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4,5-Dihydro-3(2H-pyridazinone, Verfahren zu ihrer
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Herstelluna und ihre Verwendung Die vorliegende Erfindung betrifft
substituierte 4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinone der Formel I
worin R einen Rest der Formel
R1, R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl, R3 Alkoxy-alkoxy,
Amino-carbonyl-alkoxy, Alkoxy-alkylamino-carbonyl-alkoxy, Hydroxyalkylamino, Thiazolidinyl-carbonyl-amino,
Monoalkylamino-carbonyl-alkoxy, Alkoxy-carbonyl-alkoxy, Hydroxy-carbonyl-alkoxy,
Alkyl-thio, Alkyl-sulfinyl, Alkyl-sulfonyl, Alkylamino-carbonyl-amino, (2-Oxo-pyrrolidinyl)-alkylamino-carbonyl-amino,
(2-Oxo-piperidinyl)-alkylamino-carbonyl-amino, 2-Oxo-pyrrolidinyl, 2-Oxopiperidinyl,
2, 5-Dioxo-piperidinyl, 2, 5-Dioxo-pyrrolidinyl, 2-Oxo-imidazolidinyl, 2-Oxo-hexahydropyrimidinyl,
2,4-Dioxo-imidazolidinyl, 2, 4-Dioxohexahydro-pyrimidinyl, 2-Oxo-1,3-oxazolidinyl,
3-Oxopyrazolidinyl, (2-(R9-carbonyl)-pyrrolidin-alkoxy, Alkyl und Alkoxy substituiert
durch Pyridyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Oxo-pyranyl, 2-Hydroxy-pyridinyl, Pyrrolinyl
oder Oxo-oxazolidinyl, wobei das Oxo-pyranyl, Oxo-oxazolidinyl und Oxadiazolyl seinerseits
durch Alkyl oder Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, R4 Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy,
Hydroxy, Alkanoyloxy oder Halogen, R5, R6, R7 unabhängig voneinander Wasserstoff,
Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino, R8 Wasserstoff,
Alkyl oder Phenyl, 9 R9 Hydroxy, Alkoxy, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino
bedeuten.
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Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
der Formel I und ihre Verwendung als pharmakologische Präparate.
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Die für R1 bis R9 stehenden Alkyl- und/oder Alkoxyreste können, auch
wenn sie in Kombination miteinander stehen bzw. als Substituenten oder gegenseitige
Substituenten
auftreten, geradkettig oder verzweigt sein. Sie besitzen
in der Regel 1 bis 4 C-Atome.
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Das für R4, R5, R6 und R7 stehende Halogen bedeutet insbesondere Brom
oder Chlor.
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Der für R4 stehende Alkanoyloxyrest besitzt in der Regel 1 bis 5 C-Atome
und steht z.B. für Formyloxy, Acetoxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, Valeryloxy, Isovaleryloxy.
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R1 und R2 bedeuten unabhängig voneinander vorzugsweise Wasserstoff
und/oder Methyl. Besonders bevorzugt steht, R1 für Methyl und R2 für Wasserstoff.
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Für R sind bevorzugt: der durch R3 und R4 substituierte Phenylrest,
insbesondere der durch R3 in 4-Stellung substituierte Phenylrest, Pyrrolyl, insbesondere
2-Pyrrolyl, Indolyl, insbesondere 3-Indolyl, 5-Amino-1,3-dimethyl-pyrazol-4-yl,
5-Hydroxy-3-methyl-1-phenyl-pyrazol-4-yl, 1 ,4-Dihydro-2-oxo-benz(d) (1,3)-oxazinyl,
insbesondere 1,4-Dihydro-2-oxo-benz(d)(1,3)-oxazin-6-yl.
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R4 ist vorzugsweise Wasserstoff, (C1-C4)Alkyl oder (C1-C4)Alkoxy.
R ist insbesondere Wasserstoff oder Methoxy und ganz besonders bevorzugt Wasserstoff.
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R³ ist vorzugsweise: 2-Methoxy-ethoxy, 3-Pyridyl-methoxy, Amino-carbonyl-methoxy,
Hydroxy-carbonyl-methoxy, Methylthio, (2-Methoxy-ethyl ) -amino-carbonyl-methoxy,
3-Pyridyl-methyl, 5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl, 2-Hydroxy-4-methyl-pyrid-6-yl-methoxy,
2-(Imidazol-1-yl)-ethoxy, (2-Oxo-oxazolidin-5-yl)-methoxy, 2-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-ethyl-amino-carbonyl-amino,
2-(Methoxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl)-ethoxy, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2,5-Dioxo pyrrolidin-1--yl,
-yl, --i)xo--imi dazolidin-l--yl, 3-Oxo-pyrazolidin-1-yl, 2,4-Dioxo-imidazolidirl-1--yl
2-Oxo-oxazolidin-3-yl, Thiazolidin-4 yl-carbonyl-amino.
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Bevorzugte Verbindungen der Formel I besitzen eine oder vorzugsweise
mehrere bevorzugte Reste für R bis R7 Die Verbindungen der Formel I können in tautomeren
Formen vorliegen, falls die Voraussetzungen hierfür gegeben sind.
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Die Verbindungen der Formel I lassen sich in Analogie zu der Herstellung
anderer 4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinone dadurch herstellen, daß eine Carbonsäure
oder ein Carbonsäurederivat der Formel II mit einem N-R²-Hydrazin der Formel III
nach folgender Reaktionsgleichung umgesetzt wird:
In den Formeln II und III besitzen R, R1 und R2 die bereits genannten Bedeutungen.
