DK161318B - Fremgangsmaade til fremstilling af 4-acetyl-2-(alkyl eller aralkyl)imidazoler og 2-chlor-1,1-dialkoxy-3-butanoner til anvendelse som mellemprodukter derved - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af 4-acetyl-2-(alkyl eller aralkyl)imidazoler og 2-chlor-1,1-dialkoxy-3-butanoner til anvendelse som mellemprodukter derved Download PDF

Info

Publication number
DK161318B
DK161318B DK134684A DK134684A DK161318B DK 161318 B DK161318 B DK 161318B DK 134684 A DK134684 A DK 134684A DK 134684 A DK134684 A DK 134684A DK 161318 B DK161318 B DK 161318B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
alkyl
acetyl
reaction
intermediates
Prior art date
Application number
DK134684A
Other languages
English (en)
Other versions
DK161318C (da
DK134684A (da
DK134684D0 (da
Inventor
Lawrence Alan Reiter
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of DK134684D0 publication Critical patent/DK134684D0/da
Publication of DK134684A publication Critical patent/DK134684A/da
Publication of DK161318B publication Critical patent/DK161318B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK161318C publication Critical patent/DK161318C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/455—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation with carboxylic acids or their derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/175—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/26—Radicals substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two such atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Description

DK 161318B
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 4-acetyl-2-(alkyl eller aralkyl)imidazoler og 2-chlor-1,l-dialkoxy-3-butanoner til anvendelse som mellemprodukter derved.
5
Fremgangsmåder til fremstilling af 4-acetyl-2-(alkyl eller aralkyl)imidazoler og deres anvendelighed som mellemprodukter ved fremstilling af 2-guanidino-4-imidazolyl-thiazol-forbindelser, der er nyttige som antisekretoriske 10 midler til behandling af peptiske ulcera og andre tilstande forårsaget eller forværret af gastrisk hyperacidi-tet, er angivet i EP-A2-50458. Disse fremgangsmåder omfatter bestråling af 2-substituerede 1-acetylimidazoler med ultraviolet lys og omsætning af en 2-halogen-l-n-alk-15 oxy-l-buten-3-on, f.eks.
CHoCC=CH0CHo 3i | 3 OCl 20 med en amidin eller et salt deraf i nærvær af reaktionsinert opløsningsmiddel og base. Udbytterne af 4-acetyl-2-methylimidazol ved disse to fremgangsmåder er lave, af størrelsesordenen henholdsvis 40-50% og 20-30%.
25 I den sideløbende EP-A2-116205 er angivet en fremgangsmåde til fremstilling af 4-acetyl-2-methylimidazol (I, R = CHg) ud fra 2-methylimidazol-4-carboxaldehyd, hvori 1-stillingen er beskyttet f.eks. af en benzylgruppe, ved omsætning med et methylmagnesiumhalogenid, f.eks. methyl-30 magnesiumchlorid, efterfulgt af deblokering og oxidation, eller af oxidation og efterfølgende deblokering.
Omsætningen af chloracetylchlorid og aluminiumchlorid med et molært overskud af 1,2-dichlorethylen er af Catch et 35 al., J. Chem. Soc. (London) 278 (1948) blevet rapporteret
DK 161318B
2 at give chlormethyl-1,2,3-trichlorethylketon. McLamore et al., J. Org. Chem., 20, 109 (1955) har rapporteret, at propionylchlorid reagerer med 1,2-dichlorethylen til dannelse af ethyl-l,2,2-trichlorethyl-keton.
5
Methyl-l,2-dichlorvinyl-keton (IV) er blevet fremstillet ved en tre-trins syntese ud fra l,2-dichlor-l,3-butadien af Petrov, J. Gen. Chem. (U.S.S.R.) 13, 230 (1943); Chem. Abstr., 38, 14674 (1944).
10
Det har nu vist sig, at 4-acetyl-2-(alkyl eller aralkyl)-imidazoler med formlen (I) kan fremstilles i højere udbytter ved den simplificerede fremgangsmåde ifølge opfindelsen som er ejendommelig ved det i krav l's kendeteg-15 nende del angivne. Denne fremgangsmåde belyses ved følgende reaktionsligning: 20 1 2
R0' T)R
(III) 25 ^H2 RC=NH, base ▼ 30 .2
^-N
xy
H
35 (I)
DK 161318B
3 1 ovenstående forbindelser (I) og (II) betyder R (C.,-C,.)- X b alkyl eller (CH«) Ar, hvor Ar betyder phenyl, som eventu-
λλ II
elt er monosubstitueret med Cl, Br, F, CHL eller 0CHQ, og 12 J ** n er 2, 3 eller 4, og R og R betyder hver for sig 5 (C^-C^)alkyl eller tilsammen )alkylen.
