JP2022550427A - Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１小分子阻害剤としての化合物及びその使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、新規なビアリールの化合物を開示し、具体的に、式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩を開示する。

Description

発明の詳細な説明

本願は以下の優先権を要求する：
ＣＮ２０１９１０９４３１９３．７、出願日２０１９年０９月３０日；
ＣＮ２０２０１０９１１８８２．２、出願日２０２０年０９月０２日。

［技術分野］
本発明は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１小分子阻害剤に関し、具体的に、式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体に関する。

［背景技術］
プログラム細胞死１（ＰＤ－１）は、ＣＤ２７９とも呼ばれ、ＣＤ２８／ＣＴＬＡ－４受容体ファミリー内の重要な免疫抑制分子で、２６８個のアミノ酸残基を含有する膜タンパク質で、幅広くＴ細胞、マクロファージ、Ｂ細胞などの多くの免疫細胞の表面に発現され、そのリガンドがＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２である。ＰＤ－Ｌ１はＣＤ２７４遺伝子によってコードされ、主に腫瘍細胞、樹状細胞及びマクロファージの表面に発現されるタンパク質である。ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１が結合すると、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル経路が活性化され、さらにＴ細胞の活性化が抑制されることで、Ｔ細胞が機能しなくなり、腫瘍細胞の免疫逃避に貢献する。ＰＤ－１のもう一つのリガンドであるＰＤ－Ｌ２は主に樹状細胞、マクロファージ及びＢ細胞の表面に発現され、炎症及び自己免疫性疾患に関連する。

ＰＤ－１は、そのリガンドであるＰＤ－Ｌ１と結合し、そしてＴＣＲシグナル経路における複数の主要分子を脱リン酸化させることで、免疫応答に対する負調節作用を発揮する。健康な生体において、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル経路の活性化は、過剰な免疫反応による周囲組織の損傷を免れることで、自己免疫性疾患の発生を減少させる。しかし、腫瘍微小環境の誘導の下では、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１の発現はいずれも異常に上昇し、腫瘍細胞はこれらのＰＤ－Ｌ１分子とＴ細胞におけるＰＤ－１の結合を介して生体の免疫系の認識及び攻撃から逃れる。ＰＤ－（Ｌ）１モノクローナル抗体は、このような「腫瘍免疫逃避機序」を遮断し、患者自身の免疫系の抗癌機能を回復させることができる。

現在、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経路を標的とする市販の薬物はいずれもモノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。２０１４年に、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）がＰＤ－１分子標的市場の最初の２種類のモノクローナル抗体（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ及びＮｉｖｏｌｕｍａｂ）を承認した。後の数年間、ほかの３種類のＰＤ－Ｌ１分子を標的とするｍＡｂ（Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ、Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ及びＡｖｅｌｕｍａｂ）が市場に現れた。以上のいずれも生物大分子で、その自身には、たとえば、プロテアーゼによって分解されやすく、体内安定性が劣り、注射投与が必要で、品質管理が困難で、生産技術の要求が高く、大量の製造と精製が難しく、生産コストが高く、そして免疫原性が生じやすいといった顕著な欠陥がある。一方、小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、現在、研究・開発の初期段階で、Ａｕｒｉｇｅｎｅポリペプチド系のＰＤ－Ｌ１小分子阻害剤であるＣＡ－１７０（ＷＯ２０１５０３３２９９、ＷＯ２０１９０８７０８７）は臨床Ｉ期に入っており、ＢＭＳベンジルフェニルエーテル系の小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤（ＷＯ２０１５０３４８２０、ＷＯ２０１５１６０６４１）はまだ臨床前の研究段階で、また、Ｉｎｃｙｔｅ（ＷＯ２０１８１１９２２４、ＷＯ２０１８１１９２６３）及びＧｉｌｅａｄ（ＵＳ２０１８０３０５３１５、ＷＯ２０１９１６０８８２）も小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の報告がある。しかし、小分子薬物は、細胞膜を通過して細胞内の標的に作用することができ、保存・運送が便利で、生産コストが低く、免疫原性がなく、そして通常
、経口投与ができるといった利点があるため、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の小分子阻害剤の研究・開発には、幅広い応用の将来性がある。

［発明の開示］
［発明が解決しようとする課題］
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩を提供する。

ただし、
環Ａはフェニル基、５～１０員ヘテロアリール基及び５～１０員ヘテロシクロアルケニル基から選ばれ、前記フェニル基、５～１０員ヘテロアリール基及び５～１０員ヘテロシクロアルケニル基は任意に１、２又は３個のＲ_ａで置換されている。

Ｌは単結合、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｏ－ＣＨ_２－及び－ＮＨ－から選ばれる。
Ｘは－ＣＨ－及びＮから選ばれる。
Ｙが－ＣＨ_２－及び－ＣＨ（ＣＨ_３）－から選ばれる場合、ＺはＮＲ_４から選ばれる。

或いは、ＹがＮＲ_５から選ばれる場合、Ｚは－ＣＨ_２－から選ばれる。
Ｒ_１はＨ、Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３アルキル基－Ｏ－、ピリジル基－Ｃ_１－３アルキル基－Ｏ－及びＣ_１－３アルキル基－ＮＨ－から選ばれ、前記Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３アルキル基－Ｏ－、ピリジル基－Ｃ_１－３アルキル基－Ｏ－及びＣ_１－３アルキル基－ＮＨ－は任意に１、２又は３個のＲ_ｂで置換されている。

Ｒ_２及びＲ_３はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_２－６アルケニル基及びＣ_２－６アルキニル基から選ばれ、ここで、前記Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－６アルケニル基及びＣ_２－６アルキニル基は任意に１、２又は３個のＲ_ｃで置換されている。

Ｒ_６はＨ、Ｃ_１－６アルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－Ｃ_３－６シクロアルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－３～１０員ヘテロシクロアルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－ＮＨ－Ｃ_１－６アルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－ＮＨ－Ｃ_０－６アルキル基－Ｃ_３－６シクロアルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－ＮＨ－Ｃ_０－６アルキル基－３～６員ヘテロシクロアルキル基及び－Ｃ_０－６アルキル基－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－６アルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－Ｃ_３－６シクロアルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－３～６員ヘテロシクロアルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－ＮＨ－Ｃ_１－６アルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－ＮＨ－Ｃ_０－６アルキル基－Ｃ_３－６シクロアルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－ＮＨ－Ｃ_０－６アルキル基－３～６員ヘテロシクロアルキル基及び－Ｃ_０－６アルキル基－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル基は任意に１、２又は３個のＲ_ｄで
置換されている。

Ｒ_４及びＲ_５はそれぞれ独立にＨ、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルキル基－ＮＨ－、Ｃ_３－８シクロアルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－Ｃ_３－６シクロアルキル基及び３～８員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルキル基－ＮＨ－、Ｃ_３－８シクロアルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－Ｃ_３－６シクロアルキル基及び３～８員ヘテロシクロアルキル基は任意に１、２又は３個のＲ_ｅで置換されている。

Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄ及びＲ_ｅはそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＣＯＯＨ、

、Ｃ_１－６アルキル基、－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－ＮＨ－Ｃ_１－６アルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－ＮＨ－Ｃ_０－６アルキル基－３～６員ヘテロシクロアルキル基、－Ｎ（Ｃ_１－６アルキル基）_２、－Ｃ_０－６アルキル基－Ｃ_３－６シクロアルキル基及び－Ｃ_０－６アルキル基－３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－６アルキル基、－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－ＮＨ－Ｃ_１－６アルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－ＮＨ－Ｃ_０－６アルキル基－３～６員ヘテロシクロアルキル基、－Ｎ（Ｃ_１－６アルキル基）_２、－Ｃ_０－６アルキル基－Ｃ_３－６シクロアルキル基及び－Ｃ_０－６アルキル基－３～６員ヘテロシクロアルキル基は任意に１、２又は３個のＲで置換されている。

Ｒはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＣＯＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_３ＣＨ_２、ＣＨ_３Ｏ、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_３（ＣＨ_３）_２から選ばれる。
前記５～１０員ヘテロアリール基、５～１０員ヘテロシクロアルケニル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、３～８員ヘテロシクロアルキル基及び３～１０員ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ独立に１、２、３まはた４個の独立に－ＮＨ－、Ｎ、－Ｓ－及び－Ｏ－から選ばれるヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。

本発明の一部の形態において、上記式（Ｉ）で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩は、以下の通りである。

ただし、
環Ａはフェニル基、５～１０員ヘテロアリール基及び５～１０員ヘテロシクロアルケニル基から選ばれ、前記フェニル基、５～１０員ヘテロアリール基及び５～１０員ヘテロシクロアルケニル基は任意に１、２又は３個のＲ_ａで置換されている。

Ｌは単結合、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｏ－ＣＨ_２－及び－ＮＨ－から選ばれる。
Ｘは－ＣＨ－及びＮから選ばれる。
Ｙが－ＣＨ_２－及び－ＣＨ（ＣＨ_３）－から選ばれる場合、ＺはＮＲ_４から選ばれる。

或いは、ＹがＮＲ_５から選ばれる場合、Ｚは－ＣＨ_２－から選ばれる。
Ｒ_１はＨ、Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３アルキル基－Ｏ－及びＣ_１－３アルキル基－ＮＨ－から選ばれ、前記Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３アルキル基－Ｏ－及びＣ_１－３アルキル基－ＮＨ－は任意に１、２又は３個のＲ_ｂで置換されている。

Ｒ_２及びＲ_３はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_２－６アルケニル基及びＣ_２－６アルキニル基から選ばれ、ここで、前記Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－６アルケニル基及びＣ_２－６アルキニル基は任意に１、２又は３個のＲ_ｃで置換されている。

Ｒ_６はＨ、Ｃ_１－６アルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－Ｃ_３－６シクロアルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－３～１０員ヘテロシクロアルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－ＮＨ－Ｃ_１－６アルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－ＮＨ－Ｃ_０－６アルキル基－Ｃ_３－６シクロアルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－ＮＨ－Ｃ_０－６アルキル基－３～６員ヘテロシクロアルキル基及び－Ｃ_０－６アルキル基－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－６アルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－Ｃ_３－６シクロアルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－３～６員ヘテロシクロアルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－ＮＨ－Ｃ_１－６アルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－ＮＨ－Ｃ_０－６アルキル基－Ｃ_３－６シクロアルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－ＮＨ－Ｃ_０－６アルキル基－３～６員ヘテロシクロアルキル基及び－Ｃ_０－６アルキル基－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル基は任意に１、２又は３個のＲ_ｄで置換されている。

Ｒ_４及びＲ_５はそれぞれ独立にＨ、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルキル基－ＮＨ－、Ｃ_３－８シクロアルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－Ｃ_３－６シクロアルキル基及び３～８員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルキル基－ＮＨ－、Ｃ_３－８シクロアルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－Ｃ_３－６シクロアルキル基及び３～８員ヘテロシクロアルキル基は任意に１、２又は３個のＲ_ｅで置換されている。

Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄ及びＲ_ｅはそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＣＯＯＨ、

、Ｃ_１－６アルキル基、－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－ＮＨ－Ｃ_１－６アルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－ＮＨ－Ｃ_０－６アルキル基－３～６員ヘテロシクロアルキル基、－Ｎ（Ｃ_１－６アルキル基）_２、－Ｃ_０－６アルキル基－Ｃ_３－６シクロアルキル基及び－Ｃ_０－６アルキル基－３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
前記Ｃ_１－６アルキル基、－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－ＮＨ－Ｃ_１－６アルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－ＮＨ－Ｃ_０－６アルキル基－３～６員ヘテロシクロアルキル基、－Ｎ（Ｃ_１－６アルキル基）_２、－Ｃ_０－６アルキル基－Ｃ_３－６シクロアルキル基及び－Ｃ_０－６アルキル基－３～６員ヘテロシクロアルキル基は任意に１、２又は３個のＲで置換されている。

Ｒはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＣＯＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_３ＣＨ_２、ＣＨ_３Ｏ、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_３（ＣＨ_３）_２から選ばれる。
前記５～１０員ヘテロアリール基、５～１０員ヘテロシクロアルケニル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、３～８員ヘテロシクロアルキル基及び３～１０員ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ独立に１、２、３まはた４個の独立に－ＮＨ－、Ｎ、－Ｓ－及び－Ｏ－から選ばれるヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。

本発明の一部の形態において、上記式（Ｉ）で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩は、以下の通りである。

ただし、
環Ａはフェニル基、５～１０員ヘテロアリール基及び５～１０員ヘテロシクロアルケニル基から選ばれ、前記フェニル基、５～１０員ヘテロアリール基及び５～１０員ヘテロシクロアルケニル基は任意に１、２又は３個のＲ_ａで置換されている。

Ｌは単結合、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｏ－ＣＨ_２－及び－ＮＨ－から選ばれる。
ＸはＣ及びＮから選ばれる。
ＹがＣから選ばれる場合、ＺはＮＲ_４から選ばれる。

或いは、ＹがＮＲ_５から選ばれる場合、ＺはＣから選ばれる。
Ｒ_１はＨ、Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３アルキル基－Ｏ－及びＣ_１－３アルキル基－ＮＨ－から選ばれ、前記Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３アルキル基－Ｏ－及びＣ_１－３アルキル基－ＮＨ－は任意に１、２又は３個のＲ_ｂで置換されている。

Ｒ_２及びＲ_３はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_２－６アルケニル基及びＣ_２－６アルキニル基から選ばれ、ここで、前記Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－６アルケニル基及びＣ_２－６アルキニル基は任意に１、２又は３個のＲ_ｃで置換されている。

Ｒ_６はＨ、Ｃ_１－６アルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－Ｃ_３－６シクロアルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－３～６員ヘテロシクロアルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－ＮＨ－Ｃ_１－６アルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－ＮＨ－Ｃ_０－６アルキル基－Ｃ_３－６シ
クロアルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－ＮＨ－Ｃ_０－６アルキル基－３～６員ヘテロシクロアルキル基及び－Ｃ_０－６アルキル基－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－６アルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－Ｃ_３－６シクロアルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－３～６員ヘテロシクロアルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－ＮＨ－Ｃ_１－６アルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－ＮＨ－Ｃ_０－６アルキル基－Ｃ_３－６シクロアルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－ＮＨ－Ｃ_０－６アルキル基－３～６員ヘテロシクロアルキル基及び－Ｃ_０－６アルキル基－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル基は任意に１、２又は３個のＲ_ｄで置換されている。

Ｒ_４及びＲ_５はそれぞれ独立にＨ、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルキル基－ＮＨ－、Ｃ_３－８シクロアルキル基及び３～８員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルキル基－ＮＨ－、Ｃ_３－８シクロアルキル基及び３～８員ヘテロシクロアルキル基は任意に１、２又は３個のＲ_ｅで置換されている。

Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄ及びＲ_ｅはそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＣＯＯＨ、

、Ｃ_１－６アルキル基、－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－ＮＨ－Ｃ_１－６アルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－ＮＨ－Ｃ_０－６アルキル基－３～６員ヘテロシクロアルキル基、－Ｎ（Ｃ_１－６アルキル基）_２、－Ｃ_０－６アルキル基－Ｃ_３－６シクロアルキル基及び－Ｃ_０－６アルキル基－３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－６アルキル基、－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－ＮＨ－Ｃ_１－６アルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－ＮＨ－Ｃ_０－６アルキル基－３～６員ヘテロシクロアルキル基、－Ｎ（Ｃ_１－６アルキル基）_２、－Ｃ_０－６アルキル基－Ｃ_３－６シクロアルキル基及び－Ｃ_０－６アルキル基－３～６員ヘテロシクロアルキル基は任意に１、２又は３個のＲで置換されている。

Ｒはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＣＯＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_３ＣＨ_２、ＣＨ_３Ｏ、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_３（ＣＨ_３）_２から選ばれる。
前記５～１０員ヘテロアリール基、５～１０員ヘテロシクロアルケニル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基及び３～８員ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ独立に１、２、３まはた４個の独立に－ＮＨ－、Ｎ、－Ｓ－及び－Ｏ－から選ばれるヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。

本発明の一部の形態において、上記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩は、下記から選ばれる。

ただし、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｌ及び環Ａは本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩は、下記から選ばれる。

ただし、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６及び環Ａは本発明で定義された通りであ
る。
本発明の一部の形態において、上記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩は、下記から選ばれる。

ただし、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６及びＲ_ａは本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩は、下記から選ばれる。

ただし、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_ａは本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩では、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ及びＲ_ｅはそれぞれ独立地にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＣＯＯＨ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_３ＣＨ_２、ＣＨ_２ＯＨ、

、ＣＨ_３Ｏ、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_３（ＣＨ_３）_２、

から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩では、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ及びＲ_ｅはそれぞれ独立地にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＣＯＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_３ＣＨ_２、ＣＨ_３Ｏ、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_３（ＣＨ_３）_２、

から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩では、Ｒ_ｄはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＣＯＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_３ＣＨ_２、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_３Ｏ、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_３（ＣＨ_３）_２から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩では、Ｒ_ｄはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＣＯＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_３ＣＨ_２、ＣＨ_３Ｏ、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_３（ＣＨ_３）_２から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_ｄはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＣＯＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_３ＣＨ_２、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_３Ｏ、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_３（ＣＨ_３）_２から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩では、Ｒ_１はＨ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨ_３Ｏ－、ピリジル基－ＣＨ_２Ｏ－及びＣＨ_３ＣＨ_２ＮＨ－から選ばれ、前記ＣＨ_３、ＣＨ_３Ｏ－、ピリジル基－ＣＨ_２Ｏ－及びＣＨ_３ＣＨ_２－ＮＨ－は任意に１、２又は３個のＲ_ｂで置換されており、ほかの変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩では、Ｒ_１はＣＮ、ＣＦ_３、－ＯＣＨＦ_２、ＣＨ_３、ＣＨ_３Ｏ－、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、

から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１はＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_３Ｏ－及びＣＨ_３ＣＨ_２ＮＨ－から選ばれ、前記ＣＨ_３、ＣＨ_３Ｏ－及びＣＨ_３ＣＨ_２－ＮＨ－は任意に１、２又は３個のＲ_ｂで置換されており、ほかの変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１はＣＨ_３、ＣＨ_３Ｏ－及びＨＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ－から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩では、Ｒ_１はＨ、ＣＨ_３及びＣＨ_３ＣＨ_２ＮＨ－から選ばれ、前記ＣＨ_３及びＣＨ_３ＣＨ_２－ＮＨ－は任意に１、２又は３個のＲ_ｂで置換されており、ほかの変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩では、Ｒ_１はＣＨ_３及びＨＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ－から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩では、Ｒ_２及びＲ_３はそれぞれ独立にＣｌ、ＣＮ及びＣＨ_３から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩では、Ｒ_６はＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_３、

、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、

から選ばれ、前記－ＣＨ_２ＣＨ_３、

、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、

は任意に１、２又は３個のＲ_ｄで置換されており、ほかの変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩では、Ｒ_６はＨ、

、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、

から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_６はＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_３、

、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、

から選ばれ、前記－ＣＨ_２ＣＨ_３、

、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、

は任意に１、２又は３個のＲ_ｄで置換されており、ほかの変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_６はＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、

から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩では、Ｒ_４及びＲ_５はそれぞれ独立地にＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、

から選ばれ、前記ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、

は任意に１、２又は３個のＲ_ｅで置換されており、ほかの変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩では、Ｒ_４及びＲ_５はそれぞれ独立にＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、

、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、

から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_４及びＲ_５はそれぞれ独立にＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、

から選ばれ、前記ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、

は任意に１、２又は３個のＲ_ｅで置換されており、ほかの変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_４及びＲ_５はそれぞれ独立にＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、

、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、

から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩では、構造単位

は

から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩では、環Ａはベンゾ［ｄ］オキサゾリル基、２－オキソピロリジニル基、ピリジル基、５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ジアザナフチル基、フェニル基、４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジル基、４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジル基、ピラジニル基及びピリド［３，２－ｄ］ピリミジニル基から選ばれ、前記ベンゾ［ｄ］オキサゾリル基、２－オキソピロリジニル基、ピリジル基及び５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ジアザナフチル基、フェニル基、４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジル基、４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジル基、ピラジニル基及びピリド［３，２－ｄ］ピリミジニル基は任意に１、２又は３個のＲ_ａで置換されており、ほかの変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩では、環Ａは

，から選ばれ、前記

は任意に１、２又は３個のＲ_ａで置換されており、ほかの変量は本発明で定義された通りである。

在本発明の一部の形態において、上記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩では、環Ａは

から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記環Ａはベンゾ［ｄ］オキサゾリル基、２－オキソピロリジニル基、ピリジル基、５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ジアザナフチル基、フェニル基、４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジル基、４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジル基、ピラジニル基及びピリド［３，２－ｄ］ピリミジニル基から選ばれ、前記ベンゾ［ｄ］オキサゾリル基、２－オキソピロリジニル基、ピリジル基及び５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ジアザナフチル基、フェニル基、４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジル基、４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジル基、ピラジニル基及びピリド［３，２－ｄ］ピリミジニル基は任意に１、２又は３個のＲ_ａで置換されており、ほかの変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記環Ａは

から選ばれ、前記

は任意に１、２又は３個のＲ_ａで置換されており、ほかの変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記環Ａは

から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩では、環Ａはベンゾ［ｄ］オキサゾリル基、２－ピロリドニル基、ピリジル基及び５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ジアザナフチル基から選ばれ、前記ベンゾ［ｄ］オキサゾリル基、２－オキソピロリジニル基、ピリジル基及び５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ジアザナフチル基は任意に１、２又は３個のＲ_ａで置換されており、ほかの変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩では、構造単位

は

から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義され
た通りである。

本発明の一部の形態において、上記構造単位

は

から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩では、構造単位

は

から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。

本発明のほかの一部の技術形態は上記各変量の任意の組み合わせから得られる。
また、本発明は、下記式の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩を提供する：

本発明の一部の形態において、上記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩は、

から選ばれる。

また、本発明は、活性成分として治療有効量の上記の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
また、本発明は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の製造における、上記化合物又はその薬学的に許容される塩或いは上記の医薬組成物の使用を提供する。

本発明の一部の形態において、上記ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は抗腫瘍薬である。
定義と説明
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を有する。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されたいない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。

本明細書で用いられる「薬学的に許容される」は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対するもので、これらは信頼できる医学的判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織との接触に適し、毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。

用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸又は塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物と接触させることで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウムの塩或いは類似の塩を含む。本発明の化合物に比較的に塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物と接触させることで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実施例は、無機酸塩及び有機酸塩、さらにアミノ酸（たとえばアルギニンなど）の塩、及びグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、前記無機酸は、たとえば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、前記有機酸は、たとえば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、ベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。

本発明の薬学的に許容される塩は、酸基又は塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒或いは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させて製造する。

別途に定義しない限り、用語「有効量」又は「治療有効量」とは毒性がなく期待の効果が得られる使用量を指す。有効量の確定は人によるが、被投与者の年齢及び基本状況、そして具体的な活性物質で決まり、特定のケースにおける適切な有効量は当業者が通常の試験によって決めてもよい。

本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、すべてのこのような化合物を想定し、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－鏡像異性体、（Ｒ）－及び（Ｓ）－鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそのラセミ混合物ならびにほかの混合物、たとえばエナンチオマー又はジアステレオマーを多く含有する混合物を含み、すべてのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル基などの置換基にほかの不斉炭素原子が存在してもよい。すべてのこれらの異性体及びこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。

別途に説明しない限り、用語「エナンチオマー」又は「光学異性体」とは互いに鏡像の関係にある立体異性体である。
別途に説明しない限り、用語「シス－トランス異性体」又は「幾何異性体」とは二重結合又は環構成炭素原子の単結合が自由に回転できないことによるものである。

別途に説明しない限り、用語「ジアステレオマー」とは分子が二つ又は複数のキラル中心を有し、かつ分子同士は非鏡像の関係にある立体異性体である。
別途に説明しない限り、「（Ｄ）」又は「（＋）」は右旋を、「（Ｌ）」又は「（－）」は左旋を、「（ＤＬ）」又は「（±）」はラセミを表す。

別途に説明しない限り、楔形実線結合（

）及び楔形点線結合（

）で一つの立体中心の絶対配置を、棒状実線結合（

）及び棒状点線結合（

）で一つの立体中心の相対配置を、波線（

）で楔形実線結合（

）又は楔形点線結合（

）を、或いは波線（

）で棒状実線結合（

）及び棒状点線結合（

）を表す。

別途に説明しない限り、化合物に二重結合構造、たとえば炭素－炭素二重結合、炭素－窒素二重結合や窒素－窒素二重結合が存在し、かつ二重結合における各原子のいずれにも２つの異なる置換基が連結している場合（窒素原子を含む二重結合において、窒素原子における１対の孤立電子がそれに連結している１つの置換基と見なす）、当該化合物中の二重結合における原子とその置換基の間が波線（

）で連結すると、当該化合物の（Ｚ）型異性体、（Ｅ）型異性体又は２種の異性体の混合物を表す。たとえば、下記式（Ａ）は当該化合物が式（Ａ－１）又は式（Ａ－２）の単一の異性体の形態で存在するか、式 （Ａ－１）及び式（Ａ－２）の２種の異性体の混合物の形態で存在することを表す。下記式（Ｂ）は当該化合物が式（Ｂ－１）又は式（Ｂ－２）の単一の異性体の形態で存在するか、式（Ｂ－１）及び式（Ｂ－２）の２種の異性体の混合物の形態で存在することを表す。下記式（Ｃ）は当該化合物が式（Ｃ－１）又は式（Ｃ－２）の単一の異性体の形態で存在するか、式（Ｃ－１）及び式（Ｃ－２）の２種の異性体の混合物の形態で存在することを表す。

本発明の化合物は、特定のものが存在してもよい。別途に説明しない限り、用語「互変異性体」又は「互変異性体の形態」とは室温において、異なる官能基の異性体が動的平衡にあり、かつ快速に互いに変換する。互変異性体が可能であれば（溶液において）、互変異性体の化学的平衡に達することが可能である。たとえば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピー互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）は、プロトンの移動を介する相互変換、たとえばケト－エノール異性化やイミン－エナミン異性化を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、一部の結合電子の再構成による相互変換を含む。中では、ケト－エノール互変異性化の具体的な実施例は、ペンタン－２，４－ジオンと４－ヒドロキシ－３－ペンテン－２－オンの二つの互変異性体の間の相互変換である。

別途に説明しない限り、用語「一つの異性体を豊富に含む」、「異性体が豊富に含まれる」、「一つのエナンチオマーを豊富に含む」又は「エナンチオマーが豊富に含まれる」とは、それにおける一つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満で、かつ当該異性体又はエナンチオマーの含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上である。

別途に説明しない限り、用語「異性体の過剰量」又は「エナンチオマーの過剰量」とは、二つの異性体又は二つのエナンチオマーの間の相対百分率の差の値である。たとえば、その一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％で、もう一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％である場合、異性体又はエナンチオマーの過剰量（ｅｅ値）は８０％である。

光学活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体ならびにＤ及びＬ異性体は、不斉合成又はキラル試薬又はほかの通常の技術を用いて調製することができる。本発明のある化合物の一つのエナンチオマーを得るには、不斉合成又はキラル補助剤を有する誘導作用によって調製することができるが、ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を分解させて単離された所要のエナンチオマーを提供する。或いは、分子に塩基性官能基（たとえばアミノ基）又は酸性官能基（たとえばカルボキシ基）が含まれる場合、適切な光学活性な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、さらに本分野で公知の通常の方法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して単離されたエナンチオマーを得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、前記クロマトグラフィー法はキラル固定相を使用し、かつ任意に化学誘導
法（たとえばアミンからカルバミン酸塩を生成させる。）と併用する。

本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つ又は複数の原子には、非天然の比率の原子同位元素が含まれてもよい。たとえば、三重水素（^３Ｈ）、ヨウ素－１２５（^１２５Ｉ）又はＣ－１４（^１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。また、たとえば、水素を重水素で置換して重水素化薬物を形成し、重水素と炭素からなる結合は水素と炭素からなる結合よりも強固で、未重水素化薬物と比べ、重水素化薬物は毒性・副作用の低下、薬物の安定性の増加、治療効果の増強、薬物の生物半減期の延長などの優勢がある。本発明の化合物のすべての同位体の構成の変換は、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。

「任意の」又は「任意に」とは後記の事項又は状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項又は状況が生じる場合及びその事項又は状況が生じない場合を含むことを意味する。

用語「置換される」とは、特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されることで、特定の原子の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素及び水素の変形体を含んでもよい。置換基が酸素（すなわち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。酸素置換は、芳香族基に生じない。用語「任意に置換される」とは、置換されていてもよく、置換されていなくてもよく、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に安定して実現できれば任意である。

変量（たとえばＲ）のいずれかが化合物の組成又は構造に１回以上現れる場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、たとえば、一つの基が０～２個のＲで置換された場合、前記基は任意に２個以下のＲで置換され、かついずれの場合においてもＲが独立の選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。

連結基の数が０の場合、たとえば－（ＣＲＲ）_０－は当該連結基が単結合であることを、－Ｃ_０アルキル基－Ａは当該構造が実際に－Ａであることを表す。
置換基の数が０の場合、当該置換基が存在しないことを表し、たとえば－Ａ－（Ｒ）_０は当該構造が実際に－Ａであることを表す。

置換基がない場合、当該置換基が存在しないことを表し、たとえばＡ－ＸにおけるＸがない場合、当該構造が実際にＡとなることを表す。
そのうちの一つの変量が単結合の場合、それで連結している２つの基が直接連結しており、たとえばＡ－Ｌ－ＺにおけるＬが単結合を表す場合、この構造は実際にＡ－Ｚになる。

置換基の結合は交差して一つの環における２個以上の原子に連結する場合、このような置換基はこの環における任意の原子と結合してもよく、たとえば、構造単位

はその置換基Ｒがシクロヘキシル基又はシクロヘキサジエンにおける任意の位置に置換されてもよいことを表す。挙げられた置換基に対してどの原子を通して置換された基に連結するか明示しない場合、こうのような置換基はその任意の原子を通して結合してもよく、
たとえば、ピリジル基は置換基としてピリジン環における炭素原子のいずれかを通して置換された基に連結してもよい。

挙げられた連結基に対してその連結方向を明示しない場合、その連結方向は任意で、たとえば、

における連結基Ｌは－Ｍ－Ｗ－で、この時－Ｍ－Ｗ－は左から右への読む順と同様の方向で環Ａと環Ｂを連結して

を構成してもよく、左から右への読む順と反対の方向で環Ａと環Ｂを連結して

を構成してもよい。前記連結基、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせで安定した化合物になる場合のみ許容される。

別途に定義しない限り、ある基が一つ又は複数の連結可能な部位を有する場合、当該基の任意の一つ又は複数の部位は化学結合を介してほかの基と連結してもよい。前記部位のほかの基と連結する化学結合は、直線形実線（

）、直線形破線（

）、又は波線（

）で表示される。たとえば、－ＯＣＨ_３における直線形実線の結合は当該基における酸素原子を介してほかの基と連結していることを表す。

における直線形破線の結合は当該基における窒素原子の両端を介してほかの基と連結していることを表す。

における波線は当該フェニル基における１及び２位の炭素原子を介して与ほかの基と連結していることを表す。

別途に定義しない限り、環における原子の数は、通常、環の員数と定義され、たとえば「５～７員環」とは５～７個の原子が環状に並んでいる「環」を表す。
別途に定義しない限り、用語Ｃ_０はＣが存在しないか、単結合であることを意味するが、たとえば、Ｃ_０－６アルキル基はＣが存在しないか、Ｃ_１－６アルキル基であること、或いは単結合及びＣ_１－６アルキル基を表し、－Ｃ_０－６アルキル基－Ｃ_３－６シクロアルキル基は－Ｃ_３－６シクロアルキル基及び－Ｃ_１－６アルキル基－Ｃ_３－６シクロアルキル基を表す。

別途に定義しない限り、用語「Ｃ_１－６アルキル基」は直鎖又は分岐鎖の１～６個の炭素原子からなる飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ_１－６アルキル基はＣ_１－５、Ｃ_１－４、Ｃ_１－３、Ｃ_１－２、Ｃ_２－６、Ｃ_２－４、Ｃ_６及びＣ_５アルキル基などを含み、１価のもの（たとえばメチル基）、２価のもの（たとえばメチレン基）又は多価のもの（たとえばメチン基）でもよい。Ｃ_１－６アルキル基の実施例は、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ－プロピル基及びイソプロピル基を含む）、ブチル基（ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基及びｔ－ブチル基を含む）、ペンチル基（ｎ－ペンチル基、イソペンチル基及びネオペンチル基を含む）、ヘキシル基などを含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、用語「Ｃ_１－３アルキル基」は直鎖又は分岐鎖の１～３個の炭素原子からなる飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ_１－３アルキル基はＣ_１－２及びＣ_２－３アルキル基などを含み、１価のもの（たとえばメチル基）、２価のもの（たとえばメチレン基）又は多価のもの（たとえばメチン基）でもよい。Ｃ_１－３アルキル基の実施例は、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ－プロピル基及びイソプロピル基を含む）などを含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、「Ｃ_２－６アルケニル基」は直鎖又は分岐鎖の少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を含む、２～６個の炭素原子からなる炭化水素基を表し、炭素－炭素二重結合は当該基の任意の位置にあってもよい。前記Ｃ_２－６アルケニル基はＣ_２－４、Ｃ_２－３、Ｃ_４、Ｃ_３及びＣ_２アルケニル基などを含み、１価のもの、２価のもの又は多価のものでもよい。Ｃ_２－６アルケニル基の実施例は、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ブタジエニル基、ペンタジエニル基、ヘキサジエニル基などを含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、「Ｃ_２－６アルキニル基」は直鎖又は分岐鎖の少なくとも１個の炭素－炭素三重結合を含む、２～６個の炭素原子からなる炭化水素基を表し、炭素－炭素三重結合は当該基の任意の位置にあってもよい。前記Ｃ_２－６アルキニル基はＣ_２－４
、Ｃ_２－３、Ｃ_４、Ｃ_３及びＣ_２アルキニル基などを含む。それは１価のもの、２価のもの又は多価のものでもよい。Ｃ_２－６アルキニル基の実施例は、エチニル基、プロパギル基、ブチニル基、ペンチニル基などを含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、用語「ハロ」又は「ハロゲン」そのもの又はもう一つの置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素の原子を表す。
別途に定義しない限り、用語「３～８員ヘテロシクロアルキル基」自身又はほかの用語との併用はそれぞれ３～８個の環原子からなる飽和の環状基を表し、その１、２、３又は４個の環原子は独立にＯ、Ｓ及びＮから選ばれるヘテロ原子で、残りは炭素原子で、ここで、窒素原子は任意に第四級アンモニウム化されてもよく、炭素、窒素及び硫黄のヘテロ原子は任意に酸化されてもよい（すなわち、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＯ及びＳ（Ｏ）_ｐで、ｐは１又は２である）。それは単環系及び二環系を含み、ここで、二環系はスピロ環、縮合環及び架橋環を含む。また、当該「３～８員ヘテロシクロアルキル基」について、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキル基の分子のほかの部分との連結位置を占めてもよい。前記３～８員ヘテロシクロアルキル基は３～６員、３－５員、４－６員、５－６員、４員、５員及び６員ヘテロシクロアルキル基などを含む。３～８員ヘテロシクロアルキル基の実施例は、アゼチジル基、オキセタニル基、チエタニル基、ピロリジル基、ピラゾリニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロチエニル基（テトラヒドロチエン－２－イル基及びテトラヒドロチエン－３－イル基などを含む）、テトラヒドロフリル基（テトラヒドロフラン－２－イル基などを含む）、テトラヒドロピラニル基、ピペリジル基（１－ピペリジル基、２－ピペリジル基及び３－ピペリジル基などを含む）、ピペラジル基（１－ピペラジル基及び２－ピペラジル基などを含む）、モルホリル基（３－モルホリル基及び４－モルホリル基などを含む）、ジオキサニル基、ジチアニル基、イソオキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、１，２－オキサジニル基、１，２－チアジニル基、ヘキサヒドロピリダジニル基、ホモピペラジル基、ホモピペリジニル基やジオキセパニル基などを含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、用語「３～６員ヘテロシクロアルキル基」自身又はほかの用語との併用はそれぞれ３～６個の環原子からなる飽和の環状基を表し、その１、２、３又は４個の環原子は独立にＯ、Ｓ及びＮから選ばれるヘテロ原子で、残りは炭素原子で、ここで、窒素原子は任意に第四級アンモニウム化されてもよく、炭素、窒素及び硫黄のヘテロ原子は任意に酸化されてもよい（すなわち、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＯ及びＳ（Ｏ）_ｐで、ｐは１又は２である）。それは単環系及び二環系を含み、ここで、二環系はスピロ環、縮合環及び架橋環を含む。また、当該「３～６員ヘテロシクロアルキル基」について、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキル基の分子のほかの部分との連結部位を占めてもよい。前記３～６員ヘテロシクロアルキル基は３～６員、５－６員、４員、５員及び６員ヘテロシクロアルキル基などを含む。３～６員ヘテロシクロアルキル基の実施例は、アゼチジル基、オキセタニル基、チエタニル基、ピロリジル基、ピラゾリニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロチエニル基（テトラヒドロチエン－２－イル基及びテトラヒドロチエン－３－イル基などを含む）、テトラヒドロフリル基（テトラヒドロフラン－２－イル基などを含む）、テトラヒドロピラニル基、ピペリジル基（１－ピペリジル基、２－ピペリジル基及び３－ピペリジル基などを含む）、ピペラジル基（１－ピペラジル基及び２－ピペラジル基などを含む）、モルホリル基（３－モルホリル基及び４－モルホリル基などを含む）、ジオキサニル基、ジチアニル基、イソオキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、１，２－オキサジニル基、１，２－チアジニル基、ヘキサヒドロピリダジニル基、ホモピペラジル基やホモピペリジニル基などを含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、用語「３～１０員ヘテロシクロアルキル基」自身又はほかの用語との併用はそれぞれ３～１０個の環原子からなる飽和の環状基を表し、その１、２、３又は４個の環原子は独立にＯ、Ｓ及びＮから選ばれるヘテロ原子で、残りは炭素原子で、
ここで、窒素原子は任意に第四級アンモニウム化されてもよく、炭素、窒素及び硫黄のヘテロ原子は任意に酸化されてもよい（すなわち、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＯ及びＳ（Ｏ）_ｐで、ｐは１又は２である）。それは単環系、二環系及び三環系を含み、ここで、二環系及び三環系はスピロ環、縮合環及び架橋環を含む。また、当該「３～１０員ヘテロシクロアルキル基」について、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキル基の分子のほかの部分との連結位置を占めてもよい。前記３～１０員ヘテロシクロアルキル基は３～８員、３～６員、３－５員、４－６員、５－６員、４員、５員及び６員ヘテロシクロアルキル基などを含む。３～１０員ヘテロシクロアルキル基の実施例は、アゼチジル基、オキセタニル基、チエタニル基、ピロリジル基、ピラゾリニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロチエニル基（テトラヒドロチエン－２－イル基及びテトラヒドロチエン－３－イル基などを含む）、テトラヒドロフリル基（テトラヒドロフラン－２－イル基などを含む）、テトラヒドロピラニル基、ピペリジル基（１－ピペリジル基、２－ピペリジル基及び３－ピペリジル基などを含む）、ピペラジル基（１－ピペラジル基及び２－ピペラジル基などを含む）、モルホリル基（３－モルホリル基及び４－モルホリル基などを含む）、ジオキサニル基、ジチアニル基、イソオキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、１，２－オキサジニル基、１，２－チアジニル基、ヘキサヒドロピリダジニル基、ホモピペラジル基、ホモピペリジニル基やジオキセパニル基などを含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、用語「５～１０員ヘテロシクロアルケニル基」自身又はほかの用語との併用はそれぞれ少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む、５～１０個の環原子からなる、部分的に不飽和の環状基を表し、その１、２、３又は４個の環原子は独立にＯ、Ｓ及びＮから選ばれるヘテロ原子で、残りは炭素原子で、ここで、窒素原子は任意に第四級アンモニウム化されてもよく、炭素、窒素及び硫黄のヘテロ原子は任意に酸化されてもよい（すなわち、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＯ及びＳ（Ｏ）_ｐで、ｐは１又は２である）。それは単環系、二環系及び三環系を含み、ここで、二環系及び三環系はスピロ環、縮合環及び架橋環を含み、当該系の少なくとも一つの環が非芳香性のものである。また、当該「５～１０員ヘテロシクロアルケニル基」について、ヘテロ原子はヘテロシクロアルケニル基の分子のほかの部分との連結位置を占めてもよい。前記５～１０員ヘテロシクロアルケニル基は５～８員、５～６員、４～５員、４員、５員及び６員ヘテロシクロアルキル基などを含む。５～１０員ヘテロシクロアルケニル基の実施例は

