AT395973B - 1-amino-2-(phenoxypropylamino)-1-cyclobuten-3,4 dionderivate und ihre verwendung - Google Patents

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AT395973B AT0125688A AT125688A AT395973B AT 395973 B AT395973 B AT 395973B AT 0125688 A AT0125688 A AT 0125688A AT 125688 A AT125688 A AT 125688A AT 395973 B AT395973 B AT 395973B
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Description

AT 395 973 B
Die vorliegende Erfindung stellt neue 1 -Amino-2-(phenoxypropylaxnino)-1 -cyclobuten-3,4-dionderivate und ihre Verwendung zur Herstellung bestimmter Histamins-Antagonisten, die zur Behandlung peptischer Geschwüre und anderer, durch Magensäure verursachter oder verstärkter Zustände verwendbar sind, zur Verfügung.
Von A. A. Algieri und R. R. Crenshaw werden in den US-PS 4 390 701, herausgegeben am 28. Juni 1983, 4 395 553, herausgegeben am 26. Juni 1983, 4 522 943, herausgegeben am 11. Juni 1985 und 4 526 973, herausgegeben am 2. Juli 1985, Histamin-^-Rezeptorantagonisten beschrieben, die im wesentlichen die gleichen sind wie sie im folgenden beschrieben werden.
Die US-PS 4 521625 vom 4. Juni 1985 (T.H. Brown und R.C. Young) beschreibt die Zwischenverbindungen der Formel
•NHR X-CH2CH2CH2NH< in welcher R^ für Wasserstoff oder eine Cj_g-Alkylgruppe und X für Hydroxy oder eine durch Hydroxy verdrängbare Gruppe oder das Äquivalent derselben steht, welche Verbindungen in einem Verfahren zur Herstellung von S ubstanzen verwendbar sind, die im wesentlichen gleich mit den in den oben erwähnten US-PS beschriebenen sind.
Die am 28. Dezember 1979 veröffentlichte GB-Patentanmeldung GB-OS 2 023133 beschreibt u. a. Zwischenprodukte der Formel
W-Q- (CH2) n-X- (CH2 )aNH
nr4r5 in welcher W die Gruppe -CHO oder -(CHj^CONR jR2 darstellt und Q, η, X, m, Rj, R4, R5, R j und R2 einer großen Anzahl von Substituenten entsprechen.
Die gemäß der Erfindung zur Verfügung gestellten neuen Substanzen sind für ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Histamins-Antagonisten verwendbar, das im folgenden beschrieben ist Histamin-^-Rezeptor-Antagonisten der Formel
och2ch2ch2nh^_✓ nhr
,IV worin R1 für Wasserstoff oder eineNiedrigalkylgruppe steht und R2 undR3 die im folgenden angegebeneBedeutung haben, sind zur Behandlung peptischer Geschwüre verwendbar.
Sie werden über ein neues Verfahren und aus den erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel
R
OCH.CH_CH.NHt / NHR1 ,1 -2-
AT 395 973 B hergestellt, worin R1 Wasserstoff oder Niedrigalkyl und R für -CHO,
ch2oh stehen.
Die vorliegende Erfindung betrifft diese neuen Ausgangsverbindungen zur Herstellung der genannten Histamins-Antagonisten, die im folgenden näher beschrieben werden. Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel
worin R* für Wasserstoff oder Niedrigalkyl und R für -CHO, -ο/3"} ^ -<*2m stehen.
Vorzugsweise steht R^ für Wasserstoff und R für -CHO.
Bei der folgenden Beschreibung der vorliegenden Erfindung und in den Patentansprüchen steht der Ausdruck „Niedrigalkyl“ für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Vorzugsweise sind 1 bis 4 Atome und insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthalten. Wenn nicht anders angegeben, bedeuten die Ausdrücke „Butyl“ und „Butoxy“, wie sie hier und in den Patentansprüchen verwendet werden, n-Butyl und n-Butoxy. Die Verwendung der Ausdrücke „Butyl“ und „Butoxy“ wird nur der Einfachheit halber so interpretiert und soll andere C^-Alkylgruppen nicht vom Schutzbereich der vorliegenden Erfindung ausschließen.
