JP3089354B2 - 化合物の製造方法 - Google Patents
化合物の製造方法Info
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- JP3089354B2 JP3089354B2 JP01242404A JP24240489A JP3089354B2 JP 3089354 B2 JP3089354 B2 JP 3089354B2 JP 01242404 A JP01242404 A JP 01242404A JP 24240489 A JP24240489 A JP 24240489A JP 3089354 B2 JP3089354 B2 JP 3089354B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、抗ウイルス活性を有するプリン誘導体を製
造するための新規な化学的方法に関する。
造するための新規な化学的方法に関する。
欧州特許公開第182024号（Beecham Group p.l.c.）は
式（Ｉ）： （式中、RaおよびRbは独立して水素または基RCO−であ
り、ここでＲはフェニルまたはC1-6アルキルである）の
化合物を開示している。
式（Ｉ）： （式中、RaおよびRbは独立して水素または基RCO−であ
り、ここでＲはフェニルまたはC1-6アルキルである）の
化合物を開示している。
式（Ｉ）に含まれる式（Ｂ）： の化合物は特に抗ウイルス剤〔BRL 42810またはフアム
シクロビル（famciclovir）〕としての興味をもたれて
いる。
シクロビル（famciclovir）〕としての興味をもたれて
いる。
以前に開示された式（Ｉ）の化合物の製造方法は、プ
リン中間体である式（Ｃ）： の２−アミノ−６−クロロプリンを式（Ｄ）： 〔式中、RcおよびRdは独立してアシル基またはヒドロキ
シ保護基であり、そしてＺはハロ（例クロロ、ブロモ、
ヨード）のような離脱基である〕の側鎖中間体と反応さ
せ；その後還元により６−クロロ基を水素へ転化するこ
とを包含している。
リン中間体である式（Ｃ）： の２−アミノ−６−クロロプリンを式（Ｄ）： 〔式中、RcおよびRdは独立してアシル基またはヒドロキ
シ保護基であり、そしてＺはハロ（例クロロ、ブロモ、
ヨード）のような離脱基である〕の側鎖中間体と反応さ
せ；その後還元により６−クロロ基を水素へ転化するこ
とを包含している。
式（Ｃ）の中間体は欧州特許公開第203685号（Beecha
m Group p.l.c.）に開示されるようにグアニンの塩素化
により製造される。２−アミノ−６−クロロプリンの製
造方法におけるこの改良にもかかわらず、この塩素化工
程の分離可能な収量は非常に低いので、式（Ｉ）の化合
物の別の合成経路を開発する必要性が存在する。
m Group p.l.c.）に開示されるようにグアニンの塩素化
により製造される。２−アミノ−６−クロロプリンの製
造方法におけるこの改良にもかかわらず、この塩素化工
程の分離可能な収量は非常に低いので、式（Ｉ）の化合
物の別の合成経路を開発する必要性が存在する。
驚いたことに、式（Ｃ）の化合物に８−クロロ置換基
を導入することによつて、対応するプリン中間体の収量
が増加し、それゆえに生成する式（Ｉ）の化合物の総収
量が増加することが見出された。
を導入することによつて、対応するプリン中間体の収量
が増加し、それゆえに生成する式（Ｉ）の化合物の総収
量が増加することが見出された。
従つて、本発明は式（II）： （式中、アミノ基は場合により保護されている）のプリ
ン中間体を式（III）： （式中、Ｑは離脱基であり、RxおよびRyは保護ヒドロキ
シメチルまたはアシルオキシメチルであり、そしてRzは
水素である）の側鎖中間体と反応させ、そしてその後
に、還元によって６−および８−クロロ置換基を水素に
転換し；場合により、Rx/Ry保護ヒドロキシメチルから
ヒドロキシ保護基を除去した後Rx/Ryヒドロキシメチル
をアシルオキシメチルに転換しあるいは場合によりRx/R
yアシルオキシメチルをヒドロキシメチルに転換し；必
要な場合、２−アミノ基および（または）Rx/Ryの脱保
護を行ない；そして場合により製薬的に許容出来る塩を
形成することからなる、式（Ｉ）の化合物またはその製
薬的に許容出来る塩の製造方法を提供する。
ン中間体を式（III）： （式中、Ｑは離脱基であり、RxおよびRyは保護ヒドロキ
シメチルまたはアシルオキシメチルであり、そしてRzは
水素である）の側鎖中間体と反応させ、そしてその後
に、還元によって６−および８−クロロ置換基を水素に
転換し；場合により、Rx/Ry保護ヒドロキシメチルから
ヒドロキシ保護基を除去した後Rx/Ryヒドロキシメチル
をアシルオキシメチルに転換しあるいは場合によりRx/R
yアシルオキシメチルをヒドロキシメチルに転換し；必
要な場合、２−アミノ基および（または）Rx/Ryの脱保
護を行ない；そして場合により製薬的に許容出来る塩を
形成することからなる、式（Ｉ）の化合物またはその製
薬的に許容出来る塩の製造方法を提供する。
反応において、式（III）の化合物を用いる場合、生
成する中間体は式（IV）： で表され、この化合物は新規であり、本発明の一部を構
成する。
成する中間体は式（IV）： で表され、この化合物は新規であり、本発明の一部を構
成する。
この反応は不活性溶媒（例えばジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリル、好ま
しくはジメチルホルムアミド）中で無機または有機塩基
の存在下に、０℃から溶媒の沸点までの混度範囲（一般
に30〜40℃）において実施される。無機塩基の例はアル
