CH635841A5 - Spiroaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft Spiroaminderivate mit antihypertensiver und auf das Zentralnervensystem wirkender depressiver Aktivität sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, welche diese Spiroaminderivate als Wirkstoff enthalten.
Die neuen Spiroaminderivate haben die allgemeine Formel:
in welcher R7 die angegebene Bedeutung besitzt, oder
(c)
r — üt
10
0chl-
(I)
worin bedeuten:
R1 einzeln ein Wasserstoffatom, einen Cj- bis C4-Alkyl-rest oder einen gegebenenfalls halogen-, Cr bis C4-alkyl- oder Cr bis C4-alkoxy-substituierten Phenylrest;
R2 einzeln ein Wasserstoffatom oder R1 und R2 zusammen einen Cr bis C4-Alkylenrest; W ein Sauerstoffatom oder 2 Wasserstoffatome und R eine Gruppe der Formel
(1)
x-a-
(2)
R6-CHCH2-
OH
worin R6 einen Rest der Formel
(a)
0ch2-
in welcher R7 für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Nitrilrest, einen bis C4-Alkylrest, einen Cr bis C4-Alk-oxyrest oder einen Hydroxyrest steht,
oder
(b)
in welcher R7 die angegebene Bedeutung besitzt, darstellt. Ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
15 Unter «Halogenatomen» sind im vorliegenden Falle Chlor-, Fluor-, Brom- oder Jodatome zu verstehen. Der Ausdruck «Ci- bis C4-Alkylreste» bedeutet gerad- oder ver-zweigtkettige Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), z.B. Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder Butylreste. Unter dem 20 Ausdruck «Cr bis C4-Alkoxyreste» sind Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), z.B. Methoxy-, Äthoxy- oder Isopropoxyreste zu verstehen. Der Ausdruck «Cr bis C4-• Alkylenreste» steht beispielsweise für einen Methylen-,
Äthylen-, Trimethylen- oder Tetramethylenrest.
25 Es hat sich gezeigt, dass die neuen Spiroaminderivate der Formel (I) hypotensive Aktivität entfalten und als blutdrucksenkende Mittel zum Einsatz gelangen können. Ferner üben sie auf das zentrale Nervensystem eine depressive Wirkung aus, weswegen sie als Tranquilizer und Mittel gegen Psycho-30 sen zum Einsatz gelangen können.
Von den Spiroaminderivaten der Formel (I) werden diejenigen bevorzugt, bei denen der Rest W für ein Sauerstoffatom steht. Weitere bevorzugte Verbindungen sind solche der Formeln:
35
R
in welcher A einen Cr bis C4-Alkylenrest darstellt, X einen Carbonylrest, ein Sauerstoffatom, eine Einfachbindung oder einen Rest der Formel
^CH-OH oder -CH=CH-
darstellt und R3, R4 und R5 jeweils einem Wasserstoff- oder Halogenatom, einem Cr bis C4-Alkylrest, einem Cr bis C4-Alkoxyrest, einem Benzyloxyrest oder einem Hydroxyrest entsprechen,
oder
40
"ö-*-
/— N— R1
oh2ch2oh2n^V/
45_7
r'
50
chch0n i 2
0h
55
r'
^~^-OCH2chch2N 0h worin R1, R2, R3 und R7 die angegebene Bedeutung besitzen 65 und X für einen Carbonylrest oder einen Rest der Formel:
;CH-OH
steht.
5
635841
Die Verbindung l'-[3-(4-Fluorbenzoyl)propyl]-l-methyl--2-oxo-indolin-3-spiro-4'-piperidin besitzt bereits in geringer Dosierung (0,1 bis 0,3 mg/kg intraperitoneal) eine starke blutdrucksenkende Wirkung.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Spiroaminderivate der Formel (I) mit auf das Zentralnervensystem wirkender depressiver Aktivität und blutdrucksenkender Aktivität zu schaffen. Ferner lag der Erfindung die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung dieser Spiroaminderivate der Formel (I) anzugeben.
Die Spiroaminderivate der Formel (I) erhält man dadurch, dass man eine Verbindung der Formel:
R-
(Ii)
R
worin
R3, R4, R5 und A die in Aspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,
Z für ein Halogenatom steht und Y einen Carbonylrest, einen geschützten Carbonylrest, ein Sauerstoffatom, eine Einfachbindung oder einen Rest der Formeln
■^CH-OH oder -CH=CH-
steht, oder eine Verbindung der Formel: R6—B
(III)
(IV)
worin R6 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und B für einen Rest der Formeln:
—C—CH2—Z, —CH—CH2Z oder —CH—CH2
II I \ /
O OH O
worin Z die angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Spiroaminderivat der Formel:
w n — r1
cï-«2
worin R1, R2 und W die angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und eine Hydrolyse eines geschützten Carbonylrests durchführt.
