PT93985B - Processo e produtos intermedios para a preparacao de acidos aceticos oxoftalazinilicos e seus analogos - Google Patents

Processo e produtos intermedios para a preparacao de acidos aceticos oxoftalazinilicos e seus analogos Download PDF

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Description

MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo
A presente invenção diz respeito a um processo para a preparaçao de ácidos acéticos oxoftalazinilicos que têm cadeias secundárias benzotiazole, por meio da reacçao de um acetato de tioacetamida de oxoftalazinilico com sulfureto de hidrogénio e um composto nitrofenilo que tem um grupo reagente tal que a cadeia secundária benzotiadia.
PFIZER INC.
PROCESSO E PRODUTOS INTERMÉDIOS PARA A PREPARAÇÃO DE ÁCIDOS ACÉTICOS OXOFTALAZINILICOS E SEUS ANÁLOGOS
zole pode ser formada por fecho de anel que implique o grupo tioacetamida. A tioacetamida de oftalazinilo pode ser preparada fazendo reagir o acetato de cianometiloxoftalazinilo com sulfureto de hidrogénio na presença de aminas terciárias. Podem preparar-se de maneira análoga indazole e ácidos acéticos oxopiridopiridazinona, assim como ácidos acéticos oxoftalazinX lico, que têm cadeias secundarias tiazolopiridinilo.
A presente invenção refere-se a processos e produtos intermédios para a preparaçao de ácidos acéticos oxoftalazinilicos e seus análogos. Estes últimos compostos sao inibidores de redutase aldose e sao utilizáveis na prevenção ou alívio de complicações crónicas associadas com diabetes.
Os inibidores de redutase aldose que podem ser preparados pelos processos da presente invenção estão descritos na Publicação de Pedido de Patente Europeia Número 222576. Os nitrilos que sao utilizados como materiais de partida nos processos da presente invenção estão descritos na Publicação de Pedido de Patente Europeia Número 0295051.
Pedido de Patente da Alemanha Ocidental DE 3337859 diz respeito à preparaçao de derivados de benzotiazole por ciclizaçao de compostos 2-substituido anilina ou nitrobenzeno com derivados tioamida.
A presente invenção refere-se a um processo para a preparaçao de um composto com a fórmula
I
na qual X e Y sao independentemente CH ou N; Z é N ou CR^;
- - 1 - 3
A e uma ligaçao covalente ou C=0; R e alquilo C^-C^; R e R^ sao iguais ou diferentes e sao hidrogénio, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^, alquiltio C^-C^, alquilsulfinilo C^-C^, alquilsulfonilo C^-C^, ou nitro, ou R^ e R, tomados conjuntamente sao alcanodioxi C.5 6 * “
-C^; e R e R sao iguais ou diferentes e sao hidrogénio, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, nitro, ciano, alquilo Cj-C^, alcoxi C^-C^, alquitio C^-C^, alquilsulfinilo C^-C^, Alquilsulfonilo C.-C,, trifluorometiltio, trifluorometoxi ou trifluoroacetilo, desde que quando X ou Y for N, R3 e R4 sejam iguais ou diferentes e sejam hidrogénio, CF^ ou alquilo Cj-C^, o qual compreende a reacçao de um composto com a fórmula
IIB na qual W e -CN ou
-C XNH13 A — e X, Y, A, R , R e R sao conforme definido acima, com um composto que tem a fórmula ií
I;
III em que Z e R sao conforme definido acima, e B e F, Cl, Br, I, SCN ou OSC^R^ em que R? é alquilo C^-C^, fenilo, metilfenilo ou bromofenilo, na presença de sulfureto de hidrogénio, desde que quando W for CN, a reacçao seja conduzida na presença de uma amina terciária.
Substituintes R^ e R^, quando outros que sao trifluorometilo ou alquilo C^-C^ nao possam estar directamente atravessados ou imediatamente ladeados por X ou Y quando sao azoto.
da invenção, a reacçao amina terciária quando
Numa forma de realizaçao preferida e também conduzida na presença de uma W é
II íl
A presente invenção refere-se também a um composto qúe tem a fórmula
IV na qual W e -C Xnh2 ou -CN;
r! é alquilo C^-C^; hidrogénio, fluoro,
R e R sao iguais ou diferentes e sao cloro, bromo, trifluorometilo, alquilo
C^-C^, alcoxi C^-C^, alquiltio C^-C^, alquilsulfinilo C^-C^, 3 ^4 alquilsulfonilo C^-C^, ou nitro ou R e R tomados conjuntamente sao alcanodioxi C^-C^; e X e Y sao independentemente
CH ou N, e A é uma ligaçao covalente ou C=0,desde que quqndo 3 4
X ou Y for N, R e R serem iguais ou diferentes e serem tri fluorometilo ou alquilo C^-C^, e desde que quqndo W for CN e A for C=0, X e Y nao sejam ambos CH.