カリ金属水素化物、アルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸ナ
トリウムまたはカリウム）であり、好ましくは炭酸カリ
ウムである。適当な有機塩基は1,8−ジアザビシクロ
〔5.4.0〕ウンデク−７−エンおよびテトラメチルグア
ニジンである。
ド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリル、好ま
しくはジメチルホルムアミド）中で無機または有機塩基
の存在下に、０℃から溶媒の沸点までの混度範囲（一般
に30〜40℃）において実施される。無機塩基の例はアル
カリ金属水素化物、アルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸ナ
トリウムまたはカリウム）であり、好ましくは炭酸カリ
ウムである。適当な有機塩基は1,8−ジアザビシクロ
〔5.4.0〕ウンデク−７−エンおよびテトラメチルグア
ニジンである。
離脱基Ｑの適当な例はハロ（例えばクロロ、ブロモま
たはヨード）、トシルオキシおよびメシルオキシであ
る。
たはヨード）、トシルオキシおよびメシルオキシであ
る。
ヒドロキシ保護基の適当な例（アシル基を除く）は高
温（約90℃）で80％酢酸により、あるいは周囲温度でテ
トラヒドロフランのような溶媒中のフツ化テトラブチル
アンモニウムにより除去しうるｔ−ブチルジメチルシリ
ル基である。
温（約90℃）で80％酢酸により、あるいは周囲温度でテ
トラヒドロフランのような溶媒中のフツ化テトラブチル
アンモニウムにより除去しうるｔ−ブチルジメチルシリ
ル基である。
他の適当な保護基は式（III）（ただしRxがヒドロキ
シメチルである）の２個のヒドロキシ基が2,2−ジメト
キシプロパンと反応して1,3−ジオキサン環を形成する
場合である。この基は酸加水分解により除去できる。
シメチルである）の２個のヒドロキシ基が2,2−ジメト
キシプロパンと反応して1,3−ジオキサン環を形成する
場合である。この基は酸加水分解により除去できる。
その他の適当な保護基はｐ−メトキシベンジルのよう
な置換ベンジル基であり、これは2,3−ジクロロ−5,6−
ジシアノベンゾキノンで処理することにより除去しう
る。他の適当な保護基は当分野でよく知られている。
な置換ベンジル基であり、これは2,3−ジクロロ−5,6−
ジシアノベンゾキノンで処理することにより除去しう
る。他の適当な保護基は当分野でよく知られている。
Rxおよび／またはRyは基RCO2CH2（ここでＲは式
（Ｉ）で定義したとおりである）のようなアシルオキシ
メチルでありうる。Ｒの例はメチル、エチル、ｎ−およ
びイソ−プロピル、ｎ−、イソ−、sec−およびtert−
ブチルであり、好ましくはメチルである。
（Ｉ）で定義したとおりである）のようなアシルオキシ
メチルでありうる。Ｒの例はメチル、エチル、ｎ−およ
びイソ−プロピル、ｎ−、イソ−、sec−およびtert−
ブチルであり、好ましくはメチルである。
Rx/Ryアシルオキシメチルおよびヒドロキシメチルの
相互転化は、欧州特許公開第141927号に開示されるよう
に、慣例的に行われる。
相互転化は、欧州特許公開第141927号に開示されるよう
に、慣例的に行われる。
任意置換基はC1-4アルキル、ハロおよびC1-4アルコキ
シから選ばれる１個または２個の基でありうる。ハロに
はヨード、ブロモ、クロロおよびフルオロが含まれ、ア
ルコキシ／アルキルにはメチル、エチル、ｎ−およびイ
ソ−プロピルを有するものが含まれる。
シから選ばれる１個または２個の基でありうる。ハロに
はヨード、ブロモ、クロロおよびフルオロが含まれ、ア
ルコキシ／アルキルにはメチル、エチル、ｎ−およびイ
ソ−プロピルを有するものが含まれる。
式（III A）の化合物を用いる場合、生成する中間体
は式（IV A）： で表される。
は式（IV A）： で表される。
式（III B）の化合物を用いる場合、生成する中間体
は式（IV B） で表される。
は式（IV B） で表される。
アルキル基Rp,RqおよびRrの例には式（Ｉ）中のＲに
ついて適当であるとして明記した基が含まれ、好ましく
はRpおよびRqはメチルであり、Rrはエチルである。さら
にRpおよびRqは一緒になつてC4またはC5ポリメチレンで
ありうる。
ついて適当であるとして明記した基が含まれ、好ましく
はRpおよびRqはメチルであり、Rrはエチルである。さら
にRpおよびRqは一緒になつてC4またはC5ポリメチレンで
ありうる。
式（IV A）および（IV B）の中間体は、その後エステ
ル交換および加水分解／脱カルボキシル化（それぞれ欧
州特許公開第0302644号に記載の方法と類似した方法を
使用）により式（Ｖ）： の中間体へ転化される。
ル交換および加水分解／脱カルボキシル化（それぞれ欧
州特許公開第0302644号に記載の方法と類似した方法を
使用）により式（Ｖ）： の中間体へ転化される。
式（Ｖ）の中間体は、例えば水素化ホウ素ナトリウム
を用いて、慣用条件下で還元することにより式（VI）： の化合物へ転化可能である。
を用いて、慣用条件下で還元することにより式（VI）： の化合物へ転化可能である。
しかしながら、式（III）の中間体は、式（Ａ）およ
び（Ｂ）の化合物を製造するために式（III）′： で表されるのが好適であり、その理由は： （ｉ）式（III）′の化合物が特に良好なN9:N7比（位置
選択性）を与える； （ii）N9:N7異性体の分離が容易であるためである。
び（Ｂ）の化合物を製造するために式（III）′： で表されるのが好適であり、その理由は： （ｉ）式（III）′の化合物が特に良好なN9:N7比（位置
