-2ил)пиперазин-1-ил]этил})амина;
    трет-бутил 4-{2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]этил}пиперазин-1-карбоксилата;
    4- {2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]этил}-1Х6,4тиоморфолин-1,1-диона;
    бензил ^{2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]этил}карбамата;
    ({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил) [3 -(4-метилпиперазин-1 ил)пропил]амина;
    ({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)[3-(морфолин-4ил)пропил]амина;
    ({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил) [3 -(1Н-имидазол-1 ил)пропил]амина;
    4-{[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]метил}азетидин-2она;
    3- [({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]-^[2-(1Н-имидазол-4ил)этил]пропанамида;
    2-({3-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]пропил}(2гидроксиэтил)амино)этан-1-ола;
    ({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)(3-феноксипропил)амина;
    4- [({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]-2-гидроксибутановой
    - 90 029901
    кислоты;
    3-(4-{3-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3фенилфенил)метокси] фенил}метил)амино]пропил}пиперазин-1 -ил)фенола;
    [2-(бензилокси)этил]({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амина;
    1-{2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}-5,8,11-триокса-2-азатридекан-13-ола;
    1-{2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}-5,8,11,14,17,20-гексаокса-2азатрикозан-23-овой кислоты;
    1- {2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}-5,8,11,14-тетраокса-2-азагептадекан17-овой кислоты;
    (2§)-5-карбамимидамидо-2-[(2К)-2-{2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]ацетамидо}-3-фенилпропанамидо]пентановой кислоты;
    2- (2-{2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]ацетамидо}ацетамидо)уксусной кислоты;
    (2§)-5-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]-2ацетамидопентановой кислоты;
    [(3,3-дифторциклобутил)метил]({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3 фенилфенил)метокси]фенил}метил)амина;
    (циклобутилметил)({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амина;
    (2§)-2-(2-{2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]ацетамидо}ацетамидо)-4-метилпентановой кислоты; (2-аминоэтил)({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)метиламина;
    3- {2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси]фенил}метил)(метил)амино]этил}-1фенилмочевины;
    ^{2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)(метил)амино]этил}-2оксо-2Н-хромен-6-сульфонамида;
    ^{2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)(метил)амино]этил}проп2-енамида;
    этил (2Е)-3-({2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3фенилфенил)метокси]фенил}метил)(метил)амино]этил}карбамоил)проп-2-еноата;
    (6§)-5-({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)-1,2,5триазаспиро[2,4]гепт-1-ен-6-карбоновой кислоты;
    2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]-2(гидроксиметил)пропан- 1,3-диола;
    (3 8)-4-[({ 3 -хлор-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)амино] -3 -гидроксибутановой кислоты;
    ^{2-[({3-циано-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]этил}ацетамида;
    ^(2-{[(4-{[3-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-метилфенил]метокси}-2,5дифтор фенил)метил] амино } этил)ацетамида;
    (3§)-4-{[(4-{[3-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-метилфенил]метокси}-2,5дифторфенил)метил]амино}-3-гидроксибутановой кислоты;
    (2§)-1-[(4-{[3-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-метилфенил]метокси}-2,5дифторфенил)метил]пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    ^{2-[({2-метокси-6-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]пиридин-3-ил}метил)амино]этил}ацетамида; 5 -(азетидин-1 -илметил) -2-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] пиридина;
    ^({6-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси]пиридин-3-ил}метил)циклобутанамина;
    ^({6-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси]пиридин-3-ил}метил)циклопентанамина;
    1 -{ 3-[({6-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] пиридин-3 -ил}метил)амино]пропил}пирролидин-2-она; ({6-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]пиридин-3-ил}метил)[2-(пиридин-2-ил)этил]амина; 2-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] -5-(пирролидин-1 -илметил)пиридина; [(2§)-1-({6-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]пиридин-3-ил}метил)пирролидин-2-ил]метанола; (2§)-1-({6-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]пиридин-3-ил}метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    1-({6-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]пиридин-3-ил}метил)пиперидин-3-карбоновой кислоты; [1-({6-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси]пиридин-3-ил}метил)пиперидин-3-ил]метанола;
    1- ({6-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]пиридин-3-ил}метил)пиперидин-4-ола;
    2- [(2-метил-3-фенилфенил)метокси]-5-[(2-метилпирролидин-1-ил)метил]пиридина; ({6-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]пиридин-3-ил}метил)(пропан-2-ил)амина; метил({6-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]пиридин-3-ил}метил)амина; ^{2-[({6-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]пиридин-3-ил}метил)амино]этил}ацетамида; [2-(диметиламино)этил]({6-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]пиридин-3-ил}метил)амина; (2-метоксиэтил)({6-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси]пиридин-3-ил}метил)амина;
    2-[({6-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси]пиридин-3-ил}метил)амино]этан-1-ола;
    - 91 029901
    {1-[({6-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]пиридин-3-ил}метил)амино]циклопентил}метанола;
    4- [({6-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]пиридин-3-ил}метил)амино]циклогексан-1-ола;
    3-[({6-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]пиридин-3-ил}метил)амино]пропанамида; (2§)-2-[({6-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]пиридин-3-ил}метил)амино]пропановой кислоты;
    5- {[({6-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]пиридин-3-ил}метил)амино]метил}пирролидин-2-она; Ы-[(3§)-1-({6-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]пиридин-3-ил}метил)пирролидин-3-ил]ацетамида; (2К)-2-{[(4-{[3-(3-фтор-5-метоксифенил)-2-метилфенил]метокси}-2,6диметоксифенил)метил]амино}пропановой кислоты;
    (2К)-2-{[(4-{[3-(2Н-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-метилфенил]метокси}-2,6диметоксифенил)метил]амино}пропановой кислоты;
    3-[3-(4-{[(2-гидроксиэтил)амино]метил}-3,5-диметоксифеноксиметил)-2-метилфенил]фенола;
