EA003300B1 - Новые замещенные димерные соединения, способ их получения и содержащая их фармацевтическая композиция - Google Patents

Новые замещенные димерные соединения, способ их получения и содержащая их фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
EA003300B1
EA003300B1 EA200000261A EA200000261A EA003300B1 EA 003300 B1 EA003300 B1 EA 003300B1 EA 200000261 A EA200000261 A EA 200000261A EA 200000261 A EA200000261 A EA 200000261A EA 003300 B1 EA003300 B1 EA 003300B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ethyl
formula
compounds
oxy
naphthyl
Prior art date
Application number
EA200000261A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200000261A2 (ru
EA200000261A3 (ru
Inventor
Даниель Лезьер
Саид Иус
Кароль Декамп-Франсуа
Франсуа Лефулон
Жераль Гийоме
Мари-Клод Вио
Каролин Беннежан
Филипп Делягранж
Пьер Ренар
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA200000261A2 publication Critical patent/EA200000261A2/ru
Publication of EA200000261A3 publication Critical patent/EA200000261A3/ru
Publication of EA003300B1 publication Critical patent/EA003300B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/08—Six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/20—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/36—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/60—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/68—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/73—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/42—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I)A-G-Cy-G-Cy-G-B (I)где А представляет собой группу NRC(Q)R, NRC(Q)NRRили C(Q)NRR,В представляет собой группу NRC(Q)R, C(Q)NRR, NRC(Q)NRR, C(Q)OR, NRC(Q)ORи NRR,Gи Сявляются необязательно замещенной алкиленовой цепью,Су представляет собой циклическую структуруGпредставляет собой цепьЛекарственные препараты.

Description

Настоящее изобретение относится к новым замещенным димерным соединениям, к способу их получения и к содержащим их фармацевтическим композициям.
Из предшествующей области известны димерные нафталиновые структуры |.1. СЪет. 8ос., 1)а11оп Тгап8., 1979, (10), рр. 1497-502], которые исследовали на предмет их координационных свойств в комплексах с металлами. Кроме того, были описаны индольные димеры с их курареподобной активностью (Хим.-фарм. журн., 1984, 18(1), стр. 29-31).
Благодаря их новой структуре соединения по настоящему изобретению являются новыми и обладают фармакологическими свойствами, которые очень ценны в отношении мелатониновых рецепторов.
Многочисленные исследования последних десяти лет показали ключевую роль мелатонина (№ацетил-5-метокситриптамина) во многих патофизиологических явлениях и в регулировании циркадного ритма. Однако период его полураспада довольно недолог вследствие того факта, что он быстро преобразуется в ходе обмена веществ. Поэтому большой интерес заключается в возможности обеспечения аналогами мелатонина, которые метаболически более стабильны, имеют характер агониста или антагониста и которые, возможно, будут обладать терапевтическим эффектом, превосходящим эффект самого гормона.
В дополнение к их целебному воздействию при нарушениях циркадного ритма (1. №иго8игд., 1985, 63, рр. 321-341) и нарушений сна (Р8усйорЪагшасо1оду, 1990, 100, рр. 222226), лиганды мелатонинергической системы обладают ценными фармакологическими свойствами по отношению к центральной нервной системе, в особенности успокаивающими и антипсихотическими свойствами (ХеигорЬагтасо1оду о£ Р1пеа1 8есгейоп8, 190, 8 (3-4), рр. 264272) и болеутоляющими свойствами (РЪагтасор8усЫа!., 1987, 20, рр. 222-223), а также для лечения болезни Паркинсона (1. Хешчшпу.,
1985, 63, рр. 321-341) и болезни Альцгеймера (Вгаш Ке8еагсЪ, 1990, 528, рр. 170-174). Эти соединения также проявили активность по отношению к некоторым видам рака (Ме1а1ошп С11шса1 Рег8ресйуе8, Ох£ог4 итуещйу Рге88, 1988, рр. 164-165), овуляции (8с1епсе, 1987, 227, рр. 714-720), диабету (С11шса1 Еп4осппо1оду,
1986, 24, рр. 359-364) и при лечении ожирения (1п1етайопа1 1оигпа1 о£ Еайпд 1)18огс1ег8, 1996, 20(4), рр. 443-446).
