PL172191B1 - Sposób wytwarzania optycznie czynnej pochodnej benzo[b]tiofen-5-ylu PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania optycznie czynnej pochodnej benzo[b]tiofen-5-ylu PL PLInfo
- Publication number
- PL172191B1 PL172191B1 PL93298494A PL29849493A PL172191B1 PL 172191 B1 PL172191 B1 PL 172191B1 PL 93298494 A PL93298494 A PL 93298494A PL 29849493 A PL29849493 A PL 29849493A PL 172191 B1 PL172191 B1 PL 172191B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- optically active
- group
- protecting group
- Prior art date
Links
- -1 benzo(b)thiophen-5-yl Chemical class 0.000 title claims abstract description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 105
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 26
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000005947 C1-C6 alkylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 230000006340 racemization Effects 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 abstract description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N bromoform Chemical compound BrC(Br)Br DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 3
- JCBPETKZIGVZRE-SCSAIBSYSA-N (2r)-2-aminobutan-1-ol Chemical compound CC[C@@H](N)CO JCBPETKZIGVZRE-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCTOHCCUXLBQMS-UHFFFAOYSA-N 1-undecene Chemical compound CCCCCCCCCC=C DCTOHCCUXLBQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950005228 bromoform Drugs 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GZTMCZAOQTVOJK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolan-4-one Chemical compound O=C1COCO1 GZTMCZAOQTVOJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZONRRHNQILCNO-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-pyridine Chemical compound CN1CC=CC=C1 HZONRRHNQILCNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHLPJXSHLRAPNA-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzothiophen-5-yl)-2-hydroxyacetic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=C2SC=CC2=C1 DHLPJXSHLRAPNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 2-aminobutan-1-ol Chemical compound CCC(N)CO JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- VRTNIWBNFSHDEB-UHFFFAOYSA-N 3,3-dichloroprop-1-ene Chemical compound ClC(Cl)C=C VRTNIWBNFSHDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVSQWNFDXSISSP-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C=C(C=C2)C2OCC(O2)=O Chemical compound S1C2=C(C=C1)C=C(C=C2)C2OCC(O2)=O PVSQWNFDXSISSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIXLDMFVRPABBX-UHFFFAOYSA-N alpha-methylcyclopentanone Natural products CC1CCCC1=O ZIXLDMFVRPABBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- TXHIDIHEXDFONW-UHFFFAOYSA-N benzene;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.C1=CC=CC=C1 TXHIDIHEXDFONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AFFLGGQVNFXPEV-UHFFFAOYSA-N n-decene Natural products CCCCCCCCC=C AFFLGGQVNFXPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N octan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Manufacture Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Bakery Products And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
1 . Sposób wytwarzania optycznie czynnej pochodnej beru z o[b]tiofen-5-ylu o wzorach 6a lub 6b lub jej soli, w których R oznacza atom wodoru lub grupe ochronna grupy hydroksylowej, a R4 i R5 , które moga byc takie same lub rózne, oznaczaja nizsze grupy alkilowe, znamienny tym, ze szczepi sie przesycony roztwór zwiazku przedstawionego wzorem 1 zarodnikami krysztalów opty- cznie czynnego zwiazku o wzorze 2a, gdy zamierza sie otrzymac zwiazek o wzorze 6a, lub zarodkami krysztalów optycznie czynnego zwiazku o wzorze 2b, gdy zamierza sie otrzymac zwiazek o wzorze 6b, w obecnosci katalizatora racemr zacji dla preferencyjnej krysta- lizacji odpowiadajacej optycznie czynnej postaci zwiazku o wzorze 1, otrzymujac odpowiednio optycznie czynny zwiazek o wzorze 2a lub o wzorze 2b, po czym otrzymany optycznie czynny zwiazek poddaje sie alkolizie lub hydrolizie w obecnosci katalizatora kwa- sowego, nastepnie do otrzymanego produktu wprowadza sie zna- nym sposobem grupe ochronna grupy hydroksylowej uzyskujac, odpowiednia optycznie czynny zwiazek o wzorze 3a lub wzorze 3b, w których R oznacza grupe ochronna grupy hydroksylowej, a R3 oznacza atom wodoru lub grupe ochronna grupy karboksylowej, a nastepnie redukuje sie optycznie czynny zwiazek o wzorze 3a lub 3b otrzymujac, odpowiednio, optycznie czynny zwiazek o wzorze 4a lub wzorze 4b, w których R ma wyzej podane znaczenie, a nastepnie tak otrzymany zwiazek poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 5 lub jego sola, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenia, a X oznacza grupe usuwalna taka jak atom chlorowca, grupa C1-6alkilosulfonyloksylowa albo arylosulfonyloksylowa, w obecnosci srodka odkwaszajacego, po czym ewentualnie usuwa sie grupe ochronna grupy hydroksylowej 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 5, w którym X oznacza atom chlorowca, a R4 i R5 maja wyzej podane znaczenia WZÓR 4a WZÓR 4 b WZÓR 5 lub s ól WZÓR 6a lub sól WZÓR 6b lub sól SCHEMAT 1 P L 17 219 1 B 1 PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania optycznie czynnej pochodnej benzo[b]tio-fen-5-ylu) przydatnej jako środek poprawiający pracę mózgu.
Wynalazek obejmuje sposób wytwarzania związku o wzorze 6, a zwłaszcza związków o wzorze 6a i 6b lub jego soli, w którym R2 oznacza atom wodoru lub grupę ochronną grupy hydroksylowej, a R4 i R5, które mogą być takie same lub różne, oznaczają grupy alkilowe.
Sposób wytwarzania związku o wzorze 6 lub jego soli ujawniony został w japońskim zgłoszeniu patentowym Kokai (wyłożony) nr 4-95.070. Gdy zamierza się otrzymać związki ontycznie czynne przedstawione wzorami 6a i 6b oraz ich sole, w których R2, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenia, tradycyjna metoda rozdziału umożliwia wytwarzanie związków optycznie czynnych ze związku o wzorze 6 jedynie z wydajnością około 30-40%. Ponadto, wymaga zastosowania drogiego środka do rozdziału izomerów optycznych.
W takich okolicznościach podjęto szerokie badania nad sposobem wytwarzania związku o wzorze 6 lub jego soli, w szczególności jego związku optycznie czynnego, o niskiej cenie, z wysoką wydajnością i na skalę przemysłową.
W rezultacie stwierdzono, że wytwarzanie sposobem przez pochodną benzo[b]tiofen-5-ylową przedstawioną wzorem 7, jej postać optycznie czynną lub jej sól, w której R1 oznacza grupę o wzorze 8, w którym R2 ma znaczenie podane powyżej, a R3 oznacza atom wodoru lub grupę ochronną grupy karboksylowej; grupę o wzorze 9; lub grupę 0 wzorze 10, w którym R2 ma znaczenie podaje powyżej, jest bardzo użyteczne i że w szczególności optycznie czynną związku o wzorze 7, w którym Ri oznacza grupę 2,2-dimetylo-4-okso-l,3-dioksolan-5-ylową można produkować tanio, z wysoką wydajnością, na skalę przemysłową za pomocą zupełnie nieoczekiwanej metody racemizacji - krystalizacji preferencyjnej.