Gemäss einem zweiten erfindungsgemässen Verfahren werden erhaltene Verbindungen, in welchen W eine Carbo-nylgruppe darstellt, einer Reduktion derselben unterworfen; erhalten werden entsprechende Verbindungen, in welchen W zwei Wasserstoffatome darstellt.
Diejenigen Spiroaminderivate der Formel (I), in denen R3, R4 oder R5 für einen Hydroxylrest steht, kann man auch durch Debenzylierung der entsprechenden Benzyloxyderi-vate erhalten.
Die Kondensationsreaktion wird in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, einem Amid, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, einem Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, einem Alkohol, wie Äthanol, n-Butanol, Propanol oder einem Amylalkohol, einem Alka-5 non, z.B. Aceton, Butanon oder Methylisobutylketon oder in Dimethylsulfoxid bei einer Temperatur von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt. Vorzugsweise werden als Säurebindemittel basische Substanzen, z.B. Al-kalimetallhydrogencarbonate, wie Natrium- oder Kalium-10 hydrogencarbonat, Alkalimetallcarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, Alkalimetallhydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder organische Amine, wie Pyridin oder Triäthylamin, mitverwendet. Femer können geringe Mengen an reaktionsbeschleunigenden Mitteln, wie Kaliumjodid, mit-is verwendet werden.
Die Hydrolyse erfolgt mit Vorteil durch übliche Säurehydrolyse. Sie kann beispielsweise durch Behandeln der geschützten Verbindung mit einer sauren Verbindung, z.B.
einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoff-, Schwefel- oder 20 Phosphorsäure, einer organischen Säure, z.B. Oxal- oder Weinsäure, oder einem sauren Ionenaustauscherharz in Wasser oder einem Alkohol, z.B. Methanol, Äthanol oder Propanol, in der Regel unter milden Bedingungen, beispielsweise bei Raumtemperatur, bewerkstelligt werden. Sie kann durch 25 Erhöhen der Temperatur beschleunigt werden.
Die Reduktion eines Carbonylrests lässt sich in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem Alkohol, z.B. Methanol, Äthanol oder Isopropanol, Benzol, Toluol oder Wasser 3o bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchführen.
Geeignete und erfindungsgemäss bevorzugte Reduktionsmittel sind Metallhydridkomplexe, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Bis-(2-methoxyäthoxy)aluminium-35 chlorid oder Natriumaluminiumdiäthyldihydrid, Palladium auf Holz-Kohle oder Platinoxid.
Die Spiroaminderivate der Formel (IV) erhält man im allgemeinen durch Kondensation von Oxindolderivaten der Formel:
40
45
Cc\
R2 R1
0
(V)
worin R1 und R2 die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Dihalogenid der Formel:
z
50
f V-CH0IT
v\
(VI)
55
worin Z die angegebene Bedeutung besitzt und gegebenenfalls anschliessende Reduktion eines Amidrests unter Bildung einer Verbindung der Formel:
60
65
n — ch
(VII)
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6
worin R1, R2 und W die angegebene Bedeutung besitzen. Letztere Verbindung wird dann debenzyliert.
Die Kondensationsreaktion der Verbindung (V) mit der Verbindung (IV) erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels. Geeignete Kondensationsmittel sind Metallhydride wie Natrium- oder Calciumhydrid, Metallalkoxide, wie Natrium-äthoxid oder Kalium-tert.-butoxid oder Natriumamid.
Die Debenzylierung erfolgt in der Regel durch übliche katalytische Hydrierung oder durch Behandeln der Verbindung der Formel (VII) mit einer Verbindung der Formeln:
0CHoCHCHoN 1'
OH
10
1 [2-( 1,4-B enzodioxan-2-yl)-2-hydroxyäthyl] -1 -methyl-2--oxo-indolin-3-spiro-4'-piperidin
CI—C—O—R8
ii o
15
(VIII)
worin R8 für einen Cr bis C4-Alkyl- oder Benzylrest steht, und anschliessende Hydrolyse oder Hydrogenolyse der Verbindung der Formel:
20
chch2-n_V
oh n ~ chr,
1'- [2-(6-Methyl- l,4-benzodioxan-2-yl)-2-hydroxyäthyl] -1-25 -methyl-2-oxo-indolin-3-spiro-4'-piperidin ch,
0>l
I 0
0
30
worin R1, R2, W und R8 die angegebene Bedeutung besitzen.
