KR101086039B1 - 3,4-디히드로-피라노[3,4-ｃ]피리딘-1-온 유도체의 신규제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 3,4-디히드로-피라노[3,4-c]피리딘-1-온 유도체의 신규 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 4-메틸-니코티노니트릴 화합물을 출발물질로 사용하고, C-4 메틸기를 직접 히드록시에틸기로 전환한 후에 산성 조건에서 고리화함으로써 목적하는 3,4-디히드로-피라노[3,4-c]피리딘-1-온 유도체를 경제적으로 합성하게 되는 신규 제조방법에 관한 것이다.
3,4-디히드로-피라노[3,4-c]피리딘-1-온, 히드록시에틸기, 고리화, 락톤화

Description

3,4-디히드로-피라노[3,4-ｃ]피리딘-1-온 유도체의 신규 제조방법{Novel process for preparing 3,4-dihydro-pyrano[3,4-c]pyridin-1-one derivatives}
본 발명은 3,4-디히드로-피라노[3,4-c]피리딘-1-온 유도체의 신규 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 4-메틸-니코티노니트릴 화합물을 출발물질로 사용하고, C-4 메틸기를 직접 히드록시에틸기로 전환한 후에 산성 조건에서 고리화함으로써 목적하는 다음 화학식 1로 표시되는 3,4-디히드로-피라노[3,4-c]피리딘-1-온 유도체를 경제적으로 합성하게 되는 신규 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112004059740890-pat00001
상기 화학식 1로 표시되는 3,4-디히드로-피라노[3,4-c]피리딘-1-온 유도체는 강력한 소염진통 효과를 갖는 화합물로서, 본 발명자들에 의해 개발되어 대한민국 특허출원 제2003-100132호로서 특허출원한 바 있다. 상기 화학식 1로 표시되는 유도체들은 화학구조상 피리딘 고리의 C-3 및 C-4 위치의 탄소가 락톤 고리와 융합되어 있는 특징을 갖는다.
상기한 대한민국 특허출원 제2003-100132호에 기재된 제조방법에서는, 다음 화학식 2로 표시되는 4-메틸-니코티노니트릴 화합물을 염기 존재 하에서 알킬 에스테르 화합물과 반응시킨 다음, 환원 반응하여 다음 화학식 3a로 표시되는 알코올 화합물을 얻고, 그런 다음 상기 화학식 3a로 표시되는 알코올 화합물을 고리화 반응하여 다음 화학식 1로 표시되는 3,4-디히드로-피라노[3,4-c]피리딘-1-온 유도체를 얻고 있다.
Figure 112004059740890-pat00002
상기한 선행 방법에서는 화학식 3a로 표시되는 알코올 화합물을 얻기 위하여 상기 화학식 2로 표시되는 4-메틸-니코티노니트릴 화합물로부터 2 단계 반응을 수행하고 있다. 즉, 상기 화학식 2로 표시되는 4-메틸-니코티노니트릴 화합물을 알킬 에스테르 화합물로 알킬화 반응하고 이를 다시 환원 반응하여 상기 화학식 3a로 표시되는 알코올 화합물을 얻고 있다. 그러나, 상기한 선행 제조방법은 2 단계 반응을 거치면서 대체로 고가의 시약들을 사용하게 되므로 경제적이고 효율적인 제법이라 할 수 없고 특히, 상기 피리딘 유도체들의 대량합성에 적용하기에도 그다지 용이한 방법이 아니다.
따라서, 좀 더 경제적이고 효율적으로 합성하고 대량합성에도 적용할 수 있는 개량된 제조방법의 개발이 요구된다.
본 발명자들은 상기 화학식 2로 표시되는 4-메틸-니코티노니트릴 화합물로부터 직접 알코올 화합물을 합성하는 제조방법을 개발하게됨으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 경제적이며 효율적으로 합성하는 신규 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명의 제조방법은
다음 화학식 2로 표시되는 4-메틸-니코티노니트릴 화합물을 포름알데히드 시약 또는 R4 함유 알콕시메틸 알킬화제로 알킬화 반응시켜 다음 화학식 3으로 표시되는 화합물을 얻는 과정, 및
상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 고리화 반응하여 다음 화학식 1로 표시되는 3,4-디히드로-피라노[3,4-c]피리딘-1-온 유도체를 얻는 과정을 포함하여 이루어지는 것을 그 특징으로 한다.
