JP2023520940A - 標的プロテアーゼ分解（ｔｅｄ）プラットフォーム - Google Patents

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Abstract

標的プロテアーゼ分解（ＴＥＤ）プラットフォームであって、具体的には、式Ｉに示される標的分子－リンカー－Ｅ３リガーゼリガンドのコンジュゲートに関し、ＲＴ－Ｌ１－ＲＥ３（式Ｉ）、ここで、前記ＲＴは、標的分子の一価基であり、前記ＲＥ３は、Ｅ３リガーゼリガンドの一価基であり、前記Ｌ１は、ＡとＢとを連結するリンカーであり、Ｌ１は、次の式ＩＩに示されたとおりであり、式（ＩＩ）：－Ｗ－Ｌ２－Ｗ２－。

Description

本発明は、生物医学に属し、具体的には、標的プロテアーゼ分解（ＴＥＤ）プラットフォームに関する。
現代の分子生物学は、タンパク質の発現レベルを三つの基本的なレベルから調節し：まず、ＤＮＡレベルにおいて、遺伝子ノックアウトにより、標的タンパク質のＤＮＡが不活性化され、次に、ｍＲＮＡレベルにおいて、小分子ＲＮＡを介して、標的タンパク質のｍＲＮＡに結合することにより、ｍＲＮＡの翻訳および発現を阻害し、さらに、タンパク質レベルにおいて、メチル化、リン酸化、グリコシル化等の翻訳後の標的タンパク質を修飾することにより、標的タンパク質の量および活性を調整することができる。
医薬品の研究開発の全体的な発展に関しては、小分子および高分子の二種の薬物形態にそれぞれ長所および短所がある。例えば、小分子医薬品の発展は、体内の薬物濃度の維持および薬物耐性等の重要な課題に直面している。いくつかの標的部位の形状は、小分子の薬物設計に適さず、「創薬不可能」の標的になる。これらの標的に対する有効な調節方法は、見つかっていない。モノクローナル抗体は、小分子に比べて親和性が高く、選択性が高いという利点があり、高効率、高選択性の薬物へと発展しやすいが、その最大の欠点は、細胞膜を透過できないため、細胞内の標的に作用できないことである。抗体薬物複合体（ＡＤＣ）は、エンドサイトーシス抗体使用して、標的を提供し、超毒素薬物を標的部位に送達するための担体として機能する。ＡＤＣ薬の開発で遭遇するボトルネックは、治療ウィンドウが十分に広くないことであり、抗体自体に起因する毒性および副作用に加えて、カップリングの不均一性のために、超毒素は、標的部位に到達する前に脱落し、深刻な毒性の副作用を引き起こす。さらに、ユビキチン－プロテアーゼ系の正常な生理学的機能は、細胞内の変性、変異、または有害なタンパク質の浄化に関与する。
要約すると、当技術分野では、関連する疾患を治療するために、標的タンパク質をより効率的かつ再利用可能に分解できる化合物を開発することが緊急に必要とされている。
本発明の目的は、関連する疾患を治療するために、標的タンパク質をより効率的かつ再利用可能に分解できる化合物を提供することである。
本発明の第１の態様は、式Ｉに示されるコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を提供し、
式（Ｉ）：ＲＴ－Ｌ１－ＲＥ３
ここで、
（ａ）前記ＲＥ３は、Ｅ３リガーゼリガンド部分であり、
（ｂ）前記ＲＴは、標的分子部分であり、
（ｃ）前記Ｌ１は、ＲＥ３とＲＴ部分とを連結するリンカーであり、Ｌ１は、式ＩＩに示されたとおりであり、
式（ＩＩ）：－Ｗ１－Ｌ２－Ｗ２－
ここで、
Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して、－（Ｗ）ｓ－であり、
Ｗは、それぞれ独立して、なし、－Ｃ（Ｒｂ）２－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒａ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＳＯ－、－ＰＯ３－、－Ｃ（Ｒｂ）＝Ｃ（Ｒｂ）－、－Ｃ≡Ｃ－、ＮＲ、置換または非置換のＣ３－８シクロアルキル基、置換または非置換の４～１０員ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のＣ６－１０アリール基、置換または非置換の５～１０員ヘテロアリール基からなる群から選択され、
ｓ＝０、１、２、３、または４であり、
Ｌ２は、式ＩＩＩに示されたとおりであり、
式（ＩＩＩ）：－（ＭＬ）ｏ－
ここで、
ＭＬは、それぞれ独立して、Ｍ、ＭＴまたはＭＮであり、
ここで、
ｏは、５～５０の整数であり、
Ｍは、それぞれ独立して、－Ｃ（Ｒｂ）２－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒａ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＳＯ－、－ＰＯ３－、－Ｃ（Ｒｂ）＝Ｃ（Ｒｂ）－、－Ｃ≡Ｃ－、置換または非置換のＣ３－８シクロアルキル基、置換または非置換の４～１０員ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のＣ６－１０アリール基、置換または非置換の５～１０員ヘテロアリール基、アミノ酸残基からなる群から選択される二価基であり、
ＭＮは、それぞれ独立して、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｎ（Ｒ’）環原子を含む４～１０員ヘテロシクロアルキル）－、Ｎ（Ｒ’）環原子を含む４～１０員ヘテロシクロアルキル基、少なくとも一つの－Ｎ（Ｒｂ）Ｒ’（好ましくは、－ＮＨＲ’）によって置換された－Ｃ（Ｒｂ）２－、Ｃ３－８シクロアルキル基、４～１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基または５～１０員ヘテロアリール基からなる群から選択される二価基であり、
ＭＴは、それぞれ独立して、－Ｎ（Ｒ’’）－、－Ｎ（Ｎ（Ｒ’’）環原子を含む４～１０員ヘテロシクロアルキル）－、Ｎ（Ｒ’’）環原子を含む４～１０員ヘテロシクロアルキル基、少なくとも一つの－Ｎ（Ｒｂ）Ｒ’’（好ましくは、－ＮＨＲ’’）によって置換された－Ｃ（Ｒｂ）２－、Ｃ３－８シクロアルキル基、４～１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基または５～１０員ヘテロアリール基からなる群から選択される二価基であり、
Ｒは、Ｒ’またはＲ’’であり、
Ｒ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基、ＯＨ、ＳＨ、－ＣＯＯ－Ｃ１－６アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル基、アミノ保護基からなる群から選択され、
Ｒ’’は、－Ｗ３－Ｌ３－Ｗ４－（ＲＰ）ｑであり、
Ｗ３およびＷ４は、それぞれ独立して、－（Ｗ）ｓ－であり、Ｗおよびｓの定義は、Ｗ１およびＷ２基の定義と同じであり、
Ｌ３は、二価連結基であり、
ＲＰは、ポリペプチド要素または標的分子Ｔであり、
ｑは、＞０（好ましくは、ｍは、０．１～１０、より好ましくは、０．２～５である）であり、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、置換または非置換のＣ１－６アルキル基、アミノ保護基、Ｎ（Ｒｃ）環原子を含む４～１０員ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、
Ｒｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、置換または非置換のＣ１－６アルキル基、置換または非置換のＣ２－６アルケニル基、置換または非置換のＣ２－６アルキニル基、置換または非置換のＣ１－６アルコキシ基、置換または非置換のＣ１－６アルキルアシル（－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル）、カルボキシル基、－ＣＯＯ－Ｃ１－６アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル基からなる群から選択されるか、または、同一炭素上にある二つのＲｂおよびそれらに結合する炭素は、一緒になって置換または非置換のＣ３－８シクロアルキル基、置換または非置換の４～１０員ヘテロシクロアルキル基を構成し、
Ｒｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、置換または非置換のＣ１－６アルキル基、アミノ保護基からなる群から選択され、
特に明記しない限り、前記置換とは、基中の一つまたは複数（例えば、１、２、または３個）の水素が、ハロゲン（好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、シアノ基（ＣＮ）、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアシル基（Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－）、－ＣＯＯ－Ｃ１－６アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル基、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２からなる群から選択される置換基によって置換されることを指すことを特徴とする。
別の好ましい例において、Ｗは、ＮＲではない。
別の好ましい例において、Ｌ２には、－Ｏ－Ｏ－は存在しない。
別の好ましい例において、Ｌ２において、少なくとも一つのＭＬは、ＭＴまたはＭＮである。
別の好ましい例において、Ｌ２において、すべてのＭＬは、Ｍである。
別の好ましい例において、Ｌ２において、二つまたはそれ以上のＭＬがＭＴまたはＭＮである場合、Ｌ２は、ＭＴとＭＮとを含むか、またはＬ２は、ＭＴのみを含むか、またはＬ２は、ＭＮのみを含む。
別の好ましい例において、Ｌ２において、少なくとも一つのＭＬは、ＭＮである。
別の好ましい例において、Ｌ２において、少なくとも一つのＭＬは、ＭＴである。
別の好ましい例において、Ｌ２において、１、２または３個のＭＬは、それぞれ独立して、ＭＴまたはＭＮである。
別の好ましい例において、Ｌ２において、１、２または３個のＭＬは、それぞれ独立して、ＭＮである。
別の好ましい例において、Ｌ２において、１、２または３個のＭＬは、それぞれ独立して、ＭＴである。
別の好ましい例において、Ｌ２は、Ｌ５であり、Ｌ５は、式ＩＩＩｃに示されたとおりであり、
式（ＩＩＩｃ）：－（Ｍ）ｏ１－（Ｍ’）－（Ｍ）ｏ２－
ここで、
Ｍ’は、それぞれ独立して、ＭＴまたはＭＮであり、
Ｍ、ＭＴおよびＭＮは、式Ｉで定義されたとおりであり、
ｏ１およびｏ２は、それぞれ独立して、１～５０の整数であり、４≦ｏ１＋ｏ２≦４９である。
別の好ましい例において、Ｌ２は、Ｌ６であり、かつＬ６は、式ＩＩＩａに示されたとおりであり、
式（ＩＩＩａ）：－（Ｍ）ｏ１－（ＭＮ）－（Ｍ）ｏ２－
ここで、
Ｍ、ＭＮは、前記で定義されたとおりであり、
ｏ１およびｏ２は、それぞれ独立して、１～５０の整数であり、４≦ｏ１＋ｏ２≦４９である。
別の好ましい例において、ｏ１およびｏ２は、それぞれ独立して、１、２、３、４、５、６、７または８である。
別の好ましい例において、Ｌ６において、Ｍは、それぞれ独立して、－ＣＨ２－、－ＣＨ（Ｃ１－４アルキル）－、－ＣＨ（ＮＨ２）－、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）－、
Figure 2023520940000001
 からなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記コンジュゲートは、式ＩＶに示されたとおりであり、
式（ＩＶ）：ＲＴ－Ｗ１－Ｌ６－Ｗ２－ＲＥ３
ここで、Ｌ６、Ｗ１、Ｗ２、ＲＴおよびＲＥ３は、式Ｉで定義されたとおりである。
別の好ましい例において、Ｌ２は、Ｌ７であり、Ｌ７は、式ＩＩＩｂに示されたとおりであり、
式（ＩＩＩｂ）：－（Ｍ）ｏ１－（ＭＴ）－（Ｍ）ｏ２－
ここで、Ｍ、ＭＴは、前記で定義されたとおりであり、
ｏ１およびｏ２は、それぞれ独立して、１～５０の整数であり、４≦ｏ１＋ｏ２≦４９である。
別の好ましい例において、ｏ１およびｏ２は、それぞれ独立して、１、２、３、４、５、６、７または８である。
別の好ましい例において、前記コンジュゲートは、式Ｖに示されたとおりであり、
式（Ｖ）：ＲＴ－Ｗ１－Ｌ７－Ｗ２－ＲＥ３
ここで、Ｌ７、Ｗ１、Ｗ２、ＲＴおよびＲＥ３は、式Ｉで定義されたとおりである。
別の好ましい例において、前記コンジュゲートは、式１－１、１－２、１－３、２または３に示されたとおりであり、
式（１－１）：ＲＴ－Ｗ１－Ｌ５－Ｗｂ－Ｃ≡Ｃ－ＲＥ３
式（１－２）：ＲＴ－Ｗ１－Ｌ５－ＣＯ－ＲＥ３
式（１－３）：ＲＴ－Ｗ１－Ｌ５－ＣＯＮＨ－ＲＥ３
式（２）：ＲＴ－Ｗａ－Ｃｒ１－Ｗａ－Ｃｒ２－Ｌ５－Ｗ２－ＲＥ３
式（３）：ＲＴ－Ａｒ１－Ｌ５－Ｗ２－ＲＥ３
ここで、
Ａｒ１は、－５または６員窒素含有ヘテロアリール－であり、
Ｃｒ１は、なし、または非置換またはＣ１－４アルキル基によって置換されたＣ４－７シクロアルキル基または４～６員複素環基であり、
Ｃｒ２は、非置換またはＣ１－４アルキル基によって置換された４～６員窒素含有複素環基であり、Ｃｒ２中の少なくとも一つの窒素ヘテロ原子は、Ｌ７に連結し、
ＷａおよびＷｂの定義は、Ｗの定義と同じであり、かつＷ、Ｗ１、Ｗ２、ＲＴ、ＲＥ３およびＬ５は、上記で定義されたとおりである。
別の好ましい例において、前記コンジュゲートは、式１ａ－１、１ａ－２、１ａ－３、２ａまたは３ａに示されたとおりであり、
式（１ａ－１）：ＲＴ－Ｗ１－Ｌ６－Ｗｂ－Ｃ≡Ｃ－ＲＥ３
式（１ａ－２）：ＲＴ－Ｗ１－Ｌ６－ＣＯ－ＲＥ３
式（１ａ－３）：ＲＴ－Ｗ１－Ｌ６－ＣＯＮＨ－ＲＥ３
式（２ａ）：ＲＴ－Ｗａ－Ｃｒ１－Ｗａ－Ｃｒ２－Ｌ６－Ｗ２－ＲＥ３
式（３ａ）：ＲＴ－Ａｒ１－Ｌ６－Ｗ２－ＲＥ３
ここで、
Ａｒ１、Ｃｒ１、Ｃｒ２、Ｗａ、Ｗｂ、Ｗ１、Ｗ２、ＲＴ、ＲＥ３およびＬ６は、上記で定義されたとおりである。
別の好ましい例において、前記コンジュゲートは、式１ｂ－１、１ｂ－２、１ｂ－３、２ｂまたは３ｂに示されたとおりであり、
式（１ｂ－１）：ＲＴ－Ｗ１－Ｌ７－Ｗｂ－Ｃ≡Ｃ－ＲＥ３
式（１ｂ－２）：ＲＴ－Ｗ１－Ｌ７－ＣＯ－ＲＥ３
式（１ｂ－３）：ＲＴ－Ｗ１－Ｌ７－ＣＯＮＨ－ＲＥ３
式（２ｂ）：ＲＴ－Ｗａ－Ｃｒ１－Ｗａ－Ｃｒ２－Ｌ７－Ｗ２－ＲＥ３
式（３ｂ）：ＲＴ－Ａｒ１－Ｌ７－Ｗ２－ＲＥ３
ここで、
Ａｒ１は、５または６員窒素含有ヘテロアリール基であり、
Ｃｒ１は、なし、または非置換またはＣ１－４アルキル基によって置換されたＣ４－７シクロアルキル基または４～６員複素環基であり、
Ｃｒ２は、非置換またはＣ１－４アルキル基によって置換された４～６員窒素含有複素環基であり、Ｃｒ２中の少なくとも一つの窒素ヘテロ原子は、Ｌ７に連結し、
ＷａおよびＷｂの定義は、Ｗの定義と同じであり、Ｗ、Ｗ１、Ｗ２、ＲＴ、ＲＥ３およびＬ７は、式Ｉで定義されたとおりである。
別の好ましい例において、Ｌ２は、Ｌ８であり、Ｌ８は、式ＩＩＩｄに示されたとおりであり、
式（ＩＩＩｄ）：－（Ｍ）ｏ３－
ここで、Ｍは、上記で定義されたとおりであり（好ましくは、Ｍは、ＣＨ２である）、ｏ３は、１、２、３、４または５である。
別の好ましい例において、前記コンジュゲートは、ＲＴ－Ｗ１－Ｌ８－Ｗ２－ＲＥ３に示されたとおりであり、ここで、ＲＴ、Ｗ１、Ｌ８、Ｗ２、およびＲＥ３は、上記で定義されたとおりである。好ましくは、Ｗ１は、Ｗａ－Ｃｒ１－Ｃｒ２（より好ましくは、ＮＨ－Ｃｒ１－Ｃｒ２である）であり、Ｃｒ１およびＣｒ２は、上記で定義されたとおりである。
別の好ましい例において、前記ヘテロシクロアルキル基（例えば、４～１０員ヘテロシクロアルキル）が二価基である場合、前記４～１０員ヘテロシクロアルキル基は、
Figure 2023520940000002
 を含み、ここで、ｋ１およびＫ２は、それぞれ独立して、０、１、２または３であり、好ましくは、前記４～１０員ヘテロシクロアルキル基は、
Figure 2023520940000003
 からなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記シクロアルキル基（例えば、Ｃ３－８シクロアルキル）が二価基である場合、前記シクロアルキル基（例えば、Ｃ３－８シクロアルキル）は、
Figure 2023520940000004
 を含み、ここで、ｋ１およびＫ２は、それぞれ独立して、１、２または３であり、より好ましくは、前記Ｃ３－８シクロアルキル基は、
Figure 2023520940000005
 からなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記ヘテロアリール基（例えば、５～１０員ヘテロアリール基）が二価基である場合、前記ヘテロアリール基（例えば、５～１０員ヘテロアリール基）は、
Figure 2023520940000006
 であり、ここで、Ｖ１、Ｖ２およびＶ４は、それぞれ独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ＝、－ＮＨ－、－ＣＨ＝、－ＣＨ２－から選択され、Ｖ３は、－Ｎ＝、－ＣＨ＝からなる群から選択され、好ましくは、前記５～１０員ヘテロアリール基は、
Figure 2023520940000007
 からなる群から選択される。
別の好ましい例において、Ｍは、それぞれ独立して、－ＣＨ２－、－ＣＨ（Ｃ１－４アルキル）－、－ＣＨ（ＮＨ２）－、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）－、
Figure 2023520940000008
 からなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記Ｎ（Ｒ）環原子を含む４～１０員ヘテロシクロアルキル基が二価基である場合、Ｎ（Ｒ）環原子を含む４～１０員ヘテロシクロアルキル基は、
Figure 2023520940000009
 からなる群から選択され、ここで、Ｒは、Ｒ’またはＲ’’である。
別の好ましい例において、ＭＴは、それぞれ独立して、－Ｎ（Ｒ’’）－、－Ｃ（Ｒｂ）（ＮＨＲ’’）－、
Figure 2023520940000010
 からなる群から選択される。
別の好ましい例において、ＭＮは、それぞれ独立して、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｒｂ）（ＮＨＲ’）－、
Figure 2023520940000011
 からなる群から選択される。
別の好ましい例において、Ｍは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｃ（Ｒｂ）２からなる群から選択され、好ましくは、ここで、Ｒｂは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１－６アルキル基（例えば、メチル基）である。
別の好ましい例において、Ｗは、なし、－Ｃ（Ｒｂ）２－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒａ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＳＯ－、－ＰＯ３－、－Ｃ（Ｒｂ）＝Ｃ（Ｒｂ）－、－Ｃ≡Ｃ－からなる群から選択されるか、またはＷは、
Figure 2023520940000012
 からなる群から選択される置換または非置換の基である。
別の好ましい例において、Ｒａは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１－６アルキル基（例えば、メチル基）である。
別の好ましい例において、Ｒｂは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１－６アルキル基（例えば、メチル基）である。
別の好ましい例において、Ｒｃは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１－６アルキル基（例えば、メチル基）である。
別の好ましい例において、Ｌ３は、－（Ｍａ）ｐ－であり、ここで、Ｍａの定義は、Ｍの定義と同じであり、ｐは、１～５０の整数である。
別の好ましい例において、ｐ＝１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５である。
別の好ましい例において、Ｍａは、それぞれ独立して、－Ｃ（Ｒｂ）２－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒａ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＳＯ－、－ＰＯ３－、－Ｃ（Ｒｂ）＝Ｃ（Ｒｂ）－、－Ｃ≡Ｃ－、置換または非置換の－Ｃ３－８シクロアルキル－、置換または非置換の－４～１０員ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換の－Ｃ６－１０アリール基、置換または非置換の５～１０員ヘテロアリール基、アミノ酸残基からなる群から選択される二価基である。
別の好ましい例において、－Ｗ３－Ｌ３－Ｗ４－ＲＰは、以下からなる群から選択され、
Figure 2023520940000013
 ここで、Ｌ４は、－（Ｍ）ｑ－であり、ここで、Ｍの定義は、Ｌ２の定義と同じであり、
ｑは、０～５０の整数であり、ｑは、ｐ（好ましくは、ｑ＝０～３０の整数、より好ましくは、ｑ＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）より小さく、ｎ５は、０～３０の整数（好ましくは、ｎ５＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）であり、Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ｎＰｒ、ｉＰｒｏ、ｃＰｒｏからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記コンジュゲートは、ＰＣＴ／ＣＮ２０１９／１１０２２５で開示されたあれらの具体的な化合物ではない。
別の好ましい例において、前記コンジュゲートは、ＰＣＴ／ＣＮ２０１９／１１０２２５における表Ｂ１－１１に記載の具体的な化合物ではなく、表Ｂ１－１１に記載の具体的な化合物は、次のとおりである。
Figure 2023520940000014
Figure 2023520940000015
Figure 2023520940000016
Figure 2023520940000017
Figure 2023520940000018
Figure 2023520940000019
Figure 2023520940000020
Figure 2023520940000021
Figure 2023520940000022
Figure 2023520940000023
Figure 2023520940000024
Figure 2023520940000025
Figure 2023520940000026
Figure 2023520940000027
Figure 2023520940000028
Figure 2023520940000029
Figure 2023520940000030
Figure 2023520940000031
Figure 2023520940000032
Figure 2023520940000033
Figure 2023520940000034
Figure 2023520940000035
Figure 2023520940000036
Figure 2023520940000037
Figure 2023520940000038
Figure 2023520940000039
Figure 2023520940000040
Figure 2023520940000041
Figure 2023520940000042
Figure 2023520940000043
Figure 2023520940000044
Figure 2023520940000045
Figure 2023520940000046
Figure 2023520940000047
Figure 2023520940000048
 別の好ましい例において、前記コンジュゲートは、ＰＣＴ／ＣＮ２０１９／１１０２２５における表Ｄに記載の具体的な化合物ではなく、前記表Ｄの具体的な化合物は、次のとおりである。
Figure 2023520940000049
別の好ましい例において、前記コンジュゲートは、グループ１、グループ２およびグループ３から選択されるコンジュゲートである。
別の好ましい例において、前記コンジュゲートは、グループ１ａ、グループ２ａおよびグループ３ａから選択されるコンジュゲートである。
別の好ましい例において、前記コンジュゲートは、グループ１、グループ２およびグループ３から選択されるコンジュゲートであり、ここで、ＲおよびＲ１は、Ｒ’’（即ち、ＲおよびＲ１は、それぞれ独立して、－Ｗ３－Ｌ３－Ｗ４－（ＲＰ）ｑである）である。
別の好ましい例において、式Ｉに示されるコンジュゲートは、式Ｘに示されるコンジュゲートであり、
式（Ｘ）：ＲＰ－（Ｗ４－Ｌ３－Ｗ３－ＲＴＥＤ）ｔ
ここで、ｔ＝１／ｑ（好ましくは、ｔ＝１～８、より好ましくは、ｔ＝２～７である）であり、
ＲＰは、上記で定義されたとおりであり、好ましくは、ＲＰは、ポリペプチド要素であり、より好ましくは、抗体であり、
ＲＴＥＤ－Ｗ４－Ｌ３－Ｗ３－は、ＲＰ基を失った後の式Ｉに示されるコンジュゲートの残りの部分である。
別の好ましい例において、ＲＴＥＤは、表Ａ１、Ａ２およびＡ３中のコンジュゲート、グループ１ａ、２ａおよび３ａ中のコンジュゲートまたは実施例１．５の具体的な化合物に由来する一価基である（ここで、前記由来とは、表Ａ１、Ａ２およびＡ３または実施例１．５に示される具体的な化合物が、連結基の主鎖または連結基の分岐鎖上のＮＨまたはＮＨ２の水素によって形成された一価基を失うことを指す）。
別の好ましい例において、Ａｂは、Ｎ末端またはＣ末端のアミノ酸、またはアミノ酸側鎖（好ましくは、Ｌｙｓ、Ｃｙｓからなる群から選択されるアミノ酸側鎖）、または還元によりジスルフィド結合を開いて形成されるスルフヒドリル基を介して、式ＩＩＩに示されるＷ４－Ｌ３ Ｗ３－（好ましくは、Ｗ４－Ｌ３－Ｗ３－中の
Figure 2023520940000050
 または－ＮＨ２基）に連結する。
別の好ましい例において、前記標的分子は、標的分子Ａまたは標的分子Ｔである。
別の好ましい例において、前記標的分子ＡまたはＴは、小分子、ナノ担体、またはその組み合わせを含む。
別の好ましい例において、前記標的分子ＡおよびＴは、それぞれ独立して、葉酸、ＨＳＰ９０、ＴＩＮＦＲｍ、ＴＮＦＲ２、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ（ｏｘｉｄａｓｅ）、ＢｃｌＩＢａｘ、Ｃ５ａ受容体（ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ（ｒｅｄｕｃｔａｓｅ）、ＰＤＥ Ｉ－Ｖ、スクアレンシクラーゼ阻害剤（Ｓｑｕａｌｅｎｅ ｃｙｃｌａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、ＣＸＣｒ１、ＣＸＣｒ２、一酸化窒素（ＮＯ）シンターゼ（Ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ（ＮＯ）ｓｙｎｔｈａｓｅ）、シクロオキシゲナーゼ（ｃｙｃｌｏ－ｏｘｙｇｅｎａｓｅ）１－２、５ＨＴ受容体（５ＨＴ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）、ドーパミン受容体（ｄｏｐａｍｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）、Ｇ－タンパク質（Ｇ－ｐｒｏｔｅｉｎｓ）、Ｇｑ、ヒスタミン受容体（Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）、リポキシゲナーゼ（Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅｓ）、トリプターゼセリンプロテアーゼ（Ｔｒｙｐｔａｓｅ ｓｅｒｉｎｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ）、チミジル酸シンターゼ（Ｔｈｙｍｉｄｙｌａｔｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ）、プリンヌクレオチドホスホリラーゼ（Ｐｕｒｉｎｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｓｅ）、ＧＡＰＤＨトリパノソーマル（ＧＡＰＤＨ ｔｒｙｐａｎｏｓｏＭａｌ）、グリコーゲンホスホリラーゼ（Ｇｌｙｃｏｇｅｎ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｓｅ）、炭酸脱水酵素（ＣａＲｂｏｎｉｃ ａｎｈｙｄＲａｓｅ）、ケモカイン受容体（Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）、ＪＡＷ ＳＴＡＴ、ＲＸＲおよびその類似体、ＨＩＶ １プロテアーゼ（ＨＩＶ １ ｐｒｏｔｅａｓｅ）、ＨＩＶ １インテグラーゼ（ＨＩＶ １ ｉｎｔｅｇＲａｓｅ）、インフルエンザ（Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）、Ｂ型肝炎逆転写酵素（ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｒｅｖｅｒｓｅ ｔＲａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ）、ノイラミニダーゼ（ｎｅｕＲａｍｉｎｉｄａｓｅ）、ナトリウムチャネル（Ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ）、ＭＤＲ、タンパク質Ｐ１－糖タンパク質（ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐ１－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ）、チロシンキナーゼ（Ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ）、ＣＤ２３、ＣＤ１２４、ＴＫ ｐ５６ ｌｃｋ、ＣＤ４、ＣＤ５、ＩＬ－１受容体（ＩＬ－１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、ＩＬ－２受容体（ＩＬ－２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、ＴＮＦ－ａＲ、ＩＣＡＭ１、Ｃａ＋チャネル（Ｃａ＋ｃｈａｎｎｅｌｓ）、ＶＣＡＭ、ＶＬＡ－４インテグリン（ＶＬＡ－４ ｉｎｔｅｇｒｉｎ）、ＶＬＡ－４インテグリン（ＶＬＡ－４ ｉｎｔｅｇｒｉｎ）、セレクチン（Ｓｅｌｅｃｔｉｎｓ）、ＣＤ４０／４０Ｌ、ネオマイシンおよび受容体（Ｎｅｗｏｋｉｎｉｎｓ ａｎｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｉｎｏｓｉｎｅ ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）、ｐ３８ ＭａＰキナーゼ（ｐ３８ ＭａＰ ｋｉｎａｓｅ）、インターロイキン－１変換酵素（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ ｃｏｎｖｅＲＴｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ）、カスパーゼ（Ｃａｓｐａｓｅ）、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ（ＨＣＶ ＮＳ３ ｐｒｏｔｅａｓｅ）、ＨＣＶ－ＮＳ３ ＲＮＡヘリカーゼ（ＨＣＶ－ＮＳ３ ＲＮＡ ｈｅｌｉｃａｓｅ）、グリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ（Ｇｌｙｃｉｎａｍｉｄｅ ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｆｏｒｍｙｌ ｔＲａｎｓｆｅＲａｓｅ）、ライノウイルス３Ｃプロテアーゼ（ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ ３Ｃ ｐｒｏｔｅａｓｅ）、ＨＳＶ－Ｉ、ＣＭＶ、ＡＤＰポリメラーゼ（ＡＤＰ１－ｐｏｌｙｍｅＲａｅ）、ＣＤＫ、ＶＥＧＦ、オキシトシン受容体（ｏｘｙｔｏｘｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、ｍｓｏＭａｌトランスファープロテイン阻害剤（ｍｓｏＭａｌ ｔＲａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、胆汁酸トランスファープロテイン阻害剤（Ｂｉｌｅ ａｃｉｄ ｔＲａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、５－ａレダクターゼ（５－ａ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ）、アンギオテンシン１１（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ １１）、グリシン受容体（Ｇｌｙｃｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）、ノルアドレナリン再取り込み受容体（ｎｏＲａｄｒｅｎａｌｉｎｅ ｒｅｕｐｔａｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、エンドセリン受容体（Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）、ニューロペプチドＹおよび受容体（Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｙ ａｎｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）、エストロゲン受容体（Ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）、ＡＭＰ、ＡＭＰデアミナーゼ（ＡＭＰ ｄｅａｍｉｎａｓｅ）、ＡＣＣ、ＥＧＦＲ、ファルネミルトランスフェラーゼ（ＦａｒｎｅｓｙｌｔＲａｎｓｆｅＲａｓｅ）からなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記ポリペプチド要素は、抗体、タンパク質、またはその組み合わせを含む。
別の好ましい例において、前記抗体は、ナノボディ、ミニボディ（ｍｉｎｉｂｏｄｙ）、またはその組み合わせを含む。
別の好ましい例において、前記ポリペプチド要素は、抗体であり、好ましくは、前記抗体は、ナノボディ（ｎａｎｏｂｏｄｙ）および／またはミニボディ（ｍｉｎｉｂｏｄｙ）を含む。
別の好ましい例において、前記抗体は、ＤＬＬ３、ＥＤＡＲ、ＣＬＬ１、ＢＭＰＲ１Ｂ、Ｅ１６、ＳＴＥＡＰ１、０７７２Ｐ、ＭＰＦ、５Ｔ４，ＮａＰｉ２ｂ、ＳｅＭａ ５ｂ、ＰＳＣＡ ｈｌｇ、ＥＴＢＲ、ＭＳＧ７８３、ＳＴＥＡＰ２、ＴＲＰＭ４、ＣＲＩＰＴＯ、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ１９、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ１３８、ＦｃＲＨ２、Ｂ７－Ｈ４、ＨＥＲ２、ＮＣＡ、ＭＤＰ、ＩＬ２０Ｒα、ブレビカン（Ｂｒｅｖｉｃａｎ）、ＥｐｈＢ２Ｒ、ＡＳＬＧ６５９、ＰＳＣＡ、ＧＥＤＡ、ＢＡＦＦ－Ｒ、ＣＤ７９ａ、ＣＸＣＲ５、ＨＬＡ－ＤＯＢ、Ｐ２Ｘ５、ＣＤ７２、ＬＹ６４、ＦｃＲＨ１、ＩＲＴＡ２、ＴＥＮＢ２、ＰＭＥＬ１７、ＴＭＥＦＦ１、ＧＤＮＦ－Ｒａ１、Ｌｙ６Ｅ、ＴＭＥＭ４６、Ｌｙ６Ｇ６Ｄ、ＬＧＲ５、ＲＥＴ、ＬＹ６Ｋ、ＧＰＲ１９、ＧＰＲ５４、ＡＳＰＨＤ１、チロシナーゼ（Ｔｙｒｏｓｉｎａｓｅ）、ＴＭＥＭ１１８、ＧＰＲ１７２Ａ、ＭＵＣ１、ＣＤ７０、ＣＤ７１、ＭＵＣ１６、メトセリン（ｍｅｔｈｏｔｈｅｌｉｎ）、ＦＯＬＲ１、ＴｒｏＰ１－２、ｇｐＮＭＢ、ＥＧＦＲ、ＥＮＰＰ３、ＰＳＭａ、ＣＡ６、ＧＰＣ－３、ＰＴＫ７、ＣＤ４４、ＣＤ５６、ＴＩＭ－１、カドヘリン－６（Ｃａｄｈｅｒｉｎ－６）、ＡＳＧ－１５ＭＥ、ＡＳＧ－２２ＭＥ、ＣａｎＡｇ、ＡＸＬ、ＣＥＡＣＡＭ５、ＥｐｈＡ４、ｃＭｅｔ、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＣＤ１２３、Ｈｅｒ３、ＬＡＭＰ１、ＬＲＲＣ１５、ＴＤＧＦ１、ＣＤ６６、ＣＤ２５、ＢＣＭＡ、ＧＣＣ、ＮｏｃＨ３、ｃＭｅｔ、ＥＧＦＲおよびＣＤ３３からなる群から選択される抗原または受容体に結合することができる。
別の好ましい例において、ＲＴは、表Ｂに示される基から選択される。
別の好ましい例において、前記Ｅ３リガーゼリガンド部分Ａ１は、ＷＯ２０１７／１７６９５７ Ａ１におけるＡ１基（好ましくは、ＷＯ２０１７／１７６９５７ Ａ１におけるＡ－１０、Ａ－１１、Ａ－１５、Ａ－２８、Ａ－４８、Ａ－６９、Ａ－８５、Ａ－９３、Ａ－９８、Ａ－９９またはＡ－１０１の対応部分）から選択される。
別の好ましい例において、前記Ｅ３リガーゼリガンド部分は、以下から選択され、
Figure 2023520940000051
 各式において、点線は、他の部分との連結位置（即ち、ＲＴ－Ｌ１との連結位置）を示し、
ここで、Ｒｘは、それぞれ独立して、なし、ＮＨ、ＮＨ－ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２（ＮＨ２）ＮＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキレン基、Ｃ２～Ｃ５アルケニレン基、Ｃ２～Ｃ５アルキニレン基からなる群から選択され、Ｒｙは、Ｃ＝Ｏ，Ｃ＝ＳまたはＣＨ２である。
別の好ましい例において、前記Ｅ３リガーゼリガンド部分は、表Ｃに示される基から選択される。
別の好ましい例において、ＲＥ３が
Figure 2023520940000052
 （Ａ１）（好ましくは、表ＢにおけるＡ１．２である）である場合、式Ｉのコンジュゲートは、式１－１に示されたとおりであり、ＲＴ－Ｗ１－Ｌ５－Ｗｂ－Ｃ≡Ｃ－ＲＥ３（１－１）、好ましくは、Ｌ５中の少なくとも一つのＭは、Ｏであり、および／またはＷ１は、ＮＨまたはＮＨ－Ｃｒ２であり、および／またはＷｂは、ＣＨ２であり、より好ましくは、Ｌ５において、７≦ｏ１＋ｏ２≦１２である。
別の好ましい例において、ＲＥ３が
Figure 2023520940000053
 （Ａ１）（好ましくは、表ＢにおけるＡ１．２である）である場合、式Ｉのコンジュゲートは、ＲＴ－Ｗａ－Ｃｒ１－Ｃｒ２－（Ｍ）ｏ３－Ｗ２－ＲＥ３に示されたとおりであり、Ｃｒ１およびＣｒ２は、なしではなく、好ましくは、Ｌ２は、－（Ｍ）ｏ３－であり、下付き文字ｏ３ ｏ３は、１、２、３、４、または５である。
別の好ましい例において、ＲＴ、ＲＥ３、ＲＰ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６、Ｌ７、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４ Ｗａ、Ｗｂ、Ｗ、ＭＬ、Ｍ、Ｍ’、ＭＴ、ＭＮ、下付き文字ｓ、下付き文字ｐ、下付き文字ｑ、下付き文字ｏ、下付き文字ｏ１、下付き文字ｏ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｃｒ１、Ｃｒ２、Ａｒ１は、それぞれ独立して、本明細書の具体的な化合物または一般式における対応する基、好ましくは、グループ１、グループ２、グループ３、グループ１ａ、グループ２ａ、グループ３ａ、表Ａ１、Ａ２、Ａ３表Ｂ、表Ｃおよび表Ｄに示される具体的な化合物または一般式における対応する基である。
別の好ましい例において、前記コンジュゲートは、第６の態様に記載のＴＥＤ化合物である。
別の好ましい例において、前記コンジュゲートは、第７の態様に記載のＡＣＴＥＤ化合物である。
本発明の第２の態様は、医薬組成物を提供し、ここで、前記医薬組成物は、第１の態様に記載のコンジュゲートおよび薬学的に許容される担体を含む。
本発明の第３の態様は、過剰な標的タンパク質に関連する疾患を治療または予防するための薬物の調製における、第１の態様に記載のコンジュゲートの用途を提供する。
本発明の第４の態様は、過剰な標的タンパク質に関連する疾患の治療または予防における、第１の態様に記載のコンジュゲートの用途を提供する。
本発明の第５の態様は、細胞中の標的タンパク質の含有量を減少させる方法を提供し、ここで、細胞を第１の態様に記載のコンジュゲートと接触させることにより、細胞中の標的タンパク質の含有量を減少させる。
別の好ましい例において、前記方法は、インビトロ方法である。
別の好ましい例において、前記方法は、非診断的かつ非治療的である。
本発明の第６の態様は、ＴＥＤ化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、前記ＴＥＤ化合物は、式ＶＩで定義されたとおりであり、
式（ＶＩ）：ＲＴ Ｗ１－（ＭＬ）ｏ－Ｗ２－ＲＥ３
ここで、
ＭＬは、それぞれ独立して、ＭまたはＭＮであり、
Ｍ、ＭＮ、ＲＥ３、ＲＴ、Ｗ１、Ｗ２および下付き文字ｏは、式Ｉで定義されたとおりである。
別の好ましい例において、前記ＴＥＤ化合物は、式ＩＶに示されたとおりである。
別の好ましい例において、前記ＴＥＤ化合物は、式１ａ－１、１ａ－２、１ａ－３、２ａまたは３ａに示されたとおりである。
別の好ましい例において、前記ＴＥＤ化合物は、ＲＰとのカップリングに使用される。
別の好ましい例において、前記ＴＥＤ化合物は、－Ｗ３－Ｌ３－Ｗ４－を介してＲＰにカップリングされる。
別の好ましい例において、前記ＴＥＤ化合物は、グループ１、グループ２およびグループ３から選択される化合物であり、ＲおよびＲ１は、それぞれ独立して、Ｒ’である。
別の好ましい例において、前記ＴＥＤ化合物は、表Ａ１、Ａ２およびＡ３、グループ１ａ、グループ２ａおよびグループ３ａから選択される化合物である。
本発明の第７の態様は、ＡＣＴＥＤ化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、前記ＡＣＴＥＤ化合物は、式ＶＩＩに示されたとおりであり、
式（ＶＩＩ）：ＲＴ Ｗ１－（ＭＬ）ｏ－Ｗ２－ＲＥ３
ここで、
ＭＬは、それぞれ独立して、ＭまたはＭＴであり、
Ｍ、ＭＴ、ＲＥ３、ＲＴ、Ｗ１、Ｗ２および下付き文字ｏは、式Ｉで定義されたとおりである。
別の好ましい例において、前記ＡＣＴＥＤ化合物は、式Ｖに示されたとおりである。
別の好ましい例において、前記ＡＣＴＥＤ化合物は、式Ｘに示されたとおりである。
別の好ましい例において、前記ＡＣＴＥＤ化合物は、式１ｂ－１、１ｂ－２、１ｂ－３、２ｂまたは３ｂに示されたとおりである。
別の好ましい例において、前記ＡＣＴＥＤ化合物は、グループ１、グループ２およびグループ３から選択される化合物であり、ＲおよびＲ１は、それぞれ独立して、Ｒ’’である。
別の好ましい例において、前記ＡＣＴＥＤ化合物は、以下から選択される。
Figure 2023520940000054
 表Ｄにおける化合物は、１２１６、１２２９、１２３１、１２３３である。
本発明の範囲内で、本発明の上記の各技術的特徴と以下（例えば、実施例）に具体的に説明される各技術的特徴との間を、互いに組み合わせることにより、新しいまたは好ましい技術的解決策を構成することができることに理解されたい。スペースに限りがあるため、ここでは繰り返さない。
ＭＶ４；１１細胞系におけるＢＲＤ４およびＰＬＫ１に対する本発明の化合物の分解状況を示す。 ＭＶ４；１１細胞系におけるＢＲＤ４およびＰＬＫ１に対する本発明の化合物の分解状況を示す。 ＴＭＤ－８細胞系におけるＢＲＤ４およびＰＬＫ１に対する本発明の化合物の分解状況を示す。 ＭＶ４；１１細胞系におけるＢＲＤ４およびＰＬＫ１に対する本発明の化合物の分解状況を示す。
本発明者らは、広範囲かつ綿密な研究の後、新規構造を有するＴＥＤコンジュゲートを最初に開発し、本発明のコンジュゲートは、式Ｉに示される構造を有する。さらに、本発明のコンジュゲートは、ポリペプチド要素（特に、抗体、タンパク質リガンド）および／または標的性を有する他の分子とのさらなる連結、またはポリペプチド要素および／または標的性を有する他の分子とのさらなる連結後またはポリペプチド要素および／または標的性を有する他の分子にさらに連結されたコンジュゲート中のポリペプチド要素および／または標的性を有する他の分子等に非常に適して、本発明のコンジュゲートは、優れた特異性（例えば、腫瘍細胞を標的とする特異性）を有し、薬物選択性を大幅に改善し、病原性タンパク質に対するより正確な分解を実施し、非特異的分解によって引き起こされる可能性のある全身毒性を減少させ、薬物の吸収および代謝で遭遇する困難を克服し、薬物耐性の可能性を根絶させることができる。これに基づいて、本発明者らは、本発明を完成した。
用語
本明細書で使用されるように、用語「本発明の化合物」、「本発明のコンジュゲート」という用語は、交換可能に使用され、本発明の第１の態様に記載の式Ｉの化合物またはコンジュゲートを指す。
本明細書で使用されるように、特に明記しない限り、それ自体または別の置換基の一部としての「アルキル基」という用語は、指定された数の環原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基（即ち、Ｃ１－６は、１～６個の炭素を意味する）を指す。好ましくは、アルキル基は、具体的に、１～４個の炭素、即ちＣ１－４アルキル基を有する。アルキル基の例として、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ｎ－ヘプチル基、ｎ－オクチル基等を含むが、これらに限定されない。「アルケニル基」という用語は、一つまたは複数の二重結合を有する不飽和アルキル基を指す。好ましくは、アルケニル基は、２～４個の炭素、即ちＣ２－４アルケニル基を有する。類似的に、「アルキニル基」指という用語は、一つまたは複数の三重結合を有する不飽和アルキル基を指す。好ましくは、アルキニル基は、２～４個の炭素、即ち、Ｃ２－４アルキニル基を指す。このような不飽和アルキル基の例としては、ビニル基、２－プロペニル基、クロチル基、２－イソペンテニル基、２－（ブタジエニル基）、２，４－ペンタジエニル基、３－（１，４－ペンタジエニル基）、エチニル基、１－および３－プロピニル基、３－ブチニル基およびそれ以上の同族体および異性体を含むが、これらに限定されない。「シクロアルキル基」という用語は、指定された環原子の数（例えば、Ｃ３－６シクロアルキル）を有し、完全に飽和するか、または環先端間に一つ以下の二重結合を有する炭化水素環を指す。
本明細書で使用されるように、「シクロアルキル基」という用語は、指定された数の環原子（例えば、Ｃ３－８シクロアルキル）を有し、完全に飽和するか、または環の先端間に一つ以下の二重結合を有する炭化水素環を指す。当該用語は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン等の二環式および多環式炭化水素環も含む。「ヘテロシクロアルキル基」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指し、ここで、窒素および硫黄原子は、任意に酸化され、窒素原子は、任意に四級化される。ヘテロシクロアルキル基は、単環式、二環式または多環式系であり得る。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、１，４－ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－Ｓ－オキシド、チオモルホリン－Ｓ，Ｓ－オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３－ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン等を含む。ヘテロシクロアルキル基は、環炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りの部分に連結することができる。シクロアルキルアルキル基およびヘテロシクロアルキルアルキル基等の用語については、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基が、アルキル基またはアルキレンリンカーを介して、分子の残りの部分に連結することを指す。例えば、シクロブチルメチル－は、分子の残りの部分に連結したメチレン連結基上のシクロブチル環である。
「アルキレン基」という用語は、ぞれ自体で、または別の置換基の一部として、アルカンから由来する二価基、例えば、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－を指す。アルキル基（またはアルキレン基）は、一般に１～２４個の炭素原子を有し、ここで、本発明は、好ましくは、１０個またはそれ以下の炭素原子の基を有する。「低級アルキル基」または「低級アルキレン基」は、通常４個またはそれ以下の炭素原子を有する、短鎖アルキル基またはアルキレン基である。類似的に、「アルケニレン基」または「アルキニレン基」とは、それぞれ二重結合または三重結合を有する不飽和形態の「アルキレン基」を指す。
特に明記しない限り、「ヘテロアルキル基」という用語は、ぞれ自体で、または他の用語と組み合わせて、安定した直鎖または分岐鎖または環状炭化水素基またはその組み合わせを指し、指定された数の炭素原子、ならびにＯ、Ｎ、ＳｉおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子で構成され、ここで、窒素および硫黄原子は、任意に酸化されることができ、窒素ヘテロ原子は、任意に四級化される。ヘテロ原子Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に位置することができる。ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基が分子の残りの部分に連結する位置を含む、ヘテロアルキル基の任意の位置に位置することができる。実施例は、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２、－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ３、－Ｓｉ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ３、および－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３を含む。最多二つのヘテロ原子は、連続的であり得、例えば、－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３および－ＣＨ２－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ３）３である。類似的に、特に明記しない限り、「ヘテロアルケニル基」および「ヘテロアルキニル基」という用語は、それ自体で、または別の用語と組み合わせて、それぞれアルケニル基またはアルキニル基を指し、それは、それぞれ指定された数の炭素、ならびにＯ、Ｎ、ＳｉおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含み、ここで、窒素および硫黄原子は、任意に酸化されることができ、窒素ヘテロ原子は、任意に四級化されることができる。ヘテロ原子Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に位置することができる。
「ヘテロアルキレン基」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、ヘテロアルキル基に由来する飽和または不飽和または多価不飽和の二価基を指し、例えば、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２ＣＨ２－および－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）ＣＨ２ＯＣＨ２－およびＳＣＨ２Ｃ≡Ｃである。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子は、鎖末端のいずれかまたは２個（例えば、アルキレンオキシ基、アルキレンジオキシ基、アルキレンアミノ基、アルキレンジアミノ基等である）を占めることができる。
「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」および「アルキルチオ基」（またはチオアルコキシ基）という用語は、酸素原子、アミノ基または硫黄原子それぞれのアルキル基を介して、分子の残りに連結したものを指すために、従来の意味で使用される。さらに、ジアルキルアミノ基については、アルキル基部分は、同じでも異なってもよく、各アルキル基に結合した窒素原子と組み合わせて、３～７員環を形成することもできる。従って、－ＮＲａＲｂで示される基としては、ピペリジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、アゼチジニル基（ａｚｅｔｉｄｉｎｙｌ）等を含む。
特に明記しない限り、「ハロゲン化」または「ハロゲン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を指す。さらに、「ハロゲン化アルキル基」等の用語は、モノハロゲン化アルキル基またはポリハロゲン化アルキル基を含むことを意味する。例えば、「Ｃ１－４ハロゲン化アルキル基」という用語は、トリフルオロメチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、４－クロロブチル基、３－ブロモプロピル基等を含むことを意味する。
特に明記しない限り、「アリール基」という用語は、多価不飽和（通常は、芳香族）炭化水素基を意味し、それは、単環式または一緒に融合または共有結合した多環式（最大三環式）であり得る。「ヘテロアリール基」という用語は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含むアリール基（または環）を指し、ここで、窒素および硫黄原子は、任意に酸化され、窒素原子は、任意に四級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して、分子の残りの部分に連結することができる。アリール基の非限定的な例としては、フェニル基、ナフチル基およびビフェニル基を含み、ヘテロアリール基の非限定的な例としては、ピリジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、キノリニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、ベンゾトリアジニル（ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｉｎｙｌ）、プリニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基、イソベンゾフリル基（ｉｓｏｂｅｎｚｏｆｕｒｙｌ）、イソインドリル基、インドリジン基、ベンゾトリアジニル基、チエノピリジル、チエノピリミジニル基、ピラゾロピリミジニル基、イミダゾピリジン、ベンゾチアゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、キノリニル基、イソキノリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、インダゾリル基、プテリジニル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアジアゾリル基、ピロリル基、チアゾリル基、フリル基、チエニル基等を含む。上記のアリール基およびヘテロアリール基環系のそれぞれの置換基は、以下に許容される置換基の群から選択される。
簡潔にするために、「アリール基」という用語が他の用語（例えば、アリールオキシ基、アリールチオ基、アラルキル基）と組み合わせて使用される場合、上記で定義されたアリール基およびヘテロアリール基環を含む。従って、「アラルキル基」という用語は、そのうちのアリール基が分子の残りの部分に連結するアルキル基に連結するそれらの基（例えば、ベンジル基、フェネチル基、ピリジルメチル等）を含むことを指す。
いくつかの実施例において、上記の用語（例えば、「アルキル基」、「アリール基」および「ヘテロアリール基」）は、指定された基の置換形態および非置換形態の両方を含むことを意図する。以下には、各種類の基の好ましい置換基が提供される。簡潔にするために、アリール基およびヘテロアリール基という用語は、以下で提供される置換または非置換の形態を指し、「アルキル基」および関連する脂肪族基は、置換が示されない限り、非置換形態を指す。
アルキル基（一般にアルキレン基、アルケニル基、アルキニル基およびシクロアルキル基として呼ばれるそれらの基）の置換基は、－ハロゲン、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＲ’、－ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、 ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＣＯ２Ｒ’、－ＣＯＮＲ’Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、－ＮＨ－Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、－ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、－ＮＨ－Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、－ＣＮおよび－ＮＯ２からなる群から選択される様々な基であり得、数は、ゼロから（２Ｍ’＋１）までであり、ここで、Ｍ’は、このような基中の炭素原子の総数である。Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、それぞれ独立して、水素、非置換のＣ１－８アルキル基、非置換のヘテロアルキル基、非置換のアリール基、１～３個のハロゲンによって置換されたアリール基、非置換のＣ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基またはＣ１－８チオアルコキシ基、または非置換のアリール－Ｃ１－４アルキル基を意味する。Ｒ’およびＲ’’が同じ窒素原子に連結する場合、それらは、窒素原子に結合して、３－、４－、５－、６－または７－員環を形成することができる。例えば、－ＮＲ’Ｒ’’とは、１－ピロリジニル基および４－モルホリニル基を含むことを指す。「アシル基」という用語は、単独で、または別の基の一部として使用され、当該基の連結点に最も近い炭素上の二つの置換基が置換基＝Ｏによって置換されることを指す（例えば、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ’等）。
類似的に、アリール基およびヘテロアリール基の置換基は、様々であり、通常には、－ハロゲン、－ＯＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＲ’、－Ｒ’、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＯ２Ｒ’、 ＣＯＮＲ’Ｒ’’、 Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、－ＮＲ’－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、 ＮＨ Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、－ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、－ＮＨ－Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、 Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、 ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、Ｎ３、パ―フルオロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ基およびパ―フルオロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル基から選択され、数は、ゼロから芳香族環系の開いた原子価の総数までであり、ここで、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、独立して、水素、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、非置換のアリール基およびヘテロアリール基、（非置換のアリール）－Ｃ１－４アルキル基および非置換のアリールオキシ－Ｃ１－４アルキル基から選択される。他の適切な置換基は、１～４個の炭素原子のアルキレン鎖を介して環原子上に連結した上記のアリール基置換基のそれぞれを含む。
アリール基またはヘテロアリール基環の隣接する原子上の二つの置換基は、任意選択で、式－Ｔ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｕ－の置換基によって置換されることができ、ここで、ＴおよびＵは、独立して、－ＮＨ－、－Ｏ－、－ＣＨ２－または単結合であり、ｑは、０～２の整数である。または、アリール基またはヘテロアリール基環の隣接する原子上の二つの置換基は、任意選択で、式－Ａ－（ＣＨ２）ｒ－Ｂ－の置換基によって置換され、ここで、ＡおよびＢは、独立して、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’－または単結合であり、ｒは、１～３の整数である。これによって形成された新しい環の一つの単結合は、任意選択で、二重結合によって置換されることができる。または、アリール基またはヘテロアリール基環の隣接する原子上の二つの置換基は、任意選択で、式－（ＣＨ２）ｓ－Ｘ－（ＣＨ２）ｔ－の置換基によって置換され、ここで、ｓおよびｔは、独立して、０～３の整数であり、Ｘは、－Ｏ－、－ＮＲ’－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’－である。－ＮＲ’－および－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’－における置換基Ｒ’は、水素または非置換のＣ１－６アルキル基から選択される。
本発明において、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基が二価基である場合、前記シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は、同じ環原子（環炭素原子）の二つの水素を失って鎖内の他の鎖原子に連結するか（スピロ環状の構造を形成する）、または異なる環原子の二つの水素を失って鎖内の他の鎖原子に連結（例えば、－シクロペンチレン－）することができる。
本明細書で使用されるように、「ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）およびケイ素（Ｓｉ）を含むことを意図する。
本明細書で提供される化合物については、置換基（通常は、Ｒ基である）から芳香族環（例えば、ベンゼン、ピリジン等）の中心への結合は、芳香族環の任意の利用可能な頂点での結合を提供する結合を意味すると理解される。いくつかの実施例において、当該説明は、芳香族環に縮合した環状の結合を含む。例えば、インドールのベンゼン部分の中心に描かれた結合は、インドールの６員または５員環部分の任意の利用可能な頂点への結合を表す。
本明細書で使用されるように、「アミノ酸残基」という用語は、アミノ酸のＮ末端－ＮＨ２から一つのＨを除去し、Ｃ末端の－ＣＯＯＨから－ＯＨを除去して形成された基を指す。特に明記しない限り、本明細書において、アミノ酸は、天然アミノ酸または非天然アミノ酸を含み、Ｄ型および／またはＬ型アミノ酸を含む。アミノ酸の例としては、Ａｌａ（Ａ）、Ａｒｇ（Ｒ）、Ａｓｎ（Ｎ）、Ａｓｐ（Ｄ）、Ｃｙｓ（Ｃ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ｇｌｕ（Ｅ）、Ｇｌｙ（Ｇ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、Ｉｌｅ（Ｉ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、Ｍｅｔ（Ｍ）、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｐｒｏ（Ｐ）、Ｓｅｒ（Ｓ）、Ｔｈｒ（Ｔ）、ＴＲＰ（Ｗ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ｖａｌ（Ｖ）を含むが、これらに限定されない。好ましくは、本明細書において、アミノ酸は、Ｌ－グリシン（Ｌ－Ｇｌｙ）、Ｌ－アラニン（Ｌ－Ａｌａ）、β－アラニン（β－Ａｌａ）、Ｌ－グルタミン酸（Ｌ－Ｇｌｕ）、Ｌ－アスパラギン酸（Ｌ－Ａｓｐ）、Ｌ－ヒスチジン（Ｌ－Ｈｉｓ）、Ｌ－アルギニン（Ｌ－Ａｒｇ）、Ｌ－リジン（Ｌ－Ｌｙｓ）、Ｌ－バリン（Ｌ－Ｖａｌ）、Ｌ－セリン（Ｌ－Ｓｅｒ）、Ｌ－スレオニン（Ｌ－Ｔｈｒ）からなる群から選択されるアミノ酸である。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載の化合物の具体的な置換基に応じて、比較的毒性のない酸または塩基で調製された活性化合物の塩を含むことを意図する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、このような化合物の中性形態を十分な量の所望の塩基（無溶媒または適切な不活性溶媒中の）と接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される無機塩基に由来する塩の例としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄，第二鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む。薬学的に許容される有機塩基に由来する塩は、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン（ｇｌｕｃａｍｉｎｅ）、グルコサミン（ｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｅ）、ヒスチジン、ヒパミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プルカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の置換されたアミン、環状アミン、天然アミン等を含む、第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミンの塩を含む。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、このような化合物の中性形態を十分な量の所望の酸（無溶媒または適切な不活性溶媒中の）と接触させることによって、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸等の無機酸に由来するそれら、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の比較的非毒性の有機酸に由来する塩を含む。アルギニン塩、ならびにグルクロン酸（ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）またはガラクツノール酸（ｇａｌａｃｔｕｎｏｒｉｃ ａｃｉｄ）等の有機酸の塩をさらに含む。本発明のある具体的な化合物は、塩基性官能基および酸性官能基の両方を含むことにより、化合物を塩基付加塩または酸付加塩に変換することができる。
塩を塩基または酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することにより、当該化合物の中性形態を再生することができる。化合物の親形態は、特定の物理的性能（例えば、極性溶媒への溶解度）において様々な塩形態とは異なるが、それ以外では、本発明の目的については、それらの塩は、親形態の化合物と等価である。
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で化学変化を容易に受けて本発明の化合物を提供するそれらの化合物である。さらに、プロドラッグは、エクスビボ環境下で化学的または生化学的方法によって本発明の化合物に変換することができる。例えば、適切な酵素または化学試薬を含む経皮パッチリザーバーに入れる場合、プロドラッグは、ゆっくりと本発明の化合物に変換することができる。
本発明のある化合物は、非溶媒和形態ならびに水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。溶媒和形態は、一般に非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内にあるべきである。本発明のある化合物は、多形または非晶形の形態で損することができる。通常、本発明によって考慮される適用については、すべての物理的形態は、同等であり、本発明の範囲内にあるべきである。
本発明のある化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有し、ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体および個々の異性体（例えば、分離されたエナンチオマー）は、すべて本発明の範囲内に含まれるべきである。本明細書で提供される化合物が決定された立体化学（ＲまたはＳとして指定されるか、または点線または楔結合で示される）を有する場合、当業者は、それらの化合物が他の異性体を含まないことを理解されるであろう（例えば、少なくとも８０％、９０％、９５％、９８％、９９％および１００％まで他の異性体を含まない）。
本発明の化合物は、このような化合物を構成する同位体原子の一つまたは複数において、非天然な比率の原子同位体を含むことができる。ある同位体の非天然な比率は、議論する原子の天然に発見された量から当該原子の１００％までの量として定義することができる。例えば、化合物は、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）または炭素－１４（１４Ｃ）等の放射性同位体、または重水素（２Ｈ）または炭素－１３（１３Ｃ）等の非放射性同位体をトッピングすることができる。本出願に記載のそれらの用途に加えて、このような同位体変異体は、追加の用途を提供することができる。例えば、本発明の化合物の同位体変異体は、診断および／または画像化試薬として、または細胞毒性／放射毒性治療剤を含むがこれらに限定されないさらなる用途を有することができる。さらに、本発明の化合物の同位体変異体は、変化した薬物動態学的および薬力学的プロファイルを有する可能性があることにより、治療中の安全性、体性または有効性の向上に寄与する。放射性であろうとなかろうと、本発明の化合物のすべての同位体変異体は、すべて本発明の範囲内に含まれるべきである。
標的プロテアーゼ分解（Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｅｎｚｙｍｅ ＤｅｇＲａｄａｔｉｏｎ、ＴＥＤ）プラットフォーム
本発明は、本発明のコンジュゲートに基づく標的プロテアーゼ分解（ＴＥＤ）プラットフォームを提供し、当該プラットフォームは、細胞内の「クリーナー」-ユビキチン－プロテアーゼ系を利用する。
典型的には、本発明のＴＥＤ技術に基づいて、細胞自身のタンパク質破壊メカニズムを使用して、細胞から特定の癌を引き起こす疾患タンパク質を除去することができるため、標的療法の代替方法である。
従来のタンパク質阻害剤の作用原理とは異なり、本発明のＴＥＤ技術は、二官能性ハイブリッド化合物であり、一方は、標的タンパク質の結合に使用され、もう一方は、一つのＥ３リガーゼの結合に使用されるため、標的タンパク質は、Ｅ３リガーゼに結合し、標的タンパク質をユビキチン化することにより、プロテオームによって分解される。ＴＥＤ技術は、理論的に結合活性のみを提供し、標的タンパク質の機能活性を直接阻害する必要がなく、再利用が可能であるため、優れた適用可能性を有する。
ポリペプチド要素
本明細書で使用されるように、「ポリペプチド要素」という用語は、ペプチドセクション（例えば、３～２０ａａの短いペプチド）またはタンパク質を含む。さらに、当該用語は、完全なタンパク質またはそのフラグメントをさらに含む。好ましいポリペプチド要素は、抗体（例えば、全抗体、一本鎖抗体、ナノボディ、Ｆａｂ）、特に腫瘍細胞マーカー（例えば、細胞表面の受容体等の腫瘍細胞の表面にある腫瘍マーカー）または炎症性因子（例えば、自己免疫疾患に関連する炎症性因子）に対する抗体を含む。
本明細書で使用されるように、「抗体」または「免疫グロブリン」という用語は、二つの同一の軽鎖（Ｌ）および二つの同一の重鎖（Ｈ）からなる、同一の構造的特徴を有する約１５００００ダルトンのヘテロ四量体タンパク質である。各軽鎖は、一つの共有ジスルフィド結合によって重鎖に連結され、異なる免疫グロブリンアイソタイプの重鎖間のジスルフィド結合の数は、異なる。各重鎖および軽鎖は、規則的な感覚で配置された鎖内ジスルフィド結合も有する。各重鎖の一端には、可変領域（ＶＨ）があり、その後は、複数の定常領域である。各軽鎖の一端には、可変領域（ＶＬ）があり、別の一端には、定常領域があり、軽鎖の定常領域は、重鎖の最初の定常領域に対向し、軽鎖の可変領域は、重鎖の可変領域に対向する。特殊なアミノ酸残基は、軽鎖および重鎖の可変領域間で界面を形成する。
本明細書で使用されるように、「単一ドメイン抗体」、「ナノボディ」という用語は、同じ意味を有し、抗体の重鎖の可変領域をクローニングして、一つのみの重鎖可変領域からなる単一ドメイン抗体を構築することを指し、ｓ炉絵は、完全な機能を有する最小の抗原結合フラグメントである。通常、まず軽鎖および重鎖の定常領域１（ＣＨ１）を天然に欠く抗体を取得した後、抗体の重鎖の可変領域をクローニングして、一つのみの重鎖可変領域からなる単一ドメイン抗体を構築する。
本明細書で使用されるように、「可変」という用語は、抗体の可変領域の特定の部分の配列が異なることを意味し、それは、特定の抗原に対する様々な特定の抗体の結合と特異性を形成する。しかしながら、可変性は、抗体可変領域全体に均等に分散されていない。それは、軽鎖および重鎖可変領域において相補性決定領域（ＣＤＲ）または超可変領域と呼ばれる三つのフラグメントに集中する。可変領域においてより保存的な部分は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。天然の重鎖および軽鎖の可変領域は、それぞれ四つのＦＲ領域を含み、それらは、連結環を形成する三つのＣＤＲによって接続される、およそβ－フォールディング構成であり、場合によっては、部分的なβフォールディング構造を形成することができる。各鎖のＣＤＲは、ＦＲ領域によって緊密に接近し、別の鎖のＣＤＲと一緒に抗体の抗原結合部位を形成する（Ｋａｂａｔら、ＮＩＨ Ｐｕｂｌ．Ｎｏ．９１－３２４２、巻Ｉ、６４７－６６９ページ（１９９１））。定常領域は、抗体と抗原との結合に直接関与しないが、それらは、抗体の抗体依存性細胞毒性に関与する等、異なるエフェクター機能を示す。
脊椎動物の抗体（免疫グロブリン）の「軽鎖」は、その定常領域のアミノ酸配列に従って、二つの異なる種類（κおよびλと呼ばれる）のいずれかに割り当てることができる。その重鎖の定常領域のアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンは、異なる種類に割り当てることができる。主には、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭ等の五つの免疫グロブリンを有し、そのうちのいくつかは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡおよびＩｇＡ２等のサブクラス（アイソタイプ）にさらに分類されることができる。異なるクラスの免疫グロブリンの重鎖定常領域は、それぞれα、δ、ε、γ、およびμと呼ばれる。異なるクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造および三次元構成は、当業者に周知である。
一般に、抗体の抗原結合特性は、可変領域域（ＣＤＲ）と呼ばれる、重鎖および軽鎖の可変領域に位置する三つの特定の領域によって説明されることができ、当該セクションを四つのフレームワーク領域（ＦＲ）に分割し、四つのＦＲのアミノ酸配列は、比較的に保存され、結合反応に直接関与しない。これらのＣＤＲは、環状構造を形成し、その間のＦＲが形成するβフォールディングを介して空間構造で互いに近接し、重鎖のＣＤＲおよびそれに対応する軽鎖のＣＤＲで抗体の抗原結合部位を構成する。同種の抗体のアミノ酸配列を比較することによって、ＦＲまたはＣＤＲ領域を構成するアミノ酸を決定することができる。
本発明において、ポリペプチド要素は、完全な抗体だけでなく、免疫学的活性を有する抗体のフラグメント（例えば、Ｆａｂまたは（Ｆａｂ’）２フラグメント、抗体重鎖、または抗体軽鎖）または抗体と他の配列とによって形成された融合タンパク質も含むことができる。従って、本発明は、前記抗体のフラグメント、誘導体および類似体をさらに含む。
標的リガンド
標的リガンド（または標的タンパク質部分または標的タンパク質リガンドまたはリガンド）は、目的の標的タンパク質に結合できる小分子である。
本出願のいくつかの実施形態は、標的分子に関し、代表的な標的分子は、葉酸、Ｈｓｐ９０阻害剤、キナーゼ阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、ヒトＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質を標的とする化合物、細胞質シグナル伝達タンパク質ＦＫＢＰ１２を標的とする化合物、ＨＤＡＣ阻害剤、ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、免疫阻害化合物およびアリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）を標的とする化合物を含むが、これらに限定されない。
特定の実施形態において、標的リガンドは、キナーゼ、ＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質、細胞質シグナル伝達タンパク質（例えば、ＦＫＢＰ１２）、核タンパク質、ヒストン脱アセチル化酵素、リジンメチルトランスフェラーゼ、血管新生を調節するタンパク質、免疫応答を調節するタンパク質、アリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）、エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体、グルココルチコイド受容体または転写因子（例えば、ＳＭａＲＣＡ４、ＳＭａＲＣＡ２、ＴＲＩＭ２４）に結合することができる。
特定の実施形態において、標的リガンドが結合できるキナーゼは、チロシンキナーゼ（例えば、ＡＡＴＫ、ＡＢＬ、ＡＢＬ２、ＡＬＫ、ＡＸＬ、ＢＬＫ、ＢＭＸ、ＢＴＫ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、ＥＧＦＲ、ＥＰＨＡ１、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ６、ＥＰＨＡ７、ＥＰＨＡ８、ＥＰＨＡ１０、ＥＰＨＢ１、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ３、ＥＰＨＢ４、ＥＰＨＢ６、ＥＲｂＢ２、ＥＲｂＢ３、ＥＲｂＢ４、ＦＥＲ、ＦＥＳ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＲ、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、ＦＲＫ、ＦＹＮ、ＧＳＧ２、ＨＣＫ、ＨＲＡＳ、ＨＳＰ９０、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＬＫ、ＩＮＳＲ、ＩＮＳＲＲ、ＩＲＡＫ４、ＩＴＫ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＤＲ、ＫＩＴ、ＫＲＡＳ、ＫＳＰ、ＫＳＲ１、ＬＣＫ、ＬＭＴＫ２、ＬＭＴＫ３、ＬＴＫ、ＬＹＮ、ＭａＴＫ、ＭＥＲＴＫ、ＭＥＴ、ＭＬＴＫ、ＭＳＴ１Ｒ、ＭＵＳＫ、ＮＰＲ１、ＮＲＡＳ、ＮＴＲｋ１、ＮＴＲＫ２、ＮＴＲＫ３、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＬＫ４、ＰＴＫ２、ＰＴＫ２Ｂ、ＰＴＫ６、ＰＴＫ７、ＲＥＴ、ＲＯＲ１、ＲＯＲ２、ＲＯＳ１、ＲＹＫ、ＳＧＫ４９３、ＳＲＣ、ＳＲＭＳ、ＳＴＹＫ１、ＳＹＫ、ＴＥＣ、ＴＥＫ、ＴＥＸ１４、ＴＩＥ１、ＴＮＫ１、ＴＮＫ２、ＴＮＮＩ３Ｋ、ＴＸＫ、ＴＹＫ２、ＴＹＲＯ３、ＹＥＳ１またはＺＡＰ７０）、セリン／スレオニンキナーゼ（例えば、カゼインキナーゼ２、プロテインキナーゼＡ、プロテインキナーゼＢ、プロテインキナーゼＣ、Ｒａｆキナーゼ、ＣａＭキナーゼ、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＡＬＫ１、ＡＬＫ２、ＡＬＫ３、ＡＬＫ４、ＡｕｒｏＲａＡ、ＡｕｒｏＲａＢ、ＡｕｒｏＲａＣ、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３、ＤＡＰＫ１、ＤＡＰＫ２、ＤＡＰＫ３、ＤＭＰＫ、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ＥＲＫ５、ＧＣＫ、ＧＳＫ３、ＨＩＰＫ、ＫＨＳ１、ＬＫＢ１、ＬＯＫ、ＭａＰＫＡＰＫ２、ＭａＰＫＡＰＫ、ＭＥＫ、ＭＮＫ１、ＭＳＳＫ１、ＭＳＴ１、ＭＳＴ２、ＭＳＴ４、ＮＤＲ、ＮＥＫ２、ＮＥＫ３、ＮＥＫ６、ＮＥＫ７、ＮＥＫ９、ＮＥＫ１１、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３、ＰＡＫ４、ＰＡＫ５、ＰＡＫ６、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＰＬＫ１、ＲＩＰ２、ＲＩＰ５、ＲＳＫ１、ＲＳＫ２、ＳＧＫ２、ＳＧＫ３、ＳＩＫ１、ＳＴＫ３３、ＴＡＯ１、ＴＡＯ２、ＴＧＦ－β、ＴＬＫ２、ＴＳＳＫ１、ＴＳＳＫ２、ΜＬＫ１またはΜＬＫ２）、サイクリン依存性プロテインキナーゼ（例えば、Ｃｄｋ１－Ｃｄｋ１１）ならびにロイシンリッチリピートキナーゼ（例えば、ＬＲＲＫ２）を含むが、これらに限定されない。
標的分子
本発明の式Ｉに示されるコンジュゲートにおいて、コンジュゲートにおけるＲＴ（標的分子部分）を介して、標的タンパク質に結合する。
本発明において、標的分子は、標的分子Ａ、標的分子Ｔ、またはその組み合わせであり得る。
本発明において、前記標的分子は、前記標的タンパク質の任意の阻害剤であり得る。前記標的分子は、前記標的タンパク質の高効率的な阻害剤、または比較的活性の低い阻害剤であり得る。具体的には、本発明の標的分子は、当技術分野における任意の標的タンパク質に対する当技術分野で知られている小分子阻害剤であり得る。
特定の実施形態において、本明細書で使用される標的分子は、リンカーと連結可能な基を有し（例えば、－Ｏ－、－ＮＲａ－（ここで、Ｒａは、Ｈ、またはＣ１－６アルキル基等の置換基、－ＣＯ－、－ＣＯＯ－等である）、一価で本発明のリンカー分子（例えば、本発明におけるＬ１）とドッキングしてエーテル、アミン、アミド等を形成することにより、標的分子部分を形成する。
前記標的タンパク質は、当技術分野で知られている様々な標的タンパク質であり得、代表的な例としては、ＭＤＭ２、ＡＫＴ、ＢＣＲ－ＡＢＬ、Ｔａｕ、ＢＥＴ（ＢＲＤ２，ＢＲＤ３，ＢＲＤ４）、ＥＲＲα、ＦＫＢＰ１２、ＲＩＰＫ２、ＥＲＢＢ３、アンドロゲン受容体、ＭｅｔＡＰ２、ＴＡＣＣ３、ＦＲＳ２α、ＰＩ３Ｋ、ＤＨＦＲ、ＧＳＴ、Ｈａｌｏ Ｔａｇ、ＣＲＡＢＰＩ，ＣＲＡＢＰＩＩ、ＲＡＲ、アリール炭化水素受容体、エストロゲン受容体を含む（これらに限定されない）。異なる標的タンパク質およびいくつかの対応する阻害剤は、市販されているか、または従来の方法で調製されることができる。例えば、ＭＤＭ２の場合、その阻害剤は、ＷＯ２０１７１７６９５７、ＷＯ２０１７１７６９５８Ａ１等の文献を参照することができる。
別の具体的な実施形態において、ＲＴは、表Ｂから選択される。
Figure 2023520940000055
Ｅ３リガーゼリガンド
本発明において、Ｅ３リガーゼリガンド部分（ＲＥ３）は、Ｅ３リガーゼを結合するために使用される。
具体的な実施形態において、代表的なＥ３リガーゼリガンド部分は、式Ａ１またはＡ２に示されるような構造を有し、
Figure 2023520940000056
 式Ａにおいて、ＲＸは、なし、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＣＯまたはＳＯｎ（ｎは、１または２である）等から選択され、ＲＹは、ＣＨ２、Ｃ＝Ｓ、ＣＯであり、また、前記Ｅ３リガーゼリガンド（式ＩにおけるＲＥ３）は、－Ｒｘ－Ｌ１－ＲＴ（例えば、－Ｏ－Ｌ１－ＲＴ）等のＲＸ基を介して、本発明のＬ１に連結することができ、
または、代表的なＥ３リガーゼリガンド部分は、式Ａ１ｂに示されるような構造を有し、
Figure 2023520940000057
 式Ａ１ｂにおいて、Ｒ’は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル基（例えば、Ｍｅ）であり、Ｒは、Ｈ、またはＣ１－Ｃ６アルキル基（例えば、ＭｅまたはＥｔ）である。
特定の実施形態において、本明細書で使用されるＥ３リガーゼリガンドは、リンカーと連結可能な基を有し（例えば、－Ｏ－、－ＮＲａ￢－（ここで、Ｒａは、Ｈ、またはＣ１－Ｃ６アルキル基等の置換基である）、－ＣＯ－、－ＣＯＯ－等）、一価で本発明のリンカー分子（例えば、本発明におけるＬ１等）とドッキングして、エーテル、アミン、アミド等を形成することができる。
別の具体的な実施形態において、本発明で使用されるＲＥ３（Ｅ３リガーゼリガンド部分）は、表Ｃから選択される。
Figure 2023520940000058
リンカー分子（例えば、本明細書に記載のＬ１）
本発明のリンカー分子は、標的分子およびＥ３リガーゼリガンドを連結するために使用される。例えば、両端の官能基（例えば、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＨＲ、－ＳＯＯＨまたは－ＣＯＯＨ）を介して、標的分子またはＥ３リガーゼリガンドに連結し、ここで、Ｒは、置換または非置換のＣ１－Ｃ１０アルキル基、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ’、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－Ｒ’、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ’、－ＳＯ２－Ｒ’、－ＮＨＳＯ２－Ｒ’、－ＳＯ２ＮＨ－Ｒ’、－ＳＯ－Ｒ’、－ＮＨＳＯ－Ｒ’、－ＳＯＮＨ－Ｒ’、－ＰＯ３－Ｒ’、－ＮＨＣＯＯ－Ｒ’、－ＣＯＯ－Ｒ’または－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－Ｒ’、－ＮＨ－ＣＯ－Ｏ－Ｒ’または－Ｘ’－Ｌ３－Ｚから選択され、ここで、Ｌ３は、連結基であり、Ｚは、ポリペプチド要素（例えば、リガンド、抗体またはそのペプチドセクション等）または標的機能を有する小分子（例えば、葉酸、ＨＳＰ９０阻害剤等）等の標的分子である。
リンカーおよびカップリング方法
本発明のリンカーＬ１は、標的分子（部分）Ｐ１とＥ３リガーゼリガンド（部分）Ａ１とを連結するために使用される。
好ましくは、前記標的分子（部分）またはＥ３リガーゼリガンド（部分）は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－ＮＲ－、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）ｏ－、－ＳＯ２－等の基を介して、リンカーに連結されることができる。
本発明のリンカーは、－ＯＨ、－ＮＨＲ、－ＳＨ等の官能基等の他の様々な官能基をさらに含むことができる。
典型的には、本発明のリンカーＬ１は、以下の一般式ＩＩで示されることができ、
式式ＩＩ：－Ｗ１－Ｌ２－Ｗ２－
式において、Ｗ１、Ｌ２、Ｗ２の定義は、本発明の第１の態様に記載されたとおりである。
別の好ましい例において、Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して、次の一価基：－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＯ２Ｈ等から一つの水素原子を失って形成された二価によって形成される二価基である。例えば、リンカーは、以下に示されるような連結基を介して標的分子に連結することができ、
Figure 2023520940000059
 または、Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して、剛性部分（例えば、４員、５員、または６員脂環式（飽和炭素環）部分、または５員または、６員芳香族複素間部分等を含む）を有する二価の連結基を含み、例示的な例は、以下、および実施例に示されたとおりであり、
Figure 2023520940000060
 ここで、上記の各式におけるＲは、上記で定義されたとおりであり、ｎは、１または２または３である。
具体的な実施形態において、Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して、なし、－Ｎ（Ｒａ）－、－Ｃ（Ｒｂ）２－、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｒｂ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、－Ｃ（Ｒｂ）２－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ≡Ｃ－、－ＣＨ（ＯＨ）－Ｃ≡Ｃ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ２－、－ＳＯ－、－ＰＯ３－、－Ｃ（Ｒｂ）＝Ｃ（Ｒｂ）－、置換または非置換のＣ３－８シクロアルキル基、置換または非置換の４～１０員ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のＣ６－１０アリール基、置換または非置換の５～１０員ヘテロアリール基からなる群から選択される。
有効成分
本明細書で使用されるように、「本発明の化合物」という用語は、式Ｉに示される化合物またはコンジュゲートを指す。当該用語は、式Ｉの化合物の様々な結晶形態、または薬学的に許容される塩をさらに含む。
具体的には、本発明は、ポリペプチド要素（例えば、抗体、タンパク質リガンド等）または標的分子Ｔとさらに連結するか、またはポリペプチド要素または標的分子Ｔと連結するのに適した、式Ｉに示されるコンジュゲートを提供し、
式（Ｉ）：ＲＴ－Ｌ１－ＲＥ３
ここで、ＲＬは、Ｅ３リガーゼリガンド部分であり、ＲＴは、標的分子部分であり、Ｌ１は、Ａ１部分とＰ１部分とを連結するリンカーである。
好ましくは、ＲＬ、ＲＴおよびＬ１は、上記で定義されたとおりである。
具体的な実施例において、本発明によって提供されるポリペプチド要素または標的分子Ｔとされに連結するのに適したコンジュゲートは、式ＩＶに示されたとおりであり、
式（ＩＶ）：ＲＴ－Ｗ１－Ｌ６－Ｗ２－ＲＥ３
ここで、ＲＴ、ＲＥ３、Ｗ１、Ｗ２およびＬ７は、上記で定義されたとおりである。
具体的な実施例において、本発明によって提供されるポリペプチド要素または標的分子Ｔと連結されたコンジュゲートは、式Ｖに示されたとおりであり、
式（Ｖ）：ＲＴ－Ｗ１－Ｌ７－Ｗ２－ＲＥ３
ここで、ＲＴ、ＲＥ３、Ｗ１、Ｗ２およびＬ７は、上記で定義されたとおりである。
具体的な実施形態において、本発明は、ＲＴ－Ｗ１－Ｌ５－Ｗｂ－Ｃ≡Ｃ－ＲＥ３（１－１）、ＲＴ－Ｗ１－Ｌ５－ＣＯ－ＲＥ３（１－２）またはＲＴ－Ｗ１－Ｌ５－ＣＯＮＨ－ＲＥ３（１－３）に示されるようなコンジュゲートを提供し、
ここで、Ｗｂの定義は、Ｗの定義と同じであり、Ｗ１、ＲＴ、ＲＥ３およびＬ５は、上記で定義されたとおりである。
別の好ましい例において、式１－１において、Ｗ１は、ＮＨ、Ｏからなる群から選択され、好ましくは、Ｗは、ＮＨである。
別の好ましい例において、式１－１において、Ｗｂは、なし、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－からなる群から選択される。
具体的な実施形態において、本発明は、以下の式に示されるようなコンジュゲートを提供し、
Figure 2023520940000061
 ここで、Ｗ１、ＲＴ、ＲＥ３およびＲは、上記で定義されたとおりであり、好ましくは、Ｒは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基（例えば、Ｍｅ、Ｅｔ等）であり、
ｍ＝０、１、２、３等（好ましくは、ｍは、０ではない）であり、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｃ１－４アルキレン基、 から選択され、
好ましくは、Ｗ１は、Ｗであり、Ｗは、上記で定義されたとおりである。より好ましくは、Ｗ１は、ＮＨである。
具体的な実施形態において、本発明は、以下の式に示されるようなコンジュゲートを提供し、
Figure 2023520940000062
 各式において、
Ｒ、Ｒ１、ＲＴおよびＲＥ３は、前記で定義されたとおりであり、
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｃ１－４アルキレン基、－ＣＨ（ＯＨ）－、
Figure 2023520940000063
 から選択され、
ｍ＝０、１、２、３、４等の整数である。
別の具体的な実施形態において、前記コンジュゲートは、グループ１のコンジュゲートから選択され、
グループ１
Figure 2023520940000064
Figure 2023520940000065
Figure 2023520940000066
Figure 2023520940000067
 ここで、ＲＴ、ＲＥ３、ＲおよびＲ１は、前記で定義されたとおりであり、好ましくは、ＲおよびＲ１は、それぞれ独立して、－Ｗ３－Ｌ３－Ｗ４－（ＲＰ）ｑであり、ここで、Ｗ３、Ｌ３、Ｗ４、ＲＰおよびｍは、上記で定義されたとおりである。
具体的な実施形態において、本発明は、ＲＴ－Ｗ１－Ｌ６－Ｗｂ－Ｃ≡Ｃ－ＲＥ３（１ａ－１）、ＲＴ－Ｗ１－Ｌ６－ＣＯ－ＲＥ３（１ａ－２）またはＲＴ－Ｗ１－Ｌ６－ＣＯＮＨ－ＲＥ３（Ｉａ－３）に示されるようなコンジュゲートを提供し、
ここで、Ｗｂの定義は、Ｗの定義と同じであり、Ｗ１、ＲＴ、ＲＥ３およびＬ５は、上記で定義されたとおりである。
具体的な実施形態において、本発明は、如ＲＴ－Ｗａ－Ｌ６－Ｗｂ－Ｃ≡Ｃ－ＲＥ３に示されるようなコンジュゲートを提供し、ここで、ＷａおよびＷｂの定義は、Ｗの定義と同じであり、ＲＴ、ＲＥ３およびＬ６は、上記で定義されたとおりである。
別の好ましい実施形態において、Ｗａは、ＮＨ、Ｏからなる群から選択され、好ましくは、Ｗは、ＮＨである。
別の好ましい実施形態において、Ｗｂは、なし、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－からなる群から選択される。
別の具体的な実施形態において、前記コンジュゲートは、グループ１ａのコンジュゲートから選択され、
グループ１ａ
Figure 2023520940000068
Figure 2023520940000069
Figure 2023520940000070
Figure 2023520940000071
Figure 2023520940000072
 ここで、ＲＴおよびＲＥ３は、上記で定義されたとおりである。
具体的な実施形態において、
本発明は、ＲＴ－Ｗａ－Ｃｒ１－Ｗａ－Ｃｒ２－Ｌ５－Ｗ２－ＲＥ３（２）に示されるようなコンジュゲートを提供し、
ここで、
Ｗａの定義は、Ｗの定義と同じであり、
Ｃｒ１は、なし、または非置換またはＣ１－４アルキル基によって置換されたＣ４－７シクロアルキル基または４～６員複素環基であり、
Ｃｒ２は、非置換またはＣ１－４アルキル基によって置換された４～６員窒素含有複素環基であり、Ｃｒ２における少なくとも一つの窒素ヘテロ原子は、Ｌ５に連結され、
Ｗ、ＲＴ、ＲＥ３、Ｗ２およびＬ５は、上記で定義されたとおりである。
別の好ましい例において、Ｗ２は、Ｗｂ－Ｃ≡Ｃ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨからなる群から選択される。
別の具体的な実施形態において、本発明は、ＲＴ－Ｗａ－Ｃｒ１－Ｃｒ２－Ｌ５－Ｗｂ－Ｃ≡Ｃ－ＲＥ３に示されるようなコンジュゲートをさらに提供し、
ここで、ＷａおよびＷｂの定義は、Ｗの定義と同じであり、
Ｃｒ１は、なし、または非置換またはＣ１－４アルキル基によって置換されたＣ４－７シクロアルキル基または４～６員複素環基であり、
Ｃｒ２は、非置換またはＣ１－４アルキル基によって置換された４～６員窒素含有複素環基であり、Ｃｒ２における少なくとも一つの窒素ヘテロ原子は、Ｌ５に連結され、
ＲＴ、ＲＥ３およびＬ５は、上記で定義されたとおりである。
好ましくは、Ｗａは、ＮＨ、Ｏからなる群から選択され、好ましくは、Ｗａは、ＮＨである。
好ましくは、Ｗｂは、なし、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－からなる群から選択される。
好ましくは、前記コンジュゲートは、以下からなる群から選択され、
ＲＴ－ＮＨ－Ｃｒ１－Ｃｒ２－Ｌ５－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－ＲＥ３、
ＲＴ－ＮＨ－Ｃｒ１－Ｃｒ２－Ｌ５－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ≡Ｃ－ＲＥ３、
ＲＴ－ＮＨ－Ｃｒ１－Ｃｒ２－Ｌ５－ＣＨ（ＯＨ）－Ｃ≡Ｃ－ＲＥ３、
ＲＴ－ＮＨ－Ｃｒ１－Ｃｒ２－Ｌ５－Ｃ≡Ｃ－ＲＥ３、
各式において、ＲＴ、ＲＥ３、Ｃｒ１、Ｃｒ２およびＬ５は、上記で定義されたとおりである。
好ましくは、前記コンジュゲートは、以下からなる群から選択され、
ＲＴ－ＮＨ－Ｃｒ１－Ｃｒ２－Ｌ８－Ｃ≡Ｃ－ＲＥ３、
ここで、ＲＴ、ＲＥ３、Ｃｒ１、Ｃｒ２およびＬ８は、上記で定義されたとおりである。
別の好ましい例において、Ｃｒ１は、なしまたは
Figure 2023520940000073
 であり、ここで、Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立して、ＣＨおよびＮから選択され、ｎ１＝０、１または２であり、ｎ２＝１または２である。
別の好ましい例において、Ｃｒ２は、
Figure 2023520940000074
 であり、ここで、＊は、Ｌ５に連結する位置を表し、Ｙ３は、ＣＨおよびＮから選択され、ｎ３＝０、１または２であり、ｎ４＝１または２である。
別の好ましい例において、Ｃｒ１は、なし、
Figure 2023520940000075
 からなる群から選択される。
別の好ましい例において、Ｃｒ２は、
Figure 2023520940000076
 からなる群から選択される。
具体的な実施形態において、本発明は、以下の式に示されるようなコンジュゲートを提供し、
Figure 2023520940000077
 ここで、
Ｘ４は、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、ＮＲからなる群から選択され、
Ｙ１およびＹ３は、それぞれ独立して、ＣＨ、Ｎからなる群から選択され、
Ｗａは、ＮＨ、Ｏからなる群から選択され、
ｍ＝０、１、２、３等（好ましくは、ｍは、０ではない）であり、
ｎ＝０、１、２、３等（好ましくは、ｎは、０ではない）であり、
ＲＴ、ＲＥ３およびＲは、上記で定義されたとおりであり、好ましくは、Ｒは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基（例えば、Ｍｅ、Ｅｔ等）、Ａｃ、ＣＨＯ、ＣＯＮＨ２である。
別の具体的な実施形態において、前記コンジュゲートは、グループ２のコンジュゲートから選択され、
グループ２
Figure 2023520940000078
Figure 2023520940000079
 ここで、ＲＴ、ＲＥ３、ＲおよびＲ１は、前記で定義されたとおりであり、好ましくは、ＲおよびＲ１は、それぞれ独立して、－Ｗ３－Ｌ３－Ｗ４－（ＲＰ）ｑであり、ここで、Ｗ３、Ｌ３、Ｗ４、ＲＰおよびｍは、上記で定義されたとおりである。
具体的な実施形態において、本発明は、ＲＴ－Ｗａ－Ｃｒ１－Ｗａ－Ｃｒ２－Ｌ６－Ｗ２－ＲＥ３（Ｉ－２ａ）に示されるようなコンジュゲートをさらに提供し、
ここで、
Ｗａの定義は、Ｗの定義と同じであり、
Ｃｒ１は、なし、または非置換またはＣ１－４アルキル基によって置換されたＣ４－７シクロアルキル基または４～６員複素環基であり、
Ｃｒ２は、非置換またはＣ１－４アルキル基によって置換された４～６員窒素含有複素環基であり、Ｃｒ２における少なくとも一つの窒素ヘテロ原子は、Ｌ５に連結され、
Ｗ、ＲＴ、ＲＥ３、Ｗ２およびＬ５は、上記で定義されたとおりである。
別の好ましい例において、Ｗ２は、Ｗｂ－Ｃ≡Ｃ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨからなる群から選択される。
別の具体的な実施形態において、本発明は、ＲＴ－Ｗａ－Ｃｒ１－Ｃｒ２－Ｌ６－Ｗｂ－Ｃ≡Ｃ－ＲＥ３に示されるようなコンジュゲートをさらに提供し、ここで、Ｗａ、Ｗｂ、Ｃｒ１、Ｃｒ２、ＲＴ、ＲＥ３およびＬ５は、上記で定義されたとおりである。
好ましくは、前記コンジュゲートは、以下からなる群から選択され、
ＲＴ－ＮＨ－Ｃｒ１－Ｃｒ２－Ｌ６－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－ＲＥ３、
ＲＴ－ＮＨ－Ｃｒ１－Ｃｒ２－Ｌ６－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ≡Ｃ－ＲＥ３、
ＲＴ－ＮＨ－Ｃｒ１－Ｃｒ２－Ｌ６－ＣＨ（ＯＨ）－Ｃ≡Ｃ－ＲＥ３、
和ＲＴ－ＮＨ－Ｃｒ１－Ｃｒ２－Ｌ６－Ｃ≡Ｃ－ＲＥ３、
各式において、ＲＴ、ＲＥ３、Ｃｒ１、Ｃｒ２およびＬ６は、上記で定義されたとおりである。
別の具体的な実施形態において、前記コンジュゲートは、グループ２ａのコンジュゲートから選択され、
グループ２ａ
Figure 2023520940000080
Figure 2023520940000081
具体的な実施形態において、本発明は、ＲＴ－Ａｒ１－Ｌ５－Ｗ２－ＲＥ（３）に示されるようなコンジュゲートを提供し、
ここで、Ａｒ１は、－５または６員窒素含有ヘテロアリール－であり、Ｌ５、ＲＴ、Ｗ２およびＲＥ３は、上記で定義されたとおりである。
別の好ましい例において、Ｗ２は、－ＣＯＮＨ－、－ＣＯ－、－ＣＯＮＨ－、－Ｗｂ－Ｃ≡Ｃ－から選択される。
具体的な実施形態において、本発明は、ＲＴ－Ａｒ１－Ｌ５－ＣＯＮＨ－ＲＥ３、ＲＴ－Ａｒ１－Ｌ５－ＣＯ－ＲＥ３またはＲＴ－Ａｒ１－Ｌ５－Ｗｂ－Ｃ≡Ｃ－ＲＥ３に示されるようなコンジュゲートを提供し、
ここで、Ａｒ１は、－５または６員窒素含有ヘテロアリール－であり、Ｌ５、ＲＴおよびＲＥ３は、上記で定義されたとおりである。
別の好ましい例において、Ａｒ１は、
Figure 2023520940000082
 であり、ここで、Ｖ１、Ｖ２およびＶ４は、それぞれ独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ＝、－ＮＨ－、－ＣＨ＝、－ＣＨ２－から選択され、Ｖ３は、－Ｎ＝、－ＣＨ＝からなる群から選択される。
具体的な実施形態において、本発明は、以下の式に示されるようなコンジュゲートを提供し、
Figure 2023520940000083
 各式において、
Ｖ１、Ｖ２およびＶ４は、それぞれ独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ＝、－ＮＨ－、－ＣＨ＝、－ＣＨ２－から選択され、
Ｖ３は、－Ｎ＝、－ＣＨ＝からなる群から選択され、
Ｒ、Ｒ１、ＲＴおよびＲＥ３は、前記で定義されたとおりであり、
ｍ＝０、１、２、３、４等の整数（好ましくは、ｍは、０ではない）である。
具体的な実施形態において、本発明は、以下の式に示されるようなコンジュゲートを提供し、
Figure 2023520940000084
 各式において、
Ｒ、Ｒ１、ＲＴおよびＲＥ３は、前記で定義されたとおりであり、
ｍ＝０、１、２、３、４等の整数（好ましくは、ｍは、０ではない）である。
別の具体的な実施形態において、前記コンジュゲートは、次のグループ３から選択され、
グループ３
Figure 2023520940000085
Figure 2023520940000086
Figure 2023520940000087
Figure 2023520940000088
Figure 2023520940000089
 ここで、ＲＴ、ＲＥ３、ＲおよびＲ１は、前記で定義されたとおりであり、好ましくは、ＲおよびＲ１は、それぞれ独立して、－Ｗ３－Ｌ３－Ｗ４－（ＲＰ）ｑであり、ここで、Ｗ３、Ｌ３、Ｗ４、ＲＰおよびｍは、上記で定義されたとおりである。
具体的な実施形態において、本発明は、ＲＴ－Ａｒ１－Ｌ６－Ｗ２－ＲＥに示されるようなコンジュゲートをさらに提供し、
ここで、Ａｒ１、Ｌ５、ＲＴ、Ｗ２およびＲＥ３は、上記で定義されたとおりである。
具体的な実施形態において、本発明は、ＲＴ－Ａｒ１－Ｌ６－ＣＯＮＨ－ＲＥ３、ＲＴ－Ａｒ１－Ｌ６－ＣＯ－ＲＥ３またはＲＴ－Ａｒ１－Ｌ６－Ｗｂ－Ｃ≡Ｃ－ＲＥ３に示されるようなコンジュゲートを提供し、ここで、Ａｒ１、Ｌ６、ＲＴおよびＲＥ３は、上記で定義されたとおりである。
別の具体的な実施形態において、前記コンジュゲートは、グループ３ａ－１～グループ３ａ－５から選択され、
グループ３ａ
Figure 2023520940000090
Figure 2023520940000091
Figure 2023520940000092
Figure 2023520940000093
Figure 2023520940000094
 ここで、ＲＴおよびＲＥ３は、上記で定義されたとおりである。
ＡＣＴＥＤ
本発明において、標的分子が抗体、またはポリペプチド、または環状ペプチド、または葉酸受容体リガンド、またはＨＳＰ９０リガンド、または他の細胞外標的タンパク質リガンドである場合、本発明のコンジュゲートをＡＣＴＥＤまたはＡＣＴＥＤ分子またはＡＣＴＥＤ化合物と呼ばれることができる。
いくつかのＡＣＴＥＤ化合物は、次のとおりであり、
Figure 2023520940000095
 ここで、ＴＥＤとは、式Ｉに示されるようなコンジュゲートまたは式ＶＩに示されるようなＴＥＤ化合物のＮ上の基を失って形成される一価基を指し、
ＲＰ、Ｌ４は、上記で定義されたとおりである。
具体的な実施例において、本発明のＡＣＴＥＤの例としては、以下からなる群から選択される化合物またはコンジュゲートを含むが、これらに限定されない。
Figure 2023520940000096
本発明の主な利点は、次のとおりである。
（ａ）本発明のコンジュゲートＴＥＤは、腫瘍細胞に対して、高い活性を有し、細胞選択性を有し、安全性が良好である。
（ｂ）本発明のコンジュゲートＴＥＤは、触媒量で細胞増殖を阻害する効果を発揮することができる。細胞の内部で循環して、標的タンパク質を分解する効果を果たし、投与量を減らし、投与サイクルを延長し、安全で効果的な抗腫瘍効果を達成する。
（ｃ）本発明のコンジュゲートＴＥＤにおいて、リンカー（Ｌ１）部分は、薬物送達担体（例えば、抗体、ポリペプチド、他の小分子リガンド）と結合する活性部位を有する。
以下、本発明は、具体的実施形態と併せてさらに説明される。これらの実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。以下の実施例において、具体的条件を示さない実験方法は、通常従来の条件または製造業者によって提案された条件に従う。特に明記されない限り、パーセンテージと部数とは、重量パーセンテージと重量部数とで計算される。
特に明記しない限り、実施例で使用される出発物質または化合物は、すべて市販されているか、または当業者に知られている方法によって調製されることができる。
一般的な方法１：
化合物Ｐ１－リンカー（Ｌｉｎｋｅｒ）－リガンド（Ｌｉｇａｎｄ）Ａの合成方法
Figure 2023520940000097
 式において、Ａは、Ａ１またはＡ２に示される構造である。Ｎ２保護下で、化合物Ｐ１（２０ｍｇ、１ｅｑ．）、リンカー－リガンドＡ（１ｅｑ．）、ＨＡＴＵ（２ｅｑ．）およびＤＩＥＡ（３ｅｑ．）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、室温下で１８時間反応させる。反応液を５ＭＬの水に注ぎ、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併した後に飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレート（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって分離して、目的化合物を調製する。
上記目的化合物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、０．５ｍＬ（ＨＣｌ／ジオキサン（ｄｉｏｘａｎｅ）４Ｍ）を加え、室温下で１時間反応させる。反応液を濃縮した後にエチルエーテル（５ｍＬ×３）で洗浄し、ろ過して、白色固体の目的生成物Ｐ１－リンカー－リガンドＡを得る。
一般的な方法２：
化合物Ｐ１-リンカーｇ－リガンドＡの合成方法
Figure 2023520940000098
 式において、Ａは、Ａ１またはＡ２に示される構造である。
化合物（Ｒ）－８－シクロペンチル（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ）－７－エチル（ｅｔｈｙ）－２－（（４－エチニル（ｅｔｈｙｎｙｌ）－２－エトキシフェニル（ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ））アミノ（ａｍｉｎｏ））－５－メチル（ｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ジヒドロプテリジン（ｄｉｈｙｄｒｏｐｔｅｒｉｄｉｎ）－６（５Ｈ）－オン（ｏｎｅ）（１ｅｑ）、Ｎ３－リンカー－リガンドＡ（１ｅｑ．）、ＴＢＴＡ（１ｅｑ．）、［Ｃｕ（ＣＨ３ＣＮ）４］ＰＦ６（Ｃａｔ．）をｔ－ブタノール（５ｍＬ）および水に溶解させ、室温下で当該混合物を１６時間～４日間反応させる。反応液を減圧下で濃縮した後にシリカゲルカラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１０％）によって精製して、白色固体の化合物を得る。
上記の目的化合物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、０．５ｍＬ（ＨＣｌ／ジオキサン４Ｍ）を加え、室温下で１時間反応させる。反応液を濃縮した後にエチルエーテル（５ｍＬ×３）で洗浄し、ろ過して、白色固体の目的生成物Ｐ１－リンカー－リガンドＡを得る。
一般的な方法３：
化合物Ｒ１－リンカー－リガンドＡの合成方法
Figure 2023520940000099
 式において、Ａは、Ａ１またはＡ２に示される構造である。
化合物Ｒ１／Ｒ２（２０ｍｇ、１ｅｑ．）、リンカー－リガンドＡ（１ｅｑ．）、ＨＡＴＵ（２ｅｑ．）およびＤＩＥＡ（３ｅｑ．）を加えた後、窒素ガス保護下で室温下で１８時間反応させる。反応液を５ＭＬの水に注ぎ、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併した後に飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で回転蒸発により濃縮して、粗生成物を得て薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレート（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって分離して、目的化合物を調製する。
上記の目的化合物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、０．５ｍＬ（ＨＣｌ／ジオキサン４Ｍ）を加え、室温下で１時間反応させる。反応液を濃縮した後にエチルエーテル（５ｍＬ×３）で洗浄し、ろ過して、白色固体の目的生成物Ｒ１－リンカー－リガンドＡを得る。
一般的な方法４：
化合物Ｒ２－リンカー－リガンドＡの合成方法
Figure 2023520940000100
 式において、Ａは、Ａ１またはＡ２に示される構造である。
化合物Ｒ１／Ｒ２（２０ｍｇ、１ｅｑ．）、リンカー－リガンドＡ（１ｅｑ．）、ＥＤＣＩ（２ｅｑ．）、ＨＯＢＴ（２ｅｑ．）をＤＭＦ（２ｍＬ）中のＤＩＥＡ（３ｅｑ．）に溶解させ、添加完了後、窒素ガス保護下で室温下で１８時間反応させる。反応液を５ＭＬの水に注ぎ、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併した後に飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で回転蒸発により濃縮して、粗生成物を得て薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレート（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって分離して、目的化合物を調製する。
上記の目的化合物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、０．５ｍＬ（ＨＣｌ／ジオキサン４Ｍ）を加え、室温下で１時間反応させる。反応液を濃縮した後にエチルエーテル（５ｍＬ×３）で洗浄し、ろ過して、白色固体の目的生成物Ｒ２－リンカー－リガンドＡを得る。
一般的な方法５：
化合物Ｒ１／Ｒ２-リンカー－リガンドＡの合成方法
Figure 2023520940000101
 式において、Ａは、Ａ１またはＡ２に示される構造である。
化合物Ｒ１／Ｒ２（１ｅｑ．）、Ｎ３－リンカー－リガンドＡ（１ｅｑ．）、ＴＢＴＡ（１ｅｑ．）、［Ｃｕ（ＣＨ３ＣＮ）４］ＰＦ６（Ｃａｔ．）をｔ－ＢｕＯＨ（５ｍＬ）および水（Ｗａｔｅｒ）（１ｍＬ）に溶解させ、室温下で１６時間～４日間反応させる。反応終了後、濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムによって精製して、白色固体のを得る。
上記の目的化合物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、０．５ｍＬ（ＨＣｌ／ジオキサン４Ｍ）を加え、室温下で１時間反応させる。反応液を濃縮した後にエチルエーテル（５ｍＬ×３）で洗浄し、ろ過して、白色固体の目的生成物Ｒ１／Ｒ２-リンカー－リガンドＡを得る。
一般的な方法６：
化合物Ｍ-リンカー－リガンドＡの合成方法
Figure 2023520940000102
 式において、Ａは、Ａ１またはＡ２に示される構造である。
化合物ＮＨ２－リンカー－リガンドＡ（１ｅｑ．）をピリジンに溶解させ、次いでビス（ｐ－ニトロフェニル）カーボネート（１ｅｑ）を加え、室温下で２時間反応させる。次いでＭ（１ｅｑ）およびＤＩＰＥＡを加えて、黄色の反応液を得、その後室温下で１時間反応させる。反応液を濃縮した後にシリカゲルカラムによって精製して、白色固体のを得る。
上記の目的化合物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、０．５ｍＬ（ＨＣｌ／ジオキサン４Ｍ）を加え、室温下で１時間反応させる。反応液を濃縮した後にエチルエーテル（５ｍＬ×３）で洗浄し、ろ過して、白色固体の目的生成物Ｍ-リンカー－リガンドＡを得る。
一般的な方法７：
化合物Ｒ３－リンカー－リガンドＥの合成方法
Figure 2023520940000103
 式において、ＥはＡ１、Ａ２またはＢ１に示される構造。
化合物Ｒ３（２０ｍｇ、１ｅｑ．）、リンカー－リガンドＥ（２ｅｑ．）および触媒量ＡｃＯＨ（１ｄｒｏｐ）をメタノール／ジクロロメタン＝１／１０（１０ｍＬ）に溶解させ、室温下で１８時間反応させる。ＮａＣＮＢＨ３（３ｅｑ．）を加えて室温下で３時間反応させ続ける。反応液を濃縮した後に水（５ｍＬ）で１回洗浄し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を濃縮した後に調製によって、目的生成物Ｒ３－リンカー－リガンドＥを得る。
実施例１
実施例１．１．Ｐ１－リンカーｂ－Ａ１の合成：
実施例１．１．１．化合物ＵＢＩ－１２８９の合成（ＮＨ２－１１ｂ－Ａ１）
Figure 2023520940000104
段階１：ＵＢＩ－１２８９ｂ（１７９－１２３）の合成：ＵＢＩ－１２８９ａ（７．２ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）に氷浴下で４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（２５ｍＬ）を加えて一晩反応させる。エチルエーテル（２５ｍＬ）を加え、スラリー化し、ろ過し、乾燥させて、白色固体のＵＢＩ－１２８９ｂ（４．４ｇ、収率８９％）を得る。
段階２：ＵＢＩ－１２８９ｄ（１７９－１２６）の合成：ＵＢＩ－１２８９ｂ（４．２ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（１３ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）およびＵＢＩ－１２８９ｃ（８．８ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱して一晩反応させる。反応液をろ過し、濃縮し、カラム（ジクロロメタン／メタノール＝０％～１０％）によって、黄色油状物の生成物ＵＢＩ－１２８９ｄ（５ｇ、収率５６％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６．２。
段階３：ＵＢＩ－１２８９ｅ（１７９－１２７）の合成：ＵＢＩ－１２８９ｄ（５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）に氷浴下で４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、室温下で１時間反応させる。反応物を濃縮して、白色固体の生成物ＵＢＩ－１２８９ｅ（７．８ｇ）を得る。
段階４：ＵＢＩ－１２８９ｇ（１７９－１３０）：ＵＢＩ－１２８９ｅ（７．２ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（４．５ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）およびＵＢＩ－１２８９ｆ（３ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を加えて週末間反応させる。反応液をろ過し、ろ液を濃縮し、カラム（ジクロロメタン／メタノール＝０％～１０％）によって、黄色油状物の生成物ＵＢＩ－１２８９ｇ（１ｇ、２３％の収率）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２．３。
段階５：ＵＢＩ－１２８９ｈ（１７９－１３１）：ＵＢＩ－１２８９ｇ（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ３（６２１ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（８００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、室温下で３時間反応させる。ろ過し、濃縮し、カラム（ジクロロメタン／メタノール＝０％～３％）によって、黄色油状物の粗生成物ＵＢＩ－１２８９ｈ（４９０ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２．２。
段階６：ＵＢＩ－１２８９ｉ（１７９－１３８）：ＵＢＩ－１２８９ｈ（４９０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、２Ｍ ＮａＯＨ（１．５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩反応させる。食塩水（１５ｍＬ）を加えて、エチルエーテル（２０ｍＬ×２）で抽出する。水層を塩酸でｐＨ～５に調節する。酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、スピン乾燥させて、無色油状物の粗生成物ＵＢＩ－１２８９ｉ（３００ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ［ＭＳ＋Ｈ］＋＝３４４．１。
段階７：ＵＢＩ－１２８９ｊ（Ｖ２１１１－００１）：ＵＢＩ－１２８９ｉ（２４０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、Ａ１（１８１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５２４ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、室温下で一晩反応させる。反応物を濃縮し、カラム（ジクロロメタン／メタノール＝０％～３０％）によって、黄色油状物の生成物ＵＢＩ－１２８９ｊ（Ｖ２１１１－００１、１４０ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８５．４。
段階８：ＵＢＩ－１２８９（Ｖ２１１１－００２）：ＵＢＩ－１２８９ｊ（１４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、１Ｍ Ｍｅ３Ｐ（０．３６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させる。水（０．５ｍＬ）を加えて１時間さらに反応させる。反応液を濃縮し、逆相（アセトニトリル／水＝０％～３０％）によって、黄色固体のＵＢＩ－１２８９（４０ｍｇ、収率３０％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５９．３。
実施例１．２．Ｐ１－リンカーｃ－Ａ１の合成
実施例１．２．１．化合物ＵＢＩ－１２６７の合成
Figure 2023520940000105
段階１：ＵＢＩ－１２６７ｂ（Ｖ８７９－０７８）
ＵＢＩ１２６７ａ（１０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８．４ｍＬ、６０．９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、次いでＭｓＣｌ（２．３５ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ）を加え、８０かで４８時間反応させる。反応液を室温に冷却し、ろ過し、ろ液を加圧下で濃縮して、油状物を得る。次いでＨＣｌ（１Ｍ）水溶液を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物固体のを得る。当該固体のに５０ＭＬの石油エーテル／酢酸エチル（３／１）を加えて再結晶化して、白色固体の目的化合物ＵＢＩ－１２６７ｂ（４ｇ、収率４２％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ７．５４-７．４１（ｍ、５Ｈ）、７．３６-７．０９（ｍ、１０Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、１Ｈ）、１．９１-１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．４７-１．３３（ｍ、１Ｈ）。
段階２：ＵＢＩ－１２６７ｃ（Ｖ９０７－０８２）
化合物ＵＢＩ－１２６７ｂ（２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、０℃条件下でトリエチルアミン（５ｍＬ）を加える。次いで室温下で３時間反応させる。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で１回洗浄する。水相をＮａＨＣＯ３でｐＨ＞８に調節する。当該水相に０℃条件下でＰＮＺＣｌ（７．６ｇ、０．０４ｍｏｌ）の酢酸エチル（１５０ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下する。次いで室温下で１６時間反応させる。反応液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後にスピン乾燥させて、粗生成物を得る。当該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ジクロロメタン＝１／２）によって分離して、白色固体の目的生成物ＵＢＩ－１２６７ｃ（６．７ｇ、収率６１％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．３７-８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．７４-７．４３（ｍ、２Ｈ）、５．４６-４．９４（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｄｄ、Ｊ＝５．３、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｄｄ、Ｊ＝３．２、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．３Ｈｚ、１Ｈ）。
段階３：ＵＢＩ－１２６７ｅ（６８６－１１２）
化合物ＵＢＩ－１２６７ｃ（３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、ＵＢＩ－１２６７ｄ（３０ｍＬ）を０℃に冷却する。次いでＢＦ３ Ｅｔ２Ｏ（４５６ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を反応液にゆっくりと滴下し、室温にゆっくりと昇温させて２時間反応させる。当該反応液を直接逆相カラムクロマトグラフィー（メタノール／水＝５％～９５％、４０分間）によって、淡黄色油状物の目的生成物ＵＢＩ－１２６７ｅ（３．６ｇ、収率８４％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２５。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．４５-８．０９（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．８６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、４．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｄｄ、Ｊ＝９．８、３．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５-３．７０（ｍ、６Ｈ）、３．６８-３．５５（ｍ、５Ｈ）。
段階４：ＵＢＩ－１２６７ｇ（６８６－１２４）
化合物ＵＢＩ－１２６７ｆ（１６０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させた後に、炭酸セシウム（６４６ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２４７ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）およびＵＢＩ－１２６７ｅ（４００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波により１００℃に加熱して２時間反応させる。反応液をろ過した後にろ液を濃縮して、粗生成物を得る。当該粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（メタノール／水＝５％～９５％、４０分間、７５％収集）によって、褐色油状物の目的生成物ＵＢＩ－１２６７ｇ（３００ｍｇ、収率６１％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．２２（ｄｄ、Ｊ＝９．３、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７-７．３８（ｍ、２Ｈ）、５．３５-５．０６（ｍ、２Ｈ）、４．６０-４．３４（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．６９-３．５４（ｍ、７Ｈ）、３．４４（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｓ、２Ｈ）、１．９６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．７１（ｍ、２Ｈ）。
段階５：ＵＢＩ－１２６７ｈ（６８６－１３７）
化合物ＵＢＩ－１２６７ｇ（５３０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解させた後、水酸化リチウム（６８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加え、一晩反応させる。反応液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で１回洗浄し、水相を３Ｎ希塩酸でｐＨ＝６に調節し、濃縮して、１００ｍｇの白色固体の目的生成物ＵＢＩ－１２６７ｈ（４５０ｍｇ、収率８７％）を得る。当該粗生成物を直接次の段階の反応に使用する。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０１。
段階６：ＵＢＩ－１２６７ｉ（６８６－１３９）
化合物ＵＢＩ－１２６７ｈ（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびレナリドマイド（５４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（３ｍＬ）に溶解させた後に氷浴で０℃に冷却し、次いでオキシ塩化リン（３１９ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を１０分間かけてゆっくりと滴下するする（色は、褐色から淡黄色に変化する）。当該反応物を室温に昇温させ、１０分間反応させる（色は、黒色に変化する）。反応液に水を加えてクエンチした後に直接濃縮して、粗生成物を得る。当該粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（メタノール／水＝５％～９５％、４０分間、６０％収集）によって、褐色固体の目的生成物ＵＢＩ－１２６７ｉ（７０ｍｇ、収率４７％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０２（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｓ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、３Ｈ）、５．２６-５．００（ｍ、３Ｈ）、４．５１（ｓ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、５Ｈ）、３．８０-３．４８（ｍ、１２Ｈ）、３．１７（ｓ、２Ｈ）、２．９２（ｍ、５Ｈ）、２．１２-１．６４（ｍ、８Ｈ）。
段階７：ＵＢＩ－１２６７（６８６－１４１）
化合物ＵＢＩ－１２６７ｉ（７０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解させた後、トリフェニルホスフィン樹脂（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、７５℃に加熱して１８時間反応させる。反応液をろ過した後にろ液を濃縮して、褐色油状物の目的生成物ＵＢＩ－１２６７（６０ｍｇ、収率９０％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１６。
実施例１．２．２．化合物ＵＢＩ－１２７６の合成（Ｐ１－１１ｃ－ＣＯＯＨ）
Figure 2023520940000106
 段階１：ＵＢＩ－１２７６ｃ（８９９－０５３）
６０％のＮａＨ（８５７ｍｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を、氷浴下で無水ＤＭＦに加え、ＵＢＩ－１２７６ａ（２ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）を加え、１５分間反応させる。次いでＵＢＩ－１２７６ｂ（１．２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温に昇温させて２時間反応させる。反応液をスピン乾燥させ、少量のエチルエーテルおよび水を加えてスラリー化し、上部の有機相を廃棄し、水層を塩酸でｐＨ～３に調節する。酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、スピン乾燥させる。粗生成物をカラム（ジクロロメタン／メタノール＝０％～２０％）によって、黄色油状物の生成物ＵＢＩ－１２７６ｃ（１．１４８ｇ、収率４８％）を得る。
段階２：ＵＢＩ－１２７６ｄ（Ｖ１６８５－０６１）
ＵＢＩ－１２７６ｂ（５００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解させ、－７８℃に冷却する。反応液にオゾンガスを通し、反応液が青色になるまで２０分間バブリングする。Ｎ２を反応液に２０分間流した後に－７８℃に冷却し、次いでジメチルスルフィドを加え、室温にゆっくりと昇温させ、１６時間攪拌する。反応液を濃縮して、粗生成物を、直接次の段階の反応に使用する。ＬＣＭＳ［Ｍ－Ｈ］＋＝２６０．１。
段階３：ＵＢＩ－１２７６（７８２－１０５）
ＵＢＩ－１２７６ｄ（１１５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解させ、ＵＢＩ－１２８４ｄ（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（１８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、１５分間反応させる。次いでＮａＢＨ３ＣＮ（２８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えて１時間さらに反応させる。反応液をスピン乾燥させ、粗生成物をカラム（ジクロロメタン／メタノール＝０％～１００％）によって、黄色油状物の生成物ＵＢＩ－１２７６（１７０ｍｇ、収率３４％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７５３．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４４-８．３７（ｍ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄｑ、Ｊ＝４．７、１．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．３７（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｄｄ、Ｊ＝７．６、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４-１．９７（ｍ、４Ｈ）、１．８９（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．８１-１．７１（ｍ、７Ｈ）、１．６７-１．５７（ｍ、５Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、０．７６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１．２．３．化合物ＵＢＩ－１２８７の合成（Ｐ１－１０ｃ－Ａ１）
Figure 2023520940000107
段階１：ＵＢＩ－１２８７ｂ（７８２－１１６）
６０％ＮａＨ（４．８８ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を、氷浴下で無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）に加え、ＵＢＩ－１２８７ａ（１０ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、上記の反応液に滴下する。３０分間反応させ、ＵＢＩ－１２７６ｂ（５．３ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温に昇温させて２時間反応させる。反応液をスピン乾燥させ、少量のエチルエーテルおよび水を加えてスラリー化し、上部の有機相を廃棄し、水層を塩酸でｐＨ～３に調節する。酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、スピン乾燥させる。粗生成物をカラム（ジクロロメタン／メタノール＝０％～１０％）によって、無色油状物の生成物ＵＢＩ－１２８７ｂ（１０．５ｇ、収率８８％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ－Ｈ］＋＝２４４．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６７（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．８５（ｄｄｔ、Ｊ＝１７．４、１０．５、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｄｑ、Ｊ＝１７．３、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｄｑ、Ｊ＝１０．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｄｔ、Ｊ＝８．４、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｄｑ、Ｊ＝５．３、１．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０（ｄｔ、Ｊ＝６．５、３．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。
段階２：ＵＢＩ－１２８７ｃ（７８２－１３４）
ＵＢＩ－１２８７ｂ（２４５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ａ１（２６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３９０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、室温下で一晩反応させる。反応液を濃縮し、カラム（ジクロロメタン／メタノール＝０％～１０％）によって、淡黄色固体の生成物ＵＢＩ－１２８７ｃ（４００ｍｇ、収率８２％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．１。
段階３：ＵＢＩ－１２８７ｄ（７８２－１４１）
ＵＢＩ－１２８７ｃ（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）およびアセトン（１５ｍＬ）に加え、触媒量のＫ２ＯＳＯ４．２Ｈ２Ｏ（ｃａｔ．）およびＮａＩＯ４（２６３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温下で２時間反応させる。ろ過して濃縮し、水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出する。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を直接次の段階の反応に使用する。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．３。
段階４：ＵＢＩ－１２８７（７８２－１４２）
ＵＢＩ－１２８７ｄ（７８２－１４１）およびＵＢＩ－１２８４ｄ（４０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、ＮａＯＡｃ（６ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１５分間反応させる。ＮａＢＨ３ＣＮ（９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えて室温下で１時間反応させる。反応物を濃縮して、白色固体の生成物ＵＢＩ－１２８７（８ｍｇ、収率１１％）を調製する。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９８０．２。
実施例１．２．４．化合物ＵＢＩ－１２８８の合成（Ｐ１－１２ｃ－Ａ１）
Figure 2023520940000108
段階１：ＵＢＩ－１２８８ｂ（７８２－１４０）
ＵＢＩ－１２８８ａ（５００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、Ａ１（４７３ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．３９ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７１５ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、室温下で一晩反応させる。反応液を濃縮し、カラム（ジクロロメタン／メタノール＝０％～１０％）によって、白色固体のＵＢＩ－１２８８ｂ（３２０ｍｇ、収率３４％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５．２。
段階２：ＵＢＩ－１２８８ｃ（７８２－１４３）
ＵＢＩ－１２８８ｂ（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）およびアセトン（８ｍＬ）に加え、触媒量のＫ２ＯＳＯ４．２Ｈ２Ｏを加え、室温下で２時間反応させる。ＮａＩＯ４（１９２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えて室温下で一晩反応させる。ろ過して濃縮し、水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出する。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を直接次の段階の反応に使用する。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７．３。
段階３：ＵＢＩ－１２８８（７８２－１４５）
ＵＢＩ－１２８８ｃおよびＵＢＩ－１２８４ｄ（４０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、ＮａＯＡｃ（６ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）および触媒量のＨＯＡｃを加え、２０分間反応させる。次いでＮａＢＨ３ＣＮ（９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させる。反応液を調製して、白色固体のＵＢＩ－１２８８（２５ｍｇ、収率３３％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１００８．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０３（ｓ、１Ｈ）、９．９４（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、４Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、５．１７（ｍ、１Ｈ）、４．４２-４．２１（ｍ、５Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．４６-２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｍ、６Ｈ）、１．８９-１．７２（ｍ、７Ｈ）、１．６３（ｍ、５Ｈ）、１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、０．７６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１．３．Ｐ１－リンカーｈ－Ａ１の合成レポート
実施例１．３．１．化合物ＵＢＩ－１２６８の合成（Ｐ１－１３ｈ）
Figure 2023520940000109
段階１：ＵＢＩ－１２６８ｂ（Ｖ２０３７－０２３）
化合物ＵＢＩ－１２６８ａ（２．１ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を３Ｎ希塩酸（５０ｍＬ）に溶解させた後、室温下で２時間反応させる。反応液をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、直接次の段階の反応に使用する。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７。
段階２：ＵＢＩ－１２６８ｄ（Ｖ２０３７－０２４）
化合物ＵＢＩ－１２６８ｃ（６００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解させた後、酢酸ナトリウム（４０３ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）およびＵＢＩ－１２６８ｂ（１．５６ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を加え、２５℃下で１時間反応させた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４６３ｍｇ、７．３８ｍｏｌ）を加える。室温下で当該反応物を一晩放置する。反応液を濃縮した後、水（２０ｍＬ）で１回洗浄し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝０～１０％）によって、無色油状物の目的生成物ＵＢＩ－１２６８ｄ（７９０ｍｇ、収率２５％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ４．２７（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、６．９Ｈｚ、５Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２（ｄ、Ｊ＝２７．２Ｈｚ、６Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
段階３：ＵＢＩ－１２６８ｅ（Ｖ２０３７－０２５）
化合物ＵＢＩ－１２６８ｄ（２２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、一滴の醋酸およびパラホルムアルデヒド（２３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、２５℃下で１時間反応させた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９４ｍｇ、１．５ｍｏｌ）を加える。室温下で当該反応物を一晩放置する。反応液を水（１０ｍＬ）で１回洗浄し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を濃縮した後、無色油状物の目的生成物ＵＢＩ－１２６８ｅ（２００ｍｇ、収率２５％）を得る。当該粗生成物を直接次の段階の反応に使用する。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５。
段階４：ＵＢＩ－１２６８ｆ（Ｖ２０３７－０２７）
化合物ＵＢＩ－１２６８ｅ（２２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解させた後、水酸化リチウム（３１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩反応させる。反応液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で１回洗浄し、水相を３Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝６に酸性化し、次いで凍結乾燥させて、白色固体の目的生成物ＵＢＩ－１２６８ｆ（２５０ｍｇ、収率１００％）（塩を含む）を得る。当該粗生成物を直接次の段階の反応に使用する。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７。
段階５：ＵＢＩ－１２６８ｇ（Ｖ２０３７－０３２）
化合物ＵＢＩ－１２６８ｆ（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびレナリドマイド（１２１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（５ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、次いでオキシ塩化リン（７１８ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を１０分間以上かけてゆっくりと滴下する（色は、褐色から淡黄色に変化する）。次いで室温下で１０分間反応させる（色は、黒色に変化する）。反応液に水（５ｍＬ）を加えてクエンチした後、濃縮して、粗生成物を得る。当該粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（メタノール／水＝５％～９５％、４０分間、６０％収集）によって、褐色固体の目的生成物ＵＢＩ－１２６８ｇ（１００ｍｇ、収率３２％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６８。
段階６：ＵＢＩ－１２６８（Ｖ２０３７－０３３）
化合物ＵＢＩ－１２６８ｇ（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）に溶解させた後、触媒量のＰｄ／Ｃを加える。水素ガス条件下で室温下で反応液を４時間反応させる。反応液をろ過した後にろ液を濃縮して、黄色油状物の目的生成物ＵＢＩ－１２６８ｇ（１０ｍｇ、収率３５％）を得る。当該粗生成物を直接次の段階の反応に使用する。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４２。
実施例１．３．２．化合物ＵＢＩ－１２６９の合成（Ｐ１－１３ｈ）
Figure 2023520940000110
段階１：ＵＢＩ－１２６９ｃ（Ｖ２０３７－０４１）
化合物１２６９ａ（２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した後、トリフルオロ酢酸エチル（１．６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加える。室温下で当該反応物を一晩放置する。反応液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）によって分離して、無色油状物の目的生成物ＵＢＩ－１２６９ｃ（１．５ｇ、収率４８％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．２３（ｓ、１Ｈ）、３．７２-３．５３（ｍ、８Ｈ）、３．５２-３．４３（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８-１．８１（ｍ、４Ｈ）、１．７３（ｐ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）。
段階２：ＵＢＩ－１２６９ｅ（Ｖ２０３７－０４３）
化合物ＵＢＩ－１２６９ｃ（６００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（３６５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＵＢＩ－１２６９ｄ（２９３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃下でに加熱した後、１６時間反応させる。反応液をろ過した後にろ液を濃縮して、粗生成物を得る。当該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝０～１０％）によって分離して、無色油状物の目的生成物ＵＢＩ－１２６９ｅ（２４０ｍｇ、収率３４％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ７．９１（ｓ、１Ｈ）、３．６９-３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．６２-３．５５（ｍ、５Ｈ）、３．５４-３．４３（ｍ、４Ｈ）、２．８３（ｄｔ、Ｊ＝１２．０、６．６Ｈｚ、４Ｈ）、２．４６（ｔｄ、Ｊ＝６．６、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．０７-１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．９３-１．７２（ｍ、４Ｈ）。
段階３：ＵＢＩ－１２６９ｆ（Ｖ２０３７－０４４）