Die Verbindungen der Formel IV können aus den Verbindungen der Formel Π durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel III hergestellt werden. Das dabei gebildete Acetal der Formel Ia wird zu einem Aldehyd der Formel Ib hydrolysiert, worauf die Reaktion mit einem sekundären Amin in Gegenwart von Ameisensäure «folgt, um den gewünschten Histamin-^- Antagonisten der Formel IV herzustellen, wie in Schema I dargestellt ist.
Schema 1
OCH2CH2CH2NH2 +
II r5o, Λ 0
III -3-
AT 395 973 B
QCH?CH?CH,KH._/ NHR 3a
HC II 0
Ok OCH2CH3CH?KHv y NHR
Zb
NH
O HCOOH
IV
Die Veibindung der Formel Π kann nach der Beschreibung der vorliegenden Erfindung oder durch die in der am 28.12.1979 veröffentlichten GB-OS 2 023 133 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel m können durch Reaktion von Ammoniak oder einem primären niedrigen Alkylamin mit einem 1,2-Dialkoxy- l-cyclobuten-3,4-dion hergestellt werden, welches seinerseits aus Squarsäure entsprechend den allgemeinen, in G. Maahs. JustusLiebigs Ann. Chem, 686.55 (1965) und A. H. Schmidt Synthesis. 869 (1978) beschriebenen Verfahren hergestellt werden kann. Die Verbindungen der Formel m können in einem zweistufigen Verfahren aus Squarsäure hergestellt werden, gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wurde jedoch gefunden, daß die neue Verbindung der Formel m, in welcher R1 für Wasserstoff und R^ für Butyl steht, stufenweise in einem „Eintopf‘-Verfahren gewonnen werden kann. Außerdem hat sich herausge-stellt daß die hier beschriebene bevorzugte Verbindung l-Amino-2-butoxy-l-cyclobuten-3,4-dion auf einfache Weise in hoher Ausbeute und Reinheit und in technischem Maßstab in einem „Eintopf‘-Verfahren aus Squarsäure hergestellt werden kann, was speziell für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und bestimmter Histamin-Hj-Antagonisten derselben verwendet werden kann.
Im Reaktionsschema 1 steht fürWasserstoff oder Niedrigalkyl, vorzugsweise für Wasserstoff. Vorzugsweise bedeutet R^ Cyclohexyl oder Niedrigalkyl, z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Butyl, terL-Butyl, Neopentyl, Pentyl u. dgl. Insbesondere steht R^ für Butyl, sec-Butyl oder Neopentyl. Für die Verbindungen der -4-
AT 395 973 B
R^ und bedeuten gemeinsam mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Methylpyrroli-
Besonders bevorzugt sind Rz und gemeinsam mit dem Stickstoffatom unter Bildung einer Piperidinogruppe verbünd«!.
Die Verbindungen der Formel Ia können durch Reaktion der Verbindung der Formel Π mit einer Verbindung der Formel ΠΙ in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Aceto-nitril, Tetrahydrofuran u. dgl. bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels helgestellt werden. Es ist am günstigsten, die Reaktion bei etwa Raumtemperatur durchzuführen. Die Aldehyde der Formel Ib können durch Säurehydrolyse der Acetale der Formel Ia hergestellt werden. Die Hydrolyseieaktion kann in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran und wäßrig«! Mischungen derselben in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Säure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure und p*Toluolsulfonsäuie durchgeführt werden.
Die Histamin-I^- Antagonisten der Formel IV können dann durch Reaktion einer Verbindung der Formel Ib mit einem sekundären Amin der Formel R^R^NH in Gegenwart von zumindest einem Äquivalent Ameisensäure als Reduktionsmittel hergestellt werden. Die reduktive Aminierung kann in einem Überschuß von Ameisensäure vorgenommen werden, wobei die Ameisensäure auch als Lösungsmittel dient. Vorzugsweise wird die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol und n-Propanol mit zumindest einem Äquivalent Ameisensäure und vorzugsweise mit zwei bis drei Äquivalenten derselben durchgeführL Vorzugsweise wird das dabei gebildete Wasser bei etwa der Rückflußtemperatur des verwendet«! Lösungsmittels azeotrop entfernt.
