KR20210032430A - 세레블론-기반 메커니즘에 대한 이량체 면역-조절 화합물 - Google Patents

세레블론-기반 메커니즘에 대한 이량체 면역-조절 화합물 Download PDF

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KR20210032430A
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피어리 버네트
니콜라스 제이. 로렌스
하샤니 로렌스
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에이치 리 모피트 캔서 센터 앤드 리서어치 인스티튜트 아이엔씨
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Abstract

효과기 T 세포 기능을 향상시키기 위한 세레블론에 대한 소분자가 개시되어 있다. 분자를 제조하는 방법 및 다양한 질환 상태를 치료하기 위해 이들을 사용하는 방법이 또한 개시되어 있다.

Description

세레블론-기반 메커니즘에 대한 이량체 면역-조절 화합물
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2018년 7월 11일자로 출원된 미국 가출원 제62/696,508호에 대한 우선권을 주장하며, 이 기초출원은 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.
처음부터 치명적인 기형 발생 물질(teratogen)로 등장한 면역조절 약물로 알려져 있는 탈리도마이드로부터 유래된 유사체가 현재 암의 치료를 위해 빠르게 등장하고 있다. 면역조절 요법의 특징 중 하나는 T-림프구 활성화와의 연관성에 있다(문헌[McDaniel, J.M. et al., Adv. Hematol. 2012:513702, 2012]). 이 약물 클래스에 대해 제시된 항암 메커니즘 중 하나는 종양 세포에 대한 기능적 면역 감시(immunosurveillance)를 복원하는 내인성 종양-관련 항원에 대한 응급 면역 반응이다. 수많은 장벽인자가 면역 인식을 억제하기 위해 크게 진화된 복잡성으로 항-종양 면역을 방해한다. 제브라 피시 모델을 사용하여, 탈리도마이드는 세레블론(cereblon)으로 알려진 E3-유비퀴틴 라이게이스 기질 수용체(E3-ubiquitin ligase substrate receptor)의 기능을 조절하며, 이는 이후 비정상적인 사지 발달을 초래하는 것으로 나타났다(문헌[Ito, T. et al., Science 327(5971):1345, 2010]). 세레블론은 모든 척추 동물 종에서 보존된다. IMiD 약물 유사체 간의 구조적 차이는 기질 인식 및 분해의 효능과 선택성에 영향을 미칠 것이다(문헌[Chamberlain, P.P., et al., Structure of the human cereblon-DDB1-lenalidomide complex reveals the molecular basis for responsiveness to thalidomide analogs. Nat. Struct. Mol. Biol. 21:803-9, 2014]). T 세포 신호전달 및 항상성에서 세레블론의 생리학적 역할은 난자 프로모터-Cre 재조합효소-발현 형질전환 마우스와 교배한 후 엑손 3과 4의 flp-매개성 절단에 의해 달성된 동형접합(homozygous) Crbn 생식세포계열 녹아웃을 사용하여 입증되었다(문헌[Rajadhyaksha, A.M., et al. Behavioural Brain Res. 226(2):428, 2012]). 녹아웃은 조혈 기원의 조직을 포함한 모든 조직에서 Crbn 발현을 제거한다. 말초 혈액 및 비장 림프구는 생후 3개월의 야생형 C57BL6 한배 새끼(littermate)와 비교하여 결핍된 마우스의 표현형과 수가 유사하다. Crbn-/- T 세포의 활성화에 대한 내재적 역치(intrinsic threshold)를 탐구하기 위해, 시험관내 연구 및 입양 세포 전달이 완전 불일치 동종이계(fully mismatched allogeneic) 숙주 및 준 치사적으로 조사된(sub-lethally-irradiated) 유사유전자형(congenic) 마우스로 수행되었다. 이러한 연구는 IL-2, IFNg 및 T 세포 수용체 활성화를 조절하는 데 있어서 세레블론의 역할을 보여준다. B16 흑색종을 사용하여, 세레블론의 유전적 절제(genetic ablation)가 종양 성장에 상당한 지연을 초래한다는 것이 입증되었다.
악성 질환에서 면역요법을 강화하기 위한 세레블론-기반 메커니즘에 대한 표적 요법의 새로운 개발이 바람직할 것이다. Crbn 결핍과 관련된 많은 특징이 IMiD 요법에서 주목할 만하다(문헌[McDaniel, J.M., et al. Id.; Luptakova, K.J., et al., Cancer immunology, immunotherapy: CII 62(1):39, 2013; Zhou, Y., et al., Am. J. Hematol. 83 (2), 144, 2008]). 가장 면역학적으로 활성인 면역조절 약물 중 하나인 레날리도마이드는 비드 및 정량적 질량 분광계(quantitative mass spectrometry: MS)를 사용하여 CRBN-DDB1 복합체에 결합하는 것으로 확인되었다(문헌[Kronke, J., et al., Science 343(6168):301, 2014]). 그러나, 수많은 장벽인자가 면역 인식을 억제하기 위해 크게 진화된 복잡성으로 항-종양 면역을 방해한다. 체크포인트 차단 요법을 강화하는 개선된 양식은 현재 작용제에 대한 치료 반응이 제한적이거나 요법에 대한 약물 저항성이 발생한 암 환자에서 면역요법의 사용을 확대할 것이다. 따라서, 필요한 것은 세레블론-기반 메커니즘을 표적으로 하는 새로운 화합물과 새로운 화합물을 제조하고 사용하는 방법이다. 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 이들 및 다른 요구를 다룬다.
개시된 물질 및 방법의 목적에 따라, 본 명세서에 구체화되고 광범위하게 기재된 바와 같이, 개시된 특허대상은 일 양태에서, 화합물, 조성물, 및 화합물과 조성물의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다. 특정 예에서, 면역조절 약물의 이량체, 예를 들어 E3-라이게이스 리간드의 이량체가 개시된다. 본 명세서에 개시된 이량체는 함께 연결된 2개의 동일한 면역조절 약물 또는 함께 연결된 2개의 상이한 면역조절 약물일 수 있다.
소정의 실시형태에서, 개시된 화합물은 하기 화학식 I로 나타내는 구조를 가질 수 있다:
Figure pct00001
식 중,
Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
L은 부재(absent), 즉, 존재하지 않거나(즉, 결합임) 또는 -SO2, -SO2R'; SO2R'R'', -SO2NR'R''; -SO2NR'R''C(=O); -NR'SO2R''; -R'SO2NR'R'''; -C(=O); -C(=O)R'; -OC(=O)R'; -C(=O)NR'R''; -NR'C(=O)R''; -NR'C(=O)R''C(=O); -OR'; -NR'R''; -SR'; -N3-C(=O)OR'; -O(CR'R'')rC(=O)R'; -O(CR'R'')rNR''C(=O)R'; -O(CR'R'')rNR''SO2R'; -OC(=O)NR'R''; -NR'C(=O)OR''; 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 링커이되;
R', R'' 및 R'''는 수소; 치환 또는 비치환된 알킬; 치환 또는 비치환된 알켄일; 치환 또는 비치환된 에터; 치환 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴; 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 아민으로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되며; r은 1 내지 6의 정수이고;
R1, R2 및 R3은 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 알콕실, 설피드릴, 이미노, 아미도, 포스페이트, 포스피네이트, 카보닐, 카복실, 사이아노, 실릴, 에터, 알킬티오, 설폰일, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 치환 또는 비치환된 아민, 치환 또는 비치환된 아마이드, 나이트로, 에스터, 모폴리노, 다이옥솔란, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴; 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 결합하여 5-7원 헤테로고리형 고리를 형성하고; R1 및 R2가 결합하여 5-7원 헤테로고리형 고리를 형성하는 경우, Ar은 선택적으로 5-7원 헤테로고리형 고리에 융합되지 않지만 5-7원 헤테로고리형 고리의 치환기이며;
R4 및 R5는 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 에터, 알콕실, 설피드릴, 알킬티오, 설폰일, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 에스터, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되고;
R8은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 알킬아릴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R10은 O, NH, CH2, OCH2, NHCH2, N(CH3), CH=CH, C≡C, SO2, SO2NH, C(O), C(O)O, C(O)NH, C(O)CH2, NHSO2, OCH2O, NHCONH, NHCH2CH2O, NH(CH2)3NH 및 NHCH2CF2CH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R11은 (CR'R")r, C(=O)NR', NR'C(O), C(=O), -SO2, -SO2R'; SO2R'', -SO2NR'; -SO2NR''C(=O); -NR'SO2R''; -R'SO2NR'; -C(=O)R'; -OC(=O)R'; -C(=O)NR''; -NR'C(=O)R''; -NR'C(=O)R''C(=O); -OR'; -NR'; -SR'로부터 독립적으로 선택되며(r은 1 내지 6임);
Z는 존재하지 않거나, 아미노, C1-C10 알킬, C1-C10 폴리알콕사이드, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
Y는 E-3 라이게이스 리간드이며; 그리고
X는 0, 1 또는 2이되;
결합 ---은 존재하거나 또는 존재하지 않는다.
화학식 I의 특정 예에서, 화합물은 하기 화학식 I-A로 나타내는 화학식을 가질 수 있다:
Figure pct00002
개시된 화합물은 하기 화학식 II로 나타내는 구조를 가질 수 있다:
Figure pct00003
식 중,
Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
L은 존재하지 않거나, -SO2, -SO2R'; SO2R'R'', -SO2NR'R''; -SO2NR'R''C(=O); -NR'SO2R''; -R'SO2NR'R'''; -C(=O); -C(=O)R'; -OC(=O)R'; -C(=O)NR'R''; -NR'C(=O)R''; -NR'C(=O)R''C(=O); -OR'; -NR'R''; -SR'; -N3-C(=O)OR'; -O(CR'R'')rC(=O)R'; -O(CR'R'')rNR''C(=O)R'; -O(CR'R'')rNR''SO2R'; -OC(=O)NR'R''; -NR'C(=O)OR''; 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 지방족 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 링커이되;
R', R'' 및 R'''은 수소; 치환 또는 비치환된 알킬; 치환 또는 비치환된 알켄일; 치환 또는 비치환된 에터; 치환 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴; 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬헤테로아릴 또는 치환 또는 비치환된 아민으로부터 개별적으로 선택되고; r은 1 내지 6의 정수이며;
R1, R2 및 R3은 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 알콕실, 설피드릴, 이미노, 아미도, 포스페이트, 포스피네이트, 카보닐, 카복실, 사이아노, 실릴, 에터, 알킬티오, 설폰일, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 치환 또는 비치환된 아민, 치환 또는 비치환된 아마이드, 나이트로, 에스터, 모폴리노, 다이옥솔란, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴; 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되거나,
R1 및 R2는 결합하여 5-7원 헤테로고리형 고리를 형성하되; R1 및 R2가 결합하여 5-7원 헤테로고리형 고리를 형성하는 경우, Ar은 선택적으로 5-7원 헤테로고리형 고리에 융합되지 않지만, 5-7원 헤테로고리형 고리의 치환기이고;
R4 및 R5는 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 에터, 알콕실, 설피드릴, 알킬티오, 설폰일, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 에스터, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되며;
R8은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 알킬아릴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R10은 O, NH, CH2, OCH2, NHCH2, N(CH3), CH=CH, C≡C, SO2, SO2NH, C(O), C(O)O, C(O)NH, C(O)CH2, NHSO2, OCH2O, NHCONH, NHCH2CH2O, NH(CH2)3NH 및 NHCH2CF2CH2로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R11은 (CR'R")r, C(=O)NR', NR'C(O), C(=O), -SO2, -SO2R'; SO2R'', -SO2NR'; -SO2NR''C(=O); -NR'SO2R''; -R'SO2NR'; -C(=O)R'; -OC(=O)R'; -C(=O)NR''; -NR'C(=O)R''; -NR ' C(=O)R''C(=O); -OR'; -NR'; -SR'로부터 독립적으로 선택되고(r은 1 내지 6임);
Z는 존재하지 않거나, 아미노, C1-C10 알킬, C1-C10 폴리알콕사이드, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이며;
Y는 E-3 라이게이스 리간드이고; 그리고
X는 0, 1 또는 2이며;
y는 1 내지 6이되;
결합 ---은 존재하거나 또는 존재하지 않는다.
화학식 II의 특정 예에서, 화합물은 하기 화학식 II-A로 나타내는 화학식을 가질 수 있다:
Figure pct00004
개시된 화합물은 하기 화학식 III으로 나타내는 구조를 가질 수 있다:
Figure pct00005
식 중,
G는 C, S, N, 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬 또는 이들의 조합이고;
R3은 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 알콕실, 설피드릴, 이미노, 아미도, 포스페이트, 포스피네이트, 카보닐, 카복실, 사이아노, 실릴, 에터, 알킬티오, 설폰일, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 치환 또는 비치환된 아민, 치환 또는 비치환된 아마이드, 나이트로, 에스터, 모폴리노, 다이옥솔란, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴; 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4, R5 및 R8은 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 에터, 알콕실, 설피드릴, 알킬티오, 설폰일, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 에스터, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 알킬아릴, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되고; 그리고
R6 및 R7은 개별적으로 수소 또는 C1-C8 알킬이거나, 또는 R6 및 R7은 결합하여 =O를 형성하며;
각각의 R10은 O, NH, CH2, OCH2, NHCH2, N(CH3), CH=CH, C≡C, SO2, SO2NH, C(O), C(O)O, C(O)NH, C(O)CH2, NHSO2, OCH2O, NHCONH, NHCH2CH2O, NH(CH2)3NH 및 NHCH2CF2CH2로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R11은 (CR'R")r, C(=O)NR', NR'C(O), C(=O), -SO2, -SO2R'; SO2R'', -SO2NR'; -SO2NR''C(=O); -NR'SO2R''; -R'SO2NR'; -C(=O)R'; -OC(=O)R'; -C(=O)NR''; -NR'C(=O)R''; -NR'C(=O)R''C(=O); -OR'; -NR'; -SR'로부터 독립적으로 선택되며(r은 1 내지 6임);
Z는 존재하지 않거나, 아미노, C1-C10 알킬, C1-C10 폴리알콕사이드, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
Y는 E-3 라이게이스 리간드이며; 그리고
x는 0, 1 또는 2이되;
결합 ---은 존재하거나 또는 존재하지 않는다.
화학식 III의 특정 예에서, 화합물은 하기 화학식 III-A로 나타내는 화학식을 가질 수 있다:
Figure pct00006
개시된 화합물은 하기 화학식 IV로 나타내는 구조를 가질 수 있다:
Figure pct00007
식 중,
R3은 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 알콕실, 설피드릴, 이미노, 아미도, 포스페이트, 포스피네이트, 카보닐, 카복실, 사이아노, 실릴, 에터, 알킬티오, 설폰일, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 치환 또는 비치환된 아민, 치환 또는 비치환된 아마이드, 나이트로, 에스터, 모폴리노, 다이옥솔란, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴; 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬헤테로아릴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4, R5 및 R8은 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 에터, 알콕실, 설피드릴, 알킬티오, 설폰일, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 에스터, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 알킬아릴, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되며; 그리고
R6 및 R7은 개별적으로 =O, 수소, C1-C8 알킬이거나, 또는 R6 및 R7은 결합하여 =O를 형성하고;
각각의 R10은 O, NH, CH2, OCH2, NHCH2, N(CH3), CH=CH, C≡C, SO2, SO2NH, C(O), C(O)O, C(O)NH, C(O)CH2, NHSO2, OCH2O, NHCONH, NHCH2CH2O, NH(CH2)3NH 및 NHCH2CF2CH2로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R11은 (CR'R")r, C(=O)NR', NR'C(O), C(=O), -SO2, -SO2R'; SO2R'', -SO2NR'; -SO2NR''C(=O); -NR'SO2R''; -R'SO2NR'; -C(=O)R'; -OC(=O)R'; -C(=O)NR''; -NR'C(=O)R''; -NR'C(=O)R''C(=O); -OR'; -NR'; -SR'로부터 독립적으로 선택되고(r은 1 내지 6임);
Z는 존재하지 않거나, 아미노, C1-C10 알킬, C1-C10 폴리알콕사이드, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이며;
Y는 E-3 라이게이스 리간드이고; 그리고
x는 0, 1 또는 2이되;
결합 ---은 존재하거나 또는 존재하지 않는다.
특정 양태에서, 개시된 특허대상은 자가면역 질환 또는 장애가 있는 대상체의 위험을 감소, 이를 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 다른 특정 양태에서, 개시된 특허대상은 세포에서 표적 단백질의 분해를 유도하는 방법에 관한 것이다. 다른 특정 양태에서, 개시된 특허대상은 조절장애(dysregulated) 단백질 활성이 상기 질환 상태 또는 병태의 원인이 되는 환자의 질환 상태 또는 병태의 위험을 감소, 이를 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 다른 특정 양태에서, 개시된 특허대상은 세레블론 E3 유비퀴틴 라이게이스 결합 모이어티(cereblon E3 Ubiquitin Ligase binding moiety: CLM)를 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 유효량의 본 명세서에 개시된 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 특정 양태에서, 개시된 특허대상은 대상체에서 암의 위험을 감소, 이를 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 다른 특정 양태에서, 개시된 특허대상은 대상체에서 유전 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가적인 이점은 하기 설명에서 부분적으로 제시될 것이며, 부분적으로는 설명으로부터 명백할 것이고, 또는 아래에 기재되는 양태의 실행에 의해 학습될 수 있다. 이하에 기재되는 이점은 첨부된 청구범위에서 특별히 언급된 요소 및 조합에 의해 실현되고 달성될 것이다. 전술한 일반적인 설명과 하기의 상세한 설명은 모두 예시적이고 설명적일 뿐이며 제한적이지 않음을 이해하여야 한다.
본 명세서에 통합되고 그 일부를 구성하는 첨부된 도면은 아래에 기재되는 여러 양태를 예시한다.
도 1은 세레블론 단백질 분해 메커니즘을 표적으로 할 수 있는 일반적인 클래스의 비스-면역조절 약물을 보여준다.
도 2는 비스-면역조절 약물 SM2-048 및 SY2-060의 구조를 보여준다.
도 3은 O-연결된 비스-면역조절 약물의 다른 예를 보여준다.
도 4는 C-연결된 비스-면역조절 약물의 예를 보여준다.
도 5는 VHL-E3 라이게이스 리간드에 연결된 Len-면역조절 약물의 예를 보여준다.
도 6은 VHL-E3 라이게이스 리간드에 연결된 탈리도마이드-면역조절 약물의 예를 보여준다.
도 7은 대안적인 링커 단위의 예를 보여준다.
도 8A 내지 도 8C는 레날리도마이드가 마우스 T 세포가 아닌 인간에서 CD28 공동-자극없이 IL-2 생성을 증가시킴을 보여준다. 건강한 공여체(donor)의 말초 혈액 단핵 세포(peripheral blood mononuclear cell: PBMC)에서 정제된 T 세포는 10μM 레날리도마이드(Len) 또는 비히클 대조군 (DMSO)의 존재하에, 증가하는 농도의 항-CD3ε 항체의 존재하에 자극되었다. IL-2 mRNA(도 8A) 및 단백질 분비(도 8B)는 각각 세포 및 배양 상청액에서 측정되었다. DMSO(비히클 대조군) 또는 (A) 10μM 레날리도마이드(Len) 또는(도 8B) 0.1 내지 100μM로 증가하는 농도의 레날리도마이드의 존재하에 공동 자극을 제공하기 위해, T 세포는 항-CD28 항체없이 증가하는 농도의 항-CD3α 단독으로 자극되었다. 사이토카인 수준은 ELISA에 의해 결정되었다. (도 8C) DMSO, 10μM 및 20μM의 레날리도마이드 또는 포말리도마이드로 24시간 동안 처리된 항-CD3ε 5 μg/㎖ + 1 μg/㎖의 항-CD28 항체로 자극된 인간 및 마우스 T 세포의 웨스턴 블롯 분석. 결과는 세 개의 독립적인 실험을 나타낸다. WB는 IKZF1(Ikaros라고도 함), CRBN 및 β-액틴의 발현을 보여준다. 통계학적 분석은 ANOVA에 이어 듀넷의 다중 비교 테스트(Dunnett's multiple comparison test)가 수행되었다. *=p<0.05, ***=p<0.001
도 9A 내지 도 9C는 세레블론의 구조가 여러 종에 걸쳐 보존되어 있음을 보여준다. (도 9A)는 인간(보라색, PDB 4TZ4), 닭(파란색, PDB 4CI2)의 X-선 결정 구조 및 잔기 His378, Trp380, Trp400, Tyr402를 갖는 마우스 세레블론의 MD 후(post-MD) 구조(노란색, PDB 4TZ4), 및 참조를 위해 나타낸 리간드 탈리도마이드(노란색), 레날리도마이드(녹색) 및 포말리도마이드(파란색)의 리본 오버레이이다. 도 9B는 참조를 위해 나타낸 hCRBN(적색)의 MD 후 평형화된 단백질 구조와 함께, hCRBN(적색), hmCRBN(녹색), gCRBN(주황색)에 대해 유도 적합 도킹(induced fit docking: IFD) 후 CRBN 탈리도마이드 결합 부위의 MD 후 평형화 시스템에 대한 레날리도마이드(녹색)의 리간드 포즈의 중첩(superposition)이다. 도 9C는 인간과 마우스 세레블론(mCRBN의 경우 Val380 및 Ile391, hCRBN의 경우 Glu377 및 Val388)의 오버레이이며, 이는 얇은 튜브로 구분된다.
도 10A 내지 도 10I는 CRBN 결핍 마우스의 특성화를 보여준다. 도 10A에서, 야생형(WT) 및 녹아웃(KO) 특이적 프라이머를 사용한 Crbn +/+, Crbn +/- 및 Crbn -/- C57BL/6 마우스(NT=주형 대조군 없음)로부터의 DNA의 PCR 증폭은 생식세포계열 Crbn 녹아웃(n=2)을 확인한다. 실험에 사용된 모든 마우스에서 유전자형이 확인되었다. 도 10B는 골수(BM), 림프절(LN), 말초혈액(PB), 흉선(TH), 비장(SP), 비장 B 세포(B), 비장 T 세포(T), CD4+ T 세포와 CD8+ T 세포에서 분리된 TATA 박스 결합 단백질(TATA box binding protein: TBP)에 대한 엑손 3 내지 4 특이적 세레블론 mRNA에 대한 qRT-PCR을 보여준다. 도 10C에서, 불활성화된 Crbn +/+, Crbn +/- 및 Crbn -/- 비장 T 세포에서 면역 블롯에 의한 세레블론 단백질의 발현은 세레블론 결핍을 나타낸다. 항-CD3ε 또는 항-CD3ε/항-CD28 자극 후 Crbn +/+ 및 Crbn -/- CD3+ T 세포로부터의 사이토카인 생산. 도 10D는 48시간 후 IL-2, (도 10E)는 인터페론 감마(IFNγ) 및 (도 10F)는 72시간 후, Crbn -/- 및 Crbn +/+ 마우스 혈청(n=3)으로부터의 사이토카인 TNFα를 보여준다. 도 10G 내지 도 10I는 항-CD3ε/항-CD28(도 10G 및 10I) 또는 항-CD3ε 단독(도 10H)에 의해 유도된 Crbn +/+ 및 Crbn -/- T 세포의 셀트레이스 바이올렛 영역(CellTrace Violet area: CTV-A) 염색을 사용한 시험관내 증식을 보여주며, 곡선 아래 총 면적으로 나타나 있다. 데이터는 유의한 데이터 * p≤0.05, ** p≤0.01, *** p≤0.001, **** p≤0.0001로 표시된 비대응표본 이원 t-테스트(unpaired two-way t-test)로 분석되었다.
도 11A 내지 도 11H는 세레블론 결핍이 항-종양 T 세포 면역을 촉진함을 보여준다. 도 11A 및 도 11B에서, B16 종양이 Crbn +/+(n=4) 또는 Crbn -/-(n=5) 마우스에 피하 주사되고, 종양 부피는 18일 동안 측정되었다. 도 11C에서, 종양 주사 후 제3일, 제4일 및 제5일에 투여된 20 IU의 마우스 IL-2와 함께 1×106 Crbn +/+(n=9) 또는 Crbn -/-(n=9) 마우스의 주사 후 종양 성장이 나타났다. 도 11D에서, 종양은 제14일에 제거되었고, 항-종양 반응성 T 세포에 대해 분석되었다. 종양 침윤 T 세포에 의한 CD44 및 Trp2 사량체 상호작용에 대한 유세포 분석. 도 11E에서, TIL상의 그랜자임 B의 발현 및 (도 11F) OT1 CD8+ T 세포에 의해 발현되는 형질전환 T 세포 수용체에 반응하는 동계 리간드 난백 알부민을 발현하는 B16 흑색종에 대한 Crbn +/+ 및 Crbn -/-; OT1 T 세포의 세포독성. 도 11G는 억제성(도 11H) PD-1 마커를 발현하는 CD8+ TIL 상에서 게이팅 후 2-NBDG의 발현에 대한 유세포 분석을 보여준다.
도 12는 인간 및 마우스 T 세포에서 dBET1의 기능적 활성을 보여준다. 오른쪽은 CRBN/DDB1/CUL4A 및 유비퀴틴 분해 기능의 개략도이다. 왼쪽은 dBET1과 N-메틸-dBET1의 구조이다. 인간 T 세포는 PBMC에서 정제되고, 항-CD3ε/항-CD28에 의해 활성화되며, DMSO(비히클 대조군)로 처리되거나 DMSO(0.1%), 10μM JQ1, dBET1 또는 dBET1의 불활성 대조군(M-dBET1)으로 처리되었다. JQ1 표적 BRD4의 분해는 dBET1 처리된 세포에서 나타난다. c-Myc의 억제는 분해를 통한 JQ1 및 dBET1에 의한 효소적 억제 모두에서 명백하다. 마우스 T 세포는 단리되고, 항-CD3ε/항-CD28로 활성화되며, 30분 또는 2시간 동안 1μM의 dBET1로 처리되었다. DMSO는 이러한 실험에서 비히클 대조군으로서 사용되었다. 포말리도마이드(Pomolidomide: Pom)(0.5μM)로의 처리는 BRD4 발현을 감소시키지 못했지만, dBET1을 통해 관찰된 분해를 역전시켰으며, 이는 Pom이 CRBN에 결합하고 dBET1과의 상호작용을 위해 경쟁함을 나타낸다. 48시간 동안 비히클(DMSO), JQ1 및 dBET1 및 M-dBET1로 처리된 인간 및 마우스 T 세포에서 BRD4, c-Myc, CRBN 및 β-액틴의 발현에 대한 웨스턴 블롯 분석. CRBN은 인간 T 세포의 결과를 보여주며, 인간 및 마우스 T 세포의 빈쿨린 로딩 대조군이 제공된다. 마우스 세포에 대해 표시된 비히클(DMSO, 0.1%), JQ1, dBET1(1μM)로 처리되었다. 나타낸 결과는 세 개의 독립적인 실험을 나타낸다.
도 13A 및 도 13B는 표적화된 분해를 통한 CRBN 단백질 고갈 표적화를 예시한다. 도 13A는 SY2-060 및 SM2-048의 구조를 나타낸다. 도 13B는 건강한 공여체의 말초 혈액으로부터 정제된 항-CD3/항-CD28 자극된 인간 T 세포의 웨스턴 블롯 분석을 보여준다. DMSO(0.1%), 포말리도마이드(Pom 10μM), CC122(10μM) 처리 후 및 0.1μM, 1μM 및 10μM의 SY2-060 또는 SM2-048 처리 후 CRBN 및 빈쿨린 발현은 SM2-048에서 CRBN 발현의 현저한 감소를 보여준다. 2개의 이작용성 CRBN 분해제(degrader)로부터의 예시적인 결과가 나타나 있다.
도 14A, 도 14C 및 도 14D는 마우스로부터의 데이터를 보여주며, 도 14B는 항-CD3 및 항-CD28 항체로 활성화된 인간 CD8+ T 세포로부터의 데이터를 보여준다. 세포 내 세레블론 수준은 감소하였다가 나중에 증가하여 면역 분해에서 역할을 할 수 있음을 시사한다. 도 14C에서, mTORC1 신호전달을 차단하기 위해 라파마이신을 처리 한 세포는 세레블론을 증가시키지 못하였다. 도 14D에서, Crbn -/- T 세포는 라파마이신 처리에 민감한 더 높은 증식 지수를 갖는다. 결과는 더 높은 수준의 세레블론이 mTOR의 다운스트림의 음성적 피드백 루프(negative feed-back loop)와 관련이 있음을 나타낸다.
도 15A에서, Crbn -/- 및 Crbn +/+ CD8+ T 세포는 항-CD3 및 항-CD28 항체로 활성화되었다. 증가된 효과기-관련 유전자(Tbx21, Eomes, Gzmb 및 Prf1)는 모두 Crbn -/- CD8+ T 세포에서 현저하게 증가하였다. 도 15B에서, Crbn -/- T 세포를 B16 흑색종 종양이 있는 마우스로 입양 전달하여 종양 성장이 상당히 지연되었으며, 이는 생체 내에서의 개선된 효과기 기능과 일치한다. 도 15C에서, Crbn f l/fl; Lck-Cre를 갖는 T 세포에서 Crbn의 세포 특이적 유전자 결실 또한 종양 성장을 감소시켰으며, 이는 Crbn -/- T 세포가 개선된 항종양 면역 및 증가된 효과기 기능을 가지며, T 세포에서 세레블론 수치를 낮추면 항암 치료적 잠재력을 촉진할 수 있다는 치료적 가설로 이어진다.
도 16은 SM2-145로 24시간 처리한 후 인간 T 세포에서 감소된 세포내 세레블론 수준을 보여주는 웨스턴 블롯을 포함한다. 이 처리에 의한 세레블론의 고갈은 3 개의 상이한 프로테아솜 억제제에 의해 역전되었기 때문에, 유비퀴틴 프로테아솜 활성에 의존한다. 면역조절 약물의 확립된 표적인 Ikaros(IKZF1라고도 함)에 비해 CRBN 분해에 대한 특이성을 나타난다. 세레블론의 50% 분해로 이어지는 SM2145 농도(DC50)는 2.88nM이다. 보르테즈=보르테조밉; MG132=프로테아솜 저해제; MLN4924=NEDD8 저해제.
도 17은 SM2145(세레블론 파괴 분자(cereblon destroying molecule: CDM))로 24시간 처리한 후 마우스 CD8+ T 세포에서는 감소된 세레블론(CRBN) 수준을 보여주지만 레날리도마이드(Len) 또는 링커-Len 접합체(SM3-095)에서는 그렇지 않은 웨스턴 블롯을 포함한다. 데이터는 CRBN 수준을 감소시키기 위해 이량체 구조가 필요한 이러한 클래스의 화합물을 테스트하는데 마우스가 사용될 수 있음을 나타낸다.
도 18은 약물 처리 24시간 후 인간 CD8+ T 세포에서 감소된 세레블론(CRBN) 수준을 보여주는 웨스턴 블롯을 사용하여 10nM에서 스크리닝된 70개의 화합물의 조합된 결과의 그래픽 디스플레이이다. CRBN/빈쿨린의 상대 밀도는 SM2145 및 기타 화합물에 대해 확립되었다. 데이터는 여러 관련된 동종이량체 또는 이종이량체 소분자가 CRBN 수준을 SM2-145보다 낮게 감소시킴을 나타낸다(40, 44, 46, 47, 50, 52, 53 및 65 내지 67에 표시된 막대). 이 검정은 빈쿨린에 대한 CRBN의 발현에 대한 표준 웨스턴 블롯 분석이다. 각각의 화합물은 인간 T 세포에 10nM의 농도로 24시간 동안 첨가되었다. 0.1% DMSO가 비히클 대조군으로 사용되었다. 결과는 CRBN/빈쿨린의 비율로 동일한 플레이트에서 SM2-145 처리된 세포와 관련하여 표현되었다. 각각의 블롯에는 SM2-145로 처리된 대조군이 함유되어 있다. 농도 측정을 수행하고, SM2-145에 대해 나타낸 각각의 화합물의 비율을 블롯에서 실행하였다.
도 19는 활성화 및 사이토카인 분석을 받은 흑색종 환자로부터 증식된 T 세포를 보여준다. 항-CD3(OKT3) 항체의 농도가 증가함에 따라 활성화된 후 인터류킨 -2(IL-2) 및 인터페론-γ(IFN-γ)의 검출을 위한 사이토카인 검정은 CC122(아바도마이드, Ava)와 비교하여 SM2-145(CDM)에 대해 다른 프로필을 표시하는데, 이는 이러한 소분자가 T 세포 기능을 적극적으로 증가시키지만 별개의 메커니즘을 통하고 있음을 나타낸다. Veh=비히클-처리된 세포 DMSO 0.1%
도 20은 상이한 표적 특이성을 유도하는 CDM의 구조적 특성을 보여준다. 단리된 인간 CD8+ T 세포는 증가하는 용량의 EC1-168로 처리되었다. 이 분자는 10pM의 Ikaros와 1pM 미만의 CRBN에 대한 DC50을 가지고 있다. 특유의 단백질 동원(recruitment)을 통해 CDM 화합물에 고유한 기능적 특성이 부여될 수 있다.
도 21은 CDM의 구조적 특성이 상이한 표적 특이성을 유도함을 보여준다. 단리된 인간 CD8+ T 세포는 증가하는 용량의 EC2-134로 처리되었다. 이 분자는 10nM의 Ikaros와 100pM의 CRBN에 대한 DC50을 가지고 있다. 특유의 단백질 동원을 통해 CDM 화합물에 고유한 기능적 특성이 부여될 수 있다.
도 22는 프로테아솜-의존적 분해를 야기하는 더 낮은 용량에서 CRBN:CRBN 동종이량체를 먼저 유도하는 CDM의 선택성에 대한 가설의 개략도이다. 리간드 포화가 이러한 복합체를 차단한 후 면역조절 약물 성분의 단량체 기능을 유발하여 표적 분자(예컨대, Ikaros)를 분해한다. 특유의 단백질 동원을 통해 CDM 화합물에 고유한 기능적 특성이 부여될 수 있다. 전통적인 면역조절 약물보다 더 많은 치료적 활성을 보인다는 가설이 있다.
도 23은 일련의 면역조절 약물에 의해 활성화된 인간 T 세포가 비자극된 세포 및 대조군 활성화 세포와 비교하여 활성화 마커 CD25(IL-2 수용체 알파)의 발현 수준을 더 높힘을 보여주는 그래프이다. CDM 분자 EC1-168은 이 검정에서 10nM에서 더 많은 면역 강화(immune potentiation)를 유도한다. Ctrl=항-CD3/항-CD28-자극된 세포; Veh=비히클, DMSO 0.1%; Len=레날리도마이드; Pom=포말리도마이드; CC-122=아바도마이드.
도 24는 75 ㎎/㎏의 SM2-145의 단일 용량으로 경구 처리된 마우스의 정제된 비장 T 세포로부터의 웨스턴 블롯 결과의 그래프이다. 처리 후 각각의 시점(1시간, 6시간, 12시간 및 24시간)에서 3마리의 마우스를 얻었다. 결과는 6시간에 세레블론 수준의 부분적 감소를 보여준다. 약동학 연구에서 이러한 화합물의 낮은 안정성이 관찰되었다.
도 25는 75 ㎎/㎏의 EC2-035 및 EC2-134의 단일 용량으로 경구 처리된 마우스로부터의 정제된 T 세포의 웨스턴 블롯 분석을 포함한다. 결과는 정제된 비장 T 세포에서 6시간, 9시간 및 12시간에 세레블론 수준의 지속적인 감소를 보여준다.
도 26은 Crbn -/- T 세포(K/O), 야생형 Crbn +/+ T 세포, 및 12.5 ㎎/㎏, 25 ㎎/㎏ 및 75 ㎎/㎏의 EC2-134의 단일 용량으로 경구로 처리된 마우스로부터 분리된 T 세포로부터 정제된 T 세포로부터 수행되고 그래픽으로 표시된 웨스턴 블롯 분석으로부터의 결과 그래프이다. 결과는 세레블론의 역 용량 의존 수준을 보여주며, 이는 표적 포화(target saturation)가 있었음을 나타낸다. 그러나, 세레블론의 수준은 가장 낮은 용량에서 Crbn -/- T 세포의 수준에 도달하여 현저하게 감소한다.
도 27은 Ikaros의 평가와 함께 도 26에 나타낸 마우스에서 수행된 웨스턴 블롯 분석으로부터의 결과 그래프이다. Crbn -/- T 세포(K/O), 야생형 Crbn +/+ T 세포로부터 정제된 T 세포, 및 12.5 ㎎/㎏, 25 ㎎/㎏ 및 75 ㎎/㎏의 EC2-134의 단일 용량으로 경구 처리된 마우스로부터 단리된 T 세포로부터 정제된 T 세포는 비슷한 수준의 Ikaros를 갖는다. 결과는 특정 표적에 대한 약물 작용 여부(target engatement)를 보여준다.
도 28은 Crbn -/- T 세포(K/O), 야생형 Crbn +/+ T 세포, 및 12.5 ㎎/㎏, 25 ㎎/㎏ 및 75 ㎎/㎏의 EC2-134의 단일 용량으로 경구 투여된 마우스로부터 분리된 T 세포로부터의 총 비장세포로부터 수행되고 그래픽으로 표시된 웨스턴 블롯 분석으로부터의 결과 그래프이다. 결과는 T 세포를 포함하는 더 많은 세포의 복합 집단에서 세레블론의 역 용량 의존적 수준을 보여준다.
도 29는 CRISPR-유도성 유전자 고갈로 인해 CRBN이 결여된 HEK 세포에 대해 수행된 웨스턴 블롯 분석을 보여준다. 결과는 DNA 손상 작용제(DNA damaging agent)인 파클리탁셀, 에토포시드 및 시스플라틴에 대한 반응으로 증가된 PARP 절단 및 세포 사멸을 보여준다. 결과는, 세레블론이 DNA 손상 유도성 아폽토시스를 제어한다는 관련 원고에 제시된 아이디어를 뒷받침한다. 이러한 결과에 근거한 치료적 가설은 세레블론 파괴 분자(CDM)가 T 세포면역요법의 강화에 더하여 방사선 요법 및 DNA 손상 화학요법과 함께 항-종양 활성을 증가시킬 수 있다는 것이다.
본 명세서에 기재된 물질, 화합물, 조성물 및 방법은 개시된 특허대상, 도면 및 여기에 본 명세서에 포함된 실시예의 특정 양태의 하기의 상세한 설명을 참조하여 보다 쉽게 이해될 수 있다.
본 물질, 화합물, 조성물 및 방법이 개시되고 기재되기 전에, 아래에 기재된 양태가 특정 합성 방법 또는 특정 시약에 제한되지 않으며, 물론 다양할 수 있음을 이해하여야 한다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 용어는 특정 양태를 설명하기 위한 것일 뿐 제한하고자 하는 의도가 아님을 이해하여야 한다.
또한, 본 명세서 전반에 걸쳐, 다양한 간행물이 참조된다. 이들 간행물의 개시내용은 개시된 내용이 속하는 최신 기술을 보다 완전하게 설명하기 위해 본 출원에 참조에 의해 원용된다. 개시된 참고 문헌은 또한 참고 문헌이 의존하는 문장에서 논의되는 그 안에 함유된 자료에 대해 개별적으로 그리고 구체적으로 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
일반 정의
본 명세서 및 이어지는 청구범위에서, 하기와 같은 의미를 갖는 것으로 정의되는 다수의 용어가 참조될 것이다:
명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐, 단어 "포함하는(comprise)"과 "포함하는(comprising)" 및 "포함하다(comprises)"와 같은 단어의 다른 형태는 예를 들어, 다른 첨가제, 성분, 정수 또는 단계를 포함하지만 이들로 제한되지 않음을 의미하며 이를 배제하려는 의도는 아니다.
설명 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같은 단수 형태 "a", "an", 및 "the"는 문맥이 달리 명확하게 지시하지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "조성물"에 대한 언급은 둘 이상의 그러한 조성물의 혼합물을 포함하며, "저해제"에 대한 언급은 둘 이상의 그러한 저해제의 혼합물 등을 포함한다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 이후에 기재되는 이벤트 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생할 수 없음을 의미하며, 설명은 이벤트 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우를 포함한다.
본 개시내용의 넓은 범위를 설명하는 수치 범위 및 매개 변수가 근사치임에도 불구하고, 특정 실시예에 제시된 수치는 가능한 한 정확하게 보고된다. 그러나 임의의 수치는 본질적으로 각각의 테스트 측정에서 발견된 표준 편차로 인해 발생하는 특정 오류를 포함한다. 더욱이, 다양한 범위의 수치 범위가 본 명세서에 제시될 때, 언급된 값을 포함하는 이들 값의 임의의 조합이 사용될 수 있음이 상정된다. 또한, 범위는 본 명세서에서 "약" 하나의 특정 값 및/또는 "약" 다른 특정 값으로 표현될 수 있다. 이러한 범위가 표현될 때, 다른 양태는 하나의 특정 값 및/또는 다른 특정 값을 포함한다. 마찬가지로, 값이 이전의 "약"의 사용에 의해 근사치로 표현될 때, 특정 값은 또 다른 양태를 형성한다는 것이 이해될 것이다. 각 범위의 종말점은 다른 종말점과 관련하여 그리고 다른 정말점과는 독립적으로 모두 중요하다는 것이 더 이해될 것이다. 달리 언급되지 않는 한, 용어 "약"은 용어 "약"에 의해 수정된 특정 값의 5% 이내(예를 들어, 2% 또는 1% 이내)를 의미한다.
"감소하다", 또는 "감소하는" 또는 "감소"와 같은 다른 형태의 단어는 이벤트 또는 특징(예를 들어, 종양 성장, 전이)의 저하를 의미한다. 이것은 전형적으로 일부 표준 값 또는 예상 값과 관련되어 있으며, 즉, 상대적이지만 표준 값 또는 상대 값이 항상 참조되어야 하는 것은 아니다. 예를 들어, "종양 성장을 감소시킨다"는 표준 또는 대조군에 비해 종양 세포의 양을 줄이는 것을 의미한다.
"예방하다", 또는 "예방하는" 또는 "예방"과 같은 다른 형태의 단어는 특정 이벤트 또는 특징을 중지시키거나, 특정 이벤트 또는 특징의 발생 또는 진행을 안정화 또는 지연시키거나, 특정 이벤트 또는 특징이 발생할 가능성을 최소화시키기 위한 것을 의미한다. 예방하다는 전형적으로 예를 들어, 감소하다보다 더 절대적이므로 대조군과 비교할 필요가 없다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 어떤 것은 감소될 수 있지만 예방될 수 없고, 그러나 감소된 어떤 것은 또한 예방될 수 있다. 마찬가지로, 어떤 것은 예방될 수 있지만 감소될 수 없고, 그러나 예방된 어떤 것은 또한 감소될 수 있다. 감소하다 또는 예방하다가 사용되는 경우, 달리 구체적으로 나타내지 않는 한, 다른 단어의 사용도 명시적으로 개시되는 것으로 이해된다.
본 명세서에서 사용되는 "치료"는 유익하거나 원하는 임상 결과를 얻는 것을 의미한다. 유익하거나 원하는 임상 결과는 다음 중 임의의 하나 이상: 하나 이상의 증상(예컨대, 종양 성장 또는 전이)의 완화, 암의 크기(extent)의 감소, 암 상태의 안정화(즉, 악화되지 않음), 암의 확산(예를 들어, 전이) 지연, 암의 발생 또는 재발 지연, 암 진행의 지연 또는 감속, 암 상태 개선 및 관해(부분적이든 전체적이든)를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
용어 "환자"는 바람직하게는 항암제로의 치료 또는 임의의 목적을 위한 치료를 필요로 하는 인간, 더욱 바람직하게는 암, 또는 전암성 병태 또는 병변을 치료하기 위해 그러한 치료를 필요로 하는 인간을 지칭한다. 그러나, 용어 "환자"는 또한 항암제로의 치료 또는 치료를 필요로 하는 비인간 동물, 바람직하게는 포유동물, 예컨대 특히 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 양 및 비인간 영장류를 지칭할 수 있다.
본 명세서 전반에 걸쳐 식별자 "제1" 및 "제2"는 개시된 특허대상의 다양한 구성요소 및 단계를 구별하는 것을 돕기 위해서만 사용된다는 것이 이해된다. 식별자 "제1" 및 "제2"는 이러한 용어에 의해 수정된 구성요소 또는 단계에 대한 특정 순서, 양, 선호도 또는 중요성을 의미하지 않는다.
화학적 정의
본 명세서에서 사용되는 용어 "조성물"은 명시된 양의 명시된 성분을 포함하는 제품뿐만 아니라 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 모든 제품을 포함하는 것으로 의도된다.
명세서 및 최종 청구범위에서 조성물 내의 특정 요소 또는 구성요소의 중량부에 대한 참조는 중량부가 표현되는 조성물 또는 물품에서 요소 또는 구성요소와 임의의 다른 요소 또는 구성요소 사이의 중량 관계를 나타낸다. 따라서, 성분 X 2 중량부와 성분 Y 5 중량부를 함유하는 혼합물에서, X와 Y는 2:5의 중량비로 존재하며, 혼합물에 추가적인 성분이 함유되어 있는지 여부에 관계없이 이러한 비율로 존재한다.
특별히 달리 언급되지 않는 한, 성분의 중량%(wt.%)는 성분이 포함된 제형 또는 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용 가능한 치환기를 포함하는 것으로 상정된다. 넓은 양태에서, 허용 가능한 치환기는 유기 화합물의 비고리형과 고리형, 분지형과 비분지형, 탄소고리형과 헤테로고리형, 및 방향족과 비방향족 치환기를 포함한다. 예시적인 치환기는 예를 들어, 하기에 기재된 것들을 포함한다. 허용 가능한 치환기는 적절한 유기 화합물에 대해 하나 이상이며, 동일하거나 상이할 수 있다. 본 개시내용의 목적을 위해, 질소와 같은 헤테로 원자는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 만족시키는 본 명세서에 기재된 유기 화합물의 임의의 허용 가능한 치환기를 가질 수 있다. 본 개시내용은 유기 화합물의 허용 가능한 치환기에 의해 임의의 방식으로 제한되도록 의도되지 않는다. 또한, 용어 "치환" 또는 "치환된"은 그러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 따르며, 치환이 안정한 화합물, 예를 들어 재배열, 고리화, 제거 등에 의한 것과 같은 변형을 자발적으로 겪지 않는 화합물을 생성한다는 암시적 단서를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "지방족"은 비방향족 탄화수소기를 지칭하며, 분지형 및 비분지형, 알킬, 알켄일 또는 알킨일기를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬"은 1 내지 24개의 탄소 원자의 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 논일, 데실, 도데실, 테트라데실, 헥사데실, 에이코실, 테트라코실 등이다. 알킬기는 또한 치환되거나 비치환될 수 있다. 알킬기는 알킬, 할로겐화된 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카복실산, 에스터, 에터, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 나이트로, 실릴, 설포-옥소, 설폰일, 설폰, 설폭사이드 또는 티올을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
기호 An은 아래 정의에서 단순히 일반적인 대체물로 본 명세서에서 사용된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알콕시"는 단일의, 말단 에터 결합을 통해 결합된 알킬기이며; 즉, "알콕시"기는 -OA1로 정의될 수 있으며, 여기서 A1은 위에 정의된 바와 같은 알킬이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알켄일"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 구조식을 갖는 2 내지 24개의 탄소 원자의 탄화수소기이다. (A1A2)C=C(A3A4)와 같은 비대칭 구조는 E 및 Z 이성질체 둘 다를 포함하도록 의도된다. 이는 비대칭 알켄이 존재하는 본 명세서의 구조식에서 추정될 수 있거나, 결합 기호 C=C로 명시적으로 나타낼 수 있다. 알켄일기는 아래 기재된 바와 같은 알킬, 할로겐화된 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카복실산, 에스터, 에터, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 나이트로, 실릴, 설포-옥소, 설폰일, 설폰, 설폭사이드 또는 티올을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킨일"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 구조식을 갖는 2 내지 24개의 탄소 원자의 탄화수소기이다. 알킨일기는 아래에 기재된 바와 같은 알킬, 할로겐화된 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카복실산, 에스터, 에터, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 나이트로, 실릴, 설포-옥소, 설폰일, 설폰, 설폭사이드 또는 티올을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "아릴"은 5-, 6- 및 7-원 방향족 고리를 지칭한다. 고리는 탄소고리형, 헤테로고리형, 융합된 탄소고리형, 융합된 헤테로고리형, 이중 탄소고리형 또는 이중 헤테로고리형 고리 시스템일 수 있으며, 선택적으로 위에 기재된 바와 같이 치환된다. 본 명세서에서 사용되는 광범위하게 정의된 "Ar"은 0 내지 4개의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 5-, 6- 및 7-원 단일-고리 방향족기를 포함한다. 예는 벤젠, 피롤, 퓨란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 트라이아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 고리 구조에 헤테로 원자를 갖는 이러한 아릴기는 또한 "헤테로아릴", "아릴 헤테로사이클" 또는 "헤테로방향족"으로 지칭될 수 있다. 방향족 고리는 위에 기재된 바와 같은 치환기, 예를 들어 할로겐, 아자이드, 알킬, 아르알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 하이드록실, 알콕실, 아미노, 나이트로, 설피드릴, 이미노, 아미도, 포스페이트, 포스피네이트, 카보닐, 카복실, 실릴, 에터, 알킬티오, 설폰일, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 에스터, 헤테로사이클릴 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티, --CF3 및 --CN으로 하나 이상의 고리 위치에서 치환될 수 있다. 용어 "Ar"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리(고리는 "융합된 고리" 임)에 공통인 2개 이상의 고리를 갖는 다중고리형 고리 시스템을 포함하되, 고리 중 적어도 하나는 방향족이며, 예를 들어 다른 고리형 고리는 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일, 아릴 및/또는 헤테로사이클일 수 있거나, 또는 두 고리 모두 방향족이다.
본 명세서에서 사용되는 "알킬아릴" 또는 "아릴-알킬"은 아릴기(예를 들어, 방향족 또는 헤테로 방향족기)로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 "헤테로사이클" 또는 "헤테로고리형"은 비-과산화물 산소, 황 및 N(Y)으로부터 각각 선택되는 4개의 헤테로 원자와 탄소를 함유하는 3 내지 10개의 고리 원자, 바람직하게는 5 내지 6개의 고리 원자를 함유하는 단일고리형 또는 이중고리형 고리의 고리 탄소 또는 질소를 통해 부착된 고리형 라디칼을 지칭하되, Y는 존재하지 않거나, 또는 O, (C1-4) 알킬, 페닐 또는 벤질이고, 선택적으로 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 함유하며, 선택적으로 하나 이상의 치환기로 치환된다. 용어 "헤테로사이클"은 또한 치환 및 비치환된 헤테로아릴 고리를 포함한다. 헤테로고리형 고리의 예는 벤즈이미다졸일, 벤조퓨란일, 벤조티오퓨란일, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸일, 벤족사졸린일, 벤즈티아졸일, 벤즈트라이아졸일, 벤즈테트라졸일, 벤즈이속사졸일, 벤즈아이소티아졸일, 벤즈이미다졸린일, 카바졸일, 4aH-카바졸일, 카볼린일, 크로만일, 크로멘일, 신놀린일, 데카하이드로퀴놀린일, 2H,6H-1,5,2-다이티아진일, 다이하이드로퓨로[2,3-b]테트라하이드로퓨란, 퓨란일, 퓨라잔일, 이미다졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸일, 1H-인다졸일, 인돌렌일, 인돌린일, 인돌리진일, 인돌일, 3H-인돌일, 이사티노일, 아이소벤조퓨란일, 아이소크로만일, 아이소인다졸일, 아이소인돌린일, 아이소인돌일, 아이소퀴놀린일, 아이소티아졸일, 이속사졸일, 메틸렌다이옥시페닐, 모폴린일, 나프티리딘일, 옥타하이드로아이소퀴놀린일, 옥사다이아졸일, 1,2,3-옥사다이아졸일, 1,2,4-옥사다이아졸일, 1,2,5-옥사다이아졸일, 1,3,4-옥사다이아졸일, 옥사졸리딘일, 옥사졸일, 옥스인돌일, 피리미딘일, 페난트리딘일, 페난트롤린일, 페나진일, 페노티아진일, 페녹사틴일, 페녹사진일, 프탈라진일, 피페라진일, 피페리딘일, 피페리돈일, 4-피페리돈일, 피페론일, 프테리딘일, 퓨린일, 피란일, 피라진일, 피라졸리딘일, 피라졸린일, 피라졸일, 피리다진일, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리딘일, 피리딜, 피리미딘일, 피롤리딘일, 피롤린일, 2H-피롤일, 피롤일, 퀴나졸린일, 퀴놀린일, 4H-퀴놀리진일, 퀴녹살린일, 퀴누클리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라졸일, 6H-1,2,5-티아다이아진일, 1,2,3-티아다이아졸일, 1,2,4-티아다이아졸일, 1,2,5-티아다이아졸일, 1,3,4-티아다이아졸일, 티안트렌일, 티아졸일, 티엔일, 티에노티아졸일, 티에노옥사졸일, 티에노이미다졸일, 티오페닐 밑 잔텐일을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 "헤테로아릴"은 비-과산화물 산소, 황 및 N(Y)으로부터 각각 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로 원자와 탄소를 함유하는 5 개 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 단일고리형 방향족 고리를 지칭하되, Y는 존재하지 않거나, 또는 H, O, (C1-C8) 알킬, 페닐 또는 벤질이다. 헤테로아릴기의 비 제한적 예는 퓨릴, 이미다졸일, 트라이아졸일, 트라이아진일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 아이소티아졸일, 피라졸일, 피롤일, 피라진일, 테트라졸일, 피리딜 (또는 이의 N-옥사이드), 티엔일, 피리미딘일(또는 이의 N-옥사이드), 인돌일, 아이소퀴놀일(또는 이의 N-옥사이드), 퀴놀일(또는 이의 N-옥사이드) 등을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 그로부터 유래되는 약 8 내지 10개의 고리 원자의 오르토-융합된 이중고리형 헤테로사이클의 라디칼, 특히 벤즈-유도체 또는 프로필렌, 트라이메틸렌 또는 테트라메틸렌 다이라디칼을 그것에 융합시켜 유래된 라디칼을 포함할 수 있다. 헤테로아릴의 예는 퓨릴, 이미다졸일, 트라이아졸일, 트라이아진일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 아이소티아졸일, 피라졸일, 피롤일, 피라진일, 테트라졸일, 피리딜(또는 이의 N-옥사이드), 티엔틸, 피리미딘일(또는 이의 N-옥사이드), 인돌일, 아이소퀴놀일(또는 이의 N-옥사이드), 퀴놀일(또는 이의 N-옥사이드) 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 적어도 3개의 탄소 원자로 구성된 비방향족 탄소계 고리이다. 사이클로알킬기의 예는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 용어 "헤테로사이클로알킬"은 고리의 탄소 원자 중 적어도 하나가 질소, 산소, 황 또는 인과 같지만 이들로 제한되지 않는 헤테로 원자로 치환된 위에 정의된 바와 같은 사이클로알킬기이다. 사이클로알킬기 및 헤테로사이클로알킬기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 사이클로알킬기 및 헤테로사이클로알킬기는 본 명세서에 기재된 바와 같은 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카복실산, 에스터, 에터, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 나이트로, 실릴, 설포-옥소, 설폰일, 설폰, 설폭사이드 또는 티올을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "사이클로알켄일"은 적어도 3개의 탄소 원자로 구성되고 적어도 하나의 이중 결합, 즉 C=C를 함유하는 비-방향족 탄소계 고리이다. 사이클로알켄일기의 예는 사이클로프로펜일, 사이클로부텐일, 사이클로펜텐일, 사이클로펜타다이엔일, 사이클로헥센일, 사이클로헥사다이엔일 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 용어 "헤테로사이클로알켄일"은 고리의 탄소 원자 중 적어도 하나가 질소, 산소, 황 또는 인과 같지만 이들로 제한되지 않는 헤테로 원자로 치환된 위에 정의된 바와 같은 사이클로알켄일기의 유형이다. 사이클로알켄일기 및 헤테로사이클로알켄일기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 사이클로알켄일기 및 헤테로사이클로알켄일기는 본 명세서에 기재된 바와 같은 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카복실산, 에스터, 에터, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 나이트로, 실릴, 설포-옥소, 설폰일, 설폰, 설폭사이드 또는 티올을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
용어 "고리형기"는 아릴기, 비-아릴기(즉, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알켄일 및 헤테로사이클로알켄일기) 또는 둘 다를 지칭하기 위해 본 명세서에서 사용된다. 고리형기는 치환 또는 비치환될 수 있는 하나 이상의 고리 시스템을 갖는다. 고리형기는 하나 이상의 아릴기, 하나 이상의 비-아릴기, 또는 하나 이상의 아릴기와 하나 이상의 비-아릴기를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알데하이드"는 화학식 ―C(O)H로 나타낸다. 이 명세서 전체에서 "C(O)"는 C=O에 대한 단축 표기법이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알콕실" 또는 "알콕시"는 산소 라디칼이 부착된 위에 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 대표적인 알콕실기는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, tert-뷰톡시 등을 포함한다. "에터"는 산소에 의해 공유결합된 2 개의 탄화수소이다. 따라서, 알킬을 에터로 만드는 알킬의 치환체는 -O-알킬, -O-알켄일 및 -O-알킨일 중 하나로 나타낼 수 있는 것과 같이 알콕실이거나 이와 유사하다. 아르옥시는 -O-아릴 또는 O-헤테로아릴로 나타낼 수 있되, 아릴 및 헤테로아릴은 아래 정의된 바와 같다. 알콕시 및 아르옥시기는 알킬에 대해 위에 기재된 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "아민" 및 "아미노"는 당업계에 인식되어 있으며, 비치환 및 치환된 아민 둘 다, 예를 들어 일반 화학식: -NA'A'' 또는 NA'A''A'''로 나타낼 수 있는 모이어티를 지칭하되, A', A'' 및 A'''는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, -(CH2)m-A'''' 또는 A''를 나타내고, A'''는 이들이 부착된 N 원자와 함께 고리 구조에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성하고; A''''는 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클 또는 폴리사이클을 나타내고; m은 0이거나 또는 1 내지 8의 범위의 정수이다. 일부 실시형태에서, R9 또는 R10 중 하나만이 카보닐일 수 있으며, 예를 들어 A', A'' 및 질소는 함께 이미드를 형성하지 않는다. 일부 실시형태에서, 용어 "아민"은 아마이드를 포함하지 않되, 예를 들어 A' 및 A'' 중 하나는 카보닐을 나타낸다. 일부 실시형태에서, A' 및 A''(및 선택적으로 A''')는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 사이클로알킬, 알켄일 또는 사이클로알켄일, 또는 알킨일을 나타낸다. 따라서, 본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬아민"은 (알킬에 대해 위에 기재된 바와 같이) 치환 또는 비치환된 알킬이 부착된 위에 정의된 바와 같은 아민기를 의미하며, 즉, A' 및 A'' 중 적어도 하나는 알킬기이다.
용어 "아미도"는 아미노-치환된 카보닐로서 당업계에서 인식되어 있으며, 일반 화학식 -CONA'A''로 나타낼 수 있는 모이어티를 포함하되, A' 및 A''는 위에 정의된 바와 같다.
본 명세서에서 사용되는 "할로겐"은 플루오린, 클로린, 브로민 또는 아이오딘을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "카복실산"은 화학식 ―C(O)OH로 나타낸다. 본 명세서에서 사용되는 "카복실레이트"는 화학식 ―C(O)O-로 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "에스터"는 화학식 ―OC(O)A1 또는 ―C(O)OA1로 나타내되, A1은 위에 기재된 알킬, 할로겐화된 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알켄일기일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "에터"는 화학식 A1OA2로 나타내되, A1 및 A2는 독립적으로 위에 기재된 알킬, 할로겐화된 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알켄일기일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "케톤"은 화학식 A1C(O)A2로 나타내되, A1 및 A2는 독립적으로 위에 기재된 알킬, 할로겐화된 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알켄일기일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "할라이드"는 할로겐 플루오린, 클로린, 브로민 및 아이오딘을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "하이드록실"은 화학식 -OH로 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "나이트로"는 화학식 ―NO2로 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "사이아노"는 화학식 ―CN으로 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아지도"는 화학식 -N3으로 나타낸다.
용어 "설폰일"은 본 명세서에서 화학식 --S(O)2A1로 나타내는 설포-옥소기를 지칭하기 위해 사용되되, A1은 위에 기재된 수소, 알킬, 할로겐화된 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알켄일기일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "설폰일아미노" 또는 "설폰아마이드"는 화학식 --S(O)2NH2로 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "티올"은 화학식 -SH로 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치환된"은 본 명세서에 기재된 화합물의 모든 허용 가능한 치환기를 지칭한다. 가장 넓은 맥락에서, 허용 가능한 치환기는 유기 화합물의 비고리형 및 고리형, 분지형 및 비분지형, 탄소고리형 및 헤테로고리형, 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 예시적 치환기는 할로겐, 하이드록실기, 또는 임의의 수의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 14개의 탄소 원자를 함유하는 임의의 다른 유기기를 포함하지만 이들로 제한되지 않으며, 선택적으로 선형, 분지형 또는 고리형 구조의 형식으로 산소, 황 또는 질소기와 같은 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다. 대표적인 치환기는 알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 페닐, 치환된 페닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로, 하이드록실, 알콕시, 치환된 알콕시, 페녹시, 치환된 페녹시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 알킬티오, 치환된 알킬티오, 페닐티오, 치환된 페닐티오, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 사이아노, 아이소사이아노, 치환된 아이소사이아노, 카보닐, 치환된 카보닐, 카복실, 치환된 카복실, 아미노, 치환된 아미노, 아미도, 치환된 아미도, 설폰일, 치환된 설폰일, 설폰산, 포스포릴, 치환된 포스포릴, 포스폰일, 치환된 포스폰일, 폴리아릴, 치환된 폴리아릴, C3-C20 고리형, 치환된 C3-C20 고리형, 헤테로고리형, 치환된 헤테로고리형, 아미노산, 펩타이드 및 폴리펩타이드기를 포함한다.
"치환" 또는 "치환된"은 그러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 따르며, 치환이 안정한 화합물, 즉 재배열, 고리화, 제거 등에 의한 것과 같은 변형을 자발적으로 겪지 않는 화합물을 생성한다는 암시적 단서를 포함하는 것으로 이해된다.
본 명세서에 제공되는 화합물은 키랄 중심을 함유할 수 있음을 이해하여야 한다. 이러한 키랄 중심은 (R-) 또는 (S-) 배열일 수 있다. 본 명세서에 제공되는 화합물은 거울상이성질체적으로 순수하거나 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체 혼합물일 수 있다. 본 명세서에 제공되는 화합물의 키랄 중심은 생체내에서 에피 머화될 수 있음을 이해하여야 한다. 이와 같이, 당업자는 (R-) 배열의 화합물의 투여가 생체내에서 에피머화를 겪는 화합물의 경우, 화합물의 (S-) 형태의 투여와 동등하다는 것을 인식할 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 실질적으로 순수한은 표준 분석 방법, 예컨대 박층 크로마토그래피(TLC), 핵 자기 공명(NMR), 겔 전기 영동, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)와 질량 분석법(MS), 가스 크로마토그래피 질량 분석법(GC-MS) 및 당업자에 의해 그러한 순도를 평가하기 위해 사용되는 것들과 유사한 것에 의해 결정된 바와 같이 쉽게 검출 가능한 불순물이 없는 것처럼 보이기에 충분히 균질한 것, 또는 추가 정제가 물질의 효소적 활성 및 생물학적 활성과 같은 물리적 특성 및 화학적 특성을 검출 가능하게 변경하지 않을 정도로 충분히 순수한 것을 의미한다. 실질적으로 화학적으로 순수한 화합물을 생산하기 위한 화합물의 정제를 위한 전통적인 방법 및 최신 방법은 모두 당업자에게 공지되어 있다. 그러나 실질적으로 화학적으로 순수한 화합물은 입체이성질체의 혼합물일 수 있다.
반대로 언급되지 않는 한, 쐐기선 또는 점선이 아닌 실선으로만 표시된 화학적 결합을 갖는 화학식은 각각의 가능한 이성질체, 예를 들어 각각의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 메조 화합물, 및 라세미 혼합물 또는 스칼레미 혼합물(scalemic mixture)과 같은 이성질체의 혼합물이 상정된다.
"약제학적으로 허용 가능한" 성분은 합리적인 이익/위험비에 상응하는 과도한 부작용(예컨대, 독성, 자극 및 알레르기 반응)없이 인간 및/또는 동물과 함께 사용하기에 적합한 성분이다.
"약제학적으로 허용 가능한 염"은 약제학적으로 허용 가능하며, 원하는 약리학적 특성을 갖는 염을 지칭한다. 이러한 염은 화합물에 존재하는 산성 양성자가 무기 또는 유기 염기와 반응할 수 있는 곳에서 형성될 수 있는 염을 포함한다. 적합한 무기염은 알칼리 금속, 예를 들어 소듐, 포타슘, 마그네슘, 칼슘 및 알루미늄으로 형성된 것들을 포함한다. 적합한 유기염은 아민 염기, 예를 들어 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기로 형성된 것들을 포함한다. 이러한 염은 또한 무기산(예를 들어, 염산 및 브롬화 수소산) 및 유기산(예를 들어, 아세트산, 시트르산, 말레산, 및 메탄설폰산과 벤젠설폰산과 같은 알칸-설폰산 및 아렌-설폰산)으로 형성된 산 부가염을 포함한다. 2개의 산성기가 존재할 때, 약제학적으로 허용 가능한 염은 일산-일염(mono-acid-mono-salt) 또는 이염(di-salt)일 수 있고; 유사하게는, 2개 이상의 산성기가 존재할 때, 이러한 기의 일부 또는 전부는 염으로 전환될 수 있다.
"약제학적으로 허용 가능한 부형제"는 일반적으로 안전하고 무독성이며, 바람직한 약제학적 조성물을 제조하는데 관례적으로 유용한 부형제를 지칭하며, 인간 약제학적 용도뿐만 아니라 수의학적 용도로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 이러한 부형제는 고체, 액체, 반고체, 또는 에어로졸 조성물의 경우, 기체일 수 있다.
"약제학적으로 허용 가능한 담체"는 개시된 화합물을 환자에게 전달하기 위한 담체, 예컨대 용매, 현탁제 또는 비히클이다. 담체는 액체 또는 고체일 수 있으며, 계획된 투여 방식을 염두에 두고 선택된다. 리포솜 또한 약제학적 담체이다. 본 명세서에서 사용되는 "담체"는 임의의 그리고 모든 용매, 분산 매질, 비히클, 코팅, 희석제, 항균제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제, 완충액, 담체 용액, 현탁액, 콜로이드 등을 포함한다. 약제학적 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 임의의 종래의 매질 또는 작용제가 활성 성분과 양립할 수 없는 경우를 제외하고는, 치료 조성물에서의 사용이 상정된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 찾고 있는 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 활성 화합물 또는 약제학적 작용제의 양을 의미한다. 암 또는 기타 원치 않는 세포 증식과 관련하여, 유효량은 종양을 수축시키고/거나 종양의 성장 속도를 감소시키거나(예컨대, 종양 성장을 억제), 또는 다른 원치 않는 세포 증식을 예방 또는 지연시키기에 충분한 양을 포함한다. 일부 실시형태에서, 유효량은 발병을 지연시키기에 충분한 양이다. 일부 실시형태에서, 유효량은 발생 및/또는 재발을 예방 또는 지연시키기에 충분한 양이다. 유효량은 하나 이상의 용량으로 투여될 수 있다. 암의 경우, 유효량의 약물 또는 조성물은 (i) 암세포의 수를 감소시키고; (ii) 종양 크기를 감소시키고; (iii) 암세포가 말초 기관으로 침투하는 것을 저해, 지체, 어느 정도 느리게, 바람직하게는 중지시키고; (iv) 종양 전이를 저해(즉, 어느 정도 느리게, 바람직하게는 중지)하고; (v) 종양 성장 저해하고; (vi) 종양의 발생 및/또는 재발을 예방 또는 지연시키고/거나; (vii) 암과 관련된 증상 중 하나 이상을 어느 정도 완화시킬 수 있다.
포유동물 대상체를 치료하기 위한 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물의 유효량은 약 0.1 내지 약 1000 ㎎/㎏/일, 예컨대 약 1 내지 약 100 ㎎/㎏/일, 특히 약 10 내지 약 100 ㎎/㎏/일을 포함할 수 있다. 복용량은 급성 또는 만성일 수 있다. 광범위한 개시된 조성물의 투여량은 안전하고 효과적인 것으로 여겨진다.
이제 개시된 물질, 화합물, 조성물, 물품 및 방법의 특정 양태에 대한 참조가 상세하게 이루어질 것이며, 그 예는 첨부된 실시예 및 도면에 예시되어 있다.
화합물
세레블론은 DNA 손상 결합 단백질 1(DNA damage binding protein 1: DDB1), 컬린-4(CUL4A 및 B) 및 ROC1 복합체의 E3 유비퀴틴 라이게이스(UbL) 기질 수용체 성분으로 작용한다(문헌[Anger, A. M. et al. Structures of the human and Drosophila 80S ribosome. Nature 497, 80-85, 2013]). CRBN의 탈리도마이드 결합 도메인(thalidomide binding domain: TBD)은 탈리도마이드, 및 레날리도마이드, 포말리도마이드 및 CC122를 포함하는 이러한 클래스의 다른 면역조절 약물과 상호작용하며, 분해를 위해 새로운 단백질을 동원하거나 또는 다른 CRBN-결합 단백질의 분해 또는 조절을 방지한다(문헌[Ito, T. et al. Identification of a primary target of thalidomide teratogenicity. Science 327:1345-1350, 2010; Kronke, J. et al. Lenalidomide causes selective degradation of IKZF1 and IKZF3 in multiple myeloma cells. Science 343:301-305, 2014; Bjorklund, C. C., et al. Rate of CRL4(CRBN) substrate Ikaros and Aiolos degradation underlies differential activity of lenalidomide and pomalidomide in multiple myeloma cells by regulation of c-Myc and IRF4. Blood Cancer J 5, e354, 2015]). IKZF1(ikaros) 및 IKZF3(aiolos)는 약물-유도성 표적 단백질로 인식된다(문헌[Kronke, J. et al. Lenalidomide induces ubiquitination and degradation of CK1alpha in del(5q) MDS. Nature 523:183-188, 2015]). 현재 데이터에 따르면, 이러한 단백질의 발현 감소는 면역조절 약물 클래스의 특징(hallmark)인, T 세포에 의한 IL-2 생산을 증대시키기에 충분한 것으로 보인다(문헌[Shannon, E. J. & Sandoval, F., Thalidomide increases the synthesis of IL-2 in cultures of human mononuclear cells stimulated with Concanavalin-A, Staphylococcal enterotoxin A, and purified protein derivative. Immunopharmacology 31:109-116, 1995) in the absence and presence of anti-CD28 co-stimulation Otahal, P. et al. Lenalidomide enhances antitumor functions of chimeric antigen receptor modified T cells. Oncoimmunology 5, e1115940, 2016; Gandhi, A. K., et al. Immunomodulatory agents lenalidomide and pomalidomide co-stimulate T cells by inducing degradation of T cell repressors Ikaros and Aiolos via modulation of the E3 ubiquitin ligase complex CRL4(CRBN.). Br. J. Haematol. 164:811-821, 2014; McDaniel, J. M. et al. Reversal of T cell tolerance in myelodysplastic syndrome through lenalidomide immune modulation. Leukemia 26:1425-1429, 2012]). T 세포 수용체(TCR)를 교차 연결하고 세포내 신호전달을 유도하기 위해 항-CD3ε 항체로 자극된 레날리도마이드-처리된 인간 T 세포에서, 1L2 mRNA(도 8A) 및 단백질 분비(도 8B)의 수준은 DMSO-(비히클) 처리된 세포와 비교하여 상당히 증가하였다. IKZF1은 또한 이전에 나타낸 바와 같이, 다발성 골수종 세포 및 T 세포에서 레날리도마이드(Len) 및 포말리도마이드(Pom) 처리 후 감소하였다(도 8C)(문헌[Kronke, J. et al. Lenalidomide induces ubiquitination and degradation of CK1alpha in del(5q) MDS. Nature 523:183-188, 2015; Petzold, G., et al., Structural basis of lenalidomide-induced CK1alpha degradation by the CRL4 ubiquitin ligase. Nature, doi:10.1038/nature16979, 2016]).
세레블론의 탈리도마이드 결합 도메인(TBD)은 보존된 면역조절 화합물 결합 모티프를 갖는다. 결정 구조를 기반으로, 면역조절 화합물은 세레블론의 C-말단에 위치한 탈리도마이드 결합 도메인(TBD) 내의 보존된 포켓에 결합한다(도 9A)(문헌[Chamberlain, P. P., et al. Structure of the human cereblon-DDB1-lenalidomide complex reveals basis for responsiveness to thalidomide analogs. Nat. Struct. Mol. Biol. 21:803-809, 2014; Fischer, E. S., et al. Structure of the DDB1-CRBN E3 ubiquitin ligase in complex with thalidomide. Nature 512:49-53, 2014]). 이러한 상호작용은 수소 결합, 방향족 사중극자(aromatic quadrupole) 및 반 데르 발스(Van der Waals: VDW) 상호작용에 의해 좌우된다. 각각 탈리도마이드, 레날리도마이드 및 포말리도마이드와의 복합체에서 세레블론[인간(hCRBN), 마우스(mCRBN) 및 닭(gCRBN)]의 X-선 결정 구조의 분석(도 9A)은 저해제 포즈(inhibitor pose) 사이에 평균 제곱근 편차(root mean square deviation: RMSD)의 무시할 수 있는 변화(variation)를 보여준다. 따라서, 유도 적합, 단백질 유연성 또는 결정 인공물(crystal artifact)에 의해 야기된 인한 마우스와 인간 세레블론 사이의 약물 상호작용의 가능한 차이를 조사하기 위해, 세레블론과의 복합체에서 면역조절 화합물의 분자 결합 역학에 대한 심층 이론적 조사가 수행되었다. 이러한 결과는 종에 걸쳐 마우스와 인간 세레블론 단백질 구조 사이에 거의 또는 전혀 차이가 없음을 보여준다. 그러나 Val380(Glu377에 해당함) 및 Ile391(Val388에 해당함)(도 9B 및 도 9C)에서 마우스 CRBN-TBD에는 구조 또는 상응하는 면역조절 약물과 결합 상호작용과 관련이 없는 것으로 보이는 사소한 종-특이적 아미노산 차이가 있다.
생리학에서 세레블론의 역할은 정의되지 않았으며 단백질은 구조적 및 기능적으로 보존되어 있기 때문에, 발명자들은 면역조절에 관여하는지 조사하기 위해 유전적으로 결핍된 마우스를 사용하였다. 이전에 입증된 바와 같이, 생식세포계열의 결핍은 WT 및 KO-특이적 프라이머로 확인되었다(도 10A 내지 도 10C)(문헌[Rajadhyaksha, A. M., et al. Behavioral characterization of cereblon forebrain-specific conditional null mice: a model for human non-syndromic intellectual disability. Behavioural Brain Res. 226:428-434, 2012]). 정량적 RT-PCR은 WT C57BL/6 마우스의 조혈 기원 세포에서 Crbn 발현을 정의하고, 녹아웃 마우스의 이러한 조직과 세포에서 Crbn mRNA의 결핍을 확인하였다. IL-2, IFN-γ 및 TNFα의 기초 혈청 수준은 Crbn -/- 마우스에서는 정상이지만, Crbn -/- 마우스로부터의 정제된 T 세포는 자극 후 이러한 TH-1 유형 사이토카인의 검출 가능한 수준이 더 높았다(도 10D). 증식 검정에서, Crbn -/- T 세포는 WT T 세포와 비교하여 과거 0 세대(도 10A 내지 도 10D)로 진행될 가능성이 상당히 더 높았으며; 항-CD3 및 항-CD3와 항-CD28 이후에도 차이가 나타났다. 데이터는 Crbn 결핍 또는 기능 상실이 면역 조절의 원인임을 시사한다.
단백질 인산화의 조절은 근위 신호전달 중간체를 인산화하는 세포질 타이로신 키네이스의 동원으로 시작하여 T 세포의 세포 활성화 가능성을 제어한다. 이러한 활성화 이벤트는 포스파테이스 및 유비퀴틴-매개성 분해에 의해 대응된다. 여러 E3-Ub 라이게이스의 여러 패밀리가 상황별(contextual) T 세포 자극에 대한 역치를 확립하는데 관여한다. 카시타스 B-계통 림프종-b(casitas B-lineage lymphoma-b: Cbl-b)(문헌[Bachmaier, K., et al. Negative regulation of lymphocyte activation and autoimmunity by the molecular adaptor Cbl-b. Nature 403:211-216, 2000; Chiang, Y. J., et al. Cbl-b regulates the CD28 dependence of T cell activation. Nature 403:216-220, 2000]), 이의 관련 패밀리 구성원 C-Cbl(문헌[Ota, Y., et al., The product of the proto-oncogene c-cbl: a negative regulator of the Syk tyrosine kinase. Science 276:418-420, 1997]), itch(문헌[Melino, G., et al. Itch: a HECT-type E3 ligase regulating immunity, skin and cancer. Cell death and differentiation 15:1103-1112, 2008]) 및 림프구의 무반응(anergy)에 관련된 유전자(gene related to anergy in lymphocyte: GRAIL)(문헌[Seroogy, C. M., et al. The gene related to anergy in lymphocytes, an E3 ubiquitin ligase, is necessary for anergy induction in CD4 T cells. J Immunol 173:79-85, 2004])의 유전적 절제는 림프구 활성화의 역치를 낮추고 자발적 T 세포 활성화를 유발한다. 따라서, 지금까지 이러한 분자는 소분자에 의해 성공적으로 표적화되지 않았지만, T 세포에서 유전적으로 결실되었을 때 우수한 항-종양 면역 반응을 나타낸다. Crbn +/+ 대 Crbn -/- 마우스로의 B16 흑색종 종양의 피하 주사는 종양 성장에 상당한 차이를 초래하였다(도 11A 내지 도 11B). B16 종양 보유 마우스로의 Crbn -/- T 세포의 입양 전달은 Crbn +/+ T 세포와 비교하여 흑색종 성장을 상당히 늦추어(도 11C), 감소된 종양 성장이 내재적(intrinsic) 항-종양 T 세포와 관련될 수 있음을 시사한다. 이러한 실험에서, IL-2는 T 세포 생존을 보장하고 T 세포 증식을 개선하기 위해 3일 동안 1일 2회 외인성으로 첨가되었다. 종양에 대한 T 세포의 개선된 반응과 일치하여, 활성화 항원(CD44) 및 종양 항원 반응(항-Trp2 반응성 T 세포에 대한 사량체 염색)이 종양 침윤 림프구에서 평가되었다. 도 11D는 Crbn -/- T 세포가 종양 평균 48.1% 대 20.4%로 우수한 반응성을 가짐을 보여준다. 항원-특이적 T 세포의 세포용해성 과립 발현 및 세포독성이 Crbn -/-T 세포에서 증가되었으며, 이는 세포가 우수한 기능을 가지고 있음을 시사한다. 도 11G 및 도 11H에서, 결과는 PD-1 양성 T 세포가 형광 글루코스 유사체(2-NBDG)의 흡수 증가에 의해 나타나는 바와 같이 증가된 기능을 가짐을 보여준다. 이러한 결과는 CRBN이 항-종양 반응성 T 세포를 활용하며, 약리학적 억제 또는 결실이 항-종양 면역을 촉진할 것이라는 것을 시사함을 보여준다. 총체적으로, 세레블론 기반 메커니즘은 항-종양 면역에 중요한 네 가지 주요 T-세포 기능 1) 증식, 2) 사이토카인 생산, 3) 세포독성 및 4) 대사를 조절한다. 모두는 아니지만 세레블론 결핍과 관련된 많은 특징이 면역조절 요법에서 두드러진다.
기질 결합 단백질로서의 세레블론의 기능에 기초하여, 1) 특정 단백질 기질과 상호작용하고; 및 2) 26S 프로테아솜에 의한 폴리유비퀴틴화 및 표적-특이적 분해를 유도하는 E3 라이게이스를 결합시키는, 상호 보완적인 이작용성 성분을 갖는 새로운 클래스의 세포내 단백질 분해제가 최근에 개발되었다. 단백질 분해 표적화 키메라(Proteolysis Targeting Chimera: PROTAC)라는 새로운 용어의 이 기술(문헌[(Sakamoto, K. M., et al. Protacs: chimeric molecules that target proteins to the Skp1-Cullin-F box complex for ubiquitination and degradation. Proc Natl Acad Sci U S A 98, 8554-8559, 2001)])은 상당한 치료 잠재력을 가지고 있으며(문헌[Sakamoto, K. M., et al. Development of Protacs to target cancer-promoting proteins for ubiquitination and degradation. Mol Cell Proteomics 2:1350-1358, 2003; Sakamoto, K. M. Protacs for treatment of cancer. Pediatr Res 67:505-508, 2010]), 여기서 발암성 단백질은 소분자로 표적화하기 어려울 수 있다. 3개의 연구 그룹(문헌[Zengerle, M., et al., Selective Small Molecule Induced Degradation of the BET Bromodomain Protein BRD4. ACS Chem. Biol. 10:1770-1777, 2015; Winter, G. E., et al., Phthalimide conjugation as a strategy for in vivo target protein degradation. Science 348:1376-1381, 2015; Lu, J., et al., Hijacking the E3 Ubiquitin Ligase Cereblon to Efficiently Target BRD4. Chem. Biol. 22:755-763, 2015])은 최근, 이 후생적 조절자가 c-MYC를 포함한 여러 종양 유전자의 전사 조절에 중요한 역할을 하기 때문에, PROTAC에 대한 표적 단백질로서 BRD4를 선택하였다. Bradner와 Crews 실험실 모두 브로모도메인과 엑스트라말단 도메인(bromodomain and extraterminal domain: BET) 패밀리 구성원의 확립된 저해제인 JQ1을 탈리도마이드 유사체에 접합하여 세레블론(CRBN)- 의존적 메커니즘을 통해 BRD4의 분해를 촉진하였다. 도 12는 dBET1이 마우스 및 인간 세포 둘 다에서 CRBN-의존적 방식으로 BRD4를 분해함을 보여준다.
면역조절 약물 처리된 세포와 비교하여 Crbn -/- T 세포의 우수한 항-종양 면역에 기초하여, 이작용성 세레블론 분해제의 클래스가 본 명세서에 개시된다. 화합물은 1) 면역 조절, 2) 항종양 세포독성, 3) 항-PD1 치료 반응의 변형, 4) 면역조절 약물 반응에 중요한 세레블론-기반 메커니즘의 생화학적 분석, 및 5) CRBN 대사 조절에 중요한 새로운 영역의 분석의 보조를 위해 사용될 수 있다. 2개의 이작용성 CRBN 분해제로부터의 예시적인 결과는 도 13A 및 도 13B에 나타나 있다.
면역조절 약물의 이량체(비스-면역조절 약물), 예를 들어 E3-라이게이스 리간드의 이량체를 포함하는 화합물이 본 명세서에 개시되어 있다. 본 명세서에 개시된 이량체는 함께 연결된 2개의 동일한 면역조절 약물 또는 함께 연결된 2개의 상이한 면역조절 약물일 수 있다. 특정 예에서, E3 라이게이스 리간드는 세레블론 결합 리간드이다.
개시된 화합물은 이량체 IMiD의 형성에 의해 세레블론을 분해할 수 있다(문헌[Winter, G. E.; et al. Drug Development. Phthalimide conjugation as a strategy for in vivo target protein degradation. Science 348:1376-81, 2015]). 세레블론 결합 리간드(예를 들어, 탈리도마이드, 레날리도마이드, 포말리도마이드, CC-122)(문헌[Fischer, E. S.; et al. Structure of the DDB1-CRBN E3 ubiquitin ligase in complex with thalidomide. Nature 512:49-53, 2014; Kronke, J.; et al., Lenalidomide induces ubiquitination and degradation of CK1alpha in del(5q) MDS. Nature 523:183-8, 2015])는 다양한 길이 및 조성의 가요성 연결 사슬을 통해 또 다른 세레블론 결합 리간드에 연결되어 도 1에 나타낸 바와 같은 일반적인 화합물 클래스 1을 제공한다. 비스-IMiD에서 세레블론 결합 리간드는 클래스 2에 나타낸 바와 같이 상이할 수 있다. 도 1에 나타낸 예에서, 화합물 2는 탈리도마이드 및 레날리도마이드 리간드를 둘 다 포함한다.
제조된 처음 두 개의 비스-IMiD 유도체 SM2-048 및 SY2-060은 도 2에 나타나 있다. 이들은 비스-브로모아세트아마이드(유형 SY2-057 및 SY2-058의 비스-브로모아세트아마이드, 실시예 부문 및 도 2 참조)를 사용한 4-하이드록시탈리도마이드(SM1-176))의 알킬화에 의해 제조되었다. 비스-아민으로부터 시작하여, 링커는 상이한 사슬 길이 및 조성으로 비스-IMiD에 통합될 수 있으며, 이는 표적 E3 라이게이스 세레블론에 대한 친화성 및 이의 분해에 영향을 미칠 것이다. 다양한 링커를 갖는 O-연결된 비스-면역조절 약물 3 내지 8의 추가의 예가 도 3에 나타나 있다.
비스-면역조절 약물의 예는 도 4에 나타낸 바와 같이 9 유형의 비스-알킨과 아이오도-면역조절 약물 또는 브로모-면역조절 약물을 소노가시라 커플링(Sonogashira coupling)함으로써 제조하였다. 비스-면역조절 약물의 감소는 C-결합된 비스-면역조절 약물 10을 제공한다.
세레블론 리간드는 다른 E3 라이게이스를 표적으로 하는 리간드에 연결될 수 있다. 전반적으로 이는 세레블론 분해 작용제를 생성한다. 예를 들어, 레날리도마이드-유사 리간드를 E3 라이게이스 VHL의 리간드에 연결하는 것은(문헌[Gadd, M. S.; et al., Structural basis of PROTAC cooperative recognition for selective protein degradation. Nat. Chem. Biol. 13:514-521, 2017; Galdeano, C.; et al., Structure-guided design and optimization of small molecules targeting the protein-protein interaction between the von Hippel-Lindau (VHL) E3 ubiquitin ligase and the hypoxia inducible factor (HIF) alpha subunit with in vitro nanomolar affinities. J. Med. Chem. 57:8657-63, 2014]) 도 5에 나타낸 바와 같이 잠재적인 세레블론 분해제 SR3-078을 제공한다. 대안적으로, 탈리도마이드-VHL 리간드 접합체 14 및 15에 대한 경로는 도 6에 나타나 있다.
IMiD를 다른 E3 라이게이스 리간드에 부착하는데 사용되는 링커는 또한 헤테로고리형 고리를 통합하여 전체 접합체를 입체적으로 제한하거나, 또는 아민 치환기를 포함하여 도 7에 나타낸 바와 같이 친화성과 용해도를 조절할 수 있다. IMiD 리간드에 대한 부착 지점은 도 7에 나타낸 바와 같이 NH, O, CH2 또는 알킨을 통할 수 있다.
개시된 이량체의 각각의 리간드는 다양한 클래스로 그룹화될 수 있다. 예를 들어, 리간드는 하기 클래스 중 하나에 속할 수 있다:
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
이러한 클래스의 임의의 구성원은 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 링커 L을 사용하여 이량체를 형성하기 위해 이러한 클래스의 임의의 다른 구성원에 커플링될 수 있다. 연결은 본 명세서에 개시된 방법에 의해 달성될 수 있으며, 개시된 리간드의 아릴 모이어티에서 발생할 수 있다.
일부 양태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 하기 화학식 I로 표시될 수 있다:
Figure pct00011
식 중,
Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
L은 존재하지 않거나, 또는 -SO2, -SO2R'; SO2R'R'', -SO2NR'R''; -SO2NR'R''C(=O); -NR'SO2R''; -R'SO2NR'R'''; -C(=O); -C(=O)R'; -OC(=O)R'; -C(=O)NR'R''; -NR'C(=O)R''; -NR'C(=O)R''C(=O); -OR'; -NR'R''; -SR'; -N3-C(=O)OR'; -O(CR'R'')rC(=O)R'; -O(CR'R'')rNR''C(=O)R'; -O(CR'R'')rNR''SO2R'; -OC(=O)NR'R''; -NR'C(=O)OR''; 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 링커이되;
R', R'' 및 R'''는 수소; 치환 또는 비치환된 알킬; 치환 또는 비치환된 알켄일; 치환 또는 비치환된 에터; 치환 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴; 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 아민으로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되며; r은 1 내지 6의 정수이고;
R1, R2 및 R3은 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 알콕실, 설피드릴, 이미노, 아미도, 포스페이트, 포스피네이트, 카보닐, 카복실, 사이아노, 실릴, 에터, 알킬티오, 설폰일, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 치환 또는 비치환된 아민, 치환 또는 비치환된 아마이드, 나이트로, 에스터, 모폴리노, 다이옥솔란, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴; 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 결합하여 5-7원 헤테로고리형 고리를 형성하고; R1 및 R2가 결합하여 5-7원 헤테로고리형 고리를 형성하는 경우, Ar은 선택적으로 5-7원 헤테로고리형 고리에 융합되지 않지만 5-7원 헤테로고리형 고리의 치환기이며;
