CH646969A5 - Derives du beta-amino-3 nor-tropane. - Google Patents

Derives du beta-amino-3 nor-tropane. Download PDF

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CH646969A5
CH646969A5 CH622080A CH622080A CH646969A5 CH 646969 A5 CH646969 A5 CH 646969A5 CH 622080 A CH622080 A CH 622080A CH 622080 A CH622080 A CH 622080A CH 646969 A5 CH646969 A5 CH 646969A5
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benzyl
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nortropane
amino
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Philippe Dostert
Thierry Imbert
Bernard Bucher
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Delalande Sa
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    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Description

La présente invention a pour objets de nouveaux dérivés du ß-amino-3 nortropane, utiles comme intermédiaires de synthèse pour la préparation des médicaments à propriétés neuroleptiques.
Plus précisément, ces nouveaux dérivés répondent à la formule:
(I)
où R3 = CH30, CH3î CF3 ou halogène; benzyle monosubstitué en position para de formule:
où R4=CH3, CH30, CN, halogène, alkyle inférieur ou CF3; di-chloro-3,4 benzyle; méthyl-2 thiophène; méthyl-3 thiophène; méthyl-2 furanne; ou cyclohexylmêthyle, R! représentant alors un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle ou éthoxycarbonyle,
ainsi que leurs sels d'addition d'acide.
Les nouveaux dérivés selon la présente demande sont obtenus par mise en œuvre d'un procédé qui consiste:
— à réduire, par le sodium dans l'alcool amylique, l'oxime de la N-benzyl nortropinone-3 de formule:
Hcrx*
ce qui conduit au dérivé de formule:
(la)
— à traiter éventuellement le composé de formule la par le chlorure d'acétyle ou le chloroformiate d'éthyle, en milieu THF et en présence d'une base organique telle que la pyridine ou la triéthylamine, ce qui conduit aux dérivés de formule:
(Ib)
dans laquelle R5 représente un groupe acétyle ou éthoxycarbonyle, — à hydrogénolyser éventuellement les dérivés de formule Ib, par exemple en présence de palladium sur charbon à 10% en milieu éthanolique, à une température de 60° C et sous une pression de 15 bar, ce qui conduit aux dérivés de formule:
14-E
R--NH* ' (le)
dans laquelle R représente:
— soit un atome d'hydrogène, Rj représentant alors un groupe acétyle ou éthoxycarbonyle;
— soit un groupe benzyle; benzyle monosubstitué en position ortho de formule:
50 où Rs a la même signification que dans la formule Ib,
— à condenser éventuellement le chlorure de cyclohexylmêthyle, le chlorure de dichloro-3,4 benzyle, les chloromêthyl-2 thiophène, chlorométhyl-3 thiophène, chlorométhyl-2 furanne ou les chlorures de formules:
55
60
où R2 = C1, CH30 ou CH3; benzyle monosubstitué en position méta de formule:
»R-
OD
an)
(IV)
(V)
3
646 969
dans lesquelles R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule I, sur les dérivés de formule le de préférence au reflux dans un solvant organique tel que l'acétone, l'acétonitrile ou le DMF en présence de carbonate de potassium ou de triéthylamine, ce qui conduit aux dérivés de formule:
dans laquelle R5 a la même signification que dans la formule Ib et R6 représente un groupe benzyle monosubstitué en position ortho de formule:
où R2 = Cl; CH30 ou CH3 ; benzyle monosubstitué en position méta où R3 = CH30, CH3, CF3 ou halogène; benzyle monosubstitué en position para de formule:
CH,
où R4 = CH3, CH30, CN, halogène, alkyle inférieur ou CF3; di-chloro-3,4 benzyle; méthyl-2 thiophène; méthyl-3 thiophène; méthyl-2 furanne; ou cyclohexylmêthyle; puis éventuellement
— à hydrolyser le groupe R5 des dérivés de formule Id, ce qui conduit aux dérivés de formule:
NH,
