PT91749B

PT91749B - Processo para a preparacao de derivados de purina

Info

Publication number: PT91749B
Application number: PT91749A
Authority: PT
Inventors: Graham Richard Geen; John Christopher Hanson
Original assignee: Beecham Group Ltd
Priority date: 1988-09-21
Filing date: 1989-09-19
Publication date: 1995-05-31
Also published as: GR3015327T3; US5138057A; JPH02121992A; EP0369583A1; GB8822236D0; DE68921153T2; PT91749A; JP3089354B2; DE68921153D1; EP0369583B1; ES2067549T3

Description

BEECHAM GROUP ρ.1.c. PROCESSO PARA A FREPAR

SO DE DERIVADOS DE PURINÍ

MEMÓRIA DESCRI UVA

Resumo

Ei presente invento diz respeito a um processo par preparação de um composto com a fórmula (I):

•N,

HjN N ¹^₂>2

R^O — C«₂— CH—CHj—OF_b

d) em que R e R, são indeoendentemente hidroqénio ou ou. um qru.po a □ RED- em que R é fenil C^_^g alquilo.

referido processo compreende a reacção de um composto com a fórmula (II):

BAD ORIGINAL

L

Cl

,ΛΑ:

\_C1 «II) ι-> tit quf o urupu — minu é p ru teg i d o facu.1 tati vamen te , uum um inter mediário de cadeia lateral coai a fórmula (III):

«X x

Rj-C-(CH₂)₂-0 rÇ (III) e R são hidroximetilo ou.

y *=’fn que 0 é um grupo separável, R_ aciloximetilo protegidos, ou. grupo(s)

Lunvertível ( íveis ) em hidrogénio ou um qrupo são dos substituintes 6hidroximetilo ou. aciloximetilo; e é nele convertível; e, em seguida, a conver e 3-cloro em hidrogénio por meio de redução; a

R querido diferentes de hidroximetilo ou de aciloximetilo, hidroximetí1 o ou aciloximetilo, a conversão facultativa e

e ι f í de hidroximetilo R ZR em aciloximetilo ou vice versa, a desorat.eex y ---çáto do grupo 2-amino, quando necessário, e a conversão de R„. (quando diferente de hidrogénio), em hidrogénio; e a formação facultativa de um seu sal farmaceuticamente aceitável.

BAD unidiixiML

oa purina que possuem •ac

U presente invento reiaciona-si ira a preparação de derivados ? antivirai.

LP-A—ítí2C24 (Beecham Group 'órmula (I)s deac reve compostos

^jm que R e R, são indecenden temen te hid roqén ic> eu. um qrupo h'CO— ao ' em ciu.e R é fenilo ou. C alquilo

1 <□

Ds compostos com a fórmula CB> que pertencem à fórmula

BAD OHiG!

apresenta um particular interesse como agente antivirsl (URL 42810 eu famciclovir).

com uma cadeia lateral .intermediária com a fórmula. (D):

I

BAD ORIGINAL

R_cOH₂C

HC-(CH₂)2-Z

R5OH2C (D)

F: , são independentemente aruoos exile □ - em que K_ e protectores hidra;;! e Z é u.rrt gru.po separável, ta.I exeiiiplu lIoto, bromo, iodo; e em seguida lui1 versão 6-cloro em hidrogénio por métodos de redução.

ou grupos halo, por do grupo intermediária com a fórmula (C) é preparado por clorinação da guanina, tal como foi descrito em EF‘-A-2Ã3óS5 (Beecham Group p.l.c.). Apesar deste aperfeiçoamento no método de produção de 2-amino-ó-cloropurina., o rendimento isolável neste passo de clorinação é su.f ic ien temen te baixo para haver necessidade de vias alternativas para compostos com a fórmula (I).

rui burpreeridentfíiiente descoberto que, introduzindo um substituinte 8-cloro no composto comi a fórmula. (C), o rendimento do intermediário purina correspondente aumenta, e dessa forma, aumenta o rendimento total do composto resultante com a. fórmula ί I ) .

