ES2200794T3 - Nuevos derivados dimericos sustituidos, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Nuevos derivados dimericos sustituidos, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.

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ES2200794T3
ES2200794T3 ES00400813T ES00400813T ES2200794T3 ES 2200794 T3 ES2200794 T3 ES 2200794T3 ES 00400813 T ES00400813 T ES 00400813T ES 00400813 T ES00400813 T ES 00400813T ES 2200794 T3 ES2200794 T3 ES 2200794T3
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ethyl
naphthyl
oxy
compounds
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Daniel Lesieur
Said Yous
Carole Descamps-Francois
Francois Lefoulon
Gerald Guillaumet
Marie-Claude Viaud
Caroline Bennejean
Philippe Delagrange
Pierre Renard
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Les Laboratoires Servier SAS
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Abstract

Nuevos derivados diméricos sustituidos, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen. Los compuestos de la presente invención, por su estructura original, son nuevos y presentan propiedades farmacológicas muy interesantes referentes a los receptores melatoninérgicos. Los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de fórmula (I) para los cuales Cy representa una estructura cíclica de fórmula (II) como naftaleno o tetrahidronaftaleno por ejemplo, o de fórmula (III) como por ejemplo indol, azaindol, benzotiofeno o benzofurano.

Description

Nuevos derivados diméricos sustituidos, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen.
La presente invención se refiere a nuevos derivados diméricos sustituidos, a su procedimiento de preparación y a las composiciones farmacéuticas que los contienen.
Se conocen por la técnica anterior estructuras diméricas en serie naftalénica (J. Chem. Soc., Dalton Trans., 1979, (10), páginas 1497-502) estudiadas por sus propiedades de coordinación en el seno de complejos metálicos. Por otro lado, los dímeros de índoles se describen por su actividad "curare-like" (Khim.-Farm. Zh., 1984, 18 (1), páginas
29-31).
Los compuestos de la presente invención, por su estructura original, son nuevos y presentan propiedades farmacológicas muy interesantes referentes a los receptores melatoninérgicos.
Numerosos estudios de estos diez últimos años han evidenciado el papel capital de la melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) en numerosos fenómenos fisiopatológicos así como en el control del ritmo circadiano. Sin embargo, ésta tiene un tiempo de vida medio bastante corto debido a su rápida metabolización. Por consiguiente, resultaría muy interesante poder poner a disposición del clínico análogos a la melatonina metabólicamente más estables y que presenten un carácter agonista o antagonista del cual se pueda esperar un efecto terapéutico superior al de la hormona propiamente dicha.
Además de su acción beneficiosa sobre los trastornos del ritmo circadiano (J. Neurosurg. 1985, 63, páginas 321-341) y del sueño (Psychopharmacology, 1990, 100, páginas 222-226), los ligandos del sistema melatoninérgico tienen interesantes propiedades farmacológicas sobre el sistema nervioso central, particularmente ansiolíticas y antipsicóticas (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), páginas 264-272) y analgésicas (Pharmacopsychiat., 1987, 20, páginas 222-223), así como para el tratamiento de las enfermedades de Parkinson (J. Neurosurg. 1985, 63, páginas 321-341) y de Alzheimer (Brain Research. 1990, 528, páginas 170-174). De igual modo, estos compuestos han mostrado una actividad sobre ciertos cánceres (Melatonin-Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, páginas 164-165), sobre la ovulación (Science 1987, 227, páginas 714-720), sobre la diabetes (Clinical Endocrinology, 1986, 24, páginas 359-364), y en el tratamiento de la obesidad (International Journal of Eating Disorders, 1996, 20 (4), páginas 443-446).
Estos diferentes efectos se ejercen por mediación de receptores específicos de la melatonina. Estudios de biología molecular han mostrado la existencia de varios subtipos de receptores que pueden ligar esta hormona (Trends Pharmacol. Sci., 1995, 16, página 50; WO 97.04094). Algunos de estos receptores han podido ser localizados y caracterizados para diferentes especies, entre las cuales se encuentran los mamíferos. Con el fin de poder comprender mejor las funciones fisiológicas de estos receptores, es de un gran interés disponer de ligandos específicos. Además, tales compuestos, al interactuar selectivamente con uno u otro de estos receptores, pueden ser para el clínico excelentes medicamentos aplicables al tratamiento de las patologías relacionadas con el sistema melatoninérgico, algunas de las cuales han sido mencionadas anteriormente.
Los compuestos de la presente invención, además de su novedad, muestran una afinidad muy fuerte para los receptores de la melatonina y/o una selectividad para uno u otro de los subtipos de receptores melatoninérgicos.
La presente invención se refiere más particularmente a los compuestos de fórmula (I):
(I)A-G_{1}-Cy-G_{2}-Cy-G_{3}-B
en la cual:
\bullet A representa un grupo de fórmula --NR^{1}
\delm{C}{\delm{\dpara}{Q}}
--R^{2}, --NR^{1}
\delm{C}{\delm{\dpara}{Q}}
--NR^{2}R^{3} ó --
\delm{C}{\delm{\dpara}{Q}}
--NR^{2}R^{3}
en las cuales:
- Q representa un átomo de azufre o de oxígeno,
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo R_{a} [donde R_{a} representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado no sustituido o sustituido, alquenilo (C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado no sustituido o sustituido, alquinilo (C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado no sustituido o sustituido, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) no sustituido o sustituido, cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado no sustituido o sustituido, polihalogenoalquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo, arilalquilo (en el cual el sustituyente alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono y puede ser lineal o ramificado), arilalquenilo (en el cual el sustituyente alquenilo contiene de 2 a 6 átomos de carbono y puede ser lineal o ramificado), heteroarilo, heteroarilalquilo (en el cual el sustituyente alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono y puede ser lineal o ramificado) o heteroarilalquenilo (en el cual el sustituyente alquenilo contiene de 2 a 6 átomos de carbono y puede ser lineal o ramificado)],
o los grupos R^{2} y R^{3} forman, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, un grupo seleccionado de entre piperazinilo, piperidinilo, o pirrolidinilo,
\bullet B representa un grupo de fórmula-NR^{1}
\delm{C}{\delm{\dpara}{Q}}
-R^{2}, -NR^{1}
\delm{C}{\delm{\dpara}{Q}}
-NR^{2}R^{3}, -
\delm{C}{\delm{\dpara}{Q}}
-NR^{2}R^{3}, - 
\delm{C}{\delm{\dpara}{Q}}
-OR^{1}, -NR^{1}
\delm{C}{\delm{\dpara}{Q}}
-OR^{2} ó -NR^{2}R^{3}, donde Q, R^{1}, R^{2} y
R^{3}son tales como se han definido anteriormente,
\bullet G_{1} y G_{3}, idénticos o diferentes, representan una cadena alquileno que contiene de 1 a 4 carbonos, lineal o ramificada eventualmente sustituida por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre hidroxilo, carboxilo, formilo, R_{a}, OR_{a}, COOR_{a} o COR_{a} (donde R_{a} es tal como se ha definido anteriormente),
\bullet Cy representa
- una estructura cíclica de fórmula (II):
1
en la cual:
\ding{118} X e Y, idénticos o diferentes, representan un átomo de azufre, de oxígeno o de carbono, o un grupo CH o CH_{2},
\ding{118} R^{4} representa un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo CF_{3}, hidroxilo, carboxilo, formilo, amino, NHR_{a}, NR_{a}R^{1}_{a}, NHCOR_{a}, CONHR_{a}, R_{a}, OR_{a}, COR_{a} o COOR_{a} (donde R_{a} es tal como se ha definido anteriormente y R^{1}_{a} puede tomar todos los valores de R_{a}),
\ding{118} la representación - - - - significa que los enlaces son simples o dobles, entendiéndose que se respeta la valencia de los átomos,
donde G_{2} sustituye al ciclo bencénico, y G_{1} (G_{3} respectivamente) sustituye al ciclo que contiene X e Y,
- o una estructura cíclica de fórmula (III):
2
en la cual:
\ding{118} Z representa un átomo de azufre o de oxígeno, o un grupo CH, CH_{2}, NH, NSO_{2}Ph ó NR_{a} (donde R_{a} es tal como se ha definido anteriormente),
\ding{118} D representa un ciclo bencénico o piridínico,
\ding{118} R^{4} es tal como se ha definido anteriormente,
\ding{118} la representación - - - - significa que la unión es simple o doble, entendiéndose que se respeta la valencia de los átomos,
donde G_{2} sustituye al ciclo D, y G_{1} (G_{3} respectivamente) sustituye al ciclo que contiene Z,
\newpage
entendiéndose que los dos ciclos (Cy) de los compuestos de fórmula (I) representan la misma estructura cíclica de base (indol/indol, naftaleno/naftaleno, benzofurano/benzofurano, etc...), pero el sustituyente R^{4} puede ser diferente.
\bullet G_{2} representa una cadena de fórmula (IV):
3
en la cual:
- W_{1}, W_{2} y W_{3} idénticos o diferentes, representan un enlace, un átomo de oxígeno o de azufre, o un grupo CH_{2}, CHR_{a}, NH o NR_{a} (donde R_{a} es tal como se ha definido anteriormente),
- n representa un número entero tal que 0 \leq n \leq6,
- m representa un número entero tal que 0 \leq m \leq6,
entendiéndose que no se pueden tener dos heteroátomos consecutivos, y que la cadena de fórmula (IV) así definida puede comprender una o varias insaturaciones,
entendiéndose que:
- el compuesto de fórmula (I) no puede representar 2-(acetilamino)-2-{[5-({3-[2-(acetilamino)-3-etoxi-2-(etoxicar-
bonil)-3-oxopropil]-1H-indol-5-il}metil)-1H-indol-3-il]metil}malonato de dietilo, 2-(acetilamino)-2-{[5-{[3-[2-(ace-tilamino)-3-etoxi-2-(etoxicarbonil)-3-oxopropil]-2-(etoxicarbonil)-1H-indol-5-il]metil}-2-(etoxicarbonil)-1H-indol-3-il]metil} malonato de dietilo, ni N-{2-[5-({3-[2-(acetilamino)etil]-1H-indol-5-il}metil)-1H-indol-3-il]etil}acetamida,
- por "arilo" se entienden los grupos naftilo, fenilo y bifenilo,
- por "heteroarilo" se entiende todo grupo mono o bicíclico, saturado o insaturado que contengan de 5 a 10 átomos y que posean de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno,
los grupos "arilos" y "heteroarilos" pueden ser sustituidos por uno o varios radicales, idénticos o diferentes, elegidos entre hidroxilo, carboxilo, alcoxilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, polihalogenoalquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, formilo, ciano, nitro, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, dialquilamino (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o por átomos de halógeno,
- el término "sustituido" atribuido a las expresiones "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo" significa que estos grupos son sustituidos por uno o varios radicales, idénticos o diferentes, seleccionados entre hidroxilo, alcoxilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, polihalogenoalquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, dialquilamino (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o por átomos de halógeno,
- el termino "sustituido" atribuido a las expresiones "cicloalquilo" y "cicloalquilalquilo" significa que la parte cíclica de estos grupos es sustituida por uno o varios radicales, idénticos o diferentes, seleccionados entre hidroxilo, alcoxilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, polihalogenoalquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, dialquilamino (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o por átomos de halógeno,
sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables, se pueden citar a título no limitativo los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, metanosulfónico, canfórico, etc...
Entre las bases farmacéuticamente aceptables, se pueden citar a título no limitativo el hidróxido de sodio, el hidróxido de potasio, la trietilamina, la tercbutilamina, etc...
Los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de fórmula (I) para los cuales Cy representa una estructura cíclica de fórmula (II) como naftaleno o tetrahidronaftaleno por ejemplo, o de fórmula (III) como por ejemplo indol, azaindol, benzotiofeno o benzofurano.
De forma ventajosa, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) para los cuales G_{2} representa un enlace simple,
o un grupo -W_{4}-(CH_{2})_{p}-W'_{4}- (donde W_{4} y W'_{4}, idénticos o diferentes, representan un átomo de oxígeno o de azufre, o un grupo NH ó NR_{a}, y p representa un número entero tal que 1 \leq p \leq 12) como por ejemplo el grupo -O-(CH_{2})_{p}-O- (donde p es tal como se ha definido anteriormente),
o un grupo de fórmula -W_{4}-(CH_{2})_{p'}-W'_{4}- (CH_{2})_{p''}-W''_{4}- (donde W_{4}, W'_{4} y W''_{4}, idénticos o diferentes, representan un átomo de oxígeno o de azufre, o un grupo NH o NR_{a}, y p' y p'' son dos números enteros tales que 2 \leq p' + p'' \leq 12) como por ejemplo el grupo -O-(CH_{2})_{p'}-O- (CH_{2})_{p''}-O- (donde p'y p'' son tales como se han definido anteriormente).
Los sustituyentes A y B preferidos de la invención son los grupos NR^{1}C(Q)R^{2}, NR^{1}C(Q)NR^{2}R^{3} o C(Q)NR^{2}R^{3}, y especialmente los grupos NR^{1}COR^{2} o CONR^{2}R^{3}.