化合物ＵＢＩ－１２６９ｅ（２５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させた後、重炭酸ナトリウム（９７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させる。反応液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／２０）によって分離して、無色油状物の目的生成物ＵＢＩ－１２６９ｆ（１３０ｍｇ、収率４０％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５。
段階４：ＵＢＩ－１２６９ｇ（Ｖ２０３７－０４７）
化合物ＵＢＩ－１２６９ｆ（１５０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）をメタノール／テトラヒドロフラン／水（５／５／３ｍＬ）に溶解させた後、水酸化ナトリウム（４２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させる。反応液を濃縮して、無色油状物の目的生成物ＵＢＩ－１２６９ｇ（１１０ｍｇ、収率９５％）を得る。当該粗生成物を直接次の段階の反応に使用する。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２９。
段階５：ＵＢＩ－１２６９（Ｖ２０３７－０４９）
化合物Ｐ１（１４９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、ＨＡＴＵ（２６６ｍｇ、０７０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１３６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加える。室温下で２０分間反応させた後、ＵＢＩ－１２６９ｇ（１１５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温下で１６時間反応させる。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で１回抽出し、有機相を濃縮した後、有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝０～１０％）によって分離して、褐色油状物の目的生成物ＵＢＩ－１２６９（１５０ｍｇ、収率５８％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３６。
実施例１．３．３．化合物ＵＢＩ－１２７０の合成方法（Ｐ１－１２ｈ）
Figure 2023520940000111
段階１：ＵＢＩ－１２７０ｃ（Ｖ２０３７－０５５）
化合物ＵＢＩ－１２７０ａ（３ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）をＵＢＩ－１２７０ｂ（１０ｍＬ）および５０％ａｑ．ＮａＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ（Ｂｕ）４ＨＳＯ４（１１．７ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）を加え、４０℃下で当該反応物を１６時間反応させる。当該反応物を水（２０ｍＬ）で１回洗浄し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝０～１０％）によって分離して、無色油状物の目的生成物ＵＢＩ－１２７０ｃ（４ｇ、収率８３％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８２。
段階２：ＵＢＩ－１２７０ｄ（Ｖ２０３７－０５７）
化合物ＵＢＩ－１２７０ｃ（５．５ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解させ、アジ化ナトリウム（１．９ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で４時間反応させる。反応液に氷水（３０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で２回抽出する。有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／２０）によって分離して、無色油状物の目的生成物ＵＢＩ－１２７０ｄ（１．２ｇ、収率２１％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ４．９１（ｓ、１Ｈ）、３．７２-３．６３（ｍ、５Ｈ）、３．６３-３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．５８-３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２３（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８-１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、９Ｈ）。
段階３：ＵＢＩ－１２７０ｅ（Ｖ２０３７－０６３）
化合物ＵＢＩ－１２７０ｄ（１．２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解させた後、ＨＣｌ／ジオキサン（１５ｍＬ）を加え、室温下で２時間反応させる。反応液を濃縮した後、黄色油状物の目的生成物ＵＢＩ－１２７０ｅ（１ｇ、収率１００％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８９。
段階４：ＵＢＩ－１２７０ｇ（Ｖ２０３７－０６５）
化合物ＵＢＩ－１２７０ｅ（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解させた後、炭酸カリウム（６７６ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）、触媒量のヨウ化カリウムおよびＵＢＩ－１２７０ｆ（４９９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、９０℃下で反応液を１６時間反応させる。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝０～１０％）によって分離して、黄色油状物の目的生成物ＵＢＩ－１２７０ｇ（２８０ｍｇ、収率５２％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルムクロロホルム－ｄ）δ ５．４８（ｓ、１Ｈ）、３．８５-３．５７（ｍ、８Ｈ）、３．４４（ｄｄ、Ｊ＝５．５、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４（ｄｔ、Ｊ＝１３．３、６．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．６７（ｔｄ、Ｊ＝６．７、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１（ｔ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２（ｄｑ、Ｊ＝８．８、６．０Ｈｚ、２Ｈ）。
段階５：ＵＢＩ－１２７０ｈ（Ｖ２０３７－０６７）
化合物ＵＢＩ－１２７０ｇ（２８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解させた後、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３８１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１９６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させる。反応液を水（１０ｍＬ）で１回洗浄し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出し、有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）によって分離して、無色油状物の目的生成物ＵＢＩ－１２７０ｈ（２７０ｍｇ、収率６８％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１。
段階６：ＵＢＩ－１２７０ｉ（Ｖ２０３７－０６９）
化合物ＵＢＩ－１２７０ｈ（２７０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、トリメチルホスフィン（１．２ｍＬ）を加えた後、４５℃下で１時間反応させる。水（１ｍＬ）を加えた後、４５℃下で１時間反応させる。反応液を濃縮した後、無色油状物の目的生成物ＵＢＩ－１２７０ｉ（２５０ｍｇ、収率１００％）を得る。当該粗生成物を直接次の段階の反応に使用する。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５。
段階７：ＵＢＩ－１２７０（Ｖ２０３７－０７０）
化合物Ｐ１（３３８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解させた後、ＨＡＴＵ（３６３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３０８ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を加える。室温下で２０分間反応させた後、ＵＢＩ－１２７０ｉ（２５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加える。次いで反応物を室温下で一晩放置する。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出し、有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）によって分離して、淡黄色油状物の目的生成物ＵＢＩ－１２７０（４００ｍｇ、収率７０％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４７-８．３０（ｍ、２Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４１-４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｄｄ、Ｊ＝７．６、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．５９-３．５１（ｍ、４Ｈ）、３．４９（ｄｄ、Ｊ＝６．１、３．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｑ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．３６（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．２１（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０-３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、２Ｈ）、１．８９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７７（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．６、７．８、３．７Ｈｚ、４Ｈ）、１．６４（ｄｔ、Ｊ＝１４．４、４．７Ｈｚ、５Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、０．７６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１．３．４．化合物ＵＢＩ－１２７１の合成方法（Ｐ１－１３ｈ）
Figure 2023520940000112
段階１：ＵＢＩ－１２７１ｃ（Ｖ）
化合物ＵＢＩ－１２７１ａ（１０ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）をジオキサン（２５ｍＬ）および６０％水酸化カリウム（１０ｍＬ）に溶解させた後、ＵＢＩ－１２７１ｂ（１５ｇ、１２９．３ｍｍｏｌ）を加え、２５℃下で１８時間反応させる。反応液を濃縮した後、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で３回抽出する。有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝０～１００％）によって分離して、無色油状物の目的生成物ＵＢＩ－１２７１ｃ（８ｇ、収率４３％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．８１-６．５８（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４（ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４１（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１８Ｈ）。
段階２：ＵＢＩ－１２７１ｄ（Ｖ２０３７－０５６）
化合物ＵＢＩ－１２７１ｃ（８ｇ、２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した後、ＬｉＡｌＨ４／ＴＨＦ（３０．４ｍＬ）を加え、室温下で１時間反応させる。反応液に水（１００ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）によって分離して、無色油状物の目的生成物ＵＢＩ－１２７１ｄ（４．６ｇ、収率７５％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ４．８４（ｓ、１Ｈ）、３．７６（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４-３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２（ｓ、１Ｈ）、１．８３（ｐ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
段階３：ＵＢＩ－１２７１ｅ（Ｖ２０３７－０６０）
化合物ＵＢＩ－１２７１ｄ（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させた後、トリエチルアミン（５５３ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで塩化メタンスルホニル（６８０ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、反応液にゆっくりと滴下する。室温下で当該反応物を２時間反応させた後、水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を濃縮した後、黄色油状物の目的生成物ＵＢＩ－１２７１ｅ（１．２ｇ、収率８８％）を得る。当該粗生成物を直接次の段階の反応に使用する。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８。
段階４：ＵＢＩ－１２７１ｇ（Ｖ２０３７－０６１）
化合物ＵＢＩ－１２７１ｆ（７４２ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解させた後、炭酸カリウム（１．４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＵＢＩ－１２７１ｅ（１．４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃下でに加熱して１６時間反応させる。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝０～１０％）によって分離して、無色油状物の目的生成物ＵＢＩ－１２７１ｇ（１．２ｇ、収率６０％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ５．０４（ｓ、１Ｈ）、３．８５-３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｑ、Ｊ＝６．３、５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０（ｑ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｍ、４Ｈ）、１．９３-１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｍ、４Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
段階５：ＵＢＩ－１２７１ｈ（Ｖ２０３７－０６４）
化合物ＵＢＩ－１２７１ｇ（１．６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解させた後、ＨＣｌ／ジオキサン（１５ｍＬ）を加え、室温下で２時間反応させる。反応液を濃縮した後、黄色油状物の目的生成物ＵＢＩ－１２７１ｈ（１．２ｇ、収率１００％）を得る。当該粗生成物を直接次の段階の反応に使用する。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２８。
段階６：ＵＢＩ－１２７１ｊ（Ｖ２０３７－０６６）
化合物ＵＢＩ－１２７１ｈ（６００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解させた後、炭酸カリウム（６９１ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、触媒量のヨウ化カリウムおよびＵＢＩ－１２７１ｉ（５１０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を９０℃に加熱して１６時間反応させる。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝０～１０％）によって分離して、黄色油状物の目的生成物ＵＢＩ－１２７１ｊ（２３０ｍｇ、収率３６％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ４．０５（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、３Ｈ）、３．８１-３．５１（ｍ、５Ｈ）、３．４１-２．９２（ｍ、８Ｈ）、２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．２８-１．９１（ｍ、５Ｈ）。
段階７：ＵＢＩ－１２７１ｋ（Ｖ２０３７－０６８）
化合物ＵＢＩ－１２７１ｊ（１２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解させた後、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１４１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（７２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させる。反応液に水（１０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出し、有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）によって分離して、無色油状物の目的生成物ＵＢＩ－１２７１ｋ（１１０ｍｇ、収率６７％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０。
段階８：ＵＢＩ－１２７１ｌ（Ｖ２０３７－０７２）
化合物ＵＢＩ－１２７１ｋ（２３０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させた後、トリメチルホスフィン（０．７３ｍＬ）を加え、４５℃下で１時間加熱する。次いで水（１ｍＬ）を加えて１時間反応させる。反応液を濃縮した後、無色油状物の目的生成物ＵＢＩ－１２７１ｌ（２１０ｍｇ、収率１００％）を得る。当該粗生成物を直接次の段階の反応に使用する。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４。
段階９：ＵＢＩ－１２７１（Ｖ２０３７－０７３）
化合物Ｐ１（２５３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解させた後、ＨＡＴＵ（２７１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２３０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加え、室温下で２０分間反応させた後、ＵＢＩ－１２７１ｌ（２１０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１６時間反応させる。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）によって分離して、淡黄色油状物の目的生成物ＵＢＩ－１２７１（３６０ｍｇ、収率８０％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６１。
実施例１．３．５．化合物ＵＢＩ－１２７２の合成方法（Ｐ１－１４ｈ）
Figure 2023520940000113
段階１：ＵＢＩ－１２７２ｂ（Ｖ２１２８－００８）
乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の化合物ＵＢＩ－１２７２ａ（５ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．５ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）の溶液に塩化メタンスルホニル（４．２ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、０℃下で反応物を３０分間攪拌した後、室温に昇温させて５時間反応させる。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、無色油状物の目的生成物ＵＢＩ－１２７２ｂ（７．２ｇ、収率１００％）を得る。
段階２：ＵＢＩ－１２７２ｄ（Ｖ２１２８－００９）
０℃下で、化合物ＵＢＩ－１２７２ｃ（１２．６ｇ、１６５．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）溶液に６０％水素化ナトリウム（２．２ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）を加える。室温下で３０分後、ＵＢＩ－１２７２ｂ（７ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、次いで室温下で１２時間反応させる。０℃下で、飽和塩化アンモニウム溶液で反応をクエンチする。減圧下で得られた混合物を濃縮する。残留物を食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合併した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過しかつ濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、３３％酢酸エチルの石油エーテル溶液で溶出して、淡黄色油状物の目的生成物ＵＢＩ－１２７２ｄ（２．６ｇ、収率４０％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．７５（ｓ、１Ｈ）、４．３６（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２-３．３３（ｍ、６Ｈ）、２．９８-２．９２（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｄｔ、Ｊ＝１７．０、６．６Ｈｚ、４Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。
段階３：ＵＢＩ－１２７２ｅ（Ｖ２０３７－０７６）
化合物ＵＢＩ－１２７２ｄ（１．５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、加えるトリエチルアミン（７８０ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（９５８ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、反応液にゆっくりと滴下し、室温下で２時間反応させる。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で抽出し、有機相をスピン乾燥させて、淡黄色油状物の目的生成物ＵＢＩ－１２７２ｅ（２．０ｇ、収率１００％）を得る。当該粗生成物を直接次の段階の反応に使用する。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２。
段階４：ＵＢＩ－１２７２ｇ（Ｖ２０３７－０７９）
化合物ＵＢＩ－１２７２ｆ（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解させた後、炭酸カリウム（２．０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、触媒量のヨウ化カリウムおよびＵＢＩ－１２７２ｅ（２．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を加え、９０℃に加熱して１６時間反応させる。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝０～１０％）によって分離して、黄色油状物の目的生成物ＵＢＩ－１２７２ｇ（５５０ｍｇ、収率２６％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ４．９０（ｓ、１Ｈ）、３．４７（ｄｄ、Ｊ＝１１．７、５．８Ｈｚ、６Ｈ）、３．２２（ｑ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．８９-１．６２（ｍ、６Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
段階５：ＵＢＩ－１２７２ｈ（Ｖ２０３７－０８０）
化合物ＵＢＩ－１２７２ｇ（５５０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させた後、ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）を加え、室温下で２時間反応させる。反応液をスピン乾燥させて、黄色油状物の粗生成物ＵＢＩ－１２７２ｈ（５００ｍｇ、収率１００％）を得る。当該粗生成物を直接次の段階の反応に使用する。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４２。
段階６：ＵＢＩ－１２７２ｊ（Ｖ２０３７－０８１）
化合物ＵＢＩ－１２７２ｈ（５７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解させた後、炭酸カリウム（６２１ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、触媒量のヨウ化カリウムおよびＵＢＩ－１２７２ｉ（４５８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた後、９０℃に加熱して１６時間反応させる。反応液をろ過し、ろ液をスピン乾燥させた後、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝０～１０％）によって分離して、黄色油状物の目的生成物ＵＢＩ－１２７２ｊ（４７０ｍｇ、収率７８％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４。
段階７：ＵＢＩ－１２７２ｋ（Ｖ２０３７－０８２）
化合物ＵＢＩ－１２７２ｊ（４７０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解させた後、（Ｂｏｃ）２Ｏ（５２５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（２６９ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させる。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、有機相をスピン乾燥させた後、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）によって分離して、無色油状物の目的生成物ＵＢＩ－１２７２ｋ（２５０ｍｇ、収率４０％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ３．５０-３．２２（ｍ、９Ｈ）、２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．２８-２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．０５-１．８６（ｍ、３Ｈ）、１．７７（ｔｔ、Ｊ＝１４．２、６．７Ｈｚ、６Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
段階８：ＵＢＩ－１２７２ｌ（Ｖ２０３７－０８３）
化合物ＵＢＩ－１２７２ｋ（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させた後、トリメチルホスフィン（０．９５ｍＬ）を加え、４５℃に加熱して１時間反応させる。水（１ｍＬ）を加えた後、４５℃下で１時間反応させ続ける。反応液をスピン乾燥させて、無色油状物の目的生成物ＵＢＩ－１２７２ｌ（２３０ｍｇ、収率９９％）を得る。当該粗生成物を直接次の段階の反応に使用する。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６８。
段階９：ＵＢＩ－１２７２（Ｖ２０３７－０８４）
化合物Ｐ１（２６６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解させた後、ＨＡＴＵ（２８６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２４３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加える。室温下で２０分間反応させた後、ＵＢＩ－１２７２ｌ（２３０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１６時間反応させる。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、有機相をスピン乾燥させた後、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）によって分離して、黄色油状物の目的生成物ＵＢＩ－１２７２（３８０ｍｇ、収率７８％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７７５。
実施例１．３．６．化合物ＵＢＩ－１２７３の合成方法（Ｐ１－１５ｈ）
Figure 2023520940000114
段階１：ＵＢＩ－１２７３ｂ（Ｖ２０３７－０８７）
化合物ＵＢＩ－１２７２ｈ（５７０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解させた後、炭酸カリウム（６２１ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、触媒量のヨウ化カリウムおよびＵＢＩ－１２７３ａ（３３３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、９０℃に昇温させて１６時間反応させる。反応液をろ過し、ろ液をスピン乾燥させた後、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝０～１０％）によって分離して、黄色油状物の目的生成物ＵＢＩ－１２７３ｂ（４００ｍｇ、収率１９％）を得る。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０８
段階２：ＵＢＩ－１２７３ｃ（Ｖ２０３７－０８９）
化合物ＵＢＩ－１２７３ｂ（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解させた後、（Ｂｏｃ）２Ｏ（５３２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（２７４ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させる。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、有機相をスピン乾燥させた後、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）によって分離して、無色油状物の目的生成物ＵＢＩ－１２７３ｃ（２５０ｍｇ、収率３８％）を得る。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ３．５７-３．３６（ｍ、５Ｈ）、３．２７（ｍ、４Ｈ）、２．８０（ｓ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、２Ｈ）、２．１９（ｔｄ、Ｊ＝７．１、２．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．９６（ｔ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．８６-１．５４（ｍ、８Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
段階３：ＵＢＩ－１２７３ｄ（Ｖ２０３７－０９１）
化合物ＵＢＩ－１２７３ｃ（２５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させた後、トリメチルホスフィン（０．９２ｍＬ）を加え、４５℃に加熱して１時間反応させる。水（１ｍＬ）を加えた後、４５℃下で１時間反応させ続ける。反応液をスピン乾燥させて、無色油状物の目的生成物ＵＢＩ－１２７３ｄ（２３０ｍｇ、収率１００％）を得る。当該目的生成物を直接次の段階の反応に使用する。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２
段階４：ＵＢＩ－１２７３（Ｖ２０３７－０９３）
化合物Ｐ１（２５７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解させた後、ＨＡＴＵ（２７５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２３４ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を加える。室温下で２０分間反応させた後、ＵＢＩ－１２７３ｄ（２３０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１６時間反応させ続ける。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、有機相をスピン乾燥させた後、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）によって分離して、淡黄色油状物の目的生成物ＵＢＩ－１２７３（３３０ｍｇ、収率６９％）を得る。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７９０。
実施例１．３．７．化合物ＵＢＩ－１２７５の合成方法（Ｐ１－１３ｈ）
Figure 2023520940000115
段階１：ＵＢＩ－１２７５ａ（Ｖ２０３７－１０９）
化合物ＵＢＩ－１２７２ｄ（６００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させた後、ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を加え、室温下で２時間反応させる。反応液をスピン乾燥させて、黄色油状物の目的生成物ＵＢＩ－１２７５ａ（５００ｍｇ、収率１００％）を得る。当該粗生成物を直接次の段階の反応に使用する。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３４
段階２：ＵＢＩ－１２７５ｃ（Ｖ２０３７－１１０）
化合物ＵＢＩ－１２７５ａ（４３６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解させた後、炭酸カリウム（７８２ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）、触媒量のヨウ化カリウムおよびＵＢＩ－１２７５ｂ（５７７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、９０℃に昇温させて１６時間反応させる。反応液をろ過し、ろ液をスピン乾燥させた後、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝０～１０％）によって分離して、黄色油状物の目的生成物ＵＢＩ－１２７５ｃ（４００ｍｇ、収率８６％）を得る。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８６
段階３：ＵＢＩ－１２７５ｄ（Ｖ２０３７－１１１）
化合物ＵＢＩ－１２７５ｃ（６００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解させた後、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（５４５ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させる。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、有機相をスピン乾燥させた後、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）によって分離して、無色油状物の目的生成物ＵＢＩ－１２７５ｄ（２６０ｍｇ、収率２８％）を得る。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６
段階４：ＵＢＩ－１２７５ｅ（Ｖ２１２８－０５４）
化合物ＵＢＩ－１２７５ｄ（２４５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解させた後、デスマーチン試薬（５４６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させる。反応液をろ過した後に直接次の段階に使用する。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２８４。
段階５：ＵＢＩ－１２７５（Ｖ２１２８－０５６）
化合物ＵＢＩ－１２７５ｅ（２２０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＵＢＩ－１２７５ｆ（２８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／メタノール＝１０／１（１６ｍＬ）に溶解させ、酢酸ナトリウム（１０６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させ続け、次いで混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、室温下で３時間反応させ続ける。反応液に水を加え、ジクロロメタンで３回抽出し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過しかつ濃縮して、粗生成物を得る。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝０～１０％）によって分離して、黄色固体の目的生成物ＵＢＩ－１２７５（５５ｍｇ、収率９％）を得る。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７４７。
実施例１．３．８化合物ＵＢＩ－１２７４の合成方法（ＮＨ２－１０ｈ－Ａ１）
Figure 2023520940000116
 段階１：ＵＢＩ－１２７４ｃ（Ｖ２１２７－０３４）
化合物ＵＢＩ－１２７４ａ（９００ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４１０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）およびＵＢＩ－１２７４ｂ（４１１ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解させ、８０℃に加熱して１８時間反応させる。反応液をスピン乾燥させた後、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０％～１００％、２０分間、次いでメタノール／ジクロロメタン＝０％～１０％、４０分間）によって分離して、白色固体の目的生成物ＵＢＩ－１２７４ｃ（１．０ｇ、収率８６％）を得る。
段階２：ＵＢＩ－１２７４ｄ（Ｖ２０３７－１１６）
化合物ＵＢＩ－１２７４ｃ（２６０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解させた後、水酸化リチウム（３６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させる。反応液を酢酸エチル（１５ｍＬ）で１回洗浄し、水相を３Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝６に酸性化し、濃縮して、白色固体の目的生成物ＵＢＩ－１２７４ｄ（３３０ｍｇ、収率１００％）を得る。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６。
段階３：ＵＢＩ－１２７４ｅ（Ｖ２０３７－１１３）
化合物ＵＢＩ－１２７４ｄ（２５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解させた後、ＨＡＴＵ（３２１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２７３ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を加える。室温下で２０分間反応させた後、レナリドマイド（１８２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１６時間反応させ続ける。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、有機相をスピン乾燥させた後、分取プレート（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）によって分離して、黄色油状物の目的生成物ＵＢＩ－１２７４ｅ（１８ｍｇ、収率４％）を得る。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９７。
段階４：ＵＢＩ－１２７４（Ｖ２０３７－１１４）
化合物ＵＢＩ－１２７４ｅ（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させた後、ＨＣｌ／ジオキサン（０．３ｍＬ）を加え、室温下で２時間反応させる。反応液をスピン乾燥させて、黄色油状物の目的生成物ＵＢＩ－１２７４（１５ｍｇ、収率１００％）を得る。当該粗生成物を直接次の段階の反応に使用する。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７。
実施例１．３．９．化合物ＵＢＩ－１２７８の合成方法（９ｈ－Ａ１）
Figure 2023520940000117
段階１：ＵＢＩ－１２７８ｂ（６６１－１３３）
ＵＢＩ－１２７８ａ（４．１９７ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（１．６４ｇ、４１ｍｍｏｌ）を上記の溶液に加える。０℃下で反応混合物を３０分間攪拌する。臭化プロピレン（８０％トルエン溶液、２．２ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）を系（１５分間）内にゆっくりと滴下し、反応が終了するまで０℃下で２時間反応させ続ける。水（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出する。有機層を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。反応液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって分離して、ＵＢＩ－１２７８ｂ（４．８６ｇ、９８％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ－５６］＋＝１８８．２。
段階２：ＵＢＩ－１２７８ｄ（６６１－１３６）
ＵＢＩ－１２７８ｂ（１ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、－１０℃に冷却する。ＵＢＩ－１２７８ｃ（１．０ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を滴下し、－１０℃下で１時間攪拌する。反応系を０℃に加熱する。ＮａＢＨ４（０．７８ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物に溶解させて上記の系に滴下する。０℃下で１時間攪拌する。混合物を２０％クエン酸の水溶液に注ぐ。酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過する。濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）によって分離して、ＵＢＩ－１２７８ｄ（０．９ｇ、１００％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ－５６］＋＝１７４．２。
段階３：ＵＢＩ－１２７８ｅ（Ｖ２０３１－０１７）
窒素ガス保護下で、ＵＢＩ－１２７８ｄ（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＵＢＩ－１２３７（４８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰＨ３）２（４６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２５ｍｇ）、トリエチルアミン（４００ｍｇ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に加え、反応系を８０℃に加熱し、２時間攪拌する。室温に冷却し、混合物を水に加え、ジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、反応液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０％）によって分離して、ＵＢＩ－１２７８ｅ（２００ｍｇ、収率３２．４％）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．５。
段階４：ＵＢＩ－１２７８ｆ（Ｖ２０３１－０１８）
デスマーチン試薬（５５５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）をＵＢＩ－１２７８ｅ（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に加え、０℃下で１時間攪拌する。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。飽和重炭酸ナトリウム溶液、食塩水および水で有機相を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。反応液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０％）によって分離および精製して、黄色固体のＵＢＩ－１２７８ｆ（１１０ｍｇ、収率５５．３％）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０．２。
段階５：ＵＢＩ－１２７８ｈ（Ｖ２０３１－０２７）
ＵＢＩ－１２７８ｆ（４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＵＢＩ－１２７８ｇ（１１３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、酢酸（１０ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）に加え、１時間攪拌する。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃下で反応系を３時間攪拌する。反応終了後（５ｍＬ）、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、反応液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０％）によって分離および精製して、化合物ＵＢＩ－１２７８ｈ（４０ｍｇ、収率８１％）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０．２。
段階６：ＵＢＩ－１２７８（Ｖ２０３１－０３５）
ＰＭｅ３（１ｍＬ）をＵＢＩ－１２７８ｈ（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に加える。４５℃下で系を１時間攪拌し、水（０．５ｍＬ）を加え、２０℃下で系を１６時間攪拌し、減圧下で濃縮して、無色油状物の目的生成物ＵＢＩ－１２７８（３８ｍｇ、１００％収率）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５４．３。
実施例１．３．１０．化合物ＵＢＩ－１２７９の合成方法（Ｐ１－９ｈ）
Figure 2023520940000118
段階１：ＵＢＩ－１２７９ｃ（Ｖ２０３１－０４７）
アルゴンガス保護下で、ＵＢＩ－１２７９ａ（５００ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に加え、水素化ナトリウム（５７１ｍｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を系にバッチで加える。反応混合物を３０分間攪拌した後、ＵＢＩ－１２７９ｂ（２．１１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加える。添加完了後、完全に変換するまで（ＴＬＣ分析モニターリング、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０）、０℃下で反応系を２時間攪拌する。水（２０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で溶媒を除去する。酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、反応液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％－２０％酢酸エチル：石油エーテル）によって分離して、無色油状物のＵＢＩ－１２７９ｃ（０．７２ｇ、５４．１％の収率）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８７．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ４．６３（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２-３．５７（ｍ、６Ｈ）、３．５３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８（ｔｄ、Ｊ＝７．０、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７（ｔ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．２２（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１．４Ｈｚ、６Ｈ）。
段階２：ＵＢＩ－１２７９ｄ（Ｖ２０３１－０６２）
ＵＢＩ－１２７９ｃ（０．７２ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）水溶液に加える。室温下で２時間攪拌する。反応終了後、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、ＵＢＩ－１２７９ｄ（４３０ｍｇ、収率１００％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１３．１
段階３：ＵＢＩ－１２０５ｆ（Ｖ２０３１－０６２）
ＵＢＩ－１２７９ｄ（５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＵＢＩ－１２７９ｅ（２３０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、酢酸（５０ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に加え、反応系を１時間攪拌する。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、２０℃下で当該反応系を１６時間攪拌する。反応終了後、水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出する。有機層を合併し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、反応液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝０～１０％）によって分離して、白色固体のＵＢＩ－１２７９ｆ（１１５ｍｇ、収率４４．６％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７８．３。
段階４：ＵＢＩ－１２７９（Ｖ２０３１－０６３）
ＵＢＩ－１２７９ｆ（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、二炭酸ジｔ－ブチル（５７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（４３ｍｇ）、水（２ｍＬ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に加える。室温下で反応物を３時間攪拌し、反応終了後、反応液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝０～１０％）を介して分離し、クロマトグラフィーで溶出して、黄色油状物のＵＢＩ－１２７９（５０ｍｇ、４２．６％収率）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７８．３。
実施例１．３．１１．化合物ＵＢＩ－１２８０の合成方法（Ｐ１－１１ｈ）
Figure 2023520940000119
段階１：ＵＢＩ－１２８０ｂ（Ｖ２０３１－０７５）
ＵＢＩ－１２７９ｄ（２５０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、ＵＢＩ－１２８０ａ（２９０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、酢酸（５０ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に加え、反応系を１時間攪拌する。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２８１．３ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を系に加え、２０℃下で１６時間攪拌する。反応終了後、反応液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝０～２０％）によって分離して、黄色油状物のＵＢＩ－１２８０ｂ（２００ｍｇ、収率３９．６％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２７．２。
段階２：ＵＢＩ－１２８０ｃ（Ｖ２０３１－０７８）
ＵＢＩ－１２８０ｂ（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、二炭酸ジｔ－ブチル（２９０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（２２３ｍｇ）、水（２ｍＬ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に加える。室温下で反応物を３時間攪拌し、反応終了後、反応液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって分離して、黄色油状物のＵＢＩ－１２８０ｃ（２００ｍｇ、収率６９．３％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．２。
段階３：ＵＢＩ－１２８０ｄ（Ｖ２０３１－０８０）
室温下で条件下で、１ＭＬの１Ｍトリメチルホスフィン（テトラヒドロフラン溶液）をＵＢＩ－１２８０ｃ（２００ｍｇ）、５ＭＬのテトラヒドロフランおよび０．１ＭＬの水に加える。反応系を一晩攪拌し、反応終了後、真空下で乾燥させて、ＵＢＩ－１２８０ｄ（１７０ｍｇ、収率９５．９％）を得、精製せずに、直接次の段階に使用する。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０１．２。
段階４：ＵＢＩ－１２８０（Ｖ２０３１－０８６）
Ｐ１（１７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＵＢＩ－１２８０ｄ（１５０ｍｇ、０．５ｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１９３．５ｍｇ、１．５ｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、室温下で１８時間攪拌する。反応終了後、混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。の合成した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０％）によって分離および精製して、黄色固体のＵＢＩ－１２８０（１００ｍｇ、収率３５．４％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０８．４。
実施例１．３．１２．化合物ＵＢＩ－１２８１の合成方法（Ｐ１－１２ｈ）
Figure 2023520940000120
段階１：ＵＢＩ－１２８１ｂ（Ｖ２０３１－０７６）
ＵＢＩ－１２８１ａ（２．０ｇ、２８．５７ｍｍｏｌ）、重硫酸テトラブチルアンモニウム（０．９７ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、ビス（２－クロロエチル）エーテル（１２．２ｇ、８５．７ｍｍｏｌ）を５０％水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）に加え、４０℃下で当該反応系を１６時間激しく攪拌する。反応終了後（ＴＬＣモニターリング）、反応混合物を８０ＭＬの水および８０ＭＬのジクロロメタンの混合物に加え、ジクロロメタンで抽出する。有機相を合併し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。反応液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって分離して、無色油状物のＵＢＩ－１２８１ｂ（３．５ｇ、収率６９．４％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７７．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ３．８０-３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．６８-３．６２（ｍ、８Ｈ）、２．４９（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８（ｓ、１Ｈ）。
段階２：ＵＢＩ－１２８１ｃ（Ｖ２０３１－０７９）
ＵＢＩ－１２８１ｂ（２００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、３－アジドプロピルアミン（９７．７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１８８．６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３１３．６ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に加え、８０℃下で反応混合物を１６時間攪拌する。反応終了後、水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、ろ過し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０％）によって分離して、無色油状物のＵＢＩ－１２８１ｃ（２００ｍｇ、収率７３．５％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ３．９８-３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．７４-３．６７（ｍ、４Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８-３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０（ｔｄ、Ｊ＝６．７、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１-２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｔ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）。
段階３：ＵＢＩ－１２８１ｄ（Ｖ２０３１－０７８）
ＵＢＩ－１２８１ｃ（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、二炭酸ジｔ－ブチル（２９０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（２２３ｍｇ）、水（２ｍＬ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に加える。室温下で反応系を３時間反応させ、反応終了後、反応液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０％）によって分離して、黄色油状物のＵＢＩ－１２８１ｄ（２００ｍｇ、収率７０．６％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１．２。
段階４：ＵＢＩ－１２８１ｅ（Ｖ２０３１－０８１）
室温下で条件下で、０．８８ＭＬの１Ｍトリメチルホスフィン（テトラヒドロフラン）をＵＢＩ－１２８１ｄ（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、５ＭＬのテトラヒドロフランおよび０．１ＭＬの水に加え、室温下で反応系を一晩攪拌する。反応終了後、オイルポンプを乾燥させて、ＵＢＩ－１２８１ｅ（１５０ｍｇ、収率８１．２％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４．２。
段階５：ＵＢＩ－１２８１（Ｖ２０３１－０８２）
Ｐ１（１６２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＵＢＩ－１２８１ｅ（１５０ｍｇ、０．４８ｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２７２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１８５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、室温下で一晩攪拌する。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機層を合併し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０％）によって分離して、黄色固体のＵＢＩ－１２８１（１００ｍｇ、収率３６．４％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２２．４。
実施例１．３．１３．化合物ＵＢＩ－１２８２の合成方法（Ｐ１－１０ｈ）
Figure 2023520940000121
段階１：ＵＢＩ－１２８２ｃ（Ｖ２０３１－４８）
ＵＢＩ－１２８２ａ（５００ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、水素ナトリウム（３５６．６ｍｇ、８．９２ｍｍｏｌ）をバッチで加える。反応系３０分間攪拌した後、ＵＢＩ－１２８２ｂ（１．７６ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）を加える。次いで完全に変換するまで（ＴＬＣ分析モニターリング、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０）、０℃下で反応系を２時間攪拌し続ける。反応終了後、水（２０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。有機相を合併し、硫酸ナトリウムでろ液を乾燥させ、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０％）によって分離して、ＵＢＩ－１２８２ｃ（０．９ｇ、収率７５．６％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０１．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ４．６２（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｄｑ、Ｊ＝９．４、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２-３．５３（ｍ、４Ｈ）、３．４９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９（ｔｄ、Ｊ＝７．０、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９４（ｔ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０（ｔｔ、Ｊ＝７．１、６．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、６Ｈ）。
段階２：ＵＢＩ－１２８２ｄ（Ｖ２０３１－０６２）
ＵＢＩ－１２８２ｃ（０．８ｇ、４ｍｍｏｌ）を１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）に加える。室温下で反応系を２時間攪拌する。反応終了後、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、ＵＢＩ－１２８２ｄ（３５０ｍｇ、収率６９．４％）を得、当該粗生成物を直接次の段階に使用する。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２７．１。
段階３：ＵＢＩ－１２８２（Ｖ２０３１－０９０）
ＵＢＩ－１２８２ｄ（５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＵＢＩ－１２８２ｅ（１１３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、酢酸（１０ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に加え、室温下で１時間攪拌する。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、２０℃下で混合物を１６時間攪拌する。反応液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離して、黄色固体のＵＢＩ－１２８２（５５ｍｇ、収率４０％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１８．４。
実施例１．３．１４．化合物ＵＢＩ－１２５４の合成方法（Ｐ１－１４ｈ）
Figure 2023520940000122
段階１：ＵＢＩ－１２５４ｃ（Ｖ２１１８－０３４）
ＵＢＩ－１２５４ａ（１．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、０℃下でＮａＨ（６０％、５７６ｍｇ、２４ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温させて１時間反応させる。ＵＢＩ－１２５４ｂ（３ｇ、１２ｍｍｏｌ）を反応液に加え、室温下で６時間攪拌し続け、反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、ＥＡを加えて３回抽出する。ＥＡ層を合併し、水で２回洗浄し、食塩水で１回洗浄する。乾燥させ、ろ過し、サンプルをカラム（ＰＥ／ＥＡ）によって精製して、無色油状物の生成物ＵＢＩ－１２５４ｃ（１ｇ、収率３３％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３．６４（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｔｄ、Ｊ＝６．３、１．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．２３（ｔｄ、Ｊ＝７．１、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．８９（ｔ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．７３（ｐｄ、Ｊ＝６．６、４．８Ｈｚ、４Ｈ）、０．９１-０．７５（ｍ、９Ｈ）、０．０５－０（ｍ、６Ｈ）。
段階２：ＵＢＩ－１２５４ｄ（Ｖ２１１８－０３５）
ＵＢＩ－１２５４ｂ（１ｇ、４ｍｍｏｌ）を３０ＭＬのＴＨＦに溶解させ、それにＴＨＦ（１Ｍ）中の１０ＭＬのＴＢＡＦを加え、室温下で一晩反応させる（約１６時間）。反応終了後、飽和塩化アンモニウム溶液を加えてクエンチし、回転蒸発によりＴＨＦを除去する。ＥＡで３回抽出し、有機層を合併し、乾燥させ、ろ過し、サンプルをカラム（ＰＥ／ＥＡ）によって精製して、無色油状物の生成物ＵＢＩ－１２５４ｄ（４８０ｍｇ、収率：８５％）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４３。
段階３：ＵＢＩ－１２５４ｅ（Ｖ２１１８－０３６）
ＵＢＩ－１２５４ｄ（１１０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＴＥＡ（１５７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、０℃下でＭｓＣｌ（１０６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下する。滴下完了後、室温下で１時間反応させ、プレートを指差して反応終了をモニターリングする。溶液に飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で２回抽出する。有機層を合併し、乾燥させ、ろ過し、サンプルをカラム（ＰＥ／ＥＡ）によって精製して、黄色油状物の生成物ＵＢＩ－１２５４ｅ（１６０ｍｇ、収率９４％）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２１。
段階４：ＵＢＩ－１２５４ｇ（Ｖ２１１８－０３７）
ＵＢＩ－１２５４ｅ（１６０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＵＢＩ－１２５４ｆ（４５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１３ｍｇ、０．８２）をＡＣＮ（５０ｍＬ）に加え、８０℃下で１６時間反応させる。冷却し、ろ過して固体を除去する。ろ液に水を加え、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で３回抽出する。有機層を合併し、乾燥させ、ろ過し、サンプル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）を精製して、黄色固体の生成物ＵＢＩ－１２５４ｇ（１６０ｍｇ、純度７５％）を得る。
ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７５。
段階５：ＵＢＩ－１２５４ｈ（Ｖ２１１８－０３８）
ＵＢＩ－１２５４ｇ（１６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を１０ＭＬのＴＨＦに溶解させ、それにＢｏｃ２Ｏ（１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３（８４ｍｇ、１ｍｍｏｌ ｉｎ １０ＭＬのＨ２Ｏ）溶液を加え、室温下で２時間反応させる。プレートを指差して反応終了をモニターリングし、水を加え、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１（１０ｍＬ×３）で３回抽出する。有機層を合併し、乾燥させ、ろ過し、サンプル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）を精製して、黄色固体の生成物ＵＢＩ－１２５４ｈ（１２０ｍｇ）、２段階の収率２５％を得る。
ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７７５。
実施例１．３．１５．化合物ＵＢＩ－１２５１（Ｐ１－１５ｈ）の合成
Figure 2023520940000123
段階１：ＵＢＩ－１２５１ｂ（Ｖ２１１８－０４４）
ＵＢＩ－１２５４ｅ（２５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ＵＢＩ－１２５１ａ（６７０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１６４ｍｇ、１．１９）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に加え、８０℃下で混合物を１６時間反応させる（一晩反応させる）。冷却し、ろ過により過剰の固体を除去する。ろ液に５０ＭＬの水を加え、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で２回抽出する。有機層を合併し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、シリカゲルサンプルを加え、カラムマシン（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製する。最終的に、黄色固体の生成物ＵＢＩ－１２５１ｂ（１４０ｍｇ、純度６５％）を得、純度は高くなく、一部の原料および副産物を有し、次の段階で精製および除去する。
ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８９。
段階５：ＵＢＩ－１２５１ｂ（Ｖ２１１８－０４５）
ＵＢＩ－１２５１ａ（１４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を１０ＭＬのＴＨＦに溶解させ、それにＢｏｃ２Ｏ（８７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３溶液（８４ｍｇ、１ｍｍｏｌ ｉｎ １０ＭＬのＨ２Ｏ）を加え、室温下で２時間攪拌する。プレートを指差して反応終了をモニターリングし、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１（１０ｍＬ×３）で３回抽出する。有機層を合併し、Ｎａ２ＳＯ４を加えて乾燥させ、サンプルをろ過し、カラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製し、最終的に、黄色固体の生成物ＵＢＩ－１２５１ｂ（８５ｍｇ、２段階の収率９．５％）を得る。
ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７８９。
実施例１．３．１６．化合物ＵＢＩ－１２５２の合成方法（Ｐ１－１０ｈ）
Figure 2023520940000124
段階１：ＵＢＩ－１２５２ｂ（Ｖ２１１８－００７）
ＵＢＩ－１２５２ａ（２０ｇ、１４９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解させ、０℃下でＴｓＣｌ（８５ｇ、４４７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１２４ｍＬ、８９４ｍｍｏｌ）およびＤＭａＰ（１．８ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温下で８時間反応させる。ろ過により固体を除去し、ろ液サンプルをカラム（ＰＥ／ＥＡ）によって精製し、移動相は、ＰＥおよびＥＡであり、最終的に、黄色油状物の生成物ＵＢＩ－１２５２ｂ（３９ｇ、８８．２ｍｍｏｌ、収率５９％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．９０-７．６７（ｍ、４Ｈ）、７．４４-７．２８（ｍ、４Ｈ）、４．７２-４．４７（ｍ、１Ｈ）、３．９４-３．６５（ｍ、３Ｈ）、３．６４-３．２５（ｍ、３Ｈ）、２．４５（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．０８-０．９２（ｍ、３Ｈ）。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３。
段階２：ＵＢＩ－１２５２ｃ（Ｖ２１１８－００８）
ＵＢＩ－１２５２ｂ（３９ｇ、８８ｍｍｏｌ）を２００ＭＬのＤＭＦに溶解させ、穏やかに攪拌し、溶液にＮａＮ３（１７ｇ、２６４ｍｍｏｌ）を慎重に加え、８０℃下で一晩反応させる（１６時間）。ＴＬＣによって生成物の消失をモニターリング（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１、１／１）し、新しいスポットが生成される。ろ過により過剰のＮａＮ３を除去し、次いで２００ＭＬの水を加え、ＥＡ（２００ｍＬ×２）で２回抽出する。ＥＡ層を合併し、２００ＭＬの水で２回洗浄し、１００ＭＬの飽和食塩水で１回洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、スピン乾燥させて、黄色油状物の生成物ＵＢＩ－１２５２ｃ（１５ｇ、収率９４％）を得る。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８５。
段階３：ＵＢＩ－１２５２ｄ（Ｖ２１１８－００９）
０℃下で、溶液Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）／ＴＨＦ（５０ｍＬ）にＵＢＩ－１２５２ｃ（１５ｇ、８２ｍｍｏｌ）および１Ｍ ＨＣｌ溶液（１２３ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）を加え、攪拌する。ＰＰＨ３（２１．５ｇ、８２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）／Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解させ、上記の混合物にゆっくりと滴下し、１時間内に滴下完了する。室温下で３時間反応させる。水層をＥＡ（１００ｍＬ）で２回洗浄し、ＥＡを廃棄する。ＰＨが約１０になるまで、水層に２Ｍ ＮａＯＨ溶液を滴下し、次いでＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で２回抽出する。ＤＣＭ層を合併し、硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、ろ過し、スピン乾燥させて、黄色油状物の粗生成物ＵＢＩ－１２５２ｄ（１２ｇ、収率９２％）を得る。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５９。
段階４：ＵＢＩ－１２５２ｆ（Ｖ２１１８－０１０）
ＵＢＩ－１２５２ｄ（１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、ＵＢＩ－１２５２ｅ（１．４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．６ｇ、１９ｍｍｏｌ）を１５０ＭＬのＡＣＮに加え、６０℃下で一晩反応させる（約１６時間）。冷却し、ろ過により固体を除去し、ろ液をスピン乾燥させ、カラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０～１０％）によって精製して、黄色油状物の生成物ＵＢＩ－１２５２ｆ（８２０ｍｇ、収率６２％）を得る。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１１。
段階５：ＵＢＩ－１２５２ｇ（Ｖ２１１８－０１１）
ＵＢＩ－１２５２ｆ（８２０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を１０ＭＬのＴＨＦに溶解させ、ＮａＨＣＯ３溶液（９８３ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌを１０ＭＬのＨ２Ｏに溶解する）およびＢｏｃ２Ｏ（１．２７ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を加え、２０℃下で２時間反応させる。反応終了後、ＥＡ（２０ｍＬ×２）を加えて２回抽出し、有機層を合併し、乾燥させ、ろ過し、カラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０～１０％）によって精製して、黄色油状物の生成物ＵＢＩ－１２５２ｇ（８５０ｍｇ、収率７０％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３．７７-３．００（ｍ、８Ｈ）、２．４３（ｓ、２Ｈ）、１．９６（ｓ、１Ｈ）、１．５２-１．３８（ｍ、９Ｈ）、１．２４-１．０６（ｍ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１。
段階６：ＵＢＩ－１２５２ｈ（Ｖ２１１８－０５４）
ＵＢＩ－１２５２ｇ（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を１０ＭＬのＴＨＦに溶解させ、ＰＭｅ３（９８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温下で３時間反応させる。プレートを指差して反応終了をモニターリングし、スピン乾燥させて、生成物ＵＢＩ－１２５２ｈ（２７２ｍｇ）を得、直接次の段階に使用する。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５。
段階７：ＵＢＩ－１２５２ｊ（Ｖ２１１８－０５５）
ＵＢＩ－１２５２ｈ（２７２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＵＢＩ－１２５２ｉ（１８３、０．６４ｍｍｏｌ）を２０ＭＬのＤＣＭに溶解させ、それにＨＡＴＵ（２４３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２４８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させる。プレートを指差して反応終了をモニターリングする。サンプルをスピン乾燥させ、カラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって、１０５ｍｇの黄色固体の生成物ＵＢＩ－１２５２ｊを得、２段階の収率２３．５％である。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９２。
実施例１．３．１７．化合物ＵＢＩ－１２５３の合成方法（Ｐ１－１１ｈ）
Figure 2023520940000125
段階１：ＵＢＩ－１２５３ａ（Ｖ２１１８－０２９）
ＵＢＩ－１２５３ａ（１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、ＴＥＡ（１．６ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を加え、次いで０℃に冷却し、ＭｓＣｌ（７３６ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下する。滴下完了後、室温下で１時間反応させる。ＮａＨＣＯ３飽和溶液でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で２回抽出する。有機層を合併し、乾燥させ、ろ過し、カラム（ＰＥ／ＥＡ）によって精製して、黄色油状物の生成物ＵＢＩ－１２５３ｂ（１．２ｇ、収率８６％）を得る。
ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６８。
段階２：ＵＢＩ－１２５３ｄ（Ｖ２１１８－０３０）
ＵＢＩ－１２５３ｂ（１．２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ＵＢＩ－１２５３ｃ（５６６ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．２ｇ、９ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５０ｍＬ）に加え、６０℃下で１６時間反応させる。冷却し、ろ過し、ろ液をスピン乾燥させてアセトニトリルを除去し、次いで５０ＭＬの水を加え、ＤＣＭで２回抽出する。有機層を合併し、乾燥させ、ろ過し、カラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、黄色油状物の生成物ＵＢＩ－１２５３ｄ（１．２ｇ、収率８９％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５．３９（ｓ、１Ｈ）、３．３７（ｄｄ、Ｊ＝４７．０、１３．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０-３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．８３-２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、２Ｈ）、１．９９-１．７６（ｍ、３Ｈ）、１．７６-１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．５９-１．４８（ｍ、３Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、９Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８。
段階３：ＵＢＩ－１２５３ｅ（Ｖ２１１８－０３１）
ＵＢＩ－１２５３ｄ（１．２ｇ、４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、それにジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを加え、室温下で１時間反応させる。静置後、上澄みを注ぎ出し、固体をＥｔ２Ｏで２回洗浄し、Ｅｔ２Ｏを注ぎ出す。残りの固体をオイルポンプで乾燥させて、黄色固体の生成物ＵＢＩ－１２５３ｅ（ＨＣｌ塩）（９００ｍｇ、収率９６％）を得る。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９８。
段階４：ＵＢＩ－１２５３ｇ（Ｖ２１１８－０３２）
１００ＭＬのＡＣＮにＵＢＩ－１２５３ｅ（９００ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）、ＵＢＩ－１２５３ｆ（１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃下で一晩反応させる（約１６時間）。冷却し、ろ過し、ろ液をスピン乾燥させ、サンプルをカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝０～１０％）によって精製して、黄色油状物の生成物ＵＢＩ－１２５３ｇ（５３０ｍｇ、純度７５％）を得る。純度は高くなく、そのうちの一部の原料および副産物を有し、次の段階で精製および除去する。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５０。
段階５：ＵＢＩ－１２５３ｈ（Ｖ２１１８－０３３）
ＵＢＩ－１２５３ｇ（５３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を３０ＭＬのＴＨＦに溶解させ、ＮａＨＣＯ３溶液（５０４ｍｇ、６ｍｍｏｌ、ｉｎ １０ＭＬのＨ２Ｏ）およびＢｏｃ２Ｏ（８７２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加え、室温下で２時間反応させる。水を加え、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で２回抽出する。有機層を合併し、乾燥させ、ろ過し、サンプルをスピン乾燥させ、カラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、黄色油状物の生成物ＵＢＩ－１２５３ｈ（５１０ｍｇ）を得、２段階の収率３６％である。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０。
段階６：ＵＢＩ－１２５３ｉ（Ｖ２１１８－０４２）
ＵＢＩ－１２５３ｈ（５１０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を２０ＭＬのＴＨＦに溶解させ、ＰＭｅ３（２２２ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加え、室温下で３時間反応させ、スピン乾燥させて、生成物ＵＢＩ－１２５３ｉ（３２４ｍｇ、収率：６９％）を得、直接次の段階の反応に使用する。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２４。
段階７：ＵＢＩ－１２５３ｋ（Ｖ２１１８－０４３）
ＵＢＩ－１２５３ｉ（３２４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＵＢＩ－１２５３ｊ（２９２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に連続して加え、次いでＤＩＰＥＡ（３８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、室温下で２時間反応させる。スピン乾燥させて、直接カラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、白色固体の生成物ＵＢＩ－１２５３ｋ（７０ｍｇ、収率９．６％）を得る。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３１。
実施例１．３．１８．化合物ＵＢＩ－１２７７の合成方法（ＮＨ２－１２ｈ－Ａ１）
Figure 2023520940000126
段階１：ＵＢＩ－１２７７ｂ（Ｖ１７８２－０９３）
ＵＢＩ－１２７７ａ（６００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）をメタノール（１２ｍＬ）に溶解させ、氷浴下でＮａＢＨ４（２４７ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温にゆっくりと昇温させて２時間反応させる。飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）を加えてクエンチし、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、スピン乾燥させて、黄色油状物の生成物（５８０ｍｇ、収率１００％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ－１００］＋＝８６．３。
段階２：ＵＢＩ－１２７７ｃ（Ｖ１７８２－０９６）
ＵＢＩ－１２７７ｂ（５８０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ＵＢＩ－１２３７（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰＨ３）２Ｃｌ２（９５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１３６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解させ、８０℃に加熱し、Ｎ２保護下で１．５時間反応させる。反応物を室温に冷却し、スピン乾燥させ、粗生成物をカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝０％～１００％）によって、褐色油状物の生成物ＵＢＩ－１２７７ｃ（５００ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．２。
段階３：ＵＢＩ－１２７７ｄ（７８２－１２１）
ＵＢＩ－１２７７ｃ（４００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を加え、室温下で一晩反応させる。溶媒をスピン乾燥させ、粗生成物にエチルエーテルを加えてスラリー化し、固体をろ過し、乾燥させて、褐色固体の生成物ＵＢＩ－１２７７ｄ（３４０ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８．４。
段階４：ＵＢＩ－１２７７ｅ（７８２－１２７）
ＵＢＩ－１２７７ｄ（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、ＵＢＩ－１３０１（６００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（１３０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加え、１時間反応させる。次いでＮａＢＨ３ＣＮ（７７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、１時間反応させる。反応物を飽和食塩水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥させた後、ろ過し、ろ液を直接次の段階に使用する。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２４．２。
段階５：ＵＢＩ－１２７７ｆ（７８２－１３０）
ＵＢＩ－１２７７ｅ（５００ｍｇ、粗）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、Ｂｏｃ２Ｏ（１ｍＬ）を加える。室温下で１時間反応させる。反応液をスピン乾燥させ、カラム（ジクロロメタン／メタノール＝０％～１０％）によって、無色油状物の生成物ＵＢＩ－１２７７ｆ（１００ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ［ＭＳ＋Ｈ］＋＝６２４．３。
段階６：ＵＢＩ－１２７７（７８２－１３１）
ＵＢＩ－１２７７ｆ（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、トリフェニルホスフィン樹脂（２００ｍｇ）を加え、４０℃下で４８時間反応させる。ろ過し、スピン乾燥させて、黄色固体の生成物ＵＢＩ－１２７７ｆ（４０ｍｇ、収率４２％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９８．４。
実施例１．３．１９．化合物ＵＢＩ－１２９０の合成方法（Ｐ１－１０ｈ）
Figure 2023520940000127
 段階１：ＵＢＩ－１２９０ａ（Ｖ２１１１－０１４）
ＵＢＩ－１２７９ｄ（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、氷浴下でＵＢＩ－１２９５（７２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させる。次いでＮａＢＨ３ＣＮ（４８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、１０分間反応させる。水（５ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を直接次の段階の反応に使用する。
段階２：ＵＢＩ－１２９０（Ｖ２１１１－０１５）
ＵＢＩ－１２９０ａをＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させ、Ｂｏｃ２Ｏ（０．５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（０．５ｍＬ）を加え、室温下で１時間反応させる。水（５ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、粗生成物をカラム（ジクロロメタン／メタノール＝０％～１０％）によって、黄色油状物のＵＢＩ－１２９０（１２０ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９２．３。
化合物ＵＢＩ－１２９１の合成方法（Ｐ１－２ｈ）
Figure 2023520940000128
 段階１：ＵＢＩ－１２９１（Ｖ２１１１－０４９）
Ｐ１（３７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＵＢＩ－１２９１ａ（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、室温下で３時間反応させる。反応液をろ過し、スピン乾燥させ、カラム（ジクロロメタン／メタノール＝０％～１０％）によって、黄色固体のＵＢＩ－１２９１（１３０ｍｇ、収率１００％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５２（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４２-４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．４１-３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．８４-１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．６５-１．５９（ｍ、２Ｈ）、０．７６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物ＵＢＩ－１２９２の合成方法（ＮＨ２－１３ｈ－Ａ１）
Figure 2023520940000129
段階１：ＵＢＩ－１２９２ｃ（Ｖ２１１１－０３５）
ＵＢＩ－１２９２ｂ（２．７ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、ＵＢＩ－１２９２ａ（３７ｇ、８３．６ｍｍｏｌ）、Ｂｕ４ＮＨＳＯ４（１２．４ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）および６０％ＫＯＨ（３０ｍＬ）を、４０℃下で一晩反応させる。水を加え、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を濃縮し、スピン乾燥させ、粗生成物をカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝０％～１００％）によって、無色油状物の生成物ＵＢＩ－１２９２ｃ（２ｇ、収率２７％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ－１００］＋＝３３２．３。
段階２：ＵＢＩ－１２９２ｄ（Ｖ２１１１－０３４）
ＵＢＩ－１２９２ｃ（７００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＮ３（３２０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で５時間反応させる。水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を濃縮し、スピン乾燥させ、カラム（石油エーテル／酢酸エチル＝０％～１００％）によって、無色油状物の生成物ＵＢＩ－１２９２ｄ（４３０ｍｇ、収率８９％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ－１００］＋＝２０３．２。
段階３：ＵＢＩ－１２９２ｅ（Ｖ２１１１－０３６）
ＵＢＩ－１２９２ｄ（４３０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ／ジオキサン（７ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を加え、室温下で２時間反応させる。反応液を濃縮して、黄色油状物の生成物ＵＢＩ－１２９２ｅ（３００ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０３．３。
段階４：ＵＢＩ－１２９２ｇ（Ｖ２１１１－０３７）
ＵＢＩ－１２９２ｅ（３４０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７ｍＬ）に溶解させ、ＵＢＩ－１２９２ｆ（３１８ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３９０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃下で一晩反応させる。反応物を冷却し、ろ液をろ過し、直接次の段階に使用する。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５５．４。
段階５：ＵＢＩ－１２９２ｈ（Ｖ２１１１－０３９）
ＵＢＩ－１２９２ｇをＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解させ、Ｂｏｃ２Ｏ（０．５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（３００ｍｇ）を加え、室温下で１時間反応させる。水（５ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で有機相を濃縮し、乾燥させ、ろ過し、スピン乾燥させ、カラム（石油エーテル／酢酸エチル＝０％～１００％）によって、黄色油状物の生成物ＵＢＩ－１２９２ｈ（２００ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ－１００］＋＝２５５．４。
段階６：ＵＢＩ－１２９２ｉ（Ｖ２１１１－０４５）
ＵＢＩ－１２９２ｈ（１３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＵＢＩ－１２３７（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰＨ３）２Ｃｌ２（６０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３ｄｒｏｐ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２保護下で４０℃下で１時間反応させる。反応液をスピン乾燥させ、カラム（ジクロロメタン／メタノール＝０％～１０％）によって、黄色油状物の生成物ＵＢＩ－１２９２ｉ（２００ｍｇの混合物）を得る。
段階７：ＵＢＩ－１２９２（Ｖ２１１１－０４７）
ＵＢＩ－１２９２ｉ（１５ｍｇの粗）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、１Ｍ Ｍｅ３Ｐ（１ｍＬ）を加え、室温下で１時間反応させる。水（０．５ｍＬ）を加えて１時間さらに反応させる。反応液を濃縮し、逆相（アセトニトリル／水＝０％～１００％）によって、赤色固体の（Ｖ２１１１－０４７、２０ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７１．５。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．５６-３．３７（ｍ、１０Ｈ）、２．９９-２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．４３-１．３５（ｍ、９Ｈ）、１．０９-０．９６（ｍ、６Ｈ）。
実施例１．３．２０．化合物ＵＢＩ－１２９３の合成方法（Ｐ１－１３ｈ）
Figure 2023520940000130
段階１：ＵＢＩ－１２９３ｂ（Ｖ２１１１－０６３）
ＵＢＩ－１２９３ａ（１．５ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．５ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解させ、氷浴下でＭｓＣｌ（１．５ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）を加え、室温下で２時間反応させる。水（３０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液をスピン乾燥させて、黄色油状物の生成物ＵＢＩ－１２９３ｂ（１．７８ｇ、収率８７％）を得、直接次の段階の反応に使用する。ＬＣＭＳ［Ｍ－１００］＋＝１９８．２。
段階２：ＵＢＩ－１２９３ｃ（Ｖ２１１１－０６３）
ＵＢＩ－１２９３ｂ（１．７８ｇ、６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解させ、ＵＢＩ－１２３８（１．０７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．６５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で一晩反応させる。反応液をろ過し、濃縮し、カラム（アセトニトリル／水＝０％～３０％）によって、黄色油状物の生成物ＵＢＩ－１２９３ｃ（４００ｍｇ、収率２０％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８。
段階３：ＵＢＩ－１２９３ｄ（Ｖ２１１１－０６４）
ＵＢＩ－１２９３ｃ（０．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）に加え、室温下で２時間反応させる。反応液を濃縮して、黄色油状物の生成物ＵＢＩ－１２９３ｄ（０．３ｇ、収率１００％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２８。
段階４：ＵＢＩ－１２９３ｅ（Ｖ２１１１－０６９）
ＵＢＩ－１２９３ｄ（７２４ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７０ｍＬ）に溶解させ、ＵＢＩ－１２９２ｆ（６１６ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７６０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）、ＫＩ（２２８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で一晩反応させる。反応液を冷却し、ろ液をろ過し、直接次の段階の反応に使用する。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８０．２。
段階５：ＵＢＩ－１２９３ｆ（Ｖ２１１１－０７０）
ＵＢＩ－１２９３ｅをＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解させ、Ｂｏｃ２Ｏ（２ｍＬ、８．２５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（７００ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させる。水（５ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液をスピン乾燥させ、カラム（ジクロロメタン／メタノール＝０％～１００％）によって、無色油状物の生成物ＵＢＩ－１２９３ｆ（３５０ｍｇの混合物）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０．２。
段階６：ＵＢＩ－１２９３ｇ（Ｖ２１１１－０７３）
ＵＢＩ－１２９３ｆ（３５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、１Ｍ Ｍｅ３Ｐ（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃下で１時間反応させる。水（０．５ｍＬ）を加え、５０℃下で１時間反応させる。反応物を濃縮し、直接次の段階の反応に使用する。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４．３。
段階７：ＵＢＩ－１２９３（Ｖ２１１１－０７２）
ＵＢＩ－１２９３ｇ（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｐ１（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、室温下で３時間反応させる。水を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出する。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液をスピン乾燥させ、大きなプレート（ジクロロメタン／メタノール＝０％～１０％）によって精製して、白色固体の生成物ＵＢＩ－１２９３（２５ｍｇ、収率２０％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６１．５。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｍ、３Ｈ）、３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、３．１７-３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｍ、３Ｈ）、１．９３-１．７１（ｍ、１０Ｈ）、１．６５（ｍ、４Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、０．７７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１．３．２１．化合物ＵＢＩ－１２９４の合成方法（Ｐ１－１４ｈ）
Figure 2023520940000131
段階１：ＵＢＩ－１２９４ｂ（Ｖ２１１１－０７７）
ＵＢＩ－１２９３ｄ（４４３ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７０ｍＬ）に溶解させ、ＵＢＩ－１２９４ａ（２７２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４６４ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で一晩反応させる。反応物を冷却した後、ろ液をろ過し、直接次の段階の反応に使用する。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４．３。
段階２：ＵＢＩ－１２９４ｃ（Ｖ２１１１－０７９）
ＵＢＩ－１２９４ｂをＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解させ、Ｂｏｃ２Ｏ（２ｍＬ、９．１７ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）を加え、室温下で一晩反応させる。水（５ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液をスピン乾燥させ、カラム（ジクロロメタン／メタノール＝０％～１００％）によって精製して、黄色油状物の生成物ＵＢＩ－１２９４ｃ（４００ｍｇの混合物）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４．２。
段階３：ＵＢＩ－１２９４ｅ（Ｖ２１１１－０８１）
ＵＢＩ－１２９４ｄ（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、１Ｍ Ｍｅ３Ｐ（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃下で１時間反応させる。水（０．５ｍＬ）を加え、５０℃下で１時間反応させる。溶媒を濃縮し、スピン乾燥させ、直接次の段階に使用する。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６８。
段階４：ＵＢＩ－１２９４（Ｖ２１１１－０８３）
ＵＢＩ－１２９４ｄ（３６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｐ１（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３９０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、室温下で一晩反応させる。水を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、濃縮し、カラム（ジクロロメタン／メタノール＝０％～１０％）によって、白色固体の生成物ＵＢＩ－１２９４（２３０ｍｇ、収率３０％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７７５．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５３-７．４５（ｍ、２Ｈ）、４．４２-４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．３１-４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、４Ｈ）、３．７０（ｍ、３Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、３Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｍ、５Ｈ）、２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．１６-２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．１０-１．９８（ｍ、４Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｍ、８Ｈ）、１．６３（ｍ、５Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、９Ｈ）、０．７７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１．３．２２．化合物ＵＢＩ－１２６０（Ｐ１－１１ｈ）の合成方法：
Figure 2023520940000132
段階１：ＵＢＩ－１２６０ａ（Ｖ１６８５－０６７）
ＵＢＩ－１１４３ｃ（４０ｇ、２４７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６８．２ｇ、４９４ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶解させ、ブロモエタノール（２１ｇ、４９４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で１６時間反応させる。反応終了後、ろ過し、減圧下でろ液を回転蒸発し、濃縮して、粗生成物を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１）によって分離して、無色透明油状物の目的生成物ＵＢＩ－１２６０ａ（２３ｇ、収率２７．３％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ３．６５-３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．４９-３．４０（ｍ、１Ｈ）、２．８４-２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｔ、２Ｈ）、２．３２-２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．９８-１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．７４-１．６２（ｍ、２Ｈ）
段階２：ＵＢＩ－１２６０ｃ（Ｖ１６８５－０６８）
ＵＢＩ－１２６０ａ（１５ｇ、８８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、ＮａＨ（４．２ｇ、１０５．６ｍｍｏｌ）を加える。５０下で１時間反応させる。次いでＵＢＩ－１２６０ｂ（２２．５ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃下で１６時間反応させる。反応液を冷却し、ＰＨ＝８になるまでＨＣｌ（２Ｍ）を加える。減圧下で回転蒸発し、濃縮して粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって分離して、無色透明油状物の目的生成物ＵＢＩ－１２６０ｃ（１１ｇ、収率４４％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ４．６３（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９-３．５２（ｍ、６Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９（ｑ、Ｊ＝５．１、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３（ｔ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７-１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｄｔｄ、Ｊ＝１３．２、９．６、３．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、６Ｈ）。
段階３：ＵＢＩ－１２６０ｄ（Ｖ１６８５－０８２）
ＵＢＩ－１２６０ｃ（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２保護下で室温下で１６時間反応させる。反応終了後、ろ過し、減圧下でろ液を回転蒸発し、濃縮して粗生成物を得、直接次の段階に使用する。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６１．２。
段階４：ＵＢＩ－１２６０ｄ（Ｖ１６８５－０９４）
ＵＢＩ－１２６０ｄ（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、Ｐ１（１．６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．９ｇ、７．７ｍｍｏｌ）をＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、室温下で２時間反応させる。反応終了後、反応液を逆相カラム（水／メタノール＝５％／９５％、４５分間）によって分離して、白色固体のＵＢＩ－１２６０ｄ（１．５ｇ、収率６０％）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝：６６８．２。
段階５：ＵＢＩ－１２６０ｆ（Ｖ１６８５－０９５）
ＵＢＩ－１２６０ｄ（１．５ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を塩酸（３ｍＬ）および水（１２ｍＬ）に溶解させ、室温下で１６時間反応させる。反応終了後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えてＰＨ＝７に調節する。ジクロロメタン（５ｍＬ×３）で抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物ＵＢＩ－１２６０ｆ（１ｇ、収率７６．９％）を得る。直接次の段階に使用する。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝：５９４．２。
段階６：ＵＢＩ－１２６０ｇ（Ｖ１６８５－０９６）
プロパルギルアミン（２４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＵＢＩ－１２６０ｆ（３００ｍｇ、０．５１）および１滴の醋酸を加える。室温下で１時間反応させる。次いでＮａＢＨ３ＣＮ（３６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させる。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、濃縮して、粗生成物を得る。当該粗生成物をＴＨＦに溶解させ、ろ過し、ろ液を直接次の段階に使用する。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３３．２。
段階７：ＵＢＩ－１２６０（Ｖ１６８５－０９８）
ＵＢＩ－１２６０ｇ（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（７８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解させ、室温下で１時間反応させる。反応液を濃縮した後、Ｐｒｅ－ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって分離して、白色固体のＵＢＩ－１２６０（４０ｍｇ、収率１７．６％）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３３．４。
実施例１．３．２３．化合物ＵＢＩ－１２６１（Ｐ１－１２ｈ）の合成方法：
Figure 2023520940000133
段階１：ＵＢＩ－１２６１ｂ（Ｖ１６８５－０９７）
ブト－３－イン－１－アミン（３４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、ＵＢＩ－１２６０ｆ（３００ｍｇ、０．５１）および１滴の醋酸を加える。室温下で１時間反応させる。次いでＮａＢＨ３ＣＮ（３６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させる。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、濃縮して、粗生成物を得る。当該粗生成物をＴＨＦに溶解させ、ろ過し、ろ液を直接次の段階に使用する。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４７．２。
段階２：ＵＢＩ－１２６１（Ｖ１６８５－０９９）
ＵＢＩ－１２６１ｂ（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（７８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解させ、室温下で１時間反応させる。反応液を濃縮した後、Ｐｒｅ－ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって分離して、白色固体のＵＢＩ－１２６０（４０ｍｇ、収率１７．６％）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７４７．４。
実施例１．３．２４．化合物ＵＢＩ－１２６２（Ｐ１－９ｈ）の合成方法：
Figure 2023520940000134
段階１：ＵＢＩ－１２６２ａ（Ｖ１６８５－１１１）
ＵＢＩ－１２８５ｇ（１．３８ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８９０ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解させ、４－ブロモ－ｎ－ブチン（６８１ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を加える。７０℃下で１６時間反応させ、反応終了後、ろ過し、減圧下でろ液を回転蒸発し、濃縮して、粗生成物を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって分離して、黄色透明油状物の目的生成物ＵＢＩ－１２６２ａ（３７０ｍｇ、収率２８．４％）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６７．２。
段階２：ＵＢＩ－１２６２ｂ（Ｖ１６８５－１１２）
ＵＢＩ－１２６２ａ（３７０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（６０６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１７６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、室温下で１時間反応させる。反応液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１～１００％）によって分離して、白色固体の状目的生成物ＵＢＩ－１２６２ｂ（３３７ｍｇ、収率６５．８％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ３．６７-３．２９（ｍ、１０Ｈ）、２．４３（ｄｔ、Ｊ＝８．５、４．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８（ｔ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．８４（ｓ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
段階３：ＵＢＩ－１２６２ｃ（Ｖ１６８５－１１３）
ＵＢＩ－１２６２ｂ（３３７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＯＨ（７３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加える。室温下で１６時間反応させる。反応液を濃縮して、粗生成物を得、直接次の段階に使用する。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６７．２。
段階４：ＵＢＩ－１２６２（Ｖ１６８５－１１４）
ＵＢＩ－１２６２ｃ（４００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、Ｐ１（６３０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）をＤＩＰＥＡ（５４５ｕｌ、２．９６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解する。室温下で２時間反応させる。反応終了後、反応液を逆相カラム（水／メタノール＝５％／９５％、４５分間）によって分離して、白色固体のＵＢＩ－１２６２（１００ｍｇ、収率１０％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６-８．３２（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５-４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｄｄ、Ｊ＝７．６、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．３８-３．２７（ｍ、６Ｈ）、３．２５（ｓ、４Ｈ）、２．８２（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．０６-１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．９５-１．７２（ｍ、８Ｈ）、１．６３（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、０．７６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１．３．２５．化合物ＵＢＩ－１２６３の合成方法（Ｐ１－１３ｈ）：
Figure 2023520940000135
段階１：ＵＢＩ－１２６３ｂ（Ｖ１６８５－１２１）
ＵＢＩ－１２６３ｂ（５ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、ＮａＨ（３．４ｇ、８５．７ｍｍｏｌ）を加える。０℃下で１時間反応させる。ＵＢＩ－１２６３ａ（２１．６ｇ、８５．７ｍｍｏｌ）を反応液に加えた後、室温下で１６時間反応させる。反応に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ジクロロメタン＝３／１）によって分離して、無色到油状物のＵＢＩ－１２６３ｂ（５ｇ、収率２９％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ３．６５（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０（ｔｄ、Ｊ＝６．６、３．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．４１（ｔ、Ｊ＝７．０、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２（ｔ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．７３（ｐ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、０．８４（ｓ、９Ｈ）、０．００（ｓ、６Ｈ）。
段階２：ＵＢＩ－１２６３ｃ（Ｖ１６８５－１２３）
ＵＢＩ－１２６３ｂ（３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、ＴＢＡＦ（４．８５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を加える。室温下で１６時間反応させる。反応液に水を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって分離して、無色油状物のＵＢＩ－１２６３ｃ（１．３ｇ、収率８２．２％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ３．８２-３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｔｄ、Ｊ＝６．７、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、１Ｈ）、２．００（ｔ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５（ｐ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）。
段階３：ＵＢＩ－１２６３ｄ（Ｖ１６８５－１２９）
ＵＢＩ－１２６３ｃ（１２８ｍｇ．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた後、ＴＥＡ（８８ｕｌ、２ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（１５５ｕｌ、２ｍｍｏｌ）を加える。室温下で１６時間反応させる。反応液に水を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、直接次の段階に使用する。
段階４：ＵＢＩ－１２６３ｆ（Ｖ１６８５－１３０）
ＵＢＩ－１２６３ｅ（２１３ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）、ＵＢＩ－１２６３ｄ（２１４ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、７０℃下で４時間反応させる。反応液に水を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって分離し、次いでシリカゲルカラムをＭｅＯＨ／ＮＨ３．Ｈ２Ｏ＝１／１で洗浄して、粗生成物のＵＢＩ－１２６３ｆ（２００ｍｇ、収率７８．１％）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６１．２。
段階５：ＵＢＩ－１２６３（Ｖ１６８５－１３１）
ＵＢＩ－１２６３ｆ（２００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３２７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解する。室温下で１時間反応させる。反応液に水を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１～１００％）によって分離して、白色固体の目的生成物ＵＢＩ－１２６３（８０ｍｇ、収率３４．７％）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６１．５。
実施例１．３．２６．化合物ＵＢＩ－１２６４の合成方法（Ｐ１－１４ｈ）：
Figure 2023520940000136
段階１：ＵＢＩ－１２６４ａ（Ｖ８９９－１０８）
Ｐ１（１．４３ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル－１，３－プロパンジアミン（３．５ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．７ｇ、１６．４４ｍｍｏｌ）をＤＩＰＥＡ（３．２ｇ、２４．６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解する。室温下で１８時間反応させる。反応液を１００ＭＬの水に加え、固体が現れ、ろ過して、黄色の目的化合物ＵＢＩ－１２６４ａ（３．５ｇ、収率７３％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５１-７．４３（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｄｄ、Ｊ＝７．６、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｓ、１Ｈ）、３．２５（ｓ、４Ｈ）、２．９８（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６-１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｔｄ、Ｊ＝７．９、２．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７８（ｑｄ、Ｊ＝６．８、４．３、３．５Ｈｚ、４Ｈ）、１．６８-１．５５（ｍ、５Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、０．７６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８２。
段階２：ＵＢＩ－１２６４ｂ（Ｖ１８９９－１１０）
ＵＢＩ－１２６４ａ（３００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、次いで４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（０．６ｍＬ）を加える。室温下で２時間反応させる。反応液を濃縮して、黄色油状物のＵＢＩ－１２６４ｂ（２００ｍｇ、収率８５％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２。
段階３：ＵＢＩ－１２６４ｃ（Ｖ１６８５－１３４）
ＵＢＩ－１２６４ｂ（６００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＵＢＩ－１２６３ｄ（２０６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解させ、７０℃下で１６時間反応させる。反応終了後、反応液を直接逆相カラム（水／メタノール＝５％／９５％、４５分間）によって分離して、白色固体の粗生成物ＵＢＩ－１２６４ｃ（２００ｍｇ、収率２９．６％）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７５．５。
段階２：ＵＢＩ－１２６４（Ｖ１６８５－１３５）
ＵＢＩ－１２６４ｃ（２００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３２７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解させ、室温下で１時間反応させる。反応液に水を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１～１００％）によって分離して、白色固体の目的生成物ＵＢＩ－１２６４（８０ｍｇ、収率３４．５％）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７７４．５。
実施例１．３．２７．化合物ＵＢＩ－１２６５の合成方法（Ｐ１－１０ｈ）：
Figure 2023520940000137
段階１：ＵＢＩ－１２６５ａ（Ｖ１６８５－１４４）
ＵＢＩ－１２６４ｂ（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＵＢＩ－１２６３ｄ（８５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解させ、７０℃下で１６時間反応させる。反応液を直接逆相カラム（水／メタノール＝５％／９５％、４５分間）によって分離して、白色固体の粗生成物ＵＢＩ－１２６５ａ（２００ｍｇ、収率８２．６％）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９２．２。
段階２：ＵＢＩ－１２６５（Ｖ１６８５－１４８）
ＵＢＩ－１２６５ａ（２００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３２７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解させ、室温下で１時間反応させる。反応液に水を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１～１００％）によって分離して、白色固体の目的生成物ＵＢＩ－１２６５（９０ｍｇ、収率３４．５％）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９２．５。
実施例１．３．２８．化合物ＵＢＩ－１２５８（Ｐ１－１４ｈ）の合成方法
Figure 2023520940000138
段階１：ＵＢＩ－１２５８ｂ（Ｖ２１２６－０１０）
化合物ＵＢＩ－１２５８ａ（０．５ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、化合物ＴＥＡ（０．７ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解する。０℃下で、反応液にＭｓＣｌ（０．４ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温下で１時間反応させる。反応液を水で洗浄し、有機相を乾燥させ、スピン乾燥させて、無色油状物の粗生成物ＵＢＩ－１０９７ｃ（６７０ｍｇ、収率１００％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８．２。
段階２：ＵＢＩ－１２５８ｃ（Ｖ２１２６－０１１）
化合物ＵＢＩ－１２５８ｂ（６７０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、化合物ＵＢＩ－１２３８（４００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６９０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、ＫＩ（４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）に溶解させ、次いで９０℃下で１６時間反応させる。反応液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で回転蒸発し、濃縮して、粗生成物を得る。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって分離して、白色固体の目的生成物ＵＢＩ－１２５８ｃ（６００ｍｇ、収率８０％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８．３。
段階３：ＵＢＩ－１２５８ｄ（Ｖ２１２６－０１２）
化合物ＵＢＩ－１２５８ｃ（６００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、次いで室温下で１時間反応させる。減圧下で反応液をスピン乾燥させ、濃縮して、白色固体の目的生成物ＵＢＩ－１２５８ｄ（５００ｍｇ、収率９０％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２８．３。
段階４：ＵＢＩ－１２５８ｆ（Ｖ２１２６－０１７）
化合物ＵＢＩ－１２５８ｄ（４００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、化合物ＵＢＩ－１２５８ｅ（２１５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５５０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、ＫＩ（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）に溶解させ、９０℃下で３時間反応させる。反応液をろ過し、減圧下でろ液を回転蒸発し、濃縮して粗生成物を得、逆Ｃ１８カラムクロマトグラフィーによって分離し、凍結乾燥させて、無色油状物の目的生成物ＵＢＩ－１２５８ｆ（３５０ｍｇ、収率９０％、純度５０％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４．２
段階５：ＵＢＩ－１２５８ｇ（Ｖ２１２６－０２２）
化合物ＵＢＩ－１２５８ｆ（３５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、化合物ジｔ－ブチルカーボネート（３９２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（３００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、室温下で２時間反応させる。反応液をろ過し、減圧下でろ液を回転蒸発し、濃縮して粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）によって分離して、白色固体のＵＢＩ－１２５８ｇ（２００ｍｇ、収率４２％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４．３。
段階６：ＵＢＩ－１２５８ｈ（Ｖ２１２６－０２４）
化合物ＵＢＩ－１２５８ｇ（２００ｍｇ、０．５１ｍＬ）、１Ｎトリメチルホスフィンのテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解させ、室温下で１時間反応させる。反応液に水（１ｍＬ）を加え、４０℃下で２時間反応させる。減圧下で反応液を回転蒸発し、濃縮して、白色固体の目的生成物ＵＢＩ－１２５８ｈ（１８０ｍｇ、収率１００％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６８．３。
段階７：ＵＢＩ－１２５８（Ｖ２１２６－０２５）
化合物ＵＢＩ－１２５８ｈ（１８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、化合物Ｐ１（２１０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、室温下で１時間反応させる。減圧下で反応液を回転蒸発し、濃縮して粗生成物を得、粗生成物にジクロロメタンを加えて希釈し、水で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝０：１）によって分離して、白色固体のＵＢＩ－１２５８（３００ｍｇ、収率７８％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７７５．５。
実施例１．３．２９．化合物ＵＢＩ－１２５７（Ｐ１－１２ｈ）の合成方法
Figure 2023520940000139
段階１：ＵＢＩ－１２５７ｂ（Ｖ２１２６－０１５）
化合物ＵＢＩ－１２５７ａ（４ｇ、２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．４ｇ、６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解させ、０℃下で、反応液に塩化メタンスルホニル（３．６ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温下で１時間反応させる。反応液を水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で回転蒸発し、濃縮して、無色油状物の粗生成物ＵＢＩ－１２５７ｂ（５．６ｇ、収率１００％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６８．２。
段階２：ＵＢＩ－１２５７ｃ（Ｖ２１２６－０１６）
化合物ＵＢＩ－１２５７ｂ（５．６ｇ、２１ｍｍｏｌ）、化合物ＵＢＩ－１２３８（３．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．８ｇ、４２ｍｍｏｌ）、ＫＩ（４００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）に溶解させ、９０℃下で１６時間反応させる。反応液をろ過し、減圧下でろ液を回転蒸発し、濃縮して粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって分離して、白色固体の目的生成物ＵＢＩ－１２５７ｃ（４．５ｇ、収率７２％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８．３。
段階３：ＵＢＩ－１２５７ｄ（Ｖ２１２６－０２０）
化合物ＵＢＩ－１２５７ｃ（１．５ｇ、５ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解させ、室温下で１時間反応させる。減圧下で反応液を回転蒸発し、濃縮して、粗生成物ＵＢＩ－１２５７ｄ（１．３ｇ、収率９５％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９８．３。
段階４：ＵＢＩ－１２５７ｆ（Ｖ２１２６－０２３）
化合物ＵＢＩ－１２５７ｄ（８００ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、化合物ＵＢＩ－１２５７ｅ（４８０ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．２５ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）、ＫＩ（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）に溶解させ、９０℃下で３時間反応させる。反応液をろ過し、減圧下でろ液を回転蒸発し、濃縮して粗生成物を得、逆Ｃ１８カラムクロマトグラフィーによって分離し、凍結乾燥させて、無色油状物の目的生成物ＵＢＩ－１２５７ｆ（５００ｍｇ、収率６０％、純度５０％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６４．３。
段階５：ＵＢＩ－１２５７ｇ（Ｖ２１２６－０２６）
化合物ＵＢＩ－１２５７ｆ（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、化合物ジｔ－ブチルカーボネート（６２０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（４８０ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、室温下で２時間反応させる。反応液をろ過し、減圧下でろ液を回転蒸発し、濃縮して粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）によって分離して、白色固体の目的生成物ＵＢＩ－１２５７ｇ（２５０ｍｇ、３６％の収率）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４．３。
段階６：ＵＢＩ－１２５７ｈ（Ｖ２１２６－０２８）
化合物ＵＢＩ－１２５７ｇ（２５０ｍｇ、０．６９ｍＬ）、１Ｎトリメチルホスフィンのテトラヒドロフラン溶液（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、室温下で１時間反応させる。反応液に水（１ｍＬ）を加え、４０℃下で２時間反応させる。減圧下で反応液を回転蒸発し、濃縮して、白色固体の目的生成物ＵＢＩ－１２５７ｈ（２３０ｍｇ、収率１００％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８．４。
段階７：ＵＢＩ－１２５７（Ｖ２１２６－０２９）
化合物ＵＢＩ－１２５７ｈ（２３０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、化合物Ｐ１（２９０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３１５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２７０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、室温下で１時間反応させる。減圧下で反応液を回転蒸発し、濃縮して粗生成物を得、粗生成物にジクロロメタンを加えて希釈し、水で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって分離して、白色固体のＵＢＩ－１２５７（４００ｍｇ、収率７８％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７４５．５。
実施例１．４．化合物リンカーｂ－Ａ１の合成方法
実施例１．４．１．化合物ＵＢＩ－１３０２（ＮＨ２－１２ｅ－Ａ１）の合成方法
Figure 2023520940000140
段階１：ＵＢＩ－１３０２ｂ（Ｖ１８９５－００９）
化合物ＵＢＩ－１３０２ａ（６６０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ、４Ｎ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に加え、室温下で２時間反応させ、反応終了後、減圧下で回転蒸発により濃縮して、化合物ＵＢＩ－１３０２ｂ（５２５ｍｇ、収率１００％）を得る。