R4 및 R5는 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 에터, 알콕실, 설피드릴, 알킬티오, 설폰일, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 에스터, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되고;
R8은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 알킬아릴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R10은 부재(null), O, NH, CH2, OCH2, NHCH2, CH=CH 및 C≡C로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R11은 부재, 결합, (CR'R")r, C(=O)NR', NR'C(O), C(=O), -SO2, -SO2R'; SO2R'', -SO2NR'; -SO2NR''C(=O); -NR'SO2R''; -R'SO2NR'; -C(=O)R'; -OC(=O)R'; -C(=O)NR''; -NR'C(=O)R''; -NR'C(=O)R''C(=O); -OR'; -NR'; -SR'로부터 독립적으로 선택되되(r은 1 내지 6이되, R' 및 R''는 H 또는 C1-C6 알킬임);
Z는 존재하지 않거나, 아미노, C1-C12 알킬, C1-C12 폴리알콕사이드, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
Y는 E-3 라이게이스 리간드이며; 그리고
X는 0, 1 또는 2이되;
결합 ---은 존재하거나 또는 존재하지 않는다.
화학식 I의 특정 예에서, 화합물은 하기 화학식 I-A로 나타내는 화학식을 가질 수 있다:
Figure pct00012
화학식 I 및 IA의 일부 예에서, Ar은 방향족기, 예컨대 페닐, 피롤일, 퓨란일, 티오페닐, 이미다졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 트라이아졸일, 피라졸일, 피리딘일, 피라진일, 피리다진일, 피라졸일, 옥사졸일, 이속사졸일 또는 피리미딘일, 퓨릴, 트라이아진일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 아이소티아졸일, 피라졸일, 피롤일, 피라진일, 테트라졸일, 피리딜(또는 이의 N-옥사이드), 티엔일, 피리미딘일(또는 이의 N-옥사이드), 인돌일, 아이소퀴놀일(또는 이의 N-옥사이드), 퀴놀(또는 이의 N-옥사이드), 아이소퀴놀린일, 퀴놀린일, 피페리딘, 피페라진, 피리미딘, 티안, 티오피란, 모폴린, 옥사진, 테트라하이드로피란, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸린, 피라졸린, 인돌린, 벤조퓨란, 인돌린 또는 인돌을 포함할 수 있다. 소정의 특정 예에서, Ar은 페닐을 포함한다.
Ar기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 예를 들어, Ar 상의 치환기는 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 알콕실, 설피드릴, 이미노, 아미도, 포스페이트, 포스피네이트, 카보닐, 카복실, 사이아노, 실릴, 에터, 알킬티오, 설폰일, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 치환 또는 비치환된 아민, 치환 또는 비치환된 아마이드, 나이트로, 에스터, 모폴리노, 다이옥솔란, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 소정의 실시형태에서, Ar 상의 치환기는 수소, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, CF3, CO2H, CO2NH2, CO2NHR5, CO2R5, C(O)R5, C(O)NH2, C(O)NHR5, 및 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카복실산, 에스터, 에터, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 나이트로, 실릴, 설포-옥소, 설폰일, 설폰, 설폭사이드 또는 티올로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택될 수 있다.
소정의 특정 예에서, Ar은 NO2, NH2, OH, 알킬, 아릴, 할로겐, 아마이드, 에터 또는 이들의 조합으로 치환된다.
화학식 I 또는 IA의 개시된 화합물에서, 1 내지 5개의 상이한 치환기 R3, 예를 들어 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R3 치환기가 있을 수 있다. 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. 특정 예에서, R3은 SO2NH2, SO2NHR' 또는 NHSO2R'이되, R'는 C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, 하이드록실 또는 할라이드로 선택적으로 치환된 C1-C6 사이클로알킬이다. 다른 예에서, R3은 NHC(O)R'이되, R'는 C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 하이드록실 또는 할라이드로 선택적으로 치환된 C1-C6 사이클로알킬이다. 다른 예에서, R3은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 사이클로알킬이다. 다른 예에서, R3은 C1-C6 알콕실이다. 다른 예에서, R3은 할라이드이다. 다른 예에서, n은 2이며, 각각의 R3은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, 할라이드, SO2NH2, SO2NHR' 및 NHSO2R'로 이루어진 군으로부터 선택되되, R'는 C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, 하이드록실 또는 할라이드로 선택적으로 치환된 C1-C6 사이클로알킬이다. 다른 예에서, R3은 수소, 할로겐, 하이드록실, 치환 또는 비치환된 아민, 치환 또는 비치환된 아마이드, 나이트로, 에스터, 모폴리노, 다이옥솔란, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬 또는 이들의 조합이다. 바람직한 예에서, R3은 수소이다. 추가의 예에서, R3은 OH, Cl, F, Br, CN, CF3, NO2, C1-6 알킬, OCH3, OEt, C(O)OH, NH2, NCH3, NHSO2, NHC(O), 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, SO2CH3 또는 NHSO2-R'이고, 여기서 R'는 C1-6 알킬 또는 NHC(O)NH이다.
화학식 I 또는 IA의 일부 예에서, L은 존재하지 않는다(즉, 결합임). 화학식 I 또는 IA의 다른 예에서, L은 링커이다. L이 존재하는 경우, L은 SO2, -SO2R'; -SO2R'R'', -SO2NR'R''; -SO2NR'R''C(=O); -NR'SO2R''; R'SO2NR'R'''; C(=O); C(=O)R'; -OC(=O)R'; -C(=O)NR'R''; -NR'C(=O)R''; -NR'C(=O)R''C(=O); 치환 또는 비치환된 C1-C6 지방족 알킬일 수 있되, R', R'' 및 R'''는 수소; 치환 또는 비치환된 알킬; 치환 또는 비치환된 알켄일; 치환 또는 비치환된 에터 치환 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴; 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬헤테로아릴 또는 치환 또는 비치환된 아민으로부터 개별적으로 선택되며; r은 1 내지 6의 정수이다.
화학식 I 또는 IA의 일부 특정 예에서, R', R'' 및 R'''는 수소; 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬; 치환 또는 비치환된 C1-C8 에터; 또는 치환 또는 비치환된 아민으로부터 개별적으로 선택될 수 있다. 특정 예에서, R', R'' 및 R'''는 모두 수소이다.
화학식 I 또는 IA의 일부 실시형태에서, R1은 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 알콕실, 설피드릴, 이미노, 아미도, 포스페이트, 포스피네이트, 카보닐, 카복실, 사이아노, 실릴, 에터, 알킬티오, 설폰일, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 치환 또는 비치환된 아민, 치환 또는 비치환된 아마이드, 나이트로, 에스터, 모폴리노, 다이옥솔란, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 및 이들의 조합일 수 있다. 예를 들어, R1은 H, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, CF3, CO2H, CO2NH2, CO2NHR5, CO2R5, C(O)R5, C(O)NH2, C(O)NHR5, 및 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카복실산, 에스터, 에터, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 나이트로, 실릴, 설포-옥소, 설폰일, 설폰, 설폭사이드 또는 티올로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택될 수 있다.
소정의 특정 예에서, R1은 수소, 할로겐, 하이드록실, 치환 또는 비치환된 아민, 치환 또는 비치환된 아마이드, 나이트로, 에스터, 모폴리노, 다이옥솔란, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬 및 이들의 조합일 수 있다.
다른 특정 예에서, R1은 수소, 치환 또는 비치환된 아민, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
화학식 I 또는 IA의 일부 실시형태에서, R2는 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 알콕실, 설피드릴, 카보닐, 카복실, 사이아노, 실릴, 에터, 알킬티오, 설폰일, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 치환 또는 비치환된 아민, 치환 또는 비치환된 아마이드, 나이트로, 에스터, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 및 이들의 조합일 수 있다. 예를 들어, R2는 H, 및 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카복실산, 에스터, 에터, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 나이트로, 실릴, 설포-옥소, 설폰일, 설폰, 설폭사이드 또는 티올로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택될 수 있다.
화학식 I 또는 IA의 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 결합하여 5-7원 헤테로고리형 고리를 형성할 수 있다. R1 및 R2가 결합하여 5-7원 헤테로고리형 고리를 형성하는 경우, L은 존재하지 않거나 존재할 수 있다.
화학식 I 또는 IA의 일부 실시형태에서, R4는 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 에터, 알콕실, 설피드릴, 알킬티오, 설폰일, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 에스터, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I 또는 IA의 일부 실시형태에서, R5는 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 에터, 알콕실, 설피드릴, 알킬티오, 설폰일, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 에스터, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I 또는 IA의 특정 실시형태에서, R4 및 R5는 둘 다 수소이다. 화학식 I 또는 I-A의 일부 실시형태에서, R4 및 R5 중 하나는 수소이다.
소정의 특정 예에서, x는 0이다.
소정의 특정 예에서, x는 1이다.
일부 양태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 하기 화학식 II로 나타낼 수 있다:
Figure pct00013
식 중,
Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
L은 존재하지 않거나, 또는 -SO2, -SO2R'; SO2R'R'', -SO2NR'R''; -SO2NR'R''C(=O); -NR'SO2R''; -R'SO2NR'R'''; -C(=O); -C(=O)R'; -OC(=O)R'; -C(=O)NR'R''; -NR'C(=O)R''; -NR'C(=O)R''C(=O); -OR'; -NR'R''; -SR'; -N3-C(=O)OR'; -O(CR'R'')rC(=O)R'; -O(CR'R'')rNR''C(=O)R'; -O(CR'R'')rNR''SO2R'; -OC(=O)NR'R''; -NR'C(=O)OR''; 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 지방족 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 링커이되;
R', R'' 및 R'''은 수소; 치환 또는 비치환된 알킬; 치환 또는 비치환된 알켄일; 치환 또는 비치환된 에터; 치환 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴; 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬헤테로아릴 또는 치환 또는 비치환된 아민으로부터 개별적으로 선택되고; r은 1 내지 6의 정수이며;
R1, R2 및 R3은 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 알콕실, 설피드릴, 이미노, 아미도, 포스페이트, 포스피네이트, 카보닐, 카복실, 사이아노, 실릴, 에터, 알킬티오, 설폰일, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 치환 또는 비치환된 아민, 치환 또는 비치환된 아마이드, 나이트로, 에스터, 모폴리노, 다이옥솔란, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴; 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되거나,
R1 및 R2는 결합하여 5-7원 헤테로고리형 고리를 형성하되; R1 및 R2가 결합하여 5-7원 헤테로고리형 고리를 형성하는 경우, Ar은 선택적으로 5-7원 헤테로고리형 고리에 융합되지 않지만, 5-7원 헤테로고리형 고리의 치환기이고;
R4 및 R5는 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 에터, 알콕실, 설피드릴, 알킬티오, 설폰일, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 에스터, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되며;
R8은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 알킬아릴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R10은 부재, O, NH, CH2, OCH2, NHCH2, CH=CH 및 C≡C로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R11은 부재, 결합, (CR'R")r, C(=O)NR', NR'C(O), C(=O), -SO2, -SO2R'; SO2R'', -SO2NR'; -SO2NR''C(=O); -NR'SO2R''; -R'SO2NR'; -C(=O)R'; -OC(=O)R'; -C(=O)NR''; -NR'C(=O)R''; -NR'C(=O)R''C(=O); -OR'; -NR'; -SR'로부터 독립적으로 선택되고(r은 1 내지 6이되; R' 및 R''는 H 또는 C1-C6 알킬임);
Z는 존재하지 않거나, 아미노, C1-C12 알킬, C1-C12 폴리알콕사이드, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이며;
Y는 E-3 라이게이스 리간드이고; 그리고
X는 0, 1 또는 2이며;
y는 1 내지 6이되;
결합 ---은 존재하거나 또는 존재하지 않는다.
화학식 II의 특정 예에서, 화합물은 하기 화학식 II-A로 나타내는 화학식을 가질 수 있다:
Figure pct00014
화학식 II 또는 II-A의 일부 예에서, Ar은 본 명세서에 기재된 바와 같다. 예를 들어, Ar은 페닐일 수 있다. Ar기는 본 명세서에 기재된 바와 같이 치환 또는 비치환될 수 있다. 예를 들어, Ar기는 H, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, CF3, CO2H, CO2NH2, CO2NHR5, CO2R5, C(O)R5, C(O)NH2, C(O)NHR5, 및 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카복실산, 에스터, 에터, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 나이트로, 실릴, 설포-옥소, 설폰일, 설폰, 설폭사이드 또는 티올로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택될 수 있다. 화학식 II 또는 II-A의 개시된 화합물에서, 1 내지 5개의 상이한 치환기 R3, 예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R3 치환기가 있을 수 있다.
화학식 II 또는 II-A의 일부 예에서, L은 존재하지 않는다. 화학식 II 또는 II-A의 다른 예에서, L은 링커이다. L이 존재하는 경우, L은 SO2, -SO2R'; -SO2R'R'', -SO2NR'R''; -SO2NR'R''C(=O); -NR'SO2R''; R'SO2NR'R'''; C(=O); C(=O)R'; -OC(=O)R'; -C(=O)NR'R''; -NR'C(=O)R''; -NR'C(=O)R''C(=O); 치환 또는 비치환된 C1-C6 지방족 알킬일 수 있되, R', R'' 및 R'''는 수소; 치환 또는 비치환된 알킬; 치환 또는 비치환된 알켄일; 치환 또는 비치환된 에터 치환 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴; 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬헤테로아릴 또는 치환 또는 비치환된 아민으로부터 개별적으로 선택되며; r은 1 내지 6의 정수이다.
화학식 II 또는 II-A의 일부 특정 예에서, R', R'' 및 R'''는 수소; 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬; 치환 또는 비치환된 C1-C8 에터; 또는 치환 또는 비치환된 아민으로부터 개별적으로 선택될 수 있다.
화학식 II 또는 II-A의 일부 실시형태에서, R1은 본 명세서에 기재된 바와 같을 수 있다. 예를 들어, R1은 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 알콕실, 설피드릴, 이미노, 아미도, 포스페이트, 포스피네이트, 카보닐, 카복실, 사이아노, 실릴, 에터, 알킬티오, 설폰일, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 치환 또는 비치환된 아민, 치환 또는 비치환된 아마이드, 나이트로, 에스터, 모폴리노, 다이옥솔란, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 및 이들의 조합일 수 있다. 예를 들어, R1은 H, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, CF3, CO2H, CO2NH2, CO2NHR5, CO2R5, C(O)R5, C(O)NH2, C(O)NHR5, 및 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카복실산, 에스터, 에터, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 나이트로, 실릴, 설포-옥소, 설폰일, 설폰, 설폭사이드 또는 티올로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택될 수 있다.
화학식 II 또는 II-A의 일부 실시형태에서, R2는 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 알콕실, 설피드릴, 카보닐, 카복실, 사이아노, 실릴, 에터, 알킬티오, 설폰일, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 치환 또는 비치환된 아민, 치환 또는 비치환된 아마이드, 나이트로, 에스터, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 및 이들의 조합일 수 있다. 예를 들어, R2는 H, 및 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카복실산, 에스터, 에터, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 나이트로, 실릴, 설포-옥소, 설폰일, 설폰, 설폭사이드 또는 티올로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택될 수 있다.
화학식 II 또는 II-A의 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 결합하여 5-7원 헤테로고리형 고리를 형성할 수 있다. R1 및 R2 가 결합하여 5-7원 헤테로고리형 고리를 형성하는 경우, L은 존재하지 않거나 존재할 수 있다.
화학식 II 또는 II-A의 일부 실시형태에서, R4는 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 에터, 알콕실, 설피드릴, 알킬티오, 설폰일, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 에스터, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 II 또는 II-A의 일부 실시형태에서, R5는 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 에터, 알콕실, 설피드릴, 알킬티오, 설폰일, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 에스터, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 II 또는 II-A의 특정 실시형태에서, R4 및 R5는 둘 다 수소이다. 화학식 II의 일부 실시형태에서, R4 및 R5 중 하나는 수소이다.
화학식 II 또는 II-A의 소정의 특정 예에서, x는 0이다.
화학식 II 또는 II-A의 소정의 특정 예에서, x는 1이다.
일부 양태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 하기 화학식 III으로 나타낼 수 있다:
Figure pct00015
식 중,
G는 C, S, N, 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬 또는 이들의 조합이고;
R3은 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 알콕실, 설피드릴, 이미노, 아미도, 포스페이트, 포스피네이트, 카보닐, 카복실, 사이아노, 실릴, 에터, 알킬티오, 설폰일, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 치환 또는 비치환된 아민, 치환 또는 비치환된 아마이드, 나이트로, 에스터, 모폴리노, 다이옥솔란, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴; 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4, R5 및 R8은 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 에터, 알콕실, 설피드릴, 알킬티오, 설폰일, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 에스터, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 알킬아릴, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되고; 그리고
R6 및 R7은 개별적으로 =O, 수소, C1-C8 알킬이거나, 또는 R6 및 R7은 결합하여 =O를 형성하며;
각각의 R10은 부재, O, NH, CH2, OCH2, NHCH2, N(CH3), CH=CH, C≡C, SO2, SO2NH, C(O), C(O)O, C(O)NH, C(O)CH2, NHSO2, OCH2O, NHCONH, NHCH2CH2O, NH(CH2)3NH 및 NHCH2CF2CH2로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R11은 부재, 결합, (CR'R")r, C(=O)NR', NR'C(O), C(=O), -SO2, -SO2R'; SO2R'', -SO2NR'; -SO2NR''C(=O); -NR'SO2R''; -R'SO2NR'; -C(=O)R'; -OC(=O)R'; -C(=O)NR''; -NR'C(=O)R''; -NR'C(=O)R''C(=O); -OR'; -NR'; -SR'로부터 독립적으로 선택되며(r은 1 내지 6이되; R' 및 R''는 H 또는 C1-C6 알킬임);
Z는 존재하지 않거나, 아미노, C1-C12 알킬, C1-C12 폴리알콕사이드, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
Y는 E-3 라이게이스 리간드이며; 그리고
x는 0, 1 또는 2이되;
결합 ---은 존재하거나 또는 존재하지 않는다.
화학식 III의 특정 예에서, 화합물은 하기 화학식 III-A로 나타내는 화학식일 수 있다:
Figure pct00016
화학식 III 또는 III-A의 일부 예에서, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 본 명세서에 기재된 바와 같다. 화학식 III 또는 III-A의 일부 예에서, R8은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 알킬아릴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 III의 일부 실시 형태에서, 화합물은 하기와 같이 나타낸 구조를 가질 수 있다:
Figure pct00017
소정의 예에서, R8은 H 또는 C1-C6 알킬이다.
화학식 III의 특정 예에서, 화합물은 하기 화학식 III-B로 나타내는 화학식을 가질 수 있다:
Figure pct00018
화학식 III-B의 일부 예에서, R3, R6, R7 및 R8은 본 명세서에 기재된 바와 같다. 화학식 III-B의 일부 예에서, R8은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 알킬아릴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 예에서, R8은 H이다. 다른 예에서, R6 및 R7은 둘 다 H이다. 다른 예에서, R6 및 R7은 함께 =O를 형성한다. 특정 예에서, 각각의 R3은 OH, Cl, F, Br, CN, CF3, NO2, C1-6 알킬, OCH3, OEt, C(O)OH, NH2, NCH3, NHSO2, NHC(O), 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, SO2CH3 또는 NHSO2-R'이고, 여기서 R'는 C1-6 알킬 또는 NHC(O)NH이다.
일부 양태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 하기 화학식 IV로 나타내는 구조를 가질 수 있다:
Figure pct00019
식 중,
R3은 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 알콕실, 설피드릴, 이미노, 아미도, 포스페이트, 포스피네이트, 카보닐, 카복실, 사이아노, 실릴, 에터, 알킬티오, 설폰일, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 치환 또는 비치환된 아민, 치환 또는 비치환된 아마이드, 나이트로, 에스터, 모폴리노, 다이옥솔란, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴; 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬헤테로아릴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4, R5 및 R8은 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 에터, 알콕실, 설피드릴, 알킬티오, 설폰일, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 에스터, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 알킬아릴, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되며; 그리고
R6 및 R7은 개별적으로 =O, 수소, C1-C8 알킬이거나, 또는 R6 및 R7은 결합하여 =O를 형성하고;
각각의 R10은 부재, O, NH, CH2, OCH2, NHCH2, N(CH3), CH=CH, C≡C, SO2, SO2NH, C(O), C(O)O, C(O)NH, C(O)CH2, NHSO2, OCH2O, NHCONH, NHCH2CH2O, NH(CH2)3NH 및 NHCH2CF2CH2로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R11은 부재, 결합, (CR'R")r, C(=O)NR', NR'C(O), C(=O), -SO2, -SO2R'; SO2R'', -SO2NR'; -SO2NR''C(=O); -NR'SO2R''; -R'SO2NR'; -C(=O)R'; -OC(=O)R'; -C(=O)NR''; -NR ' C(=O)R''; -NR'C(=O)R''C(=O); -OR'; -NR'; -SR'로부터 독립적으로 선택되고(r은 1 내지 6이되; R' 및 R''는 H 또는 C1-C6 알킬임);
Z는 존재하지 않거나, 아미노, C1-C12 알킬, C1-C12 폴리알콕사이드, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이며;
Y는 E-3 라이게이스 리간드이고; 그리고
x는 0, 1 또는 2이되;
결합 ---은 존재하거나 또는 존재하지 않는다.
화학식 I 내지 III의 특정 예에서, R3은 OH, Cl, F, Br, CN, CF3, NO2, C1-6 알킬, OCH3, OEt, C(O)OH, NH2, NCH3, NHSO2, NHC(O), 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, SO2CH3, NHSO2-R'일 수 있다(R'는 C1-6 알킬 또는 NHC(O)NH임).
임의의 화학식 IV 내지 III에서, 모이어티 R10R11ZR11R10은 E-3 라이게이스 리간드 Y에 대한 링커일 수 있다. 많은 경우에, Z는 C1-C12 알킬, C1-C12 헤테로알킬, C1-C12 헤테로알킬헤테로사이클로알킬일 수 있다. 많은 경우에, 이러한 모이어티는 폴리알킬옥사이드일 수 있다. 추가적인 예는 도 7에 나타나 있다. 추가의 예에서, 이러한 모이어티는 C(O)ZC(O), C(O)OZOC(O), C(O)ZNH, C(O)OZNH, NHZNH 또는 C(O)NHZNHC(O), C(S)OZOC(S)로 나타낼 수 있되; Z는 C1-C10 알킬; C1-C10 헤테로알킬; C1-C10 알킬아민; C1-C10 알콕실; C1-C10 알카노일옥실; 또는 C1-C10 알킬아미도이며, 이들 중 어느 하나는 할로겐, 알콕실, 알킬, 알켄일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아민, 사이아노, 나이트로, 하이드록실, 카보닐, 아실, 카복실산(-COOH), -C(O)R12, -C(O)OR12, 카복실레이트(-COO-), 일차 아마이드(예를 들어, -CONH2), 이차 아마이드(예를 들어, -CONHR12), -C(O)NR12R13, -NR12R13, -NR12S(O)2R13, -NR12C(O)R13, -S(O)2R12 , -SR12 및 -S(O)2NR12R13, 설핀일기(예를 들어, -SOR12) 및 설폰일기(예를 들어, -SOOR12)를 포함하는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있되; R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 알킬, 할로알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카보닐, 사이아노, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 알콕실, 아릴옥실, 사이클로알킬, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐 또는 다이알킬아미노카보닐일 수 있다.
추가의 예에서, 개시된 화합물은 하기 화학식 V를 가질 수 있다:
Figure pct00020
식 중,
R3은 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 알콕실, 설피드릴, 이미노, 아미도, 포스페이트, 포스피네이트, 카보닐, 카복실, 사이아노, 실릴, 에터, 알킬티오, 설폰일, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 치환 또는 비치환된 아민, 치환 또는 비치환된 아마이드, 나이트로, 에스터, 모폴리노, 다이옥솔란, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴; 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬헤테로아릴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6 및 R7은 개별적으로 =O, 수소, C1-C8 알킬이거나, 또는 R6 및 R7은 결합하여 =O를 형성하며; 그리고
L은 1 내지 20개의 원자 길이의 링커, 예를 들어 NH, O, S, (CH2O)1-10, (CH2CH2O)1-6, (CH2)1-20, C≡C, C=C, C(O)NH, NHC(O), SO2NH, NHSO2, SO2, NHC(O)NH, C(O), C(O)O 또는 다음과 같다:
Figure pct00021
(식 중, n은 1 내지 6이고, Z는 CH 또는 N이며; R'는 할로겐, OH, NHR이고; R은 지방족, 아릴 또는 NO2임).
추가의 특정 예에서, 화합물은 하기 화학식 VI-A 내지 VI-F일 수 있다:
Figure pct00022
식 중, A는 CH2 또는 C=O이고; X는 C(O)NH, NHC(O), SO2NH 또는 NHSO2 이며; Y는 SO2, NHC(O)NH, C(O) 또는 C(O)O이다. 각각의 화학식에서, 링커는 4번, 5번, 6번 또는 7번 위치에 부착될 수 있다.
화학식 I-IV의 특정 예에서, R10R11ZR11R10은 함께 C2-16 알킬을 생성할 수 있다.
본 명세서에 기재된 일부 특정 화합물은 하기와 같다:
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
추가적인 예는 아래의 실시예 부문에 나타나 있다.
방법
조절장애 단백질 활성이 질환 상태 또는 병태의 원인인 환자의 상기 질환 상태 또는 병태를 치료하는 방법이 본 명세서에 개시된다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 개시된 화합물은, 세레블론 E3 유비퀴틴 라이게이스 결합 모이어티("CLM") 인 E3 유비퀴틴 라이게이스 결합 모이어티("ULM")를 포함한다. 세레블론은 T 세포 활성화 동안 시간-조절 방식으로 Ikaros 및 aiolos(각각 IKZF1 및 IKZF3 유전자에 의해 암호화됨)의 저분자량 동형 단백질의 발현을 억제하였다. 활성화 후 Crbn -/- T 세포에서 IKZF의 이러한 조절은, 세레블론이 이의 조절에 관여할 수 있으며 CRBN/Cu14A/Rbx1 E3-유비퀴틴 라이게이스 복합체의 천연 기질임을 나타낸다. 이 데이터는, 세레블론 기질이 비표준적(non-canonical) 결과를 나타낼 수 있음을 시사한다. 본 명세서에 개시된 화합물은 고형 종양 및 혈액-매개성 종양(blood-borne tumor)과 같은 암; 울혈성 심부전(congestive heart failure)과 같은 심장 질환; 및 바이러스성 질환, 유전성 질환, 염증성 질환, 알레르기성 질환 및 자가면역 질환에 상당한 치료적 잠재성을 갖는다.
자가면역 질환 또는 장애가 있는 대상체를의 위험을 감소, 예방 또는 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 특정 예에서, 대상체에서 이식편대 숙주병(graft versus host disease: GVHD)의 발병 위험의 감소, 이를 예방 또는 치료하는 방법이 제공된다. GVHD는 고형 장기 이식(예컨대, 심장, 신장 및 간), 조직 이식(예컨대, 피부, 창자, 췌장, 각막, 생식샘, 뼈 및 연골) 및 세포 이식(예컨대, 췌장, 뇌와 신경 조직, 근육, 피부, 뼈, 연골 및 간으로부터의 세포)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 면역원성 조직의 이식을 포함하는 이식 절차로 인한 것일 수 있다. 이러한 절차에서, 장기 거부반응은 완전한 회복을 방해한다. 개체의 면역 체계는 이식된 조직 상의 항원(HLA 또는 소량의(minor) H 항원)을 이물질로 인식하고, 이에 대한 면역 반응을 일으켜 이식된 조직을 손상시키고 파괴한다. 방법은 유효량의 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 또는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 예를 들어, 면역억제제와 같은 제2 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다.
자가면역 질환은 예를 들어, 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 소아 발병 당뇨병(juvenile-onset diabetes), 전신 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus), 자가면역성 포도막염(autoimmune uveoretinitis), 자가면역성 혈관염(autoimmune vasculitis), 수포성 천포창(rheumatoid arthritis), 중증 근무력증(myasthenia gravis), 자가면역성 갑상선염(autoimmune thyroiditis) 또는 하시모토병(Hashimoto's disease), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 육아종성 고환염(granulomatous orchitis), 자가면역성 난소염(autoimmune oophoritis), 크론병(Crohn's disease), 유육종증(sarcoidosis), 류마티스성 심장염(rheumatic carditis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 그레이브병(Grave's disease) 및 자가면역성 혈소판 감소성 자반병(thrombocytopenic purpura)을 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 유효량의 본 명세서에 개시된 바와 같은 하나 이상의 화합물 또는 조성물이 자가면역 질환 또는 장애가 있거나 이의 발병 위험이 있으며 이의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 환자는 인간 또는 다른 포유동물, 예컨대 영장류(원숭이, 침팬지, 유인원 등), 개, 고양이, 소, 돼지 또는 말, 또는 자가면역 질환 또는 장애가 있거나 이의 발병 위험이 있는 다른 동물일 수 있다.
유효량의 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 또는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 방법이 본 명세서에 더 제공된다. 방법은 예를 들어, 항암제 또는 항염증제와 같은 제2 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다. 또한, 방법은 유효량의 이온화 방사선(ionizing radiation)을 대상체에게 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다.
종양 세포를 죽이는 방법 또한 본 명세서에 제공된다. 방법은 종양 세포를 유효량의 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 방법은 제2 화합물 또는 조성물(예를 들어, 항암제 또는 항염증제)을 투여하는 단계 또는 유효량의 이온화 방사선을 대상체에게 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다.
또한, 종양을 유효량의 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 단계 및 종양에 유효량의 이온화 방사선을 조사하는 단계를 포함하는, 종양의 방사선요법의 방법이 본 명세서에 제공된다.
또한, 환자에서 종양학적 장애를 치료하는 방법이 개시된다. 일 실시형태에서, 유효량의 본 명세서에 개시된 바와 같은 하나 이상의 화합물 또는 조성물이 종양학적 장애가 있으며 이의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 개시된 방법은 선택적으로 종양학적 장애의 치료가 필요하거나 필요할 수 있는 환자를 확인하는 단계를 포함할 수 있다. 환자는 인간 또는 다른 포유 동물, 예컨대 영장류(원숭이, 침팬지, 유인원 등), 개, 고양이, 소, 돼지 또는 말, 또는 종양학적 장애가 있는 다른 동물일 수 있다. 종양학적 장애는 항문, 담관, 방광, 뼈, 골수, 장(결장 및 직장을 포함), 유방, 눈, 담낭, 신장, 입, 후두, 식도, 위, 고환, 자궁경부, 머리, 목, 난소, 폐, 중피종, 신경 내분비계, 음경, 피부, 척수, 갑상선, 질, 외음부, 자궁, 간, 근육, 췌장, 전립선, 혈액 세포(림프구 및 기타 면역계 세포를 포함) 및 뇌의 암 및/또는 종양을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 치료를 위해 상정되는 특정 암은 암종(carcinoma), 카포시 육종(Karposi's sarcoma), 흑색종(melanoma), 중피종(mesothelioma), 연조직 육종(soft tissue sarcoma), 췌장암, 폐암, 백혈병(급성 림프모구성(acute lymphoblastic), 급성 골수성(acute myeloid), 만성 림프구성(chronic lymphocytic), 만성 골수성(chronic myeloid) 등), 및 림프종(호지킨성 및 비호지킨성) 및 다발성 골수종을 포함한다.
유효량의 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 또는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 유전 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본 명세서에 더 제공된다. 방법은 제2 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다.
"유전적 장애"는 부모 중 적어도 한쪽으로부터 유전되는 하나 이상의 유전자의 변화에 의해 및/또는 이에 기초하여 발생할 수 있다. 예는 요소회로 장애(urea cycle disorder), 지중해성 빈혈(thalassemia)뿐만 아니라 이러한 변화에 기초하거나 이에 의해 야기되는 정맥류증(varicosis), 질염(vaginitis), 우울증(depression) 또는 영아 돌연사 증후군(Sudden Infant Death Syndrome) 등과 같은 질환 또는 증상의 구체예를 포함한다. 유전적 장애는 유전자 서열에 대한 변화에 의해 야기되지 않지만 다른 메커니즘/비유전적 요인에 의해 야기되는 표현형 또는 유전자 발현의 유전적 변화(inherited change)로 정의되는 후성적(epigenetic)일 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물을 사용하여 치료하는 유전적 장애는 요소회로 장애, 지중해 빈혈, 낭포성 섬유증(cystic fibrosis), 류마티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, 포도막염(uveitis), 정맥류증, 다발성 근염(polymyositis) 및 피부성 근염(dermatomyositis), 동맥경화증(arteriosclerosis), 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 비사회성(asociality)), 정동 장애(affective disorders), 전신 홍반성 루푸스. 심혈관 및 신경계 질환, 2형 당뇨병(type II diabetes), 신경퇴행성 질환, 루빈스타인-테이비 증후군(Rubinstein-Taybi-Syndrome), 레트 증후군(Rett syndrome), 프리드리히 운동실조증(Friedreich's ataxia), 헌팅턴병, 다발성 경화증, 우울증으로부터 선택되는 증상 또는 질환에서 그 자체로 나타나는 장애를 포함할 수 있다. 심혈관 질환 및 신경질환, 2형 당뇨병, 신경 퇴행성 질환, 루빈스타인-테이비 증후군, 레트 증후군, 프리드리히 운동실조증, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 우울증에도 원인이 있다. 이는 또한 점막염(mucositis), 피부/점막 가려움증(itching), 눈의 퇴행성 질환, 섭식 장애 및 비만, 약물 유도성 체중 증가, 소양증(pruritus), 알코올 중독, 백발, 탈모, 심장 손상, 신경 성장의 부족, 골다공증, 뼈 및 관절 질환, 상피 손상, 탈모증(desmosis), 파킨슨병, 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome), 섬유성 폐질환(fibrotic lung diseases), 간성 뇌병증(hepatic encephalopathies), 인간 유두종 바이러스(human papilloma virus: HPV) 또는 자가면역 질환 또는 질염에 의한 감염, 또는 영아 돌연사 증후군을 포함할 수 있다. 일반적으로, "유전적 장애"의 정의에서 이미 언급된 바와 같이, 이의 사용은 그 원인이 유전적 장애, 특히 후성적 장애에 있는 한 이 단락에 나열된 질환/증상만을 지칭한다.
유전적 장애는 일반적으로 22q11.2 결실 증후군, 엔젤만 증후군(Angelman Syndrome), 카나반병(Canavan disease), 셀리악병(celiac disease), 샤르코-마리-투스 질환(Charcot-Marie-Tooth disease), 색맹(Color blindness), 묘성 증후군(Cri du chat), 다운 증후군(Down syndrome), 낭포성 섬유증, 듀시엔형 근이영양증(Duchenne muscular dystrophy), 혈우병(Haemophilia), 클라인펠터 증후군(Klinefelter's syndrome), 신경섬유종증(neurofibromatosis), 페닐케톤뇨증(phenylketonuria), 프라더-윌리 증후군(Prader-Willi syndrome), 겸상 적혈구병(sickle cell disease), 테이-삭스병(Tay-Sachs disease), 터너 증후군(Turner syndrome) 등을 포함한다.
일부 실시형태에서, 조성물은 요소회로 장애, 지중해 빈혈, 낭포성 섬유증, 류마티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, 포도막염, 다발성 근염 및 피부 근염, 동맥경화증, 근위축성 측삭 경화증, 비사회성, 정동 장애, 전신 홍반성 루푸스, 면역 반응, 정맥류증, 만성 재발성 효모 질염을 포함하는 질염, 우울증 또는 영아 돌연사 증후군으로부터 선택되는, 바람직하게는 우울증, 정맥류증 또는 영아 돌연사 증후군으로부터 선택되는 증상 또는 질환으로부터 선택되거나 또는 그 자체로 나타나는 유전적 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.
세포에서 표적 단백질의 분해를 유도하는 방법이 또한 제공된다. 방법은 세포를 유효량의 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
세레블론 E3 유비퀴틴 라이게이스 결합 모이어티(CLM)를 억제하는 방법 또한 제공된다. 방법은 세포를 유효량의 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
환자의 다른 질환 상태 또는 병태의 위험을 감소, 이를 예방 또는 치료하는 방법 또한 제공된다. 본 명세서에 기재된 방법의 일부 실시형태에서, 질환 상태 또는 병태는 천식(asthma), 다발성 경화증, 섬모병증(Ciliopathy), 구개열(cleft palate), 당뇨병, 심장병, 고혈압, 염증성 장질환, 지적 장애(mental retardation), 기분 장애(mood disorder), 비만, 굴절 이상(refractive error), 불임, 엔젤만 증후군, 카나반병, 셀리악병, 샤르코-마리-투스 질환, 낭포성 섬유증, 듀시엔형 근이영양증, 혈색소증(Haemochromatosis), 혈우병, 클라인펠터 증후군, 신경섬유종증, 페닐케톤뇨증, 다낭성 신장 질환(Polycystic kidney disease), (PKD1) 또는 4 (PKD2) 프라더-윌리 증후군, 겸상 적혈구병, 테이-삭스 병, 터너 증후군, 알츠하이머병 , 근위축성 측삭 경화증(루게릭병), 신경성 식욕부진(Anorexia nervosa), 불안 장애, 죽상동맥경화증(Atherosclerosis), 주의력결핍 과잉행동 장애(Attention deficit hyperactivity disorder), 자폐증(Autism), 양극성 장애(Bipolar disorder), 만성 피로 증후군(Chronic fatigue syndrome), 만성 폐쇄성 폐질환(Chronic obstructive pulmonary disease), 크론병, 관상동맥 심장 질환, 당뇨병, 우울증, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 간질(Epilepsy), 길랭-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 과민성 대장증후군, 루푸스, 대사 증후군, 다발성 경화증, 심근경색증, 비만, 강박 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 건선(Psoriasis), 류마티스성 관절염, 사르코이드증, 조현병(Schizophrenia), 뇌졸중(Stroke), 폐색성혈전 혈관염(Thromboangiitis obliterans), 투렛 증후군(Tourette syndrome), 혈관염을 포함할 수 있다.
질환 병태의 위험을 감소, 이를 치료, 예방 또는 저해하기 위한 화합물의 활성은 분자 역학 시뮬레이션을 사용하여 결정될 수 있다. 특히, 다양한 종의 CRBN의 알려진 결정 구조를 사용하여 분자 역학 시뮬레이션이 수행될 수 있다. 저해제를 스크리닝하기 위해 여러 라이브러리를 사용할 수 있다.
화합물은 당업계에 공지된 기법을 사용하여 검정될 수 있다. 예를 들어, 생물학적 검정은 인간 CRBN을 Crbn -/- 마우스 T 세포로 과발현시켜 Myc, Ikaros와의 단백질 상호작용에 기여하는 각각의 고유한 아미노산에 대한 능력을 결정하고, 대사 산물 조절에 관련된 새로운 기질을 확인하는 것을 포함할 수 있다. 시험관내 CRBN-Cu14 Ub 검정은 재조합을 사용하여 개발될 수 있다. 세포 기반 분석은 Myc의 발현을 평가하는 데 사용될 수 있으며, Ikaros는 처리된 세포에서 스크리닝 목적으로 사용될 것이다. Myc 및 Ikaros의 발현은 이전에 기재된 바와 같이 루시퍼레이스- 기반 발현 검정을 사용하여 시각화될 것이다. 루시퍼레이스 발현의 기질-표적화된 감소의 발전에 IMiD 화합물 및 작제물을 사용한다. 결과는 시험관내 유비퀴틴화 검정과 루시퍼레이스 작제물을 사용하여 표적 기질의 CRBN-Cu14 매개성 유비퀴틴화를 차단하는 테스트 화학물질 "HITS"의 능력을 보여준다.
투여
개시된 화합물은 별개의 또는 조합된 약제학적 제형으로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 하나 이상의 개시된 화합물이 제2 치료제와 병용하여 사용되는 경우, 각 화합물의 용량은 화합물이 단독으로 사용될 때와 동일하거나 상이할 수 있다. 적절한 용량은 당업자에 의해 쉽게 인식될 것이다.
본 발명의 화합물과 관련하여 용어 "투여" 및 이의 변형(예를 들어, 화합물을 "투여하는")은 화합물 또는 화합물의 프로드러그를 치료를 필요로 하는 동물의 시스템에 도입하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물 또는 이의 프로드러그가 하나 이상의 다른 활성제(예를 들어, 세포 독성제 등)와 병용하여 제공되는 경우, "투여" 및 이의 변형은 각각 화합물 또는 이의 프로드러그 및 다른 작용제의 동시 및 순차적 도입을 포함하는 것으로 이해된다.
개시된 화합물 및 이를 함유하는 조성물의 생체내 적용은 당업자에게 현재 또는 장래에 알려진 임의의 적합한 방법 및 기법에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 개시된 화합물은 생리학적 또는 약제학적으로 허용 가능한 형태로 제형화될 수 있고, 예를 들어 경구, 비강, 직장, 국소 및 비경구 투여 경로를 포함하는 당업계에 공지된 임의의 적합한 경로에 의해 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 비경구는 주사에 의한 것과 같은, 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 복강내 및 흉골내 투여를 포함한다. 개시된 화합물 또는 조성물의 투여는 단일 투여일 수 있거나, 또는 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있는 바와 같이 연속적으로 또는 별개의 간격으로 투여될 수 있다.
또한, 본 명세서에 개시된 화합물 및 이를 포함하는 조성물은 리포솜 기술, 서방형 캡슐, 이식형 펌프 및 생분해성 용기를 활용하여 투여될 수 있다. 이러한 전달 방법은 유리하게는 장기간에 걸쳐 균일한 투여량을 제공할 수 있다. 화합물은 또한 이의 염 유도체 형태 또는 결정 형태로 투여될 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 조성물을 제조하기 위한 공지된 방법에 따라 제형화될 수 있다. 제형은 당업자에게 잘 알려져 있으며 쉽게 이용 가능한 다수의 자료(source)에 상세하게 기재되어 있다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Science by E.W. Martin (1995)]은 개시된 방법과 관련하여 사용될 수 있는 제형을 기재하고 있다. 일반적으로, 본 명세서에 개시된 화합물은 화합물의 효과적인 투여를 용이하게 하기 위해, 유효량의 화합물이 적합한 담체와 조합되도록 제형화될 수 있다. 사용되는 조성물은 또한 다양한 형태일 수 있다. 이것들은 예를 들어, 정제, 알약, 분말, 액체 용액 또는 현탁액, 좌약, 주사용 및 주입 가능한 용액 및 스프레이와 같은 고체, 반고체 및 액체 투여 형태를 포함한다. 바람직한 형태는 의도된 투여 방식 및 치료적 적용에 따라 달라진다. 조성물은 또한 바람직하게는 당업자에게 공지된 종래의 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 희석제를 포함한다. 화합물과 함께 사용하기 위한 담체 또는 희석제의 예는 에탄올, 다이메틸설폭사이드, 글리세롤, 알루미나, 전분, 식염수 및 동등한 담체 및 희석제를 포함한다. 원하는 치료적 치료를 위한 이러한 투여량의 투여를 제공하기 위해, 본 명세서에 개시된 조성물은 유리하게는 담체 또는 희석제를 포함하는 전체 조성물의 중량을 기준으로 하나 이상의 대상 화합물의 전체 중량의 약 0.1 중량% 내지 99 중량%, 특히 1 중량% 내지 15 중량%를 포함할 수 있다.
투여에 적합한 제형은 예를 들어, 항산화제, 완충액, 세균발육 억제제 및 제형을 의도된 수용체의 혈액과 등장성으로 만들어 주는 용질을 함유할 수 있는 수성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제형은 단위-용량 또는 다회-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알에 제공될 수 있으며, 사용 전에 멸균 액체 담체의 조건, 예를 들어 주사용수만을 필요로 하는 냉동 건조된(동결 건조) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립, 정제 등으로부터 제조될 수 있다. 특히 위에 언급된 성분에 더하여, 본 명세서에 개시된 조성물은 해당 제형의 유형과 관련하여 당업계에 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있음을 이해하여야 한다.
본 명세서에 개시된 화합물 및 이를 포함하는 조성물은 세포와의 직접 접촉을 통해 또는 담체 수단을 통해 세포에 전달될 수 있다. 화합물 및 조성물을 세포에 전달하기 위한 담체 수단은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 조성물을 리포솜 모이어티에 캡슐화하는 것을 포함한다. 본 명세서에 개시된 화합물 및 조성물을 세포에 전달하기 위한 다른 수단은 표적 세포로의 전달을 위해 표적화된 단백질 또는 핵산에 화합물을 부착하는 것을 포함한다. 미국 특허 제6,960,648호 및 미국 공개 제20030032594호와 제20020120100호는 다른 조성물에 커플링될 수 있으며 조성물이 생물학적 막을 가로질러 전위될 수 있도록 하는 아미노산 서열을 개시하고 있다. 미국 공개 제20020035243호는 또한 세포내 전달을 위해 세포막을 가로질러 생물학적 모이어티를 수송하기 위한 조성물을 기재하고 있다. 화합물은 또한 중합체에 혼입될 수 있으며, 이것의 예는 두개내 종양용 폴리 (D-L 락타이드-코-글리콜 라이드) 중합체; 20:80 몰비의 폴리[비스(p-카복시페녹시) 프로페인:세바스산](GLIADEL에서 사용되는 바와 같음); 콘드로이틴; 키틴; 및 키토산을 포함한다.
종양학적 장애의 치료를 위해, 본 명세서에 개시된 화합물은 다른 항종양 또는 항암 물질과 함께 및/또는 방사선 및/또는 광역학 요법과 함께 및/또는 종양을 제거하기 위한 외과적 치료와 함께 치료를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다. 이러한 다른 물질 또는 치료는 본 명세서에 개시된 화합물과 동일하거나 상이한 시간에 제공될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 화합물은 탁솔 또는 빈블라스틴과 같은 유사 분열 저해제(mitotic inhibitor), 사이클로포스아마이드 또는 이포스파마이드와 같은 알킬화제, 5-플루오로우라실 또는 하이드록시우레아와 같은 대사길항물질(antimetobolite), 아드리아마이신 또는 블레오마이신과 같은 DNA 삽입제(intercalator), 에토포시드 또는 캄프토테신과 같은 국소이성질화효소 저해제, 안지오스타틴과 같은 항혈관신생제, 타목시펜과 같은 항에스트로겐 및/또는 예를 들어, 각각 GLEEVEC(노바티스 파마슈티칼즈 코포레이션(Novartis Pharmaceuticals Corporation)) 및 HERCEPTIN(제넨테크 인크.(Genentech, Inc.))과 같은 다른 항암 약물 또는 항체와 병용하여 사용될 수 있다.
많은 종양과 암은 종양 또는 암 세포에 존재하는 바이러스 게놈을 갖는다. 예를 들어, 엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr Virus: EBV)는 다수의 포유류 악성 종양과 관련이 있다. 본 명세서에 개시된 화합물은 또한 세포 변형을 유발할 수 있는 바이러스에 감염된 환자를 치료하기 위하고/거나 세포에 바이러스 게놈의 존재와 관련된 종양 또는 암이 있는 환자를 치료하기 위해, 단독으로 또는 간시클로버, 아자이도티미딘(AZT), 라미부딘(3TC) 등과 같은 항암제 또는 항 바이러스제와 병용하여 사용될 수 있다. 본 명세서에 개시된 화합물은 또한 종양 질환의 바이러스 기반 치료와 병용하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 비-소세포 폐암의 치료에서 돌연변이체 단순포진 바이러스(herpes simplex virus)와 함께 사용될 수 있다(문헌[Toyoizumi, et al., "Combined therapy with chemotherapeutic agents and herpes simplex virus type IICP34.5 mutant (HSV-1716) in human non-small cell lung cancer," Human Gene Therapy, 1999, 10(18):17]).
화합물 및/또는 이를 함유하는 조성물의 치료적 적용은 당업자에게 현재 또는 장래에 공지된 임의의 적합한 치료 방법 및 기법에 의해 달성될 수 있다. 또한, 본 명세서에 개시된 화합물 및 조성물은 다른 유용한 화합물 및 조성물의 제조를 위한 출발 물질 또는 중간체로서 사용된다.
본 명세서에 개시된 화합물 및 조성물은 하나 이상의 해부학적 부위, 예컨대 원치않는 세포 성장의 부위(예컨대, 종양 부위 또는 양성(benign) 피부 성장, 예를 들어 종양 또는 피부 성장에 주사되거나 국소 적용됨)에, 선택적으로 비활성 희석제와 같은 약제학적으로 허용 가능한 담체와 병용하여 국소적으로 투여될 수 있다. 본 명세서에 개시된 화합물 및 조성물은 선택적으로 경구 전달을 위한 비활성 희석제와 같은 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 흡수 가능한 식용 담체(assimilable edible carrier)와 병용하여 정맥내 또는 경구와 같이, 전신 투여될 수 있다. 이들은 경질 또는 연질 껍질의 젤라틴 캡슐에 넣어질 수 있거나, 정제로 압축될 수 있거나 또는 환자의 식이의 음식에 직접 포함될 수 있다. 경구 치료적 투여를 위해, 활성 화합물은 하나 이상의 부형제와 조합되고, 삼킬 수 있는 정제, 구강 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 에어로졸 스프레이 등의 형태로 사용될 수 있다.
정제, 트로키, 알약, 캡슐 등은 또한 다음의 트라가칸트 검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 다이칼슘 포스페이트와 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아 레이트와 같은 윤활제; 수크로스, 프룩토스, 락토스 또는 아스파탐과 같은 감미제를 함유할 수 있거나 또는 페퍼민트, 윈터그린 오일, 또는 체리 향과 같은 향료가 첨가될 수 있다. 단위 투여 형태가 캡슐인 경우, 위의 유형의 물질 이외에 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 다양한 다른 물질이 코팅으로서 또는 그렇지 않으면 고체 단위 투여 형태의 물리적 형태를 변형시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제, 알약 또는 캡슐은 젤라틴, 왁스, 셸락 또는 설탕 등으로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭서는 활성 화합물, 감미제로서 수크로스 또는 프룩토스, 방부제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 체리 또는 오렌지 향과 같은 향료를 함유할 수 있다. 물론, 임의의 단위 투여 형태를 제조하는데 사용되는 모든 물질은 사용되는 양에 있어서 약제학적으로 허용 가능하며 실질적으로 무독성이어야 한다. 또한, 활성 화합물은 서방형 제제 및 장치에 포함될 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물 및 조성물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 유사체는 주입 또는 주사에 의해 정맥내, 근육내 또는 복강내로 투여될 수 있다. 활성제 또는 이의 염의 용액은 물에서 제조될 수 있으며, 선택적으로 무독성 계면활성제와 혼합된다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트라이아세틴 및 이들의 혼합물 및 오일에서 제조될 수 있다. 일반적인 보관 및 사용 조건하에서, 이러한 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위해 방부제를 함유할 수 있다.
주사 또는 주입에 적합한 약제학적 투여 형태는 활성 성분을 포함하는 멸균 수용액 또는 분산액 또는 멸균 분말을 포함할 수 있으며, 이는 선택적으로 리포솜에 캡슐화된 멸균 주사용 또는 주입용 용액 또는 분산액의 즉석 제조에 적합하다. 최종 투여 형태는 제조 및 보관 조건하에서 멸균되고, 유동적이며 안정적이어야 한다. 액체 담체 또는 비히클은 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 오일, 무독성 글리세 릴 에스터 및 이들의 적합한 혼합물을 포함하는 용매 또는 액체 분산액일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어, 리포솜의 형성에 의해, 분산액의 경우 필요한 입자 크기 유지에 의해, 또는 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 선택적으로, 미생물 작용의 예방은 다양한 다른 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로뷰탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 이루어질 수 있다. 많은 경우, 등장화 제, 예를 들어 당, 완충액 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함시킴으로써 주사 가능한 조성물의 흡수를 연장시킬 수 있다.
멸균 주사용 용액은 필요에 따라 위에 열거된 다양한 다른 성분과 함께 적절한 용매에 필요한 양으로 본 명세서에 개시된 화합물 및/또는 작용제를 혼입시킨 다음 필터 멸균함으로써 제조된다. 멸균 주사용 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조 기법이며, 이는 활성 성분과 이전에 멸균-여과된 용액에 존재하는 임의의 추가적인 원하는 성분의 분말을 생성한다.
국소 투여를 위해, 본 명세서에 개시된 화합물 및 작용제는 액체 또는 고체로 적용될 수 있다. 그러나, 고체 또는 액체일 수 있는 피부학적으로 허용 가능한 담체와 조합하여, 조성물로서 피부에 국소 투여하는 것이 일반적으로 바람직할 것이다. 본 명세서에 개시된 화합물 및 작용제 그리고 조성물은 악성 또는 양성 성장의 크기를 감소시키거나(완전한 제거를 포함할 수 있음) 또는 감염 부위를 치료하기 위해 대상체의 피부에 국소적으로 적용될 수 있다. 본 명세서에 개시된 화합물 및 작용제는 성장 또는 감염 부위에 직접 적용될 수 있다. 바람직하게는, 화합물 및 작용제는 연고, 크림, 로션, 용액, 팅크 등과 같은 제형으로 성장 또는 감염 부위에 적용된다. 미국 특허 제5,167,649호에 기재된 바와 같은 피부 병변에 약리학적 물질을 전달하기 위한 약물 전달 시스템 또한 사용될 수 있다.
유용한 고체 담체는 활석, 점토, 미세결정질셀룰로스, 실리카, 알루미나 등과 같은 미분된 고체를 포함한다. 유용한 액체 담체는 물, 알코올 또는 글리콜 또는 물-알코올/글리콜 블렌드를 포함하며, 여기서 화합물은 선택적으로 무독성 계면 활성제의 도움으로 효과적인 수준으로 용해 또는 분산될 수 있다. 방향제 및 추가적인 항균제와 같은 보강제(adjuvant)가 주어진 용도에 대한 특성을 최적화하기 위해 첨가될 수 있다. 생성된 액체 조성물은 흡수 패드로부터 적용, 즉 도포되고, 붕대 및 기타 드레싱을 함침시키는 데 사용되거나 또는 예를 들어, 펌프형 또는 에어로졸 분무기를 사용하여 환부에 분무될 수 있다.
합성 중합체, 지방산, 지방산염 및 에스터, 지방 알코올, 개질된 셀룰로스 또는 개질된 미네랄 물질과 같은 증점제가 또한 사용자의 피부에 직접 적용하기 위한 확산 가능한 페이스트, 겔, 연고, 비누 등을 형성하기 위해 액체 담체와 함께 사용될 수 있다. 화합물을 피부에 전달하기 위해 사용될 수 있는 유용한 피부과적 조성물의 예는 미국 특허 제4,608,392호; 미국 특허 제4,992,478호; 미국 특허 제4,559,157호; 및 미국 특허 제4,820,508호에 개시되어 있다.
본 명세서에 개시된 화합물 및 작용제 그리고 약제학적 조성물의 유용한 투여량은 시험관내 활성 및 동물 모델에서의 생체내 활성을 비교함으로써 결정될 수 있다. 마우스 및 다른 동물에서 인간에게 유효한 투여량을 외삽하는 방법은 당업계에 공지되어 있다; 예를 들어, 미국 특허 제4,938,949호 참조.
또한, 본 명세서에 개시된 화합물을 약제학적으로 허용 가능한 담체와 조합하여 포함하는 약제학적 조성물이 개시된다. 일정량의 화합물을 포함하는 경구, 국소 또는 비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물이 바람직한 양태를 구성한다. 환자, 특히 인간에게 투여되는 용량은 치명적인 독성없이 합리적인 기간에 걸쳐 환자에서 치료적 반응을 달성하기에 충분해야 하며, 바람직하게는 허용 가능한 수준 이내의 부작용 또는 병적 상태(morbidity)를 유발해야 한다. 당업자는 투여량이 대상체의 상태(건강), 대상체의 체중, 동시 치료의 종류(있는 경우에), 치료 빈도, 치료 비율뿐만 아니라 병리학적 병태의 중증도 및 단계를 포함한 다양한 요인에 따라 달라질 것임을 인식할 것이다.
종양학적 장애의 치료를 위해, 본 명세서에 개시된 화합물 및 작용제 그리고 조성물은 치료를 필요로 하는 환자에게 다른 항종양제 또는 항암제 또는 물질(예를 들어, 화학치료제, 면역치료제, 방사선 치료제, 세포독성제 등) 및/또는 방사선 요법 및/또는 종양 제거를 위한 외과적 치료 이전에, 이후에 또는 이와 병용하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 화합물 및 작용제 그리고 조성물은 암 치료 방법에 사용될 수 있되, 환자는 탁솔 또는 빈블라스틴과 같은 유사 분열 저해제, 사이클로포스아마이드 또는 이포스파마이드와 같은 알킬화제, 5-플루오로우라실 또는 하이드록시우레아와 같은 대사길항물질, 아드리아마이신 또는 블레오마이신과 같은 DNA 삽입제, 에토포시드 또는 캄프토테신과 같은 국소이성질화효소 저해제, 안지오스타틴과 같은 항혈관신생제, 타목시펜과 같은 항에스트로겐 및/또는 예를 들어, 각각 GLEEVEC(노바티스 파마슈티칼즈 코포레이션) 및 HERCEPTIN(제넨테크 인크.)과 같은 다른 항암 약물 또는 항체와 병용하여 사용될 수 있다. 이러한 다른 물질 또는 방사선 처리는 본 명세서에 개시된 화합물과 동일하거나 상이한 시간에 제공될 수 있다. 다른 적합한 화학치료제의 예는 알트레타민, 블레오마이신, 보르테조밉(VELCADE), 부설판, 칼슘 폴리네이트, 카페시타빈, 카보플라틴, 카무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 크리산타스파제, 사이클로포스파마이드, 시타라빈, 다카바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 도세탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 에토포시드, 플루다라빈, 플루오로우라실, 게피티닙(IRESSA), 젬시타빈, 하이드록시우레아, 이다루비신, 이포스파마이드, 이마티닙(GLEEVEC), 이리노테칸, 리포솜성 독소루비신, 로무스틴, 멜팔란, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미톡산트론, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 펜토스타틴, 프로카바진, 랄티트렉시드, 스트렙토조신, 테가푸르-우라실, 테모졸로마이드, 티오 테파, 티오구아닌/티오구아닌, 토포테칸, 트레오설판, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 예시된 실시형태에서, 화학치료제는 멜팔란이다. 적합한 면역 치료제의 예는 알렘투주맙, 세툭시맙(ERBITUX), 젬투주맙, 아이오딘 131 토시투모맙, 리툭시맙, 트라스투주맙(HERCEPTIN)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 세포독성제는 예를 들어, 방사성 동위 원소(예를 들어, I131, I125, Y90, P32 등) 및 세균, 곰팡이, 식물 또는 동물 기원의 독소(예를 들어, 라이신, 보툴리눔 독소, 탄저균 독소, 아플라톡신, 해파리 독(예를 들어, 상자 해파리) 등)를 포함한다. 또한, 화학치료제, 면역치료제, 방사선 치료제 또는 방사선요법의 투여 이전에, 이후에 및/또는 이와 병용하여 유효량의 본 명세서에 개시된 화합물 및/또는 작용제를 투여하는 단계를 포함하는 종양학적 장애를 치료하는 방법이 개시된다.
키트
본 발명의 방법을 실행하기 위한 키트가 더 제공된다. "키트"는 적어도 하나의 시약, 예를 들어 표 1에 기재된 화합물 중 어느 하나를 포함하는 임의의 제품(예를 들어, 패키지 또는 용기)이다. 키트는 본 발명의 방법을 수행하기 위한 유닛으로서 홍보, 배포 또는 판매될 수 있다. 또한, 키트는 키트 및 사용 방법을 설명하는 패키지 인서트(insert)를 포함할 수 있다. 키트 시약의 일부 또는 전부는 밀봉된 용기 또는 파우치와 같은 외부 환경으로부터 이를 보호하는 용기 내에 제공될 수 있다.
원하는 치료적 치료를 위한 이러한 투여량의 투여를 제공하기 위해, 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 담체 또는 희석제를 포함하는 전체 조성물의 중량을 기준으로 하나 이상의 화합물의 전체의 약 0.1 중량% 내지 45 중량%, 특히 1 중량% 내지 15 중량%를 포함할 수 있다. 예시적으로, 투여된 활성 성분의 투여량 수준은 동물(신체) 체중의 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 20 ㎎/㎏(정맥내); 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏(복강내); 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏(피하); 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏(근육내); 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 200 ㎎/㎏, 바람직하게는 약 1 ㎎/㎏ 내지 100 ㎎/㎏(경구); 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 20 ㎎/㎏(비강내 점적); 및 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 20 ㎎/㎏(에어로졸)일 수 있다.
또한, 하나 이상의 용기에 본 명세서에 개시된 화합물을 포함하는 조성물을 포함하는 키트가 개시된다. 개시된 키트는 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 희석제를 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 키트는 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 다른 성분, 보조약(adjunct) 또는 보강제를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 키트는 하나 이상의 항암제, 예컨대 본 명세서에 기술된 작용제들을 포함한다. 일 실시형태에서, 키트는 키트의 화합물 또는 조성물을 투여하는 방법을 설명하는 설명서 또는 패키징 물질을 포함한다. 키트의 용기는 임의의 적합한 물질, 예를 들어 유리, 플라스틱, 금속 등일 수 있으며, 임의의 적절한 크기, 모양 또는 구성일 수 있다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 및/또는 작용제 정제, 알약 또는 분말 형태와 같은 고체로서 키트에 제공된다. 또 다른 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 및/또는 작용제는 액체 또는 용액으로서 키트에 제공된다. 일 실시형태에서, 키트는 액체 또는 용액 형태로 본 명세서에 개시된 화합물 및/또는 작용제를 함유하는 앰플 또는 주사기를 포함한다.
실시예
다음의 실시예는 개시된 특허대상에 따른 방법 및 결과를 설명하기 위해 아래에 제시된다. 이들 실시예는 본 명세서에 개시된 특허대상의 모든 양태를 포함하고자 하는 것이 아니라, 대표적인 방법, 조성물 및 결과를 예시하기 위한 것이다. 이들 실시예는 당업자에게 명백한 본 발명의 등가물 및 변형을 배제하고자 하는 것이 아니다.
숫자(예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하기 위해 노력하였지만, 일부 오류와 편차를 고려하여야 한다. 달리 표시되지 않는 한, 부(part)는 중량부이고, 온도는℃(섭씨)이거나 또는 주위 온도이며, 압력은 대기압 또는 근 대기압(near atmospheric)이다. 기재된 공정으로부터 수득된 제품 순도와 수율을 최적화하는 데 사용될 수 있는 반응 조건의 다양한 변형 및 조합, 예를 들어 성분 농도, 온도, 압력 및 기타 반응 범위 및 조건이 있다. 이러한 공정 조건을 최적화하기 위해서는 합리적이고 일상적인 실험만이 필요하다.
모든 시약은 상업적 공급업체로부터 구입하였으며, 추가 정제없이 사용하였다(달리 언급된 경우는 제외함). 1H NMR 스펙트럼은 용매로 DMSO-d6을 사용하여 Agilent-Varian Mercury 400MHz 분광계에서 기록되었다. 모든 커플링 상수는 헤르츠로 측정하였으며, 화학적 이동(δH)은 내부 표준물질로서 사용된 TMS(δ 0)에 대한 백만분율(part per million)로 표시하였다. 고분해능 질량 분광법은 Agilent 6210 LC-MS(ESI-TOF) 시스템에서 수행하였다. HPLC 분석은 Alltech Kromasil C-18 칼럼(150×4.6㎜, 5㎛)과 Agilent Eclipse XDB-C18 칼럼(150×4.6㎜, 5㎛)을 사용하여, PU-2089와 4차 구배 펌프 및 UV-2075와 UV-Vis 검출기가 장착된 JASCO HPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. 생화학적 및 기능적 연구에 사용된 최종 화합물의 순도는 HPLC로 측정했을 때 95% 초과였다. 융해점은 Optimelt 자동 융점 시스템 (스탠포드 리서치 시스템즈(Stanford Research Systems))에 기록되었다. 박층 크로마토그래피는 실리카 겔 60 F254 플레이트(피셔 사이언티픽(Fisher Scientific))를 사용하여 수행하였으며, 필요한 경우 UV하에서 관찰하였다. 무수 다이메틸폼아마이드는 시그마 알드리치(Sigma Aldrich)로부터 구입한 대로 사용하였다. 버딕 앤 잭슨(Burdick and Jackson)사의 HPLC-등급 용매는 HPLC, HPLC-MS 및 고분해능 질량 분석을 위해 VWR에서 구입하였다. N-메틸-레날리도마이드 및 N-메틸-dBET1의 상세한 이론적 계산 및 합성은 아래에 제공된다.
일반 방법 A: DMF(0.3 내지 1M) 중 산(1.2 내지 1.5 당량), HATU(2.0 당량), DIPEA(4.0 당량)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 아민(1.0 당량)을 산 혼합물에 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 물(10㎖)을 첨가하고 DCM(2×10㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM 중 MeOH(0% 내지 8% MeOH, 기울기 용리)로 용리시키는 SiO2 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
일반 방법 B : 아민 SG5-046B3(1 당량) 및 THF(0.5㎖) 중 Et3N(3.0 당량)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 상응하는 산 클로라이드(1.5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 물(10㎖)을 첨가하고, EtOAc(2×10㎖)로 추출하였다. 합한 층을 건조(Na2SO4)시키고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM 중 MeOH(0% 내지 10% MeOH, 기울기 용리)로 용리시키는 SiO2 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
합성 반응식 1:
Figure pct00027
4-[(3-메톡시프로필)아미노]-4-옥소부탄산(SM1-131): 다이옥세인(10㎖) 중 석신산 무수물(2.47g, 24.68 m㏖)에 10㎖의 다이옥세인(10㎖) 중 3-메톡시프로판-1-아민(2.29㎖, 22.44 m㏖)을 천천히 첨가하였다. 얻어진 용액을 80℃로 가열하고 30분 동안 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 백색 결정을 여과하고, 건조시키고, 다이옥세인으로부터 결정화시켜 백색 고체로서 표제 화합물(2.13g, 50%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.05 (s, 1H), 7.81 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.30 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.06 (td, J = 5.6, 7.0 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.62-1.57 (m, 2H). HPLC-MS (ESI+): m/z 190.2 [100%, (M+H)+].
N 1 -(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)- N 4 -(3-메톡시프로필)석신아마이드(SM1-133): 일반 방법 A를 사용하여 레날리도마이드(100㎎, 0.385 m㏖), SM1-131(87.6㎎, 0.463 m㏖), HATU(293.3㎎, 0.771 m㏖), DMF(1㎖) 중 DIPEA(0.269㎖, 1.54 m㏖)로부터 합성하였다. 표제 화합물을 백색 고체(123㎎, 74%)로 단리하였다. HPLC: 99% [t R = 6.9분, 기울기 MeOH 5% 내지 95% 물(0.1% TFA 사용), 흐름: 1.0㎖/분, 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.03 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.03-7.75 (m, 2H), 7.61-7.31 (m, 2H), 5.15 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 17.5 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.23-3.16 (m, 3H), 3.07 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.66-2.54 (m, 3H), 2.46-2.23 (m, 3H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.63-1.59 (m, 2H). HPLC-MS (ESI+): m/z 861.4 [20%, (2M+H)+], 431.2 [40%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): m/z C13H14N2O3 (M+Na)+에 대한 계산치: 453.1745, 확인치: 453.1762.
N 1 -(3-메톡시프로필)- N 4 -(2-(1-메틸-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)석신아마이드(SM1-136): 일반 방법 A를 사용하여 SG5-046B2(50㎎, 0.161 m㏖), SM1-131(45.8㎎, 0.242 m㏖), HATU(122.8㎎, 0.323 m㏖), DMF(0.5㎖) 중 DIPEA(0.112㎖, 0.646 m㏖)로부터 합성하였다. 표제 화합물을 백색 고체(60㎎, 84%)로 수득하였다. HPLC: 98% [t R = 6.9분, 기울기 MeOH 5% 내지 95% 물(0.1% TFA를 사용), 흐름: 1.0㎖/분, 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.86 (s, 1H), 7.87 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.22 (dd, J = 13.4, 5.0 Hz, 1H), 4.42-4.27 (m, 2H), 3.30 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 11.1 Hz, 3H), 3.06 (dt, J = 12.7, 6.2 Hz, 2H), 3.03-2.95 (m, 3H), 2.77 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 2.65-2.56 (m, 2H), 2.46-2.23 (m, 4H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.63 - 1.57 (m, 2H). HPLC-MS (ESI+): m/z 911.4 [35%, (2M+Na)+], 467.1 [50%, (M+Na)+], 445.2 [100%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): m/z C13H14N2O3 (M+Na)+에 대한 계산치: 467.1901, 확인치: 467.1919.
합성 반응식 2:
Figure pct00028
N -(2-(1-메틸-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)프로피온아마이드(SM1-146-1): 일반 방법 B를 사용하여 SG5-046B3(40㎎, 0.129 m㏖), 프로피온일 클로라이드(0.017㎖, 0.194 m㏖), DMF(0.5㎖) 중 Et3N(0.054㎖, 0.387 m㏖)으로부터 합성하였다. 표제 화합물을 백색 고체(29㎎, 70%)로 수득하였다. HPLC: 99% [t R = 11.5분, 기울기 MeOH 5% 내지 95% 물(0.1% 폼산을 사용), 흐름: 1.0㎖/분, 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.76 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 5.22 (dd, J = 13.5, 5.1 Hz, 1H), 4.44-4.29 (m, 2H), 3.02 (s, 4H), 2.77 (m, 1H), 2.42-2.32 (m, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.10 (t, J = 7.5 Hz, 3H). HPLC-MS (ESI+): m/z 681.3 [100%, (2M+Na)+], 330.2 [70%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): m/z C17H19N3O4 (M+H)+에 대한 계산치: 330.1448, 확인치: 330.1446.
N -(2-(1-메틸-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)아세트아마이드(SM1-146-2): 일반 방법 B를 사용하여 SG5-046B3(40㎎, 0.129 m㏖), 아세틸 클로라이드(0.014㎖, 0.194 m㏖), DMF(0.5㎖) 중 Et3N(0.054㎖, 0.387 m㏖)으로부터 합성하였다. 표제 화합물을 백색 고체(30㎎, 72%)로 수득하였다. HPLC: 98% [t R = 10.5분, 기울기 MeOH 5% 내지 95% 물(0.1% 폼산을 사용), 흐름: 1.0㎖/분, 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.84 (s, 1H), 7.84-7.76 (m, 1H), 7.56-7.43 (m, 2H), 5.22 (dd, J = 13.5, 5.1 Hz, 1H), 4.43-4.28 (m, 2H), 3.07-2.89 (m, 4H), 2.76 (m, 1H), 2.36 (qd, J = 13.4, 4.5 Hz, 1H), 2.13-1.94 (m, 4H). HPLC-MS (ESI+): m/z 653.3 [100%, (2M+Na)+], 316.2 [70%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): m/z C16H17N3O4 (M+H)+에 대한 계산치: 346.1292, 확인치: 346.1292.
합성 반응식 3:
Figure pct00029
2-브로모- N -아세틸아세트아마이드(SM2-016): 이 화합물은 보고된 절차(문헌[Shaw, S. J.; et al., Structure-activity relationships of 9-substituted-9-dihydroerythromycin-based motilin agonists: optimizing for potency and safety. Journal of medicinal chemistry 2009, 52, 6851-9])를 사용하여 제조하였다. -78℃에서 브로모아세틸 브로마이드(0.645㎖, 7.43 m㏖) 및 테트라하이드로퓨란 (50㎖) 중 소듐 바이카보네이트(1.25g, 14.86 m㏖)의 혼합물에 에틸아민(THF 중 2M, 5.58㎖, 11.15 m㏖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 14시간에 걸쳐 실온으로 가온시키고, EtOAc와 NaHCO3 간에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 농축시켜 황색 고체로서 표제 화합물(0.72g, 57%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.46 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.34 (qd, J = 5.6, 7.3 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)옥시)- N -아세틸아세트아마이드(SM2-018): SM1-176(80.0㎎, 0.292 m㏖)을 DMF(0.5㎖) 중에 용해시키고, 포타슘 카보네이트(60.5㎎, 0.438 m㏖)를 첨가한 후, SM2-016(72.7㎎, 0.438 m㏖)과 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 BIOTAGETM V-10 증발기를 사용하여 제거하였다. 생성된 잔류물을 DCM 중 MeOH(0 내지 10% MeOH, 기울기 용리)로 용리시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(68.1㎎, 65%)을 수득하였다. HPLC: 99% [t R = 9.41분, 0.1% TFA/물 중 35% CH3OH, 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.12 (s, 1H), 7.95 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 7.3, 8.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 5.4, 12.8 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.21 - 3.15 (m, 2H), 2.90 (ddd, J = 5.5, 13.8, 16.9 Hz, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 2.05 (dtd, J = 2.1, 5.2, 12.9 Hz, 1H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d 6) δ 173.24, 170.34, 167.19, 166.96, 165.97, 155.53, 137.42, 133.49, 120.93, 117.30, 116.53, 68.17, 49.27, 33.76, 31.41, 22.46, 15.11. HPLC-MS (ESI+): m/z 360.2 [100%, (M+H)+], 741.2 [70%, (2M+Na)+]. HRMS (ESI+): m/z C17H17N3O6 (M+Na)+에 대한 계산치: 382.1010, 확인치: 382.1016.
합성 반응식 4:
Figure pct00030
퓨란-2(3H)-온 및 퓨란-2(5H)-온(SM1-172): 퓨란온 SM1-172는 보고된 절차(문헌[Cao, R.; et al., A convenient synthesis of 2(5H)-Furanone. Organic Preparations and Procedures International 1996, 28, 215-216])를 사용하여 제조하였다. 교반 바가 장착된 250㎖ 플라스크에 실온에서 퍼퓨랄(14.40g, 149.87 m㏖), DCM(30㎖) 및 소듐 설페이트(18.09g, 127.39 m㏖)를 첨가하였다. 그런 다음, 35% 과산화수소(33㎖, 383.66 m㏖)를 60℃ 내지 70℃에서 2시간 동안 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 10시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 수성 층을 DCM(2×20㎖)로 추출하고, 합한 층을 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켜 붉은 액체로서 SM1-172(6.88g, 54%)를 수득하였다. 이는 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
3-하이드록시프탈산 무수물(SM1-175): 이 화합물은 SM1-172로부터 보고된 절차(문헌[Nasman, J.-A. H. A Versatile Synthetic Route to 3-Hydroxyphthalic Anhydride. Synthesis 1985, 1985, 788-789])를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.72 (s, 1H), 7.78 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4-하이드록시아이소인돌린-1,3-다이온(SM1-176)(WO2017024317 (A2)): 3-하이드록시프탈산 무수물(SM1-175)(2.00g, 12.19 m㏖) 및 3-아미노피페리딘-2,6-다이온 하이드로클로라이드(2.01g, 12.19 m㏖)를 피리딘(19㎖)에 용해시키고, 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 5% DCM 중 MeOH로 용리시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제한 후 MeOH로 분쇄하여 회백색 고체로서 표제 화합물 SM1-175(2.15g, 64%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.18 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.32 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 5.4, 12.8 Hz, 1H), 2.88 (ddd, J = 5.4, 13.8, 16.9 Hz, 1H), 2.63-2.51 (m, 2H), 2.00-2.03 (m, J = 3.2, 10.5 Hz, 1H). HPLC-MS (ESI+): m/z 571.1 [100%, (2M+Na)+], 297.1 [50%, (M+Na)+], 275.2 [30%, (M+H)+]. HRMS (ESI-): m/z C13H10N2O5 (M-H)-에 대한 계산치: 273.0517, 확인치: 273.0516.
N,N' -((에테인-1,2-다이일비스(옥시))비스(에테인-2,1-다이일))비스(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)옥시)아세트아마이드(SM2-048): SM1-176(73.8㎎, 0.269 m㏖) 및 DMF(0.5㎖) 중 K2CO3(44.3㎎, 0.320 m㏖)의 혼합물에 SY2-057(50.0㎎, 0.128 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5.5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 DCM 중 MeOH(0 내지 10% MeOH, 기울기 용리)로 용리시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(20.0㎎, 20%)을 수득하였다. HPLC: 99% [t R = 5.52분, 0.1% TFA/물 중 CH3OH, 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.12 (s, 2H), 7.99 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.11 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 2H), 4.78 (s, 4H), 3.52 (s, 4H), 3.45 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 3.31 (d, J = 5.8 Hz, 4H), 2.89 (ddd, J = 16.8, 13.8, 5.4 Hz, 2H), 2.64-2.51 (m, 4H), 2.04 (dtd, J = 12.9, 5.2, 2.1 Hz, 2H).13C NMR (126 MHz, DMSO-d 6 ) δ 173.23, 170.33, 167.36, 167.18, 165.90, 155.42, 137.39, 133.49, 120.80, 117.21, 116.51, 70.05, 69.30, 67.96, 49.27, 38.86, 31.41, 22.46. HPLC-MS (ESI+): m/z 799.3 [100%, (M+Na)+], 777.2 [50%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): m/z C13H14N2O3 (M+Na)+에 대한 계산치 799.2182, 확인치 799.2178.
합성 반응식 5:
Figure pct00031