Denne et-trins fremgangsmåde ifølge opfindelsen udføres i nærvær af et reaktionsinert opløsningsmiddel og base. Et foretrukket temperaturområde er fra omkring 50 °C op til 10 opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Et særligt foretrukket temperaturområde er fra omkring 50 til omkring 105 °C. Særlig foretrukne reaktionsinerte opløs ningsmidler er dioxan og t-butylalkohol; en særlig fore-trukken base er natriumacetat.
15
En særlig foretrukken amidin til anvendelse ved fremgangsmåden er acetamidin.
Opfindelsen omfatter yderligere hidtil ukendte og værdi- 20 fulde keton-mellemprodukter med formlen (III) som define- 1 2 ret ovenfor, hvori dog R og R ikke begge kan være ethyl, til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge krav 1.
1 2
Af mellemprodukterne foretrækkes især de, hvori R og R
hver for sig er methyl eller ethyl eller tilsammen er 1 2 25 CH2CH2, idet R og R ikke begge er ethyl. Særlig foretrukne forbindelser med formlen (III) er de, hvori R1 og 2 R begge er methyl. Forbindelserne med formlen III kan fremstilles ved omsætning af tilnærmelsesvis ækvimolære mængder af l,2-dichlor-l-buten-3-on og natriumsaltet af 30 det tilsvarende alkyloxid eller den tilsvarende alkyl-eller alkylenalkohol i nærvær af natriummetal.
Den kendte forbindelse (IV), 1,2-dichlor-l-buten-3-on (methyl-l,2-dichlorvinyl-keton), kan fremstilles ved en 35 hidtil ukendt fremgangsmåde, hvorved ækvimolære mængder af acetylchlorid og vandfrit aluminiumchlorid bringes i kontakt med hinanden i nærvær af 1,2-dichlorethylen ved
DK 161318 B
4 en temperatur på fra O °C op til blandingens tilbagesvalingstemperatur, dvs. omkring 60 °C, og efterfølgende behandling med base, fortrinsvis vandig natriumcarbonatop-løsning.
5
Opfindelsen tilvejebringer således en forbedret fremgangsmåde til fremstilling af 4-acetyl-2-(alkyl eller aralkylJimidazoler med formlen I ud fra de let tilgængelige og billige udgangsmaterialer acetylchlorid og 1,2- 10 dichlorethylen, f.eks. som vist nedenfor i det foretrukne 1 2 tilfælde, hvor R , R og R alle er methyl.
1. AlCl- CH-COCl + ClCH=CHCl---> CH-CC=CKC1 3 2· base ^ 15 / (IV) CH30H/^ 20 / 0 .
" Cl CH3</C\CH/ 25 0CH3 0CH3 (III, R1, R2 = CH3) 30 \
CH3C0^)_N
35 U\\
H
(1/ R = CH3)
DK 161318B
5
Omsætningen mellem chlorketon-mellemproduktet (III) og amidinen,
RC=NH
. I
5 NH2 til dannelse af den ønskede imidazol med formlen (I) udføres i nærvær af et reaktionsinert opløsningsmiddel og en base.
10
Ved reaktionsinerte opløsningsmidler forstås sådanne, som ikke reagerer skadeligt i nogen mærkbar grad med reaktanterne eller produkterne under de anvendte betingelser, og som er i stand til at opløse i det mindste en væsentlig 15 del af udgangsmaterialerne, og hvorfra det ønskede produkt let udvindes ved standardmetoder, som er kendt inden for faget. Eksempler på sådanne opløsningsmidler er ethe-re, såsom tetrahydrofuran, dioxan, ethylenglycoldimethyl-ether, diglym (diethylenglycoldimethylether) og diisopro-20 pylether, alkanoler, såsom methanol, n-propanol, isopro-pylalkohol, see.-butylalkohol, isobutylalkohol, t-butyl-alkohol, isoamylalkohol, t-amylalkohol, n-hexanol, 2-he-xanol, 3-methyl-3-pentanol og cyclohexanol, ketoner, såsom methylethylketon, di-ethylketon, cyclopentanon og cy-25 clohexanon, og chlorerede carbonhydrider, såsom methylen-chlorid, chloroform og 1,2-dichlorethan. Særlig foretrukne reaktionsinerte opløsningsmidler er (Cg-C^Jalkanoler-ne, tetrahydrofuran og dioxan, og særlig foretrukne er dioxan og t-butylalkohol.