Aún más particularmente, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) que son los siguientes:
- N-(2-{7-[2-({8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}oxi)etoxi]-1-naftil}etil)acetamida,
- N-(2-{7-[3-({8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}oxi)propoxi]-1-naftil}etil)acetamida,
- N-(2-{7-[4-({8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}oxi)butoxi]-1-naftil}etil)acetamida,
- N-[2-(7-{[6-({8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}oxi)hexil]oxi}-1-naftil)etil]acetamida,
- N-[2-(7-{[8-({8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}oxi)octil]oxi}-1-naftil)etil]acetamida,
- N-[2-(7-{[10-({8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}oxi)decil]oxi}-1-naftil)etil]acetamida,
- N-[2-(7-{[5-({8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}oxi)pentil]oxi}-1-naftil)etil]acetamida,
- N-(2-{7-[4-({8-[2-(2-furoilamino)etil]-2-naftil}oxi)butoxi]-1-naftil}etil)-2-furamida,
- 2-bromo-N-[2-(7-{4-[(8-{2-[(bromoacetil)amino]etil}-2-naftil)oxi]butoxi}-1-naftil)etil]acetamida,
- N-[2-(7-{4-[(8-{2-[(ciclopropilcarbonil)amino]etil}-2-naftil)oxi]butoxi}-1-naftil)etil]ciclopropano carboxamida,
- N-(2-{7-[4-({8-[2-(3-butenoilamino)etil]-2-naftil}oxi)butoxi]-1-naftil}etil)-3-butenamida,
- N-(2-{7-[4-({8-[2-(acetilamino)etil]-7-metoxi-2-naftil}oxi)butoxi]-2-metoxi-1-naftil}etil)acetamida,
- N-[2-(7-{2-[2-({8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}oxi)etoxi]etoxi}-1-naftil)etil]acetamida,
- 2-{7-[4-({8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}oxi)butoxi]-1-naftil}etilcarbamato de terc-butilo,
- clorhidrato de N-{2-[7-(4-{[8-(2-aminoetil)-2-naftil]oxi}butoxi)-1-naftil]etil}acetamida,
- {7-[4-({8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}oxi)butoxi]-1-naftil}acetato demetilo,
- ácido {7-[4-({8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}oxi)butoxi]-1-naftil}acético,
- N-(2-{7-[4-({8-[2-(acetilamino)etil]-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil}oxi) butoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil}
etil)acetamida,
- N-{2-[5-(4-{[3-[2-(acetilamino)etil]-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-5-il]oxi}butoxi)-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il]
etil}acetamida,
- N(2-{5-[4-({3-[2-(acetilamino)etil]-1H-indol-5-il}oxi)butoxi]-1H-indol-3-il}etil)acetamida,
- N-(2-{5-[4-({3-[2-(acetilamino)etil]-1-benzofuran-5-il}oxi)butoxi]-1-benzofuran-3-il}etil)acetamida.
- N-(2-{5-[4-({3-[2-(acetilamino)etil]-1-benzotien-5-il}oxi)butoxi]-1-benzotien-3-il}etil)acetamida,
- N-(2-{5-[4-({3-[2-(acetilamino)etil]-1-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il}oxi)butoxi]-1-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-3-il}etil)acetamida,
- N-(2-{5-[4-({3-[2-(acetilamino)etil]-1-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il}oxi)propoxi]-1-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-3-il}etil)acetamida,
- N-[2-(7-{8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}-1-naftil)etil]acetamida,
- N-{2-[5-{3-[2-(acetilamino)etil]-1H-indol-3-il}-1H-indol-3-il]etil}acetamida.
Los enantiómeros, diastereoisómeros así como las sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables de los compuestos preferidos de la invención forman parte integrante de la misma.
La presente invención se refiere igualmente al procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I), caracterizado porque se utiliza como producto de partida el compuesto de fórmula (V):
(V)A-G_{1}-Cy-OMe
en la cual A, G_{1} y Cy son tales como se han definido en la fórmula (I),
que se somete a una desmetilación utilizando agentes clásicos como HBr, AlCl_{3}, AlBr_{3}, BBr_{3} o sistemas binarios ácido de Lewis/nucleófilo como AlCl_{3}/PhCH_{2}SH o BBr_{3}/Me_{2}S por ejemplo, para obtener para el compuesto de fórmula (VI):
(VI)A-G_{1}-Cy-OH
en la cual A, G_{1} y Cy se definen como anteriormente,
\bullet que se transforma, de forma clásica,
- por la acción de N,N-dimetiltiocarbamato de sodio por ejemplo, en el tiol correspondiente de fórmula (VII)
(VII)A-G_{1}-Cy-SH
en la cual A, G_{1} y Cy son tales como se han definido anteriormente,
- o en el derivado amino correspondiente de fórmula (VIII):
(VIII)A-G_{1}-Cy-NHR'_{a}
en la cual A, G_{1} y Cy están los definidos anteriormente y R'_{a} puede tomar todos los valores de R_{a} tal como se ha definido en la fórmula (I) y puede igualmente representar un átomo de hidrógeno,
los compuestos de fórmula (VI), (VII) y (VIII) representan un compuesto de fórmula (IX):
(IX)A-G_{1}-Cy-W_{4}H
en la cual W_{4} representa un átomo de oxígeno o de azufre, o un grupo NH ó NR_{a} (donde R_{a} está definido como anteriormente),
compuesto de fórmula (IX) sobre el cual se condensa:
\bullet un compuesto de fórmula (X):
4
en la cual Hal representa un átomo de bromo, de cloro o de yodo, y n, W_{2} y m son tales como se han definido en la fórmula (I) (entendiéndose que no se pueden tener dos heteroátomos consecutivos y que la cadena así definida puede comprender una o varias insaturaciones).
\bullet o un compuesto de fórmula (XI):
5
en la cual Hal, W_{2}, n y m son los definidos anteriormente y Alk representa un radical alquilo (entendiéndose que no se pueden tener dos heteroátomos consecutivos y que la cadena así definida puede comprender una o varias instauraciones), seguido de una reducción,
para conducir al compuesto de fórmula (XII):
(XII)A-G_{1}-Cy-W_{4}-(CH_{2})_{n}-W_{2}-(CH_{2})_{m}-OH
en la cual A, G_{1}, Cy, W_{2}, W_{4}, n y m están definidos como en la fórmula (I) (entendiéndose que no se pueden tener dos heteroátomos consecutivos en el encadenamiento W_{4}-(CH_{2})_{n}-W_{2}-(CH_{2})_{m}-OH y que la cadena así definida puede comprender una o varias insaturaciones),
cuya función hidroxilo se transforma clásicamente en grupo saliente, como por ejemplo mesilato, tosilato, o un derivado halogenado, para conducir al compuesto de fórmula (XII'):
(XII')A-G_{1}-Cy-W_{4}-(CH_{2})_{n}-W_{2}-(CH_{2})_{m}-E
en la cual A, G_{1}, Cy, W_{4}, n, W_{2} y m están definidos como anteriormente y E representa un grupo mesilo o tosilo o un átomo de halógeno,
sobre el cual se hace reaccionar un compuesto de fórmula (XIII):
(XIII)B-G_{3}-Cy-W'_{4}H
en la cual B, G_{3} y Cy están definidos como en la fórmula (I) y W'_{4} puede tomar los mismos valores que W_{4} definido anteriormente,
para conducir al compuesto de fórmula (I/a), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
(I/a)A-G_{1}-Cy-W_{4}-(CH_{2})_{n}-W_{2}-(CH_{2})_{m}-W'_{4}-Cy-G_{3}-B
en la cual A, G_{1}, Cy, W_{4}, n, W_{2}, m, W'_{4}, G_{3} y B son tales como se han definido anteriormente,
(los compuestos de fórmula (I/a) para los cuales los grupos A-G_{1}-Cy-W_{4}-y W'_{4}-Cy-G_{3}-B son idénticos pudiendo ser obtenidos directamente a partir del compuesto de fórmula (IX) sobre el cual se condensa en medio básico un compuesto de fórmula (X'):
6
en la cual Hal, n, m y W_{2} tienen la misma definición que anteriormente),
\bullet o se transforma en medio básico utilizando por ejemplo fenil bis (trifluorometano sulfonimida) en el trifluorometano sulfonato que corresponde de fórmula (XIV):
(XIV)A-G_{1}-Cy-OSO_{2}CF_{3}
en la cual A, G_{1} y Cy están definidos como anteriormente,
- sobre el cual se hace reaccionar, en condiciones de catálisis con un derivado de paladio apropiado, un derivado de ácido bórico (R_{b}B(OH)_{2}) o un derivado de estaño (R_{b}SnBu_{3}) (donde R_{b} representa un grupo de fórmula (XV):
(XV)B-G_{3}-Cy-W_{3}-(CH_{2})_{m}-W_{2}-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-
\newpage
en la cual B, G_{3}, Cy, W_{3}, m, W_{2} y n son tales como se han definido anteriormente, entendiéndose que no se pueden tener dos heteroátomos consecutivos en el encadenamiento -W_{3}-(CH_{2})_{m}-W_{2}- y que la cadena así definida puede comprender una o varias insaturaciones),
para conducir al compuesto de fórmula (I/b), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
(I/b)A-G_{1}-Cy-CH_{2}-(CH_{2})_{n}-W_{2}-(CH_{2})_{m}-W_{3}-Cy-G_{3}-B
en la cual A, G_{1}, Cy, n, W_{2}, m, W_{3}, Cy, G_{3} y B están definidos como anteriormente (entendiéndose que no se pueden tener dos heteroátomos consecutivos en el encadenamiento -W_{2}-(CH_{2})_{m}-W_{3}- y que la cadena así definida puede comprender una o varias insaturaciones),
los compuestos de fórmula (I/c), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
(I/c)A-G_{1}-Cy-W_{1}-(CH_{2})_{n}-W_{2}-(CH_{2})_{m}-CH_{2}-Cy-G_{3}-B
en la cual A, G_{1}, Cy, W_{1}, n, W_{2}, m, G_{3} y B están definidos como anteriormente (entendiéndose que no se pueden tener dos heteroátomos consecutivos en el encadenamiento -W_{1}-(CH_{2})_{n}-W_{2}- y que la cadena así definida puede comprender una o varias insaturaciones),
obteniéndose a partir del compuesto de fórmula (XIV') según un modo operativo similar:
(XIV')B-G_{3}-Cy-OSO_{2}CF_{3}
en la cual B, G_{3} y Cy son tales como se han definido anteriormente,
- que se coloca, en condiciones de acoplamiento utilizando derivados de níquel o de paladio por ejemplo, en presencia de un compuesto de fórmula (XIV') con el fin de conducir al compuesto de fórmula (I/d), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
(I/d)A-G_{1}-Cy-Cy-G_{3}-B
en la cual A, G_{1}, Cy, G_{3} y B son tales como se han definido anteriormente,
formando el conjunto de compuestos (I/a) a (I/d) el compuesto de fórmula (I), que puede purificarse si se desea por una técnica clásica de purificación, del cual se separan eventualmente sus isómeros según una técnica clásica de separación y que se transforma, llegado el caso, en sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula (V) son fácilmente accesibles al experto en la materia aplicando métodos descritos en la literatura.
Los compuestos de la invención y las composiciones farmacéuticas que los contienen han demostrado ser útiles en el tratamiento de los trastornos del sistema melatoninérgico.
La invención se refiere igualmente a los compuestos de fórmula (XII''):
(XII'')A-G_{1}-Cy-W_{4}-(CH_{2})_{n}-W_{2}-(CH_{2})_{m}-E'
en la cual A, G_{1}, Cy, W_{4}, n, W_{2} y m son tales como se han definido anteriormente y E' representa un grupo hidroxilo o un átomo de halógeno (flúor, cloro, bromo o yodo).
entendiéndose que
-
cuando Cy representa un naftaleno y G_{1}-A representa un grupo -(CH_{2})2-NR^{1}C(Q)R^{2} ó -(CH_{2})2-NR^{1}C(Q)NR^{2}R^{3} (donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son tales como se han definido anteriormente), entonces la cadena -W_{4}-(CH_{2})_{n}-W_{2}-(CH_{2})_{m}- no puede representar una cadena-O-alquilo-,
-
el compuesto de fórmula (XII'') no puede representar a N- {2-[5-(2-hidroxietoxi)-1H-indol-3-il]etil}acetamida,
\newpage
sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables,
como intermediarios de síntesis pero igualmente como compuestos útiles para el tratamiento de los trastornos relacionados con el sistema melatoninérgico.
El estudio farmacológico de los derivados de la invención ha mostrado en efecto que éstos eran atóxicos, dotados de una elevada afinidad para los receptores de la melatonina y que presentaban importantes actividades sobre el sistema nervioso central y, en particular, han demostrado efectos terapéuticos sobre los trastornos del sueño, propiedades ansiolíticas, antipsicóticas, analgésicas así como sobre la microcirculación, con lo que se puede establecer que los productos de la invención son útiles en el tratamiento del estrés, de los trastornos del sueño, de la ansiedad, de las depresiones estacionales, de las patologías cardiovascularesy del sistema digestivo, insomnios y fatigas debidas a desfases horarios, esquizofrenia, ataques de pánico, melancolía, trastornos del apetito, obesidad, insomnio, trastornos psicóticos, epilepsia, diabetes, enfermedad de Parkinson, demencia senil, diversas alteraciones relacionadas con el envejecimiento normal o patológico, la jaqueca, pérdidas de memoria, enfermedad de Alzheimer, así como los trastornos de la circulación cerebral. En otro ámbito de actividad, los productos de la invención pueden ser utilizados en el tratamiento de trastornos funcionales sexuales, presentan propiedades como inhibidores de la ovulación, así como de inmunomoduladores y son susceptibles de ser utilizados en el tratamiento de los cánceres.