N,N' -(옥시비스(프로페인-3,1-다이일))비스(2-브로모아세트아마이드(SM2-122): 3,3'-옥시비스(프로판-1-아민)(0.20g, 1.51 m㏖)을 DCM(2㎖), K2CO3(0.52g, 3.78 m㏖)에 용해시키고, 브로모아세틸 브로마이드(0.76g, 3.78 m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 물로 반응을 중지시키고, 혼합물을 DCM(3×20㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 수득된 잔류물을 DCM 중 MeOH(0% 내지 8% MeOH, 기울기 용리)로 용리시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(275.0㎎, 49%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.05 (s, 2H), 3.90 (s, 4H), 3.53 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 3.44 (q, J = 6.0 Hz, 4H), 1.87-1.80 (m, 4H). HPLC-MS (ESI+): m/z 397.0 [100%, (M+Na)+], 375.1 [84%, (M+H)+].
N,N' -(옥시비스(프로페인-3,1-다이일))비스(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)옥시)아세트아마이드(SM2-126): SM1-176(77.0㎎, 0.281 m㏖) 및 DMF(0.5㎖) 중 K2CO3(46.2㎎, 0.334 m㏖)의 혼합물에 SM2-122(50.0㎎, 0.134 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 DCM 중 MeOH(0% 내지 8% MeOH, 기울기 용리)로 용리시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(24.0㎎, 24%)을 수득하였다. HPLC: 95% [t R = 9.63분, 기울기 20 내지 95% MeOH/물(0.1% TFA를 사용), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.11 (s, 2H), 7.95 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 7.3, 8.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.11 (dd, J = 5.5, 12.8 Hz, 2H), 4.76 (s, 4H), 3.36 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 3.20 (q, J = 6.7 Hz, 4H), 2.89 (ddd, J = 5.5, 13.8, 16.9 Hz, 2H), 2.64 - 2.51 (m, 4H), 2.03 (dtd, J = 2.1, 5.3, 12.9 Hz, 2H), 1.65 (p, J = 6.5 Hz, 4H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d 6) δ 173.23, 170.33, 167.19, 165.93, 155.50, 137.39, 133.49, 120.84, 117.26, 116.51, 68.09, 68.05, 55.38, 49.27, 36.20, 31.41, 29.69, 22.46. HPLC-MS (ESI+): m/z 783.3 [100%, (M+Na)+], 761.3 [90%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): m/z C36H36N6O13 (M+Na)+에 대한 계산치 783.2233, 확인치 783.2230.
합성 반응식 6:
Figure pct00032
메틸 3-아이오도-2-메틸벤조에이트(SM2-079)(WO2006117669 (A1)): MeOH(20㎖) 중 3-아이오도-2-메틸벤조산(5.00g, 19.08 m㏖)의 용액에 MeOH(10㎖) 중 SOCl2(4.16㎖, 57.24 m㏖)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류로 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 수득된 잔류물을 헥세인 중 EtOAc(0% 내지 15% EtOAc, 기울기 용리)로 용리시키는 SiO2 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 갈색 오일로서 표제 화합물 5(4.00g, 75%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.00 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 1.3, 7.7 Hz, 1H), 6.95 (td, J = 0.7, 7.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.69 (s, 3H). HPLC-MS (ESI+): m/z 276.9 [100%, (M+H)+], 761.3 [72%, (M+Na)+].
메틸 2-(브로모메틸)-3-아이오도벤조에이트(SM2-080): 실온에서 벤젠(66㎖)(주의) 중 SM2-079(4.00g, 14.49 m㏖)의 용액에 N-브로모석신이미드(NBS)(3.09g, 17.39 m㏖)와 AIBN(237.9㎎, 1.45 m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 6시간 동안 환류시키고, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수득된 고체를 여과하였다. 여과액을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥세인(0% 내지 10% EtOAc, 기울기 용리)을 사용하여 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물6 (4.95g, 96%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 1.4, 7.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).
3-(4-아이오도-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온(SM2-081): SM2-080(3.50g, 9.86 m㏖), 3-아미노피페리딘-2,6-다이온 하이드로클로라이드(2.43g, 14.79 m㏖) 및 CH3CN(20㎖) 중 트라이에틸아민(2.27㎖, 16.27 m㏖)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 증발시켜 대부분의 용매를 제거하였다. EtOAc(20㎖)와 물(20㎖)을 첨가하고, 수득된 고체를 여과하고, 물 및 EtOAc로 세척하여 보라색 고체로서 표제 화합물(WO2018052949 (A1))(2.68g, 73%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.00 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 0.9, 7.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 0.9, 7.5 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 5.2, 13.3 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.91 (ddd, J = 5.4, 13.7, 17.3 Hz, 1H), 2.59 (ddd, J = 2.3, 4.5, 17.3 Hz, 1H), 2.46 (dd, J = 4.6, 13.3 Hz, 1H), 2.02 (dtd, J = 2.2, 5.3, 12.7 Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d 6) δ 172.83, 170.88, 167.63, 146.37, 140.49, 133.28, 130.23, 122.90, 91.64, 51.69, 51.11, 31.19, 22.27. HPLC-MS (ESI+): m/z 762.9 [100%, (M+Na)+], 371.0 [50%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): m/z C13H11IN2O3 (M+H)+에 대한 계산치 370.9887, 확인치 370.9891.
tert -뷰틸-3-(4-아이오도-1-옥소아이소인돌린-2-일)-2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트(SM2-099): 1,4-다이옥세인(10.0㎖) 중 SM2-081(2.00g, 5.40 m㏖)과 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(1.77g, 8.10 m㏖)의 교반된 현탁액에 실온에서 N,N-다이메틸아미노피리딘(66.0㎎, 0.54 m㏖)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물과 EtOAc를 혼합물에 첨가하고, 수성 층을 EtOAc(3×20㎖)로 추출하였다. 합한 층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하여 농축시키고, 잔류물을 EtOAc/헥세인, 이어서 MeOH로 분쇄하여 회백색 고체로서 표제 화합물(1.85g, 74%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05 (dd, J = 0.9, 7.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 0.9, 7.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 5.1, 13.4 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.16 - 3.07 (m, 1H), 2.79 (ddd, J = 2.3, 4.5, 17.6 Hz, 1H), 2.59 (td, J = 4.6, 13.2 Hz, 1H), 2.08 (dtd, J = 2.2, 5.3, 15.1 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 168.99, 168.70, 167.49, 148.02, 146.28, 141.14, 133.20, 130.26, 124.03, 90.59, 87.23, 51.85, 51.10, 31.83, 27.56, 22.81. HPLC-MS (ESI+): m/z 963.0 [100%, (2M+Na)+], 493.1 [50%, (M+Na)+]. HRMS (ESI+): m/z C18H19IN2O5 (M+Na)+에 대한 계산치 493.0231, 확인치 493.0233.
3-(4-아이오도-1-옥소아이소인돌린-2-일)-1-메틸피페리딘-2,6-다이온(SM3-098): K2CO3(448.1㎎, 3.24 m㏖)과 MeI(0.25㎖, 4.05 m㏖)를 DMF(8.0㎖) 중 SM2-081(1.00g, 2.70 m㏖)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물과 EtOAc를 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc(3×20㎖)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하여 농축시켰다. EtOAc/헥세인 및 MeOH로 분쇄하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.65g, 62%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (dd, J = 0.9, 7.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 0.9, 7.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 5.1, 13.5 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.03-2.95 (m, 4H), 2.78-2.73 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.00-2.05 (m, 1H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 171.20, 169.99, 168.97, 146.28, 140.99, 133.52, 130.23, 124.00, 90.57, 52.65, 51.36, 32.16, 27.35, 22.88. HPLC-MS (ESI+): m/z 791.0 [100%, (2M+Na)+], 385.0 [50%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): m/z C14H13IN2O3 (M+H)+에 대한 계산치 385.0044, 확인치 385.0039.
일반 방법 C:
문헌[Jervis et al. (Jervis, P. J.; et al., Towards multivalent CD1d ligands: synthesis and biological activity of homodimeric alpha-galactosyl ceramide analogues. Carbohydrate research 2012, 356, 152-62)]에 기재된 바와 같이, 소듐 하이드라이드(미네랄 오일 중 60% (w/w), 3 당량)를 아르곤하에 0℃에서 무수 THF(0.2M) 중 적절한 다이올(1 당량)의 용액에 첨가하였다. 촉매량의 Bu4NI(0.05 당량)와 프로파길 브로마이드(3 당량 또는 4 당량)를 연속하여 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 필요한 다이엔을 수득하였다.
일반 방법 D:
다이엔(1.0 당량) 및 DMF(0.2M) 중 SM2-099B2(2.1 당량)의 용액에 아르곤하에 Pd(PPh3)2Cl2(0.03 당량) 및 CuI(0.03 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, 10분 동안 아르곤으로 퍼지하였다. 트라이에틸아민(DMF의 1/4)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(10㎖)을 첨가하고, EtOAc(2×10㎖)로 추출하였다. 합한 층을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥세인 중 EtOAc(기울기 용리)로 용리시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
일반 방법 E:
EtOAc(0.1M) 중 10% Pd/C(0.2 당량)의 혼합물에 아르곤 가스를 사용하여 15분 동안 산소를 제거하고, 아르곤하에 적절한 알카인(1.0 당량)을 첨가하였다. 플라스크를 진공배기(evacuated)시키고, 아르곤으로 퍼지(3회)하였다. 아르곤 가스를 진공 배기시키고, 수소 풍선을 시스템에 부착하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 셀라이트의 짧은 플러그를 사용하여 여과하고, EtOAc로 세척하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥세인 중 EtOAc(기울기 용리)로 용리시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
일반 방법 F:
Boc 보호된 비스-면역조절 약물(1 당량)을 다이옥세인(2㎖) 중 4N HCl로 처리하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 농축시켜 원하는 화합물을 수득하였다.
합성 반응식 7:
Figure pct00033
다이- tert -뷰틸 3,3'-((옥시비스(프로프-1-아인-3,1-다이일))비스(1-옥소아이소인돌린-4,2-다이일))비스(2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트)(SM2-136): 일반 방법 D를 사용하여 3-(프로프-2-아인-1-일옥시)프로프-1-아인(50.0㎎, 0.53 m㏖), SM2-099B2(524.6㎎, 1.12 m㏖), Pd(PPh3)2Cl2(11.2㎎, 15.94 μ㏖), CuI(3.04㎎, 15.94 μ㏖) 및 DMF(3.2㎖) 중 트라이메틸아민(0.8㎖)으로부터 합성하였다. 표제 화합물 SM2-136을 회백색 고체(298.0㎎, 72%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.79 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 5.37 (dd, J = 4.9, 13.3 Hz, 2H), 4.62 (s, 4H), 4.54 (dd, J = 4.9, 17.9 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 17.8 Hz, 2H), 3.17-3.09 (m, 2H), 2.78 (ddt, J = 2.3, 4.5, 17.6 Hz, 2H), 2.61-2.52 (m, 2H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.48 (s, 18H). HPLC-MS (ESI+): m/z 801.3 [100%, (M+Na)+].
다이- tert -뷰틸 3,3'-((옥시비스(프로페인-3,1-다이일))비스(1-옥소아이소인돌린-4,2-다이일))비스(2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트)(SM2-141): 일반 방법 E를 사용하여 SM2-136(270.0㎎, 0.346 m㏖) 및 10% Pd/C(73.8㎎, 0.069 m㏖)로부터 합성하고, 헥세인 중 EtOAc(20% 내지 65% EtOAc, 기울기 용리)로 용리시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 회백색 고체(81.8㎎, 30%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.58 (dd, J = 3.5, 5.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 5.35 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 2H), 4.49 (d, J = 17.0 Hz, 2H), 4.33 (d, J = 17.0 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 3.17 - 3.09 (m, 2H), 2.82 - 2.75 (m, 2H), 2.69 (d, J = 7.7 Hz, 4H), 2.55 - 2.52 (m, 1H), 2.55 - 2.45 (m, 2H), 2.09 - 2.03 (m, 2H), 1.89 - 1.81 (m, 4H), 1.47 (s, 18H). HPLC-MS (ESI+): m/z 809.4 [100%, (M+Na)+].
3,3'-((옥시비스(프로페인-3,1-다이일))비스(1-옥소아이소인돌린-4,2-다이일))비스(피페리딘-2,6-다이온)(SM2-144): 일반 방법 F를 사용하여 SM2-141(60.0㎎, 0.076 m㏖) 및 다이옥세인(2.0㎖) 중 4N HCl로부터 합성하여 백색 고체로서 표제 화합물(42.4㎎, 95%)을 수득하였다. HPLC: 99% [t R = 12.39분, 기울기 45% 내지 85% MeOH/물(0.1% 폼산을 사용), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.92 (s, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.39 (d, J = 4.3 Hz, 4H), 5.07 (dd, J = 5.0, 13.3 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 4.24 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 2.89-2.82 (m, 2H), 2.62 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.57 - 2.48 (m, 2H), 2.35 - 2.29 (m, 2H), 1.95 - 1.92 (m, 2H), 1.78 (dt, J = 8.2, 13.5 Hz, 4H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d 6) δ 173.34, 171.52, 168.82, 141.11, 137.47, 132.01, 131.97, 128.77, 121.15, 69.65, 52.00, 46.66, 31.66, 29.77, 28.30, 22.99. HPLC-MS (ESI+): m/z 609.3 [100%, (M+Na)+], 587.3 [60%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): m/z C32H34N4O7 (M+Na)+에 대한 계산치 609.2320, 확인치 609.2319.
합성 반응식 8:
Figure pct00034
1,2-비스(프로프-2-아인-1-일옥시)에테인(SM2-137): 일반 방법 C를 사용하여 에틸렌 글리콜(1.00g, 16.11 m㏖), 프로파길 브로마이드(5.75g, 48.33 m㏖), NaH(미네랄 오일 중 60% w/w, 1.16g, 48.33 m㏖) 및 Bu4NI(297.7㎎, 0.806 m㏖)로부터 합성하고, 헥세인 중 EtOAc(0% 내지 5% EtOAc, 기울기 용리)로 용리시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 황색 오일(1.32g, 59%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.20 (d, J = 2.4 Hz, 4H), 3.71 (s, 4H), 2.43 (t, J = 2.4 Hz, 2H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 79.59, 74.76, 68.93, 58.51. HPLC-MS (ESI+): m/z 139.1 [70%, (M+H)+].
다이- tert -뷰틸 3,3'-(((에테인-1,2-다이일비스(옥시))비스(프로프-1-아인-3,1-다이일))비스(1-옥소아이소인돌린-4,2-다이일))비스(2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트)(SM2-140): 일반 방법 D를 사용하여 SM2-137(30.0㎎, 0.217 m㏖), SM2-099B2(214.4㎎, 0.456 m㏖), Pd(PPh3)2Cl2(4.6㎎, 6.51 μ㏖), CuI(1.24㎎, 6.51 μ㏖), 트라이에틸아민(0.25㎖) 및 DMF(1.0㎖)로부터 합성하고, 헥세인 중 EtOAc(20% 내지 60% EtOAc, 기울기 용리)로 용리시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 회백색 고체(84.0mg, 47%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.79 - 7.75 (m, 2H), 7.72 (dt, J = 1.1, 7.6 Hz, 2H), 7.55 (td, J = 1.0, 7.6 Hz, 2H), 5.37 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 2H), 4.52 (dd, J = 2.9, 17.6 Hz, 2H), 4.48 (s, 4H), 4.36 (d, J = 17.7 Hz, 2H), 3.74 (s, 4H), 3.16 - 3.09 (m, 2H), 2.80 - 2.74 (m, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 2H), 2.08 - 2.05 (m, 2H), 1.47 (s, 18H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d 6) δ 170.06, 168.53, 167.56, 148.44, 144.00, 134.51, 131.82, 128.77, 123.55, 117.50, 91.33, 85.85, 81.34, 68.59, 58.12, 51.62, 47.08, 30.88, 27.04, 21.35. HPLC-MS (ESI+): m/z 845.3 [100%, (M+Na)+]. HRMS (ESI+): m/z C44H46N4O12 (M+Na)+에 대한 계산치 845.3004, 확인치 845.2998.
다이- tert -뷰틸 3,3'-(((에테인-1,2-다이일비스(옥시))비스(프로페인-3,1-다이일))비스(1-옥소아이소인돌린-4,2-다이일))비스(2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트)(SM2-143): 일반 방법 E를 사용하여 SM2-140(84.0㎎, 0.102 m㏖) 및 10% Pd/C(21.7㎎, 0.0204 m㏖)로부터 합성하고, 헥세인 중 EtOAc(80%)로 용리시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 회백색 고체(45.0㎎, 53%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.57 (dd, J = 2.1, 6.5 Hz, 2H), 7.49 - 7.41(m, 4H), 5.35 (dd, J = 5.0, 13.3 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 17.0 Hz, 2H), 4.32 (d, J = 16.9 Hz, 2H), 3.48 (s, 4H), 3.43 - 3.36 (m, 4H), 3.18 - 3.10 (m, 2H), 2.81 - 2.75 (m, 2H), 2.69 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.54 - 2.44 (m, 2H), 2.08 - 2.03 (m, 2H), 1.87 - 1.81 (m, 4H), 1.47 (s, 18H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d 6) δ 170.10, 168.63, 168.43, 148.48, 140.68, 136.99, 131.68, 131.27, 128.35, 120.74, 85.83, 69.51, 69.37, 51.51, 46.33, 30.89, 29.22, 27.65, 27.04, 21.55. HPLC-MS (ESI+): m/z 853.4 [100%, (M+Na)+]. HRMS (ESI+): m/z C44H54N4O12 (M+Na)+에 대한 계산치 853.3630, 확인치 853.3635.
3,3'-(((에테인-1,2-다이일비스(옥시))비스(프로페인-3,1-다이일))비스(1-옥소아이소인돌린-4,2-다이일))비스(피페리딘-2,6-다이온)(SM2-145): 일반 방법 F를 사용하여 SM2-143(40.0㎎, 0.048 m㏖) 및 다이옥세인(2.0㎖) 중 4N HCl로부터 합성하였다. 기울기 45% 내지 85% MeOH/물(0.1% 폼산을 사용, 20분)을 사용하여 분취용 HPLC 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물(11.0㎎, 37%)을 수득하였다. HPLC: 99% [t R = 12.91분, 기울기 45% 내지 85% MeOH/물(0.1% 폼산을 사용), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.99 (s, 2H), 7.56 (dd, J = 2.6, 6.0 Hz, 2H), 7.49 - 7.40 (m, 4H), 5.12 (dd, J = 4.8, 13.3 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 16.9 Hz, 2H), 3.49 (s, 4H), 3.39 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 2.95 - 2.88 (m, 2H), 2.68 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.62 - 2.54 (m, 2H), 2.46 - 2.33 (m, 2H), 2.03 - 1.97 (m, 2H), 1.86 - 1.78 (m, 4H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d 6) δ 173.35, 171.52, 168.80, 141.11, 137.39, 132.01, 128.75, 121.16, 69.99, 69.85, 51.99, 46.64, 31.66, 29.71, 28.15, 22.99. HPLC-MS (ESI+): m/z 653.3 [100%, (M+Na)+], 631.3 [60%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): m/z C34H38N4O8 (M+H)+ 631.2762, 확인치 631.2759.
합성 반응식 9:
Figure pct00035
3-(2-(2-(프로프-2-아인-1-일옥시)에톡시)에톡시)프로프-1-아인(SM2-101): 일반 방법 C를 사용하여 다이에틸렌 글리콜(5.00g, 47.12 m㏖), 프로파길 브로마이드(16.81g, 141.35 m㏖), 소듐 하이드라이드(미네랄 오일 중 60% w/w, 5.65g, 141.35 m㏖) 및 Bu4NI(870.2㎎, 2.36 m㏖)로부터 합성하고, 헥세인 중 EtOAc(5% 내지 15% EtOAc)로 용리시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 옅은 황색 오일(7.31g, 85%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.19 (d, J = 2.4 Hz, 4H), 3.72 - 3.65 (m, 8H), 2.42 (t, J = 2.4 Hz, 2H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 79.64, 74.52, 70.44, 69.11, 58.41.
다이- tert -뷰틸 3,3'-((((옥시비스(에테인-2,1-다이일))비스(옥시))비스(프로프-1-아인-3,1-다이일))비스(1-옥소아이소인돌린-4,2-다이일))비스(2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트)(SM2-108): 일반 방법 D를 사용하여 SM2-101(30.0㎎, 0.165 m㏖), SM2-099B2(170.3㎎, 0.363 m㏖), Pd(PPh3)2Cl2(3.5㎎, 4.95 μ㏖), CuI(0.941㎎, 4.95 μ㏖), DMF(0.8㎖) 중 트라이에틸아민(0.20㎖)으로부터 합성하고, 헥세인 중 EtOAc(30% 내지 80% EtOAc, 기울기 용리)로 용리시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 회백색 고체(83.0㎎, 58%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (dd, J = 1.1, 7.5 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 5.37 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 2H), 4.52 (dd, J = 2.1, 17.7 Hz, 2H), 4.46 (s, 4H), 4.36 (d, J = 17.7 Hz, 2H), 3.68-3.65 (m, 4H), 3.61 - 3.55 (m, 4H), 3.16-3.09 (m, 2H), 2.81 - 2.75 (m, 2H), 2.60-2.53 (m, 2H), 2.10 - 2.04 (m, 2H), 1.47 (s, 18H). HPLC-MS (ESI+): m/z 889.3 [100%, (M+Na)+], HRMS (ESI+): m/z C34H38N4O8 (M+Na)+에 대한 계산치 889.3267, 확인치 889.3262.
다이- tert -뷰틸 3,3'-((((옥시비스(에테인-2,1-다이일))비스(옥시))비스(프로페인-3,1-다이일))비스(1-옥소아이소인돌린-4,2-다이일))비스(2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트)(SM2-127): 일반 방법 E를 사용하여 SM2-108(70.0㎎, 0.081 m㏖) 및 10% Pd/C(17.2㎎, 0.01615 m㏖)로부터 합성하고, 헥세인 중 EtOAc(40% 내지 100% EtOAc, 기울기 용리)로 용리시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체(38.0㎎, 54%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.57 (dd, J = 5.2, 3.4 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 4.3, 1.3 Hz, 4H), 5.36 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 2H), 4.48 (dd, J = 17.1, 2.1 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 17.0 Hz, 2H), 3.58 - 3.51 (m, 4H), 3.48-3.46 (m, 4H), 3.40-3.36 (m, 4H), 3.17 - 3.10 (m, 2H), 2.79 (ddd, J = 17.6, 4.6, 2.3 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 2.55 - 2.51 (m, 2H), 2.08 - 2.04 (m, 2H), 1.87 - 1.79 (m, 4H), 1.47 (s, 18H). HPLC-MS (ESI+): m/z 897.4 [100%, (M+Na)+].
3,3'-((((옥시비스(에테인-2,1-다이일))비스(옥시))비스(프로페인-3,1-다이일))비스(1-옥소아이소인돌린-4,2-다이일))비스(피페리딘-2,6-다이온)(SM2-129): 일반 방법 F를 사용하여 SM2-127(30.0㎎, 0.034 m㏖) 및 다이옥세인(2.0㎖) 중 4N HCl로부터 합성하였다. 표제 화합물을 백색 고체(21.5㎎, 93%)로 수득하였다. HPLC: 93% [t R = 14.81분, 0.1% TFA/물 중 30% CH3OH, 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.99 (s, 2H), 7.56 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 4H), 5.13 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 2H), 4.45 (dd, J = 2.1, 17.1 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 17.0 Hz, 2H), 3.56 - 3.50 (m, 4H), 3.50 - 3.43 (m, 4H), 3.41 - 3.34 (m, 4H), 2.92 (ddd, J = 5.4, 13.7, 17.3 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 2.62 - 2.52 (m, 2H), 2.43 - 2.36 (m, 2H), 2.03-1.98 (m 2H), 1.86 - 1.78 (m, 4H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d 6) δ 173.35, 171.51, 168.81, 141.11, 137.39, 132.00, 128.75, 121.15, 70.30, 69.98, 69.82, 51.99, 46.64, 31.67, 29.71, 28.15, 22.98. HPLC-MS (ESI+): m/z 697.3 [100%, (M+Na)+], 675.4 [50%, (M+H)+], HRMS (ESI+): m/z C36H42N4O9 (M+H)+에 대한 계산치 675.3025, 확인치 675.3023.
합성 반응식 10:
Figure pct00036
4,7,10,13-테트라옥사헥사데카-1,15-다이엔(SM2-131): 일반 방법 C를 사용하여 트라이에틸렌 글리콜(1.00g, 6.66 m㏖), 프로파길 브로마이드(톨루엔 중 80% wt% 용액, 3.96g, 26.64 m㏖), NaH(미네랄 오일 중 60% w/w, 0.799g, 19.98 m㏖) 및 Bu4NI(123.0㎎, 0.333 m㏖)로부터 합성하고, 헥세인 중 EtOAc(5% 내지 15% EtOAc, 기울기 용리)로 용리시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 옅은 황색 오일(1.45g, 96%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.05 (dd, J = 1.1, 2.5 Hz, 4H), 3.57 - 3.52 (m, 8H), 3.51 (d, J = 1.1 Hz, 4H), 2.27 (t, J = 2.4 Hz, 2H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 79.68, 74.49, 70.62, 70.43, 69.12, 58.41. HPLC-MS (ESI+): m/z 249.2 [100%, (M+Na)+], 227.2 [40%, (M+H)+].
다이- tert -뷰틸 3,3'-((4,7,10,13-테트라옥사헥사데카-1,15-다이엔-1,16-다이일)비스(1-옥소아이소인돌린-4,2-다이일))비스(2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트)(SM2-134): 일반 방법 D를 사용하여 SM2-131(50.0㎎, 0.221 m㏖), SM2-099B2(228.6㎎, 0.486 m㏖), Pd(PPh3)2Cl2(4.7㎎, 6.66 μ㏖), CuI(1.26㎎, 6.66 μ㏖), DMF(1.12㎖) 중 트라이에틸아민(0.28㎖)을 합성하고, 헥세인 중 EtOAc(30% 내지 80% EtOAc, 기울기 용리)로 용리시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체(125.0㎎, 62%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.76 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 1.0, 7.7 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.36 (dd, J = 5.1, 13.4 Hz, 2H), 4.52 (dd, J = 1.7, 17.6 Hz, 2H), 4.45 (s, 4H), 4.36 (d, J = 17.7 Hz, 2H), 3.68 - 3.62 (m, 4H), 3.61 - 3.56 (m, 4H), 3.54 (s, 4H), 3.16 - 3.09 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.10 - 2.04 (m, 2H), 1.48 (s, 18H). HPLC-MS (ESI+): m/z 933.3 [100%, (M+Na)+].
다이- tert -뷰틸 3,3'-((4,7,10,13-테트라옥사헥사데칸-1,16-다이일)비스(1-옥소아이소인돌린-4,2-다이일))비스(2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트)(SM2-135): 일반 방법 E를 사용하여 SM2-134(115.0㎎, 0.126 m㏖) 및 10% Pd/C(26.9㎎, 0.0252 m㏖)로부터 합성하고, 헥세인 중 EtOAc(30% 내지 80% EtOAc, 기울기 용리)로 용리시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체(52.0㎎, 45%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.57 (dd, J = 3.4, 5.1 Hz, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 4H), 5.36 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 4.32 (d, J = 17.0 Hz, 2H), 3.52 - 3.50 (m, 8H), 3.48 - 3.43 (m, 4H), 3.37 (td, J = 3.2, 6.3 Hz, 4H), 3.18 - 3.10 (m, 2H), 2.82 - 2.77 (m, 2H), 2.67 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 2.55 - 2.51 (m, 2H), 2.10 - 2.04 (m, 2H), 1.85 - 1.78 (m, 4H), 1.47 (s, 18H). HPLC-MS (ESI+): m/z 941.4 [100%, (M+Na)+].
3,3'-((4,7,10,13-테트라옥사헥사데칸-1,16-다이일)비스(1-옥소아이소인돌린-4,2-다이일))비스(피페리딘-2,6-다이온)(SM2-139): 일반 방법 F를 사용하여 SM2-135(50.0㎎, 0.054 m㏖) 및 다이옥세인(2.0㎖) 중 4N HCl로부터 합성하여 백색 고체로서 표제 화합물(36.0㎎, 92%)을 수득하였다. HPLC: 96% [t R = 10.85분, 기울기 35% 내지 85% MeOH/물(0.1% TFA를 사용), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.99 (s, 2H), 7.56 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 4.2 Hz, 4H), 5.13 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 17.0 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 3.52 - 3.50 (m, 8H), 3.47 - 3.45 (m, 4H), 3.37 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 2.96-2.88 (m, 2H), 2.67 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 2.63 - 2.56 (m, 2H), 2.44 - 2.37 (m, 2H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.85 - 1.78 (m, 4H). HPLC-MS (ESI+): m/z 741.4 [100%, (M+Na)+], 719.4 [70%, (M+H)+], HRMS (ESI+): m/z C38H46N4O10 (M+Na)+에 대한 계산치 741.3106, 확인치 741.3101.
합성 반응식 11:
Figure pct00037
4,7,10,13,16-펜타옥사노나데카-1,18-다이엔(SM2-146): 일반 방법 C를 사용하여 테트라에틸렌 글리콜(1.00g, 5.15 m㏖), 프로파길 브로마이드(톨루엔 중 80% wt% 용액, 3.06g, 20.59 m㏖), 소듐 하이드라이드(미네랄 오일 중 60% w/w, 0.618g, 15.45 m㏖) 및 Bu4NI(95.7㎎, 0.257 m㏖)로부터 합성하고, 헥세인 중 EtOAc(0% 내지 20% EtOAc, 기울기 용리)로 용리시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 옅은 황색 오일(1.24g, 85%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 4.14 (d, J = 2.4 Hz, 4H), 3.57 - 3.53 (m, 8H), 3.52 (s, 8H), 3.42 (t, J = 2.4 Hz, 2H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d 6) δ 80.80, 77.55, 70.23, 69.96, 68.98, 57.95. HPLC-MS (ESI+): m/z 293.2 [100%, (M+Na)+].
다이- tert -뷰틸 3,3'-((4,7,10,13,16-펜타옥사노나데카-1,18-다이엔-1,19-다이일)비스(1-옥소아이소인돌린-4,2-다이일))비스(2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트)(SM2-148): 일반 방법 D를 사용하여 SM2-146(60.0㎎, 0.222 m㏖), SM2-099B2(219.2㎎, 0.466 m㏖), Pd(PPh3)2Cl2(4.7㎎, 6.67 μ㏖), CuI(1.27㎎, 6.67 μ㏖), DMF(1.12㎖) 중 트라이메틸아민(0.28㎖)으로부터 합성하고, 헥세인 중 EtOAc(30% 내지 80% EtOAc 기울기 용리)로 용리시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 밝은 황색 고체(133.0㎎, 63%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.37 (dd, J = 5.1, 13.4 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 17.6 Hz, 2H), 4.45 (s, 4H), 4.36 (d, J = 17.7 Hz, 2H), 3.65 (dd, J = 3.5, 5.9 Hz, 4H), 3.57 (dd, J = 3.5, 5.8 Hz, 4H), 3.51 (s, 8H), 3.16 - 3.09 (m, 2H), 2.81 - 2.76 (m, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 2H), 2.09 - 2.04 (m, 2H), 1.48 (s, 18H). HPLC-MS (ESI+): m/z 977.4 [100%, (M+Na)+].
다이- tert -뷰틸 3,3'-((4,7,10,13,16-펜타옥사노나데칸-1,19-다이일)비스(1-옥소아이소인돌린-4,2-다이일))비스(2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트)(SM2-150): 일반 방법 E를 사용하여 SM2-146(118.0㎎, 0.123 m㏖) 및 10% Pd/C(26.3㎎, 0.025 m㏖)로부터 합성하고, 헥세인 중 EtOAc(50% 내지 100% EtOAc, 기울기 용리)로 용리시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체(69.0㎎, 51%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.58 (dd, J = 2.9, 5.7 Hz, 2H), 7.47 (q, J = 3.0, 3.9 Hz, 4H), 5.36 (dd, J = 5.1, 13.4 Hz, 2H), 4.49 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 4.33 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 3.57 - 3.41 (m, 16H), 3.40 - 3.35 (m, 4H), 3.18-3.11 (m, 2H), 2.83 - 2.78 (m, 2H), 2.69 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.56 - 2.46 (m, 2H), 2.09 - 2.05 (m, 2H), 1.83 (ddt, J = 4.9, 9.5, 13.7 Hz, 4H), 1.48 (s, 18H). HPLC-MS (ESI+): m/z 985.4 [100%, (M+Na)+].
3,3'-((4,7,10,13,16-펜타옥사노나데칸-1,19-다이일)비스(1-옥소아이소인돌린-4,2-다이일))비스(피페리딘-2,6-다이온)(SM2-156): 일반 방법 F를 사용하여 SM2-150(60.0㎎, 0.062 m㏖) 및 다이옥세인(2.0㎖) 중 4N HCl로부터 합성하여 백색 고체로서 표제 화합물(39.0㎎, 83%)을 수득하였다. HPLC: 96% [t R = 6.17분, 0.1% TFA/물 중 55% CH3OH, 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.99 (s, 2H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.45 - 7.44 (m, 4H), 5.13 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 3.53 - 3.44 (m, 16H), 3.37 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 2.96 - 2.88 (m, 2H), 2.67 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.62 - 2.54 (m, 2H), 2.46 - 2.40 (m, 2H), 2.04 - 1.98 (m, 2H), 1.85 - 1.80 (m, 4H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d 6) δ 173.35, 171.51, 168.81, 141.12, 137.40, 132.01, 128.75, 121.15, 70.30, 70.27, 70.24, 69.95, 69.81, 52.00, 46.65, 31.67, 29.71, 28.15, 22.99. HPLC-MS (ESI+): m/z 785.3 [100%, (M+Na)+], 763.4 [40%, (M+H)+], HRMS (ESI+): m/z C40H50N4O11 (M+H)+에 대한 계산치 763.3549, 확인치 741.3544.
합성 반응식 12:
Figure pct00038
3,3'-(((에테인-1,2-다이일비스(옥시))비스(프로프-1-아인-3,1-다이일))비스(1-옥소아이소인돌린-4,2-다이일))비스(1-메틸피페리딘-2,6-다이온)(SM3-102): 일반 방법 D를 사용하여 SM2-137B2(80.0㎎, 0.579 m㏖), SM3-098(467.1㎎, 1.22 m㏖), Pd(PPh3)2Cl2(12.2㎎, 0.017 m㏖), CuI(3.3㎎, 0.017 m㏖), DMF(2.88㎖) 중 트라이에틸아민(0.72㎖)으로부터 합성하고, DCM 중 MeOH(0% 내지 6% MeOH, 기울기 용리)로 용리시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 회백색 고체(255.0㎎, 68%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.77 (dt, J = 1.3, 7.6 Hz, 2H), 7.72 (dt, J = 1.2, 7.7 Hz, 2H), 7.56 (td, J = 1.5, 7.7 Hz, 2H), 5.22 (dd, J = 5.1, 13.4 Hz, 2H), 4.53 - 4.44 (m, 6H), 4.34 (d, J = 17.7 Hz, 2H), 3.73 (s, 4H), 3.06 - 2.92 (m, 8H), 2.77 - 2.71 (m, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 2H), 2.04 - 2.00 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d 6) δ 172.33, 171.02, 167.96, 144.44, 134.88, 132.53, 129.18, 124.02, 117.92, 91.69, 81.87, 69.06, 58.59, 52.57, 47.34, 31.80, 27.04, 22.10. m/z 673.2 [60%, (M+Na)+].
3,3'-(((에테인-1,2-다이일비스(옥시))비스(프로페인-3,1-다이일))비스(1-옥소아이소인돌린-4,2-다이일))비스(1-메틸피페리딘-2,6-다이온)(SM3-104): THF(3.0㎖, 아르곤 가스로 15분 동안 산소 제거됨) 중 10% Pd/C(35.98㎎, 0.034 m㏖)의 혼합물에 아르곤하에 SM3-102(110.0㎎, 0.169 m㏖)를 첨가하였다. 플라스크를 진공 배기시키고, 아르곤으로 퍼지(3회)하였다. 아르곤 가스를 진공 배기시키고, 수소 풍선을 시스템에 부착하였다. 플라스크를 진공 배기시키고, H2로 퍼지(3회)하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 짧은 플러그를 통해 여과하고, THF로 세척하고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM 중 MeOH(0% 내지 4% MeOH, 기울기 용리)로 용리시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(80㎎, 72%)을 수득하였다. HPLC: 96% [t R = 6.17분, 0.1% TFA/물 중 50% CH3OH, 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.57 (dd, J = 2.8, 5.9 Hz, 2H), 7.49 - 7.41 (m, 4H), 5.20 (dd, J = 5.0, 13.9 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 4.28 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 3.48 (s, 4H), 3.39 (td, J = 2.3, 6.3 Hz, 4H), 3.05 - 2.93 (m, 8H), 2.77 - 2.71 (m, 2H), 2.68 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 2.43 - 2.35 (m, 2H), 2.04 - 1.97 (m, 2H), 1.87 - 1.79 (m, 4H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d 6) δ 172.36, 171.14, 168.81, 141.12, 137.37, 132.04, 131.99, 128.77, 121.21, 69.98, 69.83, 52.47, 46.58, 31.81, 29.72, 28.16, 27.02, 22.26. HPLC-MS (ESI+): m/z 681.3 [60%, (M+Na)+]. HRMS (ESI+): m/z C36H42N4O8 (M+Na)+에 대한 계산치 681.2895, 확인치 681.2887.
합성 반응식 13:
Figure pct00039
메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트(SM2-055)(문헌[Zhou, B.; et al., Discovery of a Small-Molecule Degrader of Bromodomain and Extra-Terminal (BET) Proteins with Picomolar Cellular Potencies and Capable of Achieving Tumor Regression. Journal of medicinal chemistry 2018, 61, 462-481]): 메틸 3-브로모-2-메틸벤조에이트(3.00g, 13.10 m㏖), N-브로모석신이미드(2.80g, 15.72 m㏖) 및 벤젠(60㎖)(주의) 중 2,2'-아조비스(아이소뷰티로나이트릴)(215.1㎎, 1.31 m㏖)의 용액을 환류하에 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 얻어진 고체를 다이에틸에터로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 헥세인 중 EtOAc(0% 내지 10% EtOAc, 기울기 용리)로 용리시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(3.51g, 85%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.88 (dd, J = 1.4, 7.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 1.3, 8.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.95 (s, 3H).
3-(4-브로모-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온(SM2-056)(문헌[Zhou, B.; et al., Discovery of a Small-Molecule Degrader of Bromodomain and Extra-Terminal (BET) Proteins with Picomolar Cellular Potencies and Capable of Achieving Tumor Regression. Journal of medicinal chemistry 2018, 61, 462-481]): 3-아미노피페리딘-2,6-다이온 하이드로클로라이드(1.96g, 11.88 m㏖) 및 TEA(1.81㎖, 12.96 m㏖)을 MeCN(20㎖) 중 SM2-055(3.00g, 9.74 m㏖)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 80℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. EtOAc(30㎖)와 H2O(30㎖)를 잔류물에 첨가하고, 얻어진 고체를 여과하여 보라색 고체로서 표제 화합물(2.41g, 76%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.02 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.47 - 2.43 (m, 1H), 2.04 - 1.99 (m, 1H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d 6) δ 172.83, 170.84, 167.20, 142.10, 134.62, 133.92, 130.50, 122.48, 117.31, 51.73, 47.98, 31.18, 22.27. HPLC-MS (ESI+): m/z 669.1 [100%, (M+Na)+], 323.0 [80%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): m/z C13H11BrN2O3 (M+H)+에 대한 계산치 323.0026, 확인치 323.0032.
합성 반응식 14:
Figure pct00040
3-(2-메톡시에톡시)프로프-1-아인(SM3-071)(문헌[Y., N.; et al., Investigation of catalyst-transfer condensation polymerization for the synthesis of n-type π-conjugated polymer, poly(2-dioxaalkylpyridine-3,6-diyl). Journal of Polymer Science Part A: Polymer Chemistry 2012, 50, 3628-3640]): 건조 THF(80㎖) 중 2-메톡시에탄올(4.00g, 52.57 m㏖)의 용액에 소듐 하이드라이드(오일 중 60%, 2.52g, 63.08 m㏖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 대기하에 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 프로파길 브로마이드(8.98g, 60.45 m㏖)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 얼음물로 반응을 중지시키고, DCM(3×30㎖)으로 추출하였다. 합한 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 수득된 잔류물을 헥세인 중 EtOAc(0% 내지 5% EtOAc, 기울기 용리)로 용리시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(4.20g, 70%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.21 (dd, J = 0.8, 2.4 Hz, 2H), 3.73 - 3.67 (m, 2H), 3.60 - 3.55 (m, 2H), 3.39 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.43 (t, J = 2.4 Hz, 1H).
2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4-(3-(2-메톡시에톡시)프로프-1-아인-1-일)아이소인돌린-1,3-다이온(SM3-090): 20㎖의 마이크로파 바이알에서, SY2-062(400.0㎎, 1.19 m㏖) 및 SM3-071(270.9㎎, 2.37 m㏖)을 CuI(45.2㎎, 0.237 m㏖) 및 DMF(6㎖) 중 Pd(PPh3)2Cl2(83.3㎎, 0.119 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 퍼지하고, 아르곤으로 3회 다시 채웠다. 그런 다음, 트라이에틸아민(3.0㎖)을 첨가하였다. 용액을 퍼지하고, 아르곤으로 다시 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 아르곤하에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물(10㎖)을 첨가하고, EtOAc(3×10㎖)로 추출하고, 합한 층을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM 중 MeOH(0% 내지 4% MeOH, 기울기 용리)로 용리시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물(285.6㎎, 65%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.13 (s, 1H), 7.96 - 7.83 (m, 3H), 5.15 (dd, J = 5.4, 12.9 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.76 - 3.68 (m, 2H), 3.55 - 3.47 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.69 - 2.52 (m, 2H), 2.09 - 2.04 (m, 1H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d 6) δ 172.75, 169.79, 166.19, 165.60, 138.26, 134.81, 132.07, 130.40, 123.41, 118.49, 93.45, 80.94, 70.98, 68.47, 58.05, 58.03, 49.00, 30.92, 21.90. HPLC-MS (ESI+): m/z 393.1 [100%, (M+Na)+], 763.2 [50%, (2M+Na)+].
3-(4-(3-(2-메톡시에톡시)프로프-1-아인-1-일)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온(SM3-091): SM3-090의 합성을 위해 기재된 방법을 사용하여 SM2-056(400.0㎎, 1.24 m㏖), SM3-071(282.6㎎, 2.48 m㏖), Pd(PPh3)2Cl2(86.9㎎, 0.124 m㏖), CuI(47.2㎎, 0.248 m㏖), DMF(6㎖) 중 트라이에틸아민(3㎖)으로부터 합성하였다. 반응 시간은 10시간이었으며, 백색 고체로서 표제 화합물(247.0㎎, 56%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.00 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 7.6, 23.8 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.34 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.69 - 3.63 (m, 2H), 3.51 - 3.49 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.62 - 2.57 (m, 1H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.04 - 1.99 (m, 1H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d 6) δ 172.84, 170.94, 167.46, 143.98, 134.34, 132.09, 128.73, 123.48, 117.50, 91.36, 81.30, 71.02, 68.56, 58.08, 58.05, 51.63, 46.91, 31.18, 22.35. HPLC-MS (ESI+): m/z 735.3 [100%, (M+Na)+], 357.2 [50%, (M+H)+].
2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4-(3-(2-메톡시에톡시)프로필)아이소인돌린-1,3-다이온(SM3-094): THF(4.0㎖, 15분 동안 아르곤 가스로 산소 제거됨) 중 10% Pd/C(57.5㎎, 0.054 m㏖)의 혼합물에 아르곤하에 SM3-090 (100.0㎎, 0.270 m㏖)을 첨가하였다. 플라스크를 진공 배기시키고, 아르곤으로 퍼지(3회)하였다. 아르곤 가스 진공 배기시키고, 수소 풍선을 시스템에 부착하였다. 플라스크를 진공 배기시키고, H2로 퍼지(3회)하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(TLC에 의해 관찰됨), 혼합물을 셀라이트의 짧은 플러그를 통해 여과하고, THF로 세척하고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM 중 MeOH(0% 내지 5% MeOH, 기울기 용리)로 용리시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(91㎎, 90%)을 수득하였다. HPLC: 96% [t R = 5.00분, 0.1% TFA/물 중 50% CH3OH, 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.11 (s, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 2H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 5.4, 12.7 Hz, 1H), 3.49 - 3.47 (m, 2H), 3.45 - 3.38 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 3.07 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.66 - 2.53 (m, 2H), 2.08 - 2.03 (m, 1H), 1.87 - 1.82 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d 6) δ 173.24, 170.36, 168.08, 167.49, 142.48, 136.57, 134.95, 132.32, 128.12, 121.71, 71.74, 70.04, 69.72, 58.56, 49.27, 31.41, 30.53, 27.79, 22.47. HPLC-MS (ESI+): m/z 397.2 [100%, (M+Na)+]. HRMS (ESI+): m/z C19H22N2O6 (M+Na)+에 대한 계산치 397.1370, 확인치 397.1366.
3-(4-(3-(2-메톡시에톡시)프로필)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온(SM3-095): SM3-094의 합성을 위해 기재된 방법을 사용하여 SM2-091 (100.0㎎, 0.281 m㏖), THF(6.0㎖) 중 10% Pd/C(59.8㎎, 0.056 m㏖)로부터 합성하였다. 반응 시간은 10시간이었다. 표제 화합물을 백색 고체(94.0㎎, 93%)로 수득하였다. HPLC: 99% 초과[t R = 3.95분, 0.1% TFA/물 중 50% CH3OH, 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.99 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 3.3, 5.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 5.13 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.50 - 3.45 (m, 2H), 3.45 - 3.41 (m, 2H), 3.38 (td, J = 2.7, 6.3 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.92 (ddd, J = 5.4, 13.7, 17.3 Hz, 1H), 2.69 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.04 - 1.99 (m, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d 6) δ 173.36, 171.51, 168.82, 141.17, 137.40, 132.01, 128.77, 121.15, 71.77, 69.78, 69.77, 58.59, 52.00, 46.64, 31.67, 29.76, 28.13, 22.99. HPLC-MS (ESI+): m/z 383.2 [100%, (M+Na)+], 361.2 [60%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): m/z C19H24N2O5 (M+Na)+에 대한 계산치 383.1577, 확인치 383.1579.
일반 방법 G: (문헌[Y., K.; Y et al., Polyacrylamide pseudo crown ethers via hydrogen bond-assisted cyclopolymerization. Journal of Polymer Science Part A: Polymer Chemistry 2016, 54, 3294-3302]):
25㎖의 둥근 바닥 플라스크에서, 아크릴로일 클로라이드(2.5 당량)를 아르곤하에 0℃에서 비스-아민(1.0 당량)과 트라이에틸아민(2.5 당량)의 용액 또는 다이클로로메테인(0.3M 내지 0.5M) 중 물(2.5 당량) 중 6N NaOH 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 얻어진 고체를 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 얻어진 잔류물을 EtOAc 중 MeOH(기울기 용리)로 용리시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
일반 방법 H: Heck 교차-결합 생성물의 합성
5㎖의 마이크로파 바이알에서, 트라이에틸아민(2.5 당량)을 다이아실아마이드(1.0 당량), SM2-056(2.02 당량), Pd(OAc)2(5.0 몰%) 및 DMF(0.156M) 중 PPh3 (10 몰%)의 혼합물에 첨가하였다. 바이알을 진공 배기시키고, 아르곤으로 퍼지(3회)하고, 밀봉하여 150℃로 5시간 또는 6시간 동안 가열하였다. 용매를 BIOTAGETM V-10 증발기를 사용하여 제거하였다. 잔류물을 DCM 중 MeOH(0% 내지 10% MeOH, 기울기 용리)로 용리시키는 SiO2 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다.
일반 방법 I:
EtOAc/MeOH(v/v=1/1, 0.02M 또는 0.004M, 15분 동안 아르곤 가스를 사용하여 산소 제거됨) 중 10% Pd/C(0.2 당량)의 혼합물에 아르곤하에 SM3-003 또는 SM3-006 또는 SM3-009 (1 당량)를 첨가하였다. 플라스크를 진공 배기시키고, 아르곤으로 퍼지(3회)하였다. 아르곤 가스를 진공 배기시키고, 수소 풍선을 시스템에 부착하였다. 플라스크를 진공 배기시키고, H2로 퍼지(3회)하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 짧은 플러그를 통해 여과하고, EtOAc/MeOH로 세척하고, 감압하에 농축시켜 원하는 생성물을 수득하였다.
합성 반응식 15:
Figure pct00041
N , N '-(옥시비스(에테인-2,1-다이일))다이아실아마이드(SM3-004): 일반 방법 G를 사용하여 2,2'-옥시비스(에탄-1-아민)(200.0㎎, 1.92 m㏖), 아크릴로일 클로라이드(0.391㎖, 4.80 m㏖), DCM(5.0㎖) 중 트라이에틸아민(0.669㎖, 4.80 m㏖)으로부터 합성하고, EtOAc 중 MeOH(0% 내지 20% MeOH, 기울기 용리)로 용리시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 무색 오일(255.0㎎, 52%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 6.25 (dd, J = 10.2, 17.1 Hz, 2H), 6.08 (dd, J = 2.2, 17.1 Hz, 2H), 5.57 (dd, J = 2.2, 10.2 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 3.29 (q, J = 5.7 Hz, 4H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d 6) δ 165.16, 132.16, 125.55, 69.25, 38.99. HPLC-MS (ESI+): m/z 213.2 [100%, (M+H)+], 235.2 [30%, (M+Na)+].
( 2E,2'E )- N , N '-(옥시비스(에테인-2,1-다이일))비스(3-(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)아크릴아마이드)(SM3-006): 일반 방법 H를 사용하여 SM3-004(60.0㎎, 0.282 m㏖), SM2-056(184.5㎎, 0.571 m㏖), Pd(OAc)2(3.17㎎, 0.014 m㏖), PPh3(7.41㎎, 0.028 m㏖), DMF(1.8㎖) 중 Et3N(0.099㎖, 0.706 m㏖)으로부터 합성하고, DCM 중 MeOH(0% 내지 25% MeOH, 기울기 용리)로 용리시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 회백색 고체(104.4㎎, 53%)로 수득하였다. HPLC: 99% [t R = 5.73분, 0.1% TFA/물 중 40% CH3OH, 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.03 (s, 2H), 8.26 - 8.19 (m, 2H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.72 (dt, J = 1.2, 7.6 Hz, 2H), 7.55 (td, J = 1.6, 7.6 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 1.5, 16.0 Hz, 2H), 6.68 (dd, J = 1.9, 15.9 Hz, 2H), 5.18 (dd, J = 5.2, 13.3 Hz, 2H), 4.62 (dd, J = 3.8, 17.6 Hz, 2H), 4.44 (dd, J = 1.7, 17.5 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 3.39 (q, J = 5.7 Hz, 4H), 2.98 - 2.91 (m, 2H), 2.66 - 2.59 (m, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 2H), 2.07 - 2.01 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d 6) δ 172.86, 170.98, 167.64, 164.74, 140.39, 134.50, 132.39, 130.87, 130.34, 128.80, 125.14, 123.77, 68.87, 51.52, 47.11, 38.73, 31.16, 22.55. HPLC-MS (ESI+): m/z 719.3 [100%, (M+Na)+], 697.2 [90%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): m/z C36H36N6O9 (M+Na)+에 대한 계산치 719.2436, 확인치 719.2431.
N , N '-(옥시비스(에테인-2,1-다이일))비스(3-(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)프로판아마이드)(SM3-010): 일반 방법 I를 사용하여 SM3-006(50.0㎎, 0.072 m㏖), 10% Pd/C(15.3㎎, 0.0144 m㏖) 및 EtOAc/MeOH(20.0㎖)로부터 합성하였다. 표제 화합물을 백색 고체(46.3㎎, 92%)로 수득하였다. HPLC: 98% [t R = 4.91분, 0.1% TFA/물 중 40% CH3OH, 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.98 (s, 2H), 7.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 3.4, 5.2 Hz, 2H), 7.47 - 7.37 (m, 4H), 5.13 (dd, J = 5.2, 13.3 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 4.32 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 3.31 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 3.16 (q, J = 5.8 Hz, 4H), 2.97 - 2.83 (m, 6H), 2.63 - 2.58 (m, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 6H), 12.02 - 1.97 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d 6) δ 172.85, 171.19, 170.98, 168.27, 140.62, 136.52, 131.51, 131.29, 128.24, 120.78, 68.84, 51.53, 46.21, 38.41, 35.12, 31.19, 27.05, 22.54. HPLC-MS (ESI+): m/z 723.3 [100%, (M+Na)+], 701.3 [40%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): m/z C36H40N6O9 (M+Na)+에 대한 계산치 723.2749, 확인치 723.2748.
합성 반응식 16:
Figure pct00042
N , N '-((에테인-1,2-다이일비스(옥시))비스(에테인-2,1-다이일))다이아실아마이드(SM3-002): 일반 방법 G를 사용하여 2,2'-(에테인-1,2-다이일비스(옥시))비스(에탄-1-아민)(500.0㎎, 3.37 m㏖), 아크릴로일 클로라이드(0.685㎖, 8.43 m㏖), 트라이에틸아민(1.180㎖, 8.43 m㏖) 및 DCM(10.0㎖)으로부터 합성하고, EtOAc 중 MeOH(0% 내지 30% MeOH, 기울기 용리)로 용리시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 무색 오일(460.0㎎, 53%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 6.24 (dd, J = 10.1, 17.1 Hz, 2H), 6.07 (dd, J = 2.3, 17.1 Hz, 2H), 5.57 (dd, J = 2.3, 10.2 Hz, 2H), 3.52 (s, 4H), 3.44 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 3.28 (q, J = 5.8 Hz, 4H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 165.81, 130.96, 126.60, 70.40, 69.87, 39.42. HPLC-MS (ESI+): m/z 257.2 [100%, (M+H)+], 279.2 [40%, (M+Na)+].
( 2E,2'E )- N , N '-(( 에테인 -1,2-다이일비스(옥시))비스(에테인-2,1-다이일))비스(3-(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)아크릴아마이드)(SM3-003): 일반 방법 H를 사용하여 SM3-002(60.0㎎, 0.234 m㏖), SM2-056(152.8㎎, 0.473 m㏖), Pd(OAc)2(2.63㎎, 0.012 m㏖), PPh3(6.14㎎, 0.023 m㏖), DMF(1.5㎖) 중 트라이에틸아민(0.082㎖, 0.585 m㏖)으로부터 합성하고, DCM 중 MeOH(0% 내지 10% MeOH, 기울기 용리)로 용리시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체(82.0㎎, 47%)로 수득하였다. HPLC: 98% [t R = 6.96분, HPLC: 98% [t R = 6.96분, 기울기 40% 내지 95% MeOH/물(0.1% 폼산을 사용), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.03 (s, 2H), 8.23 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 1.0, 7.6 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 5.18 (dd, J = 5.2, 13.3 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 17.5 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 3.56 (s, 4H), 3.50 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 3.36 (q, J = 5.6 Hz, 4H), 2.99 - 2.90 (m, 2H), 2.66 - 2.60 (m, 2H), 2.46 - 2.38 (m, 2H), 2.08 - 2.02 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d 6) δ 172.83, 170.95, 167.63, 164.70, 140.37, 134.53, 132.39, 131.00, 130.36, 128.80, 125.16, 123.76, 69.56, 69.15, 51.52, 47.14, 38.81, 31.15, 22.54. HPLC-MS (ESI+): m/z 763.3 [100%, (M+Na)+], 741.3 [70%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): m/z C38H40N6O10 (M+Na)+에 대한 계산치 763.2698, 확인치 763.2704.
N , N '-((에테인-1,2-다이일비스(옥시))비스(에테인-2,1-다이일))비스(3-(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)프로판아마이드)(SM3-005): 일반 방법 I를 사용하여 SM3-003(60.0㎎, 0.081 m㏖), 10% Pd/C(17.2㎎, 0.0162 m㏖) 및 EtOAc/MeOH(5.0㎖)로부터 합성하였다. 표제 화합물을 백색 고체(57.0㎎, 95%)로 수득하였다. HPLC: 99% [t R = 5.80분, 0.1% TFA/물 중 40% CH3OH, 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.98 (s, 2H), 7.90 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 4H), 5.13 (dd, J = 5.2, 13.3 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 4.32 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 3.43 (s, 4H), 3.33 (t, J = 5.9 Hz, 4H), 3.17 (dd, J = 3.4, 5.5 Hz, 4H), 2.96 - 2.88 (m, 2H), 2.86 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.64 - 2.58 (m, 2H), 2.44 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.42 - 2.34 (m, 2H), 2.04 - 1.97 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d 6) δ 172.84, 171.17, 170.97, 168.27, 140.63, 136.52, 131.51, 131.34, 128.24, 120.78, 69.46, 69.09, 51.52, 46.20, 38.51, 35.13, 31.18, 27.08, 22.54. HPLC-MS (ESI+): m/z 767.3 [100%, (M+Na)+], 745.4 [40%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): m/z C38H44N6O10 (M+Na)+에 대한 계산치 767.3011, 확인치 767.3009.
합성 반응식 17:
Figure pct00043
N , N '-(((옥시비스(에테인-2,1-다이일))비스(옥시))비스(에테인-2,1-다이일))다이아실아마이드(SM3-008): 일반 방법 G를 사용하여 2,2'-((옥시비스(에테인-2,1-다이일))비스(옥시))비스(에탄-1-아민)(150.0㎎, 0.780 m㏖), 아크릴로일 클로라이드(0.159㎖, 1.95 m㏖), DCM(1.0㎖) 중 물(0.325㎖, 1.95 m㏖) 중 6N NaOH 용액으로부터 합성하고, EtOAc 중 MeOH(0% 내지 10% MeOH, 기울기 용리)로 용리시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 무색 오일(156.0㎎, 66%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 6.24 (dd, J = 10.1, 17.1 Hz, 2H), 6.07 (dd, J = 2.3, 17.1 Hz, 2H), 5.57 (dd, J = 2.3, 10.2 Hz, 2H), 3.51 (s, 8H), 3.44 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 3.28 (q, J = 5.8 Hz, 4H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d 6) δ 164.62, 131.71, 125.00, 69.69, 69.56, 69.01, 38.59. HPLC-MS (ESI+): m/z 301.2 [100%, (M+H)+], 323.2 [80%, (M+Na)+].
( 2E,2'E )- N , N '-(((옥시비스(에테인-2,1-다이일))비스(옥시))비스(에테인-2,1-다이일))비스(3-(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)아크릴아마이드)(SM3-009): 일반 방법 H를 사용하여 SM3-008(80.0㎎, 0.266 m㏖), SM2-056(173.9㎎, 0.538 m㏖), Pd(OAc)2(2.99㎎, 0.013 m㏖), PPh3(6.99㎎, 0.027 m㏖), DMF(1.7㎖) 중 Et3N(0.093㎖, 0.665 m㏖)로부터 합성하고, DCM 중 MeOH(0% 내지 10% MeOH, 기울기 용리)로 용리시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체(98.0㎎, 47%)로 수득하였다. HPLC: 98% [t R = 6.96분, HPLC: 98% [t R = 11.64분, 기울기 30 내지 95% MeOH/물(0.1% TFA를 사용), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.04 (s, 2H), 8.22 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 5.18 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 17.5 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 17.5 Hz, 2H), 3.54 (s, 8H), 3.48 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 3.35 (q, J = 5.7 Hz, 4H), 2.99 - 2.91 (m, 2H), 2.66 - 2.60 (m, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 2H), 2.08 - 2.02 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d 6) δ 172.84, 170.95, 167.63, 164.67, 140.38, 134.50, 132.40, 130.99, 130.37, 128.81, 125.18, 123.76, 69.72, 69.59, 69.13, 51.52, 47.14, 38.82, 31.15, 22.55. HPLC-MS (ESI+): m/z 807.3 [100%, (M+Na)+], 785.4 [30%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): m/z C40H44N6O11 (M+Na)+에 대한 계산치 807.2960, 확인치 807.2954.
N , N '-(((옥시비스(에테인-2,1-다이일))비스(옥시))비스(에테인-2,1-다이일))비스(3-(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)프로판아마이드)(SM3-011): 일반 방법 I를 사용하여 SM3-009(60.0㎎, 0.076 m㏖), 10% Pd/C(16.3㎎, 0.0152 m㏖) 및 EtOAc/MeOH(5.0㎖)로부터 합성하였다. 표제 화합물을 백색 고체(56.0㎎, 93%)로 수득하였다. HPLC: 99% [t R = 6.69분, 0.1% 폼산/물 중 40% CH3OH, 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.98 (s, 2H), 7.90 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 3.5, 5.2 Hz, 2H), 7.49 - 7.40 (m, 4H), 5.13 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 4.32 (d, J = 17.0 Hz, 2H), 3.54 - 3.38 (m, 8H), 3.34 (t, J = 5.9 Hz, 4H), 3.17 (q, 4H), 2.97 - 2.89 (m, 2H), 2.86 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.64 - 2.58 (m, 2H), 2.46 - 2.38 (m, 6H), 2.03 - 1.98 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d 6) δ 172.86, 171.16, 170.99, 168.27, 140.63, 136.52, 131.51, 131.33, 128.24, 120.77, 69.66, 69.52, 69.10, 51.52, 46.20, 38.52, 35.12, 31.19, 27.08, 22.55. HPLC-MS (ESI+): m/z 811.3 [100%, (M+Na)+], 789.4 [30%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): m/z C40H48N6O11 (M+Na)+에 대한 계산치 811.3273, 확인치 811.3261.
합성 반응식 18: VHL-IMID 프로브의 합성
Figure pct00044
Figure pct00045
tert -뷰틸-2-(2-(2-((3-(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)프로프-2-아인-1-일)옥시)에톡시)에톡시)아세테이트(MA8-126): 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크 (50㎖)에서, Pd(PPh3)4 (104.1㎎, 0.15 m㏖) 및 CuI(56.4㎎, 0.30 m㏖)를 건조 DMF(19㎖)에 용해시키고, 아르곤을 혼합물을 통해 10분 동안 버블링시켰다. SY2-062(500㎎, 1.48 m㏖) 및 SR2-060B2(574.7㎎, 2.22 m㏖)를 아르곤하에 첨가한 후, TEA(3.10㎖, 22.2 m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 75℃ (오일 수조 온도)에서 9.5시간 동안 교반하였고, 이 시점에서 HPLC-MS와 TLC는 출발 물질의 완전 소비를 보여주었다. DMF를 감압하에 증발시키고, 미정제 물질을 EtOAc(약 100㎖)로 희석하고, 셀라이트의 짧은 플러그를 통해 여과하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 혼합물을 EtOAc-헥세인의 기울기(0% 내지 50% EtOAc)로 용리시키면서 Isolera 정제 시스템에서 SiO2 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 무색 오일로서 MA8-126(459㎎, 60%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.13 (s, 1H), 7.97 - 7.83 (m, 3H), 5.15 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.72 (dd, J = 5.5, 4.0 Hz, 2H), 3.62 - 3.53 (m, 6H), 2.89 (ddd, J = 16.9, 13.9, 5.4 Hz, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 2H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.41 (s, 9H). HPLC-MS (ESI+): m/z 537.1 (M+Na)+.
Figure pct00046
tert -뷰틸-2-(2-(2-(3-(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)프로폭시)에톡시)에톡시)아세테이트(MA8-132): 2구 둥근 바닥 플라스크 (25㎖)를 진공 배기시키고, 아르곤 (2회)으로 다시 채운 후, 10% Pd/C(62㎎, 0.058 m㏖)를 첨가하였다. EtOAc(약 2㎖)를 사용하여 플라스크의 목(neck) 부분으로부터 잔류물 Pd/C를 씻어내었다. MeOH(5㎖)를 플라스크에 첨가하고, 아르곤을 혼합물을 통해 약 15분 동안 버블링시켰다. 플라스크에 격막을 부착한 후, 이를 진공 배기시키고, 아르곤 (2회)으로 다시 채웠다. 마지막으로, 아르곤 선을 수소 풍선으로 대체하고; 플라스크를 한 번 더 진공 배기시키고, 조심스럽게 수소로 채웠다. MA8-126(300㎎, 0.58 m㏖, 5㎖의 MeOH에 용해됨)을 주사기를 통해 플라스크에 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 대기하에 18시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC에 의해 관찰됨), 반응 혼합물을 셀라이트의 짧은 플러그를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 생성물을 EtOAc-헥세인의 기울기(0% 내지 100% EtOAc)로 용리시키면서 Biotage Isolera 정제 시스템에서 SiO2 칼럼을 사용하여 정제하였다. 표제 화합물을 무색 오일로서 부분적으로 순수한 형태 (172㎎, 57%)로 수득하고, 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. HPLC-MS (ESI+): m/z 541.1 (M+Na)+.
Figure pct00047
2-(2-(2-(3-(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4 yl)프로폭시)에톡시)에톡시)아세트산(MA8-135): 신틸레이션 바이알(20㎖)에서, MA8-132 (166㎎, 0.32 m㏖)를 건조 1,4-다이옥세인(3㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 주사기를 사용하여 4M HCl(1,4-다이옥세인 중, 3.2㎖)을 (약 3분에 걸쳐) 적가하였다. 약 30분 후, 얼음-물 수조를 제거하고, 추가로 4시간 동안 실온에서 계속 교반하였다. HPLC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시키고, DCM(5㎖×2)을 첨가하고, 미정제 혼합물을 증발시켜 황색 오일로서 표제 화합물(124㎎, 84%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 12.56 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 6.9, 1.9 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.59 - 3.54 (m, 2H), 3.55 - 3.50 (m, 4H), 3.49 - 3.46 (m, 2H), 3.44 - 3.40 (m, 2H), 3.07 (dd, J = 8.5, 6.8 Hz, 2H), 2.89 (ddd, J = 16.8, 13.8, 5.4 Hz, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.09- 2.00 (m, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 2H). HPLC-MS (ESI+): m/z 485.2 (M+Na)+, 463.2 (M+H)+.
Figure pct00048
(2 S ,4 R )-1-((2 S )-2-( tert -뷰틸)-15-(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)-4-옥소-6,9,12-트라이옥사-3-아자펜타데카노일)-4-하이드록시- N -(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드(MA8-150): COMU(66.2㎎, 0.15 m㏖)를 10㎖의 마이크로파 반응 바이알에서 아르곤하에 건조 DMF(1㎖) 중 MA8-135(65㎎, 0.14 m㏖) 및 DIPEA(76㎕, 0.43 m㏖)에 첨가하였다. 실온에서 약 5분 동안 교반한 후, (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-다이메틸뷰타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드(문헌[Galdeano, C.; et al., Structure-guided design and optimization of small molecules targeting the protein-protein interaction between the von Hippel-Lindau (VHL) E3 ubiquitin ligase and the hypoxia inducible factor (HIF) alpha subunit with in vitro nanomolar affinities. Journal of medicinal chemistry 2014, 57, 8657-63])를 반응 혼합물에 첨가하고, 24시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 미정제 생성물을 정제 시스템으로 Biotage Isolera를 사용하는 SiO2 칼럼에 직접 로딩하였다. 생성물을 DCM-MeOH의 기울기(0% 내지 15% MeOH)로 용리시켰다. 크로마토그래피로부터의 반-순수(semi-pure) 물질을 EtOAc-헥세인을 사용하여 더 분쇄하여 백색 고체로서 표제 화합물(33㎎, 34%)을 수득하였다. Mp: 288℃ (dec). HPLC: 99% [t R = 15.2분, 기울기 MeOH-물(0.1% TFA를 사용), 5% 내지 95%, 20분에 걸쳐]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 11.11 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.59 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 2H), 7.73 - 7.63 (m, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 5H), 5.20 - 5.07 (m, 2H), 4.56 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.48 - 4.42 (m, 1H), 4.46 - 4.32 (m, 3H), 4.26 - 4.20 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.70 - 3.46 (m, 12H), 3.44 - 3.36 (m, 3H), 3.10 - 3.00 (m, 2H), 2.88 (ddd, J = 16.7, 13.7, 5.4 Hz, 1H), 2.65 - 2.53 (m, 2H), 2.09 - 2.00 (m, 2H), 1.90 (ddd, J = 13.0, 8.8, 4.5 Hz, 1H), 1.82 (h, J = 6.6 Hz, 2H), 0.93 (s, 9H). HPLC-MS (ESI+): m/z 897.3 (M+Na)+, 875.4 (M+H)+, 438.2 (M+2H)2+. HRMS (ESI+): m/z C44H54N6O11SNa (M+Na)+에 대한 계산치 897.3463, 확인치 897.3460.
합성 반응식 19: 링커의 합성
Figure pct00049