Die Verbindungen der Formel IV können auch aus den Verbindungen der Formel Ib hergestellt werden, wie in Schema 2 dargestellt.
Schema 2 n> inj
V HO-CH2 /
Ic -5-
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In Reaktionsschema 2 wird eine Verbindung der Formel Ib zu einem Alkohol der Formel Ic reduziert, welcher seinerseits auf übliche Art und Weise in eine Verbindung der Formel Id umgewandelt wird. Die herkömmliche Abspaltgruppe wird dann durch ein Amin der Formel R^R%H verdrängt, um den gewünschten Histamin-I^-Antagonisten der Formel IV zu gewinnen, in welcher R1, R^ und R^ die oben genannte Bedeutung haben.
Die Verbindungen der Formel Ic können aus den Aldehyden der Formel Ib durch katalytische Hydrierung oder mitHilfe von reduzierenden Metallhydriden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Umwandlung der Hydroxygruppe in Formel Ic in eine herkömmliche Abspaltgruppe kann mit geeigneten Halogenierungsmitteln oder Sulfonierungsmitteln durchgeführt werden. Geeignete Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid und Thionylbromid, werden als solche oder in einem inerten Lösungsmittel und vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie einem tertiären Amin (z. B. Triethylamin, Pyridin und Lutidin) oder einer anorganischen Base (z. B. Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat) bei einer Temperatur von 0 °C bis etwa der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels eingesetzt Geeignete Sulfonierungsmittel, wie Methansulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid, p-Brombenzolsulfonylchlorid und p-Nitrobenzolsulfonylchlorid können in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Dichlormethan, Acetonitril, Tetrahydrofuran und Dimethylformamid und vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins oder einer anorganischen Base zur Entfernung der gebildeten Säure eingesetzt weiden.
Die Verbindungen der Formel IV können dann durch Reaktion einer Verbindung der Formel Id mit dem geeigneten Amin der Formel R^R^NH in einem inerten Lösungsmittel und vorzugsweise in Gegenwart einer Base zur Entfernung der dabei gebildeten Säure hergestellt werden.
Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Histamins-Antagonisten der Formel IV, bei welchem eine Verbindung der Formel .ja OCH,CH,CH2NHs_/
NEU -6-
AT 395 973 B mit einer Verbindung der Formel
1 0 * worin R, R , R·6 und RJ die oben genannte Bedeutung haben, in Gegenwart von zumindest einem Äquivalent Ameisensäure umgesetzt wird, bis im wesentlichen die Verbindung der Formel IV hergestellt ist
Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird das Verfahren in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von zumindest einem Äquivalent Ameisensäure und insbesondere in Gegenwart von zwei bis drei Äquivalenten Ameisensäure durchgeführt.
In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius und die Schmelzpunkte und Siedepunkte unkorrigiert angegeben. Die Abdampfung sämtlicher Lösungsmittel erfolgte unter vermindertem Druck. Der Ausdruck Skelly solve B, wie er hier verwendet wird, steht füreine Erdöllösungsmittelfraktion mit einem Siedebereich von 60 bis 68 °C und besteht im wesentlichen aus n-Hexan.
