FI84347B - Foerfarande foer framstaellning av 4- acetyl-2-substituerad-imidazoler. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av 4- acetyl-2-substituerad-imidazoler. Download PDF

Info

Publication number
FI84347B
FI84347B FI841408A FI841408A FI84347B FI 84347 B FI84347 B FI 84347B FI 841408 A FI841408 A FI 841408A FI 841408 A FI841408 A FI 841408A FI 84347 B FI84347 B FI 84347B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
acetyl
reaction
mixture
mol
Prior art date
Application number
FI841408A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI841408A0 (fi
FI841408A (fi
FI84347C (fi
Inventor
Lawrence Alan Reiter
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI841408A0 publication Critical patent/FI841408A0/fi
Publication of FI841408A publication Critical patent/FI841408A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI84347B publication Critical patent/FI84347B/fi
Publication of FI84347C publication Critical patent/FI84347C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/455—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation with carboxylic acids or their derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/175—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/26—Radicals substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two such atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

1 84347
Menetelmä 4-asetyyli-2-substituoitu-imidatsolien valmistamiseksi
Keksintö koskee uutta menetelmää 4-asetyyli-2-5 substituoitu-imidatsolien valmistamiseksi, joilla on kaava I
COCH
r\ HN.
Y (I)
R
jossa R on (C^-CgJ-alkyyli tai (CH2)nAr, jossa Ar on fenyyli tai monosubstituoitu fenyyli, jonka substituenttina on Cl, 15 Br, F, CH3 tai OCH3, ja n on 2-4.
US-patenttijulkaisussa 4 374 843 (julkaistu 22.02. 1983) on kuvattu menetelmiä 4-asetyyli-2-alkyyli(tai aral-kyyli)imidatsolien valmistamiseksi, ja näiden yhdisteiden käyttö välituotteina 2-guanidino-4-imidatsolyylitiatsoli-20 yhdisteiden valmistuksessa, jotka yhdisteet ovat käyttökelpoisia mahahapon eritystä ehkäiseviä aineita mahahaa-vaumien ja muiden liikahappoisuudesta johtuvien tautitilojen hoidossa. Nämä menetelmät käsittävät l-asetyyli-2-substituoitu-imidatsolien säteilytyksen ultraviolettiva-25 lolla ja 2-halogeeni l-n-alkoksi-l-buten-3-onin (esim. CH3CC=CHOCH3) reaktion amidiinin tai sen suolan kanssa
IM
0C1 reaktioinertin liuottimen ja emäksen läsnäollessa. Saannot 30 näissä kahdessa menetelmässä ovat alhaisia, edellisessä suuruusluokkaa 40-50 % ja jälkimmäisessä 20-30 %.
Hakijan FI-patenttihakemuksessa 834 384 esitetään menetelmä 4-asetyyli-2-metyyli-imidatsolin (I, R = CH3) valmistamiseksi2-metyyli-imidatsoli-4-karboksaldehydistä, 35 jonka 1-asema on suojattu esim. bentsyyliryhmällä, saattamalla tämä reagoimaan metyylimagnesiumhalogenidin kanssa, 2 84347 esim. metyylimagnesiumkloridin kanssa, poistamalla sitten suojaryhmä ja hapettamalla, tai hapettamalla ja sitten poistamalla suojaryhmä.
Catch et ai. esittävät viitteessä J. Chem. Soc. 5 (Lontoo) 278 (1948), että klooriasetyylikloridin ja alumi-niumkloridin reaktiossa mooliylimäärän kanssa 1,2-di-kloo-rietyleeniä saadaan kloorimetyyli-1,2,2-trikloorietyylike-tonia. McLamore et ai. esittävät viitteessä J. Org. Chem. 20 (1955) 109, että propionyylikloridin ja 1,2-dikloori-10 etyleenin reaktiossa muodostuu etyyli-1,2,2-trikloorietyy-liketonia.