Celem wynalazku było opracowanie nowego sposobu wytwarzania optycznie czynnego związku przedstawionego wzorem 6a lub 6b lub jego soli.
Innym celem wynalazku było opracowanie nowego procesu wysokowydajnego wytwarzania optycznie czynnego związku przedstawionego wzorem 6a lub 6b lub jego soli, o wysokiej czystości.
Inne cele i korzyści z wynalazku staną się widoczne z następującego opisu.
Według wynalazku, sposób wytwarzania optycznie czynnej pochodnej benzo[b]tiofen-5-ylu przedstawionej wzorem 6a lub 6b, lub jej soli, w których R2, r4 i R5 mają wyżej podane znaczenia, polega na zaszczepieniu przesyconego roztworu związku przedstawionego wzorem 1 zarodkami kryształów optycznie czynnego związku o wzorze 2a, gdy zamierza się otrzymać związek o wzorze 6a lub zarodkami kryształów optycznie czynnego związku o wzorze 2b, gdy zamierza się otrzymać związek o wzorze 6b, w obecności katalizatora racemizacji dla preferencyjnej krystalizacji odpowiadającej optycznie czynnej postaci związku o wzorze 1 w celu otrzymania, odpowiednio, optycznie czynnego związku przedstawionego wzorem 2a lub wzorem 2b, po czym poddaje się otrzymany związek optycznie czynny alkoholizie lub hydrolizie w obecności katalizatora kwaśnego, kolejno wprowadza się do otrzymanego produktu grupę ochronną grupy hydroksylowej znanym sposobem, dla otrzymania odpowiednio optycznie czynnego związku przedstawionego wzorem 3a lub 3b, w których R2a oznacza grupę ochronną grupy hydroksylowej, a R 3 ma wyżej podane znaczenie i następnie redukuje się optycznie czynny związek o wzorze 3a lub 3b otrzymując, odpowiednio, optycznie czynny związek przedstawiony wzorem 4a lub wzorem 4b, w których R21 ma wyżej podane znaczenie 1 następnie tak otrzymany związek poddaje się reakcji ze związkiem przedstawionym wzorem 5 lub jego solą, w którym R4 i R5 mają wyżej podane znaczenia, a X oznacza grupę usuwalną taką, jak atom chlorowca, grupa Cw-alkilosuHonyloksylowa lub arylosulfonyloksylowa, w obecności środka odkwaszającego, po czym ewentualnie usuwa się grupę ochronną grupy hydroksylowej.
Optycznie czynną pochodną benzo[b]-tiofen-5-ylu o wzorach 6a lub 6b lub jej soli, w którym R2 oznacza atom wodoru lub grupę ochronną grupy hydroksylowej, a r4 i R5, które mogą być takie same lub różne, oznaczają niższe grupy alkilowe można też otrzymać przez reakcję, w której poddaje się reakcji związek o wzorach 4a lub 4b, w którym R23 oznacza grupę ochronną grupy hydroksylowej, ze związkiem o wzorze 5 lub jego solą, w którym R4 i R5 mają wyżej podane znaczenia, a X oznacza grupę usuwalną taką, jak atom chlorowca, grupa Ci-6alkilosulfonyloksylowa albo arylosulfonyloksylowa, w obecności środka odkwaszającego, po czym ewentualnie usuwa się grupę ochronną grupy hydroksylowej.
W niniejszym opisie, o ile nie zaznaczono inaczej, określenie atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu; określenie niższa grupa alkilowa oznacza grupę Ci-salkilową, na przykład grupę metylową, etylową, n-propylową, izopropylową, n-butylową, izobutylową, tert-butylową, pentylową lub heksylową; określenie niższa grupa alkilosulfonyloksy oznacza grupę Ci^alkilosulfonyloksylową, a określenie grupa arylosulfonyloksy oznacza grupę fenyloksylową lub naftylosulfonyloksylową.
Określenie grupa ochronna grupy hydroksylowej w definicji R2 i określenie grupa ochronna grupy karboksylowej w definicji R3 obejmuje tradycyjne grupy ochronne grup hydroksylowej i karboksylowej, odpowiednio. Poszczególnymi ich przykładami są grupy ochronne wymienione w pracy Theodora W.Greene Protective Groups in Organie Synthesis, wydawnictwo John Willey & Sons, Inc. (1981) i japońskie zgłoszenie patentowe Kokoku nr 60-52.755 i podobne.
Bardziej szczegółowo grupy ochronne grupy hydroksylowej obejmują podstawione grupy metylowe takie jak metoksymetylowa, tert-butoksymetylowa, 2-metoksyetoksymetylowa, 2,2,2-trichloroetoksymetylowa, tetrahydropiranylowa, tetrahydrotiopiranylowa, 4metoksy-tetrahydropiranylowa, tetrahydrofuranylowa i podobne; podstawione grupy etylowe takie jak 1 -etoksylowa, 1 -metylo-1-metoksyetylowa, 2,2,2-trichloroetylowa, tertbutylowa, allilowa, cynamylowa, p-chlorofenylowa i podobne; podstawione grupy benzylowe takie, jak p-metoksybenzylowa, difenylometylowa i podobne; grupy allilowe takie, jak trimetylosililowa, tert-butylodimetylosililowa, tert-butylodifenylosililowa, metylo-ditert-butylosililowa i podobne itd., zaś grupy ochronne grupy karboksylowej obejmują grupy Ci-6-alkilowe, które mogą być podstawione atomami chlorowców, takie jak metyl, etyl, propyl, tert-butyl, 2-chloroetyl, 2,2,2-trichloroetyl oraz podobne; grupy aryloalkilowe takie, jak benzyl, difenylometyl, trifenylometyl i podobne; grupa allilowa; grupa cynamylowa; grupy sililowe takie, jak trimetylosililowa, tert-butylodimetylosililowa, fenylodimetylosililowa i podobne; grupa fenacylowa; grupy niższe alkilotio-niższe alkilowe takie, jak metylotiometylowa, 2-metylotioetylowa i podobne; grupa 4-piperazynylowa; itd.
Sposób wytwarzania pochodnej benzo[b]tiofen-5-ylowej według wynalazku przedstawia schemat 1.
We wzorach przedstawionych na schemacie 1, R2, R23, R3, R4, R5 i X mają wyżej podane znaczenia.
Sole związków o wzorach 6a i 6b obejmują sole z kwasami mineralnymi takimi, jak chlorowodór, bromowodór, kwas siarkowy, kwas fosforowy i podobne; sole kwasów karboksylowych takich, jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas asparaginowy i podobne; sole kwasów sulfonowych takich, jak kwas metanosuffonowy, kwas benzenosuffonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas naftalenosulfonowy i podobne; itd.
Sole związków o wzorach 3a i 3b, w których R3 oznacza wodór, obejmują sole metali alkalicznych takie, jak litowe, sodowe, potasowe i podobne; sole metali ziem alkalicznych takie, jak baru, wapnia i podobne; sole amin organicznych takie, jak propyloaminy, butyloaminy, oktyloaminy, benzyloaminy, fenyloetyloaminy, dietyloaminy, diizopropyloaminy, trietyloaminy, metylopiperydyny, metylopiperazyny, aniliny, leucynohydrazydy i podobne.
Sole związku o wzorze 5 obejmują sole z kwasami nieorganicznymi takimi, jak chlorowodór, bromowodór, kwas siarkowy, kwas fosforowy i podobne.