Vorschrift 1 zur Herstellung eines Ausgangsproduktes 1 -Amino-2-butoxv-l -cvclobuten-3.4-dion
Herstellung A:
Eine Lösung von l,2-Dibutoxy-l-cyclobuten-3,4-dion (6,09 g, 0,027 Mol) in 40 ml Tetrahydrofuran wurde in einem Eis-Wasser-Bad auf 5 °C abgekühlt und dann tropfenweise während eines Zeitraumes von 9 Minuten mit einer Lösung von 1,8 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid in einer Mischung von 8 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Methanol behandelt. Nach einer Rührzeit von 30 Minuten bei 5 °C und von 90 Minuten bei Raumtemperatur wurde die Mischung unter vermindertem Druck zu einem Brei eingedampft. Es wurde eine kleine Menge Skellysolve B zugesetzt und das Produkt nach 16 Stunden Stehzeit bei 0 °C abfiltriert, wobei 3,26 g der Titelverbindung erhalten wurden. Eine Probe (8,54 g) wurde zum Teil in Aceton gelöst, filtriert und abgekiihlt, wobei 4,51 g der gereinigten Titelverbindung erhalten wurden; Schmelzpunkt 165,5 bis 168 °C (klare Schmelze).
Anal. Ber. für: C8HuN03: C, 56.79; H, 6.56; N.8.28
Gef.; C, 56.46; H.6.19; N.8.56.
Herstellung B:
Eine Lösung von 1,2-Dibutoxy-1 -cyclobuten-3,4-dion (30,0 g, 0,123 Mol, 92,5 Flächen-% Reinheit durch gle-Versuch) in 300 ml Tetrahydrofuran wurde auf 5 °C abgekühlt und tropfenweise während 30 Minuten mit einer Lösung von konzentriertem NH4OH (8,18 ml, 0,123 Mol) in einer Mischung von 40 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Methanol behandelt. Die entstehende Lösung wurde in einem Eis-Wasser-Bad 30 Minuten lang und anschließend 5,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Die trübe Lösung wurde über Diatomeenerde filtriert, um eine geringe Menge eines hellgelben Feststoffes zu entfernen und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck nahezu zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wurde unter einer geringen Menge Skellysolve B und Diethylether verrieben und auf 0 °C abgekühlt. Die Mischung wurde filtriert und getrocknet und erbrachte 17,9 g (86 %) der Titelverbindung als weißen Feststoff; Schmelzpunkt 165 bis 167,5 °C (klare Schmelze).
Herstellung C:
In einem mit Rührer und Stickstoffeinlaß/auslaßrohren ausgestatteten 5-Liter Kolben wurden 1,2-Dihydroxy-l-cyclobuten-3,4-dion (400,0 g, 3,506 Mol), 1-Butanol (1,21) und Toluol (800 ml) vorgelegt. Die Mischung wurde gerührt und unter Rückfluß erhitzt, bis kein Wasser mehr in die Dean-Stark-Wasserfalle überging (136 ml Wasser wurden während etwa 5,5 Stunden aufgefangen).
Die klare Reaktionsmischung wurde eine weitere Stunde unter Rückfluß erhitzt, dann unter Stickstoff auf 0 bis 5 °C abgekühlt. Die gekühlte, gerührte Lösung wurde tropfenweise mit einer Lösung von 14 M Ammoniumhydroxid (240ml, 3,35 Mol), 1-Butanol (960 ml) und Methanol (40 ml) mit einer solchen Geschwindigkeit behandelt, daß die Reaktion bei oder unter 10 °C blieb (es waren 2,5 Stunden erforderlich). Dann wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt, worauf die Mischung 1,5 Stunden auf 0 bis 5 °C abgekühlt und anschließend filtriert wurde. Das Produkt wurde mit Toluol (800 ml) gewaschen und getrocknet und ergab 492,4 g (88,0 %) der Titelverbindung; Schmelzpunkt 165 bis 168 °C. -7-
AT 395 973 B
Vorschrift 2 N-ß-G-FornivlDhenoxvtDroDvnphthalimid
Verfahren A.
Eine Mischung von 3-Hydroxybenzaldehyd (183,2 g, 1,5 Mol), l-Brom-3-chloipropan (167 ml, 1,58 Mol), Kaliumcarbonat (450 g) und Acetonitril (2,21) wurde unter heftigem Rühren aufRückflußtemperatur erhitzt Nach 17 Stunden wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand im Vakuum getrocknet um290,4g (97 %) 1 -(3-Formylphenoxy)-3-chlorpropan zu ergeben.
