BE1006403A3

BE1006403A3 - Procede de fabrication d'un derive a groupe benzo(b)thiophenyle-5 et intermediaire de fabrication.

Info

Publication number: BE1006403A3
Application number: BE9300363A
Authority: BE
Inventors: Joji Nakano; Nobuhisa Taya; Hisaaki Chaki; Tetsuo Yamafuji; Kaishu Momonoi
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1992-04-13
Filing date: 1993-04-13
Publication date: 1994-08-16
Also published as: NZ247301A; EP0565965B1; TW232690B; RO115445B1; EP0565965A3; ATE145204T1; KR960005955B1; HUT64319A; DE69305904T2; PL298494A1; ES2060545B1; CZ290864B6; ES2060545A1; ITRM930232A1; JPH069615A; FR2689890B1; CZ61093A3; DK0565965T3; AU643634B1; HU213631B

Abstract

Cette invention porte sur un procédé de fabrication d'un composé (6a) ou (6b), à l'aide d'un composé (2a) ou (2b) obtenu par cristallisation préférentielle, ainsi que sur un composé (7) qui est un intermédiaire utile dans la fabrication du composé (6a) ou (6b). (voir fig) R2 = H ou groupe protecteur d'hydroxyle ; R4 et R5 identiques ou différents = alkyle inférieur ; R1 = groupe de formule (8), de formule (9) ou de formule (10); R3 = H ou groupe protecteur de carboxyle.

Description


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   DESCRIPTION PROCEDE DE FABRICATION D'UN DERIVE A GROUPE   BENZOrblTHIOPHENYLE-5   ET INTERMEDIAIRE DE FABRICATION 
La présente invention porte sur un procédé de fabrication d'un composé représenté par la formule (6), ou d'un sel de ce composé, qui est utile comme agent améliorant la fonction cérébrale : 
 EMI1.1 
 où :   - R2 représente   un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur d'hydroxyle ; et   - R4   et   R,   qui peuvent être identiques ou différents, représentent des groupes alkyle inférieur, et sur un intermédiaire de fabrication de ce composé. 



   Un procédé de fabrication d'un composé de la formule (6), ou d'un sel de ce composé, qui est utile comme agent améliorant la fonction cérébrale, est décrit dans la demande de brevet japonais publiée (Kokai) NO 4-95 070. Lorsque des composés optiquement actifs, représentés par les formules (6a) et (6b), et leurs sels doivent être obtenus : 
 EMI1.2 
 

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 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 ù p2 c où R2, R4 et RS sont tels que définis ci-dessus, la méthode de résolution classique permet aux composés optiquement actifs d'être obtenus à partir du composé de formule (6) avec un rendement d'environ   30-40%   seulement. De plus, ceci nécessite l'utilisation d'un agent de résolution optique coûteux. 



   Dans ces conditions, les présents inventeurs ont conduit une recherche approfondie sur un procédé de fabrication d'un composé de formule (6), ou d'un sel de ce composé, en particulier, d'un composé optiquement actif de ceux-ci, à un faible prix, avec un rendement élevé et à une échelle industrielle.

   Comme résultat, ils ont découvert qu'un procédé de fabrication par l'intermédiaire d'un dérivé à groupe   benzo [b] thiophênyle-5,   représenté par la formule (7), de son composé optiquement actif, ou d'un sel de ceux-ci : 
 EMI2.3 
 où   Ri représente   :   *   un groupe représenté par la formule (8) : 
 EMI2.4 
 

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 dans laquelle : - R2 est tel que défini ci-dessus ; et - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle ; un groupe représenté par la formule (9) : 
 EMI3.1 
 ou un groupe représenté par la formule (10) :

   
 EMI3.2 
 dans laquelle R2 est tel que défini ci-dessus, est très utile, et qu'en particulier, une forme optiquement 
 EMI3.3 
 active d'un composé de formule (7), dans laquelle Ri est un groupe diméthyl-2, 2 oxo-4 dioxolane-1, 3 yle-5, peut être obtenue à faible coût, avec un rendement élevé, à une échelle industrielle, par un procédé de racémisation-cristallisation préférentielle tout à fait inattendu. 



   Un objectif de cette invention est de proposer un nouveau procédé de fabrication d'un composé optiquement actif représenté par la formule (6a) ou (6b), ou d'un sel de ce composé. 

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   Un autre objectif de cette invention est de proposer un nouveau procédé de fabrication, avec un rendement élevé, d'un composé optiquement actif représenté par la formule (6a) ou (6b), ou d'un sel de ce composé, avec une pureté élevée. 



   Un autre objectif de cette invention est de proposer un nouvel intermédiaire représenté par la formule (7). 



   D'autres objectifs et avantages de cette invention ressortiront à la lecture de la description suivante. 



   Conformément à cette invention, il est proposé un procédé de fabrication d'un dérivé à groupe   benzo [b] thiophênyle-5,   optiquement actif, représenté par la formule (6a) ou (6b), ou d'un sel de ce dérivé : 
 EMI4.1 
 ou 
 EMI4.2 
 où   R2,     R4   et   R5   sont tels que définis ci-dessus, qui comprend les opérations consistant à inoculer, dans une solution sursaturée d'un composé représenté par la formule (1) :

   

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 EMI5.1 
 des germes d'un composé optiquement actif de la formule (2a) lorsque la production du composé de formule (6a) est visée, ou des germes d'un composé optiquement actif de formule (2b) lorsque la production du composé de formule (6b) est visée, en présence d'un catalyseur de racémisation, pour cristalliser de façon préférentielle une forme optiquement active correspondante du composé de formule (1), pour obtenir, un composé optiquement actif représenté respectivement par la formule (2a) : 
 EMI5.2 
 ou par la formule (2b) :

   
 EMI5.3 
 puis à soumettre le composé optiquement actif obtenu à une alcoolyse ou à une hydrolyse, en présence d'un catalyseur acide, ensuite à introduire dans le produit résultant un groupe protecteur d'hydroxyle d'une manière connue en soi 

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 pour obtenir un composé optiquement actif représenté respectivement par la formule (3a) : 
 EMI6.1 
 ou par la formule (3b) : 
 EMI6.2 
 où :   - R   représente un groupe protecteur d'hydroxyle ; et - R3 est tel que défini ci-dessus, puis à réduire le composé optiquement actif de formule (3a) ou (3b) pour obtenir un composé optiquement actif représenté respectivement par la formule (4a) : 
 EMI6.3 
 ou par la formule (4b) :

   
 EMI6.4 
 où Ra est tel que défini ci-dessus, puis à faire réagir le composé ainsi obtenu avec un composé représenté par la formule (5) ou son sel : 

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 EMI7.1 
 dans laquelle :   - R4 et RS   sont tel que définis ci-dessus ; et   - X   représente un groupe éliminable, en présence d'un agent désacidifiant, puis, si on le désire, à éliminer le groupe protecteur d'hydroxyle. 