Proces wytwarzania wyjaśniony jest bardziej szczegółowo w poszczególnych etapach przedstawionych na załączonym schemacie.
172 191 (1) Etap wytwarzania związku o wzorze 2a lub 2b (sposób racemizacji - preferencyjnej krystalizacji)
Przesycony roztwór związku o wzorze 1 zaszczepiono kryształami o konfiguracji (+) lub (-) tego samego związku jako zarodkami kryształów w obecności katalizatora racemizacji, w celu preferencyjnej krystalizacji związku w postaci optycznie czynnej odpowiadającej zaszczepionym kryształom.
Jako rozpuszczalnik dla wymienionej reakcji stosuje się rozpuszczalniki, w których rozpuszczalności związku o wzorze 1 są odpowiednie, na przykład, węglowodory alifatyczne takie, jak eter naftowy, benzyna, ligroina, n-heksan, cykloheksan i podobne; etery takie, jak eter etylowy, eter izopropylowy i podobne; węglowodory aromatyczne takie, jak benzyna, toluen i podobne; estry takie, jak octan etylu i podobne; alkohole drugorzędowe takie, jak izopropyl, cykloheksanol i podobne; alkohole trzeciorzędowe takie, jak tert-butanol, alkohol tert-amylowy i podobne; ketony takie, jak aceton,keton metylowo etylowy, cyklopentanon i podobne; węglowodory chlorowcowane takie, jak chlorek metylenu, chloroform i podobne; nitryle takie, jak acetonitryl i podobne; amidy takie, jak N,N-dimetyloformamid i podobne; sulfotlenki takie, jak sulfotlenek dimetylu i podobne; oraz ich mieszaniny.
Korzystne są w szczególności alkohole trzeciorzędowe i mieszaniny alkoholi trzeciorzędowych z jednym z wyżej wymienionych rozpuszczalników.
Ponadto, rozpuszczalnik, który może być dodany w celu regulowania rozpuszczalności obejmuje węglowodory alifatyczne takie, jak eter naftowy, heksan, cykloheksan i podobne.
Jako katalizator racemizacji stosuje się zasady organiczne takie jak trietyloamina, l,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecen (DBU), l,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5en (DBN), 1,4diazabizyklo[2.2.2]oktan, N-metylopiperazyna i podobne; czwartorzędowe sole amoniowe rozpuszczalne w rozpuszczalnikach organicznych takie, jak fluorek tetrabutyloamoniowy i podobne; itd.
Katalizator racemizacji stosuje się w ilości, która może wynosić 0,001 - 0,10 mola na mol związku o wzorze 1.
Ilość zaszczepionych zarodków kryształów i wielkość cząstek kryształów nie są wartością krytyczną, jednakże korzystne jest zastosowanie zarodków kryształów w postaci kryształów lub w postaci zawiesiny w tym samym rozpuszczalniku w ilości około 0,1 - 10% wagowych w przeliczeniu na ilość wagową związku o wzorze 1.
Temperatura robocza również nie ma znaczenia krytycznego i czynności można prowadzić w temperaturze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. Jednakże konieczne jest dostosowanie temperatury tak, żeby można było otrzymać trwały przesycony roztwór związku o wzorze 1 bazując na rozpuszczalności związku w rozpuszczalniku.
(2) Etap wytwarzania związku o wzorze 3 a lub 3b
i. Związek o wzorze 3a lub 3b można sporządzić, odpowiednio, przez poddanie związku o kzorod 2a lub 2b alkoholizie w obecności katalizatora kwasowego, a następnie wprowadzenie grupy ochronnej grupy hydroksylowej do produktu alkoholizy znanym sposobem.
W powyższej alkoholizie jako alkohol stosuje się na przykład alkohole ^^alkilowe takie, jak metanol, etanol i podobne; oraz alkohole aryloalkilowe takie, jak alkohol benzylowy i podobne; itd.
Jako katalizator kwasowy w powyższej reakcji stosuje się, na przykład kwasy protonowe takie, jak kwas solny, kwas siarkowy, kwas metanosulfznoky, kwas trifluorometanosulfonzky, kwas d-tislueoosulforowy, kwas dichlorooctzky i podobne; i kwasy Lewisa takie, jak chlorek glinu, trójfluorek boru, trójchlorek boru i podobne.
172 191
Alkoholizę można prowadzić w rozpuszczalniku, który nie wpływa niekorzystnie na reakcję, taki jak benzen, toluen, chlorek metylenu, eter etylowy, tetrahydrofuran i podobne.
W alkoholizie ilość stosowanego alkoholu korzystnie wynosi 1 mol lub więcej na mol związku o wzorze 2a lub 2b, zaś ilość stosowanego katalizatora kwasowego korzystnie wynosi 0,1-30 moli na mol związku o wzorze 2a lub 2b.
Wystarczy , że powyższą reakcję prowadzi się w temperaturze 0-120°C przez okres 1-24 godzin.
Jako grupę ochronną grupy hydroksylowej stosowaną w następnym wprowadzaniu grupy ochronnej grupy hydroksylowej korzystnie stosuje się grupę trwałą wobec alkaliów i którą można usunąć w warunkach kwasowych lub obojętnych, na przykład tradycyjne podstawione grupy metylowe takie, jak metoksymetylowa, 2-metoksyetok.symetylowa, 2,2,2-trichloroetoksymetylowa, tetra hydropiranylowa, tetrahydrofuranylowa i podobne; tradycyjne podstawione grupy etylowe takie, jak 1 -etoksyetylowa, tert-butylową i podobne; tradycyjne podstawione grupy benzylowe t^ikite jak p-metoksybenzylowa, difenylometylowa i podobne; tradycyjne grupy sihlowe takie, jak grupa tert-butylodimetylosililowa, tert-butylodifenylosililowa i podobne; itd.
ii. Ponadto można otrzymaz wohe kwasykarboksylowe o weorze 3a lub 3b, odpowiednio, przez poddanie hydrolizie związków o wzorze 2a lub 2b.
(3) Etap wytwarzania związku o wzorze 4s lub 4b
Związek o wzorze 4a lub 4b można otrzymać odpowiednio przez poddanie związku o wzorze 3a lub 3b t^Γćd^^(oygr^s;j redukcji estru.
Redukcję estru można prowadzić zwłaszcza sposobem opisanym w Shin Jikken Kagaku Kouza, tom 15 (II), wydawca Chemical Society of Japan, str. 29-216 (1977) publikacja przez Maruzena. Stosowanym tu środkiem redukującym jest korzystnie borowodorek litu lub borowodorek sodu, a redukcję estru można prowadzić w obecności lub pod nieobecność soli metalu takiej, jak chlorek litu, bromek litu, chlorek wapnia, chlorek kobaltu, chlorek niklu lub podobne.
Reakcję tą zwykle prowadzi się w obecności rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalnik stosuje się alkohole takie, jak metanol, etanol, izopropanol i podobne; etery takie jak eter etylowy, tetrahydrofuran, eter dimetylowy glikolu dietylenowego i podobne; nitryle takie, jak acetonitryl i podobne; amidy takie jak N,N-dimetyloacetamid i podobne. Rozpuszczalniki te można stosować same lub jako mieszaninę dwóch lub więcej rozpuszczalników.