Figure 112004059740890-pat00003
상기 반응식 1에서,
R1, R2, 및 R3는 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 시아노, 니트로, 아실, 히드록시, 아미노, C1-C6 저급알킬, C2-C6 저급알케닐, C 1-C6 저급알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아실옥시, C1-C 6 알킬설피닐, C1-C6 알킬설포닐, C1-C6 알킬설포닐아미노, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴설포닐아미노, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 아릴옥시 및 헤테로아릴옥시기 중에서 선택되거나, 또는 이들은 각각 서로 이웃하는 치환기와 결합하여 환을 형성할 수 있고; R4는 수소원자, C1-C6 저급알킬, C2-C6 저급알케닐, 아실 및 아릴기 중에서 선택된다.
상기 반응식 1에 따른 본 발명의 제조방법을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명의 제조방법에서 출발물질로 사용하는 상기 화학식 2로 표시되는 4-메틸-니코티노니트릴 화합물은 공지의 방법(J. Org. Chem., Vol. 41, No. 15, 2542, 1976; Pharmazie, 38(9), 591, 1983)에 의해 쉽게 제조하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법에서는 먼저, 상기 화학식 2로 표시되는 4-메틸-니 코티노니트릴 화합물을 무수의 불활성 비양자성 용매 중에 녹이고, -100 ℃ 내지 -40 ℃의 온도에서 포름알데히드 시약 또는 R4 함유 알콕시메틸 알킬화제를 적가하고 -78 ℃ 내지 실온에서 2시간 내지 8시간 동안 반응시켜 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 얻는다. 상기 반응에서 비양자성 용매는 테트라히드로푸란(THF), 디에틸 에테르, 디옥산 등이 포함될 수 있고, 그 중 THF가 특히 바람직하다. 포름알데히드 시약은 반응 내에서 포름알데히드를 생성시킬 수 있는 파라포름알데히드, 트리옥산 등이 포함될 수 있다. R4 함유 알콕시메틸 알킬화제는 R4OCH2X(이때, R4는 상기에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐원자)로 표시되는 알콕시메틸 할라이드 시약이 포함될 수 있다. 또한, 상기한 알킬화 반응은 염기의 부재 하에서 또는 적절한 염기를 선택 사용하여 수행할 수 있다. 상기한 알킬화 반응에서 사용이 가능한 염기로는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(LHMDS), 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드(KHMDS), 리튬 디이소프로필아미드(LDA), 소듐 히드리드(NaH), 포타슘 히드리드(KH), 리튬 히드리드(LiH), 소듐 히드록시드(NaOH), 소듐 카보네이트(Na2CO3), 소듐 바이카보네이트(NaHCO3), 포타슘 카보네이트(K 2CO3), 포타슘 바이카보네이트(KHCO3) 등이 포함될 수 있다. 바람직하기로는 NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3, 또는 KHCO3 등을 염기로 사용하여 포름알데히드 수용액과 반응시키는 것이다. 더욱 바람직하게는, 염기 부재 하에서 포름알데히드 수용액 과 반응시키는 것이다.
그런 다음, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 산성 조건에서 고리화 반응하여 상기 화학식 1로 표시되는 3,4-디히드로-피라노[3,4-c]피리딘-1-온 유도체을 얻는다. 산성 조건은 염산, 황산 등의 무기산을 사용하거나, 또는 아세트산 등의 유기산을 사용하여 반응용액의 pH를 0 내지 3 범위로 유지함으로써 조절된다. 바람직하게는 진한 염산 용액을 사용하여 6시간 내지 18시간 동안 환류시킴으로써 고리화 반응은 용이하게 이루어진다.