   Cette invention propose en outre un nouvel intermédiaire représenté par la formule (7) : 
 EMI7.2 
 dans laquelle Ri est tel que défini ci-dessus. 



   Dans la présente description, sauf indication contraire, l'expression"atome d'halogène"signifie un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode ; l'expression "groupe alkyle inférieur"signifie un groupe alkyle en   Cul-6,   par exemple, méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tert.-butyle, pentyle ou hexyle ;   l'expression"groupe alkylsulfonyloxy inférieur"signifie   un groupe alkylsulfonyloxy en   Cul-6,   et   l'expression"groupe   arylsulfonyloxy"signifie un groupe phénylsulfonyloxy ou naphtylsulfonyloxy. 



   Le groupe protecteur d'hydroxyle dans la définition de R2 et le groupe protecteur de carboxyle dans la définition de R3 comprennent respectivement des groupes protecteurs d'hydroxyle classiques et des groupes protecteurs de carboxyle classiques. Des exemples spécifiques de ceux-ci comprennent les groupes protecteurs mentionnés dans Groupes 

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 Protecteurs en Synthèse Organique (Protective Groups in Organic Synthesis) de Theodora W. Greene, publié par John Wiley & Sons, Inc. (1981) et dans la demande de brevet japonais Kokoku NO 60-52 755 et similaires. 



   De façon plus spécifique, le groupe protecteur d'hydroxyle comprend des groupes méthyle substitués, tels que méthoxyméthyle,   tert.-butoxyméthyle, méthoxy-2éthoxyméthyle,   trichloro-2,2, 2 éthoxyméthyle, tétrahydropyrannyle, tétrahydrothiopyrannyle, méthoxy-4 tétrahydropyrannyle, tétrahydrofurannyle et similaires ; des groupes éthyle substitués, tels qu'éthoxy-1 éthyle, méthyl-1 methoxy-l éthyle, trichloro-2,2, 2 éthyle, tert.-butyle, allyle, cinnamyle, p-chlorophényle et similaires ; des groupes benzyle substitués, tels que p-méthoxybenzyle, diphénylméthyle et similaires ; des groupes silyle, tels que triméthylsilyle, tert.-butyldiméthylsilyle, tert.butyldiphénylsilyle, méthyl-di-tert.-butylsilyle et similaires, etc. ;

   et le groupe protecteur de carboxyle comprend des groupes alkyle en Ce qui peuvent être substitués par des atomes d'halogène, tels que méthyle, éthyle, propyle, tert.-butyle, chloro-2 éthyle, trichloro- 2,2, 2 éthyle et similaires ; des groupes aralkyle, tels que benzyle, diphénylméthyle, triphénylméthyle et similaires ; le groupe allyle ; le groupe cinnamyle ; les groupes silyle, tels que triméthylsilyle,   tert.-   butyldiméthylsilyle, phényldiméthylsilyle et similaires ; le groupe phénacyle ; des groupes alkylthio inférieur-alkyle inférieur, tels que méthylthiométhyle, méthylthio-2 éthyle et similaires ; le groupe pipéronyle-4 ; etc. 



   Une explication est maintenant donnée du présent procédé et d'un procédé de fabrication de l'intermédiaire. 

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 EMI9.1 
 
 EMI9.2 
 ou son sel ou son sel 
 EMI9.3 
 
 EMI9.4 
 R4 l ----- X-N----erz le (5) ou son sel 
 EMI9.5 
 
 EMI9.6 
 ou son sel ou son sel 

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Dans les formules ci-dessus,   R2,     R2a,     R3,     R4, R5   et X sont tels que définis ci-dessus. 



   Les sels des composés des formules (6a) et (6b) comprennent des sels avec des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et similaires ; des sels avec des acides carboxyliques, tels que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide oxalique, l'acide fumarique,   l'acide maléique, l'acide malique,   l'acide tartrique, l'acide aspartique et similaires ; des sels avec des acides sulfoniques, tels que l'acide méthane sulfonique, l'acide benzène sulfonique, l'acide p-toluène sulfonique, l'acide naphtalène sulfonique et similaires ; etc. 



   Les sels des composés des formules (3a) et (3b), dans lesquelles R3 est un atome d'hydrogène, comprennent des sels avec des métaux alcalins, tels que le lithium, le sodium, le potassium et similaires ; des sels avec des métaux alcalino-terreux, tels que le baryum, le calcium et similaires ; des sels avec des amines organiques, telles que lapropylamine, labutylamine, l'isobutylamine, l'octylamine, la benzylamine, la phénéthylamine, la diéthylamine, la diisopropylamine, la triéthylamine, la méthylpipéridine, la méthylpipérazine, l'aniline, le leucinehydrazide et similaires. 



   Les sels du composé de formule (5) comprennent des sels avec des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et similaires. 



   Le groupe éliminable comprend, par exemple, des atomes d'halogène, des groupes alkylsulfonyloxy inférieur et des groupes arylsulfonyloxy. 



   Le procédé de fabrication est expliqué plus en détail ci-dessous dans l'ordre des étapes présentées dans la voie de synthèse ci-dessus. 