W powyższej reakcji środek redukujący stosuje się korzystnie w ilości 0,75-5 moli na mol związku o wzorze 3a lub 3b, zaś reakcję prowadzi się w temperaturze 0-60°C przez okres 1-48 godzin.
(4) Etap wytwarzania związku o wzorze 6a lub 6b
Związek o wzorze 6 a lub 6b lub jego sól otrzymuje się odpowiedno przez poddanie reakcji związku o wzorze 4a lub 4b ze związkiem o wzorze 5 lub jego solą, w obecności środka odkwaszającego a następnie ewentualnie usunięcie grupy ochronnej grupy hydroksylowej.
Związek o wzorze 6a lub 6b można sporządzić zwłaszcza zgodnie ze sposobem opisanym na przykład w Tetrahedron Letters, tom 38, str. 3251-3254 (1975) i Shin Jikken Kagaku Kouza, tom 14, (I) wydawca Chemical Society of Japan, str 567-611 (1977) publikacja przez Maruzen. Jako środek odkwaszający stosuje się na przykład wodorek sodu, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, tert-butanolan potasu i podobne. Jako rozpuszczalnik w powyższej reakcji można stosować węglowodory aromatyczne takie jak benzen, toluen, ksylen i podobne; etery takie jak tetrahydrofuran, dioksan, eter dimetylowy glikolu Metylenowego i podobne; amidy takie jak dimetyloformamid, N-metylopirżlidżn i podobne; chlorowcowane węglowodory takie jak chlorek
172 191 metylenu, dichloroetan i podobne sulfotlenki takie jak sulfotlenek dimetylu i podobne, itd. Rozpuszczalniki te można stosować same lub jako mieszaninę dwóch lub więcej rozpuszczalników.
Powyższą reakcję można prowadzić w obecności lub pod nieobecność katalizatora i w obecności lub pod nieobecność wody. Jako katalizator można stosować tradycyjny katalizator przenoszenia fazy - czwartorzędową sól amoniową, a korzystnie wodorosiarczan tetra-n-butyloamoniowy, jodek tetra-n-butyloamoniowy i podobne.
W powyższej reakcji ilość związku o wzorze 5 może wynosić 1 mol lub więcej na mol związku o wzorze 4a lub 4b a ilość katalizatora może wynosić 0,01-0,15 mola na mol związku o wzorze 4a lub 4b.
Powyższą reakcję można prowadzić w temperaturze 0-150°C przez okres 1-24 godzin.
Po reakcji można ewentualnie usunąć grupę ochronną grupy hydroksylowej znanym sposobem.
Sposób wytwarzania związku o wzorze 1 przedstawiono na schemacie 2.
Sól związku o wzorze 12 obejmuje sole wymienione jako związki o wzorach 3a i 3b, w których R3 oznacza atom wodoru.
(I) Sposób wytwarz;mia związku owzzirze 12 lul? jego soli
Związek o wzorze 12 i jego sól można sporządzić na przykład sposobem opisanym w J.Org. Chem. tom 33, str. 2565-2566 (1968). Kwas (±z)-2^-^(b^c^n^2oo[b^]i^;^c^ffc^n^-^5)-^y^lo)-2hydroksyoctowy (związek o wzorze 12) lub jego sól można w szczególności otrzymać przez kondensację związku o wzorze 11 z bromoformem w obecności zasady takiej jak wodorotlenek litu, a następnie przez poddanie produktu kondensacji hydrolizie.
(II) Sposób wytwarzania optycznie czynnej postaci związku o wzorze 12 lub jego soli
Sposób rozdzielania izomerów optycznych przy użyciu środka do optycznego rozdzielania.
Można stosować metody opisane w japońskim zgłoszeniu patentowym Kokai (wyłożony) nr nr 54-24 849 i 55-147 236 i podobne. W szczególności, optycznie czynny związek lub jego sól można sporządzić przez poddanie optycznemu rozdziałowi związku o wzorze 12 lub jego sól za pomocą optycznie czynnej aminy, na przykład optycznie czynnego 2-aminobutanolu lub «-fenykieyloammy otrzymując pożądaną sól diastereomeryczną, po czym wysolenie kwasem soli diastereomerycznej.
(III) Sposób wytwarzania związku o wzorze 1
Można stosować sposób opisany na przykład w Bull.Soc.Chim. Fr., str. 332-340 (1970). W szczególności związek o wzorze 1 można sporządzić przez reakcję związku 0 wzorze 12 lub jego soli z acetonem, octanem izopropylenu lub 2,2-dimetoksypropanem w obecności lub pod nieobecność katalizatora kwasowego.
Szczególnie cennym związkiem wywarzanym sposobem według wynalazku jest (-)-'l-(benzo[b]tiofen-5-ylo)-2-[2-(N,N-dietylcnmino)etoksy]etanol.
Niżej podane przykłady ilustrują wynalazek nie ograniczając jego zakresu.
W przykładach określenie % n.en w odniesieniu do czystości optycznej oznacza % nadmiaru enancjomerycznego.
Przykład I. Mieszaninę 100 g benzo[b]tiofen-5-ylokarbaldehydu, 195 g bromoformu i 400 ml dioksanu wkroplono do zawiesiny 129 g jednowodzianu wodorotlenku litu w 400 ml wody mieszając w temperaturze 50i’C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną mieszano w tej samej temperaturze przez 2 godziny a następnie ochłodzono do 20°C. Wydzielone kryształy odsączono i zawieszono w mieszaninie 768 ml toluenu i256 ml wody. Do zawiesiny dodano 110 ml 6n kwasu solnego w trakcie mieszania. Otrzymaną mieszaninę mieszano we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę, po czym
172 191 ochłodzono do temperatury 20°C. Wydzielone kryształy odsączono otrzymując 107 g (wydajność 84%) bezbarwnych kryształów kwasu [±]-2-(benzo[b]tiαfen-5-ylo)-2-hydrnkzynctowego. Kryształy rekrystaliaowano z izopropanolu otrzymując białe kryształy o temperaturze topnienia 151-152°C.
IR (KBr) cm'1: 3242, 1730, 1691.
Przykład II. (1) W 95 ml acetonu zawieszono 15,78 g kwasu (±)-2(benao[b]-tiofen-5-yln)-2-hydrnksyoctowego i dodano do tego 7,11 ml R-(-)-2-aminobutanolu, po czym otrzymaną mieszaninę rozpuszczono przez ogrzewanie. Roztwór stopniowo ochładzano mieszając, a wydzielone kryształy odsączono, otrzymując 16,71 g (wydajność: 74,2% surowych kryształów R-(-)-2-amlnobutannlowej soli kwasu (-)-2-(benzo[b]tlofen-5-yln)-2-hydrnkzyoctowego. Sól tę poddano powtórzonej rekrystalizacji z izopropanolu otrzymując 5,58 g (wydajność: 24,8%) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 156-157°C.