상기한 본 발명의 제조방법에서 합성되는 반응 중간체로서 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물 및 최종 목적 화합물로서 생성되는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 각각은 크로마토그래피와 재결정화와 같은 통상적인 방법에 의하여 분리 및 정제될 수 있다.
이와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 4-(2-히드록시-에틸)-5-비닐-니코티노니트릴의 합성
4-메틸-5-비닐-니코티노니트릴 58.87 g(0.408 mol)을 37% 포름알데히드 수용액 600 mL에 녹이고 20 시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 염화나트륨 포화수용액(200 mL)을 가하고 메틸렌클로라이드(300 mL×3)로 추출하였다. 유기용매층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과한 후 여액을 감압 농축하여 얻은 잔사를 에틸아세테이트-헥산(1:1, v/v)의 혼합 용출액으로 칼럼 크 로마토그래피하여 4-(2-히드록시-에틸)-5-비닐-니코티노니트릴 56.56 g(80%)을 백색 고체로 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) 8.92(s, 1H), 8.84(s, 1H), 7.05(dd, 1H, J=17.4Hz, 11.1Hz), 5.96(d, 1H, J=17.4Hz), 5.55(d, 1H, J=11.1Hz), 3.61(t, 2H, J=6.6Hz), 3.04(t, 2H, J=6.6Hz).
실시예 2: 5-비닐-3,4-디히드로-피라노[3,4-c]피리딘-1-온의 합성
4-(2-히드록시-에틸)-5-비닐-니코티노니트릴 56.56 g(0.325 mol)에 농염산 500 mL를 가하여 pH를 0∼3으로 조절한 후에, 15 시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻은 잔사를 물에 녹인 후 0 ℃ 상에서 교반하며 탄산수소나트륨 포화수용액을 서서히 가해 중화하고 에틸아세테이트(500 mL×2)로 추출하였다. 유기용매층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과한 후 여액을 감압 농축하여 얻은 잔사를 에틸아세테이트-헥산(1:2, v/v)의 혼합 용출액으로 칼럼 크로마토그래피하여 5-비닐-3,4-디히드로-피라노[3,4-c]피리딘-1-온 51.76 g(91%)을 백색 고체로 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) 9.17(s, 1H), 8.84(s, 1H), 6.81(dd, 1H, J=17.7Hz, 11.1Hz), 5.81(d, 1H, J=17.7Hz), 5.59(d, 1H, J=11.1Hz), 4.56(t, 2H, J=6.0Hz), 3.09(t, 2H, J=6.0Hz)
실시예 3: 4-(2-메톡시에틸)-5-비닐-피리딘-3-카르보니트릴의 합성
무수 THF 15 mL에 4-메틸-5-비닐-니코티노니트릴 2.0 g(13.87 mmol)을 녹이고 -78 ℃에서 1M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(LHMDS) 용액 15.26 mL를 적가하고 1시간 교반하였다. 동일한 온도에서 메톡시메틸클로라이드(MOMCl) 1.37 mL를 적가하고 1시간 교반한 후 0 ℃로 가온하여 2시간 더 교반하였다. 반응액에 염화암모늄 포화수용액 5 mL를 가하여 에틸아세테이트 300 mL로 희석하고, 유기용매층은 물, 염화나트륨 포화수용액으로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과하였다. 여액을 감압농축하여 얻은 잔사를 에틸아세테이트-헥산(1:3, v/v) 혼합용출액으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 4-(2-메톡시에틸)-5-비닐-피리딘-3-카르보니트릴 1.7 g(65%)을 무색 오일로 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) 8.90(s, 1H), 8.85(s, 1H), 7.05(dd, 1H, J=17.4Hz, 11.1Hz), 5.95(d, 1H, J=17.4Hz), 5.56(d, 1H, J=11.1Hz), 3.60(t, 2H, J=6.6Hz), 3.30(s, 3H), 3.02(t, 2H, J=6.6Hz).