    2-{[(4-{[3-(2Н-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-метилфенил]метокси}-2,6диметоксифенил)метил] амино}этан- 1-ола;
    2-{[(4-{[3 -(3 -этоксифенил)-2-метилфенил]метокси}-2,6-диметоксифенил)метил]амино}этан-1 -ола; 2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-{3-[2-(пиперидин-1ил)этокси] фенил} фенил)метокси] фенил}метил)амино] этан- 1-ола;
    2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]-2-метилпропан-1,3диола;
    (2§,3§)-2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]-3метилпентан-1-ола;
    (2К)-2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]-4-метилпентан-1ола;
    1- [({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]пропан-2-ола; {1-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]циклопентил}метанола;
    2- [({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]пропан-1,3-диола;
    1- [({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]бутан-2-ола; (2§)-2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]-4-метилпентан-1ола;
    (2К)-2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)амино] -3 -метилбутан-1 ола;
    (2§)-2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]-3-метилбутан-1ола;
    (2К)-2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]пропан-1-ола;
    (2§)-2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]бутан-1-ола;
    2- {[(2,6-диметокси-4-{[2-метил-3-(3-пропоксифенил)фенил]метокси}фенил)метил]амино}этан-1ола;
    (2§)-3-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]пропан-1,2-диола;
    (2К)-2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]-2метилбутановой кислоты;
    1- [({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]-2-метилпропан-2-ола; (2§)-2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]пентан-1-ола;
    3- [({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]бутан-2-ола; (2К)-3-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]пропан-1,2-диола; (2К)-2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]бутан-1-ола; (2§)-1-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]пропан-2-ола;
    2- [({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]циклогексан-1-ола; (18,2К)-2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]циклогексан-1ола;
    (3К,43)-4-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]оксолан-3-ола;
    1-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]-3-метилбутан-2-ола;
    ({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)[3-(диметиламино)-2гидроксипропил] амина;
    (2К)-2-циклопропил-2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3фенилфенил)метокси] фенил}метил)амино]этан-1 -ола;
    3- [({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]-2-метилбутан-2-ола; (2К)-2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)амино] -2-фенилэтан-1 ола;
    1-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]-2,3-дигидро-1Нинден-2-ола;
    (1 3)-2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)амино] -1 -фенилэтан-1ола;
    - 92 029901
    (3§)-4-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]-3гидроксибутановой кислоты;
    4-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]тиолан-3-ола;
    (1К)-2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]-1-фенилэтан-1ола;
    2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]-1-(пиридин-3-ил)этан1-ола;
    2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]-1-(пиридин-4-ил)этан1-ола;
    (2§)-2-циклогексил-2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]этан-1-ола;
    {4-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]оксан-4-ил}метанола; 2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)амино]-1-( 1 -метил-1Нимидазол-2-ил)этан-1-ола;
    1-{[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]метил}циклогексан-1ола;
    (1К,2§)-2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]циклопентан-1ола;
    4-{[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]метил}-1метилпиперидин-4-ола;
    (1К,2К)-2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]циклогексан-1ола;
    (18,2§)-2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]циклопентан-1ола;
    (1К,2К)-2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]циклопентан1-ола;
    (2К,3§)-2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]бутан-1,3диола;
    (2§,3К)-2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]бутан-1,3диола;
    1- { [({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] фенил}метил)амино]метил}циклобутан-1 ола;
    (3К)-4-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]-3гидроксибутановой кислоты;
    2- [({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]-2-этилпропан-1,3диола;
    (2§)-2-[({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)амино]-2-фенилэтан-1ола;
    1-({2,6-диметокси-4-[(2-метил-3-фенилфенил)метокси]фенил}метил)-4-гидроксипиперидин-4карбоксамида;
    Ν-(2-{ [(2,6-диметокси-4-{ [3-(3-метоксифенил)-2метилфенил]метокси}фенил)метил]амино}этил)ацетамида;
    Ν-(2-{ [(4-{ [3-(3-этоксифенил)-2-метилфенил]метокси}-2,6диметоксифенил)метил]амино}этил)ацетамида;
    ^(2-{[(4-{[3-(2Н-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-метилфенил]метокси}-2,6диметоксифенил)метил]амино}этил)ацетамида;
    [(4-{[3-(2Н-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-метилфенил]метокси}-2,6-диметоксифенил)метил][2-метил-1(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-2-ил]амина;
    ^(2-{[(4-{[3-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-метилфенил]метокси}-2,6диметоксифенил)метил]амино}этил)ацетамида;
    [(4-{[3-(3-этоксифенил)-2-метилфенил]метокси}-2,6-диметоксифенил)метил][2-метил-1-(4метилпиперазин-1-ил)пропан-2-ил]амина;
    [(4-{[3-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-метилфенил]метокси}-2,6диметоксифенил)метил][2-метил-1-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-2-ил]амина;
    {[2,6-диметокси-4-({3-[3-(метоксиметокси)фенил]-2-метилфенил}метокси)фенил]метил}[2-метил1-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-2-ил]амина;
    {[2,6-диметокси-4-({2-метил-3-[3-(проп-2-ен-1-илокси)фенил]фенил}метокси)фенил]метил}[2метил-1-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-2-ил]амина;
    {[4-({3-[2-фтор-5-(2-метоксиэтокси)фенил]-2-метилфенил}метокси)-2,6-диметоксифенил]метил}[2метил-1-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-2-ил]амина;
    (3§)-4-[({4-[(2-циано-3-фенилфенил)метокси]-2,6-диметоксифенил}метил)амино]-3гидроксибутановой кислоты;
    - 93 029901
    (33)-3 -гидрокси-4-[({5-[(2-метил-3 -фенилфенил)метокси] пиридин-2-ил}метил)амино] бутановой кислоты и
    №(2-{[(3-хлор-4-{[2-метил-3-(тиофен-3-ил)фенил]метокси}фенил)метил]амино}этил) ацетамида.