Consequentemente, o presente invento proporciona um processo para, a preparação de um composto com a fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, cujo processo compreende a reacção de um intermediário purina com a fórmula (II):

BAD ORIGINAL 0'

Cl

em que o grupo amino é protegido facultativamente, com uma cadeia lateral intermediária com a fórmula (III):

^Rz

(CH₂)2-Q (III) em que Q é um grupo separável, R_w e F(_w são hidrox imeti lo ou aciloximeti. lo protegidos, ou grupo(s) convertível (convertíveis) em hidroximetilo ou aciloximetilo; e é hidrogénio ou um grupo nele convertível, e em seguida, convertendo os sd.bsti tuintes 6- e 3-oloro em hidrogénio por meio de redução; convertendo R„ e R quando diferentes de hidroximetilo ou acilcximetilo, em hidroximetilo ou aciloximeti1o, convertendo facultativamente R_w/R_v. hidroximeti lo em aoi 1 oximeti 1 o ou vice versa., desprotegendo o grupo 2-autino quando necessário e convertendo R_, , (quando r—— -BAD ORIGINAL diferentes de hidrogénio) ent hidrogénio; e formando facultativamente um seu sal farmacâuticamente aceitável.

Os produtos intermediários formados nesta reacção t'ê'm a fórrnu1 a (17):

que são novos e constituem um aspecto do invento.

A reacção pode ser realizada num solvente inerte, por exemplo dimeti1formamida, dimetilsulfóxido ou acetonitri1o, de preferência dimeti1formamida, na presença de uma base inorgânica ou orgânica, com a temperatura, variando entre ®‘^:'C e o ponto de ebulição do solvente, usualmente 30-40*C. Exemplos de bases inorgânicas incluem hidretos de metal alcalino, carbonatos de metal alcalino tais como carbonato de sódio du potássio e de preferencia carbonato de potássio. Bases orgânicas apropriadas são 1,B-diazabicic1oC5.4.0Jundec—7—ene e tetramêtil guanidina.

Exemplos apropriados do grupo Q separável incluem halo, tal como cloro, bromo ou iodo, e tosiloxi e mesiloxi.

BAD ORIGINAL 0

Exemplos apropriadas de grupos protectores hidroxi (diferentes de grupos acilo) incluem o grupo t-Butil dimeti1si 1ila removível par ácido acético a 302 a temperaturas elevadas, à volta de EC-O, ou por tratamento com fluoreto de tetrabuti1 amónio num solvente;, tal como tetrahidrofurano, a temperatura ambiente.

Um outro grupo protector apropriado é aquele em que os dois grupos hidroxi com a fórmula (III) (quando R._ é hidroximetilo) são reagidos com 2,2-dimetoxipropano, formando um anel

1,3-dioxano. Este grupo pode ser removido por hidrólise ácida.

Outros grupos protectores apropriados incluem grupos tienzilo substituídos tais como q-metoxibenzi 1 o, removíveis por tratamento com 2,3-dicloro-5,6-dicianobenzoquinona.

Outros grupos protectores apropriados tornam-se aparentes para os especialistas desta técnica.

R e/ou R podem y

RCO.-,CH^ em que R é tal como de R incluem metilo, etilo, terc-buti1 o. de preferência ser aci1oximeti1 o, tal como foi definido na fórmula (I) n- e i5o-propi lo, n- e isometilo.

um grupo Exemp1 os , sec — e de hidroxímedescrito em

A interconversSo de R ZR aci1oximetilo e ;·: y tilo pode ser realizada convencionalmente tal como é ER-A-141927.

Outros valores apropriados de R.,, R , R\ aqueles em que os compostos com a fórmula (III) têm a (IIIA) ou (IIIB) incluem f órmu1 a

BAD ORIGINAL Λ ο

(ΙΙΙΑ)

B_r°2^C\

Rr°2^c7^C'^(CH2)2~^Q <^ΙΙΙΒ)

B_r°2^C em que R e R são independenteinente hidroqénio, C, , alquila ou p q - ϊ—o fenilo, ou R e R em conjunto são C. , ρο1imeti1eno; e R é C, , p q 4-0 ’ r l-o alquilo ou fenil C, , alquilo, em que quaisquer metades fenilo são substituídas facultativamente. Substituintes facultativos incluem um ou dois grupos seieccionados de entre alquilo, halo e alcoxi. Halo inclui iodo, bromo, cloro e fluoro?

alcoxi/alquilo inclui os que contem metilo, etilo, n- e iso-propilo.

