PL171831B1 - 2,2-Dimetylo-5-(benzo[b]tiofen-5-ylo)-1,3-dioksolan-4-on, jego optycznie aktywna forma i j e g o s ó l PL - Google Patents

Abstract

2,2-Dimetylo-5-(benzo[b]tiofen-5-ylo)- 1,3-dioksolan-4-on, jego optycznie aktywna forma i jego sól o wzorze 1. WZÓR 1 P L 1 7 1 8 3 1 B 1 PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest 2,2-dimetylo-5-(bernzo[b]tiofen-5-ylo)-1,3-dioksolan-4-on, jego optycznie czynna forma i jego sól o wzorze 1.

Związek ten ma zastosowanie w sposobie wytwarzania związku o wzorze 6 lub jego soli, w którym R² oznacza atom wodoru lub grupę ochronną grupy hydroksylowej, a R⁴ i R⁵, które mogąbyć takie same lub różne, oznaczają grupy alkilowe, który jest przydatny jako środek poprawiający pracę mózgu.

Sposób wytwarzania związku o wzorze 6 lub jego soli ujawniony został w japońskim zgłoszeniu patentowym Kokai (wyłożony) nr 4-95.070. Gdy zamierza się otrzymać związki optycznie czynne przedstawione wzorami 6a i 6b oraz ich sole, w których R2, R4 i R5 mają znaczenie podane powyżej, tradycyjna metoda rozdziału umożliwia wytwarzanie związków optycznie czynnych ze związku o wzorze 6 jedynie z wydajnością około 30-40%. Ponadto, wymąga zastosowania drogiego środka do rozdziału izomerów optycznych.

W takich okolicznościach podjęto szerokie badania nad sposobem wytwarzania związku o wzorze 6 lub jego soli, w szczególności jego związku optycznie czynnego, o niskiej cenie, z wysoką wydajnością i na skalę przemysłową.

W rezultacie stwierdzono, że wykorzystanie pochodnej benzo[bjtiofen-5-ylowej o wzorze 1, jej postaci optycznie czynnej lub jej soli jest bardzo użyteczne i że w szczególności optycznie czynną postać związku o wzorze 1 można produkować tamo z wysoką wydajnością na skalę przemysłową za pomocą zupełnie nieoczekiwanej metody racemizacji - krystalizacji preferencyjnej.

Celem wynalazku było opracowanie nowego związku o wzorze 1 wykorzystywanego w sposobie wytwarzania optycznie czynnych związków o wzorach 6a łub 6b lub ich soli.

Związki o wzorze 1 wytwarza się sposobem przedstawionym na Schemacie 2.

Sól związku o wzorze 8 obejmuje sole wymienione jako związki o wzorach 3a i 3b, w których R³ oznacza atom wodoru.

(I) Sposób wytwarzania związku o wzorze 8 lub jego soli.

Związek o wzorze 8 i jego sól można sporządzić na przykład sposobem opisanym w J. Org. Chem., tom 33, str. 2565-2566 (1968). Kwas (±)-2-(benzo[b]tiofen-5-ylo)-2-hydroksyoctowy (związek o wzorze 8) lub jego sól można w szczególności otrzymać przez kondensację związku o wzorze 7 z bromoformem w obecności zasady takiej jak wodorotlenek litu a następnie przez poddanie produktu kondensacji hydrolizie.

(Π) Sposób wytwarzania optycznie czynnej postaci związku o wzorze 8 lub jego soli. Sposób rozdzielania izomerów optycznych przy użyciu środka do optycznego rozdzielania.

Można stosować metody opisane w japońskim zgłoszeniu patentowym Kokai (wyłożony) nr nr 54-24 849 i 55-147 236 i podobne. W szczególności, optycznie czynny związek lub jego sól można sporządzić przez poddanie optycznemu rozdziałowi związek o wzorze 8 lub jego sól za pomocą optycznie czynnej aminy, na przykład optycznie czynnego 2-aminobutanolu lub α-fenyloetyloaminy otrzymując pożądaną sól diastereomeryczną, po czym wysolenie kwasem soli diastereomerycznej.

(III) Sposób wytwarzania związku o wzorze 1.

Można stosować sposób opisany na przykład w Buli. Soc. Chim. Fr., str. 332-340 (1970). W szczególności związek o wzorze 1 można sporządzić przez reakcję związku o wzorze 8 łub jego soli z acetonem, octanem izopropenylu lub 2,2-dimetokiypropanem w obecności lub pod nieobecność katalizatora kwasowego.