In Formel II bedeutet X = -COOH, -COCl, -CO-O-CO-R , -CO-OR oder -CN, wobei R ein
organischer Rest, insbesondere ein Alkylrest, vorzugsweise ein Alkylrest mit 1 bis
4 C-Atomen, ganz besonders bevorzugt Methyl, bedeutet.
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Bei R2 = H handelt es sich bei der Verbindung der Formel III um das
Hydrazin selbst. Bei R2 = Alkyl handelt es sich bei der Verbindung III um ein asymmetrisch
alkyliertes Hydrazin. Die Verbindung der Formel III kann auch in Form ihres Hydrats
eingesetzt werden. Die Umsetzung zwischen den Verbindungen II und III wird zweckmäßigerweise
in flüssiger Phase durchgeführt, wozu in der Regel die Anwesenheit eines inerten
Lösungs- oder Verdünnungsmittels erforderlich ist.
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Geeignete Lösungs- oder Verdünnungsmittei sind z.B. Alkohole, insbesondere
solche mit 1 bis 6 C-Atomen' wie z.B.
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Methanol, Ethanol, i- und n-Propanol, i-, sec- und tert-Butanol, n-,
i-, sec-, tert-Pentanol, n-Hexanol, Cyclopentanol, Cyclohexanol; Ether, insbesondere
solche mit 2 bis 8 C-Atomen im Molekül, wie z.B. Diethylether, Methyl ethyl-ether,
Di-n-propyl-ether, Di-isopropyl-ether, Methyl-n-butyl-ether, Ethylpropyl-ether,
Di-butyl-ether, Tetrahydrofuran; 1,4-Dioxan , 1,2-Dimethoxyethan, Bis-ßmethoxyethyl-ether;
Polyether, wie z.B. Polyethylenglykole mit einem Molekulargeicht bis ca. 600; Oligoethylenglycol-dimethyl-ether,
wie z.B. Pentaglyme; Kronenether, d.h. cyclische Polymere des Ethylenglykols der
Formel (-OCH2CH2)p, wobei p eine Zahl z.B. von 4 bis 10 ist, wobei an den Ring auch
eine oder mehrere Benzolringe ankondensiert sein können; Aza- und Thia-kronenether
(Coronand-amine und Coronand-sulfide); Glykole und teilweise veretherte Glykole,
wie z.B. Ethylenglykol, Propylenglykol, Trimethylenglykol, Ethylenglykol-monomethyl-ether,
Ethylenglykol-monoethyl-ether, Diethylenglykol-monoethyl-ether; aliphatische Kohlenwasserstoffe,
wie z.B.
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Benzine, niedrig- und hochsiedende Petrolether; aromatische Kohlenwasserstoffe,
wie z.B. Benzol, Toluol, o-, m-und p-Xylol, Pyridin; halogenierte aliphatische oder
aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff,
Ethylenchlorid, Chlorbenzol, Dichlorbenzol; Nitrile, wie z.B. Acetonitril; Amide,
wie z.B. Dimethylformamid, N-Methyl-pyrrolidon; Sulfoxide, wie z.B. Dimethyl-sulfoxid;
Wasser. Auch Gemische verschiedener Lösungs- oder Verdünnungsmittel können verwendet
werden.
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Die Umsetzung zwischen den Verbindungen II und III kann prinzipiell
bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des veVtendeten Lösungs-
oder Verdünnungsmittels erfolgen.
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Die Verbindungen der Formel III sind bekannt oder lassen sich nach
bekannten Verfahren für die Herstellung von N-Alkylhydrazinen synthetisieren. Die
Verbindungen der Formel II lassen sich nach verschiedenen, an sich bekannten Verfahren
herstellen, so z.B. durch Acylierung der Verbindungen R-H mit R2-Maleinsäureanhydrid
und anschließender Hydrierung der erhaltenen ungesättigten Verbindung, z.B. nach
dem im J.Med.Chem.17, 273 ff. (1974), beschriebenen Verfahren, ferner durch Mannich-Reaktion
von Ketonen der Formel R-CO-CH2-R mit Formaldehyd/Dimethylamin zu Mannich-Basen
R-CO-CH(R1)-CH2-N(CH3)2 und anschließendem Austausch des Aminrestes, z.B. über die
quartäre Iodverbindung gegen Cyan, wobei Verbindungen R-CO-CH(R1)-CH2-CN und gewünschtenfalls
hieraus durch Hydrolyse Verbindungen R-CO-CH(R )-CH2-COOH erhalten werden. Diese
Reaktionsfolge ist z.B. beschrieben in J.Org.
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Chem. 38, 4044 ff., (1973). Die Verbindungen der Formel II mit X =
CN lassen z.B. auch durch Acylierung von Verbindungen der Formel R-H mit 2-R1-3-Chlor-propionsäurechlorid
gemäß DE-OS 33 28 286 herstellen, wobei zunächst Verbindungen der Formel R-CO-CH(R
)-CH2-Cl entstehen, an denen das Chlor z.B. mit NaCN oder KCN gegen CN ausgetauscht
wird.
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Verbindungen der Formel II mit X = CN liefern bei der Umsetzung mit
den Verbindungen der Formel III direkt die Verbindungen der Formel I, wenn die Reaktion
in wäßrigem Medium oder in Anwesenheit von Wasser durchgeführt wird.
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Bei der Durchführung der Reaktion in wasserfreiem Medium entstehen
zunächst die Ketimine der Verbindungen der Formel I, die anschließend in an sich
bekannter Weise zu den Verbindungen der Formel I hydrolysiert werden.
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Ausgangsverbindungen der Formel II mit X = CN lassen sich leicht nach
an sich bekannten Verfahren in Ausgangsverbindungen der Formel II mit anderen Bedeutungen
von X umwandeln.