Spezielle Beispiele von Spiroaminderivaten der Formel (I) sind:
r-(2-Hydroxy-3-phenoxypropyl)-l-methyl-2-oxo-indolin-3--spiro-4'-piperidin
0CHoCHCHoir chceln i 2
oh
35
OH
r-(2-Hydroxy-3-phenoxypropyl)-l-äthyl-2-oxo-indolin-3--spiro-4'-piperidin r-(2-Hydroxy-3-phenoxypropyl)-l-methyl indolin-3-spiro-4'--piperidin
0chochcho-n i 2
oh
1 '-(2-Hydroxy-3-phenoxypropyl)-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro--4H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-l-spiro-4'-piperidin l'-[2-(6-Methoxy-l,4-benzo dioxan-2-yl)-2-hydroxyäthyl]-l--methyl-2-oxo-indolin-3-spiro-4'-piperidin l'-[2-(l,4-Benzodioxan-2-yl)-2-hydroxyäthyl]-2-oxo-l,2,5-6--tetrahydro-4H-pyrrolo [3,2,1-ij] chinolin-l-spiro-4'-piperidin chch2n
1 '- [2-Hydroxy-3-(l-naphthoxy)propyl] -2-oxo-1,2,5,6-tetra-50 hydro-4H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-l-spiro-4'-piperidin r-[2-Hydroxy-3-(l-naphthoxy)propyl]-l-äthyl-2-oxo-indolin--3-spiro-4'-piperidin r-[2-(l,4-Benzodioxan-2-yI)-2-hydroxyäthyl]-l-propyl-2-3 -oxo-indolin-3-spiro-4'-piperidin 55 l'-[2-(l,4-Benzodioxan-2-yl)-2-hydroxyäthyl]-l-äthyl-2-oxo--indolin-3-spiro 4'-piperidin l'-[2-(l,4-Benzodioxan-2-yl)-2-hydroxyäthyl]-l-methyl-indo-lin-3-spiro-4'-piperidin
1'- [2-Hydroxy-3-(2-chlorphenoxy)propyl] -l-methyl-2-oxo-60 -indolin-3-spiro-4'-piperidin l'-[2-Hydroxy-3-(2-methylphenoxy)propyl]-l-methyl-2-oxo--indolin-3-spiro- 4'-piperidin l'-[2-Hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl]-l-methyl-2--oxo-indolin-3-spiro-4'-piperidin 65 l'-[2-Hydroxy-3-(2-cyano-phenoxy)propyl]-l-methyl-2-oxo--indölin-3-spiro-4'-piperidin l'-[2-(l,4-Benzodioxan-2-yl)-2-hydroxyäthyl]-l-phenyl-2--oxo-indolin-3-spiro-4'-piperidin
7
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1 [2-Hydroxy-3-( l-naphthoxy)propyl] - l-methyl-2-oxo-indo-lin-3 -spiro-4' -piperidin l'-[2-Hydroxy-3-(l-naphthoxy)propyl]-l-äthyl-indolin-3--spiro-4'-piperidin l'-(2-Phenyläthyl)-l-methylindolin-3-spiro-4'-piperidin
1 [3-(4-Fluorbenzoyl)propyl] - l-methyl-2 oxo-indolin-3-
-spiro-4'-piperidin
1 [3-(4-Fluorbenzoyl)propyl] - l-äthyl-2-oxo-indolin-3 spiro--4'-piperidin
1'-[3-(4-Fluorbenzoyl)propyl] -1 -propyl-2-oxo-indolin-3-spiro--4'-piperidin r-[3-(4-Fluorbenzoyl)propyl]-l-phenyl-2-oxo-indolin-3 spiro--4'-piperidin l'-t3-(4-Fluorbenzoyl)propyl]-l-methyl-indolin-3 spiro-4'--piperidin
1 [3-(4-Fhiorbenzoyl)propyl] -1 -äthyl-indolin-3-spiro-4'-
■ piperidin l'-[4-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxybutyl]-l-methyl-2-oxo--indolin-3-spiro-4'-piperidin r-[3-(3,4-Dimethoxybenzoyl)propyl]-l-methyl-2-oxo-indolin--3-spiro-4'-piperidin r-[3-(4-Methoxybenzoyl)propyl]-l-methyl-2-oxo-indolin--3-spiro-4'-piperidin r-[4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-hydroxybutyl]-l-methyl-2--oxo-indolin-3-spiro-4'-piperidin 1 '-(2-Phenoxyäthyl)- l-äthyl-indolin-3 spiro-4'-piperidin 1 '- [ 1 -(4-Benzyloxyphenyl)- l-hydroxypropan-2-yl] - 1-methyl--2-oxo-indolin-3-spiro-4'-piperidin
1 '- [ l-(4-Hydroxyphenyl)- l-hydroxypropan-2-yI] - 1-methyl--2-oxo-indolin-3-spiro-4'-piperidin
1 '- [2-(4-Fluorbenzoyl)äthyl] - l-methyl-2-oxo-indolin-3-spiro--4'-piperidin