  9. 9. Соединение по п.1 или его соли, где кольцо А представляет собой
    .0
    .0
    или
  10. 10. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания или расстройства, ассоциированных с ингибированием РП-1/РП-Ы-взаимодействия, содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
  11. 11. Способ лечения заболевания или расстройства, ассоциированных с ингибированием Р0-1/Р0Ы-взаимодействия, включающий введение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом млекопитающему.
  12. 12. Способ по п.11, отличающийся тем, что указанное заболевание или расстройство представляет собой вирусную инфекцию или рак.
EA201690316A 2013-09-04 2014-09-02 Соединения для применения в качестве иммуномодуляторов EA029901B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361873398P 2013-09-04 2013-09-04
PCT/US2014/053695 WO2015034820A1 (en) 2013-09-04 2014-09-02 Compounds useful as immunomodulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201690316A1 EA201690316A1 (ru) 2016-07-29
EA029901B1 true EA029901B1 (ru) 2018-05-31

Family

ID=51539384

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201690316A EA029901B1 (ru) 2013-09-04 2014-09-02 Соединения для применения в качестве иммуномодуляторов

Country Status (17)

Country Link
US (1) US9872852B2 (ru)
EP (1) EP3041822B1 (ru)
JP (1) JP6417419B2 (ru)
KR (1) KR102276644B1 (ru)
CN (1) CN105705489B (ru)
AU (1) AU2014315457B2 (ru)
BR (1) BR112016004194A8 (ru)
CA (1) CA2923184A1 (ru)
CL (2) CL2016000508A1 (ru)
EA (1) EA029901B1 (ru)
ES (1) ES2642074T3 (ru)
HK (1) HK1223366A1 (ru)
IL (1) IL244346B (ru)
MX (1) MX2016002544A (ru)
PE (1) PE20160432A1 (ru)
SG (1) SG11201601225RA (ru)
WO (1) WO2015034820A1 (ru)

Families Citing this family (220)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2893597C (en) 2012-12-07 2021-06-29 Chemocentryx, Inc. Diazole lactams
US9850225B2 (en) * 2014-04-14 2017-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
AU2016275764B8 (en) 2015-06-11 2021-03-04 Basilea Pharmaceutica International AG Efflux-pump inhibitors and therapeutic uses thereof
US10745382B2 (en) 2015-10-15 2020-08-18 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
US20170107216A1 (en) 2015-10-19 2017-04-20 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
AU2016358100B2 (en) 2015-11-19 2021-05-27 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
CR20180323A (es) 2015-11-20 2018-08-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol n-sustituídos como moduladores de los receptores de pge2
WO2017106634A1 (en) * 2015-12-17 2017-06-22 Incyte Corporation N-phenyl-pyridine-2-carboxamide derivatives and their use as pd-1/pd-l1 protein/protein interaction modulators
DK3394033T3 (da) * 2015-12-22 2021-01-04 Incyte Corp Heterocykliske forbindelser som immunmodulatorer
EP3190103A1 (en) * 2016-01-08 2017-07-12 Rijksuniversiteit Groningen Inhibitors of the pd-1/pd-l1 protein/protein interaction
PT3439653T (pt) 2016-04-07 2021-03-25 Chemocentryx Inc Redução da carga tumoral por administração de antagonistas de ccr1 em combinação com inibidores de pd-1 ou inibidores de pd-l1
MA44860A (fr) 2016-05-06 2019-03-13 Incyte Holdings Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
US10975049B2 (en) 2016-05-23 2021-04-13 Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Medical Sciences Nicotinyl alcohol ether derivative, preparation method therefor, and pharmaceutical composition and uses thereof
US20170342060A1 (en) * 2016-05-26 2017-11-30 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
BR112018076534A2 (pt) * 2016-06-20 2019-04-02 Incyte Corporation compostos heterocíclicos como imunomoduladores
CN109415366B (zh) * 2016-06-23 2022-02-22 豪夫迈·罗氏有限公司 [1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物
CA3029256A1 (en) 2016-06-27 2018-01-04 Chemocentryx, Inc. Immunomodulator compounds
AU2017294231B2 (en) 2016-07-05 2021-09-09 Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd Aromatic acetylene or aromatic ethylene compound, intermediate, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof
CA3029991A1 (en) * 2016-07-08 2018-01-11 Bristol-Myers Squibb Company 1,3-dihydroxy-phenyl derivatives useful as immunomodulators
ES2930092T3 (es) 2016-07-14 2022-12-07 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
EP3490986B1 (en) 2016-07-28 2021-11-24 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Piperidine cxcr7 receptor modulators
CA3030773A1 (en) * 2016-08-03 2018-02-08 Arising International, Inc. Symmetric or semi-symmetric compounds useful as immunomodulators
EP3504198B1 (en) 2016-08-29 2023-01-25 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US10144706B2 (en) 2016-09-01 2018-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
WO2018048936A1 (en) * 2016-09-06 2018-03-15 Incelldx, Inc. Methods of detecting per cell pd-l1 expression and uses thereof
US11726089B2 (en) 2016-09-06 2023-08-15 Incelldx, Inc. Methods of assaying neoplastic and neoplasia-related cells and uses thereof
DK3526323T3 (da) 2016-10-14 2023-06-26 Prec Biosciences Inc Modificerede meganucleaser der er specifikke for en genkendelsessekvens i hepatitis b virusgenomet
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
ES2891528T3 (es) * 2016-12-20 2022-01-28 Bristol Myers Squibb Co Compuestos útiles como inmunomoduladores
EP3558989B1 (en) 2016-12-22 2021-04-14 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
MY197501A (en) 2016-12-22 2023-06-19 Incyte Corp Tetrahydro imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 internalization inducers
MA47120A (fr) * 2016-12-22 2021-04-28 Incyte Corp Dérivés pyridine utilisés en tant qu'immunomodulateurs