選択性）を与える； （ii）N9:N7異性体の分離が容易であるためである。
２−アミノ基は例えば水素化分解により除去しうるベ
ンジル保護基を用いて保護することができる。それはま
た加水分解により除去しうるアシル基（例えばアセチ
ル）で保護してもよい。
ンジル保護基を用いて保護することができる。それはま
た加水分解により除去しうるアシル基（例えばアセチ
ル）で保護してもよい。
還元によるクロロ置換基の水素への転化は、欧州特許
公開第182024号で６−クロロ置換基の還元について開示
された方法に従つて慣例的に行われる。
公開第182024号で６−クロロ置換基の還元について開示
された方法に従つて慣例的に行われる。
薬学的に許容しうる塩は常法に従つて製造される。
式（II）のプリン中間体は新規であり、本発明の一面
を構成する。それは ｉ） グアニンとオキシ塩化硫黄とを塩化物イオンの存
在下で反応させて式（VII）： の８−クロログアニンを形成し； ii） ８−クロログアニンとオキシ塩化燐とを塩化物イ
オンの存在下で、欧州特許公開第203685号に記載される
グアニン自体の塩素化と類似した方法を用いて、反応さ
せる ことによりグアニンの塩素化によつて製造できる。
を構成する。それは ｉ） グアニンとオキシ塩化硫黄とを塩化物イオンの存
在下で反応させて式（VII）： の８−クロログアニンを形成し； ii） ８−クロログアニンとオキシ塩化燐とを塩化物イ
オンの存在下で、欧州特許公開第203685号に記載される
グアニン自体の塩素化と類似した方法を用いて、反応さ
せる ことによりグアニンの塩素化によつて製造できる。
適当なオキシ塩化硫黄にはSOCl2,SO2Cl2,MeSO3Clおよ
びTsClが含まれる。適当な塩化物イオン源には第四アン
モニウムクロライド、例えばEt4NCl,Et3MeNCl,Et2Me2NC
l,EtMeピペリジニウムクロライドおよびEt2NPh.HClのよ
うなテトラアルキル置換アンモニウムクロライドが含ま
れる。
びTsClが含まれる。適当な塩化物イオン源には第四アン
モニウムクロライド、例えばEt4NCl,Et3MeNCl,Et2Me2NC
l,EtMeピペリジニウムクロライドおよびEt2NPh.HClのよ
うなテトラアルキル置換アンモニウムクロライドが含ま
れる。
工程ｉ）およびii）は逆の順序で２−アミノ−６−ク
ロロプリンを経由して実施しうるが、この経路はあまり
好適でないことが理解されるであろう。
ロロプリンを経由して実施しうるが、この経路はあまり
好適でないことが理解されるであろう。
Rx/Ryが保護ヒドロキシメチルまたはアシルオキシメ
チルである式（III）の中間体は、欧州特許公開第14192
7号および同第182024号（両方ともBeecham Group p.l.
c.）に記載される方法またはそれに類似した方法により
製造できる。
チルである式（III）の中間体は、欧州特許公開第14192
7号および同第182024号（両方ともBeecham Group p.l.
c.）に記載される方法またはそれに類似した方法により
製造できる。
式（III A）の中間体は既知であるか、あるいはOrgan
ic Syntheses V.60,P.66に記載される方法のような類似
方法により製造される。
ic Syntheses V.60,P.66に記載される方法のような類似
方法により製造される。
式（III B）の中間体は既知であるか、あるいは類似
方法により製造される。Ｑがブロモであり且つRrがエチ
レンである式（III B）の化合物は、H.Rapoport et.a
l.,J.Org.Chem.,44,3492（1979）に記載される方法に従
つてメタントリカルボン酸トリエチルから製造できる。
方法により製造される。Ｑがブロモであり且つRrがエチ
レンである式（III B）の化合物は、H.Rapoport et.a
l.,J.Org.Chem.,44,3492（1979）に記載される方法に従
つてメタントリカルボン酸トリエチルから製造できる。
以下の実施例は本発明を例示するためのものである。
製造例１ ２−アミノ−８−クロロ−６−ヒドロキシプリン（８−
クロログアニン）およびその塩酸塩の製造 方法１ グアニン22.5g、塩化メチルトリエチルアンモニウム8
8gおよび塩化チオニル50mlの混合物を徐々に加熱し、50
〜70℃で30分攪拌し、その後70℃でさらに30分保持し
た。この反応混合物を冷却した後、過剰の塩化チオニル
を真空除去した。残留物を水に注ぎ、pHを７に調整して
黄褐色の沈殿物を得た。過を促進し且つさらに沈殿さ
せるために、40％水酸化ナトリウム溶液を用いてpH13に
調整し、不溶性の物質をすべて去し、そして得られた
溶液をpH8へ徐々に酸性化して、特にpH11.5で生成物を
結晶化させた。この固体を取し、アセトンで洗い、40
℃で風乾して黄褐色固体の表題化合物28.5gを得た（水
分析14.1％）。40℃で真空乾燥して一水和物としての分
析用固体を得た。
クロログアニン）およびその塩酸塩の製造 方法１ グアニン22.5g、塩化メチルトリエチルアンモニウム8
8gおよび塩化チオニル50mlの混合物を徐々に加熱し、50
〜70℃で30分攪拌し、その後70℃でさらに30分保持し
た。この反応混合物を冷却した後、過剰の塩化チオニル
を真空除去した。残留物を水に注ぎ、pHを７に調整して
黄褐色の沈殿物を得た。過を促進し且つさらに沈殿さ
せるために、40％水酸化ナトリウム溶液を用いてpH13に
調整し、不溶性の物質をすべて去し、そして得られた
溶液をpH8へ徐々に酸性化して、特にpH11.5で生成物を