1 '-( l-phenylpropen-3 yl)- l-methyl-2-oxo-indolin-3-spiro-4'--piperidin r-(2-BenzoyIpropyl)-l-methyl-2-oxo-indolin-3-spiro-4'-
■ piperidin r-[3-(4-Fluorbenzoyl)propyl]-2-oxo-l,2,5,6-tetrahydro-4H--pyrrolo [3,2,1 -ij ] chinolin- l-spiro-4'-piperidin
N—CHoCHoCHo0
1 [4-(4 Fluorphenyl)-4-hydroxybutyl] -2-oxo-1,2,5,6-tetra-
hydro-4H-pyrrolo [3,2,1 -ij ] chinolin-1 -spiro-4'-piperidin r-[3-(4-Fluorbenzoyl)propyl]-l,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo-[ 3,2,1-ij ] chinolin-1-spiro-4'-piperidin r-Benzoylmethyl-l,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo-[3,2,l-ij]-chinolin-l-spiro-4'-piperidin l'-(2-Phenyl-2-hydroxyäthyl)-l,2,5,6 tetrahydro-4H-pyrrolo-[3,2,l-ij]chinolin-l-spiro-4'-piperidin r-(3-Phenoxy-propyl)-l,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,l--ij]chinolin-l-spiro-4'-piperidin r-(2-Phenyläthyl)-l,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrroIo[3,2,l-ij]-chinolin-l-spiro-4'-piperidin und r-[3-(3,4-Dimethylbenzoyl)propyl]-l-äthyl-indolin-3-spiro--4'-piperidin.
Diese Spiroaminderivate der Formel (I) in Form der freien Basen lassen sich durch Behandeln mit Mineralsäuren, z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure, organischen Säuren, z.B. Essig-, Zitronen-, Oxal-, Milch-, Bernstein-, Wein-, Zimt- oder Ascorbinsäure, Alkylhalogeniden, Aralkylhalogeniden und dergleichen in ihre pharmazeutisch-annehmbaren Salze, z.B. Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze, überführen.
Sämtliche der Spiroaminderivate der Formel (I) können in üblicher bekannter Weise in eine zur Verabreichung geeignete Form überführt werden.
Zur Zubereitung von Arzneimitteln können sie mit Trägern oder Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Sesamöl, Cal-ciumphosphat, Stärke, Talkum, Kasein, Magnesiumstearat, Methylcellulose, Polyglykolen, Traganth und dergleichen, gelegentlich zusammen mit Stabilisatoren und/oder Emulga-toren gemischt werden.
Die jeweils erhaltene Mischung lässt sich in üblicher bekannter Weise zu Tabletten, Kapseln, Pillen, Ampullen und dergleichen verarbeiten. Die übliche tägliche orale Dosis beträgt 1,0 bis 500 mg.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.
Beispiel 1
Eine Mischung aus 3,0 g 4-Chlor-l-(4-fluorphenyl)-l,l--äthylendioxybutan, 2,0 g l-Methyl-2-oxo-indolin-3-spiro-4'--piperidin, 2,8 g wasserfreien Kaliumcarbonats, 0,1 g Kaliumjodid und 30 ml Dimethylformamid wird 2 h lang auf Rückflusstemperatur erhitzt, danach in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der hierbei angefallene ölige Rückstand wird mit 60 ml Methanol, 20 ml Wasser und 10 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, worauf das Gemisch 25 min lang auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann im Vakuum eingeengt wird. Der hierbei erhaltene ölige Rückstand wird mit 28%igem wässrigen Ammoniak alkalisch gemacht und danach mit Äthylacetat extrahiert. Der hierbei erhaltene Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Der hierbei erhaltene ölige Rückstand wird auf Silicagel chromatogra-phiert, wobei als Eluiermittel Äthylacetat verwendet wird. Hierbei erhält man l'-[3-(4-Fluorbenzoyl)propyl]-l-methyl--2-oxo-indolin-3 spiro-4'-piperidin eines Fp von 95° bis 96,5°C.