Sposób wytwarzania optycznie czynnej pochodnej benzo[b]tiofen-5-ylu o wzorze 6a lub 6b, lub jego soli, w których R², R⁴ i R⁵ mają wyżej podane znaczenie, polega na zazszczepieniu przesyconego roztworu związku o wzorze 1 zarodkami kryształów optycznie czynnego związku o wzorze 2a, gdy zamierza się otrzymać związek o wzorze 6a lub zarodkami kryształów optycznie czynnego związku o wzorze 2b gdy zamierza się otrzymać związek o wzorze 6b, w obecności katalizatora m^mizac]! dla preferencyjnej krystalizacji odpowiadającej optycznie czynnej postaci związku o wzorze 1 w celu otrzymania, odpowiednio, optycznie czynnego związku przedstawionego wzorem 2a lub wzorem 2b, po czym poddaje się otrzymany związek optycznie czynny alkoholizie lub hydrolizie w obecności katalizatora kwaśnego, kolejno wprowadza się do otrzymanego produktu grupę ochronną grupy hydroksylowej znanym sposobem, dla otrzymania odpowiednio optycznie czynnego związku przedstawonego wzorem 3a lub wzorem 3b, w których R2 omaca grnpę ochromtą grup^ ł^y^th^c^łcylit^w^iej , a R³ ma znaczenie podane powyżej i następnie redukuje się optycznie czynny związek o wzorze 3 a lub 3b otrzymując, odpowiednio, optycznie czynny związek przedstawiony wzorem 4a lub wzorem 4b, w których R2 ma maczane jod^in^e powyżej i tast^ip^n^e ak otzgmićniy wiązek pcdldaje się reakcji ze związkiem przedstawionym wzorem 5 lub jego solą, w którym R4 i R⁵ mają znaczenia podane powyżej a X oznacza grupę usuwalną, w obecności środka odkwaszającego, po czym zwzntualziz usuwa się grupę ochronną grupy hydroksylowej.

Tak więc przedmiotem wynalazku jest nowy produkt pośredni o wzorze 1.

W niniejszym opisie, o ile nie zaznaczono inaczej, określenie atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu; określenie niższa grupa alkilowa oznacza grupę C1—-alkilową, na przykład grupę metylową etylową n-propylową izopropylową n-butylową izobutylową ter^^bi^t^yl^i^ią pentylową lub heksyłową określenie niższa grupa alkilosulfonylokiy' oznacza grupę C1_i-alkilosulfonyloksylową a określenie grupa arylrsufbzylrksy oznacza grupę fenyloksylową lub naftylosulfonyloksylową.

Określenie grupa ochronna grupy hydroksylowej w definicji R2 i określenie ' grupa ochronna grupy karboksylowej w Mefinicji R³ obejmuje tradycyjne grupy ochronne grup hydroksylowej i karboksylowej, odpowiednio. Poszczególnymi ich przykładami są grupy ochronne wymienione w pracy Theodora W. Greene Protte;cive Groups in Organic - Synthesis, wydawnictwo John Willey & Sons, Inc. (1981) i japońskie zgłoszenie patentowe Kokoku nr 60-52.755 i podobne.

Bardziej szczegółowo grupy ochronne grupy hydroksylowej obejmują podstawione grupy metylowe takie jak metoksymetylowa, tert-butoksymetylową 2-metrksyztoksymetylowa,

2,2,2-trichloroetoksymetylową tetrąCyMropirazylowa, tztraCydrotioeiranylową 4-metoksytetrahydΓop^rąlylową tetraCydrofuranylowa i podobne; podstawione grupy etylowe takie jak 1-ztoksyetylową 1-metylιr-lImetokcyetylową 2,2,2-trichk>roetylrwą tert-butylowa allilowa, cynamylowa, e-cCloroiZnylową i podobne; podstawione grupy benzylowe takie jak e-metoksybenzylową Mifenylometylowa i podobne; grupy sililowe takie jak trimetylosililową tert-butylodimetylosililowa, tert-butylodifenylosililowa, metylo-di-tert-butylosililowa i podobne itd.; zaś grupy ochronne grupy karboksylowej obejmują grupy Cl---alkllowz, które mogą być podstawione atomami chlorowców, takie jak metyl, etyl, propyl, tert-butyl, 2-cClorretyl, 2,2,2-lrichloroetyl oraz podobne; grupy aΓyoąkilowe takie jak benzyl, Mifenylometyl, trifenylomztyl i podobne; grupa allilowa; grupa cynamylowa; grapy sililowe takie jak trimetylosililrwą tert-butylodimetylosililowa, fenylodimetylosililowa i podobne; grupa fenacylowa; grupy niższe alkilotio-mższe alkilowe takie jak metylotiometylową 2-mztylotirztylrwa i podobne; grupa 4-eiezrozylowa; itd.

Sposób wytwarzania pochodnej bezsr[b]tiofez-5-ylowej według wynalazku wyjaśniony jest bliżej na Schematach 1 i 2.

171 831

We wzorach przedstawionych na schemacie R², R²³, R³, R⁴, R⁵ i X mają wyżej podane znaczenia.

Sole związków o wzorach 6a i 6b obejmują sole z kwasami mineralnymi takimi jak chlorowodór, bromowodór, kwas siarkowy, kwas fosforowy i podobne; sole kwasów karboksylowych takich jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas asparaginowy i podobne; sole kwasów sulfonowych takich jak kwas metanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas naftalenosulfonowy i podobne; itd.

