SE444941B - Derivat av nor-tropan och farmaceutisk komposition derav - Google Patents

Derivat av nor-tropan och farmaceutisk komposition derav

Info

Publication number
SE444941B
SE444941B SE8000068A SE8000068A SE444941B SE 444941 B SE444941 B SE 444941B SE 8000068 A SE8000068 A SE 8000068A SE 8000068 A SE8000068 A SE 8000068A SE 444941 B SE444941 B SE 444941B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
ring
formula
methoxy
amino
methyl
Prior art date
Application number
SE8000068A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8000068L (sv
Inventor
P Dostert
T Imbert
B Bucher
Original Assignee
Delalande Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7900971A external-priority patent/FR2446823A1/fr
Application filed by Delalande Sa filed Critical Delalande Sa
Publication of SE8000068L publication Critical patent/SE8000068L/sv
Publication of SE444941B publication Critical patent/SE444941B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

8000068-0 2 - eller - eller . en aroylring, som är fiolysubstituerad av' följande grupper eller atomer: dlmetoxl-2,3; dimetoxi-3,5; trimetoxi-2}3,4; metoxi-2 dibrom- 3,5 ammo-u ' n en i metaposition monosubstituerad bensylring “s o» i vilken R6 representerar en metyl- eller tri- fluormetylgrupp eller en halogenatom, i vilket med formeln: fall A-CO- anger en metoxi-2 aminoë4 brom-5 bensoylring med formeln; OCH3 af l'0~ n; \ en i paraposition monosubstítuerad bensylring med formeln: i Vilken R7 representerar: . en metyl- eller metoxigrupp eller en brom- eller kloratom, i vilket fall A-C0- representerar en amino-2 metoxi-4 pyrimidinyl-5 karbonylring med formeln: _ OCH3 N/ l CÛ- HENJW . en lägre alkylgrupp eller trifluormetyl eller en klor- eller brom- eller fluoratom, i vilket fall A-CO- representerar en metoxi-2 amino-4 brom-5 bensoylring, = W sooooss-0 - eller en grup av diklor-3,4 bensyl, metyl-2 tiofen ("CH2| I) eller metyl-s tiOfen ("CH2-Ej) i vilket fall A-CO- representerar en metoxi-2 amino-4-brom-5 bensoylring, - eller en grupp av metyl-2 tiofen, metyl-3 tiofen eller meuy1-2 furan varm), 1 vuxen fan A-co- representerar en metoxi-2 amino-4 klor-5 bensoyl- , ring, I g - eller en cyclohexylmetylgrupp, i vilket fall A-CO- - representerar en metoxi-2 amino-4 brom-5 bensoyl- ring. ' Det torde bemärkas, att i formeln (I) kedjan A- CO-NH befinner sig i ekvatorial-läge. De nor-tropaner, som har en sådan substituend i ekvatorial-läge, kommer i fortsättningen att benämnas ß -föreningar.
Föreliggande uppfinning avser givetvis likaledes de salter av de ovannämnda föreningarna, som uppkommer genom tillsats av ur farmaceutisk synpunkt godtagbara mineraliska eller organiska syror. i Föreningarna enligt formeln (I) erhålles genom e att medelst förfarandet med blandade anhydrider kondensera syrorna med formeln _ d A - coon (II) i' vilken A-CO- har samma betydelse som A-CO i formel (I), med de motsvarande J3-amino-3 nor-tropanerna med formeln: N--R u x -- 2 (In)- :zm- i vilken R har samma betydelse som i formel (I).
Sådana föreningar enligt formel (II), som uppvisa följande speciella formel: lig-NÅN I . (nu) 8000068-(1 ' 4 där R8 representerar en metoxi- eller etoxigrupp, är nya och erhålls genom saponifiering av föreningar med formeln: R .
O .
N, co 119 m) l nya i vilken R8 har samma betydelse som i formeln (IIa) och R9 representerar en metyl- eller etylgrupp.
Föreningar enligt formel (IV), i vilken paret (R8, R9) kan vara antingen (OCH3, CH3) eller (QCZH5, CZHS) är likaledes nya och erhålls genom en syntes i 3 steg, vid vilken amino-2 etoxikarbonyl-5 hydroxi-4 pyrimidin, löst i ett basiskt organiskt lösningsmedel, t.ex. pyridin, behandlas med en syre- anhydrid (t.ex. ättiksyreanhydrid), varefter den sålunda fram- ställda produkten får reagera med ett kloreringsmedel, före- trädesvis fosforoxiklorid, och slutligen natriummetylat- eller etylat löst i metanol respektive etanol bringas att reagera med den resulterande råa produkten. i ' En förening enligt formel (III), i vilken R representerar bensylgruppen, är ny och uppkommer genom reduktion av isonitrosoföreningen av N-bensyl nor-tropinon-3 med formeln: medelst natrium i amylalkohol.
Föreningarna enligt formel (III), i vilken R har samma betydelse som i formel (I), med undantag av bensylgruppen, är likaledes nya och erhålls genom en syntes i två steg bestående i en kondensation av cyklohexylmetylklorid, diklor-3,4 bensyl- klorid, klormetyl-2 tiofen, klormetyl-3 tiofen, klormetyl-2 H0-N=¿_ .furan eller klorider med formlernaz (VI) .(VIa) 5 I sooooes-0 i vilka R6 och R7 har samma betydelse som i formel (I), med föreningarna enligt formeln: ' 1/11 Rw- co - mi' (VII) i vilken Rio representerar metyl- eller etoxigrupper, varvid denna kondensation företrädesvis utföres med àterflöde i ett organiskt lösningsmedel som t.ex. aceton, acetonitril eller DMF i närvaro av kaliumkarbonat eller trietylamin, varefter acetyl- eller karbetoxigruppen hydrolyseras.