Los compuestos se utilizarán de preferencia en los tratamientos de las depresiones estacionales, trastornos del sueño, patologías cardiovasculares, insomnios y fatigas debidas a desfases horarios, trastornos del apetito y de la obesidad.
Por ejemplo, los compuestos se utilizarán en el tratamiento de las depresiones estacionales y de los trastornos del sueño.
La presente invención tiene igualmente por objeto las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de fórmula (I) solo o en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
Entre las composiciones farmacéuticas según la invención, se podrán citar, más particularmente, aquellas que son adecuadas para la administración oral, parenteral, nasal, por vía per o transcutánea, rectal, sublingual, ocular o respiratoria y particularmente en forma de comprimidos simples o en grageas, comprimidos sublinguales, bolsitas, sellos, cápsulas, comprimidos solubles, tabletas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos y ampollas bebibles o inyectables.
La posología varia según el sexo, la edad y el peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza de la indicación terapéutica o los tratamientos eventualmente asociados y oscila entre 0,01 mg y 1 g cada 24 horas en una o varias tomas.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención y no la limitan en modo alguno. Las preparaciones indicadas conducen bien a los compuestos de la invención bien a intermedios de síntesis útiles en su preparación.
Preparación 1 N-[2-(7-hidroxi-1-naftil)etil]acetamida
Bajo atmósfera inerte, 27,5 mmol del complejo tribromuro de boro/dimetilsulfuro se disuelven en 100 ml de diclorometano y se agitan durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se añade una solución de 13,7 mmol de N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida en 50 ml de diclorometano y el medio de reacción se lleva a reflujo durante 30 horas. Después del enfriamiento, la reacción se hidroliza con precaución y el diclorometano se evapora. El medio se extrae entonces con acetato de etilo, las fases orgánicas reagrupadas se lavan mediante una disolución acuosa de bicarbonato de potasio 1M. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra para conducir al compuesto del título. Sólido blanco.
Punto de fusión: 125-126ºC
Procediendo como en la Preparación 1 a partir del sustrato apropiado, se obtuvieron las Preparaciones 2 a 19:
Preparación 2 N-butil-N'-[2-(7-hidroxi-1-naftil)etil]urea Preparación 3 N-[2-(7-hidroxi-1-naftil)etil]ciclopropano carboxamida 
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Preparación 4 4-(7-hidroxi-1-naftil)-N-metil butanamida Preparación 5 N-[2-(7-hidroxi-1-naftil)etil]-3-butenamida Preparación 6 N-[2-(7-hidroxi-3-fenil-1-naftil)etil]acetamida Preparación 7 N-[2-(5-hidroxi-1-benzotiofen-3-il)etil]butanamida Preparación 8 2,2,2-trifluoro-N-[2-(5-hidroxi-1-benzotiofen-3-il)etil]acetamida Preparación 9 4-(5-hidroxi-1-benzofuran-3-il)-N-metil butanamida Preparación 10 N-[2-(5-hidroxi-1-benzofuran-3-il)etil]ciclopropano carboxamida Preparación 11 N-[2-(5-hidroxi-1-benzofuran-3-il)etil]-N'-propilurea Preparación 12 N-{2-[5-hidroxi-2-(3-metoxibencil)-1-benzofuran-3-il]etil}acetamida Preparación 13 N-[2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)etil]-N'-propiltiourea Preparación 14 N-[2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)etil]ciclobutano carboxamida Preparación 15 N-[2-(5-hidroxi-1-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)etil]acetamida Preparación 16 N-[2-(5-hidroxi-1-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)etil]-N'- propilurea Preparación 17 N-[2-(6-hidroxi-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)etil]acetamida Preparación 18 N-[(6-hidroxi-2H-cromen-3-il)metil]butanamida Preparación 19 N-[(7-hidroxi-1,4-benzodioxin-2-il)metil]-N'-propilurea Preparación 20 N-[2-(7-mercapto-1-naftil)etil]benzamida 
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Fase A
N-[2-(7-hidroxi-1-naftil)etil]benzamida
Se procede como en la Preparación 1 a partir de N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]benzamida.
Fase B
N-[2-(7-mercapto-1-naftil)etil]benzamida
A una disolución de hidróxido de potasio (10 mmol) en 15 ml de agua y 16ml de tetrahidrofurano, se adiciona el producto obtenido en la Fase A (9 mmol) manteniendo la agitación. La solución se enfría con ayuda de un baño de hielo y de sal y se añade gota a gota cloruro de dimetiltiocarbamoilo (9 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) bajo agitación. Después de una media hora de agitación manteniendo el frío, el medio de reacción se extrae con cloroformo. Las fases orgánicas se reagrupan, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y luego se concentran a presión reducida. El residuo se recupera en difenil éter (10 ml) y se lleva a reflujo durante una hora bajo atmósfera de nitrógeno. El difenil éter se evapora a baja presión hasta la obtención de una solución de aproximadamente 2 ml. Estos 2 ml de destilado aún calientes se vierten con precaución en 50 ml de hexano para proporcionar, después del enfriamiento, un sólido que se separa por filtración. El sólido así recogido se adiciona a una disolución de hidróxido de potasio (380 mg) en una mezcla agua/metanol (1 ml/10 ml). La solución se lleva a reflujo durante 12 horas, luego se enfría y se concentra a presión reducida. El residuo se recupera con 20 ml de cloroformo y se extrae 3 veces con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y concentra a baja presión. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice para conducir al producto del título.
Preparación 21 2-fenil-N-[2-(5-mercapto-1-benzofuran-3-il)etil] acetamida
Se procede como en la Preparación 20 a partir de 2-fenil-N-[2-(5-hidroxi-1-benzofuran-3-il)etil]acetamida.
Preparación 22 N-[2-(5-amino-1-benzotiofen-3-il)etil]ciclohexanocarboxamida
Fase A
N-[2-(5-hidroxi-1-benzotiofen-3-il)etil]ciclohexanocarboxamida
Se procede como en la Preparación 1 a partir de N-[2-(5-metoxi-1-benzotiofen-3-il)etil]ciclohexano carboxamida.
Fase B
N-[2-(5-bromo-1-benzotiofen-3-il)etil]ciclohexano carboxamida
En un matraz de tres bocas de 150 ml equipado con una ampolla de bromo, un refrigerante sobremontado por un tubo lleno de cloruro de calcio, y con un agitador mecánico, se vierte trifenilfosfina (10 mmol) y acetonitrilo (70 ml). La solución se enfría con la ayuda de un baño de hielo manteniendo la agitación y se adiciona el bromo (10 mmol). Al final de la adición, el baño de hielo se retira y luego se añadie el producto obtenido en la Fase A (8 mmol). La mezcla de reacción se agita a 60-70ºC hasta la desaparición del producto de partida. Al final de la reacción, la mezcla se filtra y luego el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se recupera en acetato de etilo, se lava con agua y luego con una disolución saturada de hidrogenocarbonato de potasio, y todavía una vez más con agua, luego se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a baja presión. El residuo se filtra sobre gel de sílice para conducir al producto del título.
Fase C
N-[2-(5-yodo-1-benzotiofen-3-il)etil]ciclohexano carboxamida
Una mezcla del producto obtenido en la Fase B (2 mmol), yoduro de potasio (30 mmol) y yoduro de cobre I (10 mmol) en hexametil fosforamida (6 ml) se calentó a 150-160ºC con agitación bajo atmósfera de nitrógeno hasta que un porcentaje de conversión del 90% sea alcanzado. Se añadió entonces ácido clorhídrico diluido y luego éter y la mezcla se filtró entonces para eliminar las sales de cobre I insolubles. La fase orgánica se separó, se lavó con una solución de sulfito de sodio, con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para proporcionar un residuo que se cromatografió sobre gel de sílice para conducir al producto del título.
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Fase D
N-[2-(5-vinil-1-benzotiofen-3-il)etil]ciclohexano carboxamida
15 mmol del producto obtenido en la fase C, 16 mmol de vinil tributilestaño y 0,43 mmol de (trifenilfosfina) paladio tetraquis, se llevaron bajo agitación a 110ºC durante 3 horas en 30 ml de N-metilpirrolidinona. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se recuperó en 20 ml de diclorometano y se trató mediante una solución acuosa al 10% de fluoruro de potasio. Después de la extracción, concentración a presión reducida y cromatografía sobre gel de sílice, se obtuvo el producto del título puro.
Fase E
N-[2-(5-formil-1-benzotiofen-3-il)etil]ciclohexano carboxamida
A una solución de 10 mmol del producto obtenido en la Fase D en una mezcla de 50 ml de dioxano y 25 ml de agua se añadien a temperatura ambiente1,10 g de tetróxido de osmio en 2-metil-2-propanol, luego 8,70 g de peryodato de sodio. Después de agitación durante una noche a temperatura ambiente, la suspensión se filtra, el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo obtenido se recupera en diclorometano. La fase orgánica se lava con agua, se seca y evapora. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice para conducir al producto del título.
Fase F
Acido 3-{2-[(ciclohexilcarbonil)amino]etil}-1-benzotiofeno-5-carboxílico
A una solución de 6,88 mmol del producto obtenido en la Fase E en 30 ml de acetona se añaden a temperatura ambiente 2,7 g de permanganato de potasio en 50 ml de una mezcla acetona/agua (50/50). La solución se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y luego se filtra. El filtrado se concentra a baja presión y se somete a cromatografía sobre gel de sílice para conducir al producto del título.
Fase G
Cloruro de ácido 3-{2-[(ciclohexilcarbonil)amino]etil}-1-benzotiofen-5-carboxílico
Se disuelven 5 mmol del producto obtenido en la fase F en 40 ml de cloruro de tionilo. Después de agitación bajo atmósfera inerte durante 1 hora, el cloruro de tionilo se evapora a presión reducida para conducir al producto del título.
Fase H
N-[2-(5-amino-1-benzotiofen-3-il)etil]ciclohexano carboxamida
Una solución del producto obtenido en la Fase G (20 mmol) en diclorometano (30 ml) conteniendo bromuro de tetrabutilamonio (20 mg) se enfría en un baño de hielo. Después de adición de azida de sodio (25 mmol) disuelta en 5 ml de agua, la solución se agita vigorosamente a 0ºC durante 2 horas. La fase orgánica se separa, se lava con agua (2 x 5 ml) y se seca sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración, se añade ácido trifluoracético (30 mmol) y la solución se agitó bajo reflujo durante 60 horas. Después del enfriamiento, la fase orgánica se lava con una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (2 x 5 ml) y se concentra a presión reducida. El residuo se recupera entonces en metanol (20 ml) y se añadie agua (80 ml) y luego carbonato de potasio (30 mmol). Después de la agitación a temperatura ambiente durante 20 horas, el medio de reacción se concentra a baja presión hasta un volumen de 60 ml aproximadamente, luego se extrae 3 veces con éter (3 x 50 ml). Después del secado sobre sulfato de sodio, la fase orgánica se filtra y luego se evapora a presión reducida. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice para conducir al producto del título.
Preparación 23 2-(5-amino-1-benzofuran-3-il)-N-hexil acetamida
Se procede como en la Preparación 22.
Preparación 24 8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil trifluorometanosulfonato
A una solución de 0,07 moles del compuesto obtenido en la Preparación 1 en un litro de diclorometano se añaden 60 ml de trietilamina. El medio de reacción se lleva a reflujo hasta solubilización, luego se añaden 0,1 mol de fenil bis(trifluorometano sulfonimida) y 0,75 moles de carbonato de potasio. Después de 4 horas a reflujo, el medio se lava mediante un litro de hidrogenocarbonato de sodio 1M, luego mediante un litro de ácido clorhídrico 1M. La fase orgánica se seca, se concentra y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice para conducir al producto del título.
Preparación 25 3-{2-[(ciclopropilcarbonil)amino]etil}-1-benzofuran-5-il-trifluorometanosulfonato
Se procede como en la Preparación 24 a partir del producto obtenido en la Preparación 10.
Preparación 26 3-[2-(acetilamino)etil]-1-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-5-il-trifluorometanosulfonato
Se procede como en la Preparación 24 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 15.
Preparación 27 N-[2-(7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)etil] acetamida
Se procede como en la Preparación 1 a partir de N-[2-(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)etil]acetamida.
Punto de fusión: 149-150ºC
Preparación 28 N-{2-[5-hidroxi-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il]etil}acetamida
Fase A
N-{2-[5-metoxi-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il]etil}acetamida
Se disuelven 5 g (21,5 mmol) de melatonina en 150 ml de diclorometano. Se añaden con agitación 3,41 g (84 mmol) de sosa y 0,35 g (0,9 mmol) de hidrogenosulfato de tetrabutilamonio. El medio se enfría en un baño de hielo y se añaden gota a gota 4,06 ml (31,5 mmol) de cloruro de bencenosulfonilo. Después de una noche bajo agitación a temperatura ambiente, se filtra el exceso de sosa y el catalizador. Se evapora el disolvente al vacío, y se recristaliza el sólido obtenido.
Punto de fusión: 140-141ºC
Fase B
N-{2-[5-hidroxi-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il]etil}acetamida
Se procede como en la Preparación 1 a partir del compuesto obtenido en la Fase A.
Punto de fusión: 205-206ºC
Preparación 29 N-[2-(5-hidroxi-1-benzofuran-3-il)etil]acetamida
Se procede como en la Preparación 1 a partir de N-[2-(5-metoxi-1-benzofuran-3-il)etil]acetamida.