を含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、本発明の用語「５～１０員ヘテロ芳香環」及び「５～１０員ヘテロアリール基」は入れ替えて使用することができ、用語「５～１０員ヘテロアリール基」は５～１０個の環原子からなる、共役π電子系を有する環状基を表し、その１、２、３又は４個の環原子は独立にＯ、Ｓ及びＮから選ばれるヘテロ原子で、残りは炭素原子である。それは単環系、縮合二環系又は縮合三環系でもよいが、ここで、各環はいずれも芳香性のものである。ここで、窒素原子は任意に第四級アンモニウム化されてもよく、炭素、窒素及び硫黄のヘテロ原子は任意に酸化されてもよい（すなわち、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＯ及びＳ（Ｏ）_ｐで、ｐは１又は２である）。５～１０員ヘテロアリール基はヘテロ原子又は炭素原子を通して分子のほかの部分と連結してもよい。前記５～１０員ヘテロアリール基は５～８員、５～７員、５～６員、５員及び６員ヘテロアリール基などを含む。前記５～１０員ヘテロアリール基の実施例は、ピロリル基（Ｎ－ピロリル基、２－ピロリル基及び３
－ピロリル基などを含む）、ピラゾリル基（２－ピラゾリル基及び３－ピラゾリル基などを含む）、イミダゾリル基（Ｎ－イミダゾリル基、２－イミダゾリル基、４－イミダゾリル基及び５－イミダゾリル基などを含む）、オキサゾリル基（２－オキサゾリル基、４－オキサゾリル基及び５－オキサゾリル基などを含む）、トリアゾリル基（１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル基、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル基、１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル基及び４Ｈ－１，２，４－トリアゾリル基などを含む）、テトラゾリル基、イソオキサゾリル基（３－イソオキサゾリル基、４－イソオキサゾリル基及び５－イソオキサゾリル基などを含む）、チアゾリル基（２－チアゾリル基、４－チアゾリル基及び５－チアゾリル基などを含む）、フリル基（２－フリル基及び３－フリル基などを含む）、チエニル基（２－チエニル基及び３－チエニル基などを含む）、ピリジル基（２－ピリジル基、３－ピリジル基及び４－ピリジル基などを含む）、ピラジニル基、ピリミジニル基（２－ピリミジニル基及び４－ピリミジニル基などを含む）、ベンゾチアゾリル基（５－ベンゾチアゾリル基などを含む）、プリニル基、ベンゾイミダゾリル基（２－ベンゾイミダゾリル基などを含む）、ベンゾオキサゾリル基、インドリル基（５－インドリル基などを含む）、イソキノリル基（１－イソキノリル基及び５－イソキノリル基などを含む）、キノキサリニル基（２－キノキサリニル基及び５－キノキサリニル基などを含む）、キノリル基（３－キノリル基及び６－キノリル基などを含む）を含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、Ｃ_{ｎ－ｎ＋ｍ}又はＣ_ｎ－Ｃ_ｎ＋ｍはｎ～ｎ＋ｍ個の炭素の任意の一つの具体的な様態を含み、ここで、ｎ及びｍは自然数で、たとえば、Ｃ_１－１２はＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、及びＣ_１２を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、たとえば、Ｃ_１－１２はＣ_１－３、Ｃ_１－６、Ｃ_１－９、Ｃ_３－６、Ｃ_３－９、Ｃ_３－１２、Ｃ_６－９、Ｃ_６－１２、及びＣ_９－１２などを含む。同様に、ｎ員～ｎ＋ｍ員は環における原子数がｎ～ｎ＋ｍ個であることを表し、たとえば、３－１２員環は３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、及び１２員環を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、たとえば、３－１２員環は３～６員環、３－９員環、５－６員環、５７員環、６－７員環、６－８員環、及び６－１０員環などを含む。なお、Ｃ_０は存在しないことを表す。

用語「脱離基」とは別の官能基又は原子で置換反応（たとえば求核置換反応）で置換される官能基又は原子を指す。たとえば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩素、臭素、ヨウ素、たとえばメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ｐ－ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ－トルエンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル基、たとえばアセチルオキシ基、トリフルオロアセチルオキシ基などのアシルオキシ基を含む。

用語「保護基」は「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」又は「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とはアミノ基の窒素の位置における副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル基、アルカノイル基（たとえばアセチル基、トリクロロアセチル基又はトリフルオロアセチル基）ようなようアシル基、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基のようなアルコキシカルボニル基、ベントキシカルボニル（Ｃｂｚ）基及び９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基のようなアリールメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、トリフェニルメチル（Ｔｒ）基、１，１－ビス（４’－メトキシフェニル）メチル基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基及びｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とはヒドロキシ基の副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル基、エチル基及びｔ－ブチル基のようなアルキル基、アルカノイル基（たとえばアセチル基）ようなようアシル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）基、９－
フルオレニルメチル（Ｆｍ）基及びジフェニルメチル（ＤＰＭ）基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基及びｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。

本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造するができ、以下挙げられた具体的な実施形態、ほかの化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。

本発明の化合物は当業者に熟知の通常の方法によって構造を確認することができ、本発明が化合物の絶対配置に関わる場合、当該絶対配置は本分野の通常の技術手段によって確認することができる。たとえば、単結晶Ｘ線回折法（ＳＸＲＤ）では、育った単結晶をＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ｖｅｎｔｕｒｅ回折装置によって回折強度のデータを収集し、光源をＣｕＫα輻射とし、走査モード：φ／ω走査で、関連データを収集した後、さらに直接法（Ｓｈｅｌｘｓ９７）によって結晶構造を解析することで、絶対配置を確認することができる。

本発明に使用される溶媒は市販品として入手可能である。
特別に説明しない限り、本発明において、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、シリカゲルクロマトグラフィーカラムクロマトグラフィー及びシリカゲル薄層クロマトグラフィープレートで使用される試薬の配合比はいずれも体積比である。

本発明において下記略語が使用される。ＨＡＴＵはＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを、ＣＤ_３ＯＤは重水素化メタノールを、ＣＤＣｌ_３は重水素化クロロホルムを、ＴＢＳＯはｔ－ブチルジメチルシリルオキシ基を、Ａｌｌｏｃはアリルオキシカルボニル基を表す。

化合物は本分野の通常の命名原則又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用された。

以下、本発明を実施例により詳しく説明するが、本発明の何らの不利な制限にもならない。本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造するができ、以下挙げられた具体的な実施形態、ほかの化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。当業者には、本発明の精神と範囲を逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態に様々な変更や改良を加えることは、容易に想到できることである。

中間体の合成
中間体Ａ

合成経路：

工程１
化合物Ａ－１（１０ｇ，４８．４３ｍｍｏｌ）及び化合物Ａ－２（１５．９９ｇ，６２．９６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１００ｍＬ）に溶解させ、反応液に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（３．５４ｇ，４．８４ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１１．８８ｇ，１２１．０８ｍｍｏｌ）を入れ、気体を置換した後、反応混合物を窒素ガスの保護下で８０℃で１５時間撹拌し、反応完了後、反応混合物をろ過して濃縮し、粗製品の化合物Ａ－３を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２５４、実測値２５４。
工程２
化合物Ａ－３（１２．２８ｇ，４８．４４ｍｍｏｌ）及び化合物Ａ－４（９．０１ｇ，４８．４４ｍｍｏｌ，５．９７ｍＬ）をジオキサン（１００ｍＬ）に溶解させ、さらに水（６ｍＬ）を入れ、反応液に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン（３．９６ｇ，４．８４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１６．７４ｇ，１２１．０９ｍｍｏｌ）を入れ、気体を置換した後、反応混合物を窒素ガスの保護下で８０℃で１５時間撹拌し、反応完了後、反応混合物をろ過して濃縮し、濃縮残留物に水（２００ｍＬ）を入れた後、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、有機相を合併して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１から１０：１）によって分離・精製し、製品の中間体Ａを得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２３３、実測値２３３。
中間体Ｂ

合成経路：

工程１
化合物Ａ－４（５ｇ，２６．８７ｍｍｏｌ）及び化合物Ａ－２（７．５１ｇ，２９．５６ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）に溶解させ、反応液に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン（２．１９ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（７．９１ｇ，８０．６２ｍｍｏｌ）を入れ、気体を置換した後、反応混合物を窒素ガスの保護下で８０℃で１５時間撹拌し、反応完了後、反応混合物をろ過して濃縮し、粗製品の化合物Ｂ－１を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２３４、実測値２３４。
工程２
化合物Ｂ－１（６．２６ｇ，２６．８５ｍｍｏｌ）及び化合物Ａ－４（５．００ｇ，２６．８５ｍｍｏｌ）をジオキサン（６０ｍＬ）に溶解させ、さらに水（５ｍＬ）を入れ、反応液に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン（２．１９ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１１．１３ｇ，８０．５６ｍｍｏｌ）を入れ、気体を置換した後、反応混合物を窒素ガスの保護下で８０℃で１５時間撹拌し、反応完了後、反応混合物をろ過して濃縮し、濃縮残留物に水（２００ｍＬ）を入れた後、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、有機相を合併して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１から３：１）によって分離・精製し、製品の中間体Ｂを得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２１３、実測値２１３。
中間体Ｃ

合成経路：

工程１
化合物Ａ－４（５ｇ，２６．８７ｍｍｏｌ，３．３１ｍＬ）及び化合物Ａ－２（７．０９ｇ，２９．５６ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）に溶解させた後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１．９７ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７．９１ｇ，８０．６２ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスで溶液における空気を３回置換し、反応液を窒素ガスの保護下において８０℃で１２時間撹拌した。反応完了後、ろ過してろ液を回転乾燥して粗製品の化合物Ｂ－１を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２３４、実測値２３４。
工程２
化合物Ｂ－１（６．２６ｇ，２６．８５ｍｍｏｌ）、化合物Ｃ－１（５．８１ｇ，２１．４８ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解させた後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１．９６ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１．１３ｇ，８０．５６ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスで溶液における空気を３回置換し、反応液を窒素ガスの保護下において８０℃で１２時間撹拌した。反応完了後、１００ｍＬの水で希釈し、そして３００ｍＬの酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を２００ｍＬの飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１から２０：１）によって分離して中間体Ｃを得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２９６、実測値２９６。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ ＭＨｚ） δ ７．７－７．８ （ｍ，１Ｈ），７．３－７．３ （ｍ，１Ｈ），７．２－７．３ （ｍ，１Ｈ），６．９－７．０ （ｍ，１Ｈ），６．６８
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９，７．９ Ｈｚ），６．３１ （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８，７．４ Ｈｚ），４．９６ （ｓ，２Ｈ），１．７－１．８ （ｍ，３Ｈ），１．１６ （ｓ，１Ｈ）
中間体Ｄ

合成経路：

工程１
化合物Ｄ－１（５０ｇ，２６９ｍｍｏｌ）をメタノール（５００ｍＬ）に溶解させ、反応液にエタノールアミン（１７．２ｇ，２８２ｍｍｏｌ，１７．１ｍＬ）を添加して１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５．３ｇ，４０３ｍｍｏｌ）を添加して２５℃で１２時間撹拌した。反応完了後、反応液を減圧で濃縮して粗製品の化合物Ｄ－２を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２３１及び２３３、実測値２３１及び２３３。
工程２
化合物Ｄ－２（６３ｇ，２７３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８００ｍＬ）に溶解させ、反応液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２８２ｇ，２．１８ｍｏｌ，３８０ｍＬ）及び二炭酸ジ－ｔ－ブチル（８９．３ｇ，４０９ｍｍｏｌ，９４．０ｍＬ）を添加し
、反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。その後、反応混合物にｔ－ブチルジメチルクロロシラン（２０５ｇ，１．３６ｍｏｌ，１６７ｍＬ）を添加して２５℃で１２時間撹拌した。反応完了後、反応液にゆっくり水（１５００ｍＬ）を添加してジクロロメタン（８００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０から２０：１）によって分離・精製して化合物Ｄ－３を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４５及び４４７、実測値４４５及び４４７。
工程３
化合物Ｄ－３（５８．４ｇ，１２７ｍｍｏｌ）をメタノール（６００ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に溶解させ、反応液にトリエチルアミン（３２．１ｇ，３１７ｍｍｏｌ，４４．２ｍＬ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（９．２８ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）を添加し、気体を３回置換した後、反応混合物を一酸化炭素ガス（圧力：５０ｐｓｉ）において８０℃で１２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をろ過し、ろ液を真空濃縮し、濃縮残留物に水（１０００ｍＬ）を添加して酢酸エチル（８００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１から５：１）によって分離・精製して中間体Ｄを得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋４２５、実測値４２５。
中間体Ｅ

合成経路：

工程１
化合物Ｅ－１（２．８ｇ，１３．３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（１３．７７ｇ，１０６．５５ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸アリル（１．９３ｇ，１５．９８ｍｍｏｌ）を入れ、２５℃で０．５時間撹拌した。
ｔ－ブチルジメチルクロロシラン（６．０２ｇ，３９．９６ｍｍｏｌ）を入れ、２５℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応液に水（５０ｍＬ）を入れ、３０分間撹拌した後、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１から２：１）によって精製して化合物Ｅ－２を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４０９、実測値４０９。
工程２
化合物Ｅ－２（１．１５ｇ，２．８１ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、水酸化リチウム・一水和物（１５３．５５ｍｇ，３．６６ｍｍｏｌ）を入れ、２５℃で１６時間撹拌した。反応完了後、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨを８に調整し、濃縮した。化合物Ｅ－３を得たが、そのまま次の工程に使用した。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３９５、実測値３９５。
工程３
化合物Ｅ－３（６５０ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）及び中間体Ｂ（５５９．６０ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（６３８．７９ｍｇ，４．９４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７５１．７２ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）を入れ、２５℃で１６時間撹拌した。反応完了後、濃縮した。粗製品をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって精製して化合物Ｅを得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５８９、実測値５８９。
中間体Ｆ

合成経路：

工程１
化合物Ｄ（１ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）及び化合物Ａ－１（５３７ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解させ、２５℃で反応液にリチウムヘキサメチルジシラジド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液，４．３ｍＬ）を滴下した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、反応完了後、２５℃で飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を入れて反応をクエンチングし、水（１０ｍＬ）で希釈した後、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１から２０：１）によって分離・精製して化合物Ｆ－１を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５９８及び６００、実測値５９８及び６００。
工程２
化合物Ｆ－１（１００ｍｇ，１６４ｍｍｏｌ）及び化合物Ａ－２（５８．３ｍｇ，２３０ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、反応液に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１２．０ｍｇ，１６．４ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３２．２ｍｇ，３２８ｍｍｏｌ）を添加し、気体を置換した後、反応混合物を窒素ガスの保護下で８０℃で１２時間撹拌した。原料Ｆ－１が完全に消費されず、気体を置換した後、反応混合物を窒素ガスの保護下で９０℃で続いて５時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をろ過して減圧で濃縮し、粗製品の化合物Ｆを得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６４６及び６４８、実測値６４６及び６４８。
中間体Ｇ

合成経路：

工程１
水酸化リチウム・一水和物（３３．２５ｍｇ，７９２．４４μｍｏｌ，１．５当量）を水（０．５ｍＬ）に溶解させ、そして１滴ずつメタノール（２ｍＬ）に溶解させた化合物５－２（０．２０ｇ，５２８．２９μｍｏｌ，１当量）に滴下し、２５℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応液を希塩酸（１Ｍ）でｐＨが７になるように調整した後、減圧で濃縮して化合物Ｇ－１を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３５１、実測値３５１。
工程２
化合物Ｇ－１（１８５ｍｇ，５２７．７８μｍｏｌ，１当量）、化合物Ｃ（１５６．５３ｍｇ，５２７．７８μｍｏｌ，１当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、そして反応液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０４．６３ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ，２７５．７９μＬ，３当量）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（２４０．８１ｍｇ，６３３．３３μｍｏｌ，１．２当量）を添加し、２５℃で２時間撹拌した。反応完了後、水（２０ｍＬ）を入れて希釈した後、６０ｍＬの酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して４０ｍＬの飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって精製して化合物Ｇを得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６３０、実測値６３０。
中間体Ｈ

合成経路：

工程１
化合物Ａ－３（６００ｍｇ，２．３７ｍｍｏｌ，１当量）及び化合物Ｃ－１（５１１．８４ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ，０．８当量）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させた後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１７３．１６ｍｇ，２３６．６６μｍｏｌ，０．１当量）及び炭酸カリウム（９８１．２２ｍｇ，７．１０ｍｍｏｌ，３当量）を入れ、窒素ガスで溶液における空气を３回置換し、反応液を窒素ガスの保護下において８０℃で１２時間撹拌した。反応完了後、２０ｍＬの水で希釈し、そして６０ｍＬの酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を４０ｍＬの飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮した。残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって分離して化合物Ｈを得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１７、実測値３１７。
中間体Ｉ

合成経路：

工程１
中間体Ａ－３（６００ｍｇ，２．３７ｍｍｏｌ，１当量）及び中間体Ｉ－１（４７３．１８ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ，０．８当量）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させた後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１７３．１６ｍｇ，２３６．６６μｍｏｌ，０．１当量）及び炭酸カリウム（９８１．２２ｍｇ，７．１０ｍｍｏｌ，３当量）を入れ、窒素ガスで溶液における空气を３回置換し、反応
液を窒素ガスの保護下で８０℃で１２時間撹拌した。反応完了後、２０ｍＬの水で希釈し、そして６０ｍＬの酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を４０ｍＬの飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮した。残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって分離して化合物Ｉを得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９７、実測値２９７。
中間体Ｊ

合成経路：

工程１
化合物１－４（４０ｇ，９９．１９ｍｍｏｌ，１当量）及びメチルボロン酸（８．９１ｇ，１４８．７９ｍｍｏｌ，１．５当量）をジオキサン（３００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）に溶解させ、そして反応液に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン（８．１０ｇ，９．９２ｍｍｏｌ，０．１当量）及びリン酸カリウム（６３．１７ｇ，２９７．５８ｍｍｏｌ，３当量）を入れ、窒素ガスの保護下において、１００℃で１０時間撹拌した。反応終了後、反応液をろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１０／１から０／１）によって分離して化合物Ｊ－１を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２９３、実測値２９３。
工程２
化合物Ｊ－１（１ｇ，１．９５ｍｍｏｌ，１当量）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させた後、塩化チオニル（２．３０ｇ，１９．４８ｍｍｏｌ，１．４１ｍＬ，１０当量）を入れて窒素ガスの保護下で８０℃で８時間撹拌した。反応完了後、減圧で濃縮して化合物Ｊ－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２０７、実測値２０７。

工程３
化合物Ｊ－２（１５ｇ，７２．７３ｍｍｏｌ，１当量）及び二炭酸ジ－ｔ－ブチル（２３．８１ｇ，１０９．１０ｍｍｏｌ，２５．０６ｍＬ，１．５当量）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させた後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２８．２０ｇ，２１８．１９ｍｍｏｌ，３８．０１ｍＬ，３当量）を入れ、反応液を２０℃で１時間反応させた。反応完了後、水（３００ｍＬの）で希釈した後、４００ｍＬのジクロロメタン（２０
０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を３００ｍＬの飽和食塩水（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１から５：１）によって精製して化合物Ｊを得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０６、実測値３０６。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７．８１ （ｓ，１ Ｈ），４．７５ （ｓ，２ Ｈ），３．９８ （ｓ，３ Ｈ），３．６７ － ３．７２
（ｍ，２ Ｈ），２．７９ （ｂｒ ｔ，２ Ｈ），２．３１ （ｓ，３ Ｈ），１．４５ － １．４７ （ｍ，９ Ｈ）
中間体Ｋ

合成経路：

工程１
化合物Ｋ－１（１０ｇ，４９．０１ｍｍｏｌ，１当量）をアセトニトリル（１００ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）に入れ、ヨウ化水素酸水溶液（１００ｍＬ，質量分率５５％）を入れ、０℃で０．５時間撹拌した。亜硝酸ナトリウム（５０．７３ｇ，７３５．２１ｍｍｏｌ，１５当量）を水（１００ｍＬ）に溶解させ、０℃で１滴ずつ上記反応液に滴下した。滴下完了後、まず２０℃で１時間撹拌した後、５０℃で続いて１６時間撹拌した。反応完了後、混合物を２０℃に冷却し、温度を０℃に維持しながら、水酸化ナトリウム水溶液（６００ｍＬ，質量分率２０％）に入れた。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１）によって分離して化合物Ｋ－２を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ８．０８ （ｓ，１ Ｈ）
，４．０５ （ｓ，３ Ｈ）．
工程２
化合物Ｋ－２（９．２ｇ，２９．２２ｍｍｏｌ，１当量）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解させ、－６０℃でイソプロピルマグネシウムクロリド－塩化リチウム複合体（１．３ｍｏｌ／Ｌ，４０．４５ｍＬ，１．８当量）を滴下して３０分間撹拌した後、－４０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６．４１ｇ，８７．６５ｍｍｏｌ，６．７４ｍＬ，３当量）を入れて１時間撹拌した。反応完了後、慎重に反応物に飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を滴下した後、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。化合物Ｋ－３を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２１７及び２１９、値２１７及び２１９。
工程３
化合物Ｋ－３（７ｇ，３２．２６ｍｍｏｌ，１当量）及び化合物Ｋ－４（５．３０ｇ，４８．３８ｍｍｏｌ，１．５当量，塩酸塩）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、イソプロピルエチルアミン（８．３４ｇ，６４．５１ｍｍｏｌ，１１．２４ｍＬ，２当量）を入れて２５℃で０．５時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．４３ｇ，３８．７１ｍｍｏｌ，１．２当量）を入れて２５℃で０．５時間撹拌した。反応完了後、慎重に反応物に水（２００ｍＬ）を入れた後、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。化合物Ｋ－５を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２７４及び２７６、値２７４及び２７６。
工程４
化合物Ｋ－５（９ｇ，３２．８３ｍｍｏｌ，１当量）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、ｔ－ブチルジメチルクロロシラン（１２．３７ｇ，８２．０８ｍｍｏｌ，１０．０６ｍＬ，２．５当量）及びイミダゾール（７．８２ｇ，１１４．９２ｍｍｏｌ，３．５当量）を入れ、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応物に水（１００ｍＬ）及びジクロロメタン（１００ｍＬ）を入れて１５分間撹拌し、有機相を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１から３：１）によって分離して化合物Ｋを得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３８８及び３９０、値３８８及び３９０。
中間体Ｌ

合成経路：

工程１
化合物Ｋ－３（５．３０ｇ，４８．３８ｍｍｏｌ，塩酸塩）の代わりに化合物Ｌ－１（６ｇ，２７．６５ｍｍｏｌ，塩酸塩）を使用し、方法は中間体Ｋと同様である。反応完了後、反応液を減圧で濃縮して化合物Ｌ－２を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２８８及び２９０、値２８８及び２９０。
工程２
化合物Ｋ－５（９ｇ，３２．８３ｍｍｏｌ）の代わりに化合物Ｌ－２（５ｇ，１７．３５ｍｍｏｌ，塩酸塩）を使用し、方法は中間体Ｋと同様である。反応完了後、反応液を減圧で濃縮して化合物Ｌを得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４０２及び４０４、値４０２及び４０４。
中間体Ｍ

合成経路：

工程１
化合物Ｍ－１（９．００ｇ，４１．５ｍｍｏｌ，１当量）をジフルオロ酢酸無水物（５７．７ｇ，３３２ｍｍｏｌ，８当量）に溶解させ、６０℃で３時間撹拌した。反応完了後、減圧で濃縮して化合物Ｍ－２を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２７９、実測値２７９。
工程２
化合物Ｍ－２（５．００ｇ，１８．１ｍｍｏｌ，１当量）をアンモニア水（４５．５ｇ，３２５ｍｍｏｌ，５０ｍＬ，質量分率２５％，１８．０当量）に溶解させ、オートクレーブにおいて９０℃で３時間撹拌した。反応完了後、減圧で濃縮して化合物Ｍ－３を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２７８、実測値２７８。
工程３
化合物Ｍ－３（３１．０ｇ，６２．３ｍｍｏｌ，１当量）をアセトニトリル（４００ｍＬ）に溶解させ、そして反応液にＮ，Ｎ－ジエチルアニリン（１３．９ｇ，９３．５ｍｍｏｌ，１５．０ｍＬ，１．５当量）、塩化ホスホリル（５７．４ｇ，３７４ｍｍｏｌ，３４．８ｍＬ，６当量）、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド（２３．２ｇ，１２５ｍｍｏｌ，２１．６ｍＬ，２当量）を添加し、８０℃で４時間撹拌した。反応完了後、減
圧で濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１から１０：１）によって精製して化合物Ｍ－４を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２９５、実測値２９５。
工程４
化合物Ｍ－４（１０．４ｇ，２５．４ｍｍｏｌ，１当量）、化合物Ｍ－５（３．７８ｇ，２６．７ｍｍｏｌ，３．１８ｍＬ，１．０５当量）をイソプロパノール（１００ｍＬ）に溶解させ、そして反応液にメタンスルホン酸（２．５７ｇ，２６．７ｍｍｏｌ，１．９０ｍＬ，１．０５当量）を添加し、８０℃で３時間撹拌した。反応完了後、水（１００ｍＬ）を入れて希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ値が７～８になるように調整し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、合併した有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮された残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２００：１から１００：１）によって精製して化合物Ｍ－６を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４０１、実測値４０１。
^１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝１０．７６－１０．６２ （ｍ，１Ｈ），９．０９ （ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．６７ （ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４７ （ｍ，１Ｈ），７．４３ （ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．００ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２７ （ｍ，１Ｈ），６．９３－６．４６ （ｍ，１Ｈ），２．２５ （ｓ，３Ｈ）．
工程５
化合物Ｍ－６（１．９０ｇ，４．７５ｍｍｏｌ，１当量）、ビニルピナコールボロナート（１．１０ｇ，７．１３ｍｍｏｌ，１．２１ｍＬ，１．５当量）をジオキサン（３０ｍＬ）、水（３ｍＬ）に溶解させ、そして反応液にリン酸カリウム（２．５２ｇ，１１．９ｍｍｏｌ，２．５当量）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（３４８ｍｇ，４７５μｍｏｌ，０．１当量）を添加し、１００℃で窒素ガスの保護下で１２時間撹拌した。反応完了後、水（１５０ｍＬ）を入れて希釈した後、ジクロロメタン（１００ｍＬ×４）で抽出し、有機相を合併して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝１：０から１０：１）によって精製して化合物Ｍ－７を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３４７、実測値３４７。
工程６
化合物Ｍ－７（１．３２ｇ，３．５６ｍｍｏｌ，１当量）をジクロロメタン（１００ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、そして反応液に－７８℃に下げてオゾンを導入して１５分間撹拌した後、２５℃に昇温させて青色がなくなるまで窒素ガスをパージした後、水素化ホウ素ナトリウム（１３５ｍｇ，３．５６ｍｍｏｌ，１当量）を添加し、２５℃で０．５時間撹拌した。反応完了後、減圧で濃縮して化合物Ｍ－８を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３５１、実測値３５１。
工程７
化合物Ｍ－８（１．２０ｇ，３．４２ｍｍｏｌ，１当量）を１，２－ジクロロエタン（２５ｍＬ）に溶解させ、そして反応液に二酸化マンガン（５．９５ｇ，６８．５ｍｍｏｌ，２０当量）を添加し、７０℃で２時間撹拌した。反応完了後、ろ過してろ液を濃縮して化合物Ｍ－９を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３４９、実測値３４９。
工程８
化合物Ｍ－９（１．１０ｇ，３．１５ｍｍｏｌ，１当量）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解させ、そして反応液に化合物Ｍ－１０（４６８ｍｇ，３．７９ｍｍｏｌ，４４５μＬ，１．２当量，塩酸塩）を添加し、２５℃で１時間撹拌し、そして反応液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．０１ｇ，９．４６ｍｍｏｌ，３当量）を添加し、２５℃で窒素ガスの保護下で１２時間撹拌した。反応完了後、水（１０ｍＬ）を入れて希釈した後、ジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝０：１から１０：１）によって精製して化合物Ｍを得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４２０、実測値４２０。
^１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ９．２８ （ｓ，１Ｈ），９．００ （ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３２ （ｓ，１Ｈ），８．３１ （ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．２８ （ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．８６ （ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７２ － ６．３３ （ｍ，１Ｈ），４．５９ － ４．５０ （ｍ，１Ｈ），４．３３ － ４．１６ （ｍ，２Ｈ），３．３４ （ｄｔ，Ｊ＝９．８，７．４７ Ｈｚ，１Ｈ），３．２０ － ３．１１ （ｍ，１Ｈ），３．０７
－ ３．００ （ｍ，１Ｈ），２．８９ （ｔｄ，Ｊ＝９．４，６．０７ Ｈｚ，１Ｈ），２．４９ （ｓ，３Ｈ），２．４０ － ２．２４ （ｍ，１Ｈ），２．０９ － １．８９ （ｍ，１Ｈ），１．３９ － １．１６ （ｍ，１Ｈ）．
中間体Ｎ

合成経路：

工程１
化合物Ｈ（８ｇ，２５．２４ｍｍｏｌ，１当量）及び化合物Ａ－２（７．０５ｇ，２７．７６ｍｍｏｌ，１．１当量）をジオキサン（１００ｍＬ）に溶解させた後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１．８５ｇ，２．５２ｍｍｏｌ，０．１当量）及び酢酸カリウム（７．４３ｇ，７５．７２ｍｍｏｌ，３当量）を入れ、窒素ガスで溶液における空気を３回置換し、反応液を窒素ガスの保護下において９０℃で４時間撹拌した。反応完了後、反応液をろ過して減圧で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１から
１０：１）によって分離して化合物Ｎを得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６４、実測値３６４。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ７．６８ （ｄｄ，Ｊ ＝
４．３，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３ － ７．２８ （ｍ，２Ｈ），７．１１ （ｔ，Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．８３ （ｄｄ，Ｊ ＝ １．５，８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．６４ （ｄｄ，Ｊ ＝ １．４，７．５ Ｈｚ，１Ｈ），１．３９ （ｓ，１２Ｈ）．
中間体Ｏ

合成経路：

工程１
化合物Ｋ（７．４ｇ，１９．０５ｍｍｏｌ，１当量）及び化合物Ｎ（６．９４ｇ，１９．０５ｍｍｏｌ，１当量）をジオキサン（１５０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）に溶解させた後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１．３９ｇ，１．９１ｍｍｏｌ，０．１当量）及び炭酸カリウム（７．９０ｇ，５７．１６ｍｍｏｌ，３当量）を入れ、窒素ガスで溶液における空気を３回置換し、反応液を窒素ガスの保護下で６５℃で４時間撹拌した。反応完了後、１００ｍＬの水で希釈し、そして酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１から５：１）によって分離して化合物Ｏを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４５、実測値５４５。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ８．４３ （ｓ，１Ｈ），７．５６ （ｄｄ，Ｊ ＝
１．８，７．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８ （ｔ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８ （ｄｄ，Ｊ ＝ １．８，７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５ － ７．０４ （ｍ，１Ｈ），６．７９ （ｄｄ，Ｊ ＝ １．５，８．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．６６ （ｄｄ，Ｊ ＝ １．５，７．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．４７ （ｔ，Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．１５ （ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９９ （ｓ，３Ｈ），３．８１ － ３．７６ （ｍ，２Ｈ），３．０７ － ２．９５ （ｍ，２Ｈ），０．９０ － ０．８
１ （ｍ，１０Ｈ），０．０１ （ｂｒ ｓ，６Ｈ）．
実施例１

合成経路：

工程１
化合物１－１（２０ｇ，１４４．８０ｍｍｏｌ）及びピルビン酸エチル（８４．０７ｇ，７２３．９９ｍｍｏｌ）を混合し、そいて２０℃の条件下において１５分間撹拌した。その後、塩化ホスホリル（２２２．０２ｇ，１．４５ｍｏｌ）を入れて１００℃の条件下で１時間撹拌した。反応完了後、反応液に氷水（１Ｌ）を注ぎ、炭酸ナトリウムでｐＨを７に調整し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１から３：１）によって精製して化合物１－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２３６．８、実測値２３６．８。

工程２
化合物１－２（１６．８ｇ，７０．９９ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３．３８７ｇ，２１２．９７ｍｍｏｌ）を酢酸（１００ｍＬ）に溶解させ、反応液を窒素ガスの保護下で２０℃で１時間反応させた。反応完了後、反応液に氷水を注ぎ、炭酸ナトリウムでｐＨを７に調整し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、得られた化合物１－３をさらに精製せずにそのまま次の工程に使用した。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２４０．８、実測値２４０．８。
工程３
化合物１－３（２３ｇ，９５．５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解させ、二炭酸ジ－ｔ－ブチル（３１．２８ｇ，１４３．３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２９．０１ｇ，２８６．６８ｍｍｏｌ）を入れ、２５℃で撹拌して０．５時間反応させた。反応完了後、反応液に水（３００ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１から５：１）によって精製して化合物１－４を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３４０．８、実測値３４０．８。
工程４
化合物１－４（３０ｇ，８８．０３ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（７．９０ｇ，１３２．０４ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（５６．０６ｇ，２６４．０８ｍｍｏｌ）をジオキサン（２００ｍＬ）に溶解させ、反応液を窒素ガスの保護下で１００℃で６時間反応させた。反応完了後、反応液に水（２００ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１から３：１）によって精製して化合物１－５を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３２０．９、実測値３２０．９。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３－） δ ｐｐｍ １．４３ （３ Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０９ Ｈｚ），１．４９ （９ Ｈ，ｓ），２．３３ （３ Ｈ，ｓ），２．８１ （２ Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．７１ Ｈｚ），３．７３ （２ Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９０ Ｈｚ），４．４８ （２ Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１１ Ｈｚ），４．７７ （２ Ｈ，ｓ），７．８１ （１ Ｈ，ｓ）
工程５
化合物１－５（０．３５０ｇ，１．０９ｍｍｏｌ，１当量）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、そして反応液に水（０．２ｍＬ）、水酸化リチウム・一水和物（９１．７ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ，２当量）を添加し、２５℃で２時間撹拌した。反応完了後、減圧で濃縮して化合物１－６を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２９３、実測値２９３。
工程６
化合物１－６（３５．０ｍｇ，１２０μｍｏｌ，１当量）、化合物Ｅ（７０．５ｍｇ，１２０μｍｏｌ，１当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で反応液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４６．４ｍｇ，３５９μｍｏｌ，６２．６μＬ，３当量）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（５４．６ｍｇ，１４４μｍｏｌ，１．２当量）を添加し、２５℃で１２時間撹拌した。反応完了後、水（１５ｍＬ）を入れて希釈した後、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して
減圧で濃縮して得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって精製して化合物１－７を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ８６３、実測値８６３。
工程７
化合物１－７（８０．０ｍｇ，８６．７μｍｏｌ，１当量）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解させ、そして反応液に塩化水素の酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ，２３．２μＬ，１．０７当量）を添加し、２５℃で１時間撹拌した。反応完了後、減圧で濃縮して化合物１－８を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６４９、実測値６４９。
工程８
化合物１－８（４０．０ｍｇ，６１．７μｍｏｌ，１当量）、化合物１－９（１１．８ｍｇ，６７．８μｍｏｌ，１２．９μＬ，１．１当量）をメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、そして反応液に酢酸（３．７０ｍｇ，６１．７μｍｏｌ，３．５３μＬ，１当量）を添加し、２５℃で０．５時間撹拌し、そして反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９．６９ｍｇ，１５４μｍｏｌ，２．５当量）を添加し、２５℃で１．５時間撹拌した。反応完了後、水（１０ｍＬ）を入れて希釈した後、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮して化合物１－１０を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ８０７、実測値８０７。
工程９
化合物１－１０（７０．０ｍｇ，８６．７μｍｏｌ，１当量）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させ、そして反応液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０．０ｍｇ，８．６７μｍｏｌ，０．１当量）、ジエチルアミン（６３．４ｍｇ，８６７μｍｏｌ，８９．３μＬ，１０当量）を添加し、７０℃で１２時間撹拌した。反応完了後、反応液をろ過して減圧で濃縮し、得られた残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）によって精製して化合物１－１１を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ７２３、実測値７２３。
工程１０
化合物１－１１（２０．０ｍｇ，２２．５μｍｏｌ，１当量）を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解させ、反応液に塩化水素のジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ，５．６４μＬ，１当量）を添加し、２５℃でマイクロ波で１時間反応させた。反応完了後、減圧で濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：８％～３８％、１０分間）によって分離して化合物１のギ酸塩を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６０９、実測値６０９。^１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８．７８ （ｓ ，１Ｈ），８．４１ （ｂｒｓ ，１Ｈ），８．２９ （ｄ，Ｊ＝７．９５ Ｈｚ ，１Ｈ），８．１６ － ８．１１ （ｍ，１Ｈ），７．９４ － ７．８６ （ｍ ，３Ｈ），７．３９ － ７．２８ （ｍ ，２Ｈ），７．０６ （ｔ，Ｊ＝８．０７ Ｈｚ ，２Ｈ），４．５８ （ｂｒｓ ，３Ｈ），４．２７ （ｓ ，２Ｈ），３．９４ （ｓ ，２Ｈ），３．８２ （ｄｔ，Ｊ＝１１．００，５．５０ Ｈｚ ，４Ｈ），３．１３－ ２．９９ （ｍ ，４Ｈ），２．９６ （ｂｒ ，ｄ，Ｊ＝５．５０ Ｈｚ ，２Ｈ），２．８５ （ｔ，Ｊ＝５．８７ Ｈｚ ，２Ｈ），２．３９ （ｓ ，３Ｈ），２．０９ （ｄ，Ｊ＝２．８１ Ｈｚ
，６Ｈ），１．３５ － １．２５ （ｍ，１Ｈ）。