結晶化させた。この固体を取し、アセトンで洗い、40
℃で風乾して黄褐色固体の表題化合物28.5gを得た（水
分析14.1％）。40℃で真空乾燥して一水和物としての分
析用固体を得た。
I.R.3380,3200,3100,1670cm1. M.S.（陰イオンF.A.B）184,186（Ｍ−Ｈ） 実測値:C,29.33;H,2.62;N,34.59％． C5H4N5OCl.H2Oとしての計算値:C,29.50;H,2.97;N,34.40
％． 方法２ アセトニトリル22ml中のグアニン3.02gおよび塩化メ
チルトリエチルアンモニウム13gの攪拌混合物に塩化ス
ルフリル3.3mlを加えた。この反応温度を徐々に50℃ま
で上げ、加熱によつてさらに45分間50℃に維持した。そ
の後この混合物を冷却し、水に注ぎ、pHを７に調整し
た。粗生成物は過により分離するか、あるいは方法１
のように精製した。
％． 方法２ アセトニトリル22ml中のグアニン3.02gおよび塩化メ
チルトリエチルアンモニウム13gの攪拌混合物に塩化ス
ルフリル3.3mlを加えた。この反応温度を徐々に50℃ま
で上げ、加熱によつてさらに45分間50℃に維持した。そ
の後この混合物を冷却し、水に注ぎ、pHを７に調整し
た。粗生成物は過により分離するか、あるいは方法１
のように精製した。
方法３ メタンスルホン酸10ml、塩化チオニル10mlおよび塩化
テトラエチルアンモニウム6gの混合物中にグアニン1.52
gを加温しながら溶解した。この混合物を80℃で１時間
加熱し、その後冷却して水に注いだ。生成物を方法１の
ように分離した。
テトラエチルアンモニウム6gの混合物中にグアニン1.52
gを加温しながら溶解した。この混合物を80℃で１時間
加熱し、その後冷却して水に注いだ。生成物を方法１の
ように分離した。
（塩化チオニルはオキシ塩化リンまたは塩化メタンスル
ホニルと置き換えてもよい。） HCl塩 温水40mlおよび濃塩酸25ml中に８−クロログアニン2g
を溶解し、活性炭で処理し、過し、液を一晩４℃に
冷却して一水和物とし灰白色固体の表題化合物1.2gを得
た。
ホニルと置き換えてもよい。） HCl塩 温水40mlおよび濃塩酸25ml中に８−クロログアニン2g
を溶解し、活性炭で処理し、過し、液を一晩４℃に
冷却して一水和物とし灰白色固体の表題化合物1.2gを得
た。
実測値:C,24.73;H,3.25;N,29.36,Cl,28.95％.C5H4N5OC
l.HCl.H2Oとして 計算値:C,25.02;H,2.94;N,29.18;Cl,29.54％．13 C n.m.r.（D6−DMSO）112.0,135.6,149.4,152.7,152.
9p.p.m. 製造例２ ２−アミノ−6,8−ジクロロプリンの製造 ８−クロログアニン（五酸化リンを用いて115℃で真
空乾燥したもの）2.04gを、アセトニトリル11ml中の塩
化メチルトリエチルアンモニウム6.6gの溶液に加えた。
次いでオキシ塩化リン5.6mlを加え、この混合物を60℃
で１時間加熱した。その後この混合物を冷却し、溶媒お
よび過剰のオキシ塩化リンを真空下で除去した。水を加
え、pHを３に調整し、この混合物を室温で一晩攪拌して
リン含有中間体の加水分解を完結させた。その後pHを10
に調整し、この溶液を活性炭で処理し、過し、pH5へ
徐々に酸性化した。微細な結晶を取し、アセトンで洗
い、40℃において風乾し、半水和物（水分析4.1％）と
し灰白色固体の表題化合物1.78gを得た。
l.HCl.H2Oとして 計算値:C,25.02;H,2.94;N,29.18;Cl,29.54％．13 C n.m.r.（D6−DMSO）112.0,135.6,149.4,152.7,152.
9p.p.m. 製造例２ ２−アミノ−6,8−ジクロロプリンの製造 ８−クロログアニン（五酸化リンを用いて115℃で真
空乾燥したもの）2.04gを、アセトニトリル11ml中の塩
化メチルトリエチルアンモニウム6.6gの溶液に加えた。
次いでオキシ塩化リン5.6mlを加え、この混合物を60℃
で１時間加熱した。その後この混合物を冷却し、溶媒お
よび過剰のオキシ塩化リンを真空下で除去した。水を加
え、pHを３に調整し、この混合物を室温で一晩攪拌して
リン含有中間体の加水分解を完結させた。その後pHを10
に調整し、この溶液を活性炭で処理し、過し、pH5へ
徐々に酸性化した。微細な結晶を取し、アセトンで洗
い、40℃において風乾し、半水和物（水分析4.1％）と
し灰白色固体の表題化合物1.78gを得た。
I.R.3330,3190,1680,1630,1570cm-1. M.S.（電子衝撃）203,205,207M+（Cl2アイソトープパタ
ーン）;168,170（M+−Cl）13 C n.m.r.（D6−DMSO）122.9,138.6,147.4,155.9,159.
8p.p.m. 実測値:C,28.29;H,1.92;N,33.27％． C5H3N5Cl2.1/2H2Oとしての計算値:C,28.19;H,1.89;N,3
2.88％． U.V.（EtOH）λmax219,246,311nm. 方法２ ２−アミノ−６−クロロプリン3.4gをアセトニトリル
22ml中の塩化メチルトリエチルアンモニウム13gの溶液
に加えた。塩化スルフリル5mlを加え、この反応混合物
を60℃で24時間加熱し、その後冷却し、水150mlに注
ぎ、40％水酸化ナトリウム溶液でpHを９に調整した。活
性炭を加え、この混合物を過し、液をpH4.5へ徐々
に酸性化して固体を取し、表題化合物3.9gを得た。
ーン）;168,170（M+−Cl）13 C n.m.r.（D6−DMSO）122.9,138.6,147.4,155.9,159.