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  (1) Procédé de Fabrication d'un Composé de la Formule (2a) ou (2b) (Procédé de Racémisation-Cristallisation
Préférentielle) 
Dans une solution sursaturée d'un composé de la formule (1), on a inoculé des cristaux de configuration (+) ou (-) du même composé en tant que germes, en présence d'un catalyseur de racémisation pour faire cristalliser de façon préférentielle le composé dans la forme optiquement active correspondant aux cristaux inoculés. 



   Le solvant devant être utilisé dans ladite réaction comprend des solvants, dans lesquels les solubilités du composé de la formule (1) sont appropriées, par exemple, des hydrocarbures aliphatiques, tels que l'éther de pétrole, la benzine de pétrole, la ligroïne, le n-hexane, le cyclohexane et similaires ; des éthers, tels que l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique et similaires ; des hydrocarbures aromatiques, tels que le benzène, le toluène et similaires ; des esters, tels que l'acétate d'éthyle et similaires ; des alcools secondaires, tels que l'isopropanol, le cyclohexanol et similaires ; des alcools tertiaires, tels que le tert.-butanol, l'alcool   tert.-amylique   et similaires ; des cétones, telles que l'acétone, la méthyl éthyl cétone, la cyclopentanone et similaires ;

   des hydrocarbures halogénés, tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme et similaires ; des nitriles, tels que l'acétonitrile et 
 EMI11.1 
 similaires ; des amides, tels que le N, N-diméthy1formamide et similaires ; des sulfoxydes, tels que le diméthylsu1foxyde et similaires ; et leurs mélanges. En particulier, un alcool tertiaire et un mélange d'un alcool tertiaire avec l'un des solvants mentionnés ci-dessus sont préférés. 



   En outre, un solvant qui peut être ajouté de façon à contrôler la solubilité est choisi parmi les hydrocarbures aliphatiques, tels que l'éther de pétrole, l'hexane, le cyclohexane et similaires. 

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   Le catalyseur de racémisation comprend des bases organiques, telles que la triéthylamine, le diaza-1, 8 bicyclo [5. 4.   0]-undécène-7   (DBU), le diaza-1, 5 
 EMI12.1 
 bicyclo [4. 3. 0] nonène-5 (DBN), le diaza-1, 4 bicyclo [2. 2. 2] octane, la N-méthylpipérazine et similaires ; et des sels d'ammonium quaternaire solubles dans les solvants organiques, tels que le fluorure de tétrabutylammonium et similaires ; etc. 



   La quantité du catalyseur de racémisation utilisé peut être de 0, 001-0, 10 mole par mole du composé de la formule (1). 



   La quantité des germes inoculés et la dimension de particule des germes ne sont pas critiques ; cependant, on préfère utiliser des germes sous la forme de cristaux ou sous la forme d'une suspension dans le même solvant dans une quantité d'environ 0,   1-10%   en poids sur la base du poids du composé de la formule (1). 



   La température d'opération n'est pas critique, et l'opération peut être conduite au point d'ébullition du solvant utilisé. Cependant, il est nécessaire d'ajuster la température de telle sorte qu'une solution sursaturée stable du composé de formule (1) puisse être obtenue sur la base de la solubilité du composé dans le solvant. 



  (2) Procédé de Fabrication d'un Composé de Formule (3a) ou (3b) (i) On peut préparer le composé de formule (3a) ou (3b) en soumettant le composé de formule respectivement (2a) ou (2b) à une alcoolyse en présence d'un catalyseur acide, puis en introduisant un groupe protecteur d'hydroxyle dans le produit d'alcoolyse d'une manière connue en soi. 



   L'alcool à utiliser dans l'alcoolyse ci-dessus comprend, par exemple, des alcanols en   Cl-5,   tels que le méthanol, l'éthanol et similaires ; et des alcools 

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 aralkyliques, tels que l'alcool benzylique et similaires ; etc. 



   Le catalyseur acide utilisé dans la réaction cidessus comprend, par exemple, des acides protoniques, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide méthane sulfonique, l'acide trifluorométhane sulfonique, l'acide p-toluène sulfonique, l'acide dichloroacétique et similaires ; et les acides de Lewis, tels que le chlorure d'aluminium, le trifluorure de bore, le trichlorure de bore, et similaires. 



   L'alcoolyse peut être conduite dans un solvant qui n'affecte pas de façon défavorable la réaction, tel que le benzène, le toluène, le chlorure de méthylène, l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne et similaires. 



   Dans l'alcoolyse, la quantité de l'alcool utilisé est, de préférence, de 1 mole ou davantage par mole du composé de formule (2a) ou (2b), et la quantité du catalyseur acide utilisé est, de préférence, de 0, 1-30 moles par mole du composé de formule (2a) ou (2b). 



   Il est suffisant que la réaction ci-dessus soit conduite à une température de   0-1200C   pendant une période de temps de 1-24 heures. 



   Le groupe protecteur d'hydroxyle utilisé dans l'introduction ultérieure d'un groupe protecteur d'hydroxyle est, de préférence, un groupe qui est stable à l'encontre des alcalis, et peut être éliminé dans des conditions acides ou neutres, et il comprend, par exemple, des groupes méthyle substitués classiques, tels que méthoxyméthyle,   méthoxy-2   éthoxyméthyle, trichlor-2, 2,2 éthoxyméthyle, tétrahydropyrannyle, tétrahydrofurannyle et similaires ; des groupes éthyle substitués classiques, tels   qu'éthoxy-l   éthyle,   tert.-butyle   et similaires ; des groupes benzyle substitués classiques, tels que p-méthoxybenzyle, diphénylméthyle et similaires ;

   des groupes silyle 

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 EMI14.1 
 classiques, tels qu'un groupe tert.-butyldiméthylsilyle, tert.-butyldiphénylsilyle et similaires ; etc. 



  (ii) De plus, on peut obtenir l'acide carboxylique libre de formule (3a) ou (3b) en soumettant le composé de formule respectivement (2a) ou (2b) à une hydrolyse. 