N , N '-((에테인-1,2-다이일비스(옥시))비스(에테인-2,1-다이일))비스(2-브로모아세트아마이드)(SY2-057): 2,2'-(에틸렌다이옥시)비스(에틸아민)(0.2g, 1.35 m㏖)을 CH2Cl2(10㎖)에 용해시켰다. K2CO3(0.47g, 3.4 m㏖) 및 브로모아세틸 브로마이드(0.681g, 3.4 m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 중지시키고, 혼합물을 CH2Cl2(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 -20℃에서 EtOH로부터 재결정화시켜 표제 화합물(350㎎, 67%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.89 (br s, 2H), 3.89 (s, 4 H), 3.65 (s, 4H), 3.60 (t, J = 5 Hz, 4H), 3.51 (q, J = 5Hz, 4H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6) δ 165.69, 70.54, 69.58, 40.08, 29.36.
합성 반응식 20: 링커의 합성
Figure pct00050
N , N '-(뷰테인-1,4-다이일)비스(2-브로모아세트아마이드)(SY2-058): 1,4-다이아미노뷰테인(0.2g, 2.27 m㏖)을 CH2Cl2(5㎖)에 용해시키고, K2CO3(5㎖ H2O 중 0.78g)의 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 후, 브로모아세틸 브로마이드(1.14g, 5.65 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 중지시키고, 혼합물을 CH2Cl2(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 진공하에 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물(0.43g, 57%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.61 (br s, 2H), 3.88 (s, 4H), 3.33 (q, J = 3.5 Hz, 4H), 1.60 (펜트, J = 3.5 Hz, 4H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6) δ 165.67, 39.85, 29.41, 26.78.
합성 반응식 21: 링커의 합성
Figure pct00051
N,N' -(뷰테인-1,4-다이일)비스(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)옥시)아세트아마이드)(SY2-060): 페놀 SM1-176(0.087g, 0.317 m㏖)을 5㎖의 DMF에 용해시켰다. K2CO3(0.052g, 0.376 m㏖) 및 SY2-058(0.050g, 0.152 m㏖)을 연속하여 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 BIOTAGETM V-10 증발기를 사용하여 제거하였다. 미정제 생성물을 SiO2 크로마토그래피(0% 내지 10% 기울기 용리, MeOH/CH2Cl2)하여 황색 고체를 수득하였다. 이 화합물을 분취용 HPLC[35 내지 95 기울기 용리, MeOH/H2O(0.1% 폼산을 사용)]로 다시 정제하여 백색 고체로서 순수한 화합물(23㎎, 21%)을 수득하였다. HPLC: 98.9% [t R = 4.87분, 50% MeOH, 50% 물(0.1% TFA를 사용), 20분, 254 nm]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.12 (s, 2H), 7.98 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.39 (m, 2H), 5.12 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 2H), 4.77 (s, 4 H), 3.16 (pent, J = 5.3 Hz, 4H), 2.90 (ddd, J = 16.8, 13.8, 5.4 Hz, 4H), 2.66 - 2.52 (m, 4H), 2.04 (ddd, J = 10.4, 5.4, 3.0 Hz, 2H), 1.45 (pent, J = 3.3 Hz, 4H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6) δ 172.76, 169.86, 166.72, 166.69, 165.48, 155.06, 136.93, 133.02, 120.38, 116.79, 116.04, 67.63, 48.80, 38.01, 30.94, 26.40, 21.98. HPLC-MS (ESI+): m/z 739.2 (M+Na)+, 717.3 (M+H)+.
합성 반응식 22:
Figure pct00052
4-브로모-2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)아이소인돌린-1,3-다이온(SY2-062): 3-브로모프탈산 무수물(4,54g, 0.02㏖), 3-아미노피페리딘-2,6-다이온 하이드로클로라이드(3.62g, 0.021㏖) 및 NaOAc(1.96g, 0.023㏖)를 아세트산(30㎖)이 담긴 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 12시간 동안 가열하였다. 아세트산을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 SiO2 칼럼 크로마토그래피(0% 내지 10% 기울기 용리, MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(5.6g, 87%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.12 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.4, 0.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, 8.1, 7.4 Hz, 1H), 5.18 (dd, 12.9, 5.5 Hz, 1H), 2.90 (ddd, J = 17.2, 14.0, 5.4 Hz, 1H), 2.68 - 2.48 (m, 4H), 2.08 (ddd, J = 9.8, 5.5, 2.7 Hz, 1H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) δ 173.21, 170.18, 166.07, 165.65, 139.66, 136.74, 134.15, 129.2, 123.31, 118.10, 49.63, 31.38, 22.29. HPLC-MS (ESI+): m/z 697.0 (2M+Na)+, 337.1 (M+H)+.
합성 반응식 23:
Figure pct00053
2-(2-(프로프-2-아인-1-일옥시)에톡시)에탄-1-올(SR3-062)(문헌[Percec, V.; et al., Modular synthesis of amphiphilic Janus glycodendrimers and their self-assembly into glycodendrimersomes and other complex architectures with bioactivity to biomedically relevant lectins. Journal of the American Chemical Society 2013, 135, 9055-77]): 다이에틸렌 글리콜(8.00㎖, 84.06 m㏖)을 아르곤하에 0℃에서 건조 THF(40㎖) 중 포타슘 tert-뷰톡사이드(5.19g, 46.23 m㏖)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 건조 THF(45㎖) 중 프로파길 브로마이드(5.00g, 46.03 m㏖)의 용액을 혼합물에 첨가한 후, 이를 18시간 동안 교반한 다음 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 여과액으로부터 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 용리액으로서 EtOAc:헥세인(30% 내지 100%)을 사용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 옅은 황색 오일로서 SR3-062(4.90g, 81%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 4.21 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.76-3.67 (m, 6H), 3.61 (m, 2H), 2.44 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.24-2.12 (m, 1H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 79.58, 74.84, 72.62, 70.36, 69.28, 61.89, 58.6. HRMS (ESI+): m/z C7H13O3 (M+H)+에 대한 계산치 145.0859, 확인치 145.0864, m/z C7H12O3Na (M+Na)+에 대한 계산치 167.0679, 확인치 167.0684. HPLC-MS (ESI+): m/z 145.2 [100%, (M+H)+], 167.2 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00054
tert -뷰틸 2-(2-(2-(프로프-2-아인-1-일옥시)에톡시)에톡시)아세테이트(SR3-066)(문헌[Wurz, R. P.; et al., "Click Chemistry Platform" for the Rapid Synthesis of Bispecific Molecules for Inducing Protein Degradation. Journal of medicinal chemistry 2018, 61, 453-461]). Oberborsch에 의해 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 이 화합물(WO2009124746 A1)을 제조하였다. 0℃에서 알코올 SR3-062(3.00g, 20.81 m㏖) 및 DCM(102㎖) 중 n-Bu4NCl(1.908g, 6.867 m㏖)의 용액에 NaOH(102㎖, 35% 수용액) 및 tert-뷰틸 브로모아세테이트(9.225㎖, 62.427 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, DCM(25㎖) 및 물(25㎖)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물(2×20㎖), 염수(1×20㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공내에서 증발시켰다. 용리액으로서 EtOAc:헥세인(5% 내지 50%)을 사용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 옅은 황색 오일로서 SR3-066(문헌[Wurz, R. P.; et al., "Click Chemistry Platform" for the Rapid Synthesis of Bispecific Molecules for Inducing Protein Degradation. Journal of medicinal chemistry 2018, 61, 453-461])(4.724g, 87%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 4.23 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.79-3.65 (m, 8H), 2.45 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.50 (s, 9H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 169.7, 81.5, 79.7, 74.5, 70.7, 70.6, 70.4, 69.1, 69.1, 58.4, 28.1. HRMS (ESI+): m/z C13H23O5 (M+H)+에 대한 계산치 259.1540, 확인치 259.1547, m/z C13H22O5Na (M+Na)+에 대한 계산치 281.1359, 확인치 281.1365. HPLC-MS (ESI+): m/z 281.2 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00055
tert -뷰틸 2-(2-(2-((3-(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)프로프-2-아인-1-일)옥시)에톡시)에톡시)아세테이트(SR3-072): SM2-081(0.050g, 0.135 m㏖) 및 알카인 SR3-066(0.042g, 0.162 m㏖)을 아르곤하에서 DMF(1.75㎖) 중 PdCl2(PPh3)2(0.009g, 0.014 m㏖)와 CuI(0.005g, 0.027 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 6.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트 베드를 EtOAc(20㎖)로 헹구었다. 여과액과 에틸 아세테이트 세척액을 감압하에 농축시키고, 용리액으로서 MeOH:DCM(0% 내지 10%)을 사용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 SR3-072(0.055g, 81%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.00 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.35 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.68-3.64 (m, 2H), 3.61-3.46 (m, 6H), 2.91 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.01 (ddd, J = 9.5, 5.4, 2.7 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 172.8, 170.9, 169.3, 167.5, 143.9, 134.4, 132.1, 128.7, 123.5, 117.5, 91.3, 81.3, 80.6, 72.3, 69.8, 69.7, 69.5, 68.8, 68.1, 60.2, 58.1, 51.6, 46.9, 31.2, 27.7, 22.3. HRMS (ESI+): m/z C26H33N2O8 (M+H)+에 대한 계산치 501.2231, 확인치 501.2240, m/z C26H32N2O8Na (M+Na)+에 대한 계산치 523.2051, 확인치 523.2069. HPLC-MS (ESI+): m/z 523.2 [100%, (M+Na)+]. HPLC-MS (ESI-): m/z 499.3 [40%, M-H-].
Figure pct00056
(2 S ,4 R )-1-((2 S )-2-( tert -뷰틸)-15-(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)-4-옥소-6,9,12-트라이옥사-3-아자펜타데크-14-아이노일)-4-하이드록시- N -(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드(SR3-077): tert-뷰틸 에스터 SR3-072(0.050g, 0.099 m㏖)를 DCM(2.0㎖) 중 50% TFA에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 고 진공하에 더 건조시켜 백색 거품으로서 SR3-075를 수득하였다. HPLC-MS (ESI+): m/z 445.2 [50%, (M+H)+], 467.2[90%, (M+Na)+]. HPLC-MS (ESI-): m/z 443.2 [10%, M-H-]. 추가 정제없이, 카복실산 SR3-075를 건조 DMF(1.5㎖)에 용해시키고, (1-사이아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)다이메틸아미노-모폴리노-카베늄 헥사플루오로포스페이트(COMU)(0.047g, 0.109 m㏖) 및 DIPEA(0.053㎖, 0.299 m㏖)를 첨가하였다. 아르곤하에 실온에서 3분 동안 교반한 후, VHL 리간드(문헌[Galdeano, C.; et al., Structure-guided design and optimization of small molecules targeting the protein-protein interaction between the von Hippel-Lindau (VHL) E3 ubiquitin ligase and the hypoxia inducible factor (HIF) alpha subunit with in vitro nanomolar affinities. Journal of medicinal chemistry 2014, 57, 8657-63]) (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-다이메틸뷰타노일)-4-하이드록시-N-(4-(티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드(0.051g, 0.109 m㏖)를 혼합물에 첨가하고, 이를 20시간 동안 더 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 용리액으로서 MeOH:DCM(0% 내지 15%)을 사용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 거품으로서 SR3-077(0.073g, 85%)을 수득하였다. HPLC: 99% 초과[t R = 6.1분, 60% MeOH, 40% 물(0.1% TFA를 사용), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.00 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.59 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46-7.35 (m, 4H), 5.15 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.57 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.52-4.39 (m, 5H), 4.41-4.30 (m, 2H), 4.25 (dd, J = 15.8, 5.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.72-3.56 (m, 11H), 2.91 (ddd, J = 18.1, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.66-2.55 (m, 1H), 2.48-2.39 (m, 4H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.90 (ddd, J = 13.0, 8.9, 4.5 Hz, 1H), 0.97-0.92 (m, 9H). HRMS (ESI+): m/z C44H53N6O10S (M+H)+에 대한 계산치 857.3538, 확인치 857.3536, m/z C44H52N6O10SNa (M+Na)+에 대한 계산치 879.3358, 확인치 879.3369. HPLC-MS (ESI+): m/z 857.4 [60%, (M+H)+], 879.0 [50%, (M+Na)+].
Figure pct00057
(2 S ,4 R )-1-((2 S )-2-( tert -뷰틸)-15-(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)-4-옥소-6,9,12-트라이옥사-3-아자펜타데카노일)-4-하이드록시- N -(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드(SR3-078): 20㎖의 바이알을 아르곤으로 퍼지하고, Pd/C(10%, 0.003g)로 채웠다. MeOH(1㎖)을 바이알에 첨가하고, 3분 동안 H2 (풍선)로 퍼지하였다. 그런 다음, MeOH(0.5㎖) 중 알카인 SR3-077(0.025g, 0.029 m㏖)을 혼합물에 첨가하고, 이를 H2(풍선)하에 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 용리액으로서 MeOH:DCM(0% 내지 10%)을 사용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 옅은 황색 오일로서 SR3-078(17㎎, 68%)을 수득하였다. HPLC: 98% 초과[t R = 7.5분, 60% MeOH, 40% 물(0.1% TFA를 사용), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.92 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.52 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 5.8, 2.8 Hz, 1H), 7.41-7.29 (m, 7H), 5.08 (m, 1H), 5.05 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.42-4.29 (m, 3H), 4.29-4.12 (m, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.62-3.37 (m, 10H), 3.30 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.91-2.79 (m, 1H), 2.65-2.49 (m, 3H), 2.40-2.25 (m, 4H), 2.07-1.89 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.79-1.69 (m, 2H), 0.87 (s, 9H). HRMS (ESI+): m/z C44H57N6O10S (M+H)+에 대한 계산치 861.3851, 확인치 861.3840, m/z C44H56N6O10SNa (M+Na)+에 대한 계산치 883.3671, 확인치 883.3683. HPLC-MS (ESI+): m/z 861.0 [70%, (M+H)+], 883.1 [90%, (M+Na)+]. HPLC-MS (ESI-): m/z 859.0 [20%, M-H-].
합성 반응식 24:
Figure pct00058
Figure pct00059
2-(2-(2-(프로프-2-아인-1-일옥시)에톡시)에톡시)에탄-1-올(SR3-082). SR3-062를 제조하는데 사용된 동일한 방법에 따라, 트라이에틸렌 글리콜(4.49㎖, 33.62 m㏖)을 사용하여 알코올 SR3-082를 옅은 황색 오일(2.49g, 79%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 4.22 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.77-3.66 (m, 10H), 3.63 (m, 2H), 2.45 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.38 (bs, 1H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 79.6, 74.6, 72.5, 70.6, 70.4, 70.3, 69.1, 61.7, 58.4. HRMS (ESI+): m/z C9H17O4 (M+H)+에 대한 계산치 189.1121, 확인치 189.1126, m/z C9H16O4Na (M+Na)+에 대한 계산치 211.0941, 확인치 211.0944. HPLC-MS (ESI+): m/z 189.2 [60%, (M+H)+], 211.2 [70%, (M+Na)+].
Figure pct00060
tert -뷰틸 3,6,9,12-테트라옥사펜타데크-14-아이노에이트(SR3-096): SR3-066을 제조하는데 사용된 동일한 방법에 따라, tert-뷰틸 에스터 SR3-096을 무색 오일(0.606g, 70%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 4.21 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.79-3.60 (m, 12H), 2.44 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 169.8, 81.6, 79.8, 74.6, 70.8, 70.7, 70.5, 69.2, 69.2, 58.5, 28.2. HRMS (ESI+): m/z C15H27O6 (M+H)+에 대한 계산치 303.1802, 확인치 303.1808, m/z C15H26O6Na (M+Na)+에 대한 계산치 325.1622, 확인치 325.1628. HPLC-MS (ESI+): m/z 325.2 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00061
tert -뷰틸 15-(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)-3,6,9,12-테트라옥사펜타데크-14-아이노에이트(SR3-097): SR3-072를 제조하는데 사용된 방법에 따라, 트라이에틸렌 알카인 SR3-096(0.123g, 0.405 m㏖) 및 아이오도-레날리도마이드 유도체 SM2-081(0.100g, 0.270 m㏖)를 사용하여 에스터 SR3-097을 회백색 고체(0.134g, 61%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.00 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.35 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.62-3.44 (m, 11H), 2.92 (ddd, J = 17.3, 13.7, 5.5 Hz, 1H), 2.68-2.54 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.41 (s, 9H). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 173.3, 171.4, 167.9, 144.4, 134.9, 132.6, 129.2, 123.9, 117.9, 91.8, 81.8, 81.1, 72.8, 70.3, 70.2, 70.1, 70.0, 69.2, 68.6, 60.7, 58.6, 52.1, 47.4, 31.7, 28.2, 22.8. HRMS (ESI+): m/z C28H37N2O9 (M+H)+에 대한 계산치 545.2494, 확인치 545.2482, m/z C28H36N2O9Na (M+Na)+에 대한 계산치 567.2313, 확인치 567.2318. HPLC-MS (ESI+): m/z 567.3 [100%, (M+Na)+]. HPLC-MS (ESI-): m/z 543.3 [100%, M-H-].
Figure pct00062
(2 S ,4 R )-1-((2 S )-2-( tert -뷰틸)-18-(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)-4-옥소-6,9,12,15-테트라옥사-3-아자옥타데크-17-아이노일)-4-하이드록시- N -(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드(SR3-104): 알카인 SR3-077을 제조하는데 사용된 동일한 2단계 방법에 따라, tert-뷰틸 에스터 SR3-097(0.100g, 0.184 m㏖)을 사용하여 알카인 SR3-104를 백색 거품(0.121g, 73%)으로 수득하였다. 중간체 SR3-102에 대한 분석 데이터: HPLC-MS (ESI+): m/z 489.2[40%, (M+H)+], 511.2 [100%, (M+Na)+]. HPLC-MS (ESI-): m/z 487.2 [20%, M-H-]. SR3-104에 대한 분석 데이터: HPLC: 99% 초과[t R = 3.0분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA를 사용), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.00 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.59 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47-7.34 (m, 4H), 5.20-5.11 (m, 2H), 4.56 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.53-4.40 (m, 4H), 4.40-4.30 (m, 2H), 4.25 (dd, J = 15.8, 5.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.72-3.50 (m, 16H), 3.16 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.68-2.55 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.96-1.85 (m, 1H), 0.94 (s, 9H). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 173.3, 172.2, 171.4, 169.6, 169.0, 167.9, 151.9, 148.2, 144.4, 139.9, 134.9, 132.5, 131.6, 130.1, 129.1, 127.9, 123.9, 117.9, 91.8, 81.7, 70.9, 70.3, 70.2, 70.1, 70.0, 69.3, 69.2, 66.8, 59.2, 58.5, 57.0, 56.1, 55.4, 54.1, 52.1, 47.4, 42.1, 38.4, 36.2, 31.7, 26.6, 22.8, 16.4. HRMS (ESI+): m/z C46H57N6O11S (M+H)+에 대한 계산치 901.3801, 확인치 901.3806, m/z C46H56N6O11SNa (M+Na)+에 대한 계산치 923.3620, 확인치 923.3618. HPLC-MS (ESI+): m/z 901.4 [80%, (M+H)+], 923.4 [90%, (M+Na)+]. HPLC-MS (ESI-): m/z 899.3 [100%, M-H-].
Figure pct00063
(2 S ,4 R )-1-((2 S )-2-( tert -뷰틸)-18-(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)-4-옥소-6,9,12,15-테트라옥사-3-아자옥타데카노일)-4-하이드록시- N -(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드(SR3-108): SR3-078을 제조하는데 사용된 동일한 방법에 따라, 알카인 전구체 SR3-104(0.090g, 0.099 m㏖)를 사용하여 이미드 SR3-108을 황색 고체(0.076g, 85%)로 수득하였다. HPLC: 97% 초과[t R = 3.2분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA를 사용), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.99 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.59 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 7.51-7.34 (m, 7H), 5.15 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.50-4.33 (m, 4H), 4.33-4.21 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.71-3.41 (m, 14H), 3.41-3.34 (m, 2H), 2.93 (ddd, J = 18.0, 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.71-2.58 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.42-2.34 (m, 1H), 2.14-1.95 (m, 2H), 1.95-1.87 (m, 1H), 1.87-1.74 (m, 2H), 0.94 (s, 9H). HRMS (ESI+): m/z C46H61N6O11S (M+H)+에 대한 계산치 905.4114, 확인치 905.4116, m/z C46H60N6O11SNa (M+Na)+에 대한 계산치 927.3933, 확인치 927.3923. HPLC-MS (ESI+): m/z 905.4 [40%, (M+H)+], 927.4 [100%, (M+Na)+]. HPLC-MS (ESI-): m/z 903.4 [100%, M-H-].
합성 반응식 25:
Figure pct00064
2-메틸-5-나이트로-4 H -벤조[d][1,3]옥사진-4-온(MA5-162): 마이크로파 반응 바이알(10㎖)에서, 2-아미노-6-나이트로벤조산(500㎎, 2.75 m㏖) 및 아세트산 무수물(5㎖)을 200℃에서 30분 동안 Biotage Initiator 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 냉각 후, 과량의 아세트산 무수물을 증발시켜 어두운 갈색 고체(약 550㎎)를 수득하고, 이를 EtOAc(약 5㎖)에 용해시켰다. 헥세인(약 10㎖)을 첨가하고 초음파 처리시, 밝은 갈색 고체가 침전되었다. 현탁액을 4℃에서 1시간 동안 유지시키고 여과하였다. 수득된 고체를 헥세인(약 20㎖)으로 세척하고, 공기 건조시켜 베이지색 고체로서 표제 화합물(402㎎, 71%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.06 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H). HPLC-MS (ESI+): m/z 229.1 (M+Na)+.
Figure pct00065
3-(2-메틸-5-나이트로-4-옥소퀴나졸린-3(4 H )-일)피페리딘-2,6-다이온(MA5-164): 옥사지논 MA5-162 (4.30g, 20.86 m㏖) 및 3-아미노피페리딘-2,6-다이온 하이드로클로라이드(3.78g, 22.94 m㏖)를 압력 바이알에서 무수 아세토나이트릴(23㎖)에 용해시킨 후, 아르곤하에 EtOAc(26.55g) 중 프로페인포스폰산 무수물의 50% 용액(T3P 용액)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 80℃에서 3일 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후(TLC에 의해 관찰됨), 온도를 55℃로 내리고, 물(30㎖)을 조심스럽게 첨가하였다(버블링이 관찰됨). 반응물을 55℃에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, ACN:물(1:1, 30㎖×2)의 혼합물로 세척하였다. 침전물을 고 진공하에 밤새 건조시켜 베이지색 고체로서 표제 화합물(4.83g, 73%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.06 (s, 1H), 7.98 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 12.0, 5.5 Hz, 1H), 2.82 (ddd, J = 17.8, 13.2, 3.3 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.63-2.53 (m, 2H), 2.24-2.12 (m, 1H); HPLC-MS (ESI+): m/z 317.2 (M+H)+.
Figure pct00066
tert -뷰틸 3-(2-메틸-5-나이트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트(MA10-064): 글루타리마이드 MA5-164(2.0g, 6.32 m㏖)를 무수 다이옥세인(25㎖)에 현탁시키고, (Boc)2O(2.76g, 12.65 m㏖) 및 DMAP(92.1㎎, 0.76 m㏖)를 아르곤하에 첨가하였다. 실온에서 20시간 동안 교반한 후, HPLC-MS는 약 30%의 미반응 출발 물질을 나타내었다. 추가적인(Boc)2O(1.38g, 6.32 m㏖) 및 DMAP(92.1g, 0.76 m㏖)를 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 교반하였다(TLC는 이제 미량의 미반응 출발 물질만을 보여줌). 미정제 반응 혼합물을 EtOAc(150㎖×2)와 물(약 100㎖) 간에 분배시켰다. 유기 층을 염수(약 50㎖)로 세척하고 증발시켰다. 얻어진 미정제 고체를 EtOAc/헥세인을 사용하여 분쇄하여 표제 생성물(1.92g, 73%)(HPLC-MS에 의해 90% 순수함)을 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.92 (dd, J = 8.3, 7.7 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 11.9, 5.6 Hz, 1H), 2.94 (ddd, J = 17.2, 14.0, 5.7 Hz, 1H), 2.77-2.68 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.58-2.44 (m, 1H), 2.16 (dtd, J = 12.8, 5.6, 2.4 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H). HPLC-MS (ESI+): m/z 417.2 (M+H)+, 833.3 (2M+H)+.
Figure pct00067
tert -뷰틸 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트(MA10-066): 나이트로아렌 MA10-064(1.45g, 3.48 m㏖)을 건조 THF(20㎖)에 용해시키고, Pd(OH)2(탄소 상 20%, 244.5㎎, 0.35 m㏖)의 존재하에서 수소 대기하에(표준 수소화 풍선 사용) 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 EtOAc/헥세인으로부터 분쇄하여 베이지색 고체로서 순수한 생성물 MA10-066(1.01g, 75%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.99 (dd, J = 8.3, 7.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 2H), 5.60 (dd, J = 11.9, 5.6 Hz, 1H), 3.01 (ddd, J = 17.2, 14.0, 5.7 Hz, 1H), 2.79 (ddd, J = 17.1, 4.5, 2.4 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.65-2.53 (m, 1H), 2.27-2.18 (m, 1H), 1.48 (s, 9H). HPLC-MS (ESI+): m/z 387.2 (M+H)+.
Figure pct00068
N 1, N 8- 비스( 3-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-5-일)옥테인다이아마이드(MA10-077): 오븐 건조된 반응 바이알에서, 아닐린 MA10-066을 건조 DCM(0.4㎖)에 용해시키고, DIPEA(0.165㎖, 4.0 당량)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 10분 교반한 후, 수베로일 클로라이드(DCM 중 0.25M 스톡, 0.948㎕, 2.20 당량)를 첨가하고(적가, 약 50분), 반응물을 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. HPLC-MS와 TLC 분석은 미량의 출발 물질이 남았음을 보여주었다. 휘발성 물질을 증발시키고, SiO2 칼럼 크로마토그래피(용리액으로서 기울기 DCM-MeOH)에 의해 모노-deboc 및 비스-deboc 생성물의 혼합 분획이 생성되었다. 모든 분획을 합하고 증발시킨 후, TFA:DCM(6㎖)의 1:1 혼합물로 2시간 동안 처리하였다. Boc기의 탈보호 완료 후(TLC에 의해 표시됨), 휘발성 물질을 증발시키고, 비록 분리가 보이지는 않았지만 미정제 물질을 DCM/MeOH/TEA로 용리시키는 SiO2 칼럼 크로마토그래피에 직접 적용하였다. 따라서, 미정제 생성물을 MeOH-H2O, 0.1% TFA로 용리시키는 분취용 HPLC를 사용하여 정제하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 MA10-077(51㎎, 30%)을 수득하였다. 참고: 1H-NMR과 13C-NMR은 단일 생성물을 나타내었지만, HPLC-MS와 HPLC는 부분입체이성질체의 혼합물을 나타내었다. HPLC 방법 1: 96% [t R = 16.3분, 기울기 5% 내지 95% MeOH 및 물(0.1% TFA를 사용), 20분], HPLC 방법 2: 99% [t R1 = 7.9분, t R2 = 8.8분, 60% MeOH, 40% 물(0.1% TFA를 사용), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.72 (s, 2H), 11.07 (s, 2H), 8.54 (dd, J = 8.2, 2.9 Hz, 2H), 7.75 (td, J = 8.2, 2.8 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 7.9, 3.0 Hz, 2H), 5.31 (dd, J = 11.7, 5.7 Hz, 2H), 2.85 (ddd, J = 16.4, 13.5, 5.6 Hz, 2H), 2.76-2.58 (m, 8H), 2.46-2.35 (m, 4H), 2.19 (ddd, J = 11.4, 6.5, 4.1 Hz, 2H), 1.70-1.47 (m, 5H), 1.40-1.23 (m, 5H). HPLC-MS (ESI+): m/z 711.3 [(M+H)+], 356.2 [(M+2H)2+]. HRMS (ESI+): m/z C36H39N8O8 (M+H)+에 대한 계산치 711.2885, 확인치 711.2875.
Figure pct00069
N 1, N 9- 비스( 3-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-5-일)노네인다이아마이드(MA10-086): 이 화합물은 MA10-077의 합성을 위해 기재된 동일한 절차를 사용하여 아젤라오일 클로라이드(DCM 중 0.25M, 0.942㎖) 및 MA10-066(200㎎, 2.2 당량)의 반응에 의해 수득하였다. 수득된 미정제의 Boc-보호된 중간체를 직접 탈보호시켰다(8㎖의 TFA:DCM의 1:1 혼합물과 함께 실온에서 3시간 동안 교반함). 휘발성 물질을 증발시킨 후, 미정제 생성물을 기울기 DCM-MeOH로 용리시키는 SiO2 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 베이지색 고체로서 표제 화합물 MA10-086(31㎎, 18%)을 수득하였다. HPLC: 97% [t R = 16.9분, 기울기 5% 내지 95% MeOH 및 물(0.1% TFA를 사용), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.74 (s, 2H), 11.07 (s, 2H), 8.56 (ddd, J = 8.3, 2.4, 1.1 Hz, 2H), 7.76 (td, J = 8.1, 2.1 Hz, 3H), 7.27 (ddd, J = 8.1, 2.2, 1.1 Hz, 2H), 5.32 (dd, J = 11.7, 5.7 Hz, 2H), 2.92-2.81 (m, 2H), 2.74-2.61 (m, 9H), 2.45-2.33 (m, 4H), 2.23-2.15 (m, 2H), 1.69-1.51 (m, 5H), 1.35-1.22 (m, 6H). HPLC-MS (ESI+): m/z 725.3 [(M+Na)+], 747.3 [(M+H)+], 363.2 [(M+2H)2+]. HRMS (ESI+): m/z C37H40N8O8Na (M+Na)+에 대한 계산치 747.2861, 확인치 747.2850.
Figure pct00070
N 1, N 6- 비스( 3-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-5-일)아디프아마이드(MA10-088): 이는 MA10-077의 합성을 위해 기재된 동일한 절차를 사용하여 아디포일 클로라이드(DCM 중 0.25M, 0.940㎖) 및 MA10-066(200㎎, 2.2 당량)의 반응에 의해 수득하였다. 미정제의 Boc-보호된 중간체를 직접 탈보호시켰다(10㎖의 TFA:DCM의 1:1 혼합물과 함께 실온에서 3시간 동안 교반함). 휘발성 물질을 증발시킨 후, 미정제 생성물을 MeOH-H2O, 0.1% TFA으로 용리시키는 분취용 정제를 사용하여 정제하여 베이지색 고체로서 표제 화합물 MA10-088(51㎎, 30%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.72 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 11.07 (s, 2H), 8.55 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 7.74 (q, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32-7.20 (m, 2H), 5.32 (dd, J = 11.7, 5.6 Hz, 2H), 2.92-2.82 (m, 2H), 2.76-2.58 (m, 9H), 2.47-2.42 (m, 3H), 2.26-2.13 (m, 3H), 1.73-1.49 (m, 5H). 참고: 부분입체이성질체는 이중선/중복 피크를 보임. HPLC-MS (ESI+): m/z 683.3 [(M+H)+], 342.3 [(M+2H)2+]. HRMS (ESI+): m/z C34H34N8O8Na (M+Na)+에 대한 계산치 705.2392, 확인치 705.2390.
Figure pct00071
N 1, N 10- 비스( 3-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-5-일)데케인다이아마이드(MA10-090): 이 화합물은 MA10-077의 합성을 위해 기재된 동일한 절차를 사용하여 세바코일 클로라이드(DCM 중 0.25M, 0.937㎖) 및 MA10-066(200㎎, 2.2 당량)의 반응에 의해 수득되었다. 미정제의 Boc-보호된 중간체를 직접 탈보호시켰다(즉, 10㎖의 TFA:DCM의 1:1 혼합물과 함께 실온에서 3시간 동안 교반함). 휘발성 물질을 증발시킨 후, 미정제 생성물을 기울기 DCM-MeOH로 용리시키는 SiO2 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 회백색 고체로서 표제 화합물 MA10-090(43㎎, 25%)을 수득하였다. HPLC: 95% [t R = 17.5분, 기울기 5% 내지 95% MeOH 및 물(0.1% TFA를 사용), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.76 (s, 2H), 11.03 (s, 1H), 8.65-8.49 (m, 2H), 7.75 (td, J = 8.2, 1.6 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.85-2.78 (m, 2H), 2.75-2.66 (m, 2H), 2.63 (s, 6H), 2.61-2.57 (m, 2H), 2.41-2.34 (m, 4H), 2.23-2.11 (m, 2H), 1.67-1.55 (m, 4H), 1.33-1.23 (m, 9H). HPLC-MS (ESI+): m/z 739.4 [(M+H)+], 370.2 [(M+2H)2+]. HRMS (ESI+): m/z C38H42N8O8Na (M+Na)+에 대한 계산치 761.3018, 확인치 761.3013.
Figure pct00072
3,3'-(((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(아제인다이일))비스(2-메틸-4-옥소퀴나졸린-5,3(4H)-다이일))비스(피페리딘-2,6-다이온)(MA10-112): 1,4-비스(브로모메틸)벤젠(20㎎, 1 당량) 및 건조 아세토나이트릴(0.6㎖) 중 MA10-066(64.4㎎, 2.2 당량)에 아르곤하에 포타슘 아이오다이드(5㎎, 0.4 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 80℃에서 2시간 동안 가열하고, 이어서 100℃에서 추가적으로 1시간 동안 가열하였다. SiO2 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 원하는 생성물을 정제하는데 실패한 후, 미정제 생성물을 분취용 HPLC(용리액: MeOH, 물 0.1% 폼산)를 사용하여 정제하였다. 회백색 고체로서 표제 화합물 MA10-112(14㎎, 27%)를 수득하였다. HPLC: 96% [t R = 17.3분, 기울기 5% 내지 95% MeOH 및 물(0.1% TFA를 사용), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.97 (s, 2H), 8.75 (dt, J = 6.7, 3.2 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.42 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 (brs, 4H), 6.65 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.18 (dd, J = 11.5, 5.8 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 5.8 Hz, 4H), 2.82 (ddd, J = 16.2, 13.4, 5.4 Hz, 2H), 2.70-2.57 (m, 4H), 2.56 (s, 6H), 2.20-2.11 (m, 2H). HPLC-MS (ESI+): m/z 675.3 [(M+H)+], 338.2 [(M+2H)2+]. HRMS (ESI+): m/z C36H35N8O6 (M+H)+에 대한 계산치 675.2674, 확인치 675.2658.
합성 반응식 26:
Figure pct00073
3,3'-(((에테인-1,2-다이일비스(옥시)) 비스( 프로페인-3,1-다이일)) 비스( 2-메틸-4-옥소퀴나졸린-5,3(4 H )-다이일)) 비스( 피페리딘-2,6-다이온)(MA10-120): 아이오도아렌 MA10-102를 MA10-066 (반응식 25)으로부터 합성하였다. Boc-보호된 글루타리마이드 MA10-066(0.129 m㏖, 50.00㎎)을 아세토나이트릴(1.5㎖)에 용해시키고, 포타슘 아이오다이드(26.00㎎, 0.155 m㏖), 구리(I) 아이오다이드(29.6㎎, 0.155 m㏖) 및 아이오딘(39.4㎎, 0.155 m㏖)을 0℃에서 첨가하였다. 그런 다음, 아이소아밀나이트라이트를 0℃에서 20분에 걸쳐 적가하고, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 실온으로 가온하였다. 반응은 약 2시간에 완료되었다(TLC에 의해 관찰됨). 포화 NH4Cl(10㎖)을 혼합물에 첨가한 다음, 이를 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고 증발시켰다. 수득된 고체를 DCM으로 분쇄하여 MA10-102(49㎎, 76%)를 수득하고, 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MA10-102 HPLC-MS (ESI+): m/z 498 [(M+H)+]. 비스-알카인 MA10-104는 SM2-143의 전구체를 제조하기 위해 사용된 절차를 사용하여 MA10-102와 SM2-137의 Pd-매개성 커플링을 통해 합성하였다. 회백색 고체로서 비스-알카인 MA10-104(48㎎, 46%)를 수득하였다. HPLC-MS (ESI+): m/z 877 [(M+H+]. 수소 풍선하에 실온에서 팔라듐 하이드록사이드(탄소 상 20%)를 사용하여 비스-알카인 MA10-104를 수소화시켜 회백색 고체로서 비스-Boc-유도체 MA10-106(36㎎, 81%)을 수득하였다. MA10-106 HPLC-MS (ESI+): m/z 885 [(M+H)+]. 비스-Boc-유도체 MA10-106을 건조 DCM(1㎖)에 용해시키고, TFA(1㎖)를 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. HPLC-MS로 출발 물질의 완전한 소비를 확인하였다. 용매와 TFA를 증발시켰다. 미정제 혼합물을 분취용 HPLC (용리액: MeOH, 물 0.1% 폼산)를 사용하여 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물 MA10-120 (21㎎, 80%)을 수득하였다. HPLC: 98% [t R = 16.5분, 기울기 5% 내지 95% MeOH 및 물(0.1% TFA를 사용), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.01 (s, 2H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.21 (dd, J = 11.6, 5.7 Hz, 2H), 3.51-3.46 (m, 5H), 3.42-3.33 (m, 5H), 3.21-3.12 (m, 4H), 2.89-2.79 (m, 2H), 2.68-2.63 (m, 1H), 2.62 (s, 6H), 2.57-2.52 (m, 1H), 2.18-2.11 (m, 2H), 1.78-1.67 (m, 4H). HPLC-MS (ESI+): m/z 685.3 [(M+H)+], 343.2 [(M+2H)2+]. HRMS (ESI+): m/z C36H40N6O8 (M+Na)+에 대한 계산치 707.2800, 확인치 707.2785.
Figure pct00074
N 1, N 7- 비스( 3-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-5-일)헵테인다이아마이드(MA10-121): 비스-(Boc-글루타리마이드) MA10-093을 MA10-90에 대해 기재된 절차와 유사한 MA10-066 및 피멜로일 클로라이드로부터 제조하였다. 표제 화합물 MA10-121을 MA10-120에 대해 기재된 유사한 절차에서 TFA:DCM(1:1, 2㎖)을 사용하여 중간체 MA10-093(36㎎, 1 당량)의 탈보호를 통해 제조하였다. 미정제 생성물을 EtOAc 및 헥세인으로 분쇄하여 백색 분말로서 표제 화합물(15㎎, 31%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.73 (brs, 2H), 11.06 (s, 2H), 8.54 (dd, J = 8.3, 4.4 Hz, 2H), 7.75 (td, J = 8.2, 3.0 Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 2H), 5.31 (dd, J = 11.7, 5.7 Hz, 2H), 2.84 (ddd, J = 16.4, 13.7, 5.6 Hz, 2H), 2.74-2.67 (m, 2H), 2.64 (s, 6H), 2.62-2.54 (m, 2H), 2.41 (dd, J = 8.1, 6.3 Hz, 4H), 2.18 (ddt, J = 11.8, 5.9, 3.3 Hz, 2H), 1.64 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.38 (q, J = 7.7, 5.3 Hz, 2H). HPLC-MS (ESI+): m/z 697.3 [(M+H)+]. HRMS (ESI+): m/z C35H36N8O8Na+ (M+Na)+에 대한 계산치 719.2548, 확인치 719.2539.
Figure pct00075
3,3'-(((피리딘-2,6-다이일비스(메틸렌))비스(아제인다이일))비스(2-메틸-4-옥소퀴나졸린-5,3(4H)-다이일))비스(피페리딘-2,6-다이온)(MA10-126): 이는 MA10-112의 합성에 대해 기재된 절차를 사용하여 2,6-비스(브로모메틸)피리딘(30㎎, 1 당량) 및 MA10-066(96.3㎎, 2.2 당량)의 반응에 의해 제조하였다. 생성물을 분취용 HPLC(용리액: MeOH, 물 0.1% 폼산)를 사용하여 정제하였다. 회백색 고체로서 표제 화합물(3.9㎎, 5%)을 수득하였다. HPLC: 93% [t R = 15.3분, 기울기 5% 내지 95% MeOH 및 물(0.1% TFA를 사용), 20분]. HPLC-MS (ESI+): m/z 676.3 [(M+H)+], 338.8 [(M+2H)2+].
Figure pct00076
3,3'-((((옥시비스(에테인-2,1-다이일)) 비스 (옥시)) 비스 (프로프-1-아인-3,1-다이일)) 비스 (2-메틸-4-옥소퀴나졸린-5,3(4H)-다이일))비스(피페리딘-2,6-다이온)(MA10-153): 이량체 MA10-132를 SM2-143 전구체에 대해 기재된 절차와 유사한 MA10-102 및 SM2-137을 사용하여 제조하였다. MA10-132 HPLC-MS (ESI+): m/z 921.4 [(M+H)+]. 이량체 MA10-153을 MA10-120에 대해 기재된 바와 같은 유사한 절차에서 TFA:DCM(1:1, 2㎖)을 사용하여 Boc-중간체 MA10-132 (10.33㎎, 0.11 m㏖)의 탈보호를 통해 합성하였다. 미정제 혼합물을 DCM 및 헥세인으로 분쇄하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 MA10-153 (6.2㎎, 77%)을 수득하였다. HPLC: 98% [t R = 14.5분, 기울기 5% 내지 95% MeOH 및 물(0.1% TFA를 사용), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.02 (s, 2H), 7.73 (td, J = 7.9, 2.0 Hz, 2H), 7.59-7.54 (m, 4H), 5.23 (dd, J = 11.5, 5.6 Hz, 2H), 4.44 (s, 4H), 3.59 (t, J = 4.7 Hz, 8H), 2.89-2.78 (m, 2H), 2.69-2.56 (m, 10H), 2.20-2.10 (m, 2H). HPLC-MS (ESI+): m/z 721.4 [(M+H)+], 361.3 [(M+2H)2+]. HRMS (ESI+): m/z C38H36N6O9NH4 (M+NH4)+ 738.2882, 확인치 738.2868.
합성 반응식 27:
Figure pct00077
3-(4-나이트로-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온(EC1-134): 메틸 2-(브로모메틸)-3-나이트로벤조에이트(4.0g, 14.6 m㏖, 1.0 당량)를 3-아미노피페리딘-2,6-다이온.HCl(3.4g, 20.4 m㏖, 1.4 당량) 및 건조 DMF(37㎖) 중 DIPEA(6.4㎖, 2.5 당량)의 용액에 첨가하고, 용액을 아르곤하에 50℃에서 밤새 교반하였다. 형성된 보라색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 MeOH(약 20㎖)로 분쇄하고, 여과하고, MeOH(3×10㎖)로 더 세척하여 회색 고체로서 3-(4-나이트로-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온(EC1-134)(3.7g, 88%)을 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.04 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 2.98-2.86 (m, 1H), 2.67-2.53 (m, 2H), 2.07-1.99 (m, 1H); HPLC-MS (ESI-): m/z 288.2 [100%, (M-H)+], 576.1 [20%, (2M-2H)2+]. (WO2013/126394 참조).
Figure pct00078
tert -뷰틸 3-(4-나이트로-1-옥소아이소인돌린-2-일)-2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트(EC2-017): 글루타리마이드 3-(4-나이트로-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온 EC1-134(2.0g, 6.9 m㏖, 1.0 당량)를 건조 다이옥세인(20㎖)에 현탁시킨 후, DMAP(168㎎, 0.2 당량)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤하에 2분 내지 3분 동안 교반하였다. 건조 다이옥세인(20㎖) 중 Boc2O(4.5g, 20.7 m㏖, 3.0 당량)의 용액을 적가하고, 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 잔류물을 EtOAc(50㎖)와 H2O(50㎖) 간에 분배시키고, 2개의 상을 분리하였다. 유기 상을 염수(100㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하여 용매를 감압하에 증발시켰다. 미정제 물질을 칼럼 크로마토그래피(0% 내지 100% EtOAc:헥세인, 1% Et3N)로 정제하여 오랜지색 거품으로서 tert-뷰틸 3-(4-나이트로-1-옥소아이소인돌린-2-일)-2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트(EC2-017)(1.5g, 56%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.27 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 13.4, 5.2 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.63-2.54 (m, 1H), 2.50-2.37 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.27 (s, 9H); HPLC-MS (ESI+): m/z 290.1 [60%, (M-Boc+H)+], 412.2 [60%, (M+Na)+], 801.3 [100%, (2M+Na)+].
Figure pct00079
tert- 뷰틸 3-(4-아미노-1-옥소아이소인돌린-2-일)-2,6-다이옥소피페리딘-1- 카복실레이트(EC2-019): 건조 THF(10㎖) 중 Pd(OH)2(탄소 상 10%, 253㎎, 0.1 당량)의 현탁액을 15분 동안 탈기시키고, 시스템을 진공 배기시키고, H2 (3회)로 다시 채운 후, H2 대기하에 5분 동안 유지하였다. 건조 THF(50㎖) 중 tert-뷰틸 3-(4-나이트로-1-옥소아이소인돌린-2-일)-2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트(EC2-017)(1.4g, 3.60 m㏖, 1.0 당량)의 탈기된 용액을 천천히 현탁액에 첨가하고, 반응물을 H2 대기하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트®(약 2인치)를 통해 여과하고, THF(약 50㎖)로 세척하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(0% 내지 100% EtOAc:헥세인, 1% Et3N)로 정제하여 황색 고체로서 tert-뷰틸 3-(4-아미노-1-옥소아이소인돌린-2-일)-2,6-다이옥소피페리딘-1- 카복실레이트 EC2-019(1.1g, 72%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.35 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.20-3.09 (m, 1H), 2.86-2.77 (m, 1H), 2.44-2.32 (m, 1H), 2.15-2.06 (m, 1H), 1.49 (s, 9H); HPLC-MS (ESI+): m/z 260.2 [100%, (M-Boc+H)+], 719.3 [80%, (2M+H)+], 741.3 [20%, (2M+Na)+].
일반 절차 A:
tert-뷰틸 3-(4-아미노-1-옥소아이소인돌린-2-일)-2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트 EC2-019(150㎎, 0.42 m㏖, 2.1 당량)를 건조 CH2Cl2(1.5㎖)에 현탁시키고, 비스-아실 클로라이드(0.2 m㏖, 1.0 당량) 및 DIPEA(70㎕, 0.42 m㏖, 2.1 당량)를 첨가하고, 현탁액을 마이크로파 반응기에서 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(0% 내지 100% EtOAc:헥세인, 1% Et3N)로 정제하여 상응하는 Boc-보호된 이량체를 수득하였다.
Figure pct00080
다이- tert -뷰틸 3,3'-((헵테인다이오일 비스 (아제인다이일)) 비스 (1-옥소아이소인돌린-4,2-다이일)) 비스 (2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트)(EC1-139): 이는 일반 절차 A에 따라, 피멜로일 클로라이드(39㎎, 0.2 m㏖, 1.0 당량)로부터 백색 고체(101㎎, 60%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.77 (s, 2H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.54-7.44 (m, 4H), 5.39 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 2H), 4.42 (dd, J = 17.4, 4.6 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 3.17-3.08 (m, 2H), 2.83-2.75 (m, 2H), 2.49-2.34 (m, 6H), 2.13-2.02 (m, 2H), 1.67 (m, 4H), 1.49 (s, 18H), 1.44-1.35 (m, 2H); HPLC-MS (ESI+): m/z 643.3 [75%, (M-2Boc+H)+], 865.3 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00081
다이- tert -뷰틸 3,3'-((글루타로일 비스 (아제인다이일)) 비스( 1-옥소아이소인돌린-4,2-다이일)) 비스 (2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트)(EC1-143): 이는 일반 절차 A에 따라, 글루타릴 클로라이드(26㎕, 0.2 m㏖, 1.0 당량)로부터 백색 고체(113㎎, 69%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.88 (s, 2H), 8.00-7.88 (m, 2H), 7.60-7.52 (m, 4H), 5.44 (ddd, J = 13.5, 5.4, 1.4 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 3.16-3.21 (m, 2H), 2.82-2.86 (m, 2H), 2.54-2.42 (m, 4H), 2.18-2.08 (m, 2H), 2.08-1.97 (m, 2H), 1.54 (s, 18H), 1.36-1.26 (m, 2H); HPLC-MS (ESI+): m/z 615.3 [85%, (M-2Boc+H)+], 837.4 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00082
다이- tert -뷰틸 3,3'-((아디포일 비스 (아제인다이일)) 비스 (1-옥소아이소인돌린-4,2-다이일)) 비스 (2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트)(EC1-142): 이는 일반 절차 A에 따라, 아디포일 클로라이드(29㎕, 0.2 m㏖, 1.0 당량)로부터 백색 고체(92㎎, 56%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.86 (s, 2H), 7.91 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 2H), 7.61-7.52 (m, 4H), 5.45 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 2H), 4.49 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 3.26-3.13 (m, 2H), 2.89-2.78 (m, 2H), 2.54-2.40 (m, 5H), 2.17-2.10 (m, 1H), 1.78-1.71 (m, 3H), 1.54 (s, 18H), 1.38-1.27 (m, 3H); HPLC-MS (ESI+): m/z 629.3 [100%, (M-2Boc+H)+], 851.3 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00083
다이- tert- 뷰틸 3,3'-((옥테인다이오일 비스 (아제인다이일)) 비스 (1-옥소아이소인돌린-4,2-다이일)) 비스 (2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트)(EC1-140): 이는 일반 절차 A에 따라, 수베로일 클로라이드(36㎕, 0.2 m㏖, 1.0 당량)로부터 백색 고체(108㎎, 63%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.77 (s, 2H), 7.84 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 2H), 7.55-7.45 (m, 4H), 5.39 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 17.5 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 17.5 Hz, 2H), 3.18-3.09 (m, 2H), 2.83-2.74 (m, 2H), 2.48-2.41 (m, 2H), 2.41-2.34 (m, 4H), 2.15-2.04 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 4H), 1.49 (s, 18H), 1.41-1.34 (m, 4H); HPLC-MS (ESI+): m/z 657.3 [100%, (M-2Boc+H)+], 879.4 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00084
다이- tert -뷰틸 3,3'-((( 시스- 사이클로헥세인-1,4-다이카보닐) 비스 (아제인다이일)) 비스 (1-옥소아이소인돌린-4,2-다이일)) 비스 (2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트)(EC1-146): 이는 일반 절차 A에 따라, 시스-사이클로헥세인-1,4-다이카보닐 다이클로라이드(42㎎, 0.2 m㏖, 1.0 당량)로부터 백색 고체(110㎎, 64%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.74 (s, 2H), 7.89 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 2H), 7.61-7.52 (m, 4H), 5.45 (dd, J = 12.8, 5.6 Hz, 2H), 4.49 (d, J = 17.5 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 17.5 Hz, 2H), 3.25-3.14 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.72-2.66 (m, 2H), 2.55-2.47 (m, 2H), 2.20-2.01 (m, 2H), 2.11-2.01 (m, 4H), 1.74 (m, 4H), 1.54 (s, 18H); HPLC-MS (ESI+): m/z 655.3 [80%, (M-2Boc+H)+], 877.4 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00085
다이- tert -뷰틸 3,3'-((( 트랜스- 사이클로헥세인-1,4-다이카보닐) 비스 (아제인다이일)) 비스 (1-옥소아이소인돌린-4,2-다이일)) 비스 (2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트)(EC1-147): 이는 일반 절차 A에 따라, EC2-019(50㎎, 0.14 m㏖, 2.1 당량), 건조 CH2Cl2(0.5㎖), DIPEA(24㎕, 0.14 m㏖, 2.1 당량) 및 트랜스-사이클로헥세인-1,4-다이카보닐 다이클로라이드(15㎎, 0.07 m㏖, 1.0 당량)로부터 백색 고체(30㎎, 50%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.77 (s, 2H), 7.87 (dd, J = 7.2, 1.7 Hz, 2H), 7.55-7.48 (m, 4H), 5.40 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 17.5 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 17.5 Hz, 2H), 3.21-3.10 (m, 3H), 2.86-2.77 (m, 2H), 2.49-2.40 (m, 4H), 2.15-2.05 (m, 2H), 2.05-1.92 (m, 4H), 1.56-1.51 (m, 2H), 1.50 (s, 18H), 1.29-1.23 (m, 1H); HPLC-MS (ESI+): m/z 655.3 [100%, (M-2Boc+H)+], 877.4 [40%, (M+Na)+].
Figure pct00086
다이- tert -뷰틸 3,3'-((노네인다이오일 비스 (아제인다이일)) 비스 (1-옥소아이소인돌린-4,2-다이일)) 비스 (2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트)(EC1-144): 이는 절차 A에 따라 EC2-019(50㎎, 0.14 m㏖, 2.1 당량), 건조 CH2Cl2(0.5㎖), DIPEA(24㎕, 0.14 m㏖, 2.1 당량) 및 아젤라오일 클로라이드(14㎕, 0.07 m㏖, 1.0 당량) 옅은 황색 고체(26㎎, 43%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.77 (s, 2H), 7.84 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 2H), 7.55-7.43 (m, 4H), 5.39 (dd, J = 13.4, 5.2 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 4.35 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 3.20-3.07 (m, 3H), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.48-2.29 (m, 7H), 2.16-2.01 (m, 2H), 1.66-1.57 (m, 4H), 1.49 (s, 18H), 1.39-1.29 (m, 4H); HPLC-MS (ESI+): m/z 671.3 [80%, (M-2Boc+H)+], 893.4 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00087
다이- tert -뷰틸 3,3'-((데케인다이오일 비스 (아제인다이일)) 비스 (1-옥소아이소인돌린-4,2-다이일)) 비스 (2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트)(EC1-145): 이는 일반 절차 A에 따라 EC2-019(50㎎, 0.14 m㏖, 2.1 당량), 건조 CH2Cl2(0.5㎖), DIPEA(24㎕, 0.14 m㏖, 2.1 당량) 및 세바코일 클로라이드(11㎕, 0.07 m㏖, 1.0 당량)로부터 회백색 고체(28㎎, 45%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.77 (s, 2H), 7.84 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 2H), 7.56-7.43 (m, 4H), 5.39 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 4.35 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 3.20-3.07 (m, 2H), 2.84-2.75 (m, 2H), 2.48-2.30 (m, 7H), 2.13-2.04 (m, 2H), 1.68-1.56 (m, 4H), 1.49 (s, 18H), 1.36-1.20 (m, 7H); HPLC-MS (ESI+): m/z 685.4 [60%, (M-2Boc+H)+], 907.4 [100%, (M+Na)+].
일반 절차 B
Boc-보호된 이량체(0.1 m㏖)를 TFA(2㎖)에 용해시키고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TFA를 감압하에 제거하고, 형성된 잔류물을 MeOH로 분쇄함으로써 정제하여 최종 비스-글루타리마이드 유도체를 수득하였다.
Figure pct00088
N 1 ,N 5 - 비스( 2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)글루타미드(EC1-148): 이는 일반 절차 B에 따라 EC1-143(113㎎, 0.14 m㏖)로부터 백색 고체(84㎎, 99%)로 수득하였다. Mp = 236℃ (dec); HPLC: 98% [t R = 6.8분, 기울기 MeOH-물 5% 내지 95%(0.1% TFA를 사용), 20분]; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.02 (s, 2H), 9.82 (s, 2H), 7.85 (ddd, J = 7.1, 3.4, 2.0 Hz, 2H), 7.59-7.44 (m, 4H), 5.14 (ddd, J = 13.3, 5.1, 2.5 Hz, 2H), 4.40 (dd, J = 17.6, 2.9 Hz, 2H), 4.34 (dd, J = 17.6, 1.5 Hz, 2H), 2.95-2.87 (m, 2H), 2.65-2.54 (m, 2H), 2.49-2.42 (m, 4H), 2.38-2.23 (m, 2H), 2.05-1.89 (m, 4H); HPLC-MS (ESI+): m/z 615.2 [100%, (M+H)+];HRMS (ESI+): m/z C31H30N6O8에 대한 계산치 615.2125 (M+H)+, 확인치 615.1999.
Figure pct00089
N 1 ,N 6 -비스( 2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)아디프아마이드(EC1-149): 이는 일반 절차 B에 따라 EC1-142(90㎎, 0.11 m㏖)로부터 백색 고체(68㎎, 99%)로 수득하였다. Mp = 260℃ (dec.); HPLC: 99% [t R = 6.8분, 기울기 MeOH-물 5% 내지 95%(0.1% TFA를 사용), 20분]; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.02 (s, 2H), 9.80 (s, 2H), 7.82 (dd, J = 7.4, 2.2 Hz, 2H), 7.54-7.46 (m, 4H), 5.14 (ddd, J = 13.3, 5.1, 1.4 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 17.5 Hz, 2H), 4.34 (dd, J = 17.5, 1.6 Hz, 2H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.67-2.54 (m, 2H), 2.46-2.28 (m, 6H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 4H); HPLC-MS (ESI+): m/z 629.2 [80%, (M+H)+], 651.3 [100%, (M+Na)+]; HRMS (ESI+): m/z C32H32N6O8에 대한 계산치 651.2174 (M+Na)+, 확인치 651.2159.
Figure pct00090
N 1 ,N 7 - 비스( 2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)헵테인다이아마이드(EC1-141): 이는 일반 절차 B에 따라 EC1-139(100㎎, 0.12 m㏖)로부터 백색 고체(72㎎, 94%)로 수득하였다. Mp = 260℃ (dec.); HPLC: 96% [t R = 6.9분, 기울기 MeOH-물 5% 내지 95%(0.1% TFA를 사용), 20분]; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.02 (s, 2H), 9.77 (s, 2H), 7.82 (dt, J = 7.5, 1.4 Hz, 2H), 7.55-7.43 (m, 4H), 5.14 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 2H), 4.39 (dd, J = 17.5, 2.8 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 17.5 Hz, 2H), 2.97-2.86 (m, 2H), 2.67-2.54 (m, 2H), 2.42-2.29 (m, 6H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.70-1.61 (m, 4H), 1.45-1.35 (m, 2H); HPLC-MS (ESI+): m/z 643.2 [100%, (M+H)+], 665.2 [20%, (M+Na)+]; HRMS (ESI+): m/z C33H34N6O8에 대한 계산치 665.2330 (M+Na)+, 확인치 665.2329.
Figure pct00091
N 1 ,N 8 -비스( 2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)옥테인다이아마이드(EC1-150): 이는 일반 절차 B에 따라 EC1-140(105㎎, 0.12 m㏖)로부터 백색 고체(78㎎, 99%)로 수득하였다. Mp = 260℃ (dec.); HPLC: 98% [t R = 6.8분, 기울기 MeOH-물 5% 내지 95%(0.1% TFA를 사용), 20분]; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.02 (s, 2H), 9.77 (s, 2H), 7.82 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 2H), 7.54-7.43 (m, 4H), 5.15 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 17.6 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 17.6 Hz, 2H), 2.98-2.85 (m, 2H), 2.67-2.53 (m, 2H), 2.42-2.27 (m, 6H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.71-1.56 (m, 4H), 1.45-1.27 (m, 4H); HPLC-MS (ESI+): m/z 657.3 [100%, (M+H)+], 679.3 [40%, (M+Na)+]; HRMS (ESI+): m/z C34H36N6O8에 대한 계산치 679.2487 (M+Na)+, 확인치 679.2480.
Figure pct00092
( 시스 )- N 1 -(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)- N 4 -(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-3-옥소아이소인돌린-4-일)사이클로헥세인-1,4-다이카복사미드(EC1-153): 이는 일반 절차 B에 따라 MeOH(3회, 약 6㎖)로 분쇄한 후, EC1-146 (110㎎, 0.13 m㏖)로부터 백색 고체(14㎎, 16%)로 수득하였다. Mp = 263℃ (dec.); HPLC: 100% [t R = 6.8분, 기울기 MeOH-물 5% 내지 95%(0.1% TFA를 사용), 20분]; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.02 (s, 2H), 9.68 (s, 2H), 7.80 (dt, J = 7.1, 1.6 Hz, 2H), 7.53-7.47 (m, 4H), 5.15 (dd, J = 13.3, 5.3 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 4.34 (dd, J = 17.4, 1.6 Hz, 2H), 2.98-2.86 (m, 2H), 2.67-2.54 (m, 6H), 2.42-2.30 (m, 1H), 2.08-1.91 (m, 6H), 1.68 (d, J = 12.4 Hz, 3H); HPLC-MS (ESI+): m/z 655.3 [60%, (M+H)+], 677.3 [60%, (M+Na)+]; HRMS (ESI+): m/z C34H34N6O8에 대한 계산치 655.2511 (M+Na)+, 확인치 655.2505.
Figure pct00093
(트랜스)- N 1 , N 4 - 비스( 2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)사이클로헥세인-1,4-다이카복사미드(EC1-154): 이는 옅은 일반 절차 B에 따라 EC1-147(30㎎, 0.04 m㏖)로부터 황색 고체(21㎎, 91%)로 수득하였다. Mp = 263℃ (dec.); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.03 (s, 2H), 9.76 (s, 2H), 7.84 (dd, J = 7.2, 1.7 Hz, 2H), 7.59-7.40 (m, 4H), 5.16 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 17.5 Hz, 2H), 4.35 (d, J = 17.5 Hz, 2H), 2.98-2.88 (m, 2H), 2.68-2.56 (m, 2H), 2.48-2.44 (m, 2H), 2.41-2.33 (m, 2H), 2.12-1.90 (m, 5H), 1.59-1.47 (m, 3H), 1.30-1.21 (m, 2H); HPLC-MS (ESI+): m/z 655.2 [40%, (M+H)+]; HRMS (ESI+): m/z C34H34N6O8에 대한 계산치 655.2509 (M+H)+, 확인치 655.2485.
Figure pct00094
N 1 ,N 9 -비스( 2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)노네인다이아마이드(EC1-151): 이는 일반 절차 B에 따라 EC1-144(26㎎, 0.03 m㏖)로부터 황색 고체(20㎎, 99%)로 수득하였다; Mp = 196 내지 198℃; HPLC: 94% [t R = 13.2분, MeOH 95% 및 물 5%(0.1% TFA를 사용), 20분]; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.02 (s, 2H), 9.76 (s, 2H), 7.81 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 2H), 7.56-7.44 (m, 4H), 5.15 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 17.5 Hz, 2H), 4.33 (d, J = 17.5 Hz, 2H), 2.97-2.84 (m, 2H), 2.67-2.56 (m, 2H), 2.44-2.30 (m, 6H), 2.10-1.97 (m, 2H), 1.68-1.56 (m, 4H), 1.40-1.26 (m, 6H); HPLC-MS (ESI+): m/z 693.4 [40%, (M+Na)+]; HRMS (ESI+): m/z C35H38N6O8에 대한 계산치 693.2643 (M+Na)+, 확인치 693.2640.
Figure pct00095
N 1 ,N 10 - 비스( 2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)데케인다이아마이드(EC1-152): 이는 일반 절차 B에 따라 EC1-145(28㎎, 0.03 m㏖)로부터 황색 고체(21㎎, 95%)로 수득하였다. Mp = 227℃ (dec.); HPLC: 89% [t R = 13.7분, MeOH 95% 및 물 5%(0.1% TFA를 사용), 20분]; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.02 (s, 2H), 9.76 (s, 2H), 7.81 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 2H), 7.55-7.42 (m, 4H), 5.15 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 17.5 Hz, 2H), 4.33 (d, J = 17.5 Hz, 2H), 2.98-2.88 (m, 2H), 2.68-2.56 (m, 2H), 2.40-2.29 (m, 5H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.67-1.56 (m, 4H), 1.40-1.17 (m, 9H); HPLC-MS (ESI+): m/z 685.4 [100%, (M+H)+]; HRMS (ESI+): m/z C36H40N6O8에 대한 계산치 707.2800 (M+Na)+, 확인치 707.2799.
합성 반응식 28:
Figure pct00096
Figure pct00097
2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4-나이트로아이소인돌린-1,3-다이온(EC1-078): 4-나이트로아이소벤조퓨란-1,3-다이온(2.0g, 10 m㏖, 1.0 당량)을 3-아미노피페리딘-2,6-다이온.HCl(1.9g, 11 m㏖, 1.1 당량) 및 아세트산(30㎖) 중 포타슘 아세테이트(2.9g, 30 m㏖, 3.0 당량)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 형성된 비결정질 고체를 H2O(약 30㎖)에서 1시간 동안 교반하여 갈색 고체를 수득하고, 이를 여과하고, 고 진공하에 60℃에서 1시간 동안 건조시켰다. 고체(2.4g, 73%)를 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.18 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 13.0, 5.4 Hz, 1H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.13-2.06 (m, 1H); HPLC-MS (ESI+): m/z 304.2 [100%, (M+H)+]. (US 9365640 참조)
Figure pct00098
tert -뷰틸 3-(4-나이트로-1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)-2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트(EC1-091): 2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4-나이트로아이소인돌린-1,3-다이온(EC1-078)(2.0g, 6.6 m㏖, 1.0 당량), 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(2.1g, 9.8 m㏖, 1.5 당량) 및 DMAP(78㎎, 0.6 m㏖, 0.1 당량)를 다이옥세인(12㎖)에서 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(약 30㎖)로 희석하고, H2O(약 30㎖)로 세척하였다. 유기 상을 수집하고, 염수(약 30㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하여 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 혼합물을 칼럼 크로마토그래피(0% 내지 100% EtOAc:헥세인, 1% Et3N)으로 정제하여 황색 거품으로서 tert-뷰틸 3-(4-나이트로-1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)-2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트(EC1-091)(2.0g, 75%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.1, 7.5 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 13.0, 5.3 Hz, 1H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.82-2..78 (m, 1H), 2.66-2.53 (m, 1H), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.49 (s, 9H); HPLC-MS (ESI+) 및 (ESI-): m/z 829.2 [30%, (2M+Na) +], 402.2 [100%, (M-H)+]. (문헌[Man, H.-W., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 13:3415-3417, 2003] 참조)
Figure pct00099
tert -뷰틸 3-(4-아미노-1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)-2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트(EC1-093): 건조 THF(5㎖) 중 탄소 상 팔라듐(10%)(531㎎, 0.1 당량)의 현탁액을 15분 동안 탈기시키고, 시스템을 진공배기시키고, H2(3회)로 다시 채운 후, H2 대기하에 5분 동안 유지시켰다. 건조 THF(5㎖) 중 tert-뷰틸 3-(4-나이트로-1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)-2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트(EC1-091)(2.0g, 5.0 m㏖, 1.0 당량)의 탈기된 용액을 현탁액에 천천히 첨가하고, 반응물을 H2 대기하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트®(약 2인치)를 통해 여과하고, THF(50㎖)로 세척하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 어두운 녹색 고체(1.7g, 91%)를 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.49 (dd, J = 8.5, 7.0 Hz, 1H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.56 (s, 2H), 5.33 (dd, J = 13.0, 5.4 Hz, 1H), 3.13-3.10 (m, 1H), 2.82-2.79 (m,, 1H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.03-2.09 (m, 1H), 1.49 (s, 9H); HPLC-MS (ESI+): m/z 274.2 [100%, (M-Boc+H)+], 769.3 [50%, (2M+Na)+]. (WO2017/197055 참조)
Figure pct00100
다이- tert -뷰틸 3,3'-((헵테인다이오일 비스 (아제인다이일)) 비스 (1,3-다이옥소아이소인돌린-4,2-다이일)) 비스 (2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트)(EC1-114): 이는 일반 절차 A에 따라 EC1-093 (200㎎, 0.54 m㏖, 2.1 당량), 건조 CH2Cl2 (2.0㎖), DIPEA(92㎕, 0.54 m㏖, 2.1 당량) 및 피멜로일 클로라이드(53㎎, 0.26 m㏖, 1.0 당량)로부터 황색 고체(46㎎, 20%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.72 (brs, 2H), 8.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.43 (dd, J = 13.0, 5.4 Hz, 2H), 3.13-3.10 (m, 2H), 2.84-2.79 (m, 2H), 2.67-2.55 (m, 2H), 2.52-2.43 (m, 2H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.71-1.67 (m, 2H), 1.63-1.51 (m, 2H), 1.49 (s, 18H), 1.46-1.35 (m, 2H), 1.34-1.20 (m, 2H); HPLC-MS (ESI+): m/z 671.3 [40%, (M-2Boc+H)+], 893.3 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00101
다이- tert -뷰틸 3,3'-((글루타로일 비스 (아제인다이일)) 비스 (1,3-다이옥소아이소인돌린-4,2-다이일)) 비스 (2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트)(EC1-108): 이는 일반 절차 A에 따라 EC1-093(100㎎, 0.27 m㏖, 2.1 당량), 건조 CH2Cl2(1.0㎖), DIPEA(46㎕, 0.27 m㏖, 2.1 당량) 및 글루타릴 클로라이드(17㎕, 0.13 m㏖, 1.0 당량)로부터 황색 고체(20㎎, 18%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.77 (s, 2H), 8.47 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 2H), 7.85 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 7.3, 0.8 Hz, 2H), 5.43 (dd, J = 13.0, 5.3 Hz, 2H), 3.12-3.08 (m, 2H), 2.85-2.74 (m, 2H), 2.63-2.55 (m, 4H), 2.14-2.10 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.49 (s, 18H), 1.31-1.21 (m, 2H); HPLC-MS (ESI+): m/z 643.2 [40%, (M-2Boc+H)+], 865.3 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00102
다이- tert -뷰틸 3,3'-((아디포일 비스 (아제인다이일)) 비스 (1,3-다이옥소아이소인돌린-4,2-다이일)) 비스 (2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트)(EC1-115): 이는 일반 절차 A에 따라 EC1-093(200㎎, 0.54 m㏖, 2.1 당량), 건조 CH2Cl2(2.0㎖), DIPEA(92㎕, 0.54 m㏖, 2.1 당량) 및 아디포일 클로라이드(38㎕, 0.2 m㏖, 1.0 당량)로부터 황색 고체(10㎎, 4%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.72 (s, 2H), 8.48 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 7.3, 0.8 Hz, 2H), 5.43 (dd, J = 13.0, 5.3 Hz, 2H), 3.13-3.09 (m, 2H), 2.85-2.76 (m, 2H), 2.67-2.58 (m, 2H), 2.57-2.52 (m, 2H), 2.16-2.08 (m, 1H), 1.74-1.70 (m, 4H), 1.49 (s, 18H), 1.36-1.04 (m, 3H); HPLC-MS (ESI+): m/z 657.1 [50%, (M-2Boc+H)+], 879.3 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00103
다이- tert -뷰틸 3,3'-((옥테인다이오일 비스 (아제인다이일)) 비스 (1,3-다이옥소아이소인돌린-4,2-다이일)) 비스 (2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트)(EC1-122): 이는 일반 절차 A에 따라 EC1-093(100㎎, 0.27 m㏖, 2.1 당량), 건조 CH2Cl2(1.0㎖), DIPEA(46㎕, 0.27 m㏖, 2.1 당량) 및 수베로일 클로라이드(26㎕, 0.13 m㏖, 1.0 당량)로부터 황색 고체(60㎎, 52%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.70 (s, 2H), 8.47 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 7.3, 0.8 Hz, 2H), 5.43 (dd, J = 13.8, 5.5 Hz, 2H), 3.11 (ddd, J = 17.5, 13.8, 5.5 Hz, 2H), 2.85-2.76 (m, 2H), 2.67-2.57 (m, 2H), 2.50-2.48 (m, 3H), 2.16-2.08 (m, 1H), 1.66-1.62 (m, 4H), 1.49 (s, 18H), 1.43-1.35 (m, 4H), 1.28-1.24 (m, 2H); HPLC-MS (ESI+): m/z 685.3 [60%, (M-2Boc+H)+], 907.3 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00104