Beispiel 2
In entsprechender Weise wie in Beispiel 1 erhält man folgende Verbindungen:
1 '- [3-(4-Methoxybenzoyl)propyl] -1 -methyl-2-oxo-indolin-3--spiro-4'-piperidin; Fp 75° bis 79,5°C
l'-[3 (3,4-Dimethoxybenzoyl)propyl] - l-methyl-2-oxo-indolin--3-spiro-4'-piperidin; Fp 109° bis 112°C r-[3-(4-Fluorbenzoyl)propyl]-l-äthyl-2-oxo-indolin-3-spiro--4'-piperidin; Fp 104° bis 107°C
r-[3-(4-Fluorbenzoy])propyl]-l-propyl-2-oxo-indolin-3-spiro--4'-piperidin; Fp 90° bis 91°C
1 '- [3-(4-Fluorbenzoyl)propyl] - l-methyl-indolin-3-spiro-4'--piperidin; Fp 98° bis 103°C
r-[3-(4-Fluorbenzoyl)propyl]-l-äthylindolin-3-spiro-4'--piperidindihydrochlorid; Fp 214° bis 216°C l'-[3-(4-Fluorbenzoyl)propyl]-l-phenyl-2-oxo-indolin-3-spiro--4'-piperidin; Fp. 116,5° bis 117°C
1 '- [3-(4-FIuorbenzoyI)propyl] -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-4H--pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-l-spiro-4'-piperidin; Fp 105° bis 109°C und
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
635841
8
l'-[3-(4-Fluorbenzoyl)propyl]-l,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrroIo-[3,2,l-ij]chinolin-l-spiro-4'-piperidin-dihydrochlorid; Fp 248° bis 249°C.
Beispiel 3
Eine Mischung aus 1,63 g Phenoxyäthylchlorid, 1,5 g l-MethyI-2-oxo-indolin-3-spiro-4'-piperidin, 1,44 g wasserfreien Kaliumcarbonats, 0,1 g Kaliumjodid und 30 ml Di-methylformamid wird 5 h lang bei einer Temperatur von 90° bis 100°C gerührt, danach in Wasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Der erhaltene Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das hierbei erhaltene Öl wird mit Salzsäure behandelt, wobei man r-(2-Phenoxyäthyl)-l--methyl-2-oxo-indolin-3-spiro-4'-piperidinhydrochlorid eines Fp von 206° bis 210°C erhält.
Beispiel 4
In entsprechender Weise wie in Beispiel 3 erhält man folgende Verbindungen:
r-Cinnamyl-l-methyl-2-oxo-indolin-3-spiro-4'-piperidin-hydrochlorid; Fp 252° bis 255°C
r-(2-Phenyläthyl)-l-methyI-2-oxo-indolin-3-spiro-4'-piperidin--hydrochlorid; Fp 167,5° bis 169°C l'-(2-Phenyläthyl)-l-methyl-indolin-3-spiro-4'-piperidin-di-hydrochlorid; Fp > 280°C
r-(2-Phenyläthyl)-l-phenyl-2-oxo-indolin-3-spiro-4'-piperi-
din-hydrochlorid; Fp 128° bis 137°C
und
1'- [2-(4-Fluorbenzoyl)äthyl] -1 -methyl-2-oxo-indolin-3-spiro--4'-piperidinhydrochIorid; Fp 196° bis 200°C.
Beispiel 5
Eine Mischung aus 0,4 g l'-[3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl]--l-methyl-2-oxo-indolin-3-spiro-4'-piperidin, 1,0 g Natriumborhydrid und 20 ml Isopropanol wird 30 min lang auf Rückflusstemperatur erhitzt, dann in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der erhaltene Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wird mit Diisopropyläther gewaschen, wobei man V- [4-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxybutyl] - l-methyl-2-oxo--indolin-3-spiro-4'-piperidin eines Fp von 126,5° bis 127,5°C erhält.
Beispiel 6
In entsprechender Weise wie in Beispiel 5 erhält man folgende Verbindungen:
r-[4-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxybutyl]-2-oxo-l,2,5,6-tetra-hydro-4H-pyrroIo[3,2,l-ij]chmoIin-l-spiro-4'-piperidin; Fp 137° bis 141°C
P-[4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-hydroxybutyl]-l-methyl-2--oxo-indolin-3-spiro-4'-piperidin; Fp 114° bis 122°C und
1 '-[4-(4 Fluorphenyl)-4-hydroxybutyl]-l-äthyl-2-oxo-indolin--3-spiro-4'-piperidin; Fp 131° bis 134°C.