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Ausgangsverbindungen der Formel II mit R1 = -CH3 und X = -CO-OR10'
vorzugsweise mit R10 = -CH3, lassen sich besonders einfach und in hoher Ausbeute
dadurch herstellen, daß Verbindungen der Formel R-H mit 3-(R8O-Carbonyl)-isobutyryl-chlorid
(= R O-CO-CH2-CH(CH3)-CO-Cl) unter den Bedingungen der Ketonsynthese nach Friedel-Crafts
acyliert werden. Die Acylierung mit 3-(R100-Carbonyl)-isobutyryl-chlorid ist breiter
Anwendung fähig, so daß gemäß der Reaktion:
wobei R11 = R oder einen aromatischen oder heteroaromatischen Kohlenstoffrest, der
auch ein- oder mehrfach substituiert sein kann, R10 = die bereits genannten Reste,
vorzugsweise Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, ganz besonders vorzugsweise Methyl, bedeuten,
ausgehend von aromatischen oder heteroaromatischen Kohlenwasserstoffen der Formel
IV, insbesondere Verbindungen der Formel R-H, wobei R die bereits eingangs genannte
Bedeutung hat, durch die Umsetzung mit den Verbindungen der Formel V, Ketocarbonester
der Formel VI in einfacher Weise mit hohen Ausbeuten hergestellt werden können.
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R11 kann z.B. neben dem bereits erwähnten Rest R sein: Phenyl, Naphthyl,
ein- und mehrfach durch (C1-C5)Alkyl, Halogen, (C1-C5)Alkyl-carbonyl-amino, (C1-C4)Alkoxycarbonyl,
(C1-C5)Alkoxy und/oder Cyan substituiertes Phenyl oder Naphthyl.
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Geeignete Ausgangsverbindungen der Formel IV sind z.B.: Benzol, Monoalkylbenzole,
wie z.B. Toluol, Ethylbenzol, Dialkylbenzol, wie z.B. o-, m- und p-Xylol, Pseudocumol,
Mesitol, Prehnitol, Isodurol, Durol, Pentamethylbenzol, p-Dibutylbenzol, p-Diisopropylbenzol,
Indan, Tetralin, Diphenylmethan, 1,2-Diphenylethan, Chlorbenzol, Brombenzol, o-Brom-toluol,
o-, m-, p-Toluol, m-Xylenol, Phenol, Diphenylether, Dimethylanilin, Naphthalin,
1-Alkyl-naphthaline, wie 1-Methyl-naphthalin, 2-Brom-naphthalin, Anthracen, Phenanthren,
Furan, Pyron, Chroman, Phenolether, wie z.B. Anisol, Phenethol, 1,2-Dimethoxybenzol,
Phenyl-imidazole, wie z.B. 1-Phenyl-imidazol, Phenyl-pyridine, wie z.B. 3-Phenylpyridin,
2-oder 3-Phenyl-thiophen, Benzimidazol, 2-Alkyl-benzimidazol, insbesondere 2- (C1-C4)Alkyl-benzimidazol,
N-Acyl-aniline, wie z.B. Acetanilid, N-Acyl-N-alkyl-aniline, wie z.B.
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N-Methyl-acetanilid, N-Alkyl-indolin-2-one, insbesondere N-(C1-C4)Alkyl-indolin-2-one,
N-Alkyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-chinoline, insbesondere N-(C1-C4)Alkyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-chinoline,
Cumaran, N-Acyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-chinoline, wie z.B. N-Acetyl-oder propionyl-1
,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-chinolin, N-Acyl-indoline, wie z.B. N-Acetyl-indolin, Imidazolylalkyl-benzol,
Pyridyl-alkyl-benzol, Thienyl-alkyl-benzol, Furyl-alkyl-benzol, wobei in den vorgenannten
Verbindungen die Alkylreste insbeondere 1 bis 4 C-Atome besitzen.
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Die benötigten Ausgangsverbindungen der Formel V können leicht in
Analogie zu der Herstellung des bekannten 3-Carbomethoxy-isobutyryl-chlorids (vgl.
J.Org.Chem.17, 122, (1952)) dadurch synthetisiert werden, daß Itaconsäureanhydrid
mit einem Alkohol R OOH zu einem t3-R10 Wasserstoff-itaconat umgesetzt und dieses
anschließend an der C-C-Doppelbindung zu einem ß-R10-Wasserstoff-succinat hydriert
und dieses dann z.B. mit Thionylchlorid in die Ausgangsverbindung der Formel V umgesetzt
wird.
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Die Umsetzung der Verbindungen IV mit den Verbindungen V wird in einem
geeigneten inerten Lösungsmittel in Anwesenheit eines geeigneten Friedel-Crafts-Katalysators
bei Temperaturen von -300C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt,
wobei Temperaturen zwischen OOC und 250C meistens am günstigsten sind.
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Als Lösungsmittel eignen sich alle bei der Friedel-Crafts-Acylierung
verwendeten Lösungsmittel, wie z.B.
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Nitrobenzol, Schwefelkohlenstoff, 1,2-Dichlorethan, Ethylenchlorid,
1,2-Dichlorbenzol, Methylenchlorid, Dimethylformamid etc.
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Geeignete Friedel-Crafts-Katalysatoren sind Lewis-Säuren, wie z.B.
Metallhalogenide, so z. B. AlCl3 AlBr3, FeCl3, FeBr3, SbC15' SbBr3, TiCl4, BiC13,
CaCl3' ZnCl4, ZnCl2, SnCl2, ferner Borverbindungen, wie BF3 oder BBr3, ferner PCl5
oder POCl3.
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Wie bei Friedel-Crafts-Acylierungen üblich, wird unter Ausschluß von
Feuchtigkeit gearbeitet und der Katalysator in der Regel, bezogen auf das Säurechlorid
der Formel V, in 1- bis 4-facher molarer Menge eingesetzt. Im übrigen erfolgen die
Umsetzung und Aufarbeitung wie bei Friedel-Crafts-Acylierungen üblich.
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Verbindungen der Formel I, bei denen R2 einen Alkylrest bedeutet,
konnen auch aus Verbindungen der Formel I, bei denen R1 Wasserstoff bedeutet, durch
Umsetzung in an sich bekannter Weise mit einem den Alkylrest R2 einführenden Alkylierungsmittel
hergestellt werden. Die Alkylierung wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel
bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels
durchgeführt. Als Alkylierungsmittel kommen z.B. Alkyhalogenide, Dialkylsulfate
oder
Alkyltosylate in Betracht, durch die der Alkylrest R2 eingeführt wird.