Petrov on valmistanut kolmivaiheisessa synteesissä metyyli-1,2-dikloorivinyyliketonia (IV) 1,2-dikloori-l,3-butadieenistä, ks. J., Gen. Chem. (U.S.S.R) 13 (1943) 230; 15 Chem. Abstr. 38 (1944) 1467\
Nyt on keksitty, että kaavan I mukaisia 4-asetyyli-2-alkyyli(tai aralkyyliJimidatsoleja voidaan valmistaa uudella yksinkertaisella menetelmällä, jolle on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava III 20 0 CH3C Cl (III)
Rx0 0R2 25
jossa R1 ja R2 ovat kumpikin (Cx-C4)alkyyli tai R1 ja R2 ovat yhdessä (C2-C4 )alkyleeni, saatetaan reagoimaan kaavan V
NH
30 RC^ (V) nh2 mukaisen amidiinin kanssa reaktioinertin liuottimen ja emäksen läsnäollessa lämpötilassa 50°C:sta liuottimen pa-35 lautusjäähdytyslämpötilaan.
3 84347
Erityisen edullisesti reaktio saatetaan tapahtumaan lämpötilassa noin 50-105°C. Edullisia reaktioinerttejä liuottimia ovat varsinkin dioksaani ja tert-butanoli ja emäksenä käytetään erityisen edullisesti natriumasetaat-5 tia.
Amidiinina on erityisen edullisesti asetamidiini.
Esillä olevan keksinnön mukaisessa parannetussa menetelmässä kaavan I mukaisten 4-asetyyli-2-substituoitu-imidatsolien valmistamiseksi lähtöaineina käytettävät kaa-10 van III mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa helposti saa tavissa olevista ja taloudellisista lähtöaineista, ts. asetyylikloridista ja 1,2-dikloorietyleenistä, esimerkiksi siten kuin seuraavassa edullista tapausta esittävässä reaktiokaaviossa osoitetaan: 1. aici3 CH^COCl + C1CH=CHC1-;> CH3CC=CHC1 2. emäs 0C1 (IV)
0 CH OH
Il ^ /CXH C1 CH3 Γ - /CH\ OCH3 0CH3 (III, R1, R2 = CH3) 4 84347
Menetelmässä kaavan III mukaisten klooriketonien ja kaavan V mukaisten amidiinien välinen reaktio halutun kaavan I mukaisen imidatsolin muodostamiseksi suoritetaan reaktioinertin liuottimen ja emäksen läsnäollessa.
5 Reaktioinertillä liuottimena tarkoitetaan sellais ta liuotinta, joka ei haitallisesti reagoi mainittavassa määrin reaktanttien tai tuotteiden kanssa käytetyissä reaktio-olosuhteissa, joka pystyy liuottamaan ainakin olennaisen osan lähtöaineista, ja josta haluttu lopputuote 10 on helposti eristettävissä alalla tunnetuilla standardi-menetelmillä. Esimerkkejä tällaisista liuottimista ovat eetterit, kuten tetrahydrofuraani, dioksaani, etyleenigly-kolidimetyylieetteri, diglyymi (dietyleeniglykolidimetyy-lieetteri) ja di-isopropyylieetteri; alkoholit, kuten me-15 tanoli, n-propanoli, isopropanoli, sek-butanoli, isobuta-noli, tert-butanoli, isoamyylialkoholi, tert-amyylialko-holi, n-heksanoli, 2-heksanoli, 3-metyyli-3-pentanoli, sykloheksanoli; ketonit, kuten metyylietyyliketoni, di-etyyliketoni, syklopentanoni, sykloheksanoni; ja klooratut 20 hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi, 1,2-di- kloorietaani jne. Erityisen edullisia reaktioinerttejä liuottimia ovat (C3-C6)alkanolit, tetrahydrofuraani ja dioksaani ja erityisesti dioksaani ja tert-butanoli.