30
Reaktanten med formlen (III) og amidinen (V) eller et syreadditionssalt deraf kan kombineres i tilnærmelsesvis ækvimolære mængder ved udførelsen af fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Det foretrækkes sædvanligvis at anvende 35 et moderat overskud af amidinen, f.eks. fra omkring 50
DK 161318B
6 til omkring 100 molprocent overskud.
Basen anvendes almindeligvis i en mængde fra den,, som er tilstrækkelig til at neutralisere alle syrer dannet under 5 reaktionen, op til denne mængde plus et 50% overskud baseret på reaktanten med formlen (III). De dannede syrer inkluderer saltsyre og andre syrer, som kan være kombineret med amidinen, når denne anvendes som et syreadditionssalt, f.eks. amidinhydrochloridet, amidinhydrobromi-10 det eller amidinsulfatet. Hvis der f.eks. således anvendes 1,0 mol (III) og 1,5 mol acetamidinhydrochlorid ved reaktionen, anvendes almindeligvis mindst 2,5 ækvivalenter, men højst 3,0 ækvivalenter base.
15 Selv om der anvendes et bredt område af alkaliske stoffer, som f.eks. alkalimetal- og jordalkalimetalhydroxid-er, -carbonater, -acetater og -phosphater, tertiære aminer, kvaternære aminhydroxider, basiske ionbytterharpikser og lignende, som base ved den ovennævnte fremgangsmåde, 20 er foretrukne baser af hensyn til økonomi og effektivitet f.eks. natriumacetat, natriumcarbonat, natriumhydrogen-carbonat, kaliumacetat, kaliumcarbonat, kaliumhydrogen-carbonat, dikaliumhydrogenphosphat, dinatriumhydrogen- phosphat og lignende. En særlig foretrukken base til den-25 ne fremgangsmåde er natriumacetat.
Selv om fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan udføres over et bredt temperaturområde, er en foretrukken temperatur i området fra omkring 50 °C op til opløsningsmid-30 lets tilbagesvalingstemperatur. Ved disse temperaturer vil reaktionen være i det væsentlige fuldført på fra nogle få timer til nogle få dage. Produktet med formlen (I) isoleres derpå og renses, om ønsket, ved standardmetoder inden for faget. F.eks. afdampes opløsningsmidlet til 35 opnåelse af det rå produkt, som kan renses, f.eks. ved silicagel-chromatografi.
DK 161318 B
7
Som nævnt ovenfor kan mellemproduktet (IV) fremstilles ved, at ækvimolære mængder af acetylchlorid og vandfrit aluminiumchlorid bringes i kontakt med hinanden i nærvær af 1,2-dichlorethylen og efterfølgende behandling med 5 base. Selv om reaktionen kan udføres i nærvær af et reaktionsinert opløsningsmiddel, f.eks. enhver af de ethere eller ketoner eller ethvert af de chlorerede carbonhydri-der, der er nævnt ovenfor som opløsningsmidler for fremstillingen af imidazoler med formlen (I), foretrækkes det 10 at anvende reaktanten 1,2-dichlorethylen som opløsningsmiddel. Det vil sige, at der anvendes et tilstrækkeligt overskud af 1,2-dichlorethylen til at det kan tjene både som reaktant og opløsningsmiddel for reaktanterne og produkterne, f.eks. fra omkring to til omkring ti gange mo-15 lært overskud, typisk et fem gange molært overskud af 1,2-dichlorethylen, beregnet på acetylchlorid. Typisk afkøles en opløsning af acetylchlorid i 1,2-dichlorethylen til omkring 0 °C, og det vandfrie aluminiumchlorid tilsættes i portioner ved 0-25 °C. Derpå opvarmes reaktions-20 blandingen, fortrinsvis til blandingens tilbagesvalingstemperatur (50-60 °C), i et tidsrum på fra 4 til omkring 24 timer. Derpå afkøles blandingen, opdeles med vand, og det vandige lag ekstraheres med et med vand ublandbart opløsningsmiddel, f.eks. methylenchlorid, chloroform, di-25 ethylether eller toluen. De kombinerede organiske lag behandles derpå med vandig base til opnåelse af det ønskede produkt med formlen (IV), som isoleres ved standardmetoder.