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Sofern die Verbindungen der Formel I basische Reste enthalten, bilden
sie mit Säuren Säureadditionssalze. Zur Bildung derartiger Säureadditionssalze sind
anorganische und organische Säuren geeignet. Geeignete Säuren sind beispielsweise:
Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Naphthalindisulfonsäurent insbesondere 1,5-Napthalindisulfonsäure,
Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Oxal-, Milch-, Wein-, Essig-, Salicyl-, Benzoe-,
Ameisen-, Propion-, Pivalin-, Diethylessig-, Malon-, Bernstein-, Pimelin-, Fumar-,
Malein-, Apfel-, Sulfamin-, Phenylpropion-, Glucon-, Ascorbin-, Isonicotin-, Methansulfon-,
p-Toluolsulfon-, Zitronen- oder Adipin-Säure. Pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze
werden bevorzugt. Die Säureadditionssalze können wie üblich durch Vereinigung der
Komponenten, zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel,
hergestellt werden.
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Zweckmäßigerweise wird dabei die Verbindung der Formel I in einem
organischen Lösungsmittel gelöst und mit einer Lösung der gewünschten Säure versetzt.
So können beispielsweise die Hydrochloride der erfindungsgemäßen Pyridazinone der
Formel I dadurch erhalten werden, daß die Verbindung I in Alkohol gelöst wird und
die alkoholische Lösung mit einer äquivalenten Menge einer Lösung von Chlorwasserstoff
in Diethylether versetzt wird.
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Die erfindungsgemäßen 4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinonderivate der Formel
I und ihre pharmakologisch annehmbaren Salze zeigen ausgeprägte antithrombotische,
thrombozytenaggregationshemmende, antianginöse, kardiotone und blutdrucksenkende
Wirkungen. Sie sind den bisher bekannten Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung
überraschenderweise erheblich überlegen und eignen sich daher vorzüglich zur Behandlung
und Vorbeugung von Erkrankungen
des Herzens und des Kreislaufsystems
einschließlich thromboembolischer Erkrankungen. Sie zeigen eine ausgezeichnete Wirksamkeit
in verschiedenartigen Tests, wie z.B. Thrombozytenaggregation nach Born, Nature
194, S.
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927, (1961); Arachidonsäureletalität am Kaninchen, Science 193, S.
1085, (1974); arterielle und venöse Thromboseverhinderung beim Kaninchen, günstiges
hämodynamisches Profil nach per os-Applikation am wachen Hund.
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Die Prüfung in den genannten und einer Reihe weiterer Tests ergibt,
daß die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen bei geringer Toxizität überraschenderweise
ein besonders günstiges, bei bekannten Präparaten in dieser Form nicht vorliegendes
Wirkungsprofil aufweisen.
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Die erfindungsgemäßen 4, 5-Dihydro-3 (2H) -pyridazinone der Formel
I und ihre pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze können daher am Menschen
als Heilmittel für sich allein, in Mischungen untereinander oder in Form von pharmazeutischen
Zubereitungen verabreicht werden, die eine enterale oder parenterale Anwendung gestatten
und die als aktiven Bestandteil eine wirksame Dosis mindestens einer Verbindung
der Formel I oder eines Säureadditionssalzes davon, neben üblichen pharmazeutisch
einwandfreien Träger- und Zusatzstoffen, enthalten.
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Die Heilmittel können oral, z.B. in Form von Pillen, Tabletten, Lacktabletten,
Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Granulaten, Lösungen, Sirupen, Elixieren,
Emulsionen oder Suspensionen oder Aerosolmischungen, verabreicht werden. Die Verabreichung
kann aber auch rektal, z.B. in Form von Suppositorien, oder parenteral, z.B. in
Form von Injektionslösungen, oder perkutan, z.B. in Form von Salben oder Tinkturen,
erfolgen.
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Die pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise,
z.B. durch Verstrecken der Wirkstoffe mit pharmazeutisch annehmbaren anorganischen
und/oder organi-
schen Trägerstoffen und/oder Lösungsmitteln hergestellt.
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Die pharmazeutischen Präparate können auch zwei oder mehrere Verbindungen
der Formel I oder ihrer pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze enthalten.
Normalerweise enthalten die pharmazeutischen Präparate die therapeutisch wirksamen
Verbindungen oder das Gemisch therapeutisch wirksamer Verbindungen in einer Konzentration
von ca. 0,5 bis 90 Gew.% der Gesamtmischung.
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Für die Herstellung von Pillen, Tabletten, Dragees, Hart-und Weichgelatinekapseln
oder Granulaten kann man als Trägerstoffe z.B. natürliche Gesteinsmehle, wie z.B.
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Talkum, Tonerden, Kaoline, Kreide, synthetische Gesteinsmehle, wie
z.B. Silikate, Kieselsäure, Zucker, wie z.B.
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Invert-, Trauben-, Milch-, Malz-, Frucht- oder Rohrzucker, Stärke
oder Stärkederivate, wie z.B. Maisstärke, Kartoffelstärke, Gelatine, verwenden.
Als Trägerstoffe für Weichgelatinekapseln und Suppositorien sind z.B. Fette, Wachse,
Paraffine, wie z.B. Erdölfraktionen, natürliche Öle, wie z.B. Erdnuß- oder Sesamöl,
gehärtete Öle, halbfeste und flüssige Polyole etc. geeignet. Als Trägerstoffe für
die Herstellung von Lösungen und Sirupen eigenen sich z.B. Wasser, Alkohole, Saccachrose,
Invertzukker, Glukose, Polyole etc. Als Trägerstoffe für die Herstellung von Injektionslösungen
eignen sich z.B. Wasser, Alkohole, Glykole, Glyzerin, Polyole, pflanzliche Öle etc.