WO2018119263A1 (en) * 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds derivatives as pd-l1 internalization inducers
EP3558985B1 (en) 2016-12-22 2022-09-07 Incyte Corporation Benzooxazole derivatives as immunomodulators
WO2018121560A1 (zh) * 2016-12-29 2018-07-05 深圳微芯生物科技有限责任公司 脲类化合物、其制备方法及其应用
CN110167966A (zh) * 2017-01-06 2019-08-23 克雷森多生物制剂有限公司 程序性细胞死亡(pd-1)的单结构域抗体
CN110461829B (zh) * 2017-03-27 2023-02-28 百时美施贵宝公司 作为免疫调节剂的取代的异喹啉衍生物
JOP20180040A1 (ar) * 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
WO2018200571A1 (en) 2017-04-25 2018-11-01 Arbutus Biopharma Corporation Substituted 2,3-dihydro-1h-indene analogs and methods using same
TW201900180A (zh) 2017-05-18 2019-01-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 嘧啶衍生物
CA3063632A1 (en) 2017-05-18 2018-11-22 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Benzofurane and benzothiophene derivatives as pge2 receptor modulators
ES2893452T3 (es) 2017-05-18 2022-02-09 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de pirimidina como moduladores del receptor de PGE2
PE20191787A1 (es) 2017-05-18 2019-12-24 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol n-sustituidos
MA49128A (fr) 2017-05-18 2021-03-17 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Dérivés de pyrimidine utilisés en tant que modulateurs des récepteurs des pge2
WO2018223004A1 (en) 2017-06-01 2018-12-06 Xencor, Inc. Bispecific antibodies that bind cd20 and cd3
CN111344303A (zh) 2017-06-01 2020-06-26 Xencor股份有限公司 结合cd123和cd3的双特异性抗体
WO2019008152A1 (en) 2017-07-07 2019-01-10 Rijksuniversiteit Groningen 3-CYANOTHIOPHENE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF PROTEIN / PROTEIN INTERACTION PD-1 / PD-L1
WO2019008154A1 (en) 2017-07-07 2019-01-10 Rijksuniversiteit Groningen 3- (AZOLYLMETHOXY) BIPHENYL DERIVATIVES AS INHIBITORS OF PROTEIN / PROTEIN INTERACTION PD-1 / PD-L1
WO2019008156A1 (en) 2017-07-07 2019-01-10 Rijksuniversiteit Groningen INHIBITORS OF PROTEIN / PROTEIN INTERACTION PD-1 / PD-L1
IL272258B (en) * 2017-07-28 2022-08-01 Chemocentryx Inc Immunomodulator compounds
MA49859A (fr) * 2017-08-08 2021-04-07 Chemocentryx Inc Immunomodulateurs macrocycliques
US11267824B2 (en) 2017-08-17 2022-03-08 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan 2,3-dioxygenase
EP3669872A4 (en) * 2017-08-18 2021-05-05 Shanghai Ennovabio Pharmaceuticals Co., Ltd. FORMYL PYRIDINE DERIVATIVE WITH PD-L1 INHIBITORING EFFECT, MANUFACTURING METHOD FOR IT AND USE THEREOF
CA3073656C (en) 2017-09-22 2024-03-05 Jubilant Epipad LLC Heterocyclic compounds as pad inhibitors
MX2020003192A (es) 2017-09-25 2020-07-29 Chemocentryx Inc Terapia de combinacion usando un antagonista del receptor de quimiocina tipo 2 (ccr2) y un inhibidor de pd-1/pd-l1.
CN109665968B (zh) * 2017-10-16 2022-02-22 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 并环化合物及其制备方法和用途
CN111225915B (zh) 2017-10-18 2023-03-07 朱比兰特埃皮帕德有限公司 作为pad抑制剂的咪唑并吡啶化合物
CN109721527B (zh) * 2017-10-27 2024-03-12 广州丹康医药生物有限公司 一种新型抗pd-l1化合物、其应用及含其的组合物
EP3707135A1 (en) * 2017-11-06 2020-09-16 Jubilant Prodel LLC Pyrimidine derivatives as inhibitors of pd1/pd-l1 activation
CN111315398A (zh) 2017-11-10 2020-06-19 阿尔莫生物科技股份有限公司 白介素-10与免疫检查点途径抑制剂的组合的组合物和使用方法
BR112020010322A2 (pt) 2017-11-24 2020-11-17 Jubilant Episcribe Llc composto da fórmula i; composto da fórmula ia; composto da fórmula ib; processo de preparação de compostos da fórmula i; composição farmacêutica; método para o tratamento e/ou prevenção de várias doenças; uso dos compostos; método para o tratamento de câncer; e método para o tratamento e/ou prevenção de uma afecção mediada por prmt5 ou um distúrbio proliferativo ou câncer
AU2018392212B9 (en) 2017-12-20 2021-03-18 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the STING adaptor protein
EP3728283B1 (en) 2017-12-20 2023-11-22 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
WO2019120297A1 (zh) * 2017-12-22 2019-06-27 上海海雁医药科技有限公司 免疫调节剂及其制法与医药上的用途
EP3733659B1 (en) * 2017-12-29 2023-12-20 Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd. Aromatic vinyl or aromatic ethyl derivative, preparation method therefor, intermediate, pharmaceutical composition, and application
US20190269664A1 (en) 2018-01-08 2019-09-05 Chemocentryx, Inc. Methods of treating solid tumors with ccr2 antagonists
EP3737367A4 (en) 2018-01-08 2022-11-09 ChemoCentryx, Inc. METHODS OF TREATING SOLID TUMORS USING CCR2 ANTAGONISTS
CA3087565A1 (en) 2018-01-09 2019-07-18 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
ES2933820T3 (es) 2018-01-10 2023-02-14 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de 2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidina-5-ona y compuestos relacionados como moduladores del receptor c5a para el tratamiento de la vasculitis y las enfermedades inflamatorias
US20200405696A1 (en) 2018-01-15 2020-12-31 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan 2,3-dioxygenase
CA3087886A1 (en) 2018-01-19 2019-07-25 Idorsia Pharmaceuticals Ltd C5a receptor modulators
JP7281470B2 (ja) 2018-01-19 2023-05-25 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッド Ｃ５ａ受容体調節剤
KR20200111738A (ko) 2018-01-23 2020-09-29 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 면역조정제로서 유용한 2,8-디아실-2,8-디아자스피로[5.5]운데칸 화합물
MX2020007881A (es) 2018-01-26 2022-06-02 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Formas cristalinas del antagonista del receptor cxcr7 acido (3s,4s)-1-ciclopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-isoxazol-3- carbonil]-amino}-piperidin-3-carboxilico (1-pirimidin-2-il-ciclopr opil)-amida.
