DE3001328A1 - Neue nortropan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel - Google Patents

Neue nortropan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel

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DE3001328A1
DE3001328A1 DE19803001328 DE3001328A DE3001328A1 DE 3001328 A1 DE3001328 A1 DE 3001328A1 DE 19803001328 DE19803001328 DE 19803001328 DE 3001328 A DE3001328 A DE 3001328A DE 3001328 A1 DE3001328 A1 DE 3001328A1
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methoxy
amino
radical
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Bernard Bucher
Philippe Dostert
Thierry Imbert
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Delalande SA
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Beschreibung
Die Erfindung betrifft neueNortropan-Derivate, insbesondere neue 3-Aroylamino- und 3-Heteroaroylamino-nortropane/ die in 8-Stellung substituiert sind, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Derivate enthaltende Arzneimittel.
Die neuen Derivate entsprechen der Formel
(D
worin R entweder
- einen Benzylrest, wobei dann A-CO- . einen 5-Pyrimidinylcarbonyl-Rest der Formel
,OEt
;O-
einen Aroyl-Rest der Formel
worin das Restepaar (R1, R2) eine der Bedeutungen (CH3, H), (CH3, F), (CH3,NO2), (CH3, OH) hat. einen Aroyl-Rest der Formel
030030/0820
co—
worin (R3, R4, R5) eine der Bedeutungen (CH3, NH2, Br)', (CH3, CH3, CONH, Br), (CH3, CF3 CONH, Br), (CH3, CH3 CONH, Cl), (CH3, CF3CONH, Cl), (C3H5, NH3, Br), (CH3, NK2, H), (CH3, CH3O, CH3O), (CH3, CH3O, H) hat, oder
. einen durch die Gruppen oder Atome 2,3-Dimethoxy, 3,5-Dimethoxy, 2,3,4-Trimethoxy, 2-Methoxy-3,5-dibrom-4-aminopolysubstituierten Aroylrest bezeichnet, oder
einen m-monosubstituierten Benzylrest der Formal
R,
worin Rg eine Methyl-, Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet, wobei dann A-CO- den 2-Methoxy-4-amino-5-brombenzoylrest der Formel
ΜΙ !)
tr
bedeutet, oder einen p-monosubstituierten Benzylrest der Formel
030030/0820
worin R7
. eine Methyl-, Methoxygruppe oder ein Brom- oder Chloratom bedeutet, wobei dann A-CO- den 2-Amino 4-methoxy-5-pyriraidinylcarbonylrest der Formel
OCH3
oder
. eine Niederalkyl- oder Trifluormethylgruppe oder ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom bedeutet, wobei dann A-CO" einen 2-Methoxy-4-amino-5-bromben2oylrsst bedeutet, oder r
eine 3,4-Dichlorbenzyl-, 2-Methvl-thiophen-(-CH£~fT M
oder 3-Methyl-thiophen-(-CH2—r ρ ) Gruppierung,
wobei dann A-CO- einen 2-Methoxy-4-amino-5-brombenzoyl rest bedeutet, oder
- eine 2-Methyl-thiophen-, 3-Methyl thiophen- oder
2-Methyl-furan-(-CH0—iit\ ) Gruppe, wobei dann A-CO-
einen 2-Methoxy-4-aInino-5-chlor-benzoylrest bedeutet, oder
eine Cyclohexylmethylgruppe bedeutet, wobei dann A-CO-eine 2-Methoxy-4-amino-5-brom~'benzoylgruppe bedeutet.
030030/0820
Zu bemerken ist, daß in der Formel (I) die Gruppe A-CO-NH äquatorial steht und die einen solchen Substituenten in äquatorialer Stellung tragenden Nortropane nachfolgend mit β bezeichnet werden.
Zur Erfindung gehören natürlich ebenso die Säureadditionssalze der vorgenannten Verbindungen mit pharmazeutisch annehmbaren Mineral- oder organischen Säuren« .
Die Verbindungen der Formel (I) werden durch Kondensieren nach der Methode der gemischten Anhydride von Säuren der Formel
A - COOH (II)
worin A-CO- die gleichen Bedeutungen wie A-CO in Formel (I) hat/ mit den ß-3-Amino-nortropanen der Formel
worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) hat, erhalten.
Die Verbindungen der Formel (II)/ die der speziellen Formel
R0 '
entsprechen, worin R„ eine Methoxy- oder Äthoxygruppe bedeutet/ sind neu und werden durch Verseifen der Verbindung der Formel
R8
11
030030/0820
BADORlGiNAL
worin RQ die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (Ha) ο
hat und R- eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, erhalten.
Die Verbindunaen der Formel (IV), worin das Restepaar (RQ,
Rg) die Bedeutungen (OCH3, CH3) und (OC2H5, coH5^ annimmt, sind ebenfalls neu und werden nach einer dreistufigen Synthese erhalten, die im Behandeln von 2-Amino-5-äthoxycarbonyl-4-hydroxy-pyrimidin in Lösung in einem basischen organischen Lösungsmittel, wie Pyridin,mit einem Säureanhydrid (z.B. Essigsäureanhydrid) t dann im Umsetzen des so erhaltenen Produkts mit einem Chlorierungsmittel, vorzugsweise Phosphoroxychlorid, und schließlich im Einwirkenlassen von Natriummethylat oder Natriumäthylat in Lösung in Methanol bzw. Äthanol auf das anfallende Rohprodukt besteht.
Die Verbindung der Formel (III), worin R die Benzylgruppe bedeutet, ist neu und stammt aus der Reduktion des Oxims des N-Benzyl-nortropin-3-ons der Formel
(V)
mit Natrium in Amylalkohol.
Die Verbindungen der Formel (III), worin R die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I/ hat, ausgenommen die Be,nzylgru£>pe, sind selbst auch neu und werden nach einer zweistufigen Synthese erhalten, die im Kondensieren von Cyclohexylmethylchlorid, 3,4-Dichlor-benzylchlorid, 2-Chlormethyl-thiophen, 3-Chlormethyl-thiophen, 2-Chlormethyl-furan oder der Chloride der Formeln
(VI)
030030/0820
BAD. ORIGINAL;
worin Rg und R- die gleichen Bedeutungen wie in- Formel haben, mit den Verbindungen der Formel
R10- ca - ^
worin R10 die Methyl- oder Sthoxygruppe bedeutet, vorzugsweise unter Rückfluß in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Acetonitril oder DMF in Gegenwart von Kaliumcarbonat oder Triethylamin-, dann in der Hydrolyse der Acetyl- oder Carbäthoxygruppe besteht.