Punto de fusión: 140ºC
Preparación 30 N-[2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)etil]acetamida
Se procedió como en la Preparación 1 a partir de la melatonina.
Aceite incoloro.
Preparación 31 2-(7-hidroxi-1-naftil)etil carbamato de terc-butilo
En un matraz de 100 ml, se suspende bromhidrato de 8-(2-aminoetil)-2-naftol (3 g, 1,12 mmol) en 30 ml de diclorometano y se añade trietilamina (3,88 ml, 2,8 mmol). Se enfría el medio de reacción a 0ºC con la ayuda de un baño de hielo, se añade gota a gota dicarbonato de di-terc-butilo (2,2 g, 1 mmol) disuelto en 10 ml de diclorometano. Se deja el medio de reacción a temperatura ambiente durante 4 horas con agitación contínua. Después el medio de reacción se lava con una disolución acuosa de ácido clorhídrico 0,5 M y luego con agua. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se evapora a presión reducida. Se recristaliza el residuo obtenido en ciclohexano/tolueno (1/10).
Punto de fusión: 72-73ºC
Preparación 32 N-[2-(5-hidroxi-1-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-3-il)etil]acetamida
Se procede como en la Preparación 1 a partir de N-[2-(5-metoxi-1-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-3-il)etil]acetamida.
Preparación 33 3-[2-(acetilamino)etil]-1H-indol-5-il trifluorometanosulfonato
Se procede como en la Preparación 24 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 30.
Preparación 34 N-[2-(5-hidroxi-1-benzotiofen-3-il)etil]acetamida
Se procede como en la Preparación 1 a partir de N-[2-(5-metoxi-1-benzotiofen-3-il)etil]acetamida.
Punto de fusión: 166-168ºC
Preparación 35 N-[2-(7-hidroxi-2-metoxi-1-naftil)etil]acetamida
Se procede como en la Preparación 1 a partir de N-[2-(2,7-dimetoxi-1-naftil)etil]acetamida.
Ejemplo 1 N-(2-{7-[2-({8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}oxi)etoxi]-1-naftil}etil)acetamida
Fase A
N-{2-[7-(2-bromoetoxi)naft-1-il]etil}acetamida
Se disuelve el compuesto obtenido en la Preparación 1 (0,009 moles) en 20 ml de una mezcla de dimetilsulfóxido (6 ml) y de butanona (14 ml). Se añaden 0,027 moles de carbonato de potasio y 0,036 moles de dibromoetano y luego se calienta a reflujo durante 48 horas. El medio de reacción se enfría seguidamente y se vierte en agua. La fase acuosa se extrae mediante Et_{2}O, a continuación la fase orgánica se lava con agua hasta conseguir la neutralidad de las aguas de lavado, posteriormente se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a presión reducida. El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: acetona/ciclohexano (2/8)) y se recristaliza. Sólido de color blanco.
Punto de fusión: 110-111ºC
Microanálisis elemental:
% C H N
Calculado: 57,15 5,40 4,17
Encontrado: 57,28 5,38 3,91
Fase B
N-(2-{7-[2-({8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}oxi)etoxi]-1-naftil}etil)acetamida
En un matraz de 100 ml, se disuelven 0,003 moles del compuesto obtenido en la Preparación 1 y 0,003 moles del compuesto obtenido en la Fase A en una mezcla constituida por 3 ml de dimetilsulfóxido y 20 ml de butanona. Se añaden 0,009 moles de carbonato de potasio y un cristal de yoduro potásico y luego se calienta a reflujo durante 12 horas. El medio de reacción se enfría seguidamente y se vierte en 100 ml de agua. El precipitado formado se escurre y se recristaliza. Sólido de color beige.
Punto de fusión: 220-222ºC
Microanálisis elemental:
% C H N
Calculado: 71,69 6,61 5,57
Encontrado: 72,03 6,60 5,53
Ejemplo 2 N-{2-[7-(2-{[8-(2-{[(butilamino)carbonil]amino}etil)-2-naftil]oxi}etoxi)-1-naftil]etil}acetamida
Se procede como en el Ejemplo 1 sustituyendo en la Fase B el naftol obtenido en la Preparación 1 por el compuesto obtenido en la Preparación 2.
Ejemplo 3 N-(2-{7-[2-({8-[2-(3-butenoilamino)etil]-2-naftil}oxi)etoxi]-1-naftil}etil)-3-butenamida
Se procede como en el Ejemplo 1 sustituyendo el compuesto obtenido en la Preparación 1 por el compuesto obtenido en la Preparación 5.
Ejemplo 4 N-[2-(7-{[2-({8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}oxi)etil]tio}-1-naftil)etil]benzamida
Se procede como en el Ejemplo 1 sustituyendo en la Fase B el naftol obtenido en la Preparación 1 por el compuesto obtenido en la Preparación 20.
Ejemplo 5 N-[2-(5-{[2-({3-[2-(butilamino)etil]-1-benzotiofen-5-il}oxi)etil]amino}-1-benzotiofen-3-il)etil]ciclohexano carboxamida
Se procede como en el Ejemplo 1 sustituyendo:
-
en la Fase A, el compuesto obtenido en la Preparación 1 por el compuesto obtenido en la Preparación 7.
-
en la Fase B, el compuesto obtenido en la Preparación 1 por el compuesto obtenido en la Preparación 22.
Ejemplo 6 N-(2-{7-[3-({8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}oxi)propoxi]-1-naftil}etil)acetamida
Fase A
N-{2-[7-(3-hidroxipropiloxi)naft-1-il]etil}acetamida
En un matraz de 100 ml, se disuelven 0,022 moles del compuesto obtenido en la Preparación 1 en 30 ml de dimetilformamida. Se añaden 0,066 moles de carbonato de potasio y 0,033 moles de 3-bromopropan-1-ol, luego la mezcla se calienta a 80ºC durante 4 horas. El medio de reacción se enfría y se vierte en 100 ml de una disolución de HCl 1M. La fase acuosa se extrae 3 veces con Et_{2}O, a continuación la fase orgánica se seca sobre MgSO_{4} y se evapora a presión reducida. El producto del título se obtiene después de la recristalización. Sólido de color blanco.
Punto de fusión: 141-142ºC
Fase B
3-({8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}oxi)propilmetanosulfonato
En un matraz de 250 ml, el alcohol obtenido en la fase A se disuelve en 50 ml de diclorometano y se añaden 0,012 moles de trietilamina. Se refrigera en un baño de hielo-sal a-10ºC y se añaden 0,012 moles de cloruro de mesilo gota a gota con agitación magnética. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. A contnuación se adicionan 100 ml de agua y se procede a su extracción con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora a presión reducida. El aceite obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: acetona/ciclohexano (2/8)).
Fase C
N-(2-{7-[3-({8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}oxi)propoxi]-1-naftil}etil)acetamida
En un matraz de 100 ml que contiene 30 ml de metanol se añaden poco a poco 0,06 g de sodio. Cuando se ha consumido totalmente el sodio, se añaden 0,0033 moles del compuesto obtenido en la Preparación 1 y durante 20 minutos se deja el medio con agitación. El metanol se evapora a presión reducida y el residuo se recupera en 15 ml de DMF, a continuación se añaden 0,0027 moles del compuesto obtenido en la Fase B. Seguidamente el medio de reacción se cailenta a reflujo durante 12 horas, luego se enfría y se vierte en 100 ml de agua y 10 ml de HCl 3M. Después de la extracción con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una disolución de sosa al 10% y luego con agua. Después del secado sobre MgSO_{4} y evaporación del disolvente a presión reducida, se obtiene el compuesto del título por recristalización. Sólido de color beige.
Punto de fusión: 101-103ºC
Microanálisis elemental:
% C H N
Calculado: 74,67 6,87 5,18
Encontrado: 74,31 6,87 5,15
Ejemplo 7 N-(2-{7-[3-({8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}oxi)propoxi]-3-fenil-1-naftil}etil)acetamida
Se procede como en el Ejemplo 6 sustituyendo en la Fase C el compuesto obtenido en la Preparación 1 por el compuesto obtenido en la Preparación 6.
Ejemplo 8 N-metil-4-{7-[3-({8-[4-(metilamino)-4-oxopropil]-2-naftil} oxi)propoxi]-1-naftil}butanamida
Se procede como en el Ejemplo 6 sustituyendo el producto de la Preparación 1 por el compuesto obtenido en la Preparación 4.
Ejemplo 9 N-(2-{5-[3-({3-[4-(metilamino)-4-oxobutil]-1-benzofuran-5-il}oxi)propoxi]-1-benzofuran-3-il}etil)ciclopropano carboxamida
Se procede como en el Ejemplo 6 sustituyendo:
- en la Fase A, el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 9,
- en la Fase C, el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 10.
Ejemplo 10 N-{2-[1-metil-5-(3-{[1-metil-3-(2- {[(propilamino)carbonil] amino}etil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-5-il]oxi}propoxi)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il]etil}acetamida
Se procede como en el Ejemplo 6 sustituyendo:
- en la Fase A, el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 15,
- en la Fase C, el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 16.
Ejemplo 11 N-(2-{6-[3-({4-[2-(acetilamino)etil]-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il}oxi)propoxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}etil) acetamida
Se procede como en el Ejemplo 6 sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 17.
Ejemplo 12 N-(2-{7-[4-({8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}oxi)butoxi]-1-naftil}etil)acetamida
Fase A
4-({8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}oxi)butanoato de etilo
En un matraz de 100 ml, se disuelven 0,022 moles del compuesto obtenido en la Preparación 1 en 50 ml de acetonitrilo. Se añaden 0,066 moles de carbonato de potasio y la reacción se agita a 80ºC durante 30 minutos. Seguidamente se añaden gota a gota 0,033 moles de 1-bromobutirato de etilo y la reacción se agita 1 hora a 80ºC. El acetonitrilo se evapora a baja presión y el residuo soluble se disuelve en HCl 1N. Después de la extracción en acetato de etilo, el lavado de la fase orgánica con agua, el secado sobre MgSO_{4} y posterior evaporación a presión reducida, el compuesto del título se purifica por recristalización. Sólido de color beige.
Punto de fusión: 64-66ºC
Fase B
N-{2-[7-(4-hidroxibutiloxi)naft-1-il]etil}acetamida
En un matraz de 250 ml, el éster obtenido en la Fase A (0,009 moles) se disuelve en 100 ml de éter anhidro. Se añaden poco a poco 0,009 moles de hidruro mixto de litio y aluminio y se agita 6 horas a temperatura ambiente. El medio de reacción se hidroliza seguidamente con algunas gotas de NaOH 1M y el precipitado formado se filtra. El filtrado se seca sobre MgSO_{4} y se evapora a presión reducida. El residuo obtenido se precipita en una mezcla Et_{2}O/éter de petróleo (1/1), se escurria y se recristaliza. Sólido de color blanco.
Punto de fusión: 82-84ºC
Microanálisis elemental:
% C H N
Calculado: 71,73 7,69 4,64
Encontrado: 72,00 7,58 4,45
Fase C
4-({8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}oxi)butil metanosulfonato
Se procede como en la Fase B del Ejemplo 6 a partir del compuesto obtenido en la Fase B.
Fase D
N-(2-{7-[4-({8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}oxi)butoxi]-1-naftil}etil)acetamida
Se procede como en la Fase C del Ejemplo 6. Sólido de color beige.
Punto de fusión: 176-178ºC
Microanálisis elemental:
% C H N
Calculado: 74,97 7,08 5,46
Encontrado: 75,17 7,01 5,21
Ejemplo 13 N-(2-{7-[4-({8-[4-(metilamino)-4-oxobutil]-2-naftil}oxi)butoxi]-1-naftil}etil)-3-butenamida
Se procede como en el Ejemplo 12 sustituyendo en la Fase A el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 4, y en la Fase D el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 5.
\newpage
Ejemplo 14 N-(2-{7-[4-({8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}oxi)butoxi]-1-naftil}etil)ciclopropano carboxamida
Se procede como en el Ejemplo 12 sustituyendo en la Fase D el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 3.
Ejemplo 15 2,2,2-trifluoro-N-[2-(5-{4-[(3-{2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]etil}-1-benzotiofen-5-il)oxi]butoxi}-1-benzotiofen-3-il)etil]acetamida
Se procede como en el Ejemplo 12 sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 8.
Ejemplo 16 N-({6-[4-({3-[(butirilamino)metil]-2H-cromen-6-il}oxi)butoxi]-2H- cromen-3-il}metil)butanamida
Se procede como en el Ejemplo 12 sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 18.
Ejemplo 17 N-[2-(7-{[6-({8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}oxi)hexil]oxi}-1-naftil)etil]acetamida
Fase A
N-(2-{7-[(6-hidroxihexil)oxi]-1-naftil}etil)acetamida
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 6 sustituyendo el 3-bromopropan-1-ol por 6-bromohexan-1-ol. Sólido blanco.
Punto de fusión: 58-61ºC
Microanálisis elemental:
% C H N
Calculado: 72,91 8,41 4,25
Encontrado: 73,22 8,17 4,02
Fase B
6-({8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}oxi)hexil metanosulfonato
Se procede como en la Fase B del Ejemplo 6. Sólido blanco.
Punto de fusión: 66-67ºC
Fase C
N-[2-(7-{[6-({8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}oxi)hexil]oxi}-1-naftil)etil]acetamida
Se procede como en la Fase C del Ejemplo 6. Sólido de color blanco.