実施例２

合成経路：

工程１
化合物２－１（１０．０ｇ，５２．８ｍｍｏｌ，９．８０ｍＬ，１当量）、アセトアセトアミド（５．８８ｇ，５８．１ｍｍｏｌ，１．１当量）をイートン試薬（３０．４ｇ，１２８ｍｍｏｌ，２０．０ｍＬ，２．４２当量）に溶解させ、１１０℃で１２時間撹拌した。反応完了後、反応液をゆっくり炭酸水素ナトリウム水溶液（７５．０ｇを５００ｍＬの水に溶解させたもの）に注ぎ、水（５０ｍＬ）を入れて希釈した後、ジクロロメタン（３００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮して得られた残渣をアセトン（２００ｍＬ）で希釈し、２５℃で２０分間撹拌し、ろ過してケーキが化合物２－２となった。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２５５、実測値２５５。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ １２．５７ （ｂｒｓ，１Ｈ），７．２９ － ７．１９ （ｍ，５Ｈ），６．１５ （ｓ，１Ｈ），３．６４ （ｓ，２Ｈ），３．２７
（ｓ，２Ｈ），２．７１ （ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．３８ Ｈｚ，２Ｈ），２．６７ － ２．５９ （ｍ，２Ｈ），１．９６ （ｓ，３Ｈ）．
工程２
化合物２－２（４．５０ｇ，１６．６ｍｍｏｌ，１当量）を塩化ホスホリル（８２．５ｇ，５３８ｍｍｏｌ，５０ｍＬ，３２．４８当量）に溶解させ、１１０℃で１２時間撹拌した。反応完了後、反応液を減圧で蒸留して塩化ホスホリルを除去し、残渣を水（８００ｍＬ）で希釈した後、１ｍｏｌの水酸化ナトリウムでｐＨが６～７になるように調整し、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（４００ｍＬ×２）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮して得られた残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、２０℃で０．５分間撹拌し、ろ過してケーキに対して以上の工程を１回繰り返し、得られたケーキが化合物２－３となった。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２７３、実測値２７３。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７．３４ － ７．１８ （ｍ，５Ｈ），６．８７ （ｓ，１Ｈ），３．６８ （ｓ，２Ｈ），３．４８ （ｓ，２Ｈ），２．９７ － ２．８８ （ｍ，２Ｈ），２．７６ － ２．６９ （２ ｍ，Ｈ），２．０５ （ｓ，３Ｈ）．
工程３
化合物２－３（４．５０ｇ，１５．７ｍｍｏｌ，１当量）をメタノール（３０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、そして反応液に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（２．３０ｇ，３．１４ｍｍｏｌ，０．２当量）、トリエチルアミン（２．３８ｇ，２３．５ｍｍｏｌ，３．２８ｍＬ，１．５当量）を添加し、８０℃で一酸化炭素（５０ｐｓｉ）において１２時間撹拌した。反応完了後、水（６０ｍＬ）を入れて希釈した後、酢酸エチル（３０ｍＬ×５）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（４０ｍＬ×２）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１から４：１）によって精製して化合物２－４を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２９７、実測値２９７。^１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７．７０ （ｓ ，１Ｈ），７．３５－７．２１（ｍ
，５Ｈ），３．９１（ｓ ，３Ｈ），３．６９（ｓ ，２Ｈ），３．５７ （ｓ ，２Ｈ），３．０６ （ｔ，Ｊ＝５．８２ Ｈｚ ，２Ｈ），２．８９ （ｓ ，２Ｈ），２．８２ （ｓ ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝５．８８ Ｈｚ ，２Ｈ），２．１５ （ｓ ，３Ｈ）．
工程４
化合物２－４（１．００ｇ，３．１４ｍｍｏｌ，１当量）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、そして反応液に湿潤パラジウム炭素（０．１００ｇ，６２．７μｍｏｌ，純度１０％）を添加し、２５℃で水素ガス（１５ｐｓｉ）において１２時間撹拌した。反応完了後、ろ過してろ液を減圧で濃縮して化合物２－５を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２０７、実測値２０７。
工程５
化合物２－５（０．１００ｇ，４８１μｍｏｌ，１当量）及び化合物１－９（９２．２ｍｇ，５２９μｍｏｌ，１０１μＬ，１．１当量）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、そして反応液に酢酸（２．８９ｍｇ，４８．１μｍｏｌ，２．７５μＬ，０．１当量）を添加し、２５℃で０．５時間撹拌し、そして反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７５．６ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ，２．５当量）を添加し、２５℃で４時間撹拌した。反応完了後、水（１５ｍＬ）を入れて希釈した後、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮して化合物２－６を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３６５、実測値３６５。
工程６
化合物２－６（０．１３０ｇ，２９３μｍｏｌ，１当量）をメタノール（３ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）に溶解させ、そして反応液に水酸化リチウム・一水和物（１８．５ｍｇ，４３９μｍｏｌ，１．５当量）を添加し、２５℃で４時間撹拌した。反応完了後、反応液を減圧で濃縮して化合物２－７を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３５１、実測値３５１。
工程７
化合物２－７（６９．８ｍｇ，１５９μｍｏｌ，１．３当量）、化合物Ｅ（７２．０ｍｇ，１２２μｍｏｌ，１当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解させ、そして反応液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４７．４ｍｇ，３６７μｍｏｌ，６３．９μＬ，３当量）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（６９．７ｍｇ，１８３μｍｏｌ，１．５当量）を添加し、２５℃で１２時間撹拌した。反応完了後、水（３０ｍＬ）を入れて希釈した後、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって精製して化合物２－８を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ９２２、実測値９２２。
工程８
化合物２－８（５０．０ｍｇ，２６．１μｍｏｌ，１当量）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させ、そして反応液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３．０２ｍｇ，２．６１μｍｏｌ，０．１当量）、ジエチルアミン（１９．１ｍｇ，２６１μｍｏｌ，２６．９μＬ，１０当量）を添加し、７０℃で１２時間撹拌した。反応完了後、反応液をろ過して減圧で濃縮し、得られた残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製して化合物２－９を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ８３８、実測値８３８。
工程９
化合物２－９（２０．０ｍｇ，１６．１μｍｏｌ，１当量）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解させ、反応液に塩化水素の酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ，４．０７μＬ，１．０１当量）を添加し、２５℃で０．５時間反応させた。反応完了後、減圧で濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：５％～３５％、１０分間）によって分離して化合物２のギ酸塩を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６０９、実測値６０９。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８．７９ （ｄ，Ｊ＝１．５９ Ｈｚ ，１Ｈ），８．５０ （ｂｒ ｓ ，１Ｈ），８．２９ （ｄ，Ｊ＝７．９５ Ｈｚ ，１Ｈ），８．１３ （ｄｄ，Ｊ＝８．０７，２．０８ Ｈｚ ，１Ｈ），７．９８ － ７．８７
（ｍ ，３Ｈ），７．３５ （ｔｄ，Ｊ＝７．８３，４．６５ Ｈｚ ，２Ｈ），７．０７ （ｔ，Ｊ＝７．９５ Ｈｚ ，２Ｈ），４．２３ （ｓ ，２Ｈ），３．８９ －
３．８２ （ｍ ，４Ｈ），３．８２ － ３．７７ （ｍ ，２Ｈ），３．１９ －
３．１２ （ｍ ，２Ｈ），３．０７ － ３．００ （ｍ ，４Ｈ），２．８８ （ｔ，Ｊ＝５．７５ Ｈｚ ，２Ｈ），２．３８ （ｓ ，３Ｈ），２．１１ （ｓ ，６Ｈ）．
実施例３

合成経路：

工程１
０℃の条件において、塩化アセチル（１５．３８ｇ，１９５．９１ｍｍｏｌ，１３．９８ｍＬ，３当量）をメタノール（３００ｍＬ）に溶解させた後、２５℃の条件下で化合物
３－１（１０ｇ，６５．３０ｍｍｏｌ，１当量）を入れ、反応混合物を７０℃で１２時間撹拌し、反応完了後、減圧で濃縮し、粗製品の化合物３－２を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋ＯＭｅ］^＋ １６８、実測値１６８。
工程２
化合物３－３（１０．３ｇ，４７．９０ｍｍｏｌ，１当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させた後、順にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８．５７ｇ，１４３．６９ｍｍｏｌ，２５．０３ｍＬ，３当量）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（２１．８５ｇ，５７．４８ｍｍｏｌ，１．２当量）及び化合物３－２（８．８１ｇ，５２．６９ｍｍｏｌ，１．１当量）を入れた。反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、反応完了後、反応液を減圧で濃縮し、水（５００ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮し、残留物に酢酸エチル（５０ｍＬ）を入れ、室温で撹拌し、ろ過し、３回繰り返し、粗製品の化合物３－４を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３６５、実測値３６５。
工程３
化合物３－４（１０ｇ，２７．４６ｍｍｏｌ，１当量）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解させた後、ｐ－トルエンスルホン酸（９．４６ｇ，５４．９２ｍｍｏｌ，２当量）を入れた。反応混合物をディーンスターク装置において１２０℃で１２時間撹拌し、反応完了後、反応液を減圧で濃縮し、水（２５０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１）によって分離して化合物３－５を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３４６及び３４８、実測値３４６及び３４８。
工程４
化合物３－５（３．５ｇ，１０．１１ｍｍｏｌ，１当量）をジオキサン（６０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解させた後、順次に化合物３－６（２．９３ｇ，１１．１２ｍｍｏｌ，１．１当量）、炭酸カリウム（４．１９ｇ，３０．３３ｍｍｏｌ，３当量）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１．４８ｇ，２．０２ｍｍｏｌ，０．２当量）を入れた。反応混合物を窒素ガスの保護下で８０℃で１２時間撹拌し、反応完了後、反応液を減圧で濃縮し、水（１００ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１から３０：１）によって分離して化合物３－７を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４０３、実測値４０３。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ ８．３７ （ｄ，Ｊ＝１．３ Ｈｚ，１ Ｈ），８．１９ （ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３ Ｈｚ，１ Ｈ），８．０８ （ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７ Ｈｚ，１ Ｈ），７．９１ － ８．０１ （ｍ，２ Ｈ），７．５３
－ ７．６１ （ｍ，３ Ｈ），７．４３ （ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２ Ｈｚ，１ Ｈ），３．９０ （ｓ，３ Ｈ），２．４１ （ｓ，３ Ｈ），２．１４ （ｓ，３ Ｈ）
工程５
化合物３－７（１．６ｇ，３．９８ｍｍｏｌ，１当量）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に溶解させた後、水酸化リチウム・一水和う物（３３３．７１ｍｇ，７．９５ｍｍｏｌ，２当量）を入れ、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、反応完了後、反応液を減圧で濃縮し、水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（
３０ｍＬ）を入れ、塩酸水溶液（１Ｎ）で反応液のｐＨを５に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮し、粗製品の化合物３－８を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３８９、実測値３８９。
工程６
化合物３－８（０．９ｇ，２．３２ｍｍｏｌ，１当量）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解させた後、１，１－カルボニルジイミダゾール（５６３．６４ｍｇ，３．４８ｍｍｏｌ，１．５当量）を入れ、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した後、０℃の条件において水（２．５ｍＬ）及び水素化ホウ素ナトリウム（２６３．００ｍｇ，６．９５ｍｍｏｌ，３当量）を入れ、反応混合物を０℃で０．１時間撹拌した。反応完了後、反応液を減圧で濃縮し、水（５０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮し、粗製品の化合物３－９を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３７５、実測値３７５。
工程７
化合物３－９（８００ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ，１当量）を１，２－ジクロロエタン（３０ｍＬ）に溶解させた後、二酸化マンガン（１．８６ｇ，２１．３７ｍｍｏｌ，１０当量）を入れ、反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応液をろ過して減圧で濃縮し、粗製品の化合物３－１０を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３７３、実測値３７３。
工程８
化合物３－１０（７６０ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ，１当量）及びエタノールアミン（１４９．６０ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ，１４８．１２μＬ，１．２当量）をメタノール（３ｍＬ）に溶解させた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５６．５２ｍｇ，４．０８ｍｍｏｌ，２当量）を入れ、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応完了後、反応液を減圧で濃縮し、水（５０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって分離して化合物３－１１を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４１８、実測値４１８。
工程９
化合物３－１１（４００ｍｇ，９５８．１８ｍｍｏｌ，１当量）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させた後、トリエチルアミン（２９０．８８ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ，４００．１０μＬ，３当量）及び二炭酸ジ－ｔ－ブチル（２５０．９５ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ，２６４．１６μＬ，１．２当量）を入れ、反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３７１．５１ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ，５００．６８μＬ，３当量）及びｔ－ブチルジメチルクロロシラン（１７３．３０ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ，１４０．９０μＬ，１．２当量）を入れ、２５℃で３時間撹拌した。反応完了後、反応液を減圧で濃縮し、水（５０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって分離して化合物３－１２を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６３２、実測値６３２。
工程１０
窒素ガスの雰囲気において、化合物３－１２（２００ｍｇ，３１６．５４ｍｍｏｌ，１
当量）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させた後、湿潤パラジウム炭素（３０ｍｇ，純度１０％）を入れ、水素ガスで数回置換した後、反応混合物を水素ガスの雰囲気（１５ｐｓｉ）で２５℃で１０時間撹拌した。反応完了後、反応液をろ過して減圧で濃縮し、粗製品の化合物３－１３を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６０２、実測値６０２。
工程１１
化合物Ｇ－１（１０ｍｇ，２８．５３ｍｍｏｌ，１当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させた後、順次にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１．０６ｍｇ，８５．５９ｍｍｏｌ，１４．９１μＬ，３当量）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１３．０２ｍｇ，３４．２３ｍｍｏｌ，１．２当量）及び化合物３－１３（２０．６０ｍｇ，３４．２３ｍｍｏｌ，１．２当量）を入れた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、反応完了後、反応液を減圧で濃縮し、水（３０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって分離して化合物３－１４を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ９３４、実測値９３４。
工程１２
化合物３－１４（３０ｍｇ，３２．１１ｍｍｏｌ，１当量）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させた後、塩化水素の酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ，３０．０３μＬ，３．７４当量）を入れ、反応混合物を２５℃で０．１時間撹拌した。反応完了後、反応液を減圧で濃縮した後、高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：１０％～４０％、１０分間）によって分離して化合物３のギ酸塩を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６０６、実測値６０６。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８．４６ （ｂｒ ｓ，２ Ｈ），８．１４ （ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１ Ｈ），７．８６ － ８．０１ （ｍ，３ Ｈ），７．８０
（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１ Ｈ），７．５９ （ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６ Ｈｚ，１ Ｈ），７．４５ － ７．５３ （ｍ，１ Ｈ），７．３１ － ７．４２ （ｍ，２ Ｈ），７．０６ （ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１ Ｈ），４．４０ （ｓ，２ Ｈ），４．０３ （ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ，２ Ｈ），３．８５ （ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ，４ Ｈ），３．１６ － ３．２２ （ｍ，２ Ｈ），３．１２ （ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，２ Ｈ），２．９６ － ３．０４ （ｍ，２ Ｈ），２．９３ （ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２ Ｈ），２．４７ （ｓ，３ Ｈ），２．４０ （ｓ，３ Ｈ），２．０８ （ｓ，３ Ｈ）
実施例４

合成経路：

工程１
化合物Ｇ－１（２９．１ｍｇ，８２．９μｍｏｌ，２．２当量）、化合物Ｂ（８ｍｇ，３７．７μｍｏｌ，１当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、そして反応液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２９．２ｍｇ，２２６μｍｏｌ，３９．４μＬ，６当量）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（３１．５ｍｇ，８２．９μｍｏｌ，２．２当量）を添加し、２５℃で１２時間撹拌した。反応完了後、水（１０ｍＬ）を入れて希釈した後、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（１５ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製して化合物４－１を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ８７８、実測値８７８。
工程２
化合物４－１（２０．０ｍｇ，２１．７μｍｏｌ，１当量）を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解させ、反応液に塩化水素の酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ，４．０７μＬ，１．０１当量）を添加し、２５℃で０．５時間反応させた。反応完了後、減圧で濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：９％～３９％、１０分間）によって分離して化合物４のギ酸塩を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６４９、実測値６４９。^１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８．３８ （ｂｒｓ ，１Ｈ），７．９５ ｓ ，２Ｈ），７．９２ （ｄ，Ｊ＝７．３４ Ｈｚ ，２Ｈ），７．３５ （ｔ，Ｊ＝７．８９ Ｈｚ ，２Ｈ），７．０６ （ｄ，Ｊ＝６．７２ Ｈｚ ，２Ｈ），４．６０ （ｂｒｓ ，４Ｈ），４．０４ （ｓ ，４Ｈ），３．８７ （ｔ，Ｊ＝５．７５ Ｈｚ ，４Ｈ），３．１８ － ３．１０ （ｍ ，４Ｈ），３．０４ － ２．９８ （ｍ ，４Ｈ），２．９４ （ｔ，Ｊ＝５．６９ Ｈｚ ，４Ｈ），２．４２ （ｓ ，６Ｈ），２．１１ （ｓ ，６Ｈ）。

実施例５

合成経路：

工程１
化合物１－５（１．５ｇ，４．６８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させ、反応液に塩化水素の酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ，１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を２５℃で１０分間撹拌した。反応完了後、反応液を減圧で濃縮し、粗製品の化合物５－１を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２２１、実測値２２１。
工程２
化合物５－１（１．１４ｇ，４．４４ｍｍｏｌ，塩酸塩）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、反応液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５７４ｍｇ，４．４４ｍｍｏｌ，７７３μＬ）及び化合物１－９（１．１６ｇ，６．６６ｍｍｏｌ，１．３ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５５８ｍｇ，８．８８ｍｍｏｌ）を入れて続いて２５℃で１２時間撹拌した。反応完了後、
反応液を減圧で濃縮し、濃縮残留物に水（２０ｍＬ）を添加した後、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１から３：１）によって分離・精製して粗製品の化合物５－２を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３７９、実測値３７９。
工程３
化合物５－２（２００ｍｇ，４８２ｍｍｏｌ）及び化合物Ａ－１（１２９ｍｇ，６２６ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解させ、２５℃で反応液にリチウムヘキサメチルジシラジド（１ｍｏｌ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液，１．５ｍＬ）を滴下した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、反応完了後、２５℃で飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を入れて反応をクエンチングし、水（１０ｍＬ）で希釈した後、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮した。シリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって分離・精製して化合物５－３を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５３８及び５４０、実測値５３８及び５４０。
工程４
化合物Ｆ（１０６ｍｇ，１６４ｍｍｏｌ）及び化合物５－３（１１０ｍｇ，１９７ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）に溶解させ、反応液に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１２．０ｍｇ，１６．４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（５２．２ｍｇ，４９２ｍｍｏｌ）を添加し、気体を置換した後、反応混合物を窒素ガスの保護下で９０℃で１２時間撹拌した。反応完了後、ろ過して濃縮し、濃縮残留物に水（１０ｍＬ）を添加した後、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮した。シリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって分離・精製して化合物５－４を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ９７７及び９７９、実測値９７７及び９７９。
工程５
化合物５－４（２５ｍｇ，１９．１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解させ、反応液に塩化水素の酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ，２ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で１０分間撹拌し、反応完了後、反応液を減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：移動相Ａ：濃度が１０ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウム水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：３９％～６９％、１０分間）によって分離して化合物５を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６４９及び６５１、実測値６４９及び６５１。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．８３ （ｓ，１Ｈ），８．５７－８．６４ （ｍ，２Ｈ），８．３７ （ｄ，１Ｈ），８．２１ （ｍ，１Ｈ），８．１１ （ｓ，１Ｈ），７．５０ （ｍ，２Ｈ），７．１４－７．２０ （ｍ，２Ｈ），４．４９－４．８１ （ｍ，２Ｈ），４．４３ （ｓ，２Ｈ），３．９３－４．０１ （ｍ，２Ｈ），３．８１－３．８９ （ｍ，２Ｈ），３．４６ （ ｄ，２Ｈ），３．１７－３．２７ （ｍ，６Ｈ），２．４７ （ｓ，３Ｈ）。

実施例６

合成経路：

工程１
化合物５－２（２０５ｍｇ，４９４ｍｍｏｌ）及び化合物Ａ－４（１１９ｍｇ，６４２ｍｍｏｌ，７９．１μＬ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解させ、２５℃で反応液にリチウムヘキサメチルジシラジド（１ｍｏｌ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液，１．５ｍＬ）を滴下し、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応完了後、２５℃で飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を入れて反応をクエンチングし、水（１０ｍＬ）で希釈した後、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮した。シリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって分離・精製して化合物６－２を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５１８及び５２０、実測値５１８及び５２０。
工程２
化合物Ｆ（１０８ｍｇ，１６７ｍｍｏｌ）及び化合物６－２（１０４ｍｇ，２０１ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）に溶解させ、反応液に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１２．２ｍｇ，１６．７ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（５３．２ｍｇ，５０１ｍｍｏｌ）を添加し、気体を置換した後、反応混合物を窒素ガスの保護下で９０℃で１２時間撹拌した。反応完了後、ろ過して濃縮し、濃縮残留物に水（１０ｍＬ）を添加した後、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮した。
シリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって分離・精製して化合物６－３を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ９５７及び９５９、実測値９５７及び９５９。
工程３
化合物６－３（６６ｍｇ，４８．９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解させ、反応液に塩化水素の酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ，２ｍＬ）を添加し、反応混合物を２５℃で１０分間撹拌し、反応完了後、反応液を減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：移動相Ａ：濃度が１０ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウム水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：３３％～６３％、１０分間）によって分離して化合物６を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６２９及び６３１、実測値６２９及び６３１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）） δ ８．８２ （ｓ，１Ｈ），８．５８
（ｄ，１Ｈ），８．３６ （ｄ，１Ｈ），８．１９ （ｄ，１Ｈ），７．９７ （ｓ，１Ｈ），７．９２ （ｄ，１Ｈ），７．４８ （ｍ，１Ｈ），７．３６ （ｍ，１Ｈ），７．１５ （ｄ，１Ｈ），７．０８ （ｄ，１Ｈ），４．５８ （ ｓ，２Ｈ），４．３９ （ｓ，２Ｈ），３．８６ （ｍ，４Ｈ），３．１４－３．２３ （ｍ，４Ｈ），３．０４ （ ｓ，４Ｈ），２．４２ （ｓ，３Ｈ），２．１２ （ｓ，３Ｈ）。

実施例７

合成経路：

工程１
化合物Ｄ（１０ｇ，２３．５５ｍｍｏｌ，１当量）及び化合物Ａ－４（３．９４ｇ，２１．２０ｍｍｏｌ，２．６１ｍＬ，０．９当量）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解させた後、ゆっくりビス（トリメチルシリル）アミノリチウムの１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ，４７．１０ｍＬ，２当量）を入れた。反応液を窒素ガスの保護下で２５℃で２時間撹拌した。反応完了後、５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、そして１５０ｍＬの酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、得られた有機相を合併した後、８０ｍＬの飽和食塩水（４０ｍＬ×２）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１から１０：１）によって分離して化合物７－１を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５７９、実測値５７９。
工程２
化合物７－１（２００ｍｇ，３４５．６５ｍｍｏｌ，１当量）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（２５．２９ｍｇ，３４．５７ｍｍｏｌ，０．１当量）、酢酸カリウム（１０１．７７ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ，３当量）をジオキサン（６ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３回置換した後、９０℃で５時間反応させた。反応完了後、ろ過し、ろ液を濃縮して粗製品７－２を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６２６、実測値６２６。
工程３
化合物５－２（１２０ｍｇ，３１６．９７ｍｍｏｌ，１当量）及び化合物７－３（９３．６８ｍｇ，４７５．４６ｍｍｏｌ，１．５当量）をトルエン（５ｍＬ）に溶解させ、室温でゆっくりリチウムヘキサメチルジシラジド（１ｍｏｌ／Ｌ，６３３．９５μＬ，２当量）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応完了後、酢酸エチル（２０ｍＬ）を入れて希釈し、水（２０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１から５：１）によって分離して化合物７－４を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５２９及び５３１、実測値５２９及び５３１。
工程４
化合物７－２（１８９．０５ｍｇ，３０２．１５ｍｍｏｌ，１当量）、化合物７－４（１６０ｍｇ，３０２．１５ｍｍｏｌ，１当量）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（２２．１１ｍｇ，３０．２１ｍｍｏｌ，０．１当量）、炭酸ナトリウム（８３．５２ｍｇ，７８７．９８ｍｍｏｌ，２．６１当量）をジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３回置換した後、９０℃で１２時間反応させた。反応完了後、水（２０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。濃縮物をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって分離して化合物７－５を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ９４８、実測値９４８。
工程５
化合物７－５（５０ｍｇ，５２．７２ｍｍｏｌ，１当量）を酢酸エチル（６ｍＬ）に溶解さ、塩化水素の酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ，１．２５ｍＬ，９４．８３当量）を入れ、室温で１時間撹拌した。反応完了後、濃縮した。濃縮物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．０５％のアンモニア水の水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：３４％～５４％、１０分間）によって分離して化合物７を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６２０、実測値６２０。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １０．９６ （ｓ，１Ｈ），１０．１８ （ｓ，１Ｈ），８．７２ （ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．６０ （ｄ，Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．３９ （ｄ，Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．３０ （ｄ，Ｊ ＝
７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．９６ （ｓ，１Ｈ），７．９１ （ｄｄ，Ｊ ＝ １．９，８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６９ （ｔ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７ － ７．３５ （ｍ，１Ｈ），７．１１ （ｄｄ，Ｊ ＝ ７．５，１４．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．９６ （ｓ，２Ｈ），３．８６ （ｓ，２Ｈ），３．７９ － ３．６７ （ｍ，４Ｈ），２．９５ － ２．８３ （ｍ，６Ｈ），２．７８ （ｔ，Ｊ ＝ ５．３
Ｈｚ，２Ｈ），２．３６ （ｓ，３Ｈ），２．２８ （ｓ，３Ｈ）
実施例８

合成経路：

工程１
化合物８－１（４ｇ，３７．７４ｍｍｏｌ，１当量）およｐ－トルエンスルホニルクロリドび（７．９５ｇ，４１．６９ｍｍｏｌ，１．２当量）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、ゆっくりトリエチルアミン（７．０３ｇ，６９．４９ｍｍｏｌ，９．６７ｍＬ，２当量）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（４２４．４６ｍｇ，３．４７ｍｍｏｌ，０．１当量）を滴下し、２５℃で２０時間撹拌し、反応完了後、水（１００ｍＬ）を入れ酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸
エチル＝１００：０から５：１）によって分離して化合物８－２を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２７０、実測値２７０。
工程２
化合物８－２（５．３ｇ，１９．６８ｍｍｏｌ，１当量）及びｐ－ブロモベンジルアミン（７．３２ｇ，３９．３６ｍｍｏｌ，４．９８ｍＬ，２当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（８．１６ｇ，５９．０４ｍｍｏｌ，３当量）を入れ、窒素ガスで３回置換し、６０℃で１２時間反応させた。反応完了後、酢酸エチル（５０ｍＬ）及び飽和炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を入れた後、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮して化合物８－３の粗製品を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８４、実測値２８３。
工程３
化合物８－３（３ｇ，１０．５９ｍｍｏｌ，１当量）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、ゆっくり二炭酸ジ－ｔ－ブチル（４．６２ｇ，２１．１９ｍｍｏｌ，４．８７ｍＬ，２当量）及びトリエチルアミン（３．２２ｇ，３１．７８ｍｍｏｌ，４．４２ｍＬ，３当量）を滴下し、２５℃で１２時間反応させた。反応完了後、水（１００ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０から３：１）によって分離して化合物８－４を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８４、実測値３８４。
工程４
化合物８－４（２５０ｍｇ，６５２．２７μｍｏｌ，１当量）及び化合物Ａ－２（１８２．２０ｍｇ，７１７．４９μｍｏｌ，１当量）をジオキサン（４ｍＬ）に溶解させた後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（４７．７３ｍｇ，６５．２３μｍｏｌ，０．１当量）、酢酸カリウム（１９２．０４ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ，３当量）を入れ、窒素ガスで溶液における空気を３回置換し、反応液を窒素ガスの保護下で８０℃で１２時間撹拌した。反応完了後、ろ過してろ液を回転乾燥して化合物８－６を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４３１、実測値４３１。
工程５
化合物Ｇ（１２０ｍｇ，１９０．７５μｍｏｌ，１当量）及び化合物８－６（９０．３０ｍｇ，２０９．８２μｍｏｌ，１．１当量）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解させた後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１３．９６ｍｇ，１９．０７μｍｏｌ，０．１当量）、炭酸カリウム（７９．０９ｍｇ，５７２．２４μｍｏｌ，３当量）を入れ、窒素ガスで溶液における空気を３回置換し、反応液を窒素ガスの保護下で８０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、１０ｍＬの水で希釈し、そして６０ｍＬの酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を４０ｍＬの飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮した。残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって分離して化合物８－７を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ８５２、実測値８５２。
工程６
化合物８－７（６０ｍｇ，７０．３８μｍｏｌ，１当量）をメタノール（１ｍＬ）に溶解させ、反応液に塩化水素のメタノール溶液（４ｍｏｌ／Ｌ，１ｍＬ，５６．８４当量）を添加し、２５℃で１時間反応させた。反応完了後、減圧で濃縮して得られた残渣を高速
液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：７％～３７％、１０分間）によって分離して化合物８のギ酸塩を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６３８、実測値６３８。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．２－８．７ （ｍ，１Ｈ），７．９－８．０ （ｍ，２Ｈ），７．５６ （ｄ，４Ｈ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ），７．５－７．５ （ｍ，１Ｈ），７．３－７．４ （ｍ，３Ｈ），７．１－７．１ （ｍ，１Ｈ），４．１－４．２ （ｍ，２Ｈ），４．０－４．１ （ｍ，２Ｈ），３．９－４．０ （ｍ，１Ｈ），３．８７ （ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ），３．１６ （ｂｒ ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ），３．０８ （ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ），２．９－３．０ （ｍ，４Ｈ），２．４２ （ｓ，３Ｈ），２．４－２．４ （ｍ，２Ｈ），２．３５ （ｓ，１Ｈ），２．１５ （ｓ，３Ｈ），１．８－２．０ （ｍ，１Ｈ）
実施例９

合成経路：

工程１
化合物５－３（５０．０ｍｇ，９２．８μｍｏｌ，１当量）をジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、そして反応液に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン（０．０１０ｇ，１３．９μｍｏｌ，０．１５当量）、炭酸カリウム（０．０３８ｇ，２７８μｍｏｌ，３当量）、化合物７－２（０．０５８ｇ，９２．８μｍｏｌ，１当量）を入れ、８０℃で窒素ガスの保護下で１２時間撹拌した。反応完了後、ろ過して減圧で濃縮し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって精製して化合物９－１を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ］^＋ ９５７、実測値９５７。
工程２
化合物９－１（１０．０ｍｇ，１０．４μｍｏｌ，１当量）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解させ、反応液に塩化水素の酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ，４．００μＬ，１．０１当量）を添加し、２５℃で１０分間反応させた。反応完了後、減圧で濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＵｎｉＳｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０×２５ｍｍ×３μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：１２％～４２％、１０分間）によって分離して化合物９のギ酸塩を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ］^＋ ６２９、実測値６２９。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．８２ （ｓ，１Ｈ），８．５５ （ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．３０ （ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），８．１７ （ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９９ （ｓ，１Ｈ），７．９２ （ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４６ （ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９ － ７．３１ （ｍ，１Ｈ），７．１４ － ７．０５ （ｍ，２Ｈ），４．３８ （ｓ，２Ｈ），４．１５ （ｓ，２Ｈ），３．９３ － ３．７９ （ｍ，４Ｈ），３．２６ （ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．２２ － ３．１５ （ｍ，２Ｈ），３．０８ － ２．９９ （ｍ，４Ｈ），２．４１ （ｓ，３Ｈ），２．１２ （ｓ，３Ｈ）
実施例１０

合成経路：

工程１
化合物１－５（５００ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ，１当量）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させ、反応液に塩化水素の酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ，１０ｍＬ）を添加し、２５℃で０．５時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧で濃縮して化合物５－１を得た。

工程２
化合物５－１（４００ｍｇ，１．５６μｍｏｌ，１当量）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃で反応液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６０４ｍｇ，４．６７ｍｍｏｌ，８１４μＬ，０．１当量）、クロロギ酸アリル（３７６ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ，３２９μＬ，３当量）を添加し、２５℃で３０分間撹拌した。反応完了後、反応液を減圧で濃縮して得られた残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって精製して化合物１０－１を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３０５、実測値３０５。
工程３
化合物Ｄ（５００ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、０℃で水酸化リチウム・一水和物（５４．３５ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）を入れ、２５℃で１時間撹拌した。反応完了後、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨを８に調整し、濃縮した。化合物１０－２を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４１１、実測値４１１。
工程４
化合物１０－２（５００ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）及び化合物Ａ（２２６．７１ｍｇ，９７４．２４μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（３１４．７８ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４６３．０４ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を入れ、２５℃で１６時間撹拌した。反応完了後、水（５０ｍＬ）を反応液に入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１から１０：１）によって精製して化合物１０－３を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６２５、実測値６２５。
工程５
化合物１０－３（５００ｍｇ，８００μｍｏｌ、１当量）、化合物１０－１（２４３ｍｇ，８００μｍｏｌ，１当量）をトルエン（１０．０ｍＬ）に溶解させ、０℃でゆっくりビス（トリメチルシリル）アミノリチウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，２．４０ｍＬ，３当量）を滴下し、２５℃で３時間撹拌した。反応完了後、室温で飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を入れてクエンチングした後、さらに水（１０ｍＬ）を入れて希釈した後、酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって精製して化合物１０－４を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ］^＋ ８８３、実測値８８３。
工程６
化合物１０－４（２１０ｍｇ，２３８μｍｏｌ，１当量）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、さらにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２７．５ｍｇ，２３．８μｍｏｌ，０．１当量）、ジエチルアミン（１７４ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ，２４５ｍＬ，１０当量）を入れ、窒素ガスの保護下で７０℃で１２時間撹拌した。反応完了後、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって精製して化合物１０－５を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ］^＋ ７９９、実測値７９９。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １０．８５ （ｓ，１Ｈ），１０．１５ （ｓ，１Ｈ），８．６９ （ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．５２ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４０ － ８．２３ （ｍ，２Ｈ），７．９６ （ｓ，１Ｈ），７．８０ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３８ （ｔｄ，Ｊ＝８．０，１６．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．０３ （ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．６４ （ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．１３ （ｓ，２Ｈ），３．８９ － ３．６１ （ｍ，２Ｈ），３．４６ － ３．２６ （ｍ，２Ｈ），３．２３ （ｔ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．７７ （ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．３５ （ｓ，３Ｈ），２．１８ （ｓ，３Ｈ），１．５５ － １．３３ （ｍ，９Ｈ），０．９０ （ｓ，９Ｈ），０．０６ （ｓ，６Ｈ）．
工程７
化合物１０－５（１００ｍｇ，１２５μｍｏｌ，１当量）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、そして反応液に化合物１０－６（３２．１ｍｇ，１８８ｍｍｏｌ，１．２当量）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．５８７ｇ，９．３５ｍｍｏｌ，２当量）を添加し、２５℃で１２時間撹拌した。反応完了後、反応液を減圧で濃縮して化合物１０－７を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ９５５、実測値９５５。
工程８
化合物１０－７（１００ｍｇ，１０５μｍｏｌ，１当量）を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解させ、反応液に塩化水素の酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ，２６．２μＬ，１．０当量）を添加し、２５℃で０．５時間反応させた。反応完了後、減圧で濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：１０％～４０％、１０分間）によって分離して化合物１０のギ酸塩を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ］^＋ ６４０、実測値６４０。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．７６ （ｄ，Ｊ＝１．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．５７ （ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．２６ （ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．１１ （ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．９９ － ７．９０ （ｍ，２Ｈ），７．４６ （ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６ （ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４ － ７．０４ （ｍ，２Ｈ），４．２６ － ４．１４ （ｍ，４Ｈ），４．１３ － ４．０５ （ｍ，２Ｈ），３．７７ （ｔ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．７３ （ｓ，２Ｈ），３．６４ （ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．００ （ｔ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，２Ｈ），２．９６ － ２．８９ （ｍ，２Ｈ），２．８２
実施例１１

合成経路：

工程１
化合物１０－６（３２．１ｍｇ，１８８ｍｍｏｌ，１．２当量）の代わりに化合物１１－１（９．０１ｍｇ，１００．０７ｍｍｏｌ）を使用し、方法は実施例１０と同様である。反応完了後、反応液を減圧で濃縮し、粗製品１１－２を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ８７３、実測値８７３。
工程２
反応は実施例１０の工程８と同様である。反応完了後、反応液を減圧で濃縮し、残留物
を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：１１％～４１％、１０分間）によって分離して化合物１１のギ酸塩を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６５９、実測値６５９。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８．７４ （ｄ，Ｊ＝１．８３ Ｈｚ，１ Ｈ），８．５６ （ｄｄ，Ｊ＝８．２５，１．５３ Ｈｚ，１ Ｈ），８．５０ （ｓ，１ Ｈ），８．４５ － ８．５２ （ｍ，１ Ｈ），８．２５ （ｄ，Ｊ＝８．０７ Ｈｚ，１ Ｈ），８．０９ （ｄｄ，Ｊ＝８．０７，２．２０ Ｈｚ，１ Ｈ），７．８５ － ８．０１ （ｍ，２ Ｈ），７．４５ （ｔ，Ｊ＝７．９５ Ｈｚ，１ Ｈ），７．３５ （ｔ，Ｊ＝７．８９ Ｈｚ，１ Ｈ），７．０３ － ７．１６ （ｍ，２ Ｈ），４．１２ （ｄ，Ｊ＝１５．２８ Ｈｚ，３ Ｈ），３．７０ － ３．８７ （ｍ，６ Ｈ），３．６６ － ３．６９ （ｍ，１ Ｈ），３．１３ （ｔ，Ｊ＝５．８７ Ｈｚ，２ Ｈ），２．８３ － ３．０４ （ｍ，５ Ｈ），２．３７ （ｓ，３ Ｈ），２．１３ （ｓ，３ Ｈ）。

実施例１２

合成経路：

工程１
化合物１０－６（３２．１ｍｇ，１８８ｍｍｏｌ，１．２当量）の代わりに化合物１２－１（３３．０６ｍｇ，１８７．６２ｍｍｏｌ，１．５当量）を使用し、方法は実施例１０と同様である。反応完了後、反応液をろ過して減圧で濃縮し、シリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって分離して化合物１２－２を得た。