Die neuen Verbindungen der Formel (VII) werden nach einer zweistufigen Synthese erhalten, die im Behandeln der Verbindung der Formel (III), worin R die Benzylgruppe bedeutet, mit Acetylchlorid oder Chlorameisensäureathylester in Tetrahydrofuran und in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin oder Triäthylamin, dann in der Hydrogenolyse des erhaltenen Produkts, beispielsweise in Gegenwart von 10 % Pd/C in Äthanol bei einer Temperatur von 600C und unter einem Druck von 15 bar·, besteht.
Die Verbindungen der Formel (I), in der die Gruppe A-CO- die Gruppierung der Formel
CO—
030030/0820 BAD ORIGINAL
bedeutet und in der R nicht die Benzylgruppe ist, können ebenso durch Kondensation der Verbindungen der Formel (Via)
worin R_ = Formel
GCH
Br oder Cl, mit der Verbindung der
N- H
(VIII)
erhalten werden.
Diese Kondensation erfolgt vorzugsweise nach demselben Verfahren wie für die Synthese der Verbindungen der Formel (III), worin R nicht die Benzylgruppe ist.
Schließlich wird die ebenfalls neue Verbindung der Formel (VIII) durch Hydrogenolyse - vorzugsweise in saurem Medium in Gegenwart von 10 % Pd/C bei Raumtemperatur unter einem Druck von 90 mbar und in alkoholischem Medium - der Verbindung der Formel
OCH
erhalten.
Diese letztere Verbindung wird nach dem oben für die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) (Methode der gemischten
030030/0820
BAD ORIGINAL
-14- ■■ 3001320
Anhydride) beschriebenen Verfahren durch Kondensieren der Säure der Formel ■
mit der Verbindung der Formel (III) , worin R eine Benzy!gruppe ist, hergestellt.
Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel <I) können nach üblichen Methoden erhalten werden= Beispielsweise wird die Säure, wie Chlorwasserstoff-/ Oxal-, Malein- oder Fumarsäure, den Verbindungen der Formel {I) in Basenform i.D. Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie z.B. Äthanol, zugesetzt.
Die folgenden Herstellungen sind lediglich zur Veranschaulichung der Erfindung wiedergegeben.
Beispiel 1
ß-f (4-Amino-5-brom-2-methoxy)benzoyl]-3-amino-N-p-fluorbenzylnortropan-Hydrochlorid (I), Kennziffer 19
Zu einer Lösung von 8,35 g -J-Amino-S-brom^-methoxy-benzoesäure (II) in 200 ml auf 00C gekühlten Tetrahydrofurans gibt man 5,18 ml Triäthylamin, dann 3,5 ml Chlorameisensäureäthylester. Nach 45 min bei 00C gibt man 8,6 g ß-3-Amino-N-p-fluorbenzylnortropan[(III), hergestellt nach Beispiel 5, Kennziffer 103] zu und läßt 3 h rühren. Man dampft das Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf, wäscht mit Kohlensäurewasser, dann mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und verdampft das Lösungsmittel. Der Rückstand wird aus Iso-
030030/0820
BAD ORIGINAL
3QG1328
propylätber kristallisiert. Man filtriert r löst den erhaltenen Niederschlag tt2t9t gl in 15ff ml £thanolr gibt 6*5" η äthanalische Salzsäure zxr, filtriert den erhaltenen Niederschlag, spult ihn mit Äther auf dem Filter und kristallisiert aus absolutem Alkohol um. So erhält man 5- g. des erwarteten Produkts..
Ausbeute 36 %, Schmp. >26S°C, MG 4?a,82r Summenformel
: C H N
ber. (%) 52;>7 5,25 8,42
52 31 4^93 8>26
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel tij, die in der folgenden Tabelle I erscheinenί
030030/0820
-JS
CO O
CO
cv:
vo
co
O VO
OJ
VO
co
d*
VO
C-
cvj
VO
ON
• r»
ON.
co
C-
O O
c;
CO VO
ITN
cn vo
vo vo
VO VO
ro vo
VO
co
CO
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a —
CVI VD
CVl VO ITS VO
CM
ITN
t—
On
VO
ο ■
OJ CJ
trv
CQ
ON CO
OJ
CVI O
CO
ON cn
rn O ITN
CVI
OJ O
CO
οο cn
cvj
OJ O
O)
co 4) cn c3
to
OJ
N (M
Ol « O
o—
OI
r-f O
ON
030030/0820
A-CO-HH
N R
(D
Tabelle I (Fortsetzung)
Kennzif fer
16
20
21
A-CO-
OMe
CO-
Br
-CH;
Summenformel
C22H26BrI?3°2
MdI.-gewicht
(MG)
Schmp.
Ausbeute
Elementaranalyse
berc
gef.
0Me
Br
"CH2-Q-F
Br
OMe
-CO-
Br
1)98,82
523,26
67
529,36
72
59,37
52,97
52,9.1
50,1*9
50,68
53,9V
53,85
5,90
6.00
5,25
> 93
,82
9,k6
9,66
S,!42
8,26
, 92
,63
°8,2o :
8,05
A-CO-IIH
Tabelle I (Fortsetzung)
N R
(D
. H
O O ca o
O OO ro
Kenn
zif		 A-CO- ti R Form Summenformsl gewicht Schnp. Ausbeu
te		 Elanentaranalyse 3er. C H N
fer ti Base C22K25BrCl1J3O2 (M3) (0C) (%) jef. .55,18 5,26 8,78
OMe
H2N~C/ C0~
Br		 It 55,12 8,56
22 It WA 216 70 60,26 6,16 9,17
23 Base C22H25BrCLN3O2 1*58 f 39 217 71· •6,13 9,2-7
2k '60,26 6,16 9,17
25 I92 58 60,28 9,23
Ii78,8i I89 55,18· 5,26 ' 8,73
55,^8 5,11 8,77
CO O CD
Ca) jNJ OO
A-CO-NH
Tabelle I (Fortsetzung)
(D
Kennzif fer
A-CO-
Summenformel
MoI.-gewicht
(MG)
chmp.
(0C)
Ausbeu
te
Elementaranalyse
ber.
gef.