Beispiel 7
Eine Mischung aus 3,8 g p-Benzyloxy-a-brompropio-phenon, 2 g l-Methyl-2-oxo-indolin-3-spiro-4'-piperidin, 2 g Natriumbicarbonat und 30 ml Dimethylformamid wird 5 h lang bei Raumtemperatur gerührt, dann in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der erhaltene Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingeengt. Das hierbei erhaltene Öl wird mit n-Hexan gewaschen, wobei l'-[l-(4-
-Benzyloxybenzoyl)äthyl]-l-methyl-2-oxo-indolin-3-spiro-4'--piperidin erhalten wird.
IR vc=0 1680-1710 cm-1.
Beispiel 8
Eine Mischung aus 4,5 g l'-[l-(4-Benzyloxybenzoyl)--äthyl]-l-methyl-2-oxo-indolin-3-spiro-4'-piperidin, 5,6 g Natriumborhydrid und 150 ml Isopropanol wird 1 h lang auf Rückflusstemperatur erhitzt, danach in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der erhaltene Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das hierbei angefallene feste Rohprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man l'-[l-(4 BenzyIoxyphenyl)-l-hydroxypropan-2-yl]-l-me-thyl-2-oxo-indolin-3-spiro-4'-piperidin eines Fp von 195° bis 199°C erhält.
Beim Einengen der Mutterlauge im Vakuum und Chromatographieren über Silicagel erhält man das Isomere eines Fp von 93,5° bis 98,5°C.
Beispiel 9
Eine Mischung aus 0,7 g l'-[l-(4-Benzyloxyphenyl)-l--hydroxypropan-2 yl] -l-methyl-2-oxo-indolin-3-spiro-4'--piperidin eines Fp von 195° bis 199°C,
0,1 g 10% Palladium auf Holzkohle und 120 ml Äthanol wird unter einem Wasserstoffdruck entsprechend Atmosphärendruck bei Raumtemperatur solange kräftig gerührt, bis eine äquimolare Menge Wasserstoff verbraucht ist. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der hierbei erhaltene Feststoff wird mit Diisopropyläther gewaschen, wobei man l'-[l-(4-Hydroxy-phenyl)-l-hydroxypropan-2-yl]-l-methyl-2-oxo-indolin-3--spiro-4'-piperidin eines Fp von 223° bis 225°C erhält.
Beispiel 10
Eine Mischung aus 1,7 g l-Phenoxy-2,3-epoxypropan, 2 g 1 Methyl-2-oxo-indolin-3-spiro-4'-piperidin und 120 ml Äthanol wird 3 h lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird eingeengt und aus Diisopropyläther zur Kristallisation gebracht, wobei man l'-(2-Hydroxy-3--phenoxypropyl)-l-methyl-2-oxo-indolin-3-spiro 4'-piperidin eines Fp von 104° bis 110°C erhält.
Beispiel 11
In entsprechender Weise wie in Beispiel 10 erhält man folgende Verbindungen:
1 '- [2-Hydroxy-3 -(l-naphthoxy)propyl] -1 -methyl-2- oxo-indo-
lin-3-spiro-4'-piperidin; Fp 148,5° bis 150,5°C
l'-[2-Hydroxy-3-(l-naphthoxy)propyl]-2oxo-l,2,5,6-tetra-
hydro-4H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-l-spiro-4'-piperidin;
Fp 113° bis 119°C
und
1 [2-Hydroxy-3-( 1 -naphthoxy) propyl] - l-äthyl-indolin-3 --spiro-4'-piperidin; Fp 114° bis 118°C.
Beispiel 12
Eine Mischung aus 2,9 g l-(l,4-Benzodioxan-2-yl)-2--bromäthanol, 2 g l-Methyl-2-oxo-indolin-3-spiro-4'-piperi-din, 1,9 g Natriumcarbonat und 30 ml Dimethylformamid wird 1,5 h lang bei einer Temperatur von 100°C gerührt, danach in Wasser gegossen und schliesslich mit Äthylacetat extrahiert. Der erhaltene Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
635841
Der hierbei erhaltene ölige Rückstand wird über Silicagel chromatographiert und mit Diisopropyläther gewaschen, wobei man r-[2-(l,4-benzodioxan-2-yl)-2-hydroxyäthyl]-l-me-thyl-2-oxo-indolin-3-spiro-4'-piperidin eines Fp von 113° bis 128°C erhält.