CN110092779B (zh) * 2018-01-29 2022-07-12 广州丹康医药生物有限公司 一种取代的苯基化合物及其应用
CN110092740B (zh) * 2018-01-29 2022-10-14 广州丹康医药生物有限公司 一种稠环化合物及其应用
CA3088927C (en) * 2018-02-05 2023-03-21 Abbisko Therapeutics Co., Ltd. Biaryl derivative, preparation method therefor and pharmaceutical use thereof
SG11202007646UA (en) * 2018-02-13 2020-09-29 Gilead Sciences Inc Pd-1/pd-l1 inhibitors
GB201802573D0 (en) 2018-02-16 2018-04-04 Crescendo Biologics Ltd Therapeutic molecules that bind to LAG3
MA51232A (fr) 2018-02-22 2020-10-07 Chemocentryx Inc Indane-amines utiles en tant qu'antagonistes de pd-l1
CN111788204B (zh) 2018-02-26 2023-05-05 吉利德科学公司 作为hbv复制抑制剂的取代吡咯嗪化合物
EP3759093B1 (en) 2018-03-01 2022-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
CN110240587B (zh) * 2018-03-08 2022-01-04 中国科学院上海药物研究所 一类芳基二氟苄基醚类化合物、制备方法及用途
CN111788193B (zh) * 2018-03-13 2023-04-04 广东东阳光药业有限公司 Pd-1/pd-l1类小分子抑制剂及其在药物中的应用
SG11202008950PA (en) * 2018-03-13 2020-10-29 Jubilant Prodel LLC Bicyclic compounds as inhibitors of pd1/pd-l1 interaction/activation
CR20200520A (es) 2018-03-30 2021-03-09 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
US10870691B2 (en) 2018-04-05 2020-12-22 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis B virus protein X
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW201945388A (zh) 2018-04-12 2019-12-01 美商精密生物科學公司 對b型肝炎病毒基因體中之識別序列具有特異性之最佳化之經工程化巨核酸酶
TWI712412B (zh) 2018-04-19 2020-12-11 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
WO2019211799A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide
EP3790877B1 (en) 2018-05-11 2023-03-01 Incyte Corporation Tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 immunomodulators
EP3804758A4 (en) 2018-05-31 2022-03-02 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. BIOMARKER FOR ASSESSING THE EFFECTIVENESS OF AN IMMUNE CHECKPOINT INHIBITOR
EP3801617A1 (en) 2018-06-01 2021-04-14 Novartis Ag Dosing of a bispecific antibody that bind cd123 and cd3
EP3810189A1 (en) 2018-06-19 2021-04-28 Armo Biosciences, Inc. Compositions and methods of use of il-10 agents in conjunction with chimeric antigen receptor cell therapy
TWI732245B (zh) 2018-07-13 2021-07-01 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
CN109305934A (zh) * 2018-08-07 2019-02-05 成都海博锐药业有限公司 苯醚类衍生物及可药用盐、医药上的用途
CN111960970B (zh) * 2018-08-08 2021-08-20 中国人民解放军总医院 抗肿瘤化合物
CN110872275A (zh) * 2018-08-31 2020-03-10 深圳微芯生物科技股份有限公司 作为免疫调节剂的联苯化合物及其用途
TW202028212A (zh) 2018-10-11 2020-08-01 日商小野藥品工業股份有限公司 Ｓｔｉｎｇ促效化合物
CN112955435A (zh) * 2018-10-24 2021-06-11 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
JP7460644B2 (ja) 2018-10-31 2024-04-02 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｐｋ１阻害剤としての置換６－アザベンゾイミダゾール化合物
WO2020092528A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
JP2022513592A (ja) 2018-11-02 2022-02-09 シャンハイ マキシノベル ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド ビフェニル系化合物、その中間体、製造方法、医薬組成物及び使用
CN109456284A (zh) * 2018-11-13 2019-03-12 南方医科大学 一种含取代联苯的查尔酮及其应用
CN109438263A (zh) * 2018-11-28 2019-03-08 南方医科大学 一种含取代联苯的萘及其应用
CN109503546A (zh) * 2019-01-10 2019-03-22 南方医科大学 一种间苯二酚二苯甲醚及其应用
WO2020161125A1 (en) 2019-02-05 2020-08-13 Ventana Medical Systems, Inc. Methods and systems for evaluation of immune cell infiltrate in stage iv colorectal cancer
US20220227733A1 (en) * 2019-02-21 2022-07-21 Adlai Nortye Biopharma Co., Ltd. Pd-l1 antagonist compound
EP3934757B1 (en) 2019-03-07 2023-02-22 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
EP3935065A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
AU2020231115A1 (en) 2019-03-07 2021-08-26 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
CN111714628B (zh) 2019-03-22 2024-03-22 上海再极医药科技有限公司 小分子pd-1/pd-l1抑制剂、其与pd-l1抗体的药物组合物及其应用
KR20210146348A (ko) 2019-03-28 2021-12-03 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 종양을 치료하는 방법
JP2022526960A (ja) 2019-03-28 2022-05-27 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 腫瘍を処置する方法
CN111747927B (zh) * 2019-03-29 2023-08-18 广州丹康医药生物有限公司 作为免疫调节剂的化合物及其应用
EP3946434A1 (en) 2019-04-02 2022-02-09 Immunetune B.V. Immune-stimulatory compositions and use thereof
TW202212339A (zh) 2019-04-17 2022-04-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
WO2020225077A1 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pyrimido[4,5-b]indol derivatives as pdhk1 inhibitors
JP2022532178A (ja) * 2019-05-10 2022-07-13 上海海雁医薬科技有限公司 置換フェニルプロペニルピリジン誘導体、その調製方法及びその医学的使用
BR112021022659A2 (pt) 2019-05-15 2022-03-29 Chemocentryx Inc Compostos triarílicos para o tratamento de doenças pd-l1
TWI826690B (zh) 2019-05-23 2023-12-21 美商基利科學股份有限公司 經取代之烯吲哚酮化物及其用途