Ii
Cf OJ
O 03 O
co
26
27
23
29
K2N
cc"
1*62,35
167
55
Br
„py
Br
■«2—0
C22H25Br2N3°2
78
513,26
U5O,39 213
193
16
57,15
5.U5
57,^3
5,29
50,^9
50,58
,79
51,
51,67.
9,09
9,01
8,03
8,27
8,19
53,33
5,37
53,15
5,26
8,1*0 !
9,33 ! ο ' ο
A-CO-NH
N R
C:
(I)
Tabelle I (Fortsetzung) Kenn
zif
fer		 A-CC- R Form Surmvenformel MoI.-
gewicht
(MG)		 Schmp.
(0C)		 Ausbeu·
te
' '(%) ■		 Elementaranalyse C. H N ,
30 H2^-H^-co- "CH2-HQ-Et Base C8^H30BrN3O2 182 81 %
ber.		 61,01 6,ho 8,90
32 It It °20Η2^^3°25 ^i 50.39 220 67 gef. 60,92 6SU5 8,98
33 HgN—/"^—CO- -^ ^J Ease C23H25BrF3N3O2 512,36 201 58 ■ 53,33 5,37 9,33
O
Ca)
O
O 		35 ii Maleat
+ »»/5 H2C		 C26H36BrN3°6
+ »t/5 HgO		 566,1»8 16O • 53,IiO. 5,^ 9,31
O
*N
Q
OO 		53,92· It,92 8,20
ro
O		 53^ ^,93 8,33
53,76 6,52 7,23
53,50 6,16 7,33
CO O O »
CO CXJ
A-CO-HH
Tabelle I (Fortsetzung)
Kennzif
fer
A-CO-
H I
!Me
CH3CONH
OMe
CO-
_rw—-
■3r
Br
CH^CONH ~Λ'_
Cl
CMe
-CHt
(I)
Form
HCl
HCl 1/6 H2O
Base
Sunmenformel
MoI.-gewicht
(MG)
Schitp.
(0C)
Ausbeu
te
- Eleitientaranalyse
%
ber.
5^3,83
5^0,37
90
63
gef.
1+9,75
1*9,56
52,99
53,25
53,3
■31.
53,61;
65,22
5,22
5,15
5,81
7,73
5,61
7S76
it, 66
7,78
■ 0?
7,92
6,39
9,51
6,69
A-CO-NJf
Tabelle I (Fortsetzung)
(D
Kennzif fer
A-CO-
Form
Summenfonrel
MoI.-gewicht
(MG)
Sohmp.
Ausbeu
te
yer.
jef.
Elementaranalyse
H .
CF3CONH
!Me CO-
-CH.
--O
58,12
5,08
5,35
8,60
77
66,82
6,37
10,63
to
NJ I
66,59
10,79
0-C
81
71,71
71,60
6,Bh
'7,60
7,10
7,65
HO
C22H26N203
366,UU
57
72,10
7,15
7,65
7r\
7.62
CO K) OO
A-CO-NH
N R
(D
Tabelle X (Fortsetzung) 03003 Kenn
zif
fer		 A-CO- R Form Sunmenformel Mol„-
gewicht
(MG)		 Schmp.
(0C)		 Ausbeu
te		 Elementaranalyse ■ C H N 1\J
Ui
I
070820 60 "^ -,-O Base 130 •73 ^r. 70,22 7,37 6,62
•61 MeCLOMe ·
MeO-^Jv—CO-		 HCl
3/5 H2O		 + 3/5 H2O ^57,77 · I
220		 57 jef. 70,07. 7,13 6,72
62 ^3—CO- Il HCl
1/5 H2O		 C22H27C1N2°2
+ 1/5 HpO		 390,51 )2ü0 61 62,97 7,C9 ■ 6,12
6H Il Base
2/3 H2O		 C23H28N2°3
+ 2/3 H2O		 292,1*8 78 85 63,26 7,H 6,08
68,29 7,03
67,78 7,36
70,38. 7,50
70,23. 7,39 7,01t
CO KJ CO
A-CO-NH
O CJ O O
Tabelle I (Fortsetzung)
(I)
Kenn
zif
fer'		 A-CO- It R Form Summenformel gewicht
(MG)		 3chnp.
(0C)		 Ausbeu
te		 Elementaranalyse C H K I
NJ
I
67· -CH2 -\__J Base Π Vf M (N
"22n27 3 2		 3er. 72,30 IM 11,50
11,37
68 - HCl 209 53 jef. 72,Uo 7,78 6,72
71 Cl Base 389,67 220 51 66,25 7,01 6,85
72 227 58 66,18 7,11 10,75
6i ,61 6,21 11,02 jO
D
_λ
6is92 10,35 JU
SD
59,17 5,96 10,12
V-
59,15 5,91
Tabelle I (Fortsetzung)
Beispiel 2
β- ( 2-Amino-4-methoxy-5-pyrimidinylcarbonyl)-3-amino-N-pchlorbenzyl-nortropan (I), Kennziffer 8
1. Stufe: β- ( 2-Amino-4-methoxy-5-pyrimidinylcarbonyl)-3-amino-nortropan (VIII)
Man hydrogenolysiert im Autoklaven bei Raumtemperatur und unter einem Druck von 90 mbar in Gegenwart von 25 g 10 % Fd/C eine Lösung von 148,5 g ß-[(2-Amino-4-methoxy-pyrimidinyl)-5-carbonyl]-3-amino-N-benzyl-nortropan-Maleat [(I), erhalten gemäß Beispiel 1, Schmp. 185°C, Summenformel C20H25N5°2+1^6 H20' Elementaranalyse, ber., %: C 64,84, H 6,89, N 18,91;
gef., %: C 64,62, H 6,86, N 19,35]
in 1500 ml 50%igem Alkohol. Dann filtriert man, verdampft das Lösungsmittel, kristallisiert den Rückstand aus Aceton und kristallisiert aus 90%igem Alkohol um. So isoliert man 120 g des gewünschten Produkts.