다이- tert -뷰틸 3,3'-((( 시스- 사이클로헥세인-1,4-다이카보닐) 비스 (아제인다이일)) 비스 (1,3-다이옥소아이소인돌린-4,2-다이일)) 비스 (2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트)(EC1-126): 이는 일반 절차 A에 따라 EC1-093(100㎎, 0.27 m㏖, 2.1 당량), 건조 CH2Cl2(1.0㎖), DIPEA(46㎕, 0.27 m㏖, 2.1 당량) 및 시스-사이클로헥세인-1,4-다이카보닐 다이클로라이드(27㎎, 0.13 m㏖, 1.0 당량)로부터 황색 고체(35㎎, 31%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.78 (s, 2H), 8.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.84 (ddd, J = 8.3, 7.4, 4.9 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 7.4, 0.7 Hz, 2H), 5.44 (dd, J = 13.5, 5.4 Hz, 2H), 3.10 (ddd, J = 17.4, 13.5, 5.5 Hz, 2H), 2.85-2.69 (m, 3H), 2.63-2.59 (m, 1H), 2.12-2.09 (m, 1H), 2.05-2.00 (m, 3H), 1.80-1.77 (m, 4H), 1.49 (s, 18H), 1.28-1.21 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H); HPLC-MS (ESI-): m/z 881.3 [30%, (M-H)+].
Figure pct00105
다이- tert -뷰틸 3,3'-((( 트랜스- 사이클로헥세인-1,4-다이카보닐) 비스 (아제인다이일)) 비스( 1,3-다이옥소아이소인돌린-4,2-다이일)) 비스 (2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트)(EC1-128): 이는 일반 절차 A에 따라 EC1-093(100㎎, 0.27 m㏖, 2.1 당량), 건조 CH2Cl2(1.0㎖), DIPEA(46㎕, 0.27 m㏖, 2.1 당량) 및 트랜스-사이클로헥세인-1,4-다이카보닐 다이클로라이드(27㎎, 0.13 m㏖, 1.0 당량)로부터 황색 고체(52㎎, 45%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.79 (s, 2H), 8.48 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.86 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 7.3, 0.8 Hz, 2H), 5.45 (dd, J = 13.5, 5.4 Hz, 2H), 3.11 (ddd, J = 17.5, 13.5, 5.6 Hz, 2H), 2.86-2.78 (m, 2H), 2.68-2.53 (m, 6H), 2.13-2.08 (m, 4H), 1.57-1.53 (m, 3H), 1.49 (s, 18H), 1.20-1.24 (m, 1H); HPLC-MS (ESI+): m/z 683.3 [20%, (M-2Boc+H)+], 905.4 [40%, (M+Na)+].
Figure pct00106
다이- tert- 뷰틸 3,3'-((노네인다이오일 비스 (아제인다이일)) 비스 (1-옥소아이소인돌린-4,2-다이일)) 비스 (2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트)(EC1-123): 이는 일반 절차 A에 따라 EC1-093(100㎎, 0.27 m㏖, 2.1 당량), 건조 CH2Cl2(1.0㎖), DIPEA(46㎕, 0.27 m㏖, 2.1 당량) 및 아젤라오일 클로라이드(26㎕, 0.13 m㏖, 1.0 당량)으로부터 옅은 황색 고체(59㎎, 51%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.70 (s, 2H), 8.47 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 7.3, 0.8 Hz, 2H), 5.43 (dd, J = 13.5, 5.4 Hz, 2H), 3.11 (ddd, J = 17.5, 13.5, 5.5 Hz, 2H), 2.83-2.79 (m, 2H), 2.67-2.55 (m, 2H), 2.49-2.46 (m, 4H), 2.16-2.08 (m, 1H), 1.68-1.59 (m, 5H), 1.49 (s, 18H), 1.38-1.34 (m, 6H); HPLC-MS (ESI+): m/z 699.3 [20%, (M-2Boc+H)+], 921.4 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00107
다이- tert -뷰틸 3,3'-((데케인다이오일 비스 (아제인다이일)) 비스 (1,3-다이옥소아이소인돌린-4,2-다이일)) 비스 (2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트)(EC1-127): 이는 일반 절차 A에 따라 EC1-093(100㎎, 0.27 m㏖, 2.1 당량), 건조 CH2Cl2(1.0㎖), DIPEA(46㎕, 0.27 m㏖, 2.1 당량) 및 세바코일 클로라이드(21㎕, 0.13 m㏖, 1.0 당량)로부터 황색 고체(11㎎, 9%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.78 (s, 2H), 8.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 7.3, 0.7 Hz, 2H), 5.44 (dd, J = 13.5, 5.5 Hz, 2H), 3.10 (ddd, J = 17.4, 13.5, 5.5 Hz, 2H), 2.86-2.69 (m, 5H), 2.67-2.54 (m, 3H), 2.15-2.09 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 4H), 1.83-1.78 (m, 5H), 1.49 (s, 18H), 1.29-1.22 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H); HPLC-MS (ESI+) 및 (ESI-): m/z 935.4 [20%, (M+Na)+], 911.3 [20%, (M-H)+].
Figure pct00108
N 1 ,N 5 - 비스 (2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)글루타미드(EC1-117): 이는 일반 절차 B에 따라 EC1-108(20㎎, 0.024 m㏖, 1.0 당량)로부터 황색 고체(10㎎, 66%)로 수득하였다. HPLC: 98% [t R = 14.6분, 기울기 MeOH-물 5% 내지 95%(0.1% TFA를 사용), 20분]; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 2H), 9.67 (s, 2H), 8.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.05 (dd, J = 13.5, 5.5 Hz, 2H), 2.80 (ddd, J = 17.1, 13.5, 5.4 Hz, 2H), 2.56-2.37 (m, 7H), 2.00-1.85 (m, 5H); HPLC-MS (ESI+): m/z 643.2 [100%, (M+H)+], 665.2 [60%, (M+Na)+]; HRMS (ESI+): m/z C31H26N6O10에 대한 계산치 665.1603 (M+Na)+, 확인치 665.1600.
Figure pct00109
N 1 ,N 6 - 비스( 2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)아디프아마이드(EC1-120): 이는 일반 절차 B에 따라 EC1-115 (8㎎, 0.01 m㏖, 1.0 당량)로부터 황색 고체(42㎎, 71%)로 수득하였다. HPLC: 86% [t R = 14.9분, 기울기 MeOH-물 5% 내지 95%(0.1% TFA를 사용), 20분; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.14 (s, 2H), 9.71 (s, 2H), 8.52-8.44 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.14 (dd, J = 13.5, 5.4 Hz, 2H), 2.90 (ddd, J = 17.0, 13.5, 5.4 Hz, 2H), 2.66-2.52 (m, 5H), 2.50-2.46 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 2H), 1.75-1.71 (m, 3H), 1.27-1.05 (m, 3H); HPLC-MS (ESI+): m/z 657.2 [40%, (M+H)+], 679.3 [100%, (M+Na)+]; HRMS (ESI+): m/z C32H28N6O10에 대한 계산치 679.1759 (M+Na)+, 확인치 679.1763.
Figure pct00110
N 1 ,N 7 - 비스 (2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)헵테인다이아마이드(EC1-119): 이는 일반 절차 B에 따라 EC1-114(46㎎, 0.05 m㏖, 1.0 당량)로부터 황색 고체(28㎎, 82%)로 수득하였다. HPLC: 96% [t R = 15.5분, 기울기 MeOH-물 5% 내지 95%(0.1% TFA를 사용), 20분]; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.14 (s, 2H), 9.71 (s, 2H), 8.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.15 (dd, J = 13.5, 5.4 Hz, 2H), 2.90 (ddd, J = 16.9, 13.5, 5.4 Hz, 2H), 2.67-2.53 (m, 4H), 2.50-2.45 (m, 4H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.72-1.64 (m, 4H), 1.40-1.50 (m, 2H); HPLC-MS (ESI+): m/z 671.2 [100%, (M+H)+], 693.2 [20%, (M+Na)+]; HRMS (ESI+): m/z C33H30N6O10에 대한 계산치 693.1916 (M+Na)+, 확인치 693.1920.
Figure pct00111
N 1 ,N 8 -비스 (2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)옥테인다이아마이드(EC1-130): 이는 일반 절차 B에 따라 EC1-122(56㎎, 0.06 m㏖, 1.0 당량)로부터 황색 고체(40㎎, 99%)로 수득하였다. HPLC: 100% [t R = 16.1분, 기울기 MeOH-물 5% 내지 95%(0.1% TFA를 사용), 20분]; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.15 (s, 2H), 9.70 (s, 2H), 8.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.15 (dd, J = 13.5, 5.4 Hz, 2H), 2.90 (ddd, J = 17.0, 13.5, 5.4 Hz, 2H), 2.66-2.53 (m, 3H), 2.50-2.47 (m, 5H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.70-1.65 (m, 4H), 1.43-1.34 (m, 4H); HPLC-MS (ESI+): m/z 685.3 [100%, (M+H)+], 707.2 [80%, (M+Na)+]; HRMS (ESI+): m/z C34H36N6O8에 대한 계산치 679.2487 (M+Na)+, 확인치 679.2480.
Figure pct00112
( 시스 )- N 1 ,N 4 -비스 (2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)사이클로헥세인-1,4-다이카복사미드(EC1-133): 이는 수정된 일반 절차 B에 따라 MeOH(3회, 약 6㎖)로 분쇄 후, EC1-126(110㎎, 0.13 m㏖, 1.0 당량)으로부터 황색 고체(20㎎, 99%)로 수득하였다. HPLC: 95% [t R = 15.7분, 기울기 MeOH-물 5% 내지 95%(0.1% TFA를 사용), 20분]; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.15 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.3, 0.8 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.89 (ddd, J = 17.0, 13.8, 5.4 Hz, 2H), 2.79-2.73 (m, 2H), 2.66-2.53 (m, 4H), 2.11-2.05 (m, 2H), 2.0-1.91 (m, 3H), 1.81-1.75 (m, 3H), 1.29-1.12 (m, 2H); HPLC-MS (ESI+): m/z 683.2 [40%, (M+H)+], 705.3 [30%, (M+Na)+]; HRMS (ESI+): m/z C34H30N6O10에 대한 계산치 705.1916 (M+Na)+, 확인치 705.1916.
Figure pct00113
( 트랜스 )- N 1 ,N 4 - 비스 (2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)사이클로헥세인-1,4-다이카복사미드(EC1-135): 이는 일반 절차 B에 따라 EC1-128(50㎎, 0.06 m㏖, 1.0 당량)로부터 연한색 고체(35㎎, 92%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.16 (s, 2H), 9.78 (s, 2H), 8.48 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.85 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.16 (dd, J = 13.5, 5.5 Hz, 2H), 2.90 (ddd, J = 17.1, 13.5, 5.5 Hz, 2H), 2.60-2.50 (m, 6H), 2.20-2.10 (m, 6H), 1.61-1.50 (m, 4H); HPLC-MS (ESI+): m/z 683.2 [40%, (M+H)+]; HRMS (ESI+): m/z C34H30N6O10에 대한 계산치 705.1916 (M+Na)+, 확인치 705.1913.
Figure pct00114
N 1 ,N 9 -비스 (2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)노네인다이아마이드(EC1-131): 이는 일반 절차 B에 따라 EC1-123(49㎎, 0.05 m㏖, 1.0 당량)으로부터 황색 고체(35㎎, 99%)로 수득하였다. HPLC: 99% [t R = 16.7분, MeOH 95% 및 물 5%(0.1% TFA를 사용), 20분]; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.15 (s, 2H), 9.69 (s, 2H), 8.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.15 (dd, J = 13.5, 5.4 Hz, 2H), 2.90 (ddd, J = 17.1, 13.5, 5.4 Hz, 2H), 2.66-2.54 (m, 4H), 2.50-2.35 (m, 5H), 2.02-2.15 (m, 2H), 1.69-1.58 (m, 4H), 1.39-1.34 (m, 5H); HPLC-MS (ESI+): m/z 699.3 [20%, (M+H)+], 721.2 [20%, (M+Na)+]; HRMS (ESI+): m/z C35H34N6O10에 대한 계산치 721.2229 (M+Na)+, 확인치 721.2236.
Figure pct00115
N 1 ,N 10 -비스( 2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)데케인다이아마이드(EC1-132): 이는 일반 절차 B에 따라 EC1-127(9㎎, 0.01 m㏖, 1.0 당량)로부터 황색 고체(5㎎, 77%)로 수득하였다. HPLC: 98% [t R = 17.2분, MeOH 95% 및 물 5%(0.1% TFA를 사용), 20분]; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.15 (s, 2H), 9.69 (s, 2H), 8.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.15 (dd, J = 13.5, 5.4 Hz, 2H), 2.90 (ddd, J = 17.0, 13.5, 5.4 Hz, 2H), 2.67-2.53 (m, 4H), 2.50-2.48 (m, 4H), 2.12-1.98 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 3H), 1.11-1.35 (m, 9H); HPLC-MS (ESI+): m/z 713.4 [60%, (M+H)+], 735.3 [80%, (M+Na)+]; HRMS (ESI+): m/z C36H36N6O10에 대한 계산치 735.2385 (M+Na)+, 확인치 735.2396.
합성 반응식 29:
Figure pct00116
Figure pct00117
메틸 3-(( tert -뷰틸다이메틸실릴)옥시)-2-메틸벤조에이트(EC1-094): tert-뷰틸다이메틸실릴 클로라이드(2.0g, 13 m㏖, 1.1 당량)를 0℃에서 DMF(7㎖) 중 메틸 3-하이드록시-2-메틸벤조에이트(2.0g, 12 m㏖, 1.0 당량)와 이미다졸(2.0g, 30 m㏖, 2.5 당량)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석하고, 얼음-냉각된 H2O(50㎖)로 세척하였다. 유기 상을 염수(100㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 용매를 감압하에 증발시켜 옅은 갈색 액체로서 메틸 3-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-2-메틸벤조에이트(EC1-094)(3.3g, 98%)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 정제없이 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.13 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 0.78 (s, 9H), 0.00 (s, 6H); HPLC-MS (ESI+): m/z 281.3 [100%, (M+H)+], 303.2 [80%, (M+Na)+]. (WO2018/85247 참조)
Figure pct00118
메틸 2-(브로모메틸)-3-(( tert -뷰틸다이메틸실릴)옥시)벤조에이트(EC1-095): N-브로모석신이미드(2.3g, 13 m㏖, 1.1 당량)를 벤젠(20㎖) 중 메틸 3-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-2-메틸벤조에이트(EC1-094)(3.3g, 12 m㏖, 1.0 당량)와 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오나이트릴)(194㎎, 1.2 m㏖, 0.1 당량)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류시켰다. 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 EtOAc(50㎖)와 H2O(50㎖) 간에 분배시켰다. 유기 상을 염수(100㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하여 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(0% 내지 100% EtOAc:헥세인)로 정제하여 황색 오일로서 메틸 2-(브로모메틸)-3-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)벤조에이트(EC1-095)(3.1g, 73%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.28 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.12 (s, 6H); HPLC-MS (ESI+): m/z 381.1 및 383.1 [100%, (M+Na)+], 741.2 및 743.2 [20%, (2M+Na)+]. (WO2018/85247 참조)
Figure pct00119
메틸 ( S )-5-아미노-4-(4-(( tert -뷰틸다이메틸실릴)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트(EC1-155): 메틸 (S)-4,5-다이아미노-5-옥소펜타노에이트(610㎎, 3.1 m㏖, 1.1 당량)를 아세토나이트릴(10㎖) 중 2-(브로모메틸)-3-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)벤조에이트(EC1-095)(1.0g, 2.8 m㏖, 1.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 그런 다음, DIPEA(1.2㎖, 5.6 m㏖, 2.1 당량)를 첨가하고, 현탁액을 40℃에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 EtOAc(20㎖)와 1M HCl(20㎖) 간에 분배시켰다. 유기 상을 포화 NaHCO3(20㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하여 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(0% 내지 10% MeOH:CH2Cl2)로 정제하여 황색 오일로서 메틸 (S)-5-아미노-4-(4-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트(EC1-155-B3, EC2-151)(520㎎, 46%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.35 (s, 1H), 7.16 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.5, 0.8 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 10.4, 4.9 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.86-1.76 (m, 1H), 0.75 (s, 9H), 0.01 (s, 3H), 0.00 (s, 3H); HPLC-MS (ESI+): m/z 407.2 [100%, (M+H)+], 835.5 [50%, (2M+H)+]. (WO2018/85247 참조)
Figure pct00120
메틸 ( S )-5-아미노-4-(4-하이드록시-1-옥소아이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트(EC1-156): 포타슘 카보네이트(510㎎, 3.7 m㏖, 0.5 당량)를 DMF(10㎖)와 H2O(1㎖) 중 메틸 (S)-5-아미노-4-(4-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트(EC1-155)(3.0g, 7.4 m㏖, 1.0 당량)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 염산(12N, 0.6㎖, 7.4 m㏖, 1.0 당량) 및 아세토나이트릴(10㎖)을 첨가하고, 현탁액을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 고 진공하에 밤새 건조시켜 짙은 오렌지색 오일로서 메틸 (S)-5-아미노-4-(4-하이드록시-1-옥소아이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트(EC1-156)(2.1g, 99%)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 정제없이 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.02 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.29 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 7.5, 0.8 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 10.5, 4.8 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.28-2.22 (m, 2H), 2.21-2.13 (m, 1H), 2.09-1.97 (m, 1H); HPLC-MS (ESI+) 및 (ESI-): m/z 293.2 [100%, (M+H)+], 315.1 [100%, (M+Na)+], 607.2 [80%, (2M+Na)+], 291.1 [100%, (M-H)+]. (WO2014/39960 참조)
Figure pct00121
메틸 ( S )-5-아미노-4-(4-((4-(브로모메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트(EC1-157): 포타슘 카보네이트(141㎎, 1.02 m㏖, 3.0 당량)를 아세토나이트릴(4㎖) 중 (S)-5-아미노-4-(4-하이드록시-1-옥소아이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트(EC1-156)(100㎎, 0.34 m㏖, 1.0 당량)의 용액에 첨가한 다음 1,4-비스(브로모메틸)벤젠(269㎎, 1.02 m㏖, 3.0 당량)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 미정제 잔류물을 1:1 혼합물(MeOH:CH2Cl2, 10㎖)에 현탁시키고, 여과하고, 여과액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(0% 내지 10% MeOH:CH2Cl2)로 정제하여 옅은 황색 오일로서 메틸 (S)-5-아미노-4-(4-((4-(브로모메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트(EC1-157)(90㎎, 56%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.58 (s, 1H), 7.51-7.42 (m, 5H), 7.29 (ddd, J = 8.1, 5.5, 0.8 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.76-4.69 (m, 3H), 4.55 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.30-2.16 (m, 3H), 2.12-2.04 (m, 1H); HPLC-MS (ESI+): m/z 971.2 및 973.2 [50%, (2M+Na)+]. (US2018/224435 참조)
Figure pct00122
다이메틸 4,4'-(((((피페라진-1,4-다이일비스(메틸렌)) 비스 (4,1-페닐렌)) 비스( 메틸렌)) 비스 (옥시)) 비스 (1-옥소아이소인돌린-4,2-다이일))(4 S ,4' S )- 비스 (5-아미노-5-옥소펜타노에이트)(EC1-163): 피페라진(18㎎, 0.21 m㏖, 1.0 당량)을 CH2Cl2 (1.5㎖) 중 메틸 (S)-5-아미노-4-(4-((4-(브로모메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트(EC1-157)(200㎎, 0.42 m㏖, 2.1 당량)의 용액에 첨가한 후 DIPEA(73㎕, 2.1 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2(10㎖)에 용해시키고, 포화 NaHCO3(10㎖)으로 세척하였다. 유기 상을 염수(10㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하여 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(0% 내지 20% MeOH:CH2Cl2)로 정제하여 옅은 황색 고체로서 다이메틸 4,4'-(((((피페라진-1,4-다이일비스(메틸렌))비스(4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(옥시))비스(1-옥소아이소인돌린-4,2-다이일))(4S,4'S)-비스(5-아미노-5-옥소펜타노에이트)(EC1-163)(120㎎, 66%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.59 (s, 2H), 7.48-7.41 (m, 6H), 7.35-7.27 (m, 8H), 7.18 (s, 2H), 5.22 (s, 4H), 4.72 (dd, J = 10.5, 4.9 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 17.7 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 17.7 Hz, 2H), 3.50 (s, 4H), 2.46-2.29 (m, 6H), 2.28-2.22 (m, 3H), 2.23-2.15 (m, 2H), 2.11-2.03 (m, 3H), 1.28-1.22 (m, 2H); HPLC-MS (ESI+): m/z 875.4 [100%, (M+H)+].
Figure pct00123
(4-(4-(((2-(( S )-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)옥시)메틸)벤질)-1l4-피페라진-1-일)(4-(((2-(( S )-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)옥시)메틸)페닐)메틸륨 메틸 설포네이트(EC1-168): THF(0.5㎖) 중 KOtBu(24㎎, 0.2 m㏖, 2.0 당량)를 0℃에서 무수 THF(1.0㎖) 중 다이메틸 4,4'-(((((피페라진-1,4-다이일비스(메틸렌))비스(4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(옥시))비스(1-옥소아이소인돌린-4,2-다이일))(4S,4'S)-비스(5-아미노-5-옥소펜타노에이트)(EC1-163)(95㎎, 0.1 m㏖, 1.0 당량)의 용액에 천천히 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 염산(0.2㎖의 1.0M 수용액)을 동일한 온도에서 천천히 첨가한 후, 혼합물을 포화 NaHCO3(10㎖)로 염기성화시켰다. 잔류물을 CH2Cl2(3×20㎖)로 추출하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 용매를 감압하에 제거하여 EC1-168(35㎎)의 유리 염기를 수득하였다. EC1-168(35㎎, 0.04 m㏖, 1.0 당량)의 유리 염기를 MeOH(5㎖)에 현탁시키고, 메틸설폰산(2.9㎎, 0.03 m㏖, 1.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 옅은 황색 고체로서 최종 설포네이트(EC1-168)(39㎎, 2단계에 걸쳐 43%)를 수득하였다; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.97 (s, 2H), 9.45 (s, 1H), 7.67-7.39 (m, 8H), 7.35 - 7.25 (m, 6H), 5.34 - 5.19 (m, 4H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 17.5 Hz, 2H), 4.34 (brs, 2H), 4.26 (d, J = 17.5 Hz, 2H), 3.62-3.44 (m, 3H), 3.14 - 3.01 (m, 2H), 2.97-2.86 (m, 4H), 2.65-2.54 (m, 3H), 2.47-2.36 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.04-1.95 (m, 2H); HPLC-MS (ESI+): m/z 811.4 [100%, (M+H)+]; HRMS (ESI+): m/z C46H46N6O8에 대한 계산치 811.3450 (M+H)+, 확인치 811.3448.
합성 반응식 30:
Figure pct00124
Figure pct00125
다이- tert- 뷰틸 3,3'-(((1,4-페닐렌 비스( 메틸렌)) 비스 (아제인다이일)) 비스 (1-옥소아이소인돌린-4,2-다이일)) 비스 (2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트)(EC2-034): 1,4-비스(브로모메틸)벤젠(70㎎, 0.26 m㏖, 1.0 당량)을 tert-뷰틸 3-(4-아미노-1-옥소아이소인돌린-2-일)-2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트(EC2-019)(200㎎, 0.56 m㏖, 2.0 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 그런 다음, THF(1.2㎖) 중 포타슘 아이오다이드(40㎎, 0.22 m㏖, 0.4 당량) 및 DIPEA(94㎕, 0.56 m㏖, 2.0 당량)를 첨가하고, 현탁액을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(0% 내지 100% EtOAc:헥세인, 1% Et3N)로 정제하여 옅은 황색 고체로서 다이-tert-뷰틸 3,3'-(((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(아제인다이일))비스(1-옥소아이소인돌린-4,2-다이일))비스(2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트)(EC2-157, EC2-034-B2)(104㎎, 47%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.34 (s, 4H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.40-6.33 (m, 2H), 5.35 (dd, J = 13.4, 5.0 Hz, 2H), 4.40-4.28 (m, 6H), 4.19 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 3.15 (ddd, J = 18.2, 13.5, 5.6 Hz, 2H), 2.86-2.78 (m, 2H), 2.44-2.33 (m, 2H), 2.14-2.07 (m, 2H), 1.49 (s, 18H); HPLC-MS (ESI+): m/z 621.3 [100%, (M-2Boc+H)+], 721.4 [100%, (M-Boc+H)+], 843.3 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00126
3,3'-(((1,4-페닐렌 비스 (메틸렌)) 비스 (아제인다이일)) 비스 (1-옥소아이소인돌린-4,2-다이일)) 비스 (피페리딘-2,6-다이온)(EC2-035-B2 또는 EC2-183): 다이-tert-뷰틸 3,3'-(((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(아제인다이일))비스(1-옥소아이소인돌린-4,2-다이일))비스(2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트)(EC2-034)(170㎎, 0.20 m㏖)을 TFA(2㎖)에 용해시키고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TFA를 감압하에 제거하고, 잔류물을 MeOH(3×5㎖)로 분쇄하여 옅은 황색 고체로서 최종 이량체(EC2-035)(100㎎, 81%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 2H), 7.40 (s, 4H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.40 (s, 2H), 5.18 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 2H), 4.46-4.40 (m, 4H), 4.36 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 4.24 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 3.06-2.92 (m, 2H), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.47-2.30 (m, 2H), 2.15-2.07 (m, 2H); HPLC-MS (ESI+) 및 (ESI-): m/z 621.2 [100%, (M+H)+] 및 619.0 [10%, (M-H)+]; HRMS (ESI+): m/z C34H32N6O8에 대한 계산치 643.2276 (M+Na)+, 확인치 643.2254.
합성 반응식 31:
Figure pct00127
Figure pct00128
메틸 2-(브로모메틸)-5-나이트로벤조에이트(EC2-053): N-브로모석신이미드(5.0g, 28 m㏖, 1.1 당량)를 벤젠(40㎖) 중 메틸 2-메틸-5-나이트로벤조에이트(5.0g, 25 m㏖, 1.0 당량) 및 AIBN(410㎎, 2.5 m㏖, 0.1 당량)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류시켰다. 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 EtOAc(50㎖)와 H2O(50㎖) 간에 분배시켰다. 유기 상을 염수(100㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하여 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(0% 내지 100% EtOAc:헥세인)로 정제하여 회백색 고체로서 메틸 2-(브로모메틸)-5-나이트로벤조에이트(EC2-053)(5.9g, 84%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.59 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.94 (s, 3H); HPLC-MS (ESI+): m/z 296.0 및 298.0 [40%, (M+Na)+]. (WO2017/197056 참조)
Figure pct00129
3-(6-나이트로-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온(EC2-046-B3): 3-아미노피페리딘-2,6-다이온.HCl(420㎎, 2.6 m㏖, 1.4 당량)을 DMF(5㎖) 중 메틸 2-(브로모메틸)-5-나이트로벤조에이트 EC2-053(500㎎, 1.8 m㏖, 1.0 당량)의 용액에 첨가한 후, DIPEA(0.8㎖, 4.6 m㏖, 2.5 당량)를 첨가하고, 현탁액을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 MeOH(50㎖)로 분쇄하고, 여과하고 MeOH(50㎖)로 더 세척하여 보라색 고체로서 3-(6-나이트로-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온(EC2-046)(340㎎, 65%)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.04 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 2.99-2.87 (m, 1H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.48-2.36 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 1H); HPLC-MS (ESI+) 및 (ESI-): m/z 290.0 [100%, (M+H)+], 601.2 [100%, (2M+Na)+], 288.1 [100%, (M-H)+]. (WO2017/197056 참조)
Figure pct00130
3-(6-아미노-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온(EC2-058): 무수 DMF(45㎖) 중 Pd(OH)2(탄소 상 10%, 366㎎, 0.1 당량)의 현탁액을 15분 동안 탈기시키고, 시스템을 진공 배기시키고, H2(3회)로 다시 채운 후, H2 대기하에 5분 동안 유지시켰다. 무수 DMF(45㎖) 중 3-(6-나이트로-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온(EC2-046)(1.5g, 5.2 m㏖, 1.0 당량)의 탈기된 용액을 현탁액에 천천히 첨가하고, 반응물을 H2 대기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 셀라이트®(약 2인치)를 통해 여과하고, EtOAc(약 50㎖)로 세척하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(0% 내지 20% MeOH:CH2Cl2)로 정제하여 보라색 고체로서 3-(6-아미노-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온(EC2-058)(400㎎, 30%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.94 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.04 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.66-2.55 (m, 2H), 2.41-2.33 (m, 1H), 2.04-1.93 (m, 1H); HPLC-MS (ESI+) 및 (ESI-): m/z 260.1 [100%, (M+H)+], 519.2 [100%, (2M+H)+], 258.2 [100%, (M-H)+]. (WO2017/197056 참조)
Figure pct00131
N 1 ,N 5 - 비스( 2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-3-옥소아이소인돌린-5-일)글루타미드(EC2-060): 글루타릴 클로라이드(12㎕, 0.09 m㏖, 1.0 당량) 및 DIPEA(33㎕, 0.19 m㏖, 2.1 당량)를 DMF(0.5㎖) 중 3-(6-아미노-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온(EC2-058)(50㎎, 0.19 m㏖, 2.1 당량)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 메탄올(5㎖)을 첨가하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 메탄올(5×5㎖)로 분쇄하여 회백색 고체로서 최종 이량체(EC2-060)(12㎎, 22%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.98 (s, 2H), 10.17 (s, 2H), 8.12 (s, 2H), 7.77-7.67 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.10 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 17.0 Hz, 2H), 4.28 (d, J = 17.0 Hz, 2H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.66-2.57 (m, 2H), 2.47-2.36 (m, 6H), 2.09-1.89 (m, 4H); HPLC-MS (ESI+) 및 (ESI-): m/z 615.3 [20%, (M+H)+] 및 613.4 [40%, (M-H)+]; HRMS (ESI+): m/z C31H30N6O8에 대한 계산치 615.2198 (M+H)+, 확인치 615.2187.
Figure pct00132
N 1 ,N 8 - 비스( 2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-3-옥소아이소인돌린-5-일)옥테인다이아마이드(EC2-063): 수베로일 클로라이드(34㎕, 0.19 m㏖, 1.0 당량) 및 DIPEA(66㎕, 0.39 m㏖, 2.0 당량)를 DMF(1.0㎖) 중 3-(6-아미노-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온(EC2-058)(100㎎, 0.39 m㏖, 2.1 당량)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(0% 내지 100% EtOAc:헥세인, 이어서 0% 내지 2% MeOH:CH2Cl2)로 정제하여 회백색 고체로서 최종 이량체(EC2-063)(12㎎, 10%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.98 (s, 2H), 10.10 (s, 2H), 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.09 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 17.0 Hz, 2H), 4.27 (d, J = 17.0 Hz, 2H), 2.96-2.85 (m, 2H), 2.67-2.56 (m, 2H), 2.44-2.30 (m, 6H), 2.06-1.97 (m, 2H), 1.68-1.57 (m, 4H), 1.41-1.29 (d, J = 24.1 Hz, 4H); HRMS (ESI+): m/z C34H36N6O8에 대한 계산치 657.2667 (M+H)+, 확인치 657.2666.
합성 반응식 32:
Figure pct00133
Figure pct00134
다이- tert- 뷰틸 3,3'-(데카-1,9-다이엔-1,10-다이일비스(1-옥소아이소인돌린-4,2-다이일)) 비스 (2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트)(EC2-084): 팔라듐(II)비스(트라이페닐포스핀) 다이클로라이드(4.4㎎, 0.06 m㏖) 및 구리(I) 아이오다이드(1㎎, 0.06 m㏖)를 건조 DMF(1㎖)에 용해시키고, 아르곤을 혼합물을 통해 약 10분 동안 버블링시켰다. tert-뷰틸 3-(4-아이오도-1-옥소아이소인돌린-2-일)-2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트(100㎎, 0.21 m㏖, 2.1 당량) 및 데카-1,9-다이엔(17㎕, 0.1 m㏖, 1.0 당량)을 첨가한 후, TEA(0.25㎖)를 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 미정제 잔류물을 EtOAc(약 10㎖)로 희석하고, 셀라이트®의 짧은 플러그를 통해 여과하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(0% 내지 100% EtOAc:헥세인, 1% Et3N)로 정제하여 옅은 황색 고체로서 다이-tert-뷰틸 3,3'-(데카-1,9-다이엔-1,10-다이일비스(1-옥소아이소인돌린-4,2-다이일))비스(2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트)(EC2-084)(31㎎, 38%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.71 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.51 (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 2H), 5.36 (dd, J = 13.4, 5.2 Hz, 2H), 4.48 (dd, J = 17.6, 3.1 Hz, 2H), 4.32 (d, J = 17.6 Hz, 2H), 3.19-3.07 (m, 2H), 2.83-2.74 (m, 3H), 2.60-2.53 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.68-1.55 (m, 4H), 1.53-1.50 (m, 2H), 1.48 (s, 18H), 1.32-1.22 (s, 3H), 0.89-0.81 (m, 2H); HPLC-MS (ESI+): m/z 619.3 [100%, (M-2Boc+H)+], 841.4 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00135
다이- tert- 뷰틸 3,3'-(데케인-1,10-다이일비스(1-옥소아이소인돌린-4,2-다이일)) 비스 (2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트)(EC2-090): 무수 THF(5㎖) 중 Pd(OH)2(탄소 상 10%, 20㎎, 0.1 당량)의 현탁액을 15분 동안 탈기시키고, 시스템을 진공 배기시키고, H2 (3회)로 다시 채운 후, H2 대기하에 5분 동안 유지시켰다. 무수 THF(5㎖) 중 다이-tert-뷰틸 3,3'-(데카-1,9-다이엔-1,10-다이일비스(1-옥소아이소인돌린-4,2-다이일))비스(2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트)(EC2-084)(64㎎, 0.08 m㏖, 1.0 당량)의 탈기된 용액을 현탁액에 천천히 첨가하고, 반응물을 H2 대기하에 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트®(약 2인치)를 통해 여과하고, EtOAc(약 10㎖)로 세척하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(0% 내지 100% EtOAc:헥세인)로 정제하여 회백색 고체로서 다이-tert-뷰틸 3,3'-(데케인-1,10-다이일비스(1-옥소아이소인돌린-4,2-다이일))비스(2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트)(EC2-090)(17㎎, 26%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.75-7.69 (m, 2H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.55-7.51 (m, 2H), 5.36 (d, J = 13.2, 5.4 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 17.1Hz, 2H), 4.31-4.24 (m, 2H), 3.16-3.09 (m, 3H), 2.80-2.70 (m, 6H), 2.28-2.18 (m, 6H), 2.12-2.03 (m, 5H), 2.12-2.04 (m, 5H), 1.28-1.23 (m, 3H); HPLC-MS (ESI+) 및 (ESI-): m/z 627.4 [100%, (M-2Boc+H)+], 649.3 [50%, (M-2Boc+Na)+], 625.2 [100%, (M-2Boc-H)+].
Figure pct00136
3,3'-(데카-1,9-다이엔-1,10-다이일비스(1-옥소아이소인돌린-4,2-다이일)) 비스 (피페리딘-2,6-다이온)(EC2-086): 다이-tert-뷰틸 3,3'-(데카-1,9-다이엔-1,10-다이일비스(1-옥소아이소인돌린-4,2-다이일))비스(2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트)(EC2-084)(30㎎, 0.036 m㏖, 1.0 당량)를 TFA(2.0㎖)에 용해시키고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 MeOH(2×5㎖)로 분쇄하여 옅은 황색 고체로서 최종 이량체(EC2-086)(22㎎, 98%)을 수득하였다. HPLC: 96% [t R = 16.6분, 기울기 MeOH-물 5% 내지 95%(0.1% TFA를 사용)], 20분; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.99 (s, 2H), 7.70 (ddd, J = 7.7, 2.6, 1.0 Hz, 2H), 7.62 (ddd, J = 7.7, 2.2, 1.0 Hz, 2H), 7.50 (td, J = 7.6, 2.3 Hz, 2H), 5.14 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 2H), 4.45 (dd, J = 17.6, 3.6 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 17.6 Hz, 2H), 2.95-2.86 (m, 2H), 2.67-2.55 (m, 2H), 2.48-2.34 (m, 4H), 2.02-(m, 2H), 1.67-1.45 (m, 8H), 1.24 (m, 2H); HPLC-MS (ESI+): m/z 619.2 [50%, (M+H)+]; HRMS (ESI+): m/z C36H34N4O6에 대한 계산치 641.2371 (M+Na)+, 확인치 641.2361.
Figure pct00137
3,3'-(데케인-1,10-다이일비스(1-옥소아이소인돌린-4,2-다이일)) 비스 (피페리딘-2,6-다이온)(EC2-093): 다이-tert-뷰틸 3,3'-(데케인-1,10-다이일비스(1-옥소아이소인돌린-4,2-다이일))비스(2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트)(EC2-090)(17㎎, 0.027 m㏖, 1.0 당량)을 TFA(1.0㎖)에 용해시키고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 MeOH(2×5㎖) 및 헥세인(2×5㎖)으로 분쇄하여 백색 고체로서 최종 이량체(EC2-093)(4㎎, 24%)를 수득하였다. HPLC: 95% 초과[t R = 17.4분, 기울기 MeOH-물 5% 내지 95%(0.1% TFA를 사용)], 20분; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.98 (s, 2H), 7.56 (dd, J = 4.9, 3.7 Hz, 2H), 7.48-7.43 (m, 4H), 5.13 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 2.93 (ddd, J = 18.1, 13.7, 5.4 Hz, 2H), 2.67-2.60 (m, 4H), 2.47-2.34 (m, 2H), 2.07-1.96 (m, 2H), 1.59 (s, 4H), 1.38-1.18 (m, 14H); HPLC-MS (ESI+): m/z 649.3 [40%, (M+Na)+]; HRMS (ESI+): m/z C36H42N4O6에 대한 계산치 649.2997 (M+Na)+, 확인치 649.2985.
합성 반응식 33:
Figure pct00138
Figure pct00139
데크-9-아이노산(EC2-094): 존스 시약(2M, 1.78㎖, 3.56 m㏖, 1.1 당량)을 0℃에서 아세톤(32㎖) 중 데크-9-아인-1-올(500㎎, 3.24 m㏖, 1.0 당량)의 용액에 적가하고, 반응물을 이 온도에서 30분 동안 교반한 채로 두었다. 얼음 수조를 제거하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc(20㎖)와 H2O(20㎖) 간에 분배시키고, 2개의 상을 분리하고, 유기 상을 NaHCO3(3×20㎖)로 세척하였다. 수성 상을 수집하고, pH = 1이 될 때까지 1M HCl을 첨가하여 산성화시키고, 잔류물을 EtOAc(3×20㎖)로 재추출하였다. 이러한 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 용매를 증발시켜 옅은 황색 오일로서 데크-9-아이노산(EC2-094)(480㎎, 88%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3-d) δ 2.28 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.11 (td, J = 7.1, 2.7 Hz, 2H), 1.87 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 1.57 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.50-1.41 (m, 2H), 1.38-1.20 (m, 6H). (문헌[Morcillo, et al., J. Org. Chem., 76:2277-81, 2011] 참조)
Figure pct00140
헥스-5-아이노산(EC2-103): 이는 헥스-5-아인-1-올(318㎎, 3.24 m㏖, 1.0 당량)로부터 EC2-094와 동일한 방식으로 제조하여 옅은 황색 오일로서 헥스-5-아이노산(EC2-103)(293㎎, 81%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3-d) δ 2.45 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.23 (td, J = 6.9, 2.7 Hz, 2H), 1.91 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 1.80 (p, J = 7.1 Hz, 2H). (문헌[Earl; V., J. Org. Chem., 49:4786-4800, 1984] 참조)
Figure pct00141
tert- 뷰틸 3-(4-(데크-9-아인아미도)-1-옥소아이소인돌린-2-일)-2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트(EC2-095): tert-뷰틸 3-(4-아미노-1-옥소아이소인돌린-2-일)-2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트(EC2-019)(128㎎, 0.36 m㏖, 1.0 당량) 및 데크-9-아이노산(EC2-094)(90㎎, 0.54 m㏖, 1.5 당량)을 DMF(3㎖)에 용해시켰다. 그런 다음, HATU(140㎎, 0.36 m㏖, 1.0 당량) 및 DIPEA(192㎕, 1.1 m㏖, 3.0 당량)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(10㎖)로 희석하고, NH4Cl(10㎖), NaHCO3(2×10㎖), 염수(10㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 용매를 감압하에 제거하여 백색 고체로서 tert-뷰틸 3-(4-(데크-9-아인아미도)-1-옥소아이소인돌린-2-일)-2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트(EC2-095-B2, EC2-098)(174㎎, 95%)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.76 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.55-7.47 (m, 2H), 5.39 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.14 (ddd, J = 18.2, 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.85-2.76 (m, 1H), 2.74-2.72 (m, 1H), 2.39-2.34 (m, 1H), 2.21-2.06 (m, 4H), 1.66-1.58 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.47-1.21 (m, 9H); HPLC-MS (ESI+): m/z 410.2 [100%, (M-Boc+H)+].
Figure pct00142
tert- 뷰틸 3-(4-(헥스-5-아인아미도)-1-옥소아이소인돌린-2-일)-2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트(EC2-104): tert-뷰틸 3-(4-아미노-1-옥소아이소인돌린-2-일)-2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트(EC2-019)(256㎎, 0.70 m㏖, 1.0 당량) 및 헥스-5-아이노산(EC2-103)(123㎎, 1.1 m㏖, 1.5 당량)을 DMF(6㎖)에 용해시켰다. 그런 다음, HATU(280㎎, 0.70 m㏖, 1.0 당량) 및 DIPEA(384㎕, 1.1 m㏖, 3.0 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(10㎖)로 희석하고, NH4Cl(10㎖), NaHCO3(2×10㎖), 염수(10㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하여 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 MeOH(10㎖)로 분쇄하여 백색 고체로서 tert-뷰틸 3-(4-(헥스-5-아인아미도)-1-옥소아이소인돌린-2-일)-2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트(EC2-104)(194㎎, 61%)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.84 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.56-7.47 (m, 2H), 5.39 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.20-3.09 (m, 1H), 2.83 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 2.49-2.46 (m, 1H), 2.25 (td, J = 7.0, 2.6 Hz, 2H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.79 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.32-1.20 (m, 2H), 0.90-0.80 (m, 1H); HPLC-MS (ESI+): m/z 354.2 [30%, (M-Boc+H)+], 929.4 [40%, (2M+Na)+].
Figure pct00143
tert- 뷰틸 3-(4-(10-((2-(1-( tert -뷰톡시카보닐)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)아미노)-10-옥소데크-1-아인-1-일)-1-옥소아이소인돌린-2-일)-2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트(EC2-099): 이는 tert-뷰틸 3-(4-아이오도-1-옥소아이소인돌린-2-일)-2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트(38㎎, 0.08 m㏖, 1.0 당량) 및 tert-뷰틸 3-(4-(데크-9-아인아미도)-1-옥소아이소인돌린-2-일)-2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트(EC2-095)(50㎎, 0.1 m㏖, 1.2 당량)로부터 EC2-084와 동일한 방식으로 제조하여 옅은 황색 고체로서 tert-뷰틸 3-(4-(10-((2-(1-(tert-뷰톡시카보닐)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)아미노)-10-옥소데크-1-아인-1-일)-1-옥소아이소인돌린-2-일)-2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트(EC2-099)(38㎎, 56%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.76 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 7.4, 3.1 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 5.38 (td, J = 13.2, 5.1 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.44-4.29 (m, 3H), 3.20-3.08 (m, 2H), 2.84-2.74 (m, 2H), 2.64 (q, J = 1.9 Hz, 1H), 2.46-2.33 (m, 3H), 2.14-2.04 (m, 2H), 1.56-1.67 (m, 3H), 1.495 (s, 9H), 1.493 (s, 9H), 1.47-1.42 (m, 2H), 1.40-1.22 (m, 6H), 0.90-0.83 (m, 1H); HPLC-MS (ESI+): m/z 652.3 [100%, (M-2Boc+H)+], 774.3 [80%, (M-Boc +Na)+], 874.2 [80%, (M+Na)+].
Figure pct00144
tert- 뷰틸 3-(4-(6-((2-(1-( tert -뷰톡시카보닐)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)아미노)-6-옥소헥스-1-아인-1-일)-1-옥소아이소인돌린-2-일)-2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트(EC2-105): 이는 tert-뷰틸 3-(4-아이오도-1-옥소아이소인돌린-2-일)-2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트(72㎎, 0.16 m㏖, 1.0 당량) 및 tert-뷰틸 3-(4-(헥스-5-아인아미도)-1-옥소아이소인돌린-2-일)-2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트(EC2-104)(83㎎, 0.18 m㏖, 1.2 당량)로부터 EC2-084와 동일한 방식으로 제조하여 백색 고체로서 tert-뷰틸 3-(4-(6-((2-(1-(tert-뷰톡시카보닐)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)아미노)-6-옥소헥스-1-아인-1-일)-1-옥소아이소인돌린-2-일)-2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트(EC2-105)(14㎎, 17%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.86 (s, 1H), 7.83 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.68-7.60 (m, 2H), 7.58-7.51 (m, 2H), 5.36 (td, J = 14.1, 5.1 Hz, 2H), 4.53-4.31 (m, 4H), 3.17-3.08 (m, 2H), 2.84-2.71 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.43-2.34 (m, 2H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.48 (s, 9H), 1.31-1.21 (m, 2H); HPLC-MS (ESI+) 및 (ESI-): m/z 818.3 [30%, (M+Na)+], 794.4 [50%, (M-H)+].
Figure pct00145
tert- 뷰틸 3-(4-(10-((2-(1-( tert -뷰톡시카보닐)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)아미노)-10-옥소데실)-1-옥소아이소인돌린-2-일)-2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트(EC2-101): 이는 tert-뷰틸 3-(4-(10-((2-(1-(tert-뷰톡시카보닐)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)아미노)-10-옥소데크-1-아인-1-일)-1-옥소아이소인돌린-2-일)-2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트(EC2-099)(17㎎, 0.02 m㏖, 1.0 당량)로부터 EC2-090과 동일한 방식으로 제조하여 백색 고체로서 tert-뷰틸 3-(4-(10-((2-(1-(tert-뷰톡시카보닐)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)아미노)-10-옥소데실)-1-옥소아이소인돌린-2-일)-2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트(EC2-101)(12㎎, 71%)를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.81 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72-7.60 (m, 2H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.52 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.43 (ddd, J = 17.9, 13.3, 5.1 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.50-4.36 (m, 3H), 3.25-3.15 (m, 2H), 2.91-2.81 (m, 2H), 2.74-2.67 (m, 2H), 2.63-2.59 (m, 2H), 2.51-2.45 (m, 2H), 2.44-2.38 (m, 2H), 2.19-2.10 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 3H), 1.55 (s, 9H), 1.54 (s, 9H), 1.43-1.27 (m, 7H), 0.95-0.88 (m, 2H); HPLC-MS (ESI+): m/z 656.4 [20%, (M-2Boc+H)+], 878.4 [20%, (M+Na)+].
Figure pct00146
tert- 뷰틸 3-(4-(6-((2-(1-( tert -뷰톡시카보닐)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)아미노)-6-옥소헥실)-1-옥소아이소인돌린-2-일)-2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트(EC2-107): 이는 tert-뷰틸 3-(4-(6-((2-(1-(tert-뷰톡시카보닐)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)아미노)-6-옥소헥스-1-아인-1-일)-1-옥소아이소인돌린-2-일)-2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트(EC2-105)(8㎎, 0.02 m㏖, 1.0 당량)로부터 EC2-090과 유사한 방식으로 제조하여 백색 고체로서 tert-뷰틸 3-(4-(6-((2-(1-(tert-뷰톡시카보닐)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)아미노)-6-옥소헥실)-1-옥소아이소인돌린-2-일)-2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트(EC2-107)(17㎎, 82%)를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.81 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.1, 1.5 Hz, 1H), 7.59-7.49 (m, 4H), 5.48-5.36 (m, 2H), 4.56 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.49-4.37 (m, 3H), 3.90-3.81 (m, 2H), 3.65-3.15 (m, 2H), 2.90-2.81 (m, 2H), 2.77-2.67 (m, 2H), 2.48-2.40 (m, 2H), 2.18-2.09 (m, 2H), 1.77-1.69 (m, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.54 (s, 9H), 1.49-1.41 (m, 2H), 1.37-1.26 (m, 2H); HPLC-MS (ESI+): m/z 600.3 [20%, (M-2Boc+H)+], 822.3 [40%, (M+Na)+].
Figure pct00147
N ,10- 비스( 2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)데칸아마이드(EC2-102): tert-뷰틸 3-(4-(10-((2-(1-(tert-뷰톡시카보닐)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)아미노)-10-옥소데실)-1-옥소아이소인돌린-2-일)-2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트(EC2-101)(12㎎, 0.01 m㏖, 1.0 당량)을 TFA(2.0㎖)에 용해시키고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 MeOH(2×5㎖)로 분쇄하여 백색 고체로서 최종 이량체(EC2-102)(9㎎, 99%)를 수득하였다. HPLC: 98% [t R = 19.8분, 기울기 MeOH-물 20% 내지 95%(0.1% TFA를 사용)], 20분; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.94 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.59-7.53 (m, 2H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 1H), 5.07 (ddd, J = 13.0, 7.3, 5.1 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.31-4.20 (m, 3H), 2.85 (ddd, J = 17.9, 13.0, 5.4 Hz, 2H), 2.61-2.53 (m, 2H), 2.32-2.25 (m, 5H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 3H), 1.28-1.13 (m, 10H), 0.82-0.75 (m, 2H); HPLC-MS (ESI+) 및 (ESI-): m/z 656.3 [40%, (M+H)+] 및 654.3 [100%, (M-H)+]; HRMS (ESI+): m/z C36H41N5O7에 대한 계산치 678.2898 (M+Na)+, 확인치 678.2880.
Figure pct00148
N ,6- 비스( 2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)헥산아마이드(EC2-109): tert-뷰틸 3-(4-(6-((2-(1-(tert-뷰톡시카보닐)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)아미노)-6-옥소헥실)-1-옥소아이소인돌린-2-일)-2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트(EC2-107)(17㎎, 0.02 m㏖, 1.0 당량)를 TFA(2.0㎖)에 용해시키고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 MeOH(2×5㎖)로 분쇄하여 백색 고체로서 최종 이량체(EC2-109)(11㎎, 85%)를 수득하였다. HPLC: 96% [t R = 16.3분, 기울기 MeOH-물 20% 내지 95%(0.1% TFA를 사용)], 20분; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.01 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 6.7, 1.9 Hz, 1H), 7.53-7.42 (m, 4H), 5.17-5.09 (m, 2H), 4.47 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.38-4.28 (m, 3H), 2.92 (ddd, J = 18.0, 13.7, 5.4 Hz, 2H), 2.70-2.56 (m, 5H), 2.40-2.33 (m, 3H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.71-1.62 (m, 3H), 1.43-1.35 (m, 2H), 1.27-1.21 (m, 2H); HPLC-MS (ESI+): m/z 600.3 [100%, (M+H)+], 622.2 [40%, (M+Na)+]; HRMS (ESI+): m/z C32H33N5O7에 대한 계산치 600.2453 (M+H)+, 확인치 600.2477.
Figure pct00149
N ,10- 비스( 2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)데크-9-아인아마이드(EC2-100): tert-뷰틸 3-(4-(10-((2-(1-(tert-뷰톡시카보닐)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)아미노)-10-옥소데크-1-아인-1-일)-1-옥소아이소인돌린-2-일)-2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트(EC2-099)(8㎎, 0.009 m㏖, 1.0 당량)를 TFA(1.0㎖)에 용해시키고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 MeOH(2×5㎖)로 분쇄하여 백색 고체로서 최종 이량체(EC2-100)(5㎎, 85%)를 수득하였다. HPLC: 98% [t R = 19.8분, 기울기 MeOH-물 20% 내지 95%(0.1% TFA를 사용)], 20분; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.02 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.54-7.47 (m, 2H), 5.18-5.11 (m, 2H), 4.45 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.39-4.27 (m, 3H), 2.97-2.86 (m, 2H), 2.66-2.56 (m, 2H), 2.39-2.30 (m, 5H), 2.07-1.96 (m, 2H), 1.67-1.55 (m, 3H), 1.51-1.41 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 6H); HPLC-MS (ESI+): m/z 652.4 [20%, (M+H)+], 674.3 [20%, (M+Na)+]; HRMS (ESI+): m/z C36H37N5O7에 대한 계산치 674.2585 (M+Na)+, 확인치 674.2602.
Figure pct00150
N ,6- 비스( 2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)헥스-5-아인아마이드(EC2-108): tert-뷰틸 3-(4-(6-((2-(1-(tert-뷰톡시카보닐)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)아미노)-6-옥소헥스-1-아인-1-일)-1-옥소아이소인돌린-2-일)-2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트(EC2-105)(14㎎, 0.02 m㏖, 1.0 당량)를 TFA(2.0㎖)에 용해시키고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 MeOH(2×5㎖)로 분쇄하여 옅은 황색 고체로서 최종 이량체(EC2-108)(10㎎, 93%)를 수득하였다. HPLC: 97% [t R = 15.8분, 기울기 MeOH-물 20% 내지 95%(0.1% TFA를 사용)], 20분; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.01 (s, 1H), 10.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.85 (s, 1H), 7.81 (ddd, J = 7.6, 3.2, 1.4 Hz, 1H), 7.71 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.67-7.60 (m, 2H), 7.56 (ddd, J = 7.6, 5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 5.13 (ddd, J = 12.8, 7.4, 5.4 Hz, 2H), 4.47 (dd, J = 17.8, 3.5 Hz, 1H), 4.40-4.29 (m, 3H), 2.96-2.88 (m, 2H), 2.66-2.54 (m, 4H), 2.46-2.30 (m, 2H), 2.06-1.89 (m, 3H), 1.30-1.23 (m, 2H), 0.90-0.81 (m, 1H); HPLC-MS (ESI+): m/z 596.2 [100%, (M+H)+], 618.2 [30%, (M+Na)+]; HRMS (ESI+): m/z C32H29N5O7에 대한 계산치 596.2140 (M+H)+, 확인치 596.2118.
합성 반응식 34:
Figure pct00151
Figure pct00152
4,4'-((1,4-페닐렌 비스( 메틸렌)) 비스 (옥시)) 비스 (아이소벤조퓨란-1,3-다이온)(EC2-179): 소듐 하이드라이드(60%, 120㎎, 3.1 m㏖, 2.2 당량)을 0℃에서 DMF(7㎖) 중 4-하이드록시아이소벤조퓨란-1,3-다이온(500㎎, 3.1 m㏖, 2.2 당량)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, 비스-브로마이드 1,4-비스(브로모메틸)벤젠(377㎎, 1.4 m㏖, 1.0 당량)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(20㎖)로 희석하고, H2O(20㎖), 포화 NaHCO3(20㎖), 1M HCl(20㎖), 염수(20㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 감압하에 제거하여 백색 고체로서 4,4'-((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(옥시))비스(아이소벤조퓨란-1,3-다이온)(EC2-179)(472㎎, 77%)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.95 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.57 (s, 4H), 5.45 (s, 4H).
Figure pct00153
4,4'-((1,4-페닐렌 비스( 메틸렌)) 비스 (옥시)) 비스 (2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)아이소인돌린-1,3-다이온)(EC2-180): 4,4'-((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(옥시))비스(아이소벤조퓨란-1,3-다이온)(EC2-179)(100㎎, 0.23 m㏖, 1.0 당량)을 빙초산(1.0㎖) 중 3-아미노피페리딘-2,6-다이온.HCl(83㎎, 0.51 m㏖, 2.2 당량)과 포타슘 아세테이트(135㎎, 1.38 m㏖, 6.0 당량)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 아르곤하에 120℃에서 밤새 교반하였다. 형성된 보라색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 MeOH(약 10㎖)로 분쇄하고, 여과하고, MeOH(3×10㎖)로 더 세척하여 회색 고체로서 최종 이량체(EC2-180)(82㎎, 55%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.12 (s, 2H), 7.83 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.56 (s, 4H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.40 (s, 4H), 5.10 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 2H), 2.95-2.81 (m, 2H), 2.66-2.53 (m, 4H), 2.09-1.99 (m, 2H); HRMS (ESI+): m/z C34H26N4O10에 대한 계산치 668.1987 (M+NH4)+, 확인치 668.1976.
합성 반응식 35:
Figure pct00154
Figure pct00155
2,5- 비스( 브로모메틸)피라진(EC3-019): 2,5-다이메틸피라진(500㎎, 4.6 m㏖, 1.0 당량) 및 N-브로모석신이미드(1.6g, 9.2 m㏖, 2.0 당량)을 CCl4(50㎖)에 현탁시키고, 혼합물을 45분 동안 환류시켰다. 그런 다음, 벤조일 퍼옥사이드를 각각 1시간, 4시간 및 4시간 교반 후에 3개의 배취(25㎎, 22㎎ 및 15㎎)로 첨가하였다. 퍼옥사이드의 첨가 완료 후, 반응물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 형성된 고체를 여과하고, 여과액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(0% 내지 100% EtOAc:헥세인)로 정제하여 백색 고체로서 2,5-비스(브로모메틸)피라진(EC3-019)(85㎎, 7%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3-d) δ 8.60 (s, 2H), 4.49 (s, 4H); HPLC-MS (ESI+): m/z 265.0 및 267.0 [50%, (M+H)+]. (문헌[Guo, et al. Biorg. Med. Chem. 1041-1058, 2000] 참조)
Figure pct00156
3,3'-(((피라진-2,5-다이일비스(메틸렌)) 비스( 아제인다이일)) 비스( 1-옥소아이소인돌린-4,2-다이일)) 비스( 피페리딘-2,6-다이온)(EC3-021): 2,5-비스(브로모메틸)피라진(EC3-019)(34㎎, 0.13 m㏖, 1.0 당량)을 THF(0.6㎖) 중 tert-뷰틸 3-(4-아미노-1-옥소아이소인돌린-2-일)-2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트(EC2-040)(100㎎, 0.28 m㏖, 2.1 당량)의 용액에 첨가한 후, 포타슘 아이오다이드(19㎎, 0.11 m㏖, 0.4 당량) 및 DIPEA(47㎕, 0.28 m㏖, 2.1 당량)을 첨가하고, 현탁액을 전자레인지에서 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(0% 내지 20% MeOH:CH2Cl2, 1% Et3N)로 정제하여 (모노-Boc 및 비스-Boc)보호된 및 비보호된 이량체의 혼합물(101㎎)을 수득하였다. 혼합물을 TFA(2.0㎖)에 용해시키고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(0% 내지 20% MeOH:CH2Cl2, 1% Et3N)로 정제하여 옅은 황색 고체로서 최종 이량체(EC3-021)(44㎎, 54%)를 수득하였다. HPLC: 96% [t R = 2.4분, 기울기 MeOH-물 5% 내지 95%(0.1% TFA를 사용)], 20분; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.01 (s, 2H), 8.62 (s, 2H), 7.22 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.45 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 5.12 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 2H), 4.54 (d, J = 5.8 Hz, 4H), 4.32 (d, J = 17.0 Hz, 2H), 4.20 (d, J = 17.0 Hz, 2H), 2.93 (ddd, J = 17.3, 13.5, 5.4 Hz, 2H), 2.69-2.57 (m, 2H), 2.40-2.26 (m, 2H), 2.10-1.98 (m, 2H); HPLC-MS (ESI+) 및 (ESI-): m/z 623.4 [50%, (M+H)+] 및 621.3 [20%, (M-H)+]; HRMS (ESI+): m/z C32H30N8O6에 대한 계산치 623.2361 (M+H)+, 확인치 623.2357.
합성 반응식 36:
Figure pct00157
Figure pct00158
메틸 ( S )-5-아미노-4-(4-아이오도-1-옥소아이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트(XS01-001): 메틸 2-(브로모메틸)-3-아이오도벤조에이트(1.00g, 2.82 m㏖) 및 메틸 (S)-4,5-다이아미노-5-옥소펜타노에이트(609㎎, 3.09 m㏖)를 MeCN(30㎖)에 현탁시키고, DIPEA(765㎎, 5.92 m㏖)를 혼합물에 천천히 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 아르곤하에 40℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 회전 증발기로 제거하고, H2O(20㎖) 및 다이클로로메테인(20㎖)을 잔류물에 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 염수(3×20㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(0% 내지 10% 다이클로로메테인 중 MeOH)로 정제하여 백색 고체로서 메틸 (S)-5-아미노-4-(4-아이오도-1-옥소아이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트(XS01-001)(640㎎, 56%)를 수득하였다. Mp: 65℃ (dec); HPLC 79% (t R = 10.7분, 0.1% TFA/물 중 CH3OH 5% 내지 95%, 20분); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.02 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.77 (dd, J = 10.4, 4.9 Hz, 1H), 4.42-4.22 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 2.26-2.17 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H). HPLC-MS (ESI+) m/z 403.1 (M+H)+.
Figure pct00159
4,4'-(((에테인-1,2-다이일비스(옥시)) 비스 (프로프-1-아인-3,1-다이일)) 비스( 1-옥소아이소인돌린-4,2-다이일))(4 S ,4' S )- 비스 (5-아미노-5-옥소펜타노에이트)(XS01-003): 메틸 (S)-5-아미노-4-(4-아이오도-1-옥소아이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트(XS01-001)(300㎎, 0.75 m㏖), 1,2-비스(프로프-2-아인-1-일옥시)에테인(47㎎, 0.34 m㏖) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드(7.3㎎, 0.01 m㏖)을 TEA/DMF1/4 (2.5㎖, 1:4, v/v)의 혼합물에 용해시켰다. 용액을 10분 동안 탈기시키고, 구리(I) 아이오다이드(1.9㎎, 0.01 m㏖)를 아르곤 대기하에 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물(10㎖)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 H2O(3×10㎖)와 염수(3×10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(다이클로로메테인 중 0% 내지 10% MeOH)로 정제하여 백색 고체로서 다이메틸 4,4'-(((에테인-1,2-다이일비스(옥시))비스(프로프-1-아인-3,1-다이일))비스(1-옥소아이소인돌린-4,2-다이일))(4S,4'S)-비스(5-아미노-5-옥소펜타노에이트)(120㎎, 23%)를 수득하였다. HPLC 87% (t R = 11.4분, 0.1% TFA/물 중 CH3OH 5% 내지 95%, 20분); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.71 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.76 (dd, J = 10.5, 5.0 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.76 (s, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.25-2.14 (m, 1H), 2.08 (m, 1H). HPLC-MS (ESI+) m/z 709.3 (M+Na)+.
Figure pct00160
(3 S ,3' S )-3,3'-(((에테인-1,2-다이일비스(옥시)) 비스 (프로프-1-아인-3,1-다이일)) 비스 (1-옥소아이소인돌린-4,2-다이일)) 비스 (피페리딘-2,6-다이온)(XS01-008): THF(2㎖)에 용해시킨 포타슘 tert-뷰톡사이드(147㎎, 1.75 m㏖)를 0℃에서 THF(2㎖) 중 다이메틸 4,4'-(((에테인-1,2-다이일비스(옥시))비스(프로프-1-아인-3,1-다이일))비스(1-옥소아이소인돌린-4,2-다이일))(4S,4'S)-비스(5-아미노-5-옥소펜타노에이트)(XS01-003)(300㎎, 0.436 m㏖)에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 염산(약 1㎖의 1M 수용액)을 첨가하여 반응 중시시켰다. 암모늄 하이드록사이드를 첨가하여 pH를 11로 조정하였다. 유기 용매를 진공하에 회전 증발기로 제거하였다. 메탄올(10㎖)을 첨가하고, 고체를 용액으로부터 여과하여 백색 고체로서 (3S,3'S)-3,3'-(((에테인-1,2-다이일비스(옥시))비스(프로프-1-아인-3,1-다이일))비스(1-옥소아이소인돌린-4,2-다이일))비스(피페리딘-2,6-다이온)(XS01-008)(172㎎, 63%)을 수득하였다. Mp: 256℃ (dec); HPLC 81% (t R = 10.8분, 0.1% TFA/물 중 CH3OH 5% 내지 95%, 20분); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.01 (s, 2H), 7.84-7.60 (m, 4H), 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 5.14 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 2H), 4.54-4.42 (m, 6H), 4.35 (d, J = 17.8 Hz, 2H), 3.74 (s, 4H), 2.91 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.01 (m, 2H). HPLC-MS (ESI+) m/z 623.3 (M+H)+.
Figure pct00161
(3 S ,3' S )-3,3'-(((에테인-1,2-다이일비스 비스 (옥시)) 비스 (프로페인-3,1-다이일)) 비스 (1-옥소아이소인돌린-4,2-다이일)) 비스 (피페리딘-2,6-다이온)(XS01-011): THF(2㎖) 중 비스-알카인XS01-008(100㎎, 0.16 m㏖)을 THF(2㎖) 중 탄소 상 팔라듐 (10㎎ 10% Pd/C)의 현탁액에 첨가하였다. 용액을 수소 대기하에 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 베드를 통해 여과하고, 이를 THF로 세척하였다. 합한 여과액으로부터의 용매와 세척액을 진공하에 회전 증발기로 제거하여 백색 고체로서 (3S,3'S)-3,3'-(((에테인-1,2-다이일비스(옥시))비스(프로페인-3,1-다이일))비스(1-옥소아이소인돌린-4,2-다이일))비스(피페리딘-2,6-다이온)(XS01-011)(31㎎, 30%)을 수득하였다. HPLC 99.9% (t R = 7.00분, 0.1% TFA/물 중 CH3OH 5% 내지 95%, 20분); Mp: 235℃ (dec); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.99 (s, 2H), 7.57 (dd, J = 6.0, 2.6 Hz, 2H), 7.49-7.36 (m, 4H), 5.13 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 3.49 (s, 4H), 3.44-3.36 (m, 4H), 2.92 (m, 2H), 2.69 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.63-2.52 (m, 2H), 2.48-2.30 (m, 2H), 2.06-1.90 (m, 2H), 1.91-1.74 (m, 4H); HPLC-MS (ESI+) m/z 631.4 (M+H)+; HRMS (ESI+) m/z C34H39N4O8 (M+H)+에 대한 계산치 631.2762, 예측치 631.2761.
합성 반응식 37:
Figure pct00162
Figure pct00163
2-메틸-8-나이트로-4 H -벤조[d][1,3]옥사진-4-온(XS01-015): 2-아미노-3-나이트로벤조산(300㎎, 1.65 m㏖)을 아세트산 무수물(2㎖)에 현탁시키고, 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 200℃에서 30분 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 회전 증발기로 제거하여 미정제 생성물을 수득하였다. 에틸 아세테이트(5㎖)를 잔류물에 첨가하고, 헥세인(5㎖)을 첨가하고, 고체를 여과하여 갈색 고체로서 2-메틸-8-나이트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온(XS01-015)(270㎎, 80%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.35 (m, 2H), 7.73 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H).
Figure pct00164
3-(2-메틸-8-나이트로-4-옥소퀴나졸린-3(4 H )-일)피페리딘-2,6-다이온(XS01-016): 2-메틸-8-나이트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온(XS01-015)(3.30g, 16.00 m㏖)과 피리딘(24㎖) 중 3-아미노피페리딘-2 6-다이온 하이드로클로라이드(2.90g, 17.62 m㏖)의 현탁액이 담긴 바이알을 마이크로파 반응기에서 170℃에서 15분 동안 가열하였다. 냉각된 현탁액을 여과하고, 피리딘으로 세척하였다. 여과액을 진공하에 회전 증발기로 농축시켰다. 생성된 혼합물을 (1M) HCl(48㎖), 에틸 아세테이트(24㎖) 및 다이에틸에터(24㎖)에서 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, H2O(24㎖)와 에틸 아세테이트(24㎖)로 세척하여 흑색 고체를 수득하고, 이를 메탄올(20㎖)과 함께 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고, 메탄올로 세척하여 흑색 고체로서 3-(2-메틸-8-나이트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-다이온(1.77g, 35%)을 수득하였다. HPLC 99.9% (t R = 6.95분, 0.1% TFA/물 중 CH3OH 5% 내지 95%, 20분); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (s, 1H), 8.30 (m, 2H), 7.66 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 11.6, 5.7 Hz, 1H), 2.94-2.76 (m, 1H), 2.73-2.56 (m, 5H), 2.22 (m, 1H); HPLC-MS (ESI+) m/z 317.1 (M+H)+.
Figure pct00165
tert -뷰틸 3-(2-메틸-8-나이트로-4-옥소퀴나졸린-3(4 H )-일)-2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트(XS01-018): 3-(2-메틸-8-나이트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-다이온(XS01-016)(1.84g, 5.82 m㏖), 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(1.91g, 8.73 m㏖) 및 DMAP(71㎎, 0.58 m㏖)를 다이옥세인(30㎖)에 현탁시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 회전 증발기로 제거하여 미정제 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(20㎖)에 용해시키고, H2O(3×10㎖)와 염수(3×10㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 후, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 메탄올(8㎖)에 용해시키고, 고체가 형성된지 30분 후 여과하고, 메탄올/헥세인(9/1)의 혼합물로 조심스럽게 세척하여 흑색 고체로서 tert-뷰틸 3-(2-메틸-8-나이트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트(XS01-018)(1.82g, 75%)를 수득하였다. HPLC 87.2% (t R = 11.33분, 0.1% TFA/물 중 CH3OH 5% 내지 95%, 20분); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.46-8.14 (m, 2H), 7.67 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 11.8, 5.6 Hz, 1H), 3.10-2.95 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.67 (m, 4H), 2.27 (m, 1H), 1.50 (s, 9H); HPLC-MS (ESI+) m/z 417.2 (M+H)+.