Kaavan III mukaista reaktanttia ja kaavan V mukais-25 ta amidiinia tai sen happoadditiosuolaa voidaan keksinnön mukaisen menetelmän suorituksessa käyttää suunnilleen ek-vimolaarisina määrinä. Tavallisesti on edullista käyttää amidiinia kohtuullisesti ylimäärin, esimerkiksi noin 50 -100 mooli-%:n ylimääränä.
30 Emästä käytetään tavallisesti reaktion aikana syn tyneen hapon neutraloimiseen tarvittava määrä ja lisäksi mahdollisesti 50 %:n ylimäärä laskettuna kaavan III mukaisen reaktantin suhteen. Happoa, kuten kloorivetyhappoa ja muita happoja muodostuu, kun käytetty amidiini on happoad-35 ditiosuolan muodossa, esimerkiksi amidiinihydrokloridina, 5 84347 amidiinihydrobromidina tai amidiinisulfaattina. Siten esimerkiksi, jos reaktiossa käytetään 1,0 mooli kaavan III mukaista yhdistettä ja 1,5 moolia asetamidiinihydroklori-dia, on tavallisesti käytettävä vähintään 2,5 ekvivalent-5 tia emästä, mutta ei kuitenkaan yli 3,0 ekvivalenttia.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävä emäs voidaan valita monista erilaisista aineista, joita ovat esimerkiksi alkalimetallien ja maa-alkalimetallien hydroksidit, karbonaatit, asetaatit ja fosfaatit; tertiääri-10 set amiinit, kvaternääriset amiinihydroksidit, emäksiset ioninvaihtohartsit, jolloin edullisia emäksiä ovat kuitenkin taloudellisista ja tehokkuussyistä esimerkiksi nat-riumasetaatti, natriumkarbonaatti, natriumbikarbonaatti, kaliumasetaatti, dinatriumvetyfosfaatti ym. Erityisen edu-15 llisesti tässä menetelmässä käytetään natriumasetaattia.
Vaikka keksinnön mukainen menetelmä kaavan I mukaisten imidatsolien valmistamiseksi voidaan suorittaa laajalla lämpötila-alueella, niin edullinen lämpötila on noin 50°C:n ja liuottimen palautusjäähdytyslämpötilan vä-20 Iillä. Tällä alueella olevassa lämpötilassa reaktion suorittamiseen olennaisesti täydellisesti kuuluu aikaa parista tunnista joihinkin vuorokausiin. Kaavan I mukainen tuote eristetään ja haluttaessa puhdistetaan sitten alalla tunnetuilla standardimenetelmillä. Esimerkiksi liuotin 25 haihdutetaan, ja saatu raakatuote voidaan puhdistaa esimerkiksi kromatografoimalla silikageelillä.
Kaavan IV mukaiset välituotteet voidaan valmistaa saattamalla ekvimolaariset määrät asetyylikloridia ja vedetöntä aluminiumkloridia kosketuksiin 1,2-dikloorietylee-30 nin kanssa ja käsittelmällä reaktioseosta sitten emäksellä. Vaikka reaktio voidaan suorittaa reaktioinertin liuottimen läsnäollessa, esimerkiksi jonkin edellä kaavan I mukaisen imidatsolin valmistuksen yhteydessä mainitun eetterin, ketonin tai klooratun hiilivedyn läsnäollessa, on 35 kuitenkin edullisempaa käyttää liuottimena reaktanttina 6 84347 käytettyä 1,2-dikloorietyleeniä. Toisin sanoen 1,2-dikloo-rietyleeniä lisätään riittävästi ylimäärin, jolloin se toimii sekä reaktanttina että reaktanttien ja tuotteen liuottimena; esimerkiksi noin 2-10-molaarinen ylimäärä, 5 tyypillisesti 5-molaarinen ylimäärä 1,2-dikloorietyleeniä asetyylikloridin suhteen on sopiva. Tyypillisesti asetyy-likloridin liuos 1,2-dikloorietyleenissä jäähdytetään noin 0°C:seen, ja liuokseen lisätään annoksittain vedetöntä aluminiumkloria 0-25°C:ssa. Sitten reaktioseosta kuumen-10 netaan, edullisesti palautusjäähdytyslämpötilassa (50-60°C) noin 4-24 tuntia. Seos jäähdytettiin, jaetaan veteen ja orgaaniseen faasiin liukeneviin osiin, ja vesikerros uutetaan veden kanssa sekoittumattomalla liuottimena, esimerkiksi metyleenikloridilla, kloroformilla, etyylieet-15 terillä tai tolueenilla. Yhdistettyjä orgaanisia liuoksia käsitellään sitten vesipitoisella emäksellä halutun kaavan IV mukaisen yhdisteen saamiseksi, joka eristetään standardimenetelmillä.