30 Selv om enhver af de ovennævnte baser, der anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af imidazolforbindelsen (I) ud fra mellemproduktet (III) og en amidin (V), også kan anvendes ved denne fremgangsmåde med godt resultat, er den foretrukne base af hensyn til 35 lethed og økonomi vandig natriumcarbonatopløsning.
DK 161318B
8
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de følgende eksempler 5-7. Fremstillingen af udgangsmaterialer belyses ved eksemplerne 1-4, og omdannelsen af produkterne til terapeutisk aktive 2-guanidino-4-imidazolyl-5 thiazol-forbindelser belyses ved eksemplerne 8 og 9. De følgende forkortelser anvendes om NMR-maksimums-multipli-citet: s = singlet, d = dublet, t = triplet, m = multiplet.
10 EKSEMPEL 1 1,2-Dichlor-l-buten-3-on (CH~C0C=CHC1) Ί
Cl 15 En blanding af 392 g (5,0 mol) acetylchlorid og 1817 g (18,75 mol) cis,trans-l,2-dichlorethylen under vandfrie betingelser afkøles til 0 °C (acetone-tøris-bad). Til denne blanding sattes i portioner 734 g (5,5 mol) vandfrit aluminiumchlorid, medens temperaturen holdtes under 20 25 0C, idet aluminiumchloridet blev skyllet ind med yder ligere 606 g (6,25 mol) 1,2-dichlorethylen. Efter at tilsætningen var fuldført, blev kølebadet fjernet, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling (50-60 °C) natten over. Den afkølede reaktionsblanding blev hældt ud på pc is, det organiske lag skilt fra, og det vandige lag ekstraheret med 3 x 500 ml methylenchlorid. De kombinerede organiske lag blev omrørt kraftigt, der tilsattes 450 g natriumchlorid, og den lille mængde, som udskiltes, blev fjernet. Det organiske lag blev filtreret igennem diato-30 méjord ("Celite") for at fjerne de uorganiske salte og blev derpå sat til en opløsning af 748 g (6 mol) natrium-carbonat-monohydrat i tilstrækkeligt vand til at frembringe 2,5 liter opløsning. Den resulterende blanding blev omrørt i 1,5 timer, det udfældede faste stof blev 35 fjernet ved filtrering og vasket med methylenchlorid. Det
DK 161318 B
9 organiske lag blev skilt fra, den vandige portion ekstraheret med 2 x 200 ml methylenchlorid, og de kombinerede organiske lag tørret (Na2S0^). Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning i vakuum, og den resterende olie 5 blev destilleret, hvorved der blev opnået 517,5 g (74,5%) produkt som en bleggul væske, kp. 40-52 °C ved 8 mmHg.
1H-NMR (CDC13) ppm (δ): 2,50 (s, 3H), 7,55 (s, IH).
EKSEMPEL 2 10 2-Chlor-l,l-dimethoxy-3-butanon [CH^COCHCH(OCH^)2]
Cl
Til en opløsning af 297 g (5,5 mol) natriummethoxid i 5 15 liter methanol ved 0 °C sættes i en langsom strøm 695 g (5,0 mol) 1,2-dichlor-l-buten-3-on. Efter at tilsætningen var fuldført, blev blandingen omrørt ved 0 °C i 1 time, der tilsattes yderligere 54 g (1,0 mol) natriummethoxid, og omrøringen fortsattes ved 0 °C i 1 time. Blandingen 20 blev omrørt ved stuetemperatur natten over, der tilsattes endnu et grammol natriummethoxid, og omrøringen fortsattes i 1 time. Blandingen blev filtreret (filterhjælpemiddel) for at fjerne salte, og vasket med frisk methanol. Filtratet blev koncentreret i vakuum til en opslæmning, 25 som blev optaget i isopropylether og vasket i rækkefølge med vand, mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og saltvand og derpå tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Ekstrakten blev koncentreret i vakuum til opnåelse af en resterende olie, som blev destilleret i vakuum, hvorved 30 der blev opnået en hovedfraktion på 628 g (75%) produkt, kp. 66-75 °C ved 8 mmHg. 1H-NMR (CDC13) ppm (δ): 2,33 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 4,23 (d, IH), 4,63 (d, IH).