[a]D -78,3° (24°C, c=1,0, H2O)
IR (KBr) cm4: 3386, 2970, 1636, 1601 (2) Do soli R-(-)-2-aminobutanolowej kwasu (-)-2-(benao[b]t.ir)fen-5-ykr)-2-ł'lyrrokzynctnwego, stosowanej w ilości 5,58 g dodano 56 ml wody i 56 ml octanu etylu, pH doprowadzono do 1,0 za pomocą 6 n kwasu solnego, po czym oddzielono warstwę organiczną. Oddzieloną warstwę organiczną przemyto kolejno wodą i nasyconą solanką, po czym osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem i do tak otrzymanej pozostałości dodano eter riiaopropylowy. Tak wydzielone kryształy odsączono otrzymując 3,78 g (wydajność: 96,8%) surowych kryształów kwasu (-)-2-(benzo[b]tiofen-5-yln)-2-hydrokzyoctowegn. Kryształy rektystalianwann z acetonu(benzenu)stosunek objętościowy: 1/2/ otrzymując bezbarwne kryształy o temperaturze topnienia 167-168°C.
[a]d -142,3° (24°C, c=1,0, CH3OH)
IR (KBr) cm4: 3315, 1685
Przykład III. W 500 ml acetonu zawieszono 100 g kwasu (±)-2-(benzo[b]tinfen-5-yln)-2-hydroksyoctowegn i do tego wkroplono 5,12 ml stężonego kwasu siarkowego w temperaturze -10°C. Zawiesinę mieszano przez dalszą jedną godzinę w tej samej temperaturze, a następnie wkroplono do niej 60 ml 3,2 n wodnego amoniaku w tej temperaturze. Wydzielone kryształy odsączono otrzymując 10,25 g (wydajność 86%) bezbarwnych kryształów ^j^Z-dimetyloA^benzo^tiofen-.S-yk^-lJ-diok.solan4-onu. Kryształy rekrystahznwano z iaopropannlu, otrzymując bezbarwne kryształy o temperaturze topnienia 87-88°C.
IR (KBr) cm4: 1790.
Przykład IV. W 300 ml alkoholu tert-amylowego ogrzewając rozpuszczono 100 g (±)-2,2-dimetylo-5-(benan[b]tinfen-5-ylo)-l,3-dioksolan-4-nnu. Do otrzymanego roztworu dodano 4,6 g1,8-diαaablcyklo[5.4.0]undecenu w temperaturze 50°C, a następnie zaszczepiono zawiesiną 0,5 g (-)-2,2-dimetylo-5-(benzo[b]-tiofen-5-ylo)-1,3-dinksnlan-4-nnu w 1,5 ml alkoholu tert-amykowego. Tak otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez 1 godzinę i stopniowo ochłodzono do temperatury 25°C w przeciągu ponad 4 godzin, po czym mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez dalsze 30 minut. Wydzielone kryształy odsączono, przemyto kolejno 150 ml alkoholu tert-amylowegn i 135 ml iznpropannlu, po czym osuszono otrzymując 88 g bezbarwnych kryształów.
[a]D -71,0°C (24°C, c=1,0, CHCl3)
Czystość optyczna: 96,2% n.en.
Po rekrystalizcji z iznprnpannlu otrzymano 81 g (wydajność 81%) (-)-2,2-dimetyln-5-(benzn[b]tiofen-5-ylo)-1,3-dioksolan-4-onu o czystości optycznej 99% n.en.
lub większej.
Temperatura topnienia 116-117°C [a]d -73,8° (24°C, c=1,0 CHCl3) in 191
IR (KBr) cm1: 1790
Przykład V. Stosując (+)-2,2-dimetylo-5i(benzo[b]tiofen-5-ylo)-1,3-dioksolan-4-on jako zarodki kryształów w taki sam sposób, jak w przykładzie IV traktowano 6 g (±)-2,2diimetyk--5-(benzo[b]tiofen-5-ylo)-'l,3-diciksolan-4-onu otrzymując 5,37 g surowych kryształów o temperaturze topnienia 114-116°C.
[α]d + 72,0° (24°C, c=1,0 CHCl3)
Czystość optyczna: 97,5% n.en.
Po rekrystalizacji z izopropanolu otrzymano 5,10 g (wydajność 85% bezbarwnych kryształów (+)-2,2-dimetylOl5-(benok[b]-tiofen-5lylo)-1,3-dioksolan-4-onu o czystości optycznej 99% n.en. lub większej.
Temperatura topnienia: 116-117°C [a]d + 73,8° (24°C, c=1,0 CHCl3)
IR (KBr) cm . 1790
Przykład VI. Do zawiesiny 10 g (-^--dimetylo^-ębenzo^-tiofen^-ylo)1,3-dioksolan-4-onu w 20 ml metanolu wkroplono podczas chłodzenia wodą 1,07 ml stężonego kwasu siarkowego. Tak otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C przez 1,5 godziny, po czym dodano 50 ml chlorku metylenu i 40 ml wody, a następnie otrzymaną mieszaninę zobojętniono wodorowęglanem sodu. Tak otrzymaną warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem i do tak otrzymanej pozostałości dodano n-heksan, po czym wydzielone kryształy odsączono otrzymując 8,77 g (wydajność 98%) bezbarwnych kryształów (-)-2-(benzo[b]tiofen-5-ylo)-2-hydroksyoctanu metylu o temperaturze topnienia 83-84°C.
[a]d -136° (24°C, c=1,0 CH3OH)
IR (KBr) cm4: 3440, 1726
W ten sam sposób otrzymano (+)-2-(berz:op^]tiofen-5-ylo)-2lhydroksyoctan metylu.
[a]d + 136° (24°C, c=1,0 CH3OH)
Przykład VII. (1) Do roztworu 10 g (-)-2-(benzo[b]tikfen-5-ylk)-2-hydroksyoctanu metylu w 50 ml chlorku metylenu dodano 4,92 g 3,-^^<Jii^h^c^r^(^^^;2i^l-^pi^anu i 1,13 g pltoluenksulfonianu pirydyniowego i mieszano w temperaturze 28°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną przemyto kolejno wodą, nasyconą solanką i wodą, a następnie osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod obniżonym ciśnieniem otrzymując bezbarwny oleisty (-)-2-(benzk[b]tikfen-5-yło)-2-((etrahydropiranyloksy)octan metylu.
(2) W 41,3 m1 etmolu rozuusoczuno (-)-k-(ber2zo[b]tiofen-5-ylo)-2-(tetrahydrohiranyloksy)octan metylu i do roztworu tego dodano 2,90 g borowodorku sodu, po czym otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C przez 8 godzin. Następnie, w celu rozłożenia nadmiaru borowodorku sodu, chłodząc lodem, wkroplono 13,23 ml acetonu, po czym dodano do tego 138 ml chlorku metylenu i 138 ml wody i pH doprowadzono do 8,5 za pomocą 2n kwasu solnego. Utworzoną warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem, a tak otrzymaną pozostałość przemyto eterem naftowym otrzymując 12,0 g (wydajnco<ć 96%) bezbarwnego (-)-2-(berzk[b]tik- fer-5-ylo)-2-(tetrahydropiranyloksy)etanolu w postaci mieszaniny diastereomerów.
Temperatura topnienia: 62-77°C
IR (KBr) cm’1: 3287, 2937, 2862, 1128, 1079, 1028, 986.
W taki sam sposób otrzymano następujące związki: o (+)-2-(benzo[b]tiofen-5-ylo(-2-)tetrahydsopisanyloksy)etarol. o (±)-2-(benzo[b]tiofen-5-ylo(-2l)tetrahydskpiranylokny)etanol.