A invenção diz ainda respeito a um composto que tem a formula
na qual X e Y sao independentemente CH ou Ν; Z é N ou CR^;
R e alquilo C^-C^; R e R sao iguais ou diferentes e são hidrogénio, trifluorometilo,ou alquilo C^-C^; e R^ e R^ sao
-8iguais ou diferentes e sao hidrogénio, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, nitro, ciano, alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^, alquiltio C^-C^, alquilsulfinilo C^-C^, alquilsulfinilo C^C^, alquilsulfonilo C^-C^, trifluorometiltio,trifluorometoxi, ou trifluoroacetilo; desde que X e Y nao sejam ambos CH.
A invenção abrange também uma composição para inibição de actividade redutase aldose que compreende um composto que tem a fórmula VI numa quantidade eficaz na inibição de actividade redutase aldose, em mistura com um portador farmaceuticamente aceitável.
Os processos da presente invenção estão representados no Esquema I.
composto que tem a fórmula IIB reage com o composto que tem a fórmula III para preparar um composto que tem a fórmula I.Geralmente, a reacçao efectua-se num dissolvente polar. Os dissolventes apropriados incluem ' sulfolano (tetrahidrotiofeno-1,1-dioxido), piridina, eteres dialquílicos de dietileno glicol (por exemplo eter dietílico
!) ·' de dietileno glicol), N-metil pirrolidona, e suas misturas.
dissolvente preferido é dimetilformamida. A temperatura de reacçao está geralmente entre cerca de 110°C e cerca de 180°C, preferivelmente a temperatura de refluxo do dissolvente. A pressão de reacçao nao é rigorosa. Em geral varia desde cerca de 0,5 ate cerca de 2 atmosferas, e será preferuvelmente a pressão ambiente (isto é, cerca de uma atmosfera). 0 composto com a formula IIB, quando W e CN, reage com o composto que tem a fórmula III na presença de uma amina terciária. Aminas terciárias apropriadas sao trialquilaminas (C -C.) o
por exemplo trietil amina.
composto que tem a fórmula I pode ser hidrolisado em base aquosa para preparar um composto que tem a formula V. Quando é butilo terciário, a hidrólise para um composto que tem a fórmula V é efectuada de maneira mais conveniente em ácido sulfurico concentrado ou ácido trifluoroacético.
composto que tem a fórmula IIB na qual W e ciano pode ser preparado fazendo reagir um composto que tem a fórmula L-Cí^CN em que L é cloro, bromo, -OSO^Calquilo Cj-C^), ou -OSO^arilo em que arilo é fenilo ou naftilo substituído facultativamente por alquilo C^-C^, halogeneo, ou nitro, na presença de uma base. Os exemplos de bases apropriadas incluem hidreto de metal alcalino, por exemplo hidreto de sodio, carbonatos de metal alcalino, por exemplo carbonato de potássio, hidróxidos de metal alcalino, por exemplo hidroxido de sodio ou potássio, e alcoxidos de metal alcalino, por exemplo butoxido terciário de potássio e metoxido de sódio. A reacçao pode ser efectuada num dissolvente que é inerte nas condiçoes da reacçao. Dissolventes apropriados sao dissolventes como dimetilformamida, dimetilacetamida, acetona e diglima. A reacçao efectua-se em geral a temperaturas de
Esquema I
IIA
III
V
cerca de 0°C e cerca de 100°C. Preferivelmente, a temperatura de reacçao situa-se entre cerca de 40 e cerca de 60°C.
composto que tem a fórmula IIB na qual W e -C(S)NH2 pode ser preparado fazendo reagir um compos_ to que tem a fórmula IIB na qual W é CN com sulfureto de hidrogénio na presença de aminas terciárias como triíC^-C^) alquilaminas, por exemplo trietil amina, na presença de um dissolvente como piridina ou dimetilformamida. Preferivelmente, a reacçao efectua-se a temperaturas entre cerca da temperatura ambiente e cerca de 100°C. Preferivelmente, a temperatura de reacçao está entre cerca de 40 e 60°C.
Os novos compostos que têm a fórmula V e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis sao utilizáveis como inibidores da enzima redutase aldose na prevenção e alivio de complicações crónicas de diabetes, por exemplo cataratas de diabetes, retinopatia, nefropatia e neuropatia.
composto pode ser administrado a um paciente que necessita de tratamento por uma diversidade de vias convencionais de administração, incluindo administraçao oral, parentérica e tópica. Em geral, estes compostos serão administrados oralmente ou parentericamente em doses entre cerca de 0,5 e 25 mg/Kg de peso corporal do paciente a tratar por dia, preferivelmente desde cerca de 1,0 até cerca de 10 mg/Kg. Contudo, havera necessariamente alguma variaçao de dosagem, cori forme o estado do paciente em tratamento. 0 composto pode ser administrado isoladamente ou em combinação com portadores farmaceuticamente aceitáveis, em doses únicas ou múltiplas. Composiçoes farmacêuticas formadas por meio da combinação de um novo composto que tem a fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente e portadores aceitáveis podem ser administrados em diversas formas de dosagem, por exemplo comprimidos, pós, pastilhas, xaropes e soluçoes injectáveis.
Compostos com a formula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis também podem ser utilizados para o tratamento de cataratas diabéticas por meio de administração tópica. A preparaçao oftálmica conterá um composto que tem a fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável numa concentração desde cerca de 0,01 até cerca de 17 em peso preferivelmente desde cerca de 0,05 até cerca de 0,5% em peso, numa solução, suspensão ou pomada farmaceuticamente aceitáveis. Haverá necessariamente alguma variaçao da concentração, conforme o composto particular utilizado e o estado do paciente em tratamento.
A actividade dos compostos que têm a formula VI de acordo com a presente invenção como agentes para o controlo de complicações diabéticas crónicas pode ser determinada por meio de diversas experiências farmacológicas ou biológicas normalizadas. As experiências apropriadas incluem (1) medida da sua possibilidade para inibir a actividade de enzima de redutase aldose isolada; (2) medida da sua capacidade para diminuir ou inibir a acumulaçao de sorbitol no nervo ciático e lentes de ratos agudamente estreptozotocinizados, isto é, diabéticos; (3) medida da sua capacidade para inverter os níveis de sorbitol já altos no nervo ciático e lentes de ratos diabéticos cronicamente estreptozotocino-induzidos; (4) medida da sua capacidade para evitar ou inibir a formaçao de galactitol nas lentes de ratos gravemente galactosemicos; (5) medida da sua capacidade para retardar a formaçao de cataratas e diminuir a gravidade de opacidades de lentes em ratos galactosemicos cronicos; (6) medida da sua capacidade para impedir a acumulaçao de sorbitol e a formaçao de cataratas nas lentes de um rato isolado incubado com glucose; e (7) medida da sua capacidade para diminuir os niveis de sorbitol já elevados em lentes de ratos isolados incubadas com glucose.
Os exemplos que se seguem descrevem os processos da presente invenção. Todos os pontos de fusão sao nao corrigidos.
EXEMPLO 1
3-Tioacetamido-4-oxo-ftalazin-l-ilacetato de etilo
Fizeram-se passar bolhas de sulfureto de hidrogénio através de uma solução de 3-cianometil-4-oxoftalazin-l-ilacetato de etil (54,2g) em trimetilformamida (200 ml) que contém trietil amina (1 ml) mantida a 60°C. Decorridos 15 minutos, interrompeu-se a passagem de bolhas de sulfureto de hidrogénio e manteve-se o aquecimento durante mais 2 horas. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente e em seguida despejada lentamente sobre égua gelada (2000 ml). Filtrou-se o precipitado espesso granulado, lavou -se com agua (2 x 200 ml) e em seguida secou-se ao ar para se obter o composto em título (rendimento 57,8g; p.f. 149— -151°C).
-14EXEMPLO 2
3-(5-Trifluorometilbenzotiazol-2-ilmetil)-4-oxo-3-H-ftalizin-1-ilacetato de etilo
Processo A
Fizeram-se passar bolhas de sulfureto de hidrogénio por uma solução de 3-cianometil-l-4-oxo-ftalizin-l-ilacetato (10,84g) e uma quantidade catalítica de trietilamina (0,2 g) em dimetilformamida (40 ml) mantida a 50-55°C durante 15 minutos. Depois de interrompida a correr: te de bolhas de sulfureto de hidrogénio, a reacçao prosseguiu durante mais 3 horas. Nesta fase, a solução foi resaturada com sulfureto de hidrogénio e adicionaram-se (9,47 g) de 4-cloro-3-nitrobenzonitrifluoreto à mistura de reacçao. A mis tura de reacçao virou imediatamente para cor de laranja claro em cor e foi depois aquecida para 140°C durante 2,5 horas. Arrefeceu-se a solução para a temperatura ambiente e em seguX da foi depois adicionada gota a gota a uma mistura de gelo-agua e etanol (800 ml; 4:1). 0 pH do etanol aquoso foi ajustado para cerca de 2,0 com algumas gotas de ácido clorídrico 6N. Filtrou-se o sólido granulado resultante e cristalizou-se o resíduo a partir de uma mistura 3:1 de etanol-cloreto de metileno (50 ml). Recolheu-se o sólido por filtração e em seguida secou-se ao ar para se obter o composto em título (rendimento 12,2 g). 0 licor mae continha uma quantidade adicional (estimativa analítica, cerca de 1,0 g) do composto em título.
Processo Β
A uma solução de 3-tioacetamido-4-oxoftalazin-l-ilacetato de etilo (6,1 g) em dimetilformamida (30 ml) saturada com sulfureto de hidrogénio adicionou-se
4-clorο-3-nitrobenzotrifluoreto (4,5 g) e aqueceu-se a solução resultante lentamente até refluxo. Quando se atingiu a temperatura de refluxo, fez-se passar uma corrente lenta de sulfureto de hidrogénio através da solução e manteve-se o refluxo durante mais 4 horas. A mistura de reacçao foi depois arrefecida e despejada sobre gelo-água (500 ml). A goma resultante foi separada por decantaçao e depois triturada com etanol (75 ml). 0 sólido amarelo claro granulado foi filtrado e recolheu-se e cristalizou-se a partir de etanol (200 ml) para se obter o composto em título (rendimento 4,1 g).
De maneira analoga preparou-se 3-(7-clorobenzotiazol-2-ilmetil)-4-oxo-3-H-ftalazin-l-ilacetato de etilo, p.f. 119°C e 3-(5-cloro-7-fluorobenzotiazol-2-ilmej til)-4-oxo-3-H-ftalaina-l-ilacetato de etilo, p.f. 202-204° utilizando 2,3-dicloronitrobenzeno e 2,5-diclorο-3-fluoro-nitrobenzeno, respectivamente, em vez de 4-cloro-3-nitrobenzotrifluoreto.
EXEMPLO 3
I.
lH-Indazole-3-ilacetato de Metilo
Uma solução de lH-indazole-3-ácido acético (1,0 g) preparada de acordo com J. Am. Chem. Soc.,
79, 5245 (1957), em metanol (30 ml) que contém cinco gotas de ácido sulfúrico concentrado foi mantida em refluxo durante 8 horas. A mistura de reacçao foi seguidamente concentrada para um pequeno volume e diluída com acetato de etilo (20 ml). Lavou-se a camada orgânica com água (2 x 10 ml) e depois com solução de bicarbonato de sódio (10 ml, 10%). Recolheu-se a camada acetato de etilo e em seguida secou-se para obter o composto em título (rendimento: 0,8 g; p.f. 146° C).
II . ( l-Cianometil)-l-H-indazole-3-ilacetato de metilo
A uma solução de l-H-indazole-3-ilacetato de metilo (1,9 g) em dimetilformamida (4 ml) adicionou-se hidreto de sódio (0,58 g; 50% em peso disperso em oleo) e manteve-se a mistura em agitaçao durante 15 minutos a temperatura ambiente. Adicionou-se a seguir cloroacetonitrilo (1,9 g) dissolvida em dimetilformamida (2 ml) e em seguida manteve-se a mistura de reacçao em agitaçao durante 6 horas. A mistura foi depois despejada sobre gelo-água (20 ml), ajustou-se o pH para cerca de 3 por meio de adiçao de HC1 diluido dusificiente, e recolheu-se o precipitado resultante e secou-se ao ar (rendimento 1,87 g) p.f. 128-134°C
EXEMPLO 4
Ácido 3-(7-Clorobenzotiazol-2-ilmetil)-4-oxo-3-H-ftalazin-l-ilacético
A uma solução de 3-(7-clorobenzotiazol-2-ilmetil-4-oxo-3-H-ftalazin-l-ilacetato de etilo (800ng) numa mistura 2:1 de etanol e tetraidrofurano (30 ml), adicionaram-se 5 ml de solução de hidroxido de potássio aquosa a 17 e manteve-se a mistura em agitaçao à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reacçao foi concentrada por evaporaçao sob vácuo e o resíduo resultante foi diluído com agua (10 ml). Depois de ajustar o pH da solução para cerca de 2 com HCl a 107 suficiente, obteve-se um precipitado braji co. 0 precipitado foi recolhido por filtraçao, seco ao ar e depois cristalizado a partir de cloreto de metileno (10 ml) para se obter o composto em título (rendimento, 273 mg) p.f. 168°C.