工程２
化合物１２－２（５０ｍｇ，５２．１０ｍｍｏｌ，１当量）をジクロロメタン（４ｍＬ
）に溶解させ、反応液にヨードトリメチルシラン（２０．８５ｍｇ，１０４．２０ｍｍｏｌ，１４．１８μＬ，２当量）を添加した。反応混合物を２５℃で０．２５時間撹拌した。反応完了後、ろ過して減圧で濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＵｎｉＳｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０×５０ｍｍ×３μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：１０％～４０％、１０分間）によって分離して化合物１２のギ酸塩を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６５５、実測値６５５。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．７２ － ２．０２ （ｍ，２ Ｈ） ２．１３ （ｓ，３ Ｈ） ２．４０ （ｓ，３ Ｈ） ２．６４ （ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８９ Ｈｚ，２ Ｈ） ２．８０ － ２．９０ （ｍ，２ Ｈ） ２．９０ － ２．９９ （ｍ，２ Ｈ） ３．１５ － ３．２２ （ｍ，２ Ｈ） ３．７５ （ｓ，２ Ｈ） ３．８４ （ｓ，２ Ｈ） ３．９３ － ４．１０ （ｍ，１ Ｈ） ４．３７
（ｓ，２ Ｈ） ７．０３ － ７．１７ （ｍ，２ Ｈ） ７．３７ （ｔ，Ｊ＝７．７０ Ｈｚ，１ Ｈ） ７．４６ （ｔ，Ｊ＝７．９５ Ｈｚ，１ Ｈ） ７．８６ － ８．０８ （ｍ，２ Ｈ） ８．１７ （ｄｄ，Ｊ＝８．０７，２．０８ Ｈｚ，１
Ｈ） ８．３０ （ｓ，１ Ｈ） ８．３２ （ｓ，１ Ｈ） ８．５６ （ｄｄ，Ｊ＝８．１９，１．４７ Ｈｚ，１ Ｈ） ８．８２ （ｄ，Ｊ＝１．４７ Ｈｚ，１ Ｈ） ８．８０ － ８．８５ （ｍ，１ Ｈ）
実施例１３

合成経路：

工程１
化合物１０－６（３２．１ｍｇ，１８８ｍｍｏｌ，１．２当量）の代わりに化合物１３－１（１３．９０ｍｇ，７５．０５ｍｍｏｌ）を使用し、方法は実施例１０と同様である。反応完了後、反応液を減圧で濃縮し、粗製品１３－２を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ９６９、実測値９６９。
工程２
反応は実施例１０の工程８と同様である。反応完了後、反応液を減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：８％～３８％、１０分間）によって分離して化合物１３のギ酸塩を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６５４、実測値６５４。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８．７０ （ｄ，Ｊ＝１．５０ Ｈｚ，１ Ｈ），８．５０ － ８．６０ （ｍ，２ Ｈ），８．２１ （ｄ，Ｊ＝８．１３ Ｈｚ，１
Ｈ），８．０４ （ｄｄ，Ｊ＝８．０７，２．０６ Ｈｚ，１ Ｈ），７．９１ － ７．９８ （ｍ，２ Ｈ），７．４６ （ｔ，Ｊ＝７．９４ Ｈｚ，１ Ｈ），７．３５
（ｔ，Ｊ＝７．８２ Ｈｚ，１ Ｈ），７．０４ － ７．１４ （ｍ，２ Ｈ），３．９９ （ｓ，２ Ｈ），３．７８ － ３．９５ （ｍ，２ Ｈ），３．７１ （ｔ，Ｊ＝５．５７ Ｈｚ，２ Ｈ），３．４７ － ３．５６ （ｍ，１ Ｈ），３．３８ － ３．４６ （ｍ，１ Ｈ），３．２１ － ３．３０ （ｍ，３ Ｈ），２．８６ － ３．０３ （ｍ，４ Ｈ），２．８０ （ｔ，Ｊ＝５．５７ Ｈｚ，２ Ｈ），２．３９ （ｓ，３ Ｈ），２．２４ － ２．３６ （ｍ，１ Ｈ），２．０３ － ２．１６ （ｍ，４ Ｈ）。

実施例１４

合成経路：

工程１
化合物１０－６（３２．１ｍｇ，１８８ｍｍｏｌ，１．２当量）の代わりに化合物１４－１（１４．９５ｍｇ，７５．０５ｍｍｏｌ）を使用し、方法は実施例１０と同様である。反応完了後、反応液を減圧で濃縮し、粗製品１４－２を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ９８３、実測値９８３。
工程２
反応は実施例１０の工程８と同様である。反応完了後、反応液を減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ ７５×３０×３ μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．０５％塩酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：１３％～３３％、６．５分間）によって分離して化合物１４の塩酸塩を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６６８、実測値６６８。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８．８６ （ｄ，Ｊ＝１．３４ Ｈｚ，１ Ｈ），８．５２ （ｄｄ，Ｊ＝８．３１，１．３４ Ｈｚ，１ Ｈ），８．２８ － ８．３５ （ｍ，１ Ｈ），８．２２ （ｄｄ，Ｊ＝８．０７，１．８３ Ｈｚ，１ Ｈ），８．１０ （ｓ，１ Ｈ），７．９２ （ｄ，Ｊ＝７．９５ Ｈｚ，１ Ｈ），７．４７ （ｔ，Ｊ＝７．９５ Ｈｚ，１ Ｈ），７．３７ （ｔ，Ｊ＝７．８９ Ｈｚ，１ Ｈ），７．０４ － ７．１７ （ｍ，２ Ｈ），４．４４ （ｓ，２ Ｈ），３．７９ －
４．００ （ｍ，４ Ｈ），３．５０ － ３．７１ （ｍ，４ Ｈ），３．２６ －
３．２７ （ｍ，１ Ｈ），３．１０ － ３．２７ （ｍ，４ Ｈ），２．３９ －
２．７２ （ｍ，６ Ｈ），２．０６ － ２．３２ （ｍ，５ Ｈ），１．１７ （ｔ，Ｊ＝７．０３ Ｈｚ，２ Ｈ）。

実施例１５

合成経路：

工程１
化合物１０－６（３２．１ｍｇ，１８８ｍｍｏｌ，１．２当量）の代わりに化合物１５－１（５．７１ｍｇ，５０．０３ｍｍｏｌ）を使用し、方法は実施例１０と同様である。反応完了後、反応液を減圧で濃縮し、粗製品１５－２を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ８９８、実測値８９８。
工程２
反応は実施例１０の工程８と同様である。反応完了後、反応液を減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ ７５×３０×３μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．０５％塩酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：１３％～３３％、６．５分間）によって分離して化合物１５の塩酸塩を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６８３、実測値６８３。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８．８８ （ｄ，Ｊ＝１．４７ Ｈｚ，１ Ｈ），８．５３ （ｄ，Ｊ＝８．１９ Ｈｚ，１ Ｈ），８．３０ － ８．３８ （ｍ，１
Ｈ），８．２０ － ８．２８ （ｍ，１ Ｈ），８．１０ （ｓ，１ Ｈ），７．９２ （ｄ，Ｊ＝８．０７ Ｈｚ，１ Ｈ），７．４８ （ｔ，Ｊ＝７．８９ Ｈｚ，１ Ｈ），７．３７ （ｔ，Ｊ＝７．８３ Ｈｚ，１ Ｈ），７．０６ － ７．１９ （ｍ，２ Ｈ），４．５２ － ４．７７ （ｍ，２ Ｈ），４．４６ （ｓ，２ Ｈ），４．４０ － ４．４１ （ｍ，１ Ｈ），３．８０ － ４．１１ （ｍ，４ Ｈ），３．４３ － ３．７１ （ｍ，３ Ｈ），３．２５ （ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８９ Ｈｚ，２ Ｈ），３．１９ － ３．２９ （ｍ，１ Ｈ），２．４７ （ｓ，３ Ｈ），２．１９ － ２．３９ （ｍ，１ Ｈ），２．１８ － ２．２０ （ｍ，１ Ｈ），２．１３ （ｓ，４ Ｈ），２．０８ （ｂｒ ｓ，４ Ｈ），１．６３ － １．７５ （ｍ，２ Ｈ），１．３３ － １．５４ （ｍ，２ Ｈ）。

実施例１６

合成経路：

工程１
化合物１０－６（３２．１ｍｇ，１８８ｍｍｏｌ，１．２当量）の代わりに化合物１６－１（３９．６４ｍｇ，１８７．６２ｍｍｏｌ）を使用し、方法は実施例１０と同様である。反応完了後、反応液を減圧で濃縮し、粗製品１６－２を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ９９５、実測値９９５。
工程２
反応は実施例１０の工程８と同様である。反応完了後、反応液を減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ ７５×３０×３ μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．０５％塩酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：１３％～３３％、６．５分間）によって分離して化合物１６の塩酸塩を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６８０、実測値６８０。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８．８７ （ｄ，Ｊ＝１．１３ Ｈｚ，１ Ｈ），８．５３ （ｄｄ，Ｊ＝８．２５，１．３８ Ｈｚ，１ Ｈ），８．３３ （ｄ，Ｊ＝８．００ Ｈｚ，１ Ｈ），８．２３ （ｄｄ，Ｊ＝８．１３，２．００ Ｈｚ，１ Ｈ），８．１１ （ｓ，１ Ｈ），７．９３ （ｄ，Ｊ＝８．１３ Ｈｚ，１ Ｈ），７．４８ （ｔ，Ｊ＝７．９４ Ｈｚ，１ Ｈ），７．３８ （ｔ，Ｊ＝７．８２ Ｈｚ，１
Ｈ），７．０６ － ７．１９ （ｍ，２ Ｈ），４．４５ （ｓ，３ Ｈ），４．０９ － ４．３０ （ｍ，１ Ｈ），３．７９ － ４．０３ （ｍ，４ Ｈ），３．１９ － ３．３０ （ｍ，５ Ｈ），２．７８ － ２．９９ （ｍ，４ Ｈ），２．４８ （ｓ，３ Ｈ），２．１３ （ｓ，３ Ｈ）。

実施例１７

合成経路：

工程１
化合物１０－６（３２．１ｍｇ，１８８ｍｍｏｌ，１．２当量）の代わりに化合物１７－１（９．５８ｍｇ，９３．８１ｍｍｏｌ，１．５当量）を使用し、方法は実施例１０と同様である。反応完了後、反応液を減圧で濃縮し、シリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって分離・精製して化合物１７－２を得た。

工程２
化合物１７－２（１１０ｍｇ，１２４．２２ｍｍｏｌ，１当量）をメタノール（４ｍＬ）に溶解させ、反応液に塩化水素のメタノール溶液（４ｍｏｌ／Ｌ，１５５．２７μＬ，５当量）を添加し、反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、反応完了後、ろ過して減圧で濃縮し、粗製品の化合物１７－３を得た。

工程３
化合物１７－３（５０ｍｇ，７４．５０ｍｍｏｌ，１当量）をメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、反応液に水酸化リチウム・一水和物（３．１３ｍｇ，７４．５０ｍｍｏｌ，１当量）を添加した。そして２５℃で１２時間反応させた。反応完了後、高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＵｎｉＳｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０×５０ｍｍ×３μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：１２％～４２％、１０分間）によって分離して化合物１７のギ酸塩を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６４３、実測値６４３。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ｐｐｍ ２．１５ （ｓ，３ Ｈ） ２．４６ （ｓ，３
Ｈ） ３．０６ － ３．１０ （ｍ，２ Ｈ） ３．１２ － ３．１６ （ｍ，２
Ｈ） ３．４２ － ３．５２ （ｍ，２ Ｈ） ３．６５ （ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．７７ Ｈｚ，２ Ｈ） ３．７６ － ３．８７ （ｍ，２ Ｈ） ４．２７ （ｓ，２
Ｈ） ４．３８ （ｂｒ ｓ，２ Ｈ） ７．０５ － ７．１９ （ｍ，１ Ｈ） ７．１０ （ｓ，１ Ｈ） ７．３８ （ｔ，Ｊ＝８．０１ Ｈｚ，１ Ｈ） ７．４８
（ｔ，Ｊ＝７．８９ Ｈｚ，１ Ｈ） ７．９７ （ｄ，Ｊ＝８．０７ Ｈｚ，１ Ｈ） ８．０５ （ｓ，１ Ｈ） ８．１５ （ｄｄ，Ｊ＝８．２５，１．８９ Ｈｚ，１
Ｈ） ８．３０ （ｄ，Ｊ＝８．１９ Ｈｚ，１ Ｈ） ８．４６ （ｓ，１ Ｈ） ８．５４ － ８．６２ （ｍ，１ Ｈ） ８．８０ （ｄ，Ｊ＝１．７１ Ｈｚ，１ Ｈ）．
実施例１８

合成経路：

工程１
化合物１－２（１００ｍｇ，４２１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解させ、反応液にフッ化カリウム（２９．３ｍｇ，５０５ｍｍｏｌ）及びエタノールアミン（３０．８ｍｇ，５０５ｍｍｏｌ，３０．５μＬ）を添加した。反応混合物を１３０℃で１２時間撹拌した。反応完了後、反応液を減圧で濃縮し、粗製品の化合物１８－１を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２６２、実測値２６２。
工程２
化合物１８－１（３３０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解させ、反応液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８１６ｍｇ，６．３２ｍｍｏｌ，１．１０ｍＬ）及びｔ－ブチルジメチルクロロシラン（５７１ｍｇ，３．７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物に水（３０ｍＬ）を添加してジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮した。シリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル：エタノール＝１：１：３）によって分離・精製して化合物１８－２を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３７６、実測値３７６。
工程３
化合物１８－２（１７０ｍｇ，４４５ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃で反応液に水素化ホウ素ナトリウム（５８．９ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応
混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷水に注いだ後、炭酸ナトリウムでｐＨが７になるように調整し、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮し、化合物１８－３を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３８０、実測値３８０。
工程４
化合物１８－３（１６８ｍｇ，３４０．３９ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、反応液に化合物１－９（１０１ｍｇ，５７９ｍｍｏｌ，１１０μＬ）を添加し、反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した後、反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５３．５ｍｇ，８５１ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応液を減圧で濃縮し、粗製品の化合物１８－４を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４２４、実測値４２４。
工程５
化合物１８－４（２５０ｍｇ，５９０．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解させ、反応液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３８１ｍｇ，２．９５ｍｍｏｌ，５１４μＬ）及びｔ－ブチルジメチルクロロシラン（２６７ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、反応完了後、反応混合物に水（３０ｍＬ）を添加してジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮した。シリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル：エタノール＝１：２：６）によって分離・精製して化合物１８－５を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５３８、実測値５３８。
工程６
化合物１８－５（８３ｍｇ，１４２ｍｍｏｌ）及び化合物１０－３（１３４ｍｇ，１７１ｍｍｏｌ）をトルエン（６ｍＬ）に溶解させ、２５℃で反応液にリチウムヘキサメチルジシラジド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液，８５４μＬ）を滴下した。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応完了後、２５℃で飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を入れて反応をクエンチングし、水（１０ｍＬ）で希釈した後、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮した。シリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝３：２）によって分離・精製して化合物１８－６を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ １１１６及び１１１７、実測値１１１６及び１１１７。
工程７
化合物１８－６（１１．０ｍｇ，８．７８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解させ、反応液に塩化水素の酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ，１ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、反応完了後、反応液を減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．０５％塩酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：１３％～３３％、６．５分間）によって分離して化合物１８の塩酸塩を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６７４及び６７６、実測値６７４及び６７６。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ ） δ＝ ８．８７ （ｓ，１Ｈ），８．２９－８．３５ （ｍ，１Ｈ），８．２３ （ｄ，１Ｈ），７．９１ （ｄ，１Ｈ），７．７７－７．８６ （ｍ，２Ｈ），７．５１ （ｍ，１Ｈ），７．３６ （ｍ，１Ｈ），７
．３０ （ｄ，１Ｈ），７．１０ （ｄ，１Ｈ），４．７７ （ｓ，４Ｈ），４．４５ （ｓ，２Ｈ），４．０３ （ｓ，２Ｈ），３．８７ （ｍ，４Ｈ），３．７６ （ｄ，２Ｈ），３．５７ （ｓ，２Ｈ），３．２１－３．２８ （ｍ，２Ｈ），３．０４ （ｓ，２Ｈ），２．１３ （ｓ，３Ｈ）。

実施例１９

合成経路：

工程１
化合物１９－１（５．００ｇ，２６．８ｍｍｏｌ，１当量）を酢酸（２０．０ｍＬ）に溶解させ、そして０℃で反応液に硝酸（６．０７ｇ，９６．３ｍｍｏｌ，４．３４ｍＬ，３．６０当量）を滴下し、２５℃で２時間撹拌した。反応完了後、２５℃で反応液にゆっくり水（１００ｍＬ）を入れ、３０分間撹拌し、ろ過し、得らればケーキが化合物１９－２であった。

工程２
化合物１９－２（６．００ｇ，２５．９ｍｍｏｌ，１当量）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスにおいて反応液に湿潤パラジウム炭素（６０．０ｍｇ，純度１０
％）を入れた後、水素ガスで３回置換し、そして水素ガス（５０ｐｓｉ）において２５℃で１２時間撹拌した。反応完了後、反応液をろ過して減圧で濃縮し、化合物１９－３を得た。

工程３
化合物１９－３（４．５０ｇ，２２．３ｍｍｏｌ，１当量）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、そして反応液に化合物１９－４（４．００ｇ，２０．１ｍｍｏｌ，０．９当量）を入れ、反応液を２５℃で１時間撹拌した後、反応液を減圧で濃縮した後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を入れ、そして反応液にジクロロジシアノベンゾキノン（４．５６ｇ，２０．１ｍｍｏｌ，０．９当量）を入れ、反応液を２５℃で０．５時間撹拌した。反応完了後、水（１５０ｍＬ）を入れて希釈した後、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（２００ｍＬ×１）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１から５０：１）によって精製して化合物１９－５を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３８１、実測値３８１。
工程４
化合物１９－５（１００ｍｇ，２６３ｍｍｏｌ，１当量）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、そして０℃で反応液に水素化アルミニウムリチウム（１２．０ｍｇ，３１５μｍｏｌ，１．２当量）を入れ、２５℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応液に硫酸ナトリウム・十水和物（２ｇ）を入れ、、３０分間撹拌し、ろ過して減圧で濃縮し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって精製して化合物１９－６を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３５３、実測値３５３。
工程５
化合物１９－６（５０．０ｍｇ，１４２μｍｏｌ，１当量）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、そして反応液に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン（２０．８ｍｇ，２８．４μｍｏｌ，０．２当量）、酢酸カリウム（４１．８ｍｇ，４２５μｍｏｌ，３当量）、化合物Ａ－２（５４．０ｍｇ，２１３μｍｏｌ，１．５当量）を入れ、９０℃で窒素ガスの保護下で１２時間撹拌した。反応完了後、ろ過して減圧で濃縮して化合物１９－７を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ］^＋ ４００、実測値４００。
工程６
化合物１９－７（５０．０ｍｇ，１２５μｍｏｌ，１当量）をジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、そして反応液に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン（１８．３ｍｇ，２５．０μｍｏｌ，０．２当量）、炭酸カリウム（５１．９ｍｇ，３７５μｍｏｌ，３当量）、化合物Ｇ（６７．４ｇ，１２５μｍｏｌ，１当量）を入れ、８０℃で窒素ガスの保護下で１２時間撹拌した。反応完了後、ろ過して減圧で濃縮し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって精製して化合物１９－８を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ］^＋ ７３１、実測値７３１。
工程７
化合物１９－８（２０．０ｍｇ、２７．３μｍｏｌ、１当量）を１，２－ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、そして反応液に二酸化マンガン（２３．８ｍｇ、２７３μｍｏｌ、１０当量）を添加し、７０℃で２時間撹拌した。反応完了後、ろ過して減圧で濃縮して化合物１９－９を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ］^＋ ７２９、実測値７２９。
工程８
化合物１９－９（２０．０ｍｇ，２７．４μｍｏｌ，１当量）をメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、そして反応液にエタノールアミン（２．１８ｍｇ，３５．６μｍｏｌ，２．１５μＬ，１．３当量）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．４４ｍｇ，５４．８μｍｏｌ，２当量）、酢酸（１６５μｇ，２．７４μｍｏｌ，０．１当量）を添加し、２５℃で３０分間撹拌した。反応完了後、反応液をろ過して減圧で濃縮し、化合物１９－１０を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ／２＋Ｈ］^＋ ３８８、実測値３８８。
工程９
化合物１９－１０（２０．０ｍｇ，２５．８μｍｏｌ，１当量）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解させ、反応液に塩化水素の酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ，１ｍＬ）を添加し、２５℃で０．５時間反応させた。反応完了後、減圧で濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＵｎｉＳｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０×５０ｍｍ×３μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：２０％～５０％、１０分間）によって分離して化合物１９のギ酸塩を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋２Ｈ］^＋ ６６２、実測値６６２。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝ ８．６１ （ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．４６ （ｍ，２Ｈ），８．２５ （ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．９７ （ｓ，１Ｈ），７．９０ （ｓ，１Ｈ），７．６６ （ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８ － ７．４８ （ｍ，２Ｈ），７．４５ （ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５ （ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．３７ （ｓ，２Ｈ），３．９４ （ｓ，２Ｈ），３．８３ （ｑ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，４Ｈ），３．１９ － ３．１４ （ｍ，２Ｈ），３．０９ － ３．００ （ｍ，２Ｈ），２．９７ （ｍ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．８５ （ｔ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．５５ （ｓ，３Ｈ），２．４１ （ｓ，３Ｈ）．
実施例２０

合成経路：

工程１
化合物１０－６（３２．１ｍｇ，１８８ｍｍｏｌ，１．２当量）の代わりに化合物２０－１（３１．９ｍｇ，１８８ｍｍｏｌ，１．５当量）を使用し、方法は実施例１０と同様である。反応完了後、反応液を減圧で濃縮して化合物２０－２を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ９５４、実測値９５４。
工程２
反応は実施例１０の工程８と同様である。反応完了後、反応液を減圧で濃縮して化合物２０－３を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ］^＋ ７３９、実測値７３９。
工程３
化合物２０－３（６０．０ｍｇ，７７．３μｍｏｌ，１当量、塩酸塩）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、反応液に水酸化リチウム・一水和物（３．２５ｍｇ，７７．３ｍｍｏｌ，１当量）を添加し、２５℃で１時間撹拌した。反応完了後、減圧で濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＵｎｉＳｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０×５０ｍｍ×３ μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：１２％～４２％、１０分間）によって分離して化合物２０のギ酸塩を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ］^＋ ７２５、実測値７２５。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．８２ （ｓ，１Ｈ），８．５４ （ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．４６ － ８．２４ （ｍ，３Ｈ），８．１８ （ｍ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９９ （ｍ，１Ｈ），７．９４ （ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４６ （ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３５ （ｍ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４ － ７．０５ （ｍ，２Ｈ），４．３８ （ｓ，２Ｈ），４．３５ － ４．２１ （ｍ，２Ｈ），３．８４ （ｔ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．３７ （ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．１８ （ｍ，Ｊ＝４．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．１４ － ２．９４ （ｍ，３Ｈ），２．４２ （ｓ，３Ｈ），２．３２ （ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．１２ （ｓ，３Ｈ），２．０９ － １．９４ （ｍ，２Ｈ），１．８９ － １．７７ （ｍ，３Ｈ），１．７５ － １．５９ （ｍ，１Ｈ），１．３７ － １．２７ （ｍ，１Ｈ），１．２６ （ｓ，２Ｈ），１．１８ （ｓ，１Ｈ）．
実施例２１

合成経路：

工程１
中間体Ｈ（２００ｍｇ，６３０．９０μｍｏｌ，１当量）及び化合物Ｊ（１９３．２８ｍｇ，６３０．９０μｍｏｌ，１当量）をトルエン（５ｍＬ）に溶解させた後、さらに０℃でビス（トリメチルシリル）アミノリチウムのテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ，１．２６ｍＬ，２当量）を入れ、反応液を１５℃で２時間撹拌した。反応完了後、２０ｍＬの水で希釈し、そして６０ｍＬの酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を４０ｍＬの飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ
過して減圧で濃縮した。残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって分離して化合物２１－１を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９２、実測値５９２。
工程２
化合物２１－１（３３０ｍｇ，５０７．８４μｍｏｌ，１当量）及び化合物Ａ－２（１５４．７５ｍｇ，６０９．４１μｍｏｌ，１．２当量）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させた後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（３７．１６ｍｇ，５０．７８μｍｏｌ，０．１当量）及び酢酸カリウム（１４９．５２ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ，３当量）を入れ、窒素ガスで溶液における空气を３回置換し、反応液を窒素ガスの保護下で８０℃で１２時間撹拌した。反応完了後、反応液をろ過して減圧で濃縮し、粗製品２１－２を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ６３８、実測値６３８。
工程３
化合物２１－２（２００ｍｇ，３１３．２９μｍｏｌ，１当量）及び中間体Ｋ（１２１．６７ｍｇ，３１３．２９μｍｏｌ，１当量）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解させた後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（２２．９２ｍｇ，３１．３３μｍｏｌ，０．１当量）及び炭酸カリウム（１２９．９０ｍｇ，９３９．８７μｍｏｌ，３当量）を入れ、窒素ガスで溶液における空气を３回置換し、反応液を窒素ガスの保護下で８０℃で１２時間撹拌した。反応完了後、２０ｍＬの水で希釈し、そして９０ｍＬの酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を５０ｍＬの飽和食塩水（２５ｍＬ×２）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮した。残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって分離して化合物２１－３を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ８２０、実測値８２０。
工程４
化合物２１－３（２００ｍｇ，２４３．９４μｍｏｌ，１当量）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解させた後、塩化水素の酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ，０．５ｍＬ，８．２０当量）を入れ、反応液を１５℃で２時間反応させた。反応完了後、減圧で濃縮して粗製品２１－４を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０５、実測値６０５。
工程５
化合物２１－４（１４０ｍｇ，２３１．２１μｍｏｌ，１当量）及び化合物１－９（１２０．９１ｍｇ，６９３．６３μｍｏｌ，１３２．１４μＬ，３当量）をメタノール（３ｍＬ）に溶解させた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３６．３２ｍｇ，５７８．０２μｍｏｌ，２．５当量）を入れ、反応液を１５℃で３時間反応させた。反応終了後、反応液をろ過して減圧で濃縮した。残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル：エタノール＝４：３：１）によって分離して化合物２１－５を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ７６３、実測値７６３。
工程６
化合物２１－５（７２ｍｇ，９４．２６μｍｏｌ，１当量）をメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、フッ化カリウム（５４．７７ｍｇ，９４２．６２μｍｏｌ，１０当量）を入れ、反応液を７０℃で１２時間反応させた。反応完了後、減圧で濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＵｎｉＳｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０×５０ｍｍ×３μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％ギ酸水溶液；移動
相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：１２％～３２％、１０分間）によって分離して化合物２１のギ酸塩を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ６５１、実測値６５１。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝８．６１ （ｄｄ，Ｊ ＝ １．４，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．５２ － ８．４２ （ｍ，２Ｈ），７．９７ （ｓ，１Ｈ），７．７２ （ｄｄ，Ｊ ＝ １．６，７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５９ （ｔ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５３ － ７．４１ （ｍ，２Ｈ），７．１７ （ｄｄ，Ｊ ＝ １．４，７．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．６９ （ｂｒ ｄ，Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．５３ （ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．４５ － ４．３３ （ｍ，２Ｈ），４．１２ （ｓ，３Ｈ），３．９８ － ３．８７ （ｍ，４Ｈ），３．８４ （ｔ，Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ，２Ｈ），３．０５ （ｂｒ ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．００ － ２．９４ （ｍ，２Ｈ），２．９１ － ２．８２ （ｍ，２Ｈ），２．４２ （ｓ，３Ｈ）．
実施例２２

合成経路：

工程１
中間体Ｉ（２５０ｍｇ，８４２．９１μｍｏｌ，１当量）及び化合物Ｊ（２５８．２３ｍｇ，８４２．９１μｍｏｌ，１当量）をトルエン（５ｍＬ）に溶解させた後、さらに０℃でビス（トリメチルシリル）アミノリチウムのテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ，１．６９ｍＬ，２当量）を入れ、反応液を１５℃で２時間撹拌した。反応完了後、２０ｍＬの水で希釈し、そして６０ｍＬの酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を４０ｍＬの飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮した。残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって分離して化合物２２－１を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５７２、実測値５７２。
工程２
化合物２２－１（４００ｍｇ，５２５．４８μｍｏｌ，１当量）及び化合物Ａ－２（１６０．１３ｍｇ，６３０．５８μｍｏｌ，１．２当量）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させた後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（３８．４５ｍｇ，５２．５５μｍｏｌ，０．１当量）及び酢酸カリウム（１５４．７
２ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ，３当量）を入れ、窒素ガスで溶液における空气を３回置換し、反応液を窒素ガスの保護下で８０℃で１２時間撹拌した。反応完了後、反応液をろ過して減圧で濃縮し、粗製品２２－２を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６１８、実測値６１８。
工程３
化合物２２－２（３００ｍｇ，４８５．４６μｍｏｌ，１当量）及び中間体Ｋ（１５０．８３ｍｇ，３８８．３７μｍｏｌ，１当量）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解させた後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（３５．５２ｍｇ，４８．５５μｍｏｌ，０．１当量）及び炭酸カリウム（２０１．２９ｍｇ，１．４６μｍｏｌ，３当量）を入れ、窒素ガスで溶液における空气を３回置換し、反応液を窒素ガスの保護下で８０℃で１２時間撹拌した。反応完了後、２０ｍＬの水で希釈し、そして９０ｍＬの酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を５０ｍＬの飽和食塩水（２５ｍＬ×２）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮した。残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって分離して化合物２２－２を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ７９９、実測値７９９。
工程４
化合物２２－３（２４０ｍｇ，３００．２０μｍｏｌ，１当量）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させた後、トリフルオロ酢酸（９．２４ｇ，８１．０４ｍｍｏｌ，６ｍＬ，２６９．９４当量）を入れ、反応液を３５℃で１２時間反応させた。反応完了後、減圧で濃縮して粗製品２２－４を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５８５、実測値５８５。
工程５
化合物２２－４（１５０ｍｇ，２５６．３７μｍｏｌ，１当量）及び化合物２２－５（１８９．８０ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ，１４２．７１μＬ，５当量）をメタノール（５ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、１５℃で０．５時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４８．３３ｍｇ，７６９．１１μｍｏｌ，３当量）を入れ、反応液を１５℃で１２時間反応させた。反応終了後、反応液をろ過して減圧で濃縮した。粗製品を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：１８％～４８％、８．５分間）によって分離して化合物２２のギ酸塩を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ６４３、実測値６４３。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝８．５７ （ｄｄ，Ｊ ＝ １．４，８．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．４０ （ｓ，１Ｈ），８．３４ （ｓ，１Ｈ），８．０３ （ｓ，１Ｈ），７．５６ － ７．３７ （ｍ，３Ｈ），７．３３ － ７．２２ （ｍ，１Ｈ），７．１２
（ｄｄ，Ｊ ＝ １．４，７．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．７４ （ｓ，１Ｈ），４．６５
（ｓ，２Ｈ），４．５３ （ｂｒ ｄｄ，Ｊ ＝ ６．６，１１．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．４２ （ｓ，２Ｈ），４．１４ － ４．００ （ｍ，５Ｈ），３．７３ （ｓ，２Ｈ），３．６０ － ３．４４ （ｍ，２Ｈ），３．２１ － ３．０２ （ｍ，２Ｈ），２．４４ （ｓ，３Ｈ），２．１４ （ｓ，３Ｈ）．
実施例２３

合成経路：

工程１
化合物Ｊ（１ｇ，３．２６ｍｍｏｌ，１当量）及び化合物Ａ－１（６０６．５５ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ，１２６．４４μＬ，０．９当量）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解させ
た後、０℃でビス（トリメチルシリル）アミノリチウムのテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ，６．５３ｍＬ，２当量）を滴下し、反応液を２５℃で２時間撹拌した。反応完了後、２５℃で１０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチングした後、９０ｍＬの酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を６０ｍＬの飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮した。粗製品に２５℃で酢酸エチルを入れて３０分間撹拌した後、ろ過し、得られた固体が粗製品２３－１となった。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８１、実測値４８１。
工程２
化合物２３－１（５００ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ，１当量）及び化合物Ａ－２（３１６．９１ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ，１．２当量）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させた後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（８４．９３ｍｇ，１０４．００μｍｏｌ，０．１当量）及び酢酸カリウム（２５５．１６ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ，２．５当量）を入れ、窒素ガスで溶液における空气を３回置換し、反応液を窒素ガスの保護下で９０℃で３時間撹拌した。反応完了後、反応液をろ過して減圧で濃縮し、得られた残留物が粗製品の化合物２３－２となった。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５２８、実測値５２８。
工程３
化合物２３－２（４１０ｍｇ，７７６．７４μｍｏｌ，１当量）及び中間体Ｍ（１６３．０６ｍｇ，３８８．３７μｍｏｌ，０．５当量）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させた後、［（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（７０．４１ｍｇ，７７．６７μｍｏｌ，０．１当量）及びリン酸カリウム（４９４．６３ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ，３当量）を入れ、窒素ガスで溶液における空气を３回置換し、反応液を窒素ガスの保護下で８０℃で１２時間撹拌した。反応完了後、２０ｍＬの水で希釈した後、９０ｍＬの酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して減圧で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって粗製品７を得た後、高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：４２％～６２％、９分間）によって分離して化合物２３－３を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ７８５、実測値７８５。^１Ｈ ＮＭＲ （ ４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝９．０３ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ），８．５－８．７ （ｍ，１Ｈ），８．２８ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ），７．９－８．１ （ｍ，２Ｈ），７．３－７．６ （ｍ，２Ｈ），７．１７ （ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．５，７．５ Ｈｚ），６．４－６．８ （ｍ，１Ｈ），４．７２ （ｓ，２Ｈ），４．６０ （ｓ，２Ｈ），４．４－４．５ （ｍ，１Ｈ），４．１－４．３ （ｍ，２Ｈ），３．７９ （ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ），３．０－３．２ （ｍ，３Ｈ），２．８－３．０ （ｍ，４Ｈ），２．４４ （ｓ，３Ｈ），２．２７ （ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０ Ｈｚ），２．１７ （ｓ，３Ｈ），１．８－２．０ （ｍ，１Ｈ），１．５１ （ｓ，１０Ｈ），１．２２ （ｓ，５Ｈ）．
工程４
化合物２３－３（２０ｍｇ，２５．２１μｍｏｌ，１当量）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解させた後、塩化水素の酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ，３９６．００μＬ，６２．８２当量）を入れ、反応液を２５℃で２時間反応させた。反応完了後、減圧で濃縮して粗製品２３－４を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６８５、実測値６８５。
工程５
化合物２３－４（１８ｍｇ，２４．９４μｍｏｌ，１当量、塩酸塩）及び化合物２３－５（５．５４ｍｇ，３７．４２μｍｏｌ，４．１７μＬ，５０％水溶液，１．５当量）をメタノール（１ｍＬ）に溶解させた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．１４ｍｇ，４９．８９μｍｏｌ，２当量）を入れ、反応液を１５℃で２時間反応させた。反応完了後、減圧で濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＵｎｉＳｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０×５０ｍｍ×３μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：２０％～４０％、１０分間）によって分離して化合物２３のギ酸塩を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ７４４、実測値７４４。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝９．０１ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ），８．５－８．６ （ｍ，１Ｈ），８．４１ （ｓ，１Ｈ），８．２７ （ｓ，１Ｈ），８．０－８．１ （ｍ，２Ｈ），７．４－７．５ （ｍ，２Ｈ），７．１－７．２ （ｍ，２Ｈ），６．４－６．８ （ｍ，１Ｈ），４．４－４．５ （ｍ，２Ｈ），４．０－４．２ （ｍ，２Ｈ），３．６－３．８ （ｍ，２Ｈ），３．４－３．６ （ｍ，２Ｈ），３．０－３．２ （ｍ，４Ｈ），２．７－２．９ （ｍ，２Ｈ），２．４５ （ｓ，３Ｈ），２．１５
（ｓ，３Ｈ），１．８－１．９ （ｍ，１Ｈ），１．３－１．４ （ｍ，２Ｈ）．
実施例２４

合成経路：

工程１
化合物２３－４（３８ｍｇ，４７．８３μｍｏｌ，１当量，塩酸塩）をメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（２４．７２ｍｇ，１９１．３２μｍｏｌ，４当量）及び化合物１－９（５０．０２ｍｇ，１４３．４９μｍｏｌ，３当量）を入れ、混合物を１５℃で０．５時間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．０１ｍｇ，４７．８３μｍｏｌ，１当量）を入れ、１５℃で３時間撹拌した。反応完了後、減圧で濃縮した。化合物２４－１を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ８４４、実測値８４４。
工程２
化合物２４－１（１５ｍｇ，１７．７８μｍｏｌ，１当量）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、塩化水素のジオキサン溶液（１ｍＬ，４ｍｏｌ／Ｌ）を入れ、１５℃で２時間撹拌した。反応完了後、濃縮し、粗製品を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：１０％～４０％、１０分間）によって分離して化合物２４のギ酸塩を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ７２９、実測値７２９。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝ ９．００ （ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１ Ｈ），８．５７ （ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４ Ｈｚ，１ Ｈ），８．４０ （ｂｒ ｓ，２ Ｈ），８．２５ （ｓ，１ Ｈ），８．０２ （ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１ Ｈ），７．９７ （ｓ，１ Ｈ），７．４７ （ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１ Ｈ），７．４０ （ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１ Ｈ），７．０９ － ７．２１ （ｍ，２ Ｈ），６．３９ － ６．７６ （ｍ，１ Ｈ），４．５０ － ４．６４ （ｍ，２ Ｈ），４．３７ － ４．４９ （ｍ，１ Ｈ），４．０６ － ４．１９ （ｍ，２ Ｈ），３．９６ － ４．０６ （ｍ，２ Ｈ），３．８４ （ｔ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２ Ｈ），３．０９ －
３．１９ （ｍ，２ Ｈ），２．９６ － ３．０３ （ｍ，３ Ｈ），２．９３ （ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２ Ｈ），２．７３ － ２．８５ （ｍ，２ Ｈ），２．４１
（ｓ，３ Ｈ），２．１９ － ２．２８ （ｍ，１ Ｈ），２．１４ （ｓ，３ Ｈ
），１．７８ － １．９２ （ｍ，１ Ｈ）．
実施例２５