Przykład VIII. W taki sam sposób, jak w przykładzie III traktowano 1 g kwasu (l)-2-(benzo[b]tiofen-5-ylo)-2-hydsoksyoctowego otrzymując 920 mg (wydajność
77,2%) bezbarwnych kryształów (-)-2,2-dimetylo-5-(benzo[b]tiofen-5-ylo)-l,3ldioksolan4-onu o temperaturze topnienia 116-117°C.
172 191 [a]o -73,8° (24°C, c=l,0 CHC13)
IR (KBr) cm4 : 1790
Przykład IX. Z przesączu po racemicznym rozdziale w przykładzie II (1) usunięto rzopusocoaloiZ, a następnie zadano w taki sam sposób, jak w przykładzie II (2) otrzymując 3,02 g (wydajność 19,1%) bogatego w postać (+) kwasu 2-(benoz[b]tizfen-5-ylz)-2-hydroZsyoctowegz.
[a]o + 32,5° (24°C, c=l,0 CH3OH)
Czystość optyczna: 22,8% n.en.
Następnie zadano w taki sam sposób, jak w przykładzie III otrzymując 2,52 g (wydajność 70%) bezbarwnych kryształów bogatych w postać (+) 2,2-dimetyki-5-(bdnzo[b]tiofen-5-ylo)-l,3-diokszlan-4-onu.
[a]o + 29,1° (24°C, c=l,0 CHC13)
Czystość optyczna: 39,5% n.en.
Powyższe poddano kilkakrotnej rekrystalizacji z ioopropanzlu otrzymując bezbarwne kryształy (+)-2,2-dπnetyki-5-(beooo[b]tiofdo-5-ylo)-l,3-dioksolrn-4-onu o temperaturze topnienia 116-117°C [«]d +73,8° (24°C, c=l,0 CHC13)
IR (KBr) cm4: 1790
Przykład X. Do roztworu 6,90 g kwasu (±)-^^-^(h^t^n^5^o[l)]to^^t^n-5-^ylo)-2hydrzZsyzctowdgo w 50 ml metanolu dodano 6 ml stężonego kwasu siarkowego. Roztwór utrzymywano we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę, po czym do otrzymanej mieszaniny dodano 250 ml octanu etylu i 250 ml wody i mieszaninę zobojętniono wodorowęglanem sodu. Oddzielono utworzoną warstwę organiczną i przemyto kolejno wodą i nasyconą solanką, po czym osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod obniżonym ciśnieniem i do tak otrzymanej pozostałości dodano ^propanol. Wydzielone kryształy odsączono otrzymując 6,25 g (wydajność: 85%) bezbarwnych kryształów (±_-2-(benzo[b]tiofen-5-ylo)-2-hydroksyzctanu metylu o temperaturze topnienia 84-86°C.
IR (KBr) cm4: 3440, 1726
Tym samym sposobem otrzymano następujące związki: o (+)-2-(benzo[bttiofen-5-ylz)-2-hydroZsyzctao metylu o (-)-2-(bdnzz[b]tiofen-5-ylo)-2-hydroksyoctan metylu
Przykład XI. W mieszaninie 8,5 ml tetrahydrofuranu i 3 ml wody zawieszono 2,0 g (-)-2,2-ditnetylo-5-(berrzz[b]tiofen-5-ylo)-l,3-dioZsolrn-4-oou i do zawiesiny wkroplznz 0,60 g kwasu siarkowego, chłodząc lodem, po czym otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 20°C przez 24 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 20 ml octanu etylu i 20 ml wody i oddzielono powstałą warstwę organiczną. Otrzymaną warstwę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i oddestylowano rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem otrzymując 1,65 g (wydajność 98,3%) kryształów kwasu (-)-2-(benzo[b]tiofen-5-ylo)-2-hydroksyzctzwdgo. Kryształy te rekrystalizzwanz z izoprzpaoolu otrzymując bezbarwne kryształy w postaci igieł o temperaturze topnienia 167,6-168,0°C [a]D -142,3° (20°, c=l,0 CH3OH)
IR (KBr) cm4: 3315, 2641, 1684
Przykład XII. Do mieszaniny 10 ml toluenu i 100 ml 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodu dodano 10 g (-)-2-(bdooo[b]tiofen-5-ylo-2-(tdtrahydropiraoylzksy)etanolu, 8,4 g chlorowodorku chlorku 2-(N,N-dietyloamino)dtylu i 610 mg wodorosiarczanu tetra-n-butykiamooiowdgz i otrzymaną mieszaninę utrzymywano we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 20°C i następnie dodano do niej 90 ml toluenu i 150 ml wody, po czym utworzoną warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną wyekstrahowano 30 ml toluenu i otrzymany ekstrakt połączono z uprzednio oddzieloną warstwą organiczną, a następnie mieszaninę przemyto wodą. Do warstwy organicznej dodano 60 ml wody, pH doprowadzono do 0,5 za pomocą 6 n kasu solnego, potem mieszaninę mieszano
172 191 w temperaturze 25°C przez 1 godzinę. Warstwę wodną oddzielono i przemyto octanem etylu i dodano do niej 40 ml octanu etylu, po czym pH doprowadzono do 10,2 za pomocą węglanu potasu. Oddzielono utworzoną warstwę organiczną, przemyto kolejno wodą i nasyconą solanką, po czym osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w 60 ml octanu etylu i 40 ml acetonu tworząc roztwór. Do roztworu dodano 7 ml roztworu chlorowodoru w etanolu (6,1 n). Roztwór mieszano w temperaturze 20°C przez 2 godziny i tak wydzielone kryształy odsączono otrzymując 10,7 g (wydajność 90%) chlorowodorku (-)-l-(k^e^r^z^c^[b>]ticf^e;n^5>-^ylo)-2-[2-(N,N-^i^‘i<^^;^llu^^^Ti^n^o)etoksy/etanolu, który rekrystalizowano z octanu etylu/etanolu otrzymując bezbarwne kryształy w postaci igieł o temperaturze topnienia 120-121°C.
[a]d -26,3° (24°C, c=l,0 0,1 n kwas solny)
IR (KBr) cm4: 3310, 2631, 1127, 1100
W ten sam sposób otrzymano następujące związki:
- chlorowodorek (+)-l(-(benzo[b]tiofen-5-ylo)-2-[2-(N,N-Dietyloamino)etoksy]etanolu
- chlorowodorek (±)-'l-(benzo[b]tiofen-5-ylo)-2-[2-(N.N-dietyloamino)etoksy]etanolu
Przykład XIII. W 600 ml alkoholu tertlamylowego rozpuszczono przez ogrzewanie 200 g (±)-2,2-dimetylo-5-(benzo[b]tiofen-5-ylo)-l,3-dioksolan-4-oeu. Do otrzymanego roztworu dodano w temperaturze 54°C 9,2 g l,8-diazabicyklo[5.4.0]unl decenu, a następnie zawiesinę zaszczepiono 1,0 g (-)-2,2-dimetylo-5-(benzo[b]tiofeel5ylo)-l,3-dioksolan-4-onu w 3,0 ml alkoholu tert-amylowego. Tak otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 2 godziny, po czym stopniowo ochłodzono do temperatury 25°C w przeciągu ponad 4 godzin, a następnie mieszaninę mieszano przez dalsze 30 minut w tej samej temperaturze: tak wydzielone kryształy odsączono, przemyto kolejno 300 ml alkoholu tert-amylowego i 270 ml izopropanolu, po czym wysuszono otrzymując 176 g bezbarwnych kryształów.