Föreningarna enligt formel (VII), som är nya, erhålls genom en syntes i två steg bestående i en behandling av en förening enligt formel (III), i vilken R representerar bensylgruppen, med acetylklorid eller etylkloroformiat i.en omgivning av tetrahydrofuran och i närvaro av en organisk bas såsom t.ex. pyridin eller trietylamin, varefter den erhållna produkten vätgasbehandlas t.ex. i närvaro av palladium på kol i en proportion av 10% i etanolomgivning vid en temperatur av 60° ' C och vid ett tryck av 15 bar. “ Föreningarna enligt formel (I), där A-CO- repre- senterar en grupp med formeln: och där R ej är en bensylgrupp, kan likaledes erhållas genom kondensation av föreningar med formeln (VIa), där R7 = CH3, CH30, Br eller C1, med en förening enligt formeln: N/ I (Jm - _ (un) J* ' H2 ' _ ä: III 8000068-0 6 Denna kondensation utföres företrädesvis enligt ett förfarande, som är identiskt med den redan beskrivna metoden för syntes av föreningarna enligt formel (III), där R ej är en bensylgrupp. ' _ Å I Föreningen enligt formel (VIII) är också ny och erhålles genom hydrogenolys - företrädesvis i sur omgivning i närvaro av palladíum på kol i en proportion av 10% vid rumstem- peratur oçh vid tryck av 90 mbar och i en alkoholisk omgivning - av en förening med formeln: Denna sistnämnda förening framställes-enligt det förfarande, som beskrivits här ovan för framställningen av för- eningar enligt formel (I) [metoden med blandade anhydridešlgenom att kondensera en syra med formeln: OCH3 / coon (x) \ Hg H med en förening enligt formel (III), där R är en bensylgrupp. g Additionssalter av syror och föreningar enligt formeln (I) kan erhållas medelst vanliga tillvägagångssätt. Sâ kan exempelvis en syra som saltsyra, oåalsyra, maleinsyra eller fumarsyra sättas till föreningarna enligt formel (I) i basisk form i närvaro av ett lämpligt lösningsmedel som t.ex. etanol.
De nedan beskrivna föreningarna och framställ- "ningssätten utgöra exempel för att belysa uppfinningen.
Exemgel I: ß- Eamino-4 brom-5 metoxi-2) bensoyl amino- 3-N-parafluorbensyl nor-tropanklorhydrat (I) Kodnummer: 19 a '- Till en lösning av 8,35 g amino-4 brom-5 metoxi-2 bensoesyra (II) i 200 ml tetrahydrofuran nedkylt till 0° C _ 1 - sooooes-0 sättes 5,18 ml trietylamin och därefter 3,5 ml etylkloroformiat.
Efter 45 minuter vid 0° C tillsättes 8,6 gß-amino-B N-parafluor- bensyl nor-tropan [}III), framställt enligt exempel 5, kod- nummer: 10l] , och innehållet omröres under 3 timmar. Lösnings- medlet avdunstas, återstoden tillvaratas i metylenklorid och tvättas i kolsyremättat vatten, varpå följer tvättning i vatten, torkning på natriumsulfat, filtrering och avdnnstning av lös- ningsmedlet. Aterstoden kristalliseras i isopropyleter. Man filtrerar, upplöser den erhållna fällningen (12,9 g) i 150 ml etanol, tillsätter etanolhydrokloridfi 6,'5 N, filtrerar den erhållna fällningen, sköljer den i eter pá filtret och omkristal- liserar i absolut alkohol. Man erhåller på detta sätt 5 g av den väntade produkten. _ . Utbyte: 36% g . sma1upunkt= >2ss° c . Molekylarvikt: 498,82_ . xonstitutionsformel: czznzößrcisräoz . Elementaranalysz ' c H _ N Kalkylerad (%) 52,97 5,25 8,42 vunnen (5) 52,91 . .4,93~' 8,26 Med samma tillvägagångssätt, men utgående från de mot varje fall svarande reagerande substanserna, erhåller man- föreningarna enligt formel (I), som återfinnas i efterföljande tabell I. 8000068-0 CV =zlOO|< 2.2. 9:. âáëæhw . ba. . ¶~ :xmu C S... wíåm womzfiwm-wu 25 i@l\ _ Q x umå. 9.:. wíww ...um . »ou ...ao . . o. n n a ah ww t. 2 h mm mm .èunw _ N ¶ “w 09. .Éšmm m m 5 .N å z x .NW-kr . mmuw maåw flß%w% . . _ . O z m . mflfl Ol@/\ IOO \Z m . 2.6 2:.. 86 ëä -..mm , . . |.|-.I|!~,.!i . _ = = . _ ß s. gå. N m .a 3 ä . när.. ~o.m wmwmm :www . . a o zflo z o un» /@/\. :on-å o , ¶ 36 ¶ _ , G . 9:: Sa ._23 ...ah . . ¶ . . =~= . N :N .må w mzåfâu . v .mä | . . 3:: 36 3.8 ÅMM w ._ . ._ Q _ 0.33... 603,.. _ n y »mo . = m o R š Tu? _ . T mcoflusuwmwmou . . .us , .. . . S. e..8. .. | ¶ muæn xaøm vxffumfl .H m ou < vax mvnflzmmfihzmzwflü Iub Hmfiw Iäxwnøz . H .Summa 8000068-0 m ll: âá S... “QR -..mä _ .w n _. á E. ä... m? wmáä _ Nomzmmflmmwwmwu hå w .. . å =~= ä 86 ä... _.S.:& må _ _ _. . _ ...ä \\. . . :w _ ä; s... ä Rana» . _ _ _ _ u. . . _ SR» 5 mä fiáä ~ofl=<àm«__~.w__ så à WÛIÉU- _. 8 _86. ä... 2.2 nå . _ WN» ß Mm. __ 1G» Nm ififimnuí N M .WN. NN . hå _ nån. wm. owwk .àáš a šdš. = u .nå n. män |.8 =~= 9 Sá RÅ E19.. än _ . 26 . . :Q 3.... 86 Så» -..EE .ä _ w _ _ . . mw . mom. n. m m. wm mm . m .. z n. . mia Så 91% :mmm u ...å øïñ m v ...zñ .ö 2 _ . »ä . ovan »anna |um¶§ fiusuuw .. u: IuD IuHwEm lofiow.. lmcnåufluflumcox Bnoh N |ou|< möx mflflfizfißdflzüïflüü . . .åfiöï H .Swmš = cc. m mzóuè 8000068-0 10 *äöoå 2.6 ...m 2.3 :ämm . .ä A .. .SF @m .m9 _ 3.2... wøflävknmåwwu än ñhä.. ¿u|w@v|=~= 13 . mw-m wwfi .Sf-mm |0~¶ ..._ .f . . ao v20 .
+I|||| _ lfillfi» - _ . _ ä mm MN m z m mm om lflcní _ _ , . . ä .\ ä. __ . Nømzåmwmmmo ¶ ._ m8. ¶.. ä . . : . :xmu :a äs äš. å. .
. « CU »må 96 ...maizena m n 8 n ¶ N . .sin E. .kw mmåm.. No zåwmm.. u . __ ä I@|..B.. ._ m..
Så. 9G 3.8 :om . . . ¶ ¶ wwá ...wß 9.3 finemm ¶ _ m m _ . n m . 5:3 2. wš fêmï... wo šuå wmwwu mus... .SIÛI-wäï å z w ww 2.6 män 9.3 än . . 36 = m . 0 u š< s... å; . ..
. . Mann. uxnnm .Iumflwx flwëuou u: .. . . . . |uD .uflmEw Iwan: lmcowufluflumcüx Each m :cold Moa maamzmmæazmzmqw . _ . Tmuuou. H .Suge n: 8000068-0 1: EU h gå mmfi mfinmnccnm . m .