실시예 4: 5-비닐-3,4-디히드로-피라노[3,4-c]피리딘-1-온의 합성
4-(2-히드록시-에틸)-5-비닐-니코티노니트릴 대신 4-(2-메톡시에틸)-5-비닐-피리딘-3-카르보니트릴 1.0 g을 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 2와 동일한 방 법으로 5-비닐-3,4-디히드로-피라노[3,4-c]피리딘-1-온 837 mg(90%)을 백색 고체로 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) 8.92(s, 1H), 8.84(s, 1H), 7.05(dd, 1H, J=17.4Hz, 11.1Hz), 5.96(d, 1H, J=17.4Hz), 5.55(d, 1H, J=11.1Hz), 3.61(t, 2H, J=6.6Hz), 3.04(t, 2H, J=6.6Hz).
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 제조방법에 의하면 상기 화학식 2로 표시되는 4-메틸-니코티노니트릴 화합물로부터 1 단계 반응을 통해 직접 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 합성하는 것이 가능하여 공정 단순화 효과가 크고, 또한 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물은 산성 조건에서 고리화 반응에 의해 상기 화학식 1로 표시되는 3,4-디히드로-피라노[3,4-c]피리딘-1-온 유도체를 용이하게 합성 할 수 있어, 전체적인 제조공정이 경제적이며 효율적이어서 산업적으로 그 유용성이 매우 크다.

Claims (8)

  1. 다음 화학식 2로 표시되는 4-메틸-니코티노니트릴 화합물을 포름알데히드 시약 또는 R4 함유 알콕시메틸 알킬화제로 알킬화 반응시켜 다음 화학식 3으로 표시되는 화합물을 얻는 과정, 및
    상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 고리화 반응하여 다음 화학식 1로 표시되는 3,4-디히드로-피라노[3,4-c]피리딘-1-온 유도체를 얻는 과정
    을 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법 :
    Figure 112004059740890-pat00004
    Figure 112004059740890-pat00005
    [화학식 1]
    Figure 112004059740890-pat00006
    상기 화학식들에서,
    R1, R2, 및 R3는 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 시아노, 니트로, 아실, 히드록시, 아미노, C1-C6 저급알킬, C2-C6 저급알케닐, C 1-C6 저급알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아실옥시, C1-C 6 알킬설피닐, C1-C6 알킬설포닐, C1-C6 알킬설포닐아미노, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴설포닐아미노, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 아릴옥시 및 헤테로아릴옥시기 중에서 선택되거나, 또는 이들은 각각 서로 이웃하는 치환기와 결합하여 환을 형성할 수 있고; R4는 수소원자, C1-C6 저급알킬, C2-C6 저급알케닐, 아실 및 아릴기 중에서 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 R4는 수소원자, C1-C6 저급알킬 및 아릴기 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 알킬화 반응에 사용되는 포름알데히드 시약은 파라포름알데히드 및 트리옥산 중에서 선택되고, R4 함유 알콕시메틸 알킬화제는 R4OCH2X(이때, R4는 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐원자 임)로 표시되는 화합물 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 알킬화 반응은 염기 존재 또는 부재 하에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 염기는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(LHMDS), 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드(KHMDS), 리튬 디이소프로필아미드(LDA), 소듐 히드리드(NaH), 포타슘 히드리드(KH), 리튬 히드리드(LiH), 소듐 히드록시드(NaOH), 소듐 카보네이트(Na2CO3), 소듐 바이카보네이트(NaHCO3), 포타슘 카보네이트(K 2CO3), 및 포타슘 바이카보네이트(KHCO3) 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 고리화 반응은 pH 0 내지 3 범위의 산성 조건에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 산성 조건은 염산 및 황산을 포함하는 무기산 또는 아세트산을 포함하는 유기산을 사용하여 조절하는 것을 특징으로 하는 제조방법
  8. 제 6 항에 있어서, 상기 산성 조건은 진한 염산 용액을 사용하여 조절하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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논문1; J. CHEM. SOC.
논문2; JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY
논문3; J. CHEM. SOC., CHEM. COMMUN.

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