Эти разнообразные эффекты проявляются через посредничество определенных рецепторов мелатонина. Молекулярно-биологические исследования показали существование ряда подтипов рецепторов, способных к связыванию этого гормона (ТгепЙ8 РЕагтасо1. 8сг, 1995, 16, р. 50; АО 97/04094). Для различных видов, включая млекопитающих, оказалось возможным локализовать и охарактеризовать некоторые из этих рецепторов. Для того чтобы иметь возможность лучше понять физиологические функции этих рецепторов, большим преимуществом является доступность определенных лигандов. Более того, такие соединения, селективно взаимодействуя с тем или иным из этих рецепторов, могут являться прекрасными лекарствами для использования лечащими врачами при лечении патологий, связанных с мелатонинергической системой, некоторые из которых упоминались выше.
В дополнение к тому факту, что соединения по настоящему изобретению являются новыми, они проявляют очень сильное сродство к рецепторам мелатонина и/или селективность в отношении одного или другого подтипа рецеп торов мелатонина.
Более конкретно настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
Л-О1-Су-О2-Су-О3-В (I)
А представляет собой группу формулы
где О представляет собой атом серы или кислорода, 1 2 3
К1, К2 и К3, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода, или группу Ка, где Ка является незамещенной или замещенной линейной или разветвленной (С1-С6)алкильной группой, незамещенной или замещенной линейной или разветвленной (С2-С6)алкенильной группой, незамещенной или замещенной линейной или разветвленной (С2-С6)алкинильной группой, незамещенной или замещенной (С3-С8)циклоалкильной группой, незамещенной или замещенной циклоалкил(С3-С8)алкильной(С1-С6) группой, в которой алкильная часть является линейной или разветвленной, полигалоген(С1-С6)алкильной группой, в которой алкильная часть является линейной или разветвленной, арильной группой, арил(С1-С6)алкильной группой, в которой алкильная часть является линейной или разветвленной, арил(С2-С6)алкенильной группой, в которой алкенильная часть является линейной или разветвленной, гетероарильной группой, гетероарил(С1-С6)алкильной группой, в которой алкильная часть является линейной или разветвленной, или гетероарил(С2-С6)алкенильной группой, в которой алкенильная часть является линейной или разветвленной, или групп вида К2 и К3 вместе с несущими их атомом азота образуют группу, выбранную из пиперазинила, пиперидинила и пирролидинила,
В представляет собой группу формулы -ΝΚ,'Ω-Κ2. -ΝΚ'ΟΝΙ^ΐυ, -С-Νΐυκ3, -С-ОЮ, -ΝΚ'Ο-ΟΚ2 ΟΓ -ΝΚ2Κ3 II II II II II
Ω Ω Ω Ω Ω где Ρ, К1, К2 и К3 определены выше,
Οι и Оз, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой линейную или разветвленную алкиленовую цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, которая необязательно замещена одной или несколькими одинаковыми или различными группами, выбранными из гидрокси, карбокси, формила, Ка, ОКа, СООКа и СОКа (где Ка определен выше),
Су представляет собой циклическую структуру формулы (II)
X и Υ, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом серы, кислорода или углерода, или СН, или СН2группу,
К4 представляет собой атом водорода или галогена, или СЕ3, гидрокси, карбокси, формила, амино, ХНКа, \К.К. \НС'ОК.. С'О\НК.. Ка, ОКа, СОКа или СООКа группу (где Ка определен выше, и Ка1 может иметь любое из значений Ка).
Символ --- означает, что связи являются одинарными или двойными, при условии соблюдения валентности атомов, где О2 является заместителем бензольного кольца и О1 (и О3 соответственно) является заместителем кольца, содержащего X и Υ, или циклическую структуру формулы (III)
где Ζ представляет собой атом серы или кислорода, или СН, СН2, ΝΗ, \8О2РЪ, или \Ка-группу (где Ка определена выше),
Ό является бензольным или пиридиновым кольцом,
К определен выше, символ --- означает, что связь является одинарной или двойной, при условии, что валентность атомов соблюдена, где О2 является заместителем кольца Ό и
О1 (и О3 соответственно) является заместителем кольца, содержащего Ζ, следует учесть, что два кольца (Су) соединений формулы (I) представляют собой одну и ту же основную циклическую структуру (индол/индол, нафталин/нафталин, бензофуран/ бензофуран и так далее), но заместитель К4 может быть различным,