N m .ä 8 __ = ~ : : . , GMflH am flwN, mM-Omå m O Zwnfl I U ndfl m6 íï. Z I MN Sá 5.» ...mmfi :å ._. , :w I EJ 2.:.. .Sßm :Sh . . . m . u. .N E. .m2 3.9» wo zwfluhnßwmwæ.. .__ .GIWYLwï .. ._ ä. . : .namn : _ min ...LJ Bla :om _ .S C S6 E; .Ram :Es _ . : .
. . :HE 2.. : âw .äæä .~°«=~:m~=-° .__ ä: ._ 5 86 å... Sá :um .a Så ...NK nïmresww : _ : .a w . . .nu 5.- 3.3.. wømzmunmwmwwu 3» ßñlmnu: :8 IÜI: m ww . Sån . . 26 gå EK “då :mm : _ . . - . . . . . ufinv ^OoV . .
Z m. o u wuan uwfidnm Hflø-vßflf flwëwow u: . :ua -nämen :åfiom :muoflsufluwnox .Eon m :ou:< nå. mænazæmmazwrunm . _ .
. . Tmuuou. H .Smmå J _._ : fiC m ä :llz =Z|OUI< 12 8000068-Û :zloukfl 1 _ N m? + .
Q... ._ 3.2- E. _ . o = _ m w m. _ 2 02 :än womzämflwmwu ON: mßdfl. Obs- _ _. 3 wF» IUM . . P . .
. . - G0 h , mná. mm ._ ithm uccnm . . d .nxnu am How wfl.~_m «om=m»»nm~=m~u “dm mmu.|^@@v|m=u| -nu m mm M 86 ä... Nñmm -å _. . . ¶ > ss . J wflaå lflflnnwí m GQ ¶ pm âm mmám... m .o än. _. á _. å -fluflflu . mnå wmflm mmtmm :um _ . C m. m . wm.ow acc: _ _ 1 . . m w J w . -Q mm. «=.w~; womzfimomuzoo. nd» om A ¶ .bxmu . .om.@ °;.w _o..w uøm , n AUD? z m u R .wii uxcflm ...umfiwx .fimëuou u: _ tub. lufimsw lufiofi lmcofluäuwuwcox Show _ . |ou.|< m0: . w»a . .flmuwou. ~ anamma .HV 8000068-0 13 z \z âæ ooø oo:_oè.=nw n o o~ ä. _. - .G o . ...än om oo. . äcë. . _ o :E = o ._ . _. Ioowwmzoo ä _. wo a; of. ää Lä _. . å.. .. äs. Nä... .æš šhw . ä.
. Enn oo ä. . 5.2» moozomhomomowo” än . Qmmo.. -ooülsoomoo :_ 2.4. mo... inom uøm . _ _ oxo . _ _| _ _ _... ...w _ _ om... o>.+ _.. . H _ m» ~ G m mm mn :nanm . n n . . omm wï . . _ . å ro oošm .. «o.ño~oo~.=ooo + . Ûkw? -o šoomä 2 o _ . o .Cu-NH u. . . _ . . HON . .. . n. N Fm mß Nm lfll . . . oro .
C . . ømiz. mfim mm-m: inc: _ __ N n mm om m . L m . . .EEE R .omm Sáo.. . o šoå = o. ...nä .älgiëu |8.%.w|== »n RJ.. 3.» 2.2 än . å. . :_ m .. o .w .flwíno noir ."....«.....M> . . Ü Û Uunnufl IHÜH v» _ .HUF-HO .. .
...ND numfimflm .ÖHOZ lmc0wu=ufium:0%~ Enom .m :GUI/w mmm mwnmzmmcazuzmnm . . . _.. .áuuoï H anamma . fiS . . wziouLe. 14 ._ L. mmé» :a _ __-.|-.|-__ . __ _ . _ o: uwë w... _ wëäñ _ _ _ _ _ . . .cxnu Fm mm. ==.wwm _ møwzwwxwwu __. = _ _ -ou __““ mw.~ m».> a,M«~ -um . _ _ _ _ _ _ 0: fi uïu- _ _ n mw1~ °,.» °w..> r==mw .__ _ _ _ .= nu .m mm ==.@mm Nohm m~=«~° “dm ^@@v.w=°| -ou /»\ _ m; SJ. åä EE. man _ _ . _ _ _ så . - _ G0 .. _ _ . . _ . .. . _ -W u m._..o_ “mä mm mm -nanm M _. _ _ m m ._ _ . |. o. _ t. ä. ...kan ä z mmàu __ _ _. 18%. \ 3 . . taxan _ . . . _ . n-x .. . 3,9 E., wnwww ån _ _ . . _ ._ nu __ _ _ u _ om-o _ mmfl mm-.mm uccäm. _. _ . _ _ .=x~w mw _@. _ ~m_m°= _ _ mofl=nmH@m~=:~° mwp ^@@V1.~=°- -wm ==°Um@u. nå ~å.w _ @°.m ~..@m -um _ _ _ »w .. . x _ Ö Å w nnvvmflfixr. . . . - . _ _ wuän uxcnm .lumflhx fiNEHOu . . u: . Inn .ufimfim |0HOE lmcofludufiumcom Each . fi _ . loo|< ___ _ Uovw määzmmæazuzmau ._ _ _ . . . .áuuoï H .Summa . . . . . . . x . m _ _ . AS . . . 8000068-0 šlouhfi souooes-0 15 .JU-ß ...Énhnuuføfl . .f ._ . _ N N NN NN _ _. à / \ .ß _ nä» 3 E. 2 NS o = N N + _. NWI/N. 1:. 3.... .NQS nå . _ än N. o ._ _.. ... _ 1:0 om... nä.. . .
E; NN; Näs -så . N. N .NN NN+ CNN m: _ 6 32 36mm o än x .u + _. -8 Nm _ .nxmu . .nom . _ .
NNJ. 9.» 3.3 uøm _ _ 2.. . _ H _ . _ :u m . . W ooå IJ. mmtmm .team mo = mßw .wm omm mxm . w . N R NNN . Nää.. ONE", ä.. N .+ @\ ä- å .vä 5 _. .namn .nom _ Nim 8:. Nää. än o: a ._ NE æß _.E.2 kan? . N o" N _ _ Nu _ .SEN 2. om. ..9_.°:._ . __.. z .EN 9.0. _ _©|_wö- . 18 /U oš 8 Nwá Nmc. NNÉ. .öm . . å u Uuæn fuxcflm lumfiäx HUEHOM u: _ |ub uHwEm nuflo: Imcøwuauwumcom 5.3.* _ m |ou|< nom mëäzfiëazmzunu . _ fuuuew. H .Santa . Cu . =||= xzuøu|< 16 ,_ 8000068-0 :o . . _ _ å: Sån lncflm _ _ _ m . _ _ . ._ . . :_ .w m Huafiowo ä _ _. s. en .ram :m Lex. . .v G z * = _ . . _. 2.:» Sá :HM _ __ _ _ _ _ . fiuß N\nw@ C . _ __ . _ _ HO n.. o LE: _ _ I. N 3 omm sann _ monñuflflæmu än _ ___ = _. -B f \_ z = z. ._ . ...Enn . . . o u :Q G5 .um _ . _.. _. _ _ z ._ . Å . _ IQ. 3.3 15:. ._ _ _ _ _ _ _ . .nxfl R _ aøm 3.9.: _ . _ nowzflmwävwu _. ä: _ __ . .ó aux 3 _22. 3.3 12 _ _ _ . _ _ , å. Ä. . ß _ Cm . _ r m... w o; mr |ccnß . . _ _ _ _ :xfi 5 E. 2. S» . momzämmmu .Mwp Û. än... .S mi» Omfmh IWQ _ J . x O å . ._ - _ . . _. . namn ._ uxcsm lumfiæx ._ .nmëuom _ _ .ua ...us lufimëm uwflo: lmcowunßfiumcox Enoh m |ou|< mom _ wæqmzämazuzmuu _ . _ .áfloï H uummæßm.. . :_ _ . _ . Û.. v _ 1 . šTöula. 8000068-0 17 ñlnfi Pfinfi Iflflnnuuí 1 N [19:- a _ ä å. ...ugn moâfiñfiu ä» Û ä.. -8 f \ ...å .Cuwfl-H . i wm-P NJÃ. OvufuL. ...mm Oo.. . .å 0 . u mmfi. »fw-m mïwm nficflm _ 1 . _ . _ I u .I ”hmm m... m _ .Na EJS woáæmåäu äëä ._ 0 / \ . . . _ . _55» ._ . _ ...ä Nm h S m 3 ä. -å ä om; N; + m _ . . - _ . o m w P . 2 w ...PJ 3 m.. :få w» m8 mfiåm wøflšuwhmwwmwwu _ mm ®/\ i. _ .Ecfi _ _ _ 8.» Nm... 2.9. :um A . .- . .m Mw-mm C Fm 0 Jw fiacn _. . \~mo mwomzfiuåmmømu “dm «|@u_ 10 awm mß . . .nå S mä i. »_ _ . »wo 2.9 . ä m t 2 -å _ z m u u ä.. GL när u: . muæn fuxcsm numflæx Hofiuou |ou|< o nun uHmEw. lmfioz lmccfiuøuwumcøw :iom m w z mænšämmazuzuqm W L Tmuuou. H anamma.