35
DK 161318 B
10 EKSEMPEL 3 2-Chlor-l,l-diethoxy-3-butanon [CH3COCHCH(OC2H5)2]
Cl 5 -
Til en opløsning af 2,30 g natriummetal i 180 ml ethanol, afkølet i et isbad, sattes dråbevis en opløsning af 13,90 g (0,10 mol) l,2-dichlor-l-buten-3-on i 20 ml ethanol. Blandingen blev omrørt i 2i timer, gjort sur med iseddike 10 (4 ml), og det udfældede salt blev fjernet ved filtrering og vasket med ethanol. Filtratet blev koncentreret i vakuum, og remanensen opslæmmet i diethylether og filtreret for at fjerne salt. Etheren blev afdampet i vakuum, og den resterende olie destilleret, hvorved der blev opnået 15 12,49 g (64%) af den i overskriften angivne forbindelse, kp. 52 °C ved 1,5 torr. ^H-NMR (CDClg) ppm (6): 1,17 (t, 3H), 1,22 (t, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,63 (m, 4H), 4,18 (d, IH), 4,68 (d, IH).
20 EKSEMPEL 4 2-(l-Chlor-2-oxopropyl)dioxolan CHQC0CHC1 25 25 _W_
Til en opløsning af 1,15 g (50 mmol) natriummetal i 50 ml ethylenglycol ved 0 °C sattes dråbevis 6,95 g (50 mmol) 1,2-dichlor-l-buten-3-on, og den resulterende blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer. Blandingen blev hældt ud i 100 ml vand, ekstraheret med diethylether, og ekstrakterne vasket med vand, saltvand og tørret (MgSO^).
35
DK 161318B
11
Afdampning af etheren gav en brun olie, som blev destilleret i vakuum, hvorved der blev opnået 2,36 g (29%) af den ønskede cycliske acetal, kp. 92-94 °C ved 9 torr. H-NMR (CDClg) ppm (δ): 2,37 (s, 3H), 4,03 (m, 4H), 4,27 (d, 5 IH), 5,28 (d, IH).
EKSEMPEL 5 4-Acetyl-2-methylimidazol 10 0 Cl 0 CH3 j' * CH3™H2-| ocV0®3 ”
3 H
15 - A. Til 500 ml dioxan sattes 83,5 g (0,50 mol) 2-chlor-1,l-dimethoxy-3-butanon, 94,5 g (1,0 mol) acetamidin-hydrochlorid og 123 g (1,5 mol) natriumacetat, og 20 blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling natten over. Den afkølede reaktionsblanding blev filtreret igennem en silicagelpude på en sinterglas filtertragt og vasket med 3500 ml dioxan. Filtratet og vaskeopløsningerne blev kombineret og inddampet i vakuum til op-25 nåelse af en resterende olie, som blev renset ved chromatografi på en silicagelsøjle (600 g) under elue-ring med ethylacetat. Der blev opsamlet fraktioner på 200 ml hver. Efter 16 fraktioner skete elueringen med 95:5 ethylacetat/methanol. Fraktionerne 18-35 blev 30 kombineret, og opløsningsmidlet afdampet i vakuum, hvorved der blev opnået 28,82 g (46,4%) af det ønskede produkt. Omkrystallisation fra 1:1 ethylacetat/isopro-pylether gav 19,27 g (31%) krystaller, smp. 132-133 °C. Endnu 4,24 g (6,8%) blev opnået ved oparbejdning 35 af modervæsken. ^H-NMR (CD^OD) ppm (δ): 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 7,68 (s, IH).
12
DK 161318B
B. En blanding af 1,66 g (10 mmol) 2-chlor-l,1-dimethoxy-3-but:anon, 1,43 (15 mmol) acetamidinhydrochlorid og 2,05 g (25 mmol) natriumacetat i 50 ml dioxan blev opvarmet under tilbagesvaling i 24 timer. Dioxanet blev 5 afdampet i vakuum, og den resterende olie lynchromato- graferet på silicagel (40:60 ethylacetat/hexan, 40 mm) til opnåelse af tre fraktioner. Den tredje fraktion, et hvidt fast stof (1121 g) blev chromatograferet igen (40 mm, acetone), hvorved der blev opnået 933 mg 10 (75,1%) produkt som et hvidt fast stof, som var rent, bedømt ved dets NMR-spektrum i CCDlg og ved TLC på silicagel (én plet, 1:9 methanol/chloroform).