8p.p.m. 実測値:C,28.29;H,1.92;N,33.27％． C5H3N5Cl2.1/2H2Oとしての計算値:C,28.19;H,1.89;N,3
2.88％． U.V.（EtOH）λmax219,246,311nm. 方法２ ２−アミノ−６−クロロプリン3.4gをアセトニトリル
22ml中の塩化メチルトリエチルアンモニウム13gの溶液
に加えた。塩化スルフリル5mlを加え、この反応混合物
を60℃で24時間加熱し、その後冷却し、水150mlに注
ぎ、40％水酸化ナトリウム溶液でpHを９に調整した。活
性炭を加え、この混合物を過し、液をpH4.5へ徐々
に酸性化して固体を取し、表題化合物3.9gを得た。
実施例 ９−（４−アセトキシ−３−アセトキシメチルブチ−１
−イル）−２−アミノプリン（BRL42810） 方法１ （ａ）N,N−ジメチルホルムアミド100ml中の２−アミノ
−6,8−ジクロロプリン5.8gおよび無水炭酸カリウム5.9
gの攪拌混合物に２−アセトキシメチル−４−ヨードブ
チル−１−アセテート9.4gを加え、この混合物を周囲温
度で一晩攪拌した。この反応混合物を過し、液で蒸
発させて濃厚なガム状物質を得、この物質は1Hn.m.r.分
析によりＮ−９およびＮ−７アルキル化プリンの混合物
（それぞれ17:1の比）であることが分かつた。t.l.c.
（５％メタノール／ジクロロメタン）はrf＝0.24,0.32
の２つの生成物を示し、これはそれぞれＮ−７およびＮ
−９アルキル化プリンに対応する。ガム状物質をシリカ
によるカラムクロマトグラフイー（溶離剤:2.5％メタノ
ール／ジクロロメタン）にかけて９−（４−アセトキシ
−３−アセトキシメチルブチ−１−イル）−２−アミノ
−6,8−ジクロロプリンを得、これを酢酸エチル／ジエ
チルエーテルから結晶化させて無色固体4.7gを得た。融
点118〜119℃。1 H n.m.r.（D6−DMSO）δ1.83（q,2H,＞CHCH2CH2−）,
2.03（s,6H,−CH3）,2.05（m,1H,＞CH−）,4.07（m,4H,
−CH2O−）,4.15（t,2H,＞NCH2−）,7.05（巾広s,2H,−
NH2）． 実測値:C,43.13;H,4.48;N,18.07％． C14H17N5O4Cl2としての計算値:C,43.09;H,4.39;N,17.95
％． （ｂ）９（４−アセトキシ−３−アセトキシメチルブチ
−１−イル）−２−アミノ−6,8−ジクロロプリン3.9
g、５％パラジウム／木炭0.5gおよびトリエチルアミン
3.1mlの混合物をエタノール250mlに懸濁し、50psiで一
晩水素化した。反応混合物は初め60℃に加熱し、その後
周囲温度へ冷却させた。この反応混合物を過し、液
を蒸発させた。残留物を水100mlに取り上げ、ジクロロ
メタン２×200mlで抽出した。有機抽出物を合わせ、硫
酸マグネシウムで乾燥した。過および蒸発後にガム状
の表題化合物を得、これは放置した際に結晶化した。ブ
タン−１−オールから再結晶して無色の固体2.4gを得
た。融点102〜103℃。1 H n.m.r.（D6−DMSO）δ1.88（m,3H,＞CHCH2CH2−）,
2.00（s,6H,−CH3）,4.03（d,4H,−CH2O−）,4.14（t,2
H,＞NCH2−）,6.45（巾広s,2H,−NH2）,8.09（s,1H,H−
８）,8.57（s,1H,H−６）． 方法２ N,N−ジメチルホルムアミド40ml中の２−アミノ−6,8
−ジクロロプリン2.04g、6,6−ジメチル−5,7−ジオキ
サスピロ〔2.5〕オクタン−4,8−ジオン1.73gおよび無
水炭酸カリウム2.12gの混合物を室温で乾燥窒素下に18
時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水60mlに溶解
し、希塩酸でpH10からpH4へ酸性化した。黄色の沈殿物
を取し、水で洗い、乾燥して２−アミノ−6,8−ジク
ロロ−９−〔１−（2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−
4,6−ジオン−５−イル）エチ−２−イル〕プリン2.2g
（50％）を得た。t.l.c.はrf＝0.65（25％メタノール／
ジクロロメタン）を示した。1 H n.m.r.（D6−DMSO）δ1.69（s,3H,CH3）,1.79（s,3
H,CH3）,2.42（m,2H,CHCH2）,4.31（t,2H,NCH2）,4.4
（巾広s,2H,NH2＋H2O）,4.56（t,1H,CHCH2）． BRL42810は欧州特許公開第302644号に記載される方法
と類似した方法により上記化合物から製造した：− i ） 還元（説明12参照） ii ） エステル交換（実施例２参照） iii） 還元（方法ｄ参照） iv ） アセチル化（方法ｃ参照） 方法３ N,N−ジメチルホルムアミド20ml中の２−アミノ−6,8
−ジクロロプリン0.82g、５−ブロモエチル−2,2−ジメ
チル−1,3−ジオキサン0.9gおよび無水炭酸カリウム0.8
3gの混合物を室温で乾燥窒素下に18時間攪拌した。その
後この混合物を過し、液を蒸発させた。残留物をシ
リカ（100g）でのカラムクロマトグラフイー〔溶離剤２
％メタノール／ジクロロメタン〕により精製して２−ア
ミノ−6,8−ジクロロ−９−（２−（2,2−ジメチル−1,
3−ジオキサン−５−イル）エチル）プリン（t.l.c.rf
＝0.50、５％メタノール／ジクロロメタン）を薄い色の
固体として得た（0.62g、45％）。ジエチルエーテルか
ら再結晶して灰白色固体を得た。融点149〜150℃。1 H n.m.r.（D6−DMSO）：δ1.28（s,3H,CH3）,1.33（s,
3H,CH3）,1.62（m,1H,CHCH2）,1.70（m,2H,CH2CH2CH）,
3.56（dd,2H,2xHAX）,3.84（dd,2H,2xHEQ）,4.06（t,2
H,NCH2）,7.06（巾広s,2H,NH2）． 元素分析 実測値:C,45.01;H,4.89,N;20.25; C13H17N5O2Cl2としての計算値:C,45.10;H,4.95;N,20.2
3. BRL42810は欧州特許公開第302644号に記載される方法
と類似した方法により上記化合物から製造した：− i ） 還元（説明12参照） ii ） 加水分解（方法ｅ）参照） iii） アセチル化（方法ｃ）参照） 方法４ N,N−ジメチルホルムアミド80cm3中の２−アミノ−6,