Sole związków o wzorach 3a i 3b, w których R³ oznacza wodór, obejmują sole metali alkalicznych takie jak litowe, sodowe, potasowe i podobne; sole metali ziem alkalicznych takie jak baru, wapnia i podobne; sole amin organicznych takie jak propyloaminy, butyloaminy, oktyloaminy, benzyloaminy, fenyloetyloaminy, dietyloaminy, diizopropyloaminy, trietyloaminy, metylopiperydyny, metylopiperazyny, aniliny, leucynohydrazydy i podobne.

Sole związku o wzorze 5 obejmują sole z kwasami nieorganicznymi takimi jak chlorowodór, bromowodór, kwas siarkowy, kwas fosforowy i podobne.

Usuwalne grupy obejmują na przykład atomy chlorowców, niższe grupy alkilosuifonyloksylowe i arylosulfonyloksylowe.

Proces wytwarzania wyjaśniony jest bardziej szczegółowo w kolejności etapów przedstawionych na załączonym schemacie.

(1) Etap wtOwOTzawa zariiaku o -wzorze 2a lub 2b(sposób racankaneji - preferencjjrej krystalizacji).

Przesycony roztwór związku o wzorze 1 zaszczepiono kryształami o konfiguracji (+) lub (-) tego samego związku jako zarodkami kryształów w obecności katalizatora raremizarji, w celu preferencyjnej krystalizacji związku w postaci optycznie czynnej odpowiadającej zaszczepionym kryształom.

Jako rozpuszczalnik dla wymienionej reakcji stosuje się rozpuszczalniki, w których rozpuszczalności związku o wzorze 1 są odpowiednie, na przykład węglowodory alifatyczne takie jak eter naftowy, benzyna, ligroina, n-heksan, cykloheksan i podobne; etery takie jak eter etylowy, eter izopropylowy i podobne; węglowodory aromatyczne takie jak benzen, toluen i podobne; estry takie jak octan etylu i podobne; alkohole drugorzędowe takie jak izopropanol, cykloheksanol i podobne; alkohole · trzeciorzędowe takie jak tert-butanol, alkohol tert-amylowy i podobne; betony taWe jOk acetorn keton ϋφι^^ο^ίολ^, <cykopent<aion i podobne; węglowodory chlorowcowane takie jak chlorek metylenu, chloroform i podobne; nitryle takie jak 2reton-tryl i podobne; amidy takie jak NN-dimetyloformamid i podobne; sulfotlenki takie jak sulfotlenek dimetylu i podobne; oraz ich mieszaniny. Korzystne są w szczególności alkohole trzeciorzędowe i mieszaniny alkoholi trzeciorzędowych z jednym z wyżej wymienionych rozpuszczalników.

Ponadto, rozpuszczalnik, który może być dodany w celu regulowania rozpuszczalności obejmuje węglowodory alifatyczne takie jak eter naftowy, heksan, cykloheksan i podobne.

Jako katalizator r2cemiz2rj- stosuje się zasady organiczne takie jak trietylo2m-n2, 1,8-di2Zjbίcylko[5.4.0]-7-underen (DBU), 1,5-d-2Z2bicylko[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,4-d-2zabirykio[2.2.2]okt2n, N-metylop-eerazyn2 i podobne; czwartorzędowe sole amoniowe rozpuszczalne w rozpuszczalnikach organicznych takie jak fluorek tetr2Sutyoamoniowy i podobne; itd.

Katalizator racemiz2rj- stosuje się w ilości, która może wynosić 0,001-0,10 mola na mol zw-ozWu o wzorze 1.

Dość zaszczepionych zarodków kryształów i wielkość cząstek kryształów nie są wartością krytyczną, jednakże korzystne jest zastosowanie zarodków kryształów w postaci kryształów lub w postaci zawiesiny w tym samym rozpuszczalniku w ilości około 0,1-10% wagowych w przeliczeniu na ilość wagową związku o wzorze 1.

Temperatura robocza również nie ma znaczenia krytycznego - czynności można prowadzić w temperaturze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. Jednakże konieczne jest dostosowanie temperatury tak, żeby można było otrzymać trwały, przesycony roztwór związku o wzorze 1 bazując na rozpuszczalności związku w rozpuszczalniku.

171 831 (2) Etap wytwarzania związku o wzorze 3a lub 3b.

i. Związek o wzorze 3 a lub 3b można sporządzić, odpowiednio, przez poddanie związku o wzorze 2a lub 2b alkoholizie w obecności katalizatora kwasowego a następnie wprowadzenie grapy ochronnej grupy hydroksylowej do produktu alkoholizy znanym sposobem

W powyższej alkoholizie jako alkohol stosuje się na przykład alkohole C1-5-alkilowe takie jak metanol, etanol i podobne; oraz alkohole aryloallklowe takie jak alkohol benzylowy i podobne; itd.