段階２：ＵＢＩ－１３０２ｃ（Ｖ１８９５－０１５）
化合物ＵＢＩ－１３０２ｂ（５２５ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシラート（３６１ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に加え、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５３０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を加える。反応終了後、１０ＭＬの水を注ぎ、ジクロロメタン（５ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併した後、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で回転蒸発により濃縮して、粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、白色固体の化合物ＵＢＩ－１３０２ｃ（２４０ｍｇ）を得る。収率：３１％である。
段階３：ＵＢＩ－１３０２ｄ（Ｖ１８９５－０１７）
ＵＢＩ－１３０２ｃ（２４０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、クロロギ酸ベンジル（１４４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（７７１ｍｇ、９．１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に加え、室温下で１２時間反応させた後、１０ＭＬの水を注ぎ、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、生成物ＵＢＩ－１３０２ｄ（１９８ｍｇ、収率７７％）を得る。
段階４：ＵＢＩ－１３０２ｅ（Ｖ１８９５－０１８）
ＵＢＩ－１３０２ｄ（１９８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、塩酸／ジオキサン（１０ｍＬ、４Ｎ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に加え、室温下で２時間反応させ、反応終了後、減圧下で濃縮して、化合物ＵＢＩ－１３０２ｅ（１５９ｍｇ、収率１００％）を得る。
段階５：ＵＢＩ－１３０２ｆ（Ｖ１８９５－０１９）
ＵＢＩ－１３０２ｅ（１５９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドール－１，３－ジオン（１０７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に加え、８０℃下で反応物を１８時間攪拌し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離して、化合物ＵＢＩ－１３０２ｆ（８０ｍｇ、収率３１％）を得る。
段階６：ＵＢＩ－１３０２（Ｖ１８９５－０２０）
ＵＢＩ－１８０８５７ｆ（４１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（２０ｍｇ）をメタノール／ジクロロメタン（１ＭＬ／１０ｍＬ）の混合溶媒に加え、水素ガス環境下で室温下で２時間反応させる。ろ過した後、ろ液を濃縮して、粗生成物を得、冷エチルエーテル（１０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させて、化合物ＵＢＩ－１３０２（１９ｍｇ、収率４９％）を得る。
実施例１．４．２．化合物ＵＢＩ－１３０３（ＮＨ２－１２ｅ－Ａ１）の合成方法
Figure 2023520940000141
段階１：ＵＢＩ－１３０３ｂ（Ｖ１８９５－０２５）
１－（ｔ－ブトキシカルボニル）シクロプロパンカルボン酸（５００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、レナリドマイド（６４４ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０１５ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に加え、室温下で１６時間攪拌し、逆相カラム（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５％～９５％、４５分間）によって精製して、生成物ＵＢＩ－１３０３ｂ（８４６ｍｇ、７７％収率）を得る。
段階２：ＵＢＩ－１３０３ｃ（Ｖ１８９５－０２８）
ＵＢＩ－１３０３ｂ（８４６ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、次いでＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍＬ）を加え、室温下で１時間反応させる。反応液を濃縮して、粗生成物の目的化合物ＵＢＩ－１３０３ｃ（６５４ｍｇ、収率１００％）（７６ｍｇ、収率１００％）を得る。
段階３：ＵＢＩ－１３０３ｄ（Ｖ１８９５－０５９）
化合物ＵＢＩ－１３０３ｃ（３０５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ＵＢＩ－１３０１（４９２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に加え、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５３０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を加える。反応終了後、１０ＭＬの水を注ぎ、ジクロロメタン（５ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併した後、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で回転蒸発により濃縮して、粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、白色固体の化合物ＵＢＩ－１３０３ｄ（２４０ｍｇ）を得る。収率：３１％である。
段階４：ＵＢＩ－１３０３ｅ（Ｖ１８９５－０６１）
ＵＢＩ－１３０３ｄ（２４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、二炭酸ジｔ－ブチル（１４６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）に加え、室温下で２時間反応させ、次いで酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で濃縮および抽出する。ろ過し、濃縮して、所望の化合物ＵＢＩ－１３０３ｅ（２３３ｍｇ、収率８２％）を得る。
段階５：ＵＢＩ－１３０３（Ｖ１８９５－０６２）
ＵＢＩ－１３０３ｅ（２３３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（２０ｍｇ）をメタノール／ジクロロメタン（１ＭＬ／１０ｍＬ）の混合溶媒に加え、水素ガス環境下で室温下で２時間反応させる。ろ過した後、ろ液を濃縮して、粗生成物を得、冷エチルエーテル（１０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させて、化合物ＵＢＩ－１３０３（２２１ｍｇ、収率１００％）を得る。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１３．３。
実施例１．４．３．化合物ＵＢＩ－１３０４（ＮＨ２－１２ｅ－Ａ１）の合成方法
Figure 2023520940000142
段階１：ＵＢＩ－１３０４ｂ（Ｖ１６８５－０４６）
レナリドマイド（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、次いでＮ－Ｂｏｃ－３－ヒドロキシアゼチジン（１．３１ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で１時間反応させる。反応液を３０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加えた後、室温下で１６時間反応させる。反応液を濃縮した後、シリカゲルカラム（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって分離して、白色固体の目的化合物ＵＢＩ－１３０４ｂ（１．１５ｇ、収率７３．２％）を得る。ＬＣ－ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１５．１。
段階２：ＵＢＩ－１３０４ｃ（Ｖ１６８５－０４７）
ＵＢＩ－１３０４ｂ（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、次いでＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍＬ）を加え、室温下で１時間反応させる。反応液を濃縮して、粗生成物の目的化合物（７６ｍｇ、収率１００％）を得、当該粗生成物を直接次の段階の反応に使用する。
段階３：ＵＢＩ－１３０４ｄ（Ｖ１８９５－０６５）
ＵＢＩ－１３０４ｃ（３００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ＵＢＩ－１３０１（４５２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に加え、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５３０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を加える。反応終了後、１０ＭＬの水を注ぎ、ジクロロメタン（５ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併した後、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で回転蒸発により濃縮して、粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、白色固体の化合物ＵＢＩ－１３０４ｄ（２１５ｍｇ）を得る。収率：３０％である。
段階４：ＵＢＩ－１３０４ｅ（Ｖ１８９５－０６６）
ＵＢＩ－１３０４ｄ（２１５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（２０ｍｇ）をメタノール／ジクロロメタン（１ＭＬ／１０ｍＬ）の混合溶媒に加え、水素ガス環境下で室温下で１６時間反応させる。ろ過した後、ろ液を濃縮して、粗生成物を得、冷エチルエーテル（１０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させて、化合物ＵＢＩ－１３０４ｅ（（１３９ｍｇ、収率７１％）を得る。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８５．１。
実施例１．４．３．化合物ＵＢＩ－１３０４５（ＮＨ２－１２ｅ－Ａ１）の合成方法
Figure 2023520940000143
段階１：ＵＢＩ－１３０５ｂ（Ｖ１８９５－０２６）
１－Ｂｏｃ－Ｌ－アゼチジン－２－カルボン酸（５００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、レナリドマイド（６４４ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０１５ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に加え、室温下で１６時間攪拌し、逆相カラム（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５％～９５％、４５分間）によって精製して、生成物ＵＢＩ－１３０５ｂ（８４６ｍｇ、７７％収率）を得る。
段階２：ＵＢＩ－１３０５ｃ（Ｖ１８９５－０２７）
ＵＢＩ－１３０３ｂ（８４６ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、次いでＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍＬ）を加え、室温下で１時間反応させる。反応液を濃縮して、粗生成物の目的化合物ＵＢＩ－１３０３ｃ（６５４ｍｇ、収率１００％）（７６ｍｇ、収率１００％）を得る。
段階３：ＵＢＩ－１３０５ｄ（Ｖ１８９５－０２９）
化合物ＵＢＩ－１３０５ｃ（３５２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ＵＢＩ－１３０１（４８５ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に加え、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５３０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を加える。反応終了後、１０ＭＬの水を注ぎ、ジクロロメタン（５ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併した後、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で回転蒸発により濃縮して、粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、白色固体の化合物ＵＢＩ－１３０５ｄ（２２９ｍｇ）を得る。収率：３０％である。
段階４：ＵＢＩ－１３０５（Ｖ１８９５－０７０）
ＵＢＩ－１３０５ｄ（２２９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（２０ｍｇ）をメタノール／ジクロロメタン（１ＭＬ／１０ｍＬ）の混合溶媒に加え、水素ガス環境下で室温下で１６時間反応させる。ろ過した後、ろ液を濃縮して、粗生成物を得、冷エチルエーテル（１０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させて、化合物ＵＢＩ－１３０５（（１３９ｍｇ、収率７１％）を得る。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１３．１。
実施例１．４．４．化合物ＵＢＩ－１３０６（ＮＨ２－１２ｅ－Ａ１）の合成方法
Figure 2023520940000144
段階１：ＵＢＩ－１３０６ｂ（Ｖ１８９５－０５７）
１－Ｂｏｃ－Ｒ－アゼチジン－２－カルボン酸（５００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、レナリドマイド（６４４ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０１５ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に加え、室温下で１６時間攪拌し、逆相カラム（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５％～９５％、４５分間）によって精製して、生成物ＵＢＩ－１３０６ｂ（８４０ｍｇ、収率７６％）を得る。
段階２：ＵＢＩ－１３０６ｃ（Ｖ１８９５－０５８）
ＵＢＩ－１３０６ｂ（８４０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、次いでＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍＬ）を加え、室温下で１時間反応させる。反応液を濃縮して、粗生成物の目的化合物ＵＢＩ－１３０６ｃ（６５０ｍｇ、収率１００％）（７６ｍｇ、収率１００％）を得る。
段階３：ＵＢＩ－１３０６ｄ（Ｖ１８９５－０７２）
ＵＢＩ－１３０１（３５２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ＵＢＩ－１３０６ｃ（４８５ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に加え、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５３０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を加える。反応終了後、１０ＭＬの水を注ぎ、ジクロロメタン（５ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併した後、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、白色固体の化合物ＵＢＩ－１３０６ｄ（２２９ｍｇ）を得る。収率：３０％である。
段階４：ＵＢＩ－１３０６（Ｖ１８９５－０７３）
ＵＢＩ－１３０６ｄ（２２９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（２０ｍｇ）をメタノール／ジクロロメタン（１ＭＬ／１０ｍＬ）の混合溶媒に加え、水素ガス環境下で室温下で１６時間反応させる。ろ過した後、ろ液を濃縮して、粗生成物を得、冷エチルエーテル（１０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させて、化合物ＵＢＩ－１３０６（（１５４ｍｇ、収率７１％）を得る。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１３．１。
実施例１．４．５．化合物ＵＢＩ－１３０７（ＮＨ２－１２ｅ－Ａ１）の合成方法
Figure 2023520940000145
段階１：ＵＢＩ－１３０７ｂ（Ｖ１８９５－０５７）
１－｛［（１，１－ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝－３－ヒドロキシアゼチジン－３－カルボン酸（５００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、レナリドマイド（６４４ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０１５ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に加え、室温下で１６時間攪拌し、逆相カラム（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５％～９５％、４５分間）によって精製して、生成物ＵＢＩ－１３０７ｂ（８４０ｍｇ、収率７６％）を得る。
段階２：ＵＢＩ－１３０７ｃ（Ｖ１８９５－０６１）
ＵＢＩ－１３０７ｂ（８４０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、次いでＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍＬ）を加え、室温下で１時間反応させる。反応液を濃縮して、粗生成物の目的化合物ＵＢＩ－１３０７ｃ（６５０ｍｇ、収率１００％）を得る。
段階３：ＵＢＩ－１３０７ｄ（Ｖ１８９５－０７５）
化合物ＵＢＩ－１３０７ｃ（３５２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ＵＢＩ－１３０１（４８５ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に加え、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５３０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を加える。反応終了後、１０ＭＬの水を注ぎ、ジクロロメタン（５ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併した後、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で回転蒸発により濃縮して、粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、白色固体の化合物ＵＢＩ－１３０７ｄ（２３０ｍｇ）を得る。収率：３０％である。
段階４：ＵＢＩ－１３０７（Ｖ１８９５－０７６）
ＵＢＩ－１３０７ｄ（２２９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（２０ｍｇ）をメタノール／ジクロロメタン（１ＭＬ／１０ｍＬ）の混合溶媒に加え、水素ガス環境下で室温下で１６時間反応させる。ろ過した後、ろ液を濃縮して、粗生成物を得、冷エチルエーテル（１０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させて、化合物ＵＢＩ－１３０７（（１５４ｍｇ、収率７１％）を得る。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１３．１。
実施例１．４．６．化合物ＵＢＩ－１３０８（ＮＨ２－１２ｅ－Ａ１）の合成方法
Figure 2023520940000146
段階１：ＵＢＩ－１３０８ｂ（Ｖ１８９５－０９１）
ＵＢＩ－１３０８ａ（１．０ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、ＵＢＩ－１３０８ａ－１（２．６ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．８ｇ、１４．０１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に加え、８０℃下で１８時間反応させる。反応液をセライトでろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を得る。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０％～１０％、２０分間）によって精製して、化合物ＵＢＩ－１３０８ｂ（１．５ｇ、収率７２％）を得る。
段階２：ＵＢＩ－１３０８ｃ（Ｖ１８９５－０９２）
ＵＢＩ－１３０８ｂ（１．１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）に溶解させ、マグネシウム削り屑（５．６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、６５℃下で一晩反応させる。反応液をセライトでろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０％～１０％で溶出する）によって精製して、白色固体の生成物ＵＢＩ－１３０８ｃ（０．２９ｇ）を得る。収率：４１％である。
段階３：ＵＢＩ－１８０８８９ ｄ（Ｖ１８９５－０９３）
ＵＢＩ－１８０８８９ｃ（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）および４－ブロモ－１－イン（２８０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に加え、Ｎ２下で炭酸カリウム（７３３ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を加える。反応液をセライトでろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０％～１０％、２０分間溶出）によって精製して、白色固体のＵＢＩ－１８０８８９ｄ（４７３ｍｇ、収率８０％）を得る。
段階４：ＵＢＩ－１３０８ｄ（Ｖ１８９５－０９４）
化合物ＵＢＩ－１３０８ｃ（４００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０４ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（５７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス下で８０℃下で一晩反応させる。反応液をセライトでろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０％～２０％で３０分間溶出する）によって精製して、白色固体の生成物ＵＢＩ－１３０８ｄ（２６０ｍｇ）を得る。収率：３８％である。
段階５：ＵＢＩ－１３０８ｅ（Ｖ１８９５－０９５）
ＵＢＩ－１３０８ｃ（９００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、塩酸／ジオキサン（１０ｍＬ、４Ｎ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に加え、室温下で２時間反応させ、反応終了後、減圧下で濃縮して、化合物ＵＢＩ－１３０８（２１５ｍｇ、収率１００％）を得る。
実施例１．４．７．化合物ＵＢＩ－１３０９（ＮＨ２－１２ｅ－Ａ１）の合成方法
Figure 2023520940000147
段階１：ＵＢＩ－１３０９ｂ（Ｖ２１２７－０１１）
ＵＢＩ－１３０９ａ（２０．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７．１ｇ、１５０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解させ、塩化メタンスルホニル（１２．５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。室温下で１時間反応させた後、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、食塩水（５０ｍＬ）で合併した有機層を洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、無色油状物のＵＢＩ－１３０９ｂ（２６．５ｇ、収率９３％）を得る。
段階２：ＵＢＩ－１３０９ｃ（Ｖ２１２７－０１３）
ＵＢＩ－１３０９ｂ（２８５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメート（２００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９ｍＬ）に溶解させ、マイクロ波中で１２０℃下で１時間反応させる。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝８０％～１００％、２０分間、ジクロロメタン／メタノール＝０％～１０％、２０分間）によって精製して、無色油状物のＵＢＩ－１３０９ｃ（１１０ｍｇ、収率２８％）を得る。
段階３：ＵＢＩ－１３０９ｄ（Ｖ２１２７－０１４）
ＵＢＩ－１３０９ｃ（１１０ｍｇ、２７．３ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（５８１ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に加え、水素ガス環境下で室温下で１２時間反応させる。反応液をセライトでろ過し、ろ液を濃縮して、白色固体のＵＢＩ－１３０９ｄ（７２ｍｇ、収率１００％）を得る。
段階４：ＵＢＩ－１３０９ｆ（Ｖ２１２７－０２４）
ＵＢＩ－１３０９ｄ（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、３－ブチン－１－オール（９４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰＨ３）２Ｃｌ２（９４ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（５１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に加え、８０℃下でＮ２保護下で１６時間反応させる。逆相クロマトグラフィーカラム（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５％９５％、４５分間）によって精製し、６０％収集して、白色固体の化合物ＵＢＩ－１３０９ｆ（２１５ｍｇ、収率５４％）を得る。
段階５：ＵＢＩ－１３０９ｇ（Ｖ２１２７－０２６）
化合物ＵＢＩ－１３０９ｆ（３１２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に加え、塩化メタンスルホニル（１２５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下する。室温下で１時間反応させた後、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で反応液を抽出し、食塩水（５０ｍＬ）で合併した有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、白色固体の化合物ＵＢＩ－１３０９ｇ（１７１ｍｇ、収率９９％）を得る。
段階６：ＵＢＩ－１３０９ｈ（Ｖ２１２７－０２７）
化合物ＵＢＩ－１３０９ｇ（７８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および化合物ＵＢＩ－１３０９ｄ（５１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に加え、８０℃下で１８時間反応させ、濃縮して粗生成物を得、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝７０％～１００％、２０分間、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０％～１０％、４０分間、）によって精製して、化合物ＵＢＩ－１３０９ｈ（５１ｍｇ、収率４６％）を得る。
段階７：ＵＢＩ－１３０９（Ｖ２１２７－０２９）
ＵＢＩ－１３０９ｈ（５１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、塩酸／ジオキサン（１０ｍＬ、４Ｎ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に加え、室温下で２時間反応させ、反応終了後、減圧下で濃縮して、化合物ＵＢＩ－１３０９（４１ｍｇ、収率１００％）を得る。
実施例１．５．化合物Ｐ１－リンカーｈ－Ａ１の合成方法
Figure 2023520940000148
段階１：ＵＢＩ－１２３７（Ｖ１７８２－０４２）
Ａ１（５．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＮａＮＯ２（４．１５ｇ、６０ｍｍｏｌ）を水（２００ｍＬ）に加え、氷浴下で希釈したＨ２ＳＯ４（２０ＭＬ濃硫酸加５０ＭＬ水）をゆっくりと滴下し、およそ７５分間で滴加を完了する。次いで室温下で３０分間反応させた後、氷浴下で１００ＭＬのＫＩ（１６．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）の水溶液を滴下し、次いで８０℃下で３時間反応させ、放冷する。フィルターケーキをろ過し、石油エーテル、水で繰り返し洗浄する。固体をエタノールで再結晶化して、茶黄色固体の生成物ＵＢＩ－１２３７（（５．４ｇ、収率７２％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０１（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．６６-２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．４９-２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）。
段階２：Ｐ１－リンカーｈ－Ａ１
化合物Ｐ１－リンカーｈ（２０ｍｇ、１ｅｑ．）、ＵＢＩ－１２３７（１ｅｑ．）、Ｐｄ（ＰＰＨ３）２Ｃｌ２（０．２ｅｑ．）、ＣｕＩ（０．２ｅｑ．）、ＴＥＡ（１ｅｑ．）を無水ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２保護下で、室温下で～１００℃下で１時間～１６時間反応させる。反応液を冷却した後、５ＭＬの水を注ぎ、次いで酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出する。有機相を飽和食塩水で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得る。当該粗生成物をｐｒｅＰ１－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって分離して、目的化合物を得る。
上記の目的化合物をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、次いで０．５ｍＬ（ＨＣｌ／ジオキサン、４Ｍ）を加え、室温下で１時間反応させる。減圧下で反応液を回転蒸発し、濃縮して粗生成物を得、無水エチルエーテル（５ｍＬ×３）で洗浄し、ろ過した後、固体を真空乾燥させて、目的化合物Ｐ１－リンカーｈ－Ａ１１を得る。
化合物ＵＢ－１８０９２５の合成方法
Figure 2023520940000149
段階１：ＵＢ－１８０９２５ｂ（Ｖ２０３１－１１０）
Ｃｂｚ－Ｃｌ（３６１ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）をＵＢ－１８０９２５ａ（４００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２８５ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）に加え、０℃下で当該反応系を３時間攪拌し、反応終了後、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０％）によって分離して、黄色油状物のＵＢ－１８０９２５ｂ（３８０ｍｇ、収率６４％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８．２。
段階２：ＵＢ－１８０９２５ｃ（Ｖ２０３１－１１１）
４Ｎジオキサン塩酸塩（２ｍＬ）をＵＢ－１８０９２５ｂ（３８０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）に加える。２０℃下で反応系を４時間攪拌し、反応終了後、濃縮して、白色固体のＵＢ－１８０９２５ｃ（２５０ｍｇ、８６．５％収率）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８．２。
段階３：ＵＢ－１８０９２５ｄ（Ｖ２０３１－１１２）
Ｐ１（２６８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８０９２５ｃ（２５０ｍｇ、０．７９ｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３０５ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、室温下で１６時間攪拌する。反応終了後、混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０％）によって分離して、黄色固体のＵＢ－１８０９２５ｄ（２５０ｍｇ、収率５４．８％）。を得るＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２５．４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ １１．２２（ｓ、２Ｈ）、８．６５-８．５２（ｍ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ、Ｊ＝３１．２、８．４Ｈｚ、３Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｑｄ、Ｊ＝６．４、５．５、１．９Ｈｚ、５Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、４．４６（ｑ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｄｄ、Ｊ＝７．７、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、７Ｈ）、３．６６（ｐｄ、Ｊ＝６．６、３．１Ｈｚ、７Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｑｄ、Ｊ＝７．５、３．５Ｈｚ、８Ｈ）、２．２９（ｄｄ、Ｊ＝３２．４、１１．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．１３（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１-１．６２（ｍ、１０Ｈ）、０．８７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
段階４：ＵＢ－１８０９２５ｅ（Ｖ２０３１－１１３）
１０％パラジウム炭素（３０ｍｇ）をＵＢ－１８０９２５ｄ（２００ｍｇ、０．２８ｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に加える。Ｈ２バルーン下で反応混合物を４時間攪拌し、反応終了後、ろ過し、フィルターケーキをメタノールで洗浄する。ろ液を濃縮して、白色固体のＵＢ－１８０９２５ｅ（１１０ｍｇ、収率６７．５％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９１．４
段階５：ＵＢ－１８０９２５ｆ（Ｖ２０３１－１１９）
ＵＢ－１８０９２５ｅ（２５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＵＢＩ－１２８２（１２５ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（７０．３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に加え、８０℃下で反応混合物を１６時間攪拌する。反応終了後、水（５ｍＬ）を加え、有機物を分離し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、ろ過し、反応液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０％）によって分離して、黄色固体のＵＢ－１８０９２５ｆ（２００ｍｇ、収率６６．９％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０７．４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５１-７．４３（ｍ、２Ｈ）、４．６０（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｄｄ、Ｊ＝７．８、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、１Ｈ）、３．６０（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、３Ｈ）、３．０６（ｓ、２Ｈ）、２．１８-１．７１（ｍ、１２Ｈ）、１．６３（ｄｄ、Ｊ＝１４．７、７．２Ｈｚ、４Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．１２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、０．７６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
段階６：ＵＢ－１８０９２５ｇ（Ｖ２０３１－１２２）
ＵＢ－１８０９２５ｆ（１５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）に加える。３０℃下で反応系を４時間反応させ、反応終了後、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下でろ過し、濃縮して、ＵＢ－１８０９２５ｇ（１１０ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３３．４。
段階７：ＵＢ－１８０９２５ｉ（Ｖ２０３１－１２１）
ＵＢＩ－１２３７（４００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８０９２５ｈ（２７４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰＨ３）２（３８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２１ｍｇ）、トリエチルアミン（４９１ｍｇ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に加える。８０℃下で反応系を２時間攪拌し、反応終了後、室温に冷却する。混合物を水に加え、ジクロロメタンで抽出し、食塩水（３０ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０％）によって分離して、黄色固体のＵＢ－１８０９２５ｉ（２５０ｍｇ、収率５６．２％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１２．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０１（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｔ、Ｊ＝８．１、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１-６．９７（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８-２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｓ、１Ｈ）、２．６１-２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．９、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、９Ｈ）。
段階８：ＵＢ－１８０９２５ｊ（Ｖ２０３１－１２３）
４Ｎジオキサン塩酸塩溶液（１ｍＬ）をＵＢ－１８０９２５ｉ（１５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）に加える。２０℃下で反応系を４時間攪拌し、反応終了後、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、ＵＢ－１８０９２５ｊ（１１０ｍｇ、収率９７％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２．１。
段階９：ＵＢ－１８０９２５（Ｖ２０３１－１２５）
ＵＢＩ－１８０９２５（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＵＢＩ－１８０９２５ｊ（３５．７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、酢酸（１０ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）に加え、当該反応系を１時間攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃下で３時間攪拌し続ける。反応終了後、調製して、白色固体のＵＢＩ－１８０９２５（２．６ｍｇ、収率３．６％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９２８．５。
化合物ＵＢ－１８０９３３の合成方法
Figure 2023520940000150
段階１：ＵＢ－１８０９３３ｂ（Ｖ２０３１－１２４）
ＵＢ－１８０９３３ａ（１１５ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（７０．３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に加え、８０℃下で反応系を１６時間攪拌する。反応終了後、水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、ろ過し、反応液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０％）によって分離して、黄色固体のＵＢ－１８０９３３ｂ（１５０ｍｇ、収率５１．３％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９１．４。
段階２：ＵＢ－１８０９３３ｃ（Ｖ２０３１－１２６）
ＵＢ－１８０９３３ｂ（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を４Ｎジオキサン塩酸塩（５ｍＬ）に加える。３０℃下で反応系を４時間反応させ、反応終了後、１０ＭＬの水を加え、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、ＵＢ－１８０９３３ｃ（１１３ｍｇ、収率８０．５％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４７．４。
段階３：ＵＢ－１８０９３３（Ｖ２０３１－１３３）
ＵＢＩ－１８０９２５ｊ（５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＵＢＩ－１８０９３３ｃ（１１３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、酢酸（１０ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に加える。室温下で系を１時間攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、一晩攪拌し続ける。反応終了後、調製して、ＵＢＩ－１８０９３３（５ｍｇ、収率３．１％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９４２．５。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０２（ｓ、１Ｈ）、１１．０１（ｓ、１Ｈ）、９．６９（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｔ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．９、７．７、１．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５-７．５１（ｍ、３Ｈ）、５．１７（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３-４．２９（ｍ、３Ｈ）、４．１７（ｐ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、１Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｓ、２Ｈ）、３．０１-２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｓ、１Ｈ）、２．１９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８-１．７４（ｍ、１０Ｈ）、１．６６（ｔ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．５７-１．３４（ｍ、６Ｈ）、０．７５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
本明細書において、化合物番号ＵＢ－１８ＸＸＸＸは、番号ＸＸＸＸに簡略化されることができ、例えば、ＵＢ－１８０９２５は、即ち化合物９２５（０９２５）である。
同様の方法によって、表Ａ１に示される他の化合物を調製する。
Figure 2023520940000151
Figure 2023520940000152
Figure 2023520940000153
Figure 2023520940000154
Figure 2023520940000155
Figure 2023520940000156
Figure 2023520940000157
Figure 2023520940000158
Figure 2023520940000159
Figure 2023520940000160
Figure 2023520940000161
Figure 2023520940000162
Figure 2023520940000163
Figure 2023520940000164
Figure 2023520940000165
Figure 2023520940000166
Figure 2023520940000167
Figure 2023520940000168
Figure 2023520940000169
Figure 2023520940000170
化合物Ｍ５の合成方法：
Figure 2023520940000171
段階１：Ｍ５－ｃ（Ｖ２５９１－１４９）
ｔ－ブタノール（１０ｍＬ）溶液中のＭ５－ａ（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）にＭ５－ｂ（２４３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および１ＭＬのＤＩＰＥＡを加え、次いで９０℃下で混合物を１８時間攪拌し、真空下で混合物を濃縮して、固体を得る。エチルエーテルを加え、１０分間超音波処理し、次いでろ過して、黄色固体の所望の生成物Ｍ５－ｃ（２７０ｍｇ、６９％収率）を得る。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２９８．２。
段階２：Ｍ５（Ｖ２８７６－００１）
ｎ－ブタノール（１０ｍＬ）溶液中のＭ５－ｃ（２４５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）にＭ５－ｄ（２２８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物に塩酸（１ｍＬ）を加え、次いで８０℃下で混合物を攪拌する。窒素ガス保護下でマイクロ波中で１５０℃下で２時間加熱し、反応混合物をエーテルに加え、ろ過して、黄色固体のＭ５（３８５ｍｇ）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １２．４９（ｓ、１Ｈ）、９．３９（ｓ、２Ｈ）、９．２８-９．０９（ｍ、３Ｈ）、８．３６-８．１６（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、３Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０-３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｓ、２Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．４０-１．２６（ｍ、２Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４３９．４。
化合物ＵＢ－１８０９６１の合成
Figure 2023520940000172
段階１：ＵＢ－１８０９６１ｃ（Ｖ２４０７－０４１）
化合物ＵＢ－１８０９６１ａ（２０ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）を乾燥させたＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、ＮａＨ（１６．８ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を反応液に加える。３０分間後、ＵＢ－１８０９６１ｂ（２１．１ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、反応液に滴下し、室温下で一晩反応させる。反応液に氷水（１００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合併した後、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０～１００％）によって分離して、無色油状物の目的生成物ＵＢ－１８０９６１ｃ（２５ｇ、４７％収率）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．６３（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２-３．５２（ｍ、８Ｈ）、２．４７（ｔｄ、Ｊ＝７．０、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８（ｔ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．２８－１．２１（ｍ、６Ｈ）。
段階２：ＵＢ－１８０９６１ｄ（Ｖ２４０７－０４２）
化合物ＵＢ－１８０９６１ｃ（１５ｇ、２８５．４ｍｍｏｌ）を水（４０ｍＬ）に溶解させた後、濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、室温下で一晩反応させる。反応液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮して、無色油状物の目的生成物ＵＢ－１８０９６１ｄ（７．６ｇ）を得る。当該粗生成物を直接次の段階の反応に使用する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ９．７４（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２-３．６７（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｔ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）。
段階３：ＵＢ－１８０９６１ｆ（Ｖ２４０７－０４４）
化合物ＵＢ－１８０９６１ｄ（７．８ｇ、６８ｍｍｏｌ）およびＵＢ－１８０９６１ｅ（７．６ｇ、６８ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１００ｍＬ）に溶解させた後、室温下で１時間反応させ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２９．６ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩反応させ続け、反応液にＴＥＡ（５ｍＬ、ｓａｔ）およびＢｏｃ２Ｏ（６ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を加えた後、室温下で１８時間反応させ、反応液をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で２回抽出し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０～１００％）によって分離して、黄色油状物の目的生成物ＵＢ－１８０９６１ｆ（４．６ｇ、５７％収率）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．１４（ｄｄｄ、Ｊ＝２８．９、１４．７、７．４Ｈｚ、５Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．８２（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．５９（ｄ、Ｊ＝１８．５Ｈｚ、４Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．１９（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、４．０Ｈｚ、２Ｈ）。
段階４：ＵＢ－１８０９６１ｇ（Ｖ２４０７－０４７）
化合物ＵＢ－１８０９６１ｆ（４．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＡ１－Ｉ（３．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰＨ３）２Ｃｌ２（７０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４．２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を乾燥させたＤＭＦ（１２０ｍＬ）に溶解させた後、８０℃条件下で一晩反応させる。反応液をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で２回抽出し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０～１００％）によって分離して、黄色固体の目的生成物ＵＢ－１８０９６１ｇ（３．６ｇ、５７％収率）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １１．００（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄｄ、Ｊ＝１８．０、１１．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０-３．１５（ｍ、３Ｈ）、２．９８-２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９（ｄ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７-１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．７９－１．７７（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．５３（ｓ、４Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．２１-１．０８（ｍ、２Ｈ）。
段階５：ＵＢ－１８０９６１ｈ（Ｖ２４０７－０４８）
化合物ＵＢ－１８０９６１ｇ（３．６ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１０．３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）およびＤＭａＰ（１２．４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を乾燥させたＤＭＦ（１４０ｍＬ）に溶解させた後、０℃条件下でＴｓＣｌ（１４．６ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を加える。反応液を３０℃に昇温させた後、１５時間反応させる。反応液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０～１００％）によって分離して、白色固体の目的生成物ＵＢ－１８０９６１ｈ（３．６ｇ、８６％収率）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １１．０１（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝７．５、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３-７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．１６（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄｔ、Ｊ＝４１．１、１７．７Ｈｚ、３Ｈ）、３．６０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１９（ｓ、２Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６-２．３７（ｍ、４Ｈ）、２．０５-２．００（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４-１．４３（ｍ、６Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、９Ｈ）。
段階６：ＵＢ－１８０９６１ｉ（Ｖ２４０７－０４９）
化合物Ｖ２４０７－０４８（３．６ｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（６６７ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた後、８０℃下で一晩反応させる。反応液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出し、有機相を乾燥させた後、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０～１００％）によって分離して、白色固体の目的生成物ＵＢ－１８０９６１ｉ（２．４ｇ、６８％収率）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １１．００（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、１Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、２Ｈ）、３．００-２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｓ、１Ｈ）、２．４６-２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３-１．４４（ｍ、８Ｈ）、１．３８（ｓ、１０Ｈ）。
段階７：方法は、一般的な方法２と同様である。
ＵＢ－１８０９６１（Ｖ２２４０－０９０）
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８８４．６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．０８（ｓ、１Ｈ）、１１．０１（ｓ、１Ｈ）、９．６２（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｍ、３Ｈ）、７．７６-７．６８（ｍ、３Ｈ）、７．６６-７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５６-７．４９（ｍ、２Ｈ）、５．１６（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．５１-４．４４（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．９７-２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．０５-１．７３（ｍ、１４Ｈ）、１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．４１-１．３３（ｍ、２Ｈ）、０．７５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物ＵＢ－１８０９３７の合成
Figure 2023520940000173
 方法は、一般的な方法１と同様である。
ＵＢ－１８０９３７（Ｖ２７６８－１１９）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０１（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７-７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８-７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１-４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．３３（ｓ、１Ｈ）、４．１７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、４Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８（ｄ、Ｊ＝２６．３Ｈｚ、６Ｈ）、２．９９-２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９-１．７３（ｍ、１３Ｈ）、１．６３-１．３９（ｍ、６Ｈ）、０．７６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ／２＋１］＋＝４３１．１。
化合物ＵＢ－１８０９３４の合成方法
Figure 2023520940000174
 方法は、一般的な方法１と同様である。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝８９９．７
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、）δ １１．０２（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７-７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．５１-７．４４（ｍ、２Ｈ）、５．１７（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９-４．２８（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｄｄ、Ｊ＝７．７、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、４Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｄ、Ｊ＝１８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２-２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｓ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、１Ｈ）、２．０６（ｄ、Ｊ＝１８．５Ｈｚ、７Ｈ）、１．９４-１．７１（ｍ、１１Ｈ）、１．７１-１．５０（ｍ、９Ｈ）、０．７７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物ＵＢ－１８１０１０の合成方法
Figure 2023520940000175
段階１：ＵＢ－１８１０１０ｃ（Ｖ２１４１－１１２）
化合物ＵＢ－１８１０１０ａ（７００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、ＮａＨ（４００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を加える。室温下で１６時間反応させた後、反応液を水でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併した後、乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製して、白色固体の目的生成物ＵＢ－１８１０１０ｃ（６５０ｍｇ、１８％収率）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム（Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ）－ｄ）δ ７．８０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１-７．３１（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、４Ｈ）、３．６１（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１０Ｈ）、２．５１-２．４３（ｍ、３Ｈ）。
段階２：ＵＢ－１８１０１０ｅ（Ｖ２１４１－１１４）
化合物ＵＢ－１８１０１０ｃ（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解させ、次いでＫ２ＣＯ３（３９０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８１０１０ｄ（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加える。８０℃下で１６時間反応させる。反応液をろ過した後、ろ液を濃縮して、粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムによって精製して、無色油状物の目的生成物ＵＢ－１８１０１０ｅ（３００ｍｇ、６５．９％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２４．３。
段階３：ＵＢ－１８１０１０ｆ（Ｖ２１４１－１１５）
化合物ＵＢ－１８１０１０ｅ（３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、（ＢＯＣ）２Ｏ（４００ｍｇ．１．８５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１５５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加える。室温下で２時間反応させる。反応液に水を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併した後、乾燥させ、粗生成物（３９０ｍｇ、９９％収率）を濃縮し、直接次の段階に使用する。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５．４。
段階４：ＵＢ－１８１０１０ｈ（Ｖ２１４１－１１７）
Ｎ２保護下で、化合物ＵＢ－１８１０１０ｆ（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８１０１０ｇ（２６０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰＨ３）２Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２６６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＴＥＡ（２００ｕＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、８０℃下で２時間反応させる。反応液をろ過し、濃縮して粗生成物を得、粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、白色固体の目的生成物ＵＢ－１８１０１０ｈ（２３０ｍｇ、４９％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６６．７。
段階４：ＵＢ－１８１０１０（Ｖ２１４１－１２４）
方法は、一般的な方法３と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．００（ｓ、１Ｈ）、１０．０３（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｓ、２Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７-７．７７（ｍ、５Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５９-７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、１Ｈ）、４．５２-４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．９６-３．９０（ｍ、９Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０（ｓ、１Ｈ）、３．１２（ｐ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２-２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．０６-１．７８（ｍ、６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９０３、４５２。
化合物の合成方法ＵＢ－１８１０１１
Figure 2023520940000176
段階１：ＵＢ－１８１０１１ｃ（Ｖ２１４１－１２８）
化合物ＵＢ－１８１０１１ａ（５ｇ、２６ｍｍｏｌ）をＵＢ－１８１０１１ｂ（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｂｕ４ＮＨＳＯ４（１７．７ｇ、５２ｍｍｏｌ）および５０％ＮａＯＨ（５０ｍＬ）を加える。５０℃下で１６時間反応させる。反応液に水を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併した後、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得る。粗生成物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製して、無色油状物の目的生成物ＵＢ－１８１０１１ｃ（４．４ｇ、６０％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８０．３。
段階２：ＵＢ－１８１０１１ｄ（Ｖ２１４１－１２９）
化合物ＵＢ－１８１０１１ｃ（４．４ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）をアセトン（２００ｍＬ）に溶解させ、ＮａＩ（２３．５ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で２日間反応させる。反応液を濃縮した後、水を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併した後、乾燥させ、濃縮して、粗生成物ＵＢ－１８１０１１ｄ（５．２ｇ、９０％収率）を得、直接次の段階に使用する。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２．３。
段階３：ＵＢ－１８１０１１ｅ（Ｖ２１４１－１３０）
化合物ＵＢ－１８１０１１ｄ（５．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（１．８２ｇ、２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、８０℃下で１６時間反応させる。反応液に水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併した後、乾燥させ、濃縮して、粗生成物ＵＢ－１８１０１１ｅ（４．２ｇ、１００％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６．３。
段階４：ＵＢ－１８１０１１ｆ（Ｖ２１４１－１３１）
化合物ＵＢ－１８１０１１ｅ（４．２ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解させ、室温下で２時間反応させる。反応液を濃縮して、粗生成物ＵＢ－１８１０１１ｆ（４ｇ、１００％収率）を得、直接次の段階に使用する。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８６．３。
段階５：ＵＢ－１８１０１１ｇ（Ｖ２１４１－１３２）
化合物ＵＢ－１８１０１１ｆ（２．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（３．７ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）および２－ブロモ酢酸エチル（２．２３ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を加える。室温下で１６時間反応させる。反応液をろ過し、濃縮して、粗生成物を得る。粗生成物をシリカゲルカラムによって精製して、ＵＢ－１８１０１１ｇ（８２０ｍｇ、２２．７％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２．３。
段階６：ＵＢ－１８１０１１ｈ（Ｖ２１４１－１３３）
化合物ＵＢ－１８１０１１ｇ（８２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、（ＢＯＣ）２Ｏ（２４１ｍｇ、６ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（５０４ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を加える。室温下で２時間反応させる。反応液に水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併した後、乾燥させ、濃縮して、粗生成物ＵＢ－１８１０１１ｈ（８００ｍｇ、７３．２％収率）を得、直接次の段階に使用する。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２．３。
段階７：ＵＢ－１８１０１１ｉ（Ｖ２１４１－１３４）
化合物ＵＢ－１８１０１１ｈ（８００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（３４４ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解させ、５０℃下で２時間反応させる。反応液を濃縮し、水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。水相を１Ｍ ＨＣｌ水溶液でＰＨ＝３に調節する。次いでジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、ジクロロメタン有機相を合併し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物ＵＢ－１８１０１１ｉ（６００ｍｇ、８１％収率）を得、直接次の段階に使用する。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．３。
段階８：ＵＢ－１８１０１１ｊ（Ｖ２１４１－１３５）
化合物ＵＢ－１８１０１１ｉ（３００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、Ａ３（２２６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６６１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）に溶解させ、室温下で２時間反応させる。反応液に水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併した後、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得る。粗生成物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、ＵＢ－１８１０１１ｊ（２７０ｍｇ、５３％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８７．３。
段階９：ＵＢ－１８１０１１（Ｖ２１４１－１３８）
方法は、一般的な方法３と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．２３（ｓ、１Ｈ）、１０．９８（ｓ、１Ｈ）、１０．０１（ｓ、１Ｈ）、９．１６（ｓ、２Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６-７．８７（ｍ、３Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｓ、２Ｈ）、７．５９-７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．０９（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０-４．２７（ｍ、４Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４-３．３４（ｍ、４Ｈ）、３．０８-２．８６（ｍ、３Ｈ）、２．７１-２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．４２-２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．０５-１．８７（ｍ、３Ｈ）、１．７６-１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．５８-１．４４（ｍ、４Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９４２．８。
化合物の合成方法ＵＢ－１８１０１３
Figure 2023520940000177
段階１：ＵＢ－１８１０１３ａ（Ｖ２１４１－１３５）
化合物ＵＢ－１８１０１１ｉ（３００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、Ａ３（２２６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６６１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）に溶解させ、室温下で２時間反応させる。反応液に水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併した後、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得る。粗生成物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、ＵＢ－１８１０１３ａ（２７０ｍｇ、５３％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８７．３。
段階２：ＵＢ－１８１０１３ｂ（Ｖ２１４１－１３９）
化合物ＵＢ－１８１０１３ａ（５０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）をＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｈ２バルーン下で室温下で２時間反応させる。反応液に１００ＭＬのＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１を加え、生成物を攪拌して十分に溶解させた後、ろ過する。ろ液を濃縮して、無色油状物の目的生成物ＵＢ－１８１０１３ｂ（５０ｍｇ、１００％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６０．３。
段階３：ＵＢ－１８１０１３（Ｖ２１４１－１４６）
方法は、一般的な方法２と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２９-１２．０３（ｍ、１Ｈ）、１１．０５（ｓ、１Ｈ）、１０．８６（ｓ、１Ｈ）、９．２９（ｓ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３-７．４７（ｍ、５Ｈ）、７．２４-６．９８（ｍ、５Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５-４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、３．４３-３．２８（ｍ、４Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝１８．９Ｈｚ、６Ｈ）、２．６２（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６-２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．１２-１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．９６-１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．８２-１．５３（ｍ、１０Ｈ）、１．４３-１．３６（ｍ、４Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９０３、４５２。
化合物の合成方法ＵＢ－１８１０１９
段階１：ＵＢ－１８１０１９（Ｖ２１４１－１４７）
方法は、一般的な方法２と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１６-１１．７８（ｍ、１Ｈ）、１１．３０（ｓ、１Ｈ）、１０．９９（ｓ、１Ｈ）、９．２２（ｓ、２Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．７６-７．６１（ｍ、４Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８-６．９８（ｍ、５Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、１Ｈ）、４．５０-４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、３．４１-３．２９（ｍ、４Ｈ）、２．９３-２．８７（ｍ、７Ｈ）、２．６３-２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．４２-２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．０５-１．８７（ｍ、３Ｈ）、１．８４-１．５３（ｍ、１０Ｈ）、１．４８-１．３９（ｍ、４Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９０３、４５２。
化合物の合成方法ＵＢ－１８１０２０
Figure 2023520940000178
段階１：ＵＢ－１８１０２０ｃ（Ｖ２１４１－１０８）
化合物ＵＢ－１８１０２０ａ（５ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）をＵＢ－１８１０２０ｂ（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｂｕ４ＮＨＳＯ４（１９ｇ、５７ｍｍｏｌ）を加える。５０℃下で１６時間反応させる。反応液に水を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併した後、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得る。粗生成物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製して、無色油状物の目的生成物ＵＢ－１８１０２０ｃ（４．４ｇ、６０％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８２．３。
段階２：ＵＢ－１８１０２０ｄ（Ｖ２１４１－１１６）
化合物ＵＢ－１８１０２０ｃ（３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をアセトン（３００ｍＬ）に溶解させ、ＮａＩ（１６ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で２日間反応させる。反応液を濃縮した後、水を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物ＵＢ－１８１０２０ｄ（３．４ｇ）を得、直接次の段階に使用する。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７４．３。
段階３：ＵＢ－１８１０２０ｅ（Ｖ２１４１－１２７）
化合物ＵＢ－１８１０２０ｄ（３．４ｇ、９．１ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（１．８２ｇ、２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、８０℃下で１６時間反応させる。反応液に水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併した後、乾燥させ、濃縮して、粗生成物ＵＢ－１８１０２０ｅ（３ｇ）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９．３。
段階４：ＵＢ－１８１０２０ｆ（Ｖ２１４１－１４３）
化合物ＵＢ－１８１０２０ｅ（６ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解させ、室温下で２時間反応させる。反応液を濃縮して、粗生成物ＵＢ－１８１０２０ｆ（６ｇ、１００％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８８．３。
段階５：ＵＢ－１８１０２０ｇ（Ｖ２１４１－１４４）
化合物ＵＢ－１８１０２０ｆ（４．８ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（４．２８ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）および２－ブロモ酢酸エチル（４．２ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を加える。室温下で１６時間反応させる。反応液をろ過し、濃縮して、粗生成物を得る。粗生成物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、ＵＢ－１８１０２０ｇ（２．１ｇ、３０％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４．３。
段階６：ＵＢ－１８１０２０ｈ（Ｖ２１４１－１４５）
化合物ＵＢ－１８１０２０ｇ（２．１ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、（ＢＯＣ）２Ｏ（６１２ｍｇ、１５．３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１．２８ｍｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を加える。室温下で２時間反応させる。反応液に水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、乾燥させ、濃縮して、ＵＢ－１８１０２０ｈ（３ｇ、１００％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７４．３。
段階７：ＵＢ－１８１０２０ｉ（Ｖ２１４１－１４８）
化合物ＵＢ－１８１０２０ｈ（３ｇ、８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１．２８ｇ、３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解させ、５０℃下で２時間反応させる。反応液を濃縮した後、水を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出する。水相を１Ｍ ＨＣｌ水溶液でＰＨ＝３に調節する。次いでジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、乾燥させ、濃縮して、ＵＢ－１８１０２０ｉ（２ｇ、７４％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７．３。
段階８：ＵＢ－１８１０２０ｊ（Ｖ２１４１－１４９）
化合物ＵＢ－１８１０２０ｉ（３４６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ａ３（２５９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ）に溶解させ、室温下で２時間反応させる。反応液に水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得る。粗生成物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、ＵＢ－１８１０１１ｊ（３８０ｍｇ、６４．７％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８８．３。
段階９：ＵＢ－１８１０２０（Ｖ２５３７－００１）
方法は、一般的な方法３と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．２４（ｓ、１Ｈ）、１０．９９（ｓ、１Ｈ）、１０．０２（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｓ、２Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７-７．８６（ｍ、４Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０（ｓ、２Ｈ）、７．５５（ｔｄ、Ｊ＝８．５、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．０９（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０-４．２４（ｍ、６Ｈ）、４．０４-３．８６（ｍ、４Ｈ）、３．６２-３．４２（ｍ、６Ｈ）、３．１０-２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｄｄｄ、Ｊ＝１８．０、１３．５、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７-２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．４１-２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．０５-１．８４（ｍ、３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９０４．９、４７３．２。
化合物の合成方法ＵＢ－１８１０３２
段階１：ＵＢ－１８１０３２（Ｖ２５３７－００５）
方法は、一般的な方法３と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９９（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、２Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、３Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２-７．０７（ｍ、３Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４-６．８１（ｍ、１Ｈ）、６．７５-６．６５（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、１Ｈ）、４．５０-４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、３．６３-３．４９（ｍ、４Ｈ）、３．３７（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２３-３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｓ、２Ｈ）、２．９９-２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．７０-２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．４２-２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．０７-１．７０（ｍ、９Ｈ）、１．６９-１．５９（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９０６。
化合物の合成方法ＵＢ－１８１０３５
Figure 2023520940000179
段階１：ＵＢ－１８１０３５ａ（Ｖ２５３７－００２）
化合物ＵＢ－１８１０２０ｊ（１８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）をＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｈ２バルーン下で、室温下で２時間反応させる。反応液に１００ＭＬのＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１を加えて十分に攪拌した後、ろ過し、ろ液を濃縮して、白色固体の目的生成物ＵＢ－１８１０３５ａ（１６０ｍｇ、１００％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８８．３。
段階２：ＵＢ－１８１０３５（Ｖ２５３７－００９）
方法は、一般的な方法３と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．２４（ｓ、１Ｈ）、１０．９９（ｓ、１Ｈ）、１０．０２（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｓ、２Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７-７．８６（ｍ、４Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０（ｓ、２Ｈ）、７．５５（ｔｄ、Ｊ＝８．５、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．０９（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０-４．２４（ｍ、６Ｈ）、４．０４-３．８６（ｍ、４Ｈ）、３．６２-３．４２（ｍ、６Ｈ）、３．１０-２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｄｄｄ、Ｊ＝１８．０、１３．５、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７-２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．４１-２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．０５-１．８４（ｍ、３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９０４．９、４７３．２。
化合物の合成方法ＵＢ－１８１０４０
段階１：ＵＢ－１８１０４０（Ｖ２５３７－０１２）
方法は、一般的な方法４と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．９７（ｓ、１Ｈ）、１１．０５（ｓ、１Ｈ）、１０．８７（ｓ、１Ｈ）、１０．０４（ｓ、１Ｈ）、９．２６（ｓ、２Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝２３．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３-７．３８（ｍ、６Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、５．１７（ｍ、１Ｈ）、４．６５-４．３３（ｍ、３Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、３．４６-３．３６（ｍ、７Ｈ）、３．２３（ｓ、４Ｈ）、３．０６（ｓ、４Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、２．６８-２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．３６-２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．１１-１．８７（ｍ、３Ｈ）、１．３４-１．２２（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９２５．７。
化合物の合成方法ＵＢ－１８１０４７
段階１：ＵＢ－１８１０４７（Ｖ２５３７－０１８）
方法は、一般的な方法４と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０６（ｓ、１Ｈ）、１１．４３（ｓ、１Ｈ）、１０．９９（ｓ、１Ｈ）、１０．２４（ｓ、１Ｈ）、９．２８（ｓ、２Ｈ）、８．９６（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７-７．６０（ｍ、６Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１-４．２９（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３-３．４０（ｍ、１２Ｈ）、３．２４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．０７（ｐ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．００-２．７８（ｍ、４Ｈ）、２．６０（ｄ、Ｊ＝１６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５-２．３３（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｄｈ、Ｊ＝２７．２、６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．３６-１．２３（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９２５．７。
化合物の合成方法ＵＢ－１８１０４８
段階１：ＵＢ－１８１０４８（Ｖ２５３７－０１９）
方法は、一般的な方法４と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．９９（ｓ、１Ｈ）、１１．０５（ｓ、１Ｈ）、１０．９０（ｓ、１Ｈ）、１０．１１（ｄ、Ｊ＝１６．７Ｈｚ、１Ｈ）、９．３８-９．２０（ｍ、２Ｈ）、８．９３（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．９６-７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．７２-７．５０（ｍ、７Ｈ）、７．３０-７．１５（ｍ、１Ｈ）、５．１６（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６-４．３３（ｍ、２Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）、３．４０（ｄ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ、８Ｈ）、３．０５-２．８５（ｍ、７Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．６３（ｄ、Ｊ＝１６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．７８-１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．５９-１．４６（ｍ、６Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９２５．７
化合物の合成方法ＵＢ－１８１０４９
段階１：ＵＢ－１８１０４９（Ｖ２５３７－０２０）
方法は、一般的な方法４と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．９５（ｓ、１Ｈ）、１１．３０（ｓ、１Ｈ）、１０．９９（ｓ、１Ｈ）、１０．０１（ｓ、１Ｈ）、９．２１（ｓ、２Ｈ）、８．８９（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝２６．９Ｈｚ、４Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４-４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２-３．３５（ｍ、８Ｈ）、３．１５-２．８５（ｍ、７Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．６４-２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．４６-２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．０３-１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．７８-１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．６４-１．４９（ｍ、６Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９２５．７
化合物の合成方法ＵＢ－１８１０５９
Figure 2023520940000180
段階１：ＵＢ－１８１０５９ｃ（Ｖ９０７－０６６）
化合物ＵＢＩ－１０５９ａ（１０ｇ、３７ｍｍｏｌ）をジクロロエチルエーテル（５０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ（Ｂｕ）４ＨＳＯ４（１２．５ｇ、３７ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却し、５０％ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）をゆっくりと加える。室温下で１８時間反応させる。反応液に水を加え、ジクロロメタン（８０ｍＬ×２）で抽出する。ジクロロメタンを合併し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得る。粗生成物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／５）によって精製して、黄色油状物の目的生成物ＵＢ－１８１０５９ｃ（８．８ｇ、６３％収率）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ７．４３-７．１４（ｍ、１０Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１-３．７５（ｍ、３Ｈ）、３．７２-３．５２（ｍ、１１Ｈ）、３．２９-３．００（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｓ、１Ｈ）。
段階２：ＵＢ－１８１０５９ｄ（Ｖ２３１２－１３９）
ＵＢ－１８１０５９ｃ（５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解させ、窒素ガス保護下でＰｄ／Ｃ（２ｇ）を加え、反応系を水素ガスで３回置換し、水素ガス雰囲気下で室温下で２時間反応させる。反応液をろ過し、真空下で蒸発乾固して、黄色油状物のＵＢ－１８１０５９ｄ（２．８ｇ、９０％収率）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ３．８０-３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｄｄｄｄ、Ｊ＝８．２、６．０、３．２、１．５Ｈｚ、７Ｈ）、３．６０-３．４６（ｍ、４Ｈ）、３．１６（ｔｔ、Ｊ＝６．３、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｓ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９８。
段階３：ＵＢ－１８１０５９ｅ（Ｖ２３１２－１４４）
ＵＢ－１８１０５９ｄ（２．８ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（４．０ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解させ、次いでＮａＨＣＯ３（ａｑ）（２．４ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を加え、室温下で反応液を１８時間反応させる。反応液を水および酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で合併した有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過する。真空下で溶媒を除去して、粗生成物を得、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／５）によって精製して、淡黄色油状物のＵＢ－１８１０５９ｅ（３．０ｇ、７１％収率）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ５．２５（ｓ、１Ｈ）、３．８６-３．５９（ｍ、１２Ｈ）、２．５３（ｓ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８。
段階４：ＵＢ－１８１０５９ｆ（Ｖ２３１２－１４８）
ＵＢ－１８１０５９ｅ（３．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、次いでＮａＮ３（１．３２ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃に昇温させて１６時間反応させる。反応液をろ過し、次いで水および酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で合併した有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過する。真空下で溶媒を除去して、粗生成物を得、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／１０）によって精製して、黄色油状物のＵＢ－１８１０５９ｆ（２．１ｇ、６８％収率）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ５．２９（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８-３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．７２-３．５５（ｍ、９Ｈ）、３．４０（ｄｄ、Ｊ＝５．６、４．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７（ｓ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５。
段階５：ＵＢ－１８１０５９ｈ（Ｖ２５９５－００３）
ＵＢ－１８１０５９ｆ（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびＵＢ－１８１０５９ｇ（２８３ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦに溶解させ、次いでＮａＨ（４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加える。室温下で反応液を１８時間反応させる。反応液を水および酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で合併した有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過する。真空下で溶媒を除去して、粗生成物を得、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／５）によって精製して、淡黄色油状物のＵＢ－１８１０５９ｈ（１４０ｍｇ、２２％収率）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ３．７３（ｔｄ、Ｊ＝６．３、１．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０-３．６５（ｍ、５Ｈ）、３．６３（ｓ、４Ｈ）、３．５７（ｄｄ、Ｊ＝９．５、４．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８（ｄｄｄ、Ｊ＝９．４、６．１、３．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２-３．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０。
段階６：ＵＢ－１８１０５９ｉ（Ｖ２５９５－０３１）
ＵＢ－１８１０５９ｈ（１４０ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解させ、次いでＮａＯＨ（６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、水溶液）を加え、室温下で２時間反応させる。反応液に水を加え、真空下で回転蒸発によりメタノールを除去し、酢酸エチルで抽出して、得られた水相を１Ｍ希塩酸でｐｈを約４に調節し、次いで酢酸エチルで抽出して、真空下で得られた有機相を回転蒸発して、黄色油状物のＵＢ－１８１０５９ｉ（１１０ｍｇ、８０％収率）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７７。
段階７：ＵＢ－１８１０５９ｊ（Ｖ２５９５－０１８）
ＵＢ－１８１０５９ｉ（３２０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、Ａ３（２２０ｍｇ、０８５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８１０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３３０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解させ、室温下で１８時間反応させる。反応液をろ過し、次いで水および酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で合併した有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過する。真空下で溶媒を除去して、粗生成物を得、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１５）によって精製して、黄色固体のＵＢ－１８１０５９ｊ（１１０ｍｇ、６０％収率）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１８。
段階８：ＵＢ－１８１０５９（Ｖ２５３７－０２６）
方法は、一般的な方法３と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９８（ｓ、１Ｈ）、１０．５５（ｓ、１Ｈ）、１０．０１（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０－８．０１（ｍ、４Ｈ）、７．９３-７．７８（ｍ、４Ｈ）、７．７２-７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２６-７．１１（ｍ、２Ｈ）、５．０９（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５-４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．９３-３．６７（ｍ、３Ｈ）、３．３９（ｓ、６Ｈ）、２．９１（ｔ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２-２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．４２-２．２６（ｍ、５Ｈ）、２．０９-１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｓ、２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９７４．３。
化合物の合成方法ＵＢ－１８１０６４
Figure 2023520940000181
段階１：ＵＢ－１８１０６４ｂ（Ｖ２５３７－０２８）
化合物ＵＢ－１８１０６４ａ（Ｖ２５３７－０２８）、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）をＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｈ２バルーン下で室温下で２時間反応させる。反応液に１００ＭＬのＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１を加えて十分に攪拌した後、ろ過し、ろ液を濃縮して、白色固体の目的生成物（１８０ｍｇ、９４．７％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６１．３。
段階２：ＵＢ－１８１０６４（Ｖ２５３７－０３１）
方法は、一般的な方法２と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９８（ｓ、１Ｈ）、１０．５９（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、３Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．８０-７．６４（ｍ、４Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０-７．０４（ｍ、５Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４-５．０７（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、１Ｈ）、４．４６-４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｑ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６-３．４６（ｍ、８Ｈ）、３．３８（ｍ、３Ｈ）、３．１９（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１-２．８５（ｍ、３Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３-２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．４３-２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．０３-１．６３（ｍ、９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９３６。
化合物の合成方法ＵＢ－１８１０６５
段階１：ＵＢ－１８１０６５（Ｖ２５３７－０３２）
方法は、一般的な方法４と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．９６（ｓ、１Ｈ）、１０．９８（ｓ、１Ｈ）、１０．６４（ｓ、１Ｈ）、１０．０１（ｓ、１Ｈ）、８．９７-８．８８（ｍ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、３Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４-７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．５７-７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、５．１２-５．０９（ｍ、１Ｈ）、４．４６-４．２９（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、６Ｈ）、３．４５-３．３６（ｍ、１０Ｈ）、３．２３（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８-２．７７（ｍ、４Ｈ）、２．７１（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３-２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．０５-１．９５（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９５６。
化合物の合成方法ＵＢ－１８１０７３
Figure 2023520940000182
段階１：ＵＢ－１８１０７３ｂ（Ｖ２５９５－０３２）
ＵＢ－１８１０７３ａ（１８５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ａ１（１２７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４６７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解させ、室温下で１８時間反応させる。反応液をろ過し、次いで水および酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で合併した有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過する。真空下で溶媒を除去して、粗生成物を得、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１５）によって精製して、黄色固体のＵＢ－１８１０７３ｂ（８５ｍｇ、２８％収率）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１８。
段階２：ＵＢ－１８１０７３ｃ（Ｖ２５９５－０３４）
ＵＢ－１８１０７３ｂ（８５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下でＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加え、反応系を水素ガスで３回置換し、水素ガス雰囲気下で室温下で２時間反応させる。反応液をろ過し、真空下で蒸発乾固して、黄色固体のＵＢ－１８１０７３ｃ（７０ｍｇ、８６％の収率）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９２。
段階３：ＵＢ－１８１０７３（Ｖ２５３７－０３９）
方法は、一般的な方法４と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．８９（ｓ、１Ｈ）、１１．０２（ｓ、１Ｈ）、１０．１３（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．８４（ｄ、Ｊ＝２１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．３７-８．１３（ｍ、４Ｈ）、７．９４-７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｓ、２Ｈ）、７．５９-７．３４（ｍ、５Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、５．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｑ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６-３．１７（ｍ、１９Ｈ）、３．００-２．７８（ｍ、５Ｈ）、２．７５-２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．３０（ｄ、Ｊ＝２０．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、２Ｈ）、１．３３-１．２６（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９５６。
化合物の合成方法ＵＢ－１８１０８５
Figure 2023520940000183
段階１：ＵＢ－１８１０８５ａ（Ｖ２５９５－０７７）
ＵＢ－１８１０７６ｆ（１．１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、次いでＤｅｓｓ－ＭａＲＴｉｎ（２．４ｇ）を加え、室温下で４０分間反応させる。反応混合物を蒸留水／食塩水で希釈し、生成物を酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出する。飽和食塩水で合併した有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過する。真空下で溶媒を除去して、粗生成物を得、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０）によって精製して、黄色油状物のＵＢ－１８１０８５ａ（７５０ｍｇ、７０％収率）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６。
段階２：ＵＢ－１８１０８５ｂ（Ｖ２５３７－０５３）
ＵＢ－１８１０８５ａ（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、室温下で１時間反応させる。反応液を濃縮して、ＵＢ－１８１０８５ｂ（５０ｍｇ、１００％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８６．２。
段階３：ＵＢ－１８１０８５ｃ（Ｖ２５３７－０５４）
化合物ＵＢ－１８１０８５ｂ（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８１０８５ｃ（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をピリジンに溶解させ、室温下で２時間反応させる。Ｍ１（４４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ）を加え、その後１時間反応させる。反応液を濃縮した後、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）によって精製して、白色の目的生成物ＵＢ－１８１０８５ｃ（２０ｍｇ、２６％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４９。
段階４：ＵＢ－１８１０８５（Ｖ２５３７－０５７）
Ｎ２保護下で、ＵＢ－１８１０８５ｃ（３０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８１０８５ｅ（３６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰＨ３）２Ｃｌ２（３ｍｇ、０．００４５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）をＴＥＡ（１３ｕｌ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解させ、４０℃下で当該混合物を１６時間反応させる。反応液を濃縮した後、分取ＴＬＣによって精製して、ＵＢ－１８１０８５（１ｍｇ、２．５６％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８９２。
化合物の合成方法ＵＢ－１８１１８１
Figure 2023520940000184
段階１：ＵＢ－１８１１８１ｃ（Ｖ２９５４－００６）
化合物ＵＢ－１８１１８１ａ（５ｇ、４３ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８１１８１ａ（５．５ｇ、４３ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）を加える。４０℃下で１６時間反応させる。反応液にＮａＢＨ３ＣＮ（５．４ｇ、８６ｍｍｏｌ）を加え、その後室温下で２時間反応させる。反応液を直接次の段階に使用する。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２８。
段階２：ＵＢ－１８１１８１ｄ（Ｖ２９５４－０１０）
反応液ＵＢ－１８１１８１ｃ（５ｇ、２２ｍｍｏｌ）にメタノール（１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（３．７ｇ、４４ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（４．８ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加え、４０℃下で３０分間反応させる。反応液をろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を得る。粗生成物をシリカゲルカラム（ＰＥ／Ｗａ＝１／１）によって精製して、ＵＢ－１８１１８１ｄ（７ｇ、９７％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８。
段階３：ＵＢ－１８１１８１ｅ（Ｖ２９５４－０１２）
化合物ＵＢ－１８１１８１ｄ（１０ｇ、３１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、ＭｓＣｌ（１１ｇ、９２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１３ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）を加え、４０℃下で２時間反応させる。反応液に水を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、直接次の段階に使用する。
段階４：ＵＢ－１８１１８１ｆ（Ｖ２９５４－０１３）
化合物ＵＢ－１８１１８１ｅ（７ｇ、１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＮ３（１．６８ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で１６時間反応させる。反応液に水を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得る。粗生成物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製して、無色油状物の目的生成物ＵＢ－１８１１８１ｆ（４ｇ、６６．６％収率）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ４．１６-３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｔ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．６１-３．４４（ｍ、１Ｈ）、２．８１-２．５４（ｍ、３Ｈ）、２．４８-２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．１２-１．８８（ｍ、４Ｈ）、１．５０（ｓ、１４Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４。
段階５：ＵＢ－１８１１８１ｇ（Ｖ２９５４－０１５）
化合物ＵＢ－１８１１８１ｆ（２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ４（６．８ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。０℃下で２時間反応させる。反応液に１０Ｈ２Ｏ Ｎａ２ＳＯ４を加えた後、３０分間攪拌する。ろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムによって精製して、無色油状物の目的生成物ＵＢ－１８１１８１ｇ（７００ｍｇ、３７．８％収率）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ４．０１-３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｐ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．３２-２．１１（ｍ、４Ｈ）、１．９４（ｍ、４Ｈ）、１．５０（ｍ、１３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５。
段階６：ＵＢ－１８１１８１ｈ（Ｖ２９５４－０１７）
化合物ＵＢ－１８１１８１ｇ（７００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、０℃下でＤｅｓｓ－ＭａＲＴｉｎ（１．１ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温下で４時間反応させる。反応液にＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出する。有機相を合併し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得る。粗生成物をシリカゲルカラムによって精製して、ＵＢ－１８１１８１ｈ（４７０ｍｇ、６７％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３。
段階７：ＵＢ－１８１１８１ｉ（Ｖ２９５４－０２０）
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物ＵＢ－１８１１８１ｈ（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）にＢｅｓｔｍａｎｎ－Ｏｈｉrａ試薬（７１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加える。４０℃下で混合物を２時間攪拌する。次に混合物を濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製して、ＵＢ－１８１１８１ｉ（５０ｍｇ、５０．５％収率）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ３．９１-３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、１Ｈ）、２．９８-２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．７１-２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．４９-２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｔ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８-１．８９（ｍ、４Ｈ）、１．７６-１．４６（ｍ、１３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９。
段階８：ＵＢ－１８１１８１ｊ（Ｖ２９５４－０２１）
Ｎ２保護下で、ＵＢ－１８１１８１ｉ（４４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ａ３（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰＨ３）２Ｃｌ２（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）をＴＥＡ（３５ｕｌ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解させ、８０℃下で当該混合物を２時間反応させる。反応液をろ過し、濃縮して、粗生成物を得る。粗生成物を分取Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、ＵＢ－１８１１８１ｊ（８ｍｇ、１２％収率）およびＵＢ－１８１１８１ｊｋ（２ｍｇ、３％収率）を得る。
ＵＢ－１８１１８１ｊ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４-７．３９（ｍ、２Ｈ）、５．２２（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５-４．２４（ｍ、２Ｈ）、３．９４-３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、１Ｈ）、３．０２-２．７０（ｍ、５Ｈ）、２．５８-２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．４２-２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．０１-１．８９（ｍ、４Ｈ）、１．７１-１．４５（ｍ、１３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６１。
ＵＢ－１８１１８１ｋ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８-７．４３（ｍ、２Ｈ）、５．２２（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６-４．２５（ｍ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｔ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５-２．７２（ｍ、４Ｈ）、２．４２-２．１７（ｍ、４Ｈ）、２．０４-１．８４（ｍ、４Ｈ）、１．７５-１．４３（ｍ、１３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６１。
段階９：ＵＢ－１８１１８１ｌ（Ｖ２９５４－０２２）
ＵＢ－１８１１８１ｊ（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、ＰＭｅ３（１ｍＬ）を加え、５０℃下で６時間反応させる。反応液を濃縮した後、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０）によって精製して、白色固体の目的生成物ＵＢ－１８１１８１ｌ（１５ｍｇ、４０．５％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５。
段階１０：ＵＢ－１８１１８１（Ｖ２９５４－０２５）
方法は、一般的な方法４と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２３（ｓ、１Ｈ）、１１．００（ｓ、１Ｈ）、９．２７（ｓ、２Ｈ）、８．９９-８．８１（ｍ、２Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．０５-７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１-７．４８（ｍ、５Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１２（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０-４．２９（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝３７．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６-３．３４（ｍ、４Ｈ）、３．２１-３．００（ｍ、６Ｈ）、２．８２（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．７３-２．５８（ｍ、３Ｈ）、２．４４-２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、４．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０-１．６８（ｍ、６Ｈ）、１．５７-１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．２５-１．１６（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９００。
化合物ＵＢ－１８１０５０の合成方法
Figure 2023520940000185
段階１：ＵＢ－１８１０５０ｂ（Ｖ２２３５－１４４）
化合物ＵＢ－１８１０５０ａ（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をメタノール／ジクロロメタン（３／６ｍＬ）に溶解させた後、触媒量のパラジウム炭素を加え、水素ガス条件下で室温下で１時間反応させる。反応液をろ過した後にろ液を濃縮して、黄色油状物の粗生成物ＵＢ－１８１０５０ｂ（３０ｍｇ、収率１００％）を得る。当該粗生成物を直接次の段階の反応に使用する。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６２．２。
段階２：ＵＢ－１８１０５０（Ｖ２２３５－１４８）
方法は、一般的な方法３と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．９４（ｓ、１Ｈ）、１０．９７（ｓ、１Ｈ）、１０．５９（ｓ、１Ｈ）、９．９４（ｓ、１Ｈ）、９．０２-８．７７（ｍ、３Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｔｄ、Ｊ＝９．２、８．３、４．４Ｈｚ、４Ｈ）、７．５６-７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、５．０８（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４-４．２３（ｍ、４Ｈ）、３．７６（ｄｔ、Ｊ＝１０．７、５．７Ｈｚ、６Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．３６（ｓ、４Ｈ）、３．２６（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｑ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、４Ｈ）、２．９１（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．１、１３．５、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４-２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．４２-２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．０５-１．９１（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９２６．０。
化合物ＵＢ－１８１０５１の合成方法
Figure 2023520940000186
段階１：ＵＢ－１８１１５１ｂ（Ｖ２５９１－００１）
化合物ＵＢ－１８１１５１ａ（４００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８７９ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させた後、ＤＩＰＥＡ（４４７ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させる。次いでＡ１（２６９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１２時間反応させ続ける。反応液をスピン乾燥させた後、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）によって分離して、白色固体の目的生成物ＵＢ－１８１１５１ｂ（３１５ｍｇ、収率４６％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １０．９７（ｓ、１Ｈ）、１０．２８（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄｄ、Ｊ＝５５．４、１７．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．０９（ｑ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、３．５４-３．４５（ｍ、６Ｈ）、３．４０-３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｓ、２Ｈ）、２．９５-２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．６３-２．５６（ｍ、３Ｈ）、２．４１-２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．０３-１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８８．６。
段階２：ＵＢ－１８１０５１ｃ（Ｖ２２３５－１４６）
化合物ＵＢ－１８１０５１ｂ（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をメタノール／ジクロロメタン（３／６ｍＬ）に溶解させ、触媒量のパラジウム炭素を加え、水素ガス条件下で室温下で１時間反応させる。反応液をろ過した後にろ液を濃縮して、黄色油状物の粗生成物ＵＢ－１８１０５１ｃ（３０ｍｇ、収率１００％）を得る。当該粗生成物を直接次の段階の反応に使用する。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６２．２。
段階３：ＵＢ－１８１０５１（Ｖ２５９６－００３）
方法は、一般的な方法３と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．９１（ｓ、１Ｈ）、１１．０２（ｓ、１Ｈ）、１０．１２（ｓ、１Ｈ）、９．８９（ｓ、１Ｈ）、９．１２-８．７７（ｍ、３Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄｄ、Ｊ＝１８．０、７．６、１．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６-７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．５０（ｔｔ、Ｊ＝１３．８、７．０Ｈｚ、４Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、５．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６-４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｍ、８Ｈ）、３．５２-３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｄｔ、Ｊ＝１１．４、４．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．９８-２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．７０（ｑ、Ｊ＝７．３、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６-２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．４０-２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．１８-１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．７５-１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．５０-１．３３（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９２５．９。
化合物ＵＢ－１８１０５３の合成方法
段階１：ＵＢ－１８１０５３（Ｖ２５９６－００４）
方法は、一般的な方法３と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．００（ｓ、１Ｈ）、１１．０３（ｓ、１Ｈ）、１０．３０（ｓ、１Ｈ）、１０．１１（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｓ、２Ｈ）、８．８９（ｑ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．５、７．６、１．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９-７．３７（ｍ、７Ｈ）、７．３３-６．９６（ｍ、２Ｈ）、５．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６-３．３３（ｍ、１０Ｈ）、３．２４（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．０７（ｐ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２-２．８７（ｍ、３Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．７０-２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．４２-２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．１３-１．９１（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８３７．７。
化合物ＵＢ－１８１０５４の合成方法
段階１：ＵＢ－１８１０５４（Ｖ２５９６－００５）
方法は、一般的な方法３と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．９４（ｓ、１Ｈ）、１０．９８（ｓ、１Ｈ）、１０．７６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、９．９９（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、２Ｈ）、８．８７（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１-７．４４（ｍ、６Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．０８（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８-４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．４８-３．３２（ｍ、８Ｈ）、３．２５（ｐ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０（ｄｄｔ、Ｊ＝１６．９、９．８、４．６Ｈｚ、３Ｈ）、３．０１-２．８６（ｍ、３Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．６７-２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｔｄ、Ｊ＝１３．３、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６-１．８９（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８３７．８。
化合物ＵＢ－１８１０８４の合成方法
Figure 2023520940000187
段階１：ＵＢ－１８１０８４ｂ（Ｖ２５９６－０４３）
化合物ＵＢ－１８１０８４ａ（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた後、１Ｍ／Ｌのトリメチルホスフィンのテトラヒドロフラン溶液（０．１ｍＬ）を加え、５０℃条件下で１時間反応させる。水（０．５ｍＬ）を加えた後、５０℃条件下で１時間反応させる。反応液を濃縮して、黄色油状物の粗生成物ＵＢ－１８１０８４ｂ（３０ｍｇ、収率１００％）を得る。当該粗生成物を直接次の段階の反応に使用する。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６７．２。
段階２：ＵＢ－１８１０８４（Ｖ２５９６－０４５）