  (3) Procédé de Fabrication d'un Composé de Formule (4a) ou (4b) 
On peut préparer le composé de formule (4a) ou (4b) en soumettant le composé de formule respectivement (3a) ou (3b) à une réduction d'ester classique. 



   De façon spécifique, la réduction d'ester peut être conduite, par exemple, conformément au procédé décrit dans Shin Jikken Kagaku Kouza, Vol. 15, (II), édité par Chemical Society of Japan, pages 29-216 (1977) publié par Maruzen. 



  L'agent réducteur qui peut être utilisé dans ce procédé est, de préférence, le borohydrure de lithium ou le borohydrure de sodium, et la réduction d'ester peut être conduite en présence ou en l'absence d'un sel métallique, tel que le chlorure de lithium, le bromure de lithium, le chlorure de calcium, le chlorure de cobalt, le chlorure de nickel ou similaires. 



   Cette réaction est habituellement conduite en présence d'un solvant, et le solvant comprend des alcools, tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol et similaires ; des éthers, tels que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, l'éther diméthylique du diéthylène glycol et similaires ; des nitriles, tels que l'acétonitrile et similaires ; des amides, tels que le N, N-diméthylacétamide et similaires. Ces solvants peuvent être utilisés seuls ou en mélange de deux d'entre eux ou davantage. 

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   Dans la réaction ci-dessus, la quantité de l'agent réducteur utilisé, est, de préférence, de 0, 75-5 moles par mole du composé de formule (3a) ou (3b), et la réaction peut être conduite à une température de   0-600C   pendant une période de temps de 1-48 heures. 



  (4) Procédé de Fabrication d'un Composé de Formule (6a) ou (6b) 
On peut préparer le composé de formule (6a) ou (6b), ou un sel de ce composé, en faisant réagir le composé de formule respectivement (4a) ou (4b) avec un composé de formule (5), ou un sel de ce composé, en présence d'un agent désacidifiant, puis, si on le désire, en éliminant le groupe protecteur d'hydroxyle. 



   De façon spécifique, le composé de formule (6a) ou (6b) peut être préparé, par exemple, conformément au procédé décrit dans Tetrahedron Letters, Vol. 38, pages 3251-3254 (1975) et Shin Jikken Kagaku Kouza, Vol. 14, (I) édité par Chemical Society of Japan, pages 567-611 (1977), publié par Maruzen. L'agent désacidifiant comprend, par exemple, l'hydrure de sodium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le   tert.-butylate   de potassium et similaires.

   Le solvant qui peut être utilisé dans la réaction ci-dessus, comprend des hydrocarbures aromatiques, tels que le benzène, le toluène, le xylène et similaires ; des éthers, tels que le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'éther diméthylique du diéthylène glycol et similaires ; des amides, tels que le diméthylformamide, la N-méthylpyrrolidone et similaires ; des hydrocarbures halogénés, tels que le chlorure de méthylène, 
 EMI15.1 
 le dichloroéthane et similaires ; des sulfoxydes, tels que le diméthylsulfoxyde et similaires ; etc. Ces solvants peuvent être utilisés seuls ou en mélange de deux d'entre eux ou davantage. 

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   La réaction ci-dessus peut être conduite en présence ou en l'absence d'un catalyseur et en présence ou en l'absence d'eau. Le catalyseur qui peut être utilise est un catalyseur de transfert de phase de type sel d'ammonium 
 EMI16.1 
 quaternaire classique, et on préfère l'hydrogénosulfate de tétra-n-butylammonium, l'iodure de tétra-n-butylammonium et similaires. 



   Dans la réaction ci-dessus, la quantité du composé de formule (5) utilisé peut être de 1 mole ou davantage par mole du composé de formule (4a) ou (4b), et la quantité du catalyseur peut être de 0, 01-0, 15 mole par mole du composé de formule (4a) ou (4b). 



   La réaction ci-dessus peut être conduite à une température de   a - 1500C   pendant une période de temps de 1- 24 heures. 



   Après la réaction, si on le désire, le groupe protecteur d'hydroxyle peut être éliminé d'une manière connue en soi. 



   Une explication est ensuite donnée du procédé de fabrication d'un composé de formule (1). 
 EMI16.2 
 ou son sel 

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Le sel du composé de formule (12) comprend les sels mentionnés en ce qui concerne les composés des formules (3a) et (3b), dans lesquels R3 est un atome d'hydrogène. 



  (I) Procédé de Fabrication d'un Composé de Formule (12) ou de son Sel 
Le composé de formule (12) et son sel peuvent être préparés, par exemple, conformément au procédé décrit dans J. Org. Chem., Vol. 33, pages 2565-2566 (1968). De façon spécifique, on peut préparer l'acide   ()- (benzo [b] thiophényl-5)-2 hydroxy-2   acétique [le composé de formule   (12)]   ou son sel en condensant un composé de formule (11) avec le bromoforme en présence d'une base telle que l'hydroxyde de lithium, puis en soumettant le produit de condensation à une hydrolyse. 



  (II) Procédé de Fabrication d'une Forme Optiquement Active du
Composé de Formule (12) ou de son Sel par une Méthode de
Résolution Optique à l'Aide d'un Agent de Résolution
Optique 
Les procédés décrits dans les demandes de brevets japonais Kokai (publiées)   N 54-24   849 et 55-147 236 et similaires peuvent être utilisés.

   De façon spécifique, on peut préparer un composé optiquement actif, ou son sel, en soumettant le composé de formule (12), ou son sel, à une résolution optique par une amine optiquement active, par exemple, l'amino-2 butanol optiquement actif ou   l'a-phénéthylamine   optiquement active pour obtenir un sel diastérique désiré, puis en dessalant le sel diastérique par un acide. 

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 (III) Procédé de Fabrication d'un Composé de
Formule (1) 
Le procédé décrit, par exemple, dans Bull. Soc. 



  Chim. Fr., pages 332-340 (1970) peut être utilisé. De façon spécifique, on peut préparer le composé de formule (1) en faisant réagir le composé de formule (12), ou son sel, avec l'acétone, l'acétate d'isopropényle ou le diméthoxy-2,2 propane, en présence ou en l'absence d'un catalyseur acide. 