Vaikka keksinnön mukaisessa menetelmässä kaavan I 20 mukaisen imidatsoliyhdisteen valmistamiseksi kaavan III
mukaisesta välituotteesta ja kaavan V mukaisesta amidii- nista, voidaan hyvällä tuloksella käyttää mitä tahansa edellä mainituista emäksistä, niin käytön helppouden vuoksi ja taloudellisista syistä edullisimmin käytetään nat- 25 riumkarbonaatin vesiliuosta.
Keksintöä valaistaan edelleen seuraavin esimerkein. NMR-piikkien kerrannaisuus on ilmoitettu seuraavilla lyhenteillä: s = singletti, d = dubletti, t = tripletti ja m = multipletti.
30 Esimerkki 1 1,2-dikloori-l-buten-3-oni (CH3C0C=CHC1)
Cl 35 Asetyylikloridin (392 g, 5,0 mol) ja cis, trans-1,2- dikloorietyleenin (1817 g, 18,75 mol) seos jäähdytettiin 7 84347 vedettömissä olosuhteissa 0°C:seen (asetoni-hiilihappojää-haude). Seokseen lisättiin annoksittain alle 25°C:ssa 734 g (5,5 mol) vedetöntä aluminiukloridia; lisäys suoritettiin huuhtomalla aluminiumkloridi seokseen 606 g:11a (6,25 5 mol) 1,2-dikloorietyleeniä. Lisäyksen päätyttyä jäähdytys-haude poistettiin, ja seosta kuumennettiin palautusjääh-dyttäen (50-60°C) yön yli. Jäähtynyt reaktioseos kaadettiin jäille, orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin metyleenikloridilla (3 x 500 ml). Yhdistettyjä 10 orgaanisia liuoksia sekoitettiin voimakkaasti, liuokseen lisättiin 450 g natriumkloridia ja erottunut vähäinen määrä vettä poistettiin. Orgaaninen liuos suodatettiin piimään (Celite) läpi epäorgaanisten suolojen poistamiseksi, sitten liuokseen lisättiin 748 g (6 mol) natriumkarbonaat-15 timonohydraattia sellaisessa määrässä vettä, että liuoksen tilavuudeksi tuli 2,5 1. Seosta sekoitettiin 1,5 tuntia, saostunut tuote suodatettiin ja pestiin metyleenikloridilla (2 x 200 ml) ja yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (Na2S04). Liuotin haihdutettiin vakuumissa, ja jään-20 nöksenä saatu öljy tislattiin, jolloin saatiin 517,5 g (74,5 %) tuotetta vaaleankeltaisena nesteenä, kp. 40-52°C/8 mmHg. 1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 2,50 (s, 3H), 7,55 (s, 1 H).