Jako katalizator kwasowy w powyższej reakcji stosuje się, na przykład kwasy protonowe takie jak kwas solny, kwas siarkowy, kwas metanosulfonowy, kwas trifluorometanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas dichlorooctowy i podobne; i kwasy Lewisa takie jak chlorek glinu, trójfuorek boru, trójchlorek boru i podobne.

Alkoholizę można prowadzić w rozpuszczalniku, który nie wpływa niekorzystnie na reakcję, takim jak benzen, toluen, chlorek metylenu, eter etylowy, tetrahydroftiran i podobne.

W alkoholizie ilość stosowanego alkoholu korzystnie wynosi 1 mol lub więcej na mol związku o wzorze 2a lub 2b zaś ilość stosowanego katalizatora kwasowego korzystnie wynosi 0,1-30 moli na mol związku o wzorze 2a lub 2b.

Wystarczy, że powyższą reakcję prowadzi się w temperaturze w zakresie 0-120°C przez okres 1-24 godzin.

Jako grupę ochronną grupy hydroksylowej stosowaną w następnym wprowadzeniu grupy ochronnej grupy hydroksylowej korzystnie stosuje się grupę trwałą wobec alkaliów i którą można usunąć w warunkach kwasowych lub obojętnych, na przykład tradycyjne podstawione grupy metylowe takie jak metoksymetylowa, 2-metoksyetoksymetylowa, 2,2,2,-trichloroetoksymetylowa, tetrahydropiraiylowa, tetrahydrofuranylowa i podobne; tradycyjne podstawione grupy etylowe takie jak 1-etoksyetylowa, tert-butylowa i podobne; tradycyjne podstawione grupy benzylowe takie jak p-metoksybenzylowa, difenylometylowa i podobne; tradycyjne grupy sililowe takie jak grupa tert-butylodimetylosililowa, tert-butylodifenylośililowa i podobne; itd.

ii. Ponadto można otrzymać wolne kwasy karboksylowe o wzorze 3a lub 3b, odpowiednio, przez poddanie hydrolizie związków o wzorze 2a lub 2b.

(3) Etap wytwarzania związku o wzorze 4a lub 4b.

Związek o wzorze 4a lub 4b można otrzymać odpowiednio przez poddanie związku o wzorze 3a lub 3b tradycyjnej redukcji estru.

Redukcję estru można prowadzić zwłaszcza sposobem opisanym w Shin Jikken Kagaku Kouza, tom 15 (Π), wydawca Chemical Society of Japan, str. 29-216 (1977) publikacja przez Maruzena. Stosowanym tu środkiem redukującym jest korzystnie borowodorek litu lub borowodorek sodu, a redukcję estru można prowadzić w obecności lub pod nieobecność soli metalu takiej jak chlorek litu, bromek litu, chlorek wapnia, chlorek kobaltu, chlorek niklu lub podobne.

Reakcję tę zwykle prowadzi się w obecności rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalnik stosuje się alkohole takie jak metanol, etanol, izopropanol i podobne; etery takie jak eter etylowy, tetrahydrofuran, eter dimetylowy glikolu dietylenowego i podobne; nitryle takie jak acetonitryl i podobne; amidy takie jak N,N-dimetyloacetamid i podobne. Rozpuszczalniki te można stosować same lub jako mieszaninę dwóch lub więcej rozpuszczalników.

W powyższej reakcji środek redukujący stosuje się korzystnie w ilości 0,75-5 moli na mol związku o wzorze 3a lub 3b, zaś reakcję prowadzi się w temperaturze 0-60°C przez okres 1-48 godzin.

(4) Etap wytwarzania związku o wzorze 6a lub 6b.

Związek o wzorze 6a lub 6b lub jego sól otrzymuje się odpowiednio przez poddanie reakcji związku o wzorze 4a lub 4b ze związkiem o wzorze 5 lub jego solą, w obecności środka zakwaszającego, a następnie ewentualnie usunięcie grupy ochronnej grupy hydroksylowej.

Związek o wzorze 6a lub 6b można sporządzić zwłaszcza zgodnie ze sposobem opisanym na przykład w Tetrahedron Letters, to. 38, str. 3251-3254 (1975) i Shin Jikken Kagaku Kouza, tom 14 (I), wydawca Chemical Society of Japan, str. 567-611 (1977) publikacja przez Maruzen. Jajko środek odkwaszający stosuje się na przykład wodorek sodu, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, tert-butanolan potasu i podobne. Jako rozpuszczalnik w powyższej

171 831 reakcji można stosować węglowodory aromatyczne takie jak benzen, toluen, ksylen i podobne; etery takie jak tetrahydroforan, dioksan, eter dimetylowy glikolu dietylenowego i podobne; amidy takie jak dimetyloformamid, N-metylopirolidon i podobne; chlorowcowane węglowodory⁷ takie jak chlorek metylenu, dichloroetan i podobne; sUlfotlenki takie jak sulfotlenek dimetylu i podobne; itd. Rozpuszczalniki te można stosować same lub jako mieszaninę dwóch lub więcej rozpuszczalników.