Quando se utiliza o composto com a fórmula (ΙΙΙΑ), o intermediário resultante tem a fórmula (IVA):

BAD ORIGINAL

1__

Quando se utiliza o intermediário resultante tem a composto com fórmula (IVB) fórmula (11 IB), valores

(IVB)

Valores para indicados como grupos alquilo R^ sendo apropriados

R incluem os para R na fórmula (I),

Γ

BAD ORIGINAL ί 1

de oreferáncia metilo cara R e R e etilo cara R_. Além disso R PP ι- P e R podem era ronjnntn ser C, ο·· Γnnl imp»ti ! eno .

P ' 4 '

Os intermediários com as fórmulas (Γ7Ά) e (IVB) são subseouentemente convertidas num intermediário com a fórmula (V):

Cl

(V) por tran ses ter i f .i c ação e hid ró 1 i se/ d esc ar bo ;< i 1 acão resoec t ivamen — te por métodos análogos aos indicados em EF’~A—>53&2ό44 .

Um intermediário com a fórmula (V) é convertível num composto com a fórmula (71):

BAD ORIGINAL ft

Cl

par redução, em condiçSes convencionais usando, por exemplo borohidreto de sódio.

έ preferido, contudo, qus o intermediário com a fórmul (III) tenha a fórmula (III) ::

HC-(CH₂)₂-Q (III)' para a preparação de compostos com a fórmula (A) e CB) ta.I com foi definida, porque:

i) Compostos com a fórmula (III) dão origem a uma taxa N9:M particularmente boa (regioselectivida.de).

L

Ν7 ii) Facilidade de separação dos isómeros NV:

grupo 2-amino pode ser protegido, por exemplo, usando um qrupo protector benzilo, removível por hidragenolise. Pode l —* i ii b m pro Lf l, i do h‘—' r um q r li po a. οι 1 ú , por s ri eni ρ 1 o acexi ι o , removí. ve 1 oor hid ró1 ise „

A conversão dos substituintes cloro em hidrogénio por meio de redução tem lugar convencionalmente, de acordo com os métodos descritos para -1S2024, k> substituinte à-cloro em

EP-ASSo formado;

:onvsncionaimente sais f arinac êuticamen te aceitáveis, intermediário purina cdhi a fórmula (II) é novo e forma um aspecto do presente invento.

Pode ser preparado por clorinação da guanina por:

i) reacção da gu.anina com um oxicloreto de enxofre na presença, de iões cloreto, para dar origem a 8-cloroguanina com a fórmula (VII):

r

BAD ORIGINAL

L..„....... - .......

ο

(VII) scuci.

Oxicloretos de enxofre apropriados MeSO-,Cl e TsCl. Fontes apropriadas incluem SOt'l„, de iões cloreto incluem cloretos de amónio quaternários tais como cloretos de amónio substituídos por te traa 1 qui 1 o, por exemplo Et„NCl, Et_,!*leNCl , Et,,!’1e,-fíCl „ cloreto de Et.Ms piperidinio e Et„,NPh„ HC1 . A reacção tem lugar a temperaturas elevadas 30-10O*C de preferência 50-80*C num solvente tal como acetonitrilo, diclorometano, clorofórmio ou ácido metanessulfónico. Alternativamente, o agente de clorinação oode também funcionar como o solvente.

-cl o r o g u. a n i n a c o m ο χ í c 1 o r e t c di presença de iSes cloreto, de um modo análoqo ao da clorinacáo da própria guanir descri.ta em F.P-A-203685.