Figure pct00166
tert -뷰틸 3-(8-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4 H )-일)-2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트(XS01-022): THF(50㎖) 중 tert-뷰틸 3-(2-메틸-8-나이트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트(XS01-018)(1.80g, 4.33 m㏖)를 THF(50㎖) 중 팔라듐 하이드록사이드(탄소 상 20%, 210㎎)의 현탁액에 첨가하였다. 용액을 수소 대기하에 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 베드를 통해 여과하고, 이를 THF로 세척하였다. 합한 여과액으로부터의 용매와 세척액을 진공하에 회전 증발기로 제거하여 백색 고체로서 tert-뷰틸 3-(8-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트(XS01-022)(1.63g, 97%)를 수득하였다. HPLC 91.7% (t R = 10.55분, 0.1% TFA/물 중 CH3OH 5% 내지 95%, 20분); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.26-7.09 (m, 2H), 6.98 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.49 (dd, J = 11.7, 5.7 Hz, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.80-1.72 (m, 1H), 1.50 (s, 9H); HPLC-MS (ESI+) m/z 387.2 (M+H)+.
Figure pct00167
3,3'-(((1,4-페닐렌 비스( 메틸렌)) 비스 (아제인다이일)) 비스 (2-메틸-4-옥소퀴나졸린-8,3(4 H )-다이일)) 비스 (피페리딘-2,6-다이온)(XS01-030): tert-뷰틸 3-(8-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트(XS01-022)(100㎎, 0.258 m㏖), 1,4-비스(브로모메틸)벤젠(33㎎, 0.123 m㏖) 및 포타슘 아이오다이드(8㎎, 0.05 m㏖)를 THF(1㎖)에 현탁시키고, DIPEA(45㎕, 0.25 m㏖)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 80℃에서 2시간 동안, 100℃에서 2시간 동안 그리고 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응을 HPLC-MS로 관찰하였다. 용매를 진공하에 회전 증발기로 제거하고, 물(10㎖)과 다이클로로메테인(10㎖)을 잔류물에 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 염수(3×10㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 잔류물을 수득하였다. 이 미정제 잔류물을 DCM:TFA=4:1 (2.5㎖)의 혼합물에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 회전 증발기로 제거하였다. 다이클로로메테인(10㎖)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(3×10㎖)으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 THF(2㎖)에 용해시키고, MeOH(20㎖)를 사용하여 분쇄하여 백색 고체로서 XS01-030 (25㎎, 30%)을 수득하였다. Mp: 230℃ (dec); HPLC 98% (t R = 7.00분, 0.1% TFA/물 중 CH3OH 5% 내지 95%, 20분); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.01 (s, 2H), 7.31 (s, 4H), 7.22-6.99 (m, 4H), 6.81-6.51 (m, 2H), 5.24 (dd, J = 11.4, 5.7 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.84 (m, 2H), 2.71-2.53 (m, 10H), 2.16 (m, 2H). HPLC-MS (ESI+) m/z 675.4 (M+H)+; HRMS (ESI+) m/z C36H35N8O6 (M+H)+에 대한 계산치 675.2674, 확인치 675.2622.
합성 반응식 38:
Figure pct00168
다이- tert -뷰틸 3,3'-((1,4-페닐렌 비스 (에타인-2,1-다이일)) 비스 (2-메틸-4-옥소퀴나졸린-5,3(4 H )-다이일)) 비스 (2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트)(XS01-028): tert-뷰틸 3-(5-아이오도-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트(MA10-112)(100㎎, 0.201 m㏖), 1,4-다이에티닐벤젠(11.5㎎, 0.091 m㏖) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드(1.9㎎, 0.0027 m㏖)를 TEA/DMF(2.5㎖, 1:4, v/v)의 혼합물에 용해시켰다. 용액을 10분 동안 탈기시키고, 구리(I) 아이오다이드(0.52㎎, 0.0027 m㏖)를 아르곤 대기하에 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물(10㎖)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 H2O(3×10㎖)와 염수(3×10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 다이클로로메테인과 헥세인을 사용하여 분쇄하여 황색 고체로서 다이-tert-뷰틸 3,3'-((1,4-페닐렌비스(에타인-2,1-다이일))비스(2-메틸-4-옥소퀴나졸린-5,3(4H)-다이일))비스(2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트)(XS01-028)(60㎎, 77%)를 수득하였다. HPLC 83.4% (t R = 13.55분, 0.1% TFA/물 중 CH3OH 5% 내지 95%, 20분); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.83 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.76-7.60 (m, 8H), 5.53 (dd, J = 11.7, 5.7 Hz, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.85-2.76 (m, 2H), 2.66 (m, 8H), 2.31-2.15 (m, 2H), 1.50 (s, 18H). HPLC-MS (ESI+) m/z 865.4 (M+H)+.
Figure pct00169
다이- tert -뷰틸 3,3'-((1,4-페닐렌비스(에테인-2,1-다이일))비스(2-메틸-4-옥소퀴나졸린-5,3(4 H )-다이일))비스(2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트)(XS01-034): THF(3㎖) 중 다이-tert-뷰틸 3,3'-((1,4-페닐렌비스(에타인-2,1-다이일))비스(2-메틸-4-옥소퀴나졸린-5,3(4H)-다이일))비스(2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트)(XS01-028)(60㎎, 0.09 m㏖)를 THF(2㎖) 중 팔라듐 하이드록사이드(탄소 상 20%, 10㎎)의 현탁액에 첨가하였다. 용액을 수소 대기하에 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 베드를 통해 여과하고, 이를 THF로 세척하였다. 합한 여과액으로부터의 용매와 세척액을 진공하에 회전 증발기로 제거하여 황색 고체로서 다이-tert-뷰틸 3,3'-((1,4-페닐렌비스(에테인-2,1-다이일))비스(2-메틸-4-옥소퀴나졸린-5,3(4H)-다이일))비스(2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트)(XS01-034)(59㎎, 98%)를 수득하였다. HPLC 86.4% (t R = 13.85분, 0.1% TFA/물 중 CH3OH 5% 내지 95%, 20분); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.75-7.54 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.31-7.15 (m, 2H), 7.17-7.00 (s, 4H), 5.50-5.42 (m, 2H), 3.64-3.55 (m, 2H), 3.52-3.42 (m, 4H), 3.17-2.94 (m, 4H), 2.87-2.66 (m, 8H), 2.64 (s, 6H), 2.22 (m, 2H), 1.24 (s, 18H). HPLC-MS (ESI+) m/z 873.4 (M+H)+.
다이- tert -뷰틸 3,3'-((1,4-페닐렌 비스 (에테인-2,1-다이일)) 비스 (2-메틸-4-옥소퀴나졸린-5,3(4 H )-다이일)) 비스 (2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트)
Figure pct00170
3,3'-((1,4-페닐렌 비스 (에테인-2,1-다이일)) 비스 (2-메틸-4-옥소퀴나졸린-5,3(4 H )-다이일)) 비스 (피페리딘-2,6-다이온)(XS01-038): 다이-tert-뷰틸 3,3'-((1,4-페닐렌비스(에테인-2,1-다이일))비스(2-메틸-4-옥소퀴나졸린-5,3(4H)-다이일))비스(2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트)(XS01-034)(60㎎, 0.068 m㏖)를 DCM:TFA(2㎖, 1:1 v/v)의 혼합물에 용해시키고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. HPLC와 TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 용매를 진공하에 회전 증발기로 제거하고, 다이클로로메테인(5㎖)을 첨가하고, 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(3×5㎖)과 염수(2×5㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 THF(1㎖)에 용해시키고, MeOH로 분쇄하여 백색 고체로서 3,3'-((1,4-페닐렌비스(에테인-2,1-다이일))비스(2-메틸-4-옥소퀴나졸린-5,3(4H)-다이일))비스(피페리딘-2,6-다이온)(XS01-038)(18㎎, 40%)을 수득하였다. HPLC 95.5% (t R = 15.35분, 0.1% TFA/물 중 CH3OH 5% 내지 95%, 20분); Mp: 221℃ (dec); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ11.05 (s, 2H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 2H), 7.09 (s, 4H), 5.23 (dd, J = 11.5, 5.8 Hz, 2H), 3.50-3.34 (m, 4H), 2.94-2.78 (m, 2H), 2.78-2.70 (m, 4H), 2.63 (s, 10H), 2.25-2.12 (m, 2H); HPLC-MS (ESI+) m/z 673.4 (M+H)+; HRMS (ESI+) m/z C38H36N6NaO6 (M+Na)+에 대한 계산치 695.2589, 확인치 695.2581.
합성 반응식 39:
Figure pct00171
N 1 , N 8 - 비스 (3-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-8-일)옥테인다이아마이드(XS01-044): tert-뷰틸 3-(8-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2,6-다이옥소피페리딘-1-카복실레이트(XS01-022)(133㎎, 0.344 m㏖) 및 DIPEA(64㎎, 0.497 m㏖)를 마이크로파 바이알에서 THF(1.8㎖)에 용해시켰다. 옥테인다이오일 다이클로라이드(35㎎, 0.164 m㏖)를 용액에 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 회전 증발기로 제거하고, 다이클로로메테인(10㎖)을 첨가하였다. 유기 층을 물(3×10㎖)과 염수(3×10㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 DCM:TFA(6㎖, 1:1 v/v)의 혼합물에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 회전 증발기로 제거하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 THF(1㎖)에 용해시켰다. 메탄올을 용액에 첨가하여 고체를 침전시키고, 이를 여과하고 건조시켜 백색 고체로서 N 1,N 8-비스(3-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-8-일)옥테인다이아마이드(XS01-044)(50㎎, 43%)를 수득하였다. HPLC 98.4% (t R = 12.49분, 0.1% TFA/물 중 CH3OH 5% 내지 95%, 20분); Mp: 206℃ (dec); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 2H), 9.56 (s, 2H), 8.63 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.29 (dd, J = 11.6, 5.7 Hz, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.72 (s, 6H), 2.64-2.52 (m, 8H), 2.18 (m, 2H), 1.74-1.58 (m, 4H), 1.50-1.35 (m, 4H); HPLC-MS (ESI+) m/z 711.3 (M+H)+; HRMS (ESI+) m/z C36H38N8NaO8 (M+Na)+에 대한 계산치 733.2705, 확인치 733.2700.
합성 반응식 40:
Figure pct00172
N -(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-3-나이트로벤즈아마이드(XS01-046): 다이클로로메테인(2㎖) 중 3-나이트로벤조일 클로라이드(270㎎, 1.46 m㏖)을 0℃에서 다이클로로메테인(8㎖) 중 3-아미노피페리딘-2,6-다이온 하이드로클로라이드(200㎎, 1.215 m㏖)와 DIPEA(471㎎, 3.65 m㏖)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 회전 증발기로 제거하고, 다이클로로메테인(10㎖)과 H2O(10㎖)를 잔류물에 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 포화 NH4Cl(10㎖)과 염수(3×20㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에 농축시켜 백색 고체로서 N-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-3-나이트로벤즈아마이드(XS01-046)(285㎎, 86%)를 수득하였다. HPLC 100.0% (t R = 8.34분, 0.1% TFA/물 중 CH3OH 5% 내지 95%, 20분); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.92 (s, 1H), 9.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.73 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.33 (m, 1H), 7.83 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.85 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.15 m, 1H), 2.02 (m, 1H).
3-아미노- N -(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)벤즈아마이드(XS01-048): THF(5㎖) 중 N-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-3-나이트로벤즈아마이드(XS01-046)(180㎎, 0.65 m㏖)를 THF(5㎖) 중 팔라듐 하이드록사이드(탄소 상 20%, 18㎎)의 현탁액에 첨가하였다. 용액을 수소 대기하에 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 베드를 통해 여과하고, 이를 THF로 세척하였다. 합한 여과액으로부터의 용매 및 세척액을 진공하에 회전 증발기로 제거하여 백색 고체로서 3-아미노-N-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)벤즈아마이드(XS01-048)(130㎎, 81%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.82 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14-7.02 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.75 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.95 (m, 1H); HPLC-MS (ESI+) m/z 248.2 (M+H)+.
Figure pct00173
N 1 , N 8 - 비스 (3-((2,6-다이옥소피페리딘-3-일)카바모일)페닐)옥테인다이아마이드(XS01-050): 3-아미노-N-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)벤즈아마이드(XS01-048)(100㎎, 0.404 m㏖) 및 DIPEA(75㎎, 0.578 m㏖)를 THF(4㎖)에 용해시켰다. THF(1㎖) 중 옥테인다이오일 다이클로라이드(41㎎, 0.193 m㏖)를 아르곤 대기하에 -15℃에서 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 회전 증발기로 제거하고, 다이클로로메테인(10㎖) 및 H2O(10㎖)를 첨가하고, 분리하였다. 수성 층을 다이클로로메테인(5×10㎖)으로 더 추출하였다. 용매를 진공하에 회전 증발기로 합한 층으로부터 제거하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 MeOH(3×5㎖)로 분쇄하여 백색 고체로서 N 1,N 8-비스(3-((2,6-다이옥소피페리딘-3-일)카바모일)페닐)옥테인다이아마이드(XS01-050)(15㎎, 12%)를 수득하였다. HPLC 99.9% (t R = 6.79분, 0.1% TFA/물 중 CH3OH 5% 내지 95%, 20분); Mp: 240℃ (dec); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.92 (s, 2H), 10.10 (s, 2H), 8.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.12 (t, J = 1.9 Hz, 2H), 7.95-7.70 (m, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 4.85 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.66-2.58 (m, 2H), 2.38 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.18 (m, 2H), 2.09-1.93 (m, 2H), 1.78-1.59 (m, 4H), 1.53-1.05 (m, 4H); HRMS (ESI+) m/z C32H36N6NaO8 (M+Na)+에 대한 계산치 655.2487, 확인치 655.2482.
Figure pct00174
N 1 , N 5 - 비스 (3-((2,6-다이옥소피페리딘-3-일)카바모일)페닐)글루타미드(XS01-074): 이는 3-아미노-N-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)벤즈아마이드(XS01-048)(100㎎, 0.404 m㏖) 및 글루타로일 다이클로라이드(33㎎, 0.193 m㏖)로부터 XS01-050과 동일한 방식으로 제조하여 백색 고체로서 N 1,N 5-비스(3-((2,6-다이옥소피페리딘-3-일)카바모일)페닐)글루타미드(XS01-074)(21㎎, 18%)를 수득하였다. HPLC 99.7% (t R = 12.04분, 0.1% TFA/물 중 CH3OH 5% 내지 95%, 20분); Mp: 232℃ (dec); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.85 (s, 2H), 10.09 (s, 2H), 8.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.09 (t, J = 1.9 Hz, 2H), 7.91-7.65 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 4.79 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.59-2.52 (m, 2H), 2.41 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.23-2.04 (m, 2H), 2.03-1.80 (m, 4H); HPLC-MS (ESI+) m/z 613.2 (M+Na)+; HRMS (ESI+) m/z C29H30N6NaO8 (M+Na)+에 대한 계산치 613.2017, 확인치 613.2014.
Figure pct00175
N 1 , N 10 - 비스 (3-((2,6-다이옥소피페리딘-3-일)카바모일)페닐)데케인다이아마이드(XS01-075): 이는 3-아미노-N-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)벤즈아마이드(XS01-048)(100㎎, 0.404 m㏖) 및 데케인다이오일 다이클로라이드(46㎎, 0.193 m㏖)로부터 XS01-050과 동일한 방식으로 제조하여 백색 고체로서 N 1,N 10-비스(3-((2,6-다이옥소피페리딘-3-일)카바모일)페닐)데케인다이아마이드(XS01-075)(106㎎, 81%)를 수득하였다. HPLC 96.9% (t R = 13.88분, 0.1% TFA/물 중 CH3OH 5% 내지 95%, 20분); Mp: 223℃ (dec); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.85 (s, 2H), 10.02 (s, 2H), 8.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.06 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 7.79 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 4.79 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.31 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.19-2.06 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.67-1.52 (m, 4H), 1.31 (s, 8H); HPLC-MS (ESI+) m/z 661.4 (M+H)+; HRMS (ESI+) m/z C34H40N6NaO8 (M+Na)+에 대한 계산치 683.2800, 확인치 683.2797.
합성 반응식 41:
Figure pct00176
tert -뷰틸 (S)-(2,5-다이옥소피롤리딘-3-일)카바메이트(XS01-051): tert-뷰톡시카보닐)-L-아스파라긴(1.00g, 4.31 m㏖), EDCI(907㎎, 4.74 m㏖) 및 다이메틸폼아마이드(18㎖) 중 N-하이드록시석신이미드(545㎎, 4.74 m㏖)의 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시킨 후, H2O(20㎖)를 첨가하고, 에틸 아세테이트(2×20㎖)로 추출하였다. 유기 층을 H2O(2×10㎖), 포화 NaHCO3(2×10㎖) 및 염수(2×10㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 잔류물을 메탄올/다이에틸에터/헥세인으로 분쇄하여 백색 고체로서 tert-뷰틸 (S)-(2,5-다이옥소피롤리딘-3-일)카바메이트(XS01-051)(282㎎, 31%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.17 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.45-4.17 (m, 1H), 2.94-2.70 (m, 2H), 2.50-2.35 (m, 1H), 1.39 (s, 9H); HPLC-MS (ESI+) m/z 237.1 (M+Na)+. (Wo2017/161119 참조)
Figure pct00177
벤질 ( S )-3-(( tert -뷰톡시카보닐)아미노)-2,5-다이옥소피롤리딘-1-카복실레이트(XS01-067): THF(5㎖) 중 벤질 클로로포메이트(358㎎, 2.10 m㏖)를 0℃에서 tert-뷰틸 (S)-(2,5-다이옥소피롤리딘-3-일)카바메이트(XS01-051)(300㎎, 1.40 m㏖)와 THF(15㎖) 중 DIPEA(362㎎, 2.80 m㏖)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 회전 증발기로 제거하고, 다이클로로메테인(20㎖) 및 포화 NaHCO3(20㎖)를 잔류물에 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, H2O(10㎖)와 염수(3×20㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(0% 내지 10% 다이클로로메테인 중 MeOH)로 정제하여 백색 고체로서 벤질 (S)-3-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2,5-다이옥소피롤리딘-1-카복실레이트(XS01-067)(141㎎, 29%)를 수득하였다. HPLC 100.0% (t R = 11.51분, 0.1% TFA/물 중 CH3OH 5% 내지 95%, 20분); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.57-7.44 (m, 2H), 7.44-7.31 (m, 3H), 5.39 (s, 2H), 4.48 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.76-2.55 (m, 1H), 1.38 (s, 9H); HPLC-MS (ESI+) m/z 719.3 (2M+Na)+.
Figure pct00178
다이벤질 3,3'-(데케인다이오일 비스 (아제인다이일))(3 S ,3' S )- 비스 (2,5-다이옥소피롤리딘-1-카복실레이트)(XS01-078): 벤질 (S)-3-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2,5-다이옥소피롤리딘-1-카복실레이트(XS01-067)(247㎎, 0.71 m㏖)를 다이클로로메테인:TFA=1:1의 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 회전 증발기로 제거하여 아민 XS01-069를 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다. 아민을 THF(10㎖)에 현탁시키고, DIPEA(262㎎, 2.03 m㏖)를 용액에 첨가하였다. 이 용액을 0℃에서 교반한 후, 데케인다이오일 다이클로라이드(81㎎, 0.34 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 회전 증발기로 제거하고, 다이클로로메테인(10㎖)과 H2O(10㎖)를 첨가하였다. 분리된 수성 층을 다이클로로메테인(3×10㎖)으로 추출하였다. 합한 층을 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(0% 내지 10%의 다이클로로메테인 중 MeOH)로 정제하여 백색 고체로서 다이벤질 3,3'-(데케인다이오일비스(아제인다이일))(3S,3'S)-비스(2,5-다이옥소피롤리딘-1-카복실레이트)(XS01-078)(157㎎, 70%)를 수득하였다. HPLC 100.0% (t R = 12.04분, 0.1% TFA/물 중 CH3OH 5% 내지 95%, 20분); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.57 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.53-7.29 (m, 10H), 5.39 (s, 4H), 4.60-4.36 (m, 2H), 3.02 (dd, J = 17.8, 9.7 Hz, 2H), 2.69-2.55 (m, 2H), 2.10 (m, 4H), 1.47 (m, 4H), 1.23 (s, 8H); HPLC-MS (ESI+) m/z 685.3 (M+Na)+.
Figure pct00179
N 1 , N 10 - 비스 (( S )-2,5-다이옥소피롤리딘-3-일)데케인다이아마이드(XS01-081): 팔라듐 하이드록사이드(탄소 상 20%, 20㎎) 및 THF(15㎖)를 둥근 바닥 플라스크에 채우고, 진공을 2회 적용시키고, 마지막으로 수소를 채웠다. THF(5㎖) 중 다이벤질 3,3'-(데케인다이오일비스(아제인다이일))(3S,3'S)-비스(2,5-다이옥소피롤리딘-1-카복실레이트)(XS01-078)(150㎎, 0.226 m㏖)를 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 대기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 베드를 통해 여과하고, 이를 THF로 세척하였다. 합한 여과액을 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물 메탄올/다이에틸에터/헥세인/에틸 아세테이트=1/1/1/1의 혼합물로 분쇄하여 백색 고체로서 N 1,N 10-비스((S)-2,5-다이옥소피롤리딘-3-일)데케인다이아마이드(XS01-081)(71㎎, 79%)를 수득하였다. Mp: 201℃ (dec); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.18 (s, 2H), 8.40 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.36 (m, 2H), 2.85 (dd, J = 17.5, 9.3 Hz, 2H), 2.46 (dd, J = 17.5, 5.5 Hz, 2H), 2.11-2.02 (m, 4H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.24 (s, 8H); HPLC-MS (ESI+) m/z 395.2 (M+H)+; HRMS (ESI+) m/z C18H26N4NaO6 (M+Na)+에 대한 계산치 417.1745, 확인치 417.1742.
합성 반응식 42:
Figure pct00180
Figure pct00181
( S )-3-아미노피롤리딘-2,5-다이온(XS01-054): tert-뷰틸 (S)-(2,5-다이옥소피롤리딘-3-일)카바메이트(XS01-051)(280㎎, 1.31 m㏖)를 다이클로로메테인:메탄올=1:1의 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를감압하에 제거하여 황색 겔로서 (S)-3-아미노피롤리딘-2,5-다이온(XS01-054)(290㎎, 97%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.72 (s, 1H), 8.54 (s, 2H), 4.33 (dd, J = 9.2, 5.5 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 17.7, 9.2 Hz, 1H), 2.69-2.55 (m, 1H); HPLC-MS (ESI+) m/z 115.2 (M+H)+.
Figure pct00182
( S )- N -(2,5-다이옥소피롤리딘-3-일)-3-나이트로벤즈아마이드(XS02-055): (S)-3-아미노피롤리딘-2,5-다이온(XS01-054)(460㎎, 2.02 m㏖) 및 DIPEA(1042㎎, 8.07 m㏖)를 실온에서 30분 동안 다이클로로메테인(10㎖)에서 교반하고, 다이클로로메테인(3㎖) 중 3-나이트로벤조일 클로라이드(299㎎, 1.61 m㏖)를 0℃에서 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(20㎖)과 다이클로로메테인(20㎖)을 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 염수(3×10㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(0% 내지 5%의 다이클로로메테인 중 MeOH)로 정제하여 백색 고체로서 (S)-N-(2,5-다이옥소피롤리딘-3-일)-3-나이트로벤즈아마이드(245㎎, 58%)를 수득하였다. HPLC 89.3% (t R = 7.87분, 0.1% TFA/물 중 CH3OH 5% 내지 95%, 20분); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.36 (s, 1H), 9.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.68 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.29 (m, 1H), 7.83 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.73 (m, 1H), 2.99 (dd, J = 17.6, 9.4 Hz, 1H), 2.83-2.61 (m, 1H); HPLC-MS (ESI+) m/z 264.2 (M+H)+.
Figure pct00183
( S )-3-아미노- N -(2,5-다이옥소피롤리딘-3-일)벤즈아마이드(XS01-057): THF(2㎖) 중 (S)-N-(2,5-다이옥소피롤리딘-3-일)-3-나이트로벤즈아마이드(XS02-055)(240㎎, 0.91 m㏖)를 THF(8㎖) 중 팔라듐 하이드록사이드(탄소 상 20%, 24㎎)의 현탁액에 첨가하였다. 용액을 수소 대기하에 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 베드를 통해 여과하고, 이를 THF로 세척하였다. 합한 여과액으로부터의 용매 및 세척액을 진공하에 회전 증발기로 제거하여 백색 고체로서 (S)-3-아미노-N-(2,5-다이옥소피롤리딘-3-일)벤즈아마이드(XS01-057)(210㎎, 99%)를 수득하였다. HPLC 86.6% (t R = 2.72분, 0.1% TFA/물 중 CH3OH 5% 내지 95%, 20분); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.24 (s, 1H), 8.93-8.62 (m, 1H), 7.10 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.97-6.89 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.77-4.47 (m, 1H), 3.04-2.80 (m, 1H), 2.70-2.54 (m, 1H); HPLC-MS (ESI+) m/z 234.1 (M+H)+.
Figure pct00184
N 1 , N 8 - 비스( 3-(((S)-2,5-다이옥소피롤리딘-3-일)카바모일)페닐)옥테인다이아마이드(XS01-066): (S)-3-아미노-N-(2,5-다이옥소피롤리딘-3-일)벤즈아마이드(XS01-057)(80㎎, 0.343 m㏖) 및 DIPEA(63㎎, 0.490 m㏖)를 THF(8㎖)에 현탁시키고, THF(2㎖) 중 옥테인다이오일 다이클로라이드(35㎎, 0.163 m㏖)를 -15℃에서 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 회전 증발기로 제거하고, H2O(10㎖)와 다이클로로메테인(10㎖)을 잔류물에 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 염수(3×10㎖)로 세척하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(10㎖)로 추출하고, 염수(3×10㎖)로 세척하였다. 합한 층을 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 메탄올(3×5㎖)로 분쇄하여 백색 고체로서 N 1,N 8-비스(3-(((S)-2,5-다이옥소피롤리딘-3-일)카바모일)페닐)옥테인다이아마이드(XS01-066)(40㎎, 40%)를 수득하였다. Mp: 218℃ (dec); HPLC 99.9% (t R = 6.75분, 0.1% TFA/물 중 CH3OH 5% 내지 95%, 20분); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.28 (s, 2H), 10.03 (s, 2H), 9.03 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.08 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 4.67 (m, 2H), 2.94 (dd, J = 17.5, 9.3 Hz, 2H), 2.69-2.55 (m, 2H), 2.32 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.61 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.35 (d, J = 4.1 Hz, 4H); HPLC-MS (ESI+) m/z 605.3 (M+H)+; HRMS (ESI+) m/z C30H32N6NaO8 (M+Na)+에 대한 계산치 627.2174, 확인치 627.2181.
합성 반응식 43:
Figure pct00185
2-클로로- N -(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)아세트아마이드(XS01-101): THF(20㎖) 중 3-(4-아미노-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온(500㎎, 1.93 m㏖)의 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(435㎎, 3.86 m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류로 가열하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 생성된 고체를 다이에틸에터(20㎖)로 슬러리화시키고, 여과하여 백색 고체로서 2-클로로-N-(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)아세트아마이드(XS01-101)(600㎎, 93%)를 수득하였다. HPLC 98.9% (t R = 7.98분, 0.1% TFA/물 중 CH3OH 5% 내지 95%, 20분); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.02 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.64-7.42 (m, 2H), 5.16 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.46-4.28 (m, 4H), 2.92 (m, 1H), 2.68-2.57 (m, 1H), 2.43-2.28 (m, 1H), 2.10-1.96 (m, 1H); HPLC-MS (ESI+) m/z 336.1 (M+H)+. (US2003/96841 참조)
Figure pct00186
2-아자이도- N -(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)아세트아마이드(XS01-104): 아세톤(50㎖) 중 2-클로로-N-(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)아세트아마이드(XS01-101)(530㎎, 1.58 m㏖)의 교반된 현탁액에 소듐 아이오다이드(473㎎, 3.16 m㏖) 및 소듐 아자이드(205㎎, 3.16 m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류로 가열하였다. 용매를 진공에서 증발시켜 회백색 고체를 수득하고, 이를 다이클로로메테인/H2O=1/1 (10㎖)의 혼합물로 슬러리화하고, 여과하여 백색 고체로서 2-아자이도-N-(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)아세트아마이드(XS01-104)(668㎎, 81%)를 수득하였다. HPLC 94.5% (t R = 8.00분, 0.1% TFA/물 중 CH3OH 5% 내지 95%, 20분); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.02 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.66-7.33 (m, 2H), 5.16 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.52-4.24 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.04 (m, 1H); HPLC-MS (ESI+) m/z 343.0 (M+H)+. (US2003/96841 참조)
Figure pct00187
N -(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)헥스-5-아인아마이드(XS01-106): 3-(4-아미노-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온(50㎎, 0.19 m㏖), 헥스-5-아이노산(24㎎, 0.21 m㏖) 및 DIPEA(75㎎, 0.58 m㏖)를 DMF(1㎖)에 용해시키고, 5분 동안 교반하였다. HATU(73㎎, 0.19 m㏖)를 용액에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 회전 증발기로 제거하여 미정제 물질을 수득하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(0% 내지 10%의 다이클로로메테인 중 MeOH)로 정제하여 백색 고체로서 N-(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)헥스-5-아인아마이드(XS01-106)(31㎎, 45%)를 수득하였다. HPLC 92.4% (t R = 9.02분, 0.1% TFA/물 중 CH3OH 5% 내지 95%, 20분); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.01 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.59-7.36 (m, 2H), 5.15 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.62-4.23 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.83 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 2.67-2.54 (m, 1H), 2.47 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.42-2.30 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.79 (m, 2H); HPLC-MS (ESI+) m/z 354.2 (M+H)+.
Figure pct00188
N -(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)펜트-4-아인아마이드(XS01-112): 이는 3-(4-아미노-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온(200㎎, 0.77 m㏖) 및 펜트-4-아이노산(83㎎, 0.85 m㏖)으로부터 XS01-106과 동일한 방식으로 제조하여 백색 고체로서 N-(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)펜트-4-아인아마이드(XS01-112)(200㎎, 77%)를 수득하였다. HPLC 94.5% (t R = 8.25분, 0.1% TFA/물 중 CH3OH 5% 내지 95%, 20분); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.02 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.63-7.35 (m, 2H), 5.26-4.98 (m, 1H), 4.56-4.19 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.83 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 3.8, 1.9 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 2H), 2.49-2.43 (m, 2H), 2.41-2.27 (m, 1H), 2.04 (m, 1H); HPLC-MS (ESI+) m/z 338.2 (M-H)-.
합성 반응식 44:
Figure pct00189
N -(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)-4-(1-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)아미노)-2-옥소에틸)-1 H -1,2,3-트라이아졸-4-일)뷰탄아마이드(XS01-109): 2-아자이도-N-(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)아세트아마이드(XS01-104)(29㎎, 0.085 m㏖), 구리(II) 설페이트(2.7㎎, 0.017 m㏖), 소듐 아스코르베이트(3.4㎎, 0.017 m㏖) 및 N-(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)헥스-5-아인아마이드(XS01-106)(30㎎, 0.085 m㏖)를 마이크로파 튜브에 첨가하고, 그 후에 THF(1㎖)와 3 내지 4 방울의 H2O를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 아르곤으로 퍼지하고, 튜브를 밀봉하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 회전 증발기로 제거하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(0% 내지 10%의 다이클로로메테인 중 MeOH)로 정제하여 백색 고체로서 N-(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)-4-(1-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)아미노)-2-옥소에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)뷰탄아마이드(XS01-109)(30㎎, 52%)를 수득하였다. HPLC 100.0% (t R = 12.09분, 0.1% TFA/물 중 CH3OH 5% 내지 95%, 20분); Mp: 231℃ (dec); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.02 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 10.31 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.67-7.37 (m, 4H), 5.36 (s, 2H), 5.16 (m, 2H), 4.58-4.25 (m, 4H), 2.92 (m, 2H), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.67-2.55 (m, 2H), 2.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.41-2.26 (m, 2H), 2.10-1.99 (m, 2H), 1.96 (m, 2H); HPLC-MS (ESI+) m/z 696.3 (M+H)+; HRMS (ESI+) m/z C34H34N9O8 (M+H)+에 대한 계산치 696.2525, 확인치 696.2509.
N -(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)-3-(1-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)아미노)-2-옥소에틸)-1 H -1,2,3-트라이아졸-4-일)프로판아마이드(XS01-113): 이는 아자이드 XS01-104(66㎎, 0.195 m㏖) 및 N-(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)펜트-4-아인아마이드(XS01-112)(60㎎, 0.177 m㏖)로부터 XS01-109와 동일한 방식으로 제조하여 백색 고체로서 N-(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)-3-(1-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)아미노)-2-옥소에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)프로판아마이드(XS01-113)(37㎎, 31%)를 수득하였다. HPLC 100.0% (t R = 11.72분, 0.1% TFA/물 중 CH3OH 5% 내지 95%, 20분); Mp: 221℃ (dec); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.02 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 10.30 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87-7.78 (m, 2H), 7.62-7.41 (m, 4H), 5.35 (s, 2H), 5.22-5.07 (m, 2H), 4.54-4.20 (m, 4H), 3.01 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.68-2.54 (m, 2H), 2.41-2.26 (m, 2H), 2.14-1.96 (m, 2H); HPLC-MS (ESI+) m/z 682.1 (M+H)+; HRMS (ESI+) m/z C33H32N9O8 (M+H)+에 대한 계산치 682.2368, 확인치 682.2352.
합성 반응식 45:
Figure pct00190
프로프-2-아인-1-일(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)카바메이트(XS01-133): 3-(4-아미노-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온(200㎎, 0.77 m㏖)을 THF(15㎖)에 현탁시키고, 프로파길 클로로포메이트(183㎎, 1.54 m㏖)를 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 증발시켜 회백색 고체를 수득하고, 이를 다이에틸에터로 슬러리화시켜 백색 고체로서 프로프-2-아인-1-일(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)카바메이트(XS01-133)(210㎎, 80%)를 수득하였다. HPLC 93.4% (t R = 9.68분, 0.1% TFA/물 중 CH3OH 5% 내지 95%, 20분); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.00 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.57-7.35 (m, 2H), 5.13 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 4.61-4.20 (m, 2H), 3.59 (s, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.66-2.55 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.03 (m, 1H); HPLC-MS (ESI+) m/z 342.2 (M+H)+.
Figure pct00191
(1-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)아미노)-2-옥소에틸)-1 H -1,2,3-트라이아졸-4-일)메틸 (2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)카바메이트(XS01-135): 이는 아자이드(XS01-104)(40㎎, 0.117 m㏖) 및 알카인 XS01-133으로부터 XS01-109와 동일한 방식으로 제조하여 백색 고체로서 (1-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)아미노)-2-옥소에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메틸 (2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)카바메이트(XS01-135)(35㎎, 43%)를 수득하였다. HPLC 100.0% (t R = 11.72분, 0.1% TFA/물 중 CH3OH 5% 내지 95%, 20분); Mp: 220℃ (dec); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.61-7.44 (m, 4H), 5.43 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 5.15 (m, 2H), 4.56-4.23 (m, 4H), 2.92 (m, 2H), 2.69-2.55 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.05 (m, 2H); HRMS (ESI+) m/z C32H30N9O9 (M+H)+에 대한 계산치 684.2161, 확인치 684.2141.
합성 반응식 46:
Figure pct00192
2-클로로- N -(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)아세트아마이드(XS01-115): THF(30㎖) 중 4-아미노-2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)아이소인돌린-1,3-다이온(500㎎, 1.83 m㏖)의 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(413㎎, 3.66 m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류로 가열하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 생성된 고체를 다이에틸에터(20㎖)로 슬러리화하고, 여과하여 백색 고체로서 2-클로로-N-(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)아세트아마이드(XS01-115)(620㎎, 97%)를 수득하였다. HPLC 97.7% (t R = 9.90분, 0.1% TFA/물 중 CH3OH 5% 내지 95%, 20분); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.15 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.4, 0.7 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.68-2.59 (m, 1H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.08 (m, 1H); HPLC-MS (ESI+) m/z 350.1 (M+H)+. (US2003/96841 참조)
2-아자이도- N -(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)아세트아마이드(XS01-116): 아세톤(50㎖) 중 2-클로로-N-(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)아세트아마이드(XS01-115)(200㎎, 0.73 m㏖)의 교반된 현탁액에 소듐 아이오다이드(257㎎, 1.72 m㏖) 및 소듐 아자이드(223㎎, 3.43 m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류로 가열하였다. 용매를 진공에서 증발시켜 회백색 고체를 수득하고, 이를 다이클로로메테인/H2O=1/1 (10㎖)의 혼합물로 슬러리화시켜 백색 고체로서 2-아자이도-N-(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)아세트아마이드(XS01-116)(410㎎, 67%)를 수득하였다. HPLC 84.8% (t R = 9.76분, 0.1% TFA/물 중 CH3OH 5% 내지 95%, 20분); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.15 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.3, 0.8 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.54 (dd, J = 13.4, 4.4 Hz, 1H), 2.08 (m, 1H); HPLC-MS (ESI+) m/z 357.1 (M+H)+. (US2003/96841 참조)
합성 반응식 47:
Figure pct00193
N -(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)펜트-4-아인아마이드(XS01-124): 옥살릴 클로라이드(1.32g, 10.39 m㏖)를 다이클로로메테인(5㎖) 중 펜트-4-아이노산(680㎎, 6.93 m㏖)에 첨가하였다. 다이메틸 폼아마이드(1 내지 2 방울)를 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 미정제 산 클로라이드를 수득하였다. 테트라하이드로퓨란 (10㎖)을 잔류물에 첨가하고, 4-아미노-2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)아이소인돌린-1,3-다이온(180㎎, 0.66 m㏖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공하에 회전 증발기로 제거하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(0% 내지 10%의 다이클로로메테인 MeOH)로 정제하여 백색 고체로서 N-(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)펜트-4-아인아마이드(XS01-124)(60㎎, 26%)를 수득하였다. HPLC 85.7% (t R = 9.81분, 0.1% TFA/물 중 CH3OH 5% 내지 95%, 20분); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.11 (d, J = 33.8 Hz, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.46 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.3, 0.8 Hz, 1H), 5.21-5.06 (m, 1H), 3.00-2.84 (m, 1H), 2.82 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.66-2.53 (m, 1H), 2.13-1.97 (m, 1H); HPLC-MS (ESI+) m/z 376.2 (M+Na)+.
합성 반응식 48:
Figure pct00194
프로프-2-아인-1-일(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)카바메이트(XS01-134): 이는 4-아미노-2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)아이소인돌린-1,3-다이온(300㎎, 1.10 m㏖) 및 프로파길 클로로포메이트(325㎎, 2.74 m㏖)로부터 XS01-133과 동일한 방식으로 제조하여 백색 고체로서 프로프-2-아인-1-일(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)카바메이트(XS01-134)(360㎎, 92%)를 수득하였다. HPLC 83.3% (t R = 9.01분, 0.1% TFA/물 중 CH3OH 5% 내지 95%, 20분); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.15 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.3, 0.7 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.68-2.57 (m, 2H), 2.13-1.99 (m, 1H); HPLC-MS (ESI+) m/z 356.2 (M+Na)+.
합성 반응식 49:
Figure pct00195
N -(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)-3-(1-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)아미노)-2-옥소에틸)-1 H -1,2,3-트라이아졸-4-일)프로판아마이드(XS01-126): 이는 아자이드 XS01-116(28㎎, 0.079 m㏖), 구리(II) 설페이트(5.0㎎, 0.032 m㏖), 소듐 아스코르베이트(6.3㎎, 0.032 m㏖) 및 알카인 XS01-124로부터 XS01-109와 동일한 방식으로 제조하여 백색 고체로서 N-(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)-3-(1-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)아미노)-2-옥소에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)프로판아마이드(XS01-126)(24㎎, 42%)를 수득하였다. HPLC 99.8% (t R = 13.35분, 0.1% TFA/물 CH3OH 5% 내지 95%, 20분); Mp: 209℃ (dec); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.15 (s, 2H), 10.10 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 7.3, 0.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.3, 0.8 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.15 (m, 2H), 3.03 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.94-2.79 (m, 4H), 2.67-2.53 (m, 4H), 2.07 (dd, J = 9.2, 4.3 Hz, 2H); HRMS (ESI+) m/z C33H27N9NaO10 (M+Na)+에 대한 계산치 732.1773, 확인치 732.1761.
합성 반응식 50:
Figure pct00196
(1-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)아미노)-2-옥소에틸)-1 H -1,2,3-트라이아졸-4-일)메틸 (2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)카바메이트(XS01-137): 이는 알카인 XS01-134 (30㎎, 0.084 m㏖), 구리(II) 설페이트(8.1㎎, 0.051 m㏖), 소듐 아스코르베이트(10.0㎎, 0.051 m㏖) 및 아자이드 XS01-116으로부터 XS01-109와 동일한 방식으로 제조하여 백색 고체로서 (1-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)아미노)-2-옥소에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메틸 (2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)카바메이트(XS01-137)(25㎎, 42%)를 수득하였다. HPLC 100.0% (t R = 6.84분, 0.1% TFA/물 중 CH3OH 5% 내지 95%, 20분); Mp: 230℃ (dec); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.17 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.31-8.21 (m, 2H), 7.86 (m, 2H), 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.22-5.07 (m, 2H), 2.98-2.80 (m, 2H), 2.69-2.53 (m, 4H), 2.16-1.95 (m, 2H); HRMS (ESI+) m/z C32H25N9NaO11 (M+Na)+에 대한 계산치 734.1566, 확인치 734.1571.
합성 반응식 51:
Figure pct00197
2-클로로- N -(3-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-5-일)아세트아마이드(XS01-118): THF(5㎖) 중 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-다이온(100㎎, 0.35 m㏖)의 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(79㎎, 0.70 m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류로 가열하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 생성된 고체를 다이에틸에터(10㎖)로 슬러리화하고, 여과하여 백색 고체로서 2-클로로-N-(3-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-5-일)아세트아마이드(XS01-118)(125㎎, 99%)를 수득하였다. HPLC 90.7% (t R = 9.86분, 0.1% TFA/물 중 CH3OH 5% 내지 95%, 20분); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.32 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 11.8, 5.6 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 2.96-2.77 (m, 1H), 2.76-2.56 (m, 5H), 2.28-2.14 (m, 1H); HPLC-MS (ESI+) m/z 363.1 (M+H)+. 참조: 세엘진 코포레이션(CELGENE CORPORATION) WO2008/39489, 2008, A2
2-아자이도- N -(3-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-5-일)아세트아마이드(XS01-119): 아세톤(20㎖) 중 2-클로로-N-(3-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-5-일)아세트아마이드(XS01-118)(120㎎, 0.33 m㏖)의 교반된 현탁액에 소듐 아이오다이드(50㎎, 0.33 m㏖) 및 소듐 아자이드(43㎎, 0.66 m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류로 가열하였다. 용매를 진공에서 증발시켜 회백색 고체를 수득하고, 이를 다이클로로메테인/H2O=1/1(10㎖)의 혼합물로 슬러리화하고, 여과하여 백색 고체로서 2-아자이도-N-(3-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-5-일)아세트아마이드(XS01-119)(88㎎, 72%)를 수득하였다. HPLC 93.3% (t R = 9.76분, 0.1% TFA/물 중 CH3OH 5% 내지 95%, 20분); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.07 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 11.5, 5.7 Hz, 1H), 4.53-4.06 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.76-2.57 (m, 5H), 2.21 (m, 1H); HPLC-MS (ESI+) m/z 392.2 (M+Na)+.
합성 반응식 52:
Figure pct00198
N -(3-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-5-일)펜트-4-아인아마이드(XS01-129): 이는 펜트-4-아이노산(600㎎, 6.12 m㏖) 및 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-다이온(CC-122)(80㎎, 0.28 m㏖)으로부터 XS01-124와 동일한 방식으로 제조하여 백색 고체로서 N-(3-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-5-일)펜트-4-아인아마이드(XS01-129)(60㎎, 59%)를 수득하였다. HPLC 91.6% (t R = 7.29분, 0.1% TFA/물 중 CH3OH 5% 내지 95%, 20분); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.78 (s, 1H), 11.07 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 11.7, 5.7 Hz, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.78 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 2.73-2.55 (m, 8H), 2.42-2.34 (m, 1H), 2.21 (m, 1H); HPLC-MS (ESI+) m/z 367.2 (M+Na)+.
합성 반응식 53:
Figure pct00199
N -(3-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-5-일)-3-(1-(2-((3-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-5-일)아미노)-2-옥소에틸)-1 H -1,2,3-트라이아졸-4-일)프로판아마이드(XS01-132): 이는 알카인(XS01-129)(46㎎, 0.126 m㏖), 구리(II) 설페이트(14㎎, 0.088 m㏖), 소듐 아스코르베이트(20.0㎎, 0.10 m㏖) 및 아자이드 XS01-119 (46㎎, 0.126 m㏖)로부터 XS01-109와 동일한 방식으로 제조하여 백색 고체로서 N-(3-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-5-일)-3-(1-(2-((3-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-5-일)아미노)-2-옥소에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)프로판아마이드(XS01-132)(5㎎, 5%)를 수득하였다. HPLC 94.7% (t R = 13.15분, 0.1% TFA/물 중 CH3OH 5% 내지 95%, 20분); Mp: 241℃ (dec); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.85-11.75 (m, 2H), 11.09 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 8.56 (dd, J = 8.3, 6.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.39-7.21 (m, 2H), 5.54-5.37 (m, 2H), 5.33 (m, 2H), 3.00 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.92-2.75 (m, 4H), 2.65 (m, 10H), 2.19 (d, J = 12.1 Hz, 2H); HRMS (ESI+) m/z C35H33N11NaO8 (M+Na)+에 대한 계산치 758.2406, 확인치 758.2400.
Figure pct00200
프로프-2-아인-1-일(3-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-5-일)카바메이트(XS01-139): 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-다이온(CC-122)(110㎎, 0.38 m㏖)을 THF(5㎖)에 현탁시키고, 프로파길 클로로포메이트(137㎎, 1.15 m㏖)를 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 48시간 동안 환류시켰다. 박층 크로마토그래피는 반응이 완료되었음을 나타내었으며, 추가적인 프로파길 클로로포메이트(137㎎, 1.15 m㏖)와 DIPEA(50㎎, 0.38 m㏖)를 용액에 첨가하고, 혼합물 밤새 환류시켰다. 용매를 진공에서 증발시켜 회백색 고체를 수득하고, 이를 다이에틸에터(10㎖)로 슬러리화하고, 여과하여 백색 고체로서 프로프-2-아인-1-일(3-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-5-일)카바메이트(XS01-139)(120㎎, 85%)를 수득하였다. HPLC 90.5% (t R = 10.55분, 0.1% TFA/물 중 CH3OH 5% 내지 95%, 20분); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.45 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 11.8, 5.7 Hz, 1H), 4.91-4.62 (m, 2H), 3.22-3.06 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.65 (d, J = 4.0 Hz, 5H), 2.21 (dd, J = 12.0, 5.8 Hz, 1H); HPLC-MS (ESI+) m/z 369.2 (M+Na)+.
합성 반응식 54:
Figure pct00201
(1-(2-((3-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-5-일)아미노)-2-옥소에틸)-1 H -1,2,3-트라이아졸-4-일)메틸 (3-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-5-일)카바메이트(XS01-145): 이는 알카인 XS01-139(35㎎, 0.095 m㏖), 구리(II) 설페이트(9.0㎎, 0.057 m㏖), 소듐 아스코르베이트(11.0㎎, 0.057 m㏖) 및 아자이드 XS01-119(35㎎, 0.095 m㏖)로부터 XS01-109와 동일한 방식으로 제조하여 백색 고체로서 (1-(2-((3-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-5-일)아미노)-2-옥소에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메틸 (3-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-5-일)카바메이트(XS01-145)(13㎎, 18%)를 수득하였다. HPLC 99.3% (t R = 14.73분, 0.1% TFA/물 중 CH3OH 5% 내지 95%, 20분); Mp: 223℃ (dec); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.87 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 11.40 (s, 1H), 11.12 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.26-8.21 (m, 1H), 7.94-7.68 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.31-7.20 (m, 1H), 5.62-5.44 (m, 2H), 5.42-5.12 (m, 4H), 2.83 (t, J = 19.7 Hz, 2H), 2.70-2.56 (m, 10H), 2.14 (d, J = 48.8 Hz, 2H); HRMS (ESI+) m/z C34H31N11NaO9 (M+Na)+에 대한 계산치 760.2198, 확인치 760.2206.
합성 반응식 55:
Figure pct00202
4-(1-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)아미노)-2-옥소에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-N-(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)뷰탄아마이드(XS01-122): 이는 아자이드 XS01-116(50㎎, 0.14 m㏖) 및 알카인 XS01-106(50㎎, 0.14 m㏖)으로부터 XS01-109와 동일한 방식으로 제조하여 백색 고체로서 4-(1-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)아미노)-2-옥소에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-N-(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)뷰탄아마이드(XS01-122)(31㎎, 31%)를 수득하였다. HPLC 99.4% (t R = 13.03분, 0.1% TFA/물 중 CH3OH 5% 내지 95%, 20분); Mp: 237℃ (dec); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.15 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.91-7.76 (m, 2H), 7.73-7.63 (m, 1H), 7.60-7.44 (m, 2H), 5.50 (s, 2H), 5.15 (m, 2H), 4.48-4.27 (m, 2H), 3.00-2.79 (m, 2H), 2.74 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.67-2.55 (m, 2H), 2.45 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.40-2.30 (m, 2H), 2.16-1.86 (m, 4H); HRMS (ESI+) m/z C34H32N9NaO9 (M+H)+에 대한 계산치 710.2318, 확인치 710.2316.
합성 반응식 56:
Figure pct00203
N -(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)-4-(1-(2-((3-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-5-일)아미노)-2-옥소에틸)-1 H -1,2,3-트라이아졸-4-일)뷰탄아마이드(XS01-123): 이는 알카인 XS01-106(38㎎, 0.108 m㏖) 및 아자이드 XS01-119(40㎎, 0.108 m㏖)로부터 XS01-109와 동일한 방식으로 제조하여 백색 고체로서 N-(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)-4-(1-(2-((3-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-5-일)아미노)-2-옥소에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)뷰탄아마이드(XS01-123)(30㎎, 38%)를 수득하였다. HPLC 99.5% (t R = 13.17분, 0.1% TFA/물 중 CH3OH 5% 내지 95%, 20분); Mp: 225℃ (dec); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.82 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.88-7.74 (m, 2H), 7.55-7.43 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 5.57-5.37 (m, 2H), 5.33 (dd, J = 11.7, 5.6 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.51-4.28 (m, 2H), 2.98-2.80 (m, 2H), 2.75-2.57 (m, 8H), 2.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.24-2.14 (m, 1H), 2.07-1.89 (m, 3H); HPLC-MS (ESI+) m/z 723.2 (M+H)+; HRMS (ESI+) m/z C35H35N10O8 (M+H)+에 대한 계산치 723.2634, 확인치 723.2629.
합성 반응식 57:
Figure pct00204
(1-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)아미노)-2-옥소에틸)-1 H -1,2,3-트라이아졸-4-일)메틸 (2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)카바메이트(XS01-136): 이는 알카인 XS01-133(30㎎, 0.087 m㏖) 및 아자이드 XS01-116(32㎎, 0.087 m㏖)로부터 XS01-109와 동일한 방식으로 제조하여 백색 고체로서 (1-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)아미노)-2-옥소에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메틸 (2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)카바메이트(XS01-136)(26㎎, 42%)를 수득하였다. HPLC 100.0% (t R = 6.83분, 0.1% TFA/물 중 CH3OH 5% 내지 95%, 20분); Mp: 218℃ (dec); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.23 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.3, 0.8 Hz, 1H), 7.60-7.50 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 5.20 (m, 2H), 4.66-4.23 (m, 2H), 2.96 m, 2H), 2.72-2.60 (m, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.21-1.99 (m, 1H); HRMS (ESI+) m/z C32H27N9NaO10 (M+Na)+에 대한 계산치 720.1773, 확인치 720.1772.
합성 반응식 58:
Figure pct00205
3-(1-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)아미노)-2-옥소에틸)-1 H -1,2,3-트라이아졸-4-일)- N -(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)프로판아마이드(XS01-125): 이는 아자이드 XS01-116(50㎎, 0.14 m㏖), 알카인 XS01-112(48㎎, 0.14 m㏖), 구리(II) 설페이트(8.9㎎, 0.056 m㏖) 및 소듐 아스코르베이트(11.1㎎, 0.056 m㏖)로부터 XS01-109와 동일한 방식으로 제조하여 백색 고체로서 3-(1-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)아미노)-2-옥소에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-N-(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)프로판아마이드(XS01-125)(28㎎, 29%)를 수득하였다. HPLC 98.7% (t R = 12.51분, 0.1% TFA/물 중 CH3OH 5% 내지 95%, 20분); Mp: 227℃ (dec); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.16 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.90-7.75 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 7.3, 0.8 Hz, 1H), 7.58-7.39 (m, 2H), 5.51 (s, 2H), 5.14 (m, 2H), 4.49-4.21 (m, 2H), 3.01 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.95-2.83 (m, 2H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.66-2.55 (m, 2H), 2.42-2.25 (m, 2H), 2.14-1.96 (m, 2H); HPLC-MS (ESI+) m/z 718.2 (M+Na)+; HRMS (ESI+) m/z C33H30N9O9 (M+H)+에 대한 계산치 696.2161, 확인치 696.2153.
합성 반응식 59:
Figure pct00206
N -(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)-3-(1-(2-((3-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-5-일)아미노)-2-옥소에틸)-1 H -1,2,3-트라이아졸-4-일)프로판아마이드(XS01-127): 이는 아자이드 XS01-119(35㎎, 0.094 m㏖), 알카인 XS01-112(32㎎, 0.094 m㏖), 구리(II) 설페이트(6.0㎎, 0.038 m㏖) 및 소듐 아스코르베이트(7.5㎎, 0.038 m㏖)로부터 XS01-109와 동일한 방식으로 제조하여 백색 고체로서 N-(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)-3-(1-(2-((3-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-5-일)아미노)-2-옥소에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)프로판아마이드(XS01-127)(31㎎, 47%)를 수득하였다. HPLC 99.3% (t R = 12.73분, 0.1% TFA/물 중 CH3OH 5% 내지 95%, 20분); Mp: 232℃ (dec); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.82 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.61-8.34 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84-7.71 (m, 2H), 7.58-7.43 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 5.56-5.38 (m, 2H), 5.34 (dd, J = 11.7, 5.6 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.52-4.20 (m, 2H), 3.00 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.94-2.81 (m, 2H), 2.76 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.71-2.58 (m, 5H), 2.43-2.27 (m, 2H), 2.25-2.13 (m, 1H), 2.07-1.95 (m, 1H); HPLC-MS (ESI+) m/z 709.4 (M+H)+; HRMS (ESI+) m/z C34H33N10O8 (M+H)+에 대한 계산치 709.2477, 확인치 709.2480.
합성 반응식 60:
Figure pct00207
(1-(2-((3-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-5-일)아미노)-2-옥소에틸)-1 H -1,2,3-트라이아졸-4-일)메틸 (2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)카바메이트(XS01-138): 이는 알카인 XS01-133(37㎎, 0.108 m㏖), 아자이드 XS01-119(40㎎, 0.108 m㏖), 구리(II) 설페이트(10.0㎎, 0.065 m㏖) 및 소듐 아스코르베이트(13㎎, 0.065 m㏖)로부터 XS01-109와 동일한 방식으로 제조하여 백색 고체로서 (1-(2-((3-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-5-일)아미노)-2-옥소에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메틸 (2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)카바메이트(XS01-138)(35㎎, 45%)를 수득하였다. HPLC 100.0% (t R = 7.00분, 0.1% TFA/물 중 CH3OH 5% 내지 95%, 20분); Mp: 219℃ (dec); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.90 (s, 1H), 11.12 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.80 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.58-7.42 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 5.65-5.46 (m, 2H), 5.35 (dd, J = 11.6, 5.7 Hz, 1H), 5.30-5.17 (m, 2H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.55-4.25 (m, 2H), 2.98-2.80 (m, 2H), 2.77-2.53 (m, 6H), 2.41-2.26 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.08-1.94 (m, 1H); HRMS (ESI+) m/z C33H30N10NaO9 (M+Na)+에 대한 계산치 733.2089, 확인치 733.2094.
합성 반응식 61:
Figure pct00208
N 1 , N 10 - 비스( 2,6-다이옥소피페리딘-3-일)데케인다이아마이드(XS01-039): 3-아미노피페리딘-2,6-다이온 하이드로클로라이드(100㎎, 0.607 m㏖) 및 DIPEA(214㎎, 1.656 m㏖) DMF(5㎖)에 용해시키고, 데케인다이오일 다이클로라이드(66㎎, 0.276 m㏖)를 0℃에서 용액에 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(10㎖)을 첨가하고, 혼합물 에틸 아세테이트(3×10㎖)로 추출하였다. 합한 층을 포화 NH4Cl(3×5㎖), 포화 NaHCO3(3×5㎖) 및 염수(3×5㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 다이클로로메테인/헥세인으로 분쇄하여 백색 고체로서 N 1,N 10-비스(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)데케인다이아마이드(XS01-039)(15㎎, 14%)를 수득하였다. HPLC 98.9% (t R = 6.84분, 0.1% TFA/물 중 CH3OH 5% 내지 95%, 20분); Mp: 215℃ (dec); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.78 (s, 2H), 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.75-4.32 (m, 2H), 2.78-2.65 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.18-2.04 (m, 4H), 1.91 (m, 4H), 1.56-1.45 (m, 4H), 1.26 (s, 8H); HPLC-MS (ESI+) m/z 445.2 (M+Na)+; HRMS (ESI+) m/z C20H30N4NaO6 (M+Na)+에 대한 계산치 445.2058, 확인치 445.2059.
N 1 , N 8 - 비스( 2,6-다이옥소피페리딘-3-일)옥테인다이아마이드(XS01-093): 3-아미노피페리딘-2 6-다이온 하이드로클로라이드(200㎎, 1.22 m㏖) 및 DIPEA(299㎎, 2.31 m㏖)를 DMF(2㎖)에 용해시키고, DMF(1㎖)에 용해된 옥테인다이오일 다이클로라이드(122㎎, 0.58 m㏖)를 0℃에서 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 회전 증발기로 제거하여 5시간 동안 진공(1 mm Hg)하에 방치된 잔류물을 수득하였다. 미정제 생성물을 메탄올(3×10㎖)로 분쇄하여 백색 고체로서 N 1,N 8-비스(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)옥테인다이아마이드(XS01-093)(30㎎, 13%)를 수득하였다. Mp: 207℃ (dec); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.77 (s, 2H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.53 (m, 2H), 2.80-2.62 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.20-2.07 (m, 4H), 1.96-1.83 (m, 4H), 1.51 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.29 (m, 4H); HPLC-MS (ESI+) m/z 395.2 (M+H)+; HRMS (ESI+) m/z C18H26N4NaO6 (M+Na)+에 대한 계산치 417.1745, 확인치 417.1743.
N 1 , N 5 - 비스( 2,6-다이옥소피페리딘-3-일)글루타미드(XS01-095): 이는 3-아미노피페리딘-2 6-다이온 하이드로클로라이드(200㎎, 1.22 m㏖), DIPEA(314㎎, 2.43 m㏖) 및 글루타로일 다이클로라이드(102㎎, 0.61 m㏖)로부터 XS01-093과 동일한 방식으로 제조하여 백색 고체로서 N 1,N 5-비스(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)글루타미드(XS01-095)(25mg, 12%)를 수득하였다. Mp: 202℃ (dec); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.78 (s, 2H), 8.15 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 2H), 4.69-4.34 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.92 (m, 4H), 1.77 (m, 2H), 1.27 (m, 2H); HPLC-MS (ESI+) m/z 353.2 (M+H)+; HRMS (ESI+) m/z C15H20N4NaO6 (M+Na)+에 대한 계산치 375.1275, 확인치 375.1278.
합성 반응식 62:
Figure pct00209
N 1 , N 14 - 비스( 2,6-다이옥소피페리딘-3-일)테트라데케인다이아마이드(XS01-142): 3-아미노피페리딘-2,6-다이온 하이드로클로라이드(200㎎, 1.22 m㏖), 테트라데케인다이온산(157㎎, 0.607 m㏖) 및 DMF(2㎖) 중 DIPEA(471㎎, 3.65 m㏖) 실온에서 10분 동안 교반하였다. HATU(1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트)(508㎎, 1.34 m㏖)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 회전 증발기로 제거하여 밤새 진공(1 mm Hg)하에 방치된 잔류물을 수득하였다. 미정제 생성물을 메탄올(3×10㎖)로 분쇄하여 백색 고체로서 N 1,N 14-비스(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)테트라데케인다이아마이드(XS01-142)(210㎎, 72%)를 수득하였다. Mp: 236℃ (dec); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ10.79 (s, 2H), 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.53 (m, 2H), 2.78-2.65 (m, 2H), 2.49-2.43 (m, 2H), 2.19-2.05 (m, 4H), 1.90 (m, 4H), 1.50 (m, 4H), 1.25 (s, 16H) ; HPLC-MS (ESI+) m/z 479.4 (M+H)+; HRMS (ESI+) m/z C24H38N4NaO6 (M+Na)+에 대한 계산치 501.2684, 확인치 501.2685.
N 1 , N 12 - 비스 (2,6-다이옥소피페리딘-3-일)도데케인다이아마이드(XS01-143): 이는 3-아미노피페리딘-2 6-다이온 하이드로클로라이드(200㎎, 1.22 m㏖), 도데케인다이온산(140㎎, 0.607 m㏖), DIPEA(471㎎, 3.65 m㏖) 및 HATU(508㎎, 1.34 m㏖)로부터 동일한 방식으로 제조하여 백색 고체로서 N 1,N 12-비스(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)도데케인다이아마이드(XS01-143)(70㎎, 26%)를 수득하였다. Mp: 225℃ (dec); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.78 (s, 2H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.69-4.26 (m, 2H), 2.79-2.62 (m, 2H), 2.49-2.41 (m, 2H), 2.19-2.03 (m, 4H), 1.98-1.78 (m, 4H), 1.59-1.41 (m, 4H), 1.26 (s, 12H).; HPLC-MS (ESI+) m/z 473.3 (M+Na)+; HRMS (ESI+) m/z C22H34N4NaO6 (M+Na)+에 대한 계산치 473.2371, 확인치 473.2375.
특정 실시예
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
첨부된 청구범위의 방법 및 조성물은 본 명세서에 기재된 특정 방법 및 조성물에 의해 범위가 제한되지 않으며, 이는 청구범위의 몇 가지 양태의 예시로서 의도된 것이며, 기능적으로 동등한 임의의 방법 및 조성물은 본 개시내용의 범위 내에 있다. 본 명세서에 도시되고 기재된 것들 이외에 방법 및 조성물의 다양한 변형이 첨부된 청구범위의 범위 내에 포함되도록 의도된다. 또한, 이들 방법 및 조성물의 특정한 소정의 대표적인 방법, 조성물 및 양태만이 구체적으로 기재되지만, 다른 방법과 조성물 및 방법과 조성물의 다양한 특징의 조합은 구체적으로 인용되지 않더라도 첨부된 청구범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 따라서 단계, 요소, 성분 또는 구성요소의 조합이 본 명세서에서 명시적으로 언급될 수 있다; 그러나, 명시적으로 언급되지 않더라도 단계, 요소, 성분 및 구성요소의 다른 모든 조합이 포함된다.