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Die pharmazeutische Präparate können in bekannter Weise neben den
Wirk- und Trägerstoffen noch Zusatzstoffe, wie z.B. Füllstoffe, Streck-, Spreng-,
Binde-, Gleit-, Netz-, Stabilisierungs-, Emulgier-, Dispergier-, Konservierungs-,
Süß-, Färbe-, Geschmacks- oder Aromatisierungs-, Dickungs-, Verdünnungsmittel, Zuschlagstoffe,
Puffersubstanzen, ferner Lösungsmittel, Hilfslösungsmittel oder Lösungsvermittler
oder Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts, sowie Salze zur Veränderung des osmotischen
Drucks, Überzugsmittel oder Antioxidanten enthalten.
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Die tägliche Dosierung kann innerhalb weiter Grenzen, z.B. von 0,001
mg/kg Körpergewicht bis zu 20 mg/kg Körpergewicht variieren und ist in jedem einzelnen
Fall den individuellen Gegebenheiten anzupassen.
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Je nach Art der Applikation bewegt man sich innerhalb des genannten
Dosierungsbereichs, um in bekannter Weise den unterschiedlichen Resorptionsbedingungen
Rechnung zu tragen. So wählt man bei intravenöser Applikation eine Dosierung mehr
im unteren Teil des angegebenen Dosierungsbereichs. Im allgemeinen wird man bei
intravenöser Applikation tägliche Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise
etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse verabreichen.
Bei oraler Applikation beträgt die tägliche Dosierung in der Regel etwa 0,01 bis
20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht. Gegebenenfalls kann es erforderlich
werden, von den genannten Mengen abzuweichen. Bei der Verabreichung größerer Mengen
ist es empfehlenswert, die Tagesdosis in mehrere, z.B. zwei oder drei über den Tagesverlauf
verteilte Teilverabreichungen aufzuteilen.
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Die pharmazeutischen Präparate können neben den Verbindungen der allgemeinen
Formel I auch noch eine oder mehrere andere pharmazeutisch wirksame Substanzen,
beispielsweise durchblutungsfördernde Mittel, wie Dihydroergocristin, Nicergolin,
Buphenin, Nicotinsäure und ihre Ester, Pyridylcarbinol, Bencyclan, Cinnarizin, Naftidrofuryl,
Raubasin und Vincamin; positiv inotrope Verbindungen wie Digoxin, Acetyldigoxin,
Metildigoxin und Lanato-Glykoside; Coronardilatatoren, wie Carbocromen, Dipyridamol,
Nifedipin und Perhexilin; antianginöse Verbindungen wie Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat,
Glyceroltrinitrat, Molsidomin und Verapamil; ß-Blocker wie Propranolol, Oxprenolol,
Atenolol, Metoprolol und Pen-
butolol und oogenmetabolische Mittel,
wie Pirilinol, enthalten.
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Die folgenden Beispiele 1 bis 19 betreffen die Herstellung von Verbindungen
der Formel V, die Beispiele 20 bis 51 betreffen die Herstellung von Verbindungen
der Formel I, und die Beispiele 52 bis 58 betreffen die Herstellung von Zubereitungen
der Verbindungen der Formel I.
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Beispiel 1: 4-((2-oXo-PYrrolidin-1-sl)-Phenvl)-4-oxo-3-methyl-2-but
tersäure 66,7 g (0,5 mol) wasserfreies Aluminiumchlorid werden in 150 ml Schwefelkohlenstoff
suspendiert. Unter Rühren und Kühlen werden 32,2 g (0,2 mol) N-Phenyl-pyrrolidin-2-on
und 22,4 g (0,2 mol) Methylmaleinsäureanhydrid zugegeben.
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Man erhitzt unter Rückfluß, bis eine dickflüssige Masse entsteht,
läßt 40 h bei Raumtemperatur stehen, dekantiert das Lösungsmittel ab, zersetzt vorsichtig
mit Eiswasser und konz. wäßriger Salzsäure und extrahiert mit Methylenchlorid oder
Essigsäureethylester. Die organische Phase wird mit verdünnter Natronlauge extrahiert,
die Wasserphase klarfiltriert, mit Essigsäure angesäuert, extrahiert und eingeengt.
Das erhaltene Öl wird direkt weiter umgesetzt.
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Ausbeute: 37,6 g (69 % der Theorie).
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BeisPiel 2: 4-(t2-oXo-PYrrolidin-1-vl)-Phenyl)-4-oxo-3-methyl-butter
säure 27,3 g (0,1 mol) der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung werden in 200 ml
Wasser und 15 ml Essigsäure gelöst. Nach Zugabe von 15 g (0,23 mol) Zinkstaub wird
30 min unter Rückfluß erhitzt und abfiltriert. Die Wasserphase wird alkalisch gestellt,
extrahiert, angesäuert und das erhaltene Öl abgetrennt.
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Ausbeute: 12,7 g (46 % der Theorie).
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BeisPiel 3.
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4-t4-(2-(Imidazol-1-sl)-ethoxo)-Phenol)-4-oxo-3-methYlbuttersäure-metholester
40 g (0,3 mol) wasserfreies Aluminiumchlorid werden in 100 ml wasserfreiem 1,2-Dichlorethan
suspendiert und auf 100C abgekühlt. Unter Kühlen werden 16,5 g (0,1 mol) 4-Methoxy-carbonyl-2-methyl-buttersäurechlorid
in 50 ml 1,2-Dichlorethan und 18,8 g (0,1 mol) 1-(2-Phenoxy)-ethyl-imidazol in 50
ml 1,2-Dichlorethan zugegeben. Man rührt 16 h bei Raumtemperatur, hydrolisiert und
Eiswasser und wäßriger konz. Salzsäure. Nach Zugabe von 27 %iger Natronlauge wird
bei pH 13 schnell extrahiert, getrocknet und eingeengt.
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Ausbeute: 28,3 g (90 es der Theorie).
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Beispiel 4: 4-(4-(2-oxo-imidazolidin-1-Yl)-PhenYl)-4-oxo-3-methvlbuttersäure
20 g (0,15 mol) wasserfreis Aluminiumchlorid werden in 100 ml Nitrobenzol gelöst.