Deverá ser tomado em consideração qu.e os passos i ) e ii) podem ser real içados numa ordem inversa, v i ã 2-amino-á-c 1 oropurina, embora esta, via seja menos preferida.

Os intermediários com a fórmula (III) em que R /R são x y hidroximeti 1 o ou aciloximetilo protegidos podem ser preparados

BAD ORIGINAL &

:-3.í COÍBO íroup □escrito em

EP-A-1419:

-ri~ i cc u u * í U iií UU S ; hclítl

Os intermediários com a fórmula Cl II. A) são conhecidos ou são preparados por métodos análogos, tais como os descritos em Crgamc Synthsses Vol òá, página 66.

Os intermediários com a fórmula ( 1115’) sao conhecidos ou são preparados por métodos análogos. 0 composto com a fórmula (IIIB) em que Q é bromo e R é etilo podem ser preparados a partir de metanetricarboxilato de trietilo de acordo com o processa descrito par H. Rapoport. et. al., J . Org. Chem., 44. 3492 (1979).

Será também intermediária com a cadeia lateral aprop antivirais de 6-deso;·: — lijázSt (The Wellcome L_ akemede1 Ak:t ie bοI aq) tomado em consideração que a cadeia lateral fórmula (III? pode ser substituída por uma riada para a preparação de outros agentes .i guanina, tais como os descritos em EP-A-Foundation Limited) e ER-A-186640 íAstra

Os Exemplos que se sequem ilustram o invento.

Γ

BAD ORIGINAL

F’ r e ο a r a ç ã ο de 2—a. m i η o — 8 - c 1 o r o—6 - h i d r o x i p u r i n a ( tí~Cl O Γ O Cj U -5 Π j.--3 ) g_d O_S ê U S a 1 C 1 Ο Γ~ Ο Γί I i Γ61 O

Método 1

Uma mistura de guanina (22,5 g( etilaniónio (38 g> e cloreto de tionilo lentamente e agitada a 50-70'^:'C durante mantida a. 7O'^:'C durante mais 1/2 hora. A cloreto de metiltri(50 ml)

1/2 hora, foi aquecida sendo então mistura, da reacção foi então arrefecida e o excesso de cloreto de tionilo foi removido sob vácuo. 0 resíduo foi vertido para água e o pH foi ajustado para 7 para dar origem a um precipitado de cor escura. A fim acelerar a filtração e de conseguir uma posterior purificação, pH foi ajustado para 13 com uma solução de hidróxido de sódio 40%, sendo qualquer material insolúvel separado'por filtração, a resultante solução acidificada lentamente até pH 8 deixando o produto cristalizar, particularmente com pH 11,5. 0 sólido foi filtrado, lavado com acetona e seco ao ar a 40°C para dar Drigem ao composto do título sob a forma de um sólido amarelo-claro (28,5 g> (ensaio de água 14,1%)χ A secagem sob vácuo a 40-'C de o

ct θ

BAD ORIGINAL

propor tonou ura sólido qu« pur r to.

:Ξ· i- Γ U Π! Π) U i ! LJ h 1 d Γ ci ~

I.V. 3380, 3200,, 3100, 1670 cm ^x „

M.S. (ião negativo F.A.B.) 184, 136 (M-H>

Encontrados: C, 29,33; H, 2,62; N, 34,597.. C^H^N^OC 1 H._,0 requere: C, 29,50; H, 2,97; N, 34,407.

Adicionou-se cloreto de sulfurilo (3,3 ml) a uma mistura agitada, ds guanina (3,02 g) e cloreto de meti 1 trieti 1 amónio (13 g) em acetonitrilo (21 3LtiTu5 ntou lentamente até 50 *C, e ml ) . A temperatura da reacção ^:oi mantida a 50^c’C durante mais minutos por aquecimento. A mistura foi então arrefecida, vertida para água e o pH foi ajustada para 7. □ produto crú foi isolado por filtração eu purificado tal como no Método 1.