   Cette invention est expliquée plus en détail cidessous avec référence aux Exemples. Cependant, les Exemples sont purement illustratifs et ne sont pas donnés à titre de limitation. 



   Dans les Exemples, l'expression"% e.   e." pour   la pureté optique est le pourcentage d'excès énantiomérique. 



  Exemple 1 
 EMI18.1 
 Un mélange de 100 g de benzo [b] thiophényl-5 carbaldéhyde, 195 g de bromoforme et 400 ml de dioxanne a été ajouté goutte à goutte à une suspension de 129 g d'hydroxyde de lithium monohydraté dans 400 ml d'eau, avec agitation à   500C   sur 4 heures. Le mélange réactionnel a été agité à la même température pendant 2 heures, puis refroidi à   20 C.   Les cristaux séparés ont été recueillis par filtration et mis en suspension dans un mélange de 768 ml de toluène et 256 ml d'eau. A la suspension, on a ajouté 110 ml d'acide chlorhydrique 6 N avec agitation.

   Le mélange résultant a été agité au reflux pendant 1 heure, puis refroidi à   20 C.   Les cristaux séparés ont été recueillis par filtration pour obtenir 107 g (rendement : 84%) de cristaux incolores d'acide   ()- (benzo [b] thiophényl-5)-2   hydroxy-2 acétique. Les cristaux ont été recristallisés dans l'isopropanol pour obtenir des cristaux incolores ayant un point de fusion de   151-152 C.   



   IR (KBr)   cm-1   : 3242,1730, 1691 

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 Exemple 2 (1) Dans 95 ml d'acétone, on a mis en suspension 15,78 g d'acide   ()- (benzo [b] thiophényl-5)-2 hydroxy-2   acétique, et 7, 11 ml de R- (-)-amino-2 butanol y ont été ajoutés, après quoi le mélange résultant a été dissous par chauffage. La solution a été progressivement refroidie sous agitation, et les cristaux séparés ont été recueillis par 
 EMI19.1 
 filtration pour obtenir 16, 71 g (rendement : 74, 2%) de cristaux bruts de sel acide (-)- (benzo [b] thiophényl-5)-2 hydroxy-2 acétique. R- (-) -amino-2 butanol. Celui-ci a été soumis à une recristallisation répétée dans l'isopropanol, pour obtenir 5,58 g (rendement : 24,8%) de cristaux incolores ayant un point de fusion de   156-157 C.   



    [&alpha;]D -78,3  (24 C, C=1,0, H2O)  
IR (KBr)   cm-1   : 3386,2970, 1636, 1601 (2) A 5,58 g de sel acide (-)- (benzo [b] thiophényl-5)-2 hydroxy-2   acétique 0 R- (-) -amino-2   butanol, on a ajouté 56 ml d'eau et 56 ml d'acétate d'éthyle, et le pH a été ajusté à 1,0 par de l'acide chlorhydrique 6 N, après quoi la couche organique a été séparée. La couche organique séparée a été lavée successivement avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis elle a été séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé sous pression réduite, et de l'éther diisopropylique a été ajouté au résidu ainsi obtenu.

   Les cristaux ainsi séparés ont été recueillis par filtration pour obtenir 3,78 g (rendement : 96,8%) de cristaux bruts d'acide (-)-(benzo[b]thiophényl-5)-2 hydroxy-2 acétique. Les cristaux ont été recristallisés dans l'acétone/benzène (rapport en volume : 1/2), pour obtenir des cristaux 
 EMI19.2 
 incolores ayant un point de fusion de 167-1680C. 



  [a] -142, 30 (24 C, C=l, 0, CH3OH) IR (KBr) cm-1 : 3315, 1685 

 <Desc/Clms Page number 20> 

 Exemple 3 
Dans 500 ml d'acétone, on a mis en suspension 100 g d'acide   (z) - (benzo[b]thiophényl-5) -2 hydroxy-2   acétique, et 5,12 ml d'acide sulfurique concentré y ont été ajoutés goutte à goutte   à -100C.   La suspension a été agitée pendant encore une heure à la même température, puis 60 ml d'ammoniaque aqueuse 3,2   N y   ont été ajoutés goutte à goutte à la même température. Les cristaux séparés ont été recueillis par filtration, pour obtenir 10,25 g (rendement : 86%) de cristaux incolores de   (#)-diméthyl-2,   2 (benzo [b] thiophényl-5)-5 dioxolanne-1, 3 one-4.

   Les cristaux ont été recristallisés dans l'isopropanol pour obtenir des cristaux incolores ayant un point de fusion de   87 - 88OC.   



   IR (KBr)   cm-1   : 1790 Exemple 4 
Dans 300 ml d'alcool tert.-amylique, on a dissous par chauffage 100 g de   (#)-diméthyl-2,   2 (benzo [b] thiophényl-5)-5 dioxolanne-1, 3 one-4. A la solution 
 EMI20.1 
 résultante, on a ajouté 4, 6 g de diaza-1, 8 bicyclo [5. 4. 0]undécène-7 à 50 C, puis on y a inoculé une suspension de 0,5 g de   (-)-diméthyl-2,   2 (benzo [b] thiophényl-5)-5 dioxolanne-1, 3 one-4 dans 1,5 ml d'alcool tert.-amylique. Le mélange ainsi obtenu a été agité à   50 C   pendant 1 heure, puis, progressivement refroidi à   250C   en l'espace de 4 heures, après quoi le mélange a été agité pendant encore 30 minutes à la même température.

   Les cristaux ainsi séparés ont été recueillis par filtration, lavés successivement avec 150 ml d'alcool   tert.-amylique   et 135 ml d'isopropanol, puis séchés pour obtenir 88 g de cristaux incolores. 



    [&alpha;]D -71,0  (24 C, C-1,0, CHCl3)  
Pureté optique : 96,2% e. e. 