Bei 5°C werden 8,1 g (0,05 mol) 2-Oxo-1-phenyl-imidazolidin und 8,2 g (0,05 mol)
4-Methoxycarbonyl-2-methyl-buttersäurechlorid in 100 ml Nitrobenzol innerhalb 1
h zugetropft. Nach 20 h Reaktionszeit bei 500C wird hydrolysiert, mit Essigsäureethylester
extrahiert, getrocknet und eingeengt.
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Der erhaltene Ester wird mit 380 ml 0,7%iger wäßriger Natronlauge
versetzt und bei Raumtemperatur 20 h gerührt.
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Nach Extraktion mit Methylenchlorid wird klarfiltriert und mit Salzsäure
auf pH 1 angesäuert, abgetrennt und umkristallisiert.
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Ausbeute: 4,1 g (30 % der Theorie), Fp.: 166-1670C.
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Analog den vorstehenden Beispielen können alle benötigten Ketocarbonsäurederivate
der Formel II hergestellt werden.
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Als Beispiele seien genannt:
5. 4-(4-(3-oxo-pyrazolidin-1-yl)-phenyl)-4-oxo-3-methylbuttersäure
und -methyl-ester 6. 4-(3-Methyl-1-phenyl-5-oxo-pyrazol-4-yl)-4-oxo-3-methyl-buttersäure
und -methyl-ester 7. 4-(4-((2-Oxo-oxazolidin-5-yl)-methoxy)-phenyl)-4-oXo-3-methyl-buttersäure
und -methyl-ester 8. 4-(3-(2,4-Dioxo-imidazolidin-1-yl)-4-methoxy-phenyl)-4-oxo-3-methyl-buttersäure
und -methyl-ester 9. 4-(4-(2-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-ethyl)-aminol-carbonyl-aminophenyl)-4-oxo-3-methyl-buttersäure
und -methylester 10. 4- (2-Methoxyethoxy-phenyl)-4-oxo-3-methyl-buttersäure und
-methyl-ester, -ethyl-ester und n-propyl-ester, 11. 4-(5-Amino-1 ,3-dimethyl-pyrazol-4-yl)-4-oxo-3-methyl
buttersäure und -methyl-ester 12. 4-(4-(3-Pyridyl-methoxy)-phenyl)-4-oxo-3-methyl-buttersäure
und -methyl-ester 13. 4- (4-(Aminocarbonyl-methoxy)-phenyl)-4-oxo-3-methylbuttersäure
und -methyl-ester 14. 4-(4-Methylthio-phenyl)-4-oxo-3-methyl-buttersäure und -methyl-ester,
-ethyl-ester und n-propyl-ester, 15. 4-(4-(5-Methyl-1 ,3,4-oxadiazol-2-yl)-methoxy-phenyl)-4-oxo-3-methyl-buttersäure
und -methyl-ester 16. 4-(4-(2-Hydroxy-4-methyl-pyrid-6-yl)-methoxy-phenyl)-4-oxo-3-methyl-buttersäure
und -methyl-ester 17. 4-(4-(2-(2-Methoxy-carbonyl-pyrrolidin-1-yl)-ethOxy)-phenyl)-4-oxo-3-methyl-buttersäure
und -methyl-ester 18. 4-(3-(2,5-Dioxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl)-4-oxo-3-methyl-buttersäure
und -methyl-ester 19. 4-(3-Indolyl)-4-oxo-3-methyl-buttersäure und -methyl-ester,
-ethyl-ester und n-propyl-ester
BeisPiel 20: 6-(4-(2-tImidazol-1-vl)-ethoxo)-Phensl)-5-methYl-4
5-dihodro-3(2H)-Poridazinon 12,7 g (0,04 mol) der in Beispiel 3 hergestellten Verbindung
und 3 ml (0,06 mol) Hydrazinhydrat werden in 100 ml Methanol 30 min bei Raumtemperatur
und anschließend 2 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird mit wäßriger
Natriumcarbonatlösungund Methylenchlorid versetzt, die organische Phase abgetrennt,
eingeengt und aus Isopropanol umkristallisiert.
-
Ausbeute: 2,5 g (24 % der Theorie), Fp.: 151-153 C Elementaranalyse:
C16H 18N402 (298.35) ber.: C 64,4 H 6,1 N 18,8 0 10,7 gef.: C 63,9 H 5,9 N 18,9
0 11.0 BeisPiel 21: 6-(4-(2-Oxo-Pvrrolidin-1-vll-Phenoll-5-methvl-4 5-dihvdro-3(2H)-Pvridazinon
6,9 g (0,025 mol) der in Beispiel 2 hergestellten Verbindung werden mit 1,5 ml (0,03
mol) Hydrazinhydrat in 30 ml Ethanol 1 h unter Rückfluß erhitzt. Das ausgefallene
Produkt wird abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert.
-
Ausbeute: 5,5 g (81 % der Theorie), Fp.: 204-2050C Elementaranalyse:
C15H17N302 (271.32) ber.: C 66,4 H 6,3 N 15,5 0 11,8 gef.: C 66,2 H 5,9 N 15,4 0
12.1 BeisPiel 22: 6-(4-(2-Oxo-imidazolidin-1-vl)-Phenyl)-5-methYl-4.5-dihvdro-3
(2H) -tyridazinon 4 g (0,014 mol) der in Beispiel 4 hergestellten Verbindung werden
mit 1 ml (0,021 mol) Hydrazinhydrat in 30 ml Ethanol und 20 ml Dimethyltormamid
2 h bei 800C gerührt.
-
Nach dem Abkühlen wird abgesaugt und aus Dimethylformamid umkristallisiert.