合成経路：

工程１
化合物Ｌ（１００ｍｇ，２４８．５１μｍｏｌ，１当量）及び化合物Ｎ（９９．５２ｍｇ，２７３．３６μｍｏｌ，１．１当量）をジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解させた後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１８．１８ｍｇ，２４．８５μｍｏｌ，０．１当量）及び炭酸カリウム（１０３．０４ｍｇ，７４５．５３μｍｏｌ，３当量）を入れ、窒素ガスで溶液における空气を３回置換し、反応液を窒素ガスの保護下で６５℃で４時間撹拌した。反応完了後、２０ｍＬの水で希釈し、そして１２０ｍＬの酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を６０ｍＬの飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮した。残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって分離して化合物２５－１を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５９、実測値５５９。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝ ８．３１ （ｓ，１Ｈ），７．５３ （ｄｄ，Ｊ ＝ １．７，７．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０ （ｔ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６ （ｄｄ，Ｊ ＝ １．７，７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．０３ （ｔ，Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．８１ （ｄｄ，Ｊ ＝ １．５，８．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．５２ （ｄｄ，Ｊ ＝ １．５，７．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．４９ （ｓ，２Ｈ），３．９７ （ｓ，３Ｈ），３．８３ （ｓ，２Ｈ），３．４８ － ３．４３ （ｍ，２Ｈ），１．４７ （ｓ，３Ｈ），１．１１ （ｓ，１Ｈ），０．８０ （ｓ，９Ｈ），０．００
（ｓ，６Ｈ）．
工程２
化合物２５－１（１２０ｍｇ，２１４．４４μｍｏｌ，１当量）及び化合物Ｊ（６８．７０ｍｇ，２１４．４４μｍｏｌ，１当量）をトルエン（２ｍＬ）に溶解させた後、さらに０℃でビス（トリメチルシリル）アミノリチウムのテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ，５７８．９８μＬ，２．７当量）を入れ、反応液を２５℃で１６時間撹拌した。反応完了後、１０ｍＬの塩化アンモニウム水溶液で反応液をクエンチングし、そして３０ｍＬの酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を２０ｍＬの飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮した。残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって分離して化合物２５－２を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ８３３、実測値８３３。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝１０．８０ （ｓ，１Ｈ），８．７３ （ｄｄ，Ｊ ＝ １．４，８．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．５５ （ｓ，１Ｈ），７．９９ （ｓ，１Ｈ），７．６５ （ｄｄ，Ｊ ＝ １．７，７．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．５３ － ７．４７ （ｍ，１Ｈ），７．４３ （ｔ，Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９ （ｄｄ，Ｊ ＝ １．７，７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．１１ （ｄｄ，Ｊ ＝ １．４，７．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．７０ （ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．４３ － ４．２１ （ｍ，２Ｈ），４．０８ （ｓ，３Ｈ），３．７６ （ｂｒ ｔ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．８３ （ｂｒ ｔ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．３８ （ｓ，３Ｈ），１．７４ （ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．６５ （ｂｒ ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．５０
（ｓ，９Ｈ），１．３６ － １．１４ （ｍ，２Ｈ），０．９７ － ０．７７ （ｍ，９Ｈ），０．１９ － ０．０５ （ｍ，６Ｈ）．
工程３
化合物２５－２（１３０ｍｇ，１５５．８９μｍｏｌ，１当量）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させた後、トリフルオロ酢酸（３．０８ｇ，２７．０１ｍｍｏｌ，２．００ｍＬ，１７３．２８当量）を入れ、反応液を２５℃で２時間反応させた。反応完了後、減圧で濃縮して粗製品２５－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ７３３、実測値７３３。

工程４
化合物２５－３（１２０ｍｇ，１４１．５４μｍｏｌ，１当量，トリフルオロ酢酸塩）をメタノール（３ｍＬ）に溶解させた後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４５．７３ｍｇ，３５３．８５μｍｏｌ，６１．６３μＬ，２．５当量）及び化合物１－９（１２３．３６ｍｇ，７０７．６９μｍｏｌ，１３４．８２μＬ，５当量）を入れ、２５℃で０．５時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２６．６８ｍｇ，４２４．６２μｍｏｌ，３当量）を入れ、反応液を２５℃で１５．５時間反応させた。反応終了後、反応液をろ過して減圧で濃縮した。残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって分離して化合物２５－４を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ８９１、実測値８９１。
工程５
化合物２５－４（１１０ｍｇ，１２３．３０μｍｏｌ，１当量）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解させた後、塩化水素の酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ，２ｍＬ，６４．８８当量）を入れ、反応液を２５℃で１時間反応させた。反応完了後、減圧で濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５×１０μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：１０％～４０％、１１分間）によって分離して化合物２５のギ酸塩を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６６３、実測値６６３。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝ ８．５９ （ｄｄ，Ｊ ＝ １．５，８．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．４７ （ｓ，２Ｈ），７．９４ （ｓ，１Ｈ），７．７０ （ｄｄ，Ｊ ＝ １．７，７．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．５６ （ｔ，Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１ － ７．４１ （ｍ，２Ｈ），７．１５ （ｄｄ，Ｊ ＝ １．５，７．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．４７ （ｓ，２Ｈ），４．１０ （ｓ，３Ｈ），４．０７ （ｓ，２Ｈ），３．９５ － ３．８７ （ｍ，４Ｈ），３．８１ （ｔ，Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．００ （ｂｒ ｄ，Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ，２Ｈ），２．９５ （ｂｒ ｄ，Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．８３ （ｔ，Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．３９ （ｓ，３Ｈ），１．５５ （ｓ，３Ｈ）．
実施例２６

合成経路：

工程１
中間体２６－１（１０．０ｇ，５８．０ｍｍｏｌ，１当量）、化合物２６－２（１０．１ｇ，８６．９ｍｍｏｌ，９．６１ｍＬ，１．５当量）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解させ、反応液を２５℃で１５分間撹拌し、そして反応液にゆっくり塩化ホスホリル（２６．７ｇ，１７４ｍｍｏｌ，１６．２ｍＬ，３当量）を添加し、１００℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応液をゆっくり水（３００ｍＬ）に入れて希釈した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ値が７になるように調整し、酢酸エチル（６００ｍＬ）で抽出し、合併した有機相を飽和食塩水（４５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１－２０：１）によって分離・精製して化合物２６－３を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２７２、実測値２７２。^１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ＝９．５４ （ｄ，Ｊ＝０．７４ Ｈｚ，１ Ｈ），８．４５ （ｓ，１ Ｈ），８．１９ － ８．１０ （ｍ，１ Ｈ），４．５８ （ｑ，Ｊ＝７．１０ Ｈｚ，２ Ｈ），１．５１ （ｔ，Ｊ＝７．１６ Ｈｚ，３ Ｈ）．
工程２
中間体２６－３（１．１０ｇ，４．０６ｍｍｏｌ，１当量）、メチルボロン酸（８５０ｍｇ，１４．２ｍｍｏｌ，３．５当量）をジオキサン（２０ｍＬ）、水（０．０５ｍＬ）に溶解させ、そして反応液にリン酸カリウム（２．５８ｇ，１２．２ｍｍｏｌ，３当量）
，［１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン（３３１ｍｇ，４０６μｍｏｌ，０．１当量）を添加し、窒素ガスで溶液における空気を３回置換し、反応液を窒素ガスの保護下で９０℃で１２時間撹拌した。反応完了後、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１－２：１）によって分離・精製して化合物２６－４を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２３１、実測値２３１。
工程３
中間体２６－４（２４０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ，１当量）を酢酸（３ｍＬ）に溶解させ、そして反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１９７ｍｇ，３．１３ｍｍｏｌ，３当量）を入れ、２５℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応液を減圧で濃縮して溶媒を除去し、残渣に水（１０ｍＬ）に入れて希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ値が６～７になるように調整し、ジクロロメタン（４５ｍＬ）で抽出し、合併した有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して化合物２６－５を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２３５、実測値２３５。
工程４
中間体２６－５（２４０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ，１当量）、化合物１－９（５３６ｍｇ，３．０７ｍｍｏｌ，５８５μＬ，３当量）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、２５℃で０．５時間撹拌し、反応液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６５１ｍｇ，３．０７ｍｍｏｌ，３当量）を添加し、２５℃で１．５時間撹拌した。反応完了後、水（１０ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって分離して化合物２６－６を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３９３、実測値３９３。^１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ７．８５ － ７．６４ （ｍ，１ Ｈ），４．４６ （ｑ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，２ Ｈ），３．９０－ ４．０７ （ｍ，１ Ｈ），４．０８
- ３．８９ （ｍ，１ Ｈ），３．８８ － ３．７４ （ｍ，２ Ｈ），３．２０
－ ３．１２ （ｍ，１ Ｈ），２．９２ － ２．６９ （ｍ，３ Ｈ），２．５３
（ｄｄ，Ｊ＝１７．１８，６．４２ Ｈｚ，１ Ｈ），２．２８ （ｓ，３ Ｈ），１．６７ （ｂｒ ｓ，２ Ｈ），１．４３ （ｔ，Ｊ＝７．１６ Ｈｚ，３ Ｈ），１．１８ （ｄ，Ｊ＝６．４８ Ｈｚ，３ Ｈ），０．９０ （ｓ，９ Ｈ），０．０７ （ｓ，６ Ｈ）．
工程５
中間体２６－６（１２０ｍｇ，３０６μｍｏｌ，１当量）、中間体Ｏ（１６７ｍｇ，３０６μｍｏｌ，１当量）をトルエン（３ｍＬ）に溶解させ、そして０℃で反応液にビス（トリメチルシリル）アミノリチウム（１ｍｏｌ／Ｌ，９１７μＬ，３当量）を添加し、２５℃で２時間撹拌した。反応完了後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を反応液に入れ、酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって分離して化合物２６－７を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ８９３、実測値８９３。
工程６
中間体２６－７（１５０ｍｇ，１５７μｍｏｌ，１当量）をジクロロメタン（２ｍＬ）
に溶解させ、そして反応液に塩化水素の酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ，１ｍＬ，２５．５当量）を添加し、２５℃で０．５時間撹拌した。反応完了後、濃縮し、粗製品を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：８％～３８％、１０分間）によって分離して化合物２６のギ酸塩を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６６４、実測値６６４。^１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ ８．６０ （ｄｄ，Ｊ＝８．３０，１．４８ Ｈｚ，１
Ｈ），８．５０ （ｓ，１ Ｈ），８．４４ （ｓ，１ Ｈ），８．００ （ｓ，１ Ｈ），７．７３ （ｄｄ，Ｊ＝７．７６，１．６６ Ｈｚ，１ Ｈ），７．５９ （ｔ，Ｊ＝７．６４ Ｈｚ，１ Ｈ），７．５４ － ７．４４ （ｍ，２ Ｈ），７．２０ － ７．１３ （ｍ，１ Ｈ），４．７１ （ｑ，Ｊ＝６．１４ Ｈｚ，１ Ｈ），４．６０ （ｓ，２ Ｈ），４．５１ － ４．３７ （ｍ，２ Ｈ），４．３２ － ４．１６ （ｍ，２ Ｈ），４．１３ （ｓ，３ Ｈ），４．００ （ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１１．３８，５．６２ Ｈｚ，２ Ｈ），３．８４ （ｔ，Ｊ＝５．７６ Ｈｚ，２ Ｈ），３．５４ － ３．４３ （ｍ，１ Ｈ），３．３３ （ｄｔ，Ｊ＝３．２８，１．６０
Ｈｚ，６ Ｈ），３．１１ （ｄｄ，Ｊ＝１７．７４，５．００ Ｈｚ，１ Ｈ），３．０４－ ２．９０ （ｍ，２ Ｈ），２．７８ （ｄｄ，Ｊ＝１７．７４，６．８６ Ｈｚ，１ Ｈ），２．４３ （ｓ，３ Ｈ），１．３１ （ｄ，Ｊ＝６．６０ Ｈｚ，３
Ｈ）．
実施例２７

合成経路：

工程１
化合物２１－３（０．５００ｇ，６１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．６５ｍＬ）を反応液に入れ、反応液を１５℃で撹拌して０．５時間反応させた。反応液をゆっくり飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ× ３）で抽出し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮して粗製品の化合物２７－１を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ７１９及び７２１、７１９及び７２１。
工程２
化合物２７－１（トリフルオロ酢酸塩，１００ｍｇ，１１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（３１．０ｍｇ，２４０ｍｍｏｌ，４１．８μＬ）を入れ、０．５時間撹拌した後、ヒドロキシアセトン（１７．８ｍｇ，２４０μｍｏｌ，１６．５μＬ）を入れ、１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７６．３ｍｇ，３６０μｍｏｌ）を反応系に滴下し、反応系を１５℃で撹拌して０．５時間反応させた。反応液をゆっくり水（２０ｍＬ）に注ぎ、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮した。粗製品を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウム水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：３３％～５３％、６分間）によって分離して化合物２７を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６６３及び６６５、６６３及び６６５。^１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝１０．６９ （ｓ，１Ｈ），８．４８ （ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３８ （ｓ，１Ｈ），７．８４ （ｓ，１Ｈ），７．７１－７．６９ （ｍ，１Ｈ），７．５６－７．５４ （ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４４ （ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１７ （ｍ，１Ｈ），５．２４ （ｄ
，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．３４ （ｍ，１Ｈ），４．１５－４．１０
（ｍ，１Ｈ），３．９２ （ｓ，３Ｈ），３．７９ （ｓ，１Ｈ），３．６８ （ｓ，２Ｈ），３．５４－３．５０ （ｍ，３Ｈ），３．３８－３．３４ （ｍ，１Ｈ），３．２５ （ｓ，１Ｈ），２．９１－２．８８ （ｍ，２Ｈ），２．８１－２．７４ （ｍ，４Ｈ） ２．６４－２．６１ （ｍ，１Ｈ），２．３０－２．２８ （ｍ，３Ｈ）．
実施例２８

合成経路：

工程１
化合物２７－１（５０ｍｇ，６９．４７ｍｍｏｌ，１当量）及び過塩素酸リチウム（１４．７８ｍｇ，１３８．９３ｍｍｏｌ，２当量）をエタノール（４ｍＬ）に溶解させて化合物２８－１（１０．０２ｍｇ，１３８．９３ｍｍｏｌ，２当量）を入れ、反応系を８０℃で６時間撹拌した。反応完了後、反応液をそのまま濃縮し、粗製品２８－２を得たが、さらに精製しなかった。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ７９１、実測値７９１。
工程２
化合物２８－２（５０ｍｇ，６３．１４μｍｏｌ，１当量）を塩化水素の酢酸エチル溶液（１ｍｏｌ／Ｌ，１ｍＬ，１５．８４当量）に溶解させ、１５℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応液をそのまま濃縮した。粗製品を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウム水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：５０％～８０％、１０分間）によって分離して化合物２８を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６７７、実測値６７７。^１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１０．７２ （ｓ，１Ｈ），８．５４ （ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．４２ （ｓ，１Ｈ），７．８９ （ｓ，１Ｈ），７．７３ （ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５８ （ｍ，１Ｈ），７．５３－７．５０
（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．２１ （ｍ，１Ｈ），５．２９－５．２７ （ｍ，１Ｈ），４．２１－４．１７ （ｍ，２Ｈ），３．８３ （ｓ，３Ｈ），３．７１ （ｓ，２Ｈ），３．５８－３．５６ （ｍ，２Ｈ），３．３５－３．３２ （ｍ，２Ｈ），２．９５－２．９１ （ｍ，３Ｈ），２．８１－２．８０ （ｍ，２Ｈ），２．４３ （ｓ，３Ｈ），２．３５ （ｓ，３Ｈ），１．１２ （ｓ，６Ｈ）．
実施例２９

合成経路：

工程１
化合物２７－１（２００ｍｇ，２７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、化合物２９－１（７１．２ｍｇ，５５６ｍｍｏｌ）及び酢酸（１６．６９ｍｇ，２７８ｍｍｏｌ，１５．９μＬ）を入れ、１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７７ｍｇ，８３４ｍｍｏｌ）を反応系に滴下し、反応系を１５℃で３時間反応させた。反応液をゆっくり半飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮して粗製品の化合物２９－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ８３１及び８３３、８３１及び８３３。

工程２
化合物２９－２（１５０ｍｇ，１８０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、０℃で水素化アルミニウムリチウム（６．８４ｍｇ，１８０ｍｍｏｌ）を入れ、反応系を１５℃で撹拌して１時間反応させた。反応液をゆっくり飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液（１００μＬ）に入れ、無水硫酸ナトリウムを入れて乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮して粗製品の化合物２９－３を得た。

工程３
得られた化合物２９－３（１５０ｍｇ，１８６ｍｍｏｌ）を塩化水素の酢酸エチル溶液（１ｍｏｌ／Ｌ，５ｍＬ）に溶解させ、反応系を１５℃で０．１時間撹拌した。反応液を
そのまま減圧で濃縮して高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相：移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウム水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：４５％～６５％、８分間）によって分離して化合物２９を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６８９及び６９１、６８９及び６９１。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝１０．７４ （ｓ，１Ｈ），８．５１
（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．４１ （ｓ，１Ｈ），７．８９ （ｓ，１Ｈ），７．７６－７．７１ （ｍ，１Ｈ），７．６２－７．５８ （ｍ，１Ｈ），７．５６－７．４８ （ｍ，２Ｈ），７．２４－７．２０ （ｍ，１Ｈ），５．２８ （ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．４３ （ｓ，１Ｈ），４．１９－４．１４ （ｍ，１Ｈ），３．９９－３．８５ （ｍ，４Ｈ），，３．７２－３．６４ （ｍ，４Ｈ），３．５８－３．４９ （ｍ，２Ｈ），２．９５－２．９１ （ｍ，２Ｈ），２．８１ （ｓ，４Ｈ），２．７２－２．６３ （ｍ，１Ｈ），２．３５ （ｓ，３Ｈ），２．３３－２．２８ （ｍ，１Ｈ）．
実施例３０

合成経路：

工程１
化合物２７－１（３５０ｍｇ，４１９．７７μｍｏｌ，トリフルオロ酢酸塩）及び化合物３０－１（７５．６２ｍｇ，８３９．５３μｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させた後、さらにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６５．９５ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を入れ、２０℃で撹拌して１時間反応させた。反応完了後、反応液をろ過してそのまま減圧で濃縮した。化合物３０－２を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ７９６、実測値７９６。
工程２
中間体３０－２（３８０ｍｇ，４７８．６８μｍｏｌ，１当量）を酢酸エチル（１．５ｍＬ）に溶解させた後、さらに塩化水素の酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ，５９８．３５μＬ）を入れ、２５℃で撹拌して０．５時間反応させた。反応完了後、反応液をろ過して減圧で濃縮した。粗製品を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相Ａ：質量分率が０．０５％のアンモニア水＋１０ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウム水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：３１％～６１％、８分間）によって分離して化合物３０を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６７９、実測値６７９。^１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝８．６３ － ８．５６ （ｍ，１Ｈ），８．４１ （ｓ，１Ｈ），７．８９ （ｓ，１Ｈ），７．６８ （ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５４ （ｔ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９ － ７．３８ （ｍ，２Ｈ），７．１３ （ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．４６ （ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．０６ （ｓ，３Ｈ），４．０３ （ｓ，２Ｈ），３．９６ － ３．９１ （ｍ，３Ｈ），３．８８ － ３．７９ （ｍ，２Ｈ），３．６０ － ３．４９ （ｍ，２Ｈ），３．３６ － ３．３２ （ｍ，２Ｈ），２．９８ － ２．８５ （ｍ，４Ｈ），２．７５ － ２．５９ （ｍ，２Ｈ），２．３６ （ｓ，３Ｈ）．
実施例３１

合成経路：

工程１
化合物Ｋ－３（１．５ｇ，６．９１ｍｍｏｌ，１当量）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解させた後、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（７８４．４７ｍｇ，２０．７４ｍｍｏｌ，３当量）を入れ、２５℃で２時間撹拌した。反応完了後、２０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチングし、減圧で濃縮してメタノールの大半を除去した後、水（２０ｍＬ）を入れて希釈した後、酢酸エチル（９０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１から１０：１）によって分離して化合物３１－１を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ ８．３４ （ｓ，１Ｈ），５．２４ （ｔ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．５２ （ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．９４ （ｓ，３Ｈ）
工程２
化合物３１－１（１．４ｇ，６．３９ｍｍｏｌ，１当量）及び化合物Ｎ（２．３３ｇ，６．３９ｍｍｏｌ，１当量）をジオキサン（１５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解させた後、［［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（４６７．６８ｍｇ，６３９．１７μｍｏｌ，０．１当量）及び炭酸カリウム（２．６５ｇ，
１９．１７ｍｍｏｌ，３当量）を入れ、窒素ガスで溶液における空気を３回置換し、反応液を窒素ガスの保護下で６５℃で４時間撹拌した。反応完了後、水（４０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１から３：１）によって分離して化合物３１－２を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７６、実測値３７６。
工程３
化合物３１－２（１ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１当量）及び化合物１－５（１．１１ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１．１当量）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解させた後、さらに０℃でビス（トリメチルシリル）アミノリチウムのテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ，７．９７ｍＬ，３当量）を入れ、反応液を２５℃で２時間撹拌した。反応完了後、２０ｍＬの塩化アンモニウム水溶液で反応液をクエンチングし、水（２０ｍＬ）を入れて希釈した後、酢酸エチル（９０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１から３：１）によって分離して化合物３１－３を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ７０８、実測値７０８。
工程４
中間体３１－３（１００ｍｇ，１４２μｍｏｌ，１当量）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、反応液にゆっくりデス－マーチンペルヨージナン（９０．０ｍｇ，２１２μｍｏｌ，１．５当量）を添加し、２５℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応液をゆっくり水（３ｍＬ）に入れて希釈した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ値が７～８になるように調整し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で抽出し、合併した有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮し、化合物３１－４を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ７０６、実測値７０６。
工程５
中間体３１－４（１００ｍｇ，１４２μｍｏｌ，１当量）、エタノールアミン（８６．４ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ，８５．６μＬ，１０当量）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、反応液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９０．０ｍｇ，４２５μｍｏｌ，３当量）を添加し、２５℃で２時間撹拌した。反応完了後、水（１０ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル：エタノール＝１：３：１）によって分離・精製して化合物３１－５を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ７５１、実測値７５１。
工程６
中間体３１－５（２０．０ｍｇ，２６．６μｍｏｌ，１当量）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、そして反応液に塩化水素の酢酸エチル（４ｍｏｌ／Ｌ，０．２５ｍＬ，３７．６当量）を添加し、２５℃で０．２５時間撹拌した。反応完了後、濃縮し、粗製品を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：６％～３６％、分間）によって分離して化合物３１を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６３７、実測値６３７。^１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ ８．６１ （ｄ，Ｊ＝８．０８ Ｈｚ，１ Ｈ），８．５２ － ８．４４ （ｍ，１ Ｈ），７．９５ （ｓ，１ Ｈ），７．７３ （ｄ，Ｊ＝７．４６ Ｈｚ，１ Ｈ），７．６３ － ７．５５ （ｍ，１ Ｈ），７．４９ （ｑ，Ｊ＝７．３８ Ｈｚ，２ Ｈ），７．２４ － ７．１０ （ｍ，１ Ｈ），４．７０ － ４．５２ （ｍ，３ Ｈ），４．４２ － ４．２６ （ｍ，２ Ｈ），４．２０ － ４．０３ （ｍ，３ Ｈ），３．９５－ ３．７０ （ｍ，６ Ｈ），３．１５
（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），２．９６ （ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．５６，３．９１ Ｈｚ，４
Ｈ），２．８０ （ｔ，Ｊ＝５．８１ Ｈｚ，２ Ｈ），２．４８ － ２．３７ （ｍ，３ Ｈ）．
実施例３２

合成経路：

工程１
化合物３２－１（４９．９９ｍｇ，２８２．９９μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３６．５７ｍｇ，２８２．９９μｍｏｌ）及び中間体３１－４（１００ｍｇ，１４１．５０μｍｏｌ）を入れ、半時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８９．９７ｍｇ，４２４．４９μｍｏｌ）を入れ、反応液を室温で２時間反応させた。反応完了後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希
釈し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。濃縮して得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって分離して中間体３２－２を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ８３０、実測値８３０。
工程２
中間体３２－２（６５ｍｇ，７８．２３μｍｏｌ）を酢酸エチル（４ｍＬ）に溶解させ、塩化水素の酢酸エチル（４ｍｏｌ／Ｌ，２ｍＬ）を入れ、室温で０．５時間撹拌した。反応完了後、濃縮した。粗製品を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＵｎｉＳｉｌ
３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０×５０ｍｍ×３μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：１５％～３５％、１０分間）によって分離して化合物３２のギ酸塩を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ７１６、実測値７１６。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ ８．６３ － ８．５７ （ｍ，１ Ｈ），８．５２
（ｓ，１ Ｈ），８．４１ － ８．３５ （ｍ，１ Ｈ），７．９９ （ｓ，１ Ｈ），７．７６ － ７．７１ （ｍ，１ Ｈ），７．５９ （ｔ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１ Ｈ），７．５２ － ７．４４ （ｍ，２ Ｈ），７．２０ － ７．１５ （ｍ，１ Ｈ），４．４２ （ｓ，２ Ｈ），４．１４ － ４．０８ （ｍ，５ Ｈ），３．８８ （ｔ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ，２ Ｈ），３．５３ － ３．４８ （ｍ，１ Ｈ），３．４５ － ３．３４ （ｍ，５ Ｈ），３．２４ － ３．１７ （ｍ，２ Ｈ），３．０４ － ２．９７ （ｍ，４ Ｈ），２．６０ － ２．５２ （ｍ，１ Ｈ），２．４９ － ２．４１ （ｍ，４ Ｈ），２．２２ － ２．１２ （ｍ，２ Ｈ）．
実施例３３

合成経路：

工程１
化合物３２－１（４９．９９ｍｇ、 ２８２．９９μｍｏｌ）の代わりに化合物３３－１（５８．４１ｍｇ，４２４．５０μｍｏｌ）を使用し、方法は実施例３２と同様である。反応完了後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。濃縮して得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（ジクロロメタン：メタノール＝８：１）によって分離して中間体３３－２を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ７９１、実測値７９１。
工程２
中間体３３－２（７１ｍｇ，８９．６６μｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、塩化水素のジオキサン（４ｍｏｌ／Ｌ，２ｍＬ）を入れ、室温で１時間撹拌した。反応完了後、濃縮した。粗製品を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：８％～３８％、１０分間）によって分離して化合物３３を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６７７、実測値６７７。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ ８．６４ － ８．５９ （ｍ，１ Ｈ），８．５４
（ｓ，１ Ｈ），７．９４ （ｓ，１ Ｈ），７．７７ － ７．７１ （ｍ，１ Ｈ），７．５９ （ｔ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１ Ｈ），７．５２ － ７．４６ （ｍ，２ Ｈ），７．２１ － ７．１４ （ｍ，１ Ｈ），４．４８ （ｓ，２ Ｈ），４．１６ － ４．１０ （ｓ，３ Ｈ），３．９０ （ｓ，２ Ｈ），３．８３ （ｔ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，２ Ｈ），３．６８ － ３．５７ （ｍ，２ Ｈ），３．５５
－ ３．４７ （ｍ，１ Ｈ），３．４４ － ３．３６ （ｍ，２ Ｈ），３．２５
－ ３．１５ （ｍ，１ Ｈ），３．０２ － ２．９２ （ｍ，４ Ｈ），２．８２
（ｔ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ，２ Ｈ），２．７１ － ２．６０ （ｍ，１ Ｈ），２．４３ － ２．３９ （ｍ，３ Ｈ），２．２９ － ２．１６ （ｍ，１ Ｈ），１．９５ － １．８３ （ｍ，１ Ｈ）．
実施例３４

合成経路：

工程１
中間体３１－４（８０ｍｇ，１１３．２０μｍｏｌ，１当量）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させた後、化合物３４－１（４６．７３ｍｇ，３３９．５９μｍｏｌ，３当量，塩酸塩）及び酢酸（２０．３９ｍｇ，３３９．５９μｍｏｌ，１９．４２μＬ，３当量）を入れ、２５℃で０．５時間撹拌した後、さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７１．９７ｍｇ，３３９．５９μｍｏｌ，３当量）を入れ、２５℃で１５．５時間撹拌した。反応完了後、水（５ｍＬ）を入れて希釈した後、酢酸エチル（９ｍＬ）で抽出し、有機相を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮して得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル：エタノール＝４：３：１）によって分離して化合物３４－２を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ７９１、実測値７９１。
工程２
化合物３２－２（６５ｍｇ、７８．２３μｍｏｌ）の代わりに化合物３４－２（６０ｍｇ，７３．５０μｍｏｌ，１当量）を使用し、方法は実施例３２と同様である。反応完了後、濃縮し、粗製品を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５
％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：１３％～４３％、１０分間）によって分離して化合物３４のギ酸塩を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ６７７、実測値６７７。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ－ｄ_４） δ ＝ ８．６１ （ｄｄ，Ｊ ＝ １．５，８．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．５３ （ｓ，１Ｈ），７．９７ （ｓ，１Ｈ），７．７３ （ｄｄ，Ｊ ＝ １．７，７．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．５９ （ｔ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５４ － ７．４３ （ｍ，２Ｈ），７．１８ （ｄｄ，Ｊ ＝ １．５，７．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．２９ （ｓ，２Ｈ），４．１４ （ｓ，３Ｈ），４．００ （ｂｒ ｔ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．９３ （ｓ，２Ｈ），３．８３ （ｔ，Ｊ
＝ ５．７ Ｈｚ，２Ｈ），３．０２ （ｂｒ ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，２Ｈ），２．９７ （ｂｒ ｄ，Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．８４ （ｔ，Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．４８ － ２．３６ （ｍ，５Ｈ），２．３１ － ２．１７ （ｍ，２Ｈ），１．４２ （ｓ，３Ｈ）．
実施例３５

合成経路：

工程１
エタノールアミン（８６．４ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ，８５．６μＬ，１０当量）の代わりに化合物３５－１（３７．０ｍｇ，２９９μｍｏｌ，２．１１当量，塩酸塩）を使用し、方法は実施例３１と同様である。反応完了後、濃縮して得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル：エタノール＝１：３：１）によって分離・精製して化合物３５－２を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ７７７、実測値７７７。
工程２
化合物３１－５（２０．０ｍｇ、２６．６μｍｏｌ、１当量）の代わりに化合物３５－２（１５ｍｇ、１９．３μｍｏｌ、１当量）を使用し、方法は実施例３１と同様である。反応完了後、濃縮し、粗製品を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＵｎｉＳｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０×５０ｍｍ×３μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：１５％～３５％、１０分間）によって分離して化合物３５を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６６３、実測値６６３。^１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ ８．６１ （ｄｄ，Ｊ＝８．２６，１．３８ Ｈｚ，１
Ｈ），８．５１ （ｓ，１ Ｈ），８．０２ － ７．９６ （ｍ，１ Ｈ），７．７３ （ｄｄ，Ｊ＝７．７０，１．５６ Ｈｚ，１ Ｈ），７．５９ （ｔ，Ｊ＝７．６４
Ｈｚ，１ Ｈ），７．５３ － ７．４５ （ｍ，２ Ｈ），７．１８ （ｄｄ，Ｊ＝７．５８，１．４４ Ｈｚ，１ Ｈ），４．６９ （ｓ，２ Ｈ），４．６１ （ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．３８ Ｈｚ，４ Ｈ），４．４０ （ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．７６ Ｈｚ，２ Ｈ），４．２７ － ４．１９ （ｍ，２ Ｈ），４．１４ （ｓ，３ Ｈ），４．０５
（ｓ，２ Ｈ），３．８６ （ｔ，Ｊ＝５．６８ Ｈｚ，２ Ｈ），３．７２ （ｄ，
Ｊ＝４．１４ Ｈｚ，２ Ｈ），３．１４ （ｑ，Ｊ＝５．８８ Ｈｚ，３ Ｈ），３．０３ － ２．９８ （ｍ，２ Ｈ），２．９５ （ｔ，Ｊ＝５．６８ Ｈｚ，２ Ｈ），２．４３ （ｓ，３ Ｈ）．
実施例３６

工程１
化合物３６－１（２０ｇ，７６．５４ｍｍｏｌ，１当量）をエタノール（３５０ｍＬ）に溶解させた後、反応液にナトリウムメトキシド（４５．３６ｇ，１７．４８ｍｍｏｌ，１０．９７当量）、尿素（２０ｇ，３３３．０３ｍｍｏｌ，４．３５当量）を入れ、反応液を７５℃で１２時間反応させ、反応完了後、４ｍｏｌ／Ｌの塩酸を入れて０℃でｐＨを６に調整し、常温で１時間撹拌し、ろ過して減圧で残渣を濃縮して化合物３６－２を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２５７、実測値２５８。
工程２
化合物３６－２（８ｇ，３１．０９ｍｍｏｌ，１当量）を塩化ホスホリル（３０ｍＬ）に溶解させ、反応液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２．０６ｇ，９３．２８ｍｍｏｌ，３当量）を入れ、反応液を１１０℃で１２時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧で蒸留し、反応残渣もゆっくり撹拌されている常温の水に入れてクエンチングし、２ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウムでｐＨが７～８になるように中和した後、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１－１０：１）によって化合物３６－３を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２９３、実測値２９４。
工程３
化合物３６－３（１．３ｇ，４．４２ｍｍｏｌ，１当量）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、反応液にメチルボロン酸（３９６．７９ｍｇ，６．６３ｍｍｏｌ，１．５当量）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドのジクロロメタン錯体（３６０．８８ｍｇ，４４１．９１μｍｏｌ，０．１当量）、炭酸カリウム（１．２２ｇ，８．８４ｍｍｏｌ，３当量）及び水（０．１ｍＬ）を入れ、反応液を９０℃で１２時間反応させ、反応完了後、水（１０ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１－１０：１）によって化合物３６－４を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２７３、実測値２７４。
工程４
化合物３６－４（７５０ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ，１当量）をメタノール（１５ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させた後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドのジクロロメタン錯体（２００．４６ｍｇ，２７３．９６μｍｏｌ，０．１当量）及びトリエチルアミン（８３１．６６ｍｇ，８．２２ｍｍｏｌ，１．１４ｍＬ，３当量）を入れ、アルゴンガスで反応装置における空気を３回置換した後、さらに一酸化炭素で装置におけるアルゴンガスを３回置換し、反応液を一酸化炭素（５０ｐｓｉ）において８０℃で１６時間反応させた。反応完了後、水（３０ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチル（１２０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１から１：１）によって化合物３６－５を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２９８、実測値２９８。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ７．４０ － ７．２７ （ｍ，５Ｈ），４．０４ （ｓ，３Ｈ），３．７５ （ｄ，Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ，４Ｈ），２．８７ （ｓ，４Ｈ），２．５６ （ｓ，３Ｈ）．
工程５
化合物３６－５（３００ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ，１当量）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解させた後、窒素ガスの保護下でパラジウム炭素（５０ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ，純度１０％，１当量）及び二炭酸ジ－ｔ－ブチル（２６４．２３ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ，２７８．１４μＬ，１．２当量）を入れ、反応液を水素ガスで数回置換した後、水素ガス（１５ｐｓｉ）の環境において２５℃で４時間反応させた。反応完了後、ろ過して減圧で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０
：１から１：１）によって化合物３６－６を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３０８、実測値３０８。
工程６
化合物３６－６（３００ｍｇ、９７６．１０μｍｏｌ、１当量）を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解させた後、塩化水素の酢酸エチル（４ｍｏｌ／Ｌ，１．５ｍＬ，６．１５当量）を入れ、反応液を２５℃で１時間反応させた。反応完了後、減圧で濃縮して粗製品３６－７を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２０８、実測値２０８。
工程７
化合物３６－７（２００ｍｇ，９６５．１２μｍｏｌ，１当量）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させた後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２４９．４７ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ，３３６．２１μＬ，２当量）及び化合物１－９（５０４．７０ｍｇ，２．９０ｍｍｏｌ，５５１．５８μＬ，３当量）を入れ、２５℃で０．５時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６１３．６４ｍｇ，２．９０ｍｍｏｌ，３当量）を入れ、反応液を２５℃で１．５時間反応させた。反応完了後、反応液を２５℃で飽和炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）でクエンチングし、水（２０ｍＬ）を入れて希釈し、ジクロロメタン（６０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１から２：１）によって化合物３６－８を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６６、実測値３６６。

工程８
化合物３６－８（１２０ｍｇ，３２８．２８μｍｏｌ，１当量）及び化合物Ｏ（１７９．１０ｍｇ，３２８．２８μｍｏｌ，１当量）をトルエン（５ｍＬ）に溶解させた後、さらに０℃でビス（トリメチルシリル）アミノリチウムのテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ，８２０．７０μＬ，２．５当量）を入れ、反応液を２５℃で１時間撹拌した。反応完了後、１０ｍＬの塩化アンモニウム水溶液で反応液をクエンチングし、酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮した。残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって分離して化合物３６－９を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ８８０、実測値８８０。
工程９
化合物３６－９（１６０ｍｇ、１８２．０１μｍｏｌ、１当量）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解させ、塩化水素の酢酸エチル（４ｍｏｌ／Ｌ，１ｍＬ，２１．９８当量）を入れ、反応液を２５℃で１時間反応させた。反応完了後、減圧で濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０×２５×１０
μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：７％～３７％、１０分間）によって分離して化合物３６のギ酸塩を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６５０、実測値６５０。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ ８．６３ （ｄｄ，Ｊ ＝ １．４，８．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．４２ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７３ （ｄｄ，Ｊ ＝ １．６，７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５９ （ｔ，Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２ （ｔ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８ （ｄｄ，Ｊ ＝ １．７，７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１ （ｄｄ，Ｊ ＝ １．５，７．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．７２ － ４．６８
（ｍ，１Ｈ），４．５９ （ｓ，２Ｈ），４．５１ － ４．３９ （ｍ，２Ｈ），４
．１３ （ｓ，３Ｈ），３．９９ （ｂｒ ｄｄ，Ｊ ＝ ５．５，１１．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．９０ （ｓ，２Ｈ），３．８２ （ｔ，Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．９８ （ｂｒ ｄｄ，Ｊ ＝ ４．１，８．８ Ｈｚ，４Ｈ），２．８２ （ｔ，Ｊ ＝
５．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．６１ （ｓ，３Ｈ）．
実施例３７