8−ジクロロプリン4.08gおよび無水炭酸カリウム4.14g
の攪拌混合物に４−ブロモ−2,2−ジカルボエトキシブ
タン酸エチル8.2gを加え、得られた混合物を乾燥窒素下
に70〜80℃で72時間攪拌した。この反応混合物を室温へ
冷却し、過し、液を蒸発させた。t.l.c.〔３％メタ
ノール／ジクロロメタン〕は主要な１つのスポツトrf＝
0.44を示した。この残留物をシリカ（200g）でのカラム
クロマトグラフイー〔溶離剤＝２％メタノール／ジクロ
ロメタン〕により精製して２−アミノ−6,8−ジクロロ
−９−（エチル−2,2−ジカルボエトキシブタノエート
−４−イル）プリン2.6g（28％）を黄色の固体として得
た。酢酸エチル／ジエチルエーテルから再結晶して灰白
色固体を得た。融点153〜155℃。1 H n.m.r.（D6−DMSO）δ1.22（t,9H,−CH2CH3）,2.50
（t,2H,−CH3C）,4.23（q,6H,−CH2CH3）,4.31（t,2H,N
−CH2）,7.02（巾広s,2H,NH2）． 元素分析 実測値:C,44.35,H;4.57,N;15.09; C17H21N5O6Cl2としての計算値:C;44.17,H;4.58,N;15.1
5. BRL42810は欧州特許公開第302644号に記載される方法
と類似した方法により上記化合物から製造した：− i ） 還元（説明12参照） ii ） 脱カルボエトキシル化（実施例３参照） iii） 還元（方法ｂ）参照） iv ） アシル化（方法ｃ）参照）
−イル）−２−アミノプリン（BRL42810） 方法１ （ａ）N,N−ジメチルホルムアミド100ml中の２−アミノ
−6,8−ジクロロプリン5.8gおよび無水炭酸カリウム5.9
gの攪拌混合物に２−アセトキシメチル−４−ヨードブ
チル−１−アセテート9.4gを加え、この混合物を周囲温
度で一晩攪拌した。この反応混合物を過し、液で蒸
発させて濃厚なガム状物質を得、この物質は1Hn.m.r.分
析によりＮ−９およびＮ−７アルキル化プリンの混合物
（それぞれ17:1の比）であることが分かつた。t.l.c.
（５％メタノール／ジクロロメタン）はrf＝0.24,0.32
の２つの生成物を示し、これはそれぞれＮ−７およびＮ
−９アルキル化プリンに対応する。ガム状物質をシリカ
によるカラムクロマトグラフイー（溶離剤:2.5％メタノ
ール／ジクロロメタン）にかけて９−（４−アセトキシ
−３−アセトキシメチルブチ−１−イル）−２−アミノ
−6,8−ジクロロプリンを得、これを酢酸エチル／ジエ
チルエーテルから結晶化させて無色固体4.7gを得た。融
点118〜119℃。1 H n.m.r.（D6−DMSO）δ1.83（q,2H,＞CHCH2CH2−）,
2.03（s,6H,−CH3）,2.05（m,1H,＞CH−）,4.07（m,4H,
−CH2O−）,4.15（t,2H,＞NCH2−）,7.05（巾広s,2H,−
NH2）． 実測値:C,43.13;H,4.48;N,18.07％． C14H17N5O4Cl2としての計算値:C,43.09;H,4.39;N,17.95
％． （ｂ）９（４−アセトキシ−３−アセトキシメチルブチ
−１−イル）−２−アミノ−6,8−ジクロロプリン3.9
g、５％パラジウム／木炭0.5gおよびトリエチルアミン
3.1mlの混合物をエタノール250mlに懸濁し、50psiで一
晩水素化した。反応混合物は初め60℃に加熱し、その後
周囲温度へ冷却させた。この反応混合物を過し、液
を蒸発させた。残留物を水100mlに取り上げ、ジクロロ
メタン２×200mlで抽出した。有機抽出物を合わせ、硫
酸マグネシウムで乾燥した。過および蒸発後にガム状
の表題化合物を得、これは放置した際に結晶化した。ブ
タン−１−オールから再結晶して無色の固体2.4gを得
た。融点102〜103℃。1 H n.m.r.（D6−DMSO）δ1.88（m,3H,＞CHCH2CH2−）,
2.00（s,6H,−CH3）,4.03（d,4H,−CH2O−）,4.14（t,2
H,＞NCH2−）,6.45（巾広s,2H,−NH2）,8.09（s,1H,H−
８）,8.57（s,1H,H−６）． 方法２ N,N−ジメチルホルムアミド40ml中の２−アミノ−6,8
−ジクロロプリン2.04g、6,6−ジメチル−5,7−ジオキ
サスピロ〔2.5〕オクタン−4,8−ジオン1.73gおよび無
水炭酸カリウム2.12gの混合物を室温で乾燥窒素下に18
時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水60mlに溶解
し、希塩酸でpH10からpH4へ酸性化した。黄色の沈殿物
を取し、水で洗い、乾燥して２−アミノ−6,8−ジク
ロロ−９−〔１−（2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−
4,6−ジオン−５−イル）エチ−２−イル〕プリン2.2g
（50％）を得た。t.l.c.はrf＝0.65（25％メタノール／
ジクロロメタン）を示した。1 H n.m.r.（D6−DMSO）δ1.69（s,3H,CH3）,1.79（s,3
H,CH3）,2.42（m,2H,CHCH2）,4.31（t,2H,NCH2）,4.4
（巾広s,2H,NH2＋H2O）,4.56（t,1H,CHCH2）． BRL42810は欧州特許公開第302644号に記載される方法
と類似した方法により上記化合物から製造した：− i ） 還元（説明12参照） ii ） エステル交換（実施例２参照） iii） 還元（方法ｄ参照） iv ） アセチル化（方法ｃ参照） 方法３ N,N−ジメチルホルムアミド20ml中の２−アミノ−6,8
−ジクロロプリン0.82g、５−ブロモエチル−2,2−ジメ
チル−1,3−ジオキサン0.9gおよび無水炭酸カリウム0.8
3gの混合物を室温で乾燥窒素下に18時間攪拌した。その
後この混合物を過し、液を蒸発させた。残留物をシ
リカ（100g）でのカラムクロマトグラフイー〔溶離剤２
％メタノール／ジクロロメタン〕により精製して２−ア
ミノ−6,8−ジクロロ−９−（２−（2,2−ジメチル−1,
3−ジオキサン−５−イル）エチル）プリン（t.l.c.rf
＝0.50、５％メタノール／ジクロロメタン）を薄い色の
固体として得た（0.62g、45％）。ジエチルエーテルか