Eine Mischung von l-(3-Formylphenoxy)-3-chlorpropan (207,1 g, 1,04 Mol), Phthalimid (161,0 g, 1,09 Mol), Tetrabutylammoniumbromid (16,8 g, 0,052 Mol) und Kaliumcarbonat (200 g, 1,45 Mol) in Dimethylformamid (1,11) und Wasser (141) wurde langsam auf 65 °C erhitzt. Nach 24 Stunden wurde die Mischung in 141 Wasser gegossen und die entstehende Masse 2 Stunden gerührt dann abfiltriert und in Vakuum getrocknet, wobei 285 g des Produktes erhalten wurden. Die Umkristallisation aus 2-Propanol ergab 273,7 g (85 % Gesamtausbeute) der Titelverbindung; Schmelzpunkt 102 bis 103 °C.
Verfahren B.
Eine Mischung von 3-Hydroxybenzaldehyd (32,5 g, 266 mMol), N-(3-Brompropyl)phthalimid (71,5 g, 267 mMol) und Kaliumcarbonat (40,38 g, 293 mMol) in 700 ml Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur gerührt Nach 18 Stunden wurde die Mischung mit 21 Wasser verdünnt, filtriert und getrocknet, wobei 67 g der Titelverbindung erhalten wurden.
Vorschrift 3 N- f 3-13-f 1 G-dioxolan^-vllnhenoxvInronvl 1 nhthalimid
Zu einer Lösung von N-[3-(3-Formylphenoxy)propyl]-phthalimid (92,8 g, 0,3 Mol), Ethylenglycol (44 ml, 0,8 Mol) in Benzol (1,51) wurden 3 g p-Toluolsulfonsäure zugesetzt und die Mischung 14 Stunden lang mit einer Dean-Stark-FaUeunterRückflußerhitztDiegekühlteMischungwurdemitlOOmlgesättigterNatriumbicarbonatlösung und anschließend mit 200 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft wobei 119,4 g der Titelverbindung erhalten wurden, die beim Stehenlassen kristallisierten.
Vorschrift 4 3-r3-fl.3-Dioxolan-2-vl)phenoxvlpropvlamin
Eine Lösung von N- {3-[3-( 1,3-Dioxolan-2-yI)phenoxy]propyl} phthalimid (119,4 g, 0,3 Mol) und Hydrazinhydrat (78,6 ml, 1,62 Mol) in 95 %igem Ethylalkohol (1,51) wurde 17,5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt Die (ficke, weiße Mischung wurde im Eis-Wasser-Bad gekühlt, filtriert und der Feststoff mit eiskaltem 95 %igem Ethylalkohol gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschlösungen wurden unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen 940 ml 5 %igem wäßrigem Natriumhydroxid und 500 ml Dichlormethan verteilt Die wäßrige Phase wurde mit 500 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit 300 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung extrahiert Die organische Phase wurde getrocknet unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert wobei 49,9 g der Titelverbindung erhalten wurden; Siedepunkt 143 bis 147 °C bei 33,3 Pa.
Beispiel 1 l-Amino-2-f3-f3-(1.3-dioxolan-2-vl)phenoxvlpropvlamino)-l-cvclobuten-3.4-dion
Eine Lösung von 3-[3-(l,3-Dioxolan-2-yl)phenoxy]propylamin (12,62 g, 56,5 mMol) und l-Amino-2-butoxy-l-cyclobuten-3,4-dion (10,0 g, 56,5 mMol) in 250 ml Methanol wurden bei Raumtemperatur gerührt Nach 21 Stunden wurde die dicke Reaktionsmischung abfiltriert und der Filterkuchen mit kaltem Methanol gewaschen. Der aufgefangene Feststoff wurde im Vakuum getrocknet und ergab 17,9 g der Titelverbindung.
Eine Probe von 1,5 g wurde aus absolutem Ethanol umkristallisiert und lieferte 1,33 g der gereinigten Titel· Verbindung; Schmelzpunkt 209 bis 210,5 °C.