AHV , . _ lqæTøué I succi 18 '80ÛÛÛ68-Û 14- Eamino-2 metoxi-4 pyrimidinyl)-5 karbonyfl amino-3 N-paraklorbensyl nor-tropan (I) Exemgel 2: Kodnummerš 8 l¿§_§§ggg§: fb- Eamino-2 metoxi-4 pyramidinyl)-5 karbonyl] amino-3 nor-tropan (VIII) I en autoklav underkastas en 50-procentig lösning av 118,5 g /$- Eanino-2 metoxi-4 pyrimidinyl)-5 karbdhyl amino-3 N-bensyl nor-tropan~ma1eat EI); erhållet enligt exemplet ~F» N~0 + 1/6 1; smältpunkt = 185° C; konstitutionsformelz C20.25 5.2 H O; elementaranalys: beräknade halter: = C 64,84%, H 6,89%, N 1a,91s - konstafieraae halter = c 64,626, n 6,66%, N 19,356] 1 alkohol/hvdrogenolys vid rumstemperatur och vid ett tryck av 90 mbar iïnärvaro av 25 g palladium på kol i en progortion av 10%.
Därefter_fi1trerar man, lösningsmedlet avdunstas, aterstoden kristalliseras i aceton och omkristalliseras i Q0-procentig alkohol. Man erhåller på detta sätt 120 g av den önskade pro- dukten. _ ' . Utbyte: 98% . smältpunkt: 2209 c M61eky1arvikt= 4;2,41 Konstitutionsformel: Cl7H25N5O6 + 7/5 H20 a . Elementaranalys: . c n ' N xa1ky1eraa (2) '4a,69 6,01 6_ 16,98 vunnen (6) 48,91 6,19 ' 16,84 g¿§_§tgget:,ß - Eamino-2 metoxi-4 pyrimidinyl)-5 karbonyly-amino-3 N-paraklorbensyl nor-tropan (I) Kodnummer: 8 Till en lösning i 100 ml aceton av 7 g av ett nat av föreningen enligt formeln (VIII), sätter man 9,8 g kaliumkarbonat och därefter 4,28 g paraklorbensylklorid. Sedan får blandningen destillera med àterflöde under 39 timmar, varpå lösningsmedlet avdunstas och återstoden utspädes i vatten och s med kloroform. Man torkar på natriumsulfat, avdunstar låter återstoden kristallisera i isopropyleter Han erhåller på extrahera lösningsmedlet, och omkristalliserar i normal butylalkohol. detta sätt 5 g av den önskade produkten. l.'utbyte= 70% n SÛÛÛÛGS-Û . sna1tpunkt= 1a5° c . Molekylarvikt: 401,89 . Konstitutionsformel: C2OH24C1N502 . Elementaranalys: _ C H N xa1ky1eraa (%) 59,77 6,o2a 11,43 Funnen (%) _ 59,69 6,00 17,35 , Med samma tillvägagångssätt, men utgående från de mot varje fall svarande reagerande substanserna, erhåller man de föreningar enligt formel (I), som återfinnas i tabell I och har kodnumren: 9, 10, 12 och 37. I _ Exemgel 3: (amino-2 metoxi-4 pyrímidinyl)-5 karboxylsyra (IIa) Kodnummer: 88 i ^ l¿g_§tgg§t: amino-2 metoxi-4 metoxikarbonyl-5 pyrimidin (IV) Kodnummer: 96 _ _ 50 g amino-2 hydroxi-4 etoxi karbonyl-5 pyrimidin får destillera under àterflöde tillsammans med 40 ml ättiksyre- anhydrid i 300 ml vattenfritt pyridin under 2 timmar. Reaktions-- miljön kyls därefter ned, fällningen filtreras och tvättas med -aceton och'torkas. 140 g av den sålunda erhållna produkten (utbyte 62%) införes vid en temperatur av 600 C i 900 ml fosforoxiklorid under 2 timmar. Efter avkylning tillsättes 200 ml etyleter under omrörning; den bildade fällningen filtreras dä, tvättas med eter och hälles därefter ut på 1 kg is, varefter den neutraliseras med en natriumbikarbonatlösning under omrörning. Fällningen filtreras, tvättas med vatten“samt torkas. 112 g av denna mellanprodukt (utbyte 81%) omskakas under 2 timmar i en lösning av natrium- metanolat vid 0° C. Natriummelanolatet framställes genom tillsats av 46 g natrium till 800 ml vattenfri metanol. Efter återgång till rumstemperatur filtreras fällningen, tvättas med vatten och torkas. 80 g amino-2 metoxi-4 metoxikarbonyl-5 pyrimidin erhålles. _ utbyte: 95% ' . smaltpunkc; 221° c (nu om Hgdroklorid A . Konstitutionsformel: C7Hl0C1N303 . Molekylarvikt; 2l9,631 . Smältpunkt: 260° C . Elementaranalys: 20 sooooes-0 c H u Kalkylerad (%) 3 38,28 ' 4,59 ' 19,13 Funnen (%) e.38,28 4,42 19,39 Genom samma tillvägagångssätt, men utgående från de mot varje fall svarande reagerande substanserna, framställer man föreningen enligt formel (IV) med kednummer 97: amino-2 etoxi-4 etoxikarbonylÄ5 pyrimidin.
Konstítutionsformelz C9Hl3N303 . Molekylarvikt:_21l,218 . smä1tpunkt='190° C (su on) ggn (nMso) = S ppm , centrerade tregrupper ä 1,3 ppm 6~H'(OCH2 É CH3) centrerade fyrgrupper à 4,3 ppm 4 H (O-CH2-) centrerad massivgruppering ä 7,2 ppm 2 H (NH2) centrerad enkelgrupp ä 8,5 ppm 1 H (heteroatomisk) . gg (xßr)¿¶'em'1 3310 em'1 NH: _ 16søaem'1 eeeer (con-czns) kit-INN- §¿§_§§§¶§§: (amino-2 metoxi-4 pyrimidínyl)-5 karhoxylsyra (IIa) Kodnummer: 88 600 g amino-2 metoxi-4 metoxikarbonyl-5 pyrimidin, llts i det föregående steget, sättes vid 65° C tempera- som framstå 5 1 meta- tur under omrörning under l timma till en blandning av 1, nol och 1,5 1 5-procentig sodalösning. När blandningen svalnat, hälles hela reaktionsblandningen ut i 4 1 isvatten, varefter sur- nde: omrörning med koncentrerad saltsyra, tills ett Den utfällda (amino-2 metoxi-4 pyrimidinyl)-5 tvättas med aceton och torkas därefter görníng sker u pH-värde av 3 uppnåtts. karbokylsyran avvattnas, een erhålles med ett utbyte av as,s%e. flydrerat natriumsalt: _ . Konstitutionsformelz C6H6N303Na, 1,25 H20 Molekylarvikt: 213,810 . sma1tpunkt= 26o° c . Hlementaranalys: o C H N Kalkylerad (%) 33,73 4,01 19,67 Funnen (%) 34,05 3,73 19,94 Genom samma tillvägagångssätt, men utgående från gde mot varje fall svarande reagerande substanserna, erhåller man föreningen enligt formel (IIa), som àterfinnes i tabell II och har kodnumret 89. 