方法は、一般的な方法３と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．８４（ｓ、１Ｈ）、１１．００（ｓ、１Ｈ）、９．７５（ｓ、１Ｈ）、８．８８-８．７７（ｍ、２Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄｔ、Ｊ＝８．２、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｓ、２Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１６（ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４-４．２７（ｍ、２Ｈ）、３．７３-３．６５（ｍ、３Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、３Ｈ）、３．２９（ｓ、４Ｈ）、２．９６（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．８９（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６-２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｑｄ、Ｊ＝１３．３、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８-１．７１（ｍ、９Ｈ）、１．５７-１．４０（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９３０．８。
化合物ＵＢ－１８１０８７の合成方法
Figure 2023520940000188
段階１：ＵＢ－１８１０８７ａ（Ｖ２５９６－０５０）
化合物ＵＢＩ－１３３８（４２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ａ１－Ｉ（３２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰＨ３）２Ｃｌ２（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた後、８０℃条件下で２時間反応させる。反応液をろ過した後、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）によって分離して、褐色油状物の目的生成物ＵＢ－１８１０８７ａ（３０ｍｇ、収率４２％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９３．７。
段階２：ＵＢ－１８１０８７ｂ（Ｖ２５９６－０５２）
化合物ＵＢ－１８１０８４ａ（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた後、１Ｍ／Ｌのトリメチルホスフィンのテトラヒドロフラン溶液（０．１ｍＬ）を加え、５０℃条件下で１時間反応させる。水（０．５ｍＬ）を加えた後、５０℃条件下で１時間反応させる。反応液を濃縮して、黄色油状物の粗生成物ＵＢ－１８１０８７ｂ（３０ｍｇ、収率１００％）を得る。当該粗生成物を直接次の段階の反応に使用する。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６７．２。
段階３：ＵＢ－１８１０８７（Ｖ２５９６－０５４）
方法は、一般的な方法３と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．８９（ｓ、１Ｈ）、１１．０１（ｓ、１Ｈ）、９．９０（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、２Ｈ）、８．８７（ｑ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８-７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３-６．０７（ｍ、１Ｈ）、５．１６（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６-４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．７１-３．６７（ｍ、３Ｈ）、３．６３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、３．４２-３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．１０-２．８７（ｍ、５Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７-２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８-１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．８１（ｄｄ、Ｊ＝２２．５、１２．８Ｈｚ、５Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９３１．０。
化合物ＵＢ－１８１０９５の合成方法
Figure 2023520940000189
段階１：ＵＢ－１８１０９５ｂ（Ｖ２５９６－０５９）
化合物ＵＢ－１８１０９５ａ（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３０ｍＬ）に溶解させた後、Ｋ２ＣＯ３（２７３ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホン酸ブチニル（２０１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃条件下で１６時間反応させる。次いで（Ｂｏｃ）２Ｏ（２９４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温下で２時間反応させ続ける。反応液を水（１０ｍＬ）で１回洗浄し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で１回抽出し、有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／３）によって分離して、黄色油状物の目的生成物ＵＢ－１８１０９５ｂ（１５０ｍｇ、収率２８％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．３。
段階２：ＵＢ－１８１０９５ｃ（Ｖ２５９６－０６０）
化合物ＵＢ－１８１０９５ｂ（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ａ３－Ｉ（８８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰＨ３）２Ｃｌ２（３３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた後、マイクロ波リアクターで８０℃に２時間加熱する。反応液をろ過した後、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）によって分離して、褐色固体の目的生成物ＵＢ－１８１０９５ｃ（２８ｍｇ、収率２０％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８１．５。
段階３：ＵＢ－１８１０９５ｄ（Ｖ２５９６－０６２）
化合物ＵＢ－１８１０９５ｃ（２８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた後、１Ｍ／Ｌのトリメチルホスフィンのテトラヒドロフラン溶液（０．１４ｍＬ）を加え、５０℃条件下で１時間反応させる。水（０．５ｍＬ）を加えた後、５０℃条件下で１時間反応させる。反応液を濃縮して、黄色油状物の粗生成物ＵＢ－１８１０９５ｄ（２５ｍｇ、収率８２％）を得る。当該粗生成物を直接次の段階の反応に使用する。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５．３。
段階４：ＵＢ－１８１０９５（Ｖ２５９６－０６６）
方法は、一般的な方法３と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．８７（ｓ、１Ｈ）、１１．００（ｓ、１Ｈ）、９．８５（ｓ、１Ｈ）、９．２６（ｓ、２Ｈ）、８．９０（ｄｄ、Ｊ＝１８．２、５．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５-７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８-４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．４１-３．２９（ｍ、９Ｈ）、３．１５（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、３．０７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、２．８９（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．６０（ｄ、Ｊ＝１６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５-２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．０８-１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．５７（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．５２-１．３８（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９１９．０。
化合物ＵＢ－１８１０９８の合成方法
Figure 2023520940000190
段階１：ＵＢ－１８１０９８ｂ（Ｖ２５９６－０６１）
化合物ＵＢ－１８１０９８ａ（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ａ１－Ｉ（８８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰＨ３）２Ｃｌ２（３３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた後、マイクロ波シンセサイザーで８０℃に加熱して２時間反応させる。反応液をろ過した後、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）によって分離して、褐色固体の目的生成物ＵＢ－１８１０９８ｂ（３５ｍｇ、収率２５％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８１．７。
段階２：ＵＢ－１８１０９８ｃ（Ｖ２５９６－０６４）
化合物ＵＢ－１８１０９８ｂ（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた後、１Ｍ／Ｌのトリメチルホスフィンのテトラヒドロフラン溶液（０．１８ｍＬ）を加え、５０℃条件下で１時間反応させる。水（０．５ｍＬ）を加えた後、５０℃条件下で１時間反応させる。反応液を濃縮して、黄色油状物の粗生成物ＵＢ－１８１０９８ｃ（３２ｍｇ、収率９４％）を得る。当該粗生成物を直接次の段階の反応に使用する。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５．３。
段階３：ＵＢ－１８１０９８（Ｖ２５９６－０６７）
方法は、一般的な方法３と同様である。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９１８．８。
化合物ＵＢ－１８１１０２
Figure 2023520940000191
段階１：ＵＢ－１８１１０２ｃ（Ｖ２５９６－０５６）
化合物ＵＢ－１８１１０２ａ（１．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させた後、０℃条件下でＵＢ－１８１１０２ｂ（１．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（０．１２７ｍＬ）を加え、次いで室温下で一晩反応させる。反応液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／１）によって分離して、無色油状物の目的生成物ＵＢ－１８１１０２ｃ（１．４ｇ、収率８０％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７７．２。
段階２：ＵＢ－１８１１０２ｄ（Ｖ２５９６－０５７）
化合物ＵＢ－１８１１０２ｃ（４００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解させた後、ＰＣＣ（９８０ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温下で２時間反応させる。反応液を濃縮して、褐色固体の粗生成物ＵＢ－１８１１０２ｄ（３８０ｍｇ、収率９５％）を得る。当該粗生成物を直接次の段階の反応に使用する。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７５．２。
段階３：ＵＢ－１８１１０２ｆ（Ｖ２５９６－０５８）
化合物ＵＢ－１８１１０２ｄ（２０３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させた後、１滴の醋酸およびＵＢ－１８１１０２ｅ（４００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１６時間反応させた後、ＮａＣＮＢＨ３（２１７ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温下で２時間反応させ続ける。（Ｂｏｃ）２Ｏ（３７６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１４５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加え、室温下で２時間反応させ続ける。反応液をろ過した後、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）によって分離して、黄色油状物の目的生成物ＵＢ－１８１１０２ｆ（２３０ｍｇ、収率５０％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．４。
段階４：ＵＢ－１８１１０２ｇ（Ｖ２５９６－０６９）
化合物ＵＢ－１８１１０２ｆ（２３０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をメタノール／テトラヒドロフラン／水（１／６／２ｍＬ）に溶解させた後、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、室温下で３時間反応させる。反応液を濃縮した後、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で１回洗浄し、水相を１Ｍ ＨＣｌでＰＨ＝６に酸性化し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で１回抽出し、有機相を濃縮して、無色油状物の粗生成物ＵＢ－１８１１０２ｇ（２２０ｍｇ、９５％の収率）を得る。当該粗生成物を直接次の段階の反応に使用する。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．４。
段階５：ＵＢ－１８１１０２ｈ（Ｖ２５９６－０７３）
化合物ＵＢ－１８１１０２ｇ（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解させた後、ＨＡＴＵ（２０５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１０５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、室温下で２０分間反応させ、Ａ１（６３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温下で２時間反応させ続ける。反応液を水（１０ｍＬ）で１回洗浄し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出し、有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）によって分離して、黄色油状物の目的生成物ＵＢ－１８１１０２ｈ（８０ｍｇ、収率４８％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１２．７。
段階６：ＵＢ－１８１１０２ｉ（Ｖ２５９６－０７４）
化合物ＵＢ－１８１１０２ｈ（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をメタノール／ジクロロメタン（１／１０ｍＬ）に溶解させた後、触媒量のパラジウム炭素を加え、水素ガス条件下で室温下で１時間反応させる。反応液をろ過した後にろ液を濃縮して、黄色油状物の粗生成物ＵＢ－１８１１０２ｉ（４０ｍｇ、収率１００％）を得る。当該粗生成物を直接次の段階の反応に使用する。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．７。
段階７：ＵＢ－１８１１０２（Ｖ２５９６－０７７）
方法は、一般的な方法３と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．８７（ｓ、１Ｈ）、１１．０１（ｓ、１Ｈ）、９．９０（ｓ、１Ｈ）、９．８５（ｓ、１Ｈ）、９．２１-８．７９（ｍ、３Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．０、７．８、１．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｓ、２Ｈ）、７．５９-７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．３０-７．００（ｍ、１Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ）、５．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｑ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、５Ｈ）、３．３４（ｓ、４Ｈ）、３．０４（ｓ、１Ｈ）、２．９８-２．８８（ｍ、３Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８-２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．４３-２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｄｄｄ、Ｊ＝１６．０、８．０、４．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１-１．７２（ｍ、７Ｈ）、１．６７（ｑ、Ｊ＝７．２、６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９５０．０。
化合物ＵＢ－１８１１０９の合成方法
Figure 2023520940000192
段階１：ＵＢ－１８１１０９ｂ（Ｖ２５９６－０７０）
化合物ＵＢ－１８１１０９ａ（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解させた後、ＨＡＴＵ（２０５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１０５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、室温下で２０分間反応させた後、Ａ１（６３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温下で２時間反応させ続ける。反応液を水（１０ｍＬ）で１回洗浄し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で１回抽出し、有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）によって分離して、黄色油状物の目的生成物ＵＢ－１８１１０９ｂ（８０ｍｇ、収率４８％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１２．７。
段階２：ＵＢ－１８１１０９ｃ（Ｖ２５９６－０７１）
化合物ＵＢ－１８１１０９ｂ（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をメタノール／ジクロロメタン（１／１０ｍＬ）に溶解させた後、触媒量のパラジウム炭素を加え、水素ガス条件下で室温下で１時間反応させる。反応液をろ過した後にろ液を濃縮して、黄色油状物の目的生成物ＵＢ－１８１１０９ｃ（４０ｍｇ、収率１００％）を得る。当該粗生成物を直接次の段階の反応に使用する。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．７。
段階３：ＵＢ－１８１１０９（Ｖ２５９６－０８０）
方法は、一般的な方法３と同様である。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９５０．０。
化合物ＵＢ－１８１１１２の合成方法
Figure 2023520940000193
段階１：ＵＢ－１８１１１２ｂ（Ｖ２５９６－０８２）
化合物ＵＢ－１８１１１２ａ（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた後、１Ｍ／Ｌのトリメチルホスフィンのテトラヒドロフラン溶液（０．３１ｍＬ）を加え、５０℃条件下で１時間反応させる。水（０．５ｍＬ）を加えた後、５０℃条件下で１時間反応させる。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー分取プレート（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）によって、褐色油状物の目的生成物ＵＢ－１８１１１２ｂ（３０ｍｇ、収率４８％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５３．６。
段階２：ＵＢ－１８１１１２（Ｖ２５９６－０８８）
方法は、一般的な方法３と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．８３（ｓ、１Ｈ）、１１．０１（ｓ、１Ｈ）、１０．２１（ｓ、１Ｈ）、９．１６-８．９１（ｍ、２Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６-７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．５４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、５．１６（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５-４．２２（ｍ、３Ｈ）、３．８０（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、７Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．４０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．９２（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．２、１３．６、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、２．６６-２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１（ｄｄｔ、Ｊ＝１２．６、９．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、５Ｈ）、１．４５（ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９０７．９。
化合物ＵＢ－１８１１１４の合成方法
段階１：ＵＢ－１８１１１４（Ｖ２５９６－０９４）
方法は、一般的な方法３と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．８３（ｓ、１Ｈ）、１１．００（ｓ、１Ｈ）、１０．２１（ｓ、１Ｈ）、９．０３-８．９０（ｍ、２Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．１７-８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．６１-７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２-４．２５（ｍ、３Ｈ）、３．８０（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、５Ｈ）、３．７２-３．６３（ｍ、５Ｈ）、３．５９（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｑ、Ｊ＝６．２、５．３Ｈｚ、３Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、３．００-２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．８７-２．７４（ｍ、３Ｈ）、２．６４-２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１１-１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｑ、Ｊ＝１１．３、８．４Ｈｚ、５Ｈ）、１．７０（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９０７．８。
化合物ＵＢ－１８１１１５の合成方法
段階１：ＵＢ－１８１１１５（Ｖ２５９６－０９７）
方法は、一般的な方法３と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．９６（ｓ、１Ｈ）、１１．００（ｓ、１Ｈ）、１０．０４（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｓ、２Ｈ）、８．９４-８．８１（ｍ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４-７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．６０-７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５-４．２３（ｍ、３Ｈ）、３．８０（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、５Ｈ）、３．４９-３．３４（ｍ、４Ｈ）、３．１４（ｑｄ、Ｊ＝７．０、４．７、３．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６-２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．９２-２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、５．６Ｈｚ、４Ｈ）、２．６６-２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１２（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６-１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．４７（ｑ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３７-１．２４（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９１６．８。
化合物ＵＢ－１８１１１９の合成方法
段階１：ＵＢ－１８１１１９（Ｖ２５９６－１０６）
方法は、一般的な方法３と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．８１（ｓ、１Ｈ）、１１．０２（ｓ、１Ｈ）、１０．０９（ｓ、１Ｈ）、９．０５-８．８８（ｍ、３Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝７．９、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｓ、２Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、５．１７（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９-４．１７（ｍ、３Ｈ）、３．７９（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、４Ｈ）、３．４７-３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．３６-３．２４（ｍ、４Ｈ）、３．１３（ｄｄ、Ｊ＝７．７、３．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１-２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、２．６７-２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．４８-２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．１９-１．９４（ｍ、４Ｈ）、１．８５（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５（ｐ、Ｊ＝１０．８、９．２Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９０７．７。
化合物ＵＢ－１８１１２０の合成方法
段階１：ＵＢ－１８１１２０（Ｖ２５９６－１０７）
方法は、一般的な方法３と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．９３（ｓ、１Ｈ）、１１．０２（ｓ、１Ｈ）、９．９８（ｓ、１Ｈ）、９．０４（ｓ、２Ｈ）、８．８８（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｔｄ、Ｊ＝７．８、３．６Ｈｚ、３Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、５．１７（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３-４．２５（ｍ、３Ｈ）、３．８０（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、５Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、５Ｈ）、３．３８（ｓ、５Ｈ）、３．１３（ｄｄ、Ｊ＝７．４、３．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４-２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．９３-２．７６（ｍ、４Ｈ）、２．６９-２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１１（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６-１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．９３-１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．６２-１．３９（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９１６．７。
化合物ＵＢ－１８１１２１の合成方法
段階１：ＵＢ－１８１１２１（Ｖ２５９６－１１１）
方法は、一般的な方法３と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６２（ｓ、１Ｈ）、１１．０２（ｓ、１Ｈ）、９．３９（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、６．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．４、７．８、１．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２-７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、６．２１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５-４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｄｔ、Ｊ＝１９．２、６．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．０９（ｓ、２Ｈ）、３．００-２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．８５-２．７７（ｍ、５Ｈ）、２．７４-２．５６（ｍ、５Ｈ）、２．４４（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１（ｄｔ、Ｊ＝１５．６、４．７Ｈｚ、４Ｈ）、１．８３（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．７９-１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．５５-１．３０（ｍ、５Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９１６．９。
化合物ＵＢ－１８１１２２の合成方法
段階１：ＵＢ－１８１１２２（Ｖ２５９６－１１２）
方法は、一般的な方法３と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．８３（ｓ、１Ｈ）、１１．００（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）、９．０３-８．７７（ｍ、３Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．１、４．９Ｈｚ、３Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．２５（ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６-４．２４（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、３．４０（ｐ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｔｔ、Ｊ＝６．９、３．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５-２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．８５-２．７６（ｍ、４Ｈ）、２．７４-２．５４（ｍ、５Ｈ）、２．３９（ｑｄ、Ｊ＝１３．１、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３（ｄｄ、Ｊ＝７．３、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９２-１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６１-１．３４（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９１６．１。
化合物ＵＢ－１８１１２３の合成方法
段階１：ＵＢ－１８１１２３（Ｖ２５９６－１１３）
方法は、一般的な方法３と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７４（ｓ、１Ｈ）、１１．００（ｓ、１Ｈ）、９．９０（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．５６-７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．２６-７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．９８-６．７９（ｍ、２Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８-４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、８．７Ｈｚ、４Ｈ）、３．４２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、３．３８（ｓ、１Ｈ）、３．１０（ｓ、２Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．９１（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．６、１３．６、５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５-２．７７（ｍ、４Ｈ）、２．６８-２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１７-１．９３（ｍ、４Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０-１．２８（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９０８．０。
化合物ＵＢ－１８１１３２の合成方法
段階１：ＵＢ－１８１１３２（Ｖ２５９６－１２８）
方法は、一般的な方法３と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０２（ｓ、１Ｈ）、９．７４（ｄ、Ｊ＝４０．０Ｈｚ、２Ｈ）、９．００（ｓ、２Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９-７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５８-７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｓ、２Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、５．１７（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８-４．２７（ｍ、２Ｈ）、３．８２-３．７５（ｍ、３Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）、３．３６（ｄ、Ｊ＝３１．２Ｈｚ、５Ｈ）、３．１３（ｓ、２Ｈ）、３．０４-２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８-２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６-１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５（ｑ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３３-１．２５（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８８４．８。
化合物ＵＢ－１８１１３３の合成方法
段階１：ＵＢ－１８１１３３（Ｖ２５９６－１２９）
方法は、一般的な方法３と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．００（ｓ、１Ｈ）、９．８０（ｄ、Ｊ＝４６．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．９９（ｓ、２Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７-７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２-４．２４（ｍ、３Ｈ）、３．７９（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、３．３８（ｄ、Ｊ＝２５．４Ｈｚ、５Ｈ）、３．１３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６-２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７-２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｑｄ、Ｊ＝１３．２、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１２（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６-１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．９１-１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｑ、Ｊ＝１２．８、１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．３３-１．２５（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８８４．８。
化合物ＵＢ－１８１１３４の合成方法
段階１：ＵＢ－１８１１３４（Ｖ２５９６－１３３）
方法は、一般的な方法３と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０２（ｓ、１Ｈ）、９．６１（ｓ、２Ｈ）、８．９４（ｓ、２Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｔｄ、Ｊ＝７．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄｔ、Ｊ＝１１．８、７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、５．１７（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２-４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６-３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．６、１０．９、６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２-２．６０（ｍ、３Ｈ）、２．４３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８-１．９３（ｍ、４Ｈ）、１．９１-１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．７１-１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．５２-１．３２（ｍ、５Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８８４．０。
化合物ＵＢ－１８１１３５の合成方法
段階１：ＵＢ－１８１１３５（Ｖ２５９６－１３４）
方法は、一般的な方法３と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．００（ｓ、１Ｈ）、９．５８（ｓ、２Ｈ）、８．９２（ｄｔ、Ｊ＝６．２、３．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ、Ｊ＝７．８、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５-７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．６０-７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１-４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７-３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｑ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｓ、１Ｈ）、２．７９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｍ、４Ｈ）、２．３９（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１７-２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．０６-１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．９２-１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．７３-１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．４８-１．３３（ｍ、５Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８８３．９。
化合物ＵＢ－１８１１３９の合成方法
段階１：ＵＢ－１８１１３９（Ｖ２５９６－１３９）
方法は、一般的な方法３と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０２（ｓ、１Ｈ）、９．５９（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、２Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．１、５．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９-７．３４（ｍ、４Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、５．１７（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３-４．２４（ｍ、２Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、２Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｐ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６-２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９（ｔ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３-２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．４９-２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．１７-１．９６（ｍ、４Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．７８-１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．５６-１．３５（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９３６．９。
化合物ＵＢ－１８１１４０の合成方法
段階１：ＵＢ－１８１１４０（Ｖ２５９６－１４０）
方法は、一般的な方法３と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．００（ｓ、１Ｈ）、９．５８（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、２Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２-７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．６０-７．２６（ｍ、４Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９-４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｑ、Ｊ＝６．２、５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２-２．８５（ｍ、３Ｈ）、２．７９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３-２．５４（ｍ、５Ｈ）、２．４５-２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．００（ｄｐ、Ｊ＝１２．１、４．４、３．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７４-１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、４．１Ｈｚ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９３６．９。
化合物ＵＢ－１８１１４１の合成方法
段階１：ＵＢ－１８１１４１（Ｖ２５９６－１４５）
方法は、一般的な方法３と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．９６（ｓ、１Ｈ）、１１．０２（ｓ、１Ｈ）、９．９４（ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｓ、２Ｈ）、８．９１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄｄ、Ｊ＝９．７、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔｄ、Ｊ＝７．５、４．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、５．１７（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２-４．２０（ｍ、３Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、３．５９-３．４１（ｍ、３Ｈ）、３．４２（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９-２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．８７-２．７１（ｍ、４Ｈ）、２．６６-２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３-２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．０６-１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．５４-１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．３６-１．２４（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９１７．８。
化合物ＵＢ－１８１１４２の合成方法
段階１：ＵＢ－１８１１４２（Ｖ２５９６－１４６）
方法は、一般的な方法３と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．８４（ｓ、１Ｈ）、１１．００（ｓ、１Ｈ）、９．６６（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｄ、Ｊ＝４５．６Ｈｚ、４Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝５２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２-４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、４Ｈ）、３．１５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２-２．８５（ｍ、３Ｈ）、２．８４-２．７１（ｍ、４Ｈ）、２．６８-２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｑｄ、Ｊ＝１４．３、１３．７、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５-１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．５８-１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．３４-１．２２（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９１８．８。
化合物ＵＢ－１８１１８４の合成方法
段階１：ＵＢ－１８１１８４（Ｖ２８９１－０５７）
方法は、一般的な方法３と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７５（ｓ、１Ｈ）、１１．００（ｓ、１Ｈ）、９．８３（ｓ、１Ｈ）、９．２３（ｓ、２Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８４-７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．７４-７．６８（ｍ、３Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４-４．２７（ｍ、２Ｈ）、３．８２-３．７３（ｍ、３Ｈ）、３．３９（ｓ、２Ｈ）、３．１９（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．９９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７（ｓ、２Ｈ）、２．４５-２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｓ、２Ｈ）、２．１０-１．９３（ｍ、３Ｈ）、１．８９-１．７０（ｍ、６Ｈ）、１．６３-１．３７（ｍ、３Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８７１．７。
化合物ＵＢ－１８１１８６の合成方法
段階１：ＵＢ－１８１１８６（Ｖ２８９１－０６１）
方法は、一般的な方法３と同様である。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８７１．８。
化合物ＵＢ－１８１１８７の合成方法
段階１：ＵＢ－１８１１８７（Ｖ２８９１－０６４）
方法は、一般的な方法３と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２９（ｓ、１Ｈ）、１１．５７（ｓ、１Ｈ）、１１．０２（ｓ、１Ｈ）、９．３０（ｓ、２Ｈ）、９．００-８．９１（ｍ、１Ｈ）、８．８６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．５２-８．２３（ｍ、２Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２-７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄｄｄ、Ｊ＝２６．４、１２．５、６．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、５．１７（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２-４．２５（ｍ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、３．１４（ｄｔ、Ｊ＝１５．３、５．０Ｈｚ、５Ｈ）、３．０５-２．９１（ｍ、５Ｈ）、２．８２（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．７０-２．５６（ｍ、３Ｈ）、２．３１（ｄ、Ｊ＝２０．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７-１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、５Ｈ）、１．５０（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８７３．８。
化合物ＵＢ－１８１１８８の合成方法
段階１：ＵＢ－１８１１８８（Ｖ２８９１－０６５）
方法は、一般的な方法３と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３５（ｓ、１Ｈ）、１１．７９（ｓ、１Ｈ）、１１．００（ｓ、１Ｈ）、９．２９（ｓ、２Ｈ）、８．９７（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄｄ、Ｊ＝９．６、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８-７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．８０-７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、７．６Ｈｚ、３Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５-４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、４Ｈ）、３．１８（ｑ、Ｊ＝６．３、５．０Ｈｚ、８Ｈ）、３．００（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５-２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．６５-２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１（ｔｔ、Ｊ＝１０．５、４．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、５Ｈ）、１．５１（ｄｔ、Ｊ＝１４．７、７．５Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８７３．８。
化合物ＵＢ－１８１１７０＆１８１１７９の合成方法
Figure 2023520940000194
段階１：ＵＢ－１８１１７０ｂ（Ｖ２８９１－０１３）
化合物ＵＢ－１８１１７９ａ（１ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させた後、ＣＤＩ（６９４ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を加え、１８時間還流する。反応液をろ過した後、固体をエチルエーテルでスラリー化し、再びろ過して、白色固体の目的生成物ＵＢ－１８１１７０ｂ（１ｇ、収率１００％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６３．２。
段階２：ＵＢ－１８１１７０ｃ（Ｖ２８９１－０２０）
化合物ＵＢ－１８１１７０ｂ（５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解させた後、触媒量のパラジウム炭素を加え、水素ガス条件下で室温下で６時間反応させる。反応液をろ過した後にろ液を濃縮して、黄色油状物の粗生成物ＵＢ－１８１１７０ｃ（２６０ｍｇ、収率１００％）を得る。当該粗生成物を直接次の段階の反応に使用する。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２９．０。
段階３：ＵＢ－１８１１７０ｅ（Ｖ２８９１－０２２）
化合物ＵＢ－１８１１７０ｃ（２６０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）に溶解させた後、ＴＥＡ（３３９ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）およびＵＢ－１８１１７０ｄ（１．１ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１８時間還流する。反応液を水で１回洗浄し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）によって分離して、白色固体の目的生成物ＵＢ－１８１１７０ｅ（１８０ｍｇ、収率２４％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．１。
段階４：ＵＢ－１８１１７０ｇ（Ｖ２８９１－０２５）
化合物ＵＢ－１８１１７０ｆ（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８１１７０ｅ（８４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰＨ３）２Ｃｌ２（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた後、マイクロ波シンセサイザーで８０℃に加熱して２時間反応させる。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）によって分離して、褐色固体の目的生成物ＵＢ－１８１１７０ｇ（３０ｍｇ、収率２４％）を得る。
段階５：ＵＢ－１８１１７０（Ｖ２８９１－０２７）
化合物Ｐ１（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた後、ＨＡＴＵ（３１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた後、室温下で２０分間反応させ、ＵＢ－１８１１７０ｇ（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温下で２時間反応させ続ける。反応液を水（１０ｍＬ）で１回洗浄し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー分取プレート（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）によって、２０ｍｇの白色固体を得る。固体をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させた後、ＨＣｌ／ジオキサン（０．３ｍＬ）を加え、室温下で２０分間反応させ、反応液を濃縮して、淡黄色固体の目的生成物ＵＢ－１８１１７０（１４．５ｍｇ、収率３２％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０２（ｓ、１Ｈ）、１０．４５（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｓ、２Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４-７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．６２-４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．４２-４．２３（ｍ、３Ｈ）、３．９１-３．７６（ｍ、３Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、３．２３（ｓ、２Ｈ）、３．１５（ｑ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、１Ｈ）、２．９６-２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４-２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．０７-１．８０（ｍ、７Ｈ）、１．６５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．５６-１．３２（ｍ、６Ｈ）、０．７７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８３０．８。
化合物ＵＢ－１８０９５９の合成方法
Figure 2023520940000195
段階１：ＵＢ－１８０９５９ｂ（Ｖ２２２８－０５３）
１０％パラジウム炭素（９０ｍｇ）をＵＢ－１８０９５９ａ（３００ｍｇ、１．０６ｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に加える。Ｈ２バルーン下で反応混合物を４時間攪拌し、反応終了後、ろ過し、フィルターケーキをメタノールで洗浄する。ろ液を濃縮して、黄色油状物のＵＢ－１８０９５９ｂ（１９５ｍｇ、収率９５％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９３．２。
段階２：ＵＢ－１８０９５９ｃ（Ｖ２２２８－０５４）
化合物ＵＢ－１８０９５９ｂ（１６０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、氷浴下でＴＥＡ（２５２．７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（１９１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加え、氷浴下で１時間反応させ、次いで室温下で２時間反応させる。反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で回転蒸発し、濃縮して、黄色油状物の生成物ＵＢ－１８０９５９ｃ（１８０ｍｇ、収率８０％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１．１。
段階３：ＵＢ－１８０９５９ｅ（Ｖ２２２８－０５５）
ＵＢ－１８０９５９ｃ（１８０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８０９５９ｄ（３８１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１１０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に加え、８０℃下で反応混合物を１６時間攪拌する。反応終了後、水（５ｍＬ）を加え、有機物を分離し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、ろ過し、反応液を濃縮して、粗生成物ＵＢ－１８０９５９ｅ（２５０ｍｇ）を得、精製せずに直接次の段階の反応に使用する。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０７．４。
段階４：ＵＢ－１８０９５９ｆ（Ｖ２２２８－０５５）
化合物ＵＢ－１８０９５９ｅ（２５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、二炭酸ジｔ－ブチル（０．５ｍＬ）を加える。室温下で３時間反応させる。反応終了後、ろ液を濃縮して粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝０％～５％）によって分離して、黄色透明油状物の目的生成物ＵＢ－１８０９５９ｆ（８０ｍｇ、収率２０％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８７４．３。
段階５：ＵＢ－１８０９５９ｇ（Ｖ２２２８－０５６）
化合物ＵＢ－１８０９５９ｉ（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解させ、２Ｍ ＮａＯＨ（２ｍＬ）を加える。室温下で１８時間反応させる。反応液を濃縮し、水（３ｍＬ）を加え、次いでエーテル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機不純物を除去する。水相を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ～６に中和し、凍結乾燥させて、白色固体の生成物ＵＢ－１８０９５９ｊ（２０ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８３３．３。
段階６：ＵＢ－１８０９５９（Ｖ２２２８－０７０）
一般的な方法３
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９７４．４。
化合物ＵＢ－１８０９６０の合成方法
段階１：ＵＢ－１８０９６０（Ｖ２２２８－０７１）
一般的な方法１
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９７４．４。
化合物ＵＢ－１８０９６６の合成方法
Figure 2023520940000196
段階１：ＵＢ－１８０９６６（Ｖ２２２８－０８６）
一般的な方法３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．００（ｓ、１Ｈ）、１０．０２（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、２Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６-７．８５（ｍ、３Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３-７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．５７-７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．６８（ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３-４．５５（ｍ、２Ｈ）、４．４７-４．２７（ｍ、３Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、１Ｈ）、２．３９-２．３３（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｑｔ、Ｊ＝１２．６、９．３、６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．８３（ｔ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９３５．３。
化合物ＵＢ－１８０９７５の合成方法
Figure 2023520940000197
段階１：ＵＢ－１８０９７５（Ｖ２２２８－０８３）
ＵＢ－１８０９７５ａ（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８０９７５ｂ（５１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰＨ３）２（７．６ｍｇ）、ヨウ化銅（４．１ｍｇ）、トリエチルアミン（６６ｍｇ）を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に加える。８０℃下で反応系を２時間攪拌し、反応終了後、室温に冷却する。混合物を水に加え、ジクロロメタンで抽出し、食塩水（３０ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０％）によって分離して、黄色固体のＵＢ－１８０９７５ｃ（５３ｍｇ、収率３８．５％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７９．３ 。
段階２：ＵＢ－１８０９７５（Ｖ２２２８－０８９）
一般的な方法３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０１（ｓ、１Ｈ）、１０．０２（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、２Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２-７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｔｄ、Ｊ＝６．０、５．５、２．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４-７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９-７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．６７（ｓ、１Ｈ）、５．１６（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６（ｓ、２Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、１Ｈ）、２．４４（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７-１．９１（ｍ、７Ｈ）、１．８１（ｓ、２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝９３５．５。
化合物ＵＢ－１８０９８０の合成方法
Figure 2023520940000198
段階１：ＵＢ－１８０９８０ｂ（Ｖ２２２８－０６０）
１０％パラジウム炭素（６０ｍｇ）をＵＢ－１８０９８０ａ（１５０ｍｇ、０．４６ｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に加える。Ｈ２バルーン下で反応混合物を４時間攪拌し、反応終了後、ろ過し、フィルターケーキをメタノールで洗浄する。ろ液を濃縮して、白色固体のＵＢ－１８０９８０ｂ（９０ｍｇ、収率８２．９％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３７．２。
段階２：ＵＢ－１８０９８０ｃ（Ｖ２２２８－１００）
ＵＢ－１８０９８０ｂ（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、氷浴下でＴＥＡ（２５７ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（１９４ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加え、氷浴下で１時間反応させ、次いで室温下で２時間反応させる。反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で回転蒸発し、濃縮して、黄色油状物の生成物ＵＢ－１８０９８０ｃ（２１０ｍｇ、７９％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５．１。
段階３：ＵＢ－１８０９８０ｄ（Ｖ２２２８－１０２）
ＵＢ－１８０９８０ｃ（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、シス－４-アジドシクロヘキシルアミン（３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に加え、８０℃下で反応混合物を１６時間攪拌する。反応終了後、水（５ｍＬ）を加え、有機物を分離し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、ろ過し、反応液を濃縮して、粗生成物を得、精製せずに直接次の段階の反応に使用する。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９．２。
段階４：ＵＢ－１８０９８０ｅ（Ｖ２２２８－１０５）
化合物ＵＢ－１８０９８０ｄ（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させ、二炭酸ジｔ－ブチル（０．２ｍＬ）を加える。室温下で３時間反応させる。反応終了後、ろ液を濃縮して粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝０％～５％）によって分離して、黄色透明油状物の目的生成物ＵＢ－１８０９８０ｅ（４０ｍｇ、３４％、２段階）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．３。
段階５：ＵＢ－１８０９８０ｆ（Ｖ２２２８－１０６）
化合物ＵＢ－１８０９８０ｅ（１８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、２Ｍ ＮａＯＨ（２ｍＬ）を加える。室温下で１８時間反応させる。反応液を濃縮し、水（３ｍＬ）を加え、次いでエチルエーテル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機不純物を除去する。水相を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ～６に中和し、凍結乾燥させて、白色固体の生成物ＵＢ－１８０９８０ｆ（１２０ｍｇ、収率６７．８％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．３。
段階６：ＵＢ－１８０９８０ｈ（Ｖ２２２８－１０７）
Ａ３（２８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８０９８０ｆ（６０ｍｇ、０．１３５ｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、室温下で１６時間攪拌する。反応終了後、混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０％）によって分離して、黄色固体のＵＢ－１８０９８０ｈ（５５ｍｇ、収率５９．４％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８６．４。
段階７：ＵＢ－１８０９８０（Ｖ２２２８－１１１）
一般的な方法３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９８（ｓ、１Ｈ）、１０．３９（ｓ、１Ｈ）、１０．０２（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、４Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、３Ｈ）、７．８３（ｓ、２Ｈ）、７．６９-７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．８、８．３、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、２Ｈ）、５．０８（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、１Ｈ）、４．４４-４．２５（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、５Ｈ）、３．２８（ｓ、６Ｈ）、３．１１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．９５-２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．３８-２．３２（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｓ、５Ｈ）、１．７３（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．３１-１．２４（ｍ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１００９．７。
化合物ＵＢ－１８０９８１の合成方法
段階１：ＵＢ－１８０９８１（Ｖ２２２８－１１５）
一般的な方法３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９７（ｓ、１Ｈ）、１０．４３（ｓ、１Ｈ）、１０．０２（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、４Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０-７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．０８（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７-４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｄｔ、Ｊ＝１０．７、４．９Ｈｚ、４Ｈ）、３．６２-３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．１１-３．０５（ｍ、３Ｈ）、２．９５-２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５（ｓ、５Ｈ）、１．７５（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．２９-１．２６（ｍ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９９８．７２。
化合物ＵＢ－１８０９８８の合成方法
Figure 2023520940000199
段階１：ＵＢ－１８０９８８ｂ（Ｖ２２２８－１１０）
ＵＢ－１８０９８８ａ（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、シス－４-アジドシクロヘキシルアミン（１２５ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（６２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に加え、８０℃下で反応混合物を１６時間攪拌する。反応終了後、水（５ｍＬ）を加え、有機物を分離し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、ろ過し、反応液を濃縮して、粗生成物ＵＢ－１８０９８８ｂ（１００ｍｇ）を得、精製せずに直接次の段階の反応に使用する。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１．３。
段階２：ＵＢ－１８０９８８ｃ（Ｖ２２２８－１１２）
化合物ＵＢ－１８０９８８ｂ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させ、二炭酸ジｔ－ブチル（０．２ｇ）を加える。室温下で３時間反応させる。反応終了後、ろ液を濃縮して粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝０％～５％）によって分離して、黄色透明油状物の目的生成物ＵＢ－１８０９８８ｃ（８０ｍｇ、収率６０．５％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１．３。
段階３：ＵＢ－１８０９８８ｄ（Ｖ２２２８－１１３）
化合物ＵＢ－１８０９８８ｃ（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解させ、２Ｍ ＮａＯＨ（３ｍＬ）を加える。室温下で１８時間反応させる。反応液を濃縮し、水（３ｍＬ）を加え、次いでエーテル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機不純物を除去する。水相を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ～６に中和し、凍結乾燥させて、白色固体の生成物ＵＢ－１８０９８８ｄ（１００ｍｇ、収率８９．５％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３．２。
段階４：ＵＢ－１８０９８８ｅ（Ｖ２２２８－１１７）
Ａ１（２１．８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８０９８８ｄ（４０ｍｇ、０．１ｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４０．７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、室温下で１６時間攪拌する。反応終了後、混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０％）によって分離して、黄色固体のＵＢ－１８０９８８ｅ（３５ｍｇ、収率５３．６％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２４．４。
段階５：ＵＢ－１８０９８８（Ｖ２２２８－１２２）
一般的な方法３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０２（ｓ、１Ｈ）、１０．０２（ｓ、１Ｈ）、９．８８（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４-７．７９（ｍ、５Ｈ）、７．６１-７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．４１-７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５-４．３２（ｍ、２Ｈ）、３．６２-３．５７（ｍ、３Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ｑｄ、Ｊ＝７．３、４．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．６１（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．９９（ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、５Ｈ）、１．７９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４（ｓ、４Ｈ）、１．３３（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９８０．７９。
化合物ＵＢ－１８０９８９の合成方法
Figure 2023520940000200
段階１：ＵＢ－１８０９８９ｃ（Ｖ２２２８－１１６）
Ａ３（２１．８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８０９８９ａ（４０ｍｇ、０．１ｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４０．７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、室温下で１６時間攪拌する。反応終了後、混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０％）によって分離して、黄色固体のＵＢ－１８０９８９ｃ（３０ｍｇ、収率４６．０％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２４．４。
段階２：ＵＢ－１８０９８９（Ｖ２２２８－１２３）
一般的な方法３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０２（ｓ、１Ｈ）、１０．０２（ｓ、１Ｈ）、９．８８（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４-７．７９（ｍ、５Ｈ）、７．６１-７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．４１-７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５-４．３２（ｍ、２Ｈ）、３．６２-３．５７（ｍ、３Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ｑｄ、Ｊ＝７．３、４．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．６１（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．９９（ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、５Ｈ）、１．７９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４（ｓ、４Ｈ）、１．３３（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９８０．７９。
化合物ＵＢ－１８０９９６の合成方法
Figure 2023520940000201
段階１：ＵＢ－１８０９９６（Ｖ２２２８－１０９）
ＵＢ－１８０９９６ａ（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８０９９６ｂ（１２５ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（６６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に加え、８０℃下で反応混合物を１６時間攪拌する。反応終了後、水（５ｍＬ）を加え、有機物を分離し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、ろ過し、反応液を濃縮して、粗生成物ＵＢ－１８０９９６ｃ（１００ｍｇ）を得、精製せずに直接次の段階の反応に使用する。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５．３。
段階２：ＵＢ－１８０９９６ｄ（Ｖ２２２８－１１２）
化合物ＵＢ－１８０９９６ｃ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させ、二炭酸ジｔ－ブチル（０．２ｇ）を加える。室温下で３時間反応させる。反応終了後、ろ液を濃縮して粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝０％～５％）によって分離して、黄色透明油状物の目的生成物ＵＢ－１８０９９６ｄ（１２０ｍｇ、収率９１％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５．４。
段階３：ＵＢ－１８０９９６ｅ（Ｖ２２２８－１１３）
化合物ＵＢ－１８０９９６ｄ（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、２Ｍ ＮａＯＨ（３ｍＬ）を加える。室温下で１８時間反応させる。反応液を濃縮し、水（３ｍＬ）を加え、次いでエーテル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機不純物を除去する。水相を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ～６に中和し、凍結乾燥させて、白色固体の生成物ＵＢ－１８０９９６ｅ（８０ｍｇ、４６％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１．４。
段階４：ＵＢ－１８０９９６ｆ（Ｖ２２２８－１１７）
Ａ１（２１．８ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８０９９６ｅ（４０ｍｇ、０．１ｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４１ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、室温下で１６時間攪拌する。反応終了後、混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０％）によって分離して、黄色固体のＵＢ－１８０９９６ｆ（３５ｍｇ、収率５３．６％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５２．４。
段階５：ＵＢ－１８０９９６（Ｖ２２２８－１２８）
一般的な方法３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０３（ｓ、１Ｈ）、１０．０２（ｓ、１Ｈ）、９．８９（ｓ、１Ｈ）、９．３６-９．２０（ｍ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、２Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５-７．８４（ｍ、３Ｈ）、７．８３-７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．５９-７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４-４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、３．２６（ｓ、２Ｈ）、３．１２（ｑｄ、Ｊ＝７．４、４．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｄｑ、Ｊ＝１４．２、８．６、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．６５-２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．４１-２．３０（ｍ、３Ｈ）、１．９９（ｄｄｑ、Ｊ＝２０．２、９．５、４．９Ｈｚ、５Ｈ）、１．８０（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．６３（ｄｔ、Ｊ＝１４．１、７．５Ｈｚ、４Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１００８．８。
化合物ＵＢ－１８０９９７の合成方法
Figure 2023520940000202
段階１：ＵＢ－１８０９９７ｂ（Ｖ２２２８－１２４）
Ａ１（２４．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）ＵＢ－１８０９９７ａ（４５ｍｇ、０．１２ｍｏｌ）ＨＡＴＵ（６７．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４５．８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、室温下で１６時間攪拌する。反応終了後、混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０％）によって分離して、黄色固体のＵＢ－１８０９９７ｂ（３８ｍｇ、収率５３．２％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５２．４。
段階２：ＵＢ－１８０９９７（Ｖ２２２８－１２９）
一般的な方法３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９７（ｓ、１Ｈ）、１０．３５（ｓ、１Ｈ）、１０．０２（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、３Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９４-７．８６（ｍ、３Ｈ）、７．８６-７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９-７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４０-７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．０８（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、１Ｈ）、４．４６-４．２５（ｍ、２Ｈ）、３．６５-３．５７（ｍ、３Ｈ）、３．４９（ｐ、Ｊ＝４．２、３．７Ｈｚ、３Ｈ）、３．２７（ｓ、２Ｈ）、３．１２（ｔｔ、Ｊ＝７．５、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．５９（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７（ｄｄ、Ｊ＝９．２、５．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．０５-１．９０（ｍ、５Ｈ）、１．８０（ｓ、２Ｈ）、１．７１-１．５４（ｍ、４Ｈ）、１．２９（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１００８．８。
化合物ＵＢ－１８１００５の合成方法
Figure 2023520940000203
段階１：ＵＢ－１８１００５ｂ（Ｖ２１４１－０９１）
化合物ＵＢ－１８１００５ａ（７ｇ、４８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、氷浴下でＵＢ－１８１００５ａ（７ｇ、４８ｍｍｏｌ）を加え、１時間反応させる。次いで臭化アリル（５．７５ｇ、４８ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１６時間反応させる。ろ過し、ろ液を濃縮し、加え（５０ｍＬ）た後、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併した後、水（５０ｍＬ×３）、飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって分離して、無色油状物の生成物ＵＢ－１８１００５ｂ（４．４ｇ、収率４９．４％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ６．０２-５．８３（ｍ、１Ｈ）、５．３３-５．１３（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７-３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７-１．４９（ｍ、５Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、９Ｈ）。
段階２：ＵＢ－１８１００５ｃ（Ｖ２１４１－０９２）
化合物ＵＢ－１８１００５ｂ（４．２ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、氷浴下でジョーンズ試薬（１７ｍＬ（２．２Ｍ）、３６．８ｍｍｏｌ）を加え、２時間反応させる。反応液をろ過し、ろ液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５％）によって分離して、黄色油状物の生成物ＵＢ－１８１００５ｃ（３．５ｇ、収率９５．１％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．９７（ｓ、１Ｈ）、５．９６-５．７５（ｍ、１Ｈ）、５．１７（ｄｄ、Ｊ＝４２．８、１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７-３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５-１．１１（ｍ、１２Ｈ）。
段階３：ＵＢ－１８１００５ｄ（Ｖ２１４１－０９３）
化合物ＵＢ－１８１００５ｃ（３．５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、硫酸（３．６ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で反応液を１６時間反応させる。反応終了後、重炭酸ナトリウム溶液で中和し、加え（５０ｍＬ）た後、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併した後、水（５０ｍＬ×３）、飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって分離して、無色油状物の生成物ＵＢ－１８１００５ｄ（２．２ｇ、収率５５％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ５．９８-５．８１（ｍ、１Ｈ）、５．２９-５．１３（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｄｔ、Ｊ＝５．６、１．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．３、６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０-１．５２（ｍ、４Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、６Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
段階４：ＵＢ－１８１００５ｅ（Ｖ２１４１－０９４）
化合物ＵＢ－１８１００５ｄ（２．２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、ｍ－クロロベルオキシ安息香酸（２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温下で反応液を２時間反応させる。反応終了後、重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって分離して、無色油状物の生成物ＵＢ－１８１００５ｅ（２ｇ、収率８５．５％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ４．１２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３-３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．３９-３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｄｄｔ、Ｊ＝５．８、４．１、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６-２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｄｄ、Ｊ＝５．１、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５-１．５３（ｍ、５Ｈ）、１．３９-１．２９（ｍ、６Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
段階５：ＵＢ－１８１００５ｆ（Ｖ２１４１－０９９）
ＵＢ－１８１００５ｅ（１．９ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（３２０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を２０ＭＬの水に溶解させ、８０℃下で反応系を１６時間反応させる。ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を濃縮し、スピン乾燥させ、カラム（ジクロロメタン／メタノール＝１／１０）によって、無色油状物の生成物ＵＢ－１８１００５ｆ（１．８ｇ、収率８９．５％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．６９-５．４３（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｑｄ、Ｊ＝６．２、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７-３．０７（ｍ、７６Ｈ）、１．８７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４４（ｄｔ、Ｊ＝１７．８、６．９Ｈｚ、４Ｈ）、１．２４（ｓ、６Ｈ）。
段階６：ＵＢ－１８１００５ｇ（Ｖ２１４１－１００）
ＵＢ－１８１００５ｆ（１．８ｇ、６．９ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、３滴の硫酸を加えた後、８０℃下で反応系を１６時間反応させる。反応終了後、重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を濃縮し、スピン乾燥させ、カラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって、無色油状物の生成物ＵＢ－１８１００５ｇ（１．５ｇ、収率７５％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ４．１３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｔｔ、Ｊ＝６．１、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５-３．３１（ｍ、６Ｈ）、２．９３（ｓ、１Ｈ）、２．２９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５-１．４８（ｍ、４Ｈ）、１．３３（ｄｄ、Ｊ＝３．８、２．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
段階７：ＵＢ－１８１００５ｉ（Ｖ２２２８－１４１）
化合物ＵＢ－１８１００５ｉ（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８１００５ｈ（８８．８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をｔ－ＢｕＯＨ（５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）に溶解させ、次いでＴＢＴＡ（３ｍｇ）および［Ｃｕ（ＣＨ３ＣＮ）４］ＰＦ６（５ｍｇ）を加える。室温下で一晩反応させる。水（１５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）によって分離して、黄色固体の目的生成物ＵＢ－１８１００５ｉ（１２０ｍｇ、４５．２％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６２．４。
段階８：ＵＢ－１８１００５ｊ（Ｖ２２２８－１４７）
化合物ＵＢ－１８１００５ｉ（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解させ、２Ｍ ＮａＯＨ（２ｍＬ）を加える。室温下で１８時間反応させる。反応液を濃縮し、水（３ｍＬ）を加え、次いでエーテル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機不純物を除去する。水相を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ～６に中和し、凍結乾燥させて、白色固体の生成物ＵＢ－１８１００５ｊ（２０ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３３．２。
段階９：ＵＢ－１８１００５（Ｖ２２２８－１４８）
一般的な方法１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９７（ｓ、１Ｈ）、１０．２３（ｓ、１Ｈ）、１０．００（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１-７．７７（ｍ、７Ｈ）、７．６８-７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、２Ｈ）、５．３２（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４-４．２２（ｍ、５Ｈ）、４．０２（ｓ、１Ｈ）、３．４６-３．３７（ｍ、４Ｈ）、３．３５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、２Ｈ）、２．９０（ｄｄｄ、Ｊ＝１８．３、１３．５、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７-２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８-１．４８（ｍ、５Ｈ）、１．３２（ｓ、７Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９５７．８。
化合物ＵＢ－１８１００６の合成方法
Figure 2023520940000204
段階１：ＵＢ－１８１００６ｂ（Ｖ２２２８－１３１）
ＵＢ－１８１００６ａ（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、１Ｍ Ｍｅ３Ｐ（０．３６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させる。水（０．５ｍＬ）を加えて１時間さらに反応させる。反応液を濃縮し、逆相（アセトニトリル／水＝０％～２０％）によって、黄色固体のＵＢ－１８１００６ｂ（１０ｍｇ、収率３０％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６０．４。
段階２：ＵＢ－１８１００６（Ｖ２２２８－１４６）
一般的な方法１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９７（ｓ、１Ｈ）、１０．５２（ｄ、Ｊ＝３１．８Ｈｚ、１Ｈ）、１０．１６（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．９９-８．６５（ｍ、４Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．２、３．７Ｈｚ、５Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｐ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．０７（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４-４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．１６-４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、４Ｈ）、３．１２-３．０５（ｍ、４Ｈ）、２．９３-２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．６６-２．５５（ｍ、３Ｈ）、２．４２-２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．０４-１．９２（ｍ、４Ｈ）、１．８５（ｈ、Ｊ＝８．４、６．９Ｈｚ、４Ｈ）、１．５５（ｔｔ、Ｊ＝１０．６、５．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、６．５Ｈｚ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０１８．９。
化合物ＵＢ－１８１００７の合成方法
Figure 2023520940000205
段階１：ＵＢ－１８１００７ｂ（Ｖ２２２８－１４３）
化合物ＵＢ－１８１００７ａ（９０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、氷浴下でＴＥＡ（０．２ｇ）およびＭｓＣｌ（３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、氷浴下で１時間反応させ、次いで室温下で２時間反応させる。反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で回転蒸発し、濃縮して、黄色油状物の生成物ＵＢ－１８１００７ｂ（１００ｍｇ、１００％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８２２．３。
段階２：ＵＢ－１８１００７ｃ（Ｖ２２２８－１４４）
ＵＢ－１８１００７ｂ（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、ＮａＮ３（１２．６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で１６時間反応させる。水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を濃縮し、スピン乾燥させ、カラム（石油エーテル／酢酸エチル＝０％～１００％）によって、無色油状物の生成物ＵＢ－１８１００７ｃ（９０ｍｇ、９６％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６９．３。
段階３：ＵＢ－１８１００７ｄ（Ｖ２２２８－１４９）
化合物ＵＢ－１８１００７ｃ（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解させ、２Ｍ ＮａＯＨ（２ｍＬ）を加える。室温下で１８時間反応させる。反応液を濃縮し、水（３ｍＬ）を加え、次いでエチルエーテル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機不純物を除去する。水相を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ～６に中和し、凍結乾燥させて、白色固体の生成物ＵＢ－１８１００７ｄ（１５ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６９．３。
段階４：ＵＢ－１８１００７ｅ（Ｖ２２２８－１５０）
Ａ３（４．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８１００７ｄ（１５ｍｇ、０．０２ｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（８．１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、室温下で１６時間攪拌する。反応終了後、混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０％）によって分離して、黄色固体のＵＢ－１８１００７ｅ（１１ｍｇ、収率５５％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９８２．４。
段階５：ＵＢ－１８１００７（Ｖ２５１１－００２）
ＵＢ－１８１００７ｅ（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、１Ｍ Ｍｅ３Ｐ（０．５ｍＬ）を加え、室温下で１時間反応させる。水（０．５ｍＬ）を加えて１時間さらに反応させる。反応液を濃縮し、逆相（アセトニトリル／水＝０％～３０％）によって、白色固体のＵＢ－１８１００７（１．５ｍｇ、収率６％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９５６．４。
化合物ＵＢ－１８１０１２の合成方法
Figure 2023520940000206
段階１：ＵＢ－１８１０１２ｂ（Ｖ２５１１－０２４）
ＵＢ－１８１０１２ａ（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、ブロモブチン（７７３ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に加え、８０℃下で反応混合物を１６時間攪拌する。反応終了後、水（５ｍＬ）を加え、有機物を分離し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、ろ過し、反応液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０％）によって分離して、黄色油状物のＵＢ－１８１０１２ｂ（３２０ｍｇ、収率２６％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０２．２。
段階２：ＵＢ－１８１０１２ｃ（Ｖ２５１１－０２５）
化合物ＵＢ－１８１０１２ｂ（３５０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、二炭酸ジｔ－ブチル（７６０ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を加える。室温下で３時間反応させる。反応終了後、ろ液を濃縮して粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝０％～５％）によって分離して、黄色透明油状物の目的生成物ＵＢ－１８１０１２ｃ（４００ｍｇ、収率７６．３％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２．２。
段階３：ＵＢ－１８１０１２ｄ（Ｖ２５１１－０２７）
ＵＢ－１８１０１２ｃ（１５０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、Ａ３Ｉ（５２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰＨ３）２（１７．５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（９．５ｍｇ）、トリエチルアミン（１５１ｍｇ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に加える。８０℃下で反応系を２時間攪拌し、反応終了後、室温に冷却する。混合物を水に加え、ジクロロメタンで抽出し、食塩水（３０ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０％）によって分離して、黄色固体のＵＢ－１８１０１２ｄ（１５０ｍｇ、収率５６．２％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４４．３。
段階４：ＵＢ－１８１０１２ｅ（Ｖ２５１１－０２８）
化合物ＵＢ－１８１０１２ｄ（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、氷浴下でＴＥＡ（８８．７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（６３．３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、氷浴下で１時間反応させ、次いで室温下で２時間反応させる。反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で回転蒸発し、濃縮して、無色油状物の生成物ＵＢ－１８１０１２ｅ（１２０ｍｇ、収率７０％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２２．３。
段階５：ＵＢ－１８１０１２ｆ（Ｖ２５１１－０２９）
ＵＢ－１８１０１２ｅ（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＮ３（３２０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で５時間反応させる。水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を濃縮し、スピン乾燥させ、カラム（石油エーテル／酢酸エチル＝０％～１００％）によって、無色油状物の生成物ＵＢ－１８１０１２ｆ（９０ｍｇ、収率８２％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６８．３。
段階６：ＵＢ－１８１０１２（Ｖ２５１１－０３８）
一般的な方法３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．００（ｓ、１Ｈ）、１０．０２（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｓ、２Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４-７．８６（ｍ、３Ｈ）、７．８３-７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０-７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｑ、Ｊ＝８．６、７．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５-４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｔｔ、Ｊ＝５．４、２．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．２１-３．０８（ｍ、４Ｈ）、２．９５-２．８３（ｍ、３Ｈ）、２．５９（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２-２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．０４-１．９４（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９２５．９。
化合物ＵＢ－１８１０１４の合成方法
Figure 2023520940000207
段階１：ＵＢ－１８１０１４ｂ（Ｖ２５１１－０３０）
ＵＢ－１８１０１４ａ（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ａ１Ｉ（５２．３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰＨ３）２（１７．５ｍｇ）、ヨウ化銅（２１ｍｇ）、トリエチルアミン（１５１ｍｇ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に加える。８０℃下で反応系を２時間攪拌し、反応終了後、室温に冷却する。混合物を水に加え、ジクロロメタンで抽出し、食塩水（３０ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０％）によって分離して、黄色固体のＵＢ－１８１０１４ｂ（１４０ｍｇ、５１．７％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４４．３。
段階２：ＵＢ－１８１０１４ｃ（Ｖ２５１１－０３９）
化合物ＵＢ－１８１０１４ｂ（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、氷浴下でＴＥＡ（８３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（６３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、氷浴下で１時間反応させ、次いで室温下で２時間反応させる。反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で回転蒸発し、濃縮して、黄色油状物の生成物ＵＢ－１８１０１４ｃ（１１５ｍｇ、収率６５％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２２．３。
段階３：ＵＢ－１８１０１４ｄ（Ｖ２５１１－０４０）
ＵＢ－１８１０１４ｃ（１１５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、ＮａＮ３（２７．５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で５時間反応させる。水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を濃縮し、スピン乾燥させ、カラム（石油エーテル／酢酸エチル＝０％～１００％）によって、無色油状物の生成物ＵＢ－１８１０１４ｄ（８０ｍｇ、収率７６％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６９．３。
段階４：ＵＢ－１８１０１４ｅ（Ｖ２５１１－０４１）
ＵＢ－１８１０１４ｄ（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、１Ｍ Ｍｅ３Ｐ（０．５ｍＬ）を加え、室温下で１時間反応させる。水（０．１ｍＬ）を加え、１時間反応させる。反応液を濃縮し、逆相（アセトニトリル／水＝０％～３０％）によって、黄色固体のＵＢ－１８１０１４ｅ（２５ｍｇ、５２．４％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４２．３。
段階５：ＵＢ－１８１０１４（Ｖ２５１１－０５６）
一般的な方法２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６５（ｓ、１Ｈ）、１１．０２（ｓ、１Ｈ）、９．３０（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｔｄ、Ｊ＝２６．３、８．５、４．８Ｈｚ、３Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９-４．３３（ｍ、３Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．００-２．９３（ｍ、４Ｈ）、２．６３（ｓ、１Ｈ）、２．１０-１．５７（ｍ、１２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８８６．８。
化合物ＵＢ－１８１０１５の合成方法
Figure 2023520940000208
 段階１：ＵＢ－１８１０１５ｂ（Ｖ２５１１－０４５）
ＵＢ－１８１０１５ａ（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、１Ｍ Ｍｅ３Ｐ（０．５ｍＬ）を加え、室温下で１時間反応させる。水（０．１ｍＬ）を加え、１時間反応させる。反応液を濃縮し、逆相（アセトニトリル／水＝０％～３０％）によって、黄色固体のＵＢ－１８１０１５ｂ（２５ｍｇ、収率５２．４％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３．３。
段階２：ＵＢ－１８１０１５（Ｖ２５１１－０５２）
一般的な方法２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．５８（ｓ、１Ｈ）、１１．００（ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｓ、２Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝１６．３、８．４Ｈｚ、３Ｈ）、７．６５-７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９-７．０８（ｍ、３Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９-４．２９（ｍ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、２．９８-２．９１（ｍ、４Ｈ）、２．６２（ｓ、２Ｈ）、２．００（ｄｔ、Ｊ＝９．７、６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．８４-１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．６５（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８８６．７。
化合物ＵＢ－１８１０２７の合成方法
段階１：ＵＢ－１８１０２７（Ｖ２５１１－０５３）
一般的な方法３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０１（ｓ、１Ｈ）、１０．０１（ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｓ、２Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５-７．８４（ｍ、３Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝２４．２、７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄｔ、Ｊ＝１８．２、７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２-７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．１６（ｑ、Ｊ＝６．２、３．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．６８（ｓ、１Ｈ）、５．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．５３-４．３５（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２-３．５６（ｍ、４Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝２７．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．９８-２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｓ、１Ｈ）、２．４４-２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９２５．８。
化合物ＵＢ－１８１０２８の合成方法
段階１：ＵＢ－１８１０２８（Ｖ２５１１－０５１）
一般的な方法２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．００（ｓ、１Ｈ）、１０．１７（ｓ、１Ｈ）、９．６２-９．３９（ｍ、５Ｈ）、９．２６（ｓ、２Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｑ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、５Ｈ）、７．７３-７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．１０（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０（ｑ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、６Ｈ）、２．９３（ｄｄ、Ｊ＝１５．７、８．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．５７（ｓ、１Ｈ）、２．４２-２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．０５-１．９４（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９０１．７。
化合物ＵＢ－１８１０２９の合成方法
段階１：ＵＢ－１８１０２８（Ｖ２５１１－０６０）
一般的な方法１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０２（ｓ、１Ｈ）、１０．１５（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、９．０６（ｓ、２Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３-７．８０（ｍ、６Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝２２．６、７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｑｄ、Ｊ＝８．０、２．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１-７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．１４（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝１７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、４Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、２．０７-１．９５（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９０１．８。
化合物ＵＢ－１８１０３７の合成方法
段階１：ＵＢ－１８１０３７（Ｖ２５１１－０６３）
一般的な方法２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．２０（ｓ、１Ｈ）、１１．０３（ｓ、１Ｈ）、１０．１０（ｓ、１Ｈ）、９．９６（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ＝７．１、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８-７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９-７．２４（ｍ、５Ｈ）、７．１９-７．０７（ｍ、３Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、１Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６（ｓ、２Ｈ）、２．９１（ｓ、４Ｈ）、２．６４（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、２Ｈ）、２．０２（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、９．６Ｈｚ、５Ｈ）、１．８８（ｓ、２Ｈ）、１．８０（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、４Ｈ）、１．７２（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１００３．４。
化合物ＵＢ－１８１０３８の合成方法
Figure 2023520940000209
段階１：ＵＢ－１８１０３８ｂ（Ｖ２５１１－０４７）
Ａ３（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８１０３８ａ（３０ｍｇ、０．０５ｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２２．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、室温下で１６時間攪拌する。反応終了後、混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０％）によって分離して、黄色固体のＵＢ－１８１０３８ｂ（３０ｍｇ、収率６５．２％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９４．３。
段階２：ＵＢ－１８１０３８ｃ（Ｖ２５１１－０５９）
１０％パラジウム炭素（１５ｍｇ）をＵＢ－１８１０３８ｂ（１００ｍｇ、０．１３ｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に加える。Ｈ２バルーン下で反応混合物を４時間攪拌し、反応終了後、ろ過し、フィルターケーキをメタノールで洗浄する。ろ液を濃縮して、白色固体のＵＢ－１８１０３８ｃ（５８ｍｇ、収率７１．９％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６０．３。
段階３：ＵＢ－１８１０３８（Ｖ２５１１－０６４）
一般的な方法２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、）δ １１．１９（ｓ、１Ｈ）、１０．９８（ｓ、１Ｈ）、１０．４３（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、２Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．７０-７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０-７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．２３-７．０６（ｍ、５Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９-６．６０（ｍ、２Ｈ）、５．３３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、２．９１（ｓ、４Ｈ）、２．６２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７（ｓ、１Ｈ）、２．４２-２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．０６-１．９６（ｍ、７Ｈ）、１．９０（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８０（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、４Ｈ）、１．７３（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝２１．９Ｈｚ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１００３．４。
化合物ＵＢ－１８１０７１の合成方法
Figure 2023520940000210
段階１：ＵＢ－１８１０７１ｂ（Ｖ２５１１－０８１）
化合物ＵＢ－１８１０７１ａ（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、ｍ－クロロベルオキシ安息香酸（１５７ｍｇ）を加え、氷浴下で反応液を６．５時間反応させる。反応終了後、重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって分離して、無色油状物の生成物ＵＢ－１８１０７１ｂ（７０ｍｇ、収率６５．５％）を得る。
段階２：ＵＢ－１８１０７１ｃ（Ｖ２５１１－０８３）
化合物ＵＢ－１８１０７１ｂ（８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（５１．３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を飽和した塩化アンモニウム溶液に溶解させ、８０℃下で反応液を１２時間反応させる。反応終了後、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）によって分離して、無色油状物の生成物ＵＢ－１８１０７１ｃ（５０ｍｇ、収率５３．３％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ４．２２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｔｄｄ、Ｊ＝６．２、５．１、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７-３．６５（ｍ、８Ｈ）、３．６２-３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｄｄ、Ｊ＝５．５、１．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２．２。
段階３：ＵＢ－１８１０７１ｄ（Ｖ２５１１－０８５）
化合物ＵＢ－１８１０７１ｃ（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、２Ｍ ＮａＯＨ（２ｍＬ）を加える。室温下で１８時間反応させる。反応液を濃縮し、水（３ｍＬ）を加え、次いでエーテル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機不純物を除去する。水相を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ～６に中和し、凍結乾燥させて、白色固体の生成物ＵＢ－１８１０７１ｄ（４２ｍｇ、収率６３．２％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６４．２。
段階４：ＵＢ－１８１０７１ｅ（Ｖ２５１１－０８６）
Ａ３（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８１０７１ｄ（２８ｍｇ、０．１１ｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６１．７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４４．８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、室温下で１６時間攪拌する。反応終了後、混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０％）によって分離して、黄色固体のＵＢ－１８１０７１ｅ（４５ｍｇ、収率７４．３％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．２。
段階５：ＵＢ－１８１０７１（Ｖ２５１１－０８９）
一般的な方法３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．００（ｓ、１Ｈ）、１０．００（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄｄ、Ｊ＝９．２、７．８、２．１Ｈｚ、３Ｈ）、７．８２-７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｄｄｄ、Ｊ＝４６．２、７．７、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３-５．３２（ｍ、２Ｈ）、５．１３（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３-４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．１９-４．０７（ｍ、３Ｈ）、４．０１（ｓ、１Ｈ）、３．７１（ｄｄ、Ｊ＝５．９、３．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｄｄ、Ｊ＝６．０、３．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２-３．５７（ｍ、４Ｈ）、３．４０（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｄｄｄ、Ｊ＝１８．６、１２．９、５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７（ｓ、１Ｈ）、２．３４（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．００（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９６１．３。
化合物ＵＢ－１８１０７２の合成方法
段階１：ＵＢ－１８１０７２（Ｖ２５１１－０９０）
一般的な方法１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９５（ｄ、Ｊ＝２１．０Ｈｚ、１Ｈ）、１０．１３-９．９５（ｍ、２Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、２Ｈ）、８．４３-８．３５（ｍ、２Ｈ）、８．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｔｄ、Ｊ＝８．０、７．３、２．１Ｈｚ、４Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．２Ｈｚ、３Ｈ）、７．７３-７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．３３-７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、４Ｈ）、５．５０-５．３５（ｍ、２Ｈ）、５．０８（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４-４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｄｑ、Ｊ＝１１．５、３．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（ｓ、１Ｈ）、４．１３-４．０７（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、３．７２-３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、４Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、２．９７-２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１-２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．１９-１．８４（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９６１．３。
化合物ＵＢ－１８１０７５の合成方法
Figure 2023520940000211
段階１：ＵＢ－１８１０７５ｂ（Ｖ２５１１－０８０）
化合物ＵＢ－１８１０７５ａ（１００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、氷浴下でＮａ（５ｍｇ）を加え、１０分間反応させる。次いでアクリル酸メチル（１１７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１６時間反応させる。ろ過し、ろ液を濃縮し、（２０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併した後、水（２０ｍＬ×３）、飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝０％～１０％）によって分離して、黄色油状物の生成物ＵＢ－１８１０７５ｂ（１００ｍｇ、収率６２．９％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３３．３。
段階２：ＵＢ－１８１０７５ｃ（Ｖ２５１１－０８２）
化合物ＵＢ－１８１０７５ｂ（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、ｍ－クロロベルオキシ安息香酸（１４８ｍｇ）を加え、氷浴下で反応液を６．５時間反応させる。反応終了後、重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって分離して、無色油状物の生成物ＵＢ－１８１０７５ｃ（８０ｍｇ、収率７４．８％）を得る。
段階３：ＵＢ－１８１０７５ｄ（Ｖ２５１１－０８３）
化合物ＵＢ－１８１０７５ｃ（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）ＮａＮ３（５１．３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を飽和した塩化アンモニウム溶液に溶解させ、８０℃下で反応液を１２時間反応させる。反応終了後、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）によって分離して、無色油状物の生成物ＵＢ－１８１０７５ｄ（８０ｍｇ、収率７０％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ４．２２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｔｄｄ、Ｊ＝６．２、５．１、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７-３．６５（ｍ、８Ｈ）、３．６２-３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｄｄ、Ｊ＝５．５、１．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２．２。
段階４：ＵＢ－１８１０７５ｆ（Ｖ２５１１－０８４）
ＵＢ－１８１０７５ｄ（４００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８１０７５ｅ（２７４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰＨ３）２（３８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２１ｍｇ）、トリエチルアミン（４９１ｍｇ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に加える。８０℃下で反応系を２時間攪拌し、反応終了後、室温に冷却する。混合物を水に加え、ジクロロメタンで抽出し、食塩水（３０ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０％）によって分離して、黄色固体のＵＢ－１８１０７５ｆ（２５０ｍｇ、５６．２％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７４８．３。
段階５：ＵＢ－１８１０７５ｇ（Ｖ２５１１－０８５）
化合物ＵＢ－１８１０７５ｆ（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、２Ｍ ＮａＯＨ（２ｍＬ）を加える。室温下で１８時間反応させる。反応液を濃縮し、水（３ｍＬ）を加え、次いでエーテル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機不純物を除去する。水相を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ～６に中和し、凍結乾燥させて、白色固体の生成物ＵＢ－１８１０７５ｇ（４２ｍｇ、収率６１．２％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３３．２。
段階６：ＵＢ－１８１０７５（Ｖ２５１１－０９６）
一般的な方法１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９５（ｓ、１Ｈ）、１０．５０（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、２Ｈ）、１０．０２（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．８７-７．７７（ｍ、４Ｈ）、７．７０-７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．５７-７．３４（ｍ、４Ｈ）、７．３３-７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｓ、２Ｈ）、５．３２（ｄｄ、Ｊ＝４５．６、４０．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．０７（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｓ、１Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝２７．８Ｈｚ、３Ｈ）、３．６９-３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、５Ｈ）、２．９４-２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．４０-２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．０４-１．９３（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９７５．３。
化合物ＵＢ－１８１０８１の合成方法