Anal. Ber. für C16H18N205: C, 60.37; H,5.70; N.8.80
Gef.: C, 60.71; H,5.70; N.8.63 -8-

Claims (8)

  1. AT 395 973 B Beispiel 2 l-Amino-2-r3-f3-formvlphenoxvlpropvlaminol-l-cvclobuten-3.4-dion Das l-Amino-2-{3-[3-(l,3-dioxolan-2-yl)phenoxy]propyl-amino}-l-cyclobuten-3,4-dion (11,66 g,0,037Mol) wurde in einer Lösung von 200 ml 95 %igem Ethanol und 20 ml wäßrigem 2,0 N HCl suspendiert. Die Suspension wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann langsam filtriert und in Vakuum getrocknet, wobei 9,85 g der rohen Titelverbindung erhalten wurden. Umkristallisation aus 150 ml 95 %igem Ethanol und 35 ml wäßriger 1 N HCl ergab 5,74 g der gereinigten Titelverbindung; Schmelzpunkt 203 bis 206 °C. Anal Ber. für C14R14N204: C, 61.30; H.5.14; N, 10.22 Gef.: C, 61.24; H.5.36; N, 10.35 Beispiel 3 l-Amino-2-r3-(3-hvdroxvmethvlphenoxv)propvlamino1-l-cvclobuten-3.4-dion EmeSuspension von l-Arnino-2-[3-(3-formylphenoxy)piopylamino]-l-cyclobuten-3,4-dion(2,09 g,7,29 mMol), Piperidin (0,9 ml, 690 mg, 8,1 mMol) und200 mg 10 % Pd/C in 300 ml 95-%igem Ethanol wurde4 Stunden in einer Parr-Hydriereinrichtung bei einem Druck von 34,43 N/cnr geschüttelt Zu der entstehenden Mischung wurden unter Rühren 8,3 ml wäßrige 1.0 N HCl und 25 ml Wasser zugesetzt Die Reaktionsmischung wurde über Diatomeeneide filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft Der festeRückstand wurde mit Aceton behandelt und 18 Stunden bei 0 °C stehen gelassen. Die Mischung wurde filtriert und der Feststoff getrocknet wobei 1,437g eines Produktes erhalten wurden, das eine geringe Menge des Ausgangsaldehyds enthielt; Schmelzpunkt207 bis 212 °C. Eine Probe von 1,31 g wurde durch Umkristallisation aus 65 ml 95-%igem Ethanol weitergereinigt und lieferte 1,173 g der Titelverbindung. Anal. Ber. für C14H16N204: C, 60.86; H,5.84; N, 10.14 Gef.: C, 60.68; H,5.76; N, 10.19 Beispiel 4 l-Amino-2-r3-(3-piperidinomethvlphenoxv)propvlaminol-l-cvclobuten-3.4-dion EmeSuspension von l-Amino-2-[3-(3-formylphenoxy)propylamino]-l-cyclobuten-3,4-dion(6,0g,21,8 mMd) in 150 ml Toluol wurde mit Piperidin (4,3 ml, 3,7 g, 43,6 mMol) behandelt und die Mischung auf 65 °C erhitzt und anschließend auf etwa 30 °C abgekühlt. Ameisensäure (2,2 ml einer 95-%igen wäßrigen Ameisensäurelösung, die 2,5 g Ameisensäure, 55,4 mMol, enthielt) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt und das gebildete Wasser durch azeotrope Destillation aufgefangen. Als das Destillat klar wurde und die Gasentwicklung aufgehört hatte (etwa 30 Minuten bei Rückfluß) wurde die Mischung abgekühlt und der Feststoff abfiltriert, mit Toluol, Methanol gewaschen und getrocknet Ausbeute 4,7 g (62,8 %) der Titelverbindung; Schmelzpunkt 223 bis 228 °C. Anal Ber. für C, 66.45; H.7.33; N, 12.23 Gef.: C, 66.18; H.7.35; N, 12.17. PATENTANSPRÜCHE 1. l-Amino-2-(phenoxypropylamino)-l-cyclobuten-3,4-dionderivate der allgemeinen Formel R
    och2ch2ch2nh
    NHR -9- ,1 AT 395 973 B worin R^ Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet und R für -CHO,
    ch2oh steht.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, in welcher R* für Wasserstoff steht.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 2, welcher R für -CI^OH steht
  4. 4. Varbindung nach Anspruch 1, das l-Amino-2-{3-[3-(l,3-dioxolan-2-yl)phenoxy]pK)pylamino}-lcyclobuten-3,4-dion.