Powyższą reakcję można prowadzić w obecności lub pod nieobecność katalizatora i w obecności lub pod nieobecność wody. Jako katalizator można stosować tradycyjny katalizator przenoszenia fazy - czwartorzędową sól amoniową a korzystnie wodorosiarczan tetra-n-butyloamoniowy, jodek tetra-n-butyloamomowy i podobne.

W powyższej reakcji ilość związku o wzorze 5 może wynosić 1 mol lub więcej na mol związku o wzorze 4a lub 4b a ilość katalizatora może wynosić 0,01-0,15 mola na mol związku o wzorze 4a lub 4b.

Powyższą reakcję można prowadzić w temperaturze 0-150°C przez okres 1-24 godzin.

Po reakcji można ewentualne usunąć grupę ochronną grupy hydroksylowej znanym sposobem.

Niżej podane przykłady ilustrują wynalazek nie ograniczając jednak jego zakresu.

W przykładach określenie % n.en. w odniesieniu do czystości optycznej oznacza % nadmiaru enancjomerycznego.

Przykład I. Mieszaninę 100 g benzo[b]tiofern-5-ylo-karbaldehydu, 195 g bromoformu i 400 ml dioksanu wkroplono do zawiesiny 129 g jednowodzianu wodorotlenku litu w 400 ml wody mieszając w temperaturze 50°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną mieszano w tej samej temperaturze przez 2 godziny a następnie ochłodzono do 20°C. Wydzielone kryształy odsączono i zawieszono w mieszaninie 768 ml toluenu i 256 ml wody. Do zawiesiny dodano 110 ml 6n kwasu solnego w trakcie mieszania. Otrzymaną mieszaninę mieszano we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę, po czym ochłodzono do temperatury 20°C. Wydzielone kryształy odsączono otrzymując 107 g (wydajność 84%) bezbarwnych kryształów kwasu (±)-2-(benzo[b]tiofen-5-ylo)-2-hydroksyoctowego. Kryształy rekrystdizowano z izopropanolu otrzymując białe kryształy o temperatury topnienia 151-152°C.

IR (KBr) cm-¹ : 3242, 1730, 1691.

Przykład II.

(1) W 95 ml acetonu zawieszono 15,78 g kwasu (±)-2-(benzo[b]tiofen-5-ylo)-2-hydroksyoctowego i dodano do tego 7,11 ml R-(-)-2-<mimobutanolu, po czym otrzymaną mieszaninę rozpuszczono przez ogrzewanie. Roztwór stopniowo ochładzano mieszając a wydzielone kryształy odsączono otrzymując 16,71 g (wydajność 74,2%) surowych kryształów R^-j^aimiinobutanolowej soli kwasu (-)-2((bemzo[b>]tiofen-5-ylo)-2-hydroksyoctowego. Ί'Sól tę poddano powtórzonej rekrystalizacji z izopropanolu otrzymując 5,58 g (wydajność: 24,8%) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 156-157°C.

[α]π - 78,3° (24°C, C = 1,0, HO)

IR (KBr) cm'1 : 3386, 2970, 1636, 1601.

(2) Do uli R-R-)-2-^2^mc^t^L^^ak^vs^ej kwasi (-^-(bebzofb^ofef-S-y-yj^-hydrokskoctowego stosowanej w ilości 5,58 g dodano 56 ml wody i 56 ml octanu etylu, pH doprowadzono do 1,0 za pomocą 6n kwasu solnego, po czym o00zielonb warstwę organiczną. Oddzieloną warstwę organiczną przemyto kolejno wodą i nasyconą solanką, po czym osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem i do tak otrzymanej pozostałości dodano eter 0iizbpropylbwy. Tak wydzί-lbne kryształy odsączono otrzymując 3,78 g (wydajność 96,8%) surowych kryształów kwasu (-ó^-benzo^tiofen-y-ylo2-2-hydroksyoctowegb. Kryształy r-krystalizowanb z acetonu (benzenu) stosunek objętościowy 1 (2) otrzymując bezbarwne kryształy o temperaturze topnienia 167-168°C.

[α]π - 142,3° (24° C, C = 1,0, CH₃OH)

IR (KBr) cm'1 : 3315, 1685.

Przykład III. W 500ml acetonu zawieszono 100g kwasu (±)-2-(benz:b[b]tibfen--5-ylo)-2-hy0roksyocΐow-gb i do tego wkroplono 5,12 ml stężonego kwasu siarkowego w temperaturze -10°C. Zawiesinę mieszano przez dalszą jedną godzinę w tej samej temperaturze a następnie wkroplono do niej 60 ml 3,2 n wodnego amoniaku w tej temperaturze. Wydzielone kryształy odsączono otrzymując 10,25 g (wydajność 86%) bezbarwnych kryształów (±)-2,2-dimetyło-5 {benzo[b]tiofem5-ylóy- 1,3-dioksolan-4-onu. Kryształy rekrystalizowano z izopropanolu otrzymując bezbarwne kryształy o temperaturze topnienia 87-88°C.