 <Desc/Clms Page number 21> 

 
 EMI21.1 
 



  Une recristallisation du produit dans l'isopropanol a donné 81 g (rendement : 81%) de (-)-diméthyl-2, 2 (benzo [b] thiophényl-5)-5 dioxolanne-1, 3 one-4 avec une pureté optique de 99% e. e. ou davantage. 



   Point de fusion :   116-117 C     [a]D -73, 80 (24OC, C=l, O, CHC13)  
IR (KBr)   cm-1   : 1790 Exemple 5 
A l'aide de (+)-diméthyl-2, 2   (benzo [b]   thiophényl-5)-5 dioxolanne-1, 3 one-4 en tant que germes, 6 g de   (+)-dimethyl-2,   2 (benzo [b] thiophényl-5)-5 dioxolanne-1, 3 one-4 ont été traités de la même manière qu'à l'Exemple 4, pour obtenir 5,37 g de cristaux bruts ayant un 
 EMI21.2 
 point de fusion de 114-116 C. 



  [a] +72, 0  (24 C, C=l, 0, CHC13) Pureté optique : 97, 5% e. e. 



  Une recristallisation du produit dans l'isopropanol a donné 5,10 g (rendement : 85%) de cristaux incolores de (+)-diméthyl-2, 2   (benzo [b] thiophényl-5)-5 dioxolanne-1,   3 one-4 avec une pureté optique de 99% e. e. ou davantage. 



   Point de fusion : 116-117 C 
 EMI21.3 
 [a]D +73, 80 (24 C, C=l, 0, CHC13) 
IR (KBr)   cm'   : 1790 Exemple 6 
A une suspension de 10 g de (-)-diméthyl-2, 2 (benzo [b] thiophényl-5)-5 dioxolanne-1, 3 one-4 dans 20 ml de méthanol, on a ajouté goutte à goutte 1,07 ml d'acide sulfurique concentré avec un refroidissement par l'eau. Le mélange ainsi obtenu a été agité à   25 C   pendant 1,5 heure, et 50 ml de chlorure de méthylène et 40 ml d'eau y ont été 

 <Desc/Clms Page number 22> 

 ajoutés, après quoi le mélange résultant a été neutralisé par de l'hydrogénocarbonate de sodium. La couche organique ainsi formée a été séparée, lavée avec de l'eau, puis séchée sur sulfate de magnésium anhydre.

   Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite, et du n-hexane a été ajouté au résidu ainsi obtenu, après quoi les cristaux séparés ont été recueillis par filtration pour obtenir 8,77 g (rendement : 98%) de cristaux incolores de 
 EMI22.1 
 (-)- (benzo [b] thiophényl-5)-2 hydroxy-2 acétate de méthyle ayant un point de fusion de 83 - 84OC. la]   -1360     (24 C, C=1, 0, CH3OH)  
IR (KBr)   crn   : 3440,1726 
De la même manière, on a obtenu du (+)-(benzo[b]thiophényl-5)-2 hydroxy-2 acétate de méthyle. 



    [&alpha;]D +136  (24 C, C=1,0 CH3OH)   Exemple 7 (1) A une solution de 10 g de (-)-(benzo[b]thiophényl-5)-2 hydroxy-2 acétate de méthyle dans 50 ml de chlorure de méthylène, on a ajouté 4,92 g de dihydro-3,4 2H-pyrane et 1,13 g de p-toluène sulfonate de pyridinium, et ils ont été agités à   280C   pendant 3 heures. 



  Le mélange réactionnel a été lavé successivement avec de l'eau, une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et de l'eau, puis il a été séché sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite pour obtenir du (-)-(benzo[b]thiophényl-5)-2(tétrahydropyrannyloxy)-2 acétate de méthyle, huileux, incolore. 

 <Desc/Clms Page number 23> 

 



  (2) Dans 41, 3 ml d'éthanol, on a dissous le (-)-(benzo[b]thiophényl-5)-2(tétrahydropyrannyloxy)-2 acétate de méthyle, et, à cette solution, on a ajouté 2,90 g de borohydrure de sodium, et le mélange résultant à été agité à   2SoC   pendant 8 heures. Ensuite, 13,23 ml d'acétone y ont été ajoutés goutte à goutte avec refroidissement par de la glace, pour décomposer le borohydrure de sodium en excès, puis 138 ml de chlorure de méthylène et 138 ml d'eau y ont été ajoutés, et le pH a été ajusté à 8,5 avec de l'acide chlorhydrique 2 N. La couche organique formée a été séparée, lavée avec de l'eau, puis séchée sur sulfate de magnésium anhydre.

   Le solvant a été éliminé sous pression réduite, et le résidu ainsi obtenu a été lavé avec de l'éther de pétrole pour obtenir 12,0 g (rendement : 96%) de (-)- (benzo [b]   thiophényl-5)-2 (tétrahydropyrannyloxy)-2   éthanol incolore en tant que mélange de diastéréoisomères. 



   Point de fusion :   62-77 C  
IR (KBr)   cm-'-.   3287,2937, 2862, 1128, 1079,1028, 986 
De la même manière, les composés suivants ont été obtenus :   0   (+)-(benzo[b]thiophényl-5)-2 (tétrahydropyrannyloxy)-2 éthanol    0 ()- (benzo [b] thiophényl-5)-2 (tétrahydropyrannyloxy)-2   éthanol Exemple 8 
De la même manière qu'à l'Exemple 3,1 g d'acide   (-)- (benzo [b] thiophényl-5)-2 hydroxy-2   acétique a été traité pour obtenir 920 mg (rendement : 77, 2%) de cristaux incolores de   (-)-diméthyl-2,   2 (benzo [b] thiophényl-5)-5 dioxolanne-1, 3 
 EMI23.1 
 one-4 ayant un point de fusion de 116-117 C. 



  [a] D :-73, 80 (24 C, C=l, 0, CHC13) IR (KBr) cm' : 1790 

 <Desc/Clms Page number 24> 

 Exemple 9 
Du filtrat de résolution du racémique de l'Exemple 2   (1)/   le solvant a été retiré, puis on a traité de la même manière qu'à l'Exemple 2   (2), pour   obtenir 3, 02 g 
 EMI24.1 
 (rendement : 19, 1%) d'acide (benzo [b] thiophényl-5)-2 hydroxy-2 acétique riche en forme (+). 