Esimerkki 2 25 2-kloori-l.l-dimetoksi-3-butanoni [ CH3COCHCH (OCH3) 2 ]
Cl
Natriummetoksidin (297 g, (5,5 mol) liuokseen 5 30 litrassa metanolia lisättiin 0°C:ssa hitaana virtana 695 g (5,0 mol) 1,2-dikloori-l-buten-3-onia. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin 0®C:ssa tunnin ajan, sitten lisättiin vielä 54 g (1,0 mol) natriummetoksidia ja sekoittamista jatkettiin 0°C:ssa tunnin ajan. Seosta sekoitettiin huo-35 neen lämpötilassa yön yli, sitten lisättiin jälleen nat-riummetoksidia (1 mol) ja sekoittamista jatkettiin tunnin β 84347 ajan. Seos suodatettiin (suodatinapuaine) suolojen poistamiseksi ja pestiin metanolilla. Suodos konsentroitiin vakuumissa, jäännöksenä saatu liete liuotettiin isopropyy-lieetteriin, liuos pestiin peräkkäin vedellä, kyllästetyl-5 lä natriumbikarbonaattiliuoksella ja suolaliuoksella ja kuivattiin lopuksi vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Uute haihdutettiin vakuumissa, ja jäännöksenä saatu öljy tislattiin vakuumissa, jolloin pääasiallisena fraktiona saatiin 628 g (75 %) tuotetta, kp. 66-75°C/8 mmHg. XH-NMR 10 (CDC13) ppm (delta): 2,33 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 4,23 (d, 1H), 4,63 (d, 1H).
Esimerkki 3 2-kloori-l.l-dletoksi-3-butanoni [ CH3COCHCH (OC2H5) 2 ]
15 I
Cl
Natriummetallin (2,30 g) jäähauteessa jäähdytettyyn liuokseen 180 mlrssa etanolia lisättiin tipoittain 1,2-dikloori-l-buten-3-onin (13,90 g, 0,10 mol) liuos 20 20 mlrssa etanolia. Seosta sekoitettiin 2 tuntia, sitten seos tehtiin happameksi jääetikalla (4 ml) ja saostunut suola suodatettiin ja pestiin etanolilla. Suodos konsentroitiin vakuumissa, jäännös lietettiin eetteriin ja liete suodatettiin suolan poistamiseksi. Eetteri haihdutettiin vakuu-25 missä, ja liete suodatettiin suolan poistamiseksi. Eetteri haihdutettiin vakuumissa, ja jäännöksenä saatu öljy tislattiin, jolloin saatiin 12,49 g (64 %) otsikon yhdistettä kp. 52 °C/1,5 torr. 1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,17 (t, 3H), 1,22 (t, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,63 (m, 4H), 4,18 (d, 30 1H), 4,68 (d, 1H).
Esimerkki 4 2-(1-kloori-2-oksopropvvli)dioksolaani CHLC0CHC1
A
35 0 0 9 84347
Natriummetallin (1,15 g, 50 mmol) liuokseen 50 ml:ssa etyleeniglykolia lisättiin tipoittain OeC:ssa 6,96 g (50 mmol) 1,2-dikloori-l-buten-3-onia, ja saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Seos kaadet-5 tiin 100 ml:aan vettä, uutettiin etyyylieetterillä, ja uute pestiin vedellä, suolaliuoksella ja kuivattiin (MgS0«). Haihduttamalla eetteri saatiin ruskea öljy, josta tislaamalla vakuumissa saatiin 2,36 g (29 %) haluttua syklistä asetaalia, kp. 92-94°C/9 torr. ^-NMR (CDC13) 10 ppm (delta): 2,37 (s, 3H), 4,03 (m, 4H), 4,27 (d, 1H), 5,28 (d, 1H).
Esimerkki 5 4-asetyyli-2-metyyli-imidatsoli 15 0 0 CH3 jT + CH3CNH2->CH3 I VcH3 0CH3 h 20 A. 500 ml:aan dioksaania lisättiin 83,5 g (0,50 mol) 2-kloori-l,l-dimetoksi-3-butanonia, 94,5 g (1,0 mol) asetamidiinihydrokloridia ja 123 g (1,5 mol) natriumase-taattia, ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen yön 25 yli. Jäähtynyt reaktioseos suodatettiin silikageelikerrok-sen lävitse lasisintterisuodattimella ja pestiin 3500 ml:11a dioksaani. Suodos ja pesuneste yhdistettiin ja haihdutettiin vakuumissa, ja jäännöksenä saatu öljy puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa 30 (600 g) ja eluoimalla etyyliasetaatilla. Koottiin 200 ml:n fraktioita. 16 fraktion jälkeen eluoitiin etyyliasetaat-ti/metanoliseoksella 95,5. Fraktiot 18-35 yhdistettiin ja liuotin haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin 28,82 g (46,4 %) haluttua tuotetta. Kiteyttämällä uudelleen etyy-35 liasetaatti/isopropyylieetteristä saatiin 19,27 g (31 %) ίο 84347 kiteistä tuotetta, sp. 132-133°C. Toinen erä (4,24 g, 6,8 %) saatiin käsittelemällä emäliuosta, 1H-NMK (CD30D) ppm (delta): 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 7,68 (s, 1H).
