RU2014333C1 - Производные 4-оксо-3н-фталазин-1-уксусной кислоты, способ получения производных сложных алкиловых эфиров 4-оксо-3н-фталазин-1-уксусной кислоты - Google Patents

Производные 4-оксо-3н-фталазин-1-уксусной кислоты, способ получения производных сложных алкиловых эфиров 4-оксо-3н-фталазин-1-уксусной кислоты

Info

Publication number
RU2014333C1
RU2014333C1 SU904743977A SU4743977A RU2014333C1 RU 2014333 C1 RU2014333 C1 RU 2014333C1 SU 904743977 A SU904743977 A SU 904743977A SU 4743977 A SU4743977 A SU 4743977A RU 2014333 C1 RU2014333 C1 RU 2014333C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
oxo
acetic acid
phthalazine
solution
formula
Prior art date
Application number
SU904743977A
Other languages
English (en)
Inventor
Лакшмана Милари Банавара
Джеймс Зембровски Вилльям
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Application granted granted Critical
Publication of RU2014333C1 publication Critical patent/RU2014333C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Использование: в органической химии. Сущность изобретения: продукт - производные 4-оксо-3Н-фталонен-1-уксусной кислоты формулы I, где R1 - C1-C6 -алкил - промежуточные соединения. Продукты формулы II, где R1 - C1-C6 -алкил; R2 и R3 одинаковы или различны и обозначают атом водорода, фтора, хлортрифторметил. Реагент 1 по формуле III, где W - группа CN или - C(S)NH2. Реагент 2 по формуле IV. Условия реакции: сероводород, третичный амин. 2 с.п. ф - лы. Структура формул I
Figure 00000001
II (см.рис.)
Figure 00000002
III (R2, R3)C6H2-NO2-Cl (IV).

Description

Изобретение относится к области оксофталазинилуксусных кислот, в частности к промежуточным соединениям - производным 1-оксо-3Н-фталазин-1-уксусной кислоты общей формулы
Figure 00000006

(А) где R1-C1-С6-алкил, и способу получения производных сложных алкиловых эфиров 4-оксо-3Н-фталазин-1-уксусной кислоты общей формулы
Figure 00000007

(I) где R1-C1-C6-алкил, R2 и R3 могут быть одинаковыми или различны и обозначают атом водорода, хлора или трифторметил, которые являются ингибиторами альдозередуктазы.
Известен способ получения соединений формулы 1 четырехстадийным синтезом с использованием производных оксофталазинилуксусной кислоты и орто-нитрофенилхлорида. Однако недостатком данного способа является сложность процесса за счет ведения процесса в четыре стадии.
Целью изобретения является изыскание новых производных оксофталазининуксусной кислоты, упрощение процесса.
Поставленная цель достигается предложенными соединениями формулы А и предложенным способом получения соединений формулы 1 с использованием производных оксофталазинилуксусной кислоты и орто-нитрофенилхлорида, отличительной особенностью которого является то, что соединение общей формулы
Figure 00000008

(II) где R1 имеет вышеуказанные значения;
W - цианогруппа или группа -C
Figure 00000009
H2 , подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
Figure 00000010