Ausbeute 98 %, Schmp. 2200C, MG 412,41, Summenformel:
C17H25N5°6 + 7/5 H2° (%) C 69 6 H H 98
Elementaranalyse: (%) 48, 97 6 ,01 16, 84
48, ,19 16,
ber. ,
gef. ,
2. Stufe: ß- (2-Amino-4-methoxy-5-pyrimidinylcarbonyl)-3-amino-N-p-chlorbenzyl-nortropan (I), Kennziffer 8
Zu einer Lösung von 7 g des Succinats der Verbindung der Formel (VIII), zuvor in 100 ml Aceton erhalten, gibt man 9,8 g Kaliumcarbonat, dann 4,28 g p-Chlorbenzylchlorid. Dann bringt man das Gemisch 39 h auf Rückfluß, verdampft das Lösungsmittel, verdünnt den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Chloroform. Man trocknet über Natriumsulfat, verdampft das Lösungsmittel, kristallisiert den Rückstand aus Isopropylather und
030030/0820
C H 02 17 N
59 ,77 6, OO 17 ,43
59 ,69 6, ,35
kristallisiert aus n-Butylalkohol um. So isoliert man 5 g des erwarteten Produkts.
Ausbeute 70 %, Schmp. 185°C, MG 401,89, Summenformel
C20H24C1N5°2
Elementaranalyse:
ber., (%)
gef., (%)
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel (1} ,.. die in der Tabelle I erscheinen und die Kennziffern 9, 10, 12 und 37 tragen.
Beispiel 3
2-Amino-4-methoxy-pyrimidin-5-carbonsäure (Ha) , Kennziffer
1. Stufe: 2-Amino-4-methoxy-5-methoxycarbonyl-pyrimidin (IV), Kennziffer 96
50 g 2-Amino-4-hydroxy-5-äthoxycarbonyl-pyrimidin werden mit 40 ml Essigsäureanhydrid in 300 ml wasserfreiem Pyridin 2 h auf Rückfluß gebracht. Das Reaktionsmedium wird dann eisgekühlt, der Niederschlag filtriert, mit Aceton gespült und getrocknet. 140 g so erhaltenes Rohprodukt (Ausbeute 62 %) werden in 900 ml Phosphoroxychlorid 2 h auf 600C gebracht. Nach dem Abkühlen werden 200 mi Äthyläther unter Rühren zugesetzt; der gebildete Niederschlag wird dann filtriert, mit Äther gespült und dann auf 1 kg Eis gebracht, mit einer Natriumbicarbonatlösung unter Rühren neutralisiert. Der Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. 112 g dieser Zwischenstufe (Ausbeute 81 %) werden 2 h in einer Natriummethylatlösung bei 0°C, hergestellt mit 46 g Natrium in 800 ml wasserfreiem Methanol, gerührt. Nachdem wieder normale Temperatur erreicht ist, wird der Niederschlag filtriert, mit Was-
030030/0820
ser gewaschen und getrocknet. 80 g 2-AInino-4-methoxy-5-methoxycarbonyl-pyrimidin werden erhalten. Ausbeute 95 %, Schmp. 2210C (BuOH).
Hydrochlorid:
Summenformel C7H10ClN3O3, MG 219,631, Schmp. 2600C, Elementaranalyse:
CHN
her., (%) 38,28 4,59 19,13
gef., (%) 38,28 4,42 19,39
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, stellt man die Verbindung der Formel (IV) mit der Kennziffer 97 her: 2-Amino-4-äthoxy-5-äthoxycarbonyl-pyrimidin.
Summenformel: C9H13N3O3, MG 211,218, Schmp. 1900C (BuOH), NMR (DMSO): öppm
2 Tripletts, zentriert bei 1,3 ppm, 6 H (OCH2-CH3) 2 Quadrupletts,zentriert bei 4,3 ppm, 4 H (0-CH2") 1 Massiv, zentriert bei 7,2 ppm, 2 H (NH2) 1 Singulett, zentriert bei 8,5 ppm, 1 H
(Heteroatom) IR (KBr): V cm"1: 3370 cm"1, NH3
1680 cm"1, Ester (COO-C2H5)
2. Stufe: 2-Amino-4-methoxy-pyrimidin-5-carbonsäure (IIa), Kennziffer 88
600 g des in der Vorstufe hergestellten 2-Amino-4-methoxy-5-methoxycarbonyl-pyrimidins werden 1 h unter Rühren in einem Gemisch aus 1,5 1 Methanol und 1,5 1 5%iger Natronlauge auf 65°C gebracht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsmedium auf 4 1 Eiswasser gegossen, dann unter Rühren mit konzentrierter Salzsäure auf pH 3 angesäuert. Die ausgefällte, luftgetrocknete, mit Aceton gewaschene und dann getrocknete 2-Amino-4-methoxy-
030030/0820
pyrimidin-5-carbonsäure wird mit einer Ausbeute von 88,5 % erhalten.
Natriumsalz, Hydrat: Summenformels CgK Elementaranalyse:
Summenformels CgHgN3O3Na, 1,25 H3O, MG 213,810, Schmp. 2600C,
C ,73 4 H N 67
33 ,05 3 ,01 19, 84
34 ,73 19,
her., (%) gef., (%)
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponentenr erhält man die Verbindung der Formel (Ha) , die in Tabelle II erscheint und die Kennziffer 89 trägt.
030030/0820
Tabelle II
COOH
(Ha)
Kehtv-
fei:		 nel *. *9 _ Surnmenfonnel MS Schrnp. Ausbeute Elementaranalyse - NMR-, IR-Spektrum -
IDümsdxLchtchrcinatographie		 C H N MR-Spektrum (CF COOH) ippm C H N
38 Ha
■
it 		OCH3 CH3 C6H6N3°3Xa
+ 1,25 H2O
(Na-salz)		 213,81 260 88,5 33,73 4,01 19;67 = 4,7^ ; q ;und 1,50 ; t : O-CIU-CH
7,5 ; w;NH9 5
8,8 ; s ; T6-H )		 38,28 4,59 19/13
O
CO 		8« OC2H5 2 5 CHNO 183,17 280 76 ber. 34,05 3,73 19,84 * 38,28 4,42 19,39
O
O		 IV 1 9 3 J 219,63 gef. ber. GT"
NMR (Di4S0) ώ ppm CD
= 1,3 ; 2t ; 6 H : 2 CH- O
= 4,3 ; 2q ; 4 H : 2 CHp —*
■ 7,2 ; in ; 2 H : NH9 ^O
' =8,5 ; s ; 1 H : 6-1 · £f
IR (KBr) NH9-Bandenbei337O,csT
und -COOCgH^i 1680 cm"1
00
ro
ca 		96 OCH*, C7H10ClN3O3
(Hydrochlorid)		 ■ 260 95 gef.