IR (KBr) cm'¹ : 1790.

Przykład IV. W 300ml alkoholu tert-amylowego ogrzewając rozpuszczono - 100g (±)-2,2-dimetylo-5-(benzo[b]tiGfen-5-ylo>-1,3-dioksolan-4-onu. Do otrzymanego roztworu dodano 4,6 g l,8-diazabicyklo[5.4.0tundecenu w temperaturze 50°C a następnie zaszczepiono zawiesiną 0,5 g (-)-2,2-dimetylo-5-(benzo[bttiofen-5-ylo)-1,3-dIoksolan-4-onu w 1,5 ml alkoholu tert-amylowego. Tak otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez 1 godzinę i stopniowo ochłodzono do temperatury 25°C w przeciągu ponad 4 godzin, po czym mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez dalsze 30 minut. Wydzielone kryształy odsączono, przemyto kolejno 150 ml alkoholu tert-amylowego i 135 ml izopropanolu, po czym osuszono otrzymując 88 g bezbarwnych kryształów.

[«]d - 71,0° (24°C, C = 1,0, CHC1₃)

Czystość optyczna: 96,2% n. en.

Po rekrystalizacji z izopropanolu otrzymano 81 g (wydajność 81%) (-)-2,2-dimetylo5-(benzo[b]tiofen-5-ylo)-1,3-dioksolan-4-onu o czystości optycznej 99% n. en. lub większej.

Temperatura topnienia 116-117°C.

[α]η - 73,8° (24°C, C = 1,0, CHCL)

IR (KBr) cm : 1790.

Przykład V. Stosując (+)-2,2-diimetylo-5-(benzo[b]tiofen-5-ylo/1,3-dioksolan-4-on jako zarodki kryształów w taki sam sposób jak w przykładnie IV traktowano 6 g (±)-2,2-dimetylo-5-(benzo[b]tiofen-5-ylo)-1,3-dioksolan-4-onu otrzymując 5,37 g surowych krysztOtów o temperaturze topnienia 114-116°C.

[α]ο + 72,0° (24°C, C = 1,0, CHCh)

Czystość optyczna: 97,5% n. en.

Po rekrystalizacji z izopropanolu otrzymano 5,10 g (wydajność 85%) bezbarwnych kryształów (+)-2,2-dimetylo-5-(benzo[b]tiofen-5-ylo)-1,3-dIoksolan-4-onu o czystości optyczną 99% n. en. lub większej.

Temperatura topnienia 116-117°C.

[α]π + 73,8° (24°C, C = 1,0, CHCL)

IR (KBr) cm⁴ : 1790.

Przykład VI. W taki sam sposób jak w przykładzie III traktowano 1 g kwasu (-)-2((benzo[b]tiofen-5-ylo)-2-hydroksyoctowego otrzymując 920 mg (wydajność 77,2%) bezbarwnych kryształów (-)-2,2-dimetylo-5-(benzo[bttlofen-5-ylo)-1,3-dioksolan-4-onu o temperaturze topnienia 116-117°C.

[a]D - 73,0° (24°C, C= 1,0, CHCL)

IR (KBr) cm⁴ : 1790.

Przykład VII. Z przesączu po racemicznym rozdziale w przykładzie II (1) usunięto rozpuszczalnik a następnie zadano w taki sam sposób jak w przykładzie II (2) otrzymując 3,02 g (wydajność 19,1%) bogatego w postać (+) kwasu 2-(be^o[bttiofen-5-ylo)-^2--ł^5^^oksyoctowego.

[a]D + 32,5° (24°C, C = 1,0, CH₃OH)

Czystość optyczna: 22,8% n. en.

Następnie zadano w taki sam sposób jak w przykładzie III otrzymując 2,52 g (wydajność 70%) bezbarwnych kryształów bogatych w postać (+) 2,2-dImetylo-5-(benzo[bttiofen5-ylo)-1,3-dioksolan-4-onu.

[atd + 29,1° (24°C, C = 1,0, CHCl₃)

Czystość optyczna: 39,5% n. en.

Powyższe poddano kilkakrotnej rekrystalizacji z izopropanolu otrzymując bezbarwne kryształy (+)-2,2-dimetylo-5-(benzo[b]tiofen-5-ylo)-l,3-dioksolan-4-onu o temperaturze topnienia 116-117°C [a]_D + 73,8° (24°C, C = 1,0, CHC1₃)

IR (KBr) cm-¹ : 1790.

Przykład VHI. W 600 ml alkoholu tert-amylowego rozpuszczono przez ogrzewanie 200 g (±)-2,2-dimetylo-5-(benzo[b]tiofen-5-ylo)-l,3-dioksolan-4-onu. Do otrzymanego roztworu dodano w temperaturze 54°Ć 0,2 g l,8-diazabicyklo[5.4.0]undecenu a następnie zawiesinę zaszczepiono 1,0 g (-)-2,2-dimetyło-5-(benzo[b]tiofen-5-ylo)-l,3-dioksolan-4-onu w 3,0 ml alkoholu tert-amylowego. Tak otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 2 godziny, po czym stopniowo ochłodzono do temperatury 25°C w przeciągu ponad 4 godzin, a następnie mieszaninę mieszano przez dalsze 30 minut w tej samej temperaturze; tak wydzielone kryształy odsączono, przemyto kolejno 300 ml alkoholu tert-amylowego i 270 ml izopropanolu, po czym wysuszono otrzymując 176 g bezbarwnych kryształów.

[<x]o - ⁷¹>°° (24°C, C = 1,0, CHC1₃)

Czystość optyczna: 96,2% n. en.

Rekrystalizacja z izopropanolu dała 162 g (wydajność 81%) (-)-2,2-dimetylo5-(benzo[b]tiofen-5-ylo)-l,3-dioksolan-4-onu o czystości optycznej 99% n. en. lub więcej.

Temperatura topnienia 116-117°C.

[a]_D - 73,8° (24°C, C = 1,0, CHC1₃)

IR (KBr) cm-¹ : 1790.

Przykład IX- Do zawiesiny 10g (-)-2,2-dimetylo-5-(benzo[b]tiofen-5-yło)-1,3dioksolan-4-onu w 20 ml metanolu wkroplono podczas chłodzenia wodą 1,07 g stężonego kwasu siarkowego. Tak otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C przez 1,5 godziny, po czym dodano 50 ml chlorku metylenu i 40 ml wody, a następnie otrzymaną mieszaninę zobojętniono wodorowęglanem sodu. Tak otrzymaną warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i do tak otrzymanej pozostałości dodano n-heksan, po czym wydzielone kryształy odsączono otrzymując 8,77 g (wydajność 98%) bezbarwnych kryształów (-)-2-(benzo[b]tiofen-5-ylo)-2-hydroksyoctanu metylu o temperaturze topnienia 83-84°C.

[a]_D - 136° (24°C, C = 1,0, CH₃OH)

IR (KBr) cm¹ : 3440, 1726.

W ten sam sposób otrzymano (+)-2-(benzo[b]tiofen-5-ylo)-2-hydroksyoctanu metylu.

[a]_D + 136° (24°C, C = 1,0, CH₃0H).

Przykład X.

(1) Do roztworu 10 g (-)-2-(benzo[b]tiofen-5-ylo)-2-hydroksy octanu metylu w 50 ml chlorku metylenu dodano 4,92 g 3,4-dihydro-2H-piranu i 1,13 g p-toluenosulfonianu pirydyniowego i mieszano w temperaturze 28°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną przemyto kolejno wodą, nasyconą solanką i wodą a następnie osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod obniżonym ciśnieniem otrzymując bezbarwny oleisty (-)-2-(benzo[b]tiofen-5-ylo)-2-(tetrahydropiranyloksy)octan metylu.

(2) W 41,3 ml etanolu rozpuszczono (-)-2-(benzo[b]tiofen-5-ylo)-2-(tetrahydropiranyloksy)octan metylu i do roztworu tego dodano 2,90 g borowodorku sodu, po czym otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C przez 8 godzin. Następnie, w celu rozłożenia nadmiaru borowodorku sodu, chłodząc lodem wkroplono 13,23 ml acetonu, po czym dodano do tego 138 ml chlorku metylenu i 138 ml wody i pH doprowadzono do 8,5 za pomocą 2n kwasu solnego. Utworzoną warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem a tak otrzymaną pozostałość przemyto eterem naftowym otrzymując 12,0 g (wydajność 96%) bezbarwnego (-)-2-(benzo[b]tiofen-5-ylo)-2-(tetrahydropiranyloksy)etanolu w postaci mieszaniny diastereomerów.

Temperatura topnienia 62-77°C.

IR (KBr) cm'¹ : 3287, 2937, 2862, 1128, 1079, 1028, 986.

171 831

W taki sam sposób otrzymano następujące związki: o-(+)-2-(b>enzo[b]tiofen-5-ylo)-2-(tetrahydOpirrrnylol<sy)etanol, o-(±)-2-^enzob3]tiofen-5-ylo-22-(tetrahydroptfanyloksy)etanol.