合成経路：

工程１
化合物３７－１（３ｇ，１７．４８ｍｍｏｌ，１当量）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、反応液にジイソプロピルエチルアミン（２．２６ｇ，１７．４８ｍｍｏｌ，１当量）、化合物Ｋ－４（５．７５ｇ，５２．４５ｍｍｏｌ，３当量）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１．１２ｇ，５２．４５ｍｍｏｌ，３当量）を入れ、反応
液を２５℃で２時間反応させ、反応完了後、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で残渣を濃縮して化合物３７－２を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２２８、実測値２２９。
工程２
化合物３７－２（１．６ｇ，７ｍｍｏｌ，１当量）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、反応液にイミダゾール（１．４３ｇ，２０．９９ｍｍｏｌ，３当量）、ｔ－ブチルジメチルクロロシラン（２１１ｇ，１３．９９ｍｍｏｌ，２当量）を入れ、反応液を２５℃で２時間反応させ、反応完了後、水（１０ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１－１０：１）によって精製して化合物３７－３を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３４２、実測値３４３。
工程３
化合物３７－３（５００ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ，１当量）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、反応液に化合物Ｎ（７９６．２３ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ，１．５当量）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１６０．０３ｍｇ，２１８．７μｍｏｌ，０．１５当量）、炭酸カリウム（６０４．５３ｍｇ，４．３７ｍｍｏｌ，３当量）及び水（１ｍＬ）を入れ、反応液を７５℃で１２時間反応させ、反応完了後、水（２５ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテ：酢酸エチル＝３：１）によって分離・精製して化合物３７－４を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５４３、実測値５４４。
工程４
化合物３７－４（１５０ｍｇ，２７５．４４μｍｏｌ，１当量）をトルエン（５ｍＬ）に溶解させ、反応液に化合物Ｊ（１２５．１３ｍｇ，３３０．５３μｍｏｌ，１．２当量）及びビス（トリメチルシリル）アミノリチウムのテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ，８２６．３２μＬ，３当量）を入れ、反応液を２５℃で２時間反応させ、反応完了後、飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）を入れてクエンチングし、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって分離・精製して化合物３７－５を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ８７５、実測値８４６。
工程５
化合物３７－５（２１０ｍｇ，２３９．４３μｍｏｌ，１当量）を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解させ、反応液に塩化水素の酢酸エチル（４ｍｏｌ／Ｌ，８．５５μＬ）を入れ、反応液を２５℃で２時間反応させ、反応完了後、減圧で濃縮して残渣を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：１５％～３５％、１０分間）によって分離して化合物３７のギ酸塩を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６４７、実測値６４８。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝ ８．５７ － ８．６３ （ｍ，１ Ｈ） ８．４５ （ｂｒ ｓ，１ Ｈ） ７．９８ （ｓ，１ Ｈ） ７．８７ （ｄ，Ｊ＝７．４６ Ｈ
ｚ，１ Ｈ） ７．６９ （ｄｄ，Ｊ＝７．７０，１．４７ Ｈｚ，１ Ｈ） ７．４５
－ ７．５８ （ｍ，２ Ｈ） ７．３５ － ７．４４ （ｍ，２ Ｈ） ７．１７
（ｄｄ，Ｊ＝７．５８，１．１０ Ｈｚ，１ Ｈ） ４．６５ （ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．３０ Ｈｚ，１ Ｈ） ４．３６ － ４．３６ （ｍ，１ Ｈ） ４．３８ （ｓ，１
Ｈ） ４．２８ － ４．３５ （ｍ，２ Ｈ） ４．１０ （ｓ，３ Ｈ） ４．０２ （ｓ，２ Ｈ） ３．８３ － ３．９５ （ｍ，４ Ｈ） ３．０８ － ３．１５ （ｍ，２ Ｈ） ２．９７ － ３．０３ （ｍ，２ Ｈ） ２．９３ （ｔ，Ｊ＝５．６９ Ｈｚ，２ Ｈ） ２．４２ （ｓ，３ Ｈ）．
実施例３８

合成経路：

工程１
中間体Ｋ－３（２．００ｇ，９．２２ｍｍｏｌ，１当量）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、そして反応液に化合物３８－１（１．３１ｇ，９１１．５ｍｍｏｌ，１．２５当量）を添加し、２５℃で０．５時間撹拌し、そして反応液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．８６ｇ，２７．７ｍｍｏｌ，３当量）を入れ、２５℃で１６時間撹拌した。反応完了後、ジクロロメタン（８０ｍＬ）を入れて希釈し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、減圧で濃縮し、化合物３８－２を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３１５、実測値３１５。
工程２
中間体３８－２（２．５０ｇ，７．９３ｍｍｏｌ，１当量）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、そして反応液にトリエチルアミン（１．６１ｇ，１５．９ｍｍｏｌ，２．２１ｍＬ，２当量）、二炭酸ジ－ｔ－ブチル（２．２５ｇ，１０．３ｍｍｏｌ，２．３７ｍＬ，１．３当量）を添加し、２５℃で１６時間撹拌した。反応完了後、減圧で濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：移動相Ａ：質量分率１０ｍｍｏｌの炭酸水素アンモニウム水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：２５％～５５％、２５分間）によって分離・精製して化合物３８－３を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３１５、３６１、実測値３１５、３６１。
工程３
中間体３８－３（３６０ｍｇ，８６７μｍｏｌ，１当量）をジオキサン（５ｍＬ）、水（１ｍＬ）に溶解させ、そして反応液に化合物Ｎ（４７３ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ，１．５当量）、炭酸カリウム（３５９ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ，３当量）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン（７０．１ｇ，８６．７μｍｏｌ，０．１当量）を入れ、６５℃で４時間撹拌した。反応完了後、ろ過してろ液を減圧で濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１－１：１）によって分離・精製して化合物３８－４を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５７３、実測値５７３。^１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ８．４７ － ８．３４ （ｍ，１ Ｈ），７．７１ － ７．５５ （ｍ，１ Ｈ），７．５２ （ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７２ Ｈｚ，１ Ｈ），７．４１ － ７．３４ （ｍ，１ Ｈ），７．２８ （ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９８
Ｈｚ，１ Ｈ），７．１２ － ７．０４ （ｍ，１ Ｈ），６．７７ （ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２８ Ｈｚ，１ Ｈ），６．６６ － ６．５８ （ｍ，１ Ｈ），４．６８ （ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１１．４４ Ｈｚ，１ Ｈ），４．３６ － ４．２１ （ｍ，１ Ｈ），４．０８ － ４．００ （ｍ，１ Ｈ），４．０３ － ４．００ （ｍ，１ Ｈ），３．９７ （ｄ，Ｊ＝１．４８Ｈｚ，３ Ｈ），３．８６ － ３．７２ （ｍ，１ Ｈ），３．８８ － ３．７１ （ｍ，１ Ｈ），３．６０ （ｂｒ
ｓ，１ Ｈ），３．７１ － ３．５２ （ｍ，１ Ｈ），３．５０ － ３．４０ （ｍ，１ Ｈ），３．３３ － ２．９６ （ｍ，１ Ｈ），２．３５ － ２．２２ （ｍ，２ Ｈ），２．２２ - ２．１０ （ｍ，１ Ｈ），１．９７ （ｓ，２ Ｈ），１．４４ － １．３７ （ｍ，３ Ｈ），１．１６ － １．０９ （ｍ，６ Ｈ）．
工程４
中間体３８－４（１５０ｍｇ，２６２μｍｏｌ，１当量）、中間体Ｊ（１０５ｍｇ，２８８μｍｏｌ，１．１当量）をトルエン（３ｍＬ）に溶解させ、そして０℃で反応液にビス（トリメチルシリル）アミノリチウム（１ｍｏｌ／Ｌ，６５５μＬ，２．５当量）を添加し、２５℃で２時間撹拌した。反応完了後、水（２０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を反応液に入れ、酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩
水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して化合物３８－５を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ９０５、実測値９０５。^１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ＝１０．８９ - １０．７４ （ｍ，１ Ｈ），８．７４
（ｄ，Ｊ＝７．８２ Ｈｚ，１ Ｈ），８．４９ （ｂｒ ｓ，１ Ｈ），８．０２ － ７．９５ （ｍ，１ Ｈ），７．７０ － ７．５９ （ｍ，１ Ｈ），７．５３ － ７．３４ （ｍ，３ Ｈ），７．１１ （ｄｄｄ，Ｊ＝７．６１，３．２１，１．５４ Ｈｚ，１ Ｈ），４．８８ － ４．６８ （ｍ，１ Ｈ），４．４５ － ４．３０ （ｍ，１ Ｈ），４．１７ － ４．０３ （ｍ，４ Ｈ），３．９３ （ｂｒ ｓ，４ Ｈ），３．８２ － ３．６２ （ｍ，１ Ｈ），３．６２ － ３．４６ （ｍ，１ Ｈ），３．０８ － ２．９６ （ｍ，２ Ｈ），２．９５ － ２．８２ （ｍ，４ Ｈ），２．４７ － ２．３３ （ｍ，５ Ｈ），２．３０ － ２．１７ （ｍ，１ Ｈ），１．５７ （ｓ，１ Ｈ），１．５０ （ｂｒ ｓ，３ Ｈ），１．２８ － １．１４ （ｍ，６ Ｈ），０．９２ （ｓ，９ Ｈ），０．１０ （ｓ，６ Ｈ）。

工程５
中間体３８－５（５０．０ｍｇ，５５．３μｍｏｌ，１当量）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、そして反応液に塩化水素の酢酸エチル（４ｍｏｌ／Ｌ，１ｍＬ，７２．４当量）を添加し、２５℃で１時間撹拌した。反応完了後、濃縮し、粗製品を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：１１％～４１％、１１分間）によって分離して化合物３８を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６９０、実測値６９０。^１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ ８．６１ （ｄｄ，Ｊ＝８．２５，１．１６ Ｈｚ，１
Ｈ），８．４８ （ｓ，１ Ｈ），８．４２ （ｓ，１ Ｈ），７．９８ － ７．９４ （ｍ，１ Ｈ），７．７６ － ７．６９ （ｍ，１ Ｈ），７．５８ （ｔ，Ｊ＝７．６４ Ｈｚ，１ Ｈ），７．５３ － ７．４２ （ｍ，２ Ｈ），７．１８ （ｄｄ，Ｊ＝７．６４，１．４２ Ｈｚ，１ Ｈ），４．７４ － ４．５６ （ｍ，１ Ｈ），４．１６ （ｄ，Ｊ＝１．６０ Ｈｚ，１ Ｈ），４．１２ － ４．１０ （ｍ，３ Ｈ），３．９９ － ３．９１ （ｍ，３ Ｈ），３．９０ － ３．７４ （ｍ，３ Ｈ），３．１１ － ３．０３ （ｍ，２ Ｈ），３．０２－ ２．９０ （ｍ，４
Ｈ），２．８９ － ２．８３ （ｍ，２ Ｈ），２．４２ （ｓ，３ Ｈ），２．３７ （ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．３０ Ｈｚ，２ Ｈ），１．９５ － １．８０ （ｍ，１ Ｈ）。

実施例３９

合成経路：

工程１
エタノールアミン（８６．４ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ，８５．６μＬ，１０当量）の代わりに化合物３９－１（塩酸塩，３２．０２ｍｇ，２１４．０３μｍｏｌ，１．５１当量）を使用し、方法は実施例３１と同様である。反応完了後、反応液をろ過して濃縮し、粗製品をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル：エタノール＝４：３：１）によって精製して化合物３９－２を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ８０３、実測値８０３。
工程２
化合物３１－５（２０．０ｍｇ、２６．６μｍｏｌ、１当量）の代わりに化合物３９－２（４０ｍｇ、４９．７６μｍｏｌ、１当量）を使用し、方法は実施例３１と同様である。反応完了後、反応液をろ過して濃縮し、粗製品を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０×２５×１０μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：１０％～４０％、１０分間）によって分離して化合物３９のギ酸塩を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６８９、実測値６８９。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝８．５９ （ｄｄ，１ Ｈ），８．４７ （ｓ，２ Ｈ），７．９３ （ｓ，１ Ｈ），７．７０ （ｄｄ，１ Ｈ），７．５６ （ｔ，１ Ｈ），７．３９ － ７．４９ （ｍ，２ Ｈ），７．１４ （ｄｄ，１ Ｈ），４．５２
（ｓ，２ Ｈ），４．２１ （ｓ，２ Ｈ），４．１８ （ｓ，２ Ｈ），４．１３ － ４．１７ （ｍ，１ Ｈ），４．０９ （ｓ，３ Ｈ），３．９１ （ｓ，２ Ｈ），３．８１ （ｔ，２ Ｈ），２．９８ － ３．０４ （ｍ，２ Ｈ），２．９０ －
２．９６ （ｍ，２ Ｈ），２．８３ （ｔ，２ Ｈ），２．６５ （ｄｄｄ，２ Ｈ），２．３８ （ｓ，３ Ｈ），２．１３ － ２．２３ （ｍ，２ Ｈ）。

実施例４０

合成経路：

工程１
エタノールアミン（８６．４ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ，８５．６μＬ，１０当量）の代わりに化合物４０－１（塩酸塩，９７．３５ｍｇ，７０７．４８μｍｏｌ，５当量）を使用し、方法は実施例３１と同様である。反応完了後、反応液をろ過して濃縮し、粗製品をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製して化合物４０－２を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ７９１、実測値７９１。
工程２
化合物３１－５（２０．０ｍｇ、２６．６μｍｏｌ、１当量）の代わりに化合物４０－２（５０ｍｇ、４９．８８μｍｏｌ、 １当量）を使用し、方法は実施例３１と同様である。反応完了後、反応液をろ過して濃縮し、粗製品を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０×２５×１０μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：１４％～４４％、１０分間）によって分離して化合物４０のギ酸塩を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６７７、実測値６７７。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ ８．５８ （ｄｄ，１ Ｈ），８．４１ － ８．５３ （ｍ，２ Ｈ），７．９１ （ｓ，１ Ｈ），７．７２ （ｄｄ，１ Ｈ），７．５６ （ｔ，１ Ｈ），７．３９ － ７．５０ （ｍ，２ Ｈ），７．１４ （ｄｄ，１
Ｈ），４．６５ （ｂｒ ｄ，１ Ｈ），４．２７ （ｂｒ ｄ，１ Ｈ），４．０９
（ｓ，３ Ｈ），３．８８ （ｓ，２ Ｈ），３．７０ － ３．８５ （ｍ，４ Ｈ），３．５１ （ｂｒ ｄｄ，２ Ｈ），３．０３ － ３．１１ （ｍ，１ Ｈ），２．９６ － ３．０２ （ｍ，２ Ｈ），２．９２ （ｂｒ ｄ，２ Ｈ），２．８１ （ｔ，２ Ｈ），２．３７ （ｓ，３ Ｈ），２．１１ － ２．２１ （ｍ，１ Ｈ），１．９２ － ２．０３ （ｍ，２ Ｈ），１．８７ （ｄｔ，１ Ｈ）．
実施例４１

合成経路：

工程１
化合物１－４（５００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、そして反応液にナトリウムメトキシド（７４４．９９ｍｇ、１３．７９ｍｍｏｌ、１０当量）を入れ、７０℃で１０時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、３０ｍＬの酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、合併した有機相を３０ｍＬの飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮して化合物４１－１を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３０８、実測値３０８。
工程２
化合物４１－１（４００ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ，１当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、そして反応液にヨードエタン（１．０１ｇ，６．４９ｍｍｏｌ，５当量）及び炭酸カリウム（３５９．５９ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ，２当量）を入れ、６０℃で１０時間撹拌した。反応完了後、水（１０ｍＬ）を入れて希釈した後、４０ｍＬの酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、合併した有機相を４０ｍＬの飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。粗製品をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１から３：１）によって精製して化合物４１－２を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３３７、実測値３３７。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ７．５３ （ｓ，１ Ｈ），４．８０ （ｓ，２ Ｈ），４．５１ （ｑ，２ Ｈ），３．９７ （ｓ，３ Ｈ），３．６８ （ｔ，２ Ｈ），２．７９ （ｂｒ ｔ，２ Ｈ），１．６７ （ｂｒ ｓ，９ Ｈ），１．４３ － １．４８ （ｍ，３ Ｈ）．
工程３
化合物４１－２（１８０ｍｇ、５０３．００μｍｏｌ、１．１当量）及び化合物Ｏ（２４９．４８ｍｇ、４５７．２７μｍｏｌ、１当量）をトルエン（５ｍＬ）に溶解させ、そして０℃の条件において反応液にビス（トリメチルシリル）アミノリチウムのテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ，１．２３ｍＬ，２．７当量）を入れ、２０℃で２時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、３０ｍＬの酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、合併した有機相を３０ｍＬの飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮して化合物４１－３を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ７２１、実測値７２１。
工程４
化合物４１－３（５００ｍｇ，６９２．８８μｍｏｌ，１当量）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、そして反応液にイミダゾール（２３５．８５ｍｇ，３．４６ｍｍｏｌ，５当量）及びジメチル－ｔ－ブチルクロロシラン（５２２．１６ｍｇ，３．４６ｍｍｏｌ，５当量）を入れ、２０℃で０．５時間撹拌した。反応完了後、水（１０ｍＬ）を入れて希釈した後、３０ｍＬの酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、合併した有機相を３０ｍＬの飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製して化合物４１－４を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ８３５、実測値８３５。
工程５
化合物４１－４（１５０ｍｇ，１７９．４５μｍｏｌ，１当量）を塩化水素の酢酸エチル（４ｍｏｌ／Ｌ，５ｍＬ）に溶解させ、２５℃で０．１５時間撹拌した。反応完了後、減圧で濃縮して化合物４１－５を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６２１、実測値６２１。
工程６
化合物４１－５（１５０ｍｇ、２２７．９７μｍｏｌ，１当量，塩酸塩）をメタノール（３ｍＬ）に溶解させた後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２９．４６ｍｇ，２２７．９７μｍｏｌ，３９．７１μＬ，１当量）及び化合物１－９（７９．４８ｍｇ，５５．９５μｍｏｌ，８６．８６μＬ，２当量）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３５．８１ｍｇ，５６９．９３μｍｏｌ，２．５当量）を入れ、反応液を２５℃で２時間反応
させた。反応終了後、反応液をろ過して減圧で濃縮した。残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル：エタノール＝１２：３：１）によって分離して化合物４１－６を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ７７９、実測値７７９。

工程７
化合物４１－６（８０ｍｇ，９６．４３μｍｏｌ，１当量）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解させ、反応液に塩化水素の酢酸エチル（４ｍｏｌ／Ｌ，１２０．５４μＬ，１当量）を添加し、２５℃で０．２５時間反応させた。反応完了後、減圧で濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０×２５×１０μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：１０％～４０％、１０分間）によって分離して化合物４１のギ酸塩を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６６５、実測値６６５。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝ ８．６０ （ｄｄ，１ Ｈ），８．４６ （ｓ，２ Ｈ），７．６８ － ７．７３ （ｍ，２ Ｈ），７．５６ （ｔ，１ Ｈ），７．４２ － ７．５０ （ｍ，２ Ｈ），７．１５ （ｄｄ，１ Ｈ），４．６３ （ｔ，１ Ｈ），４．４６ （ｓ，２ Ｈ），４．２７ － ４．３７ （ｍ，２ Ｈ），４．０９ （ｓ，３ Ｈ），４．０２ （ｓ，３ Ｈ），３．８８ （ｓ，２ Ｈ），３．８０ （ｂｒ ｔ，４ Ｈ），３．５４ － ３．６３ （ｍ，１ Ｈ），２．９５ （ｂｒ ｄ，２ Ｈ），２．８５ － ２．９０ （ｍ，２ Ｈ），２．８２ （ｔ，２ Ｈ）．
実施例４２

合成経路：

工程１
化合物４１－２（３００ｍｇ、８９１．８４μｍｏｌ、１当量）を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解させた後、塩化水素の酢酸エチル（４ｍｏｌ／Ｌ，１．１１ｍＬ，５当量）を入れ、２０℃で０．５時間撹拌した。反応完了後、減圧で濃縮して化合物４２－１の塩酸塩を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２３６、実測値２３６。
工程２
化合物４２－１（塩酸塩，２５０ｍｇ，９１６．６７μｍｏｌ，１当量）及び化合物１－９（３１９．５７ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ，３４９．２６μＬ，２当量）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させた後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１８．４７ｍｇ，９１６．６７μｍｏｌ，１５９．６７μＬ，１当量）及びアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５８２．８４ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ，３当量）を入れ、反応液を２０℃で２時間反応させた。反応完了後、反応液をろ過して減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって分離して化合物４２－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３９５、実測値３９５。

工程３
化合物４２－２（１５０ｍｇ、３６４．９５μｍｏｌ、１当量）及び化合物２５－１（１８３．８０ｍｇ、３２８．４５μｍｏｌ、０．９当量）をトルエン（５ｍＬ）に溶解させ、そして０℃の条件において反応液にビス（トリメチルシリル）アミノリチウムのテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ，０．９１２ｍＬ，２．５当量）を入れ、２０℃で１時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、１００ｍＬの酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、合併した有機相を１００ｍＬの飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）に
よって分離して化合物４２－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ９０７、実測値９０７。

工程４
化合物４２－３（２００ｍｇ、２０４．８２μｍｏｌ，１当量）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解させ、塩化水素の酢酸エチル（４ｍｏｌ／Ｌ，２５６．０３μＬ，５当量）を入れ、２０℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応液をろ過して濃縮し、粗製品を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０×２５×１０μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：１５％～３５％、１０分間）によって分離して化合物４２のギ酸塩を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６７９、実測値６７９。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ ８．６０ （ｄｄ，１ Ｈ），８．４８ （ｓ，１ Ｈ），８．４２ （ｂｒ ｓ，１ Ｈ），７．７３ （ｓ，１ Ｈ），７．７１ （ｄｄ，１ Ｈ），７．５７ （ｔ，１ Ｈ），７．４３ － ７．５１ （ｍ，２ Ｈ），７．１６ （ｄｄ，１ Ｈ），４．５５ （ｓ，２ Ｈ），４．１５ （ｄ，２ Ｈ），４．１１ （ｓ，３ Ｈ），４．０４ （ｓ，３ Ｈ），３．９８ （ｂｒ ｄ，２ Ｈ），３．９１ （ｓ，２ Ｈ），３．８２ （ｔ，２ Ｈ），２．９９ （ｂｒ ｄ，２ Ｈ），２．８１ － ２．９１ （ｍ，４ Ｈ），１．５６ （ｓ，３ Ｈ）．
実施例４３

合成経路：

工程１
化合物４３－１（５．００ｇ，３６．２０ｍｍｏｌ，１当量）及びピルビン酸エチル（２１．０２ｇ，１８１．００ｍｍｏｌ，２０．０２ｍＬ，５当量）を混合し、２０℃の条件において１５分間撹拌した後、反応液に塩化ホスホリル（５５．５０ｇ，３６１．９９ｍｍｏｌ，３３．６４ｍＬ，１０当量）を滴下し、１００℃で１時間反応させた。反応完了後、反応液を水（１０００ｍＬ）に注ぎ、炭酸ナトリウムでｐＨを７に調整し、６００ｍＬの酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、合併した有機相を４５０ｍＬの飽和食塩水（１５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１から２：１）によって精製して化合物４３－２を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３６、実測値２３６。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝ ９．７６ （ｓ，１ Ｈ），８．９４ （ｄ，１ Ｈ），８．３４ （ｓ，１ Ｈ），８．１５ （ｄ，１ Ｈ），４．５９ （ｑ，２ Ｈ），４．０６ － ４．４０ （ｍ，６ Ｈ），１．５０ － １．５３ （ｍ，３ Ｈ）
工程２
化合物４３－２（１ｇ，３．４８ｍｍｏｌ，１当量）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解させ、
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５４６．７０ｍｇ、８．７０ｍｍｏｌ，２．５当量）を入れ、２０℃で０．５時間撹拌した。反応完了後、反応液を氷水に入れ、炭酸ナトリウムでｐＨを７に調整し、４０ｍＬの酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、合併した有機相を２００ｍＬの飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮し、化合物４３－３の粗製品を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３９、実測値２３９。
工程３
化合物４３－３（１ｇ，４．１５ｍｍｏｌ，１当量）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、反応液にトリエチルアミン（１．２６ｇ，１２．４６ｍｍｏｌ，１．７３ｍＬ，３当量）及び二炭酸ジ－ｔ－ブチル（１．３６ｇ，６．２３ｍｍｏｌ，１．４３ｍＬ，１．５当量）を滴下し、２０℃で０．５時間反応させた。反応完了後、２０ｍＬのジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出し、合併した有機相を２０ｍＬの飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１から５：１）によって精製して化合物４３－４を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３２７、実測値３２７。
工程４
化合物４３－４（１００ｍｇ，２９３．４３μｍｏｌ，１当量）及びメチルボロン酸（２６．３５ｍｇ，４４０．１４７μｍｏｌ，１．５当量）、リン酸カリウム（１８６．８６ｍｇ，８８０．２８μｍｏｌ，３当量）をジオキサン（１００ｍＬ）に溶解させた後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン（２３．９６ｍｇ，２９．３４μｍｏｌ，０．１当量）を入れ、反応液を１００℃で窒素ガスの保護下で１０時間反応させた。反応完了後、ろ過して減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって精製して化合物４３－５を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３２１、実測値３２１。
工程５
化合物４３－５（２００ｍｇ、６２４．２５μｍｏｌ、１当量）及び化合物Ｏ（３４０．５８ｍｇ、６２４．２５μｍｏｌ、１当量）をトルエン（２ｍＬ）に溶解させ、そして反応液にビス（トリメチルシリル）アミノリチウムのテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ，１．５６ｍＬ，２．５当量）を入れ、０℃で窒素ガスの保護下で２時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、４０ｍＬの酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、合併した有機相を４０ｍＬの飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）によって分離して化合物４３－６を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ８１９、実測値８１９。
工程６
化合物４３－６（１４０ｍｇ、４８．７９μｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に溶解させ、２５℃で０．５時間撹拌した。反応完了後、ろ過して減圧で濃縮して化合物４３－７のトリフルオロ酢酸塩を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ７１９、実測値７１９。
工程７
化合物４３－７（トリフルオロ酢酸塩，４０ｍｇ，４７．９７μｍｏｌ，１当量）及び化合物１－９（４１．８１ｍｇ，２３９．８７μｍｏｌ，４５．７０μＬ，５当量）をメ
タノール（２ｍＬ）に溶解させた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７．５４ｍｇ，１１９．９３μｍｏｌ，２．５当量）を入れ、反応液を２０℃で２時間反応させた。反応完了後、反応液をろ過して減圧で濃縮し、化合物４３－８の粗製品を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ７６３、実測値７６３。
工程８
化合物４３－８（８０ｍｇ，５２．３７μｍｏｌ，１当量）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解させ、反応液に塩化水素の酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ，６５．４６μＬ，５当量）を添加し、２０℃で１時間反応させた。反応完了後、ろ過して減圧で濃縮し、得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０×２５×１０μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：１３％～３３％、１０分間）によって分離して化合物４３のギ酸塩を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６４９、実測値６４９。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δ ｐｐｍ ８．４７ （ｄｄ，１ Ｈ），８．３９ （ｓ，１ Ｈ），８．３２ （ｓ，２ Ｈ），７．８７（ｓ，１ Ｈ），７．７２－７．７４ （ｍ，１ Ｈ），７．６０－７．６２ （ｍ，１ Ｈ），７．５５－７．５８ （ｍ，１ Ｈ），７．４９－７．５３ （ｍ，１ Ｈ），７．１９－７．２１ （ｍ，１Ｈ），４．２０－４．２６ （ｍ，２ Ｈ），４．１３－４．１９ （ｍ，１Ｈ），４．１０ （ｓ，３Ｈ），３．９４－３．９６ （ｍ，２ Ｈ），３．７１－３．８０（ｍ，４ Ｈ），３．５８（ｂｒ ｄ，２ Ｈ），２．９４－２．９６ （ｍ，２ Ｈ），２．８７－２．８８（ｍ，２ Ｈ），２．８１－２．８４ （ｍ，２ Ｈ）
実施例４４

合成経路：

工程１
化合物４４－１（４．００ｇ，３３．８６ｍｍｏｌ，１当量）及びＯ，Ｎ－ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（９．０７ｇ，６７．７２ｍｍｏｌ，２当量，塩酸塩）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させ、反応液にイソプロピルマグネシウムクロリド（２ｍｏｌ／Ｌ，５９．２６ｍＬ，３．５当量）を滴下し、－２０℃で窒素ガスの保護下で１時間反応させた。反応完了後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、６０ｍＬの酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、合併した有機相を６０ｍＬの飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮して化合物４４－２を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ＝４．４９ （ｑ，１ Ｈ），３．７２ （ｓ，３ Ｈ），３．２５ （ｓ，３ Ｈ），２．８３ （ｍ，３ Ｈ），１．３７ （ｄ，３ Ｈ）
工程２
化合物４４－２（１ｇ，７．５１ｍｍｏｌ，１当量）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、イミダゾール（１．０２ｇ，１５．０２ｍｍｏｌ，２当量）及びジメチル－ｔ－ブチルクロロシラン（１．７０ｇ，１１．２７ｍｍｏｌ，１．３８ｍＬ，１．５当量）を入れ、２０℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応液に水（３０ｍＬ）を入れ、６０ｍＬのジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、合併した有機相を４０ｍＬの飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮し、化合物４４－３の粗製品を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ４．６８－４．７０ （ｍ，１ Ｈ），３．７１ （ｓ，３ Ｈ），３．２２ （ｓ，３ Ｈ），１．３６－１．３８ （ｂｒ ｓ，１ Ｈ），０．９１ （ｓ，９ Ｈ），０．０９－０．１１ （ｍ，６
Ｈ）
工程３
化合物４４－３（５００ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ，１当量）をテトラヒドロフラン（５
ｍＬ）に溶解させ、反応液に水素化ジイソブチルアルミニウム（１ｍｏｌ／Ｌ，４．０４ｍＬ，２当量）を滴下し、－７８℃で窒素ガスの保護下で１時間反応させた。反応完了後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、４０ｍＬの酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、合併した有機相を４０ｍＬの飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮して化合物４４－４を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ９．６２ （ｓ，１ Ｈ），４．０７－４．１３ （ｍ，１ Ｈ），１．２８－１．２９ （ｍ，３ Ｈ） ，０．９２ （ｓ，９ Ｈ），０．１０－０．１１（ｍ，６ Ｈ）
工程４
化合物４４－４（２２．５９ｍｇ，１１９．９３μｍｏｌ，２当量）及び化合物２７－１（トリフルオロ酢酸塩，５０ｍｇ，５９．９７μｍｏｌ，１当量）をメタノール（２ｍＬ）に溶解させた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９．４２ｍｇ，１４９．９２ｍｍｏｌ，２．５当量）を入れ、反応液を２５℃で１時間反応させた。反応完了後、ろ過して減圧で濃縮し、化合物４４－５の粗製品を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ８９１、実測値８９１。
工程５
化合物４４－５（３０ｍｇ、 ３３．６３μｍｏｌ，１当量）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解させ、反応液に塩化水素の酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ，４２．０４μＬ、５当量）を入れ、２０℃で１時間反応させた。反応完了後、減圧で濃縮し、得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８
７５×３０×３μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：１０％～４０％、５分間）によって分離して化合物４４のギ酸塩を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６６３、実測値６６３。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝８．６０ （ｄ，１ Ｈ），８．５９ （ｓ，１ Ｈ），８．４８ （ｓ，１ Ｈ），７．９６ （ｓ，１ Ｈ），７．７０ － ７．７２ （ｍ，１ Ｈ），７．５７ （ｄ，１ Ｈ），７．４７－ ７．４８ （ｍ，１ Ｈ），７．１５－ ７．１７ （ｍ，１ Ｈ） ４．４４ － ４．７０ （ｍ，１ Ｈ），４．４４ （ｓ，２ Ｈ），４．４０ － ４．４３ （ｍ，２ Ｈ），４．１１ （ｓ，３
Ｈ），３．９６－３．９９ （ｍ，３ Ｈ），２．９５－２．９８ （ｍ，２ Ｈ），２．６９ － ２．７０ （ｍ，２ Ｈ），２．６７－２．６８（ｍ，２ Ｈ），２．４０ （ｓ，２ Ｈ），１．２０－１．２２ （ｍ，３ Ｈ）
実施例４５

合成経路：

工程１
化合物１－４（１ｇ，２．７６ｍｍｏｌ，１当量）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、そして反応液にシアン化亜鉛（６４９．７６ｍｇ，５．５２ｍｍｏｌ，２当量）及び［（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（５００．０６ｍｇ，５５１．６４μｍｏｌ，０．２当量）を入れ、窒素ガスの保護下で、１２０℃で１０時間撹拌した。反応完了後、水（１０ｍＬ）を入れて希釈した後、３０ｍＬの酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、合併した有機相を３０ｍＬの飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：２５％～５５％、３０分間）によって分離して化合物４５－１を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３３２、実測値３３２。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ ８．２３ （ｓ，１ Ｈ），４．６４ （ｂｒ ｓ，２ Ｈ），３．６６ － ３．７２ （ｍ，２ Ｈ），３．０２ （ｂｒ ｓ，２ Ｈ），１．４４ （ｓ，９ Ｈ）
工程２
化合物４５－１（１５０ｍｇ、４５２．６７μｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に溶解させ、２０℃で１時間撹拌した。反応完了後、減圧で濃縮して化合物４５－２のトリフルオロ酢酸塩を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２３２、実測値２３２。
工程３
化合物４５－２（１００ｍｇ，４３２．４３μｍｏｌ，１当量，トリフルオロ酢酸塩）及び化合物１－９（１５０．７６ｍｇ，８６４．８６μｍｏｌ，１６４．７６μＬ，２当量）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させた後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５５．８９ｍｇ，４３２．４３μｍｏｌ，７５．３２μＬ，１当量）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６７．９４ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ，２．５当量）を入れ、反応液を２０℃で１時間反応させた。反応完了後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）
に注ぎ、６０ｍＬの酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、合併した有機相を６０ｍＬの飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮して化合物４５－３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３８９、実測値３８９。

工程４
化合物４５－３（８０ｍｇ、１８４．８２μｍｏｌ、１．１当量）及び化合物Ｏ（９１．６７ｍｇ、１６８．０２μｍｏｌ、１当量）をトルエン（５ｍＬ）に溶解させ、そして０℃の条件において反応液にビス（トリメチルシリル）アミノリチウムのテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ，０．４５６ｍＬ，２．７当量）を入れ、２０℃で２時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）水溶液に注ぎ、３０ｍＬの酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、合併した有機相を３０ｍＬの飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって分離して化合物４５－４を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ８８８、実測値８８８。
工程５
化合物４５－４（７５ｍｇ，８１．８３μｍｏｌ，１当量）をトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）及びジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解させ、２０℃で２時間反応させた。反応完了後、減圧で濃縮し、得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０×２５×１０μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：１０％～４０％、１０分間）によって分離して化合物４５を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６６０、実測値６６０。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝８．５５ （ｄ，１ Ｈ），８．４８ （ｓ，１ Ｈ），８．３３ （ｓ，１ Ｈ），７．７０ （ｄ，１ Ｈ），７．５６ （ｔｄ，１ Ｈ），７．４１ － ７．５１（ｍ，２ Ｈ），７．１８ （ｄ，１ Ｈ），４．６６ － ４．７３ （ｍ，１ Ｈ），４．６１ （ｓ，２ Ｈ），４．４６ （ｂｒ ｄｄ，２ Ｈ），４．１０ （ｄ，３ Ｈ），４．０１ （ｂｒ ｄｄ，２ Ｈ），３．９５ （ｓ，２ Ｈ），３．７９（ｔ，２ Ｈ），３．１３ － ３．２１ （ｍ，２ Ｈ），２．９５ － ３．０３ （ｍ，２ Ｈ），２．８１ （ｔ，２ Ｈ）
実施例４６

合成経路：

工程１
中間体１－３（１．８ｇ，塩酸塩，６．４９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（６．８１ｇ，４５．４６ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を８０度に加熱して１６時間反応させた。反応完了後、酢酸エチル（１２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して中間体４６－１を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３３３、実測値３３３。
工程２
中間体４６－１（２．０ｇ，６．０２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９１３．９８ｍｇ，９．０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させ、二炭酸ジ－ｔ－ブチル（１．５８ｇ，７．２３ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温で１時間反応させた。反応完了後、反応液を濃縮してシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して中間体４６－２を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４３３、実測値４３３。
工程３
中間体４６－２（１ｇ，２．３１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化第一銅（８８１．２０ｍｇ，４．６３ｍｍｏｌ）及びフルオロス
ルホニルジフルオロ酢酸メチル（８８８．９０ｍｇ，４．６３ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を窒素ガスの保護下で７５度に加熱して８時間反応させた。反応完了後、反応液を酢酸エチルで（８０ｍＬ）希釈し、ろ過した。ろ液を飽和食塩水で洗浄し（８０ｍＬ×２）、乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製品をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製・分離して中間体４６－３を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３７５、実測値３７５。
工程４
中間体４６－３（８０５ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（８ｍＬ）に溶解させ、塩化水素の酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ，８ｍＬ）を入れ、室温で１時間撹拌した。反応完了後、反応液を濃縮して中間体４６－４の塩酸塩を得た。

工程５
中間体４６－４（６６０ｍｇ，塩酸塩，２．１３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３１１．０４ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ）及び化合物１－９（１．０５ｇ，６．０２ｍｍｏｌ）を入れ、半時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４５３．７２ｍｇ，７．２２ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温で１６時間反応させた。反応完了後、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製品をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製・分離して中間体４６－５を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４３３、実測値４３３。
工程６
中間体４６－５（１２０ｍｇ，２７７．４２μｍｏｌ）及び中間体Ｏ（１５１．３６ｍｇ，２７７．４２μｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）に溶解させ、０℃で窒素ガスの保護下でビス（トリメチルシリル）アミノリチウム（１ｍｏｌ／Ｌ，８３２．２７μＬ）を入れ、反応液を室温で１時間反応させた。反応終了後、反応液を飽和塩化アンモニウム溶液（４０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製品をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝５：２）によって精製・分離して中間体４６－６を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ９３３、実測値９３３。
工程７
中間体４６－６（１３５ｍｇ，１４４．８４μｍｏｌ）を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解させ、塩化水素の酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ，３ｍＬ）を入れ、室温で１時間撹拌した。反応完了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出し、乾燥し、濃縮した。粗製品をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製・分離して中間体４６－７を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ７４５、実測値７４５。
工程８
中間体４６－７（５２ｍｇ，６９．７４μｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１９．２８ｍｇ，１３９．４９μｍｏｌ）を入れ、反応液を室温で２時間反応させた。反応完了後、濃縮した。粗製品を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＵｎｉＳｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０×５０ｍｍ×３ μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：１８％～３８％、１０分間）によって分離して化合物４６のギ酸塩を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ７０３、実測値７０３。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ ８．６２ － ８．５７ （ｍ，１ Ｈ），８．５０
（ｓ，１ Ｈ），８．４８ － ８．４４ （ｍ，１ Ｈ），８．３５ － ８．３１
（ｍ，１ Ｈ），７．７３ （ｄｄ，Ｊ ＝ １．７，７．７ Ｈｚ，１ Ｈ），７．５９ （ｔ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１ Ｈ），７．５４ － ７．４５ （ｍ，２ Ｈ），７．２５ － ７．１６ （ｍ，１ Ｈ），４．７２ － ４．６６ （ｍ，１ Ｈ），４．５６ （ｓ，２ Ｈ），４．４６ － ４．３８ （ｍ，２ Ｈ），４．１２ （ｓ，３ Ｈ），４．０１ （ｓ，２ Ｈ），３．９８ － ３．９２ （ｍ，２ Ｈ），３．８５ － ３．７９ （ｍ，２ Ｈ），３．２５ － ３．１５ （ｍ，２ Ｈ），３．０１ － ２．９４ （ｍ，２ Ｈ），２．８５ － ２．７９ （ｍ，２ Ｈ）
実施例４７