KR20220016157A (ko) 2019-05-30 2022-02-08 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 세포 국재화 시그너쳐 및 조합 요법
WO2020243568A1 (en) 2019-05-30 2020-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying a subject suitable for an immuno-oncology (i-o) therapy
CN114174538A (zh) 2019-05-30 2022-03-11 百时美施贵宝公司 适合于免疫肿瘤学疗法的多肿瘤基因特征
CN112028870B (zh) * 2019-06-04 2021-11-05 中国科学院上海药物研究所 一种具有苄氧基芳环结构的化合物，其制备方法和用途
HUE063236T2 (hu) * 2019-06-07 2024-01-28 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Heterociklusos immunmodulátorok PDL1 ellenõrzõpont-gátlóként
CN113557236B (zh) * 2019-06-10 2022-05-10 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种双功能免疫调节剂及其在药学上可接受的盐、药物组合物
US20220339285A1 (en) 2019-06-12 2022-10-27 Technical University Of Denmark Dissacharide formulations for controlled drug release
EP3986392A4 (en) 2019-06-20 2023-07-12 ChemoCentryx, Inc. COMPOUNDS FOR TREATMENT OF PD-L1 DISEASES
CN112121169B (zh) * 2019-06-24 2023-10-24 广州再极医药科技有限公司 用于治疗具有高间质压力的肿瘤受试者的癌症的小分子抑制剂
KR20220034821A (ko) 2019-07-09 2022-03-18 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 테트라히드로피라졸로피리미디논 화합물을 포함하는 약학 조성물
JP2022539830A (ja) 2019-07-10 2022-09-13 ケモセントリックス，インコーポレイティド Ｐｄ－ｌ１阻害剤としてのインダン
CN114127066A (zh) 2019-07-11 2022-03-01 爱杜西亚药品有限公司 吲哚胺2,3-双加氧酶和/或色氨酸2,3-双加氧酶的抑制剂
WO2021025554A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Combination comprising an activator of the glucocorticoid receptor and an inhibitor of ifg-1 signaling for carcinoma treatment
US20220283167A1 (en) 2019-08-05 2022-09-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Biomarkers for determining the efficacy of immune checkpoint inhibitors
TW202115059A (zh) 2019-08-09 2021-04-16 美商英塞特公司 Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之鹽
EP4017476A1 (en) 2019-08-19 2022-06-29 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
CN111909108B (zh) * 2019-09-02 2023-05-02 中国药科大学 联苯类化合物及其制备方法和医药用途
JP2022549273A (ja) 2019-09-22 2022-11-24 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｌａｇ－３アンタゴニスト治療のための定量的空間プロファイリング
CN112574183B (zh) * 2019-09-29 2022-07-08 南京华威医药科技集团有限公司 一种pd-1抑制剂及其制备方法和用途
TW202126652A (zh) 2019-09-30 2021-07-16 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之吡啶并［３，２—ｄ］嘧啶化合物
JP2022550427A (ja) 2019-09-30 2022-12-01 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１小分子阻害剤としての化合物及びその使用
CA3149557A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Scott J. Balsitis Hbv vaccines and methods treating hbv
AU2020367769B2 (en) 2019-10-16 2023-10-12 Corcept Therapeutics Incorporated Method of normalizing the neutrophil to lymphocyte ratio in cancer patients with a selective glucocorticoid receptor antagonist
JP2022551972A (ja) 2019-10-16 2022-12-14 ケモセントリックス，インコーポレイティド Ｐｄ－ｌ１疾患の治療のためのヘテロアリール－ビフェニルアミン
BR112022006018A2 (pt) 2019-10-16 2022-07-12 Chemocentryx Inc Heteroaril-bifenil amidas para o tratamento de doenças relacionadas à pd-l1
EP4048273A1 (en) 2019-10-21 2022-08-31 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut- Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Novel drug combinations for treatment of a carcinoma
KR20220093349A (ko) 2019-11-08 2022-07-05 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 흑색종에 대한 lag-3 길항제 요법
AU2020385113A1 (en) 2019-11-11 2022-05-19 Incyte Corporation Salts and crystalline forms of a PD-1/PD-L1 inhibitor
CN116057068A (zh) 2019-12-06 2023-05-02 精密生物科学公司 对乙型肝炎病毒基因组中的识别序列具有特异性的优化的工程化大范围核酸酶
KR20220121254A (ko) * 2019-12-26 2022-08-31 애들레이 노르티 바이오파마 컴퍼니 리미티드 Pd-l1 길항제 화합물
WO2021136354A1 (zh) 2020-01-03 2021-07-08 上海翰森生物医药科技有限公司 联苯类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CN111187172B (zh) * 2020-01-20 2021-10-29 中国药科大学 硝基苯醚类化合物、其制备方法和药物组合物与用途
TW202146452A (zh) 2020-02-28 2021-12-16 瑞士商諾華公司 結合ｃｄ１２３和ｃｄ３之雙特異性抗體的給藥
CA3175848A1 (en) * 2020-03-11 2021-09-16 Purdue Research Foundation Compounds with immunomodulatory activity and therapeutic uses thereof
AU2021237718B2 (en) 2020-03-20 2023-09-21 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of 4'-C-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same
CN111303122A (zh) * 2020-04-07 2020-06-19 南方医科大学 一种泊马度胺衍生物及其用途
JPWO2021205631A1 (ru) 2020-04-10 2021-10-14
EP4134098A4 (en) 2020-04-10 2024-05-15 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. CANCER THERAPY METHODS
CN111333629B (zh) * 2020-04-10 2021-03-05 颜建发 苯基-1h-吡唑类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用
CN111559981B (zh) * 2020-04-15 2023-08-01 杭州庆正鸿科技有限公司 一种联苯-嘧啶偶联物及其制备方法和应用
EP4143344A1 (en) 2020-04-27 2023-03-08 Agendia N.V. Treatment of her2 negative, mammaprint high risk 2 breast cancer