-
Ausbeute: 0,6 g (16 % der Theorie), Afp. : 322-3250C Elementaranalyse:
C14H 16N402 (272.31) be. : C 61,8 H 5,9 N 20,6 0 11,8 gen. : C 61,4 H 6,1 N 20,7
0 11.7 BeisPiel 23 6-(4-(2-Methoxo-ethoxv)-Phensl)-4 5-dihvdro-3(2H)-pyridazinon
6 g (0,024 mol) 4-(4-(2-Methoxy-ethoxy)-phenyl)-4-oxobuttersäure und 1,2 g (0,024
mol) Hydrazinhydrat werden in 90 ml Ethanol 1 h bei 500C gerührt. Nach dem Abkühlen
wird abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet.
-
Ausbeute: 5,2 g (88 °s der Theorie), Fp.: 146-148°C Elementaranalyse:
C13H16N203 (248.28) be. : C 62,9 H 6,5 N 11,3 0 19,3 gef. : C 63,4 H 6,4 N 11,3
0 19.0 Beispiel 24 6-(4-(2-Oxo-Psrrolidin-1-sl)-Phensl)-4 5-dihYdro-3(2H)-tyridazinon
10,4 g (0,04 mol) 4-(4-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl)-4-Oxo-buttersäure und 2 g
(0,04 mol) Hydrazinhydrat werden in 100 ml Ethanol 1 h unter Rückfluß gerührt7 abgekühlt
und abgesaugt. Der ausgefallene Feststoff wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung
verrührt, abgesaugt, gewaschen und getrocknet Ausbeute: 9 g (87 % der Theorie),
Fp.: 272-274°C Elementaranalyse: C14H15N302 be. : C 65,4 H 5,9 N 16,3 0 12,4 gen.
: C 64,7 H 6,2 N 16,2 0 12.7 BeisPiel 25 6-(4-(2-Oxo-imidazolidin-1-yl)-phenyl)-4,
5-dihYdro-3(2H)-pvridazinon 7,9 g (0,03 mol) 4-(4-(2-Oxo-imidazolidin-1-yl)-phenyl)-4-oxo-buttersäure
und 1,5 g (0,03 mol) Hydrazinhydrat
werden in 100 ml Ethanol 2
h bei 50 0C und 3 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt, gewaschen,
getrocknet und aus DMF umkristallisiert.
-
Ausbeute: 1,8 g (23 % der Theorie), Fp.: >3000C Elementaranalyse:
C13H14N402 (258.28) be. : C 60,5 H 5,5 N 21,7 0 12,4 gen. : C 60,3 H 5,1 N 21,7
0 12.6 Beispiel 26 6-t4-(2-(2-Oxo-PYrrolidin-1-slZethYl)-amino-carbonYlamino-Phenvl)-5-methYl-4,5-dihodro-3t2H)-PYridazinon
7,2 g (0,02 mol) 4-(4-(2-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-ethyl)-amino-carbonyl-amino-phenyl)-4-oxo-3-methyl-buttersäure
und 1 ml (0,02 mol) Hydrazinhydrat werden in 80 ml Ethanol und 10 ml Dimethy].formamid
2 h unter Rückfluß erhitzt. Das beim Abkühlen ausgefallene Rohprodukt (6,3 g) wird
abgesaugt und aus 90%igem Ethanol umkristallisiert.
-
Ausbeute: 3,8 g (53 % der Theorie), Afp. : 280-2820C Elementaranalyse:
C18H23N503 (357.42) be. : C 60,5 H 6,5 N 19,6 0 13,4 gen. : C 60,5 H 6,5 N 19,8
0 13.5 Beispiel 27 6-(4-Methoxv-3-t2 4-dioxo-imidazolidin-1-wl-Phenvl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
8,6 g (0,027 mol) 4-(3-(2,4-Dioxo-imidazolidin-1-yl-)-4-methoxy-phenyl)-4-o xo-3-methyl-buttersäure
und 1,5 ml (0,031 mol) Hydrazinhydrat werden in 100 ml Ethanol und 20 ml DMF 4 h
unter Rückfluß erhitzt. Man rührt noch 20 h bei Raumtemperatur, filtriert ab und
kristallisiert aus Ethanol um.
-
Ausbeute: 6,4 g (75 % der Theorie), Afp. 292-294°c Elementaranalyse:
C15H16N404 (316.32) ber.: C 57,0 H 5,1 N 17,7 0 20,2 gen. : C 56,1 H 5,1 N 17,2
0 21.0
Beispiel 28 6-(4-(2-Oxo-oxazolidin-5-vl)-methox-nhenvl)-5-methYl-4,5-dihvdro-3(2H1-PYridazinon
5,9 g (0,019 mol) 4-(4-(2-Oxo-oxazolidin-5-yl)-methoxyphenyl)-4-oxo-3-methyl-buttersäure
und 1,5 ml (0,031 mol) Hydrazinhydrat werden in 30 ml Methanol 1 h unter Rückfluß
erhitzt.
-
Nach Zugabe von Petrolether kristallisiert das Produkt aus. Das Rohprodukt
wird aus 96%igem Isopropanol umkristallisiert.
-
Ausbeute: 1,35 g (23 % der Theorie), Fp.: 199-201°C Elementaranalyse:
C15H17N304 (303.32) be. : C 59,4 H 5,6 N 13,9 0 21,1 gen. : C 59,8 H 5,3 N 13,4
0 21.6 BeisPiel 29 6-(4-(5-Hvdroxv-3-methYl-1-phensl-PYrazolvl)-5-methY 9,5-dihvdro-3(2H)TPvridazinon
4,5 g (0,016 mol) 4-(4-(5-Hydroxy-3-methyl-1-phenyl-pyrazolyl)-4-oxo-3-methyl-buttersäure
und 1,5 ml (0,031 mol) Hydrazinhydrat werden in 30 ml Ethanol 1 h unter Rückfluß
erhitzt. Nach dem Einengen wird mit Isopropanol auf gekocht, abfiltriert und das
auskristallisierte Produkt abgetrennt.