où R6 a la même signification que dans la formule Id.
Les sels d'addition d'acide des dérivés de formule I peuvent être obtenus selon les méthodes usuelles. Par exemple, l'acide tel que l'acide maléique en solution dans un solvant organique approprié tel que l'acétone, est ajouté aux dérivés de formule I sous forme base.
Les préparations ci-après sont données à titre d'exemple pour illustrer l'invention.
Exemple I:
ß-amino-3 N-benzyl nortropane, dimaléate (la) Numéro de code: 98
On porte à 40° C une suspension de 60 g d'oxime de la N-benzyl-nortropane (II) dans 750 ml d'alcool amylique et on introduit 50 g de sodium, à une vitesse telle que la température du mélange réac-tionnel soit portée à 135-140° C. Puis, on dilue le milieu réactionnel par 300 ml d'eau, décante la phase organique, extrait par 400 ml d'HCL 6N, et lave la phase aqueuse avec de l'éther isopropylique. Puis on alcalinise la phase aqueuse à l'aide de potasse concentrée, extrait au chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de sodium, évapore le solvant et distille le résidu. On obtient 83 g (rendement: 59%) de liquide, Eb0,is= 109-111°C que l'on ajoute à une solution acétonique d'acide maléique. On filtre et recristallise le précipité obtenu dans l'alcool absolu.
Point de fusion: 150°C Formule brute: C22H2gN208+4,5 H20 Poids moléculaire: 462,87
Analyse élémentaire:
Calculé: C 57,08 H 6,45 N 6,05%
Trouvé: C 57,14 H 6,19 N 5,92%
Spectre RMNde la base: (CDC13) 8ppm=7,28, m et 3,53, s, 7H benzyliques, centré sur 3,17, m, 2H tropaniques en 1 et 5, centré sur 2,82, m, 1H tropaniques en 3, 1,52, s, 2 protons NH2, entre 2,20 et 1,15, m, 8 protons tropaniques (le déplacement des protons tropaniques en présence de sel d'europium EU (FOD)3 et particulièrement du proton en position 3, ainsi que l'étude de la valeur de la somme des couplages du signal multiplet du proton en 3, selon la loi de Karplus, montrent que le proton-3 est en position axiale, cela par analogie avec les spectres RMN en présence d'europium des dérivés a et ß-amino-3-tropane).
Exemple 2:
fJ-acétamido-3 N-benzyl nortropane (Ib)
A une solution refroidie à 0°C de 96 g du composé la préparé à l'exemple précédent, dans 70 ml de triéthylamine et 900 ml de tétra-hydrofuranne, on ajoute lentement 28 ml de chlorure d'acétyle. Après 12 h à température ambiante, on ajoute 50 ml d'eau, évapore le solvant, extrait la phase aqueuse restante avec 200 ml de chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore le solvant. On obtient ainsi 80 g du composé attendu brut.
Exemple 3:
ß-acetamido-3 nortropane (le)
On dissout, dans 1 1 d'alcool, 80 g du produit brut obtenu à l'exemple 2. On ajoute 1 ml d'alcool chlorhydrique 5N et hydrogé-nolyse la solution en présence de 8 g de palladium sur charbon à 10%, en autoclave, à une température de 60°C et sous une pression de 15 bar. Puis on filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle. On isole ainsi 52 g du produit attendu.
Spectre de RMN: (CDC13) Sppm = 6,38, d, (J = 7Hz), protons amidi-ques — CO—NH— (échangeables), centré sur 4,18, m, 1 proton tro-panique en 3, 3,60, m, protons tropaniques en 1 et 5, 2,70, s, proton N—H (échangeable), 1,96, s, 3 protons acétyle CH3CO —, entre 2,20 et 1,15, m, 8 protons tropaniques.
Par les procédés des exemples 2 et 3, mais à l'aide de chloro-formiate d'éthyle (au lieu de chlorure d'acétyle), on obtient respectivement le P-éthoxycarbonylamino-3 N-benzylnortropane Ib et le ß-éthoxycarbonylamino-3 nortropane le, ce dernier ayant les caractéristiques suivantes:
Point de fusion: 252eC Formule brute: C,0H19ClN2O2 Poids moléculaire: 234,72 Analyse élémentaire:
Calculé: C 51,17 H 8,16 N 11,94%
Trouvé: C 50,98 H 8,05 NI 1,98%