CN113563260A (zh) * 2020-04-28 2021-10-29 药康众拓(江苏)医药科技有限公司 苯甲酰胺类化合物、制备方法及用途
CN113582971B (zh) * 2020-04-30 2023-10-20 北京康辰药业股份有限公司 一种小分子免疫抑制剂、其制备方法及其应用
CN113943330A (zh) * 2020-07-17 2022-01-18 中国科学院上海药物研究所 一类含糖结构化合物、其制备方法、药物组合物和用途
CN114075123B (zh) * 2020-08-11 2023-06-06 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 苄胺类衍生物及其制备方法与用途
AU2021331476A1 (en) 2020-08-28 2023-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Lag-3 antagonist therapy for hepatocellular carcinoma
US20230303700A1 (en) 2020-08-31 2023-09-28 Bristol-Myers Squibb Company Cell localization signature and immunotherapy
WO2022052926A1 (zh) 2020-09-09 2022-03-17 广州再极医药科技有限公司 芳香乙烯类化合物、其制备方法、中间体、药物组合物及其应用
WO2022055542A1 (en) 2020-09-10 2022-03-17 Nammi Therapeutics, Inc. Formulated and/or co-formulated liposome compositions containing pd-1 antagonist prodrugs useful in the treatment of cancer and methods thereof
JP2023548051A (ja) 2020-10-23 2023-11-15 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 肺がんのためのｌａｇ－３アンタゴニスト療法
WO2022099018A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor
CA3200844A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process for making a pd-1/pd-l1 inhibitor and salts and crystalline forms thereof
TW202233615A (zh) 2020-11-06 2022-09-01 美商英塞特公司 Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之結晶形式
CN114507227B (zh) * 2020-11-17 2024-06-21 中国医学科学院药物研究所 苯并异噻唑类化合物、及其制法和药物组合物与用途
WO2022114957A1 (en) 2020-11-26 2022-06-02 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Personalized tumor markers
WO2022120179A1 (en) 2020-12-03 2022-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Multi-tumor gene signatures and uses thereof
CA3204162A1 (en) 2021-01-11 2022-07-14 Robert Kastelein Compositions and methods related to receptor pairing
CN117677634A (zh) 2021-03-05 2024-03-08 利达提斯有限公司 三聚体多肽及其在治疗癌症中的用途
CN116981660A (zh) * 2021-03-22 2023-10-31 南京明德新药研发有限公司 氟代乙烯基联苯衍生物及其应用
CN113105431B (zh) * 2021-03-24 2022-10-28 河北康泰药业有限公司 一种蛋白水解靶向嵌合体及其应用
IL307262A (en) 2021-03-29 2023-11-01 Juno Therapeutics Inc METHODS FOR DOSAGE AND THERAPY IN COMBINATION OF CHECKPOINT INHIBITOR AND CAR T CELL THERAPY
EP4326272A1 (en) * 2021-04-22 2024-02-28 Jubilant Prodel LLC Compounds as pd1/pd-l1 inhibitors and methods thereof
CN113135895A (zh) * 2021-04-30 2021-07-20 中国药科大学 一种新型联苯类衍生物及其制备方法与医药用途
EP4334308A1 (en) * 2021-05-05 2024-03-13 Bristol-Myers Squibb Company Lactone and lactam containing compounds useful as immunomodulators
AU2022274607A1 (en) 2021-05-13 2023-11-16 Gilead Sciences, Inc. COMBINATION OF A TLR8 MODULATING COMPOUND AND ANTI-HBV siRNA THERAPEUTICS
US11931424B2 (en) 2021-06-11 2024-03-19 Gilead Sciences, Inc. Combination MCL-1 inhibitors with anti-body drug conjugates
KR20240019283A (ko) 2021-06-11 2024-02-14 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Mcl-1 저해제와 항암제의 병용
AU2022295990A1 (en) * 2021-06-18 2024-01-04 Aligos Therapeutics, Inc. Methods and compositions for targeting pd-l1
EP4359415A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CA3222439A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2022271650A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CN117480155A (zh) 2021-06-23 2024-01-30 吉利德科学公司 二酰基甘油激酶调节化合物
IT202100016775A1 (it) * 2021-06-25 2022-12-25 Univ Degli Studi Milano Derivati triazinici per il trattamento dei tumori e di disturbi neurodegenerativi
CN114437051A (zh) * 2021-09-18 2022-05-06 药康众拓(江苏)医药科技有限公司 一类联苯类化合物、其制备方法和用途
WO2023057548A1 (en) 2021-10-07 2023-04-13 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Ccr6 receptor modulators
TW202325278A (zh) 2021-10-26 2023-07-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 Ccr6受體調節劑
TW202325271A (zh) 2021-10-28 2023-07-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 Ccr6受體調節劑
CA3224890A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Lag-3 antagonist therapy for hematological cancer
WO2023080788A1 (en) 2021-11-05 2023-05-11 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Tryptophan depletion induces production and presentation of tryptophan to phenylalanine substitutions
WO2023104744A1 (en) 2021-12-06 2023-06-15 Helmholtz-Zentrum Dresden-Rossendorf E.V. 3-((3-([1,1'-biphenyl]-3-ylmethoxy)phenoxy)methyl)benzonitrile derivatives and the use thereof
WO2023147371A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for hepatocellular carcinoma
CN116768870A (zh) * 2022-03-08 2023-09-19 中国科学院上海药物研究所 具有苄氧基芳基醚结构的化合物及其制备方法和用途