190 92
Il 9 13 3 3 211,22
97 2 5
•
Beispiel 4
ß-3-Amino-N-benzyl-nortropan-Dimaleat (III) , Kennziffer 98
Man bringt eine Suspension von 60 g des Oxims des N-Benzylnortropans (V) in 750 ml Amylalkohol auf 400C und gibt 50g Natrium mit solcher Geschwindigkeit zu, daß die Temperatur des Reaktionsgemischs auf 135 bis 1400C kommt. Dann verdünnt man das Reaktionsmedium mit 300 ml Wasser, dekantiert die organische Phase, extrahiert mit 400 ml 6 η HCl und wäscht die wässrige Phase mit Isopropylather. Dann macht man die wässrige Phase mit konzentrierter Kalilauge alkalisch, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet über Natriumsulfat, verdampft das Lösungsmittel und destilliert den Rückstand. Man erhält 83 g (59 % Ausbeute) Flüssigkeit, Sdp.n 1 c = bis 111 C, die man zu einer acetonischen Maleinsäurelösung gibt. Man filtriert und kristallisiert den erhaltenen Niederschlag aus absolutem Alkohol um.
Schmp. 1500C, Summenformel C 22H28N2°8 + 4'5 H20' MG 462'87' Elementaranalyse t
ber., (%) 57,08
gef., (%) 57,14
NMR-Spektrum der Base: (CDCl3), öppm = 7,28, m, und 3,53, s, 7 benzylische H zentriert um 3,17, m: 2 Tropan-H in 1- und 5-Stellung, zentriert um 2,82, m: 1 Tropan-H in 3-Stellung, 1,52, s, 2 NH2-Protonen,
zwischen 2,20 und 1,15, m, 8 Tropan-Protonen (die Verschiebung der Tropan-Protonen in Gegenwart von Europiumsalz Eu(fod)3 und insbesondere des protons in 3-Stellung sowie die Untersuchung des Wertes der Summe der Kopplungen des Multiplett-Signals des 3-Protons nach, der Karplus-Regel zeigen, daß das 3-Proton in axialer Stellung steht, in Analogie zu den NMR-Spektren der α- und ß-3-Amino-tropan-Derivate in Gegenwart von Europium)»
030030/0820
H N
6,45 6,05
6,19 5,92
Beispiel 5
ß-3-Amino-N-p-fluorbenzyl-nortropan (III), Kennziffer 103
1. Stufe: ß-3-Acetamido-notropan (VII)
Zu einer auf 00C gekühlten Lösung von 96 g ß-3-Amino-N-benzylnortropan [(III), Kennziffer 9δ, hergestellt nach Beispiel 4] in 70 ml Triäthylamin und 900 ml Tetrahydrofuran gibt man langsam 28 ml Acetylchlorid. Nach 12h bei Raumtemperatur gibt man 50 ml Wasser zu, verdampft das Lösungsmittel, extrahiert die verbleibende wässrige Phase mit 200 ml Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 80 g Rohprodukt, das man in 1000 ml Alkohol löst. Man gibt 1 ml 5 η alkoholische Salzsäure zu und hydrogenolysiert die Lösung in Gegenwart von 8 g 10 % Pd/C im Autoklaven bei einer Temperatur von 600C und unter einem Druck von 15 bar. Dann filtriert man, engt das Filtrat ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthylacetat. So isoliert-
man 52 g des erwarteten Produkts.
Ausbeute 77 %, NMR-Spektrum: (CDCl3) 5, ppm = 6,38, d, (J = 7 Hz), Amid-Protonen, -CO-NH- (austauschbar) zentriert um 4,16, m, 1 Tropan-Proton in 3
3,60, m, Tropan-Protonen in 1 und 5 2,70, s, N-H-Proton (austauschbar) 1,96, s, 3 Acetyl-Protonen CH3CO-
zwischen 2,20 und 1,15, m, 8 Tropan-Protonen.
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber mit Chlorameisensäureäthylester (anstelle von Acetylchlorid), erhält man das ß-3-
Äthoxycarbonylamino-nortropan (VII),
Schmp. 252°C, Summenformel C10H19CIN2O3, MG 234,72,
Elementaranalyse:
ber., (%) 51,17
gef., (%) 50,98
H 1 N 94
8 ,16 1 1, 98
δ Γ05 t,
030030/0820
NMR-Spektrum: (CDCl3) δ, ppm =
5,55, d, -NH-COO-
4,08, q, und 1,18, t, (J = 7 Hz) : -COOCH2-CH3 1,96, S, : NH-
3,51, m, Tropan-Protonen in 1 und 5
3,91, m, 1 Tropan-Proton in 3
zentriert um 1,72, m, Tropan-Protonen in 2, 4, 6 und 7.
2. Stufe: ß-3-Amino-N-p-fluorbenzyl-nortropan (III), Kennziffer 103
Man bringt eine Lösung von 17 g ß-3-Acetamido-nortropan [(VII)1, in der Vorstufe erhalten], 21 ml p-Fluorbenzylchlorid und 18 ml Triäthylamin in 250 ml Aceton 12 h auf Rückfluß. Dann filtriert man, dampft das Filtrat ein, löst den Rückstand in 200 ml Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 21 g Rohprodukt, das man in 250 ml 10%iger Schwefelsäure löst, und man bringt die Lösung 24 h auf Rückfluß. Man wäscht mit 100 ml Methylenchlorid, macht die wässrige Lösung mit konzentrierter Kalilauge alkalisch, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 17g Rohprodukt, Ausbeute 96 %, das direkt bei der Synthese der Verbindung der Formel (I) entsprechend der Kennziffer 19, im Beispiel 1 beschrieben, eingesetzt wird.
NMR-Spektrum: (CDCl3) ö, ppm =
zentriert um 7,08, m, und 3,52, s, 6 benzylische H zentriert um 3,15, m, Tropan-Protonen in 1 und 5 zentriert um 2,94, m, 1 Tropan-Proton in 3 zwischen 2,20 und 1,15, m, 8 Tropan-Protonen 1,11, s, NH5 (austauschbar).
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von ß-3-Äthoxycarbonylamino-nortropan {VII), in der Vorstufe beschrieben, erhält man ebenso ß-3-Amino-N-p-f liaorbenzyl-nortropan (III) , Kennziffer 103.