Spectre de RMN: (CDC13) Sppm = 5,55, d, — NH —COO—, 4,08, q, et 1,18, t, (J = 7Hz): -COOCH2-CH3, 1,96, s, NH-, 3,51, m, protons tropaniques en 1 et 5, 3,91, m, 1 proton tropanique en 3, centré sur 1,72, m, protons tropaniques en 2, 4, 6 et 7.
Exemple 4:
P-acêtamido-3 N-p-fluorobenzyl nortropane (Id)
On pro te 12 h au reflux une solution de 17 g de ß-acetamido-3 nortropane le obtenu à l'exemple précédent, de 21 g de chlorure de p-fluorobenzyle et de 18 ml de triéthylamine dans 250 ml d'acétone. Puis on filtre, évapore le filtrat, dissout le résidu dans 200 ml de chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de soude et évapore le solvant. On obtient ainsi 21 g du produit brut désiré.
Exemple 5:
ß-amino-3 N-p-fluorobenzyl nortropane (le) Numéro de code: 103 On dissout 21 g du produit brut obtenu à l'exemple 4 dans
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
646 969
250 ml d'acide sulfurique à 10% et on porte à reflux la solution pendant 24 h. On lave avec 100 ml de chlorure de méthylène, alcali-nise la solution aqueuse par de la potasse concentrée, extrait au chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de soude et évapore le solvant. On obtient 17 g de produit brut, rendement 96%.
Spectre de RMN: (CDCL3) 8ppm=centré sur 7,08, m, et 3,52, s, 6H benzyliques, centré sur 3,15, m, protons tropaniques en 1 et 5, centré sur 2,94, m, 1 proton tropanique en 3, entre 2,20 et 1,15, m, 8 protons tropaniques, 1,11, s, NH2 (échangeable).
Par les procédés des exemples 4 et 5, mais à partir du ß-ethoxy-carbonylamino-3 nortropane (au lieu du ß-ac0tamido-3 nortropane), on obtient respectivement le p-éthoxycarbonylamino-3 N-p-fluoro-benzyl nortropane (Id) et le ß-amino-3 N-p-fluorobenzyl nortropane (le).
Le tableau ci-après répertorie un certain nombre d'autres dérivés selon l'invention préparés conformément au procédé des exemples précédents, mais à partir des réactifs correspondants.
Tableau
R^-HR
(I)
Ra = H
N° de code
R
Forme
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion e c)
Rendement (%)
Analyse élémentaire ou spectre RMN
99
-CH2Hg>-Br base
C14H19BrN2
295,22
huile
63
RMN (CDC13) 8 ppm = 7,32, m et 3,48, s,
6HCH2-^^ -Br
= 3,15, m, H en 1 et 5 = 2,94, m, H en 3
entre 2,20 et 1,25, m, H en 2, 4, 6 et 7 = 1,10, s, NH2
100
CP3
base
Ci5H19F3N2
284,32
huile
71
RMN (CDC13) 8 ppm = 7,51, m et 3,59, s,
.—ç-"CF3
6HCH2-^/)
= 3,15, m, H en 1 et 5 = 2,92, H en 3
entre 2,20 et 1,15, m, H en 2, 4, 6 et 7 = 1,17, s, NH2
101
Br -0H2-^
base
CI4H19BrN2
295,22
huile
52
RMN (cdci3) 8 ppm = 7,47, m et 3,58, s, ^Rr 6H CH2-/(_N\
= 3,15, m et 2,95, m, H en 1, 3 et 5 entre 2,20 et 1,50, m, H en 2, 4, 6 et 7 = 1,42, s, NH2
102
p
-ch2-<£>
base c14h19fn2
234,31
huile
66
RMN (CDC13) 8 ppm = 7,10, m et 3,55, s,
6hch2-^j^
= 3,15, m et 2,94, m, H en 1, 3 et 5 entre 2,20 et 1,18, m, H en 2, 4, 6 et 7 = 1,14, s, NH2
r

Claims (2)

  1. 646 969
    REVENDICATION Dérivés du ß-amino-3 nortropane répondant à la formule:
    II-R
    R.J-NH
    (I) s dans laquelle R représente: 10
    — soit un atome d'hydrogène, Rj représentant alors un groupe acétyle ou éthoxycarbonyle;
    — soit un groupe benzyle; benzyle monosubstitué en position ortho de formule:
  2. R.
    où R2=C1, CH30 ou CH3 ; benzyle monosubstitué en position méta de formule:
    où R3 = ch3o, CH3, CF3 ou halogène; benzyle monosubstitué en position para de formule:
    où R4 = CH3, CH30, CN, halogène, alkyle inférieur ou CF3 ; di-chloro-3,4 benzyle; méthyl-2 thiophène; méthyl-3 thiophène, méthyl-2 furanne; ou cyclohexylmêthyle, Rt représentant alors un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle ou éthoxycarbonyle,
    ainsi que leurs sels d'addition d'acide.
    30
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