Método 3

Dissolveu-se guanina (1,52 g) com aquecimento numa mistura de ácido raetane sulfónico (10 ml), cloreto de tienilo (10 ml), e cloreto de tetraetilaraónio (6 q). A mistura, foi aquecida até 30^3 durante 1 hora, arrefecida e vertida para água. 0 produto foi isolado tal como no Método 1. (0 cloreto de tionilo pode ser substituído por oxicloreto de fósforo ou por cloreto de me t a π e s su 1 f on i 1 o)

Sal de HC1

B-cloroquanina (2 q), dissolvida em água quente (40 ml) e ácido clorídrico concentrado (25 ml), foi tratada com carvão,

BAD ORIGINAL

------—

filtrada e □ filtrado foi arrefecido até 4*C durante a noite para dar origem ao composto do título sob a forma de u.m sólido esbranquiçada (1,2 g) que revelou par análise ser um monahidrato.

Encontrados: C, 24,73; H, 3,25; N, 29,36; Cl, 28,95%.

C_c.H .r-uoci.. HC1. KC O S- O z.

requere: C, 25,02; H, 2,94; N, 29,13; Cl, 29,547..

C Μ k · ^A - f» hl· H-4 L.

: D“—DM30 ) íi:

152,9 ρ. p . m ,

Descrição 2

Preparação de 2—fimino-6,6-dioIoropurins

Método 1

8-c1oroguanina (seca sob vácuo a 115*C sobre pentóxido de fósforo) (2,04 g) foi adicionada a uma solução de cloreto de metil trietilamónio (6,6 g) em acetonitrilo (11 ml). Adicionou-se então Dxicloreto de fósforo (5,6 ml) e a mistura, foi aquecida até 6Õ’^:'C durante 1 hora. A mistura foi então arrefecida, e d solvente e o oxicloreto de fósforo em excesso foram removidos sob vácuo.

BAD ORIGINAL

L

Adicionou-59 á.qua, o pH foi ajustado cara 3 e a mistura. foi agitada durante a noite à temperatura ambiente para completar a hidrólise dos intermediários contendo fósforo.. 0 pH fo.i então ajustado para 10, a solução foi tratada acidificada, lentamente até pH :om carvao.

Os cristais finos foram seoara· dos pur tiltraçáu, lavados Cum austona e Secos ao «r a 40'-'C, □ ando origem ao composto do titu.lo sob a forma de um sólido esbranquiçado (1,78 g), revelando por análise ser um hemihidrato. (ensaio de água 4,17.).

I.V. 3330, 319Θ, 1680, 1630, lí>70 cm

M.3. (impacto de electrões! Cl,,); 163, 170 (H⁺~C1>

205, 207 iT (padrão de isótopo

13,(D^l--D;d30> 122,9, 138,6, 147,4, ,,7, 159,3 p.p.m

Encontrados: C,

H,,0 requere: C, 28,19; H, 1,89; N, 32,887..

N,

33,277.. C_cH,W_rCl_n· _> ·- -I *1

C_r-H-.N_rCl^

O .j« u z.

/2

IJ.v. (EtuH) lambdamax .19 .ec id é t o d o

Adicionou-se 2-Amino-ó-c 1 oropurina (3,4 g> a uma. solução de cloreto de metil trietil amónio (13 g) em acetonitrilo (22 ml). Adicionou-se cloreto de sulfurilo (5 ml) e a mistura da reacção foi aquecida até 60‘^:‘C durante 24 horas, arrefecida, vertida para água (150 mi) e o pH foi ajustado para 9 com solução de hidróxido de sódio a 407.. Adicionou-se então carvão, a mistura foi filtrada e o filtrado foi acidificado lentamente até pH 4,5 para dar origem ao composto do título sob a forma de um sólido que fo:i. separado por filtração (3,9 g)„

BAD ORIGINAL t

2Θ ?m ρ Ιο

9— ( 4—Ac eto ;< i—3—acetox i me til bu t—1 — i 1 ) — 2—ami no-pur i na ( 8RL 9231Õ)

Método 1

H₃COCO — CH₂ — CH — CH₂OCOCH₃ (a) Adicicnou-se 2-aceto;: imeti I -4-iodobut i 1 - i -acetato (9,4 g) a uma mistura agitada de 2~amino-ó , 8-d.c.c loropurins (5.,8 gi e carbonato de potássio anidro (5,9 g) em N,N-dimeti1formamida (100 ml), e a mistu.ra resultante foi agitada à temperatura ambiente duran . é' c< I t oite. A mistura da reaccão foi filtrada e filtrado foi evaporado para dar origem a uma gama e;

pua 1 revelou por análise por r.m.n. ^LH ser uma mistu.ra das purinas alquiladas em N-9 e N-7 com uma taxa respectivamente de 17:1. T.l.c. (57. metanol-dic lorometano) revelou dois produtos com rf = 0,24, 0,32: correspondendo às purinas alquiladas em N-7 e N-9. A cromatograf ia de coluna sobre sílica (eluente 2/57. de metano1-diclorometano) da goma proporcionou 9-( 4-aceto;: i-3-aceto;;imet i 1 but-1 — i 1 ) -2-amino-ó , 3-dic loropu.rina, a qual foi cristal .izada a partir de acetato de etilo—éter dietílico para dar origem a um sólido incolor (4,7 g) p.f. 118-119^:'C.

BAD ORIGINAL

Η.

2Η,

η.Μ,,Ν,

-¾) , 2, 0ί >Ν8Η 7,

-DM30) S 1,83 (q, 2Η.

1Η, >8Η~), 4,07 (m.

•5, 2Η, -ΜΗ.-,).

>CHCH,CH_s->, 4Η , — CH.-JJ— 5 ,

2,03

Encontrados: C, 43,13; Η, 4,48; Ν, 18,07%. ί; ρ_ηΗ * -,Μ,-U^u 1 requere: C, 43,09; Η, 4,39, Ν ( b ) Uma mistura, de 9-( 4-a.cetox i-3-a.cetox imeti lbut-1— i 1 ) —2—am ii iu—6,8—di>_ 1 urupurmc. carvão (0,5 q) e trieti 1 amina.

u% de paládio Subr te (3,1 ml) foi suspensa em etanol reacção foi (250 ml) e hidrogenada a 50 p.s.i. durante a noite, in ic ia. 1 men te aquecida até 60^c'C, sendo então deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura da reacção foi filtrada e o filtrado foi evaporado. D resíduo foi misturado com água (100 ml) e extraído com diclororoetano (2 :·: 200 ml). Qs extractos orgânicos foram combinados e secos sobre sulfato de magnésio. A filtração e a evaporação deram origem ao composto do título sob a forma de uma qoma que cristalizou ao repousar. A recrista1ização a partir de butan-l-ol deu origem a um sólido incolor (2,4 g) p.f. 102-103 '-'C.

F.. !'·'! . M .		<D^a-DMSO)	3 1,88 (	Tl l.l t\|
-CtU) ,	4,03	(d,	4H,	-CH-,0- ) , 4 ,	14
-NH₇>,	8,09	(s,	1H,	H-B), 8,57	( 5

>H, CHCH-.CH^-) , 2,00 (s, 6H, :t, 2H, >NCH^-), 3,45 (brs, 2Ή,

Método 2

Uma mistura de 2-amino-ó,8-dic1oropurina (2,04 g), 6 , ó-dimeti 1-5,7-d.io.xaspiroC2.51 oc ta.ne-4,3-diona. (1,73 q) e carbonato ds potássio anidro (2,12 g) em M,M-dimeti1formamida (40 ml) foi agitada á temperatura ambiente durante 18 horas sob azoto seco. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em água (60 ml) e acidificado de pH 10 para pH 4 com ácido clorídrico

BAD ORIGINAL

..J meianoí-oiclororaeiano/.

1,69 (s, 3H, CH_?), 1,79 (S, 3H, ChL,) , 2,42 (t, 2H, NCH -,) , 4,4 (vbr s, 2H, ΝΗ^,+Η^,Ο), diluído. D precipitado amarela foi separado por filtração, lavado com água e seco para dar origem a 2-amino-ó,8-dicloro-9-Ε1-(2,2-dimeti 1 -1,3-d ioxane-4 , ó-dione-5-i 1 ) et-2-i 11 purina. (2,2 g, 507). T. 1 ,c . r . f . 0, ó5 (257

R.M..N. ^ΧΗ CD^Ô-DMSO> 6 (m, 2H, CHCH^), 4,31

4,56 (t, IH,

BRL 42810 é preparado a partir do composto anterior por métodos análogos aos indicados em EP-A-302644:i) Redução (ver Descrição 12) ii) Trans-esterificação (ver Exemplo 2) iii.) Redução (ver Método d)) iv) Acetilação (ver Método c>)

Método 3

Uma mistura. de 2~aminQ-ó,8-dic loropurina (0,B2 g),

5-bromoeti 1-2,2—dimeti1-1,3-dioxano (0,9 g) e carbonato de potássio anidro (0,83 g) em N,N-dimeti1formamida (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas sob azoto seco. A mistura foi então filtrada e o filtrado evaporado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica (100 g) [eluente 27. metanol— dic lorometanol para dar origem a 2-amino-6,B-dicloro-9-(2-(2,2-dimeti 1-1,3-dioxan-5-i 1)etil)purina (t.l.c. r.f. 0,50, 5% mete.nol-dic lorometano) sob a forma de um sólido claro (0,ó2 g, 457.). A recristalização a partir de éter dietílico deu origem a um sólido esbranquiçado p.f. 149-150*0.

_BAoowe'^NAt ê

R.M.N. ¹H (D^ò-DM50): ô 1,23 (s, 3H, CH,) , 1,33 (s, 3H, CH, ) , 1,62 (m, IH, CHCH,), 1,70 (m, 2Ή, CH,CH,CH), 3,56 (dd, 2H, 2χΗ_Λχ>,

3,84 (dd, 2H, 2χΗ_£α>, 4, Dó (t, 2H, NCH,>, 7,06 (br s, 2H, NH,)

Análise elementar: Encontrados: C: 45,01, H: 4,88, N: 2®,2í

C H t'LO_nCl_n requere;

- j» 1 / Jj *1 xi

C: 45,10, H: 4,85, N: 20,23

BRL 42810 é preparado a partir do composto anterior por métodos análogos aos apresentados em EP-A-302644:i) Redução (ver Descrição 12) ii) Hidrólise (ver Método e)) iii) Acetilação (ver Método c))

Método 4

Adicionou-se 4-bromo-2,2-d icarboetox i butanoato de etilo (3,2 g) a uma mistura agitada de 2-amino-ó,8-dicloropurina (4,03

g) e carbonato de potássio anidro (4,14 g) em N,N-dimeti1formamida (80 cm’) e a mistura resultante foi aqitada a 70-80°C durante 72 horas sob azoto seco. A mistura da reacção foi arrefecida até è. temperatura ambiente, filtrada e o filtrado foi evaporado, T.l.c. E37. raetanol-diclorometano] revelou uma mancha principal r.f. = 0,44. D resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica (200 g) [eluente - 27. metanol-diclorometano] para dar origem a 2-amino-ó,B-dic1 oro—8-(eti1-2,2-dicarboetoxibutanoato-4-il) purina (2,6 g, 287.) sob a forma de um sólido amarelo. Recristalização a partir de acetato de etilo/éter dietílico deu origem a um sólido esbranquiçado p.f. 153-155°C.

bad ORIGINAL

L

2,50 ( t, 2Η, -CH^C),

7,02 ( br s , 2Η, ΝΗ^,) .

R.M.N. H (D°-DMSO) S 1,22 (t, 9Η, CH_OCH,), 4,23 (q, 6Η, -CH^CH,), 4,31 (t, 2Η, N-CH? ),

Análise elementar: Encontrados; C: 44,35, C, -,H_,, Nr-O, Cl_n requere; C: 44,17, .1 / xl 1 vj O xl

H: 4,57, N:15,09; H: 4,58, N: 15,15.