Punto de fusión: 142-144ºC
Microanálisis elemental:
% C H N
Calculado: 75,52 7,46 5,18
Encontrado: 75,32 7,59 4,96
Ejemplo 18 N-[2-(7-{[6-({8-[2-(acetilamino)etil]-6-fenil-2-naftil}oxi)hexil]oxi}-3-fenil-1-naftil)etil]acetamida
Se procede como en el Ejemplo 17 sustituyendo el compuesto obtenido en la Preparación 1 por el compuesto obtenido en la Preparación 6.
Ejemplo 19 2-fenil-N-{2-[5-({6-[(3-{2-[(2-fenilacetil)amino]etil}-1-benzofuran-5-il)tio]hexil}tio)-1-benzofuran-3-il]etil}acetamida
Se procede como en el Ejemplo 17 sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 21.
Ejemplo 20 N-hexil-2-{5-[(6-{[3-(2-{[(propilamino)carbonil]amino}etil)-1-benzofuran-5-il]oxi}hexil)amino]-1-benzofuran-3-il}acetamida
Se procede como en el Ejemplo 17 sustituyendo:
- en la Fase A, el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 23.
- en la Fase C, el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 11.
Ejemplo 21 N-{2-[5-[(6-{[3-[2-(acetilamino)etil]-2-(3-metoxibencil)-1-benzofuran-5-il]oxi}hexil)oxi]-2-(3-metoxibencil)-1-benzofuran-3-il]etil}acetamida
Se procede como en el Ejemplo 17 sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 12.
Ejemplo 22 N-{2-[5-({6-[(3-{2-[(ciclobutilcarbonil)amino]etil}-1H-indol-5-il)oxi]hexil}oxi)-1H-indol-3-il]etil}ciclobutano carboxamida
Se procede como en el Ejemplo 17 sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 14.
Ejemplo 23 N-(2-{5-[(6-{[3-(2-{[(propilamino)carbotioil]amino}etil)-1H-indol-5-il]oxi}hexil)oxi]-1H-indol-3-il}etil)ciclobutano carboxamida
Se procede como en el Ejemplo 17 sustituyendo:
- en la Fase A, el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 14,
- en la Fase C, el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 13.
Ejemplo 24 N'-propil-N-({7-[(6-{[3-({[propilamino)carbonil]amino}metil)-1,4-benzodioxin-6-il]oxi}hexil)oxi]-1,4-benzodioxin-2-il}metil)urea
Se procede como en el Ejemplo 17 sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 19.
Ejemplo 25 N-[2-(7-{8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}-1-naftil)etil]acetamida
Se colocan en suspensión bajo atmósfera de nitrógeno, 5,53 mmol del compuesto obtenido en la Preparación 24, 1,94 mmol de diclorobis (trifenilfosfina) níquel, 3,87 mmol de trifenilfosfina y 8,30 mmol de zinc en 20 ml de DMF seco. Después de calentar bajo nitrógeno durante 48 horas a 120ºC, el medio de reacción se concentra antes de repartir el residuo obtenido entre CH_{2}Cl_{2} y NaHCO_{3} 1M. La fase orgánica se seca seguidamente sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra a vacío. El compuesto del título se obtiene después de cromatografía sobre gel de sílice.
Punto de fusión: 192,2-193,4ºC
Ejemplo 26 N-(2-{5-(3-{2-[(ciclopropilcarbonil)amino]etil}-1-benzofuran-5-il)-1-benzofuran-3-il}etil)ciclopropano carboxamida
Se procede como en el Ejemplo 25 sustituyendo el compuesto obtenido en la Preparación 24 por el compuesto obtenido en la Preparación 25.
Ejemplo 27 N-{2-[5-{3-[2-(acetilamino)etil]-1-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-5-il}-1-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il]etil}acetamida
Se procede como en el Ejemplo 25 sustituyendo el compuesto obtenido en la Preparación 24 por el compuesto obtenido en la Preparación 26.
Ejemplo 28 N-[2-(7-{[5-({8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}oxi)pentil]oxi}-1-naftil)etil]acetamida
Fase A
5-({8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}oxi)pentanoato de metilo
En un matraz de 250 ml, se disuelve el compuesto obtenido en la Preparación 1 (4,6 g; 20 mmol) en 70 ml de acetonitrilo. Se añade carbonato de potasio (8,3 g; 60 mmol) y se deja bajo agitación magnética a reflujo durante 30 minutos. Seguidamente se añade gota a gota 5-bromovalerato de metilo (3,4 ml, 24 mmol) y se calienta a reflujo durante 12 horas. El acetonitrilo se evapora a baja presión. Se recupera el residuo mediante agua y se extrae 3 veces con acetato de etilo. Se lava la fase orgánicacon una disolución acuosa de ácido clorhídrico 1M y luego con agua hasta neutralidad de las aguas de lavado, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a presión reducida. El aceite obtenido se precipita en una mezcla de éter etílico/éter de petróleo (1/2). Se escurrie el precipitado formado y se recristaliza en una mezcla de tolueno/ciclohexano (1/2). Sólido de color blanco.
Fase B
N-(2-{7-[(5-hidroxipentil)oxi]-1-naftil}-etil)acetamida
En un matraz de 100 ml, se disuelve el compuesto obtenido en la Fase A (3,42 g, 10 mmol) en 50 ml de tetrahidrofurano anhidro. Se añade en pequeñas porciones hidruro mixto de litio y aluminio (379,5 mg; 10 mmol). Se agita a temperatura ambiente durante 6 horas. A continuación se hidroliza el medio de reacción mediante 100 ml de una disolución acuosa de ácido clorhídrico 1M. Se extrae la fase acuosa 3 veces mediante diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a presión reducida. El aceite obtenido se utiliza directamente en la etapa siguiente.
Fase C
5-({8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}oxi)pentil metanosulfonato
En un matraz de 250 ml se disuelve el compuesto obtenido en la Fase B (3,15 g, 10 mmol) en 50 ml de diclorometano y se añade trietilamina (1,6 ml; 12 mmol). Se refrigera en un baño de hielo-sal a 0ºC, luego se añade gota a gota y bajo agitación magnética cloruro de mesilo (0,93 ml; 12 mmol). Se deja que el medio de reacción vuelva a temperatura ambiente y se agita durante 5 horas. Después se añaden 100 ml de agua y se extrae la fase acuosa 3 veces con diclorometano. Se lava la fase orgánica 3 veces con 20 ml de una disolución acuosa de ácido clorhídrico 1M y luego con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a presión reducida. El aceite obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: acetona/ciclohexano (3/7)). Aceite incoloro.
Fase D
N-[2-(7-{[5-({8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}oxi)pentil]oxi}-1-naftil)etil]acetamida
En un matraz de 100 ml que contiene 30 ml de metanol, se añade sodio en pequeñas porciones (0,07g; 0,0030 at. g). Cuando el sodio se ha consumido totalmente, se añade naftol (0,82 g, 3,6 mmol). El medio de reacción se deja con agitación magnética durante 20 minutos. El metanol se evaporó a baja presión. El residuo obtenido se recupera con 15 ml de dimetilformamida. A continuación se añade el derivado obtenido en la Fase C (1,2 g, 3 mmol) y se calienta a reflujo durante 12 horas. El medio de reacción se deja enfriar y se vierte en una mezcla de 100 ml de agua y de 10 ml ácido clorhídrico 3M. Se extrae 2 veces la fase acuosa mediante acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con una disolución acuosa de sosa al 10% y después con agua. Se seca sobre sulfato de magnesio y el acetato de etilo se evapora a presión reducida. Se recristaliza el residuo sólido obtenido en acetonitrilo.
Punto de fusión: 134-136ºC.
Ejemplo 29 N-[2-(7-{2-[2-({8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}oxi)etoxi]etoxi}-1-naftil)-etil]acetamida
En un matraz de 100 ml se disuelve el compuesto obtenido en la Preparación 1 (1,14 g, 5 mmol) en 50 ml de acetonitrilo. Se añade carbonato de potasio (0,83 g, 6 mmol) y se deja bajo agitación magnética a reflujo durante 30 minutos. Seguidamente se añade gota a gota bis-(2-bromoetil)éter (0,25 ml, 2 mmol) y se calienta a reflujo durante 12 horas. El acetonitrilo se evapora a presión reducida. El residuo obtenido se recupera mediante una disolución acuosa de sosa 1M. Se filtra el precipitado obtenido, se lava con agua y se recristaliza en acetonitrilo y luego en acetato de etilo.
Punto de fusión: 135-138ºC
Ejemplo 30 N-(2-{7-[4-({8-[2-(acetilamino)etil]-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil}oxi)butoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil}etil) acetamida
En un matraz de 100 ml se disuelve el compuesto obtenido en la Preparación 27 (0,8 g, 3,4 mmol) en 50 ml de acetonitrilo. Se añade carbonato de potasio (0,57 g, 4,1 mmol) y se mantiene bajo agitación magnética a reflujo durante 30 minutos. Seguidamente se añade gota a gota 1,4-dibromobutano (0,16 ml, 1,4 mmol) y se calienta a reflujo durante 12 horas. El acetonitrilo se evapora a presión reducida. Se recupera el residuo obtenido mediante una disolución acuosa de sosa 1M. El precipitado obtenido se filtra, se lava con agua y se recristaliza en acetonitrilo.
Punto de fusión: 119-121ºC
Ejemplo 31 2-{7-[4-({8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}oxi)butoxi]-1-naftil}etil carbamato de terc-butilo
En un matraz de 100 ml que contiene 30 ml de metanol, se añade sodio en pequeñas porciones (0,07 g; 0,0030 at.g). Cuando el sodio se ha consumido totalmente, se añade el compuesto obtenido en la Preparación 31 (1 g, 3,6 mmol). Se mantiene el medio bajo agitación magnética durante 20 minutos. El metanol se evapora a baja presión. Se recupera el residuo obtenido mediante 15 ml de dimetilformamida. Se añade entonces el derivado obtenido en la Fase C del Ejemplo 12 (1,1 g, 3 mmol) y se calienta a reflujo durante 12 horas. El medio de reacción se deja enfriar y se vierte en una mezcla de 100 ml de agua y 10 ml de ácido clorhídrico 3M. Se extrae 2 veces la fase acuosa mediante acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una disolución acuosa de sosa al 10% y luego con agua. Se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a presión reducida el acetato de etilo. El residuo sólido obtenido se recristaliza en tolueno.
Punto de fusión: 101-103ºC.
Ejemplo 32 N-{2-[5-(4-{[3-[2-(acetilamino)etil]-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-5-il]oxi}butoxi)-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il]etil}acetamida
Se disuelve 1 g (2,79 mmol) del compuesto obtenido en la Preparación 28 en 20 ml de acetonitrilo. Bajo agitación se añaden 0,38 g (2,79 mmol) de carbonato de potasio y 0,13 ml (1,11 mmol) de 1,4-dibromobutano. Después de una noche a reflujo, el medio de reacción se vierte en 200 ml de agua y hielo. Se filtra el precipitado, se lava con éter, se seca y se recristaliza en una mezcla de dioxano/agua.
Punto de fusión: 203-204ºC
Ejemplo 33 N-(2-{5-[4-({3-[2-(acetilamino)etil]-1-benzofuran-5-il}oxi)butoxi]-1-benzofuran-3-il}etil)acetamida
Se disuelven 0,70 g (3,19 mmol) del compuesto obtenido en la Preparación 29 en 20 ml de acetonitrilo. Bajo agitación se añaden 0,44 g (3,19 mmol) de carbonato de potasio y 0,15 ml (1,28 mmol) de 1,4-dibromobutano. Después de una noche a reflujo, el medio de reacción se vierte en 200 ml de agua y de hielo. Se filtra el precipitado, se lava con éter, se seca y se recristaliza en tolueno.
Punto de fusión: 171-172ºC
Ejemplo 34 N-(2-{5-[4-({3-[2-(acetilamino)etil]-1H-indol-5-il)oxi)butoxi]-1H- indol-3-il}etil)acetamida
Se disuelve 1 g (4,58 mmol) del compuesto obtenido en la Preparación 30 en 20 ml de acetonitrilo. Bajo agitación se añaden 0,63 g (4,58 mmol) de carbonato de potasio y 0,22 ml (1,83 mmol) de 1,4-dibromobutano. Después de una noche a reflujo, el medio de reacción se vierte en 200 ml de agua y de hielo. El precipitado se filtra, se lava con acetona y se seca.
Punto de fusión: 208-209ºC
Ejemplo 35 Clorhidrato de N-{2-[7-(4-{[8-(2-aminoetil)-2-naftil]oxi}butoxi)-1-naftil]etil}acetamida
En un matraz de 100 ml, el compuesto obtenido en el Ejemplo 31 se pone en suspensión con metanol. Se hace burbujear ácido clorhídrico gaseoso en el medio hasta la obtención de una fase límpida. Se mantiene agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. El precipitado formado se escurrie y se recristaliza en una mezcla de acetonitrilo/metanol (3/1).