Figure 2023520940000212
段階１：ＵＢ－１８１０８１ｂ（Ｖ２５１１－１００）
Ａ１（４６．７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８１０８１ａ（４４ｍｇ、０．１４ｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８２．３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、室温下で１６時間攪拌する。反応終了後、混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０％）によって分離して、黄色固体のＵＢ－１８１０８１ｂ（４０ｍｇ、収率４８．６％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．２。
段階２：ＵＢ－１８１０８１ｃ（Ｖ２５１１－１０２）
１０％パラジウム炭素（２０ｍｇ）をＵＢ－１８１０８１ｂ（３０ｍｇ、０．１４ｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に加える。Ｈ２バルーン下で反応混合物を４時間攪拌し、反応終了後、ろ過し、フィルターケーキをメタノールで洗浄する。ろ液を濃縮して、白色固体のＵＢ－１８１０８１ｃ（２５ｍｇ、収率５５％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３．４。
段階３：ＵＢ－１８１０８１（Ｖ２５１１－１０４）
一般的な方法４
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６２（ｓ、１Ｈ）、１０．９７（ｓ、１Ｈ）、１０．３１（ｓ、１Ｈ）、９．２６（ｓ、１Ｈ）、８．８３-８．７０（ｍ、２Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０-７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．５４-７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．１９-７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、２Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、５．０８（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８-４．２５（ｍ、２Ｈ）、３．７５-３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．７０-３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｑ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．３０-３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｄｔ、Ｊ＝１２．９、６．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．０３（ｓ、４Ｈ）、２．９０（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．９、１３．６、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．６０（ｑ、Ｊ＝１０．５、８．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．３７（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０４-１．９２（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９５６．９。
化合物ＵＢ－１８１０８２の合成方法
Figure 2023520940000213
段階１：ＵＢ－１８１０８２ｂ（Ｖ２５１１－０９９）
Ａ１（４６．７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８１０８２ａ（８０ｍｇ、０．１８ｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０２．７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７４．６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、室温下で１６時間攪拌する。反応終了後、混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０％）によって分離して、黄色固体のＵＢ－１８１０８２ｂ（４０ｍｇ、収率２６．７％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．２。
段階２：ＵＢ－１８１０８２ｃ（Ｖ２５１１－１０１）
１０％パラジウム炭素（２０ｍｇ）をＵＢ－１８１０８２ｂ（３０ｍｇ、０．１４ｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に加える。Ｈ２バルーン下で反応混合物を４時間攪拌し、反応終了後、ろ過し、フィルターケーキをメタノールで洗浄する。ろ液を濃縮して、白色固体のＵＢ－１８１０８２ｃ（２２ｍｇ、収率５７．９％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３．４。
段階３：ＵＢ－１８１０８２（Ｖ２５１１－１０９）
一般的な方法４
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９５６．６。
化合物ＵＢ－１８１０９２の合成方法
Figure 2023520940000214
段階１：ＵＢ－１８１０９２ｂ（Ｖ２５１１－１０６）
化合物ＵＢ－１８１０９２ａ（１２０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、氷浴下でＴＥＡ（１５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（９２．３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、氷浴下で１時間反応させ、次いで室温下で２時間反応させる。反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で回転蒸発し、濃縮して、黄色油状物の生成物ＵＢ－１８１０９２ｂ（８０ｍｇ、収率４５％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１．１。
段階２：ＵＢ－１８１０９２ｄ（Ｖ２５１１－１０７）
ＵＢ－１８１０９２ｂ（８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８１０９２ｃ（６５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に加え、８０℃下で反応混合物を１６時間攪拌する。反応終了後、水（５ｍＬ）を加え、有機物を分離し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、ろ過し、反応液を濃縮して、粗生成物ＵＢ－１８１０９２ｄ（１５０ｍｇ）を得、精製せずに直接次の段階の反応に使用する。
段階３：ＵＢ－１８１０９２ｅ（Ｖ２５１１－１１０）
化合物ＵＢ－１８１０９２ｄ（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、二炭酸ジｔ－ブチル（０．５ｍＬ）を加える。室温下で３時間反応させる。反応終了後、ろ液を濃縮して粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝０％～５％）によって分離して、黄色透明油状物の目的生成物ＵＢ－１８１０９２ｅ（８５ｍｇ、収率４１．９％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５．３。
段階４：ＵＢ－１８１０９２ｆ（Ｖ２５１１－１１４）
化合物ＵＢ－１８１０９２ｅ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、２Ｍ ＮａＯＨ（３ｍＬ）を加える。室温下で１８時間反応させる。反応液を濃縮し、水（３ｍＬ）を加え、次いでエーテル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機不純物を除去する。水相を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ～６に中和し、凍結乾燥させて、白色固体の生成物ＵＢ－１８１０９２ｆ（８０ｍｇ、収率８３％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．３。
段階５：ＵＢ－１８１０９２ｇ（Ｖ２５１１－１１５）
Ａ１（２８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８１０９２ｆ（４０ｍｇ、０．１１ｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６１．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（４４．７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、室温下で１６時間攪拌する。反応終了後、混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０％）によって分離して、黄色固体のＵＢ－１８１０９２ｇ（２５ｍｇ、収率３７．８％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１２．４。
段階６：ＵＢ－１８１０９２ｈ（Ｖ２５１１－１２３）
１０％パラジウム炭素（３０ｍｇ）をＵＢ－１８１０９２ｇ（５０ｍｇ、０．１ｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に加える。Ｈ２バルーン下で反応混合物を４時間攪拌し、反応終了後、ろ過し、フィルターケーキをメタノールで洗浄する。ろ液を濃縮して、白色固体のＵＢ－１８１０９２ｈ（３５ｍｇ、収率７３．１％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．４。
段階７：ＵＢ－１８１０９２（Ｖ２５１１－１３０）
一般的な方法４
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６２（ｓ、１Ｈ）、１１．０２（ｓ、１Ｈ）、１０．０７（ｓ、１Ｈ）、９．２５（ｓ、１Ｈ）、８．９５-８．６９（ｍ、４Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄｄ、Ｊ＝３４．２、７．６、１．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５-７．４０（ｍ、５Ｈ）、７．１７-７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．０４（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｑ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｄｔ、Ｊ＝１１．０、４．９Ｈｚ、４Ｈ）、３．６０（ｄｄ、Ｊ＝６．６、３．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２-３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．７０-２．５８（ｍ、４Ｈ）、２．３９-２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、５．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５-１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｄ、Ｊ＝２２．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．４４（ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９５０．０。
化合物ＵＢ－１８１０９３の合成方法
Figure 2023520940000215
段階１：ＵＢ－１８１０９３ｂ（Ｖ２５１１－１１６）
Ａ３（２３．３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８１０９２ａ（４０ｍｇ、０．０９ｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５１．３５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（３７．３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、室温下で１６時間攪拌する。反応終了後、混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０％）によって分離して、黄色固体のＵＢ－１８１０９２ｂ（３５ｍｇ、収率５３．０％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１２．４。
段階２：ＵＢ－１８１０９３ｃ（Ｖ２５１１－１２３）
１０％パラジウム炭素（３０ｍｇ）をＵＢ－１８１０９３ｂ（５０ｍｇ、０．０９ｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に加える。Ｈ２バルーン下で反応混合物を４時間攪拌し、反応終了後、ろ過し、フィルターケーキをメタノールで洗浄する。ろ液を濃縮して、白色固体のＵＢ－１８１０９３ｃ（３５ｍｇ、収率７３％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．４。
段階３：ＵＢ－１８１０９３（Ｖ２５１１－１３１）
一般的な方法４
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．８１（ｓ、１Ｈ）、１０．９８（ｓ、１Ｈ）、１０．５７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）、８．９６-８．６２（ｍ、４Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４-７．５８（ｍ、４Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、５．０８（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８-４．２７（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、３．２６（ｓ、４Ｈ）、３．１５-３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．０２-２．８４（ｍ、４Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．６９-２．５７（ｍ、３Ｈ）、２．３９（ｔｄ、Ｊ＝１３．１、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９９（ｄｄｄ、Ｊ＝９．６、５．３、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４-１．６８（ｍ、８Ｈ）、１．５１-１．３９（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ／２＋Ｈ］＋＝４７５．７。
化合物ＵＢ－１８１０９７の合成方法
段階１：ＵＢ－１８１０９７（Ｖ２５１１－１３１）
一般的な方法３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６４（ｓ、１Ｈ）、１１．００（ｓ、１Ｈ）、９．２５（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．８８-７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、５Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．２９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．９３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝３４．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、４．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２-３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｓ、４Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９０２．９。
化合物ＵＢ－１８１１００の合成方法
Figure 2023520940000216
段階１：ＵＢ－１８１１００ｃ（Ｖ２５１１－１３６）
ＵＢ－１８１１００ａ（５００ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８１１００ｂ（５８０ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７５０ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に加え、８０℃下で反応混合物を１６時間攪拌する。反応終了後、水（５ｍＬ）を加え、有機物を分離し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、ろ過し、反応液を濃縮して、粗生成物ＵＢ－１８１１００ｃ（５００ｍｇ）を得、精製せずに直接次の段階の反応に使用する。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０７．２。
段階２：ＵＢ－１８１１００ｄ（Ｖ２５１１－１３６）
化合物ＵＢ－１８１１００ｃ（５００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、二炭酸ジｔ－ブチル（１．０ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を加える。室温下で３時間反応させる。反応終了後、ろ液を濃縮して粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝０％～５％）によって分離して、黄色透明油状物の目的生成物（３００ｍｇ、収率４０％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、）δ ３．８６（ｔ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９（ｓ、２Ｈ）、２．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．０、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．９９（ｔ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８-１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．８３-１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．６６-１．５５（ｍ、４Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０７．２。
段階３：ＵＢ－１８１００ｅ（Ｖ２５１１－１３７）
ＵＢ－１８１１００ｄ（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ａ１Ｉ（９６．７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰＨ３）２（９．２ｍｇ）、ヨウ化銅（５ｍｇ）、トリエチルアミン（５２．８ｍｇ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に加える。８０℃下で反応系を２時間攪拌し、反応終了後、室温に冷却する。混合物を水に加え、ジクロロメタンで抽出し、食塩水（３０ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０％）によって分離して、黄色固体のＵＢ－１８１１００ｅ（５０ｍｇ、収率４２．７％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４９．３。
段階４：ＵＢ－１８１００ｆ（Ｖ２５１１－１３９）
ＵＢ－１８１１００ｅ（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、１Ｍ Ｍｅ３Ｐ（０．５ｍＬ）を加え、室温下で１時間反応させる。水（０．１ｍＬ）を加え、１時間反応させる。反応液を濃縮し、逆相（アセトニトリル／水＝０％～３０％）によって、黄色固体のＵＢ－１８１１００ｆ（２５ｍｇ、５３．１％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３．３。
段階５：ＵＢ－１８１００（Ｖ２５１１－１４６）
一般的な方法４
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．８３（ｓ、１Ｈ）、１１．００（ｓ、１Ｈ）、９．７６（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｓ、２Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、３Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．１８（ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１-４．２５（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｓ、４Ｈ）、３．０８（ｄ、Ｊ＝２６．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．９６-２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．７０-２．５６（ｍ、３Ｈ）、２．３９（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９９（ｑ、Ｊ＝８．３、７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．８６（ｄ、Ｊ＝２０．２Ｈｚ、６Ｈ）、１．５１（ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８８７．０。
化合物ＵＢ－１８１１０１の合成方法
Figure 2023520940000217
段階１：ＵＢ－１８１１０１ｂ（Ｖ２５１１－１３８）
ＵＢ－１８１１０１ａ（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ａ１Ｉ（９６．７３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰＨ３）２（９．２ｍｇ）、ヨウ化銅（５ｍｇ）、トリエチルアミン（５３ｍｇ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に加える。８０℃下で反応系を２時間攪拌し、反応終了後、室温に冷却する。混合物を水に加え、ジクロロメタンで抽出し、食塩水（３０ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０％）によって分離して、黄色固体のＵＢ－１８１１０１ｂ（４５ｍｇ、収率３１．４％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４９．２。
段階２：ＵＢ－１８１１０１ｃ（Ｖ２５１１－１４０）
ＵＢ－１８１１０１ｂ（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、１Ｍ Ｍｅ３Ｐ（０．５ｍＬ）を加え、室温下で１時間反応させる。水（０．１ｍＬ）を加え、１時間反応させる。反応液を濃縮し、逆相（アセトニトリル／水＝０％～３０％）によって、黄色固体のＵＢ－１８１１０１ｃ（２８ｍｇ、収率７３．５％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３．３。
段階３：ＵＢ－１８１１０１（Ｖ２５１１－１４７）
一般的な方法４
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．８３-１１．７１（ｍ、１Ｈ）、１１．００（ｓ、１Ｈ）、９．６５（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｓ、２Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、２Ｈ）、７．５２（ｄｔ、Ｊ＝１２．８、７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、５．１６（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｄｄ、Ｊ＝７１．３、１７．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、４Ｈ）、３．０８（ｄｄｔ、Ｊ＝２４．０、９．４、４．５Ｈｚ、５Ｈ）、２．９６-２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．６４（ｑ、Ｊ＝７．８、７．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．５７（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、１Ｈ）、２．００（ｄｔ、Ｊ＝１４．９、６．３Ｈｚ、４Ｈ）、１．８６（ｄ、Ｊ＝２７．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．５０（ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８８７．０。
化合物ＵＢ－１８１１１６の合成方法
段階１：ＵＢ－１８１１０６（Ｖ２７７７－０１３）
一般的な方法４
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０１（ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｓ、２Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝３５．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）、５．１６（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６-４．２５（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）、３．１６（ｄ、Ｊ＝２９．１Ｈｚ、８Ｈ）、２．９９-２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｄ、Ｊ＝１６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０-１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、６Ｈ）、１．４４（ｓ、２Ｈ）ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９０８．９。
化合物ＵＢ－１８１１１７の合成方法
段階１：ＵＢ－１８１１０７（Ｖ２７７７－０１４）
一般的な方法４
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６５（ｓ、１Ｈ）、１１．００（ｓ、１Ｈ）、１０．０５（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、２Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５８-７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝４０．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．０８（ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１-４．２６（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．１６（ｓ、７Ｈ）、２．９７-２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．７９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０-２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．０６-１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｓ、６Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝２１．５Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９０８．９。
化合物ＵＢ－１８１１２４の合成方法
Figure 2023520940000218
段階１：ＵＢ－１８１１２４ｂ（Ｖ２７７７－００９）
ＵＢ－１８１１２４ａ（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、１Ｍ Ｍｅ３Ｐ（０．５ｍＬ）を加え、室温下で１時間反応させる。水（０．１ｍＬ）を加え、１時間反応させる。反応液を濃縮し、逆相（アセトニトリル／水＝０％～３０％）によって、黄色固体のＵＢ－１８１１２４ｂ（３０ｍｇ、収率４４．８％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５３．３。
段階２：ＵＢ－１８１１２４（Ｖ２７７７－０２２）
一般的な方法４
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．８３（ｓ、１Ｈ）、１１．００（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）、９．０１-８．８０（ｍ、３Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．２、４．９Ｈｚ、３Ｈ）、７．５０-７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、３Ｈ）、６．２５（ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９-４．２９（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、３．１４（ｔｄ、Ｊ＝６．７、３．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２-２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．８４-２．７５（ｍ、５Ｈ）、２．７５-２．５６（ｍ、５Ｈ）、２．４１（ｔｄ、Ｊ＝１３．１、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１（ｔｔ、Ｊ＝９．２、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９３-１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．５３-１．３９（ｍ、４Ｈ）、１．３３-１．２２（ｍ、５Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９０８．９。
化合物ＵＢ－１８１１２５の合成方法
Figure 2023520940000219
段階１：ＵＢ－１８１１２５ｂ（Ｖ２７７７－０１０）
ＵＢ－１８１１２４ａ（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、１Ｍ Ｍｅ３Ｐ（０．５ｍＬ）を加え、室温下で１時間反応させる。水（０．１ｍＬ）を加え、１時間反応させる。反応液を濃縮し、逆相（アセトニトリル／水＝０％～３０％）によって、黄色固体のＵＢ－１８１１２４ｂ（２５ｍｇ、収率５２．４％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５３．３。
段階２：ＵＢ－１８１１２５（Ｖ２７７７－０２３）
一般的な方法４
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６１（ｓ、１Ｈ）、１１．０２（ｓ、１Ｈ）、９．３９（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、６．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．４、７．８、１．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０-７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、ＤＭＳＯ－ｄ６６．２１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１-４．２７（ｍ、３Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８（ｓ、２Ｈ）、２．９６-２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．８３-２．７５（ｍ、５Ｈ）、２．７５-２．５７（ｍ、５Ｈ）、２．４５-２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．１１-１．９７（ｍ、４Ｈ）、１．８３（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５-１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．５１-１．３２（ｍ、５Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９０８．９。
化合物ＵＢ－１８１１８０の合成方法
Figure 2023520940000220
 段階１：ＵＢ－１８１１８０（Ｖ２７７７－０８１）
ＵＢ－１８１１８０ａ（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、醋酸（０．１ｍＬ）、パラホルムアルデヒド（１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させる。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、１６時間反応させる。反応液を濃縮し、薄層クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１０％）によって分離して、白色固体のＵＢ－１８１１８０（３．１ｍｇ、収率４０％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８８６．７。
化合物ＵＢ－１８１１８０５の合成方法
Figure 2023520940000221
 段階１：ＵＢ－１８１１８５（Ｖ２７７７－０８７）
ＵＢ－１８１１８５ａ（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、醋酸（０．１ｍＬ）、パラホルムアルデヒド（１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させる。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、１６時間反応させる。反応液を濃縮し、薄層クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１０％）によって分離して、白色固体のＵＢ－１８１１８５（２．４ｍｇ、収率４７．２％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０５（ｄ、Ｊ＝３６０．４Ｈｚ、１Ｈ）、１０．９９（ｓ、１Ｈ）、９．２３（ｓ、１Ｈ）、８．９６-８．８２（ｍ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝２８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９-７．４４（ｍ、６Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６-７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝５０．４、８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３-４．２７（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、５Ｈ）、３．１７（ｓ、２Ｈ）、３．０３（ｓ、４Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、５Ｈ）、２．５９（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．７５（ｓ、５Ｈ）、１．４８（ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８８６．７。
化合物ＵＢ－１８１０７６（Ｍ１－１１ｃｇ－Ａ３）の合成方法
Figure 2023520940000222
段階１：ＵＢ－１８１０７６ｃ（Ｖ２５９５－０４６）
ＵＢ－１８１０７６ａ（２．０ｇ、１７．８６ｍｍｏｌ）をＵＢ－１８１０７６ｂ（２５ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、次いでＢＦ３Ｅｔ２Ｏ（３２０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温下で２時間反応させる。反応液をスピン乾燥させ、カラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって、黄色油状物のＵＢ－１８１０７６ｃ（２．７ｇ、６９％収率）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ４．２１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｔｔ、Ｊ＝６．２、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９-３．４６（ｍ、１１Ｈ）、２．４７（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１７-２．０４（ｍ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５１。
段階２：ＵＢ－１８１０７６ｅ（Ｖ２５９５－０５８）
ＵＢ－１８１０７６ｃ（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＵＢ－１８１０７６ｄ（７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加える。反応液を１００℃に加熱して４０分間反応させる。次いで室温に戻し、反応液にＢｏｃ２Ｏ（１００ｍｇ）を加え、室温下で１時間反応させ続ける。反応液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出する。次いで飽和食塩水で合併した有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過する。真空下で溶媒を除去して、粗生成物を得、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、油状物のＵＢ－１８１０７６ｅ（３５ｍｇ、３０％収率）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ７．３７-７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．５３-６．３８（ｍ、２Ｈ）、５．３０（ｓ、１Ｈ）、４．１８（ｄｄ、Ｊ＝７．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４-３．７６（ｍ、５Ｈ）、３．６９-３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．６０-３．４７（ｍ、３Ｈ）、２．９７（ｄｔ、Ｊ＝１５．３、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１-２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．０８-１．６３（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８。
段階３：ＵＢ－１８１０７６ｆ（Ｖ２５９５－０５７）
ＵＢ－１８１０７６ｅ（１６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｉ－Ａ３（１３５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰＨ３）２Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を無水ＤＮＦに溶解させ、反応液をＮ２で３回置換し、Ｎ２雰囲気下で８０℃に加熱して２時間反応させる。反応液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出する。次いで飽和食塩水で合併した有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過する。真空下で溶媒を除去して、粗生成物を得、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、黄色固体のＵＢ－１８１０７６ｆ（３５ｍｇ、３０％収率）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．００（ｓ、１Ｈ）、７．７９-７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７-６．４０（ｍ、２Ｈ）、５．１２（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９-４．１６（ｍ、６Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、７Ｈ）、３．５７-３．３８（ｍ、３Ｈ）、３．３７（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２-３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．２０-３．１０（ｍ、３Ｈ）、２．９７-２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．２、４．４、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９（ｑｄ、Ｊ＝１３．６、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６-１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．６４（ｄｄｄ、Ｊ＝９．０、５．７、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３-１．３１（ｍ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８０。
段階４：ＵＢ－１８１０７６ｇ（Ｖ２５９５－０６２）
ＵＢ－１８１０７６ｆ（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解させ、次いでＴＦＥＡを加え、４０℃に加熱して２時間反応させる。反応液をろ過し、真空下で濃縮して、黄色固体のＵＢ－１８１０７６ｇ（５０ｍｇ、１００％収率）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０。
段階５：ＵＢ－１８１０７６（Ｖ２５９５－０６４）
ＵＢ－１８１０７６ｇ、ＵＢ－１８１０７６ｈを無水ピリジンに溶解させ、室温下で２時間攪拌する。次いでＭ１およびＤＩＰＥＡを加え、１時間攪拌し続け、真空下で反応液を濃縮して、粗生成物を得、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）によって精製して、白色固体のＵＢ－１８１０７６（５ｍｇ、１３％収率）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．９８（ｓ、１Ｈ）、１１．００（ｓ、１Ｈ）、１０．０４（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｑ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．９１-７．３９（ｍ、９Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６-４．２４（ｍ、５Ｈ）、３．５５（ｄｄ、Ｊ＝９．８、４．６Ｈｚ、３Ｈ）、３．４１（ｑｄｔ、Ｊ＝１５．７、９．９、５．９Ｈｚ、１２Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｔｄ、Ｊ＝１３．３、６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．６０（ｄ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９（ｑｄ、Ｊ＝１３．３、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１（ｄｔ、Ｊ＝１１．０、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．６８（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８９４。
化合物ＵＢ－１８１０８３（Ｍ１－１１ｃｇ－Ａ１）の合成方法
Figure 2023520940000223
段階１：ＵＢ－１８１０８３ａ（Ｖ２５９５－０６７）
ＵＢ－１８１０７６ｆ（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｉ－Ａ１（１７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰＨ３）２Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を無水ＤＮＦに溶解させ、反応液をＮ２で３回置換し、Ｎ２雰囲気下で８０℃に加熱して２時間反応させる。反応液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出する。次いで飽和食塩水で合併した有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過する。真空下で溶媒を除去して、粗生成物を得、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、黄色固体のＵＢ－１８１０８３ａ（４０ｍｇ、１３％収率）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８０。
段階２：ＵＢ－１８１０８３ｂ（Ｖ２５９５－０７１）
ＵＢ－１８１０８３ａ（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解させ、次いでＴＦＥＡを加え、４０℃に加熱して２時間反応させる。反応液をろ過し、真空下で濃縮して、黄色固体のＵＢ－１８１０８３ｂ（８ｍｇ、１００％収率）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０。
段階３：ＵＢ－１８１０８３（Ｖ２５９５－０７２）
ＵＢ－１８１０８３ｂ，ＵＢ－１８１０８３ｃをピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎｅ）に溶解させ、室温下で２時間攪拌する。次いでＭ１およびＤＩＰＥＡを加え、１時間攪拌し続け、真空下で反応液を濃縮して、粗生成物を得、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）によって精製して、白色固体のＵＢ－１８１０８３（５ｍｇ、４０％収率）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．９０（ｓ、１Ｈ）、１１．０１（ｓ、１Ｈ）、９．８２（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｑ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．８３-７．６８（ｍ、３Ｈ）、７．５６（ｄｄｄ、Ｊ＝２７．１、１９．２、８．２Ｈｚ、４Ｈ）、７．３７（ｓ、２Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、５．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５-４．２７（ｍ、５Ｈ）、３．７８（ｐ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、３Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、５Ｈ）、３．３９-３．３４（ｍ、３Ｈ）、３．３２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、５Ｈ）、３．１１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．０７-１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｐ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８９４。
化合物ＵＢ－１８１１１０（Ｍ１－１１ｇ－Ａ３）の合成方法
Figure 2023520940000224
段階１：ＵＢ－１８１１１０ｃ（Ｖ２５９５－０８１）
ＵＢ－１８１１１０ａ（２０ｇ、１２４ｍｍｏｌ）をＵＢ－１８１１１０ｂ（１００ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（２５０ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ、水に溶解する）を加え、室温下で混合物を４時間攪拌し続ける。混合物を濃縮して、黄色油状物の粗生成物ＵＢ－１８１１１０ｃ（１３ｇ、収率８９％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ３．７２-３．５２（ｍ、６Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１-２．５３（ｍ、４Ｈ）、１．５３-１．４０（ｍ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２９。
段階２：ＵＢ－１８１１１０ｄ（Ｖ２５９５－０８３）
窒素ガス保護下で、ＵＢ－１８１１１０ｃ（２２ｇ、１０２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液にラネーニッケル（５００ｍｇ）を加える。真空下で当該懸濁液を脱気し、水素ガスで数回置換する。水素ガス雰囲気下で室温下で反応混合物を２時間攪拌し、混合物をろ過し、真空下で濃縮して、黄色油のＵＢ－１８１１１０ｄ（２２ｇ、収率８０％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ３．７２-３．１９（ｍ、８Ｈ）、３．０６-２．４７（ｍ、３Ｈ）、１．７４（ｔ、Ｊ＝４９．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．５８-１．３５（ｍ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１９。
段階３：ＵＢ－１８１１１０ｆ（Ｖ２５９５－０８５）
ＵＢ－１８１１１０ｄ（１１ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびＵＢ－１８１１１０ｅ（８ｇ、５０ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（６ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加え、室温下で混合物を２時間攪拌する。混合物をろ過し、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製して、黄色油状物のＵＢ－１８１１１０ｆ（４ｇ、２８％収率）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ３．６３-３．４２（ｍ、８Ｈ）、３．４０-３．２６（ｍ、２Ｈ）、１．９２-１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．５１-１．４１（ｍ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５。
段階４：ＵＢ－１８１１１０ｇ（Ｖ２５９５－０８６）
ＵＢ－１８１１１０ｆ（４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解させ、０℃に冷却し、４Ｍ塩酸／ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、室温下で反応物を２時間攪拌する。溶媒を濃縮して、黄色油状物のＵＢ－１８１１１０ｆ（３．１８ｇ、１００％収率）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１５。
段階５：ＵＢ－１８１１１０ｉ（Ｖ２５９５－０８８）
ＵＢ－１８１１１０ｇ（３．１８ｇ、１４．８６ｍｍｏｌ）およびＵＢ－１８１１１０ｈ（２．８５ｇ、１４．８６ｍｍｏｌ）をＣＡＮに溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（３．５ｇ、２９．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を７０℃に加熱して１８時間反応させる。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過する。真空下で溶媒を除去して、粗生成物を得、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、黄色油状物のＵＢ－１８１１１０ｉ（９５０ｍｇ、２５％収率）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６７。
段階６：ＵＢ－１８１１１０ｊ（Ｖ２５９５－１１０）
ＵＢ－１８１１１０ｉおよびＢｏｃ２ＯをＴＨＦに溶解させ、次いでＮａ２ＣＯ３を加え、室温下で１時間反応させる。反応液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出する。次いで飽和食塩水で合併した有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過する。真空下で溶媒を除去して、粗生成物を得、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製して、黄色油状物のＵＢ－１８１１１０ｊ（９５０ｍｇ、９０％収率）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ３．６６-３．２８（ｍ、１０Ｈ）、２．４３（ｔｄ、Ｊ＝７．１、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８（ｔ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．９１-１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７。
段階７：ＵＢ－１８１１１０ｋ（Ｖ２７９０－０３６）
ＵＢ－１８１１１０ｊ（９５０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ＝２：２：１に溶解させ、次いでＮａＯＨ（４２０ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ、水溶液）を加え、室温下で２時間反応させる。真空下で反応液を乾燥させて、黄色油状物のＵＢ－１８１１１０ｋ（４００ｍｇ、６０％収率）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ３．６１-３．２７（ｍ、９Ｈ）、３．０５（ｓ、２Ｈ）、２．４２（ｔｄ、Ｊ＝７．０、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２-１．８３（ｍ、４Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１。
段階８：ＵＢ－１８１１１０ｌ（Ｖ２５９５－１１５）
ＵＢ－１８１１１０ｋ（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、Ｉ－Ａ３（２７５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰＨ３）２Ｃｌ２（２６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦに溶解させ、反応液をＮ２で３回置換し、Ｎ２雰囲気下で８０℃に加熱して２時間反応させる。反応液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出する。次いで飽和食塩水で合併した有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過する。真空下で溶媒を除去して、粗生成物を得、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、黄色固体のＵＢ－１８１１１０ｌ（１１０ｍｇ、３０％収率）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２-４．２５（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｄｑ、Ｊ＝２１．３、７．３、６．５Ｈｚ、８Ｈ）、３．００-２．７８（ｍ、３Ｈ）、２．７６-２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｑｄ、Ｊ＝１３．２、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０４-１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｓ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３。
段階９：ＵＢ－１８１１１０ｎ（Ｖ２５９５－１１７）
ＵＢ－１８１１１０ｌ，ＵＢ－１８１１１０ｍをピリジンに溶解させ、室温下で２時間攪拌する。次いでＭ１およびＤＩＰＥＡを加え、１時間攪拌し続け、真空下で反応液を濃縮して、粗生成物を得、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）によって精製して、白色固体のＵＢ－１８１１１０ｎ（２００ｍｇ、８５％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９７６。
段階１０：ＵＢ－１８１１１０（Ｖ２５９５－１２０）
ＵＢ－１８１１１０ｎ（４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解させ、０℃に冷却し、次いで４Ｍ塩酸のジオキサン溶液を加え、室温下で２時間反応させる。真空下で反応液物を直接スピン乾燥させて、白色固体のＵＢ－１８１１１０（１９ｍｇ、８０％収率）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．８９（ｓ、１Ｈ）、１１．００（ｓ、１Ｈ）、９．８０（ｓ、１Ｈ）、９．０６（ｓ、２Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４-７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．６６-７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、２Ｈ）、７．２１-７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、３．３０（ｓ、４Ｈ）、３．２７-３．２２（ｍ、３Ｈ）、３．１７（ｄｔ、Ｊ＝１０．８、６．８Ｈｚ、５Ｈ）、３．１３-３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．０６-１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．３３-１．１５（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８７７。
化合物的ＵＢ－１８１１１１（Ｍ１－１１ｇ－Ａ１）の合成方法
Figure 2023520940000225
段階１：ＵＢ－１８１１１１ａ（Ｖ２５９５－１２３）
ＵＢ－１８１１１０ｋ（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、Ｉ－Ａ１（２７５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰＨ３）２Ｃｌ２（２６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦに溶解させ、反応液をＮ２で３回置換し、Ｎ２雰囲気下で８０℃に加熱して２時間反応させる。反応液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出する。次いで飽和食塩水で合併した有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過する。真空下で溶媒を除去して、粗生成物を得、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、黄色固体のＵＢ－１８１１１１ａ（３０ｍｇ、１０％収率）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３。
段階９：ＵＢ－１８１１１１ｃ（Ｖ２５９５－１２７）
ＵＢ－１８１１１１ａ、ＵＢ－１８１１１１ｂをピリジンに溶解させ、室温下で２時間攪拌する。次いでＭ１およびＤＩＰＥＡを加え、１時間攪拌し続け、真空下で反応液を濃縮して、粗生成物を得、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）によって精製して、白色固体のＵＢ－１８１１１０ｌ（３０ｍｇ、８５％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９７６。
段階１０：ＵＢ－１８１１１１（Ｖ２５９５－１３０）
ＵＢ－１８１１１１ｃｎ（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解させ、０℃に冷却し、次いで４Ｍ塩酸のジオキサン溶液を加え、室温下で２時間反応させる。真空下で反応液物を直接スピン乾燥させて、白色固体のＵＢ－１８１１１１（９ｍｇ、８０％収率）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．９７（ｓ、１Ｈ）、１１．０２（ｓ、１Ｈ）、１０．０４（ｓ、１Ｈ）、９．２９（ｓ、２Ｈ）、８．８９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７-７．６２（ｍ、４Ｈ）、７．５４（ｔｄ、Ｊ＝７．４、３．８Ｈｚ、３Ｈ）、７．２０（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、５．１６（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７-４．２５（ｍ、３Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、３．５２-３．３２（ｍ、６Ｈ）、３．２０（ｄｑ、Ｊ＝２６．２、６．７Ｈｚ、６Ｈ）、３．０６-２．８７（ｍ、３Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．７０-２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．４８-２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｄｑ、Ｊ＝９．２、３．５、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．７０（ｐ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６-１．１８（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８７７。
化合物ＵＢ－１８１１４９（ＭＣ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｎ－ＰＡＢ－９６１）の合成方法
Figure 2023520940000226
段階１：ＵＢ－１８１１４９ｃ（Ｖ２７９０－０７５）
ＵＢ－１８１１４９ａ（５０ｇ、８４ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８１１４９ｂ（１０．３ｇ、８４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３８．２ｇ、１２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６００ｍＬ）に溶解させ、次いでＤＩＥＡ（２１．６ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を加え、室温下で２時間反応させる。反応液をろ過し、真空乾燥させて粗生成物を得、次いでエチルエーテルで３回スラリー化して、黄色固体のＵＢ－１８１１４９ｃ（７０ｇ、８０％収率）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０２。
段階２：ＵＢ－１８１１４９ｄ（Ｖ２７９０－０７７）
ＵＢ－１８１１４９ｃ（７０ｇ、９９．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解させ、次いでジメチルアミン（３００ｍＬ）を加え、室温下で２時間反応させる。真空下で反応液を乾燥させて粗生成物を得、次いでエチルエーテルでスラリー化して、黄色固体のＵＢ－１８１１４９ｄ（４０ｇ、８０％収率）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０。
段階３：ＵＢ－１８１１４９ｆ（Ｖ２７９０－０８９）
ＤＭＦ（１．５ｌ）中のＵＢ－１８１１４９ｄ（７０ｇ、１４６ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８１１４９ｅ（４３ｇ、１３２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６７ｇ、１７５．１ｍｍｏｌ）溶液にＤＩＥＡ（５７ｇ、２９２ｍｍｏｌ）を加える。室温下で反応液を２時間攪拌する。反応混合物を水に注ぐ。反応混合物をろ過し、エチルエーテルでフィルターケーキを洗浄し、真空下で乾燥させ、黄色固体のＵＢ－１８１１４９ｆ（７０ｇ、８０％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８４４。
段階４：ＵＢ－１８１１４９ｇ（Ｖ２７９０－０３１）
ＵＢ－１８１１４９ｆ（１３ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解させ、次いでジメチルアミン（３００ｍＬ）を加え、室温下で２時間反応させる。真空下で反応液を乾燥させて粗生成物を得、次いでエチルエーテルでスラリー化して、黄色固体のＵＢ－１８１１４９ｇ（８．０ｇ、８０％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５１。
段階５：ＵＢ－１８１１４９ｈ（Ｖ２７９０－０３２）
ＵＢ－１８１１４９ｇ（５．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８１１４９ｅ（２．８ｇ、９．１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５．２ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（３．５ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を加える。室温下で反応液を２時間攪拌する。反応混合物を水に注ぐ。反応混合物をろ過し、エチルエーテルでフィルターケーキを洗浄し、真空下で乾燥させ、黄色固体のＵＢ－１８１１４９ｈ（４．８ｇ、８０％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８４３。
段階６：ＵＢ－１８１１４９ｉ（Ｖ２７９０－０３５）
ＵＢ－１８１１４９ｈ（２．６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、次いでジメチルアミン（４０ｍＬ）を加え、室温下で２時間反応させる。真空下で反応液を乾燥させて粗生成物を得、次いでエチルエーテルでスラリー化して、黄色固体のＵＢ－１８１１４９ｉ（１．０ｇ、８０％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２２。
段階７：ＵＢ－１８１１４９ｋ（Ｖ２７９０－０３６）
ＵＢ－１８１１４９ｊ、ＨＯＢＴをＤＭＦに溶解させ、次いでＤＩＥＡ（１１９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加える。反応液を０℃に冷却し、次いでＵＢ－１８１１４９ｉおよびＥＤＣＩのＤＭＦ溶液を滴下し、室温下で７時間反応させる。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出して、得られた有機相を希塩酸および飽和食塩水で１回洗浄し、また、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で合併した有機相を蒸発乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１０：０．５：０．５）＝０～９６％）によって精製して、白色固体のＵＢ－１８１１４９ｋ（１０７ｍｇ、収率％の収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８１５。
段階８：ＵＢ－１８１１４９ｌ（Ｖ２７９０－０３８）
ＵＢ－１８１１４９ｋ（１００ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＴＩＳ（１ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、次いでＣＦ３ＣＯＯＨ（２ｍＬ）を加え、０℃下で１５分間反応させる。反応液をろ過し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ：アセトニトリル＝０％～１２％）によって精製して、白色固体のＵＢ－１８１１４９ｌ（４０ｍｇ、３０％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７３。
段階９：ＵＢ－１８１１４９ｎ（Ｖ２７９０－０３９）
ＵＢ－１８１１４９ｌ（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＵＢ－１８１１４９ｍ（４３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解させ、次いでＤＩＰＥＡ（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１８時間反応させる。真空下で反応液をスピン乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー（水：アセトニトリル＝０％～１２％）によって精製して、白色固体のＵＢ－１８１１４９ｎ（３０ｍｇ、７５％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３８。
段階１０：ＵＢ－１８１１４９（Ｖ２７９０－０４２）
ＵＢ－１８１１４９ｎ（２７ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、９６１（３１．５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、室温下で１８時間反応させる。反応液をＨＰＬＣによって精製して、白色固体のＵＢ－１８１１４９（１０ｍｇ、４５％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４８３。
化合物ＵＢ－１８０９４７の合成方法
Figure 2023520940000227
段階１：ＵＢ－１８０９４７ｂ（Ｖ２１２７－０４９）
化合物ＵＢ－１８０９４７ａ（８００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）およびジオキサン塩酸塩溶液（１０ｍＬ、４Ｎ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に加え、室温下で２時間反応させ、反応終了後、減圧下で回転蒸発により濃縮して、化合物ＵＢ－９４７ｂ（６５２ｍｇ、収率１００％）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８．１。
段階２：ＵＢ－１８０９４７ｃ（Ｖ２１２７－０５１）
化合物ＵＢ－１８０９４７ｂ（６５２ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）および３－（５－アミノ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６８４ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０１５ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ）の混合物に順次に加え、室温下で１６時間攪拌する。粗生成物を逆相クロマトグラフィーカラム（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５％～９５％、４５分間）によって精製して、生成物ＵＢ－９４７ｃ（８４６ｍｇ、収率６６％）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．２。
段階３：ＵＢ－１８０９４７ｄ（Ｖ２１２７－０５３）
ＵＢ－１８０９４７ｃ（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（５ｍｇ）をメタノール／ジクロロメタン（１ＭＬ／１０ｍＬ）の混合溶媒に加え、水素ガス環境下で室温下で１６時間反応させる。ろ過した後、ろ液を濃縮して、粗生成物を得、冷エチルエーテル（１０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させて、化合物ＵＢ－９４７ｄ（３９ｍｇ、収率８３％）を得る。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６３．３。
段階４：ＵＢ－１８０９４７ｄ（Ｖ２１２７－０５７）
方法は、一般的な方法１と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ）δ １０．９５（ｓ、１Ｈ）、１０．２９（ｓ、１Ｈ）、１０．１６（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．４９-８．２５（ｍ、２Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄｄ、Ｊ＝１８．０、１３．３、８．９Ｈｚ、５Ｈ）、７．７１-７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．０６（ｄｔ、Ｊ＝３３．１、１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６-４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．５６-３．４８（ｍ、１１Ｈ）、３．４１-３．３２（ｍ、２Ｈ）、２．９４-２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．３７（ｑｄ、Ｊ＝１３．３、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８-１．８５（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９２１．４。
化合物ＵＢ－１８０９４８の合成方法
Figure 2023520940000228
 段階１：ＵＢ－１８０９４８（Ｖ２１２７－０５８）
方法は、一般的な方法２と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ）δ １１．１２（ｓ、１Ｈ）、１０．９７（ｓ、１Ｈ）、１０．２９（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄｔ、Ｊ＝９．２、７．２、１４．０Ｈｚ、４Ｈ）、７．３９-７．０１（ｍ、４Ｈ）、７．０１-６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４-４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５-３．４６（ｍ、８Ｈ）、３．２６-３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．９９-２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．６９-２．５５（ｍ、３Ｈ）、１．９８（ｄｄ、Ｊ＝６．７、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７（ｄｄ、Ｊ＝１８．０、７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５（ｄｄ、Ｊ＝７．０、４．０Ｈｚ、４Ｈ）、１．５９（ｔ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９０６．４。
化合物ＵＢ－１８０９５０の合成方法
Figure 2023520940000229
 段階１：ＵＢ－１８０９５０（Ｖ２１２７－０６４）
方法は、一般的な方法３と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ）δ １０．９７（ｓ、１Ｈ）、１０．２６（ｓ、１Ｈ）、１０．００（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．９６-７．８４（ｍ、４Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄｄｔ、Ｊ＝１５．０、８．３、７．５Ｈｚ、４Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．０４（ｄｔ、Ｊ＝５．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１-３．４４（ｍ、８Ｈ）、３．０３-２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．７５-２．６７（ｍ、３Ｈ）、２．３６（ｑｄ、Ｊ＝１３．３、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９-１．８４（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９４５．３。
化合物ＵＢ－１８０９５３の合成方法
Figure 2023520940000230
段階１：ＵＢ－１８０９５３ｂ（Ｖ２１２７－０６８）
化合物ＵＢＩ－１８０９５３ａ（９７０ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（９７０ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．０６ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル中（２０ｍＬ）に加え、８０℃下で１８時間反応させる。反応終了後、反応液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって分離して、無色油状物の化合物ＵＢ－１８０９５３ｂ（７１０ｍｇ、収率５１％）を得る。
段階２：ＵＢ－１８０９５３ｃ（Ｖ２１２７－０６９）
化合物ＵＢ－１８０９５３ｂ（７１０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、ジｔ－ブチルジカルボナート（９３８ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（３６０ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に順次加え、室温下で２時間反応させる。反応終了後、反応液を１０ＭＬの水に注ぎ、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併した後、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で回転蒸発により濃縮して、化合物ＵＢ－１８０９５３ｃ（６７０ｍｇ、収率７１％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．３。
段階３：ＵＢ－１８０９５３ｄ（Ｖ２１２７－０７１）
化合物ＵＢ－１０９５ｃ（１．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（６９．６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に順次加え、３０℃下で１２時間反応させる。反応終了後、濃縮し、水相を塩酸（１Ｍ）でｐＨ＝５に酸性化する。次いでジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合併し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望の化合物ＵＢ－１８０９５３ｄ（５６７ｍｇ、収率９１％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７７．４。
段階４：ＵＢ－１８０９５３ｅ（Ｖ２１２７－０７２）
化合物ＵＢ－１８０９５３ｃ（６７０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、３－（５－アミノ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３９０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７１４ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に加え、室温下で１６時間反応させ、反応終了後、濃縮し、粗生成物を逆クロマトグラフィーカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５％～９５％、４５分間）によって分離して、無色油状物のＵＢＩ－１８０９５３ｅ（５７６ｍｇ、収率６２％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１８．２。
段階５：ＵＢ－１８０９５３ｆ（Ｖ２１２７－０７３）
ＵＢ－１８０９５３ｅ（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（２０ｍｇ）をメタノール／ジクロロメタン（１ＭＬ／１０ｍＬ）の混合溶媒に加え、水素ガス環境下で室温下で２時間反応させる。ろ過した後、ろ液を濃縮して、粗生成物を得、冷エチルエーテル（１０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させて、化合物ＵＢ－１８０９５３ｆ（１７０ｍｇ、収率８９％）を得る。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９２．６。
段階６：ＵＢ－１８０９５３（Ｖ２１２７－０７５）
方法は、一般的な方法２と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６９-１２．６４（ｍ、１Ｈ）、１１．３２（ｓ、１Ｈ）、１１．０４-１０．８３（ｍ、１Ｈ）、９．２１（ｓ、２Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９１-７．５８（ｍ、４Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５-７．０６（ｍ、４Ｈ）、７．０６-６．６４（ｍ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、２Ｈ）、５．１４-５．０１（ｍ、２Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝３１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、１Ｈ）、４．４０-４．１９（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、３Ｈ）、３．５３-３．３９（ｍ、５Ｈ）、３．２７（ｄｔ、Ｊ＝９．０、４．９Ｈｚ、４Ｈ）、３．１９-２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｓ、２Ｈ）、３．０４-２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．８３-２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝１９．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５-２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．０１-１．３４（ｍ、９Ｈ）。．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９３５．４。
化合物ＵＢ－１８０９５４の合成方法
Figure 2023520940000231
 段階１：ＵＢ－１８０９５４（Ｖ２１２７－０７４）
方法は、一般的な方法１と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ）δ １０．９８（ｓ、１Ｈ）、１０．１７（ｓ、１Ｈ）、９．１０-９．０５（ｍ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、９Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．００-７．７５（ｍ、６Ｈ）、７．７５-７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．０９（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）、３．８１-３．５３（ｍ、１２Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、３．４１（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２４-２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．８５-２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．１１-１．９６（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９５０．４。
化合物ＵＢ－１８０９６５の合成方法
Figure 2023520940000232
段階１：ＵＢ－１８０９６５ｂ（Ｖ２１２７－０８７）
化合物ＵＢＩ－１８０９６５ａ（８．０ｇ、４１ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（（７．８１ｇ、４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０．２ｇ、１０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に順次加え、２５℃下で一晩反応させる。反応終了後、１０ＭＬの水を注ぎ、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併した後、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で回転蒸発により濃縮して、粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、白色固体の化合物ＵＢＩ－１８０９６５ｂ（１４ｇ、収率９９％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４９．４。
段階２：ＵＢ－１８０９６５ｃ（Ｖ２１２７－０８８）
ＵＢ－１８０９６５ｂ（１４ｇ、４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、アジ化ナトリウム（６．４３ｇ、９９ｍｍｏｌ）を加え、８５℃下でＮ２下で一晩攪拌する。反応終了後、ろ過し、真空下で濃縮して粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）によって精製して、無色油状物のＵＢ－１８０９６５ｃ（８．１ｇ、収率９２％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０．２。
段階３：ＵＢ－１８０９６５ｄ（Ｖ２１２７－０９０）
ＵＢ－１８０９６５ｃ（８．１ｇ、３７ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）をメタノール／ジクロロメタン（１ＭＬ／１０ｍＬ）の混合溶媒に加え、水素ガス環境下で室温下で２時間反応させる。ろ過した後、ろ液を濃縮して、粗生成物を得、冷エチルエーテル（１０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させて、化合物ＵＢ－１８０９６５ｄ（７．１４ｇ、収率１００％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９４．３。
段階４：ＵＢ－１８０９６５ｅ（Ｖ２１２７－０９１）
化合物ＵＢ－１８０９６５ｄ（２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸３－ブチニル（１．２７ｇ、７．６ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に順次加え、８０℃下で１８時間反応させる。反応終了後、減圧下で回転蒸発により濃縮して、粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、無色油状物のＵＢ－１８０９６５ｅ（１．４ｇ、収率３０％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４６．４。
段階５：ＵＢＩ－１８０９６５ｆ（Ｖ２１２７－０９２）
ＵＢ－１８０９６５ｅ（１．４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、二炭酸ジｔ－ブチル（２．３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）に加え、室温下で２時間反応させ、次いで酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で濃縮および抽出する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、所望の化合物ＵＢ－１８０９６５ｆ（１．４ｇ、収率７１％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６．４。
段階６：ＵＢ－１８０９６５ｇ（Ｖ２１２７－０９３）
化合物ＵＢ－１８０９６５ｆ（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）および３－（５－ヨード－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５３５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３ｕｌ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス下で８０℃下で一晩反応させる。反応液をセライトでろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０％～２０％で３０分間溶出する）によって精製して、生成物ＵＢ－１８０９６５ｇ（６１０ｍｇ、収率７２％）を得る。ＬＣ－ＭＳ：Ｍ＋Ｈ）＋＝５８８。
段階７：ＵＢ－１８０９６５ｈ（Ｖ２１２７－０９４）
ＵＢ－１８０９６５ｇ（６１０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解させ、塩化メタンスルホニル（１５３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、２５℃下で一晩攪拌する。反応終了後、水（１０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）によって精製して、生成物ＵＢ－１８０９６５ｈ（６９１ｍｇ、収率：９９％）を得る。ＬＣ－ＭＳ：Ｍ＋Ｈ）＋＝６６６．７。
段階８：ＵＢ－１８０９６５ｉ（Ｖ２１２７－０９５）
ＵＢＩ－１８０９６５ｈ（６９１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、アジ化ナトリウム（８７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加え、８５℃下で一晩攪拌する。反応終了後、ろ過し、真空下で濃縮して粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）によって精製して、ＵＢＩ－１８０９６５ｉ（５８５ｍｇ、収率：９２％）を得る。ＬＣ－ＭＳ：Ｍ＋Ｈ）＋＝６１３．６。
段階９：ＵＢ－１８０９６５（Ｖ２１２７－０９６）
方法は、一般的な方法３と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．００（ｓ、１Ｈ）、１０．０２（ｓ、１Ｈ）、９．０６（ｓ、２Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７-７．８４（ｍ、３Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４-７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．６１-７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９-４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．８２-４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．３７（ｄｔ、Ｊ＝１７．７、１４．１Ｈｚ、３Ｈ）、３．９１-３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．７１-３．４６（ｍ、１２Ｈ）、３．３７-２．９７（ｍ、４Ｈ）、２．９７-２．７５（ｍ、３Ｈ）、２．６０（ｄｄ、Ｊ＝５．８、１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３-２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｄｄ、Ｊ＝４．９、４．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９６９．４。
化合物ＵＢ－１８０９７３の合成方法
Figure 2023520940000233
 方法は、一般的な方法３と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．００（ｓ、１Ｈ）８．９５（ｓ、２Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、９．５Ｈｚ、３Ｈ）、７．４１（ｄｔ、Ｊ＝３．７、１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８-７．０７（ｍ、５Ｈ）、６．１７（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９-４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．５２-４．２６（ｍ、６Ｈ）、３．７２（ｓ、６Ｈ）、３．４２-２．８７（ｍ、１２Ｈ）、２．６５-２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．４９-２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．０９-１．８７（ｍ、６Ｈ）、１．８６－１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．５６－１．４４（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９５４．４。
化合物ＵＢ－１８０９７４の合成方法
Figure 2023520940000234
段階１：ＵＢ－１８０９７４ａ（Ｖ２１２７－１２０）
化合物ＵＢ－１８０９６５ｆ（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）および３－（４－ヨード－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５３５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３ｕｌ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス下で８０℃下で一晩反応させる。反応液をセライトでろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０％～２０％で３０分間溶出する）によって精製して、生成物ＵＢ－１８０９６５ｇ（６１０ｍｇ、収率７２％）を得る。ＬＣ－ＭＳ：Ｍ＋Ｈ）＋＝５８８。
段階２：ＵＢ－１８０９７４ｂ（Ｖ２１２７－１２１）
化合物ＵＢ－１８０９７４ａ（６１０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解させ、塩化メタンスルホニル（１５３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、２５℃下で一晩攪拌する。反応終了後、水（１０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）によって精製して、生成物ＵＢ－１８０９７４ｂ（６９１ｍｇ、収率：９９％）を得る。ＬＣ－ＭＳ：Ｍ＋Ｈ）＋＝６６６．７。
段階３：ＵＢ－１８０９７４ｃ（Ｖ２１２７－１２３）
ＵＢ－１８０９７４ｂ（６９１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、アジ化ナトリウム（８７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加え、８５℃下で一晩攪拌する。反応終了後、ろ過し、真空下で濃縮して粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）によって精製して、ＵＢ－１８０９７４ｃ（５８５ｍｇ、収率：９２％）を得る。ＬＣ－ＭＳ：Ｍ＋Ｈ）＋＝６１３．６。
段階４：ＵＢＩ－１８０９７４（Ｖ２１２７－１２９）
方法は、一般的な方法３と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０２（ｓ、１Ｈ）、１０．０２（ｓ、１Ｈ）、９．１９（ｓ、２Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝１４．６、５．５Ｈｚ、３Ｈ）、７．８３-７．４９（ｍ、６Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、３．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．１６（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６-４．３１（ｍ、５Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、３Ｈ）、３．６４-３．３７（ｍ、１２Ｈ）、３．１８（ｄｄ、Ｊ＝５．５、３．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９（ｄｔ、Ｊ＝８．２、４．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．６６-２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．４９-２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９６９．４。
化合物ＵＢＩ－１８０９７６の合成方法
Figure 2023520940000235
 段階１：ＵＢ－１８０９７６（Ｖ２１２７－１０７）
方法は、一般的な方法３と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．４３（ｓ、１Ｈ）、１０．９９（ｓ、１Ｈ）、１０．０７（ｓ、１Ｈ）、９．２６（ｓ、２Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３-７．８１（ｍ、３Ｈ）、７．８１-７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．６３-７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．１２-５．０６（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．９２-３．８３（ｍ、２Ｈ）、４．１８-３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、３．７３-３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．２３-２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．９３-２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．７３-２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．５３-２．４３（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９７４．６。
化合物ＵＢＩ－１８０９８２の合成方法
Figure 2023520940000236
段階１：ＵＢＩ－１８０９８２ｂ（Ｖ２１２７－１１９）
ＵＢ－１８０９８２ａ（９９０ｍｇ、９．９０ｍｍｏｌ）および８－ブロモオクタン酸エチル（２４８４ｍｇｇ、９．９０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に加え、炭酸カリウム（２．０６ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を加える。８０℃下で一晩攪拌し、ろ液を濃縮して粗生成物を得、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０％～１０％）によって精製して、無色油状物のＵＢ－１８０９８２ｂ（９６２ｍｇ、収率３６％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１．３。
段階２：ＵＢＩ－１８０９８２ｃ（Ｖ２１２７－１２５）
ＵＢ－１８０９８２ｂ（９６２ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、二炭酸ジｔ－ブチル（９３８ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（３６０ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に加え、室温下で２時間反応させ、水（１０ｍＬ）を加え、次いで酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で濃縮および抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮して、生成物ＵＢＩ－１８０９８２ｃ（９８８ｍｇ、収率７５％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．３。
段階３：ＵＢＩ－１８０９８２ｄ（Ｖ２１２７－１２６）
化合物ＵＢＩ－１８０９８２ｃ（９８８ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１４０ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に順次加え、３０℃下で１６時間反応させる。反応終了後、濃縮し、水相を塩酸（１Ｍ）でｐＨ＝５に酸性化する。次いでジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合併し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、目的化合物ＵＢＩ－１８０９８２ｄ（８０３ｍｇ、収率８８％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３．４。
段階４：ＵＢ－１８０９８２ｅ（Ｖ２１２７－１２７）
化合物ＵＢ－１８０９８２ｄ（８１２ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、３－（５－アミノ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（７８０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４２８ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に加え、室温下で１６時間反応させ、反応終了後、濃縮し、粗生成物を逆クロマトグラフィーカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５％～９５％、４５分間）によって分離して、無色油状物のＵＢＩ－１８０９８２ｅ（９１３ｍｇ、収率６６％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８４．６。
段階５：ＵＢ－１８０９８２（Ｖ２１２７－１２８）
方法は、一般的な方法３と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９７（ｓ、１Ｈ）、１０．３７（ｓ、１Ｈ）、１０．０３（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、２Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９６-７．８３（ｍ、３Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７-７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．５５-７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝５．３、６．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．０８（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７（ｄｔ、Ｊ＝８．５、４．３Ｈｚ、５Ｈ）、２．５９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５-２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．４４-２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．０５-１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．６１（ｓ、４Ｈ）、１．３６-１．２３（ｍ、６Ｈ）。．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９４０．７。
化合物ＵＢ－１８０９８３の合成方法
Figure 2023520940000237
段階１：ＵＢ－１８０９８３ｂ（Ｖ２１２７－１２０）
ＵＢ－１８０９８３ａ（１４ｇ、６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、アジ化ナトリウム（６．４３ｇ、９９ｍｍｏｌ）を加え、８５℃下で一晩攪拌する。反応終了後、ろ過して、ろ液を得、真空下で濃縮して粗生成物を得、クロマトグラフィーカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）によって分離および精製して、無色油状物のＵＢ－１８０９８３ｂ（１１．１ｇ、収率９５％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８７．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．８６-４．７８（ｍ、１Ｈ）、３．６４-３．１９（ｍ、４Ｈ）、１．５４-１．２６（ｍ、９Ｈ）
段階２：ＵＢ－１８０９８３ｃ（Ｖ２１２７－１２２）
化合物ＵＢ－１８０９８３ｂ（１１．１ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）、およびジオキサン塩酸塩溶液（１０ｍＬ、４Ｎ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に加え、室温下で２時間反応させ、反応終了後、減圧下で回転蒸発により濃縮して、化合物ＵＢ－１８０９８３ｃ（７．３３ｇ、収率１００％）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８７．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ，８．２８（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｄｄ、Ｊ＝３．５、７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９（ｓ、２Ｈ）。
段階３：ＵＢ－１８０９８３ｄ（Ｖ２１２７－１２３）
化合物ＵＢ－１８０９８３ｃ（７．３３ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）、８－ブロモオクタン酸エチル（１５．０１ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０．６ｇ、１４９ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１００ｍＬ）に加え、８０℃下で１８時間反応させる。反応終了後、反応液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって分離して、無色油状物の化合物ＵＢ－１８０９８３ｄ（５．０７ｇ、収率３３％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５７．３。
段階４：ＵＢＩ－１８０９８３ｅ（Ｖ２１２７－１２４）
ＵＢ－１８０９８３ｄ（５．０７ｇ、１９．８３ｍｍｏｌ）、二炭酸ジｔ－ブチル（８．６４ｇ、３９．６５ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（３．６ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に加え、室温下で２時間反応させ、水（１０ｍＬ）を加え、次いで酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で濃縮および抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮して、生成物ＵＢＩ－１８０９８３ｅ（５．２８ｇ、収率７５％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．３。
段階５：ＵＢ－１８０９８３ｆ（Ｖ２１２７－１２５）
化合物ＵＢ－１８０９８３ｅ（５．２８ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１．４ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に順次加え、３０℃下で１６時間反応させる。反応終了後、濃縮し、水相を塩酸（１Ｍ）でｐＨ＝５に酸性化する。次いでジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合併し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望の化合物ＵＢ－１８０９８３ｆ（４．２８ｇ、収率８８％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２９．４。
段階６：ＵＢＩ－１８０９８３ｇ（Ｖ２１２７－１２９）
化合物ＵＢ－１８０９８３ｆ（４．２８ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ）、３－（５－アミノ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３．３８ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５．９５ｇ、１５．６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３ｍＬ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に加え、室温下で１６時間反応させ、反応終了後、濃縮し、粗生成物を逆クロマトグラフィーカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５％～９５％、４５分間）によって分離して、無色油状物のＵＢ－１８０９８３ｇ（４．９０ｇ、収率６６％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７０．６。
段階７：ＵＢＩ－１８０９８３（Ｖ２１２７－１３０）
方法は、一般的な方法３と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９７（ｓ、１Ｈ）、１０．３４（ｓ、１Ｈ）、１０．０４（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｓ、２Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９７-７．８６（ｍ、３Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５-７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．０８（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８-３．５５（ｍ、２Ｈ）、２．９３-２．８４（ｍ、３Ｈ）、２．５９－２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｄｄ、Ｊ＝５．３、８．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．０６-１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、４Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９２６．８。
化合物ＵＢＩ－１８０９８６の合成方法
Figure 2023520940000238
段階１：ＵＢ－１８０９８６ａ（Ｖ２１２７－１３３）
化合物ＵＢ－１８０９８３ｃ（７．５ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）、１０－ブロモデカン酸メチル（１６．２ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０．６ｇ、１４９ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１００ｍＬ）に加え、８０℃下で１８時間反応させる。反応終了後、反応液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって分離して、化合物ＵＢ－１８０９８６ａ（５．８１ｇ、収率３５％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１．３。
段階２：ＵＢ－１８０９８６ｂ（Ｖ２１２７－１３４）
ＵＢ－１８０９８６ａ（５．８１ｇ、２１．５２ｍｍｏｌ）、二炭酸ジｔ－ブチル（８．６４ｇ、３９．６５ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（３．６ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に加え、室温下で２時間反応させ、水（１０ｍＬ）を加え、次いで酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で濃縮および抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって分離して、生成物ＵＢＩ－１８０９８６ｂ（５．８９ｇ、収率７４％）を得る。
．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．３。
段階３：ＵＢ－１８０９８６ｃ（Ｖ２１２７－１３６）
化合物ＵＢ－１８０９８６ｂ（５．８９ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１．４ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を水／メタノール／テトラヒドロフラン（０．５ＭＬ／３ＭＬ／３ｍＬ）系に加え、室温下で１６時間反応させ、反応終了後、有機溶媒を除去し、水相を塩酸（１Ｍ）でｐＨ＝５に酸性化する。次いでジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、合併した有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、化合物ＵＢ－１８０９８６ｃ（４．９９ｇ、収率８８％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７．４。
段階４：ＵＢ－１８０９８６ｄ（Ｖ２１２７－１３７）
化合物ＵＢ－１８０９８６ｃ（４．９９ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、３－（５－アミノ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３．６３ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５．９５ｇ、１５．６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に加え、室温下で１６時間反応させ、反応終了後、有機溶媒を除去し、粗生成物を逆クロマトグラフィーシリカゲルカラムクロマトグラフィー（方法：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５％～９５％、４５分間、６０％で収集する）によって分離して、無色油状物のＵＢ－１８０９８６ｄ（５．７７ｇ、収率６９％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９８．７。
段階５：ＵＢＩ－１８０９８６（Ｖ２１２７－１４０）
方法は、一般的な方法３と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９５（ｓ、１Ｈ）、１０．３３（ｓ、１Ｈ）、１０．０３（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｓ、２Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９７-７．８６（ｍ、３Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５-７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．０８（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８-２．８５（ｍ、５Ｈ）、２．６８-２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．１、７．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６-１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．６４（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、４Ｈ）、１．２４（ｓ、１０Ｈ）。．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９５４．８。
化合物ＵＢ－１８０９８７の合成方法
Figure 2023520940000239
段階１：ＵＢ－１８０９８７ａ（Ｖ２１２７－１４１）
化合物ＵＢ－１８０９８２ｄ（８１２ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、レナリドマイド（７８０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４２８ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に加え、室温下で１６時間反応させ、反応終了後、有機溶媒を濃縮および除去し、粗生成物を逆クロマトグラフィーシリカゲルカラムクロマトグラフィー（方法：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５％～９５％、４５分間、７０％で収集する）によって分離して、無色油状物の化合物ＵＢ－１８０９８７ａ（９１５ｍｇ、収率６７％）を得る。
段階２：ＵＢ－１８０９８７（Ｖ２１２７－１４４）
方法は、一般的な方法３と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０２（ｓ、１Ｈ）、１０．０３（ｓ、１Ｈ）、９．７９（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．９６-７．７２（ｍ、６Ｈ）、７．６２-７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．１７（ｓ、２Ｈ）、５．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、１Ｈ）、４．３６（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、５Ｈ）、２．６８-２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．４１-２．３０（ｍ、５Ｈ）、２．１３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．６４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、４Ｈ）、１．２４（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９４０．７。
化合物ＵＢ－１８０９９０の合成方法
Figure 2023520940000240
段階１：ＵＢ－１８０９９０ａ（Ｖ２１２７－１４２）
化合物ＵＢ－１８０９８６ｃ（４．９９ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、レナリドマイド（３．６３ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５．９５ｇ、１５．６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に加え、室温下で１６時間反応させ、反応終了後、濃縮し、粗生成物を逆クロマトグラフィーシリカゲルカラムクロマトグラフィー（方法：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５％～９５％、４５分間、７０％で収集する）によって分離して、生成物ＵＢ－１８０９９０ａ（５．７７ｇ、収率６９％）を得る。
段階２：ＵＢ－１８０９９０（Ｖ２１２７－１４６）
方法は、一般的な方法３と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０２（ｓ、１Ｈ）、１０．０４（ｓ、１Ｈ）、９．８２（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９-７．８４（ｍ、３Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、３Ｈ）、７．６７-７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．３６（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４-３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．０８-２．７３（ｍ、３Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０-２．１０（ｍ、３Ｈ）、２．１０-１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．６４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、４Ｈ）、１．２８（ｓ、１０Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９５４．７。
化合物ＵＢ－１８０９９１の合成方法
Figure 2023520940000241
段階１：ＵＢ－１８０９９１ｂ（Ｖ２１２７－１３１）
ＵＢ－１８０９９１ａ（１０ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（３．２１ｇ、４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、室温下で一晩攪拌し、反応終了後、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）で反応物を希釈し、エチルエーテル（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出する。Ｈ２Ｏ（３×１００ｍＬ）および食塩水（１×１００ｍＬ）で有機相を洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、低圧下で溶媒を除去して、無色油状物のＵＢＩ－１８０９９１ｂ（４．１５ｇ、収率９５％）を得る。
段階２：ＵＢ－１８０９９１ｃ（Ｖ２１２７－１３５）
ＵＢ－１８０９９１ｂ（４．１５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、ＰＰＨ３（５．４４ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）、ｃｏｎ－ＨＣｌ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合溶媒に加え、室温下で１６時間攪拌し、次いで濃縮し、エチルエーテル（１０ｍＬ×３）で抽出する。水相をＮａＯＨ（１Ｍ）でｐＨ＝１３に調節し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合併した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、化合物ＵＢ－１８０９９１ｃ（３．１８ｇ、収率８８％）を得る。
段階３：ＵＢ－１８０９９１ｄ（Ｖ２１２７－１３９）
化合物ＵＢ－１８０９９１ｃ（１．０ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）およびアクリル酸メチル（１．６ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解させ、８０℃下で１８時間反応させ、反応終了後、反応液を５ＭＬの水に注ぎ、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併した後、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で回転蒸発により濃縮して、粗生成物を得、クロマトグラフィーシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって分離して、無色油状物の化合物ＵＢ－１８０９９１ｄ（１．２７ｇ、収率７５％）を得る。
段階４：ＵＢ－１８０９９１ｅ（Ｖ２１２７－１４３）
化合物ＵＢ－１８０９９１ｄ（３５０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ジｔ－ブチルジカルボナート（４４１ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（７７１ｍｇ、９．１８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１３ｍＬ）に加え、室温下で２時間反応させ、反応終了後、１０ＭＬの水に注ぎ、ジクロロメタン（５ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併した後、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で回転蒸発により濃縮して、無色油状物のＵＢ－１８０９９１ｅ（４２２ｍｇ、収率８７％）を得る。
段階５：ＵＢ－１８０９９１ｆ（Ｖ２１２７－１４５）
化合物ＵＢ－１８０９９１ｅ（３９０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１．１９ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を水／メタノール／テトラヒドロフラン（０．５ＭＬ／３ＭＬ／３ｍＬ）系に加え、室温下で１２時間反応させ、反応終了後、有機溶媒を濃縮および除去し、水相を塩酸（１Ｍ）でｐＨ＝５に酸性化する。次いでジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、合併した有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、無色油状物のＵＢ－１８０９９１ｆ（３２６ｍｇ、収率８７％）を得る。
段階６：ＵＢ－１８０９９１ｇ（Ｖ２１２７－１４７）
化合物ＵＢ－１８０９９１ｆ（２１０ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）、Ａ３（１６０ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０５ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に加え、室温下で１６時間反応させ、反応終了後、濃縮して粗生成物を得、逆クロマトグラフィーシリカゲルカラムクロマトグラフィー（方法：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５％～９５％、４５分間、６０％で収集する）によって分離して、無色油状物のＵＢ－１８０９９１ｇ（１５３ｍｇ、収率４２％）を得る。
段階７：ＵＢ－１８０９９１（Ｖ２１２７－１４９）
方法は、一般的な方法３と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９８（ｓ、１Ｈ）、１０．７７（ｓ、１Ｈ）、１０．０２（ｓ、１Ｈ）、９．０１（ｓ、２Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２-７．８６（ｍ、５Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．８２-７．４２（ｍ、５Ｈ）、７．３６-７．０１（ｍ、４Ｈ）、５．０４（ｄｔ、Ｊ＝９．２、９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４-４．５６（ｍ、２Ｈ）、３．８６-３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．６７-３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．６３-３．５４（ｍ、４Ｈ）、３．３２-３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．１２-２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．８７-２．７８（ｍ、３Ｈ）、２．６９-２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｄｔ、Ｊ＝１３．２、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１-１．８４（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９４４．７。
化合物ＵＢ－１８０９９４の合成方法
Figure 2023520940000242
 段階１：ＵＢ－１８０９９４（Ｖ２３９５－００２）
方法は、一般的な方法３と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９８（ｓ、１Ｈ）、１０．６８（ｓ、１Ｈ）、１０．１８（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、２Ｈ）、８．０２-７．６６（ｍ、４Ｈ）、７．５２-７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２６-６．９１（ｍ、５Ｈ）、６．２４-６．１９（ｍ、２Ｈ）、５．１７－５．２１（ｍ、１Ｈ）、４．５１－４．２２（ｍ、５Ｈ）、３．７５-３．６１（ｍ、６Ｈ）、３．２５-２．７８（ｍ、８Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０-２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｄｄ、Ｊ＝１４．３、９．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．６６-１．５４（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９２９．７。
化合物ＵＢ－１８０９９５の合成方法
Figure 2023520940000243
 段階１：ＵＢ－１８０９９５（Ｖ２３９５－００５）
方法は、一般的な方法３と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０３（ｓ、１Ｈ）、１０．２９（ｓ、１Ｈ）、９．０６（ｓ、２Ｈ）、７．９２-７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．４７（ｑ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４-７．０７（ｍ、３Ｈ）、７．０７－６．２１（ｍ、３Ｈ）、５．１７－５．２１（ｍ、１Ｈ）、４．６４-４．３７（ｍ、５Ｈ）、３．１１-２．５８（ｍ、８Ｈ）、２．３５（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．７Ｈｚ、４Ｈ）、２．１４-１．８２（ｍ、６Ｈ）、１．６１-１．５２（ｍ、６Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１０Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９３９．７。
化合物ＵＢ－１８１０００の合成方法
Figure 2023520940000244
段階１：ＵＢ－１８１０００ｃ（Ｖ２３９５－００３）
ＵＢ－１８１０００ａ（５ｇ、２６ｍｍｏｌ）をＵＢ－１８１０００ｂ（１０ｍＬ）に加え、Ｂｕ４ＮＨＳＯ４（１７．７ｇ、５２ｍｍｏｌ）を加え、上記の溶液に５０％ＮａＯＨ（５０ｍＬ）を加え、５０℃下で１６時間攪拌し、水を加え、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出する。有機層を乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製して、無色油状物のＵＢ－１８１０００ｃ（４．３ｇ収率５８％）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６６．３。
段階２：ＵＢ－１８１０００ｄ（Ｖ２３９５－００４）
アセトン（２００ｍＬ）中のＵＢ－１８１０００ｃ（４．３ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＩ（２３．５ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で２日間攪拌する。反応液を濃縮し、水を加え、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機層を乾燥させ、濃縮して、製品ＵＢ－１８１０００ｄ（５．２ｇ、収率９０％）を得る。ＬＣ－ＭＳ：：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５８．３。
段階３：ＵＢ－１８１０００ｅ（Ｖ２３９５－００６）
ＵＢ－１８１０００ｄ（５．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１．８２ｇ、２８ｍｍｏｌ）を混合した後にＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、８０℃下で一晩攪拌し、反応終了後、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）で反応物を希釈し、エチルエーテル（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出する。Ｈ２Ｏ（３×１００ｍＬ）および食塩水（１×１００ｍＬ）で有機相を洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、低圧下で溶媒を除去して、生成物ＵＢ－１８１０００ｅ（４．２ｇ、収率１００％）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３．３。
段階４：ＵＢ－１８１０００ｆ（Ｖ２３９５－００７）
化合物ＵＢ－１８１０１１ｅ（４．２ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）およびジオキサン塩酸塩溶液（１０ｍＬ、４Ｎ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に加え、室温下で２時間反応させ、反応終了後、減圧下で回転蒸発により濃縮して、化合物ＵＢ－１８１０００ｆ（４ｇ、収率１００％）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７３．３１。
段階５：ＵＢ－１８１０００ｇ（Ｖ２３９５－００９）
化合物ＵＢ－１８１０００ｆ（２．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（２．２３ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．７ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（２００ｍＬ）に加え、８０℃下で１８時間反応させ、反応終了後、濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって分離して、無色油状物の化合物ＵＢ－１８１０００ｇ（８２０ｍｇ、収率２２．７％）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．３。
段階６：ＵＢ－１８１０００ｈ（Ｖ２３９５－０１０）
化合物ＵＢ－１８１０００ｇ（８２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、ジｔ－ブチルジカルボナート（２４１ｍｇ、６ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（５０４ｍｇ、６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に順次加え、室温下で２時間反応させる。反応終了後、反応液を１０ＭＬの水に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併した後、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で回転蒸発により濃縮して、化合物ＵＢ－１８１０００ｈ（８００ｍｇ、収率７３．２％）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９．３。
段階７：ＵＢ－１８１０００ｉ（Ｖ２３９５－０１１）
化合物ＵＢ－１８１０００ｈ（８００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３４４ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）を水（５０ｍＬ）に順次加え、５０℃下で２時間反応させる。反応終了後、濃縮し、水相を塩酸（１Ｍ）でｐＨ＝５に酸性化する。次いでジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合併し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望の化合物ＵＢ－１８１０００ｉ（６００ｍｇ、収率８１％）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９．３
段階８：ＵＢ－１８１０００ｊ（Ｖ２３９５－０１２）
化合物ＵＢ－１８１０００ｉ（３００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、Ａ３（２２６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６６１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に加え、室温下で２時間反応させ、反応終了後、濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって分離して、化合物ＵＢ－１８１０００ｊ（２７０ｍｇ、収率５３％）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８７．３。
段階９：ＵＢ－１８１０００（Ｖ２３９５－０１３）
方法は、一般的な方法３と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９８（ｓ、１Ｈ）、１０．７４（ｓ、１Ｈ）、１０．０１（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｓ、２Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、５．４Ｈｚ、３Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｓ、２Ｈ）、７．６５-７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．０８（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６-４．９１（ｍ、３Ｈ）、４．４２（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１-３．１２（ｍ、６Ｈ）、３．０６-２．８５（ｍ、５Ｈ）、２．５９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７-２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｄｄｄ、Ｊ＝２０．１、１２．７、５．８Ｈｚ、５Ｈ）、１．５４（ｄｄ、Ｊ＝１４．３、６．５Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９３９．７。
化合物ＵＢＩ－１８１００１の合成方法
Figure 2023520940000245
 段階１：ＵＢＩ－１８１００１（Ｖ２３９５－０１４）
方法は、一般的な方法３と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９８（ｓ、１Ｈ）、１０．７１（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．９２（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、３Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、５１Ｈ）、７．７５-７．４５（ｍ、５Ｈ）、７．１７（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．３、１２．４、１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３-７．０４（ｍ、３Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７－６．２５（ｍ、１Ｈ）、５．０８（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７-４．２０（ｍ、５Ｈ）、３．６６-３．４１（ｍ、６Ｈ）、３．１５-２．４９（ｍ、６Ｈ）、２．６５-２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．４５-２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｄｄ、Ｊ＝２６．５、１１．８Ｈｚ、４Ｈ）、１．９２-１．８２（ｍ、５Ｈ）、１．７８-１．１２（ｍ、７Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９２７．７。
化合物ＵＢＩ－１８１００２の合成方法
Figure 2023520940000246
 段階１：ＵＢＩ－１８１００２（Ｖ２３９５－０１５）
方法は、一般的な方法３と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９８（ｓ、１Ｈ）、９．８４（ｓ、１Ｈ）、９．１９（ｓ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６-７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．２１-６．９３（ｍ、５Ｈ）、６．２７－６．２５（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、３Ｈ）、４．３７（ｄｄ、Ｊ＝３．７、７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、３．３、３．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７-２．６８（ｍ、３Ｈ）、２．６７-２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．５５-２．４６（ｍ、３Ｈ）、２．３９-１．８７（ｍ、５Ｈ）、１．８６-１．５３（ｍ、８Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１０Ｈ）、．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９３９．８。
化合物ＵＢＩ－１８１００３の合成方法
Figure 2023520940000247
 段階１：ＵＢＩ－１８１０００３ａ（Ｖ２３９５－００８）
化合物ＵＢＩ－１８０９９１ａ（２１０ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）、レナリドマイド（１６０ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０５ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に加え、室温下で１６時間反応させ、反応終了後、濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって分離して、化合物ＵＢＩ－１８１０００３ａ（１５３ｍｇ、収率４２％）を得る。
段階２：ＵＢＩ－１８１０００３（Ｖ２３９５－０１６）