Przykład XI. Do roztworu 6,90 g kwasu (±)-2-(benzob]tiofen-5-yio)-2-hydroksyoctowego w 50 ml metanolu dodano 6 ml stężonego kwasu siarkowego. Roztwór utrzymywano we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę, po czym do otrzymanej mieszaniny dodano 250 ml octanu etylu i 250 ml wody i mieszaninę zobojętniono wodorowęglanem sodu. Oddzielono utworzoną warstwę organiczną i przemyto kolejno wodą i nasyconą solanką, po czym osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod obniżonym ciśnieniem i do tak otrzymanej pozostałości dodano izopropanol. Wydzielone kryształy odsączono otrzymując 6,25 g (wydajność 85%) bezbarwnych kryształów (±)-2-(b>enzo[b]tiofen-5-ylo)-2-hydroksyoctanu metylu o temperaturze topnienia 84-86°C.

IR (KBr) cm-1: 3440, 1726.

Tym samym sposobem otrzymano następujące związki: o-(+)-2-(benzo[b]tiofen-5-ylo)-2-hydroksyoctan metylu, o-(±)-2-φfnzo[b]tiofe.n-5-ylo)-2-hydroksyoctan metylu.

Przykład XII. W mieszaninie 8,5 ml tetrahydrofurmu i 3 ml wody zawieszono 2,0 g (-)-2,2-dimetylo-5-(bfnzo[b]tlofen-5-ylo}-1,3-dioksolrn-4-onu i do zawiesiny wkroplono 0,60 g kwasu siarkowego chłodząc lodem, po czym otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 20°C przez 24 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 20 ml octanu etylu i 20 ml wody i oddzielono powstałą warstwę organiczną, Otrzymaną warstwę orgamczną osuszono nad siarczanem magnezu i oddestylowano rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem otrzymując 1,65 g (wydajność 98,3%) kryształów kwasu (-)-2--b^<nz^oP^]t^ofin^·^5-ylo)-2-hydroksyoctowego. Kryształy te rekr^istal^owano z izopropanolu otrzymując bezbarwne kryształy w postaci igieł o temperaturze topnienia 167,6-168,0°C.

[α]ο - 142,3° (20°C, C = 1,0, CH₃OH)

IR (KBr) cim¹ : 3315, 2641, 1684.

Przykład XIII. Do mieszaniny 10 ml toluenu i 100 ml 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodu dodano 10 g (-)-2(beenzobb]tlofen--yyloty2]eteUayydΓopiranyloksy)etanolu, 8,04 g chlorowodorku chloru 2-(N,Ndietylormino)f]ylu i 610 mg wodorosiarczanu tetrr-n-butylo£moniowego i otrzymaną mieszaninę utrzymywano we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 20°C i następnie dodano do niej 90 ml toluenu i 150 ml wody, po czym utworzoną warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną wyekstrahowano 30 ml toluenu i otrzymany ekstrakt połączono z uprzednio oddzieloną warstwą organiczną a następnie mieszaninę przemyto wodą. Do warstwy organicznej dodano 60 ml wody, pH doprowadzono do 0,5 za pomocą 6n kwasu solnego, potem mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C przez 1 godzinę. Warstwę wodną oddzielono i przemyto octanem etylu i dodano do niej 40 ml octanu etylu, po czym pH doprowadzono do 10,2 za pomocą węglanu potasu. Oddzielono utworzoną warstwę organiczną, przemyto kolejno wodą i nasyconą solanką, po czym osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w 60 ml octanu etylu i 40 ml acetonu tworząc roztwór. Do roztworu dodano 7 ml roztworu chlorowodoru w etanolu (6,1n). Roztwór mieszano w temperaturze 20°C przez 2 godziny i tak wydzielone kryształy odsączono otrzymując 10,7 g (wydajność: 90%) chlorowodorku (-)-1 -(bfnzo[b]tioffn-5-ylo)l·-2-22(NζN--dimetylormino)etoksy]eta.nolu, który rekrystazowano z octanu etylu/etanolu otrzymując bezbarwne kryształy w postaci igieł o temperaturze topnienia 120-121°C.

[a]_D - 26,3° (24°C, C = 1,0, 0,1 n kwas solny)

IR (KBr) cm-1 : 3310, 2631, 1127, 1100.

W ten sam sposób uzyskano następujące związki:

- chlorowodorek (+)-1 -(benzo[b]]iofen-5-ylo)-2-22-N^τ,N-dineey|lo^m^mo)etoksy]etrnolu,

- chlorowodorek (±)-l-(bMuoPu]tiofen-5-ylo--2-2--NNN-dietylrmlnlo)etolssy]e1anołu.

OR²⁸ * v _s /-xXHCOOR ęG

WZÓR 3a lub sól

WZÓR 3b lub sól

SCHEMAT 1 (1)

WZÓR4a

^R''R¹

WZÓR 5 lub sól

SCHEMAT 1 (2)

171 831

WZÓR 7

WZÓR 8 lub sól

SCHEMAT 2

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims (2)

1. Zastrzeżenie patentowe
2. 2,2-Dimetylo-5-(benzo[b]tiofen-5-ylo)-1,3-dioksolan-4-on, jego optycznie aktywna forma i jego sól o wzorze I.