De maneira analoga, hidrolisou-se
3-(5-cloro-7-fluoro-benzotiazol-2-ilmetil)-4-oxo-3-H-ftalazin-ilacetato de etilo para ácido 3-(5-cloro-7-fluoro-benzotiazol-2-ilmetil)-4-oxo-3-H-ftalazin-l-ilacético (p.f. 207, 207,5°C).
EXEMPLO 5
I. Ester t-butilico de acido 3-0xo-pirido/ 3,2-c7 e 3-oxo-pirido/ 2,3-c7furan-l-ilideno acético
Uma mistura do anidrido 2,3-piridinodicarboxilico a venda no mercado (29,8g), (t-butoxicarbonilmetileno)trifenil fosforano (72,5g) e clorato de metileno (1000 ml) foi mantida em agitaçao à temperatura ambiente durari te 60 horas. Evaporou-se a mistura até secagem e cromatografou-se o residuo sobre gel de silica (2,0 kg).
Depois de eluição cuidadosa com uma solução de cloreto de metileno em. acetato de etilo (49:1) e observação das fracçoes eluentes por meio de cromatografia de camada delgada, isolaram-se dois produtos. 0 produto menos polar, denominado A, foi identificado como uma mistura (1:1) de E ou Z de ester t-butilico de acido 3-oxo-pirido|2,3-c|furan-l-ilideno acético ( ^H NMR(CDC13, 250 MHz); 1,5 (s, 9H).
6.1 (s, 1H), 7,8 (dd, J=6Hz, 1H) , 8,40 (dd, J^ôHz, J2=Hz, 1H),
9.1 (dd, J^=6H, J2=1H, 1H, 1H) e E ester t-butilico de acido
3-oxo-pirido|3,2-c|furan-l-ilideno acético (¼ NMR(CDC13,250 MHz): 1,5 (s, 9H), 6,2 (s, 1H), 7,9 (dd, J=6Hz, 1H), 9,0 (dd, J=6Hz, 1H), p,2 (d, J=12Hz, 1H).
produto mais polar, denominado B, foi identificado como uma mistura (cerca de 1/10) de E ester t-butilico de acido 3-oxo-pirido|3,2-c|furan-l-ilideno acético e E ou Z de ester t-butilico de acido 3-oxo-pirido|3,2-c| furan-l-ilideno acético. 0 produto menos polar A nao foi separado em componentes puros.
produto mais polar B foi recromato grafado sobre gel de silica (500 g) e eluido com uma solução de cloreto de metileno em acetato de etilo (9:1). A evaporaçao das primeiras fracções deu ester t-butilico de acido 3-oxo-pirido|3,2-c|furan-l-ilideno acético puro (1,8 g, p.f. 113-114°C).
A evaporaçao das ultimas fracções deu E ou Z ester de acido t-butilico de acido 3-oxo-pirido | 3,2-c|furan-l-ilideno acético puros (11,5 g, p.f. 118°C).
II. Acetato de t-butil 8-oxo-7H-pirido|2,3-d| piridazina-5-il acetato
A uma solução de E ester t-butilico de acido 3-oxo-pirido|3,2-c|furan-l-ilideno acético (1,85 g) em etanol (10 ml) adicionou-se cautelosamente hidrato de hidrazina (1,3 ml) e a mistura foi depois mantida levemente em refluxo durante 1 hora. A solução foi concentrada para separar etanol e o residuo foi diluido com água (20 ml). Adi cionou-se depois HC1 a 10% suficiente para ajustar o pH para cerca de 2,0. Recolheu-se o precipitado sólido e o sólido recolhido foi seco ao ar (1,36 g, p.f. 186-188°C).
-20EXEMPLO 6
5-0xo-6H-pirido|2,3-d|piridazina-8-ilacetato de t-butilo
A uma solução de E ou Z ester t-butilico de acido 3-oxo-piridoj2,3-c|furan-1-ilideno acético (p.f. 118°C; J0,0 g) em etanol (25 ml) adicionou-se hidrato de hidrazina (10 ml) gota a gota e manteve-se a solução resultante em refluxo durante 10 minutos.