  5. 5. Verbindung nach Anspruch 1, das l-Amino-2-[3-(3-formylphenoxy)propyIamino]-l-cycIobuten-3,4-dion.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel OCH^C^CHjKKv/ UHR , IV R λ-k O 10 in welcher R^ Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet und und R^ Niedrigalkyl oder R^ und R^ gemeinsam mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einePyrrolidino-, Methylpyirolidino-, Piperidino-, Methylpiperidino-, Homopiperidino-, Heptamethylenimino-, oder Octamethyleniminogruppe darstellen, oder eines nicht-toxischen pharmazeutisch verwendbaren Salzes desselben, dadurch gekennzeichnet» daß eine Verbindung der allgemeinen Formel
    ,1 worin R1 für Wasserstoff oder Niedrigalkyl steht und R -CHO,
    oder bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R \ R
    -10- ,V AT 395 973 B 9 3 worin R und RJ die oben genannte Bedeutung haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von mindestens einem Äquivalent Ameisensäure bis zur Bildung der Verbindung der Formel IV umgesetzt wird.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel V, worin R^ und R^ gemeinsam mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, für eine Piperidinogruppe stehen, einsetzt.
  8. 8. Verfahren nach Anspruchözur Herstellung von l-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-l-cy-clobuten-3,4-dion, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel V, in der R^ und R* für eine Piperidinogruppe stehen, miteiner Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 Wasserstoff bedeutet, umsetzt. -11-
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2241235B (en) * 1987-05-14 1992-01-29 Bristol Myers Co Cyclobutene compound
US4988828A (en) * 1987-11-27 1991-01-29 Fujirebio Kabushiki Kaisha Phenoxypropyl derivatives
JPH03206068A (ja) * 1990-01-06 1991-09-09 Ikeda Mohandou:Kk シクロブテン―１，２―ジオン誘導体
KR100200115B1 (ko) * 1994-04-25 1999-06-15 정몽규 실린더 헤드의 연소실 구조
JP2005264951A (ja) * 2005-05-09 2005-09-29 Tatsuto Noda 加速ポンプジェット

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2319342A1 (fr) * 1975-07-31 1977-02-25 Smith Kline French Lab Nouvelles cyclobut-1-ene-3,4-diones substituees, leur procede de preparation et leur application

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1518660A1 (de) * 1965-07-09 1969-08-14 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur Herstellung aminosubstituierter Dioxocyclobutene
GB2023133B (en) * 1978-04-26 1982-09-08 Glaxo Group Ltd Heterocyclic derivatives
US4390701A (en) * 1981-05-18 1983-06-28 Bristol-Myers Company 1-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]cyclobutene-3,4-dione
US4526973A (en) * 1981-05-18 1985-07-02 Bristol-Myers Company Chemical compounds
US4522943A (en) * 1981-05-18 1985-06-11 Bristol-Myers Company Chemical compounds
US4395553A (en) * 1981-05-18 1983-07-26 Bristol-Myers Company Chemical compounds
US4466970A (en) * 1982-10-02 1984-08-21 Smith Kline & French Laboratories Limited Dioxocyclobutene compounds

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2319342A1 (fr) * 1975-07-31 1977-02-25 Smith Kline French Lab Nouvelles cyclobut-1-ene-3,4-diones substituees, leur procede de preparation et leur application

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