Beispiel 13
In entsprechender Weise wie in Beispiel 12 erhält man l'-[2-(l,4-Benzodioxan-2-yl)-2-hydroxyäthyl]-2-oxo-l,2,5,6--tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-l-spiro-4'-piperidin eines Fp von 197° bis 207°C.
Referenzbeispiel
(A) 13 g Natriumamid werden in eine Mischung aus 20 g N-Methyloxindol, 32 g N,N-di-(2-Chloräthyl)-benzyl-amin und 130 ml Toluol bei Raumtemperatur unter Rühren eingetragen, worauf das erhaltene Gemisch 3 h lang auf Rückflusstemperatur erhitzt wird.
Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch langsam tropfenweise mit verdünnter wässriger Salzsäure versetzt, wobei unter Kühlen mit Eis das nicht-umgesetzte, überschüssige Natriumamid zersetzt wird. Die ausgefallenen Feststoffe werden abfiltriert, mit Wasser und Benzol gewaschen und durch Schütteln mit einer wässrigen Ammoniaklösung und Äthylacetat in die freie Base überführt. Die Äthylacetat-Schicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das hierbei erhaltene Öl wird über Silicagel chromatographiert, wobei man r-Benzyl-l-methyl-2-oxoindolin-2--spiro-4'-piperidin erhält. I.R. v cm-1 1700 cm-1
(B) In entsprechender Weise wie bei (A) beschrieben, erhält man folgende Verbindungen: l'-Benzyl-l-äthyl-2-oxo-indolin-3-spiro-4'-piperidin
LR. v cm"1 1700-1710 cm"1 s r-Benzyl-l propyl-2-oxo-indolin-3-spiro-4'-piperidin I.R. v cm-1 1705 cm-1
r-Benzyl-l-phenyl-2-oxo-indolin-3-spiro-4'-piperidin
LR. v cm-1 1705 cm-1
und io l'-Benzyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ijJ-chinolin-1 -spiro-4'-piperidin I. R. v cm-1 1700 cm-1
(C) Eine Mischung aus 15,1 g l'-Benzyl-l-methyl-2-oxo--indolin-3 spiro-4'-piperidin, 33,5 g Benzyloxycarbonylchlorid
15 und 530 ml Toluol wird 6 h lang auf Rückflusstemperatur erhitzt, dann in Wasser gegossen und schliesslich mit Äthylacetat extrahiert. Der erhaltene Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingeengt. Das hierbei erhaltene Öl wird 20 mit n-Hexan gewaschen, wobei man l'-Benzyloxycarbonyl--l-methyl-2-oxo-indolin-3-spiro-4'-piperidin erhält.
Eine Mischung von 12 g des erhaltenen Feststoffs, 21,6 g Wasser, 7,2 g 5 % Palladium auf Holzkohle und 500 ml Äthanol wird bei Raumtemperatur unter einem Wasser-25 stoffdruck entsprechend Atmosphärendruck solange kräftig gerührt, bis die Reaktion beendet ist. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der hierbei erhaltene Feststoff wird mit Diisopropyläther gewaschen, wobei man l-Methyl-2-oxo-indolin-3-spiro-4'-piper-30 idin eines Fp von 146° bis 151°C erhält.
v
Claims (4)
1 v*- h - r1 hn y i o-
>'■ I '■ f
20 worin R1, R2 und W die angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und eine Hydrolyse eines allfällig geschützten Car-bonylrests durchführt.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Spiroaminderivat der angegebenen Formel
25 verwendet, worin W für ein Sauerstoffatom steht.
14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Spiroaminderivat herstellt, in welchem R für eine Gruppe der Formeln:
30
35
40
45
C-ch0ch9chp-
II ^
0
oder
0h0h--
i 2
oh so worin R3, R4, R5 und R7 die in Anspruch 12 angegebene Bedeutung besitzen, steht.
15. Verfahren zur Herstellung von Spiroaminderivaten der in Anspruch 12 wiedergegebenen Formel, in welcher R, R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besit-
55 zen und W zwei Wasserstoff atome darstellt, und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren von Anspruch 12 Verbindungen derselben Formel wie soeben definiert, in welcher jedoch W ein Sauerstoffatom darstellt, herstellt und
6o diese Verbindungen einer Reduktion der Carbonylgruppe unterwirft.