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die ß-3-Amino-N-nortropane der Formel (III). Abgesehen von den wenigen Verbindungen der Formel (III), die in Tabelle III zusammengestellt sind, wurde die Mehrzahl der Verbindungen (III) (nach dünnschichtchromatographischer Kontrolle) roh bei der Synthese der entsprechenden Verbindungen der Formel (I) eingesetzt.
-■030030/6320
(Ill)
"Tabelle in
co
ο ca
·> a
00 O
Kenn
zif
fer		 R Form Sunmenformel MG ,87 Schnp. Ausbeute Elementaranalyse oder NMR-Spektrum N
6,05
5,92
98 ' Ditr.aleat C22H28K2°8 +
U,5 H2O ■ 		1*62 ,22 150 59 • Elementaranalyse:
C H
bar.^ (%) 57,08 ' 6,1*5
gef., (S) 57,^ 6,19		 W, s,
i»,6 + 7, :
I
99 Base 295 ,32 Öl 63 . nmr (CDCl3)CTppm = 7,32, n,md 3,
6 H CH-(JV-Br
= 3,15, m: Hin 1 + 5
= 2,9*+, m : H in 3 zwischen
2,20 + 1,25, in, K in 2,
= 1.10, s. NHo		 1
, s, 6h
1,15, π :
100 "CHg- It 0I5 11I9Va 2814 öl 71 . NMR (CDCl ) C"pp!n = 7,51, in, 3,59
CH _^ CF3 ;
= 23,15, m, Hin 1 + 5.
= 2,92 : Hin 3; zw. 2.20 +-
H in 2,1*,6 + 7
= T,17, s, : NHo		 s, 6k
,22 NMR(CDCl3)C/"ppm = 7,1*7, mf 3,58, + 5
,6+7
101 -CH · It C14H18M2 295 öl 52 3,15, m, 2 2^,95, m, H in 1, 3
- zw. 2,20 + 1,50, BxH in 2,1*
= 1,U2, s, : NH
,ο
Br
Ul
CO O O
CO CD
Tabelle III (Fortsetzung)
ο co O O to
co ro ο
Kennzif fer
1Ö2
103
Form
B ase
(in)
Suramenformel
C1UH19™2
[Schnp.
°
Öl
öl
Ausbeute
66
96
Elementaranalyse oder NMR-Spektrum
NMR (CDCl3) ,Sppsi = 7,10, m, 3,55,s, : 6h
CH -&f F
= 3,15, m, 2,9^, a : H in 1,3 + 5 = zw. 2,20 + 1,i8,m, H in2,U,6 + T = 1»TU, s, NH0
MMR (CDCl3)S ppm = 7,08,m, 3,52,s, : 6H j co
» 3,15,m : H in 1 +5
= 2,9H,m : H in 3
=■ zw. 2,20 + 1,15,m ; Hin 2,U,6 + T
= 1,11, s, : NH2
Die Derivate der Formel (I) wurden am Labortier untersucht und zeigten neuroleptische Eigenschaften.
Diese Eigenschaften wurden bei der Maus insbesondere durch den Test der Gegenwirkung gegen die Erholung auf Apomorphin gezeigt, durchgeführt nach dem Bericht von G. Gouret et al., J. Pharmacol. (Paris) 1973, 4_, 341.
Die erhaltenen DE50-Werte bei intraperitonealer Verabreichung der Derivate der Formel (I) und von Sulpiride, das als Vergleichsverbindung gewählt wurde, nach dem vorgenannten Test sind in der folgenden Tabelle IV angegeben.
Die akute Toxizität wurde bei der Maus intraperitoneal untersucht, und die nach der von Miller und Thinter, Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 1944, f>7_, 261, beschriebenen Methode ermittelten letalen Dosen sind ebenfalls in der Tabelle IV wiedergegeben .
«30030/0020
38 Tabelle IV
getestete Verbin akute Toxizität (Maus, Apcmorphin-Erholung
dung DL 5O7IHgAgZLp.) DE 50 (mg/kg/i.p.)
SULPIRIDE · 170 37
3 300 0,OU
8 220 . 0,035
9 2U0 0,01
10 325 0,035
16 2U0 0,01
19 90 . 0,010
20 > Uoo 0.03U
21 85 0,07
22 1UO 0,021
23 > Uoo 0,07
2k 160 0,05
25 100 0,03
2o iUo 0,011
27 > Uoo 0,03^
28 > Uoo 0,12
29 . 180 0,012
30 230 0,3
32 1UO 0,05
33 > Uoo 0,19
35 80 0,07
37 170 0,16
Uo 130 0,05
in 225 0,03
1*2 61 0,05
U3 120 0,03
U8 310 0,21
U9 120 0,08
J 51 1UO 0,03
I 60 75 0,027
i 61 80 0,02
62 .«0 0,OU
Sk 83 0,008
TOO 0,038
030030/0820
Tabelle IV (Fortsetzung)
getestete Verbin
dung		 akute Toxizität (Maus,
DL 50,mg/kg/i.p.)		 i^cmorphin-Erholung
DE 50 (mg/kg/i.p.)
68 kr 0,02
71 120 0,11
72 . 110 0,0U
73 170 0,02
7^ 250 0,035
75 > Uoo 0,021
83 0,031
Wie aus den Ergebnissen dieser Tabelle hervorgeht, ist die Spanne zwischen den wirksamen Dosen und den DE5Q-Werten groß genug, um den therapeutischen Einsatz der Derivate der Formel (I) zu erlauben.
Diese Derivate sind insbesondere bei der Behandlung psychischer Störungen angezeigt.
Sie werden oral in Form von Tabletten, Dragees oder Gelatinekapseln mit 50 bis 300 mg des wirksamen Prinzips (3 bis 8 pro Tag), in- Form einer Lösung mit 0,1 bis 1 % des wirksamen Prinzips (10 bis 60 Tropfen, 1-3mal täglich), parenteral in Form von injizierbaren Ampullen mit 5 bis 100 mg des wirksamen Prinzips (3 bis 8 Ampullen pro Tag) verabreicht.
u:,l υ in ι υ ·._«,„

Claims (8)

  1. MENGES & FRaHL·
    Erhärdtstrasse 12, D-8000 München 5
    Patentanwälte Menges & Prahl, Erhardtstr. 12, D-800ÖMünchen 5
    Dipl.-lng. Rolf Menges Dipl.-Chem. Dr. Horst Prahl
    Telefon (089) 26 3847 Telex 529581 BIPATd Telegramm BIPAT München
    Ihr Zeichen/Your rei.