WO2023192946A1 (en) 2022-03-31 2023-10-05 Ventana Medical Systems, Inc. Methods and systems for predicting response to pd-1 axis directed therapeutics in colorectal tumors with deficient mismatch repair
WO2023196964A1 (en) 2022-04-08 2023-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Machine learning identification, classification, and quantification of tertiary lymphoid structures
WO2023224487A1 (en) 2022-05-19 2023-11-23 Agendia N.V. Prediction of response to immune therapy in breast cancer patients
EP4282435A1 (en) 2022-05-23 2023-11-29 Danmarks Tekniske Universitet Formulations of active pharmaceutical ingredients and excipients in icells via hydrophobic ion pairing
EP4282448A1 (en) 2022-05-23 2023-11-29 Danmarks Tekniske Universitet Porous expanding biocompatible scaffolds
CN115417870B (zh) * 2022-09-20 2024-02-27 中国药科大学 Pd-l1＆nampt双靶点抑制剂和用途
CN115477609B (zh) * 2022-09-26 2024-03-12 浙江师范大学 基于疏水标签技术的pd-l1蛋白降解剂及其应用
WO2024088036A1 (zh) * 2022-10-26 2024-05-02 西安新通药物研究股份有限公司 一种非对称性联苯衍生物及其制备方法与医药用途
WO2024109462A1 (zh) * 2022-11-22 2024-05-30 西安新通药物研究股份有限公司 新型双环类pd-l1抑制剂及其制备方法与医药用途
WO2024115549A1 (en) 2022-11-30 2024-06-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Aryl- and heteroaryl-sulfonamide derivatives as ccr8 modulators
WO2024121138A1 (en) 2022-12-06 2024-06-13 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Crystalline adipic acid salt form of a ccr6 antagonist
CN117986158A (zh) * 2024-04-03 2024-05-07 云南大学 取代联苯类化合物、制备方法及应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999017777A1 (en) * 1997-10-08 1999-04-15 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994018167A1 (en) * 1993-02-01 1994-08-18 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted dibenzylamine derivative
CN1293042C (zh) * 2002-02-07 2007-01-03 远藤仁 芳香族氨基酸衍生物及其药物组合物
JPWO2004007439A1 (ja) 2002-07-10 2005-11-10 住友製薬株式会社 ビアリール誘導体
WO2004041266A1 (ja) 2002-11-08 2004-05-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited 受容体機能調節剤
TW200815377A (en) 2006-04-24 2008-04-01 Astellas Pharma Inc Oxadiazolidinedione compound
US9321730B2 (en) * 2007-08-21 2016-04-26 The Hong Kong Polytechnic University Method of making and administering quinoline derivatives as anti-cancer agents
TW200932219A (en) 2007-10-24 2009-08-01 Astellas Pharma Inc Oxadiazolidinedione compound
WO2010059838A2 (en) * 2008-11-20 2010-05-27 Decode Genetics Ehf Pde4 inhibitors selective for the long form of pde4 for treating inflammation and avoiding side effects
WO2011082400A2 (en) * 2010-01-04 2011-07-07 President And Fellows Of Harvard College Modulators of immunoinhibitory receptor pd-1, and methods of use thereof
US9850225B2 (en) 2014-04-14 2017-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
US10745382B2 (en) 2015-10-15 2020-08-18 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999017777A1 (en) * 1997-10-08 1999-04-15 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DONGSHENG HUANG: "Synthetic small peptides acting on B7H1 enhance apoptosis in pancreatic cancer cells", MOLECULAR MEDICINE REPORTS, D. A. SPANDIDOS, 27 June 2012 (2012-06-27), XP055133284, ISSN: 17912997, DOI: 10.3892/mmr.2012.970 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN105705489B (zh) 2019-04-26
EP3041822A1 (en) 2016-07-13
CL2016000508A1 (es) 2016-11-04
EP3041822B1 (en) 2017-08-09
MX2016002544A (es) 2016-06-17
US20160194307A1 (en) 2016-07-07
KR20160048946A (ko) 2016-05-04
CL2018000150A1 (es) 2018-05-11
WO2015034820A1 (en) 2015-03-12
IL244346A0 (en) 2016-04-21
PE20160432A1 (es) 2016-05-11
CN105705489A (zh) 2016-06-22
IL244346B (en) 2019-10-31
AU2014315457B2 (en) 2018-05-10
CA2923184A1 (en) 2015-03-12
EA201690316A1 (ru) 2016-07-29
US9872852B2 (en) 2018-01-23
BR112016004194A8 (pt) 2020-02-11
ES2642074T3 (es) 2017-11-15
AU2014315457A1 (en) 2016-04-28
JP6417419B2 (ja) 2018-11-07
JP2016536333A (ja) 2016-11-24
HK1223366A1 (zh) 2017-07-28
SG11201601225RA (en) 2016-03-30
KR102276644B1 (ko) 2021-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA029901B1 (ru) Соединения для применения в качестве иммуномодуляторов
US10745382B2 (en) Compounds useful as immunomodulators
JP7155110B2 (ja) 免疫調節剤として有用なビアリール化合物
US11578054B2 (en) Compounds useful as immunomodulators
KR102599339B1 (ko) 면역조정제로서 유용한 화합물
WO2021129824A1 (zh) 新型K-Ras G12C抑制剂
RU2717577C2 (ru) Производное имидазоизоиндола, способ его получения и медицинское применение
KR20200039616A (ko) 사이클린 의존성 키나아제 cdk9의 신규 인히비터
WO2021083328A1 (zh) 多取代异吲哚啉类化合物、其制备方法、药物组合物及用途
JP7187490B2 (ja) 寄生虫症の治療のための５，６－縮合二環式化合物及び組成物
CN114761085A (zh) 可用作免疫调节剂的化合物
WO2023246944A1 (zh) 一类取代的4-氨基异吲哚啉类化合物、其制备方法、药物组合物及应用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU