DE3816634A1 - Cyclobuten-3,4-dion-zwischenverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents

Cyclobuten-3,4-dion-zwischenverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

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DE3816634A1
DE3816634A1 DE3816634A DE3816634A DE3816634A1 DE 3816634 A1 DE3816634 A1 DE 3816634A1 DE 3816634 A DE3816634 A DE 3816634A DE 3816634 A DE3816634 A DE 3816634A DE 3816634 A1 DE3816634 A1 DE 3816634A1
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Aldo A Algieri
Robert F Farney
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Zwischenprodukte und deren Verwendung zur Herstellung von bestimmten Histamin-H₂-Antagonisten, welche zur Behandlung von Geschwüren des Magendarmtraktes sowie anderen durch eine Übersäuerung des Magens verursachten oder verschlimmerten Krankheitsbilder, geeignet sind.
In den US-Patentschriften 43 90 701, 43 95 553, 45 22 943 und 45 26 973 werden Histamin-H₂-Rezeptorantagonisten beschrieben, welche den in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Antagonisten im wesentlicher gleichen.
Die US-PS 45 21 625 beschreibt Zwischenstufen der allgemeinen Formel
worin
R¹ ein Wasserstoffatom oder einen C1-6-Alkylrest und
X eine Hydroxygruppe oder einen Rest, welcher durch eine Hydroxygruppe oder einen dazu äquivalenten Rest ersetzbar ist, bedeutet.
Diese Zwischenstufen werden zur Herstellung von Verbindungen verwendet, welche den Verbindungen der oben erwähnten US-Patentschriften im wesentlichen gleichen.
Die Patentanmeldung GB 20 23 133 beschreibt unter anderem Verbindungen der allgemeinen Formel
worin
W für die Gruppen -CHO oder -(CH₂)pCONR₁R₂ steht und Q, n, X, m, R₃, R₄, R₅, R₁ und R₂ einer großen Anzahl von Substituenten entsprechen.
Die neuen Zwischenprodukte der vorliegenden Erfindung eignen sich für ein nachfolgend beschriebenes verbessertes Herstellungsverfahren für Histamin-H₂-Antagonisten.
Histamin-H₂-Rezeptorantagonisten der allgemeinen Formel
worin
R¹ ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkylgruppe bedeutet und R₂ und R₃ der unten angegebenen Definition entsprechen, und sich zur Behandlung von Geschwüren des Magendarmtraktes eignen, werden über ein neues Verfahren aus neuen Zwischenprodukten der allgemeinen Formel
worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet und R für -CHO,
-CH₂OH oder -CH₂X steht, worin X eine herkömmliche Abgangsgruppe und Y eine Niedrigalkylgruppe bedeutet, hergestellt.
Die vorliegenden Erfindung betrifft neue Zwischenprodukte welche sich zur Herstellung bestimmter hierin beschriebener Histamin-H₂-Antagonisten eignen. Demgemäß beschreibt die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet und R für -CHO,
-CH₂OH oder -CH₂X steht, worin X eine gebräuchliche Abgangsgruppe und Y eine Niedrigalkylgruppe bedeutet.
Vorzugsweise bedeutet R¹ ein Wasserstoffatom und R eine -CHO oder -CH₂X-Gruppe, worin X für eine gebräuchliche Abgangsgruppe steht. Geeignete gebräuchliche Abgangsgruppen sind dem Fachmann bekannt. Vorzugsweise steht X für ein Brom-, Iod-, Chloratom oder einen -O₃SR⁴-Rest, worin R⁴ eine Niedrigalkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe bedeutet. Am bevorzugtesten bedeutet R eine -CHO-Gruppe.
Erfindungsgemäß bedeutet der in der Beschreibung und in den Ansprüchen verwendete Ausdruck "Niedrigalkyl" eine unverzweigte oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Vorzugsweise enthalten diese Ketten 1 bis 4 Kohlenstoffatome und am meisten bevorzugt 1 bis 2 Kohlenstoffatome. Die Ausdrücke "Butyl" und "Butoxy" bedeuten bevorzugt, wenn nicht anders angegeben, "n-Butyl und n-Butoxy". Die verwendeten Ausdrücke "Butyl" und "Butoxy" dienen lediglich dem besseren Verständnis und schließen andere C₄-Alkylgruppen aus der vorliegenden Erfindung nicht aus.
Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) können aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) durch Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) hergestellt werden. Das hierbei entstehende Acetal der allgemeinen Formel (Ia) wird zu einem Aldehyd der allgemeinen Formel (Ib) hydrolisiert und anschließend durch Umsetzung mit einem sekundären Amin in Gegenwart von Ameisensäure zum gewünschten Histamin-H₂-Antagonisten der allgemeinen Formel (IV), wie in Schema 1 gezeigt, umgesetzt.
Schema 1
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können entsprechend den Angaben der vorliegenden Erfindung oder gemäß den Verfahren aus der GB-Anmeldung 20 23 133 hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können durch Umsetzung von Ammoniak oder einem primären Niedrigalkylamin mit 1,2-Dialkoxy-1-cyclobutan-3,4-dion hergestellt werden, wobei das Cyclobutenderivat entsprechend den allgemeinen Versuchsvorschriften von G. Maahs, Justus Liebigs Ann. Chem. 686, 55 (1965) und A. H. Schmidt, Synthesis, 869 (1978) aus Quadratsäure hergestellt wird. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können in einem zweistufigem Verfahren aus Quadratsäure hergestellt werden. Erfindungsgemäß kann man die neuen Verbindungen der Formel (III), worin R¹ ein Wasserstoffatom und R⁵ eine Butylgruppe bedeutet, schrittweise in einer "Ein-Topf"-Reaktion herstellen. Außerdem kann das bevorzugte 1-Amino- 2-butoxy-1-cyclobuten-3,4-dion erfindungsgemäß in hoher Ausbeute und Reinheit sowie im Produktionsmaßstab in einer "Ein-Topf"-Reaktion aus Quadratsäure hergestellt werden. Dieses Verfahren eignet sich besonders zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und von bestimmten davon abgeleiteten Histamin-H₂-Antagonisten.
Im Reaktionsschema 1 bedeutet R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe und vorzugsweise ein Wasserstoffatom. R⁵ bedeutet vorzugsweise einen Cyclohexyl- oder Niedrigalkylrest, z. B. einen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Neopentyl-, Pentylrest oder ähnliche Reste. Am meisten bevorzugt bedeutet R⁵ einen Butyl-, sec.-Butyl oder Neopentylrest. In Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) oder deren nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzen, bedeuten R² und R³ eine Niedrigalkylgruppe oder R² und R³ stehen zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind für einen Pyrrolidino-, Methylpyrrolidino-, Piperidino-, Methyl­ piperidino-, Homopiperidino-, Heptamethylenimino- oder Octamethyleniminorest. Am meisten bevorzugt bilden R² und R³ zusammen mit dem Stickstoffatom eine Piperidinogruppe.
Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Acetonitril, Tetrahydrofuran oder ähnlichen, in einem Temperaturbereich von etwa 0°C bis Rückflußtemperatur des Lösungsmittels hergestellt werden. Zweckmäßigerweise wird die Reaktion bei Umgebungstemperatur durchgeführt. Die Aldehyde der allgemeinen Formel (Ib) können durch saure Hydrolyse des Acetals der allgemeinen Formel (Ia) hergestellt werden. Die Hydrolysereaktion kann in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran und wäßrigen Gemischen hiervon, in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Säure, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure und p-Toluolsulfonsäure, durchgeführt werden.
Die Histamin-H₂-Antagonisten der allgemeinen Formel (IV) können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel R²R³NH in Gegenwart von wenigstens einem Äquivalent Ameisensäure als Reduktionsmittel hergestellt werden. Die reduktive Aminierung kann bei Ameisensäureüberschuß durchgeführt werden, wobei die Ameisensäure auch als Lösungsmittel dient. Vorzugsweise wird die Reaktion in einem nichtreaktiven Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol und n-Propanol mit wenigstens einem Äquivalent Ameisensäure und vorzugsweise zwei bis drei Äquivalenten Ameisensäure durchgeführt. Vorzugsweise wird weiterhin das bei der Reaktion entstehende Wasser etwa bei Rückflußtemperatur des jeweiligen Lösungsmittels azeotrop entfernt.
Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) können auch aus Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) nach Schema 2 hergestellt werden.
Schema 2
Nach Schema 2 wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) zu einem Alkohol der allgemeinen Formel (Ic) reduziert und anschließend unter üblichen Verfahren zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (Id) umgesetzt. Die gebräuchliche Abgangsgruppe wird dann durch ein Amin der allgemeinen Formel R²R³NH ersetzt, wodurch der gewünschte Histamin-H₂-Antagonist der allgemeinen Formel (IV) entsteht, worin R¹, R² und R³ den oben angegebenen Definitionen entsprechen.
Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic) können aus den Aldehyden der allgemeinen Formel (Ib) durch katalytische Hydrierung oder reduzierende Metallhydride mit Hilfe herkömmlicher Methoden hergestellt werden. Die Umwandlung des Hydroxyrestes in der Verbindung der allgemeinen Formel (Ic) zu einer gebräuchlichen Abgangsgruppe kann durch geeignete Halogenierungs- oder Sulfonierungsmittel erfolgen. Geeignete Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid und Thionylbromid, können unverdünnt oder in einem inerten Lösungsmittel aufgenommen und vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie einem tertiären Amin (z. B. Triethylamin, Pyridin und Lutidin) oder anorganischen Base (z. B. Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat) sowie in einem Temperaturbereich zwischen 0°C und etwa Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, angewandt werden. Geeignete Sulfonierungsmittel, wie Methansulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid, p-Toluol­ sulfonylchlorid, p-Brombenzolsulfonylchlorid und p-Nitro­ benzolsulfonylchlorid, können in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Dichlormethan, Acetonitril, Tetrahydrofuran und Dimethylformamid, und vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins oder einer anorganischen Base zur Entfernung der gebildeten Säure, eingesetzt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (Id) mit einem geeigneten Amin der allgemeinen Formel R²R³NH in einem inerten Lösungsmittel und vorzugsweise in Gegenwart einer Base zur Entfernung der gebildeten Säure, hergestellt werden.
Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung von Histamin-H₂-Antagonisten der allgemeinen Formel (IV), das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin R, R¹, R² und R³ den oben angegebenen Definitionen entsprechen, in Gegenwart von wenigstens einem Äquivalent Ameisensäure behandelt wird, bis die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) gebildet worden ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Verfahren in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart von mindestens einem Äquivalent Ameisensäure und besonders bevorzugt in Gegenwart von zwei bis drei Äquivalenten Ameisensäure durch­ geführt.
Beschreibung spezifischer Ausführungsformen
In den folgenden Beispielen erfolgen sämtliche Temperaturangaben in °C, Schmelzpunkte und Siedepunkte sind jeweils unkorrigiert angegeben. Die Lösungsmittel wurden jeweils unter vermindertem Druck abgedampft. Der Ausdruck Skellysolve B steht für eine Petroleumlösungsmittelfraktion mit einem Siedebereich von 60 bis 68°C mit einem überwiegenden Anteil von n-Hexan.
Beispiel 1 1-Amino-2-butoxy-1-cyclobuten-3,4-dion Präparation A
Eine Lösung von 1,2-Dibutoxy-1-cyclobuten-3,4-dion (6,09 g 0,027 Mol) in 40 ml Tetrahydrofuran wird in einem Eiswasserbad auf 5°C abgekühlt und tropfenweise über eine Zeitspanne von 9 Min. mit einer Lösung von 1,8 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid in einem Gemisch aus 8 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Methanol versetzt. Nach 30minütigem Rühren bei 5°C sowie 90minütigem Rühren bei Umgebungstemperatur wird das Gemisch unter vermindertem Druck zu einem breiförmigen Rückstand konzentriert. Eine kleine Menge Skellysolve B wird hinzugegeben und das Produkt nach 16stündigem Stehen bei 0° abfiltriert, wodurch 3,26 g der Titelverbindung erhalten werden. Eine Probe (8,54 g) wird in Aceton teilweise gelöst, filtriert und gekühlt, wobei 4,51 g der gereinigten Titelverbindung erhalten werden. Schmp. 165,5-168°C (klare Schmelze)
Elementaranalyse für C₈H₁₁NO₃
berechnet:C 56,79 H 6,56 N 8,28 gefunden:C 56,46 H 6,19 N 8,56
Präparation B
Eine Lösung von 1,2-Dibutoxy-1-cyclobuten-3,4-dion (30,0 g, 0,123 Mol, 92,5 Flächen-% rein nach GLC-Test) in 300 ml Tetrahydrofuran wird auf 5°C abgekühlt und tropfenweise innerhalb von 30 Min. mit einer Lösung aus konzentriertem NH₄OH (8,18 ml, 0,123 Mol) in einem Gemisch von 40 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Methanol, versetzt. Die dabei entstehende Lösung wird in einem Eiswasserbad 30 Min. und bei Umgebungstemperatur 5,5 h lang gerührt.
Aus der trüben Lösung wird durch Abfiltrieren über Kieselgur eine geringe Menge eines hellgelben Feststoffes abgetrennt und das Filtrat wird anschließend bei vermindertem Druck annähernd zur Trockne aufkonzentriert. Der feste Rückstand wird in einer kleinen Menge Skellysolve B und Diethylether verrieben und auf 0°C abgekühlt. Das Gemisch wird abfiltriert und getrocknet, wobei 17,9 g (86%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden. Schmp. 165-167,5°C (klare Schmelze).
Präparation C
In einem 5-l-Kolben, ausgerüstet mit einem Rührer und Schläuchen für Stickstoffzu- und -ableitung, werden 1,2-Dihydroxy-1-cyclobuten-3,4-dion (400,0 g, 3,506 Mol), 1-Butanol (1,2 l) und Toluol (800 ml) vorgelegt. Das Gemisch wird gerührt und unter Verwendung einer Dean-Stark-Apparatur bis zur Beendigung des Wasserübertrittes auf Rückflußtemperatur erhitzt (136 ml Wasser werden abgetrennt, Dauer etwa 5,5 h). Das klare Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt, und anschließend unter Stickstoff auf 0 bis 5°C abgekühlt. Die gekühlte und gerührte Lösung wird tropfenweise mit einer Lösung aus 14 M Ammoniumhydroxid (240 ml, 3,37 Mol), 1-Butanol (960 ml) und Methanol (40 ml) versetzt. Hierbei wird die Zugabegeschwindigkeit so eingestellt, daß die Temperatur im Reaktionsansatz bei 10°C oder darunter bleibt (2,5 h erforderlich). Es wird weitere 2 h gerührt, anschließend wird das Gemisch auf 0 bis 5°C 1,5 h lang abgekühlt und anschließend filtriert. Das Produkt wird mit Toluol (800 ml) gewaschen und getrocknet, wobei 492,4 g (88,0%) der Titelverbindung erhalten werden; Schmp. 165-168°C.
Beispiel 2 N-[3-(3-Formylphenoxy)propyl]phthalimid Methode A
Ein Gemisch aus 3-Hydroxybenzaldehyd (183,2 g, 1,5 Mol), 1-Brom-3-chlorpropan (167 ml, 1,58 Mol), Kaliumcarbonat (450 g) und Acetonitril (2,2 l) wird unter kräfigem Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach 17 h auf Umgebungstemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird bei vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand im Vakuum getrocknet, wobei 290,4 g (97%) 1-(3-Formylphenoxy)-3-chlorpropan erhalten werden.