Punto de fusión: 188-189ºC
Ejemplo 36 N-(2-{7-[4-({8-[2-(2-furoilamino)etil]-2-naftil}oxi)butoxi]-1-naftil}etil)-2-furamida
Fase A
2-(7-{4-[(8-(2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}-2-naftil)oxi]butoxi}-1-naftil)etilcarbamato de terc-butilo
En un matraz de 100 ml se disuelve el compuesto obtenido en la Preparación 31 (5 mmol) en 50 ml de acetonitrilo. Se añade carbonato de potasio (0,83 g, 6 mmol) y se mantiene agitación magnética a reflujo durante 30 minutos. Seguidamente se añade gota a gota 1,4-dibromobutano (0,37 ml, 2 mmol) y se calienta a reflujo durante 12 horas. El acetonitrilo se evapora a baja presión. El residuo obtenido se recupera con agua y se extrae 3 veces mediante acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con una disolución acuosa de sosa 1M, después con otra disolución acuosa de ácido clorhídrico 1M y luego con agua hasta neutralidad de las aguas de lavado, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a presión reducida. El residuo obtenido se recristaliza en metanol.
Punto de fusión: 139-140ºC
Fase B
Diclorhidrato de 2-[7-(4-{[8-(2-aminoetil)-2-naftil]oxi}butoxi)-1-naftil]etilamina
En un matraz de 100 ml el compuesto obtenido en la Fase A (2 g, 3,2 mmol) se pone en suspensión con metanol. Se hace burbujear ácido clorhídrico gaseoso hasta la obtención de una fase límpida. el medio se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. Se escurre el precipitado formado y se recristaliza en acetonitrilo.
Punto de fusión: > 240ºC.
Fase C
N-(2-{7-[4-({8-[2-(2-furoilamino)etil]-2-naftil}oxi)butoxi]-1-naftil}etil)-2-furamida
En un matraz de 250 ml se suspende el compuesto obtenido en la Fase B (10 mmol) en una mezcla de cloroformo/agua (3/2). Se añade agitando carbonato de potasio (50 mmol). El medio de reacción se refrigera a 0ºC con la ayuda de un baño de hielo, luego se añade cloruro de 2-furoilo (22 mmol). Se mantiene la agitación a 0ºC durante 1 hora llegando hasta temperatura ambiente. Se separan las dos fases. La fase orgánica se lava con una disolución acuosa de ácido clorhídrico 1M y luego con agua hasta neutralidad de las aguas de lavado, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a baja presión. El residuo obtenido se recristaliza en acetonitrilo.
Punto de fusión: 179-180ºC
Ejemplo 37 2-bromo-N-[2-(7-{4-[(8-{2-[(bromoacetil)amino]etil}-2-naftil)oxi]butoxi}-1-naftil)etil]acetamida
Se procede como en el Ejemplo 36 sustituyendo el cloruro de 2-furoilo en la Fase C por cloruro de bromoacetilo.
Punto de fusión: 155-157ºC
Ejemplo 38 N-[2-(7-{4-[(8-{2-[(ciclopropilcarbonil)amino]etil}-2-naftil)oxi]butoxi}-1-naftil)etil]ciclopropano carboxamida
Se procede como en el Ejemplo 36 sustituyendo el cloruro de 2-furoilo en la Fase C por cloruro de ciclopropano carbonilo.
Punto de fusión: 177-179ºC
Ejemplo 39 N-(2-{7-[4-({8-[2-(3-butenoilamino)etil]-2-naftil}oxi)butoxi]-1-naftil}etil)-3-butenamida
Se procede como en el Ejemplo 36 sustituyendo el cloruro de 2-furoilo en la Fase C por cloruro de 3-butenoilo.
Punto de fusión: 146-148ºC
Ejemplo 40 N-(2-{5-[4-({3-[2-(acetilamino)etil]-1-benzotien-5-il}oxi)butoxi]-1-benzotien-3-il}etil)acetamida
En un matraz de 250 ml se disuelve en acetonitrilo el compuesto obtenido en la Preparación 33, se añade carbonato de potasio y se mantiene a reflujo durante 30 minutos. Se añade por fracciones 1,4-dibromobutano y se calienta a reflujo durante 15 horas. El medio se evapora en seco, se añade agua, se filtra y se recristaliza el precipitado obtenido con dioxano.
Punto de fusión: 202-204ºC
Ejemplo 41 N-[2-(7-{[8-({8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}oxi)octil]oxi}-1-naftil)etil]acetamida
En un matraz de 100 ml se disuelve el compuesto obtenido en la Preparación 1 (1,14 g, 5 mmol) en 50 ml de acetonitrilo. Se añade carbonato de potasio (0,83 g, 6 mmol) y se mantiene bajo agitación magnética a reflujo durante 30 minutos. Seguidamente se añade gota a gota 1,8-dibromooctano (0,25 ml, 2 mmol) y se calienta a reflujo durante 12 horas. El acetonitrilo se evapora a presión reducida. El residuo obtenido se recupera mediante una disolución acuosa de sosa 1M. El precipitado obtenido se filtra, se lava con agua y se recristaliza en acetonitrilo.
Punto de fusión: 137-139ºC.
Ejemplo 42 N-[2-(7-{[10-({8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}oxi)decil]oxi}-1-naftil)etil]acetamida
Se procede como en el Ejemplo 40 sustituyendo el 1,8-dibromooctano por 1,10-dibromodecano.
Punto de fusión: 134-135ºC
Ejemplo 43 {7-[4-({8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}oxi)butoxi]-1-naftil} acetato de metilo
Fase A
Acido 2-(7-hidroxinaft-1-il)acético
En un matraz de 250 ml se disuelve el ácido 2-(7-metoxi naft-1-il)acético en ácido acético. Se añade ácido bromhídrico y el medio de reacción se mantiene a reflujo durante 4 horas. Se evaporan el ácido acético y el ácido bromhídrico a presión reducida. El sólido se recupera mediante agua y se escurre. El precipitado se lava con éter de petróleo y se recristaliza en tolueno.
Punto de fusión: 151-152ºC
Fase B
2-(7-hidronaft-1-il)etanoato de metilo
Se disuelve el compuesto obtenido en la fase A en 100 ml de metanol. Se enfría la mezcla en un baño de hielo. Se añade cloruro de tionilo gota a gota y el medio de reacción se mantiene a esta temperatura durante 20 minutos después de la adición. Se deja 1 hora a temperatura ambiente bajo agitación. El metanol se evaporó a presión reducida y se recristaliza el sólido obtenido en una mezcla de tolueno/ciclohexano (4/1).
Punto de fusión: 115ºC
Fase C
{7-[4-({8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}oxi)butoxi]-1-naftil}acetato de metilo
En un matraz de 250 ml se disuelve el compuesto en acetonitrilo, se añade carbonato de potasio y el medio de reacción se lleva a reflujo durante 30 minutos. Se añade el derivado bromado y se mantiene el calentamiento a reflujo durante 12 horas. El medio de reacción se escurre. El filtrado se evapora a presión reducida y el aceite obtenido se recupera en éter bajo agitación. El precipitado obtenido se escurre y recristaliza en metanol.
Punto de fusión: 109-110ºC
Ejemplo 44 Acido {7-[4-({8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}oxi)butoxi]-1-naftil}acético
En un matraz de 100 ml se disuelve el compuesto obtenido en el Ejemplo 43 en THF, se añade metanol, agua y sosa. El medio de reacción se mantiene bajo agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Se concentra la solución, se hidroliza y se acidifica con ácido clorhídrico concentrado. El precipitado obtenido se escurrió y recristaliza en una mezcla de tolueno/ciclohexano (4/1).
Punto de fusión: 131-132ºC
Ejemplo 45 N-(2-{7-[4-({8-[2-(acetilamino)etil]-7-metoxi-2-naftil}oxi)butoxi]-2-metoxi-1-naftil}etil)acetamida
Se procede como en el Ejemplo 34 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 35.
Ejemplo 46 N-(2-{5-[4-({3-[2-(acetilamino)etil]-1-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il}oxi)butoxi]-1-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-3-il}etil)acetamida
Se procede como en el Ejemplo 34 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 32.
Ejemplo 47 N-(2-{5-[4-({3-[2-(acetilamino)etil]-1-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il}oxi)propoxi]-1-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-3-il}etil)acetamida
Se procede como en el Ejemplo 34 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 32 y sustituyendo el 1,4-dibromobutano por 1,3-dibromopropano.
Ejemplo 48 N-{2-[5-{3-[2-(acetilamino)etil]-1H-indol-3-il}-1H-indol-3-il]etil}acetamida
Se procede como en el Ejemplo 25 sustituyendo el compuesto obtenido en la Preparación 24 por el compuesto obtenido en la Preparación 33.
Punto de fusión: 237-238ºC
Estudio farmacológico Ejemplo A Estudio de la toxicidad aguda
La toxicidad aguda se evaluó después de la administración oral a grupos de 8 ratones (26 \pm 2 gramos). Los animales fueron observados a intervalos regulares en el transcurso de la primera jornada y diariamente durante las dos semanas siguientes al tratamiento. Se evaluó la DL 50, dosis que produce la muerte del 50% de los animales y se demostró la baja toxicidad de los compuesto de la invención.
Ejemplo B Estudio de unión a los receptores de la melatonina en células de la pars tuberalis del carnero
Los estudios de unión a los receptores de melatonina de los compuestos de la invención se realizaron, empleando técnicas clásicas, sobre las células de la pars tuberalis del carnero. En los mamíferos, la pars tuberalis de la adenohipófisis se caracteriza por tener una elevada densidad de receptores de la melatonina (Journal of Neuroendocrinology, 1, páginas 1-4, 1989).
Protocolo
1)
Se preparan las membranas de pars tuberalis de carnero para su utilización como tejido blanco en ensayos de saturación con el objetivo de determinar la capacidad de unión y afinidad para la 2-[^{125}I]-yodomelatonina.
2)
Las membranas de pars tuberalis de carnero se utilizan como tejido blanco en ensayos de unión competitiva a la melatonina, utilizando los diferentes compuestos a ensayar.
Cada ensayo se realizó por triplicado y se sometió a ensayo para cada compuesto una amplia gama de concentraciones diferentes. Los resultados permitieron determinar, después de su tratamiento estadístico, las afinidades de unión del compuesto sometido a ensayo.
Resultados
Resulta que los compuestos de la invención presentan una potente afinidad para los receptores de la melatonina.
Ejemplo C Estudio de unión a los receptores mt_{1} y MT_{2} de la melatonina
Los ensayos de unión a los receptores mt_{1} o MT_{2} se realizaron utilizando la 2-[^{125}I]-yodomelatonina como radioligando de referencia. La radioactividad retenida se determinó con la ayuda de un contador de centelleo líquido.
Se realizaron por triplicado ensayos de unión competitiva, con los diferentes compuestos a evaluar. Para cada compuesto se ensayó una gama de concentraciones diferentes. Los resultados permiten determinar las afinidades de unión de los compuestos a evaluar (IC_{50}).
Así, los valores de IC_{50} encontrados para los compuestos de la invención presentan una afinidad para uno u otro de los subtipos receptoriales mt_{1} o MT_{2}, siendo estos valores \leq 10 \muM.
Ejemplo D Acción de los compuestos de la invención sobre los ritmos circadianos de la actividad locomotriz de la rata
La implicación de la melatonina en el entrenamiento, por la alternancia dia/noche, de la mayoría de los ritmos circadianos fisiológicos, bioquímicos y comportamentales ha permitido establecer un modelo farmacológico para la investigación de ligandos melatoninérgicos.
Los efectos de las moléculas se ensayaron sobre numerosos parámetros y, en particular, sobre los ritmos circadianos de la actividad locomotriz que representan un marcador fiable de la actividad del reloj circadiano endógeno.
En este estudio, se evaluaron los efectos de tales moléculas sobre un modelo experimental particular, a saber: la rata colocada en aislamiento temporal (oscuridad permanente).
Protocolo experimental
Ratas macho con edades de un mes se sometieron, desde su llegada al laboratorio, a un ciclo luminoso de 12 h de luz por 24 h (LD 12:12).
Después de 2 a 3 semanas de adaptación, se colocaron en jaulas equipadas con una rueda conectada a un sistema de registro con el fin de detectar las fases de actividad locomotriz y seguir así los ritmos nictemerales (LD) o circadianos (DD).
Una vez que los ritmos registrados muestran estabilidad ante el entrena miento del ciclo luminoso LD 12:12, las ratas se pusieron en oscuridad permanente (DD).
Dos a tres semanas más tarde, cuando se ha establecido claramente el libre curso (ritmo que refleja el del reloj endógeno), las ratas recibieron una administración diaria de la molécula a ensayar.
Las observaciones se realizaron gracias a la visualización de los ritmos de actividad:
-
entrenamiento de los ritmos de actividad por el ritmo luminoso,
-
desaparición del entrenamiento de los ritmos en oscuridad permanente,
-
entrenamiento por la administración diaria de la molécula; efecto transitorio o duradero.
Un programa lógico (logicial) permitió:
-
medir la duración y la intensidad de la actividad, el ritmo en los animales durante el libre curso y durante el tratamiento,
-
cuando sea posible, evidenciar, mediante análisis espectral, la existencia de componentes circadianos y no circadianos (ultradianos por ejemplo).
Resultados
Se refleja claramente que los compuestos de la invención permiten influir fuertemente en el ritmo circadiano vía sistema melatoninérgico.
Ejemplo E Ensayo de las jaulas claras/oscuras
Los compuestos de la invención se sometieron a ensayo en un modelo comportamental, el ensayo de las jaulas claras/obscuras, que permite revelar la actividad ansiolítica de las moléculas.