Claims (35)

  1. E3-라이게이스 리간드(E3-ligase ligand)의 이량체를 포함하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 E3-라이게이스 리간드는 세레블론(cereblon) 결합 리간드인, 조성물.
  3. 하기 화학식 III으로 나타내는 구조를 갖는 화합물을 포함하는 조성물:
    Figure pct00233

    식 중,
    G는 C, S, N, 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬 또는 이들의 조합이고;
    R3은 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 알콕실, 설피드릴, 이미노, 아미도, 포스페이트, 포스피네이트, 카보닐, 카복실, 사이아노, 실릴, 에터, 알킬티오, 설폰일, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 치환 또는 비치환된 아민, 치환 또는 비치환된 아마이드, 나이트로, 에스터, 모폴리노, 다이옥솔란, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴; 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R4, R5 및 R8은 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 에터, 알콕실, 설피드릴, 알킬티오, 설폰일, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 에스터, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 알킬아릴, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되고; 그리고
    R6 및 R7은 개별적으로 =O, 수소, C1-C8 알킬이거나, 또는 R6 및 R7은 결합하여 =O를 형성하며;
    각각의 R10은 부재(null), O, NH, CH2, OCH2, NHCH2, N(CH3), CH=CH, C≡C, SO2, SO2NH, C(O), C(O)O, C(O)NH, C(O)CH2, NHSO2, OCH2O, NHCONH, NHCH2CH2O, NH(CH2)3NH 및 NHCH2CF2CH2로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R11은 부재, 결합, (CR'R")r, C(=O)NR', NR'C(O), C(=O), -SO2, -SO2R'; SO2R'', -SO2NR'; -SO2NR''C(=O); -NR'SO2R''; -R'SO2NR'; -C(=O)R'; -OC(=O)R'; -C(=O)NR''; -NR'C(=O)R''; -NR'C(=O)R''C(=O); -OR'; -NR'; -SR'로부터 독립적으로 선택되며(r은 1 내지 6이되, R' 및 R''는 H 또는 C1-C6 알킬임);
    Z는 존재하지 않거나, 아미노, C1-C12 알킬, C1-C12 폴리알콕사이드, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
    Y는 E-3 라이게이스 리간드이며; 그리고
    X는 0, 1 또는 2이되;
    결합 ---은 존재하거나 또는 존재하지 않는다.
  4. 제3항에 있어서, 상기 조성물은 하기 화학식 III-A를 갖는, 조성물:
    Figure pct00234
  5. 제3항에 있어서, 상기 조성물은 하기 화학식 III-B를 갖는, 조성물:
    Figure pct00235
  6. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 SO2NH2, SO2NHR' 또는 NHSO2R'이되, R'는 C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, 하이드록실 또는 할라이드로 선택적으로 치환된 C1-C6 사이클로알킬인, 조성물.
  7. 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 NHC(O)R'이되, R'는 C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 하이드록실 또는 할라이드로 선택적으로 치환된 C1-C6 사이클로알킬인, 조성물.
  8. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 사이클로알킬인, 조성물.
  9. 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 C1-C6 알콕실인, 조성물.
  10. 제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 할라이드인, 조성물.
  11. 제3항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소, 할로겐, 하이드록실, 치환 또는 비치환된 아민, 치환 또는 비치환된 아마이드, 나이트로, 에스터, 모폴리노, 다이옥솔란, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬 또는 이들의 조합인, 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, X는 1이며, 결합 ---은 존재하지 않는, 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5는 둘 다 수소인, 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7은 함께 =O를 형성하는, 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7은 둘 다 수소인, 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R8는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 알킬아릴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 수소 또는 C1-C6 알킬인, 조성물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, G는 CH인, 조성물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는 구조를 갖는, 조성물:
    Figure pct00236
  20. 하기 화학식 IV로 나타내는 구조를 갖는 화합물을 포함하는 조성물:
    Figure pct00237