[a]D -71,0° (243c, c=l,0 CHCh) czystość optyczna: 96,2% n^n.
Rekrystalizacja z izopropanolu dała 162 g (wydajność: 81%) (-)-2,2ldimetylo-5-beeιzo[b]tiofen-5-y-o)-l,3-dioksolan-4-oeu o czystości optycznej 99% n.en. lub więcej.
Temperatura topnienia: 116-117°C [a]o -73,8° (24°C, c=l,0 CHC3)
IR (KBr) cm4 : 1790
wb scHEMM 1
172 191
OH
lub sól
SCHEMAT 2
172 191
WZÓR 6
172 191
WZÓR 7
-CHCOOR'
I 2 OR
WZÓR 8
WZÓR 9
-CHCH2OH I 2 ORZ
WZÓR 10
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 4,00 zł
Claims (4)
1. Sposób wytwarzania optycznie czynnej pochodnej benzo[b]tiofen-5-ylu o wzorach 6a lub 6b lub jej soli, w których R2 oznacza atom wodoru lub grupę ochronną grupy hydroksylowej, a R4 i R5, które mogą być takie same lub różne, oznaczają niższe grupy alkilowe, znamienny tym, że szczepi się przesycony roztwór związku przedstawionego wzorem 1 zarodnikami kryształów optycznie czynnego związku o wzorze 2a, gdy zamierza się otrzymać związek o wzorze 6a, lub zarodkami kryształów optycznie czynnego związku o wzorze 2b, gdy zamierza się otrzymać związek o wzorze 6b, w obecności katalizatora racemizacji dla preferencyjnej krystalizacji odpowiadającej optycznie czynnej postaci związku o wzorze 1, otrzymując odpowiednio optycznie czynny związek o wzorze 2a lub o wzorze 2b, po czym otrzymany optycznie czynny związek poddaje się alkolizie lub hydrolizie w obecności katalizatora kwasowego, następnie do otrzymanego produktu wprowadza się znanym sposobem grupę ochronną grupy hydroksylowej uzyskując, odpowiednio, optycznie czynny związek o wzorze 3a lub wzorze 3b, w których R2'1 oznacza grupę ochronną grupy hydroksylowej, a R3 oznacza atom wodoru lub grupę ochronną grupy karboksylowej, a następnie redukuje się optycznie czynny związek o wzorze 3a lub 3b otrzymując, odpowiednio, optycznie czynny związek o wzorze 4a lub wzorze 4b, w których R2* ma wyżej podane znaczenie, a następnie tak otrzymany związek poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 5 lub jego solą, w którym R4 i r5 mają wyżej podane znaczenia, a X oznacza grupę usuwalną taką jak atom chlorowca, grupa Ci-6alkilosulfonyloksylowa albo arylosulfonyloksylowa, w obecności środka odkwaszającego, po czym ewentualnie usuwa się grupę ochronną grupy hydroksylowej.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 5, w którym X oznacza atom chlorowca, a R4 i r2 mają wyżej podane znaczenia.
3. Sposób wytwarzania optycznie czynnej pochodnej benzo[b]-tiofen-5-ylu o wzorach 6a lub 6b lub jej soli, w którym R2 oznacza atom wodoru lub grupę ochronną grupy hydroksylowej a R4 i R5, które mogą być takie same lub różne, oznaczają niższe grupy alkilowe, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorach 4a lub 4b, w którym R2 1 oznacza grupę ochronną grupy hydroksylowej, ze związkiem o wzorze 5 lub jego solą, w którym r2 i r5 mają wyżej podane znaczenia, a X oznacza grupę usuwalną taką, jak atom chlorowca, grupa Ci-6 alkilosulfonyloksylowa albo arylosulfonyloksylowa w obecności środka odkwaszającego, po czym ewentualnie usuwa się grupę ochronną grupy hydroksylowej.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 5, w którym X oznacza atom chlorowca, a R4 i r2 mają wyżej podane znaczenia.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11974092 | 1992-04-13 | ||
| JP5090934A JP2873898B2 (ja) | 1992-04-13 | 1993-03-25 | ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル誘導体もしくはその光学活性体またはそれらの塩並びにそれらの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL298494A1 PL298494A1 (en) | 1993-12-27 |
| PL172191B1 true PL172191B1 (pl) | 1997-08-29 |
Family
ID=26432339
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93298494A PL172191B1 (pl) | 1992-04-13 | 1993-04-13 | Sposób wytwarzania optycznie czynnej pochodnej benzo[b]tiofen-5-ylu PL PL |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5380878A (pl) |
| EP (1) | EP0565965B1 (pl) |
| JP (1) | JP2873898B2 (pl) |
| KR (1) | KR960005955B1 (pl) |
| AT (1) | ATE145204T1 (pl) |
| AU (1) | AU643634B1 (pl) |
| BE (1) | BE1006403A3 (pl) |
| CA (1) | CA2093048C (pl) |
| CZ (2) | CZ290421B6 (pl) |
| DE (1) | DE69305904T2 (pl) |
| DK (1) | DK0565965T3 (pl) |
| ES (1) | ES2060545B1 (pl) |
| FR (1) | FR2689890B1 (pl) |
| HU (1) | HU213631B (pl) |
| IT (1) | IT1261440B (pl) |
| NZ (1) | NZ247301A (pl) |
| PL (1) | PL172191B1 (pl) |
| RO (1) | RO115445B1 (pl) |
| TW (1) | TW232690B (pl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5606076A (en) * | 1995-06-07 | 1997-02-25 | Eli Lilly And Company | Process for the synthesis of benzo[b]thiophenes |
| AU2576797A (en) * | 1996-04-22 | 1997-11-12 | Toyama Chemical Co. Ltd. | Patch containing 1,2-ethanediol derivatives or salts thereof |
| AU6519798A (en) * | 1997-03-31 | 1998-10-22 | Toyama Chemical Co. Ltd. | Process for producing 2-(benzo{b}thiophen-5-yl)-2-hydroxyacetic acid derivatives, optically active compounds thereof, or salts of both |
| PT1186594E (pt) * | 1999-06-11 | 2009-10-13 | Toyama Chemical Co Ltd | Derivados de n-alcoxialquil-n,n-dialquilamina ou os seus sais e medicamentos que os contêm para doenças de degeneração dos nervos |
| KR100710564B1 (ko) * | 2003-07-30 | 2007-04-24 | 에스케이 주식회사 | 연속 모사 이동층 흡착분리공정을 이용한 광학활성티오펜계 화합물의 분리방법 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4372970A (en) * | 1979-11-15 | 1983-02-08 | Shell Internationale Research Maatschappij B.V. | Benzofuran acetic acid esters and their arthropocidal compositions |
| DE3582995D1 (de) * | 1984-10-25 | 1991-07-04 | Hoechst Roussel Pharma | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol und verwandte verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel. |
| DK167393B1 (da) * | 1985-12-30 | 1993-10-25 | Roussel Uclaf | 1-sulfonyl-2-oxo-pyrrolidinderivater, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater med indhold deraf |
| IT1204494B (it) * | 1986-03-28 | 1989-03-01 | Roussel Maestretti Spa | Derivati della 1-stirene solfonil 2-osso 5-alcossi pirrolidina,loro procedimento di preparazione e loro applicazione come farmaci |