方法は、一般的な方法３と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０３（ｓ、１Ｈ）、１０．１６（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．９２（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５-７．４５（ｍ、５Ｈ）、７．１３-７．０４（ｍ、４Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７－６．２５（ｍ、１Ｈ）、５．０８（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３-４．３４（ｍ、５Ｈ）、３．６６-３．４１（ｍ、８Ｈ）、３．１５-２．６９（ｍ、６Ｈ）、２．６５-２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．４５-２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｄｄ、Ｊ＝６．５、９．８Ｈｚ、４Ｈ）、１．７８-１．５２（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９２９．８。
化合物の合成方法ＵＢＩ－１８１０１６
Figure 2023520940000248
段階１：ＵＢ－１８１０１６ａ（Ｖ２３９５－０４７）
化合物ＵＢ－１８０９８３ｃ（７．５ｇ、８７．２ｍｍｏｌ）、２－クロロエトキシエタノール（１０．８ｇ、８７．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０．６ｇ、１４９ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１００ｍＬ）に加え、８０℃下で１８時間反応させ、反応終了後、濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって分離して、無色油状物の化合物ＵＢ－１８１０１６ａ（５．３１ｇ、収率３５％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７５．２。
段階２：ＵＢ－１８１０１６ｂ（Ｖ２３９５－０４８）
化合物ＵＢ－１８１０１６ａ（５．３１ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）、ジｔ－ブチルジカルボナート（８．６４ｇ、３９．６５ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（３．６ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に順次加え、室温下で２時間反応させる。反応終了後、反応液を１０ＭＬの水に注ぎ、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併した後、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で回転蒸発により濃縮して、化合物ＵＢ－１８１０１６ｂ（６．１９ｇ、収率７４％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７５．３。
段階３：ＵＢ－１８１０１６ｃ（Ｖ２３９５－０４９）
ＵＢ－１８１０１６ｂ（１．００ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、ＮａＨ（０．２５１ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌する。次いでアクリル酸メチル（０．４０５ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１６時間反応させる。ろ過し、減圧下でろ液を濃縮し、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出する。水（５０ｍＬ×３）および食塩水（５０ｍＬ×３）で合併した有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０％～３％で溶出する）によって精製して、生成物ＵＢ－１８１０１６ｃ（６９６ｍｇ、収率５３％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６１．３。
段階４：ＵＢ－１８１０１６ｄ（Ｖ２３９５－０５１）
化合物ＵＢ－１８１０１６ｃ（６９６ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（１．４ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を水（５０ｍＬ）に順次加え、３０℃下で１２時間反応させる。反応終了後、濃縮し、水相を塩酸（１Ｍ）でｐＨ＝５に酸性化する。次いでジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合併し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望の化合物ＵＢ－１８１０１６ｄ（５８８ｍｇ、収率８８％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７．３。
段階５：ＵＢ－１８１０１６ｅ（Ｖ２３９５－０５３）
化合物ＵＢ－１８１０１６ｄ（５８８ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、Ａ３（４４０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６４６ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に加え、室温下で１６時間反応させ、反応終了後、濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって分離して、ＵＢ－１８１０１６ｅ（６８８ｍｇ、収率６９％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８８．６。
段階６：ＵＢ－１８１０１６（Ｖ２３９５－０５４）
方法は、一般的な方法３と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９８（ｓ、１Ｈ）、１０．５４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、１０．０５（ｓ、１Ｈ）、９．２５（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５-７．８７（ｍ、４Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．８１-７．５１（ｍ、４Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１-７．０６（ｍ、２Ｈ）、５．０５（ｄｔ、Ｊ＝７．８、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．４１（ｄｄ、Ｊ＝７．３、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄｄｄ、Ｊ＝４．９、７．３、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５-３．５６（ｍ、１２Ｈ）、３．３７（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．０７-２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．９７-２．８３（ｍ、３Ｈ）、２．４８-２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．１３-１．８３（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９２９．８。
化合物ＵＢＩ－１８１０１８の合成方法
Figure 2023520940000249
 段階１：ＵＢ－１８１０１８ａ（Ｖ２３９５－０６０）
化合物ＵＢ－１８１０１６ｅ（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（２０ｍｇ）をメタノール／ジクロロメタン（１ＭＬ／１０ｍＬ）の混合溶媒に加え、水素ガス環境下で室温下で２時間反応させる。ろ過した後、ろ液を濃縮して、粗生成物を得、冷エチルエーテル（１０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させて、化合物ＵＢ－１８１０１８ａ（１７０ｍｇ、収率８９％）を得る。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６２．６。
段階２：ＵＢ－１８１０１８（Ｖ２３９５－０６１）
方法は、一般的な方法１と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９８（ｓ、１Ｈ）、１０．４４（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、２Ｈ）、７．９９（ｓ、２Ｈ）、７．８３-７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１-７．０６（ｍ、４Ｈ）、６．９８-６．７０（ｍ、２Ｈ）、５．０５（ｄｔ、Ｊ＝７．８、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｄｄ、Ｊ＝７．３、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄｄｄ、Ｊ＝４．９、７．３、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５-３．５６（ｍ、９Ｈ）、３．０７-２．７７（ｍ、７Ｈ）、２．７１-２．６３（ｍ、３Ｈ）、２．４８-２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．０３-１６３（ｍ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９０５．８。
化合物ＵＢ－１８１０３１の合成方法
Figure 2023520940000250
 段階１：ＵＢ－１８１０３１ａ（Ｖ２３９５－０６２）
化合物ＵＢ－１８０９５３ｅ（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（２０ｍｇ）をメタノール／ジクロロメタン（１ＭＬ／１０ｍＬ）の混合溶媒に加え、水素ガス環境下で室温下で２時間反応させる。ろ過した後、ろ液を濃縮して、粗生成物を得、冷エチルエーテル（１０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させて、化合物ＵＢ－１８１０３１ａ（１７０ｍｇ、収率８９％）を得る。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６２．６。
段階２：ＵＢＩ－１８１０３１（Ｖ２３９５－０６６）
方法は、一般的な方法１と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９８（ｓ、１Ｈ）、１０．７３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．９６（ｄ、Ｊ＝４．２８Ｈｚ、２Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．８０-７．５３（ｍ、４Ｈ）、７．５３-７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２８-６．９７（ｍ、５Ｈ）、６．７８（ｄｄ、Ｊ＝５．３、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝４．９１Ｈｚ、３Ｈ）、４．０２－３．５３（ｍ、１７Ｈ）、３．４０-３．１６（ｍ、８Ｈ）、２．８６-２．６４（ｍ、４Ｈ）、２．６９-２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．４４-２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．０６-１．７７（ｍ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９０５．９。
化合物ＵＢＩ－１８１０３６の合成方法
Figure 2023520940000251
 段階１：ＵＢ－１８１０３６ａ（Ｖ２３９５－０６３）
化合物ＵＢ－１８１００３ａ（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（２０ｍｇ）をメタノール／ジクロロメタン（１ＭＬ／１０ｍＬ）の混合溶媒に加え、水素ガス環境下で室温下で２時間反応させる。ろ過した後、ろ液を濃縮して、粗生成物を得、冷エチルエーテル（１０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させて、化合物ＵＢ－１８１０３６ａ（（１７０ｍｇ、収率８９％）を得る。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６２．６。
段階２：ＵＢＩ－１８１０３６（Ｖ２３９５－０７３）
方法は、一般的な方法１と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９８（ｓ、１Ｈ）、１０．１７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝４．２８Ｈｚ、２Ｈ）、７．９６－７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．８０-７．５３（ｍ、４Ｈ）、７．４８-７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２８-６．８７（ｍ、５Ｈ）、６．７８（ｄｄ、Ｊ＝５．３、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝４．９１Ｈｚ、３Ｈ）、４．０２－３．５３（ｍ、６Ｈ）、３．４０-３．１６（ｍ、６Ｈ）、２．８６-２．６４（ｍ、４Ｈ）、２．６９-２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．４４-２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．０６-１．８７（ｍ、１Ｈ）。１．８３-１．５８（ｍ、７Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９０５．７。
化合物ＵＢＩ－１８１０３９の合成方法
Figure 2023520940000252
 段階１：ＵＢＩ－１８１０３９（Ｖ２３９５－０７５）
方法は、一般的な方法４と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０１（ｓ、１Ｈ）、１０．９８（ｓ、１Ｈ）、１０．８３（ｓ、１Ｈ）、１０．１４（ｓ、１Ｈ）、９．１８-８．８４（ｍ、２Ｈ）、８．５６（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．９４-７．６３（ｍ、９Ｈ）、７．４２-７．１７（ｍ、２Ｈ）、５．０８（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５-４．３４（ｍ、２Ｈ）、３．７９-３．０３（ｍ、１９Ｈ）、３．０８-２．７０（ｍ、５Ｈ）、２．９８-２．６４（ｍ、７Ｈ）、２．６４-２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．４４-２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．２４-１．９７（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９２５．８。
化合物ＵＢＩ－１８１０４３の合成方法
Figure 2023520940000253
 段階１：ＵＢＩ－１８１０４３（Ｖ２３９５－０８１）
方法は、一般的な方法４と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０１（ｓ、１Ｈ）、１０．９８（ｓ、１Ｈ）、１０．２３（ｓ、１Ｈ）、９．９４（ｓ、１Ｈ）、９．１８-８．８４（ｍ、３Ｈ）、８．５６（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．９４-７．４３（ｍ、９Ｈ）、７．４２-７．１７（ｍ、２Ｈ）、５．０８（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５-４．３４（ｍ、２Ｈ）、３．７９-３．０３（ｍ、１６Ｈ）、３．０１-２．７０（ｍ、４Ｈ）、２．９８-２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．６４-２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．４４-２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．２４-１．９７（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９２５．９。
化合物ＵＢＩ－１８１０４４の合成方法
Figure 2023520940000254
 段階１：ＵＢＩ－１８１０４４（Ｖ２３９５－０８４）
方法は、一般的な方法４と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０１（ｓ、１Ｈ）、１０．９８（ｓ、１Ｈ）、１０．２３（ｓ、１Ｈ）、９．９４（ｓ、１Ｈ）、９．１８-８．８４（ｍ、３Ｈ）、８．５６（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．９４-７．４３（ｍ、９Ｈ）、７．４２-７．１７（ｍ、２Ｈ）、５．０８（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５-４．３４（ｍ、２Ｈ）、３．７９-３．０３（ｍ、１６Ｈ）、３．０１-２．７０（ｍ、４Ｈ）、２．９８-２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．６４-２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．４４-２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．２４-１．９７（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９２５．９。
化合物ＵＢＩ－１８１０６０の合成方法
Figure 2023520940000255
 段階１：ＵＢＩ－１８１０６０（Ｖ２３９５－０９２）
方法は、一般的な方法４と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．８１（ｓ、１Ｈ）、１０．９８（ｓ、１Ｈ）、１０．４３（ｓ、１Ｈ）、９．６３（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、３Ｈ）、８．８９-８．７９（ｍ、１Ｈ）、８．６６-８．５８（ｍ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９５-７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．７４-７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．４２-７．３６（ｍ、３Ｈ）、５．０８（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３-４．２４（ｍ、２Ｈ）、３．７８-３．４６（ｍ、１０Ｈ）、３．４２-３．０５（ｍ、９Ｈ）、３．２１-２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、２．８０-２．５８（ｍ、３Ｈ）、２．４５-２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．０１-１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．５２-１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｄｔ、Ｊ＝１１．０、８．６Ｈｚ、１Ｈ） ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９２７．０。
化合物ＵＢ－１８１０７４の合成方法
Figure 2023520940000256
段階１：ＵＢ－１８１０７４ｂ（Ｖ２３９５－０９７）
ＵＢ－１８１０７４ａ（１０．０ｇ、９８．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、ＮａＨ（０．２５１ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌する。次いでアクリル酸メチル（１２．６５ｇ、１４７．１ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１６時間攪拌しながら反応させる。ろ過し、減圧下でろ液を濃縮し、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出する。水（５０ｍＬ×３）および食塩水（５０ｍＬ×３）で合併した有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０％～３％で溶出する）によって精製して、化合物ＵＢ－１８１０７４ｂ（９．２ｇ、収率５１％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８９．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．０１-５．７６（ｍ、１Ｈ）、５．４１-５．１４（ｍ、２Ｈ）、４．０６-４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．７８－３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．６９－３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．５６－３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．８３-２．５２（ｍ、８６Ｈ）。
段階２：ＵＢ－１８１０７４ｃ（Ｖ２３９５－１１２）
ＵＢ－１８１０７４ｂ（１０ｇ、５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、ｍＣＰＢＡ（１１ｇ、６４ｍｍｏｌ）を加える。反応終了後、反応混合物に水を加え、１０分間攪拌し、ろ過し、真空下で濃縮して粗生成物を得、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、白色固体の生成物ＵＢ－１８１０７４ｃ（２．５ｇ、収率２２％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０５．２。
段階３：ＵＢ－１８１０７４ｄ（Ｖ２３９５－１１３）
ＵＢ－１８１０７４ｃ（１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（０．１３６ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を２０ＭＬのＴＨＦに溶解させ、氷浴下で，２－ブロモエタン－１－オール（１．１１ｇ、９ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、滴下完了後、混合物を４５℃の油浴で９０分間加熱し、反応終了後、反応液を濃縮して、油状物のＵＢ－１８１０７４ｄ（１．２ｇ、収率７５％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３０．２。
段階４：ＵＢ－１８１０７４ｅ（Ｖ２３９５－１２０）
ＵＢ－１８１０７４ｄ（１ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（３２１ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を混合した後にＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、室温下で一晩攪拌し、反応終了後、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）で反応液を希釈し、エチルエーテル（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出する。Ｈ２Ｏ（３×１００ｍＬ）および食塩水（１×１００ｍＬ）で有機相を洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）によって精製して、生成物ＵＢ－１８１０７４ｅ（８８０ｍｇ、収率：９７％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２．２。
段階５：ＵＢ－１８１０７４ｆ（Ｖ２３９５－１２１）
化合物ＵＢ－１８１０７４ｅ（６９６ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（１．４ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を水（５０ｍＬ）に順次加え、３０℃下で１２時間反応させる。反応終了後、濃縮し、水相を塩酸（１Ｍ）でｐＨ＝５に酸性化する。次いでジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合併し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望の化合物ＵＢ－１８１０７４ｆ（５６３ｍｇ、収率８５％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７８．２。
段階６：ＵＢ－１８１０７４ｇ（Ｖ２３９５－１２２）
化合物ＵＢ－１８１０７４ｆ（５６３ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、Ａ３（８８０ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（（１２９２ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に加え、室温下で１６時間反応させ、反応終了後、濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって分離して、ＵＢ－１８１０７４ｇ（６９４ｍｇ、収率６６％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．５。
段階７：ＵＢ－１８１０７４ｈ（Ｖ２３９５－１２８）
化合物ＵＢ－１８１０７４ｇ（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（２０ｍｇ）をメタノール／ジクロロメタン（１ＭＬ／１０ｍＬ）の混合溶媒に加え、水素ガス環境下で室温下で２時間反応させる。ろ過した後、ろ液を濃縮して、粗生成物を得、冷エチルエーテル（１０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させて、化合物ＵＢ－１８１０７４ｈ（１７２ｍｇ、収率９１％）を得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３．５。
段階８：ＵＢ－１８１０７４（Ｖ２３９５－１２９）
方法は、一般的な方法４と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）１１．６３（ｓ、１Ｈ）、１０．９７（ｓ、１Ｈ）、１０．３１（ｓ、１Ｈ）、９．２７（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、２Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．４、８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、７．２Ｈｚ、３Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝４４．３、３７．１Ｈｚ、３Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、５．０８（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｄｔ、Ｊ＝１１．７、５．８Ｈｚ、３Ｈ）、３．６４-３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．５６-３．２５（ｍ、１９Ｈ）、３．２３-２．８８（ｍ、６Ｈ）、２．８８-２．６７（ｍ、４Ｈ）、２．６２-２．２４（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｄｄ、Ｊ＝２．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９５６．９。
化合物ＵＢ－１８１０７７の合成方法
Figure 2023520940000257
 段階１：ＵＢ－１８１０７７（Ｖ２３９５－１３０）
方法は、一般的な方法３と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９７（ｓ、１Ｈ）、１０．２７（ｓ、１Ｈ）、１０．００（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、７．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１-７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．７７-７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３６-７．２４（ｍ、５Ｈ）、７．２４－７．１１（ｍ、４Ｈ）、５．０７（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８-４．３１（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８-３．６１（ｍ、５Ｈ）、３．６１-３．１０（ｍ、３Ｈ）、３．０５-２．７９（ｍ、３Ｈ）、２．６６-２．５５（ｍ、３Ｈ）、２．４１-２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．１２-１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．３２-１．１８（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９７５．９。
化合物ＵＢ－１８１０７９の合成方法
Figure 2023520940000258
 段階１：ＵＢ－１８１０７９ａ（Ｖ２３９５－１３５）
化合物ＵＢ－１８１０７４ｆ（５６３ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、レナリドマイド（８８０ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（（１２９２ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に加え、室温下で１６時間反応させ、反応終了後、濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって分離して、ＵＢ－１８１０７９ａ（６９４ｍｇ、収率６６％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．５。
段階２：ＵＢ－１８１０７９ｂ（Ｖ２３９５－１３６）
化合物ＵＢ－１８１０７９ａ（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（２０ｍｇ）をメタノール／ジクロロメタン（１ＭＬ／１０ｍＬ）の混合溶媒に加え、水素ガス環境下で室温下で２時間反応させる。ろ過した後、ろ液を濃縮して、粗生成物を得、冷エチルエーテル（１０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させて、化合物ＵＢ－１８１０７９ｂ（１７２ｍｇ、収率９１％）を得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３．５。
段階３：ＵＢ－１８１０７９（Ｖ２３９５－１３７）
方法は、一般的な方法４と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６４（ｓ、１Ｈ）、１１．０２（ｓ、１Ｈ）、９．９１（ｓ、１Ｈ）、９．２１（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．７８（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝６．０、７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０-７．０５（ｍ、６Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝４．４、３．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、５．１４（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１-４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．０２-３．５１（ｍ、１５Ｈ）、３．４１-３．０２（ｍ、８Ｈ）、３．０１-２．５９（ｍ、７Ｈ）、２．４１-２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．１２-１．９５（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９５６．８。
化合物ＵＢ－１８１０８６の合成方法
Figure 2023520940000259
段階１：ＵＢ－１８１０８６ａ（Ｖ２３９５－１１５）
ＵＢ－１８１０７４ｅ（１ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｄｅｓｓ ＭａＲＴｉｎ試薬（２．１８ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を加え、８５℃下で一晩攪拌する。反応終了後、反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）によって精製して、無色油状物のＵＢ－１８１０８６ａ（８８０ｍｇ、収率：９０％）を得る。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９０．２。
段階２：ＵＢ－１８１０８６ｂ（Ｖ２３９５－１２１）
化合物ＵＢ－１８１０８６ａ（６９４ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（１．４ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を水（５０ｍＬ）に順次加え、３０℃下で１６時間反応させる。反応終了後、塩酸（１Ｍ）でｐＨ＝５に酸性化する。次いでジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合併し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、化合物ＵＢ－１８１０８６ｂ（５６１ｍｇ、収率８５％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７６．２。
段階３：ＵＢ－１８１０８６ｃ（Ｖ２３９５－１２２）
化合物ＵＢ－１８１０８６ｂ（５６１ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、Ａ３（８８０ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（（１２９２ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に加え、室温下で１６時間反応させ、反応終了後、濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって分離して、ＵＢ－１８１０８６ｃ（６９２ｍｇ、収率６６％）を得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７．５。
段階４：ＵＢ－１８１０８６ｄ（Ｖ２３９５－１２８）
化合物ＵＢ－１８１０８６ｃ（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（２０ｍｇ）をメタノール／ジクロロメタン（１ＭＬ／１０ｍＬ）の混合溶媒に加え、水素ガス環境下で室温下で２時間反応させる。ろ過した後、ろ液を濃縮して、粗生成物を得、冷エチルエーテル（１０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させて、化合物ＵＢ－１８１０８６ｄ（１７１ｍｇ、収率９１％）を得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．５。
段階５：ＵＢ－１８１０８６（Ｖ２３９５－１４９）
方法は、一般的な方法４と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６５（ｓ、１Ｈ）、１１．０３（ｓ、１Ｈ）、９．９０（ｓ、１Ｈ）、９．２１（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝６．０、７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０-７．０５（ｍ、６Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝４．１、５．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、５．１２（ｄｄ、Ｊ＝９．３、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１-４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．０２-３．５１（ｍ、１５Ｈ）、３．４１-３．０２（ｍ、８Ｈ）、３．０１-２．５９（ｍ、７Ｈ）、２．４１-２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．１２-１．９５（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９５４．９。
化合物ＵＢ－１８１０８８の合成方法
Figure 2023520940000260
段階１：ＵＢ－１８１０８６ａ（Ｖ２３９５－１１７）
化合物ＵＢ－１８１０８６ｂ（１ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、メチルアミン水溶液（１Ｎ，６．９２ｍＬ、６．９２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に加え、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６４４ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を加える。反応終了後、１０ＭＬの水を注ぎ、ジクロロメタン（５ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併した後、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で回転蒸発により濃縮して、粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、化合物ＵＢ－１８１０８８ａ（９４７ｍｇ、収率９０％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．３。
段階２：ＵＢ－１８１０８８ｂ（Ｖ２３９５－１１９）
化合物ＵＢ－１８１０８８ａ（９４７ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、ジｔ－ブチルジカルボナート（８６４ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（３６０ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に順次加え、室温下で２時間反応させる。反応終了後、反応液を１０ＭＬの水に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併した後、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で回転蒸発により濃縮して、化合物ＵＢ－１８１０８８ｂ（９３１ｍｇ、収率７４％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．３。
段階３：ＵＢ－１８１０８８ｃ（Ｖ２３９５－１２１）
化合物ＵＢ－１８１０８８ｂ（９３１ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（７００ｍｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に順次加え、室温下で１２時間反応させる。反応終了後、濃縮し、水相を塩酸（１Ｍ）でｐＨ＝５に酸性化する。次いでジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合併し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、化合物ＵＢ－１８１０８８ｃ（７６４ｍｇ、収率８５％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１．３。
段階４：ＵＢ－１８１０８８ｄ（Ｖ２３９５－１２２）
化合物ＵＢ－１８１０８８ｃ（５６０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、レナリドマイド（３７２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８２０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に加え、室温下で１６時間反応させ、反応終了後、濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって分離して、化合物ＵＢ－１８１０８８ｄ（５８９ｍｇ、収率６５％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３２．６。
段階５：ＵＢ－１８１０８８ｅ（Ｖ２３９５－１２８）
化合物ＵＢ－１８１０８８ｄ（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（２０ｍｇ）をメタノール／ジクロロメタン（１ＭＬ／１０ｍＬ）の混合溶媒に加え、水素ガス環境下で室温下で２時間反応させる。ろ過した後、ろ液を濃縮して、粗生成物を得、冷エチルエーテル（１０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させて、化合物ＵＢ－１８１０８８ｅ（１８２ｍｇ、収率９５％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０６．６。
段階６：ＵＢ－１８１０８８（Ｖ２７１４－００８）
方法は、一般的な方法４と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．８６（ｓ、１Ｈ）、１１．０３（ｓ、１Ｈ）、９．９８（ｓ、１Ｈ）、９．７３（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、３Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．８２-７．５５（ｍ、７Ｈ）、７．４２-７．０９（ｍ、３Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、５．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄｄ、Ｊ＝３．５、７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８-３．５０（ｍ、１４Ｈ）、３．５０-３．０２（ｍ、８Ｈ）、２．９８-２．６６（ｍ、７Ｈ）、２．６６-２．２３（ｍ、８Ｈ）、２．０５（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９３９．９。
化合物ＵＢ－１８１０９０の合成方法
Figure 2023520940000261
 段階１：ＵＢ－１８１０９０ａ（Ｖ２３９５－１２２）
化合物ＵＢ－１８１０８８ｃ（５６０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、レナリドマイド（３７２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８２０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に加え、室温下で１６時間反応させ、反応終了後、濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって分離して、化合物ＵＢ－１８１０９０ａ（５８９ｍｇ、収率６５％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３２．６。
段階２：ＵＢ－１８１０９０ｂ（Ｖ２３９５－１２８）
化合物ＵＢ－１８１０９０ａ（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（２０ｍｇ）をメタノール／ジクロロメタン（１ＭＬ／１０ｍＬ）の混合溶媒に加え、水素ガス環境下で室温下で２時間反応させる。ろ過した後、ろ液を濃縮して、粗生成物を得、冷エチルエーテル（１０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させて、化合物ＵＢ－１８１０９０ｂ（１８２ｍｇ、収率９５％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０６．６。
段階３：ＵＢ－１８１０９０（Ｖ２７１４－０１０）
方法は、一般的な方法４と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０３（ｓ、１Ｈ）、１１．０１（ｓ、１Ｈ）、１０．５２（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．８７（ｓ、３Ｈ）、９．１１-８．９４（ｍ、３Ｈ）、８．７７-８．０４（ｍ、３Ｈ）、７．８７-７．４４（ｍ、７Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄｄ、Ｊ＝３．５、７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．７７-３．５３（ｍ、４Ｈ）、３．４９（ｓ、６Ｈ）、３．４６（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｄｄ、Ｊ＝６．１、３．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８-２．９９（ｍ、７Ｈ）、２．９６-２．５９（ｍ、１０Ｈ）、２．５３－２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．０２－１．９６（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９７０．１。
化合物ＵＢ－１８１１０３の合成方法
Figure 2023520940000262
段階１：ＵＢ－１８１１０３ｂ（Ｖ２７１４－０１８）
ＵＢ－１８１１０３ａ（１０ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．０５ｇ、７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に塩化メタンスルホニル（６．８９ｇ、６０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温下で一晩攪拌する。反応終了後、混合物を水（１０ｍＬ）に加え、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、白色固体のＵＢ－１８１１０３ｂ（１３ｇ、収率：９８％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４．３。
段階２：ＵＢ－１８１１０３ｃ（Ｖ２７１４－０１９）
ＵＢ－１８１１０３ｂ（１３ｇ、４４ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（３．７５ｇ、５８ｍｍｏｌ）を混合した後にＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、室温下で一晩攪拌し、反応終了後、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）で反応液を希釈し、エチルエーテル（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出する。Ｈ２Ｏ（３×１００ｍＬ）および食塩水（１×１００ｍＬ）で有機相を洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、低圧下で溶媒を除去して、生成物ＵＢ－１８１１０３ｃ（９ｇ、収率：８８％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１．３。
段階３：ＵＢ－１８１１０３ｄ（Ｖ２７１４－０２０）
化合物ＵＢ－１８１１０３ｃ（１０ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）およびジオキサン塩酸塩溶液（１００ｍＬ、４Ｎ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に加え、室温下で２時間反応させ、反応終了後、減圧下で回転蒸発により濃縮して、化合物ＵＢ－１８１１０３ｄ（５．８ｇ、収率９９％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４１．３。
段階４：ＵＢ－１８１１０３ｅ（Ｖ２７１４－０２７）
化合物ＵＢ－１８１１０３ｄ（１．０ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸３－ブチニル（１．２７ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．０６ｇ、６０ｍｍｏｌ）を混合した後にトルエン（２０ｍＬ）に溶解させ、８０℃下で１８時間反応させ、反応終了後、ろ過し、減圧下でろ液を回転蒸発により濃縮し、クロマトグラフィーシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって分離して、無色油状物のＵＢ－１８１１０３ｅ（８１８ｍｇ、収率７５％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９３．３。
段階５：ＵＢ－１８１１０３ｆ（Ｖ２７１４－０３２）
化合物ＵＢ－１８１１０３ｅ（３５０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、ジｔ－ブチルジカルボナート（４４１ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（３６０ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に順次加え、室温下で２時間反応させる。反応終了後、１０ＭＬの水を注ぎ、ジクロロメタン（５ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併した後、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で回転蒸発により濃縮して、無色油状物の化合物ＵＢ－１８１１０３ｆ（４６３ｍｇ、収率８７％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３．３。
段階６：ＵＢ－１８１１０３ｇ（Ｖ２７１４－０３３）
化合物ＵＢ－１８１１０３ｆ（３０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）およびＡ３－Ｉ（３８ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７．２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（３．９１ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で一晩反応させる。反応液をセライトでろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０％～２０％で３０分間溶出する）によって精製して、生成物ＵＢ－１８１１０３ｇ（９ｍｇ、収率１７％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５．５。
段階７：ＵＢ－１８１１０３ｈ（Ｖ２７１４－０３４）
ＵＢ－１８１１０３ｇ（１ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、トリメチルホスフィン（４０２ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加える。室温下で一晩反応させ、反応終了後、濃縮して粗生成物を得、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、生成物ＵＢ－１８１１０３ｈ（５１０ｍｇ、収率９１％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．５。
段階８：ＵＢ－１８１１０３（Ｖ２７１４－０３５）
方法は、一般的な方法３と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８５（ｓ、１Ｈ）、１１．００（ｓ、１Ｈ）、９．７８（ｓ、１Ｈ）、９．１６（ｓ、２Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄｔ、Ｊ＝１５．９、９．９Ｈｚ、３Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝１８．０、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２０（ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、４Ｈ）、３．３１（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、４Ｈ）、３．３０-３．１５（ｍ、４Ｈ）、２．９８－２．７６（ｍ、３Ｈ）、２．６７（ｄｄ、Ｊ＝３．４、５．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．６５-２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．４５-２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．０５-１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．９３-１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．７０-１．５９（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８７２．９。
化合物ＵＢ－１８１１０４の合成方法
Figure 2023520940000263
段階１：ＵＢ－１８１１０４ａ（Ｖ２７１４－０２７）
化合物ＵＢＩ－１８１１０３ｆ（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＡ１－Ｉ（３８０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（３９．１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で一晩反応させる。反応液をセライトでろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０％～２０％で３０分間溶出する）によって精製して、生成物ＵＢ－１８１１０４ａ（９０ｍｇ、収率１７％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５．５。
段階２：ＵＢ－１８１１０４ｂ（Ｖ２７１４－０３３）
ＵＢ－１８１１０４ａ（１ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、トリメチルホスフィン（４０２ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加える。室温下で一晩反応させ、反応終了後、濃縮して粗生成物を得、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、生成物ＵＢ－１８１１０４ｂ（５１０ｍｇ、収率９１％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．５。
段階３：ＵＢ－１８１１０４（Ｖ２７１４－０３７）
方法は、一般的な方法４と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８７（ｓ、１Ｈ）、１１．０２（ｓ、１Ｈ）、９．８１（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｓ、２Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．４３-８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄｄｄ、Ｊ＝５．０、５．８、３．０、５．２Ｈｚ、８Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５-６．７８（ｍ、１Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ）、５．１７（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、３．５９-３．２３（ｍ、８Ｈ）、３．１８-２．７４（ｍ、７Ｈ）、２．７０-２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．５１-２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．１０-２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．９５－１．７５（ｍ、７Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８７２．９。
化合物ＵＢ－１８１１２７の合成方法
Figure 2023520940000264
段階１：ＵＢ－１８１１２７ｂ（Ｖ２７１４－０４８）
将３，４，５－トリメトキシ安息香酸（１００８ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（２当量）を５ＭＬのＣＨＣｌ３に加え、６０℃下で４時間反応させる。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、酸塩化物を得てＣＨＣｌ３に溶解させ、４－ヒドロキシシクロヘキサノン（０．５ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を加える。６０℃下で８時間反応させ、次いで室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で処理し、１０％ＮａＯＨ溶液で有機層を洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、減圧により溶媒を除去し、溶出系としてシクロヘキサン／酢酸エチル（７：３）を使用し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物ＵＢ－１８１１２７ｂ（３９０ｍｇ、収率２９％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９．３。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．２５（ｓ、２Ｈ，ａｒｏＭａｔｉｃｓ）；５．４１－５．３２（ｍ、１Ｈ，ＣＨＯ）；３．８５（ｓ、９Ｈ，３ＯＣＨ３）；２．５７－２．５３（ｍ、２Ｈ，ＣＨ２）；２．５１－２．４０（ｍ、２Ｈ，ＣＨ２）；２．２１－２．１６（ｍ、４Ｈ，２ＣＨ２）。
段階２：ＵＢ－１８１１２７ｃ（Ｖ２７１４－０５０）
化合物ＵＢ－１８１１２７ｂ（４２０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、トランス－４－アミノシクロヘキサノール（８５１ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（３．１ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）を混合した後、３時間反応させ、無水エタノール（２．５ｍＬ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１７０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を加え、２０時間攪拌する。水（１０ｍＬ）を加え、減圧により有機溶媒を除去し、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で有機層を洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、減圧により溶媒を除去し、溶出系としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９：１）を使用し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＵＢ－１８１１２７ｃ（４１０ｍｇ、収率７４％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．５。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．２７（ｓ、２Ｈ，ａｒｏＭａｔｉｃｓ）；５．１２（ｂｓ，０．５Ｈ，ＣＨＯ）；４．９２（ｔｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、０．５Ｈ，ＣＨＯ）；３．８７（ｓ、９Ｈ，３ＯＣＨ３）；３．７０－３．４８（ｍ、１Ｈ，ＣＨＯＨ）；２．７３－２．４９（ｍ、２Ｈ，２ＮＣＨ）；２．２０－１．０１（ｍ、１８Ｈ、８ＣＨ２、ＯＨおよびＮＨ）ｐｐｍ。
段階３：ＵＢ－１８１１２７ｄ（Ｖ２７１４－０５１）
化合物ＵＢ－１８１１２７ｃ（２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、ジｔ－ブチルジカルボナート（１６ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびｔＢｕＯＫ（８．２ｍｇ）をｔＢｕＯＨ（１０ｍＬ）に順次加え、６０℃下で８時間反応させる。反応終了後、反応液を１０ＭＬの水に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併した後、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で回転蒸発により濃縮して、化合物ＵＢ－１８１１２７ｄ（１８ｍｇ、収率７５％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０８．５。
段階４：ＵＢ－１８１１２７ｅ（Ｖ２７１４－０５２）
ＵＢ－１８１１２７ｄ（５００ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４９ｍｇ、１．４７６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、塩化メタンスルホニル（１４５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。室温下で１時間反応させた後、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、食塩水（５０ｍＬ）で合併した有機層を洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、ＵＢ－１８１１２７ｅ（（５６０ｍｇ、収率９７％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．７。
段階５：ＵＢ－１８１１２７ｆ（Ｖ２７１４－０６８）
ＵＢ－１８１１２７ｅ（３ｇ、５ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（０．４３ｇ、７ｍｍｏｌ）を混合した後にＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、８５℃下で一晩攪拌し、反応終了後、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）で反応物を希釈し、エチルエーテル（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出する。Ｈ２Ｏ（３×１００ｍＬ）および食塩水（１×１００ｍＬ）で有機相を洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、低圧下で溶媒を除去して、ＵＢ－１８１１２７ｆ（２．７ｇ、収率９８％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３３．６。
段階６：ＵＢ－１８１１２７ｇ（Ｖ２７１４－０６９）
化合物ＵＢ－１８１１２７ｆ（６ｇ、１８ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム水溶液（４Ｎ，１０ｍＬ）を水（５０ｍＬ）に順次加え、３０℃下で１２時間反応させる。反応終了後、濃縮し、水相を塩酸（１Ｍ）でｐＨ＝５に酸性化する。次いでジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合併し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、化合物ＵＢ－１８１１２７ｇ（３．５ｇ、収率８１％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．４。
段階７：ＵＢ－１８１１２７ｈ（Ｖ２７１４－０７１）
ＵＢ－１８１１２７ｇ（１００ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨ（６０％、７６．５ｍｇ）および３－臭化プロピレン（５１ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）を加え、一晩攪拌する。水（２０ｍＬ）を加えた後、減圧下で濃縮して粗生成物を得、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、製品ＵＢ－１８１１２７ｈ（３５ｍｇ、収率３０％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７７．５。
段階８：ＵＢ－１８１１２７ｉ（Ｖ２７１４－０７２）
化合物ＵＢ－１８１１２７ｈ（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および３－（５－ヨード－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７．２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（３．９１ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３ｕｌ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で一晩反応させる。反応液をセライトでろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０％～２０％で３０分間溶出する）によって精製して、生成物ＵＢ－１８１１２７ｉ（２７ｍｇ、収率５３％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１９．７。
段階９：ＵＢ－１８１１２７ｊ（Ｖ２７１４－０７３）
ＵＢ－１８１１２７ｉ（５０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、トリメチルホスフィン（０．５ｍＬ、１Ｍ）を滴下する。減圧により溶媒を除去し、真空下で濃縮して粗生成物を得、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、白色固体の生成物ＵＢ－１８１１２７ｊ（４５ｍｇ、収率９６％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９３．３。
段階１０：ＵＢ－１８１１２７（Ｖ２７１４－０７４）
方法は、一般的な方法４と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．７４（ｓ、１Ｈ）、１１．００（ｓ、１Ｈ）、９．５１（ｓ、１Ｈ）、８．８３-８．５８（ｍ、４Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．６４－７．４２（ｍ、８Ｈ）、７．４５-６．７８（ｍ、２Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、５．１７（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４－４．３６（ｍ、５Ｈ）、３．２９-３．０３（ｍ、６Ｈ）、３．００-２．７４（ｍ、４Ｈ）、２．７０-２．５１（ｍ、３Ｈ）、２．５１-２．３７（ｍ、３Ｈ）、２．１０-１．９７（ｍ、５Ｈ）、１．９５－１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．４９－１．３５（ｍ、４Ｈ）、１．４９－１．３５（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９５６．８。
化合物ＵＢ－１８１１３１の合成方法
Figure 2023520940000265
 段階１：ＵＢ－１８１１３１ｂ（Ｖ２７１４－０７３）
ＵＢ－１８１１３１ａ（（５０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、トリメチルホスフィン（０．５ｍＬ、１Ｍ）を滴下する。減圧により溶媒を除去し、真空下で濃縮して粗生成物を得、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、白色固体の生成物ＵＢ－１８１１３１ｂ（４５ｍｇ、収率９６％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９３．３。
段階２：ＵＢ－１８１１３１（Ｖ２７１４－０７５）
方法は、一般的な方法４と同様である。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９５６．８。
化合物ＵＢ－１８１１３７の合成方法
Figure 2023520940000266
段階１：ＵＢ－１８１１３７ｂ（Ｖ２７１４－０１８）
ＵＢ－１８１１３７ａ（１０ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．０５ｇ、７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に塩化メタンスルホニル（６．８９ｇ、６０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温下で一晩攪拌する。反応終了後、混合物を水（１０ｍＬ）に加え、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、白色固体のＵＢ－１８１１３７ｂ（１３ｇ、収率：９８％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４．３。
段階２：ＵＢ－１８１１３７ｃ（Ｖ２７１４－０１９）
ＵＢ－１８１１３７ｂ（１３ｇ、４４ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（３．７５ｇ、５８ｍｍｏｌ）を混合した後にＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、室温下で一晩攪拌し、反応終了後、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）で反応物を希釈し、エチルエーテル（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出する。Ｈ２Ｏ（３×１００ｍＬ）および食塩水（１×１００ｍＬ）で有機相を洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、低圧下で溶媒を除去して、生成物ＵＢ－１８１１３７ｃ（９ｇ、収率：８８％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１．３。
段階３：ＵＢ－１８１１３７ｄ（Ｖ２７１４－０２０）
化合物ＵＢ－１８１１３７ｃ（１０ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）およびジオキサン塩酸塩溶液（１００ｍＬ、４Ｎ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に加え、室温下で２時間反応させ、反応終了後、減圧下で回転蒸発により濃縮して、化合物ＵＢ－１８１１３７ｄ（５．８ｇ、収率９９％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４１．３。
段階４：ＵＢＩ－１８１１３７ｅ（Ｖ２７１４－０２７）
化合物ＵＢ－１８１１３７ｄ（１．０ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸３－ブチニル（１．２７ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．０６ｇ、６０ｍｍｏｌ）を混合した後にトルエン（２０ｍＬ）に溶解させ、８０℃下で１８時間反応させ、反応終了後、ろ過し、減圧下でろ液を回転蒸発により濃縮し、クロマトグラフィーシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって分離して、無色油状物のＵＢＩ－１８１１３７ｅ（８１８ｍｇ、収率７５％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９３．３。
段階５：ＵＢ－１８１１３７ｆ（Ｖ２７１４－０３２）
化合物ＵＢ－１８１１３７ｅ（３５０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、ジｔ－ブチルジカルボナート（４４１ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（３６０ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に順次加え、室温下で２時間反応させる。反応終了後、１０ＭＬの水を注ぎ、ジクロロメタン（５ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併した後、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で回転蒸発により濃縮して、無色油状物の化合物ＵＢ－１８１１３７ｆ（４６３ｍｇ、収率８７％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３．３。
段階６：ＵＢ－１８１１３７ｇ（Ｖ２７１４－０３３）
化合物ＵＢＩ－１８１１３７ｆ（３０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）およびＡ３－Ｉ（３８ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７．２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（３．９１ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス下で８０℃下で一晩反応させる。反応液をセライトでろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０％～２０％、３０分間で溶出する）によって精製して、生成物ＵＢ－１８１１３７ｇ（（９ｍｇ、収率１７％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５．５。
段階７：ＵＢ－１８１１３７ｈ（Ｖ２７１４－０３４）
ＵＢ－１８１１３７ｇ（１ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、トリメチルホスフィン（４０２ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加える。室温下で一晩反応させ、反応終了後、濃縮して粗生成物を得、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、生成物ＵＢ－１８１１３７ｈ（５１０ｍｇ、収率９１％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９．５。
段階８：ＵＢ－１８１１３７（Ｖ２７１４－０７４）
方法は、一般的な方法４と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．７４（ｓ、１Ｈ）、１１．００（ｓ、１Ｈ）、９．４６（ｓ、１Ｈ）、９．４５-９．３８（ｍ、５Ｈ）、８．８６-８．６８（ｍ、２Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．６４－７．４２（ｍ、７Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、３Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７-４．３４（ｍ、２Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３-３．４７（ｍ、４Ｈ）、３．３５－３．２０（ｍ、６Ｈ）、２．９６-２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．８５-２．６５（ｍ、６Ｈ）、２．６０（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．５５-２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９-１．９７（ｍ、５Ｈ）、１．９７-１．６０（ｍ、６Ｈ）、１．６５-１．２２（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８７１．８。
化合物ＵＢ－１８１１３８の合成方法
Figure 2023520940000267
 段階１：ＵＢ－１８１１３７ｇ（Ｖ２７１４－０９３）
化合物ＵＢＩ－１８１１３７ｆ（３０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）およびＡ１－Ｉ（３８ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７．２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（３．９１ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で一晩反応させる。反応液をセライトでろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０％～２０％、３０分間で溶出する）によって精製して、生成物ＵＢ－１８１１３８ａ（（９ｍｇ、収率１７％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５．２。
段階２：ＵＢ－１８１１３８ｂ（Ｖ２７１４－０９４）
ＵＢ－１８１１３８ａ（１ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、トリメチルホスフィン（４０２ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加える。室温下で一晩反応させ、反応終了後、濃縮して粗生成物を得、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、生成物ＵＢ－１８１１３８ｂ（５１０ｍｇ、収率９１％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９．６。
段階３：ＵＢ－１８１１３８（Ｖ２７１４－０９５）
方法は、一般的な方法４と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８１（ｓ、１Ｈ）、１１．０３（ｓ、１Ｈ）、９．６６（ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｓ、２Ｈ）、８．８６-８．６８（ｍ、２Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．８４－７．４２（ｍ、８Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、３Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７-４．３４（ｍ、２Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５－３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．１０-２．８５（ｍ、４Ｈ）、２．８５-２．５５（ｍ、８Ｈ）、２．５５-２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０（ｄｄ、Ｊ＝３．２、１．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０（ｄｄｄ、Ｊ＝６．４、５．８、９．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４６（ｄｄ、Ｊ＝２．１、１．７Ｈｚ、４Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８７１．８。
化合物ＵＢ－１８１１４６の合成方法
Figure 2023520940000268
 段階１：ＵＢ－１８１１４６（Ｖ２７１４－１１３）
方法は、一般的な方法４と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８４（ｓ、１Ｈ）、１１．０２（ｓ、１Ｈ）、９．６４（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、３Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０-７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．３１-７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、５．１７（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３－４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．９１-３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｓ、２Ｈ）、３．０８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２-２．５（ｍ、１１Ｈ）、２．４５（ｓ、１Ｈ）、２．０４（ｄｄ、Ｊ＝２．１、８．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．７９（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７３（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８４-１．３６（ｍ、４Ｈ）、１．３３-１．１３（ｍ、３Ｈ）、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８７１．８。
化合物ＵＢ－１８１１４７の合成方法
Figure 2023520940000269
 段階１：ＵＢ－１８１１４７（Ｖ２７１４－１１４）
方法は、一般的な方法４と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９２（ｓ、１Ｈ）、１１．０２（ｓ、１Ｈ）、９．４６（ｓ、１Ｈ）、８．８１－８．６５（ｍ、３Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．８６-７．４９（ｍ、９Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、５．１７（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３－４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．９１-３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．４５-３．０５（ｍ、４Ｈ）、３．１１-２．５１（ｍ、８Ｈ）、２．０３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、４Ｈ）、２．２４-１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｓ、２Ｈ）、１．７３（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．３９（ｄｄ、Ｊ＝４．８、６．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｄｔ、Ｊ＝１５．５、８．４Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９０１．８。
化合物ＵＢ－１８１１５１の合成方法
Figure 2023520940000270
 段階１：ＵＢ－１８１１５１（Ｖ２７１４－１１７）
方法は、一般的な方法４と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．８２（ｓ、１Ｈ）、１１．００（ｓ、１Ｈ）、９．５２（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、２Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６-７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．６５-７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．２８-７．０８（ｍ、３Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８-３．６９（ｍ、４Ｈ）、２．８８（ｄｄｄ、Ｊ＝６．７、７．９、９．２Ｈｚ、５Ｈ）、２．７８（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．３Ｈｚ、３）、２．８３-１．５２（ｍ、３Ｈ）、２．３９（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、８Ｈ）、２．３１（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、１Ｈ）、２．４４-１．５２（ｍ、３Ｈ）、２．１１-１．６０（ｍ、５Ｈ）、１．４９-１．３１（ｍ、７Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９００．８。
化合物ＵＢ－１８１１５２の合成方法
Figure 2023520940000271
 段階１：ＵＢ－１８１１５２（Ｖ２７１４－１１８）
方法は、一般的な方法４と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．００（ｓ、１Ｈ）、１１．０７（ｓ、１Ｈ）、９．５５（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、２Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６-７．６５（ｍ、５Ｈ）、７．６５-７．４４（ｍ、５Ｈ）、７．２８-７．０８（ｍ、３Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８-３．６９（ｍ、４Ｈ）、３．２７（ｓ、２Ｈ）、３．０９-２．５１（ｍ、９Ｈ）、２．３６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０-２．０３（ｍ、４Ｈ）、１．９６（ｄｄ、Ｊ＝５．３、３．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．３８-１．２１（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９００．８。
化合物ＵＢ－１８１１６８の合成方法
Figure 2023520940000272
 段階１：ＵＢ－１８１１６８（Ｖ２７１４－１３８）
方法は、一般的な方法４と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．７５（ｓ、１Ｈ）、１１．００（ｓ、１Ｈ）、９．５７（ｓ、１Ｈ）、９．０１-８．７７（ｍ、２Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．２２（ｓ １Ｈ）、７．８２-７．６８（ｍ、３Ｈ）、７．６８-７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝７．５、５．４Ｈｚ、３Ｈ）、５．９３（ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、１Ｈ）、３．１９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、３Ｈ）、３．２１-２．９０（ｍ、３Ｈ）、２．９０-２．４９（ｍ、７Ｈ）、２．３７（ｄｄｄ、Ｊ＝６．２、１０．５、７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４-１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｄｄ、Ｊ＝２．７、９．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．６５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、８Ｈ）、１．５７-１．２７（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８７１．８。
化合物ＵＢ－１８１１６９の合成方法
Figure 2023520940000273
 段階１：ＵＢ－１８１１６９（Ｖ２７１４－１３９）
方法は、一般的な方法４と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２５（ｓ、１Ｈ）、１１．００（ｓ、１Ｈ）、９．２７-８．７６（ｍ、４Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５-７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．９８-７．８２（ｍ、３Ｈ）、７．８１-７．７６（ｍ、３Ｈ）、７．７６-７．６９（ｍ、３Ｈ）、７．３２-６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、５．１２（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８-３．２７（ｍ、８Ｈ）、３．０８（ｄｄ、Ｊ＝９．４、７．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．９６-２．８４（ｍ、３Ｈ）、２．９６-２．８４（ｍ、３Ｈ）、２．９６-２．７１（ｍ、３Ｈ）、２．６９（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２-１．６８（ｍ、６Ｈ）、１．６８-１．２１（ｍ、３Ｈ）。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９０９．８。
化合物ＵＢ－１８１１７４の合成方法
Figure 2023520940000274
 段階１：ＵＢ－１８１１７４（Ｖ２７１４－１４６）
方法は、一般的な方法４と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３２（ｓ、１Ｈ）、１１．００（ｓ、１Ｈ）、９．２７-８．７６（ｍ、２Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５-７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．９８-７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．８１-７．７６（ｍ、３Ｈ）、７．７６-７．６９（ｍ、３Ｈ）、６．８２-６．６７（ｍ、１Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、５．１２（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８-３．５７（ｍ、９Ｈ）、３．０８（ｄｄ、Ｊ＝９．４、７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６-２．８４（ｍ、３Ｈ）、２．８１-２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２-１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．６８-１．２１（ｍ、１１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８７３．８。
化合物ＵＢ－１８１１８２の合成方法
Figure 2023520940000275
 段階１：ＵＢ－１８１１８２（Ｖ２９６２－０２１）
方法は、一般的な方法４と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０２（ｓ、１Ｈ）、δ １１．０１（ｓ、１Ｈ）、９．５５（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、２Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６-７．６５（ｍ、５Ｈ）、７．６５-７．４４（ｍ、５Ｈ）、７．２８-７．０８（ｍ、３Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８-３．６９（ｍ、４Ｈ）、３．２７（ｓ、２Ｈ）、３．０９-２．５１（ｍ、９Ｈ）、２．３６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０-２．０３（ｍ、４Ｈ）、１．９６（ｄｄ、Ｊ＝５．３、３．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．３８-１．２１（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８５８．３。
化合物ＵＢ－１８１１８３の合成方法
Figure 2023520940000276
 段階１：ＵＢ－１８１１８３（Ｖ２９６２－０２３）
方法は、一般的な方法４と同様である。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８５７．３。
化合物ＵＢ－１８１１８９の合成方法
Figure 2023520940000277
 段階１：ＵＢ－１８１１８９（Ｖ２９６２－０３０）
方法は、一般的な方法４と同様である。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８５９．４。
化合物ＵＢ－１８１１９０の合成方法
Figure 2023520940000278
 段階１：ＵＢ－１８１１９０（Ｖ２９６２－０３１）
方法は、一般的な方法４と同様である。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８５９．４。
化合物ＵＢ－１８０９４３の合成方法
Figure 2023520940000279
段階１：ＵＢ－１８０９４３ｃ（Ｖ２２４０－０１５）
化合物ＵＢ－１８０９４３ｂ（３５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８０９４３ａ（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をｔ－ＢｕＯＨ（５ｍＬ）、水（２．５ｍＬ）に溶解させ、ＴＢＴＡ（３ｍｇ）、［Ｃｕ（ＣＨ３ＣＮ）４］ＰＦ６（４ｍｇ）を加え、室温下で一晩反応させる。水（１５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、濃縮する。粗生成物を大きなプレート（ジクロロメタン／メタノール＝１５／１）によって精製して、黄色固体の目的生成物ＵＢ－１８０９４３ｃ（４５ｍｇ、収率５５％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０６９．３。
段階２：ＵＢ－１８０９４３（Ｖ２２４０－０２０）
化合物ＵＢ－１８０９４３ｃ（４５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１．５ｍＬ）を加え、室温下で１時間反応させる。反応上清液を除去し、固体を乾燥させて、黄色固体の目的生成物ＵＢ－１８０９４３（３３ｍｇ、収率８０％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９６９．７。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０２（ｓ、１Ｈ）、１０．０３（ｍ、２Ｈ）、９．４７（ｍ、２Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５-７．７３（ｍ、６Ｈ）、７．６３-７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．１６（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝３５．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、１Ｈ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ、４Ｈ）、３．３１（ｓ、４Ｈ）、２．９７-２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．６８-２．５７（ｍ、４Ｈ）、２．４５-２．３３（ｍ、３Ｈ）、２．０７-１．９６（ｍ、２Ｈ）。
化合物ＵＢ－１８０９４４の合成方法
段階１：ＵＢ－１８０９４４（Ｖ２２４０－０２２）
合成方法は、一般式３を参照する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０１（ｓ、１Ｈ）、１０．０１（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、２Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｔｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、３Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｔ、Ｊ＝１２．５、８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．１９（ｓ、４Ｈ）、２．９３-２．８６（ｍ、３Ｈ）、２．５９（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、４．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５-１．９６（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８８１．３。
化合物ＵＢ－１８０９４５の合成方法
段階１：ＵＢ－１８０９４５（Ｖ２２４０－０２１）
合成方法は、一般式３を参照する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０３（ｓ、１Ｈ）、１０．７２（ｓ、１Ｈ）、１０．５４（ｓ、１Ｈ）、１０．０３（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．４１（ｓ、２Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４-７．７６（ｍ、６Ｈ）、７．５９-７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．１７（ｍ、１Ｈ）、５．０１-４．８１（ｍ、２Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｍ、６Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｍ、４Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．３２-２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．０８-１．９２（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９６９．３。
化合物ＵＢ－１８０９４６の合成方法
段階１：ＵＢ－１８０９４６（Ｖ２２４０－０３０）
合成方法は、一般式３を参照する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０１（ｓ、１Ｈ）、１０．００（ｔ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、９．１３（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝４１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１-８．５４（ｍ、２Ｈ）、８．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３-７．８５（ｍ、３Ｈ）、７．８５-７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．７４-７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．６０-７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．１５（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３-４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．６２-４．４４（ｍ、２Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３-３．７４（ｍ、４Ｈ）、３．２６-３．０７（ｍ、３Ｈ）、３．０１-２．８５（ｍ、４Ｈ）、２．５８（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．００（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．５５（ｑ、Ｊ＝６．６、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．２０-１．１３（ｍ、２Ｈ）、１．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９０９．５。
化合物ＵＢ－１８１００８の合成方法
Figure 2023520940000280
段階１：ＵＢ－１８１００８ｃ（Ｖ２２４０－１１６）
化合物ＵＢ－１８１００８ａ（３．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８１００８ｂ（４ｇ、２１ｍｍｏｌ）、５０％ＮａＯＨ（４ｇ、４ＭＬの水、１００ｍｍｏｌ）、Ｂｕ４ＮＨＳＯ４（６．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）を室温下で一晩反応させる。水（３０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、有機相を合併し、濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝０～１００％）によって分離して、無色油状物の目的生成物ＵＢ－１８１００８ｃ（１．６ｇ、収率２７％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８０．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ４．８５（ｓ、１Ｈ）、３．５３（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．６８-１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
段階２：ＵＢ－１８１００８ｄ（Ｖ２２４０－１１９）
化合物ＵＢ－１８１００８ｃ（１．６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（１．１ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、８０℃下で一晩反応させる。反応液を食塩水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液をろ過し、濃縮して、無色油状物の目的生成物ＵＢ－１８１００８ｄ（１．５ｇ）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ－５６］＋＝２３１．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ４．８５（ｓ、１Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２（ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５（ｐ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８-１．５８（ｍ、４Ｈ）、１．４４（ｓ、１１Ｈ）。
段階３：ＵＢ－１８１００８ｅ（Ｖ２２４０－１２０）
化合物ＵＢ－１８１００８ｄ（１．５ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を加え、室温下で１時間反応させる。反応物を濃縮して、黄色油状物の目的生成物ＵＢ－１８１００８ｅ（１．１ｇ、収率１００％）を得る。
段階４：ＵＢ－１８１００８ｇ（Ｖ２２４０－１２２）
化合物ＵＢ－１８１００８ｅ（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（３０ｍＬ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（６０８ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８１００８ｆ（３７５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で一晩反応させる。反応物を室温に冷却し、直接次の段階に使用する。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３．４。
段階５：ＵＢ－１８１００８ｈ（Ｖ２２４０－１２３）
化合物ＵＢ－１８１００８ｇに飽和溶液ＮａＨＣＯ３（９ｍＬ）、Ｂｏｃ２Ｏ（９ｍＬ）を加え、室温下で一晩反応させる。次いでＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝０～１００％）によって分離して、黄色油状物の目的生成物ＵＢ－１８１００８ｈ（０．５ｇ、２段階の収率６０％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ－１００］＋＝２３７。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｍ、４Ｈ）、３．２７（ｍ、４Ｈ）、３．２２（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．６４-１．５８（ｍ、６Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．２８-１．２３（ｍ、３Ｈ）。
段階６：ＵＢ－１８１００８ｉ（Ｖ２２４０－１２４）
化合物ＵＢ－１８１００８ｈ（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、２Ｍ ＮａＯＨ（５ｍＬ）を加え、６０℃下で２時間反応させる。食塩水（１５ｍＬ）を加え、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ×２）で抽出する。水相を１Ｍ塩酸でｐＨ～３に酸性化し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、濃縮して、無色油状物の生成物ＵＢ－１８１００８ｉ（１１０ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ－１００］＋＝２４５．３。
段階７：ＵＢ－１８１００８ｉ（Ｖ２２４０－１２４）
化合物ＵＢ－１８１００８ｉ（１１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ａ３（８３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２４３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、室温下で３時間反応させる。反応液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝０～１０％）によって分離して、黄色油状物の目的生成物（１２０ｍｇ、収率６４％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．７。
段階８＆９：ＵＢ－１８１００８（Ｖ２２４０－１３１）
合成方法は、一般式３を参照する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９６（ｍ、２Ｈ）、１０．０１（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｍ、２Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７-７．８４（ｍ、４Ｈ）、７．８３-７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．０９（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８-４．２９（ｍ、４Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、５Ｈ）、３．０５（ｓ、２Ｈ）、２．９４-２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．４２-２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．０４-１．８１（ｍ、６Ｈ）、１．６０-１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．３７-１．３０（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９４３．０。
化合物ＵＢ－１８１００９の合成方法
段階１：ＵＢ－１８１００９（Ｖ２２４０－１３２）
合成方法は、一般式３を参照する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．２２（ｓ、１Ｈ）、１０．９８（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．９６（ｂｒ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０-７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．４３-７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．２１-７．０８（ｍ、３Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７-４．４２（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｍ、３Ｈ）、２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．１３-１．７９（ｍ、１０Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．５９-１．４５（ｍ、４Ｈ）、１．１７（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９２８．０。
化合物ＵＢ－１８１０１７の合成方法
Figure 2023520940000281
 段階１：ＵＢ－１８１０１７ｂ（Ｖ２２４０－１４９）
化合物ＵＢ－１８１０１７ａ（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、Ｈ２保護下で室温下で２時間反応させる。ろ液をろ過し、濃縮して、黄色油状物の粗生成物ＵＢ－１８１０１７ｂ（４０ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６０．６。
段階２＆３：ＵＢ－１８１０１７（Ｖ２５３１－００４）
合成方法は、一般式２を参照する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．３（ｍ、２Ｈ）、１０．９９（ｍ、２Ｈ）、８．９８（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７９-７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２０-７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．０４-６．８３（ｍ、２Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｍ、４Ｈ）、３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｍ、４Ｈ）、２．９０（ｍ、３Ｈ）、２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．４２-２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．０７-１．５５（ｍ、１０Ｈ）、１．４２（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９０３．９。
化合物ＵＢ－１８１０３０の合成方法
Figure 2023520940000282
段階１：ＵＢ－１８１０３０ｂ（Ｖ２５３１－００９）
化合物ＵＢ－１８１０３０ａ（２５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ａ１（２０５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５５１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２８０ｍｇ ２．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、室温下で一晩反応させる。反応液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝０～１０％）によって分離して、黄色油状物の目的生成物ＵＢ－１８１０３０ｂ（２４０ｍｇ、収率５７％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．７。
段階２：ＵＢ－１８１０３０ｃ（Ｖ２５３１－０１３）
化合物ＵＢ－１８１０３０ｂ（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を加え、Ｈ２保護下で室温下で２時間反応させる。ろ液をろ過し、濃縮して、無色油状物の粗生成物ＵＢ－１８１０３０ｃ（９５ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６０．７。
段階３＆４：ＵＢ－１８１０３０（Ｖ２５３１－０１４）
合成方法は、一般式３を参照する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．２７（ｂｒ、１Ｈ）、１１．０４（ｓ、１Ｈ）、１０．１２（ｂｒ、１Ｈ）、８．５８（ｂｒ、２Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝７．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４-７．４８（ｍ、４Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．１８-７．０８（ｍ、３Ｈ）、６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｍ、１Ｈ）、６．６３（ｍ、１Ｈ）、５．１７（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｍ、４Ｈ）、３．０３（ｍ、４Ｈ）、２．９２（ｍ、３Ｈ）、２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．９３-１．７４（ｍ、８Ｈ）、１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９０３．９。
化合物ＵＢ－１８１０３３の合成方法
段階１：ＵＢ－１８１０３３（Ｖ２５３１－０２１）
合成方法は、一般式１を参照する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９８（ｓ、１Ｈ）、１０．６２（ｓ、１Ｈ）、１０．１５（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｂｒ、２Ｈ）、８．３６-８．２６（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．９２-７．８１（ｍ、５Ｈ）、７．７０-７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．６０-７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．０８（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８-３．３８（ｍ、６Ｈ）、３．２４（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、５．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．９４-２．８４（ｍ、３Ｈ）、２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．３９-２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．０２-１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９１８．７。
化合物ＵＢ－１８１０３４の合成方法
段階１：ＵＢ－１８１０３４（Ｖ２５３１－０２２）
合成方法は、一般式１を参照する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２９（ｂｒ、１Ｈ）、１０．９８（ｓ、１Ｈ）、１０．７３（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．９５（ｓ、２Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．７６-７．６４（ｍ、４Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０-７．０２（ｍ、５Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８-３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．２５-３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．０６-２．９５（ｍ、６Ｈ）、２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．６３-２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．０８-１．７１（ｍ、１０Ｈ）、１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．４９-１．３６（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９０３．８。
化合物ＵＢ－１８１０４２の合成方法
段階１：ＵＢ－１８１０４２（Ｖ２５３１－０３２）
合成方法は、一般式４を参照する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７６（ｓ、１Ｈ）、１０．９８（ｓ、１Ｈ）、１０．６２（ｓ、１Ｈ）、９．５１（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｍ、１Ｈ）、８．６７（ｍ、３Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．７１-７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．１６（ｍ、３Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、５．０８（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、４Ｈ）、３．１５（ｍ、４Ｈ）、３．０８-３．０１（ｍ、４Ｈ）、２．９３-２．８４（ｍ、４Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．４４-２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．０３-１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．５９-１．４０（ｍ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ／２］＋＝４６２．７。
化合物ＵＢ－１８１０４６の合成方法
段階１：ＵＢ－１８１０４６（Ｖ２５３１－０３２）
合成方法は、一般式４を参照する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．９６（ｓ、１Ｈ）、１１．０３（ｓ、１Ｈ）、１０．２７（ｓ、１Ｈ）、９．９９（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｍ、２Ｈ）、８．８７（ｍ、１Ｈ）、８．６３（ｍ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．９１-７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｍ、５Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｍ、１Ｈ）、５．１６（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、６Ｈ）、３．２２（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、３．０７（ｍ、２Ｈ）、３．０３-２．８８（ｍ、６Ｈ）、２．８１（ｍ、３Ｈ）、２．６６-２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．０８-１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．５５-１．４４（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ／２］＋＝４６２．７。
化合物ＵＢ－１８１０７８の合成方法
段階１：ＵＢ－１８１０７８（Ｖ２５３１－１００）
合成方法は、一般式４を参照する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７２（ｓ、１Ｈ）、１１．０２（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｍ、２Ｈ）、８．５５（ｍ、２Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．７９-７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５９-７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．０４（ｍ、１Ｈ）、５．１７（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｍ、６Ｈ）、２．８２-２．８０（ｍ、３Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｍ、４Ｈ）、１．８９-１．６７（ｍ、７Ｈ）、１．４６（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９１７．０。
化合物ＵＢ－１８１０８０の合成方法
段階１：ＵＢ－１８１０８０（Ｖ２５３１－１０４）
合成方法は、一般式４を参照する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．８４（ｓ、１Ｈ）、１１．００（ｓ、１Ｈ）、９．７６（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｍ、４Ｈ）、８．２５（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４２-７．１３（ｍ、３Ｈ）、６．１４（ｍ、１Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｍ、４Ｈ）、３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．１５（ｍ、４Ｈ）、２．９５-２．７７（ｍ、６Ｈ）、２．６３-２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．０６-１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．９１-１．７３（ｍ、６Ｈ）、１．４３（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９１７．０。
化合物ＵＢ－１８１０９１の合成方法
段階１：ＵＢ－１８１０９１（Ｖ２５３１－１２３）
合成方法は、一般式４を参照する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．８６（ｂｒｓ，１Ｈ）、１１．０１（ｓ、１Ｈ）、９．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．８４（ｍ、３Ｈ）、８．６８（ｍ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、４Ｈ）、７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．１７（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．１６（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４-４．４５（ｍ、３Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１-３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．３２-３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、２Ｈ）、３．０１-２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．６６-２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．０８-１．９３（ｍ、４Ｈ）、１．９１-１．７４（ｍ、６Ｈ）、１．４９（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ／２］＋＝４５９．０。
化合物ＵＢ－１８１０９６の合成方法
段階１：ＵＢ－１８１０９６（Ｖ２５３１－１２９）
合成方法は、一般式４を参照する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．８９（ｓ、１Ｈ）、１１．００（ｓ、１Ｈ）、９．８４（ｓ、１Ｈ）、８．８９-８．７４（ｍ、３Ｈ）、８．６７（ｍ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９-７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．５６-７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．２２-７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ）、５．１２（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１-４．４３（ｍ、３Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、３．７５-３．６０（ｍ、６Ｈ）、３．３６（ｍ、４Ｈ）、３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．９４-２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．０７-１．６９（ｍ、１０Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ／２］＋＝４５９．０。
化合物ＵＢ－１８１１７２の合成方法
段階１：ＵＢ－１８１１７２（Ｖ２７６８－０７５）
合成方法は、一般式４を参照する。
ＬＣＭＳ［Ｍ／２＋Ｈ］＋＝４３６．５。
１Ｈ ＮＭＲ：ＮＡ
化合物ＵＢ－１８１１７３の合成方法
段階１：ＵＢ－１８１１７３（Ｖ２７６８－０７６）
合成方法は、一般式４を参照する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２４（ｓ、１Ｈ）、１１．３０（ｓ、１Ｈ）、１１．０２（ｓ、１Ｈ）、９．０６（ｓ、２Ｈ）、８．８６（ｄｄ、Ｊ＝２１．１、６．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｔ、Ｊ＝１５．３、８．０Ｈｚ、３Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．１１（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９-４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３-３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、３．１５（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．８２（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．５８（ｓ、１Ｈ）、２．４５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．００（ｄｑ、Ｊ＝１３．４、６．２Ｈｚ、４Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．５９-１．４３（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ／２＋Ｈ］＋＝４３７．５。
化合物ＵＢ－１８１０４１の合成方法：
Figure 2023520940000283
段階１：ＵＢ－１８１０４１ｂ（Ｖ２３３０－１４２）
氷浴下で、乾燥ジクロロメタン（８０ｍＬ）中のＵＢ－１８１０４１ａ（５ｇ、３８．１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．６３ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）の溶液に塩化メタンスルホニル（５．６８ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、０℃下で反応混合物を３０分間攪拌する。氷浴を除去し、室温下で反応混合物をを２時間攪拌する。攪拌しながら水を加え、得られた混合物を分液漏斗に移し、各層を分離し、水層をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出する。合併した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、無色油の所望の生成物ＵＢ－１８１０４１ｂ（７．７９ｇ、９８％収率）を得る。
段階２：ＵＢ－１８１０４１ｄ（Ｖ２３３０－１４４）
氷浴下で、アセトニトリル（３０ｍＬ）溶液中のＵＢ－１８１０４１ｂ（７．７９ｇ、３７．２７ｍｍｏｌ）にＵＢ－１８１０４１ｃ（３．４ｇ、５５．９１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、次いで６０℃下で反応混合物を一晩攪拌し、反応混合物を濃縮して、粗生成物ＵＢ－１８１０４１ｄを得、精製せずに次の段階に使用することができる。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７５．２。
段階３：ＵＢ－１８１０４１ｅ（Ｖ２３３０－１４５）
テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液中のＵＢ－１８１０４１ｄ（６．５ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）および二炭酸ジｔ－ブチル（１１ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）を加え、室温下で反応混合物を１時間攪拌する。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得る。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製して、無色油の所望の生成物ＵＢ－１８１０４１ｅ（３．９ｇ、３８％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７５．３。
段階４：ＵＢ－１８１０４１ｇ（Ｖ２３３０－１４８）
窒素ガス保護下で、０℃のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液中のＵＢ－１８１０４１ｅ（１．５ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）に水素化ナトリウム（２２ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）を加え、０℃下で混合物を１時間攪拌する。次いでＵＢ－１８１０４１ｆ（５６６ｍｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を混合物に加え、室温下で反応混合物を一晩攪拌する。反応混合物を蒸留水／食塩水で希釈し、生成物を酢酸エチルで３回抽出する。次いで合併した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過する。真空により溶媒を除去し、粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色油状物の生成物ＵＢ－１８１０４１ｇ（４５６ｍｇ、２３％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６１．２。
段階５：ＵＢ－１８１０４１ｈ（Ｖ２３３０－１４９）
メタノール／水／テトラヒドロフラン＝１／３／１（８ｍＬ）溶液中のＵＢ－１８１０４１ｇ（７３０ｍｇ、２．０２８ｍｍｏｌ）に水酸化リチウム（１２８ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温下で混合物を３時間攪拌する。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水相のｐＨを６に調節し、次いで濃縮して、無色油状物の所望の生成物ＵＢ－１８１０４１ｈ（６００ｍｇ、８５％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７．１。
段階６：ＵＢ－１８１０４１ｊ（Ｖ２５９１－００２）
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液中のＵＢ－１８１０４１ｈ（２００ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４３９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（２２４ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加え、室温下で反応混合物を１時間攪拌する。次いで混合物にＵＢ－１８１０４１ｉ（１３５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温下で混合物を１２時間攪拌する。真空により溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製して、無色固体の所望の生成物ＵＢ－１８１０４１ｊ（１００ｍｇ、２９％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８８．６。
段階７：ＵＢ－１８１０４１（Ｖ２５９１－００４）
方法は、一般的な方法３と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １０．９８（ｓ、１Ｈ）、１０．５０（ｓ、１Ｈ）、１０．０１（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、２Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．９２-７．８６（ｍ、３Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｓ、２Ｈ）、７．５８-７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝１６．６、８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．０７（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３３（ｄｄ、Ｊ＝５３．９、１７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．７、９．７、５．７Ｈｚ、６Ｈ）、３．２２-３．０３（ｍ、６Ｈ）、２．９５-２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９（ｄ、Ｊ＝１６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８-２．３１（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９４４．８。
化合物ＵＢ－１８１０５５の合成方法：
Figure 2023520940000284
段階１：ＵＢ－１８１０５５ｃ（Ｖ２５９１－００７）
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液中のＵＢ－１８１０５５ａ（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４１９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）ＤＩＰＥＡ（２１３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温下で反応混合物を１時間攪拌する。次いでＵＢ－１８１０５５ｂ（１２９ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）を混合物に加え、室温下で混合物を１２時間攪拌する。真空により溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、無色固体の所望の生成物ＵＢ－１８１０５５ｃ（１４６ｍｇ、５２％収率）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １１．０２（ｓ、１Ｈ）、９．８２（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６-７．４４（ｍ、２Ｈ）、５．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３-３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６-３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．９６-２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、９．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６-１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｓ、２Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４．６。
段階２：ＵＢ－１８１０５５ｄ（Ｖ２５９１－０１７）
ジクロロメタン／メタノール（１０ｍＬ）溶液中のＵＢ－１８１０５５ｃ（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）にパラジウム／炭素（１．２４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加え、水素ガス条件下で室温下で反応混合物を１時間攪拌する。反応混合物をろ過し、真空下で濃縮して、無色固体の所望の生成物ＵＢ－１８１０５５ｄ（２８ｍｇ、１００％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８．５。
段階３：ＵＢ－１８１０５５（Ｖ２５９１－０２６）
方法は、一般的な方法４と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １１．９５（ｓ、１Ｈ）、１１．０２（ｓ、１Ｈ）、１０．１０（ｓ、１Ｈ）、９．９８（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｓ、２Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．８７-７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８-７．４５（ｍ、５Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９-４．３４（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、６Ｈ）、３．４０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、４Ｈ）、３．０２（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．９４-２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．６１（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、６．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８５１．９。
化合物ＵＢ－１８１０５６の合成方法：
Figure 2023520940000285
段階１：ＵＢ－１８１０５６ｃ（Ｖ２５９１－００８）
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液中のＵＢ－１８１０５６ａ（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４１９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（２１３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温下で反応混合物を１時間攪拌する。次いでＵＢ－１８１０５６ｂ（１２９ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）を混合物に加え、室温下で混合物を１２時間攪拌し続ける。真空により溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、無色固体の所望の生成物（１４３ｍｇ、５１％収率）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １０．９７（ｓ、１Ｈ）、１０．２５（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．６８-７．５６（ｍ、２Ｈ）、５．０８（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄｄ、Ｊ＝５６．７、１７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９-３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６-２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．６２-２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２-１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４．６。
段階２：ＵＢ－１８１０５６ｄ（Ｖ２５９１－０１８）
ジクロロメタン／メタノール（１０ｍＬ）溶液中のＵＢ－１８１０５６ｃ（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）にパラジウム／炭素（１．２４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加え、水素ガス雰囲気下で室温下で反応混合物を１時間攪拌する。反応混合物をろ過し、真空下で濃縮して、無色固体の所望の生成物ＵＢ－１８１０５６ｄ（２８ｍｇ、１００％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８．５。
段階３：ＵＢ－１８１０５６（Ｖ２５９１－０２７）
方法は、一般的な方法４と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １１．９３（ｓ、１Ｈ）、１０．９６（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、１０．５７（ｓ、１Ｈ）、９．９５（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｓ、２Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９-７．４５（ｍ、７Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．０８（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄｄ、Ｊ＝５５．５、１７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、６Ｈ）、３．４０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．０５-２．９７（ｍ、４Ｈ）、２．９２-２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．６４-２．５２（ｍ、３Ｈ）、２．３７（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８（ｄｄ、Ｊ＝２０．８、１３．３Ｈｚ、３Ｈ）。．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８５１．９。
化合物ＵＢ－１８１０５７の合成方法：
Figure 2023520940000286
段階１：ＵＢ－１８１０５７ｂ（Ｖ２５９１－０２２）
ジクロロメタン／メタノール（１０ｍＬ）溶液中のＵＢ－１８１０５７ａ（３０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）にパラジウム／炭素（１．２１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加え、水素ガス雰囲気下で室温下で反応混合物を１時間攪拌する。反応混合物をろ過し、真空下で濃縮して、無色固体の所望の生成物ＵＢ－１８１０５７ｂ（２８ｍｇ、１００％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８．５。