Ein Gemisch von 1-(3-Formylphenoxy)-3-chlorpropan (207,1 g, 1,04 Mol), Phthalimid (161,0 g, 1,09 Mol), Tetrabutylammoniumbromid (16,8 g, 0,052 Mol) und Kaliumcarbonat (200 g, 1,45 Mol) in Dimethylformamid (1,1 l) und Wasser (14 l) wird langsam auf 65°C erwärmt. Nach 24 h wird das Gemisch in 14 l Wasser gegossen und das so erhaltene Gemisch 2 h lang gerührt, abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wobei 285 g des Produktes erhalten werden. Umkristallisation aus 2-Propanol liefert 273,7 g (85% Gesamtausbeute) der Titelverbindung; Schmp. 102-103°C.
Methode B
Ein Gemisch aus 3-Hydroxybenzaldehyd (32,5 g, 266 mMol), N-(3-Brompropyl)phthalimid (71,5 g, 267 mMol) und Kaliumcarbonat (40,38 g, 293 mMol) in 700 ml Dimethylformamid wird bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 18 h wird das Gemisch mit 2 l Wasser verdünnt, filtriert und getrocknet, wobei 67 g der Titelverbindung erhalten werden.
Beispiel 3 N-{3-[3-(1,3-Dioxolan-2-yl)phenoxy]propyl}phthalimid
Zu einer Lösung von N-3-(3-Formylphenoxy)propyl]-phthalimid (92,8 g, 0,3 Mol), Ethylenglykol (44 ml, 0,8 Mol) in Benzol (1,5 l) werden 3 g p-Toluolsulfonsäure hinzugefügt und das Gemisch wird unter Verwendung einer Dean-Stark-Apparatur 14 h lang rückflußgekocht. Das gekühlte Gemisch wird mit 100 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit 200 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei 119,4 g der Titelverbindung, welche beim Stehenlassen auskristallisiert, erhalten werden.
Beispiel 4 3-[3-(1,3-Dioxolan-2-yl)phenoxy]propylamin
Eine Lösung von N-{3-[3-(1,3-Dioxolan-2-yl)phenoxy]propyl} phthalimid (119,4 g, 0,3 Mol) und Hydrazinhydrat (78,6 ml, 1,62 Mol) in 95% Ethylalkohol (1,5 l) wird 16,5 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das dicke weiße Gemisch wird in einem Eiswasserbad gekühlt, filtriert und der Feststoff mit eiskaltem 95%igem Ethylalkohol gewaschen. Die vereinigten Filtrate sowie die Waschflüssigkeiten werden bei vermindertem Druck eingedampft und der dabei erhaltene Rückstand wird zwischen 940 ml einer 5%igen Natriumhydroxidlösung und 500 ml Dichlormethan partitioniert. Die wäßrige Phase wird mit 500 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit 300 ml gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, bei vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum redestilliert, wonach 49,9 g der Titelverbindung erhalten werden; Sdp. 143-147°C bei 0,25 mmHg.
Beispiel 5 1-Amino-2-{3-[3-(1,3-dioxolan-2-yl)phenoxy]propylamino}-1- cyclobuten-3,4-dion
Eine Lösung von 3-[3-(1,3-Dioxolan-2-yl)phenoxy]propylamin (12,62 g, 56,5 mMol) und 1-Amino-2-butoxy-1-cyclobuten- 3,4-dion (10,0 g, 56,6 mMol) in 250 ml Methanol wird bei Zimmertemperatur gerührt. Das dicke Reaktionsgemisch wird nach 21 h filtriert und der Filterkuchen mit kaltem Methanol gewaschen. Der isolierte Feststoff wird im Vakuum getrocknet, wonach 17,9 g der Titelverbindung erhalten werden.
Eine Probe von 1,5 g wird aus absolutem Ethanol umkristallisiert, wonach 1,33 g der gereinigten Titelverbindung erhalten werden; Schmp. 209-210,5°C.
Elementaranalyse für C₁₆H₁₈N₂O₅
berechnet:C 60,37 H 5,70 N 8,80 gefunden:C 60,71 H 5,70 N 8,63
Beispiel 6 1-Amino-2-[3-(3-formylphenoxy)propylamino]-1-cyclobuten- 3,4-dion
Das 1-Amino-2-{3-[3-(1,3-dioxolan-2-yl)phenoxy]propylamino}- 1-cyclobuten-3,4-dion (11,66 g, 0,037 Mol) wird in einer Lösung von 200 ml 95%igem Ethanol und 20 ml wäßriger 2,0 N HCl suspendiert. Die Suspension wird 2 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt, anschließend (langsam) filtriert und im Vakuum getrocknet, wobei 9,85 g der rohen Titelverbindung erhalten werden. Umkristallisation aus 150 ml 95%igem Ethanol und 35 ml wäßriger 1N HCl ergeben 5,74 g der gereinigten Titelverbindung; Schmp. 203-206°C.
Elementaranalyse für C₁₄H₁₄N₂O₄:
berechnet:C 61,30 H 5,14 N 10,22 gefunden:C 61,24 H 5,36 N 10,35
Beispiel 7 1-Amino-2-[3-(3-hydroxymethylphenoxy)propylamino]-1-cyclo- buten-3,4-dion
Eine Suspension von 1-Amino-2-[3-(3-formylphenoxy)propyl­ amino]-1-cyclobuten-3,4-dion (2,09 g, 7,29 mMol), Piperidin (0,8 ml, 690 mg, 8,1 mMol) und 200 mg von 10% Pd/C in 300 ml 95%igem Ethanol wird in einem Parr-Hydrogenator bei 50 psi 4 h lang geschüttelt. Zu dem entstandenen Gemisch werden unter Rühren 8,3 ml einer wäßrigen 1,0 N HCl-Lösung und 25 ml Wasser hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird über Kieselgur filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wird mit Aceton behandelt und bei 0°C 18 h lang stehengelassen. Das Gemisch wird filtriert und der Rückstand getrocknet, wodurch 1,437 g des Produktes mit einer geringen Menge des Aldehyd-Ausgangsmaterials erhalten werden; Schmp. 207-212°C.
1,31 g des Produktes werden durch Umkristallisation aus 65 ml 95%igem Ethanol weitergereinigt, wodurch 1,173 g der Titelverbindung erhalten werden.
Elementaranalyse für C₁₄H₁₆N₂O₄
berechnet:C 60,86 H 5,84 N 10,14 gefunden:C 60,68 H 5,76 N 10,19
Beispiel 8 1-Amino-2-[3-(3-chlormethylphenoxy)propylamino]-1-cyclo­ buten-3,4-dion
Durch Umsetzung von 1-Amino-2-[3-(-hydroxymethylphenoxy) propylamino]-1-cyclobuten-3,4-dion mit mindestens einem Äquivalent Thionylchlorid erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 9 1-Amino-2-[3-(3-benzolsulfonylmethylphenoxy)propylamino]- 1-cyclobuten-3,4-dion
Durch Umsetzung einer Lösung von 1-Amino-2-[3-(3-hydroxy­ methylphenoxy)propylamino]-1-cyclobuten-3,4-dion in Dimethylformamid mit mindestens einem Äquivalent Pyridin und etwa einem Äquivalent Benzolsulfonylchlorid erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 10 1-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-1- cyclobuten-3,4-dion
Eine Suspension von 1-Amino-2-[3-(3-formylphenoxy)propyl­ amino]-1-cyclobuten-3,4-dion (6,0 g, 21,8 mMol) in 150 ml Toluol wird mit Piperidin (4,3 ml, 3,7 g, 43,6 mMol) behandelt und das Gemisch auf 65°C erhitzt und anschließend auf etwa 30°C abgekühlt. Ameisensäure (2,2 ml einer 95%igen Ameisensäurelösung mit einem Gehalt von 2,5 g Ameisensäure, 55,4 mMol) wird hinzugefügt. Das Gemisch wird auf Rückflußtemperatur erhitzt und das gebildete Wasser durch azeotrope Destillation abgetrennt. Sobald ein klares Destillat erhalten wird und die Gasbildung beendet ist (etwa 30 Min. Rückflußkochen), wird das Gemisch gekühlt. Die festen Bestandteile werden abfiltriert, mit Toluol und Methanol gewaschen und getrocknet, wobei 4,7 g (62,8%) der Titelverbindung erhalten werden; Schmp. 223-228°C.