El aparato está compuesto por dos cajas de polivinilo cubiertas con Plexiglas. Una de estas cajas es oscura. Una lámpara está colocada por encima de la otra caja, dando una intensidad luminosa en el centro de ésta de 400 lux aproximadamente. Un túnel de plástico opaco separa la caja clara de la oscura. Los animales se sometieron a ensayo individualmente durante una sesión de 5 min. El piso de cada caja se limpió entre cada sesión. Al comienzo de cada ensayo, el ratón se colocó en el túnel, frente a la caja oscura. El tiempo pasado por el ratón en la caja iluminada y el número de pasos a través del túnel se registraron después de la primera entrada en la caja oscura.
Después de la administración de los compuestos 30 min antes del comienzo del ensayo, los compuestos de la invención aumentan de forma significativa el tiempo pasado en la jaula iluminada así como el número de transiciones, lo cual muestra la actividad ansiolítica de los derivados de la invención.
Ejemplo F Actividad de los compuestos de la invención sobre la arteria caudal de la rata
Los compuestos de la invención se sometieron a ensayo in vitro sobre la arteria caudal de la rata. Los receptores melatoninérgicos están presentes en estos vasos, lo cual representa un modelo farmacológico relevante para estudiar la actividad como ligandos melatoninérgicos. El estímulo de los receptores puede inducir bien sea a una vasoconstricción o bien una dilatación en función del segmento arterial estudiado.
Protocolo
Ratas con edades de 1 mes se habituaron durante 2 a 3 semanas a un ciclo de luz/oscuridad 12h/12h.
Después del sacrificio, la arteria caudal se aisló y se mantuvo en un medio rico en oxígeno. Seguidamente las arterias se canularon por los dos extremos, se colgaron verticalmente en una cámara de órganos en un medio adecuado y se perfusaron por su extremo proximal. Los cambios de presión en el caudal de la perfusión permitieron evaluar el efecto vasoconstrictor o vasodilatador de los compuestos.
\newpage
La actividad de los compuestos se evaluó sobre segmentos pre-contraídos por la acción de fenilefrina (1 \muM). Se determinó una curva no acumulativa concentración-respuesta mediante adición de una concentración del compuesto estudiado sobre el segmento precontraído. Cuando el efecto observado ha alcanzado el equilibrio, el medio se cambia y la preparación se deja durante 20 minutos antes de serle adicionada una misma concentración de fenilefrina y una nueva concentración del compuesto estudiado.
Resultados
Los compuestos de la invención modifican de forma significativa el diámetro de las arterias caudales precontraídas por la fenilefrina.
Ejemplo G Composición farmacéutica: Comprimidos
1000 comprimidos dosificados con 5 mg de N-(2-{7-[4-({8-[2-(acetilamino) etil]-2-naftil}oxi)butoxi]-1-naftil}etil)acetamida (Ejemplo 12) 
\dotl
5 g
Almidón de trigo 
\dotl
20 g
Almidón de maíz 
\dotl
20 g
Lactosa 
\dotl
30 g
Estearato de magnesio 
\dotl
2 g
Sílice 
\dotl
1 g
Hidroxipropilcelulosa 
\dotl
2 g

Claims (26)

1. Compuestos de fórmula (I):
(I)A-G_{1}-Cy-G_{2}-Cy-G_{3}-B
en la cual:
\bullet A representa un grupo de fórmula-NR^{1} 
\delm{C}{\delm{\dpara}{Q}}
-R^{2}, -NR^{1}
\delm{C}{\delm{\dpara}{Q}}
-NR^{2}R^{3} ó -
\delm{C}{\delm{\dpara}{Q}}
-NR^{2}R^{3}
en las cuales:
- Q representa un átomo de azufre o de oxígeno,
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo R_{a} [donde R_{a} representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado no sustituido o sustituido, alquenilo (C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado no sustituido o sustituido, alquinilo (C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado no sustituido o sustituido, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) no sustituido o sustituido, cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado no sustituido o sustituido, polihalogenoalquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo, arilalquilo (en el cual el sustituyente alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono y puede ser lineal o ramificado), arilalquenilo (en el cual el sustituyente alquenilo contiene de 2 a 6 átomos de carbono y puede ser lineal o ramificado), heteroarilo, heteroarilalquilo (en el cual el sustituyente alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono y puede ser lineal o ramificado) o heteroarilalquenilo (en el cual el sustituyente alquenilo contiene de 2 a 6 átomos de carbono y puede ser lineal o ramificado)],
o los grupos R^{2} y R^{3} forman, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, un grupo seleccionado de entre piperazinilo, piperidinilo, o pirrolidinilo,
\bullet B representa un grupo de fórmula-NR^{1}
\delm{C}{\delm{\dpara}{Q}}
-R^{2}, -NR^{1}
\delm{C}{\delm{\dpara}{Q}}
-NR^{2}R^{3}, -
\delm{C}{\delm{\dpara}{Q}}
-NR^{2}R^{3}, -
\delm{C}{\delm{\dpara}{Q}}
-OR^{1}, -NR^{1}
\delm{C}{\delm{\dpara}{Q}}
-OR^{2} ó -NR^{2}R^{3}, donde Q, R^{1}, R^{2} y
R^{3}son tales como se han definido anteriormente,
\bullet G_{1} y G_{3}, idénticos o diferentes, representan una cadena alquileno que contiene de 1 a 4 carbonos, lineal o ramificada eventualmente sustituida por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre hidroxilo, carboxilo, formilo, R_{a}, OR_{a}, COOR_{a} o COR_{a} (donde R_{a} es tal como se ha definido anteriormente),
\bullet Cy representa
- una estructura cíclica de fórmula (II):
1
en la cual:
\ding{118} X e Y, idénticos o diferentes, representan un átomo de azufre, de oxígeno o de carbono, o un grupo CH o CH_{2},
\ding{118} R^{4} representa un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo CF_{3}, hidroxilo, carboxilo, formilo, amino, NHR_{a}, NR_{a}R^{1}_{a}, NHCOR_{a}, CONHR_{a}, R_{a}, OR_{a}, COR_{a} o COOR_{a} (donde R_{a} es tal como se ha definido anteriormente y R^{1}_{a} puede tomar todos los valores de R_{a}),
\ding{118} la representación - - - - significa que los enlaces son simples o dobles, entendiéndose que se respeta la valencia de los átomos,
donde G_{2} sustituye al ciclo bencénico, y G_{1} (G_{3} respectivamente) sustituye al ciclo que contiene X e Y,
- o una estructura cíclica de fórmula (III):
2
en la cual:
\ding{118} Z representa un átomo de azufre o deoxígeno, o un grupo CH, CH_{2}, NH, NSO_{2}Ph ó NR_{a} (donde R_{a} es tal como se ha definido anteriormente),
\ding{118} D representa un ciclo bencénico o piridínico,
\ding{118} R^{4} es tal como se ha definido anteriormente,
\ding{118} la representación - - - - significa que la unión es simple o doble, entendiéndose que se respeta la valencia de los átomos,
donde G_{2} sustituye al ciclo D, y G_{1} (G_{3} respectivamente) sustituye al ciclo que contiene Z,
entendiéndose que los dos ciclos (Cy) de los compuestos de fórmula (I) representan la misma estructura cíclica de base (indol/indol, naftaleno/naftaleno, benzofurano/benzofurano, etc...), pero el sustituyente R^{4} puede ser diferente.
\bullet G_{2} representa una cadena de fórmula (IV):
3
en la cual:
- W_{1}, W_{2} y W_{3} idénticos o diferentes, representan un enlace, un átomo de oxígeno o de azufre, o un grupo CH_{2}, CHR_{a}, NH o NR_{a} (donde R_{a} es tal como se ha definido anteriormente),
- n representa un número entero tal que 0 \leq n \leq 6,
- m representa un número entero tal que 0 \leq m \leq 6,
entendiéndose que no se pueden tener dos heteroátomos consecutivos, y que la cadena de fórmula (IV) así definida puede comprender una o varias insaturaciones,
entendiéndose que:
- el compuesto de fórmula (I) no puede representar al 2-(acetilamino)-2-{[5-({3-[2-(acetilamino)-3-etoxi-2-(etoxicarbonil)-3-oxopropil]-1H-indol-5-il}metil)-1H-indol-3-il]metil}malonato de dietilo, al 2-(acetilamino)-2-{[5-{[3-[2-(acetilamino)-3-etoxi-2-(etoxicarbonil)-3-oxopropil]-2-(etoxicarbonil)-1H-indol-5-il]metil}-2-(etoxicarbonil)-1H-indol-3-il]metil}malonato de dietilo, ni a la N-{2-[5-({3-[2- (acetilamino)etil]-1H-indol-5-il}metil)-1H-indol-3-il]etil}acetamida,
- por "arilo" se entienden los grupos naftilo, fenilo y bifenilo,
- por "heteroarilo" se entiende todo grupo mono o bicíclico, saturado o insaturado que contengan de 5 a 10 átomos y que posean de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno,
los grupos "arilos" y "heteroarilos" pueden ser sustituidos por uno o varios radicales, idénticos o diferentes, elegidos entre hidroxilo, carboxilo, alcoxilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, polihalogenoalquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, formilo, ciano, nitro, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, dialquilamino (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o por átomos de halógeno,
- el término "sustituido" atribuido a las expresiones "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo" significa que estos grupos son sustituidos por uno o varios radicales, idénticos o diferentes, seleccionados entre hidroxilo, alcoxilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, polihalogenoalquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, dialquilamino (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o por átomos de halógeno,
- el termino "sustituido" atribuido a las expresiones "cicloalquilo" y "cicloalquilalquilo" significa que la parte cíclica de estos grupos es sustituida por uno o varios radicales, idénticos o diferentes, seleccionados entre hidroxilo, alcoxilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, polihalogenoalquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, dialquilamino (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o por átomos de halógeno,
sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
2. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, para los cuales Cy representa una estructura cíclica de fórmula (II), sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
3. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, para los cuales Cy representa un naftaleno, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
4. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, para los cuales Cy representa una estructura cíclica de fórmula (III), sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
5. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, para los cuales Cy representa un benzotiofeno o un benzofurano, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
6. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, para los cuales Cy representa un indol, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
7. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, para los cuales Cy representa un azaindol, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
8. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, para los cuales G_{2} representa un enlace simple, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
9. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, para los cuales G_{2} representa un grupo -W_{4}-(CH_{2})_{p}-W'_{4}-, en el cual W_{4} y W'_{4}, idénticos o diferentes, representan un átomo de oxígeno o de azufre o un grupo NH o NR_{a}, y p representa un número entero tal que 1 \leq p \leq 12, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
10. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 para los cuales G_{2} representa un grupo -O-(CH_{2})_{p}-O-, en el cual p representa un número entero tal que 1 \leq p \leq 12, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
11. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 para los cuales G_{2} representa un grupo W_{4}-(CH_{2})_{p'}-W'_{4}-(CH_{2})_{p''}-W''_{4}-en el cual W_{4}, W'_{4} y W''_{4}, idénticos o diferentes, representan un átomo de oxígeno o de azufre o un grupo NH ó NR_{a}, y p' y p'' son números enteros tales que 2 \leq p' + p'' \leq 12, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
12. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 para los cuales G_{2} representa un grupo -O-(CH_{2})_{p'}-O-(CH_{2})_{p''}-O- (donde p' y p'' son tales como se han definido anteriormente), sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
13. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 para los cuales A y B, idénticos o diferentes, representan un grupo NR^{1}COR^{2} o CONR^{2}R^{3}, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
14. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 que son N-(2-{7-[2-({8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}oxi)etoxi]-1-naftil}etil)acetamida, N-(2-{7-[3-({8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}oxi)propoxi]-1-naftil}etil)acetamida, N-(2-{7-[4-({8-[2- (acetilamino)etil]-2-naftil}oxi)butoxi]-1-naftil}etil)acetamida, N-[2-(7-{[6-({8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}oxi)hexil]oxi}-1-naftil)etil]acetamida, N-[2-(7-{[5-({8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}oxi)pentil]oxi}-1-naftil)etil]acetamida, N-[2-(7-{[8-({8-[2- (acetilamino)etil]-2-naftil}oxi)octil]oxi}-1-naftil)etil]acetamida, N-[2-(7- {[10-({8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}oxi)decil]oxi}-1-naftil)etil]acetamida, y N-(2-{7-[4-({8-[2-(acetilamino)etil]-7-metoxi-2-naftil}oxi)butoxi]-2-metoxi-1-naftil}etil)acetamida, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
15. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 que es N-[2-(7-{2-[2-({8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}oxi)etoxi]etoxi}-1-naftil)etil]acetamida, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
\newpage
16. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 que son N-(2-{7-[4-({8-[2-(2-furoilamino)etil]-2-naftil}oxi)butoxi]-1-naftil}etil)-2-furamida, 2-bromo-N-[2-(7-{4-[(8-{2-[(bromoacetil)amino]etil}-2-naftil)oxi]butoxi}-1-naftil)etil]acetamida, N-[2-(7-{4-[(8-{2- [(ciclopropilcarbonil)amino]etil}-2-naftil)oxi]butoxi}-1-naftil)etil] ciclopropano carboxamida y N-(2-{7-[4-({8-[2-(3-butenoilamino)etil]-2-naftil}oxi)butoxi]-1-naftil}etil)-3-butenamida, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
17. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 que es N-(2-{7-[4-({8-[2-(acetilamino)etil]-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil}oxi)butoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil}etil)acetamida, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
18. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 que son N-{2-[5-(4-{[3-[2-(acetilamino)etil]-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-5-il]oxi}butoxi)-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il]etil}acetamida y N-(2-{5- [4({3[2-(acetilamino)etil]-1H-indol-5-il}oxi)butoxi]-1H-indol-3-il}etil)acetamida, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
19. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, que son N-(2-{5-[4-({3-[2-(acetilamino)etil]-1-benzofuran-5-il}oxi)butoxi]-1-benzofuran-3-il}etil)acetamida y N-(2-{5-[4-({3-[2-(acetilamino)etil]-1-benzotien-5-il}oxi)butoxi]-1-benzotien-3-il}etil)acetamida, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
20. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, que son N-(2-{5-[4-({3-[2-(acetilamino)etil]-1-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il}oxi)butoxi]-1-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-3-il}etil)acetamida y N- (2-{5-[4-({3-[2-(acetilamino)etil]-1-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il}oxi)propoxi]-1-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-3-il}etil) acetamida, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
21. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que es N-[2-(7-{8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}-1-naftil)etil]acetamida, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
22. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que es N-{2-[5-{3-[2-(acetilamino)etil]-1H-indol-3-il}-1H-indol-3-il}acetamida, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
23. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se utiliza como producto de partida el compuesto de fórmula (V):
(V)A-G_{1}-Cy-OMe
en la cual A, G_{1} y Cy son tales como se han definido en la fórmula (I),
que se somete a una desmetilación utilizando agentes clásicos como HBr, AlCl_{3}, AlBr_{3}, BBr_{3} o sistemas binarios ácido de Lewis/nucleófilo como AlCl_{3}/PhCH_{2}SH o BBr_{3}/Me_{2}S por ejemplo, para obtener el compuesto de fórmula (VI):
(VI)A-G_{1}-Cy-OH
en la cual A, G_{1} y Cy se definen como anteriormente,
\bullet que se transforma, de forma clásica,
- por la acción de N,N-dimetiltiocarbamato de sodio por ejemplo, en el tiol correspondiente de fórmula (VII)
(VII)A-G_{1}-Cy-SH
en la cual A, G_{1} y Cy son tales como se han definido anteriormente,
- o en el derivado amino correspondiente de fórmula (VIII):
(VIII)A-G_{1}-Cy-NHR'_{a}
en la cual A, G_{1} y Cy están los definidos anteriormente y R'_{a} puede tomar todos los valores de R_{a} tal como se ha definido en la fórmula (I) y puede igualmente representar un átomo de hidrógeno,
los compuestos de fórmula (VI), (VII) y (VIII) representan un compuesto de fórmula (IX):
(IX)A-G_{1}-Cy-W_{4}H
en la cual W_{4} representa un átomo de oxígeno o de azufre, o un grupo NH ó NR_{a} (donde R_{a} está definido como anteriormente),
compuesto de fórmula (IX) sobre el cual se condensa:
\bullet un compuesto de fórmula (X):
4
en la cual Hal representa un átomo de bromo, de cloro o de yodo, y n, W_{2} y m son tales como se han definido en la fórmula (I) (entendiéndose que no se pueden tener dos heteroátomos consecutivos y que la cadena así definida puede comprender una o varias insaturaciones).