(III) где R2 и R3 имеют вышеуказанные значения, в присутствии сероводорода, и в случае, когда W - цианогруппа, в присутствии третичного амина.
Соединение формулы II подвергают взаимодействию с соединением формулы III в целях получения соединения формулы I. В основном, реакцию проводят в полярном растворителе. Подходящими растворителями могут служить: сульфолан тетрагидротиофен-1,1-диоксид, пиридин, диалкиловые эфиры диэтиленгликоля (например, диэтиловый эфир диэтиленгликоля), N-метилпирролидин и их смеси. Предпочтительным растворителем является диметилформамид. Реакционная температура, в основном, колеблется в пределах приблизительно 110-180оС, а предпочтительной является температура перегонки растворителя. Реакционное давление не является критическим параметром. В основном, давление реакции находится в пределах приблизительно от 0,5 до 2 атм, а предпочтительным является давление окружающей среды (т.е. давление равное 1 атм). Если W является СN, то соединение формулы II реагирует с соединением формулы III в присутствии третичного амина. Подходящими третичными аминами являются три (С2-С6)-алкиламины, например триэтиламин.
Соединение формулы II, где W является циано, может быть получено с помощью реакции взаимодействия соединения формулы IIА с соединением формулы L-СН2CN, где L является хлором, бромом, -OSO2(С1-С4)-алкилом), или -ОSO2-арилом, где арил является фенилом или нафтилом, необязательно замещенным С1-С4-алкилом, галогеном или нитро, в присутствии основания. Примерами подходящих оснований могут служить гидрид щелочного металла, такой, как гидрид натрия, карбонаты щелочных металлов, такие, как карбонат калия; гидроксиды щелочных металлов, такие, как гидроксид натрия или калия, и алкоксиды щелочных металлов, такие, как третичный бутоксид калия и метоксид натрия. Реакция может быть проведена в растворителе, который является инертным в условиях реакции. Подходящими растворителями являются инертные растворители, такие, как диметилформамид, диметилацетамид, ацетон и диглим. Реакцию, в основном, осуществляют при температуре от 0 до 100оС. Предпочтительно, если температура реакции составляет около 40-60оС.
Соединение формулы II, где W является-С(S)NH2, может быть получено с помощью реакции соединения формулы IIВ, где W является СN, с сероводородом в присутствии третичного амина, такого, как три(С2-С6)-алкиламин(например, триэтиламин) и в присутствии растворителя, такого, как пиридин или диметилформамид. Предпочтительным растворителем является диметилформамид. В основном, реакция протекает при температуре от комнатной температуры до приблизительно 100оС. Предпочтительная температура реакции составляет около 40-60оС.
П р и м е р 1. Этил-3-тиоацетамидо-4-оксофталазин-1-илацетат.
Через раствор этил-3-цианометил-4-оксофталазин-1-илацетата (54,2 г) в диаметилформамиде (200 мл), содержащего триэтиламин (1 мл), поддерживаемый при 60оС, барботировали сероводород. Через 15 мин барботирование сероводорода прекращали, а нагревание продолжали в течение 2 ч. Затем раствор охлаждали до комнатной температуры и медленно выливали в ледяную воду (2000 мл). Густой гранулированный осадок фильтровали, промывали водой (2 х 200 мл), а затем высушивали воздухом, в результате чего получали целевое соединение выход (57,8 г; т.пл. 149-151оС).
П р и м е р 2. Этил-3-(5-трифторметилбензотиазол-2-илметил)-4-оксо-3Н-фталазин-1-илацетат.