16. Arzneimittel, enthaltend eine pharmazeutisch wirksame Menge eines Spiroaminderivats nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon sowie
65 mindestens ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel bzw. mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
635841
(1)
x-a-
2. Spiroaminderivate nach Anspruch 1, dadurch gekenn-15 zeichnet, dass sie der angegebenen Formel entsprechen, worin W für ein Sauerstoffatom steht.
(2)
R6-CHCH„-
OH
worin R6 einen Rest der Formel
>7
(a)
ocel-
in welcher R7 für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Nitrilrest, einen Cr bis C4-Alkylrest, einen Cr bis C4-Alk-oxyrest oder einen Hydroxyrest steht,
oder r
7
(b)
in welcher R7 die angegebene Bedeutung besitzt, oder
(c)
0ch2-
10
in welcher A einen Cr bis C4-Alkylenrest darstellt, X einen Carbonylrest, ein Sauerstoffatom, eine Einfachbindung oder einen Rest der Formel
^CH-OH oder -CH=CH-
darstellt und R3, R4 und R5 jeweils einem Wasserstoff- oder Halogenatom, einem C:- bis C4-Alkylrest, einem Cr bis C4-Alkoxyrest, einem Benzyloxyrest oder einem Hydroxyrest entsprechen, oder in welcher R7 die angegebene Bedeutung besitzt, darstellt, sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Therapeutisch wirksame Spiroaminderivate der Formel:
r— it worin bedeuten:
R1 einzeln ein Wasserstoffatom, einen Cr bis C4-Alkyl-rest oder einen gegebenenfalls halogen-, Cr bis C4-alkyl-oder C:- bis C4-alkoxy-substituierten Phenylrest;
R2 einzeln ein Wasserstoffatom oder R1 und R2 zusammen einen Cr bis C4-Alkylenrest; W ein Sauerstoffatom oder 2 Wasserstoffatome und R eine Gruppe der Formel
3
635841
chch0-
i 2
oh worin R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, darstellt.
6. 1 [3-(4-Fluorbenzoyl)propyl] - l-methyl-2-oxo-indoIin--3-spiro-4'-piperidin als Verbindung nach Anspruch 1.
7. l'-[3-(4-Fluorbenzoyl)propyl]-l-propyl-2-oxo-indolin--3-spiro-4'-piperidin als Verbindung nach Anspruch 1.
8. r-(2-Hydroxy-3-phenoxypropyl)-l-methyl-2-oxo--indolin-3-spiro-4'-piperidin als Verbindung nach Anspruch 1.
9. r-[3-(4-Fluorbenzoyl)propyl]-2-oxo-l,2,5,6-tetra-hydro-4H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-l-spiro-4'-piperidin als Verbindung nach Anspruch 1.
10. 1'- [2 (1,4-Benzodioxan-2-yl)-2-hydroxyäthyl]-1 -me-thyl-2-oxo-indolin-3-spiro-4'-piperidin als Verbindung nach Anspruch 1.
11. 1'-[2-(l,4-Benzodioxan-2-yl)-2-hydroxyäthyl]-2-oxo-- l,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo [3,2,1-ij] chinolin-l-spiro-4'--piperidin als Verbindung nach Anspruch 1.
12. Verfahren zur Herstellung von Spiroaminderivaten der Formel:
r — n worin R, R1, R2 und W die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
y-a-z worin
R3, R4, R5 und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,
Z für ein Halogenatom steht und Y einen Carbonylrest, einen geschützten Carbonylrest, ein Sauerstoffatom, eine Einfachbindung oder einen Rest der Formeln
^CH-OH oder -CH = CH-steht, oder eine Verbindung der Formel:
R6—B
worin R6 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und B für einen Rest der Formeln:
—C—CH2Z, —CHCH2Z oder —CH—CH2
II I \ /
O OH O
worin Z die angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Spiro-aminderivat der Formel:
10
IS
w
3. Spiroaminderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie der angegebenen Formel entsprechen, worin R eine Gruppe der Formeln:
20
25
30
35
40
45 in welchen R3, R4, R5,A und R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, darstellt.
4. Spiroaminderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie der angegebenen Formel entsprechen, worin W für ein Sauerstoffatom steht und R eine Gruppe der so Formel:
oder
55
60
c-ch2ch2ch2-
worin R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, darstellt.
65 5. Spiroaminderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie der angegebenen Formel entsprechen, worin W für ein Sauerstoffatom steht und R eine Gruppe der Formel:
4
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