合成経路：

工程１
化合物７－３（５．００ｇ，２５．３８ｍｍｏｌ，１当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９．６７ｇ，３８．０６ｍｍｏｌ，１．５当量）、酢酸カリウム（７．４７ｇ，７６．１３ｍｍｏｌ，３当量）をジオキサン（５０ｍＬ）に溶解させ、反応液に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１．８６ｇ，２．５４ｍｍｏｌ，０．１当量）を入れ、７０℃で窒素ガスの保護下で１０時間反応させた。反応完了後、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１－３：１）によって精製して中間体４７－１を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２４４、実測値２４４。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．３０ （ｄｄ，１ Ｈ），７．１７ （ｄｄ，１ Ｈ），６．８３ （ｄｄ，１ Ｈ），４．４９ （ｂｒ ｓ，２ Ｈ），１．３７ （ｓ，１２ Ｈ）
工程２
中間体４７－１（２ｇ，８．１９ｍｍｏｌ，１当量）、化合物Ｃ１（２．２２ｇ，８．１９ｍｍｏｌ，１当量）をジオキサン（２０ｍＬ）、水（２ｍＬ）に溶解させ、そして反応液に炭酸カリウム（３．４０ｇ，２４．５８ｍｍｏｌ，３当量）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（５９９．５２ｍｇ，８１９．３５μｍｏｌ，０．１当量）を添加し、８０℃で窒素ガスの保護下で４時間反応させた。反応完了後、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１－５：１）によって精製して中間体４７－２を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３０８、実測値３０８。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ＝７．７１ （ｄｄ，１ Ｈ），７．３８ （ｄｄ，１ Ｈ），７．２７ － ７．３１ （ｍ，１ Ｈ），７．１６ － ７．２５ （ｍ，１ Ｈ），６．７９ （ｄｄ，１ Ｈ），６．６８ （ｄｄ，１ Ｈ）
工程３
化合物４７－２（１．５ｇ，４．３９ｍｍｏｌ，１当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．６７ｇ，６．５８ｍｍｏｌ，１．５当量）、酢酸カリウム（１．２９ｇ，１３．１７ｍｍｏｌ，３当量）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、反応液に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（３２１．１６ｍｇ，４３８．９２μｍｏｌ，０．１当量）を入れ、７０℃で窒素ガスの保護下で４時間反応させた。反応完了後、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して得られた残渣から、中間体４７－３の粗製品を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３５５、実測値３５５。
工程４
中間体４７－３（７００ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ，１当量）、化合物１－５（７６６．５９ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ，１当量）をジオキサン（１０ｍＬ）、水（１ｍＬ）に溶解させ、そして反応液に炭酸カリウム（８１８．３９ｍｇ，５．９２ｍｍｏｌ，３当量）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１４４．４３ｍｇ，１９７．３８μｍｏｌ，０．１当量）を添加し、６５℃で窒素ガスの保護下で４時間反応させた。反応完了後、ろ過し、濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１－３：１）によって精製して中間体４７－４を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５３８、実測値５３８。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ８．４７ （ｓ，１ Ｈ），７．６３ （ｄｄ，１ Ｈ），７．４３ － ７．４９ （ｍ，１ Ｈ），７．３７ － ７．４２ （ｍ，２ Ｈ），６．７８ （ｄｄｄ，２ Ｈ），４．５０ － ４．５９ （ｍ，３ Ｈ），４．０３ （ｓ，３ Ｈ），３．８０ － ３．８９ （ｍ，４ Ｈ），３．０２ － ３．１２ （ｍ，２ Ｈ），１．２５ （ｓ，６ Ｈ），０．８９ （ｓ，９ Ｈ）
工程５
化合物４７－４（２００ｍｇ、３５４．３９μｍｏｌ、１当量）及び化合物１－５（１５７ｍｇ、３８９．８２μｍｏｌ、１．１当量）をトルエン（５ｍＬ）に溶解させ、そして０℃の条件において反応液にビス（トリメチルシリル）アミノリチウムのテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ，１．０６ｍＬ，３当量）を入れ、０℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応液を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）水溶液に注ぎ、３０ｍＬの酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、合併した有機相を３０ｍＬの飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１－２：１）によって精製して中間体４７－５を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ７２１、実測値７２１。
工程６
化合物４７－５（１１０ｍｇ，１２６．６３μｍｏｌ，１当量）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解させ、反応液に塩化水素の酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ，１５８．２９μＬ，１当量）を添加し、２０℃で０．１時間反応させた。反応完了後、減圧で濃縮し、得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０×２５×１０ μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：８％～３８％、１０分間）によって分離して化合物４７のギ酸塩を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６４０、実測値６４０。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ ８．５５ （ｄ，１ Ｈ），８．５０ （ｓ，１ Ｈ），８．４８ （ｓ，１ Ｈ），７．９５ （ｓ，１ Ｈ），７．７５ － ７．８５ （ｍ，２ Ｈ），７．５３－ ７．６３ （ｍ，２ Ｈ），７．３１ （ｄ，１ Ｈ），４．５６ － ４．６１ （ｍ，１ Ｈ），４．３６ （ｓ，２ Ｈ），４．１８ － ４．２７ （ｍ，２ Ｈ），４．０９ （ｓ，３ Ｈ），３．８９ （ｓ，２ Ｈ），３．８１ （ｔ，２ Ｈ），３．６８ － ３．７４ （ｍ，２ Ｈ），２．９６ （ｂｒ
ｄｄ，４ Ｈ），２．８０ （ｔ，２ Ｈ），２．３９ （ｓ，３ Ｈ）
実施例４８

合成経路：

工程１
化合物１－２（１ｇ、４．２３ｍｍｏｌ、１当量）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解させ、そして反応液に水酸化ナトリウム（８４５．０５ｍｇ、２１．１３ｍｍｏｌ、５当量）を入れ、７０℃で１０時間撹拌した。反応液をろ過して減圧で濃縮して化合物４８－１の粗製品を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ １９１、実測値１９１。
工程２
化合物４８－１（０．９ｇ、 ４．７３ｍｍｏｌ，１当量）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、そして反応液に濃硫酸（２．３２ｇ，２３．６６ｍｍｏｌ、１．２６ｍＬ，５当量）を入れ、７０℃で２時間撹拌した。反応完了後、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～１：１）によって精製して化合物４８－２を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２１９、実測値２１９。
工程３
化合物４８－２（１３０ｍｇ，５８３．８５μｍｏｌ，１当量）及び化合物４８－３（２６７．０４ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ，３当量）、炭酸セシウム（５７０．６８ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ，３当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、８０℃で０．５時間撹拌した。反応完了後、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によっ
て精製して化合物４８－４を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２６８、実測値２６８。
工程４
化合物４８－４（９０ｍｇ，３２５．４８μｍｏｌ，１当量）を氷酢酸（２ｍＬ）に溶解させ、そして反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４０．９１ｍｇ，６５０．９７μｍｏｌ，２当量）を入れ、２０℃で０．５時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮して化合物４８－５の粗製品を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２７２、実測値２７２。
工程５
化合物４８－５（８０ｍｇ，２９３．８５μｍｏｌ，１当量）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させた後、化合物７（１０２．４４ｍｇ，５８７．７０μｍｏｌ，１１１．９６μＬ，２当量）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８６．８４ｍｇ，８８１．５５μｍｏｌ，３当量）を入れ、反応液を２０℃で１時間反応させた。反応完了後、反応液をろ過して減圧で濃縮した。残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって分離して化合物４８－６を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４３１、実測値４３１。
工程６
化合物４８－６（５０ｍｇ、１１０．３２μｍｏｌ、１当量）及び化合物Ｏ（５４．１７ｍｇ、９９．２９μｍｏｌ、０．９当量）をトルエン（２ｍＬ）に溶解させ、そして０℃の条件において反応液にビス（トリメチルシリル）アミノリチウムのテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ，０．２９７ｍＬ，２．７当量）を入れ、０℃で１時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）水溶液に注ぎ、３０ｍＬの酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、合併した有機相を３０ｍＬの飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって分離して化合物４８－７を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ９３１、実測値９３１。
工程７
化合物４８－７（６０ｍｇ，５６．９３μｍｏｌ，１当量）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解させ、反応液に塩化水素の酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ，７１．１６μＬ，２当量）を入れ、２５℃で０．５時間反応させた。反応完了後、減圧で濃縮し、得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０×２５×１０ μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：１２％－４２％、１０分間）によって分離して化合物４８のギ酸塩を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ７０１、実測値７０１。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝ ８．５８ （ｄ，１ Ｈ），８．５２ （ｓ，１ Ｈ），８．４３ （ｓ，１ Ｈ），７．８５ （ｓ，１ Ｈ），７．６６ － ７．７２ （ｍ，１ Ｈ），７．５５ （ｔ，１ Ｈ），７．４３ － ７．５０ （ｍ，２ Ｈ），７．０７ － ７．２７ （ｍ，２ Ｈ），４．４９ （ｔ，１ Ｈ），４．１３ （ｓ，２ Ｈ），４．０７ （ｓ，３ Ｈ），４．０３ （ｂｒ ｄ，２ Ｈ），３．８７ （ｓ，２ Ｈ），３．７８ － ３．８１ （ｍ，２ Ｈ），３．４４ （ｂｒ ｄｄ，２ Ｈ），２．９３ （ｓ，４ Ｈ），２．７８ （ｔ，２ Ｈ）
実施例４９

工程１
化合物４９－１（３ｇ，２８．８２ｍｍｏｌ，２．６５ｍＬ，１当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させた後、化合物４９－２（３．３７ｇ，３４．５８ｍｍｏｌ，１．２当量，塩酸塩）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８．６２ｇ，１４４．０９ｍｍｏｌ，２５．１０ｍＬ，５当量）及びＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１３．１５ｇ，３４．５８ｍｍｏｌ，１．２当量）を入れ、２５℃で２時間反応させた。反応完了後、反応液を水（１００ｍＬ）で希釈し、１５０ｍＬの酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合併した有機相を１２０ｍＬの飽和食塩水（６０ｍＬ×２）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮し、化合物４９－３の粗製品を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ） δ ＝ ３．６７ － ３．５９ （ｍ，３Ｈ），３．５９ － ３．４１ （ｍ，１Ｈ），２．０４ － １．９３ （ｍ，１Ｈ），１．９７ （ｓ，１Ｈ），１．４０ － １．３５ （ｍ，３Ｈ），１．３５ － １．３０ （ｍ，３Ｈ）
工程２
化合物４９－３（４ｇ，２７．１８ｍｍｏｌ，１当量）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、イミダゾール（３．７０ｇ，５４．３６ｍｍｏｌ，２当量）及びジメチル－ｔ－ブチルクロロシラン（６．１４ｇ，４０．７７ｍｍｏｌ，５．００ｍＬ，１．５当量）を入れ、２５℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応液に水（２０ｍＬ）を入れ、１２０ｍＬのジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出し、合併した有機相を４０ｍＬの飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮し、化合物４９－４を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３－ｄ） δ ＝ ４．３０ － ４．２
１ （ｍ，１Ｈ），３．７９ － ３．６３ （ｍ，３Ｈ），３．１７ （ｓ，３Ｈ），２．８２ （ｓ，３Ｈ），２．５０ － ２．４１ （ｍ，１Ｈ），２．３９ － ２．２９ （ｍ，１Ｈ），０．８９ － ０．７８ （ｍ，９Ｈ），０．１４ －０．０２ （ｍ，６Ｈ）
工程３
化合物４９－４（５００ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ，１当量）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、－７８℃で反応液に水素化ジイソブチルアルミニウム（１ｍｏｌ／Ｌ，２．４９ｍＬ，１．３当量）を滴下し、－７８℃で窒素ガスの保護下で１時間反応させた。反応完了後、反応液を飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）水溶液に注ぎ、水（２０ｍＬ）を入れて希釈した後、６０ｍＬの酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、合併した有機相を４０ｍＬの飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮して化合物４９－５の粗製品を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ９．８０ － ９．５２ （ｍ，１Ｈ），３．６３ － ３．５４ （ｍ，１Ｈ），２．７０ （ｓ，３Ｈ），１．２６ － １．２１ （ｍ，１Ｈ），１．１０ － １．０７ （ｍ，１Ｈ），０．８３
－ ０．７７ （ｍ，９Ｈ），０．０５ －０．０８ （ｍ，６Ｈ）
工程４
化合物４９－５（１４０．６４ｍｇ，６９４．８９μｍｏｌ，５当量）及び化合物２１－４（トリフルオロ酢酸塩，１００ｍｇ，１３８．９８μｍｏｌ，１当量）をメタノール（２ｍＬ）に溶解させた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１７．４７ｍｇ，２７７．９６ｍｍｏｌ，２当量）を入れ、反応液を２５℃で１２時間反応させた。反応完了後、水（１０ｍＬ）を入れて希釈した後、６０ｍＬの酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、合併した有機相を４０ｍＬの飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮して得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって化合物４９－６を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ７９１、実測値７９１。
工程５
化合物４９－６（２０ｍｇ、２５．２６μｍｏｌ，１当量）をメタノール（１ｍＬ）に溶解させ、塩化水素の酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ，０．５ｍＬ，７９．１９当量）を入れ、反応液を２５℃で１時間反応させた。反応完了後、減圧で濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：１１％～４１％、１０分間）によって分離して化合物４９を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ６７７、実測値６７７。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ ８．５９ （ｄｄ，Ｊ ＝ １．４，８．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．５３ （ｓ，１Ｈ），８．４９ （ｓ，１Ｈ），８．００ （ｓ，１Ｈ），７．７２ （ｄｄ，Ｊ ＝ １．７，７．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８ （ｔ，Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２ － ７．４４ （ｍ，２Ｈ），７．１７ （ｄｄ，Ｊ
＝ １．５，７．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．７４ （ｔｄ，Ｊ ＝ ６．１，１２．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．６８ （ｓ，２Ｈ），４．５３ （ｂｒ ｄｄ，Ｊ ＝ ６．８，１１．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．１３ （ｂｒ ｄ，Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ，２Ｈ），４．１２ （ｓ，３Ｈ），４．１０ － ４．０５ （ｍ，２Ｈ），３．９０ （ｂｒ ｄ，Ｊ
＝ ６．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．２８ － ３．１８ （ｍ，２Ｈ），３．１６ － ３．０８ （ｍ，１Ｈ），３．０４ （ｂｒ ｔ，Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．０１ － ２．９３ （ｍ，１Ｈ），２．４３ （ｓ，３Ｈ），１．８５ （ｂｒ ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．２３ （ｄ，Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ，３Ｈ）
実施例５０

合成経路：

工程１
中間体５０－１（６ｇ，３２．１８ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（９．７４ｇ，９６．２４ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１．１７ｇ，１．６０ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を一酸化炭素ガス（圧力５０ｐｓｉ）の環境において８０度に加熱して１２時間反応させた。反応完了後、もう一つのロットと合併して処理し、水（２００ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して飽和食塩水（７０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製品をメチル－ｔ－ブチルエーテル：ジクロロメタン：メタノール＝１０：１：１（５０ｍＬ）に入れて室温で撹拌し、ろ過し、乾燥して中間体５０－２を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２３５、実測値２３５。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ８．２０ （ｓ，１ Ｈ），４．０２ （ｓ，３ Ｈ），３．９８ （ｓ，３ Ｈ）。
工程２
中間体５０－２（７．５ｇ，３１．９２ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下でラネーニッケル（６．３０ｇ，７３．４９ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を水素ガス（圧力５０ｐｓｉ）の環境において５０度に加熱して１２時間反応させた。反応完了後、ろ過し、濃縮した。粗製品をメタノール（３０ｍＬ）に入れて室温で撹拌し、ろ過し、ケーキを乾燥して中間体５０－３を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２０７、実測値２０７。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ ９．１１ （ｓ，１ Ｈ），８．０７ （ｓ，１
Ｈ），４．４７ （ｓ，２ Ｈ） ，３．９２ （ｓ，３ Ｈ），２．４５ （ｓ，３
Ｈ）。

工程３
中間体５０－３（３．６ｇ，１７．４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させ、二炭酸ジ－ｔ－ブチル（４．１９，１９．２０ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（３１９．９４ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で３時間反応させた。反応完了後、反応液を濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって分離して中間体５０－４を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３０７、実測値３０７。
工程４
中間体５０－４（５８０ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、－５℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（１ｍｏｌ／Ｌ，５．６８ｍＬ）を入れ、反応液を－５℃で２時間反応させた後、室温で１６時間反応させた。完全に反応しなかったことがモニタリングされ、－５℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（１ｍｏｌ／Ｌ，５．６８ｍＬ）を入れ、反応液を室温で１６時間反応させた。反応完了後、反応液を硫酸ナトリウム・十水和物（１０ｇ）でクエンチングし、ろ過し、ろ液を濃縮して中間体５０－５の粗製品を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２８１、実測値２８１。
工程５
中間体５０－５（３００ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃で窒素ガスの保護下でシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０１．７６，３．２１ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温で１６時間反応させた。反応完了後、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（８０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して中間体５０－６の粗製品を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２６５、実測値２６５。
工程６
中間体５０－６（２５０ｍｇ，９４５．８３μｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍＬ）に溶解させ、リン酸二水素カリウム水溶液（１３６．１８ｍｇを２．４ｍＬの水に溶解させたもの）及び２，２，６，６－テトラメチルピペリジン１－オキシル（２９．７５ｍｇ，１８９．１７μｍｏｌ）を入れ、半時間撹拌した後、亜塩素酸ナトリウム（２５６．６３
ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ）及び次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１１６．３８μＬ，１０％）を入れ、反応液を室温で１９時間反応させた。反応完了後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ，５０ｍＬ）で洗浄した。水相を希塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨが４になるように調整した後、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１（４０ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して中間体５０－７の粗製品を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２７９、実測値２７９。
工程７
中間体５０－７（４１０ｍｇ，５０３．０５μｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）及びメタノール（４ｍＬ）に溶解させ、０度で窒素ガスの保護下でトリメチルシリルジアゾメタン（２ｍｏｌ／Ｌ，５０３．０５μＬ）を入れ、反応液を室温で２時間反応させた。反応完了後、ジクロロメタン（８０ｍＬ）で希釈し、反応液を食塩水（８０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製品をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって分離して中間体５０－８の粗製品を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２９３、実測値２９３。
工程８
中間体５０－８（６２ｍｇ，２１２．０９μｍｏｌ）及び中間体Ｏ（１１５．７１ｍｇ，２１２．０９μｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）に溶解させ、０度で窒素ガスの保護下でビス（トリメチルシリル）アミノリチウム（１ｍｏｌ／Ｌ，６３６．２７μＬ）を入れ、反応液を室温で２時間反応させた。完全に反応しなかったことがモニタリングされ、０度で窒素ガスの保護下でビス（トリメチルシリル）アミノリチウム（１ｍｏｌ／Ｌ，２１２．０９μＬ）を入れ、反応液を室温で２時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液（８ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（８ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製品をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）及び高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：４３％～７３％、１１分間）によって分離して中間体５０－９を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ８０５、実測値８０５。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝１０．６２ － １０．７２ （ｍ，１ Ｈ），８．６１
－ ８．７２ （ｍ，１ Ｈ），８．５０ （ｓ，１ Ｈ），７．９７ （ｄ，Ｊ ＝
１５．９ Ｈｚ，１ Ｈ），７．５３ － ７．６６ （ｍ，１ Ｈ），７．３２ －
７．４５ （ｍ，３ Ｈ），７．０５ （ｄ，Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ，１ Ｈ），４．５４ － ４．８４ （ｍ，７ Ｈ），４．３２ － ４．４８ （ｍ，２ Ｈ），４．０２ － ４．０８ （ｓ，３ Ｈ），３．７５ － ３．７６ （ｍ，２ Ｈ），２．３０ － ２．３９ （ｓ，３ Ｈ），１．４８ （ｓ，９ Ｈ），０．８１ （ｓ，９
Ｈ），０．０１ （ｓ，６ Ｈ）．
工程９
中間体５０－９（３３ｍｇ，４０．９５μｍｏｌ）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解させ、塩化水素の酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ，２ｍＬ）を入れ、室温で１時間撹拌した。反応完了後、反応液を濃縮して中間体５０－１０の塩酸塩を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５９１、実測値５９１。
工程１０
中間体５０－１０（２５ｍｇ，塩酸塩，３９．８１μｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．１５ｍｇ，３９．８１ｍｍｏｌ
）及び中間体１－９（１７．３５ｍｇ，９９．５３μｍｏｌ）を入れ、半時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７．５１ｍｇ，１１９．４４μｍｏｌ）を入れ、反応液を室温で１６時間反応させた。反応完了後、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して中間体５０－１１の粗製品を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ７４９、実測値７４９。
工程１１
中間体５０－１１（２９ｍｇ，３８．６８μｍｏｌ）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解させ、塩化水素の酢酸エチル溶液（２ｍＬ，４ｍｏｌ／Ｌ）を入れ、反応液を室温で１時間反応させた。反応完了後、濃縮した。粗製品を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０×２５×１０μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：９％～３９％、１０分間）によって分離して化合物５０のギ酸塩を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６３５、実測値６３５。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝ ８．５８ － ８．６３ （ｍ，１ Ｈ），８． ５１
（ｓ，１ Ｈ），７．９６ － ８．００ （ｍ，１ Ｈ），７．６８ － ７．７５
（ｍ，１ Ｈ），７．５５ － ７．６１ （ｍ，１ Ｈ），７．４５ － ７．５３
（ｍ，２ Ｈ），７．１５ － ７．２０ （ｍ，１ Ｈ），４．６８ （ｍ，１ Ｈ），４．５２ （ｓ，２ Ｈ），４．３５ － ４．４２ （ｍ，２ Ｈ），４．１１ － ４．１９ （ｍ，７ Ｈ），３．８８ － ３．９５ （ｍ，２ Ｈ），３．７７ － ３．８４ （ｍ，２ Ｈ），３．０２ （ｔ，Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ，２ Ｈ），２．４４ （ｓ，３ Ｈ）
実施例５１

合成経路：

工程１
中間体１－４（１ｇ，２．９３ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、ビス（ピナコラト）ジボロン（９６８．６６ｍｇ，３．８１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７１９．９４ｍｇ，７．３４ｍｍｏｌ）及び［１．１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（２３９．６２ｍｇ，２９３．４３μｍｏｌ）を入れ、反応液を窒素ガスの保護下で９０℃に加熱して１４時間反応させた。反応完了後、ろ過し、ろ液を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）によって分離して中間体５１－１を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ８．０７ （ｓ，１ Ｈ），４．６１ （ｓ，２ Ｈ），４．３７ - ４．３３ （ｍ，２ Ｈ），３．６５ - ３．５５ （ｍ，２ Ｈ），３．１０ - ３．０６ （ｍ，２ Ｈ），１．４４ （ｓ，９ Ｈ），１．３５ - １．３１ （ｍ，３ Ｈ），１．１７ （ｓ，１２ Ｈ）．
工程２
中間体５１－１（３００ｍｇ、６９３．９４μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）に溶解させ、過ホウ酸ナトリウム・四水和物（４２７．０８ｍｇ，２．７８ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温で１時間反応させた。反応完了後、反応液を１ｍｏｌ／Ｌの希塩酸でｐＨが６になるように調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製品をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（酢酸エチル）によって分離して中間体５１－２を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３２３、実測値３２３。
工程３
中間体５１－２（７０ｍｇ，２１７．１５μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解させ、０度で窒素ガスの保護下で化合物５１－３（３２．０４ｍｇ，２３８．８７μｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１１３．９１ｍｇ，４３４．３０μｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（８７．８２ｍｇ，４３４．３０μｍｏｌ）を入れ、反応液を室温で１６時間反応させた。ＬＣＭＳで反応原料が残り、産物が生成したことがモニタリングされた。窒素ガスの保護下で０度でトリフェニルホスフィン（５６．９６ｍｇ，２１７．１５μｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４３．９１ｍｇ，２１７．１５μｍｏｌ）を入れ、反応液を室温で２時間反応させた後、５５度に加熱して２時間反応させた。反応液を濃縮してシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）によって分離して中間体５１－４を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４３９、実測値４３９。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ８．９４ - ８．９３ （ｍ，２ Ｈ），８．０９
（ｓ，１ Ｈ），５．３０ （ｓ，２ Ｈ），４．８１ （ｓ，２ Ｈ），４．５６ - ４．４８ （ｍ，２ Ｈ），３．７４ - ３．７１ （ｍ，２ Ｈ），２．８８ -
２．８５ （ｍ，２ Ｈ），１．５１－１．４５ （ｍ，１２ Ｈ）．
工程４
中間体５１－４（１００ｍｇ）を酢酸エチル（４ｍＬ）に溶解させ、塩化水素の酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ，１ｍＬ）を入れ、室温で１時間撹拌した。反応完了後、反応液を濃縮して中間体５１－５の塩酸塩を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３３９、実測値３３９。
工程５
中間体５１－５（８５ｍｇ，塩酸塩）をメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２９．３１ｍｇ，２２６．７８μｍｏｌ）及び中間体１－９（９８．８２ｍｇ，５６６．９４μｍｏｌ）を入れ、半時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４２．７５ｍｇ，６８０．３３μｍｏｌ）を入れ、反応液を室温で１６時間反応させた。反応完了後、濃縮し、粗製品をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）によって分離して中間体５１－６を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９７、実測値４９７。
工程６
中間体５１－６（８７ｍｇ）及び中間体Ｏ（８６．０１ｍｇ，１５７．６５μｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に溶解させ、０度で窒素ガスの保護下でビス（トリメチルシリル）アミノリチウムのテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ，５２５．５０μＬ）を入れ、反応液を室温で１時間反応させた。反応終了後、反応液を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製品をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）によって精製・分離して中間体５１－７を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ９９７、実測値９９７。
工程７
中間体５１－７（５９ｍｇ）を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解させ、塩化水素の酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ，０．８ｍＬ）を入れ、室温で１．５時間撹拌した。反応完了後、濃縮し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製品を分取プレート（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）及び高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＵｎｉＳｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０×５０ｍｍ×３μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：１８％～３８％、１０分間）によって分離して化合物５１のギ酸塩を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ７６７、実測値７６７。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ ９．０２ － ８．９８ （ｍ，１ Ｈ），８．９５
（ｄ，Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ，１ Ｈ），８．６４ － ８．５８ （ｍ，１ Ｈ），８．５２ － ８．４８ （ｍ，１ Ｈ），８．４４ （ｂｒ ｓ，１ Ｈ），８．３８
（ｔ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，１ Ｈ），７．８７ － ７．８２ （ｍ，１ Ｈ），７．７５ － ７．６９ （ｍ，１ Ｈ），７．６２ － ７．５５ （ｍ，１ Ｈ），７．５２ － ７．４６ （ｍ，２ Ｈ），７．２１ － ７．１５ （ｍ，１ Ｈ），５．５１ （ｓ，２ Ｈ），４．８８－４．６９ （ｍ，１ Ｈ），４．５８ （ｓ，２
Ｈ），４．４７ － ４．４１ （ｍ，２ Ｈ），４．１３ （ｓ，３ Ｈ），４．０１ － ３．９１ （ｍ，４ Ｈ），３．８４ （ｔ，Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ，２ Ｈ），３．０５ － ２．９４ （ｍ，４ Ｈ），２．８７ （ｔ，Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ，２ Ｈ）．
実施例５２

合成経路：

工程１
中間体５１－２（３５０ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解させ、ブロモアセトニトリル（２３０．０１ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３８９．１４ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の２５℃で１８時間反応させた。反応終了後、酢酸エチル（１４０ｍＬ）で希釈し、そして水で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗製品の中間体５２－１を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３６２、実測値３６２。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ７．５７ （ｓ，１ Ｈ），４．９５（ｓ，２ Ｈ），４．７９ （ｓ，２ Ｈ），４．５３ （ｑ，Ｊ ＝７．１１ Ｈｚ，２ Ｈ），３．７１ （ｔ，Ｊ ＝５．７７ Ｈｚ，２ Ｈ），２．８０ － ２．８７ （ｍ，２ Ｈ），１．５０ （ｓ，９ Ｈ） ，１．４６ （ｔ，Ｊ ＝７．０９ Ｈｚ，３ Ｈ）
工程２
中間体５２－１（１９６ｍｇ，５４２．３５μｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（３．９２ｍＬ）を入れ、反応液を窒素ガスの保護下で室温で１時間反応させた。反応完了後、反応液を濃縮して粗製品の中間体５２－２を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２６２、実測値２６２。
工程３
中間体５２－２（２００ｍｇ，５３２．９１μｍｏｌ）をメタノール（１２ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６８．８７ｍｇ，５３２．９１ｍｍｏｌ）及び中間体１－９（２３２．２３ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を入れ、半時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１００．４７ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の２５℃で１６時間反応させた。反応完了後、酢酸エチル（４０×２ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１．２）によって分離して中間体５２－３を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４２０、実測値４２０。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ７．５１ （ｓ，１ Ｈ），４．９１ （ｓ，２ Ｈ），４．４５ － ４．５５ （ｍ，２ Ｈ），３．８０ － ３．９２ （ｍ，４ Ｈ），２．８６ （ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．８，４．６５ Ｈｚ，４ Ｈ），２．７６ （ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２ Ｈ），１．４１ － １．４７ （ｍ，３ Ｈ），０．９１ （ｓ，９ Ｈ），０．０７ － ０．１０ （ｍ，６ Ｈ）．
工程４
中間体５２－３（１００ｍｇ，２３８．３３μｍｏｌ）及び中間体Ｏ（１１７．０２ｍｇ，２１４．５０μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、０度で窒素ガスの保護下でビス（トリメチルシリル）アミノリチウムのテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ，７１４．９９μＬ）を入れ、反応液を０度で１時間反応させた。反応終了後、反応液を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製品をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝２：３）によって精製・分離して中間体５２－４を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ９１８、実測値９１８。
工程５
中間体５２－４（６１ｍｇ，６６．３７μｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を入れ、反応液を室温の２５℃で１２時間反応させた。反応原料が残り、産物が生成したことがモニタリングされた。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を追加した後、反応液を室温の２５℃で６時間反応させ、反応完了後、濃縮した。粗製品を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ
Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：１０％～４０％、７分間）によって分離して化合物５２を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６９０、実測値６９０。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ ８．６２ （ｄｄ，Ｊ＝８．２６，１．２５ Ｈｚ，１ Ｈ），８．５３ （ｂｒ ｓ，１ Ｈ），８．４７ （ｓ，１ Ｈ），７．８４ （ｓ，１ Ｈ），７．７２ （ｄｄ，Ｊ ＝７．６９，１．５６ Ｈｚ，１ Ｈ），７．５８ （ｔ，Ｊ ＝７．６９ Ｈｚ，１ Ｈ），７．４５ － ７．５３ （ｍ，２ Ｈ），７．１６ － ７．２２ （ｍ，１ Ｈ），５．２９ （ｓ，２ Ｈ），４．５８ （ｂｒ ｓ，１ Ｈ），４．２５ － ４．３８ （ｍ，２ Ｈ），４．１５ － ４．２２ （ｍ，２ Ｈ），４．１１ （ｓ，３ Ｈ），３．８８ （ｓ，２ Ｈ），３．８２
（ｔ，Ｊ ＝５．６ Ｈｚ，２ Ｈ），３．５９ － ３．７１ （ｍ，２ Ｈ），２．９０ － ２．９７ （ｍ，４ Ｈ），２．８１ （ｔ，Ｊ ＝５．８２ Ｈｚ，２ Ｈ）
実施例５３

合成経路：

工程１
中間体３１－１（３．３０ｇ，１５．１ｍｍｏｌ，１当量）、中間体Ｎ（５．４９ｇ，１５．１ｍｍｏｌ，１当量）をジオキサン（６０ｍＬ）、水（６ｍＬ）に溶解させ、そして反応液に炭酸カリウム（６．２５ｇ，４５．２ｍｍｏｌ，３当量），［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１．１０ｇ，１．５１ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加し、窒素ガスで溶液における空気を３回置換し、反応液を窒素ガスの保護下で６５℃で４時間撹拌した。反応完了後、水（１００ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（６０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１－４：１）によって分離・精製して化合物３１－２を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３７６、実測値３７６。
工程２
中間体３１－２（２００ｍｇ，５０６．８７μｍｏｌ，１当量）及び中間体４２－２（
１７１．６３ｍｇ，４５６．１８μｍｏｌ，０．９当量）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解させ、０度で窒素ガスの保護下でビス（トリメチルシリル）アミノリチウム（１ｍｏｌ／Ｌ，１．７７ｍＬ，３．５当量）を入れ、反応液を０度で１時間反応させた。反応終了後、反応液を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製品をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）によって精製・分離して中間体５３－１を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ７２４、実測値７２４。
工程３
中間体５３－１（１３０ｍｇ，１８６．２７μｍｏｌ）を１，１－ジクロロエタン（２ｍＬ）に溶解させ、二酸化マンガン（１６１．９４ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を窒素ガスの保護下で９０℃に加熱して２時間反応させた。反応完了後、ろ過し、濃縮した。中間体５３－２を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ７２４、実測値７２４。
工程４
中間体５３－２（１３０ｍｇ，１７９．８７μｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、中間体３９－１（４０．３７ｍｇ，２６９．８１μｍｏｌ，塩酸塩）、ジイソプロピルエチルアミン（４２７．０８ｍｇ，２．７８ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１４．３７ｍｇ，５３９．６１μｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で０．５時間反応させた。反応完了後、反応を水（１０ｍＬの）でクエンチングし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製品を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：９％～３９％、１０分間）によって分離して中間体５３－３を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ８２１、実測値８２１。
工程５
中間体５３－３（２０ｍｇ，２４．３９μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、塩化水素の酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ，１ｍＬ）を入れ、室温で０．２５時間撹拌した。反応完了後、濃縮した。粗製品を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：９％～３９％、１０分間）によって分離して化合物５３を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ７０５、実測値７０５。^１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ＝ ８．６２ （ｄｄ，Ｊ ＝ １．３，８．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．４７ － ８．４１ （ｍ，１Ｈ），７．７６ － ７．６７ （ｍ，２Ｈ），７．５７ （ｔ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５３ － ７．４３ （ｍ，２Ｈ），７．１７ （ｄｄ，Ｊ ＝ １．４，７．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．１５ （ｓ，２Ｈ），４．１２ （ｂｒ ｄ，Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．０９ （ｓ，３Ｈ），４．０４ （ｓ，３Ｈ），３．８７ － ３．７９ （ｍ，６Ｈ），３．７７ （ｓ，２Ｈ），２．８８ （ｂｒ ｄｄ，Ｊ ＝ ４．８，１３．７ Ｈｚ，３Ｈ），２．８８ － ２．８３ （ｍ，１Ｈ），２．７９ （ｔ，Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．５８ （ｄｄｄ，Ｊ ＝ ２．９，７．０，９．９ Ｈｚ，２Ｈ），２．１１ （ｄｄｄ，Ｊ ＝ ２．９，７．３，１０．０ Ｈｚ，２Ｈ）
実施例５４

合成経路：

工程１
化合物中間体３９－１（４０．３７ｍｇ，２６９．８１μｍｏｌ，塩酸塩）の代わりにエタノールアミン（１５．２１ｍｇ，２４９．０６μｍｏｌ）を使用し、方法は実施例５３と同様である。反応液を室温で２時間反応させた。反応完了後、反応を水（１０ｍＬの）でクエンチングし、ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製品をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（ジクロロメタン：メタノール＝８：１）によって分離して中間体５４－１の粗製品を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ７６７、実測値７６７。
工程２
化合物中間体５３－３（２０ｍｇ，２４．３９μｍｏｌ）の代わりに化合物５４－１（７５ｍｇ，９７．６８μｍｏｌ）を使用し、方法は実施例５３と同様である。反応完了後、濃縮した。粗製品を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：８％～３８％、１０分間）によって分離して中間体５４を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６５３、実測値６５３。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ ８．６２ （ｄｄ，Ｊ ＝ １．３，８．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．４７ － ８．４１ （ｍ，１Ｈ），７．７６ － ７．６７ （ｍ，２Ｈ），７．５７ （ｔ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５３ － ７．４３ （ｍ，２Ｈ），７．１７ （ｄｄ，Ｊ ＝ １．４，７．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．１５ （ｓ，２Ｈ），４．１２ （ｂｒ ｄ，Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．０９ （ｓ，３Ｈ），４．０４ （ｓ，３Ｈ），３．８７ － ３．７９ （ｍ，６Ｈ），３．７７ （ｓ，２Ｈ），２．８８ （ｂｒ ｄｄ，Ｊ ＝ ４．８，１３．７ Ｈｚ，３Ｈ），２．８８ － ２．８３ （ｍ，１Ｈ），２．７９ （ｔ，Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．５８ （ｄｄｄ，Ｊ ＝ ２．９，７．０，９．９ Ｈｚ，２Ｈ），２．１１ （ｄｄｄ，Ｊ ＝ ２．９，７．３，１０．０ Ｈｚ，２Ｈ）
実施例５５

合成経路：

工程１
化合物中間体３９－１（４０．３７ｍｇ，２６９．８１μｍｏｌ，塩酸塩）の代わりに中間体５５－１（３０．７８ｍｇ，２４９．０６μｍｏｌ，塩酸塩）を使用し、方法は実施例５３と同様である。反応液を室温で２時間反応させた。反応完了後、反応を水（１０ｍＬの）でクエンチングし、ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０
ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製品をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（ジクロロメタン：メタノール＝８：１）によって分離して中間体５５－２の粗製品を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ７９３、実測値７９３。
工程２
化合物中間体５３－３（２０ｍｇ，２４．３９μｍｏｌ）の代わりに中間体５５－２（１００ｍｇ，１２５．９７μｍｏｌ）を使用し、方法は実施例５３と同様である。反応完了後、濃縮した。粗製品を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：８％～３８％、１０分間）によって分離して化合物５５を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６８０、実測値６８０。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ ８．６２ （ｄｄ，Ｊ ＝ １．４，８．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．４６ － ８．４１ （ｍ，１Ｈ），７．７４ － ７．６８ （ｍ，２Ｈ），７．５７ （ｔ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２ － ７．４２ （ｍ，２Ｈ），７．１７ （ｄｄ，Ｊ ＝ １．３，７．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．２１ （ｓ，２Ｈ），４．０９ （ｓ，３Ｈ），４．０４ （ｓ，３Ｈ），３．９２ （ｔ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．８４ － ３．７７ （ｍ，４Ｈ），３．７２ － ３．６３ （ｍ，４Ｈ），２．８８ （ｂｒ ｄｄ，Ｊ ＝ ４．８，１３．３ Ｈｚ，５Ｈ），２．７８ （ｔ，Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ，２Ｈ）
実施例５６

合成経路：

工程１
化合物中間体３９－１（４０．３７ｍｇ，２６９．８１μｍｏｌ，塩酸塩）の代わりに中間体５６－１（３４．２７ｍｇ，２４９．０６μｍｏｌ，塩酸塩）を使用し、方法は実施例５３と同様である。反応完了後、ジクロロメタン（２０×２ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって分離して中間体５６－２を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ８０７、実測値８０７。
工程２
化合物中間体５３－３（２０ｍｇ，２４．３９μｍｏｌ）の代わりに中間体５６－２（６４ｍｇ，７９．２２μｍｏｌ）を使用し、方法は実施例５３と同様である。反応完了後、濃縮した。粗製品を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：１０％～４０％、７分間）によって分離して化合物５６を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６９３、実測値６９３。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ ８．５７ － ８．６５ （ｍ，１ Ｈ），８．４９
（ｓ，１ Ｈ），７．７０ － ７．７７ （ｍ，２ Ｈ），７．５８ （ｔ，Ｊ＝７．６３ Ｈｚ，１ Ｈ），７．４１ － ７．５３ （ｍ，２ Ｈ），７．１５ － ７．２２ （ｍ，１ Ｈ），４．１９ （ｓ，２ Ｈ），４．１１ （ｓ，３ Ｈ），４．０４ （ｓ，３ Ｈ），３．７７ － ３．８６ （ｍ，４ Ｈ），３．５０ － ３．６３ （ｍ，２ Ｈ），３．２３ （ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．１３ Ｈｚ，１ Ｈ），３．０１ － ３．１５ （ｍ，２ Ｈ），２．８３ － ２．９６ （ｍ，５ Ｈ），２．７６ － ２．８２ （ｍ，２ Ｈ），２．４８ － ２．６０ （ｍ，１ Ｈ），２．０５ － ２．１７ （ｍ，１ Ｈ），１．６６ － １．７８ （ｍ，１ Ｈ）．
実施例５７