Процедура А. Раствор этил-3-цианометил-4-оксофталзин-1-илацетат (10,84 г) и каталитическое количество триэтиламина (0,2 г) в диметилформамиде (40 мл), поддерживаемого при 50-55оС, кипятили с сероводородом в течение 15 мин. После прекращения кипения сероводорода реакцию продолжали в течение 3 ч. На этой стадии раствор донасыщали сероводородом, после чего к реакционной смеси добавляли 4-хлоро-3-нитробензотрифторид (9,47 г). Реакционная смесь сразу окрашивалась в светло-оранжевый цвет и после этого ее нагревали до 150оС в течение 2,5 ч. Затем раствор охлаждали до комнатной температур и по капле добавляли в смесь ледяной воды и этанола (800 мл, 4:1), рН водного этанола доводили приблизительно до 2,0 с помощью нескольких капель 6 н. соляной кислоты. Полученное гранулированное твердое вещество фильтровали, а остаток кристаллизовали из смеси этанола с метиленхлоридом (50 мл, 3:1). Твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали воздухом, в результате чего получали целевое соединение (выход 12,2 г). Маточный раствор содержал дополнительное количество (по аналитической оценке, около 1 г) целевого соединения.
Процедура В. К раствору этил-3-тиоацетамидо-4-оксофталазин-1-илацетата (6,1 г) и диметилформамида (30 мл), насыщенному сероводородом, добавляли 4-хлоро-3-нитробензотрифторид (4,5 г) и полученный раствор медленно нагревали до температуры перегонки. Когда эта температура была достигнута, через раствор медленно пропускали поток сероводорода и в течение 4 ч продолжали нагревание с обратным холодильником. Затем реакционную смесь охлаждали и вливали в ледяную воду (500 мл). Полученную в результате камадь отделяли декантацией, после чего ее перетирали с этанолом (75 мл). Гранулированное светло-желтое твердое вещество фильтровали, осадок собирали, затем кристаллизовали из этанола (200 мл) и получали целевое соединение (выход 4,1 г).
Аналогичным способом получали этил-3-(7-хлорбензотиазол-2-илметил)-4-оксо-3-фталазин-1-илацетат, (т.пл. 119оС) и этил-3-(5-хлоро-7-фторобензотиазол-2-илметил)-4-оксо-3-Н-фталазин-1-ил -ацетат, (т.пл. 202-204оС) с использованием 2,3-дихлоронитробензола и 2,5-дихлоро-3-фторонитробензола соответственно, вместо 4-хлоро-3-нитробензотрифторида.
П р и м е р 3. 1. Метил 1Н-индазол-3-илацетат.
Раствор 1Н-индазол-3-уксусной кислоты (1,0 г), в метаноле (30 мл), содержащем 5 капель концентрированной серной кислоты, нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 8 ч. Затем реакционную смесь концентрировали до низкого объема и разбавляли этилацетатом (20 мл). Органический слой промывали водой (2х10 мл), а затем раствором биркабоната натрия (10 мл, 10% -ный). После чего слой этилацетата собирали, высушивали и получали целевое соединение (т.пл. 146оС).
II. Метил-(I-цианометил)-1-Н-индазол-3-илацетат.
К раствору метил-1-Н-индазол-3-илацетата (1,9 г) в диметил-формамиде (4 мл) добавляли гидрат натрия (0,58 г, 50%-ная дисперсия в масле), после чего смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Затем добавляли хлороацетонитрил (1,9 г), растворенный в диметилформамиде (2 мл) и полученную смесь перемешивали еще 6 ч. Затем смесь выливали в ледяную воду (20 мл), рН доводили до 3 путем добавления достаточно разбавленной НСl, а полученный в результате осадок собирали и высушивали (выход 1,87 г, т.пл. 128-134оС).
П р и м е р 4. 3-(7-Хлоробензотиазол-2-илметил)-4-оксо-3-Н-фталазин-1-ил-уксус-ная кислота.
К раствору этил-3-(7-хлоробензотиазол-2-илметил)4-оксо-3-Н-фталазин-1- илацетата (800 мг) в смеси этанола в тетрагидрофурана (30 мл, 2:1) добавляли 5 мл 1%-ного водного раствора гидроксида калия, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали выпариванием под вакуумом, а полученный остаток разбавляли водой (10 мл). После доведения рН раствора до значения 2 с помощью достаточного количества 10% -ной НСl получали белый осадок. Этот осадок собирали фильтрацией, высушивали воздухом, а затем кристаллизовали из метиленхлорида (10 мл) и получали целевое соединение, выход 273 мг; т.пл. 168оС.
Аналогично, этил-3-(5-хлор-7-хлоробензотиазол-2-илметил)- 4-оксо-3-Н-фталазинилацетат гидролизовали с образованием 3-(5-хлоро-7-фторбензотиазол-2-илметил)-4-оксо-3-Н-фталазинин-1- ил-уксусной кислоты. (Т. пл. 207-207,5оС).
П р и м е р 5. 1,4-Оксо-пиридо-[3,2-c] и 3-оксопиридо-[2,3-с]-фуран-1-илиденуксусной кислоты трет-бутиловый эфир.
Смесь коммерчески доступного 2,3-пиридинкарбонового ангидрида (29,8) трет-бутоксикарбонилметилентрифенилфосфорана (75,2 г) и метиленхлорида (1000 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 60 ч. Затем смесь выпаривали досуха, а остаток хроматографировали на силикагеле (2,0 кг). После тщательного элюрирования раствор метиленхлорида и этилацетата (49:1) и дозирования элюентных фракций с помощью тонкослойной хроматографии выделяли два продукта. Менее полярный продукт, обозначений А, был идентифицирован как смесь (1:1) Е или Z 3-оксопиридо-[2,3-с]-фуран-1- или -ден-уксусной кислоты т-бутилового сложного эфир Н ЯМР (СDCL3, 25 МГц), 1,5 (с, 9Н); 6,1 (с, 1Н); 7,8 (дд. J=6, Гц, 1Н); 8,40 (дд. J=6 Гц, J=1 Гц, 1Н); 9,1 (дд. J=6Н, J=1, Н, 1Н); и Е 3-оксопиридо-[3,2-c]-фуран-1-илиден-уксусной кислоты трет-бутилового сложного эфира Н ЯМР (СDCl3, 250 МГц), 1,5 (С, 9Н); 6,2 (с, 1Н; 7,9) (дд, J=6 Гц, 1Н); 9,0 (дд. J=6 Гц, 1Н); 9,2 (дд. J=12 Гц, 1Н).
Более полярный продукт, обозначенный В, был идентифицирован как смесь (около 1: 10) Е 3-оксо-пиридо-[3,2-с] -фуран-1-илиден уксусной кислоты трет-бутилового сложного эфир и Е или Z 3-оксопиридидо-[2,3-с]-фуран-1-илиденуксусной кислоты трет-бутилового сложного эфира. Менее полярный продукт А не выделяли в чистые компоненты. Более полярный продукт В снова хроматографировали на силикагеле (500 г) и элюрировали раствором метиленхлорида в этилацетате (9:1). В результате выпаривания ранних фракций получали чистый Е 3-оксо-пиридо-[3,2-с]-фуран- 1-илиден уксусной кислоты трет-бутиловый сложный эфир (1,8 г; т.пл. 113-114оС). После выпаривния поздних фракций получали чистый Е или Z 3-оксо-пиридо-[2,3-с]-фуран-1-илиден-уксусной кислоты трет-бутиловый сложный эфир (11,5 г; т.пл. 118оС).
II. трет-Бутил 8-оксо-7Н-пиридо-[2,3-с]-пиридазин-5-илацетат.
К раствору Е 3-оксо-пиридо-[3,2-с] -фуран-1-илиден-уксусной кислоты трет-бутилового сложного эфира (1,85) в этаноле (10 мл) осторожно добавляли гидрат гидразина (1,3 мл) и полученную смесь слегка нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем раствор концентрировали до удаления этанола, а остаток разбавляли водой (20 мл). После чего добавляли достаточное количество 10% -ной НСl с целью доведения рН до 2,0. Твердый осадок собирали и высушивали воздухом (1,36 г; т.пл. 186-188оС).
П р и м е р 6. I. трет-Бутил-5-оксо-6Н-пиридо-[2,3-d]-пиридазин-8-илацетат.
К раствору Е или Z 3-оксо-пиридо-[2,3-с]-фуран-1-илиден-уксусной кислоты трет-бутилового сложного эфира (т.пл. 118оС); (10,0 г) в этаноле (25 мл) добавляли по капле гидрата гидразина (10 мл) и полученный раствор нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 10 мин. Затем раствор выпаривали для удаления этанола, остаток разбавляли водой (20 мл) и добавляли достаточное количество 10%-ной НСl с целью доведения рН до 6. Осажденное твердое вещество фильтровали, собирали и высушивали воздухом (8,9 г; т.пл. 178-179оС).
II. трет-Бутил 6-(5-трифторметилбензотиазол-2-илметил)-5-оксо-6Н-пиридо-2,3-пиридазин- -8-илацетат.
К раствору трет-бутил-5-оксо-6Н-пиридо-[2,3-d]- пиридазин-8-ил -апета (0,5 г) в диметилформамиде (5 мл), содержащем трет-бутоксид калия (0,25 г), добавляли 5-трифторометил-2-хлорометилбензотиазол (0,55 г). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем вливали в ледяную воду (20 мл), после чего добавляли достаточное количество 10% -ной НСl для доведения рН раствора до 5,0 и полученный твердый сырой осадок собирали. Этот осадок хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью (1: 1) метиленхлорида и этилацетата, в результате чего получили целевой продукт (0,66 г; т.пл. 121-122оС).
Таким образом, предложенные промежуточное соединения и предложенный способ позволяют получить соединения формулы I по более простой технологии (одна стадия против 4 стадий в известном способе).

Claims (2)

1.Производные 4-оксо-3Н-фталазин-1-уксусной кислоты общей формулы
Figure 00000011

где R1 - C1 - C6-алкил.
2. Способ получения производных сложных алкиловых эфиров 4-оксо-3Н-фталазин-1-уксусной кислоты общей формулы
Figure 00000012

где R1 - C1 - C6-алкил,
R2 и R3, одинаковые или различные, - водород, фтор, хлор или трифторметил,
с использованием производных оксофталазинилуксусной кислоты и ортонитрофенилхлорида, отличающийся тем, что соединение общей формулы
Figure 00000013

где R1 имеет указанные значения,
W - цианогруппа или группа
Figure 00000014
C
Figure 00000015

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
Figure 00000016

где R2 и R3 имеют указанные значения,
в присутствии сероводорода и в случае, когда W - цианогруппа, - в присутствии третичного амина.
SU904743977A 1989-05-11 1990-05-10 Производные 4-оксо-3н-фталазин-1-уксусной кислоты, способ получения производных сложных алкиловых эфиров 4-оксо-3н-фталазин-1-уксусной кислоты RU2014333C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US350997 1982-02-22
US07/350,997 US4954629A (en) 1989-05-11 1989-05-11 Process and intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2014333C1 true RU2014333C1 (ru) 1994-06-15

Family

ID=23379152

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU904743977A RU2014333C1 (ru) 1989-05-11 1990-05-10 Производные 4-оксо-3н-фталазин-1-уксусной кислоты, способ получения производных сложных алкиловых эфиров 4-оксо-3н-фталазин-1-уксусной кислоты

Country Status (30)

Country Link
US (1) US4954629A (ru)
EP (1) EP0397350B1 (ru)
JP (1) JPH035479A (ru)
KR (1) KR920006419B1 (ru)
CN (1) CN1025855C (ru)
AR (1) AR246968A1 (ru)
AT (1) ATE103913T1 (ru)
AU (2) AU618898B2 (ru)
BG (1) BG50609A3 (ru)
CA (1) CA2016504C (ru)
CZ (1) CZ281213B6 (ru)
DD (1) DD294257A5 (ru)
DE (1) DE69007846T2 (ru)
DK (1) DK0397350T3 (ru)
EG (1) EG19082A (ru)
ES (1) ES2063265T3 (ru)
FI (1) FI93959C (ru)
HU (1) HU212304B (ru)
IE (1) IE62591B1 (ru)
IL (3) IL114271A (ru)
MX (2) MX167455B (ru)
NO (1) NO177708C (ru)
NZ (1) NZ233597A (ru)
PH (1) PH26567A (ru)
PL (1) PL164427B1 (ru)
PT (1) PT93985B (ru)
RO (1) RO107256B1 (ru)
RU (1) RU2014333C1 (ru)
YU (1) YU91290A (ru)
ZA (1) ZA903565B (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4996204A (en) * 1989-05-11 1991-02-26 Pfizer Inc. Pyrido[2,3-d]pyridazinones as aldose reductase inhibitors
IL124236A (en) * 1997-05-05 2003-01-12 Pfizer Pharmaceutical composition for treating or reversing diabetic cardiomyopathy comprising aldose reductase inhibitor
EP0982306A3 (en) * 1998-08-21 2000-07-05 Pfizer Products Inc. Polymorph of zopolrestat monohydrate
RS63796B1 (sr) 2010-07-16 2022-12-30 Univ Columbia Inhibitori aldoza reduktaze i njihova upotreba
US8916563B2 (en) * 2010-07-16 2014-12-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Aldose reductase inhibitors and uses thereof
CN102558184B (zh) * 2011-12-30 2014-07-16 西南大学 酞嗪类衍生物的合成方法
CN102702108A (zh) * 2012-06-27 2012-10-03 上海大学 1,2-二氢酞嗪类化合物及其合成方法
CN102863393A (zh) * 2012-09-26 2013-01-09 上海大学 1,2-二氢酞嗪类化合物及其合成方法
DK3757107T3 (da) 2016-06-21 2023-11-27 Univ Columbia 4-oxo-3,4-dihydrothieno[3,4-d]pyridazinforbindelser som aldosereduktasehæmmere og metoder til anvendelse deraf
CA3071114A1 (en) 2017-07-28 2019-01-31 Applied Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating galactosemia
SG11202110590PA (en) 2019-04-01 2021-10-28 Applied Therapeutics Inc Inhibitors of aldose reductase