段階２：ＵＢ－１８１０５７（Ｖ２５９１－０３１）
方法は、一般的な方法４と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １１．９７（ｓ、１Ｈ）、１１．０１（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、１０．１３（ｓ、１Ｈ）、１０．００（ｓ、１Ｈ）、９．２７（ｓ、２Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．８２-７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｓ、２Ｈ）、７．５４（ｄｔ、Ｊ＝１５．３、７．１Ｈｚ、５Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝２３．２Ｈｚ、４Ｈ）、３．４２（ｄ、Ｊ＝２１．１Ｈｚ、６Ｈ）、３．２４（ｓ、２Ｈ）、３．１０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６-２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．６０（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１-２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．０４-１．９８（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８６７．８。
化合物ＵＢ－１８１０５８の合成方法：
Figure 2023520940000287
段階１：ＵＢ－１８１０５８ｃ（Ｖ２５９１－００９）
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液中のＵＢ－１８１０５８ａ（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３９６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（２０２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温下で反応混合物を１時間攪拌する。次いでＵＢ－１８１０５８ｂ（１２１ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を混合物に加え、室温下で混合物を１２時間攪拌する。真空により溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製して、無色固体の所望の生成物ＵＢ－１８１０５８ｃ（１３０ｍｇ、４７％収率）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １０．９８（ｓ、１Ｈ）、１０．０４（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、２Ｈ）、５．０９（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄｄ、Ｊ＝５７．０、１７．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、３．６４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、６Ｈ）、２．９５-２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｓ、１Ｈ）、２．４２-２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．０３-１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３０．５。
段階２：ＵＢ－１８１０５８ｄ（Ｖ２５９１－０２３）
ジクロロメタン／メタノール（１０ｍＬ）溶液中のＵＢ－１８１０５８ｃ（３０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）にパラジウム／炭素（１．２１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加え、水素ガス雰囲気下で室温下で反応混合物を１時間攪拌する。反応混合物をろ過し、真空下で濃縮して、無色固体の所望の生成物ＵＢ－１８１０５８ｄ（２８ｍｇ、１００％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４．５。
段階３：ＵＢ－１８１０５８（Ｖ２５９１－０３２）
方法は、一般的な方法４と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １１．９７（ｓ、１Ｈ）、１０．９６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１０．３６（ｓ、１Ｈ）、１０．０１（ｓ、１Ｈ）、９．２７（ｓ、２Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９４-７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１-７．５０（ｍ、６Ｈ）、７．２４-７．１７（ｍ、２Ｈ）、５．０８（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４-４．３７（ｍ、４Ｈ）、３．８８-３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．７９-３．６７（ｍ、４Ｈ）、３．４８-３．３８（ｍ、６Ｈ）、３．２４（ｓ、２Ｈ）、３．１０（ｓ、２Ｈ）、２．９５-２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．５８（ｄ、Ｊ＝１７．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０４-１．９２（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８６７．９。
化合物ＵＢ－１８１０６１の合成方法：
Figure 2023520940000288
 段階１：ＵＢ－１８１０６１（Ｖ２５９１－０３６）
方法は、一般的な方法４と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １２．０３（ｓ、１Ｈ）、１１．０１（ｓ、１Ｈ）、１０．１５（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、２Ｈ）、９．２４（ｓ、２Ｈ）、８．９０（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄｔ、Ｊ＝１５．２、７．１Ｈｚ、５Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝２７．１、１９．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．１４（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝４０．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０-３．７０（ｍ、８Ｈ）、３．４０（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．２３-３．１５（ｍ、４Ｈ）、２．９８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４-２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．６１（ｄ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５-１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、６．９Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８８１．９。
化合物ＵＢ－１８１０６２の合成方法：
Figure 2023520940000289
段階１：ＵＢ－１８１０６２ｃ（Ｖ２５９１－０１０）
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液中のＵＢ－１８１０６２ａ（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３７７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（（１９２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ））を加え、室温下で反応混合物を１時間攪拌する。次いでＵＢ－１８１０６２ｂ（１１６ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）を混合物に加え、室温下で混合物を１２時間攪拌する。真空により溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製して、無色固体の所望の生成物ＵＢ－１８１０６２ｃ（７０ｍｇ、２６％収率）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １０．９８（ｓ、１Ｈ）、１０．０５（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．０９（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄｄ、Ｊ＝５６．７、１７．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２-３．２８（ｍ、６Ｈ）、２．９５-２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．６３-２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．７５（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４４．６。
段階２：ＵＢ－１８１０６２ｄ（Ｖ２５９１－０３３）
ジクロロメタン／メタノール（１０ｍＬ）溶液中のＵＢ－１８１０６２ｃ（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）にパラジウム／炭素（１．１８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加え、水素ガス雰囲気下で室温下で反応混合物を１時間攪拌する。反応混合物をろ過し、真空下で濃縮して、無色固体の所望の生成物ＵＢ－１８１０６２ｄ（２９ｍｇ、１００％収率）を得る。
段階３：ＵＢ－１８１０６２（Ｖ２５９１－０３７）
方法は、一般的な方法４と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １１．９０（ｓ、１Ｈ）、１０．９８（ｓ、１Ｈ）、１０．３３（ｓ、１Ｈ）、９．８２（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、２Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．９１-７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、２Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、２Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、５．０８（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４-４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０（ｓ、６Ｈ）、３．１８（ｓ、６Ｈ）、２．９９（ｓ、２Ｈ）、２．９１-２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．５９（ｄ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７-２．３０（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９０-１．８１（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８８１．９。
化合物ＵＢ－１８１０６６の合成方法：
Figure 2023520940000290
段階１：ＵＢ－１８１０６６ｂ（Ｖ２５９１－０４４）
ジクロロメタン／メタノール（１０ｍＬ）溶液中のＵＢ－１８１０６６ａ（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）にパラジウム／炭素（１．１８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加え、水素ガス雰囲気下で室温下で反応混合物を１時間攪拌する。反応混合物をろ過し、真空下で濃縮して、無色固体の所望の生成物ＵＢ－１８１０６２ｄ（２９ｍｇ、１００％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８．７。
段階２：ＵＢ－１８１０６６（Ｖ２５９１－０５５）
方法は、一般的な方法４と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １１．９９（ｓ、１Ｈ）、１１．０３（ｓ、１Ｈ）、１０．３１（ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）、９．１５（ｓ、２Ｈ）、８．８９（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９-７．４６（ｍ、５Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、５．１４（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９-４．３５（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、４Ｈ）、３．５４-３．４８（ｍ、４Ｈ）、３．４１（ｓ、４Ｈ）、３．２８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．１６（ｓ、２Ｈ）、２．９７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｄｄ、Ｊ＝１７．５、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．６１（ｄ、Ｊ＝１６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３３（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５-１．９８（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８８１．９。
化合物ＵＢ－１８１０６７の合成方法：
Figure 2023520940000291
段階１：ＵＢ－１８１０６７ｃ（Ｖ２５９１－０４２）
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液中のＵＢ－１８１０６７ａ（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３７７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（（１９２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ））を加え、室温下で反応混合物を１時間攪拌する。次いでＵＢ－１８１０６７ｂ（１１６ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）を混合物に加え、室温下で混合物を１２時間攪拌する。真空により溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製して、無色固体の所望の生成物ＵＢ－１８１０６７ｃ（１３５ｍｇ、５０％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４４．７。
段階２：ＵＢ－１８１０６７ｄ（Ｖ２５９１－０４５）
ジクロロメタン／メタノール（１０ｍＬ）溶液中のＵＢ－１８１０６７ｃ（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）にパラジウム／炭素（１．１８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加え、水素ガス雰囲気下で室温下で反応混合物を１時間攪拌する。反応混合物をろ過し、真空下で濃縮して、無色固体の所望の生成物ＵＢ－１８１０６７ｄ（２９ｍｇ、１００％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８．６。
段階３：ＵＢ－１８１０６７（Ｖ２５９１－０５６）
方法は、一般的な方法４と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １１．８８（ｓ、１Ｈ）、１０．９７（ｓ、１Ｈ）、１０．７１（ｓ、１Ｈ）、９．７９（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、２Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．６９-７．５８（ｍ、４Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、５．０７（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、４Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、８Ｈ）、３．１７（ｓ、４Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．５８（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７-２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．００-１．９４（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８８１．９。
化合物ＵＢ－１８１０６８の合成方法：
Figure 2023520940000292
段階１：ＵＢ－１８１０６８ｂ（Ｖ２５９１－０５０）
ジクロロメタン／メタノール（１０ｍＬ）溶液中のＵＢ－１８１０６８ａ（３０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）にパラジウム／炭素（１．２１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加え、水素ガス雰囲気下で室温下で反応混合物を１時間攪拌する。反応混合物をろ過し、真空下で濃縮して、無色固体の所望の生成物ＵＢ－１８１０６８ｂ（２８ｍｇ、１００％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４．６。
段階２：ＵＢ－１８１０６８（Ｖ２５９１－０５７）
方法は、一般的な方法４と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １１．８８（ｓ、１Ｈ）、１１．０５（ｓ、１Ｈ）、１０．７１（ｓ、１Ｈ）、９．７８（ｓ、１Ｈ）、９．１９（ｓ、２Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４-７．４７（ｍ、５Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝２１．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、５．１７（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｄｄ、Ｊ＝４０．４、１７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）、３．７４-３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、６Ｈ）、３．２５（ｓ、８Ｈ）、２．９５（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、１Ｈ）、２．３３-２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、７．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８６７．９。
化合物ＵＢ－１８１０６９の合成方法：
Figure 2023520940000293
段階１：ＵＢ－１８１０６９ｃ（Ｖ２５９１－０４６）
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液中のＵＢ－１８１０６９ａ（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３９５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（（２０２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ））を加え、室温下で反応混合物を１時間攪拌する。次いでＵＢ－１８１０６９ｂ（１２１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を混合物に加え、室温下で混合物を１２時間攪拌する。真空により溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュＣＣによって精製して、淡黄色固体の所望の生成物ＵＢ－１８１０６９ｃ（１８０ｍｇ、６５％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３０．６。
段階２：ＵＢ－１８１０６９ｄ（Ｖ２５９１－０５１）
ジクロロメタン／メタノール（１０ｍＬ）溶液中のＵＢ－１８１０６９ｃ（３０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）にパラジウム／炭素（１．２１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加え、水素ガス雰囲気下で室温下で反応混合物を１時間攪拌する。反応混合物をろ過し、真空下で濃縮して、無色固体の所望の生成物ＵＢ－１８１０６９ｄ（２８ｍｇ、１００％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４．６。
段階３：ＵＢ－１８１０６９（Ｖ２５９１－０５８）
方法は、一般的な方法４と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １１．８８（ｓ、１Ｈ）、１１．３１（ｓ、１Ｈ）、１０．９７（ｓ、１Ｈ）、９．８１（ｓ、１Ｈ）、９．２３（ｓ、４Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｓ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、５．０８（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｄｄ、Ｊ＝６．６、２．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、８Ｈ）、３．１１（ｓ、２Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、１Ｈ）、２．３４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．９７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８６８．０。
化合物ＵＢ－１８１０７０の合成方法：
Figure 2023520940000294
段階１：ＵＢ－１８１０７０ｂ（Ｖ２５９１－０４９）
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液中のＵＢ－１８１０７０ａ（３０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）にトリメチルホスフィン（０．１１ｍＬ）を加え、５０℃下で反応混合物を１時間攪拌し、次いで混合物に３ＭＬの水を加え、反応混合物を３時間攪拌し、反応混合物をろ過し、真空下で濃縮して、無色固体の所望の粗生成物ＵＢ－１８１０７０ｂ（２９ｍｇ、１００％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．７。
段階２：ＵＢ－１８１０７０（Ｖ２５９１－０６４）
方法は、一般的な方法４と同様である。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８９０．８。
化合物ＵＢ－１８１０９４の合成方法：
Figure 2023520940000295
段階１：ＵＢ－１８１０９４ｃ（Ｖ２５９１－０９９）
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解させたＵＢ－１８１０９４ａ（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１２．３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（２３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）に窒素ガス雰囲気下でＵＢ－１８１０９４ｂ（１１９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で混合物を１時間攪拌する。反応混合物を蒸留水／食塩水で希釈し、生成物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。次いで合併した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過する。真空により溶媒を除去し、粗生成物を得、それをシリカゲルＵＢ－１８１０９４ｃでのシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、黄色固体の生成物（１１０ｍｇ、６２％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５３．６。
段階２：ＵＢ－１８１０９４ｄ（Ｖ２５９１－１０６）
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液中のＵＢ－１８１０９４ｃ（３０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）にトリメチルホスフィン（０．２２ｍＬ）を加え、５０℃下で反応混合物を１時間攪拌し、次いで混合物に３ＭＬの水を加え、反応混合物を３時間攪拌し、反応混合物をろ過し、真空下で濃縮して、無色固体の所望の粗生成物ＵＢ－１８１０９４ｄ（５０ｍｇ、１００％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．７。
段階３：ＵＢ－１８１０９４（Ｖ２５９１－１１２）
方法は、一般的な方法４と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １１．９６（ｓ、１Ｈ）、１０．９９（ｓ、１Ｈ）、１０．０１（ｓ、１Ｈ）、９．４７（ｓ、１Ｈ）、９．０９（ｄ、Ｊ＝６０．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．８８（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３-７．４２（ｍ、８Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝３７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９-４．３８（ｍ、２Ｈ）、３．９９-３．６７（ｍ、８Ｈ）、３．４９-３．２７（ｍ、６Ｈ）、３．２２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．０３（ｄｔ、Ｊ＝３０．２、１７．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．９１-２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．５９（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０-２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．１４-１．０８（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８９０．９。
化合物ＵＢ－１８１１２８の合成方法：
Figure 2023520940000296
段階１：ＵＢ－１８１１２８ｂ（Ｖ２５９１－１３４）
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液中のＵＢ－１８１１２８ａ（１０ｇ、７０ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸無水物（１６．２ｇ．７７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２１ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を加え、室温下で混合物を３時間攪拌する。反応混合物を１０００ＭＬの水に注ぎ、ろ過して、２０ｇの黄色固体のＵＢ－１８１１２８ｂを得、収率は９２％である。
段階２：ＵＢ－１８１１２８ｃ（Ｖ２５９１－１３８）
ジクロロメタン／メタノール＝１０／１（２００ｍＬ）溶液中のＵＢ－１８１１２８ｂ（２０ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）に４ｍｏｌ／Ｌの塩酸（８０ｍＬ）を加え、室温下で混合物を３時間攪拌する。反応混合物を濃縮して、黄色固体状の生成物ＵＢ－１８１１２８ｃ（１３．５ｇ、１００％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１１．２。
段階３：ＵＢ－１８１１２８ｅ（Ｖ２５９１－１４１）
ジクロロメタン／メタノール＝１０／１（２００ｍＬ）溶液中のＵＢ－１８１１２８ｃ（４．５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）にＵＢ－１８１１２８ｄ（３ｇ、２３．６ｍｍｏｌ））および２滴の醋酸を加え、室温下で混合物を一晩攪拌する。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．７ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）を加え、室温下で混合物を１時間攪拌する。ＴＬＣプレートは、原料を示さず、ＬＣＭＳは、ＵＢ－１８１１２８ｅを示す。反応溶液に二炭酸ジｔ－ブチルＶ２５９１－１４３）を直接加える。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０７．３。
段階４：ＵＢ－１８１１２８ｆ（Ｖ２５９１－１４３）
ＵＢ－１８１１２８ｅ溶液に二炭酸ジｔ－ブチル（１８．５ｇ、８５ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加え、室温下で混合物を２時間攪拌する。ＴＬＣプレートは、ＳＭを示さず、ＬＣＭＳは、生成物を示す。ジクロロメタン（×３）で反応混合物を抽出し、有機相を濃縮し、粗生成物を得る。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製して、白色固体のＵＢ－１８１１２８ｆ（５．９ｇ、３５％収率）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ９．２４（ｓ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１（ｓ、２Ｈ）、２．７９（ｔ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８（ｔｄ、Ｊ＝６．７、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８４-１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｓ、４Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．３７（ｓ、２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．４。
段階５：ＵＢ－１８１１２８ｇ（Ｖ２５９１－１４４）
メタノール（２０ｍＬ）溶液中のＵＢ－１８１１２８ｆ（２ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）に炭酸カリウム（１．４ｇ、９．８５ｍｍｏｌ））を加え、室温下で混合物を１２時間攪拌する。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を濃縮して、粗生成物を得る。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン（３‰アンモニアメタノール）／メタノール＝１０／１）によって精製して、無色油の所望の生成物ＵＢ－１８１１２８ｇ（１．０４ｇ、６８％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１．４。
段階６：ＵＢ－１８１１２８ｉ（Ｖ２５９１－１４６）
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に溶解させたＵＢ－１８１１２８ｇ（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（６１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（１１３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）に窒素ガス雰囲気下でＵＢ－１８１１２８ｈ（５９７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で混合物を１時間攪拌する。反応混合物を蒸留水／食塩水で希釈し、生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出する。次いで合併した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過する。真空により溶媒を除去し、粗生成物を得、それをシリカゲルでのシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製して、黄色固体の生成物ＵＢ－１８１１２８ｉ（４００ｍｇ、４５％収率）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １１．００（ｓ、１Ｈ）、７．７４-７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄｄ、Ｊ＝５６．１、１７．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、２Ｈ）、２．９４（ｔｄ、Ｊ＝１３．５、６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１（ｄｄ、Ｊ＝１１．７、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９２（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６１（ｓ、４Ｈ）、１．４０（ｓ、１Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．３５-１．３０（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５３．６。
段階７：ＵＢ－１８１１２８（Ｖ２８７６－００９）
方法は、一般的な方法４と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、）δ １２．５６（ｓ、１Ｈ）、１１．０３（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｄ、Ｊ＝３９．５Ｈｚ、２Ｈ）、９．１８（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、２Ｈ）、８．３７-８．２０（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、４Ｈ）、７．１０（ｓ、２Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、５．１８（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８-３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２-３．４８（ｍ、４Ｈ）、３．４３-３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｓ、６Ｈ）、２．９６-２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．８１（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｄｄ、Ｊ＝２５．４、９．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６-２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｄｄ、Ｊ＝１８．４、７．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．４６-１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９１７．８。
化合物ＵＢ－１８１０２９の合成方法：
Figure 2023520940000297
段階１：ＵＢ－１８１１２９ｃ（２５９１－１４７）
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に溶解させたＵＢ－１８１１２９ａ（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（６１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（１１３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）に窒素ガス雰囲気下でＵＢ－１８１１２９ｂ（５９７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で混合物を１時間攪拌する。反応混合物を蒸留水／食塩水で希釈し、生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出する。次いで合併した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過する。真空により溶媒を除去し、粗生成物を得、それをシリカゲルでのシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製して、黄色固体の生成物ＵＢ－１８１１２９ｃ（４５６ｍｇ、５１％収率）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １１．００（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄｄ、Ｊ＝５０．０、１７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．２３（ｓ、２Ｈ）、２．９８-２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７（ｄｄ、Ｊ＝１５．９、１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３-１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６３（ｓ、４Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝３２．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５３．６。
段階２：ＵＢ－１８１１２９（２８７６－０１０）
方法は、一般的な方法４と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １２．５８（ｓ、１Ｈ）、１１．００（ｓ、１Ｈ）、９．５５（ｓ、１Ｈ）、９．３７（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、２Ｈ）、８．３４-８．２４（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、４Ｈ）、７．１８（ｓ、２Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、４Ｈ）、３．４２（ｓ、２Ｈ）、３．１６（ｓ、５Ｈ）、２．９１（ｓ、１Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．７９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、１Ｈ）、２．３５（ｄ、Ｊ＝２０．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７（ｓ、２Ｈ）、２．０１（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８６（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９１７．７。
化合物ＵＢ－１８０９５１の合成方法
Figure 2023520940000298
段階１：ＵＢ－１８０９５１ｃ（Ｖ２１２８－０９３）
０℃条件下で、化合物ＵＢ－１８０９５１ａ（１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた後、ＮａＨ（１９．４９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、１時間反応させた後、ＵＢ－１８０９５１ｂ（４１９ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩反応させ続ける。反応液に水を加えた後、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーによって分離して、黄色油状物の目的生成物ＵＢ－１８０９５１ｃ（４４０ｍｇ、収率３２％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５．０４（ｓ、１Ｈ）、３．７７（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３-３．６５（ｍ、３Ｈ）、３．６５-３．５６（ｍ、４Ｈ）、３．５４（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、５．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２．２。
段階２：ＵＢ－１８０９５１ｄ（Ｖ２１２８－１２０）
化合物ＵＢ－１８０９５１ｃ（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ／ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させた後、ＬｉＯＨ（１３０ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させる。反応液に水を加えた後、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄し、水相をＰＨ～６に調節し、濃縮して、目的粗生成物ＵＢ－１８０９５１ｄ（２８６ｍｇ、収率１００％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７８．２。
段階３：ＵＢ－１８０９５１ｆ（Ｖ２１２８－１２６）
化合物ＵＢ－１８０９５１ｄ（１４３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３９２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた後、ＤＩＰＥＡ（２００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させる。ＵＢ－１８０９５１ｅ（２２２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩反応させ続ける。反応液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって分離して、黄色固体の目的生成物ＵＢ－１８０９５１ｆ（７０ｍｇ、収率２０％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９０．５。
段階４：ＵＢ－１８０９５１ｇ（Ｖ２２３５－０１９）
化合物ＵＢ－１８０９５１ｆ（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させた後、ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を加えた後、２０分間反応する。反応液を濃縮して、黄色油状物の目的生成物ＵＢ－１８０９５１ｇ（２５ｍｇ、収率１００％）を得る。
段階５：ＵＢ－１８０９５１（Ｖ２２３５－０３７）
方法は、一般的な方法５と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１６（ｓ、１Ｈ）、１０．９１（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７６-８．４１（ｍ、２Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４-７．３０（ｍ、９Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、６．８４-６．６３（ｍ、３Ｈ）、５．７６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９-４．３０（ｍ、４Ｈ）、４．２３（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０-３．５１（ｍ、６Ｈ）、３．４９-３．３９（ｍ、５Ｈ）、３．１２（ｐ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．３８-２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．０８-１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．０３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１００９．７。
化合物ＵＢ－１８０９５５の合成方法
Figure 2023520940000299
段階１：ＵＢ－１８０９５５ｂ（Ｖ２１２８－０９２）
化合物ＵＢ－１８０９５５ａ（１０ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）、Ａｇ２Ｏ（１８ｇ、７７．３ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させた後、ＴｓＣｌ（１０．８ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）を加え、室温下で３時間反応させる。反応液をろ過した後、水で洗浄し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出する。有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーによって分離して、無色油状物の目的生成物ＵＢ－１８０９５５ｂ（９ｇ、収率５０％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４９．２。
段階２：ＵＢ－１８０９５５ｃ（Ｖ２１２８－０９５）
化合物ＵＢ－１８０９５５ｂ（９ｇ、２５８．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解させた後、ＮａＮ３（３．４ｇ、５１７．２ｍｍｏｌ）を加え、８５℃に加熱して１２時間反応させる。反応液をろ過した後、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離して、無色油状物の目的生成物ＵＢ－１８０９５５ｃ（５．３ｇ、収率９２％）を得る。
段階３：ＵＢ－１８０９５５ｅ（Ｖ２１２８－１３８）
０℃条件下で、化合物ＵＢ－１８０９５５ｃ（２ｇ、９．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させた後、ＮａＨ（３７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加え、１時間反応させ、ＵＢ－１８０９５５ｄ（７８６ｍｇ、９．１ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩反応させ続ける。反応液を水で洗浄した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーによって分離して、黄色油状物の目的生成物ＵＢ－１８０９５５ｅ（１．６ｇ、収率５７％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ３．７６（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、４Ｈ）、３．７０-３．５８（ｍ、１５Ｈ）、３．４０（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０６．３。
段階４：ＵＢ－１８０９５５ｆ（Ｖ２１２８－１４８）
化合物ＵＢ－１８０９５５ｅ（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ／ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させた後、ＬｉＯＨ（４１ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させる。反応液に水を加えて希釈し、酢酸エチルで１回洗浄し、水相をＰＨ～３に調節し、濃縮して、目的生成物ＵＢ－１８０９５５ｆ（１３０ｍｇ、収率９５％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２．２。
段階５：ＵＢ－１８０９５５ｈ（Ｖ２３３０－００３）
化合物ＵＢ－１８０９５５ｆ（１１５ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させた後、ＤＩＰＥＡ（１５３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させる。ＵＢ－１８０９５５ｇ（１７０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温下で一晩反応させ続ける。反応液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって分離して、黄色固体の目的生成物ＵＢ－１８０９５５ｈ（１７０ｍｇ、収率６１％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｑ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、４Ｈ）、５．１３（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１-４．３７（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｓ、１Ｈ）、４．２２（ｄｄ、Ｊ＝１５．９、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８-３．４４（ｍ、１７Ｈ）、３．３９（ｄｄ、Ｊ＝５．７、４．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｄｄ、Ｊ＝１４．５、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｄｔ、Ｊ＝１４．６、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９-１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．９５-１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．３２-１．０８（ｍ、１Ｈ）、０．９４（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０４．４。
段階６：ＵＢ－１８０９５５ｉ（Ｖ２３３０－００７）
化合物ＵＢ－１８０９５５ｈ（７０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させた後、Ｐｄ／Ｃ（２．１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、水素ガス条件下で室温下で１時間反応させる。反応液をろ過し、ろ液を濃縮して、黄色固体の目的生成物ＵＢ－１８０９５５ｉ（６０ｍｇ、収率９０％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７８．４。
段階５：ＵＢ－１８０９５５（Ｖ２２３５－０４６）
方法は、一般的な方法５と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１５（ｓ、１Ｈ）、１０．９１（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄｔ、Ｊ＝２５．３、５．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｑ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、７．５１-７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｑ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、４Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、８．５Ｈｚ、３Ｈ）、５．７７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８-４．３６（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｓ、１Ｈ）、４．２２（ｄｄ、Ｊ＝１５．９、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９-３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｍ、１３Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．１８-３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｄｔ、Ｊ＝１４．７、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９-１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．９５-１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．０３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０９７．６。
化合物ＵＢ－１８０９５６の合成方法
Figure 2023520940000300
段階１：ＵＢ－１８０９５６ｃ（Ｖ２２３５－０４４）
化合物ＵＢ－１８０９５６ａ（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させた後、ＨＡＴＵ（３９２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１９９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温下で２０分間反応させた後、ＵＢ－１８０９５６ｂ（１３４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩反応させ続ける。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝０～１０％）によって分離して、無色油状物の目的生成物ＵＢ－１８０９５６ｃ（８０ｍｇ、収率２９％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３３．４。
段階２：ＵＢ－１８０９５６ｄ（Ｖ２２３５－０４７）
水素ガス条件下で、化合物ＵＢ－１８０９５６ｃ（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）およびジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させた後、触媒量のパラジウム炭素を加えた後、室温下で２０分間反応する。反応液をろ過し、ろ液を濃縮して、無色油状物の目的生成物ＵＢ－１８０９５６ｄ（７５ｍｇ、収率９５％）を得る。当該粗生成物を直接次の段階の反応に使用する。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７．３。
段階３：ＵＢ－１８０９５６（Ｖ２２３５－０４９）
方法は、一般的な方法５と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１５（ｓ、１Ｈ）、１０．９２（ｓ、１Ｈ）、９．８３（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝７．４、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４-７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．５２-７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．１４-７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８-６．７１（ｍ、３Ｈ）、５．７７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６-４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、３．５１（ｈ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、３Ｈ）、３．４９-３．４２（ｍ、１１Ｈ）、３．１８-３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．３、１３．６、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９（ｄｄｔ、Ｊ＝１９．９、１１．５、４．９Ｈｚ、５Ｈ）、２．４０-２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｄｔｄ、Ｊ＝１１．２、５．９、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．０３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９２６．５。
化合物ＵＢ－１８０９５７の合成方法
Figure 2023520940000301
段階１：ＵＢ－１８０９５７ｃ（Ｖ２２３５－０４５）
化合物ＵＢ－１８０９５７ａ（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させた後、ＨＡＴＵ（３９２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１９９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、２０分間反応させた後、ＵＢ－１８０９５７ｂ（１３４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩反応させ続ける。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝０～１０％）によって分離して、無色油状物の目的生成物ＵＢ－１８０９５７ｃ（８０ｍｇ、収率２９％）を得る。
段階２：ＵＢ－１８０９５７ｄ（Ｖ２２３５－０４７）
水素ガス条件下で、化合物ＵＢ－１８０９５７ｃ（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）およびジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させた後、触媒量のパラジウム炭素を加え、室温下で２０分間反応する。反応液をろ過した後、ろ液を濃縮して、無色油状物の粗生成物ＵＢ－１８０９５７ｄ（７５ｍｇ、収率９５％）を得る。当該粗生成物を直接次の段階の反応に使用する。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７．３。
段階３：ＵＢ－１８０９５７（Ｖ２２３５－０５０）
方法は、一般的な方法５と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１５（ｓ、１Ｈ）、１０．９２（ｓ、１Ｈ）、１０．３１（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．７０-７．５２（ｍ、５Ｈ）、７．４９-７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．１５-７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５-６．６８（ｍ、３Ｈ）、５．７６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３-４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｄｄｔ、Ｊ＝１３．５、４．５、２．１Ｈｚ、８Ｈ）、３．４１（ｑ、Ｊ＝６．３、５．７Ｈｚ、３Ｈ）、３．１７-３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．９６-２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．６３-２．５２（ｍ、４Ｈ）、２．０７-１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．０３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９２６．５。
化合物ＵＢ－１８０９５８の合成方法
Figure 2023520940000302
段階１：ＵＢ－１８０９５８ｃ（Ｖ２１２８－１４６）
０℃条件下で、化合物ＵＢ－１８０９５８ａ（２ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させた後、ＮａＨ（７３１ｍｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を加え、１時間反応させ、ＵＢ－１８０９５８ｂ（１．５ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温下で一晩反応させる。反応液を水で洗浄し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出する。有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーによって分離して、黄色油状物の目的生成物ＵＢ－１８０９５８ｃ（８８０ｍｇ、収率３２％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０６．２。
段階２：ＵＢ－１８０９５８ｄ（Ｖ２１２８－１４９）
化合物ＵＢ－１８０９５８ｃ（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ／ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解させた後、ＬｉＯＨ（１３７ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させる。反応液に水を加えて希釈し、酢酸エチルで１回洗浄し、水相をＰＨ～３に調節し、濃縮して、目的生成物ＵＢ－１８０９５８ｄ（３９０ｍｇ、収率８６％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７８．２。
段階３：ＵＢ－１８０９５８ｆ（Ｖ２３３０－００４）
化合物ＵＢ－１８０９５８ｄ（１２０ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３２９ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させた後、ＤＩＰＥＡ（１６８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させ、ＵＢ－１８０９５８ｅ（１８７ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温下で一晩反応させ続ける。反応液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって分離して、黄色固体の目的生成物ＵＢ－１８０９５８ｆ（２００ｍｇ、収率６７％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、４Ｈ）、５．７６（ｓ、１Ｈ）、５．１５（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５-４．３５（ｍ、２Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、１Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２-３．４９（ｍ、１４Ｈ）、３．３７（ｄｄ、Ｊ＝５．６、４．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｄｔ、Ｊ＝９．４、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９０（ｓ、１Ｈ）、１．２８-１．２１（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９０．３。
段階４：ＵＢ－１８０９５８ｇ（Ｖ２３３０－０１０）
水素ガス条件下で、化合物ＵＢ－１８０９５８ｆ（１１０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させた後、Ｐｄ／Ｃ（３．４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させる。反応液をろ過した後、ろ液を濃縮して、目的粗生成物ＵＢ－１８０９５８ｇ（９６ｍｇ、収率９１％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６４．３。
段階５：ＵＢ－１８０９５８（Ｖ２２３５－０５１）
方法は、一般的な方法５と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１５（ｓ、１Ｈ）、１０．９１（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄｔ、Ｊ＝１３．１、５．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、７．５２-７．３４（ｍ、７Ｈ）、７．１７-７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７-６．６９（ｍ、３Ｈ）、５．７６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｓ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０-４．３１（ｍ、３Ｈ）、４．２４（ｄｄ、Ｊ＝１５．７、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、３．７５-３．３７（ｍ、１７Ｈ）、３．２０-３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．１３-１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．０、８．８、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．０３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０８３．６。
化合物ＵＢ－１８０９６２の合成方法
Figure 2023520940000303
段階１：ＵＢ－１８０９６２ｃ（Ｖ２３３０－０１７）
化合物ＵＢ－１８０９６２ａ（１４０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３８４ｍｇ １．０１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた後、ＤＩＰＥＡ（１９６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温下で１時間反応させる。ＵＢ－１８０９６２ｂ（１３１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた後、室温下で一晩反応させる。反応液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって分離して、黄色固体の目的生成物ＵＢ－１８０９６２ｃ（１２５ｍｇ、収率４８％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．３。
段階２：ＵＢ－１８０９６２ｄ（Ｖ２３３０－０１９）
水素ガス条件下で、化合物ＵＢ－１８０９６２ｃ（７０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／メタノール（１０ｍＬ）に溶解させた後、Ｐｄ／Ｃ（２．９ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させる。反応液をろ過した後、ろ液を濃縮して、白色固体の目的生成物ＵＢ－１８０９６２ｄ（６１ｍｇ、収率９２％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３．３。
段階３：ＵＢ－１８０９６２（Ｖ２２３５－０５２）
方法は、一般的な方法５と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１５（ｓ、１Ｈ）、１０．９２（ｓ、１Ｈ）、９．６７（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３-７．３８（ｍ、７Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６-６．６３（ｍ、３Ｈ）、５．７６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７-４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｄｄ、Ｊ＝５．８、３．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０（ｄｄ、Ｊ＝５．８、３．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８-３．４６（ｍ、６Ｈ）、３．４６-３．３６（ｍ、８Ｈ）、３．１９-３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｄｄｄ、Ｊ＝１８．１、１３．６、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．２、４．３、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｑｄ、Ｊ＝１３．２、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．００（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．２、６．３、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．０３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９１２．６。
化合物ＵＢ－１８０９６３の合成方法
Figure 2023520940000304
段階１：ＵＢ－１８０９６３ｃ（Ｖ２３３０－０２３）
化合物ＵＢ－１８０９６３ａ（１２９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３５４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた後、加えるＤＩＰＥＡ（１８０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）并室温下で１時間反応させる。再加えるＵＢ－１８０９６３ｂ（１２１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）后室温下で一晩反応させ続ける。反応液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって分離して、得到黄色固体の目的生成物ＵＢ－１８０９６３ｃ（１４５ｍｇ、収率６０％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．３
段階２：ＵＢ－１８０９６３ｄ（Ｖ２３３０－０２６）
水素ガス条件下で、化合物ＵＢ－１８０９６３ｃ（７０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／メタノール（１０ｍＬ）に溶解させた後、加えるＰｄ／Ｃ（２．９ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）室温下で１時間反応させる。反応液をろ過した後、，ろ液を濃縮して、得到白色固体の目的生成物ＵＢ－１８０９６３ｄ（６１ｍｇ、収率９２％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３．３
段階３：ＵＢ－１８０９６３（Ｖ２２３５－０５４）
方法は、一般的な方法５と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１５（ｓ、１Ｈ）、１０．９２（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．９６（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．７３-７．３９（ｍ、７Ｈ）、７．１７-７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３-６．６９（ｍ、３Ｈ）、５．７６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５-４．２３（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１-３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．６３-３．４６（ｍ、１０Ｈ）、３．４７-３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．１７-３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．９９-２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４１-２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｓ、１Ｈ）、１．９９（ｄｄｔ、Ｊ＝９．７、５．３、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．０３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９１２．５。
化合物ＵＢ－１８０９６４の合成方法
Figure 2023520940000305
段階１：ＵＢ－１８０９６４ｃ（Ｖ２１２８－１３７）
０℃条件下で、化合物ＵＢ－１８０９６４ａ（１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた後、ＮａＨ（１９．４９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、１時間反応させ続ける。るＵＢ－１８０９６４ｂ（４１９ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を加えた後、室温下で一晩反応させ続ける。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーによって分離して、黄色油状物の目的生成物ＵＢ－１８０９６４ｃ（４４０ｍｇ、収率３２％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ５．０２（ｓ、１Ｈ）、３．７７（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、４Ｈ）、３．５３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１（ｑ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２．３。
段階２：ＵＢ－１８０９６４ｄ（Ｖ２３３０－０２４）
化合物ＵＢ－１８０９６４ｃ（５００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ／ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解させた後、ＬｉＯＨ（１０８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させる。反応液に水を加えて希釈した後、酢酸エチルで１回洗浄し、水相をＰＨ～６に調節し、濃縮して、目的粗生成物ＵＢ－１８０９６４ｄ（３００ｍｇ、収率６３％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７８．２。
段階３：ＵＢ－１８０９６４ｆ（Ｖ２３３０－０２５）
化合物ＵＢ－１８０９６４ｄ（９５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２６１ｍｇ ０．６９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた後、ＤＩＰＥＡ（１３３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させる。ＵＢ－１８０９６４ｅ（８９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた後、室温下で一晩反応させる。反応液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって分離して、黄色固体の目的生成物ＵＢ－１８０９６４ｆ（６６ｍｇ、収率３７％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １１．０２（ｓ、１Ｈ）、９．８３（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、５．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、３．３６（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４（ｄｄ、Ｊ＝１１．７、５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５-２．５７（ｍ、３Ｈ）、２．３３（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８-２．００（ｍ、１Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．４。
段階４：ＵＢ－１８０９６４ｇ（Ｖ２３３０－０２７）
化合物ＵＢ－１８０９６４ｆ（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させた後、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を加え、室温下で１時間反応させる。反応液を濃縮して、目的生成物ＵＢ－１８０９６４ｇ（３０ｍｇ、収率６２％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．３。
段階５：ＵＢ－１８０９６４（Ｖ２２３５－０５５）
方法は、一般的な方法５と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１５（ｓ、１Ｈ）、１０．９１（ｓ、１Ｈ）、９．８３（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５-７．３１（ｍ、７Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．２、５．８Ｈｚ、３Ｈ）、５．７６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４-４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６-３．４９（ｍ、４Ｈ）、３．４６（ｄｄ、Ｊ＝６．１、３．６Ｈｚ、３Ｈ）、３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．１２（ｐ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１（ｄｄｄ、Ｊ＝１８．０、１３．７、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７-２．５５（ｍ、３Ｈ）、２．３２（ｑｄ、Ｊ＝１３．２、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．１１-１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．０３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８３８．５。
化合物ＵＢ－１８０９６７の合成方法
Figure 2023520940000306
段階１：ＵＢ－１８０９６７ｃ（Ｖ２３３０－０３５）
化合物ＵＢ－１８０９６７ａ（２１０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５７６ｍｇ １．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた後、ＤＩＰＥＡ（２９３ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させる。ＵＢ－１８０９６７ｂ（１９６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた後、室温下で一晩反応させる。反応液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって分離して、黄色固体の目的生成物ＵＢ－１８０９６７ｃ（１８０ｍｇ、収率４６％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １０．９７（ｓ、１Ｈ）、１０．２７（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄｔ、Ｊ＝８．３、５．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、５．０８（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄｄ、Ｊ＝５６．２、１７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．０、６．３、３．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．３６（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３-２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．３７（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．９９（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．３。
段階２：ＵＢ－１８０９６７ｄ（Ｖ２５９１－０３６）
化合物ＵＢ－１８０９６７ｃ（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させた後、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を加え、室温下で１時間反応させる。反応液を濃縮して、白色固体の目的生成物ＵＢ－１８０９６７ｄ（３５ｍｇ、収率８７％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．２。
段階３：ＵＢ－１８０９６７（Ｖ２２３５－０５７）
方法は、一般的な方法５と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１４（ｓ、１Ｈ）、１０．９２（ｓ、１Ｈ）、１０．３０（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．６９-７．４９（ｍ、５Ｈ）、７．４９-７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄｑ、Ｊ＝７．７、６．０Ｈｚ、３Ｈ）、５．７６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１-４．１５（ｍ、３Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）、３．５６-３．４８（ｍ、５Ｈ）、３．４５（ｄｄ、Ｊ＝６．２、３．７Ｈｚ、４Ｈ）、３．１８-３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．９、１３．７、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８（ｑ、Ｊ＝５．５、４．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．３６（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８-１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．０３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８３８．５。
化合物ＵＢ－１８０９７０の合成方法
段階１：ＵＢ－１８０９７０（Ｖ２２３５－０５９）
方法は、一般的な方法５と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．１６（ｓ、１Ｈ）、１０．９２（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｄｔ、Ｊ＝２５．３、５．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９-７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．５０-７．３３（ｍ、６Ｈ）、７．１９-７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３-６．６２（ｍ、３Ｈ）、５．７６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３-５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７-４．３９（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｓ、１Ｈ）、４．２１（ｄｄ、Ｊ＝１５．８、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１-３．５３（ｍ、６Ｈ）、３．５２-３．４４（ｍ、６Ｈ）、３．４１（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、３Ｈ）、３．１２（ｑｄ、Ｊ＝７．２、５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｄｔ、Ｊ＝１４．６、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２（ｑ、Ｊ＝９．７、７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．０、８．６、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．０３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０５３．６。
化合物ＵＢ－１８０９７１の合成方法
Figure 2023520940000307
段階１：ＵＢ－１８０９７１ｃ（Ｖ２３３０－０３４）
化合物ＵＢ－１８０９７１ａ（１１０ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３３８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた後、ＤＩＰＥＡ（１７２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させる。ＵＢ－１８０９７１ｂ（１１５ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温下で一晩反応させ続ける。反応液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって分離して、黄色固体の目的生成物ＵＢ－１８０９７１ｃ（６５ｍｇ、収率３０％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １１．０２（ｓ、１Ｈ）、９．８３（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６-７．４０（ｍ、２Ｈ）、５．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８-３．４８（ｍ、１０Ｈ）、３．３８-３．３４（ｍ、２Ｈ）、２．９８-２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．３３（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６-１．９８（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．２。
段階２：ＵＢ－１８０９７１ｄ（Ｖ２２３５－０５８）
水素ガス条件下で、化合物ＵＢ－１８０９７１ｃ（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をメタノール／ジクロロメタン（３／９ｍＬ）に溶解させた後、触媒量のパラジウム炭素を加え、室温下で１時間反応させる。反応液をろ過し、ろ液を濃縮して、黄色固体の粗生成物ＵＢ－１８０９７１ｄ（５５ｍｇ、収率９３％）を得る。当該粗生成物を直接次の段階の反応に使用する。
段階３：ＵＢ－１８０９７１（Ｖ２２３５－０６０）
方法は、一般的な方法５と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１５（ｓ、１Ｈ）、１０．９２（ｓ、１Ｈ）、９．８４（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝７．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８-７．３７（ｍ、７Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８-６．６３（ｍ、３Ｈ）、５．７６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９-４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、３．５２-３．４５（ｍ、６Ｈ）、３．４５-３．３６（ｍ、４Ｈ）、３．１９-３．０６（ｍ、２Ｈ）、３．０５-２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．７０-２．５６（ｍ、３Ｈ）、２．５５-２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０-１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．０３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８８２．５。
化合物ＵＢ－１８０９７２の合成方法
Figure 2023520940000308
段階１：ＵＢ－１８０９７２ｃ（Ｖ２３３０－０３８）
化合物ＵＢ－１８０９７２ａ（１８０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５５４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた後、ＤＩＰＥＡ（２８２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温下で１時間反応させる。ＵＢ－１８０９７２ｂ（１８９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温下で一晩反応させ続ける。反応液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって分離して、黄色固体の目的生成物ＵＢ－１８０９７２ｃ（８０ｍｇ、収率２２％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １０．９７（ｓ、１Ｈ）、１０．２９（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄｔ、Ｊ＝８．４、４．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．０８（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄｄ、Ｊ＝５６．０、１７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０-３．４６（ｍ、１０Ｈ）、３．３８-３．３４（ｍ、２Ｈ）、２．９６-２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．３７（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．９９（ｄｄ、Ｊ＝９．０、３．６Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．３。
段階２：ＵＢ－１８０９７２ｄ（Ｖ２３３０－０３９）
水素ガス条件下で、化合物ＵＢ－１８０９７２ｃ（３６ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／メタノール（１０ｍＬ）に溶解させた後、Ｐｄ／Ｃ（１．５７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させる。反応液をろ過した後、ろ液を濃縮して、白色固体の生成物ＵＢ－１８０９７２ｄ（３０ｍｇ、収率８８％）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．３。
段階３：ＵＢ－１８０９７２（Ｖ２２３５－０６１）
方法は、一般的な方法５と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１５（ｓ、１Ｈ）、１０．９１（ｓ、１Ｈ）、１０．２８（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８-７．５１（ｍ、５Ｈ）、７．５１-７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝８．１、５．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７-６．７０（ｍ、３Ｈ）、５．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．１、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０-４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、３．５２-３．４５（ｍ、６Ｈ）、３．４０（ｄｔ、Ｊ＝１１．７、５．５Ｈｚ、５Ｈ）、３．１１（ｔｄ、Ｊ＝７．３、５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９-２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．６５-２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．５５-２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｑｄ、Ｊ＝１３．１、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８（ｄｔ、Ｊ＝７．８、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．０３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８８２．４。
化合物ＵＢ－１８１１９９の合成方法
Figure 2023520940000309
段階１：ＵＢ－１８１１９９ｂ（Ｖ２９６２－０６１）
ＵＢ－１８１１９９ａ（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、３－ブチン－１－オール（９４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰＨ３）２Ｃｌ２（９４ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（５１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に加え、８０℃下でＮ２保護下で１６時間反応させる。逆相クロマトグラフィーカラム（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５％～９５％、４５分間）によって精製し、６０％収集して、白色固体の化合物ＵＢ－１８１１９９ｂ（２１５ｍｇ、収率５４％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３．５。
段階２：ＵＢ－１８１１９９ｃ（Ｖ２９６２－０６２）
化合物ＵＢ－１８１１９９ｂ（３１２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に加え、塩化メタンスルホニル（１２５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下する。室温下で１時間反応させた後、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で反応液を抽出し、食塩水（５０ｍＬ）で合併した有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、白色固体の化合物ＵＢ－１８１１９９ｃ（１７１ｍｇ、収率９９％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１．５。
段階３：ＵＢ－１８１１９９ｄ（Ｖ２９６２－０６４）
化合物ＵＢ－１８１１９９ｃ（７８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および化合物ＵＢ－１８１１９９ｄ（５１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に加え、８０℃下で１８時間反応させ、濃縮して粗生成物を得、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝７０％～１００％、２０分間、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０％～１０％、４０分間、）によって精製して、化合物ＵＢ－１８１１９９ｄ（５１ｍｇ、収率４６％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５０．５。
段階４：ＵＢ－１８１１９９ｅ（Ｖ２９６２－０６５）
ＵＢ－１８１１９９ｄ（５１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、塩酸／ジオキサン（１０ｍＬ、４Ｎ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に加え、室温下で２時間反応させ、反応終了後、減圧下で濃縮して、化合物ＵＢ－１８１１９９ｅ（４１ｍｇ、収率１００％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．５。
段階５：ＵＢ－１８１１９９（Ｖ２９６２－０６６）
方法は、一般的な方法４と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ）δ１１．８５（ｓ、１Ｈ）、１０．９６（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０-８．２０（ｍ、１Ｈ）、７．８５-７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．６５-７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２-７．０７（ｍ、４Ｈ）、６．１７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７-４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１-３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｄ、Ｊ＝４．５１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｓ、２Ｈ）、２．９６-２．５９（ｍ、６Ｈ）、２．７０-２．５６（ｍ、７Ｈ）、２．５４-２．１７（ｍ、３Ｈ）、２．１７-１．７８（ｍ、６Ｈ）、１．７９-１．４３（ｍ、５Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８９８．９。
化合物ＵＢ－１８１２０５の合成方法
Figure 2023520940000310
段階１：ＵＢ－１８１２０５ｃ（Ｖ２７９０－１０９）
化合物ＵＢ－１８１２０５ａをＤＭＦに溶解させ、０℃に冷却し、ＮａＨを１０分内に加える。ＵＢ－１８１２０５ｂをＤＭＦに溶解させ、上記の溶液に加え、室温下で１時間反応させる。水（３０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、有機相を合併し、濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝０～１０％、３０分間）によって分離して、無色油状物の生成物ＵＢ－１８１２０５ｃ（３．１５ｇ、収率：８０％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ３．６８-３．３８（ｍ、６Ｈ）、２．４７-２．３７（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｔ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．６２-１．５０（ｍ、４Ｈ）、０．８５（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、９Ｈ）、０．００（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、６Ｈ）。
段階２：ＵＢ－１８１２０５ｄ（Ｖ２７９０－１１０）
化合物ＵＢ－１８１２０５ｃをＴＨＦに溶解させ、ＴＢＡＦ（１Ｍ ｄｉｓｓｏｌｖｅｄ ｉｎ ＴＨＦ）を加え、室温下で一晩反応させる。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝０～５０％、３０分間）によって分離して、無色油状物の生成物ＵＢ－１８１２０３５ｄ（６５０ｍｇ、収率：８０％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ３．６６（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｔｄ、Ｊ＝６．９、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、１Ｈ）、１．９９（ｔ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．６８（ｈｄ、Ｊ＝６．３、２．７Ｈｚ、４Ｈ）。
段階３：ＵＢ－１８１２０５ｅ（Ｖ２７９０－１１１）
化合物ＵＢ－１８１２０５ｄをＤＣＭに溶解させ、０℃に冷却し、Ｄｅｓｓ－ＭａＲＴｉｎを加え、室温下で４時間反応させる。反応物をＮａ２ＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝０－５０％、２０分間）によって分離して、無色油状物の生成物ＵＢ－１８１２０５ｅ（６５ｍｇ、収率：２２％）を得る。
段階４：ＵＢ－１８１２０５ｇ（Ｖ２７９０－１１５）
化合物ＵＢ－１８１２０５ｅおよびＵＢ－１８１２０５ｆをＭｅＯＨに溶解させ、触媒量のＡｃＯＨを加え、室温下で２時間反応させる。ＮａＢＨ（ＣＮ）３を加え、２時間反応させる。当該反応液を精製せずに直接次の段階の反応に使用する。ＬＣ－ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３３５。
段階５：ＵＢ－１８１２０５ｈ（Ｖ２７９０－１１６）
段階４の反応液にＢｏｃ２ＯおよびＮａＨＣＯ３溶液を加え、室温下で一晩反応させる。水（３０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、有機相を合併し、濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって分離して、白色固体の生成物ＵＢ－１８１２０５ｈ（４００ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５。
段階６：ＵＢ－１８１２０５ｉ（Ｖ２７９０－１２１）
化合物ＵＢ－１８１２０５ｈをＴＨＦ：ＭｅＯＨに溶解させ、ＮａＯＨを加え、５０℃下で３時間反応させる。反応液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０）によって分離して、無色油状物の生成物ＵＢ－１８１２０５ｉ（８０ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９。
段階７：ＵＢ－１８１２０５ｊ（Ｖ２７６８－１３０）
化合物ＵＢ－１８１２０５ｉ（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ａ３－Ｉ（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰＨ３）２Ｃｌ２（１７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２保護下で８０℃下で２時間反応させる。反応液を濃縮し、大きなプレート（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、黄色固体の生成物ＵＢ－１８１２０５ｊ（２０ｍｇ、収率：１７％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８１．６。
段階８：ＵＢ－１８１２０５（Ｖ２７６８－１３９）
方法は、一般的な方法４と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．９１（ｓ、１Ｈ）、１１．００（ｓ、１Ｈ）、９．４４（ｓ、１Ｈ）、８．８４-８．６７（ｍ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝３６．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．８５-７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３-７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．２２-７．０９（ｍ、２Ｈ）、５．９１（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２-３．５４（ｍ、３Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０７-２．８５（ｍ、４Ｈ）、２．８１-２．６８（ｍ、３Ｈ）、２．５９（ｍ、４Ｈ）、２．４７-２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．８９-１．４０（ｍ、１２Ｈ）、１．３５-１．２６（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ／２＋Ｈ］＋＝４６５．１。
化合物ＵＢ－１８１２０７の合成方法
Figure 2023520940000311
段階１：ＵＢ－１８１２０７ｃ（Ｖ２７６８－１３１）
化合物ＵＢ－１８１２０７ａ（７．８ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（１６ｍＬ、８９．４ｍｍｏｌ）およびＵＢ－１８１２０７ｂ（７．６ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩反応させる。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０～２０％）によって分離して、白色固体の生成物ＵＢ－１８１２０７ｃ（１１．５ｇ、収率：９３％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１．３。
段階２：ＵＢ－１８１２０７ｄ（Ｖ２７６８－１３３）
化合物ＵＢ－１８１２０７ｃ（１１．５ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させ、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（５３ｍＬ、２１３ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩反応させる。反応液を濃縮して、白色固体の粗生成物ＵＢ－１８１２０７ｄ（９ｇ、１００％の収率）を得、直接次の段階の反応に使用する。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７１．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６３（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、２Ｈ）、１．８０（ｄｑ、Ｊ＝９．３、７．０Ｈｚ、２Ｈ）。
段階３＆４：ＵＢ－１８１２０７ｇ（Ｖ２７６８－１３７）
化合物ＵＢ－１８１２０７ｄ（１．０３ｇ、１１ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５０ｍＬ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（２ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＵＢ－１８１２０７ｅ（０．６１ｇ、６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で４時間反応させる。Ｂｏｃ２Ｏ（２ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）を加え、室温下で一晩反応させる。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０～３０％）によって分離して、黄色固体の生成物ＵＢ－１８１２０７ｇ（１６０ｍｇ、収率：１０％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ－１００］＋＝２３７．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３９（ｓ、１Ｈ）、３．２２-３．１１（ｍ、６Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３（ｔｄ、Ｊ＝７．０、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６（ｍ、４Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。
段階５：ＵＢ－１８１２０７ｈ（Ｖ２７６８－１４０）
化合物ＵＢ－１８１２０７ｇ（１６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（１３１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩反応させる。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０～１００％）によって分離して、無色油状物の生成物ＵＢ－１８１２０７ｈ（１００ｍｇ、収率：８８％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６２（ｓ、２Ｈ）、３．１８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７-２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｔｄ、Ｊ＝７．１、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．７４（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。
段階６：ＵＢ－１８１２０７ｉ（Ｖ２７６８－１４２）
化合物ＵＢ－１８１２０７ｈ（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ａ３－Ｉ（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰＨ３）２Ｃｌ２（２５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２保護下で８０℃下で２時間反応させる。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０～１００％）によって分離して、褐色固体の生成物ＵＢ－１８１２０７ｉ（５０ｍｇ、収率：２５％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３．５。
段階７＆８：ＵＢ－１８１２０７（Ｖ２７６８－１４６）
方法は、一般的な方法４と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．９２（ｓ、１Ｈ）、１１．００（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、９．４５（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝４８．３Ｈｚ、３Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０-７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９-７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．１８-７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｄｔ、Ｊ＝１３．３、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｄｄ、Ｊ＝１７．６、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄｄ、Ｊ＝１７．６、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２-２．８１（ｍ、８Ｈ）、２．７６（ｔ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８-２．５７（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｄｔ、Ｊ＝１３．１、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９６（ｄｑ、Ｊ＝２８．４、７．５Ｈｚ、４Ｈ）、１．７６（ｄｄ、Ｊ＝１５．５、８．９Ｈｚ、４Ｈ）、１．５６-１．４０（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ／２＋Ｈ］＋＝４１６．５。
化合物ＵＢ－１８１２２６の合成方法
Figure 2023520940000312
段階１：ＵＢ－１８１２２６ｃ（Ｖ２７６８－１４８）
化合物ＵＢ－１８１２２６ａ（１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（２ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）およびＵＢ－１８１２２６ｂ（０．９ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を加え、室温下で５時間反応させる。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０～８０％）によって分離して、白色固体の生成物ＵＢ－１８１２２６ｃ（５８０ｍｇ、収率：３８％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ－５６］＋＝２２７．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｑ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１-１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。
段階２：ＵＢ－１８１２２６ｄ（Ｖ２７６８－１５０）
化合物ＵＢ－１８１２２６ｃ（０．５８ｇ、２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させ、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（２．５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、室温下で４時間反応させる。反応液を濃縮して、白色固体の粗生成物ＵＢ－１８１２２６ｄ（４００ｍｇ、収率：１００％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８３．１。
段階３＆４：ＵＢ－１８１２２６ｇ（Ｖ３１６０－００１）
化合物ＵＢ－１８１２２６ｄ（４４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８１２２６ｅ（２４７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、室温下で２時間反応させる。ＮａＢＨ３ＣＮ（１９０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩反応させる。反応液にＴＥＡ（１．５ｍＬ）およびＢｏｃ２Ｏ（２ｍＬ）を加え、室温下で５時間反応させる。反応液をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出し、合併し、乾燥させ、濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０～４０％）によって分離して、無色油状物の生成物ＵＢ－１８１２２６ｇ（３００ｍｇ、２段階の収率：４３％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ－５６］＋＝２９３．２。
段階５：ＵＢ－１８１２２６ｈ（Ｖ３１６０－００２）
化合物ＵＢ－１８１２２６ｇ（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（６００ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃下で一晩反応させる。反応液をろ過した後、ろ液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０～１００％）によって分離して、無色油状物のＵＢ－１８１２２６ｈ（１７０ｍｇ、収率：７８％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．８２（ｓ、１Ｈ）、３．３４（ｓ、２Ｈ）、３．２３-３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｄｄｄ、Ｊ＝８．７、６．８、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３-２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｔｄ、Ｊ＝７．１、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．８４-１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｄｑ、Ｊ＝８．７、７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。
段階６：ＵＢ－１８１２２６ｉ（Ｖ３１６０－００３）
化合物ＵＢ－１８１２２６ｈ（１７０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、Ａ３－Ｉ（２５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰＨ３）２Ｃｌ２（４７ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２保護下で８０℃下で２時間反応させる。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０～１００％）によって分離して、褐色固体の生成物ＵＢ－１８１２２６ｉ（１５０ｍｇ、収率：４５％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５．４。
段階７：ＵＢ－１８１２２６（Ｖ３１６０－０１２）
方法は、一般的な方法４と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．９２（ｓ、１Ｈ）、１１．００（ｓ、１Ｈ）、９．８５（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、２Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８-７．３２（ｍ、６Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、４Ｈ）、３．３２（ｓ、４Ｈ）、２．９５（ｍ、３Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．６６-２．５６（ｍ、４Ｈ）、２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０９-１．８８（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ／２＋Ｈ］＋＝４３０。
本明細書において、化合物番号ＵＢ－１８ＸＸＸＸは、番号ＸＸＸＸに簡略化されることができ、例えば、ＵＢ－１８０９４１は、即ち化合物９４１（０９４１）である。
同様の方法によって、表Ａ２に示される他の化合物を調製する。
Figure 2023520940000313
Figure 2023520940000314
Figure 2023520940000315
Figure 2023520940000316
Figure 2023520940000317
Figure 2023520940000318
Figure 2023520940000319
Figure 2023520940000320
Figure 2023520940000321
Figure 2023520940000322
Figure 2023520940000323
Figure 2023520940000324
Figure 2023520940000325
Figure 2023520940000326
Figure 2023520940000327
Figure 2023520940000328
Figure 2023520940000329
Figure 2023520940000330
Figure 2023520940000331
Figure 2023520940000332
Figure 2023520940000333
Figure 2023520940000334
Figure 2023520940000335
Figure 2023520940000336
Figure 2023520940000337
Figure 2023520940000338
Figure 2023520940000339
Figure 2023520940000340
Figure 2023520940000341
Figure 2023520940000342
Figure 2023520940000343
Figure 2023520940000344
Figure 2023520940000345
Figure 2023520940000346
Figure 2023520940000347
Figure 2023520940000348
Figure 2023520940000349
Figure 2023520940000350
Figure 2023520940000351
Figure 2023520940000352
Figure 2023520940000353
Figure 2023520940000354
Figure 2023520940000355
Figure 2023520940000356
化合物ＵＢ－１８０９３８の合成
Figure 2023520940000357
段階１：ＵＢ－１８０９３８（Ｖ２１１１－１３９）
化合物ＵＢ－１８０９３８ａ（４５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、Ａ１（５３６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰＨ３）２Ｃｌ２（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１４６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２保護下で４０℃下で一晩反応させる。反応液をスピン乾燥させた後、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）によって分離して、黄色固体の目的生成物ＵＢ－１８０９３８ｂ（２００ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５３．３。
段階２：ＵＢ－１８０９３８ｃ（Ｖ２２４０－００５）
化合物Ｐ１１（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８０９３８ｂ（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をｔ－ＢｕＯＨ（５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）に溶解させ、次いでＴＢＴＡ（３ｍｇ）および［Ｃｕ（ＣＨ３ＣＮ）４］ＰＦ６（４ｍｇ）を加える。室温下で一晩反応させる。水（１５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）によって分離して、黄色固体の目的生成物ＵＢ－１８０９３８ｃ（２０ｍｇ、収率４１％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９５８．３。
段階３：ＵＢ－１８０９３８（Ｖ２２４０－００８）
化合物ＵＢ－１８０９３８ｃ（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（０．３ｍＬ）を加え、室温下で１時間反応させる。上清液を除去し、固体をスピン乾燥させて、黄色固体の目的生成物ＵＢ－１８０９３８（２４ｍｇ、収率８５％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８５７
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０１（ｓ、１Ｈ）、９．５１（ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、９．０４（ｓ、１Ｈ）、８．９７-８．８７（ｍ、１Ｈ）、７．８４-７．６０（ｍ、５Ｈ）、７．５７-７．４５（ｍ、２Ｈ）、５．１６（ｍ、１Ｈ）、４．９７（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｍ、３Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．９４-３．８９（ｍ、３Ｈ）、３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｍ、３Ｈ）、１．８６（ｍ、８Ｈ）、１．６１-１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｍ、４Ｈ）、１．２６-１．０３（ｍ、５Ｈ）、０．７４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物ＵＢ－１８０９４９の合成方法
Figure 2023520940000358
段階１：ＵＢ－１８０９４９ｂ（Ｖ２２４０－０３２）
化合物ＵＢ－１８０９４９ａ（２６９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ａ１－Ｉ（１８５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰＨ３）２Ｃｌ２（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させ、８０℃下でＮ２保護下で１時間反応させる。水（５０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合併し、濃縮する。カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）によって分離して、黄色固体の目的生成物ＵＢ－１８０９４９ｂ（８０ｍｇ、収率３１％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０１（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１-３．３４（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９-２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．７２-２．５５（ｍ、４Ｈ）、２．０６-２．００（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、９Ｈ）、１．３１-１．１９（ｍ、６Ｈ）。
段階２：ＵＢ－１８０９４９ｃ（Ｖ２２４０－０３５）
化合物ＵＢ－１８０９４９ｂ（５００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、ＭｓＣｌ（３３５ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を加え、室温下で２時間反応させる。水（５ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出し、有機相を合併し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）によって分離して、黄色固体の目的生成物ＵＢ－１８０９４９ｃ（４００ｍｇ、収率６９％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ－５６］＋＝５３４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０１（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝１７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．２９（ｍ、４Ｈ）。
段階３：ＵＢ－１８０９４９ｄ（Ｖ２２４０－０３６）
化合物ＵＢ－１８０９４９ｃ（４００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（１３２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、８０℃下で５時間反応させる。反応液を飽和食塩水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出する。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過しかつ濃縮して、無色油状物の目的生成物ＵＢ－１８０９４９ｄ（４００ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３７。
段階４：ＵＢ－１８０９４９ｅ（Ｖ２２４０－０３８）
化合物ＵＢ－１８０９４９ｄ（３５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、Ｐ１１（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をｔ－ＢｕＯＨ（５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）に溶解させ、ＴＢＴＡ（８ｍｇ）、［Ｃｕ（ＣＨ３ＣＮ）４］ＰＦ６（１０ｍｇ）を加え、室温下で一晩反応させる。水（１５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、濃縮する。反応粗生成物を大きなプレート（ジクロロメタン／メタノール＝１５／１）によって精製して、白色固体の目的生成物ＵＢ－１８０９４９ｅ（２８ｍｇ、収率３４％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９４２．５。
段階５：ＵＢ－１８０９４９（Ｖ２２４０－０３９）
化合物ＵＢ－１８０９４９ｅ（２８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１．５ｍＬ）を加え、室温下で１５分間反応させる。反応上清液を除去し、残りの固体を乾燥させて、白色固体の目的生成物ＵＢ－１８０９４９（２７ｍｇ、収率１００％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８４２．６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．４６-１２．７８（ｍ、１Ｈ）、１１．０２（ｓ、１Ｈ）、９．７１（ｓ、１Ｈ）、９．３５（ｍ、２Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２-７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．６２-７．４４（ｍ、３Ｈ）、５．１６（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８-４．４６（ｍ、２Ｈ）、４．４４-４．３１（ｍ、３Ｈ）、４．０８（ｑ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｍ、５Ｈ）、２．６４-２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．０７-１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．９４-１．７４（ｍ、７Ｈ）、１．６７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３７（ｍ、８Ｈ）、０．７４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物ＵＢ－１８０９６９の合成
Figure 2023520940000359
段階１：ＵＢ－１８０９６９ｃ（Ｖ２２４０－０５３）
化合物ＵＢ－１８０９６９ａ（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８０９６９ｂ（３ｍＬ）にＢｕ４ＮＨＳＯ４（１．７ｇ、５ｍｍｏｌ）および５０％ＮａＯＨ（４ｍＬ）を加え、室温下で一晩反応させる。水を加え、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって分離して、無色油状物の目的生成物ＵＢ－１８０９６９ｃ（１５０ｍｇ、収率２０％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ－１００］＋＝２０６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ３．８９（ｓ、１Ｈ）、３．７８-３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．７２-３．６０（ｍ、８Ｈ）、３．５２（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｔ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
段階２：ＵＢ－１８０９６９ｄ（Ｖ２２４０－０５５）
化合物ＵＢ－１８０９６９ｃ（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（１１０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させ、８０℃下で５時間反応させる。反応液を飽和食塩水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出する。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過しかつ濃縮して、無色油状物の目的生成物ＵＢ－１８０９６９ｄ（１４０ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ＮＡ
段階３：ＵＢ－１８０９６９ｅ（Ｖ２２４０－０５８）
化合物ＵＢ－１８０９６９ｄ（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ａ１－Ｉ（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰＨ３）２Ｃｌ２（１０ｍｇ）、ＣｕＩ（１４ｍｇ）、ＴＥＡ（２ｄｒｏｐｓ）を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２保護下で８０℃下で１時間反応させる。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）によって分離して、黄色固体の目的生成物ＵＢ－１８０９６９ｅ（６０ｍｇ、収率５４％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５。
段階４：ＵＢ－１８０９６９ｆ（Ｖ２２４０－０５９）
化合物Ｐ１１（３５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８０９６９ｅ（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をｔ－ＢｕＯＨ（５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）に溶解させ、ＴＢＴＡ（８ｍｇ）、［Ｃｕ（ＣＨ３ＣＮ）４］ＰＦ６（１０ｍｇ）を加え、室温下で２日間反応させる。水（１５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、濃縮する。反応粗生成物を大きなプレート（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって精製して、白色固体の目的生成物ＵＢ－１８０９６９ｆ（３５ｍｇ、収率４２％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９６０．７。
段階５：ＵＢ－１８０９６９（Ｖ２２４０－０６３）
化合物ＵＢ－１８０９６９ｆ（３５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１．５ｍＬ）を加え、室温下で１５分間反応させる。反応上清液を除去し、残りの固体を乾燥させて、淡黄色固体の目的生成物ＵＢ－１８０９６９（３０ｍｇ、収率９０％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８６０．５。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０３（ｓ、１Ｈ）、９．６６（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、３Ｈ）、７．８０-７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．５９-７．４４（ｍ、３Ｈ）、５．１６（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．５４-４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、５Ｈ）、３．６９（ｍ、３Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、２．９８-２．８３（ｍ、３Ｈ）、２．６４-２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．４３-２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｍ、８Ｈ）、１．４９-１．３２（ｍ、４Ｈ）、０．７４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物ＵＢ－１８０９７７の合成
Figure 2023520940000360
段階１＆２：ＵＢ－１８０９７７ｄ（Ｖ２２４０－０６４）
化合物ＵＢ－１８０９７７ａ（３００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８０９７７ｂ（３１０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、ＨＯＡｃ（２ｄｒｏｐｓ）に溶解させ、室温下で１時間反応させる。ＮａＢＨ３ＣＮ（３４０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、室温下で３時間反応させる。次いで飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）およびＢｏｃ２Ｏ（１ｍＬ）を加え、室温下で１８時間反応させる。ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、ろ液をスピン乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝０～１００％）によって分離して、無色油状物の目的生成物ＵＢ－１８０９７７ｄ（１５０ｍｇ、収率１８％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ－５６］＋＝２５４．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ３．５７（ｔｔ、Ｊ＝１０．７、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２（ｓ、２Ｈ）、２．１９（ｔｄ、Ｊ＝７．１、２．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４-１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｔ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．７８-１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．６４-１．４８（ｍ、８Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．４１-１．３４（ｍ、４Ｈ）。
段階３：ＵＢ－１８０９７７ｅ（Ｖ２２４０－０６６）
化合物ＵＢ－１８０９７７ｄ（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ａ１－Ｉ（１７９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰＨ３）２Ｃｌ２（２０ｍｇ）、ＣｕＩ（１０ｍｇ）、ＴＥＡ（５ｄｒｏｐｓ）を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２保護下で８０℃下で２時間反応させる。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）によって分離して、黄色固体の目的生成物ＵＢ－１８０９７７ｅ（１３０ｍｇ、収率５０％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ－１００］＋＝４５２．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．８２-７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、６Ｈ）、２．４９-２．３７（ｍ、３Ｈ）、２．２８-２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．６７-１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、１７Ｈ）。
段階４：ＵＢ－１８０９７７ｆ（Ｖ２２４０－０６８）
化合物ＵＢ－１８０９７７ｅ（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（８２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、ＭｓＣｌ（０．５ｍＬ）を加え、室温下で２時間反応させる。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）によって分離して、黄色固体の目的生成物ＵＢ－１８０９７７ｆ（１５０ｍｇ、収率８８％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３０．５。
段階５：ＵＢ－１８０９７７ｇ（Ｖ２２４０－０６９）
化合物ＵＢ－１８０９７７ｆ（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（１５６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、８０℃下で３０時間反応させる。反応液を飽和食塩水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出する。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過しかつ濃縮して、無色油状物の目的生成物ＵＢ－１８０９７７ｇ（１２０ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ－５６］＋＝５２１．４。
段階６：ＵＢ－１８０９７７ｈ（Ｖ２２４０－０７０）
化合物Ｐ１１（３５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８０９７７ｇ（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をｔ－ＢｕＯＨ（５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）に溶解する。ＴＢＴＡ（８ｍｇ）、［Ｃｕ（ＣＨ３ＣＮ）４］ＰＦ６（１０ｍｇ）を加え、室温下で２０時間反応させる。食塩水（１５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、濃縮する。反応粗生成物を大きなプレート（ジクロロメタン／メタノール＝２２／１）によって精製して、白色固体の目的生成物ＵＢ－１８０９７７ｈ（３３ｍｇ、収率３９％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９８３．０。