ら再結晶して灰白色固体を得た。融点149〜150℃。1 H n.m.r.（D6−DMSO）：δ1.28（s,3H,CH3）,1.33（s,
3H,CH3）,1.62（m,1H,CHCH2）,1.70（m,2H,CH2CH2CH）,
3.56（dd,2H,2xHAX）,3.84（dd,2H,2xHEQ）,4.06（t,2
H,NCH2）,7.06（巾広s,2H,NH2）． 元素分析 実測値:C,45.01;H,4.89,N;20.25; C13H17N5O2Cl2としての計算値:C,45.10;H,4.95;N,20.2
3. BRL42810は欧州特許公開第302644号に記載される方法
と類似した方法により上記化合物から製造した：− i ） 還元（説明12参照） ii ） 加水分解（方法ｅ）参照） iii） アセチル化（方法ｃ）参照） 方法４ N,N−ジメチルホルムアミド80cm3中の２−アミノ−6,
8−ジクロロプリン4.08gおよび無水炭酸カリウム4.14g
の攪拌混合物に４−ブロモ−2,2−ジカルボエトキシブ
タン酸エチル8.2gを加え、得られた混合物を乾燥窒素下
に70〜80℃で72時間攪拌した。この反応混合物を室温へ
冷却し、過し、液を蒸発させた。t.l.c.〔３％メタ
ノール／ジクロロメタン〕は主要な１つのスポツトrf＝
0.44を示した。この残留物をシリカ（200g）でのカラム
クロマトグラフイー〔溶離剤＝２％メタノール／ジクロ
ロメタン〕により精製して２−アミノ−6,8−ジクロロ
−９−（エチル−2,2−ジカルボエトキシブタノエート
−４−イル）プリン2.6g（28％）を黄色の固体として得
た。酢酸エチル／ジエチルエーテルから再結晶して灰白
色固体を得た。融点153〜155℃。1 H n.m.r.（D6−DMSO）δ1.22（t,9H,−CH2CH3）,2.50
（t,2H,−CH3C）,4.23（q,6H,−CH2CH3）,4.31（t,2H,N
−CH2）,7.02（巾広s,2H,NH2）． 元素分析 実測値:C,44.35,H;4.57,N;15.09; C17H21N5O6Cl2としての計算値:C;44.17,H;4.58,N;15.1
5. BRL42810は欧州特許公開第302644号に記載される方法
と類似した方法により上記化合物から製造した：− i ） 還元（説明12参照） ii ） 脱カルボエトキシル化（実施例３参照） iii） 還元（方法ｂ）参照） iv ） アシル化（方法ｃ）参照）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジョン・クリストファー・ハンソン イギリス国，サリ州アールエイチ３・７ エイジェイ，ベッチワース，ブロックハ ムパーク，ビーチャムファーマシューチ カルズ（番地なし) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 473/32 C07D 473/40 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (9)
- 【請求項１】式（II）： （式中、アミノ基は場合により保護されている）の化合
物を式（III）： （式中、Ｑは離脱基であり、RxおよびRyは保護ヒドロキ
シメチルまたはアシルオキシメチルであり、そしてRzは
水素である）の側鎖中間体と反応させ、そしてその後
に、還元によって６−および８−クロロ置換基を水素に
転換し；場合により、Rx/Ry保護ヒドロキシメチルから
ヒドロキシ保護基を除去した後Rx/Ryヒドロキシメチル
をアシルオキシメチルに転換しあるいは場合によりRx/R
yアシルオキシメチルをヒドロキシメチルに転換し；必
要な場合、２−アミノ基および（または）Rx/Ryの脱保
護を行ない；そして場合により製薬的に許容出来る塩を
形成することからなる、式（Ｉ）： ［式中、RaおよびRbは独立して水素または基RCO−（た
だし、ＲはフェニルまたはC1-6アルキルである）であ
る］の化合物またはその製薬的に許容出来る塩の製造方
法。 - 【請求項２】請求項１に定義されたとおりの式（II）の
化合物を、式（III A）： （式中、RpおよびRqは独立して水素、C1-6アルキルまた
はフェニルであるか、あるいはRpとRqとは一緒になって
C4-6ポリメチレンである）の側鎖中間体と反応させそし
てその後に、還元によって６−および８−クロロ置換基
を水素に転換し；エステル交換、還元および場合により
アセチル化によりジオキサン−ジオン基をヒドロキシメ
チルまたはアシルオキシメチル基に転換し、必要な場合
に、２−アミノ基を脱保護しそして場合により製薬的に
許容出来る塩を形成することからなる、請求項１におい
て定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物を製造する方
法。 - 【請求項３】請求項１に定義されたとおりの式（II）の
化合物を、式（III B）： ［式中、RrはC1-6アルキルまたはフェニルC1-6アルキル
（ただし、任意のフェニル部分は場合により置換されて
いる）でありそしてＱは離脱基である］の側鎖中間体と
反応させそしてその後に、還元によって６−および８−
クロロ置換基を水素に転換し；加水分解／脱カルボキシ
ル化により、１つのCO2Rr基を水素に転換しそして還元
および場合によりアセチル化により、残りのCO2Rr基を
ヒドロキシメチルまたはアシルオキシメチルに転換し；
必要な場合、２−アミノ基を脱保護し；そして場合によ
り製薬的に許容出来る塩を形成することからなる、請求
項１に定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物を製造する
方法。 - 【請求項４】式（III）の化合物が式（III）′： （式中、Ｑは請求項１において定義されたとおりであ
る）の化合物である、請求項１に記載の方法。 - 【請求項５】Ｑがフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、
トシルオキシまたはメシルオキシである、請求項１、３
または４に記載の方法。 - 【請求項６】式（I B）： の化合物を製造するための、請求項１〜５のいずれか１
項に記載の方法。 - 【請求項７】式（IV）、（IV A）または（IV B）： ［式中、RxおよびRyは保護ヒドロキシメチルまたはアシ