    Unser Zeichen/Our ref. D- S 0 01 2
    Datum/Date
    DELALANDE S.A. ,
    32, rue Henri Regnault,
    F-92400 Courbevoie
    Neue Nortropan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Derivate enthaltende Arzneimittel
    Patentan sprüche
    V. Nortropan-Derivate der allgemeinen Formel
    (D
    worin R entweder
    - einen Benzylrest, wobei dann A-CO-
    . einen 5-Pyrimidinylcarbonyl-Rest der Formel
    030030/0820
    einen Aroyl-Rest der Formel
    worin das Restepaar (R., R2) eine der Bedeutungen (CH.,, H), (CH,, P), <CH,,NO„), (CH,, OH) hat, einen Aroyl-Rest der Formel
    CO-
    worin (R3, R4, R5) eine der Bedeutungen (CH3, N Br), (CH3, CH3, CONH, Br), (CH3, CF3 CONH, Br), CH3 CONH, Cl), (CH3, CF3CONH, Cl), (C3H5, NH3, Br), (CH3, NH2, H), (CH3, CH3O, CH3O), (CH3, CH3O, H) hat, oder
    - einen durch die Gruppen oder Atome 2,3-Dimethoxyy 3,5-Dimethoxy, 2,3,4-Trimethoxy, 2-Methoxy-3,5-dibrom-4-aminopolysubstituierten Aroylrest bezeichnet, oder
    einen m-monosubstituierten Benzylrest der Formel
    worin R6 eine Methyl-, Trifluormethy!gruppe oder ein Halogenatom bedeutet, wobei dann A-CO- den 2-Methoxy-4-amino-5-brombenzoylrest der Formel
    030030/0820
    -CO-
    1 8
    bedeutet, oder einen p-monosubstituierten Benzylrest der Formel
    worin R7
    . eine Methyl-, Methoxygruppe oder ein Brom- oder Chloratom bedeutet- wobei dann A-CO- den 2-Amino 4-methoxy-5-pyrimidinylcarbonylrest der Formel
    OCH3
    oder
    . eine Niederalkyl- oder Trifluormethylgruppe oder ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom bedeutet, wobei dann
    A-CO- einen 2-Methoxy-4-amino-5-brombenzoylrest
    bedeutet, oder ο
    eine 3,4-Dichlorbenzyl-, 2-Methvl-thiophen- (-CH£"jf M
    oder 3-Methyl-thiophen-(-CH2-TT —pt ) Gruppierung,
    wobei dann A-CO- einen 2-Methoxy-4-amino-5-brombenzoyl
    rest bedeutet, oder eine 2-Methyl-thiophen-, ß'-Methyl——thiophen- oder
    2-Methyl-furan-(-CH2—(> ij ) Gruppe, wobei dann A-CO-
    einen 2-Methoxy-4-amino-5-chlor-benzoylrest bedeutet, oder
    030030/0820
    - eine Cyclohexylmethylgruppe bedeutet, wobei dann A-CO-
    eine 2-Methoxy-4-amino-5-brom~benzoylgruppe bedeutet, und deren Säureadditionssalze.
  2. 2. Nortropan-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel (I) entsprechen, worin A-CO-die 2-Methoxy-4-amino-5-brom-benzoyl-Gruppe bedeutet, wobei R eine der folgenden Bedeutungen: p-Chlorbenzyl, p-Methylbenzyl, m-Methylbenzyl, m-Chlorbenzyl, m-Fluorbenzyl, 3,4-Dichlor-benzyl, 2-Methyl-thiophen, 3-Methylthiophen, p-Trifluormethyl-benzyl hat, sowie deren Säure-" additionssalze.
  3. 3«. Nortropan-Derivate nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel (I) entsprechen, worin R eine Benzylgruppe ist und A-CO- eine der folgenden Bedeutungen: 2-Methoxy-4-acetamido-5-chlor-benzoyl, 2,3-Dimethoxy-benzoyl, 2-Methoxy-3,5-dibrom-4-amino-benzoyl hat, und deren Säureadditionssalze.
  4. 4'v Nortropan-Derivate nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel (I) entsprechen, worin R die p-Brombenzyl-Gruppe und A-CO- einen 2-Amino-4-methoxy-5-pyrimidinyl-carbonyl-Rest bedeutet, und deren Säureadditionssalze .
  5. 5„ Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß nach der Methode der gemischten Anhydride die Säuren der Formel
    A - COOH (II)
    worin A-CO- die gleichen Bedeutungen wie A-CO- in Formel (I) hat, mit den ß-3-Amino-nortropanen der Formel
    -R
    (III)
    030030/0820
    worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) hat, kondensiert werden.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin A-CO- die Gruppe der Formel
    OCH,
    und worin R von der Benzylgruppe verschieden ist, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel
    worin R7 = CH3, CH3O7 Br oder Cl, mit der Verbindung der Formel
    H- H
    (VIII)
    kondensiert werden.
  7. 7. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es wenigstens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  8. 8. Verbindungen der Formel
    0OH
    030030/0820
    worin Rg = CH3O oder C2H5O, Verbindungen der Formel
    (III)
    worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) hat, Verbindungen der Formel
    worin das Restepaar (Rg, R9) die Bedeutungen (OCH3,CH3), (OC2H5, C2H5) hat, Verbindungen der Formel
    - CO - KH
    (VII)
    worin R10 = CH3 oder C2H5O, Verbindung der Formel
    OCH,
    !ON!