EKSEMPEL 6 15 4-Acetyl-2-methylimidazol A. Til 100 ml tertiær butylalkohol sattes 1,95 g (10,0 mmol) 2-chlor-l,l-diethoxy-3-butanon, 2,36 g (20 mmol) 20 acetamidinacetat og 0,82 g (10 mmol) natriumacetat, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 48 timer. Den afkølede reaktionsblanding blev koncentreret i vakuum til en sirup, og det rå produkt renset ved chromatografi på en silicagelsøjle under eluering 25 med 95:5 chloroform/methanol. De produktholdige frak tioner blev kombineret, og opløsningsmidlet afdampet, hvorved der blev opnået 479 mg (39%) produkt som et hvidt pulver, smp. 130-132 °C.
30 B. En blanding af 1,64 g (10 mmol) 2-(l-chlor-2-oxopro-pyl)dioxolan, 1,89 g (20 mmol) acetamidinhydrochlorid, 2,46 g (30 mmol) natriumacetat og 20 ml t-butylalkohol blev opvarmet under tilbagesvaling i 24 timer, og produktet isoleret som i afsnit A.
35
DK 161318 B
13 EKSEMPEL 7 4-Acetyl-2-n-hexylimidazol 5 Til 100 ml dioxan sattes 4,94 g (30 mmol) heptanamidin, 3,33 g (20 mmol) 2-chlor-l,l-dimethoxy-3-butanon og 4,10 g (50 mmol) natriumacetat, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 5 timer. Blandingen blev afkølet i is, udfældede salte fjernet ved filtrering og vasket med 10 dioxan. Filtratet og vaskeopløsningerne blev koncentreret i vakuum til en olie. Olien blev optaget i 100 ml ethylacetat og ekstraheret med 3 x 20 ml IN saltsyre. De vandige ekstrakter blev vasket med ethylacetat, gjort alkaliske med fast natriumcarbonat og ekstraheret med 3 x 15 25 ml chloroform. Chloroformlagene blev tørret (^£00^), og opløsningsmidlet afdampet, hvorved der blev opnået 2,16 g (55%) af et lysebrunt fast stof. Omkrystallisation fra cyclohexan (100 ml) gav 1,16 g (29,8%) farveløst fast stof, smp. 103-106 °C.
20
Gentagelse af den ovenstående procedure med 0,20 mol heptanamidin, 0,15 mol 2-chlor-l,l-dimethoxy-3-butanon og 0,35 mol natriumacetat i 400 ml dioxan ved opvarmning under tilbagesvaling i 6 timer, henstand natten over ved 25 stuetemperatur og oparbejdning som ovenfor gav 42% udbytte af rent produkt, smp. 104-106 °C og 26% af urent produkt. For den rene prøve: ^H-NMR (CDCl^) ppm (δ): 0,85 (t, 3H), 1,28 (m, 7H), 1,75 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,83 (t, 2H), 7,72 (s, IH).
30 EKSEMPEL 8 4-Bromacetyl-2-methylimidazol-hydrobromid 35 2,40 g (19,3 mmol) 4-acetyl-2-methylimidazol blev opløst i 30 ml 48% hydrogenbromid. Til den omrørte opløsning ved 25 °C sattes i løbet af 5 minutter 3,36 g (21 mmol) brom 14
DK 161318B
opløst i 5 ml 48% hydrogenbromid. Reaktionsblandingen blev opvarmet til 70 °C i 2,5 timer og derpå koncentreret i vakuum til en mørk olie. Der tilsattes en blanding af isopropylalkohol og ether, og udrivning af olien gav et 5 fast stof. Dette blev opsamlet ved filtrering og vasket med ether, hvorved der blev opnået 2,8 g (51%) af det i overskriften angivne produkt, smp. 181 °C (dec.); NMR (DMSO-dg) (δ): 8,71 (s, IH), 4,77 (s, 2H), 2,63 (s, 3H).