    식 중,
    R3은 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 알콕실, 설피드릴, 이미노, 아미도, 포스페이트, 포스피네이트, 카보닐, 카복실, 사이아노, 실릴, 에터, 알킬티오, 설폰일, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 치환 또는 비치환된 아민, 치환 또는 비치환된 아마이드, 나이트로, 에스터, 모폴리노, 다이옥솔란, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴; 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬헤테로아릴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4, R5 및 R8은 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 에터, 알콕실, 설피드릴, 알킬티오, 설폰일, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 에스터, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 알킬아릴, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되며; 그리고
    R6 및 R7은 개별적으로 =O, 수소, C1-C8 알킬이거나, 또는 R6 및 R7은 결합하여 =O를 형성하고;
    각각의 R10은 부재, O, NH, CH2, OCH2, NHCH2, N(CH3), CH=CH, C≡C, SO2, SO2NH, C(O), C(O)O, C(O)NH, C(O)CH2, NHSO2, OCH2O, NHCONH, NHCH2CH2O, NH(CH2)3NH 및 NHCH2CF2CH2로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 R11은 독립적으로 부재, 결합, (CR'R")r, C(=O)NR', NR'C(O), C(=O), -SO2, -SO2R'; SO2R'', -SO2NR'; -SO2NR''C(=O); -NR'SO2R''; -R'SO2NR'; -C(=O)R'; -OC(=O)R'; -C(=O)NR''; -NR'C(=O)R''; -NR'C(=O)R''C(=O); -OR'; -NR'; -SR'로부터 독립적으로 선택되고(r은 1 내지 6이되; R' 및 R''는 H 또는 C1-C6 알킬임);
    Z는 존재하지 않거나, 아미노, C1-C12 알킬, C1-C12 폴리알콕사이드, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이며;
    Y는 E-3 라이게이스 리간드이고; 그리고
    X는 0, 1 또는 2이되;
    결합 ---은 존재하거나 또는 존재하지 않는다.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R10은 O 또는 OCH2인, 조성물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 C(=O)NH인, 조성물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 C1-C12 알킬, C1-C12 헤테로알킬 또는 C1-C12 헤테로알킬헤테로사이클로알킬인, 조성물.
  24. 하기 화학식 V를 갖는 조성물:
    Figure pct00238

    식 중,
    R3은 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 알콕실, 설피드릴, 이미노, 아미도, 포스페이트, 포스피네이트, 카보닐, 카복실, 사이아노, 실릴, 에터, 알킬티오, 설폰일, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 치환 또는 비치환된 아민, 치환 또는 비치환된 아마이드, 나이트로, 에스터, 모폴리노, 다이옥솔란, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴; 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬헤테로아릴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6 및 R7은 개별적으로 =O, 수소, C1-C8 알킬이거나, 또는 R6 및 R7은 결합하여 =O를 형성하며; 그리고
    L은 1 내지 20개의 원자 길이의 링커, 예를 들어 NH, O, S, (CH2O)1-10, (CH2CH2O)1-6, (CH2)1-20, C≡C, C=C, C(O)NH, NHC(O), SO2NH, NHSO2, SO2, NHC(O)NH, C(O), C(O)O 또는 하기의 것들(식 중, n은 1 내지 6이고, Z는 CH 또는 N이며; R'는 할로겐, OH, NHR이고; R은 지방족, 아릴 또는 NO2임)인, 조성물:
    Figure pct00239

    Figure pct00240
  25. 제3항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는, 조성물:
    Figure pct00241

    Figure pct00242

    Figure pct00243

    Figure pct00244

    Figure pct00245
  26. 제3항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는, 조성물:
    Figure pct00246
  27. 자가면역 질환 또는 장애가 있는 대상체의 위험을 감소, 이를 예방 또는 치료하는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  28. 세포에서 표적 단백질의 분해를 유도하는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  29. 조절장애(dysregulated) 단백질 활성이 질환 상태 또는 병태의 원인이 되는 환자의 상기 질환 상태 또는 병태의 위험을 감소시키거나, 상기 질환 상태 또는 병태를 예방 또는 치료하는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 질환 상태 또는 병태는 천식, 다발성 경화증, 암, 당뇨병, 심장병, 고혈압, 염증성 장질환, 알츠하이머병, 파킨슨병, 류마티스성 관절염 또는 이들의 조합인, 방법.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, 상기 질환 상태 또는 병태는 암인, 방법.
  32. 세레블론 E3 유비퀴틴 라이게이스 결합 모이어티(cereblon E3 Ubiquitin Ligase binding moiety: CLM)를 저해하는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  33. 대상체에서 암의 위험을 감소시키거나, 암을 예방 또는 치료하는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 암은 다발성 골수종, 골수이형성 증후군 또는 림프종 인, 방법.
  35. 대상체에서 유전 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
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