Evaporou-se a solução para separar etanol, diluiu-se o residuo com água (20 ml) e HCl a 10^ suficiente para ajustar o pH para cerca de 6. 0 precipitado solido foi filtrado e o solido foi recolhido e foi seco ao ar (8,9 g, p.f. 178-179°C).
. 6-(5-trifluorometilbentiazole-2-ilmetil)-5-oxo-6H-pirido|2,3-d1piridazina-8-ilacetato de t-butilo
A uma solução de 5-oxo-6H-pirido | 2,3-d|-piridazina-8-ilacetato de t-butilo (0,5 g) em dimetilformamida(5 ml) que continha t-butoxido de potássio (0,25 g) adicionou-se 5-trifluorometil-2-clorometilbenzotiazol (0,55g).
A solução foi mantida em agitaçao a temperatura ambiente até ao dia seguinte e em seguida foi despejada sobre gelo-água (20 ml); adicionou-se HC1 a 10% suficiente para ajustar o pH para cerca de 5,0 e recolheu-se o precipitado sólido impuro. Cromatografou-se o sólido sobre gel de silica utilizando uma mistura 1:1 de cloreto de metileno e acetato de etilo como eluente para se obter o produto (0,66 g, p.f. 121-122°C).

Claims (6)

  1. REIVINDICAÇÕES
    Ia. - Processo para a preparaçao de um composto com a fórmula __ * 6 em que X e Y sao independentemente CH ou N; Z é N ou CR ;
    - - 1 - 3
    A e uma ligaçao covalente ou C=0; R e alquilo C.-C.; R e
    4 1 θ
    R sao iguais ou diferentes e sao hidrogénio, fluor, cloro, bromo, trifluorometilo, alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^, lquiltio Cj-C4, alquilsulfinilo C^-C^, alquilsulfinilo C^-C^, alquil)
    3 4 sulfonilo C,-C,, ou nitro, ou R e R tomados conjuntamente i 5 6sao alcanodioxi C^-C^; e R e R sao iguais ou diferentes e sao hidrogénio, fluor, cloro, bromo, trifluorometilo, nitro, ciano, alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^, alquiltio C^-C^, alquilsulfinilo C^-C^, alquilsulfonilo C^-C^, trifluorometiltio, trifluorometoxi, ou trifluoroacetilo, com a condição de quan- 3 4 do X ou Y e N, R e R serem iguais ou diferentes e serem hidro génio, trifluorometilo ou alquilo C^-C^; caracterizado por compreender a reacçao de um composto que tem a férmula
    IIB na qual W é -CN ou
    -C
    NH, )
    13 4
    X, Υ, Α, R , R e R serem conforme definido anteriormente, com um composto que tem a formula
    III em que Z e R“* sao conforme definido anteriormente e B é F,
    Cl, Br, I, SCN ou OSC^R? em que R? é alquilo C^-C^, fenilo, metilfenilo, nitrofenilo ou bromofenilo, na presença de sulfu_ reto de hidrogénio, com a condição de quando W é CN, a reacçao seja efectuada na presença de uma amina terciária.
  2. 2a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por W ser CN e a reacçao ser efectuada na presença de uma amina terciária.
    )
  3. 3a. - Processo de acordo com as _ 6 1 reivindicações 1 ou 2, caracterizado por Z ser CR , R1 ser etilo, e R e R serem cada um hidrogénio.
  4. 4a. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por R^ ser θ trifluorometilo ou cloro, e R ser hidrogénio ou fluor.
  5. 5a. - Processo para a preparaçao de uma composto com a fórmula IIB
    J
    - 13 4 na qual W e -CN ou X, Y, A, R , R e R sao conforme anteriormente definidos caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula IIA
    IIA
    13 4 em que X, Y, A, R , R e R sao como anteriormente definidas, com um composto da fórmula L-Cí^CN na qual L é cloro, bromo, -OSC>2, ou -0S02 arilo, arilo é fenilo ou naftilo operacionalmente substituído por alquilo C^-C^, halogênio, ou nitro, na presença de uma base.
  6. 6a. - Processo para a preparaçao de um composto da fórmula IIB
    ΙΙΒ , 13 4 na qual W e -L(S)NH2 e X, Y, R , R e R sao como anteriormen te definidos caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula (IIB) em que W é CN de fórmula (IIB) em que W é CN com sulfureto de hidrogénio na presença de aminas terciárias tal como tri(C2~Cg)alquil aminas, na presença de um solvente tal como piridina ou dimetilformamida.
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