21 - 8000068-6 Ten oafi v? m=~uo8| så n .TEU oßmm få; Nxz h. .øndß ÉÛC IM ._ wmmfiflf. x rn w m..m u ~=.,..=~.e.~_.» . m=u~"=.:.u«mm...n , :UNÄÃÜQWWMJH . mmfim mm mw . , aåu. .ošav må mm 09 NNJLN o z m o m v m oo _. ä 6.9. mi.. mmám cwßcflm mr. 2 mm. __ mm. am . :ß-muwm .wwwfifiwfiv = z. u R R SN Såå momzfluofwfiu nä. 980 _. >H å. ¶ . .f Il hm Umb mw m m m.æ _ m w äta, m... _ _ 20.! n U. m Ü m nu . . . l ...äw C58 h: ...iuuxwmmuzzm E. . SN _58. mfiwzmmfu n mmwuo _. 3 .så Sum Sim äšnå . .SS _” . IEDQFHUMGv 1 S3. S... 3.3 .Sååå ow: 32 + f z m u w mdw då åáš dzmomzwmwu » mäo ÅH ä ^É SL if, ïsuow I æx Lmcoav 9: MNM U om l . . I Gflß fiflfi . . H HG u wuæwwuwmwwwzmowflwnHMWWHMNMWÜWMW äw: so... w f , HH ...flflmfldB Cñä : .zmm 2,5 :mm _ F,_\ äs, ñ//fl :Su w\ . 988 w . ”_ m _ __.»....__......._-~:__. . 22 8000068-0 Exempel 4: /B-amino-3 N-bensyl nor-tropan dimaleat (III) 'Kodnummer: 98 , Man bereder vid 40° C temperatur en suspension av 60 g av N-bensyl nor-tropanoxim (V) i 750 1 amylalkohol och inför därefter 50 g natrium med sådan hastighet, att reaktions- blandningens termperatur stiger till 135-1400 C. härefter späder man ut blandningen med 300 ml vatten, dekanterar den organiska.fasen, extraherar medelst 400 ml HC1p6N och tvättar den vattenhaltiga fasen med isopropyleter. Därefter alkalíni- serar man den vattenhaltiga fasen med hjälp av koncentrerad pottaska, extraherar med hjälp av metylenklorid, torkar på natriumsulfat, avdunstar lösningsmedlet och destillera: äter- stoden. Man erhåller 83 g (utbyte: 59%) av en vätska med en kokpunkt 0215 av 109-1l1° C, som man_sätter till en lösning av maleinsyra i aceton. Man filtrerar och omkristalliserar den erhållna fällningen i absolut alkohol.
I . Smältpunkt: 150° C . Konstitutíonsformelz C22H28N208 + 4,5 H20 . Molekylarvikt: 462,87 .
. Elementaranalys: c n N xamylerad (s) 57,08 6,45 s,ns vunnen (s) 57,174 6,19 5,92 . RMN-spektrum av basen (CDCl3)J'ppm - 7,28, m, och 3,53, s, 7H i bensyl centrerat på 3,17, m : ZH i tropan, i 1- och 5-position ' centrerat pá 2,82 m : IH i tropan, i 3-position 1,52, s, 2 protoner NH2 mellan 2,20 och 1,15, m, 8 tropanprotoner (förskjutningen av tropanprotoner i närvaro av salt av Europium EU (F0D)3, och särskilt av protonen i position 3, liksom studiet av värdet på summan av kopplingarna av multipelsignalen av protonen i 3-position enligt KARPLUS lag, visar, att protonen -3 befinner sig i axiell position, detta analogt med RMN-spéktra för N'- och/ß- - amino-3 tropan_i närvaro av europium).
Exempel 5:) J /3-amino-3 N-parafluorbensyl nor-tropan (III) _.. .........,._ ....-.... _. 23 8000068-0 Kodnummer: 103 1¿a_§t§¶g§: /3-acetamido-3 nor-tropan (VII) Till en lösning nedkyld till 00 C-av 96 Q [Å-amino-3 N-bensyl nor-tropan EIII),kodnummer 98, framställd enligt exempel é] i.70 ml trietylamin och 900 ml tetrahydrofuran sätter man långsamt 28 ml acetylklorid. Efter 12 timmar vid rumstemperatur tillsätter man 50 ml vatten, avdunstar lösningsmedlet, extraherar den vattenhaltiga resterande fasen med 200 ml metylenkloríd, tvättar med vatten, torkar på natriumsulfat och avdunstar lös- ningsmedlet. Man erhåller 80 g av en râprodukt, som man upplöser i 1000 ml alkohol. Man tillsätter 1 ml alkoholklorhydrat SN och hydrogenolyserar lösningen i närvaro av 8 g palladium på kol i en proportion av 10% i en autoklav vid en temperatur av 60° C och under ett tryck av 15 bar. Därefter filtrerar man, avdunstar filtratet och kristalliserar återstoden i etylacetat. Man av- skiljer på detta sätt 52 g av den önskade produkten. . utbyte: 77% ' ' . RMN-spektrum: (CDC13) ef ppm 6,38, d, (J = 7Hz), amidprotoner -CO-NH- (utbytbart) centrerat på 4,18, m, 1 tropanproton i 3-position 3,60, m, tropanprotoner i 1- och 5-position 2,70, s, N-H proton (utbytbar) 1,96, s, 3 acety1protoneriCH3C0- mellan 2,20 och 1,15, m, 8 tropanprotoner.
Genom samma tillvägagångssätt, men med hjälp av etylkloroformiat (i stället för acetylkloriden) erhåller man /3-etoxykarbonylamino- 3-nor-tropanet (VII) sma1tpunkt= pzsz° c Konstitutionsformel: C10Hl9C1N2 2, . Molekylarviktz 234,72 . Elementaranalys: C H N Kalkylerad (%) 51,17 8,16 11,94 Funnen (%) 50,98 8,05 11,98 . RMN-spektrum: (CDC13) Urppm = 5,55, d, -NH-coo- 4,08, q, och 1,18, t, (J = 7Hz) = -coocuz-cna 1,96, S, : NH- 3,51, m, tropanprotoner i 1- och 5-position soouoes-oi 24 3,91, m, 1 tropanproton i 3-position centrerat på 1,72, m, tropanprotoner i 2-, 4-, 6* och 7-position §¿§_§§§ggt: /5-amino-3 Nfp-fluorbensyl nor-tropan (III) ' Kodnummer: 103 I _ .
Man destillerara med áterflöde under 12 timmar en lösning av 17 g av /3-acetamid-3 nor-tropan fivll) erhållet i gföregàende steg_], 21 ml p-fluorbensylklorid och 18 ml trietyl- amin i 250 ml aceton; Därefter filtrerar man, avdunstar fíltratet, upplöser återstoden i 200 ml metylenklorid, tvättar med vatten, torkar på natriumsulfat och avdunstar lösningsmedlet. Man er- håller 21 g av råprodukten, som man upplöser i 250 ml 10-procentig svavelsyra, och man destillerar lösningen med áterflöde under 24 timmar. Man tvättar med 100 ml metylenklorid, alkaliniserar den vattenhaltiga lösningen med koncentrerad pottaska, extra- herar med metylenklorid, torkar på natriumsulfat och avdunstar lösningsmedlet. Man erhåller 17 g av ráprodukten, utbyte 96%, vilka direkt sätts in för syntesen av den motsvarande föreningen enligt formel (I) med kodnumret 19, som beskrivits i exempel 1.