    [ct] : +32, 5  (24 C, C=l, 0, CHOH)  
Pureté optique : 22, 8% e. e. 



   Ensuite, celui-ci a été traité de la même manière qu'à l'Exemple 3 pour obtenir 2,52 g (rendement : 70%) de 
 EMI24.2 
 cristaux incolores de diméthyl-2, 2 (benzo [b] thiophényl-5)-5 dioxolane-1, 3 one-4 riche en forme (+). 



    [&alpha;]D +29,1  (24 C, C=1,0, CHCl3)  
Pureté optique : 39, 5% e. e. 



   Celle-ci a été soumise à une recristallisation répétée dans l'isopropanol pour obtenir des cristaux incolores de   (+)-diméthyl-2,   2 (benzo [b] thiophényl-5)-5 
 EMI24.3 
 dioxolane-1, 3 one-4 ayant un point de fusion de 116-117 C. 



  [a]D : +73/80 (24OC, C=l, O, CHC13) 
IR (KBr)   cm-1   : 1790 Exemple 10 
A une solution de 6,90 g d'acide   ()- (benzo [b] thiophényl-5)-2 hydroxy-2   acétique dans 50 ml de méthanol, on a ajouté 6 ml d'acide sulfurique concentré. La solution a été portée au reflux pendant 1 heure, puis 250 ml d'acétate d'éthyle et 250 ml d'eau ont été ajoutés au mélange résultant, et le mélange a été neutralisé par de l'hydrogénocarbonate de sodium. La couche organique formée a été séparée, lavée successivement avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé 

 <Desc/Clms Page number 25> 

 par distillation sous pression réduite, et de l'isopropanol a été ajouté au résidu ainsi obtenu.

   Les cristaux ainsi séparés ont été recueillis par filtration pour obtenir 
 EMI25.1 
 6, 25 g (rendement : 85%) de cristaux incolores de ()- (benzo [b] thiophényl-5)-2 hydroxy-2 acétate de méthyle ayant un point de fusion de 84 - 86OC. 



   IR (KBr) cm-' : 3440,1726 
De la même manière, les composés suivants ont été obtenus : 0   (+)- (benzo [b] thiophényl-5)-2 hydroxy-2   acétate de méthyle 0 (-)-(benzo[b]thiophényl-5)-2 hydroxy-2 acétate de méthyle Exemple 11 
Dans un mélange de 8,5 ml de tétrahydrofuranne et 3 ml d'eau, on a mis en suspension 2,0 g de   (-)-diméthyl-2,   2   (benzo [b] thiophényl-5)-5 dioxolanne-1,   3 one-4, et à la suspension, on a ajouté goutte à goutte 0,60 g d'acide sulfurique sous refroidissement par de la glace, après quoi le mélange résultant a été agité à   200C   pendant 24 heures. 



  Au mélange réactionnel, on a ajouté 20 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'eau, et la couche organique formée a été séparée. 



  La couche organique obtenue a été séchée sur sulfate de magnésium anhydride, et le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite pour obtenir 1,65 g 
 EMI25.2 
 (rendement : 98, 3%) de cristaux d'acide (-) - (benzo [b] thiophényl-5) -2 hydroxy-2 acétique. Les cristaux ont été recristallisés dans l'isopropanol pour obtenir des cristaux aciculaires, incolores, ayant un point de fusion de 167, 6-168, 0 C. 



     [et] D : -142, 30 (200 C, C=l,   0,   CH3OH)  
IR (KBr)   cm-1 : 3315,   2641, 1684 

 <Desc/Clms Page number 26> 

 Exemple 12 
A un mélange de 10 ml de toluène et 100 ml d'une solution aqueuse à 50% d'hydroxyde de sodium, on a ajouté 10 g de   (-)- (benzo [b] thiophényl-5)-2   (tétrahydropyrannyloxy)-2 éthanol, 8, 04 g de chlorhydrate de chlorure de (N,   N-diéthylamino)-2   éthyle et 610 mg d'hydrogénosulfate de   tétra-n-butylammonium,   et le mélange résultant a été porté au reflux pendant 1,5 heure. Le mélange réactionnel a été refroidi à   20 C,   puis on y a ajouté 90 ml de toluène et 150 ml d'eau, après quoi la couche organique formée a été séparée.

   La couche aqueuse a été extraite par 30 ml de toluène, et l'extrait obtenu a été combiné avec la couche organique préalablement séparée, et le mélange a été lavé avec de l'eau. Ensuite, 60 ml d'eau ont été ajoutés à la couche organique, et le pH a été ajusté à 0,5 avec de l'acide chlorhydrique 6 N, après quoi le mélange a été agité à   250C   pendant 1 heure. La couche aqueuse a été séparée et lavée avec de l'acétate d'éthyle, et on y a ajouté 40 ml d'acétate d'éthyle, après quoi le pH a été ajusté à 10, 2 par du carbonate de potassium. La couche organique formée a été séparée, lavée successivement avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis elle a été séchée sur du sulfate de magnésium anhydre.

   Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite, et le résidu ainsi obtenu a été dissous dans 60 ml d'acétate d'éthyle et 40 ml d'acétone, afin de former une solution. A la solution, on a ajouté 7 ml d'une solution de chlorure d'hydrogène dans l'éthanol (6,1 N). La solution a été agitée à   200C   pendant 2 heures, et les cristaux ainsi séparés ont été recueillis par filtration pour obtenir 10,7 g (rendement : 90%) de 
 EMI26.1 
 chlorhydrate de (-) - (benzo[b]thiophényl-5) -1 [ (N, N-diéthylamino) -2 éthoxy]-2 éthanol. Celui-ci a été recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle-éthanol pour 

 <Desc/Clms Page number 27> 

 obtenir des cristaux aciculaires incolores ayant un point de fusion de   120-121 C.   