B. 2-kloori-l,l-dimetoksi-3-butanonin (1,66 g, 10 5 mmol), asetamidiinihydrokloridin (1,43 g, 15 mmol) ja nat-riumasetaatin (2,05 g, 25 mmol) seosta 50 ml:ssa diok-saania kuumennettiin palautusjäähdyttäen 24 tuntia. Dioksaani haihdutettiin vakuumissa ja jäännöksenä saatu öljy flash-kromatografoitiin silikageelillä (40:60 etyyli-10 asetaatti/heksaani, 40 mm), jolloin saatiin 3 fraktiota. Kolmas fraktio, joka oli valkea kiinteä aine (1,121 g), kromatografoitiin uudelleen (40 mm, asetoni), jolloin saatiin 933 mg (75,1 %) valkeata kiinteätä tuotetta, joka todettiin puhtaaksi NMR-spektrin (CDC13) ja ohutkerroskro-15 matografian (silikageeli, yksi täplä, 1:9 metanoli/ kloroformi) perusteella.
Esimerkki 6 4-asetyyli-2-metyyli-imidatsoli 100 ml:aan tert-butyylialkoholia lisättiin 1,95 g 20 (10,0 mmol) 2-kloori-l,l-dietoksi-3-butanonia, 2,36 g (20 mmol) asetamidiiniasetaattia ja 0,82 g (10 mmol) natrium-asetaattia, ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 48 tuntia. Jäähtynyt reaktioseos konsentroitiin vakuumissa siirapiksi, ja raakatuote puhdistettiin kromatografoimalla 25 silikageelikolonnissa käyttäen eluoitiin kloroformi/meta-noliseosta, 95:5. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 479 g (39 %) tuotetta valkeana jauheena, sp. 130-132°C.
B. 2-(l-kloori-2-oksopropyyli)dioksolaanin (1,64 g, 30 10 mmol), asetamidiinihydrokloridin (1,89 g, 20 mmol), natriumasetaatin (2,46 g, 30 mmol) ja tert-butanolin (20 ml) seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 24 tuntia, ja tuote eristettiin samoin kuin osassa A.
Esimerkki 7 3 5 4-asetyyli-2-n-heksyyli-imidatsoli 100 ml:aan dioksaani lisättiin 4,94 g (30 mmol) 11 84347 heptaaniamidiinia, 3,33 g (20 mmol) 2-kloori-l,1-dimetok-si-3-butanonia ja 4,10 g (50 mmol) natriumasetaattia, ja seosta sekoitettiin palautusjäähdyttäen 5 tuntia. Seos jäähdytettiin jäillä, saostuneet suolat poistettiin suo-5 dattamalla ja pestiin dioksaanilla. Suodos ja pesunesteet konsentroitiin vakuumissa öljyksi. Öljy liuotettiin 100 ml:aan etyyliasetaattia, liuos uutettiin 1-n kloorivetyha-polla (3 x 20 ml). Vesipitoiset uutteet pestiin etyyliasetaatilla, tehtiin alkaliseksi kiinteällä natriumkarbonaa-10 tiliä ja uutettiin kloroformilla (3 x 25 ml). Klorofor-miuute kuivattiin (Na2C03) ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 2,16 g (55 %) nahanruskeata kiinteätä ainetta. Kiteyttämällä sykloheksaanista (100 ml) saatiin 1,16 g (29,8 %) väritöntä kiinteätä ainetta, sp. 103-106°C.