10 EKSEMPEL 9 2-Guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazol-hydrobromid 2,8 g (9,86 mmol) 4-bromacetyl-2-methylimidazol-hydrobro-15 mid blev opløst i 10 ml vand. Der tilsattes mættet natri-umhydrogencarbonatopløsning til pH 10, og det resulterende faste stof blev opsamlet ved filtrering og vasket med 15 ml vand. Den tørrede frie base blev opvarmet under tilbagesvaling i 50 ml acetone. Til den tilbagesvalende 20 klare acetoneopløsning sattes 1,2 g (9,86 mmol) amidino-thiourinstof. Det opløstes øjeblikkeligt, og inden for 1 minut begyndte der at dannes et fast stof. Efter 1 times tilbagesvaling blev opslæmningen afkølet, og det faste stof blev opsamlet ved filtrering og vasket med acetone 25 efterfulgt af ether, hvorved der blev opnået 2,37 g (79%) af den i overskriften angivne forbindelse, smp. 158 °C (dec.); NMR (DMSO-dg) (δ): 7,71 (s, skulder på bred s, IH), 7,56 (bred s, 4H), 4,32 (s, IH), 2,51 (s, 3H).
30 35

Claims (6)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af 4-acetyl-2-(alkyl 5 eller aralkyl)imidazoler med formlen yCQCK- ri ,0 Y R hvori R betyder (C^-Cgjalkyl eller (CH2)nAr, hvor Ar betyder phenyl, som eventuelt er monosubstitueret med Cl,
15 Br, F, CHg eller OCH^, og n er 2, 3 eller 4, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen 0 CH-.C
20. III R10 1 2 hvori R og R hver for sig betyder (C^-C^)alkyl eller tilsammen betyder (C2-C^)alkylen, omsættes med en amidin 25 med formlen RC^ V ^NH2 30 hvori R har den ovenstående betydning, i nærvær af et reaktionsinert opløsningsmiddel og en base ved en temperatur på fra 50 °C op til opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur . 35 DK 161318B
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen Q
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at der som reaktionsinert opløsningsmiddel anvendes dioxan eller t-butylalkohol og som base natriumacetat, og at reaktionen udføres ved tilbagesvalingstem- 15 peraturen.
4. 2-Chlor-l,l-dialkoxy-3-butanoner til anvendelse som mellemprodukter ved fremgangsmåden ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de har formlen
20 O cs3c-^/cl r10'^'0R2 1 2 25 hvori R og R hver for sig er (C.-C.)alkyl eller tilsam- 1 x 2% men er (C2-C4)alkylen, idet R og R ikke begge er ethyl.
5. Forbindelser ifølge krav 4, kendetegnet 1 2 ved, at R og R hver for sig er methyl eller ethyl eller 1 2 30 tilsammen er CH2CH2, idet R og R ikke begge er ethyl.
5 CH3i_/CX κ*·0 ^"^OR2 1 2 hvori R og R hver for sig er methyl eller ethyl eller tilsammen er omsættes med acetamidin. 10
6. Forbindelse ifølge krav 5, kendetegnet ved, 1 2 at R og R begge er methyl. 35
DK134684A 1983-04-11 1984-02-29 Fremgangsmaade til fremstilling af 4-acetyl-2-(alkyl eller aralkyl)imidazoler og 2-chlor-1,1-dialkoxy-3-butanoner til anvendelse som mellemprodukter derved DK161318C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/483,787 US4482723A (en) 1983-04-11 1983-04-11 Process for preparation of 4-acetyl-2-substituted-imidazoles
US48378783 1983-04-11

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK134684D0 DK134684D0 (da) 1984-02-29
DK134684A DK134684A (da) 1984-10-12
DK161318B true DK161318B (da) 1991-06-24
DK161318C DK161318C (da) 1991-12-09

Family

ID=23921527

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK134684A DK161318C (da) 1983-04-11 1984-02-29 Fremgangsmaade til fremstilling af 4-acetyl-2-(alkyl eller aralkyl)imidazoler og 2-chlor-1,1-dialkoxy-3-butanoner til anvendelse som mellemprodukter derved

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4482723A (da)
EP (1) EP0125777B1 (da)
JP (1) JPS59205365A (da)
AT (1) ATE27955T1 (da)