. RMN-sgektrum: (CDC13) dfppm = centrerat på 7,08, m, och 3,52,-s, GH i bensyl centrerat på 3,15, m, tropanprotoner i 1- och I 5-position ' centrerat på 2,94, m,'1 tropanproton i 3-position mellan 2,20 och 1,15, m, 8 tropanprotoner 1,11, s, NH2 (utbytbart) Genom samma tillvägagångssätt, men utgående fràng/5-etoxikarbony1- 'amino-3-nor-tropan (VII) beskrivet i föregående steg, erhåller man likaledesI/3-amino-3-N-parafluorbensyl nor-tropanet (III) med kodnummer 103. A _ _ I Med samma tillvägagångssätt, men utgående från de mot varje fall svarande reagerande substanserna, erhåller man /3-amino-3 N-nor-tropanerna enligt formel (III). Med undantag av några föreningar enligt formel (III), som finns upptagna i tabell III, ha de flesta föreningarna (III) använts i sitt rå- tillstànd (efter kontroll medelst adsorptionskromatografi) i syntesen av de motsvarande föreningarna enligt formel (I). 8000068-0 zs ß :OO w.w Nmz n .m .m;.~ u 1 _ _ . _ .
.N u? :Ha .omffnwo ”KJ cuflue. u _ _ _ _ mnuom fi3>= s2~=uo.s.mñm _ w .E _ ._ m .å u Nä å å? Nwhâw .få =._ u ._ _ Û. ä- å: m... .måmä :oo a Ja: u EEÉANHUQUV äæ _ _ _ .å må U á. ...få _ _ m1» nuoåå .ëfloewmsmmflän wmww» _ m :oo fi u? m ...Páífl _ _ m m 9 9 _ MMLO ÉINZU FF MflHO NM-:QN Z .w I O : mUl OO~ _ _ _ m ll I=II .ä .m .mmá zoo... :må u såuo »H83 šm _ _ _ .ä ß :oo . . . så rule... u .m.<.~ ¶«> = E mm ~&Uoom.m cmflflwä . _ nu? .Éßimáu _ _ _ . _.. .mím n _ w 3 _ _ _ m m :oo H fiwmàhñv = w S PSo Nmámm :å m.. u m3 .aïglfiï å __» _26 nuøqßfámšw. emmklmflnu, .mä Nm.m mffm :~.hm . Any cmccflh omm m.: mod _ 9.6 _ mošm. Q, .cxwuwm mm a? Sá? »womzwwmmwu »uvflaâ @|w=u| . om z m u u m Hmcmnøucmsvflm _ _ ~ . _ Ä v 6.; »šzf _ _ ä.
Esuuxwmmnzzm uwflflw mæflmcmumucmzmflm ou nun uxcsm uumflæx Hwsuouwcoflu fiuom m vax suflmëw lmfiøz |Duwum:0x H HH .uüwflmä CHÜ . m m Il. \/\Jfl4 zm: 'àooooss-o 26 / a F :cc ~=z ß .m __... u ./1:11: w.«.~ ø«> =“e.mfi.«nuoo~.~ cmfiwwsn m ø«> mn s J N « _ m soc fi ufl> m u s.mr.m _ m. _ . . ß Nä u .ma P30 _ 538 Nää.. :__ u _.. äfivwä- m2 =@“.m.~m.m :uo.e.@o.» u sßmwflmflonuv gsm. . ._ ß fiö w .Nä J ...___ n .«.~ ufl> m..e.@~.fi :oo°~.~ cmflfims u . . < m :oo m.fi ufl> ="a.«m.~ = omav.mñm u ww mnflo .n.;m~ ~=h@:æ_o md» wmvw= mo..
= . | W m . mwïmimmå :oo e .Så u såwñmfiunuvänm. . fiu _ _ % ¶ f ^&. 0, . »¥fl> ~= ësuuxwmmlzzm uoflflw mæfimcmumucwëmflm wuænuø uxcflm ._ lumflnx flwëuoumnowu auch m øox _ _ uufiflam uwfloz |suH»w:ox . . » j .
EE \/ .M ¶. ¶ m :Nm ..muuow. HHH mammas 27 sooooes-o Derivaten enligt formel (I) har studerats vid djurförsök i laboratorium och har visat neuroleptiska egenskaper.
Dessa egenskaper har framkommit vid försök med möss, speciellt vid det s.k. apomorfinantagonismprovet, utfört enligt det schema, som beskrivits av G. GOURET och kollegor i J. Pharmacm. (Paris) 1913, 5341.
De mot 50 mg svarande doser, som fastställts vid injektion genom bukhinnan enligt nyssnämnda provmetod av deri- vaten enligt formel (I) och av SULPIRIDE, som valts som jämför- elseämne, anges i följande tabell IV.- Den akuta giftigheten har studerats hos möss vid injektioner genom bukhinnan, och de dödliga doserna, uppskattade enligt den metod, som beskrivits av MILLER och THINTER Proc. Soc.
Exper. Biol. Med. 1944, ål, 261, finns likaledes upptagna i tabell IV. ísoonoes-0 28 TABELL IV Testade Akut gíftighet (möss Apomorfinbehandling 67 föreningar dödlig dos 50 mglkgl effektiv dos 50 ind.vikt) (mg/kg/ind.víkt) ' suLPIRInE 170 37 3 300 0,011 8 220 0,035 9 2110 0,01 10 325 0,035 16 2110 0,01 19 90 _ 0,010 20 > 1100 0,o311 _ 21 85 1 0,01 22 1110 0,021 23 ) 1100 I 0,07 zh 160 0,05 25 100 0,03 26 1110 0,011 27' ; hoo 0,031 ' 28 > hoo 0,12 I 29 180 0,012 30 3 230 0,3 V 32 - 1110 0,05 33 > 1100 0,19 35 ,80 0,07 37 110 0,16 _ 110 130" 0,05 111 225 0,03 112 ° 61 0,05 113. _120 0,03 ha 310 0,21 -119 120 0,08 . 51. -1110 0,03 3 so 1s 0.021 3 61 80 . 0,02 62 _60 0,011 611 83 0,006 * ' 100 - 0,038 s” 29 8000068-0 TABELL IV (f0rtS.) Testade Akut giftighet (möss Apomorfinbehandling föreningar dödlig dos 50 mg/kg/ effektiv dos 50 _ ind.vikt) mg/kg/ind.vikt) _68 _ h7 ' 0,02 '71 120. 0,11 '12 ' 110 . 0,011 13 1.70 0,02 'Th 250 _ , 0,035 .75 }11o0 1 _ 0,021 83 - 1110 0,031 Som framgår av de i tabellen angivna resultaten, är skillnaden mellan de effektiva doserna och de dödliga, mot 50 mg svarande doserna tillräcklig för att tillåta användning av' derivaten enligt formel (I) som läkemedel.
Dessa sistnämnda är särskilt indikerade vid be- handlingen av psykiska sjukdomstillstånd.
De kunna införas antingen oralt i form av tabletter, dragêer eller kapslar innehållande från 50 till 300 mg av den aktiva principen (3 till 8 per dag) eller i form av en lösning innehållande från 0,1 till 1% av den aktiva principen (10 till 60 droppar, en till tre gånger per dag) eller parenteralt i form av injekterbara ampuller innehållande 5 till 100 mg av den aktiva principen (3 till 8 ampuller per dag). '