    N- H
    (VIII)
    030030/0820
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FR7931656A FR2476088A2 (fr) 1979-01-16 1979-12-26 Nouveaux derives du nor-tropane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3144183A1 (de) * 1980-11-07 1982-08-12 Delalande S.A., 92400 Courbevoie, Hauts-de-Seine "neue derivate des nortropans und granatans, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel"
DE3322574A1 (de) * 1982-06-29 1983-12-29 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Benzoesaeurepiperidylester-derivate bzw. verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
EP0122580A1 (de) * 1983-04-14 1984-10-24 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Pyrimidinderivate, deren Herstellung und pharmazeutische Präparate
EP0416521A1 (de) * 1989-09-05 1991-03-13 G.D. Searle & Co. N-Benzyltropanamide
WO1992011259A1 (en) * 1990-12-19 1992-07-09 Beecham Group Plc Azabicyclic amides or esters of halogenated benzoic acids

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4350691A (en) * 1979-12-20 1982-09-21 Beecham Group Limited Certain azabicyclocarboxamides and compositions containing same
NZ199080A (en) * 1980-12-12 1984-07-31 Beecham Group Ltd 2-alkoxy-4-amino-5-alkylsulphonyl-n-(3beta-(8-hydrocarbyl-8-azabicyclo (3,2,1)octyl))benzamides
DE3268378D1 (en) * 1981-06-17 1986-02-20 Beecham Group Plc Alkylthio derivatives of azabicyclobenzamides, their preparation and pharmaceutical compositions
EP0069481A1 (de) * 1981-06-17 1983-01-12 Beecham Group Plc Azabicycloalkylbenzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP0069482A1 (de) * 1981-06-29 1983-01-12 Beecham Group Plc Azabicycloalkylbenzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP0068700A1 (de) * 1981-06-29 1983-01-05 Beecham Group Plc Azabicycloalkylbenzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
GB2111479A (en) * 1981-10-01 1983-07-06 Beecham Group Plc Benzamides
EP0083737A1 (de) * 1981-12-15 1983-07-20 Beecham Group Plc N-Azabicycloalkan-Benzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen
DE3368061D1 (en) * 1982-05-11 1987-01-15 Beecham Group Plc Azabicycloalkane derivatives, their preparation and medicaments containing them
EP0126087A1 (de) * 1982-09-24 1984-11-28 Beecham Group Plc Amino-azabicycloalkyl-derivate als dopamin-antagonisten
FR2546169B1 (fr) * 1983-05-20 1986-03-21 Delalande Sa N-oxydes de derives aminocycliques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
DE3429830A1 (de) * 1983-08-26 1985-03-07 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Automatische carbonsaeure- und sulfonsaeureester oder -amide
DE3445377A1 (de) * 1983-12-23 1985-07-04 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Carbocylische und heterocyclische carbonsaeureester und -amide von ueberbrueckten und nicht ueberbrueckten cyclischen stickstoffhaltigen aminen oder alkoholen
US5364863A (en) * 1987-09-08 1994-11-15 Eli Lilly And Company Specific 5-HT3 antagonists
US4997956A (en) * 1989-06-14 1991-03-05 Eli Lilly And Company Certain 2,3-dihydro-2;2-dimethyl-benzothiophene carboxylic acids which are intermediates
US4921982A (en) * 1988-07-21 1990-05-01 Eli Lilly And Company 5-halo-2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuran-7-carboxylic acids useful as intermediates for 5-HT3 antagonists
FR2831884B1 (fr) 2001-11-02 2003-12-26 Pf Medicament Nouveaux derives amides heteroaromatiques de 3 beta-amino azabicyclooctane, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique
US7407970B2 (en) 2003-06-24 2008-08-05 Neurosearch A/S 8-aza-bicyclo[3.2.1]octane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
PT2336125E (pt) * 2008-04-11 2013-03-18 Janssen Pharmaceutica Nv Tiazolopiridina-2-iloxi-fenil e tiazolopirazin-2-iloxifenil aminas como moduladores de leucotrieno a4 hidrolase
JP5746685B2 (ja) 2009-05-14 2015-07-08 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプＪａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｎａａｍｌｏｚｅ Ｖｅｎｎｏｏｔｓｃｈａｐ ロイコトリエンａ４加水分解酵素のモジュレーターとしての縮合二環式ヘテロアリール部分を２つ有する化合物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2513136A1 (de) * 1974-03-21 1975-10-02 Gallardo Antonio Sa Aromatische amide heterocyclischer verbindungen
EP0013138A1 (de) * 1978-12-30 1980-07-09 Beecham Group Plc Azabicycloalkyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3134782A (en) * 1964-05-26 Chjxch-
GB774858A (en) * 1954-10-20 1957-05-15 Sandoz Ltd Tropane and -Î-tropane derivatives and process for preparation thereof
FR1162129A (fr) * 1954-10-20 1958-09-09 Sandoz Ag Dérivés amidés du tropane et leur préparation
CH374679A (de) * 1958-11-26 1964-01-31 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Tropan-Derivaten
GB1593146A (en) * 1976-11-05 1981-07-15 Beecham Group Ltd Octahydro-quinolizinyl benzamide derivatives
US4179567A (en) * 1978-04-10 1979-12-18 Sterling Drug Inc. 2-Aryltropane compounds
US4329466A (en) * 1979-01-16 1982-05-11 Delalande S.A. Certain nor-tropan-8-amine-3-aryl or heteroaryl derivatives
US4321378A (en) * 1979-01-16 1982-03-23 Delalande S.A. 8-(5-Pyrimidinecarboxamide)nor-tropane derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2513136A1 (de) * 1974-03-21 1975-10-02 Gallardo Antonio Sa Aromatische amide heterocyclischer verbindungen
EP0013138A1 (de) * 1978-12-30 1980-07-09 Beecham Group Plc Azabicycloalkyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3144183A1 (de) * 1980-11-07 1982-08-12 Delalande S.A., 92400 Courbevoie, Hauts-de-Seine "neue derivate des nortropans und granatans, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel"
DE3322574A1 (de) * 1982-06-29 1983-12-29 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Benzoesaeurepiperidylester-derivate bzw. verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
WO1984000166A1 (en) * 1982-06-29 1984-01-19 Sandoz Ag Benzoic acid piperidyl ester derivatives and method of production and utilization thereof
FR2531083A1 (fr) * 1982-06-29 1984-02-03 Sandoz Sa Nouveaux derives de la piperidine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
EP0122580A1 (de) * 1983-04-14 1984-10-24 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Pyrimidinderivate, deren Herstellung und pharmazeutische Präparate
US4590270A (en) * 1983-04-14 1986-05-20 Hoffmann-La Roche Inc. 2,4-diamino-[4-piperidinyl]pyrimidines useful as antibacterial agents, antimalarial agents, antitumors agents
US4774249A (en) * 1983-04-14 1988-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimidine derivatives for treating malaria
EP0416521A1 (de) * 1989-09-05 1991-03-13 G.D. Searle & Co. N-Benzyltropanamide
WO1992011259A1 (en) * 1990-12-19 1992-07-09 Beecham Group Plc Azabicyclic amides or esters of halogenated benzoic acids

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