-
Ausbeute: 2,5 g (56 % der Theorie), Fp.: 215-2170C Elementaranalyse:
C15H16N402 (284.32) be. : C 63,4 H 5,7 N 19,7 0 11,3 gen. : C 62,3 H 5,7 N 18,6
0 11.9 BeisPiel 30 6-(4-(5-Methyl-1 ,3,4-oxadiazol-2-yl)-methoxy-phenvl)-5-methvl-4,5-dihvdro-3(2H)-pyridazinon
10,1 g (0,033 mol) 4-(4-(5-Methyl-1,3,4-Oxadiazol-2-yl)-methoxy-phenyl)-4-oxo-3-methyl-buttersäure
und 2,1 ml
(0,043 mol) Hydrazinhydrat werden in 100 ml Ethanol
1 h bei 50°C gerührt. Nach Zugabe einer Mischung von Diethyl-ether/Ligroin bis zur
Trübung kristallisiert das Produkt aus. Nach dem Absaugen wird aus 500 ml Isopropanol
umkristallisiert.
-
Ausbeute: 3,3 g (33 % der Theorie), Fp.: 142-1440C Elementaranalyse:
C15H 16N403 (300.32) be. : C 60,0 H 5,4 N 18,7 0 16,0 gen. : C 60,6 H 5,8 N 18,8
0 15.2 Beispiel 31 6-(4-(2-HydroxsethYl)-amino-PhenYl)-5-mSethYl-4 5-dihsdro-3 (2H)
-pyridazinon 2,2 g (0,009 mol) 4-(4-(2-Hydroxyethyl)-amino)-phenyl-4-oxo-3-methyl-buttersäure
und 1,0 ml (0,02 mol) Hydrazinhydrat werden in 10 ml Methanol 3 h bei 500C gerührt.
-
Nach dem Abkühlen wird abgesaugt und getrocknet.
-
Ausbeute: 1,1 g (51 % der Theorie), Fp.: 176-178°C Elementaranalyse:
C13H17N302 (247.30) be. : C 63,1 H 6,9 N 17,0 0 12,9 gen. : C 63,3 H 7,0 N 16,9
0 13.1 Beispiel 32 6-(3-Indolyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon 7,0 g (0,03
mol) 4-(3-(Indolyl)-4-oxo-3-methylbuttersäure und 1,7 ml (0,035 mol) Hydrazinhydrat
werden in 60 ml Ethanol 2 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird über
eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid Methanol = 9 : 1 als Laufmittel chromatographiert
und aus Isopropanol umkristallisiert.
-
Ausbeute: 1,5 g (22 % der Theorie), Afp. : 257-2590C Elementaranalyse:
C13H13N30 (227.27) ber.: C 68,7 H 5,8 N 18,5 0 7,0 gen. : C 68,3 H 5,7 N 18,1 0
7.3
Analog den vorgenannten Beispielen können z.B. die folgenden
4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinone der Formel I hergestellt werden: 33. 6-(4-(2,5-Dioxo-pyrrolidin-1-yl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
34. 6-(4-(5-Amino-1 ,3-dimethyl-pyrazolyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
35. 6-(4-(3-Pyridyl)-methoxy-phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon 36.
6-(4-(Aminocarbonyl)-methoxy-phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon 37.
6-(4-(Hydroxycarbonyl)-methoxy-phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon 38.
6-(4-((2-Methoxy-ethoxy)-amino-carbonyl)-methOxyphenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
39. 6-((4-Methylthio)-phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon 40. 6-(4-(3-Pyridyl)-methyl-phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
41. 6-(4-(2,4-Dioxo-imidazolidin-1-yl-)-phenyl)-5-methyl-4, 5-dihydro-3 (2H) -pyridazinon
42. 6-(4-(-Methyl-2-hydroxy-pyridyl-6-yl)-methoxyphenyl)-5-methyl-4,5-dihydro--3(2H)-pyridazinon
43. 6-(4-(2-(2-Methoxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl)-ethOxy)-phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro--3(2H)-pyridazinon
44. 6-(4-(2-Oxo-imidazolidin-1-yl)-phenyl)-2,5-dimethyl-3(2H)-pyridazinon 45. 6-(4-(3-Oxo-pyrazolidin-1-yl)-phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
46. 6-(4-Methyl-sulfonyl-phenyl)-5-methyi-4'5-dihydro-3 (2H) -pyridazinon 47. 6-(4-Methyl-sulfinyl-phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
48. 6-(2-Pyrrolyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon 49. 6-(3-Indolyl)-2-isopropyE-5-methyl-4,5--dihydro-3(2H)-pyridazinon
50.
6-(4-(4-Methyl-2-oxo-pyran-6-yl)-methoxy-phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
51. 6-(4-(2-Oxo-oxazolidin-3-yl)-phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
52. 6-(1,4-Dihydro-2-oxo-benz(d)(1,3)-oxazin-6-yl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
53. 6-(4-(Thiazolidin-4-yl-carbonyl-amino-phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
Die folgenden Beispiel veranschaulichen die Zusammensetzung von Zubereitungen der
erfindungsgemäßen 4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinone.
-
Beispiel 54: Tabletten pro Tablette: Wirkstoff (feingemahlen) 50 mg
Milchzucker 150 mg Maisstärke, weiß 230 mg Polyvinylpyrrolidon 15 mg Magnesiumstearat
Sma 450 mg Beispiel 55: Iniektionslösuna Wirkstoff 4 mg Natriumchlorid 0,7 mg Wasser
zu Injektionszwecken ad 1 ml Beispiel 56: Rektale Arzneiform Wirkstoff 20 mg Suppositoriumsgrundmasse
ad 2 g
BeisPiel 57: Emulsionen Wirkstoff 60 mg Glycerin, rein 0,2
- 2,0 g Polyethylenstearat q. s.
-
Neutralöl q.s.
-
Geschmackskorrigens q.s.
-
Wasser entsalz,,t" ad 100 ml Beispiel 58: Wirkstoff lösunaen Wirkstoff
8 mg Polyethylenglykol 1,5 mg Glycofurol ad 4 ml Diluens: Wasser zu Injektionszwecken
6 ml