Claims (5)

800006-8-0 30 P a t e n t k r a v
1. l Nya derivat av nor-tropan, k ä n n e t e c k- n a d e a v, att de svarar mot den allmänna formeln (I) i vilken R representerar: - antingen en bensylring, i vilket fall A-CO- anger: e. en pyrimidinyl-5 karbonylring med formeln: oÉt ' | . en aroylring med formeln: OR1 cof 2 i vilken paret (R1, R2) är vilken som helst av följ- ande kombinationer: (CH3, H) (CH3, F), (CH3, N02), }CH3, OH); . en aroylring med formeln: OR3 C0- “n 5 i vilken kombinationen (R3, R4, R5) är vilken som¶ helst av följande kombinationer: (CH3, N32, Br), (CH3, cn3 coun, Br), (CH3, CF3 conn, ar). (CH3, CH3 CONH, Cl), (CH3, CF3 CONH, Cl), (CZHS, NH2, Br), (cns, NHZ, H), (CH3, cn3o, cH3o), ICH3, cH3o, a); . en aroylring, som är polysubstituerad av följande grupper eller atomer: dimetoxi-2,3; dimetoxi-3,5; - eller - eller - eller a: 8000068-0 trimetoxi-2,3,4; metoxi-2 dibrom-3,5 amino-4; en i metaposition monosubstituerad bensylring med formeln: i vilken R6 reprešenterar en metyl- eller trifluor- metylgrupp eller en halogenatom, i vilket fall A-C0- anger en ring av metoxi-2 amino-4 brom-5 bensoyl med formeln: ' ÜCH3 0- Hæ en i paraposition monosubstituerad bensylring I' med formeln: i vilken R7 representerar: . en metyl- eller metoxigrupp eller en brom- eller kloratom, i vilket fall A-C0- representerar_en av amino-2 metoxi-4 pyrimidinyl-5 karbonylring med formeln: i OCHS / C0- ” 1 H2NJ§ä . en lägre alkylgrupp eller en trifluormetylgrupp eller en klor-, brom- eller fluoratom, i vilket fall A-CO- representerar en metoxi-2 amino-4 brom-5 bensoylring en gruon diklor-3,4 bensyl, metyl-2 tiofen ßcnz-f ä) eller metyl-s tiofen ficnzw ), i vilket fall A-C0- representerar en metoxi-2 8000068-0 32' amino-4 brom-5 bensoylring, en grupp av metyl-2 tiofen, metyl-3 tiofen eller metyl-2 furan (-CH2 -K:;:]), i vilket fall A-CO- representerar en ring av metoxi-2 amino-4 klor-5 bensoyl, - eller en cyclohexylmetylgrupp, i vilket fall A-C0- W representerar en metoxi-2 amino-4 brom-5 bensoyl- ring; liksom deras med syror bildade additionssalter.
2. ' Nya derivat enligt patentkrav 1, k ä n n e t e c k- n a d e a v, att de svarar mot formeln (I) i vilken A-C0- re- presenterar grupperingen metoxi-2 amino-4 brom-5 bensoyl, R antar vuxen een hele: ev följande betydelser; p-luerbeneyl, p-mety1-e bensyl, m-metylbensyl, m-klorbensyl, m-fluorbensyl, diklor-3,4 bensyl, metyl-2 tiofen, metyl-3 tíofen, p-trifluormetylbensyl; liksom deras med syror bildade additionssalter.
3. . - Nya derivat enligt patentkrav I, _k ä n n e t e att de svarar mot formeln (I), i vilken R är en t av följande betyd- c k- n a d_e a v, bensylgrupp, och A-C0- antar vilken som hels elser: metoxi-2 acetamid-4 klor-5 bensoyl, dimetoxi-2,3 bensoyl, metoxi-2 dibrom-3,5 amino-4 bensoyl; och deras med syror bildade additionssalter. W
4. Nytt derivat enligt patentkrav 1, k ä n n e t e c k- n a t a v, att det svarar mot formeln (I), i vilken R represen- representerar en amino-2 terar gruppen p-brom-bensyl och A-C0- och deras med syror bildade metoxi-4 pyrimidinyl-5 karbonylring; additionssalter. -
5. Farmaceutisk komposition, särskilt för behandling av psykiska störningar, k ä n n.e t e c k n a d d ä r a v, att den består av något av derivaten enligt den allmänna formeln (I) 33 aooooss-o i vilken R representerar: - antingen - eller ~ eller en bensylring, i vilket fall A-C0- anger: . en pyrimidinyl-5 karbonylring med formeln: os: / I Û" aa \ . en aroylring med formeln: “z co- 2 i vilken paret (Rl, R2) är vilken som helst av följ- ande kombinationer: (CH3, H), (C33, F), (CH3, N02), (CH3, 0H); . en aroylring med formeln: OR3 CO- R R 5 i vilken kombinationen (R3, R4, RS) är vilken som helst av följande kombinationer: (CH3, NH2, Br), (CHS, CH3 CONH, Br), (CH3, CF3 CONH, Br), (CH3, CH3 CONH, Cl), (CH3, CF3 CONH, Cl), (CZK-Is, NHZ, Br), (CH3, NH2, H), (CH3, CH30, CH3O), (CH3, CH3O, H); . en aroylring, som är polysubstituerad av följande grupper eller atomer: dimetoxi-2,3; dimetoxi-3,5; amino-4 brom-5 bensoylring, en grupp av metyl-2 tiofen, metyl-3 tiofen eller metyl-2 furan (-CH2~tl;:j ), i vilket fall A-C0- representerar en ring av metoxi-2 amino-4 klor-5 bensoyl, en cyclohexylmetylgrupp, i vilket fall A-C0- representerar en metoxi-2 amino~4 brom-5 bensoyl~ ring; liksom deras med syror bildade additionssalter.
SE8000068A 1979-01-16 1980-01-04 Derivat av nor-tropan och farmaceutisk komposition derav SE444941B (sv)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7900971A FR2446823A1 (fr) 1979-01-16 1979-01-16 Nouveaux derives du nor-tropane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR7931656A FR2476088A2 (fr) 1979-01-16 1979-12-26 Nouveaux derives du nor-tropane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE8000068L SE8000068L (sv) 1980-07-17
SE444941B true SE444941B (sv) 1986-05-20