ルオキシメチルであり;Rzは水素であり;RpおよびRqは独
立して水素、C1-6アルキルまたはフェニルであるか、あ
るいはRpとRqとは一緒になってC4-6ポリメチレンであ
り;RrはC1-6アルキルまたはフェニルC1-6アルキル（た
だし、任意のフェニル部分は場合により置換されてい
る）でありそしてアミノ基は場合により保護されてい
る］の化合物。 - 【請求項８】９−（４−アセトキシ−３−アセトキシメ
チルブチ−１−イル）−２−アミノ−6,8−ジクロロプ
リン； ２−アミノ−6,8−ジクロロ−９−［１−（2,2−ジメチ
ル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン−５−イル）エチ−
２−イル］プリン； ２−アミノ−6,8−ジクロロ−９−［２−（2,2−ジメチ
ル−1,3−ジオキサン−５−イル）エチル］プリン；ま
たは ２−アミノ−6,8−ジクロロ−９−（エチル−2,2−ジカ
ルボエトキシブタノエート−４−イル）プリン。 - 【請求項９】２−アミノ−6,8−ジクロロプリン。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888822236A GB8822236D0 (en) | 1988-09-21 | 1988-09-21 | Chemical process |
| GB8822236.9 | 1988-09-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02121992A JPH02121992A (ja) | 1990-05-09 |
| JP3089354B2 true JP3089354B2 (ja) | 2000-09-18 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP01242404A Expired - Lifetime JP3089354B2 (ja) | 1988-09-21 | 1989-09-20 | 化合物の製造方法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5138057A (ja) |
| EP (1) | EP0369583B1 (ja) |
| JP (1) | JP3089354B2 (ja) |
| DE (1) | DE68921153T2 (ja) |
| ES (1) | ES2067549T3 (ja) |
| GB (1) | GB8822236D0 (ja) |
| GR (1) | GR3015327T3 (ja) |
| PT (1) | PT91749B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| GB9407698D0 (en) | 1994-04-19 | 1994-06-15 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| US5606100A (en) * | 1994-12-21 | 1997-02-25 | Lonza Ltd. | Process for the preparation of trialkyl ester derivatives |
| GB9615276D0 (en) * | 1996-07-20 | 1996-09-04 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| GB9615253D0 (en) * | 1996-07-20 | 1996-09-04 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| GB9615275D0 (en) * | 1996-07-20 | 1996-09-04 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| PT102030B (pt) * | 1996-07-20 | 1999-04-30 | Smithkline Beecham Plc | Processo para a apreparacao dos compostos penciclovir ou famciclovir que sao utesi como agentes antivirais |
| CA2251481A1 (en) * | 1997-11-12 | 1999-05-12 | Junichi Yasuoka | Purine derivatives having cyclopropane ring |
| AU7214198A (en) * | 1998-04-02 | 1999-10-25 | Lonza A.G. | Carboxylic acid-2-acyloxymethyl-4-aminobutyl esters and method for producing same |
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| KR100573860B1 (ko) * | 2003-06-13 | 2006-04-25 | 경동제약 주식회사 | 2-아미노-9-(2-치환에틸)푸린을 이용한 9-[4-아세톡시-3-(아세톡시메틸)부트-1-일]-2-아미노푸린의 제조방법 |
| US20050143400A1 (en) * | 2003-09-04 | 2005-06-30 | Genny Shamai | Process for preparing famciclovir |
| TW200613304A (en) * | 2004-05-18 | 2006-05-01 | Teva Pharma | Drying process for preparing crystalline solid famciclovir |
| WO2006030906A1 (ja) * | 2004-09-16 | 2006-03-23 | Gifu University | ヌクレオシド類似体またはその塩 |
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Family Cites Families (8)
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