AU (1) AU549035B2 (da)
DE (1) DE3464367D1 (da)
DK (1) DK161318C (da)
FI (1) FI84347C (da)
GR (1) GR79859B (da)
IE (1) IE57221B1 (da)
IL (1) IL71474A (da)
PH (1) PH19519A (da)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9220068D0 (en) * 1992-09-23 1992-11-04 Smithkline Beecham Corp Process
US5565577A (en) * 1992-09-23 1996-10-15 Smithkline Beecham Corporation Process for preparing 1-alkyaryl-2-alkyl-5-formylimidazole
EP1927590B1 (en) * 2005-08-23 2011-07-20 Ube Industries, Ltd. Method for producing 1-substituted-5-acylimidazole compound

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4374843A (en) * 1980-10-14 1983-02-22 Pfizer Inc. 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles
GB2101114B (en) * 1981-07-10 1985-05-22 Farmos Group Ltd Substituted imidazole derivatives and their preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
DK161318C (da) 1991-12-09
EP0125777B1 (en) 1987-06-24
JPH0556347B2 (da) 1993-08-19
DK134684A (da) 1984-10-12
IL71474A0 (en) 1984-07-31
IE57221B1 (en) 1992-06-03
US4482723A (en) 1984-11-13
FI84347B (fi) 1991-08-15
AU549035B2 (en) 1986-01-09
PH19519A (en) 1986-05-14
FI84347C (fi) 1991-11-25
AU2669384A (en) 1984-10-18
EP0125777A1 (en) 1984-11-21
JPS59205365A (ja) 1984-11-20
DK134684D0 (da) 1984-02-29
GR79859B (da) 1984-10-31
FI841408A (fi) 1984-10-12
FI841408A0 (fi) 1984-04-10
IE840879L (en) 1984-10-11
IL71474A (en) 1989-02-28
ATE27955T1 (de) 1987-07-15
DE3464367D1 (en) 1987-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100381484B1 (ko) 4-트리플루오로메틸니코틴산의제조방법
US5225585A (en) Production of fluoxetine and new intermediates
JP2019524770A (ja) スピロケタール置換環状ケトエノール類を製造する方法
FR2649100A1 (fr) Nouvelles azetidines, leur preparation et leur application comme intermediaires pour la preparation de composes avec activite antimicrobienne
DK161318B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 4-acetyl-2-(alkyl eller aralkyl)imidazoler og 2-chlor-1,1-dialkoxy-3-butanoner til anvendelse som mellemprodukter derved
RU2117007C1 (ru) Способ получения 2-замещенных 4,6-диалкоксипиримидинов,2-n-бутиламино-4,6-диметоксипиримидин и способ получения галогенпроизводных пиримидина
US4152334A (en) Process for preparing 5,6-dihydro-2-methyl-1,4-oxathiin derivatives
EP0396613A1 (en) Cyano-dienes, halopyridines, intermediates and a process for their preparation
US20040092750A1 (en) 2-methylindole-4-acetic acid, process for producing the same, and process for producing intermediate therefor
JP2659587B2 (ja) ４―アジリジニルピリミジン誘導体及びその製造法
US5254713A (en) 2- and 3-chloropyrroles and process for preparing the same
US5254733A (en) Process for producing an aliphatic amide and salts thereof
US5210218A (en) 2- and 3-chloropyrroles and process for preparing the same
JP2805114B2 (ja) α，β−不飽和ケトエステル誘導体
JP2612161B2 (ja) ジベンゾチエピン誘導体の製造法
WO1998031671A1 (fr) Derives de pyridone, leur preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
FR2727410A1 (fr) Chlorures de sulfonyles, leur preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
JP3283959B2 (ja) Ｄ−ビオチン中間体およびその製造法
US3962281A (en) Method of preparing aldehydes
US4873328A (en) Process for preparing alkoxyalkylidenehydrazinopyridazine derivatives
US6562979B1 (en) Process for the preparation of substituted benzisothiazole compounds
US4487721A (en) Process for producing 2-amino-2-arylacetonitriles
US4542215A (en) Method for preparing 8-acylthio-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3,6(e),11(a)-trimethyl-3-benzazocines
US5082939A (en) Pyridazine derivatives
KR950013853B1 (ko) 4-에톡시카보닐-i-메틸-5-피라졸머캅탄의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed
PUP Patent expired