     [a]. :-26, 3  (24 C, C=l, 0,   acide chlorhydrique 0,1 N)
IR (KBr)   cm-1   : 3310, 2631,1127, 1100 
De la même manière, les composés suivants ont été obtenus : 0 chlorhydrate de   (+)- (benzo [b] thiophényl-5)-l     [ (N, N-diéthylamino)-2 éthoxy]-2   éthanol 0 chlorhydrate de   (#)-(benzo[b]thiophényl-5)-1     [ (N, N-diéthylamino)-2 éthoxy]-2   éthanol. 



  Exemple 13 
Dans 600 ml d'alcool tert.-amylique, on a dissous par chauffage 200 g de   (#)-diméthyl-2,   2 (benzo [b] thiophényl-5)-5 dioxolanne-1, 3 one-4. A la solution résultante, on a ajouté 9,2 g de diaza-1, 8 bicyclo [5. 4. 0]undécène-7 à 54 C, et on y a inoculé ensuite une suspension de 1,0 g de (-)-diméthyl-2, 2 (benzo [b] thiophényl-5)-5 dioxolanne-1, 3 one-4 dans 3, 0 ml d'alcool tert.-amylique. Le mélange ainsi obtenu a été agité à la même température pendant 2 heures, puis progressivement refroidi à 25 C en l'espace de 4 heures, après quoi le mélange a été agité pendant encore 30 minutes à la même température.

   Les cristaux ainsi séparés ont été recueillis par filtration, lavés successivement avec 300 ml d'alcool   tert.-amylique   et 270 ml d'isopropanol, puis séchés pour obtenir 176 g de cristaux incolores. 



     [a]   D : -71,0  (24 C, C=1,0, CHCl3)
Pureté optique : 96, 2% e. e. 

 <Desc/Clms Page number 28> 

 



   Une recristallisation du produit dans l'isopropanol a donné 162 g (rendement : 81%) de   (-)-diméthyl-2,   2 (benzo [b] thiophényl-5)-5 dioxolanne-1, 3 one-4 avec une pureté optique de 99% e. e. ou davantage. 



   Point de fusion :   116-117 C     [&alpha;]D : -73,8  (24 C, C=1,0, CHCL3)  
IR (KBr)   cm-1   : 1790

Claims

REVENDICATIONS 1-Procédé de fabrication d'un dérivé à groupe benzo [b] thiophényle-5, optiquement actif, représenté par la formule (6a) ou (6b), ou d'un sel de ce dérivé : EMI29.1 ou EMI29.2 EMI29.3 où : - R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur d'hydroxyle ; et - R4 et RS, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des groupes alkyle inférieur, caractérisé par le fait qu'il comprend les opérations consistant à inoculer, dans une solution sursaturée d'un composé représenté par la formule (1) :

EMI29.4 des germes d'un composé optiquement actif de la formule (2a) lorsque la production du composé de formule (6a) est visée, ou des germes d'un composé optiquement actif de formule (2b) lorsque la <Desc/Clms Page number 30> production du composé de la formule (6b) est visée, en présence d'un catalyseur de racémisation, pour cristalliser de façon préférentielle la forme optiquement active correspondante du composé de la formule (1), pour obtenir, un composé optiquement actif représenté respectivement par la formule (2a) : EMI30.1 ou par la formule (2b) :

EMI30.2 puis à soumettre le composé optiquement actif obtenu à une alcoolyse ou à une hydrolyse, en présence d'un catalyseur acide, par la suite à introduire dans le produit résultant un groupe protecteur d'hydroxyle d'une manière connue en soi pour obtenir un composé optiquement actif représenté respectivement par la formule (3a) : EMI30.3 <Desc/Clms Page number 31> ou par la formule (3b) : EMI31.1 où : -Ra représente un groupe protecteur d'hydroxyle ; et - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle, puis à réduire le composé optiquement actif de formule (3a) ou (3b) pour obtenir un composé optiquement actif représenté respectivement par la formule (4a) : EMI31.2 ou par la formule (4b) :

EMI31.3 où Ra est tel que défini ci-dessus, puis à faire réagir le composé ainsi obtenu avec un composé représenté par la formule (5) ou son sel : <Desc/Clms Page number 32> EMI32.1 où : - R4 et R5 sont tel que définis ci-dessus ; et - X représente un groupe éliminable, en présence d'un agent désacidifiant, puis, si on le désire, à éliminer le groupe protecteur d'hydroxyle.

2-Procédé de fabrication d'un dérivé à groupe benzo [b) thiophényle-5, optiquement actif, représenté par la formule (6a) ou (6b), ou d'un sel de ce dérivé : EMI32.2 ou EMI32.3 où : - R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur d'hydroxyle ; et R"et R, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des groupes alkyle inférieur, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé représenté par la formule (4a) ou (4b) : <Desc/Clms Page number 33> EMI33.1 ou EMI33.2 où R2a représente un groupe protecteur d'hydroxyle, avec un composé représenté par la formule (5), ou un sel de celui-ci : EMI33.3 dans laquelle : R"et R sont tels que définis ci-dessus ;

et X représente un groupe éliminable, en présence d'un agent désacidifiant, puis, si on le désire, à éliminer le groupe protecteur d'hydroxyle.

3-Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que X représente un atome d'halogène.

4-Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que le dérivé à groupe EMI33.4 benzo [b] thiophényle-5, optiquement actif, est le (-)- (benzo [b] thiophényl-5)-l [ (N, N-diéthylamino)-2éthoxy]-2 éthanol. <Desc/Clms Page number 34> EMI34.1 5 - composé représenté par la formule (7) : EMI34.2 EMI34.3 dans laquelle R représente un groupe représenté par la formule où : EMI34.4 ou EMI34.5 - R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur d'hydroxyle ; et - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle, une forme optiquement active de ce composé ou un sel de ceux-ci.

6- (-)-Diméthyl-2, 2 (benzo [b] thiophênyl-5)-5 EMI34.6 dioxolane-1, 3 one-4 ou (+)-diméthyl-2, 2 (benzo [b] thiophênyl-5)-5 dioxolanne-1, 3 one-4.