15 Toistamalla edellä kuvattu menetelmä käyttäen 0,20 moolia heptaaniamidiinia, 0,15 moolia 2-kloori-l,1-dime-toksi-3-butanonia, 0,35 moolia natriumasetaattia 400 ml:ssa dioksaania ja kuumentamalla 6 tuntia palautusjäähdyttäen ja seisottaen seosta sitten yön yli huoneen lämpö-20 tilassa saatiin jatkokäsittelemällä samalla tavalla kuin edellä 42 % saannolla puhdasta tuotetta, sp. 104-106°, ja 26 % epäpuhdasta tuotetta. Puhtaan tuotteen 1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 0,85 (t, 3H), 1,28 (m, 7H), 1,75 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,83 (t, 2H), 7,72 (s, 1H).

Claims (3)

1. Menetelmä 4-asetyyli-2-substituoitu-imidatsolien valmistamiseksi, joilla on kaava I 5 COCH, r\ Η"γΝ
10 R jossa R on ()alkyyli tai (CH2)nAr, jossa Ar on fenyyli tai monosubstituoitu fenyyli, jonka substituenttina on Cl, Br, F, CH3 tai 0CH3, ja n on 2-4, tunnettu siitä, 15 että yhdiste, jolla on kaava III O CH3C^^1 (III)
20 R10 OR2 jossa R1 ja R2 ovat kumpikin (C1-C4)alkyyli tai R1 ja R2 ovat yhdessä (C2-C4 )alkyleeni, saatetaan reagoimaan kaavan V 25 NH RC (V) N'Sv NH2 30 mukaisen amidiinin kanssa reaktioinertin liuottimen ja emäksen läsnäollessa lämpötilassa 50°C:sta liuottimen palautusj äähdytyslämpötilaan.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan III mukainen yhdiste, 35 jossa R1 ja R2 ovat molemmat metyyliryhmiä tai etyyliryh- 13 84347 miä tai muodostavat yhdessä CH2CH2-ryhmän, saatetaan reagoimaan asetamidiinin kanssa.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktioinertti liuotin on 5 dioksaani tai tert-butanoli ja emäs on natriumasetaatti, ja että reaktio suoritetaan palautusjäähdytyslämpötilas-sa. i4 8 4 347
FI841408A 1983-04-11 1984-04-10 Foerfarande foer framstaellning av 4- acetyl-2-substituerad-imidazoler. FI84347C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/483,787 US4482723A (en) 1983-04-11 1983-04-11 Process for preparation of 4-acetyl-2-substituted-imidazoles
US48378783 1983-04-11

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI841408A0 FI841408A0 (fi) 1984-04-10
FI841408A FI841408A (fi) 1984-10-12
FI84347B true FI84347B (fi) 1991-08-15
FI84347C FI84347C (fi) 1991-11-25

Family

ID=23921527

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI841408A FI84347C (fi) 1983-04-11 1984-04-10 Foerfarande foer framstaellning av 4- acetyl-2-substituerad-imidazoler.