段階７：ＵＢ－１８０９７７（Ｖ２２４０－０７５）
化合物ＵＢ－１８０９７７ｈ（３３ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させ、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１．５ｍＬ）を加え、室温下で２時間反応させる。反応上清液を除去し、残りの固体を乾燥させて、白色固体の目的生成物ＵＢ－１８０９７７（３０ｍｇ、収率９３％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８８３．０。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０１（ｓ、１Ｈ）、９．５０（ｓ、２Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、２Ｈ）、７．８２-７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．６８-７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．５７-７．４７（ｍ、２Ｈ）、５．１６（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｓ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｍ、４Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、２．９９-２．８９（ｍ、３Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．１０-１．５９（ｍ、１８Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝３８．９Ｈｚ、６Ｈ）、０．７６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物ＵＢ－１８０９７８の合成
Figure 2023520940000361
段階１：ＵＢ－１８０９７８ａ（Ｖ２２４０－０７１）
化合物ＵＢ－１８０９７７ｇ（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、１Ｍ Ｍｅ３Ｐ（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させる。水（０．５ｍＬ）を加え、室温下で一晩反応させる。反応液を濃縮した後、直接次の段階の反応に使用する。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５１．３。
段階２：ＵＢ－１８０９７８ｂ（Ｖ２２４０－０７２）
化合物ＵＢ－１８０９７８ａ（４０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、Ｐ１（３１ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、室温下で一晩反応させる。反応液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝０～１００％）によって分離して、白色固体の目的生成物ＵＢ－１８０９７８ｂ（２０ｍｇ、収率２８％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９５９．０。
段階３：ＵＢ－１８０９７８（Ｖ２２４０－０７６）
化合物ＵＢ－１８０９７８ｂ（２５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させ、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１．５ｍＬ）を加え、室温下で３０分間反応させる。反応上清液を除去し、残りの固体を乾燥させて、白色固体の目的生成物ＵＢ－１８０９７８（２２ｍｇ、収率９５％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８５８．９。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０１（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｂｒ、２Ｈ）、７．９５（ｍ、３Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、３Ｈ）、５．２１-５．１５（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｍ、２Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、４Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｍ、３Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．０８-１．７８（ｍ、１４Ｈ）、１．７５-１．５９（ｍ、８Ｈ）、１．５２（ｍ、４Ｈ）、０．７７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物ＵＢ－１８０９７９の合成
Figure 2023520940000362
段階１：ＵＢ－１８０９７９ｂ（Ｖ２２４０－０７３）
化合物ＵＢ－１８０９７９ａ（７．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８０９６１（１９．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０．３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、４０℃下で一晩反応させる。反応液を調製して、白色固体の目的生成物ＵＢ－１８０９７９ｂ（１７ｍｇ、収率７５％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１２５．９
段階２：ＵＢ－１８０９７９（Ｖ２２４０－０７９）
化合物ＵＢ－１８０９７９ｃ（２６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶解させ、ＵＢ－１８０９７９ｂ（１３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加え、ＰＢＳ（１ｍＬ）、ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶解させ、３０℃下で一晩反応させる。反応液を調製および精製して、黄色固体の目的生成物ＵＢ－１８０９７９（９ｍｇ、収率３７％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ／３］＋＝６８７．８。
１Ｈ ＮＭＲ：ＮＡ
化合物ＵＢ－１８０９８４の合成
Figure 2023520940000363
段階１＆２：ＵＢ－１８０９８４ｄ（Ｖ２２４０－０６４）
化合物ＵＢ－１８０９８４ａ（３００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８０９８４ｂ（３１０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、ＨＯＡｃ（２ｄｒｏｐｓ）に溶解させ、室温下で１時間反応させる。次いでＮａＢＨ３ＣＮ（３４０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、室温下で３時間反応させる。飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）およびＢｏｃ２Ｏ（１ｍＬ）を加え、室温下で１８時間反応させる。次いでＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、ろ液をスピン乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝０～１００％）によって分離して、無色油状物の目的生成物ＵＢ－１８０９８４ｄ（１５０ｍｇ、収率１８％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ－５６］＋＝２５４．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ３．５７（ｔｔ、Ｊ＝１０．７、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２（ｓ、２Ｈ）、２．１９（ｔｄ、Ｊ＝７．１、２．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４-１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｔ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．７８-１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．６４-１．４８（ｍ、８Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．４１-１．３４（ｍ、４Ｈ）。
段階３：ＵＢ－１８０９８４ｅ（Ｖ２２４０－０７７）
化合物ＵＢ－１８０９８４ｄ（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ａ３－Ｉ（１７９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰＨ３）２Ｃｌ２（２０ｍｇ）、ＣｕＩ（１０ｍｇ）、ＴＥＡ（５ｄｒｏｐｓ）を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２保護下で８０℃下で１時間反応させる。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）によって分離して、黄色固体の目的生成物ＵＢ－１８０９８４ｅ（１８０ｍｇ、収率６８％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ－５６］＋＝４９６．５。
段階４：ＵＢ－１８０９８４ｆ（Ｖ２２４０－０７８）
化合物ＵＢ－１８０９８４ｅ（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（８２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、ＭｓＣｌ（０．５ｍＬ）を加え、室温下で２時間反応させる。反応液を濃縮して、黄色油状物の粗生成物ＵＢ－１８０９８４ｆ（３００ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３０．６。
段階５：ＵＢ－１８０９８４ｇ（Ｖ２２４０－０８５）
化合物ＵＢ－１８０９８４ｆ（１６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（１５６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解させ、８０℃下で３０時間反応させる。反応液を飽和食塩水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出する。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過しかつ濃縮して、無色油状物の目的生成物ＵＢ－１８０９８４ｇ（１２０ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ－５６］＋＝５２１．４。
段階６：ＵＢ－１８０９８４ｈ（Ｖ２２４０－０８７）
化合物Ｐ１１（３５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８０９８４ｇ（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をｔ－ＢｕＯＨ（５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）に溶解させ、ＴＢＴＡ（８ｍｇ）、［Ｃｕ（ＣＨ３ＣＮ）４］ＰＦ６（１０ｍｇ）を加え、室温下で３日間反応させる。食塩水（１５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、濃縮する。反応粗生成物を大きなプレート（ジクロロメタン／メタノール＝２２／１）によって精製して、黄色固体の目的生成物ＵＢ－１８０９８４ｈ（５０ｍｇ、収率５８％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９８３．０。
段階７：ＵＢ－１８０９８４（Ｖ２２４０－０９０）
化合物ＵＢ－１８０９８４ｈ（２３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）を加え、室温下で２時間反応させる。反応上清液を除去し、残りの固体を乾燥させて、淡黄色固体の目的生成物（２０２ｍｇ、収率９２％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８８４．６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．０８（ｓ、１Ｈ）、１１．０１（ｓ、１Ｈ）、９．６２（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｍ、３Ｈ）、７．７６-７．６８（ｍ、３Ｈ）、７．６６-７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５６-７．４９（ｍ、２Ｈ）、５．１６（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．５１-４．４４（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．９７-２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．０５-１．７３（ｍ、１４Ｈ）、１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．４１-１．３３（ｍ、２Ｈ）、０．７５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物ＵＢ－１８０９８５の合成
Figure 2023520940000364
段階１：ＵＢ－１８０９８５ｂ（Ｖ２２４０－０８８）
化合物ＵＢ－１８０９８５ａ（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、１Ｍ Ｍｅ３Ｐ（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させる。水（０．５ｍＬ）を加え、室温下で一晩反応させる。反応液を濃縮した後、直接次の段階の反応に使用する。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５１．３。
段階２：ＵＢ－１８０９８５ｃ（Ｖ２２４０－０８９）
化合物ＵＢ－１８０９８５ｂ（４０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、Ｐ１（３１ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、室温下で一晩反応させる。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝０～１００％）によって分離して、白色固体の目的生成物ＵＢ－１８０９８５ｃ（１５ｍｇ、収率２１％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９５８．９。
段階３：ＵＢ－１８０９８５（Ｖ２２４０－０９１）
化合物ＵＢ－１８０９８５ｃ（１５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させ、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を加え、室温下で１５分間反応させる。反応上清液を除去し、残りの固体を乾燥させて、白色固体の目的生成物ＵＢ－１８０９８５（１２ｍｇ、収率８５％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８５８．８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．００（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｂｒ、３Ｈ）、７．９５（ｂｒ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２-７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、４Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．９３（ｍ、３Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．４２-２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．０５-１．７６（ｍ、１４Ｈ）、１．６１（ｍ、８Ｈ）、１．５１（ｍ、４Ｈ）、０．７６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物ＵＢ－１８０９９２の合成
Figure 2023520940000365
段階１＆２：ＵＢ－１８０９９２ｄ（Ｖ２２４０－０９５）
化合物ＵＢ－１８０９９２ａ（１００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８０９９２ｂ（１４０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、室温下で１時間反応させる。次いでＮａＢＨ３ＣＮ（１００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させる。飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）、Ｂｏｃ２Ｏ（０．５ｍＬ）を加え、室温下で一晩反応させる。ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、ろ液をスピン乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝０～１００％）によって分離して、無色油状物の目的生成物ＵＢ－１８０９９２ｄ（２００ｍｇ、収率７２％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ－１００］＋＝２５１．３。
段階３：ＵＢ－１８０９９２ｅ（Ｖ２２４０－０９８）
化合物ＵＢ－１８０９９２ｄ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ａ１－Ｉ（１０５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰＨ３）２Ｃｌ２（１５ｍｇ）、ＣｕＩ（１１ｍｇ）、ＴＥＡ（３ｄｒｏｐｓ）を無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２保護下で８０℃下で１時間反応させる。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）によって分離して、黄色固体の目的生成物ＵＢ－１８０９９２ｅ（１００ｍｇ、収率６０％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ－５６］＋＝５３７．５。
段階４：ＵＢ－１８０９９２ｆ（Ｖ２２４０－０９９）
化合物Ｐ１１（３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８０９９２ｅ（４４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）をｔ－ＢｕＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、水（２．５ｍＬ）、ＴＢＴＡ（１０ｍｇ）（１５ｍｇ）、および［Ｃｕ（ＣＨ３ＣＮ）４］ＰＦ６（１０ｍｇ）を加え、室温下で３日間反応させる。食塩水（１５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、濃縮する。反応粗生成物を大きなプレート（ジクロロメタン／メタノール＝２２／１）によって精製して、黄色固体の目的生成物ＵＢ－１８０９９２ｆ（１０ｍｇ、収率１４％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９９９．０。
段階５：ＵＢ－１８０９９２（Ｖ２２４０－１０６）
化合物ＵＢ－１８０９９２ｆ（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させ、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を加え、室温下で１５分間反応させる。反応上清液を除去し、残りの固体を乾燥させて、黄色固体の目的生成物ＵＢ－１８０９９２（９ｍｇ、収率９０％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８９８．８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８（ｍ、１Ｈ）、１１．００（ｓ、１Ｈ）、９．４８（ｍ、１Ｈ）、８．９１（ｍ、１Ｈ）、８．７８（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｍ、３Ｈ）、７．６７-７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．５４-７．４５（ｍ、２Ｈ）、５．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．５１-４．４２（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．９７-２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｍ、４Ｈ）、２．４５（ｍ、４Ｈ）、２．０６-１．９３（ｍ、６Ｈ）、１．８９-１．７１（ｍ、８Ｈ）、１．４４（ｍ、４Ｈ）、０．７５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物ＵＢ－１８０９９３の合成
Figure 2023520940000366
段階１：ＵＢ－１８０９９３ｂ（Ｖ２２４０－１００）
化合物ＵＢ－１８０９９３ｂ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ａ３－Ｉ（１０５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰＨ３）２Ｃｌ２（１５ｍｇ）、ＣｕＩ（１１ｍｇ）、ＴＥＡ（３ｄｒｏｐｓ）を無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２保護下で８０℃下で１時間反応させる。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）によって分離して、黄色固体の目的生成物ＵＢ－１８０９９３ｂ（９０ｍｇ、収率６０％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ－５６］＋＝５３７．５。
段階２：ＵＢ－１８０９９３ｃ（Ｖ２２４０－１０２）
化合物Ｐ１１（３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８０９９３ｂ（４４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）をｔ－ＢｕＯＨ（５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）に溶解させ、ＴＢＴＡ（１０ｍｇ）、［Ｃｕ（ＣＨ３ＣＮ）４］ＰＦ６（１０ｍｇ）を加え、室温下で３日間反応させる。食塩水（１５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、濃縮する。反応粗生成物を大きなプレート（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって精製して、黄色固体の目的生成物ＵＢ－１８０９９３ｃ（５０ｍｇ、収率３３％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９９９．０。
段階３：ＵＢ－１８０９９３（Ｖ２２４０－１０７）
化合物ＵＢ－１８０９９３ｃ（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させ、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１．５ｍＬ）を加え、室温下で１５分間反応させる。反応上清液を除去し、残りの固体を乾燥させて、淡黄色固体の目的生成物ＵＢ－１８０９９３（４０ｍｇ、収率８０％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８９８．８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．００（ｓ、１Ｈ）、９．４８（ｂｒ、２Ｈ）、８．８７（ｍ、１Ｈ）、８．６９（ｍ、２Ｈ）、７．８１-７．６６（ｍ、３Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄｔ、Ｊ＝７．９、２．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．９５-２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．６４-２．５３（ｍ、６Ｈ）、２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｍ、６Ｈ）、１．８２（ｍ、８Ｈ）、１．４８（ｍ、４Ｈ）、０．７５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物ＵＢ－１８０９９８の合成
Figure 2023520940000367
段階１：ＵＢ－１８０９９８ｃ（Ｖ２２４０－０９４）
化合物ＵＢ－１８０９９８ａ（２．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃下で６０％ ＮａＨ（１．４４ｇ、３６ｍｍｏｌ）をバッチで加え、３０分間反応させる。ＵＢ－１８０９９８ｂ（９．２ｇ、３６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、上記の反応液を加え、室温下で一晩反応させる。反応液を氷水（１００ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝０～１００％）によって分離して、無色油状物の目的生成物ＵＢ－１８０９９８ｃ（３．４ｇ、収率４７％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４３．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ３．６５（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０（ｔｄ、Ｊ＝６．７、３．５Ｈｚ、４Ｈ）、２．４１（ｔｄ、Ｊ＝７．０、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２（ｔ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．７３（ｐ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、０．８４（ｓ、１０Ｈ）、０．００（ｓ、６Ｈ）。
段階２：ＵＢ－１８０９９８ｄ（Ｖ２２４０－０９６）
化合物ＵＢ－１８０９９８ｃ（３．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、１Ｍ ＴＢＡＦ（１４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加え、室温下で３時間反応させる。水（５０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝０～１００％）によって分離して、無色油状物の粗生成物ＵＢ－１８０９９８ｄ（０．９ｇ、収率５０％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２９．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ３．８３-３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｔｄ、Ｊ＝６．７、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、１Ｈ）、２．００（ｔ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５（ｐ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）。
段階３：ＵＢ－１８０９９８ｅ（Ｖ２２４０－１０４）
化合物ＵＢ－１８０９９８ｄ（８００ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解させ、ＰＣＣ（２．７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩反応させる。反応液にＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）およびシリカゲル（５ｇ）を加え、３０分間攪拌し、ろ過した後、ろ液を濃縮して、粗生成物ＵＢ－１８０９９８ｅ（０．５ｇ）を得、直接次の段階の反応に使用する。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ＮＡ。
段階４＆５：ＵＢ－１８０９９８ｈ（Ｖ２２４０－１０５）
化合物ＵＢ－１８０９９８ｅ（５００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８０９９８ｆ（５６０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、室温下で１時間反応させる。ＮａＢＨ３ＣＮ（４１０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させる。反応物に飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびＢｏｃ２Ｏ（２ｍＬ）を加え、室温下で一晩反応させる。ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、ろ液をスピン乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝０～１００％）によって分離して、黄色油状物の目的生成物ＵＢ－１８０９９８ｈ（６００ｍｇ、収率５２％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ－１００］＋＝２５１．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ３．８７-３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．５８-３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６（ｓ、２Ｈ）、２．４７（ｔｄ、Ｊ＝７．０、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．９９（ｔ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．９７-１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｄｄｔ、Ｊ＝１８．６、１０．６、５．５Ｈｚ、４Ｈ）、１．６７-１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．５９-１．５２（ｍ、４Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
段階６：ＵＢ－１８０９９８ｉ（Ｖ２２４０－１０８）
化合物ＵＢ－１８０９９８ｈ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ａ１－Ｉ（１０５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰＨ３）２Ｃｌ２（１５ｍｇ）、ＣｕＩ（１１ｍｇ）、ＴＥＡ（３ｄｒｏｐｓ）を無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２保護下で８０℃下で１時間反応させる。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）によって分離して、黄色固体の目的生成物ＵＢ－１８０９９８ｉ（７０ｍｇ、収率４２％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ－５６］＋＝５３７．５。
段階７：ＵＢ－１８０９９８ｊ（Ｖ２２４０－１１０）
化合物Ｐ１１（６８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８０９９８ｉ（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をｔ－ＢｕＯＨ（７ｍＬ）、水（３ｍＬ）に溶解させ、［Ｃｕ（ＣＨ３ＣＮ）４］ＰＦ６（１０ｍｇ）およびＴＢＴＡ（１０ｍｇ）を加え、室温下で３日間反応させる。食塩水（１５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、濃縮する。反応粗生成物を大きなプレート（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって精製して、黄色固体の目的生成物ＵＢ－１８０９９８ｊ（５０ｍｇ、収率３０％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９９９．０。
段階８：ＵＢ－１８０９９８（Ｖ２２４０－１１７）
化合物ＵＢ－１８０９９８ｊ（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させ、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１．５ｍＬ）を加え、室温下で１５分間反応させる。反応上清液を除去し、残りの固体を乾燥させて、淡黄色固体の目的生成物ＵＢ－１８０９９８（４０ｍｇ、収率８３％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８９８．８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．９７（ｂｒ、１Ｈ）、１１．０１（ｓ、１Ｈ）、９．６５（ｓ、１Ｈ）、９．０１（ｓ、３Ｈ）、７．８０-７．６０（ｍ、５Ｈ）、７．５８-７．４７（ｍ、２Ｈ）、５．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．５２-４．４１（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｑ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１（ｍ、４Ｈ）、３．０４-２．８７（ｍ、３Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３-２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．４８-２．３８（ｍ、３Ｈ）、２．０６-１．７４（ｍ、１５Ｈ）、１．５３-１．３４（ｍ、４Ｈ）、０．７５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物ＵＢ－１８０９９９の合成
Figure 2023520940000368
段階１：ＵＢ－１８０９９９ｂ（Ｖ２２４０－１０９）
化合物ＵＢ－１８０９９９ａ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ａ３－Ｉ（１０５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰＨ３）２Ｃｌ２（１５ｍｇ）、ＣｕＩ（１１ｍｇ）、ＴＥＡ（３ｄｒｏｐｓ）を無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２保護下で８０℃下で１時間反応させる。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）によって分離して、黄色固体の目的生成物ＵＢ－１８０９９９ｂ（６０ｍｇ、収率４２％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ－５６］＋＝５３７．５。
段階２：ＵＢ－１８０９９９ｃ（Ｖ２２４０－１１１）
化合物ＵＢ－１８０９９９ｂ（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｐ１１（６１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をｔ－ＢｕＯＨ（７ｍＬ）、水（３ｍＬ）に溶解させ、ＴＢＴＡ（１０ｍｇ）、［Ｃｕ（ＣＨ３ＣＮ）４］ＰＦ６（１０ｍｇ）を加え、室温下で３日間反応させる。食塩水（１５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、濃縮する。反応粗生成物を大きなプレート（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって精製して、黄色固体の目的生成物ＵＢ－１８０９９９ｃ（３０ｍｇ、収率２０％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９９９．０。
段階３：ＵＢ－１８０９９９（Ｖ２２４０－１１８）
化合物ＵＢ－１８０９９９ｃ（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させ、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１．５ｍＬ）を加え、室温下で１５分間反応させる。反応上清液を除去し、残りの固体を乾燥させて、淡黄色固体の目的生成物ＵＢ－１８０９９９（２７ｍｇ、収率９３％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８９８．８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．００（ｂｒ、１Ｈ）、１１．００（ｓ、１Ｈ）、９．６５（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｍ、３Ｈ）、７．７８-７．６０（ｍ、５Ｈ）、７．５１（ｄｔ、Ｊ＝８．１、２．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８-４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．５２-４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１（ｍ、４Ｈ）、３．０５-２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．９４-２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３-２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．４８-２．３５（ｍ、３Ｈ）、２．０４-１．７４（ｍ、１５Ｈ）、１．５０-１．３３（ｍ、４Ｈ）、０．７５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物ＵＢ－１８１００４の合成
Figure 2023520940000369
段階１：ＵＢ－１８１００４ｂ（Ｖ２２４０－１１４）
化合物ＵＢ－１８１００４ａ（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、Ａ３－Ｉ（３３０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰＨ３）２Ｃｌ２（６２ｍｇ）、ＣｕＩ（３０ｍｇ）、ＴＥＡ（９ｄｒｏｐｓ）を無水ＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２保護下で８０℃下で１時間反応させる。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）によって分離して、黄色固体の目的生成物ＵＢ－１８１００４ｂ（３５０ｍｇ、収率６８％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７９．３。
段階２：ＵＢ－１８１００４ｃ（Ｖ２２４０－１１５）
化合物Ｐ１１（２４５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８１００４ｂ（３５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をｔ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、水（５ｍＬ）、ＴＢＴＡ（１０ｍｇ）、［Ｃｕ（ＣＨ３ＣＮ）４］ＰＦ６（１５ｍｇ）を加え、室温下で２日間反応させる。水（３０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、濃縮する。カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）によって分離して、黄色固体の目的生成物ＵＢ－１８１００４ｃ（３５０ｍｇ、収率５９％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９８４．５。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９９（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．７０-７．３２（ｍ、６Ｈ）、５．１０（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、１Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７-４．１８（ｍ、３Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、７Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、４Ｈ）、２．４４-２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．０８-１．８５（ｍ、６Ｈ）、１．７４（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、５Ｈ）、１．６８-１．５１（ｍ、５Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝２８．２Ｈｚ、９Ｈ）、０．７６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
段階３：ＵＢ－１８１００４（Ｖ２２４０－１２１）
化合物ＵＢ－１８１００４ｃ（２５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させ、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１．５ｍＬ）を加え、室温下で１５分間反応させる。反応上清液を除去し、残りの固体を乾燥させて、淡黄色固体の目的生成物ＵＢ－１８１００４（２２ｍｇ、収率９２％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８８５．０。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８（ｂｒ、１Ｈ）、１１．００（ｓ、１Ｈ）、９．５８（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｍ、３Ｈ）、７．７８-７．６２（ｍ、４Ｈ）、７．５１（ｍ、２Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．５３-４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、５Ｈ）、２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５-２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．４７-２．３６（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、６Ｈ）、１．９０-１．７３（ｍ、６Ｈ）、１．５３-１．３４（ｍ、４Ｈ）、０．７５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物ＵＢ－１８１０４５の合成
Figure 2023520940000370
段階１：ＵＢ－１８１０４５（（Ｖ２５３１－０３０）
化合物ＵＢ－１８０９６１（３０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８１０４５ａ（２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解させ、室温下で２時間反応させる。次いでＮａＢＨ３ＣＮ（３０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温下で３０分間反応させる。食塩水を加え、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合併し、濃縮する。粗生成物を調製して、白色固体の目的生成物ＵＢ－１８１０４５（１２ｍｇ、収率４０％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ／２］＋＝４５０．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０１（ｓ、１Ｈ）、１０．５１（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、７．８１-７．６１（ｍ、５Ｈ）、７．５７-７．４９（ｍ、２Ｈ）、５．１６（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１-５．００（ｍ、１Ｈ）、４．７２（ｑ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３-４．４４（ｍ、２Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、５Ｈ）、３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．３７-３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｍ、５Ｈ）、２．９７-２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．６６-２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．４９-２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．１８-１．６４（ｍ、１４Ｈ）、１．５２-１．３２（ｍ、４Ｈ）、０．７５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物ＵＢ－１８１０５２の合成
Figure 2023520940000371
段階１：ＵＢ－１８１０５２（Ｖ２５３１－０３５）
化合物ＵＢ－１８０９６１（４０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８１０５２ａ（５４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、１００℃下で一晩反応させる。反応粗生成物を調製して、ピンク色固体の目的生成物ＵＢ－１８１０５２（４ｍｇ、収率１０％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ／２］＋＝４６５．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０１（ｓ、１Ｈ）、９．６４（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｂｒ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７７-７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．６８-７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、５．１６（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｂｒ、１Ｈ）、４．５２-４．４２（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｍ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．４０-３．３７（ｍ、３Ｈ）、３．３２（ｍ、３Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．０６-１．７３（ｍ、１２Ｈ）、１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．０７（ｍ、４Ｈ）、０．７２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物ＵＢ－１８１０６３の合成
Figure 2023520940000372
段階１：ＵＢ－１８１０６３ｃ（Ｖ２５３１－０５２）
化合物ＵＢ－１８１０６３ａ（０．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８１０６３ｂ（０．７２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、室温下で一晩反応させる。反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、ろ液をスピン乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝０～１００％）によって分離して、黄色固体の目的生成物ＵＢ－１８１０６３ｃ（３００ｍｇの混合物）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５．４、３３７．４。
段階２：ＵＢ－１８１０６３ｄ（Ｖ２５３１－０５５）
化合物ＵＢ－１８１０６３ｃ（０．３ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、一晩反応させる。次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、ろ液をスピン乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝０～１００％）によって分離して、黄色油状物の目的生成物ＵＢ－１８１０６３ｄ（８０ｍｇ、収率３０％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５．４。
段階４：ＵＢ－１８１０６３（Ｖ２５３１－０５９）
化合物Ｐ１１（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８１０６３ｄ（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をｔ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、水（５ｍＬ）、ＴＢＴＡ（３ｍｇ）、［Ｃｕ（ＣＨ３ＣＮ）４］ＰＦ６（５ｍｇ）を加え、室温下で２日間反応させる。反応物をＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出し、粗生成物を調製および精製して、白色固体の目的生成物ＵＢ－１８１０６３（２９ｍｇ、収率２５％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９４３．０。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．８（ｂｒ、１Ｈ）、１１．０４-１０．９４（ｓ、１Ｈ）、９．６０（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９-７．４４（ｍ、７Ｈ）、５．１３（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．５１-４．３７（ｍ、２Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｓ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、３Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、３Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、４Ｈ）、３．２１（ｍ、５Ｈ）、２．９６-２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．１４-１．６９（ｍ、１１Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｍ、４Ｈ）、０．７４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物ＵＢ－１８１０８９の合成
Figure 2023520940000373
段階１＆２：ＵＢ－１８１０８９ｄ（Ｖ２５３１－１１１）
化合物ＵＢ－１８１０８９ａ（１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５０ｍＬ）に溶解させ、ＵＢ－１８１０８９ｂ（７００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１ｇ、８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で一晩反応させる。反応物を室温に冷却し、Ｂｏｃ２Ｏ（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加え、室温下で２時間反応させる。反応液を氷水（５０ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を濃縮し、スピン乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝０～１００％）によって分離して、無色油状物の目的生成物ＵＢ－１８１０８９ｄ（４００ｍｇ、収率３０％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７．５。
段階３：ＵＢ－１８１０８９ｅ（Ｖ２５３１－１１５）
化合物ＵＢ－１８１０８９ｄ（２５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、Ａ１－Ｉ（２３０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰＨ３）２Ｃｌ２（２７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２保護下で８０℃下で２時間反応させる。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１５／１）によって分離して、白色固体の目的生成物ＵＢ－１８１０８９ｅ（５０ｍｇ、収率１４％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ－５６］＋＝５２３．５。
段階４：ＵＢ－１８１０８９ｆ（Ｖ２５３１－１１７）
化合物Ｐ１１（２５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８１０８９ｅ（３５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）をｔ－ＢｕＯＨ（５ｍＬ）、水（２．５ｍＬ）に溶解させ、ＴＢＴＡ（３ｍｇ）、［Ｃｕ（ＣＨ３ＣＮ）４］ＰＦ６（５ｍｇ）を加え、室温下で３日間反応させる。水（１５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、濃縮する。反応粗生成物を大きなプレート（ジクロロメタン／メタノール＝１５／１）によって精製して、白色固体の目的生成物ＵＢ－１８１０８９ｆ（１０ｍｇ、収率１６％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９８５．１。
段階５：ＵＢ－１８１０８９（Ｖ２５３１－１１９）
化合物ＵＢ－１８１０８９ｆ（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させ、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を加え、室温下で１５分間反応させる。反応上清液を除去し、残りの固体を乾燥させて、白色固体の目的生成物ＵＢ－１８１０８９（９ｍｇ、収率９７％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ／２］＋＝４４３．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０１（ｓ、１Ｈ）、９．５９（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｂｒ、３Ｈ）、７．８０-７．６７（ｍ、４Ｈ）、７．６３-７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．５５-４．４４（ｍ、４Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、３．０６-２．８８（ｍ、４Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．４８-２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．０６-１．７４（ｍ、１６Ｈ）、１．４１（ｍ、４Ｈ）、０．７５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物ＵＢ－１８１０９９の合成
Figure 2023520940000374
段階１：ＵＢ－１８１０９９ｃ（Ｖ２５３１－１３４）
化合物ＵＢ－１８１０９９ａ（５５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８１０９９ｂ（３９４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をｉ－ＰｒＯＨ（３０ｍＬ）に溶解させ、ｐ－ＴｓＯＨ（１００ｍｇ）を加え、９０℃下で一晩反応させる。反応中で生成された固体をろ過して、黄色固体の目的生成物ＵＢ－１８１０９９ｃ（８５０ｍｇ、収率９５％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ １０．５３（ｓ、１Ｈ）、７．６７-７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．４３-４．３２（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１９-２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．９９-１．５６（ｍ、１０Ｈ）、０．８７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
段階２：ＵＢ－１８１０９９ｅ（Ｖ２５３１－１３６）
化合物ＵＢ－１８１０９９ｃ（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８１０９９ｄ（０．５ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰＨ３）２Ｃｌ２（８ｍｇ）、ＣｕＩ（３ｍｇ）、ＴＥＡ（４２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２保護下で８０℃下で一晩反応させる。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝０～１００％）によって分離して、黄色固体の目的生成物ＵＢ－１８１０９９ｅ（２０ｍｇ、収率２１％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．５。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ７．６８（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９-７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４４-７．３３（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｄｄ、Ｊ＝７．８、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８４-１．５７（ｍ、１０Ｈ）、０．８７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．００（ｓ、７Ｈ）。
段階３：ＵＢ－１８１０９９ｆ（Ｖ２５３１－１３９）
化合物ＵＢ－１８１０９９ｅ（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（１１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温下で２時間反応させる。ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で有機相を抽出し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝０～１００％）によって分離して、黄色固体の目的生成物ＵＢ－１８１０９９ｆ（２０ｍｇ、粗）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７６．５。
段階４：ＵＢ－１８１０９９ｈ（Ｖ２５３１－１４１）
化合物Ｐ１２（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８１０９９ｆ（３４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）をｔ－ＢｕＯＨ（６ｍＬ）、水（３ｍＬ）に溶解させ、ＴＢＴＡ（３ｍｇ）、［Ｃｕ（ＣＨ３ＣＮ）４］ＰＦ６（５ｍｇ）を加え、５０℃下で一晩反応させる。食塩水（３０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、濃縮する。反応粗生成物を大きなプレート（ジクロロメタン／メタノール＝１５／１）によって精製して、白色固体の目的生成物ＵＢ－１８１０９９ｈ（１０ｍｇ、収率２６％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９５５．１。
段階５：ＵＢ－１８１０９９（Ｖ２５３１－１４３）
化合物ＵＢ－１８１０９９ｈ（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解させ、（２ｍＬ）４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を加え、室温下で３０分間反応させる。上清液を除去し、淡黄色固体の目的生成物ＵＢ－１８１０９９（８．７ｍｇ、収率９６％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ／２］＋＝４２８．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０１（ｓ、１Ｈ）、１０．３２（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｍ、３Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７-７．５０（ｍ、４Ｈ）、５．１６（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．５１-４．４２（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．６３-２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．４９-２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．０８-１．６８（ｍ、１４Ｈ）、１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｍ、２Ｈ）、０．７７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物ＵＢ－１８１１０８の合成
合成方法は、ＵＢ－１８０９６１の合成と同様である。
段階１：ＵＢ－１８１１０８（Ｖ２５３１－１４４）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０２（ｓ、１Ｈ）、９．５０（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、２Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．７９-７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．６０-７．４３（ｍ、３Ｈ）、５．１７（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８-４．４４（ｍ、３Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、６Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．４８-２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｍ、４Ｈ）、２．０９-１．７５（ｍ、１０Ｈ）、１．７２-１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．５３-１．３５（ｍ、４Ｈ）、０．７５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ／２］＋＝４４３．２。
化合物ＵＢ－１８１１１３の合成
合成方法は、ＵＢ－１８０９３７の合成と同様である。
段階１：ＵＢ－１８１１１３（Ｖ２７６８－００４）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０２（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｍ、３Ｈ）、８．３０（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．８５-７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９-７．５０（ｍ、３Ｈ）、５．１７（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｍ、２Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４-４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．９３（ｔ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４-２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．４７-２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｍ、４Ｈ）、１．８１（ｍ、４Ｈ）、１．４７（ｍ、８Ｈ）、０．７６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ／２］＋＝４３１．２。
化合物ＵＢ－１８１１１８の合成
合成方法は、ＵＢ－１８１０９９の合成と同様である。
段階１：ＵＢ－１８１１１８（Ｖ２７６８－０２１）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０２（ｓ、１Ｈ）、１０．３８（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｂｒｓ，２Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０-７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２-７．５０（ｍ、３Ｈ）、５．１７（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６-４．４４（ｍ、３Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｐ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１（ｍ、５Ｈ）、２．９９-２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．６４-２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．４８-２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｍ、４Ｈ）、２．０８-１．７６（ｍ、１０Ｈ）、１．６５（ｍ、４Ｈ）、１．４７（ｍ、２Ｈ）、０．７７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ／２］＋＝４２８．１。
化合物ＵＢ－１８１１２６の合成
Figure 2023520940000375
段階１：ＵＢ－１８１１２６ｃ（Ｖ２７６８－０１３）
化合物ＵＢ－１８１１２６ａ（２９５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８１１２６ｂ（１７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をｉ－ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、ｐ－ＴｓＯＨ（６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、９０℃下で一晩静置する。反応液を濃縮して、紫色固体の粗生成物ＵＢ－１８１１２６ｃ（２５０ｍｇ、収率５３％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．５／４６７．６。
段階２：ＵＢ－１８１１２６ｄ（Ｖ２７６８－０１５）
化合物ＵＢ－１８１１２６ｃ（２５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を加え、室温下で２時間反応させる。上清液を除去し、緑色固体の目的生成物ＵＢ－１８１１２６ｄ（２００ｍｇ、収率１００％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．４。
段階３：ＵＢ－１８１１２６ｆ（Ｖ２７６８－０２０）
化合物ＵＢ－１８１１２６ｅ（２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、ＣＤＩ（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温下で２時間反応させる。ＵＢ－１８１１２６ｄ（２７０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させる。反応液を濃縮し、粗生成物を大きなプレート（ジクロロメタン／メタノール＝１５／１）によって精製して、白色製品のＵＢ－１８１１２６ｆ（５ｍｇ、収率１０％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９４６。
段階４：ＵＢ－１８１１２６（Ｖ２７６８－０２３）
化合物ＵＢ－１８１１２６ｆ（５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１．５ｍＬ）を加え、室温下で１５分間反応させる。反応上清液を除去し、白色固体の目的生成物ＵＢ－１８１１２６（４ｍｇ、収率８１％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ／２］＋＝４２３．６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０２（ｓ、１Ｈ）、９．７９（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、２Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８-７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．２６（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２-３．６７（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．４７-２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．１４-１．７１（ｍ、１２Ｈ）、１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｍ、４Ｈ）、１．２２-１．１１（ｍ、２Ｈ）、０．７５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物ＵＢ－１８１１３０の合成
Figure 2023520940000376
段階１：ＵＢ－１８１１３０ｃ（Ｖ２７６８－００８）
化合物ＵＢ－１８１１３０ａ（１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８１１３０ｂ（５７２ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）をｉ－ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、ｐ－ＴｓＯＨ（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、９０℃下で一晩反応させる。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝０～１００％）によって分離して、黄色固体の目的生成物ＵＢ－１８１１３０ｃ（１３０ｍｇ、収率７％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．６９（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６-７．６５（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｄｄ、Ｊ＝７．９、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｑ、Ｊ＝７．６、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．９３-１．８１（ｍ、４Ｈ）、１．７１（ｍ、４Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
段階２：ＵＢ－１８１１３０ｄ（Ｖ２７６８－０１０）
化合物ＵＢ－１８１１３０ｃ（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させ、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、Ｈ２保護下で室温下で２時間反応させる。反応液をろ過して、白色固体の目的生成物ＵＢ－１８１１３０ｄ（２７ｍｇ、収率１００％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７．４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ７．８４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、６．３４-６．２４（ｍ、２Ｈ）、４．３８-４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｄｄ、Ｊ＝７．６、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、２．０８-２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．９７-１．７８（ｍ、４Ｈ）、１．７２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、４Ｈ）、１．６６-１．５６（ｍ、２Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
段階３＆４：ＵＢ－１８１１３０ｈ（Ｖ２７６８－０２６）
化合物ＵＢ－１８１１３０ｄ（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＵＢ－１８１１３０ｅ（７１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温下で５時間反応させる。次いでＵＢ－１８１１３０ｇ（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩反応させる。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）によって分離して、黄色固体の目的生成物ＵＢ－１８１１３０ｈ（３８ｍｇ、収率２４％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９７６。
段階５：ＵＢ－１８１１３０（Ｖ２７６８－０２８）
化合物ＵＢ－１８１１３０ｈ（３８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を加え、室温下で１５分間反応させる。反応上清液を除去し、白色固体の目的生成物ＵＢ－１８１１３０（２５ｍｇ、収率７１％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ／２］＋＝４３８．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０２（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｂｒｓ，３Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８-７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｍ、４Ｈ）、３．３９（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．９７-２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．４７-２．４２（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｍ、１２Ｈ）、１．５３-１．３０（ｍ、６Ｈ）、１．２３-１．１４（ｍ、２Ｈ）、０．７３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物ＵＢ－１８１１４３の合成
Figure 2023520940000377
段階１：ＵＢ－１８１１４３ｃ（Ｖ２８７６－０２５）
化合物ＵＢ－１８１１４３ａ（１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）をｉ－ｐｒＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、ＵＢ－１８１１４３ｂ（５．６ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、ｐ－ＴｓＯＨ（２９２ｍｇ．１．７ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２保護下で９０℃下で２２時間反応させる。反応中で生成された固体をろ過した後、乾燥させて、白色固体の生成物ＵＢ－１８１１４３ｃ（１．４８ｇ、収率９０％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４１０．５。
段階２：ＵＢ－１８１１４３ｄ（Ｖ２８７６－０３４）
化合物ＵＢ－１８１１４３ｃ（１０００ｍｇ、２．４４５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ＝１／３／１（１５ｍＬ）に溶解させ、ＬｉＯＨ（４１０ｍｇ、９．８ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩反応させる。反応液を少量の水に注ぎ、少量の酢酸エチルで抽出し、水相を保ち、３Ｍ塩酸水溶液でｐＨを６に調節し、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１で抽出し、有機相を乾燥させた後、濃縮して、白色固体の生成物ＵＢ－１８１１４３ｄ（８５０ｍｇ、収率８８％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３９６．４。
段階３：ＵＢ－１８１１４３ｆ（Ｖ２７６８－０５１）
化合物ＵＢ－１８１１４３ｅ（５００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８１０１４３ｄ（２５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）をＤＭＦ（１３ｍＬ）に溶解させ、室温下で一晩反応させる。水（６０ｍＬ）を加え、固体が析出され、この固体を逆相カラム（ＡＣＮ／水＝６０／４０）によって精製して、黄色固体の目的生成物ＵＢ－１８１０１４３ｆ（３００ｍｇ、収率４５％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０４４。
段階４：ＵＢ－１８１１４３ｇ（Ｖ２７６８－０４５）
化合物ＵＢ－１８１１４３ｆ（７０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／メタノール（１０ＭＬ／３ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を加え、Ｈ２保護下で室温下で６時間反応させる。反応終了後、ろ過し、ろ液をスピン乾燥させて、黄色固体の粗生成物ＵＢ－１８１１４３ｇ（５０ｍｇ、粗）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．０。
段階５：ＵＢ－１８１１４３（Ｖ２７６８－０４７）
化合物ＵＢ－１８１１４３ｇ（５０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、（ＣＨ２Ｏ）ｎ（１５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１ｄ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、室温下で１時間反応させる。次いでＮａＢＨ３ＣＮ（１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、３０℃下で２時間反応させる。反応液を濃縮した後、逆相（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＝６０／４０）によって精製して、白色固体の目的生成物ＵＢ－１８１０１４３（２０ｍｇ、収率４０％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ／２＋Ｈ］＋＝４４０．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０２（ｓ、１Ｈ）、９．７４（ｓ、１Ｈ）、９．３０（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７-７．７０（ｍ、６Ｈ）、７．５６-７．４９（ｍ、２Ｈ）、５．１４（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８-４．３３（ｍ、３Ｈ）、４．２２（ｄｄ、Ｊ＝７．９、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｍ、４Ｈ）、３．２５（ｍ、４Ｈ）、２．９７-２．７５（ｍ、４Ｈ）、２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、５Ｈ）、２．０８-１．８９（ｍ、６Ｈ）、１．８４-１．６７（ｍ、７Ｈ）、１．６２（ｍ、３Ｈ）、１．４８（ｔ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、０．７７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物ＵＢ－１８１１４４の合成
段階１：ＵＢ－１８１１４４（Ｖ２７６８－０４８）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０２（ｓ、１Ｈ）、１０．５６（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｑ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２-７．８２（ｍ、３Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１-４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．３７-４．２５（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８-３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．９７-２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４-２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．４８-２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．１９-２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．０７-１．７５（ｍ、１０Ｈ）、１．６８-１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、４Ｈ）、１．４５-１．３５（ｍ、２Ｈ）、０．７７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ／２＋Ｈ］＋＝４１６。
化合物ＵＢ－１８１１５０の合成
合成方法は、ＵＢ－１８１１４４の合成と同様である。
段階１：ＵＢ－１８１１５０（Ｖ２７６８－０６１）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０１（ｓ、１Ｈ）、１０．２４（ｓ、１Ｈ）、８．８７-８．７３（ｍ、２Ｈ）、７．９５-７．７８（ｍ、４Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、３Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１-４．３９（ｍ、２Ｈ）、４．３６-４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｑ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、４Ｈ）、２．９７-２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７-２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．０６-１．８０（ｍ、１２Ｈ）、１．６９-１．５０（ｍ、６Ｈ）、０．７７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ／２＋Ｈ］＋＝４１６．１。
化合物ＵＢ－１８１１７５の合成
Figure 2023520940000378
段階１：ＵＢ－１８１１７５（Ｖ２７６８－０７７）
化合物ＵＢ－１８１１５０（２０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、（ＣＨ２Ｏ）ｎ（１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）に溶解させ、３０℃下で一晩反応させる。次いでＮａＢＨ３ＣＮ（７ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加え、３０℃下で１時間反応させる。反応液を濃縮した後、粗生成物を大きなプレート（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製して、白色固体の目的生成物ＵＢ－１８１１７５（５ｍｇ、収率２６％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ／２＋Ｈ］＋＝４２３．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０２（ｓ、１Ｈ）、９．３０（ｓ、１Ｈ）、７．８７-７．７８（ｍ、４Ｈ）、７．７８-７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．６７-７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０-４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄｄ、Ｊ＝７．８、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝６５．６Ｈｚ、３Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、１Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、２．９９-２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．６４-２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．４７-２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．０９-１．８９（ｍ、６Ｈ）、１．８６-１．７１（ｍ、８Ｈ）、１．６２（ｄｔ、Ｊ＝１４．６、４．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．３５（ｓ、２Ｈ）、０．７７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物ＵＢ－１８１１７６の合成
Figure 2023520940000379
段階１：ＵＢ－１８１１７６（Ｖ２７６８－０７８）
化合物ＵＢ－１８１１４４（２５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、（ＣＨ２Ｏ）ｎ（７．８ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）に溶解させ、３０℃下で一晩反応させる。次いでＮａＢＨ３ＣＮ（５．４ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加え、３０℃下で１時間反応させる。反応液を濃縮した後、粗生成物を大きなプレート（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製して、白色固体の目的生成物ＵＢ－１８１１７６（６ｍｇ、収率２５％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ／２＋Ｈ］＋＝４２３．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０２（ｓ、１Ｈ）、９．３１（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６-７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄｄ、Ｊ＝７．７、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝５８．０Ｈｚ、５Ｈ）、３．２５（ｓ、４Ｈ）、２．９４（ｔｄ、Ｊ＝１３．０、１２．５、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、４Ｈ）、２．６２（ｓ、１Ｈ）、２．４３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９-１．９１（ｍ、８Ｈ）、１．７７（ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ、６Ｈ）、１．６２（ｄｔ、Ｊ＝１４．６、７．０Ｈｚ、５Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．７７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物ＵＢ－１８０９６８の合成
Figure 2023520940000380
段階１：ＵＢ－１８１０９６８ｃ（Ｖ２１４１－０５５）
化合物ＵＢ－１８１０９６８ａ（３ｇ、７ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８１０９６８ｂ（１．８５ｇ、１４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５．３ｇ、１４ｍｍｏｌ）をＤＩＰＥＡ（３．５ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、室温下で１８時間反応させる。反応液にＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ジクロロメタン（５ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得る。粗生成物を逆相カラム（ＭｅＯＨ／水＝５％～９５％、４５分間）によって精製し、次いでシリカゲルカラム（ＤＣＭ／（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ １０：１：１、３０％）によって精製して、白色固体の目的生成物ＵＢ－１８１０９６８ｃ（２００ｍｇ、８４．２％の収率）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．５６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．２９-７．２４（ｍ、２Ｈ）、４．５４-４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．２９-４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、２．２０-１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８９-１．６７（ｍ、９Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４０．２。
段階２：ＵＢ－１８１０９６８ｄ（Ｖ２１４１－０５７）
化合物ＵＢ－１８１０９６８ｃ（３．２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ／ジオキサン（１Ｍ，１０ｍＬ）を加える。室温下で１時間反応させる。反応液を濃縮して、粗生成物を得る。粗生成物をエーテルで再結晶化して、目的化合物ＵＢ－１８１０９６８ｄ（２．５ｇ、９６％の収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４０．２。
段階３：ＵＢ－１８１０９６８ｆ（Ｖ２１４１－０５９）
化合物ＵＢ－１８１０９６８ｄ（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＵＢ－１８１０９６８ｅ（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、マイクロ波条件下で、１００℃下で１時間反応させる。反応液を濃縮して、目的生成物を得る。ＬＣ－ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９５．３。
段階４：ＵＢ－１８１０９６８ｇ（Ｖ２１４１－０６３）
化合物ＵＢ－１８１０９６８ｄ（１ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３０ｍＬ）に溶解させ、Ｉ２（４２８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７００ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を加える。８０℃下で１６時間反応させる。反応液を濃縮した後、シリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、目的生成物ＵＢ－１８１０９６８ｄ（４５０ｍｇ、４５．３％の収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９３．５。
段階５：ＵＢ－１８１０９６８ｈ（Ｖ２１４１－０６９）
化合物ＵＢ－１８１０９６８ｇ（１８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、ＢＦ３ Ｅｔ２Ｏ（０．３ｍＬ）を加え、室温下で２時間反応させる。反応液にＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得る。粗生成物をシリカゲルカラムによって精製して、白色固体の目的生成物ＵＢ－１８１０９６８ｈ（１５０ｍｇ、１００％の収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９３．５。
段階６：ＵＢ－１８１０９６８ｋ（Ｖ２１４１－０７６）
ＵＢ－１８１０９６８ｉ（２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８１０９６８ｊ（２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰＨ３）２Ｃｌ２（３７８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２０５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をＴＥＡ（１．６ｍＬ）およびＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２ガス保護下で４０℃下で１６時間反応させる。反応液を濃縮して、粗生成物を得る。当該粗生成物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって分離および精製して、白色固体の目的生成物ＵＢ－１８１０９６８ｋ（２ｇ、４３．３％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：Ｍ＋Ｈ）＋＝４３０．５。
段階７：ＵＢ－１８１０９６８ｉ（Ｖ２１４１－０７９）
ＵＢ－１８１０９６８ｋ（２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解させ、濃塩酸（３ｍＬ）および水１２（１２ｍＬ）を加え、４０℃下で混合物を２時間反応させる。次いでＮａＨＣＯ３水溶液を加えてＰＨ＝７に調節する。酢酸エチル（１２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得る。当該粗生成物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって分離および精製して、白色固体の目的生成物ＵＢ－１８１０９６８ｉ（８５０ｍｇ、５２．５％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５。
段階８：ＵＢ－１８１０９６８（Ｖ２１４１－０８１）
ＵＢ－１８１０９６８ｈ（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８１０９６８ｉ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解させ、１滴の醋酸を加え、４０℃下で１６時間反応させ、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（４０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、４０℃下で反応液を２時間反応させ、飽和食塩水（２ｍＬ）を加え、濃縮して、粗生成物を得る。当該粗生成物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって分離および精製して、白色固体の目的生成物ＵＢ－１８１０９６８（３０ｍｇ、１２％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：Ｍ＋Ｈ）＋＝８８５。
化合物ＵＢ－１８１１４８（Ｖ２５３７－１５０）の合成
Figure 2023520940000381
段階１：ＵＢ－１８１１４８ｂ（Ｖ２７９０－０２５）
ＵＢ－１８１１４８ｃ，ＨＯＢＴをＤＭＦに溶解させ、次いでＤＩＥＡ（０．９６ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加える。反応液を０℃に冷却し、次いでＵＢ－１８１１４８ａおよびＥＤＣＩのＤＭＦ溶液を滴下し、室温下で７時間反応させる。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出して、得られた有機相を希塩酸および飽和食塩水で１回洗浄し、また、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で合併した有機相を蒸発乾固して、黄色固体のＵＢ－１８１１４８ｂ（８０ｍｇ、６０％収率）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７４４。
段階２：ＵＢ－１８１１４８ｄ（Ｖ２５３７－１４７）
化合物ＵＢ－１８１１４８ｂ（１ｇ、１３ｍｍｏｌ）をＴＩＰＳ（６ｍＬ）に溶解させ、０℃下でＴＦＡ（１０ｍＬ）を加える。０℃下で混合物を１５分間反応させ、次いでＮａＨＣＯ３水溶液（１２０ＭＬの水）を加えてＰＨ＝６に調節する。反応液をろ過し、ろ液を直接逆相カラムによって精製して、白色固体の目的生成物ＵＢ－１８１１４８ｄ（６２０ｍｇ、９２．５％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５０２。
段階３：ＵＢ－１８１１４８ｅ（Ｖ２５３７－１４９）
化合物ＵＢ－１８１１４８ｄ（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８１１４８ｄ（７３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＩＰＥＡ（６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、３０℃下で１６時間反応させる。反応液を濃縮して、粗生成物を得る。当該粗生成物にエーテルを加えて洗浄し、ろ過して、固体を得、固体を酢酸エチルで洗浄して、白色の目的生成物ＵＢ－１８１１４８ｅ（５０ｍｇ、３１％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６６７。
段階４：ＵＢ－１８１１４８（Ｖ２５３７－１５０）
化合物ＵＢ－１８１１４８ｅ（５０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８０９６１（７０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＩＰＥＡ（２９ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、３０℃下で１６時間反応させ、反応液に１滴のＨＣｌ（０．５Ｍ）を加えてＰＨ＝６に調節する。直接ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、白色固体の目的生成物ＵＢ－１８１１４８（１２ｍｇ、１１．３％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７０７，１４１２。
化合物ＵＢ－１８１１４５の合成
段階１：ＵＢ－１８１１４５０（Ｖ２７７７－０４８）
一般的な方法３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０１（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｄ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ、３Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．９４-７．２５（ｍ、７Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝４８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．２５-５．０４（ｍ、２Ｈ）、４．８１-４．６０（ｍ、２Ｈ）、４．５２-４．３８（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｓ、２Ｈ）、２．９２（ｓ、２Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１-１．７０（ｍ、１０Ｈ）、０．６７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９４６．９。
化合物ＵＢ－１８１１５３の合成
段階１：ＵＢ－１８１１５３（Ｖ２７７７－０５５）
一般的な方法３
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８５５．９。
化合物ＵＢ－１８１１５４の合成
段階１：ＵＢ－１８１１５４（Ｖ２７７７－０６４）
一般的な方法１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０２（ｓ、１Ｈ）、１０．０１（ｓ、１Ｈ）、９．７１（ｓ、１Ｈ）、９．１７（ｓ、３Ｈ）、８．９５（ｓ、２Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０-８．２８（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２-４．３１（ｍ、３Ｈ）、４．２５（ｄｄ、Ｊ＝７．７、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、４Ｈ）、３．０６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３-２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１２（ｓ、２Ｈ）、２．００（ｔｄ、Ｊ＝９．６、８．９、４．６Ｈｚ、４Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．７６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．６０-１．４４（ｍ、７Ｈ）、０．７７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８３１．９。
化合物ＵＢ－１８１１７１の合成
段階１：ＵＢ－１８１１７１（Ｖ２７７７－０６３）
一般的な方法１
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８７９．５。
化合物ＵＢ－１８１１７７の合成
段階１：ＵＢ－１８１１７７（Ｖ２７７７－０７８）
Figure 2023520940000382
 ＵＢ－１８１１７７ａ（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、醋酸（０．１ｍＬ）、パラホルムアルデヒド（３．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させる。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、１６時間反応させる。反応液を濃縮し、薄層クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１０％）によって分離して、白色固体のＵＢ－１８１１８５（５．８ｍｇ、収率３０％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０１（ｓ、１Ｈ）、１０．５２（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８-７．３８（ｍ、３Ｈ）、５．２４-５．０９（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｄｄ、Ｊ＝５９．２、１８．１Ｈｚ、４Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝４０．８Ｈｚ、６Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４-３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｓ、２Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．８Ｈｚ、５Ｈ）、２．６２（ｓ、１Ｈ）、１．９４（ｓ、４Ｈ）、１．８７（ｓ、４Ｈ）、１．７０（ｓ、２Ｈ）、１．２９（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、６．７Ｈｚ、８Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８７４．９。
化合物の合成方法ＵＢ－１８１１７８
段階１：ＵＢ－１８１１７８（Ｖ２７７７－０７９）
Figure 2023520940000383
 ＵＢ－１８１１７８ａ（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、醋酸（０．１ｍＬ）、パラホルムアルデヒド（１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させる。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、１６時間反応させる。反応液を濃縮し、薄層クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１０％）によって分離して、白色固体のＵＢ－１８１１７８（２．４ｍｇ、収率４８％）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８７４．９。
本明細書において、化合物番号ＵＢ－１８ＸＸＸＸは、番号ＸＸＸＸに簡略化されることができ、例えば、ＵＢ－１８１０５２は、即ち化合物１０５２である。同様の方法によって、表Ａ３に示される他の化合物を調製する。
Figure 2023520940000384
Figure 2023520940000385
Figure 2023520940000386
Figure 2023520940000387
Figure 2023520940000388
Figure 2023520940000389
Figure 2023520940000390
Figure 2023520940000391
化合物ＵＢ－１８１１９３（ＰＥＧ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｎ－ＰＡＢ－９６１）の合成方法
Figure 2023520940000392
段階１：ＵＢ－１８１１９３ｂ（Ｖ２７９０－０９５）
ＵＢ－１８１１９３ａ（７．５ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解させ、次いでジメチルアミン（２０ｍＬ）を加え、室温下で２時間反応させる。真空下で反応液を乾燥させて粗生成物を得、次いでエチルエーテルでスラリー化して、黄色固体のＵＢ－１８１１９３ｂ（１．０ｇ、８０％収率）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２２．６。
段階２：ＵＢ－１８１１９３ｄ（Ｖ２７９０－９９）
ＵＢ－１８１１９３ｂ（２．７ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ＵＢ－１８１１９３ｃ（５８０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、次いでＤＩＥＡ（１．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加え、室温下で７時間反応させる。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出して、得られた有機相を希塩酸および飽和食塩水で１回洗浄し、また、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で合併した有機相を蒸発乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１０：０．５：０．５）＝０～９６％）によって精製して、白色固体のＵＢ－１８１１９３ｄ（１．４ｇ、５０％収率）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３８．６。
段階３：ＵＢ－１８１１９３ｅ（Ｖ２７９０－１０１）
ＵＢ－１８１１９３ｄをＴＩＳに溶解させ、０℃に冷却し、次いでＣＦ３ＣＯＯＨを加え、０℃下で１５分間反応させる。反応液にＮａＨＣＯ３水溶液を加え、反応液をろ過し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ：アセトニトリル＝０％～１２％）によって精製して、白色固体のＵＢ－１８１１９３ｅ（１２８ｍｇ、３０％収率）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６．４。
段階４：ＵＢ－１８１１９３ｇ（Ｖ２７９０－１０３）
ＵＢ－１８１１９３ｅ（１２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＵＢ－１８１１９３ｆ（１５８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、次いでＤＩＰＥＡ（９０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１８時間反応させる。真空下で反応液をスピン乾燥させ、エチルエーテルで３回スラリー化して、白色固体のをＵＢ－１８１１９３ｇ（１５０ｍｇ、７５％収率）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６１．５。
段階５：ＵＢ－１８１１９３（Ｖ２７９０－１０４）
ＵＢ－１８１１９３ｇ（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、９６１（２２８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、室温下で１８時間反応させる。反応液をＨＰＬＣによって精製して、白色固体のＵＢ－１８１１９３（１２０ｍｇ、４５％収率）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４０７．２。
化合物ＵＢ－１８１２１０（Ｍ－ＰＥＧ４－ＶＣ－ＰＡＢ－９６１）の合成方法
Figure 2023520940000393
段階１：ＵＢ－１８１２１０ｃ（Ｖ２７９０－１３４）
ＵＢ－１８１２１０ａ（１．１１ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびＵＢ－１８１２１０ｂ（２ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）を醋酸（１５ｍＬ）に溶解させ、１２０℃下で１８時間反応させる。真空下で反応液をスピン乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー（水：アセトニトリル＝０％－１００％）によって精製して、無色油状物のＵＢ－１８１２１０ｃ（４００ｍｇ、７５％収率）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６．３。
段階２：ＵＢ－１８１２１０ｄ（Ｖ２７９０－１４０）
ＵＢ－１８１２１０ｃ（５６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＶＣ１００１（５８５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（６００ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加える。室温下で反応液を２時間攪拌する。真空下で反応液をスピン乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０－３０％）によって精製して、ＵＢ－１８１２１０ｄ（２００ｍｇ、５５％収率）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０７．７。
段階３：ＵＢ－１８１２１０ｆ（Ｖ２７９０－１４４）
ＵＢ－１８１２１０ｄ（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＵＢ－１８１２１０ｅ（１７２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解させ、次いでＤＩＰＥＡ（１１０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１８時間反応させる。真空下で反応液をスピン乾燥させ、薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、黄色固体のＵＢ－１８１２１０ｆ（１００ｍｇ、７５％収率）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８７２．７。
段階４：ＵＢ－１８１２１０（Ｖ２７９０－１４５）
ＵＢ－１８１２１０ｆ（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、９６１（１１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、室温下で１８時間反応させる。反応液をＨＰＬＣによって精製して、白色固体のＵＢ－１８１２１０（９０ｍｇ、５０％収率）を得る。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６１８．６。
化合物ＵＢ－１８１２１１（Ｍ－ＰＥＧ６－ＶＣ－ＰＡＢ－９６１）の合成方法
Figure 2023520940000394
 段階１：ＵＢ－１８１２１１（Ｖ２８９１－０８９）
化合物ＵＢ－１８１２１１ａ（６０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた後、９６１（５５ｍｇ、．０．０６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温下で２日間反応させる。反応液を逆相カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝４０％）によって、白色固体の目的生成物ＵＢ－１８１２１０（５０ｍｇ、４７％収率）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７０６．７。
化合物ＵＢ－１８１２１２（Ｍａｌ－ＰＥＧ８－ＶＣ－ＰＡＢ－９３７）の合成方法
Figure 2023520940000395
段階１：ＵＢ－１８１２１２ｂ（Ｖ２８９１－０８４）
化合物ＵＢ－１８１２１２ａ（２２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた後、ＨＡＴＵ（１８９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１２８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させた後、ＶＣ１００１（１２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温下で２時間反応させ続ける。反応液を濃縮した後、逆相カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝３０～４０％、収集）によって、白色の目的生成物ＵＢ－１８１２１２ｂ（２７０ｍｇ、７９％収率）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０２６．１。
段階２：ＵＢ－１８１２１２ｃ（Ｖ２８９１－０８５）
化合物ＵＢ－１８１２１２ｂ（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた後、ＤＭａ／ＴＨＦ（５ｍＬ）を加える。４０℃下で２時間反応させる。反応液を濃縮して、白色粗生成物ＵＢ－１８１２１２ｃ（２０ｍｇ、８７％収率）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８０３．８。
段階３：ＵＢ－１８１２１２ｅ（Ｖ２８９１－０８６）
化合物ＵＢ－１８１２１２ｃ（２００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた後、ＵＢ－１８１２１２ｄ（５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、室温下で２時間反応させる。反応液を濃縮した後、逆相カラムクロマトグラフィーによって、白色の目的生成物ＵＢ－１８１２１２ｅ（２７０ｍｇ、１００％収率）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９５５．０。
段階４：ＵＢ－１８１２１２ｇ（Ｖ２８９１－０９２）
化合物ＵＢ－１８１２１２ｅ（１１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させた後、ＵＢ－１８１２１２ｆ（１０５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加える。室温下で２日間反応させた後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／７）によって分離して、白色固体の目的生成物ＵＢ－１８１２１２ｇ（５０ｍｇ、３９％収率）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１１９．８。
段階５：ＵＢ－１８１２１２（Ｖ２８９１－０９３）
化合物ＵＢ－１８１２１２ｇ（５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた後、９３７（３８ｍｇ、．０．０４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、３０℃下で一晩反応させる。反応液を調製して、白色固体の目的生成物ＵＢ－１８１２１２ｇ（２４ｍｇ、２９％収率）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８４１．７。
化合物ＵＢ－１８１２２９（Ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ-Ｃｙｓ-Ｍ－ＰＥＧ４-ＶＣ-ＰＡＢ－９６１）の合成方法
Figure 2023520940000396
段階１：ＵＢ－１８１２２９ａ（Ｖ２８９１－０９９）
化合物Ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ（７５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１７９ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた後、－４０℃に冷却し、ＢｏｃＯＳｕ（１４９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温にゆっくりと昇温させ、２時間反応させる。反応液を濃縮した後、逆相カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／０．１％ ＡｃＯＨ ｉｎ Ｈ２Ｏ＝５～９５％、４０％収集）によって、白色固体の目的生成物ＵＢ－１８１２２９ａ（１ｇ、１００％収率）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１２０．０。
段階２：ＵＢ－１８１２２９ｃ（Ｖ２８９１－１０１）
化合物ＵＢ－１８１２２９ａ（２００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた後、ＵＢ－１８１２２９ｂ（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩反応させる。反応液を逆相カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／０．５％ＡｃＯＨ ｉｎ Ｈ２Ｏ＝５％～９５％、４０％収集）によって、白色固体の目的生成物ＵＢ－１８１２２９ｃ（１３０ｍｇ、４７％収率）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５６５．５。
段階３：ＵＢ－１８１２２９（Ｖ２８９１－１００）
化合物ＵＢ－１８１２２９ｃ（２５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（０．８ｍＬ）に溶解させた後、触媒量のｉＰｒ２ＳｉＨを加え、室温下で５分間反応させる。反応液をオイルポンプで乾燥させた後、ＤＭＦ（１ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．２ｍＬ）に溶解させ、ＵＢ－１８１２２９ｄ（２６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩反応させる。反応液を調製して、白色固体の目的生成物ＵＢ－１８１２２９（１７．３ｍｇ、３９％収率）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ／２＋Ｈ］＋＝１３７０．８。
化合物ＵＢ－１８１２３３（Ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ－Ｃ－Ｓ－Ｓ－９６１）の合成方法
Figure 2023520940000397
段階１：ＵＢ－１８１２３３（Ｖ２８９１－１０３）
化合物ＵＢ－１８１２３３ａ（２５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（０．８ｍＬ）に溶解させた後、触媒量のｉＰｒ２ＳｉＨを加え、室温下で５分間反応させる。反応液をオイルポンプで乾燥させた後、ＤＭＦ（１ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．２ｍＬ）に溶解させ、ＵＢ－１８１２３３ｂ（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩反応させる。反応液を調製して、白色固体の目的生成物ＵＢ－ＵＢ－１８１２３３（４．４ｍｇ、１３％収率）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ／２＋Ｈ］＋＝１０６９．２。
本明細書において、化合物番号ＵＢ－１８ＸＸＸＸは、番号ＸＸＸＸに簡略化されることができ、例えば、ＵＢ－１８１２２９は、即ち化合物１２２９である。同様の方法によって、表Ｄに示される他の化合物を調製する。
Figure 2023520940000398
Figure 2023520940000399
Figure 2023520940000400
Figure 2023520940000401
試験例
試験例１．細胞増殖実験：
試薬：ＲＰＭＩ－１６４０培地、ＭｃＣｏｙ’ｓ５Ａ培地、ＩＭＤＭ培地、ＭＥＭ培地、Ｌ－１５培地、ウシ胎児血清、青鎖二重抗体、トリプシン等、２－メルカプトエタノール、ＮＥＡＡ、ピルビン酸等。
本実験で使用される細胞株の一部は、次の表１に示されたとおりである。
Figure 2023520940000402
細胞を定期的に培養し、細胞をプレーティングする前に少なくとも２世代渡す。対数増殖期の細胞を収集し、単一細胞懸濁液に調整して計数し、細胞濃度を目的の濃度に調整し、ウェルあたり１００μｌずつ加えて、９６ウェル細胞培養プレートに播種する。各ウェルに１００μＬの試験化合物の完全培地を加え、濃度ごとに二つのデュープリケートウェルを設定し、５倍勾配で下方に希釈し、７２時間培養し続ける。すべての細胞を、試験サンプルに対応するＩＣ５０測定にかける。実験結果は、試験例４に示されたとおりである。
Ａｌａｒｍ ｂｌｕｅ法により各ウェルの蛍光強度を検出し、ＩＣ５０を計算する。
ＩＣ５０は、次の式で計算される。
Ｙ＝Ｍａｘ＋（Ｍｉｎ－Ｍａｘ）／［１＋（Ｘ／ＩＣ５０）×Ｓｌｏｐｅ］
ここで、Ｍｉｎ、ＭａｘおよびＳｌｏｐｅは、それぞれ最小値、最大値、傾きを表す。
試験例２．ウエスタンブロット
細胞を化合物で一定時間処理した後、遠心分離により細胞を収集し、ＰＢＳで洗浄した後、ＲＩＰＡ緩衝液を加えて細胞を溶解させ、細胞溶解液にローディング緩衝液（Ｌｏａｄｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒ）を加えた後、適切な量を取り、ゲルプレートの対応するウェルにゆっくりと加え、ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル（４％～１２％）を実行する。ゲルを流した後、ＰＶＤＦ膜に移し、５％脱脂粉乳で室温下で１時間ブロックする。膜を５％脱脂粉乳で希釈した一次抗体に入れ、４℃下で一晩ゆっくりと振とうする。一次抗体のインキュベーション後、ＴＢＳＴシェーカーで膜を３回洗浄し、５％脱脂粉乳で希釈した一次抗体に対応する二次抗体を加え、室温下で１時間ゆっくりと振とうする。二次抗のインキュベーション後、再びＴＢＳＴシェーカーで膜を３回洗浄する。ＰＶＤＦ膜をカセットに平らに置き、ＥＣＬ現像液を均等にストリップに浸透させ、ＣｈｅｍＤｏｃ ＸＲＳ＋ゲルイメージャーに入れて写真を撮る。ＩｍａｇｅＪソフトウェアを使用して、タンパク質ストリップ強度を定量的に分析し、結果は、図１、図２、図３および図４、ならびに試験例４に示されたとおりである。
本発明のコンジュゲート（またはＴＥＤ分子）は、標的タンパク質に対して濃度依存的な分解活性を示すことが分かる。
試験例３．インビトロキナーゼ活性実験
１ｘ反応緩衝液（ｒｅａｃｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒ）で化合物、江蘇、基質およびＡＴＰを目的の濃度に希釈する。３８４ウェルプレートに１μＬの異なる濃度の化合物、２μＬの酵素、２μＬの基質／ＡＴＰ混合溶液を加え、室温下で１時間インキュベートする。次いで各ウェルに５μＬのＡＤＰ１－Ｇｌｏ（商標）試薬を加え、室温下で４０分間インキュベートする。最後に、１０μＬの検出試薬を加え、室温下で３０分間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎを使用して、化学発光シグナルを検出し、結果は、試験例４に示されたとおりである。
本発明で合成および調製されたＴＥＤ分子は、様々な腫瘍細胞株において強力な細胞増殖阻害活性を示し、抗腫瘍薬になる見込みがあることが分かる。
試験例４
前述の試験例の方法に従って、表Ａ１におけるいくつかの化合物（またはコンジュゲート）に対して活性試験を行い、試験結果は、次のように要約するか、または表２に示されたとおりである。
（４．１）ＭＶ４ ；１１細胞に対する被験化合物の阻害活性ＩＣ５０
０ｎＭ＜ＩＣ５０≦１００ｎＭの化合物は、次のとおりである。９２８，８９３，８８４，８８８，９３２，９３０，８８３，８８９，９１２，９２７，８６４，９００，９０３，８９９，８９０，８８２，８９２，９２０，９１３，８８５，８８６，８６６，９２４，８９４，８６５，９１１，９０８，９２３，９１４，９０７，９２１，９１７，８６７，９１６，８９５，９０９，９１０，９１９，８９７，９２６，９０５，９１５，９３３，９３４，９１８，９０１，９０６，８７４，８９８，８７３，９３１，９２５，９２２，８６９，９０４，８７６，８５７。
１００ｎＭ＜ＩＣ５０≦１０００ｎＭの化合物は、次のとおりである。８６８，８６３，８８１，８９１，８７０，８５５，８５６，８５４，８５１，８５９，８７２，８７１。
ＩＣ５０＞１０００ｎＭの化合物は、次のとおりである。８６０，８５０，８５２，８５３，８５８。
（４．２）Ｈｅｌａ細胞に対する被験化合物の阻害活性ＩＣ５０
０ｎＭ＜ＩＣ５０≦１０００ｎＭの化合物は、次のとおりである。８８３，８８９，８９２，８８４，８８８，８９３。
（４．３）ＨＬ－６０細胞に対する被験化合物の阻害活性ＩＣ５０
０ｎＭ＜ＩＣ５０≦１０００ｎＭの化合物は、次のとおりである。８８９，９００，８８３，８８４，８９９，８９３，８９２，８９０，８８８，９０３，９０２，８９７，８９５，８７４，９０５，９０１，８９１，９０４。
（４．４）Ｄａｕｄｉ細胞に対する被験化合物の阻害活性ＩＣ５０
ＩＣ５０≦１００ｎＭの化合物は、次のとおりである。９２８，８８３，８８４，８８９，８６４，９００，９３０，９３２，８６５，９１２，９２７，８９０，９０２，９１３，８９９，９２０，９１１，９２６，９２４，９０９，９０３，９０８，９１０，８９３，９１６，８６６，９２３，８８８，９１４，９０７，９１７，９１８，８６７，９１９，９１５。
１００ｎＭ＜ＩＣ５０≦１０００ｎＭの化合物は、次のとおりである。９０６，８８６，８７４，８９２，８８２，９３３，９２２，９２１，８９７，８９５，９２５，８８５，９３１，８７３，８６３，８５７，８９４，８７６，８６９，８６８，８９６。
ＩＣ５０＞１０００ｎＭの化合物は、次のとおりである。８９８，８８１，８７０，８５５，８５６，８５４，８５１，８５９，８７２，８７１，８５０，８５２，８５３，８５８。
（４．５）ＮＣＩＨ８２細胞に対する被験化合物の阻害活性ＩＣ５０
０ｎＭ＜ＩＣ５０≦１０００ｎＭの化合物は、次のとおりである。８６４，８６５，８８９，９２８，８６６，８８４，８８３，９３２，９１０，９０２，８７３，９０９，９２７，９１６，９００，８６３，８９３，９３０，９１２，９１４，８７４，８９１，８９７，９２０，９１３，９２６，９０８，９０３，９１５，９２３，９１１，９２４，８９０，９０６，９２５，８９９，８６７，９１７，８９２，９１８，９３３，８９５，９１９，９０１，９０７，９２２，９３１，８８８，８５７，８６８，８７２，８８２，８６９，８７１。
ＩＣ５０＞１０００ｎＭの化合物は、次のとおりである。８８６，９２１，８８５，８９４，８７６，８９６，８９８，８８１，８７０，８５５，８５６，８５４，８５１，８５９，８５０，８５２，８５３，８５８，９０４，９０５。
（４．６）ＨＴ－２９細胞に対する被験化合物の阻害活性ＩＣ５０
０ｎＭ＜ＩＣ５０≦３００ｎＭの化合物は、次のとおりである。８６４，８６５，９２８，８８９，９０２，８６６，９１０，９３２，９１４，９３０，９００，９２３，８９３，９２５，９２７，９１６，９０９，８７３，９２４，８９９，８９７。
３００ｎＭ＜ＩＣ５０≦１０００ｎＭの化合物は、次のとおりである。９１１，８８３，９１３，８７４，９１２，９０３，８９２，８９１，８６７，８８４，９０６，９２０，９０８，９２６，８９５，９１７，９１５，９１８，９１９，８８２，９２２，８９０，９０７，９３３，８８８，９０１。
ＩＣ５０＞１０００ｎＭの化合物は、次のとおりである。８６３，９３１，８５７，８６８，８７２，８６９，８７１，８８６，８８５，９２１，８９４，８７６，８９６，８９８，８８１，８７０，８５５，８５４，８５１，８５９，８５０，８５２，８５３，８５８，９０４，９０５。
（４．７）Ｕ－８７ＭＧ細胞に対する被験化合物の阻害活性ＩＣ５０
０ｎＭ＜ＩＣ５０≦１００ｎＭの化合物は、次のとおりである。９３２，８６４，９００，９２７，９３０，８８９，８６５，９０２，８８４，８８３，９２８，９０９，９１２，８９９，８９２，９１３，８９３，８８２，９２０，９１１，９０３，８８６。
１００ｎＭ＜ＩＣ５０≦５００ｎＭの化合物は、次のとおりである。８９５，９１４，９１６，８９０，８９７，９２６，９１０，９２４，９０６，９１８，９０７，９０８，９１７，８７３，８７４，８８８，９１５，９２３，９１９，９３３，９０１，８６９，８７６，８９４，８８５，９２５，８６６，９２２，８９８，８９１，９２１，９０５。
５００ｎＭ＜ＩＣ５０≦１０００ｎＭ：８９６，８６８，８６７，９３１，８５７，９０４。
ＩＣ５０＞１０００ｎＭ：８６３，８７２，８７１，８８１，８７０，８５５，８５６，８５４，８５１，８５９，８５０，８５２，８５３，８５８。
（４．８）ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞に対する被験化合物の阻害活性ＩＣ５０
０ｎＭ＜ＩＣ５０≦５００ｎＭの化合物は、次のとおりである。８８３，８８４，８９０，８９３，８８８，８８９，８９２。
（４．９）ｔ ＨＰ－１細胞に対する被験化合物の阻害活性ＩＣ５０
０ｎＭ＜ＩＣ５０≦１０００ｎＭの化合物は、次のとおりである。８８３，８８４，８８８，８７４，８８９。
（４．１０）ＭＯＬ４－４細胞に対する被験化合物の阻害活性ＩＣ５０
０ｎＭ＜ＩＣ５０≦１００ｎＭ：８８３，８８４，８８８，８８９。
（４．１１）ＨＵＶＥＣ細胞に対する被験化合物の阻害活性ＥＣ５０
０ｎＭ＜ＥＣ５０≦１０００ｎＭの化合物は、次のとおりである。８８９，９２８，９３０，９３２，８８３，８８４，９２７，８８８，８９３，８９２，９２０，８９０，９２４，９３３，９２３，９２６，９１９，９２１，９２２，９２５。
（４．１２）ＭＶ４ ；１１細胞におけるＰＬｋ１ 分解活性に対する被験化合物のＤＣ５０
ＤＣ５０＜１００ｎＭの化合物は、次のとおりである。８６９，８７４，８８３，８８４，８８９，９１２。
（４．１３）ＭＶ４ ；１１細胞におけるＢＲＤ４分解活性に対する被験化合物（部分）のＤＣ５０
ＤＣ５０＜１００ｎＭの化合物は、次のとおりである。８６９，８７４，８８３，８８４，８８９，９１２，９２８。
（４．１４）ｔ ＭＤ－８細胞におけるＰＬｋ１ 分解活性に対する被験化合物のＤＣ５０
ＤＣ５０＜１００ｎＭの化合物は、次のとおりである。８８３，８８４。
（４．１５）ｔ ＭＤ－８細胞におけるＢＲＤ４分解活性に対する被験化合物のＤＣ５０
ＤＣ５０＜１００ｎＭの化合物は、次のとおりである。８８３，８８４。
表１．ＭＶ４；１１、Ｄａｕｄｉ、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１、ＰＣ－３およびＮＣＩ－Ｈ８２に対する被験化合物の阻害活性ＩＣ５０
表において、Ａ≦１０ｎＭ、１０ｎＭ＜Ｂ≦１００ｎＭ、１００ｎＭ＜Ｃ≦１０００ｎＭ、Ｄ＞１０００ｎＭ、「－」は、未試験を表す。
Figure 2023520940000403
Figure 2023520940000404
Figure 2023520940000405
Figure 2023520940000406
本発明で言及されたすべての文書は、あたかも各文書が個別に参照として引用されたかのように、本出願における参照として引用される。さらに、本発明の上記の教示内容を読んだ後、当業者は本発明に様々な変更または修正を加えることができ、これらの同等の形態も、本出願の添付の請求範囲によって定義される範囲に含まれる。

Claims (11)

  1. 式Ｉに示されるコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩であって、
    式（Ｉ）：ＲＴ－Ｌ１－ＲＥ３
    ここで、
    （ａ）前記ＲＥ３は、Ｅ３リガーゼリガンド部分であり、
    （ｂ）前記ＲＴは、標的分子部分であり、
    （ｃ）前記Ｌ１は、ＲＥ３とＲＴ部分とを連結するリンカーであり、Ｌ１は、式ＩＩに示されたとおりであり、
    式（ＩＩ）：－Ｗ１－Ｌ２－Ｗ２－
    ここで、
    Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して、－（Ｗ）ｓ－であり、
    Ｗは、それぞれ独立して、なし、－Ｃ（Ｒｂ）２－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒａ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＳＯ－、－ＰＯ３－、－Ｃ（Ｒｂ）＝Ｃ（Ｒｂ）－、－Ｃ≡Ｃ－、ＮＲ、置換または非置換のＣ３－８シクロアルキル基、置換または非置換の４～１０員ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のＣ６－１０アリール基、置換または非置換の５～１０員ヘテロアリール基からなる群から選択される二価基から選択され、
    ｓ＝０、１、２、３、または４であり、
    Ｌ２は、式ＩＩＩに示されたとおりであり、
    式（ＩＩＩ）：－（ＭＬ）ｏ－
    ここで、
    ＭＬは、それぞれ独立して、Ｍ、ＭＴまたはＭＮであり、
    ここで、
    ｏは、５～５０の整数であり、
    Ｍは、それぞれ独立して、－Ｃ（Ｒｂ）２－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒａ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＳＯ－、－ＰＯ３－、－Ｃ（Ｒｂ）＝Ｃ（Ｒｂ）－、－Ｃ≡Ｃ－、置換または非置換のＣ３－８シクロアルキル基、置換または非置換の４～１０員ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のＣ６－１０アリール基、置換または非置換の５～１０員ヘテロアリール基、アミノ酸残基からなる群から選択される二価基であり、
    ＭＮは、それぞれ独立して、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｎ（Ｒ’）環原子を含む４～１０員ヘテロシクロアルキル）－、Ｎ（Ｒ’）環原子を含む４～１０員ヘテロシクロアルキル基、ならびに少なくとも一つの－Ｎ（Ｒｂ）Ｒ’（好ましくは、－ＮＨＲ’）によって置換された－Ｃ（Ｒｂ）２－、Ｃ３－８シクロアルキル基、４～１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基または５～１０員ヘテロアリール基からなる群から選択される二価基であり、
    ＭＴは、それぞれ独立して、－Ｎ（Ｒ’’）－、－Ｎ（Ｎ（Ｒ’’）環原子を含む４～１０員ヘテロシクロアルキル）－、Ｎ（Ｒ’’）環原子を含む４～１０員ヘテロシクロアルキル基、ならびに少なくとも一つの－Ｎ（Ｒｂ）Ｒ’’（好ましくは、－ＮＨＲ’’）によって置換された－Ｃ（Ｒｂ）２－、Ｃ３－８シクロアルキル基、４～１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基または５～１０員ヘテロアリール基からなる群から選択される二価基であり、
    Ｒは、Ｒ’またはＲ’’であり、
    Ｒ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基、ＯＨ、ＳＨ、－ＣＯＯ－Ｃ１－６アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル基、アミノ保護基からなる群から選択され、
    Ｒ’’は、－Ｗ３－Ｌ３－Ｗ４－（ＲＰ）ｑであり、
    Ｗ３およびＷ４は、それぞれ独立して、－（Ｗ）ｓ－であり、かつＷおよびｓの定義は、Ｗ１およびＷ２基の定義と同じであり、
    Ｌ３は、二価連結基であり、
    ＲＰは、ポリペプチド要素または標的分子Ｔであり、
    ｑは、＞０（好ましくは、ｍは、０．１～１０、より好ましくは、０．２～５である）であり、
    Ｒａは、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、置換または非置換のＣ１－６アルキル基、アミノ保護基、Ｎ（Ｒｃ）環原子を含む４～１０員ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、
    Ｒｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、置換または非置換のＣ１－６アルキル基、置換または非置換のＣ２－６アルケニル基、置換または非置換のＣ２－６アルキニル基、置換または非置換のＣ１－６アルコキシ基、置換または非置換のＣ１－６アルキルアシル（－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル）、カルボキシル基、－ＣＯＯ－Ｃ１－６アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル基からなる群から選択されるか、または、同一炭素上にある二つのＲｂおよびそれらに結合する炭素は、一緒になって置換または非置換のＣ３－８シクロアルキル基、置換または非置換の４～１０員ヘテロシクロアルキル基を構成し、
    Ｒｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、置換または非置換のＣ１－６アルキル基、アミノ保護基からなる群から選択され、
    特に明記しない限り、前記置換とは、基中の一つまたは複数（例えば、１、２、または３個）の水素が、ハロゲン（好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、シアノ基（ＣＮ）、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアシル基（Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－）、－ＣＯＯ－Ｃ１－６アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル基、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２からなる群から選択される置換基によって置換されることを指し、
    また、前記コンジュゲートは、ＰＣＴ／ＣＮ２０１９／１１０２２５における表Ｂ１－１１に記載の具体的な化合物および表Ｄに記載の具体的な化合物ではないことを特徴とする、前記コンジュゲート。
  2. Ｌ２は、Ｌ７であり、かつＬ７は、式ＩＩＩｂに示されたとおりであり、
    式（ＩＩＩｂ）：－（Ｍ）ｏ１－（ＭＴ）－（Ｍ）ｏ２－
    ここで、Ｍ、ＭＴは、前記で定義されたとおりであり、
    ｏ１およびｏ２は、それぞれ独立して、１～５０の整数であり、かつ４≦ｏ１＋ｏ２≦４９であることを特徴とする
    請求項１に記載のコンジュゲート。
  3. 前記コンジュゲートは、式１ｂ－１、１ｂ－２、１ｂ－３、２ｂまたは３ｂに示されたとおりであり、
    式（１ｂ－１）：ＲＴ－Ｗ１－Ｌ７－Ｗｂ－Ｃ≡Ｃ－ＲＥ３
    式（１ｂ－２）：ＲＴ－Ｗ１－Ｌ７－ＣＯ－ＲＥ３
    式（１ｂ－３）：ＲＴ－Ｗ１－Ｌ７－ＣＯＮＨ－ＲＥ３
    式（２ｂ）：ＲＴ－Ｗａ－Ｃｒ１－Ｗａ－Ｃｒ２－Ｌ７－Ｗ２－ＲＥ３
    式（３ｂ）：ＲＴ－Ａｒ１－Ｌ７－Ｗ２－ＲＥ３
    ここで、
    Ａｒ１は、５または６員窒素含有ヘテロアリール基であり、
    Ｃｒ１は、なし、または非置換またはＣ１－４アルキル基によって置換されたＣ４－７シクロアルキル基または４～６員複素環基であり、
    Ｃｒ２は、非置換またはＣ１－４アルキル基によって置換された４～６員窒素含有複素環基であり、Ｃｒ２中の少なくとも一つの窒素ヘテロ原子は、Ｌ７に連結し、
    Ｗａ和Ｗｂの定義は、Ｗの定義と同じであり、Ｗ、Ｗ１、Ｗ２、ＲＴ、ＲＥ３およびＬ７は、式Ｉで定義されたとおりであることを特徴とする
    請求項１に記載のコンジュゲート。
  4. 前記コンジュゲートは、以下からなる群から選択される一つまたは複数の特徴を有し、
    ａ．前記ヘテロシクロアルキル基が二価基である場合、前記４～１０員ヘテロシクロアルキル基は、
    Figure 2023520940000407
     を含み、ここで、ｋ１およびＫ２は、それぞれ独立して、１または２であり、および／または
    ｂ．前記シクロアルキル基が二価基である場合、前記シクロアルキル基は、
    Figure 2023520940000408
     を含み、ここで、ｋ１およびＫ２は、それぞれ独立して、０、１、２または３であり、および／または
    ｃ．前記ヘテロアリール基が二価基である場合、前記ヘテロアリール基は、
    Figure 2023520940000409
     であり、ここで、Ｖ１、Ｖ２およびＶ４は、それぞれ独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ＝、－ＮＨ－、－ＣＨ＝、－ＣＨ２－から選択され、Ｖ３は、－Ｎ＝、－ＣＨ＝からなる群から選択されることを特徴とする
    請求項１に記載のコンジュゲート。
  5. 前記コンジュゲートは、グループ１、グループ２およびグループ３から選択されるコンジュゲートであり、ここで、ＲおよびＲ１は、Ｒ’’であることを特徴とする
    請求項１に記載のコンジュゲート。
  6. Ｌ３は、－（Ｍａ）ｐ－であり、ここで、Ｍａの定義は、Ｍの定義と同じであり、ｐは、１～５０の整数であることを特徴とする
    請求項１に記載のコンジュゲート。
  7. 医薬組成物であって、
    前記医薬組成物は、請求項１に記載のコンジュゲートおよび薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
  8. 過剰な標的タンパク質に関連する疾患を治療または予防するための薬物の調製における、請求項１に記載のコンジュゲートの使用。
  9. 細胞内の標的タンパク質の含有量を減少させる方法であって、
    ここで、細胞を請求項１に記載のコンジュゲートと接触させることにより、細胞中の標的タンパク質の含有量を減少させることを特徴とする、前記方法。
  10. ＴＥＤ化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
    前記ＴＥＤ化合物は、式ＶＩで定義されたとおりであり、
    式（ＶＩ）：ＲＴ Ｗ１－（ＭＬ）ｏ－Ｗ２－ＲＥ３
    ここで、
    ＭＬは、それぞれ独立して、ＭまたはＭＮであり、
    Ｍ、ＭＮ、ＲＥ３、ＲＴ、Ｗ１、Ｗ２および下付き文字ｏは、式Ｉで定義されたとおりであることを特徴とする、前記ＴＥＤ化合物またはその薬学的に許容される塩。
  11. 前記ＴＥＤ化合物は、表Ａ１、Ａ２、Ａ３、グループ１ａ、グループ２ａおよびグループ３ａから選択される化合物であることを特徴とする、前記請求項１０に記載のＴＥＤ化合物またはその薬学的に許容される塩。
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