合成経路：

工程１
中間体４５－３（２００ｍｇ，５１３μｍｏｌ，１当量）、化合物３１－２（１８６ｍｇ，４６２μｍｏｌ，０．９当量）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、０℃で反応液にゆっくりビス（トリメチルシリル）アミノリチウムのｎ－ヘキサン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ，１．８ｍＬ，３．５当量）を添加し、３０℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応液をゆっくり水（１０ｍＬ）に入れて希釈した後、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、合併した有機相を飽和食塩水（１５ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって分離・精製して化合物５７－１を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ７１９、実測値７１９。
工程２
中間体５７－１（１７０ｍｇ、２１８μｍｏｌ、１当量）を１，２－ジクロロエタン（３ｍＬ）に溶解させ、反応液にゆっくり二酸化マンガン（１１４ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ
、６当量）を添加し、９０℃で１２時間撹拌した。反応完了後、反応液をろ過し、ろ液を濃縮して化合物５７－２を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ７１７、実測値７１７。
工程３
中間体５７－２（１５０ｍｇ，２０９μｍｏｌ，１当量）、化合物３９－１（４６．９ｍｇ，３１３μｍｏｌ，８５．６μＬ，１．５当量，塩酸塩）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、反応液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８１．０ｍｇ，６２７μｍｏｌ，１０９μＬ，３当量）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３３ｍｇ，６２７μｍｏｌ，３当量）を添加し、３０℃で１２時間撹拌した。反応完了後、水（５ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（８ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル：エタノール＝４：３：１）によって分離・精製して化合物５７－３を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ８１４、実測値８１４。
工程４
中間体５７－３（１００ｍｇ，１２３μｍｏｌ，１当量）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、そして反応液に塩化水素の酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ，１．２５ｍＬ，４０．７当量）を添加し、３０℃で１時間撹拌した。反応完了後、濃縮し、粗製品を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＵｎｉＳｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０×５０ｍｍ×３μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：１５％～３５％、１０分間）によって分離して化合物５７を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６３７、実測値６３７。^１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝８．５８ （ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５４ Ｈｚ，１ Ｈ），８．４８ （ｓ，１ Ｈ），８．３６ （ｓ，１ Ｈ），７．７２ （ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６６ Ｈｚ，１ Ｈ），７．５９ （ｔ，Ｊ＝７．６４ Ｈｚ，１ Ｈ），７．５５ － ７．４６ （ｍ，２ Ｈ），７．２１ （ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．４８ Ｈｚ，１ Ｈ），４．４５ （ｓ，２ Ｈ），４．２１ － ４．０４ （ｍ，８ Ｈ），３．９６ （ｓ，２ Ｈ），３．８１ （ｔ，Ｊ＝５．６９ Ｈｚ，２ Ｈ），３．２１
（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６２ Ｈｚ，２ Ｈ），３．０１ （ｔ，Ｊ＝５．８７ Ｈｚ，２ Ｈ），２．８２ （ｔ，Ｊ＝５．６９ Ｈｚ，２ Ｈ），２．６５ （ｄｄｄ，Ｊ＝９．９３，７．００，３．００ Ｈｚ，２ Ｈ），２．２２ － ２．１３ （ｍ，２ Ｈ）
実施例５８

合成経路：

工程１
化合物中間体３９－１（４０．３７ｍｇ，２６９．８１μｍｏｌ，塩酸塩）の代わりに中間体Ｌ１（１８．１ｍｇ，１４６μｍｏｌ，塩酸塩）を使用し、方法は実施例５７と同様である。反応完了後、水（５ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（８ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル：エタノール＝４：３：１）によって分離・精製して化合物５８－１を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ７８８、実測値７８８。
工程２
中間体５８－１（３３．０ｍｇ、３９．０μｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解させ、そして反応液にトリフルオロ酢酸（７７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、５００μＬ，１７３当量）を添加し、３０℃で１２時間撹拌した。反応完了後、濃縮し、粗製品を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＵｎｉＳｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０×５０ｍｍ×３μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：１５％～３５％、１０分間）によって分離して化合物５８を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６７４、実測値６７４。^１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝８．５８ （ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４８Ｈｚ，１ Ｈ），８．４７ （ｓ，１ Ｈ），８．３６ （ｓ，１ Ｈ），７．７５－ ７．７０（ｍ，１ Ｈ），７．５８ （ｔ，Ｊ＝７．６４ Ｈｚ，１ Ｈ），７．５５ － ７．４４ （ｍ，２ Ｈ），７．２１ （ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５４Ｈｚ，１ Ｈ），４．３２ （ｓ，２ Ｈ），４．１０ （ｓ，３ Ｈ），３．９６ （ｓ，２ Ｈ），３．９２ （ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．５４ Ｈｚ，２ Ｈ），３．８１ （ｔ，Ｊ＝５．７０ Ｈｚ，２ Ｈ），３．７２ （ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．９４Ｈｚ，２ Ｈ），３．２４ － ３．１７ （ｍ，２ Ｈ），３．０４ － ２．９８ （ｍ，２ Ｈ），２．８２ （ｔ，Ｊ＝５．７０ Ｈｚ，２ Ｈ），１．５５ （ｓ，３ Ｈ）
実施例５９

合成経路：

工程１
化合物中間体３９－１（４０．３７ｍｇ，２６９．８１μｍｏｌ，塩酸塩）の代わりにエタノールアミン（８．９４ｍｇ，１４６μｍｏｌ，８．８５μＬ）を使用し、方法は実施例５７と同様である。反応完了後、水（５ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（８ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって分離・精製して化合物５９－１を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ７６２、実測値７６２。
工程２
化合物中間体５８－１（２０ｍｇ，２４．３９μｍｏｌ）の代わりに中間体５９－１（５０．０ｍｇ，５９．９μｍｏｌ，１当量）を使用し、方法は実施例５８と同様である。反応完了後、濃縮し、粗製品を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＵｎｉＳｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０×５０ｍｍ×３μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：１５％～３５％、１０分間）によって分離して化合物５９を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６４８、実測値６４８。^１ＨＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝８．５８ （ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５４ Ｈｚ，１ Ｈ），８．５３ （ｓ，１ Ｈ），８．３６ （ｓ，１ Ｈ），７．７４ （ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６０ Ｈｚ，１ Ｈ），７．６０ （ｔ，Ｊ＝７．７０ Ｈｚ，１ Ｈ），７．５５ － ７．４４ （ｍ，２ Ｈ），７．２４ － ７．１８ （ｍ，１ Ｈ），４．４７ － ４．３７ （ｍ，２ Ｈ），４．１４ （ｓ，３ Ｈ），３．９６ （ｓ，２ Ｈ），３．９１ － ３．８５ （ｍ，２ Ｈ），３．８１ （ｔ，Ｊ＝５．７０ Ｈｚ，２ Ｈ），３．２８ － ３．２３ （ｍ，２ Ｈ），３．２１ （ｔ，Ｊ＝５．７０ Ｈｚ，２ Ｈ），３．０５ － ２．９８ （ｍ，２ Ｈ），２．８２ （ｔ，Ｊ＝５．６２ Ｈｚ，２ Ｈ）
実施例６０

工程１
化合物中間体３９－１（４０．３７ｍｇ，２６９．８１μｍｏｌ，塩酸塩）の代わりに中間体５５－１（１８．０８ｍｇ，１４６．３０μｍｏｌ，１．５当量，塩酸塩）を使用し、方法は実施例５７と同様である。反応完了後、水（５ｍＬ）を入れて反応液を希釈し、そして酢酸エチル（３ｍＬ×３）で抽出し、合併した有機相を飽和食塩水（５ｍＬ×２）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル：エタノール＝４：３：１）によって分離して化合物６０－１を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ７８８、実測値７８８。
工程２
化合物中間体５８－１（２０ｍｇ，２４．３９μｍｏｌ）の代わりに中間体６０－１（
５０．０ｍｇ，５９．９μｍｏｌ，１当量）を使用し、方法は実施例５８と同様である。反応完了後、減圧で濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：６％～３９％、１１分間）によって分離して化合物６０を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ６７４、実測値６７４。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ ８．５７ （ｄｄ，Ｊ ＝ １．５，８．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．５１ （ｓ，１Ｈ），８．３８ （ｓ，１Ｈ），７．７３ （ｄｄ，Ｊ ＝
１．６，７．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０ （ｔ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５ － ７．４３ （ｍ，２Ｈ），７．２１ （ｄｄ，Ｊ ＝ １．５，７．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．６１ （ｂｒ ｓ，４Ｈ），４．４５ － ４．２８ （ｍ，２Ｈ），４．１４ （ｓ，３Ｈ），４．０３ （ｓ，２Ｈ），３．８３ （ｔ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．７２ （ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２６ － ３．２１ （ｍ，２Ｈ），３．１７ － ３．１１ （ｍ，１Ｈ），３．１０ － ３．０４ （ｍ，２Ｈ），２．８９ （ｔ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ，２Ｈ）
実施例６１

合成経路：

工程１
化合物中間体３９－１（４０．３７ｍｇ，２６９．８１μｍｏｌ，塩酸塩）の代わりに中間体５６－１（２８．７６ｍｇ，２０９．００μｍｏｌ，塩酸塩）を使用し、方法は実施例５７と同様である。反応完了後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって分離して中間体６１－１を得た（３２ｍｇ、収率３８．１４％）。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ８０２、実測値８０２。
工程２
化合物中間体５８－１（２０ｍｇ，２４．３９μｍｏｌ）の代わりに中間体６１－１（３２ｍｇ，３９．８６μｍｏｌ）を使用し、方法は実施例５８と同様である。反応完了後、濃縮した。粗製品を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＵｎｉＳｉｌ ３－１００
Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０×５０ｍｍ×３μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：１５％～３５％，１０分間）によって分離して化合物６１を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６８８、実測値６８８。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ ８．５６ － ８．６１ （ｍ，１ Ｈ），８．５２
（ｓ，１ Ｈ），８．３６ （ｓ，１ Ｈ），７．７０ － ７．７７ （ｍ，１ Ｈ），７．５６ － ７．６３ （ｍ，１ Ｈ），７．４５ － ７．５４ （ｍ，２ Ｈ），７．１８ － ７．２３ （ｍ，１ Ｈ），４．４０ （ｓ，２ Ｈ），４．１２ （ｓ，３ Ｈ），３．９６ （ｓ，２ Ｈ），３．７７ － ３．８５ （ｍ，２ Ｈ），３．５５ － ３．６７ （ｍ，２ Ｈ），３．３８ － ３．４６ （ｍ，１ Ｈ），３．２７ － ３．３２ （ｍ，２ Ｈ），３．１８ － ３．２３ （ｍ，２ Ｈ），３．０５ － ３．１６ （ｍ，１ Ｈ），２．９７ － ３．０３ （ｍ，２ Ｈ），２．７９ － ２．８５ （ｍ，２ Ｈ），２．５４ － ２．６８ （ｍ，１ Ｈ），２．１１ － ２．２６ （ｍ，１ Ｈ），１．７７ － １．９０ （ｍ，１ Ｈ）．
実施例６２

合成経路：

工程１
化合物４８－６（１．２ｇ，２．７９ｍｍｏｌ，１当量）及び化合物３１－２（８３８．８８ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ，０．８当量）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させ、そして０℃の条件下で反応液にビス（トリメチルシリル）アミノリチウムのテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ，９．７５ｍＬ，３．５当量）を入れ、２５℃で１時間撹拌した。反応完了後、０℃で反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）に注いだ後、水（３０ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合併した有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１から５：１）によって分離して化合物６２－１を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ７６０、実測値７６０。
工程２
化合物６２－１（４５０ｍｇ，５９１．５４μｍｏｌ，１当量）をジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解させた後、二酸化マンガン（２５７．１３ｍｇ，２．９６ｍｍｏｌ，５当量）を入れ、反応液を８０℃で１２時間反応させた。反応完了後、反応液をろ過して減圧で濃縮し、粗製品の化合物６２－２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ７５８、実測値７５８。

工程３
化合物６２－２（１５０ｍｇ，１９７．７０μｍｏｌ，１当量）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させた後、化合物３９－１（４４．３７ｍｇ，２９６．５６μｍｏｌ，１．
５当量，塩酸塩）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３８．３３ｍｇ，２９６．５６μｍｏｌ，５１．６５μＬ，１．５当量）を入れ、反応液を２５℃で０．５時間撹拌した後、さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２５．７０ｍｇ，５９３．１１μｍｏｌ，３当量）を入れ、反応液を２５℃で１．５時間撹拌した。反応完了後、水（５ｍＬ）を入れて反応液を希釈し、そして酢酸エチル（３ｍＬ×３）で抽出し、合併した有機相を飽和食塩水（５ｍＬ×２）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル：エタノール＝４：３：１）によって分離して化合物６２－３を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ８５５、実測値８５５。
工程４
化合物６２－３（１５０ｍｇ，１７５．２６μｍｏｌ，１当量）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解させ、塩化水素の酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ，０．５ｍＬ，１１．４１当量）を入れ、反応液を２５℃で０．５時間反応させた。反応完了後、減圧で濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＵｎｉＳｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５×５０ｍｍ×３μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：１８％～３８％、１０分間）によって分離して化合物６２のギ酸塩を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ７４１、実測値７４１。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ ８．６０ （ｄｄ，Ｊ ＝ １．５，８．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．４８ （ｓ，２Ｈ），７．８８ （ｓ，１Ｈ），７．７２ （ｄｄ，Ｊ ＝
１．７，７．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．５９ （ｔ，Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．５３ － ７．４５ （ｍ，２Ｈ），７．３２ － ７．０６ （ｍ，２Ｈ），４．５０ （ｓ，２Ｈ），４．２４ － ４．１６ （ｍ，３Ｈ），４．１５ （ｓ，２Ｈ），４．１２ （ｓ，３Ｈ），３．９０ （ｓ，２Ｈ），３．８２ （ｔ，Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．９６ （ｓ，４Ｈ），２．８１ （ｔ，Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．７２ － ２．５５ （ｍ，２Ｈ），２．２８ － ２．１０ （ｍ，２Ｈ）
実施例６３

合成経路：

工程１
化合物中間体３９－１（４０．３７ｍｇ，２６９．８１μｍｏｌ，塩酸塩）の代わりに中間体Ｌ１（６８．４１ｍｇ，５５３．５７μｍｏｌ，塩酸塩）を使用し、方法は実施例５３と同様である。反応完了後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって分離して中間体６３－１を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ８２９、実測値８２９。
工程２
化合物中間体５３－３（２０ｍｇ，２４．３９μｍｏｌ）の代わりに中間体６３－１（７１ｍｇ，８５．５６μｍｏｌ）を使用し、方法は実施例５３と同様である。反応完了後、濃縮した。粗製品を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＵｎｉＳｉｌ ３－１００
Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０×５０ｍｍ×３μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：１５％～３５％，１０分間）によって分離して化合物６３のギ酸塩を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ７１５、実測値７１５。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ ８．５８ － ８．６１ （ｍ，１ Ｈ），８．５０
（ｓ，１ Ｈ），７．８８ （ｓ，１ Ｈ），７．７１－７．７２ （ｍ，１ Ｈ），７．５６－７．５９ （ｍ，１ Ｈ），７．４６ － ７．５０ （ｍ，２ Ｈ），７．１９ －７．２８ （ｍ，２ Ｈ），４．５９ （ｓ，２ Ｈ），４．１７ － ４．２４ （ｍ，２ Ｈ），４．１２ （ｓ，３ Ｈ），４．０１ － ４．０７ （ｍ，２ Ｈ），３．９３ （ｓ，２ Ｈ），３．７８ － ３．８５ （ｍ，２ Ｈ），２．９２
－ ３．０２ （ｍ，４ Ｈ），２．８４ （ｔ，Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ，２ Ｈ），１．５８ （ｓ，３ Ｈ）
実施例６４

合成経路：

工程１
化合物中間体３９－１（４０．３７ｍｇ，２６９．８１μｍｏｌ，塩酸塩）の代わりに中間体５６－１（３４．２７ｍｇ，２４９．０４μｍｏｌ）を使用し、方法は実施例５３と同様である。反応完了後、ジクロロメタン（２５×２ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって分離して中間体６４－１を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ８４３、実測値８４３。
工程２
化合物中間体５３－３（２０ｍｇ，２４．３９μｍｏｌ）の代わりに中間体６４－１（８０ｍｇ，９４．８０μｍｏｌ）を使用し、方法は実施例５３と同様である。反応完了後、濃縮した。粗製品を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：移動相Ａ：体積分率０．２
２５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：１０％～４０％、７分間）によって分離して化合物６４を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ７２９、実測値７２９。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ ８．５７ － ８．６３ （ｍ，１ Ｈ），８．４１
－ ８．４９ （ｍ，１ Ｈ），７．８４ － ７．９０ （ｍ，１ Ｈ），７．８４
－ ７．９０ （ｍ，１ Ｈ），７．７０ － ７．７５ （ｍ，１ Ｈ），７．５４
－ ７．６１ （ｍ，１ Ｈ），７．４２ － ７．５３ （ｍ，２ Ｈ），７．０５
－ ７．３０ （ｍ，２ Ｈ），４．０９ （ｓ，３ Ｈ），４．０２ （ｓ，２ Ｈ），３．８９ （ｓ，２ Ｈ），３．８１ （ｔ，Ｊ ＝５．７５ Ｈｚ，２ Ｈ），３．４７ － ３．６０ （ｍ，２ Ｈ），３．０４ － ３．１１ （ｍ，１ Ｈ），２．９０ － ３．００ （ｍ，５ Ｈ），２．８３ － ２．９０ （ｍ，１ Ｈ），２．８０ （ｔ，Ｊ＝５．７５ Ｈｚ，２ Ｈ），２．６３ － ２．７０ （ｍ，１ Ｈ），２．４１ － ２．５３ （ｍ，１ Ｈ），１．９９ － ２．１１ （ｍ，１ Ｈ），１．５７ － １．６８ （ｍ，１ Ｈ）

実験例１：ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１均相ホモジニアス時間分解（Ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓｅ
Ｔｉｍｅ－Ｒｅｓｏｌｖｅｄ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ、ＨＴＲＦ）結合実験
実験原理：
小分子化合物はＰＤ－Ｌ１と結合することにより、競争的にＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の結合を抑制することができる。ドナーであるＰＤ－１分子とアクセプターであるＰＤ－Ｌ１分子が十分に近づくと、ドナー分子からエネルギーがアクセプター分子に伝達し、そしてアクセプター分子が蛍光を放出する。蛍光の強さを検出することにより、小分子のＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１の結合を阻止する能力を測定することができる。均相ホモジニアス時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）結合試験によって本発明の化合物のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互結合を抑制する能力を検出した。

実験材料：
ＰＤ１／ＰＤ－Ｌ１ ＴＲ－ＦＲＥＴ検出キットはＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから購入された。Ｎｉｖｏ多標識分析計（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）。

実験方法：
キットにおける緩衝液でＰＤ１－Ｅｕ、色素標識アクセプター（Ｄｙｅ－ｌａｂｅｌｅｄ ａｃｃｅｐｔｏｒ）、ＰＤ－Ｌ１－ビオチン（ＰＤ－Ｌ１－ｂｉｏｔｉｎ）及び被験化合物を希釈した。被験化合物はマルチチャンネルピペットで８番目の濃度まで５倍希釈し、すなわち、４０μＭから０．５ｎＭまで希釈し、ＤＭＳＯ濃度が４％で、２つの重複ウェルの実験を設けた。マイクロプレートに５μＬの各濃度勾配の阻害剤を入れたが、中では、最大（Ｍａｘ）シグナルウェル及び最小（Ｍｉｎ）シグナルウェルに５μＬの４％ＤＭＳＯを含有する緩衝液、５μＬのＰＤ－Ｌ１－ビオチン（ＰＤ－Ｌ１－ｂｉｏｔｉｎ）（６０ｎＭ）を入れ、最小（Ｍｉｎ）シグナルウェルに５μＬの緩衝液のみで、２５度で２０分間インキュベートした。インキュベート終了後、各ウェルに５μＬの希釈されたＰＤ１－Ｅｕ（１０ｎＭ）及び５μＬの希釈された色素標識アクセプター（Ｄｙｅ－ｌａｂｅｌｅｄ ａｃｃｅｐｔｏｒ）を入れた。反応系を２５度で９０分間反応させた。反応完了後、多標識分析計によってＴＲ－ＦＲＥＴシグナルを読み取った。

データ解析：
方程式（サンプル－Ｍｉｎ）／（Ｍａｘ－Ｍｉｎ）×１００％で原始データを抑制率に換算し、ＩＣ_５０の値は４パラメーターで曲線フィッティングして得られた（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍにおいてｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ） ｖｓ． ｒｅｓｐｏｎｓｅ
－－ Ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅモードで得られた）。表１は本発明の実施例の化
合物のＰＤ１／ＰＤ－Ｌ１結合に対する抑制活性を示す。

実験結論：本発明の化合物はＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１結合に顕著な抑制効果を有する。

実験例２：ＭＤＡ－ＭＲ－２３１細胞を使用したＰＤ－Ｌ１発現レベルに対する化合物の影響の検出
実験原理：
トリプルネガティブ乳癌細胞系（ＭＤＡ－ＭＢ－２３１）の使用はＰＤ－Ｌ１取り込みを評価する間接的な方法である。細胞表面におけるＰＤ－Ｌ１分子はリソソームとプロテアソームの経路を介して分解され、小分子阻害剤の投与はＰＤ－Ｌ１の取り込みを促進する。小分子をＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞とともに２４時間インキュベートした後、フローサイトメトリー（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｃｅｌｌ Ｓｏｒｔｉｎｇ、ＦＡＣＳ）によって細胞表面におけるＰＤ－Ｌ１の含有量を検出すると、間接的に小分子のＰＤ－Ｌ１取り込みを誘導する効果を反映させることができる。フローサイトメトリー（ＦＡＣＳ）によって本発明の化合物のＭＤＡ－ＭＲ－２３１細胞のＰＤ－Ｌ１発現レベルに対する影響を検出した。

実験材料：
リン酸塩緩衝液（ＤＰＢＳ）、１６４０培地、ペニシリン－ストレプトマイシン、ウシ胎児血清、非必須アミノ酸、β－メルカプトエタノール（２－ＭＥ）、ヒト由来インターフェロンγ、ＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ染液、染色液（ｓｔａｉｎｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒ）、固定液（Ｆｉｘａｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒ）、０．２５％トリプシン、ＥＤＴＡ、抗ヒト由来ＰＤ－Ｌ１、抗ヒトＰＤ－Ｌ１、アイソタイプ対照の抗ヒト由来（Ａｎｔｉ－ｈｕｍａｎ ＰＤ－Ｌ１ Ｉｓｏｔｙｐｅ）。

１６４０完全培地の調製：４３９．５ｍＬの１６４０培地に５０ｍＬのウシ胎児血清、
５ｍＬの非必須アミノ酸、５ｍＬのペニシリン－ストレプトマイシン及び０．５ｍＬのβ－メルカプトエタノールを均一に混合した。

１０ｍＭのＥＤＴＡの調製：１ｍＬの０．５Ｍ ＥＤＴＡを取って４９ｍＬのＤＰＢＳに入れ、均一に混合した。
実験手順：
１）ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞の計数とプレーティング：培養瓶を取り出し、培地を除去してＤＰＢＳで１回洗浄した。洗浄後、培養瓶に３ｍＬの０．２５％トリプシンを入れて３７℃のインキュベーターで１．５ｍｉｎ処理した。培養瓶を取り出して９ｍＬの１６４０完全培地を入れて反応を停止させ、細胞を５０ｍＬの遠心管に移し、３７℃、１０００ｒｐｍで５ｍｉｎ遠心した。細胞数に応じて適切な体積の培養液を入れて細胞を再懸濁させ、そして細胞計数装置で計数した。培地で細胞濃度を５×１０^５個／ｍＬに調整した。プレーティング：各ウェルにおける細胞数が１×１０^５個になるように、９６ウェルプレートの各ウェルに体積２００μＬの細胞懸濁液を入れた。インキュベーターに入れて一晩培養した。

２）薬物のインキュベート：１００×化合物希釈液を調製し、そして５倍勾配で薬品を希釈した。各ウェルの細胞にそれぞれ２μＬの各１００×化合物溶液を入れた。３７℃のインキュベーターで２４時間インキュベートした。３）ＰＤ－Ｌ１細胞の染色及びＦＡＣＳ検出：培養プレートを取り出し、上層培養液を捨てた。２００μＬの１×ＰＢＳで１回洗浄した。１００μＬのＥＤＴＡ（最終濃度：１０ｍＭ）を入れて３７℃で１０ｍｉｎ処理した。１５００ｒｐｍで５ｍｉｎ遠心した後、２００μＬの染色液で１回洗浄した。染色：抗ヒトＰＤ－Ｌ１（２μＬ／ウェル）及びＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ染液（１：１０００）を染色液で希釈し、各ウェルに５０μＬずつ入れ、４℃で３０ｍｉｎ染色した。２００μＬの染色液で２回洗浄した。固定：各ウェルに１００μＬの固定液を入れ、４℃で１５ｍｉｎ固定した。２００μＬの染色液で２回洗浄した。１５０μＬで細胞を再懸濁させた。ＦＡＣＳによって検出した。

表２はＭＤＡ－ＭＲ－２３１細胞のＰＤ－Ｌ１発現レベルに対する本発明の実施例の化合物の影響を示す。

実験結論：本発明の化合物はＭＤＡ－ＭＲ－２３１細胞のＰＤ－Ｌ１発現レベルに顕著な抑制効果を有する。

実験例３：ＮＦＡＴ活性測定
実験原理：
遺伝子改変されたＴ細胞は表面にＰＤ－１分子及びＴ細胞受容体（ＴＣＲ）が発現され、遺伝子改変された抗原提示細胞（ＡＰＣ）と共に培養すると、Ｔ細胞のＮＦＡＴシグナル経路を活性化させることができる。ＡＰＣにＰＤ－Ｌ１分子を発現させると、有効にＴ
細胞内におけるＮＦＡＴシグナル経路を弱めることができる。ＰＤ－Ｌ１に対する阻害剤を使用すると、有効にＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１調節機序を遮断することで、弱まったＮＦＡＴシグナル経路を逆転させることができる。小分子及びＡＰＣを前処理した後、さらにＴ細胞と共に培養し、そしてルシフェラーゼの発現量を検出することにより、間接的にＴ細胞内におけるＮＦＡＴ経路の活性化の程度を反映させた。

実験材料：
ＰＤ１／ＰＤ－Ｌ１ ＮＦＡＴ検出キットはＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから購入された。Ｂｉｒｇｈｔ－Ｇｌｏ試薬はＰｒｏｍｅｇａから購入された。Ｎｉｖｏ多標識分析計（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）。

実験方法：
コンフルエンスが８０％に達したＴＣＲ作動剤／ＰＤ－Ｌ１ ＣＨＯ細胞を３５０００個細胞／ウェルになるようにプレートに敷いた後、３７℃のインキュベーターにおいて一晩置いた。被験化合物をマルチチャンネルピペットで８番目の濃度まで５倍希釈し、すなわち、２０μＭから０．２５ｎＭまで希釈し、ＤＭＳＯ濃度が２％で、２つの重複ウェルの実験を設けた。ＴＣＲ作動剤／ＰＤ－Ｌ１ ＣＨＯ細胞上清を捨て、各ウェルに５０μＬの化合物使用液を入れ、３７℃で３０間インキュベートした。インキュベート終了後、各ウェルに５０μＬの密度が４×１０^５／ｍＬのＰＤ－１／ＮＦＡＴレポーター－Ｊｕｒｋａｔ細胞懸濁液を入れ、３７℃で５時間インキュベートした。インキュベート終了後、各ウェルに１００μＬのＢｒｉｇｈｔ－Ｇｌｏを入れ、均一に混合した後、Ｎｉｖｏ多標識分析計によって化学発光シグナルを読み取った。

データ解析：
方程式（サンプル－Ｍｉｎ）／（Ｍａｘ－Ｍｉｎ）×１００％で原始データを抑制率に換算し、ＩＣ_５０の値は４パラメーターで曲線フィッティングして得られた（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍにおいてｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ） ｖｓ． ｒｅｓｐｏｎｓｅ
－－ Ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅモードで得られた）。表３はＰＤ１／ＰＤ－Ｌ１結合に対する本発明の実施例の化合物の抑制活性を示す。

実験結論：本発明の化合物は細胞レベルにおいてＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の相互作用を抑制することで、Ｔ細胞のＮＦＡＴシグナル経路を顕著に活性化させる。

実験例４：薬物動態学の測定
実験目的：化合物のＣ５７ＢＬ／６マウス体内における薬物動態学の研究
実験材料：Ｃ５７ＢＬ／６マウス（雄、８週齢、体重２５ｇ～３０ｇ）
実験操作：標準プロトコールで化合物の静脈注射（ＩＶ）及び経口投与（ＰＯ）後のげっ歯類動物の薬物動態学の特徴を測定し、実験において候補化合物を１ｍｇ／ｍＬの清澄な溶液に調製し、マウスに単回で静脈注射及び経口投与した。静脈注射及び経口投与の溶媒はいずれも５％ＤＭＳＯ／５％ １５－ヒドロキシステアリン酸ポリオキシエチレンエステル（Ｓｏｌｕｔｏｌ）／９０％水溶液である。当該項目では、４匹の雄のＣ５７ＢＬ／６マウスが使用され、２匹のマウスは静脈注射によって投与され、投与量が１ｍｇ／ｋｇで、投与後０．０８３３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、２４ｈの血漿サンプルを収集し、もう２匹のマウスは経口胃内投与で、投与量が１０ｍｇ／ｋｇで、投与後０．２５、０．５、１、２、４、６、８、２４ｈの血漿サンプルを収集した。２４時間の全血サンプルを収集し、３０００ｇで１５分間遠心し、上清を分離して血漿サンプルを得、内部標準品を含有するアセトニトリル溶液を入れてタンパク質を沈殿させ、十分に混合して遠心して上清液を取って仕込み、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析方法によって定量に血中薬物濃度を分析し、そして薬物動態学のパラメーター、たとえば、ピーク濃度（Ｃ_ｍａｘ）、クリアランス（ＣＬ）、半減期（Ｔ_１／２）、組織分布（Ｖｄｓｓ）、薬物－時間曲線下面積（ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}）、生物利用能（Ｆ）などを計算した。

本発明の実施例の化合物のマウス体内における薬物動態学の関連パラメーターを下記表に示す。

実験結論：本発明の化合物は、優れた経口投与の生物利用能、経口投与の暴露量、半減期やクリアランスなどを含む、薬物動態学的性質を有する。

Claims (24)

1. 式（Ｉ）で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
   

   

   （ただし、
   環Ａはフェニル基、５～１０員ヘテロアリール基及び５～１０員ヘテロシクロアルケニル基から選ばれ、前記フェニル基、５～１０員ヘテロアリール基及び５～１０員ヘテロシクロアルケニル基は任意に１、２又は３個のＲ_ａで置換されており、
   Ｌは単結合、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｏ－ＣＨ_２－及び－ＮＨ－から選ばれ、
   Ｘは－ＣＨ－及びＮから選ばれ、
   Ｙが単結合、－ＣＨ_２－及び－ＣＨ（ＣＨ_３）－から選ばれる場合、ＺはＮＲ_４から選ばれ、
   或いは、ＹがＮＲ_５から選ばれる場合、Ｚは－ＣＨ_２－から選ばれ、
   Ｒ_１はＨ、Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３アルキル基－Ｏ－、ピリジル基－Ｃ_１－３アルキル基－Ｏ－及びＣ_１－３アルキル基－ＮＨ－から選ばれ、前記Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３アルキル基－Ｏ－、ピリジル基－Ｃ_１－３アルキル基－Ｏ－及びＣ_１－３アルキル基－ＮＨ－は任意に１、２又は３個のＲ_ｂで置換されており、
   Ｒ_２及びＲ_３はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_２－６アルケニル基及びＣ_２－６アルキニル基から選ばれ、前記Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_２－６アルケニル基及びＣ_２－６アルキニル基は任意に１、２又は３個のＲ_ｃで置換されており、
   Ｒ_６はＨ、Ｃ_１－６アルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－Ｃ_３－６シクロアルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－３～１０員ヘテロシクロアルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－ＮＨ－Ｃ_１－６アルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－ＮＨ－Ｃ_０－６アルキル基－Ｃ_３－６シクロアルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－ＮＨ－Ｃ_０－６アルキル基－３～６員ヘテロシクロアルキル基及び－Ｃ_０－６アルキル基－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－６アルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－Ｃ_３－６シクロアルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－３～６員ヘテロシクロアルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－ＮＨ－Ｃ_１－６アルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－ＮＨ－Ｃ_０－６アルキル基－Ｃ_３－６シクロアルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－ＮＨ－Ｃ_０－６アルキル基－３～６員ヘテロシクロアルキル基及び－Ｃ_０－６アルキル基－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル基は任意に１、２又は３個のＲ_ｄで置換されており、
   Ｒ_４及びＲ_５はそれぞれ独立にＨ、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルキル基－ＮＨ－、Ｃ_３－８シクロアルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－Ｃ_３－６シクロアルキル基及び３～８員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルキル基－ＮＨ－、Ｃ_３－８シクロアルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－Ｃ_３－６シクロアルキル基及び３～８員ヘテロシクロアルキル基は任意に１、２又は３個のＲ_ｅで置換されており、
   Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄ及びＲ_ｅはそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＣＯＯＨ、
   

   

   、Ｃ_１－６アルキル基、－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－ＮＨ－Ｃ_１－６アルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－ＮＨ－Ｃ_０－６アルキル基－３～６員ヘテロシクロアルキル基、－Ｎ（Ｃ_１－６アルキル基）_２、－Ｃ_０－６アルキル基－Ｃ_３－６シクロアルキル基及び－Ｃ_０－６アルキル基－３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－６アルキル基、－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－ＮＨ－Ｃ_１－６アルキル基、－Ｃ_０－６アルキル基－ＮＨ－Ｃ_０－６アルキル基－３～６員ヘテロシクロアルキル基、－Ｎ（Ｃ_１－６アルキル基）_２、－Ｃ_０－６アルキル基－Ｃ_３－６シクロアルキル基及び－Ｃ_０－６アルキル基－３～６員ヘテロシクロアルキル基は任意に１、２又は３個のＲで置換されており、
   Ｒはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＣＯＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_３ＣＨ_２、ＣＨ_３Ｏ、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_３（ＣＨ_３）_２から選ばれ、
   前記５～１０員ヘテロアリール基、５～１０員ヘテロシクロアルケニル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、３～８員ヘテロシクロアルキル基及び３～１０員ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ独立に１、２、３まはた４個の独立に－ＮＨ－、Ｎ、－Ｓ－及び－Ｏ－から選ばれるヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。）
2. 下記から選ばれる請求項１に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
   

   

   （ただし、
   Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｌ及び環Ａは請求項１で定義された通りである。）
3. 下記から選ばれる請求項２に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
   

   

   （ただし、
   Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６及び環Ａは請求項２で定義された通りである。）
4. 下記から選ばれる請求項３に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
   

   

   

   （ただし、
   Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_６は請求項３で定義された通りで、Ｒ_ａは請求項１で定義された通りである。）
5. 下記から選ばれる請求項４に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
   

   

   （ただし、
   Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_ａは請求項４で定義された通りである。）
6. Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ及びＲ_ｅはそれぞれ独立地にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＣＯＯＨ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_３ＣＨ_２、ＣＨ_２ＯＨ、
   

   

   、ＣＨ_３Ｏ、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_３（ＣＨ_３）_２、
   

   

   から選ばれる請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
7. Ｒ_ｄはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＣＯＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_３ＣＨ_２、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_３Ｏ、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_３（ＣＨ_３）_２から選ばれる請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
8. Ｒ_１はＨ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨ_３Ｏ－、ピリジル基－ＣＨ_２Ｏ－及びＣＨ_３ＣＨ_２ＮＨ－から選ばれ、前記ＣＨ_３、ＣＨ_３Ｏ－、ピリジル基－ＣＨ_２Ｏ－及びＣＨ_３ＣＨ_２－ＮＨ－は任意に１、２又は３個のＲ_ｂで置換されている請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
9. Ｒ_１はＣＮ、ＣＦ_３、－ＯＣＨＦ_２、ＣＨ_３、ＣＨ_３Ｏ－、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、
   

   

   から選ばれる請求項８に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
10. Ｒ_２及びＲ_３はそれぞれ独立にＣｌ、ＣＮ及びＣＨ_３から選ばれる、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
11. Ｒ_６はＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_３、
    

    

    、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、
    

    

    から選ばれ、前記－ＣＨ_２ＣＨ_３、
    

    

    、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、
    

    

    は任意に１、２又は３個のＲ_ｄで置換されている請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
12. Ｒ_６はＨ、
    

    

    、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、
    

    

    から選ばれる請求項１１に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
13. Ｒ_４及びＲ_５はそれぞれ独立地にＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、
    

    

    から選ばれ、前記ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、
    

    

    は任意に１、２又は３個のＲ_ｅで置換されている、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
14. Ｒ_４及びＲ_５はそれぞれ独立にＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、
    

    

    、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、
    

    

    から選ばれる請求項１３に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
15. 構造単位
    

    

    は
    

    

    から選ばれる、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
16. 環Ａはベンゾ［ｄ］オキサゾリル基、２－オキソピロリジニル基、ピリジル基、５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ジアザナフチル基、フェニル基、４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジル基、４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジル基、ピラジニル基及びピリド［３，２－ｄ］ピリミジニル基から選ばれ、前記ベンゾ［ｄ］オキサゾリル基、２－オキソピロリジニル基、ピリジル基及び５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ジアザナフチル基、フェニル基、４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジル基、４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジル基、ピラジニル基及びピリド［３，２－ｄ］ピリミジニル基は任意に１、２又は３個のＲ_ａで置換されている、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
17. 環Ａは
    

    

    から選ばれ、前記
    

    

    は任意に１、２又は３個のＲ_ａで置換されている、請求項１６に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
18. 環Ａは
    

    

    から選ばれる、請求項１７に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
19. 構造単位
    

    

    は
    

    

    から選ばれる、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
20. 下記式の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩：
    
    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    
21. 下記から選ばれる請求項２０に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
    

    
22. 活性成分として治療有効量の請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
23. ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の製造における、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩或いは請求項２０に記載の組成物の使用。
24. 前記ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は抗腫瘍薬である、請求項２３に記載の使用。