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4482723A (fi)
EP (1) EP0125777B1 (fi)
JP (1) JPS59205365A (fi)
AT (1) ATE27955T1 (fi)
AU (1) AU549035B2 (fi)
DE (1) DE3464367D1 (fi)
DK (1) DK161318C (fi)
FI (1) FI84347C (fi)
GR (1) GR79859B (fi)
IE (1) IE57221B1 (fi)
IL (1) IL71474A (fi)
PH (1) PH19519A (fi)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9220068D0 (en) * 1992-09-23 1992-11-04 Smithkline Beecham Corp Process
US5565577A (en) * 1992-09-23 1996-10-15 Smithkline Beecham Corporation Process for preparing 1-alkyaryl-2-alkyl-5-formylimidazole
JP5245408B2 (ja) * 2005-08-23 2013-07-24 宇部興産株式会社 １−置換−５−アシルイミダゾール化合物の製法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4374843A (en) * 1980-10-14 1983-02-22 Pfizer Inc. 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles
GB2101114B (en) * 1981-07-10 1985-05-22 Farmos Group Ltd Substituted imidazole derivatives and their preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
FI841408A0 (fi) 1984-04-10
FI841408A (fi) 1984-10-12
EP0125777B1 (en) 1987-06-24
DK134684D0 (da) 1984-02-29
US4482723A (en) 1984-11-13
IL71474A0 (en) 1984-07-31
JPH0556347B2 (fi) 1993-08-19
DE3464367D1 (en) 1987-07-30
JPS59205365A (ja) 1984-11-20
DK161318C (da) 1991-12-09
FI84347C (fi) 1991-11-25
ATE27955T1 (de) 1987-07-15
EP0125777A1 (en) 1984-11-21
GR79859B (fi) 1984-10-31
IE57221B1 (en) 1992-06-03
IE840879L (en) 1984-10-11
DK134684A (da) 1984-10-12
AU549035B2 (en) 1986-01-09
AU2669384A (en) 1984-10-18
PH19519A (en) 1986-05-14
IL71474A (en) 1989-02-28
DK161318B (da) 1991-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5225585A (en) Production of fluoxetine and new intermediates
EP2632889B1 (en) Intermediate compounds and process for the preparation of fingolimod
US10071941B2 (en) Terpene-derived compounds and methods for preparing and using same
EP0483932A1 (en) Process for the preparation of piperazine derivatives
HU186776B (en) Process for preparing new, optically active imidazolidin-2-one derivatives
FI84347B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 4- acetyl-2-substituerad-imidazoler.
EP1008590B1 (en) Process for preparing optically active oxazolidinone derivatives
BE1006403A3 (fr) Procede de fabrication d'un derive a groupe benzo(b)thiophenyle-5 et intermediaire de fabrication.
RU2248974C2 (ru) Способ получения {2-[4-(альфа-фенил-п-хлорбензил)пиперазин-1-ил]-этокси}-уксусной кислоты и новые промежуточные соединения
HU195773B (en) Process for preparing alkyl esters of 4-alkoxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl-acetic acid
HU223138B1 (hu) Új eljárás racém alkil-4,6,7,8,9,9a-hexahidro-2H, 3H-pirido-[1,2-a] pirazin-1-on-7-karbonsavészterek előállítására
US5057624A (en) Process for the synthesis of the n-methyl-3,4-dimethoxyphenylethylamine
US4873328A (en) Process for preparing alkoxyalkylidenehydrazinopyridazine derivatives
US5508446A (en) Method for producing alkyl 3-phthalidylideneacetate
KR100241263B1 (ko) N-알킬옥시카르보닐-베타-알킬술포닐발린 화합물의 제조방법
KR101299720B1 (ko) 3-아미노-5-플루오로-4-디알콕시펜탄산 에스테르의 새로운제조방법
JPH0637449B2 (ja) 光学活性アテノロール及びその中間体の製法
EP0483674B1 (en) A process for producing an aliphatic amide and salts thereof
US5082939A (en) Pyridazine derivatives
SK103095A3 (en) Method of preparation(-)-n-methyl-n-£4-(4-phenyl-4- -acetylamino-piperidine-1-yl)-2-(3,4-dichlorphenyl ) butyl| benzamide and its pharmaceutical acceptable salts
FR2727410A1 (fr) Chlorures de sulfonyles, leur preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
US4526983A (en) Process for preparing optically active imidazolylpropanol compounds, and intermediate therein
JP3283959B2 (ja) Ｄ−ビオチン中間体およびその製造法
SK5093A3 (en) Process and intermediate for the preparation of 2-hydroxy-3-sulfido-3-phenyl propanoic acids
US6420612B1 (en) Bicycloheptene derivatives and processes for the preparation of the same

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired

Owner name: PFIZER INC.