Family

ID=26220957

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8000068A SE444941B (sv) 1979-01-16 1980-01-04 Derivat av nor-tropan och farmaceutisk komposition derav
SE8005674A SE431984B (sv) 1979-01-16 1980-08-12 Derivat av 3-beta-amiro-nortropan som mellanprodukter for framstellning av nortropanderivat

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8005674A SE431984B (sv) 1979-01-16 1980-08-12 Derivat av 3-beta-amiro-nortropan som mellanprodukter for framstellning av nortropanderivat

Country Status (14)

Country Link
US (2) US4471120A (sv)
AU (1) AU542537B2 (sv)
BE (1) BE881134A (sv)
CA (1) CA1130286A (sv)
CH (2) CH647520A5 (sv)
DE (2) DE3001328A1 (sv)
ES (1) ES487721A1 (sv)
FR (1) FR2476088A2 (sv)
GB (1) GB2042522B (sv)
GR (1) GR66499B (sv)
IT (2) IT1148801B (sv)
LU (1) LU82083A1 (sv)
NL (1) NL8000277A (sv)
SE (2) SE444941B (sv)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4350691A (en) * 1979-12-20 1982-09-21 Beecham Group Limited Certain azabicyclocarboxamides and compositions containing same
FR2493848B2 (fr) * 1980-11-07 1986-05-16 Delalande Sa Nouveaux derives des nor-tropane et granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
NZ199080A (en) * 1980-12-12 1984-07-31 Beecham Group Ltd 2-alkoxy-4-amino-5-alkylsulphonyl-n-(3beta-(8-hydrocarbyl-8-azabicyclo (3,2,1)octyl))benzamides
EP0069481A1 (en) * 1981-06-17 1983-01-12 Beecham Group Plc Azabicycloalkyl benzamides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3268378D1 (en) * 1981-06-17 1986-02-20 Beecham Group Plc Alkylthio derivatives of azabicyclobenzamides, their preparation and pharmaceutical compositions
EP0068700A1 (en) * 1981-06-29 1983-01-05 Beecham Group Plc Azobicycloalkylbenzamides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0069482A1 (en) * 1981-06-29 1983-01-12 Beecham Group Plc Azabicycloalkyl benzamides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3275296D1 (en) * 1981-10-01 1987-03-05 Beecham Group Plc Azabicyclo-(3,3,1)-nonylbenzamide derivatives, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
EP0083737A1 (en) * 1981-12-15 1983-07-20 Beecham Group Plc N-azabicycloalkane benzamides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0095262B1 (en) * 1982-05-11 1986-12-03 Beecham Group Plc Azabicycloalkane derivatives, their preparation and medicaments containing them
FR2531083B1 (fr) * 1982-06-29 1986-11-28 Sandoz Sa Nouveaux derives de la piperidine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
EP0126087A1 (en) * 1982-09-24 1984-11-28 Beecham Group Plc Amino-azabicycloalkyl derivatives as dopamine antagonists
CA1244028A (en) * 1983-04-14 1988-11-01 Hans Maag Pyrimidine derivatives
FR2546169B1 (fr) * 1983-05-20 1986-03-21 Delalande Sa N-oxydes de derives aminocycliques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
DE3429830A1 (de) * 1983-08-26 1985-03-07 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Automatische carbonsaeure- und sulfonsaeureester oder -amide
DE3445377A1 (de) * 1983-12-23 1985-07-04 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Carbocylische und heterocyclische carbonsaeureester und -amide von ueberbrueckten und nicht ueberbrueckten cyclischen stickstoffhaltigen aminen oder alkoholen
US4997956A (en) * 1989-06-14 1991-03-05 Eli Lilly And Company Certain 2,3-dihydro-2;2-dimethyl-benzothiophene carboxylic acids which are intermediates
US4921982A (en) * 1988-07-21 1990-05-01 Eli Lilly And Company 5-halo-2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuran-7-carboxylic acids useful as intermediates for 5-HT3 antagonists
US5364863A (en) * 1987-09-08 1994-11-15 Eli Lilly And Company Specific 5-HT3 antagonists
US5070094A (en) * 1989-09-05 1991-12-03 G. D. Searle & Co. N-benzyltropaneamides
GB9027487D0 (en) * 1990-12-19 1991-02-06 Beecham Group Plc Pharmaceuticals
FR2831884B1 (fr) 2001-11-02 2003-12-26 Pf Medicament Nouveaux derives amides heteroaromatiques de 3 beta-amino azabicyclooctane, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique
BRPI0411608A (pt) 2003-06-24 2006-08-08 Neurosearch As derivado de 8-aza-biciclo [3.2.1] octano, composição farmacêutica, uso do composto, e, método de tratamento, prevenção ou alìvio de uma doença, um distúrbio ou uma condição de um organismo animal vivo
NZ599853A (en) * 2008-04-11 2012-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of meso-N-[(3-endo)-8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]acetamide and its derivatives
EP2430019B1 (en) * 2009-05-14 2013-09-18 Janssen Pharmaceutica, N.V. Compounds with two fused bicyclic heteroaryl moieties as modulators of leukotriene a4 hydrolase

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3134782A (en) * 1964-05-26 Chjxch-
FR1162129A (fr) * 1954-10-20 1958-09-09 Sandoz Ag Dérivés amidés du tropane et leur préparation
GB774858A (en) * 1954-10-20 1957-05-15 Sandoz Ltd Tropane and -Î-tropane derivatives and process for preparation thereof
CH374679A (de) * 1958-11-26 1964-01-31 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Tropan-Derivaten
DE2513136C3 (de) * 1974-03-21 1981-04-30 Anphar S.A., Madrid N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-benzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
GB1593146A (en) * 1976-11-05 1981-07-15 Beecham Group Ltd Octahydro-quinolizinyl benzamide derivatives
US4179567A (en) * 1978-04-10 1979-12-18 Sterling Drug Inc. 2-Aryltropane compounds
IL59004A0 (en) * 1978-12-30 1980-03-31 Beecham Group Ltd Substituted benzamides their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4321378A (en) * 1979-01-16 1982-03-23 Delalande S.A. 8-(5-Pyrimidinecarboxamide)nor-tropane derivatives
US4329466A (en) * 1979-01-16 1982-05-11 Delalande S.A. Certain nor-tropan-8-amine-3-aryl or heteroaryl derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NL8000277A (nl) 1980-07-18
AU5461080A (en) 1980-07-24
IT1235424B (it) 1992-07-09
GB2042522B (en) 1983-04-13
FR2476088B2 (sv) 1983-11-04
CH646969A5 (fr) 1984-12-28
SE431984B (sv) 1984-03-12
DE3049963C2 (de) 1993-11-25
LU82083A1 (fr) 1981-09-10
GR66499B (sv) 1981-03-24
US4536580A (en) 1985-08-20
US4471120A (en) 1984-09-11
IT8024713A0 (it) 1980-09-17
IT1148801B (it) 1986-12-03
BE881134A (fr) 1980-07-14
DE3001328A1 (de) 1980-07-24
SE8000068L (sv) 1980-07-17
CH647520A5 (fr) 1985-01-31
ES487721A1 (es) 1980-06-16
IT8019071A0 (it) 1980-01-08
FR2476088A2 (fr) 1981-08-21
CA1130286A (en) 1982-08-24
AU542537B2 (en) 1985-02-28
DE3001328C2 (sv) 1989-06-08
GB2042522A (en) 1980-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE444941B (sv) Derivat av nor-tropan och farmaceutisk komposition derav
FI64154C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt verkande 5-etyl-isoxazol-4-karboxylsyra-(4-trifluormetyl)-anilid
CA1197843A (en) Pyrido(2,1-b)quinazolin-ones and their methods of preparation
DE2812625C2 (sv)
Perron et al. Derivatives of 6-aminopenicillanic acid. I. Partially synthetic penicillins prepared from α-aryloxyalkanoic acids
DE3546658C2 (sv)
DE60031705T2 (de) Salicylamid-derivate
SE433748B (sv) Forfarande for framstellning av estrar av (6r, 7r-3-karbamoyloximetyl-7-((z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxiimionacetamido)-cef-3-em-4-karbonsyra
DE60022986T2 (de) Pyridazin-3-on-derivate und sie enthaltende Arzneimittel
US3268582A (en) Phenylalkyl-carboxylic acid amides
SU1681723A3 (ru) Способ получени производных оксимов 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегида
PT93985B (pt) Processo e produtos intermedios para a preparacao de acidos aceticos oxoftalazinilicos e seus analogos
HU186951B (en) Process for producing substitited thizaolo-bracket-3,2-a-bracket closed-parimidines and pharmaceutical compositions containing them
Fletcher Jr A New Synthesis of Polygalitol Tetraacetate (Tetraacetyl-1, 5-Anhydro-D-Sorbitol)
JPH032155A (ja) カルバミド酸エステル誘導体
JPS5867702A (ja) 光不溶化性ポリビニルアルコ−ル誘導体の製造方法
JPS61126082A (ja) アミノピロリジン誘導体、そのエステルおよびその塩
US4022780A (en) Process for the manufacture of indole derivatives
GB1569238A (en) 2,5-dihdro-1,2-thiazino(5,6-b)indol-3-carboxamide-1,1-dioxide derivatives
JPS632274B2 (sv)
US4197309A (en) 4-Keto-phenoxyacetic acids
CH498857A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten
CN111559974B (zh) 一种七元环并环戊[b]吲哚类衍生物及其合成方法和应用
Bonner Asymmetric Induction. II. Normal and Pseudo (-)-Menthyl Esters of o-Benzoylbenzoic Acid
EP0334281A2 (de) Cephalosporinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8000068-0

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8000068-0

Format of ref document f/p: F