BRL 42810 e preparado a partir do composto anterior por métodos análogos aos indicados em EP-A-302644;i) Redução (ver Descrição 12)

i.i) Descarbetoxi lação (ver Exemplo 3) iii) Redução (ver Método b)) g3 iv) Acilação (ver Método c))

Γ

BAD ORIGINAL

Claims

REIVINDICAÇÕES:

lê. - Processo para a preparação de um composto oom a férmula (I) (I) em que R e R, são independentemente hidrogénio ou ou um grupo cl O

RCO- em que R é fenilo alquilo, caracterizado por compreender a reacção de um composto com a fórmula (II):

(II) em que o grupo amino é protegido mediário de cadeia lateral com a facultativamente, fórmula (III):' com um inter

BAD ORIGINAL ft (III)

R_x

R_z-C-(CH₂)₂“Q em que 0 é um qrupo separável, R e R são hidroximeti1 o ou :< y aciloximetilo protegidos, ou grupo(s) convertível(íveis) em hidroximeti1 o ou aciloximetilo; e R_ é hidrogénio ou um grupo li.

nele convertível ; e, em seguida, a conversão dos substituintes 6e 8-cloro em hidrogénio por meio de redução; a conversão de R_w e

R quando diferentes de hidroximetilo ou de aciloximetilo, em hidroximetilo ou aciloximetilo, a conversão facultativa de hidroximetilo R /R em aciloximetilo ou vice versa, a desorotec,, _y --ção rio grupo 2-amino, quando necessário, e a conversão de R\ (quando diferente de hidrogénio), em hidrogénio; e a formação facultativa de um seu sal farmaceuticamente aceitável.

2é, - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto com a fórmula (III) ter a fórmula (IIIA) ou (IIIB):

(IIIA)

R_rO₂C-<-( 012)2-0 R_rO₂C (IIIB) em que R e R são p q fenilo, ou R e R Ρ q independentemente hidrogénio, em conjunto são polimetileno;

alquilo ou e R é C, , r l-ó

BAD ORIGINAL l

alquilo ou fenil C__A~a1qui1 o, em que quaisquer porções fenilo são substituídas facul tativaaiente „

3â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto com a fármula (III) ter a fármula (III)':

CH3CO2CH2

HC-(CH₂)2-Q

CH3CO2CH2 (III)'

V em que D é tal como foi definido na reivindicação 1.

4â. - Processa tal como foi definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por Q ser fluoro, cloro, bromo, iodo, tosiloxi ou mesiloxi.

5â·. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações la 4, caracterizado por se preparar um composto com a f órmula ( IB ) :

óâ. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 3, 4 ou 5, caracterizado por se preparar um composto com a fórmula (IV) tal como foi definido na reivindicação 1:

mediário composto tal como composto

Cl

7ê. - Processa para a preparação de om composta intercaracterizado por ser produzido pela reacção de um com a fórmula (II) com um composta com a fórmula (III) foi definido na reivindicação 1, de modo a obter—se um intermediário seleccionado de entre:

9- ( 4-Acetoxi-3-acetoximeti 1 buti 1- 1-i 1 ) -2-amino-ó , 8-dic loropurina,

2-Amino-ó,3-dic1oro-9-C1 - ( 2,2-dimeti1-1,3-dioxano-4,ó-dion-5-i1)et-2-i11purina,

2-Amino-ó, B-dic1 oro-9- (2,2-dimeti 1 -1,3-dioxan-5-i1 )eti 1 ) purina, e
2-Amino-ó,8-dic1oro-9-(eti1-2,2-dicarboetoxibutanoato-4-i1)purina .

8ê.. - Processo para a preparação de um agente antivirai 6-desoxiguanina substituída em 9-N, caracterizado por compreender a reacção de um composto com a fórmula (II) tal como foi definido na reivindicação 1, com uma cadeia lateral apropriada; e em seguida a conversão dos substituintes 6- e 8-cloro em hidrogénio por meio de redução, e desprotecção do grupo 2-amino quando rlecessáno.

Lisboa, 19 de Setembro de 1969