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE47592B1 (en) * 1977-12-29 1984-05-02 Ici Ltd Enzyme inhibitory phthalazin-4-ylacetic acid derivatives, pharmaceutical compositions thereof,and process for their manufacture
DE3337859A1 (de) * 1983-01-21 1984-07-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von benzthiazolen
ES2032749T3 (es) * 1985-11-07 1993-03-01 Pfizer Inc. Acidos oxoftalazinil-aceticos heterociclicos.
CA1299178C (en) * 1985-11-07 1992-04-21 Banavara Lakshmana Mylari Heterocyclic oxophtalazinyl acetic acids
JPH0676391B2 (ja) * 1987-06-09 1994-09-28 フアイザー・インコーポレイテツド ベンゾチアゾール等の複素環側鎖を有するオキソフタラジニル酢酸類の製造方法
EP0322153A3 (en) * 1987-12-21 1990-08-16 Pfizer Inc. Heterocyclic oxophtalazinyl acetic acids
WO1989006651A1 (en) * 1988-01-19 1989-07-27 Pfizer Inc. 1h-indazole-3-acetic acids as aldose reductase inhibitors
US4996204A (en) * 1989-05-11 1991-02-26 Pfizer Inc. Pyrido[2,3-d]pyridazinones as aldose reductase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
IL94301A (en) 1996-01-19
CN1025855C (zh) 1994-09-07
KR900018114A (ko) 1990-12-20
EP0397350A1 (en) 1990-11-14
IL114271A0 (en) 1995-10-31
MX9207687A (es) 1994-06-30
FI93959C (fi) 1995-06-26
DK0397350T3 (da) 1994-05-09
RO107256B1 (ro) 1993-10-30
MX167455B (es) 1993-03-23
KR920006419B1 (ko) 1992-08-06
CN1047499A (zh) 1990-12-05
FI902333A0 (fi) 1990-05-10
JPH035479A (ja) 1991-01-11
PT93985B (pt) 1996-11-29
FI93959B (fi) 1995-03-15
CA2016504C (en) 1999-07-27
YU91290A (sh) 1992-09-07
NZ233597A (en) 1992-02-25
CZ281213B6 (cs) 1996-07-17
DE69007846T2 (de) 1994-07-28
US4954629A (en) 1990-09-04
DD294257A5 (de) 1991-09-26
PT93985A (pt) 1991-01-08
PL164427B1 (pl) 1994-07-29
HUT54690A (en) 1991-03-28
CA2016504A1 (en) 1990-11-11
ES2063265T3 (es) 1995-01-01
AU5490690A (en) 1990-11-15
HU902995D0 (en) 1990-09-28
AU626225B2 (en) 1992-07-23
AR246968A1 (es) 1994-10-31
IE901626L (en) 1990-11-11
NO177708C (no) 1995-11-08
EG19082A (en) 1994-07-30
NO902071D0 (no) 1990-05-10
AU618898B2 (en) 1992-01-09
DE69007846D1 (de) 1994-05-11
PL285113A1 (en) 1991-07-15
PH26567A (en) 1992-08-19
ZA903565B (en) 1991-12-24
CZ227890A3 (en) 1996-04-17
AU8680691A (en) 1992-01-02
IL114271A (en) 1998-04-05
HU212304B (en) 1996-05-28
EP0397350B1 (en) 1994-04-06
BG50609A3 (en) 1992-09-15
IL94301A0 (en) 1991-03-10
NO177708B (no) 1995-07-31
ATE103913T1 (de) 1994-04-15
JPH0573753B2 (ru) 1993-10-15
IE62591B1 (en) 1995-02-08
NO902071L (no) 1990-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0744400B1 (en) Process for producing 4-trifluoromethylnicotinic acid
RU2014333C1 (ru) Производные 4-оксо-3н-фталазин-1-уксусной кислоты, способ получения производных сложных алкиловых эфиров 4-оксо-3н-фталазин-1-уксусной кислоты
SK281055B6 (sk) Spôsob výroby fenoxypyrimidínových zlúčenín
KR850000923B1 (ko) 피록시캄의 제조 방법
JP2008545623A (ja) カルボキサミド誘導体の調製方法
JP2022153486A (ja) 殺有害生物化合物の調製方法
EP1038861B1 (en) 4-fluoro-3-oxocarboxylic esters and process for producing the same
JP4026233B2 (ja) ４，５−ジクロロ−６−（α−フルオロアルキル）ピリミジンの製法
RU2117007C1 (ru) Способ получения 2-замещенных 4,6-диалкоксипиримидинов,2-n-бутиламино-4,6-диметоксипиримидин и способ получения галогенпроизводных пиримидина
JP2547634B2 (ja) ２ーアシルー２ーアリールオキシ又はヘテロ環オキシアセトニトリル類およびアミノピラゾール類の製造方法
US5210218A (en) 2- and 3-chloropyrroles and process for preparing the same
JPH0717598B2 (ja) ３―フェニルピロール誘導体の製造方法
JPH05125072A (ja) ３−アシルアミノ−６−フエニルオキシ−７−アルキル スルホニルアミノ−４ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン 誘導体またはその塩の製造法
JP2809483B2 (ja) ６―インドリジンカルボキサミド誘導体、その中間体それらの製造法および除草剤
US6562979B1 (en) Process for the preparation of substituted benzisothiazole compounds
KR101086039B1 (ko) 3,4-디히드로-피라노[3,4-ｃ]피리딘-1-온 유도체의 신규제조방법
KR20240027729A (ko) 이속사졸린카르복실산 유도체의 제조 방법
JPS5951534B2 (ja) ２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン誘導体の製造法
KR20230135108A (ko) 2-[2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-옥소-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온의제조 방법
SU276829A1 (ru)
JP4075342B2 (ja) ４，５−ジ置換−１，２，３−トリアゾールの製造方法
JP3864763B2 (ja) ３−ハロ−２−ヒドラゾノ−１−ヒドロキシイミノプロパン誘導体及びその製造法
JPH01168674A (ja) １．３−ジアルキルピラゾール−４−カルボン酸誘導体の製造方法
JPH01168672A (ja) １，３−ジアルキルピラゾール−４−アルデヒド誘導体の製造方法
EP0276000A2 (en) Process for producing alpha-(benzylidene)-acetonylphosphonates