Elementaranalyse für C₁₉H₂₅N₃O₃:
berechnet:C 66,45 H 7,33 N 12,23 gefunden:C 66,18 H 7,35 N 12,17
Beispiel 11 1-Amino-2-{3-(3-[1,1-diethoxymethyl]phenoxy)propylamino}-1- cyclobuten-3,4-dion
In einem 500-ml-Dreihalskolben werden N-[3-(3-Formylphenoxy)- propyl]phthalimid (15,45 g, 0,05 Mol), Ammoniumchlorid (0,55 g, 0,01 Mol), Triethylorthoformiat (15,1 g, 0,1 Mol, 17 ml) und absoluter Ethanol (100 ml) vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach etwa 16 h wird das Reaktionsgemisch auf 30 bis 35°C abgekühlt. Hydrazinhydrat (15,3 g, 0,26 Mol, 85%) und Ethanol (200 ml) werden hinzugefügt und das Gemisch wird erneut 6 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das dicke Gemisch wird auf 0-5°C abgekühlt, 30 Min. auf dieser Temperatur gehalten und im Vakuum abfiltriert, wodurch das ausgefallene Nebenprodukt abgetrennt wird. Der Filterkuchen wird zweimal mit absolutem Ethanol (2×100 ml) gewaschen und die Filtrate werden vereinigt.
Eine Lösung von 1-Amino-2-butoxy-1-cyclobuten-3,4-dion (8,46 g, 0,05 Mol) in Methanol (200 ml) wird durch Erwärmen in einem Dampfbad hergestellt. Diese Lösung wird zu den oben erwähnten Filtraten, welche 3-(3-[1,1-Diethoxy­ methyl]-phenoxy)propylamin enthalten hinzugefügt und der Reaktionsansatz wird bei Umgebungstemperatur gerührt.
1-Amino-2-{3-(3-[1,1-diethoxymethyl]phenoxy)propylamino}-1- cyclobuten-3,4-dion fällt während der Reaktion aus, wird durch Vakuumfiltration isoliert, mit Ethanol gewaschen und getrocknet.

Claims (9)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I: worinR¹ ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet und
R für -CHO, -CH₂OH oder -CH₂X steht, worin X eine gebräuchliche Abgangsgruppe und Y einen Niedrigalkylrest bedeutet.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R eine -CH₂OH-Gruppe bedeutet.
4. 1-Amino-2-{3-[3-(1,3-dioxolan-2-yl)phenoxy]propylamino} -1-cyclobuten-3,4-dion.
5. 1-Amino-2-[3-(3-formylphenoxy)propylamino]-1-cyclobuten- 3,4-dion.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV: worinR¹ ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet und
R² und R³ eine Niedrigalkylgruppe bedeuten oder R² und R³ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Methylpyrrolidino-, Piperidino-, Methylpiperidino-, Homopiperidino-, Heptamethylenimino- oder Octamethyleniminogruppe bedeuten oder der nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze davon,dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I worinR¹ ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe be­ deutet;
R für -CHO, steht und Y eine Niedrigalkylgruppe bedeutet,mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worinR² und R³ der oben gegebenen Definition entsprechen, in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel in Gegenwart von mindestens einem Äquivalent Ameisensäure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) umsetzt.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung einer allgemeinen Formel nach Anspruch 6, worin R² und R³ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine Piperidinogruppe bedeuten.
8. Verfahren nach Anspruch 6 zur Herstellung von 1-Amino- 2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-1-cyclo- buten-3,4-dion.
9. 1-Amino-2-butoxy-1-cyclobuten-3,4-dion.
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