\bullet o un compuesto de fórmula (XI):
5
en la cual Hal, W_{2}, n y m son los definidos anteriormente y Alk representa un radical alquilo (entendiéndose que no se pueden tener dos heteroátomos consecutivos y que la cadena así definida puede comprender una o varias instauraciones), seguido de una reducción,
para conducir al compuesto de fórmula (XII):
(XII)A-G_{1}-Cy-W_{4}-(CH_{2})_{n}-W_{2}-(CH_{2})_{m}-OH
en la cual A, G_{1}, Cy, W_{2}, W_{4}, n y m están definidos como en la fórmula (I) (entendiéndose que no se pueden tener dos heteroátomos consecutivos en el encadenamiento W_{4}-(CH_{2})_{n}-W_{2}-(CH_{2})_{m}-OH y que la cadena así definida puede comprender una o varias insaturaciones),
cuya función hidroxilo se transforma clásicamente en grupo saliente, como por ejemplo mesilato, tosilato, o un derivado halogenado, para conducir al compuesto de fórmula (XII'):
(XII')A-G_{1}-Cy-W_{4}-(CH_{2})_{n}-W_{2}-(CH_{2})_{m}-E
en la cual A, G_{1}, Cy, W_{4}, n, W_{2} y m están definidos como anteriormente y E representa un grupo mesilo o tosilo o un átomo de halógeno,
sobre el cual se hace reaccionar un compuesto de fórmula (XIII):
(XIII)B-G_{3}-Cy-W'_{4}H
en la cual B, G_{3} y Cy están definidos como en la fórmula (I) y W'_{4} puede tomar los mismos valores que W_{4} definido anteriormente,
para conducir al compuesto de fórmula (I/a), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
(I/a)A-G_{1}-Cy-W_{4}-(CH_{2})_{n}-W_{2}-(CH_{2})_{m}-W'_{4}-Cy-G_{3}-B
en la cual A, G_{1}, Cy, W_{4}, n, W_{2}, m, W'_{4}, G_{3} y B son tales como se han definido anteriormente,
(los compuestos de fórmula (I/a) para los cuales los grupos A-G_{1}-Cy-W_{4}-y W'_{4}-Cy-G_{3}-B son idénticos pudiendo ser obtenidos directamente a partir del compuesto de fórmula (IX) sobre el cual se condensa en medio básico un compuesto de fórmula (X'):
6
en la cual Hal, n, m y W_{2} tienen la misma definición que anteriormente),
\bullet o se transforma en medio básico utilizando por ejemplo fenil bis (trifluorometano sulfonimida) en el trifluorometano sulfonato que corresponde de fórmula (XIV):
(XIV)A-G_{1}-Cy-OSO_{2}CF_{3}
en la cual A, G_{1} y Cy están definidos como anteriormente,
- sobre el cual se hace reaccionar, en condiciones de catálisis con un derivado de paladio apropiado, un derivado de ácido bórico (R_{b}B(OH)_{2}) o un derivado de estaño (R_{b}SnBu_{3}) (donde Rb representa un grupo de fórmula (XV):
(XV)B-G_{3}-Cy-W_{3}-(CH_{2})_{m}-W_{2}-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-
en la cual B, G_{3}, Cy, W_{3}, m, W_{2} y n son tales como se han definido anteriormente, entendiéndose que no se pueden tener dos heteroátomos consecutivos en el encadenamiento-W_{3}-(CH_{2})_{m}-W_{2}-y que la cadena así definida puede comprender una o varias insaturaciones),
para conducir al compuesto de fórmula (I/b), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
(I/b)A-G_{1}-Cy-CH_{2}-(CH_{2})_{n}-W_{2}-(CH_{2})_{m}-W_{3}-Cy-G_{3}-B
en la cual A, G_{1}, Cy, n, W_{2}, m, W_{3}, Cy, G_{3} y B están definidos como anteriormente (entendiéndose que no se pueden tener dos heteroátomos consecutivos en el encadenamiento-W_{2}-(CH_{2})_{m}-W_{3}-y que la cadena así definida puede comprender una o varias insaturaciones),
los compuestos de fórmula (I/c), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
(I/c)A-G_{1}-Cy-W_{1}-(CH_{2})_{n}-W_{2}-(CH_{2})_{m}-CH_{2}-Cy-G_{3}-B
en la cual A, G_{1}, Cy, W_{1}, n, W_{2}, m, G_{3} y B están definidos como anteriormente (entendiéndose que no se pueden tener dos heteroátomos consecutivos en el encadenamiento-W_{1}-(CH_{2})_{n}-W_{2}-y que la cadena así definida puede comprender una o varias insaturaciones),
obteniéndose a partir del compuesto de fórmula (XIV') según un modo operativo similar:
(XIV')B-G_{3}-Cy-OSO_{2}CF_{3}
en la cual B, G_{3} y Cy son tales como se han definido anteriormente,
- que se coloca, en condiciones de acoplamiento utilizando derivados de níquel o de paladio por ejemplo, en presencia de un compuesto de fórmula (XIV') con el fin de conducir al compuesto de fórmula (I/d), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
(I/d)A-G_{1}-Cy-Cy-G_{3}-B
en la cual A, G_{1}, Cy, G_{3} y B son tales como se han definido anteriormente,
formando el conjunto de compuestos (I/a) a (I/d) el compuesto de fórmula (I), que puede purificarse si se desea por una técnica clásica de purificación, del cual se separan eventualmente sus isómeros según una técnica clásica de separación y que se transforma, llegado el caso, en sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
24. Compuestos de fórmula (XII''):
(XII'')A-G_{1}-Cy-W_{4}-(CH_{2})_{n}-W_{2}-(CH_{2})_{m}-E'
en la cual:
\bullet A representa un grupo de fórmula-NR^{1} 
\delm{C}{\delm{\dpara}{Q}}
-R^{2}, -NR^{1}
\delm{C}{\delm{\dpara}{Q}}
-NR^{2}R^{3} ó -
\delm{C}{\delm{\dpara}{Q}}
-NR^{2}R^{3}
en las cuales:
- Q representa un átomo de azufre o de oxígeno,
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo R_{a} [donde R_{a} representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado no sustituido o sustituido, alquenilo (C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado no sustituido o sustituido, alquinilo (C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado no sustituido o sustituido, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) no sustituido o sustituido, cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado no sustituido o sustituido, polihalogenoalquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo, arilalquilo (en el cual el sustituyente alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono y puede ser lineal o ramificado), arilalquenilo (en el cual el sustituyente alquenilo contiene de 2 a 6 átomos de carbono y puede ser lineal o ramificado), heteroarilo, heteroarilalquilo (en el cual el sustituyente alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono y puede ser lineal o ramificado) o heteroarilalquenilo (en el cual el sustituyente alquenilo contiene de 2 a 6 átomos de carbono y puede ser lineal o ramificado)],
o los grupos R^{2} y R^{3} forman, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, un grupo seleccionado de entre piperazinilo, piperidinilo, o pirrolidinilo,
\bullet G_{1} representa una cadena alquileno que contiene de 1 a 4 carbonos, lineal o ramificada eventualmente sustituida por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre hidroxilo, carboxilo, formilo, R_{a}, OR_{a}, COOR_{a} o COR_{a} (donde R_{a} es tal como se ha definido anteriormente).
\bullet Cy representa
- una estructura cíclica de fórmula (II):
1
en la cual:
\ding{118} X e Y, idénticos o diferentes, representan un átomo de azufre, de oxígeno o de carbono, o un grupo CH o CH_{2},
\ding{118} R^{4} representa un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo CF_{3}, hidroxilo, carboxilo, formilo, amino, NHR_{a}, NR_{a}R^{1}_{a}, NHCOR_{a}, CONHR_{a}, R_{a}, OR_{a}, COR_{a} o COOR_{a} (donde R_{a} es tal como se ha definido anteriormente y R^{1}_{a} puede tomar todos los valores de R_{a}),
\ding{118} la representación - - - - significa que los enlaces son simples o dobles, entendiéndose que se respeta la valencia de los átomos,
donde G_{1} sustituye al ciclo que contiene X e Y,
- o una estructura cíclica de fórmula (III):
2
en la cual:
\ding{118} Z representa un átomo de azufre o de oxígeno, o un grupo CH, CH_{2}, NH, NSO_{2}Ph ó NR_{a} (donde R_{a} es tal como se ha definido anteriormente),
\ding{118} D representa un ciclo bencénico o piridínico,
\ding{118} R^{4} es tal como se ha definido anteriormente,
\ding{118} la representación - - - - significa que la unión es simple o doble, entendiéndose que se respeta la valencia de los átomos,
donde G_{1} sustituye al ciclo que contiene Z,
\bullet W_{2} representa un enlace, un átomo de oxígeno o de azufre, o un grupo CH_{2}, CHR_{a}, NH ó NR_{a} (donde R_{a} es tal como se ha definido anteriormente),
\bullet W_{4} representa un átomo de oxígeno o de azufre, o un grupo NH o NR_{a} (donde R_{a} es tal como se ha definido anteriormente),
\bullet n representa un número entero tal que 0 \leq n \leq 6,
\bullet m representa un número entero tal que 0 \leq m \leq 6,
entendiéndose que no se pueden tener dos heteroátomos consecutivos, y que la cadena -W_{4}-(CH_{2})_{n}-W_{2}-(CH_{2})_{m}- así definida puede incluir una o varias insaturaciones
\bullet y E' representa un grupo hidroxilo o un átomo de halógeno (flúor, cloro, bromo o yodo),
entendiéndose que
-
cuando Cy representa un naftaleno y G_{1}-A representa un grupo -(CH_{2})_{2}-NR^{1}C(Q)R^{2} o -(CH_{2})_{2}-NR^{1}C(Q)NR^{2}R^{3} (donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son tales como se han definido anteriormente), entonces la cadena -W_{4}-(CH_{2})_{n}-W_{2}-(CH_{2})_{m}- no puede representar una cadena-O-alquilo,
-
el compuesto de fórmula (XII'') no puede representar N-{2-[5-(2-hidroxietoxi)-1H-indol-3-il]etil}acetamida,
sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables,
no sólo como intermediarios de síntesis sino igualmente como compuestos útiles para el tratamiento de los trastornos relacionados con el sistema melatoninérgico.
25. Composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al menos un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 ó 24 o una de sus sales de adición con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
26. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 25 útiles en la fabricación de un medicamento para tratar los trastornos relacionados con el sistema melatoninérgico.
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