| US4791107A (en) * | 1986-07-16 | 1988-12-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use |
| JPH0813741B2 (ja) * | 1987-08-10 | 1996-02-14 | 協和醗酵工業株式会社 | 抗痴呆剤 |
| US4877790A (en) * | 1987-12-15 | 1989-10-31 | Kanebo Limited | Quinazoline derivative, processes for its production, and cerebral dysfunction remedying agent comprising it as active ingredient |
| US4859666A (en) * | 1988-07-06 | 1989-08-22 | Bristol-Myers Company | THAZ derivatives for enhancement of cerebral function |
| JPH085790B2 (ja) * | 1988-11-11 | 1996-01-24 | 杏林製薬株式会社 | 記憶障害改善薬 |
| NZ232493A (en) * | 1989-02-14 | 1992-06-25 | Toyama Chemical Co Ltd | Aryl- or heterocyclyl-substituted 1,2-ethanediol derivatives and pharmaceutical compositions |
| JP3044055B2 (ja) * | 1990-08-09 | 2000-05-22 | 富山化学工業株式会社 | １，２―エタンジオール誘導体およびその塩 |
-
1993
- 1993-03-25 JP JP5090934A patent/JP2873898B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-31 CA CA002093048A patent/CA2093048C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-31 NZ NZ24730193A patent/NZ247301A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-04-01 EP EP93105441A patent/EP0565965B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-01 AT AT93105441T patent/ATE145204T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-04-01 DE DE69305904T patent/DE69305904T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-01 DK DK93105441.5T patent/DK0565965T3/da active
- 1993-04-02 AU AU35659/93A patent/AU643634B1/en not_active Ceased
- 1993-04-07 ES ES09300733A patent/ES2060545B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-08 TW TW082102584A patent/TW232690B/zh active
- 1993-04-09 IT ITRM930232A patent/IT1261440B/it active IP Right Grant
- 1993-04-09 CZ CZ1993610A patent/CZ290421B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-04-09 HU HU9301052A patent/HU213631B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-04-09 FR FR9304226A patent/FR2689890B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-12 RO RO93-00505A patent/RO115445B1/ro unknown
- 1993-04-13 KR KR1019930006106A patent/KR960005955B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-04-13 BE BE9300363A patent/BE1006403A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1993-04-13 PL PL93298494A patent/PL172191B1/pl not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-03-29 US US08/217,960 patent/US5380878A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-09 CZ CZ19941925A patent/CZ290864B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT64319A (en) | 1993-12-28 |
| FR2689890A1 (fr) | 1993-10-15 |
| AU643634B1 (en) | 1993-11-18 |
| PL298494A1 (en) | 1993-12-27 |
| ITRM930232A0 (it) | 1993-04-09 |
| HU213631B (en) | 1997-08-28 |
| DK0565965T3 (da) | 1997-04-21 |
| EP0565965A2 (en) | 1993-10-20 |
| CZ61093A3 (en) | 1993-12-15 |
| CZ290864B6 (cs) | 2002-11-13 |
| IT1261440B (it) | 1996-05-23 |
| US5380878A (en) | 1995-01-10 |
| KR960005955B1 (ko) | 1996-05-06 |
| ES2060545A1 (es) | 1994-11-16 |
| HU9301052D0 (en) | 1993-07-28 |
| EP0565965A3 (pl) | 1994-03-02 |
| BE1006403A3 (fr) | 1994-08-16 |
| DE69305904T2 (de) | 1997-03-13 |
| FR2689890B1 (fr) | 1995-01-06 |
| RO115445B1 (ro) | 2000-02-28 |
| DE69305904D1 (de) | 1996-12-19 |
| JPH069615A (ja) | 1994-01-18 |
| EP0565965B1 (en) | 1996-11-13 |
| JP2873898B2 (ja) | 1999-03-24 |
| CZ290421B6 (cs) | 2002-07-17 |
| KR930021632A (ko) | 1993-11-22 |
| NZ247301A (en) | 1994-07-26 |
| ITRM930232A1 (it) | 1994-10-09 |
| ATE145204T1 (de) | 1996-11-15 |
| CA2093048C (en) | 1996-10-08 |
| ES2060545B1 (es) | 1997-12-01 |
| CA2093048A1 (en) | 1993-10-14 |
| TW232690B (pl) | 1994-10-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3055819B2 (ja) | ２−チエニルグリシド酸誘導体およびその製造法 | |
| FI91064C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 3-(N-asyylietyyli-aminoalkyyli)-kromaanien ja -1,4-dioksaanien valmistamiseksi | |
| PL172191B1 (pl) | Sposób wytwarzania optycznie czynnej pochodnej benzo[b]tiofen-5-ylu PL PL | |
| DD298911A5 (de) | Azetidine, ihre herstellung und verwendung als zwischenprodukte fuer die herstellung von biologisch wirksamen substanzen | |
| DE60223227T2 (de) | BenzoÄbÄthiophenderivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| CS202044B2 (en) | Method of preparation of 2-arylpropione acids | |
| US3184500A (en) | O-(beta-acyloxyethyl)-n, n-dialkylhydroxylamines | |
| JP2001521498A (ja) | Ｏ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ヒドロキシミック酸ハロゲン化物の製造方法 | |
| US4927968A (en) | Chemical intermediates and process | |
| PL171831B1 (pl) | 2,2-Dimetylo-5-(benzo[b]tiofen-5-ylo)-1,3-dioksolan-4-on, jego optycznie aktywna forma i j e g o s ó l PL | |
| HU193127B (en) | Process for preparing spiro/chroman-4,4'-imidazoline/ derivatives | |
| EP0125777B1 (en) | Process and intermediates for preparation of 4-acetyl-2-substituted-imidazoles | |
| US5580989A (en) | Process for the preparation of N-4-[(substituted phenyl)alkylheterocyclic]-N | |
| US4220794A (en) | Synthetic intermediates for the preparation of diaromatic O-(amino-alkyl)oximes | |
| HU218485B (hu) | Eljárás (-)-N-metil-N-[4-(4-fenil-4-acetil-amino-piperidin-1-il)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-benzamid és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására | |
| US4510329A (en) | Process for preparing cyclopentenolones | |
| KR100788532B1 (ko) | 항해수성 2,2-이중치환된 1,3-디옥솔란 | |
| KR100408431B1 (ko) | 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온 또는 그의 약제학적으로허용가능한 염의 제조 방법 | |
| SU404226A1 (ru) | Способ получения этаноантрацена | |
| EP0500171B1 (en) | Improved process for the preparation of chiral 4-aryloxyazetidinones | |
| JP2004002206A (ja) | 光学活性なチアゾリジノン誘導体の製造方法 | |
| HU181186B (en) | Process for preparing new azetidinone derivatives containing o-acetyl group | |
| HU214106B (en) | Process for producing intermediates of benzo[b]thiophene-5-yl derivatives | |
| JPH11322668A (ja) | １，１’―ビナフチル―２，２’―ジカルボン酸の光学分割方法 | |
| JPH07247275A (ja) | オキサゾリジノン誘導体の単一のジアステレオマーの製造方法及びウレタン化合物の単一のジアステレオマーのフマル酸塩 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20070413 |