О2 представляет собой цепь формулы (IV) ον) где ν1, V) и ν3, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой связь, атом кислорода или серы, или СН2, СНКа, \Н или \Ка-группу (где Ка определено выше), п является целым числом, где 0<п<6, т является целым числом, где 0<п<6, при условии, что не может быть двух последовательных гетероатомов и что определенная таким образом цепь формулы (IV) может содержать одну или более ненасыщенных связей, где соединение формулы (I) не может представлять собой диэтил 2-(ацетиламино)-2-{[5-([3-[(2-ацетиламино)-3-этокси-2-(этоксикарбонил)-3-оксопропил]-1 Н-индол-5-ил ] метил)-1Н-индол-3-ил] метил} малонат, или \-{2-[5-({3-[2-(ацетиламино)этил]-1 Ниндол-5-ил}метил)-1Н-индол-3-ил]этил}ацетамид, под арилом имеются в виду нафтильная, фенильная и бифенильная группы, под гетероарилом имеются в виду любая насыщенная или ненасыщенная моно- или бициклическая группа, содержащая от 5 до 10 атомов и содержащая от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из азота, серы или кислорода, возможно, чтобы арильная и гетероарильная группы были замещены одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами, выбранными из гидрокси, карбокси, линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси, линейного или разветвленного (С1-С6) алкила, полигалоген(С1-С6)алкила, в котором алкильная часть является линейной или разветвленной, формила, циано, нитро, амино, линейного или разветвленного (С1-С6)алкиламино, ди-(С1-С6)алкиламино, в котором каждая алкильная часть является линейной или разветвленной, или из атомов галогена, термин замещенный в применении к терминам алкил, алкенил и алкинил означает, что эти группы замещены одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами, выбранными из гидрокси, линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси, полигалоген(С1-С6)алкильной группы, в которой алкильная часть является линейной или разветвленной, амино, линейного или разветвленного (С1С6)алкиламино, ди-(С1-С6)алкиламино, в котором каждая алкильная часть является линейной или разветвленной, или из атомов галогена, термин замещенный в применении к терминам циклоалкил и циклоалкилалкил означает, что циклические части этих групп замещены одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами, выбранными из гидрокси, линейного или разветвленного (С1С6)алкокси, полигалоген(С1-С6)алкильной группы, в которой алкильная часть является линейной или разветвленной, амино, линейной или разветвленной (С1-С6)алкиламино, ди-(С1-С6) алкиламино, в котором каждая алкильная часть является линейной или разветвленной, или из атомов галогена, их энантиомеры и диастереомеры и их соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания.
Из фармацевтически приемлемых кислот можно указать в качестве не ограничивающего примера хлористо-водородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, фосфоновую кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, молочную кислоту, пировиноградную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, глутаровую кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, метансульфокислоту, камфарную кислоту и так далее.
Из фармацевтически приемлемых оснований можно указать в качестве не ограничивающего примера гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, трет-бутиламин и так далее.
Предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения формулы (I), в которой Су представляет собой циклическую структуру формулы (II), например, такую как нафталиновая или тетрагидронафталиновая, или формулы (III), например, такую как индол, азаиндол, бензотиофен или бензофуран.
Предпочтительно данное изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой С2 является одинарной связью, или группой -№4-(СН2)р-№'4- (где \ν4 и ν'4, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом кислорода или серы, или ΝΗ или ΝΚα группу, и р является целым числом, где 1<р<12), например, такую как группа -О-(СН2)р-О- (где р определено выше), или группой формулы -ν4-^Η2)Ρ'-ν4(ΌΗ2)ρ»-ν4- (где ν4, ν'4 и ν4, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом кислорода или серы, или ΝΗ или ΝΚα группу, и р' и р являются двумя целыми числами, где 2<р' + р<12), например, такой как группа -О-(СН2)р-О-(СН2)р„-О- (где р' и р определены выше).
Предпочтительными заместителями А и В по изобретению являются группы ΝΚ'ίΧΟΐΚ2. ΝΚ'ίΌΝΥκ3 и ί(Ρ)ΝΚ2Κ3, и более конкретно, группы ΝΚΟΙΚ и ίΟΝΚ2Κ3.
Еще более конкретно данное изобретение относится к соединениям формулы (I), которые представляют собой
И-(2-{7-[2-({8-[2-(ацетиламино)этил]-2нафтил}окси)этокси]-1-нафтил}этил)ацетамид,
И-(2-{7-[3-({8-[2-(ацетиламино)этил]-2нафтил}окси)пропокси]-1-нафтил}этил)ацетамид,
И-(2-{7-[4-([8-[2-(ацетиламино)этил]-2нафтил]окси)бутокси]-1-нафтил}этил)ацетамид,
И-[2-(7-{[6-({8-[2-(ацетиламино)этил]-2нафтил}окси)гексил]окси}-1-нафтил)этил]ацетамид,
И-[2-(7-{[8-([8-[2-(ацетиламино)этил]-2нафтил]окси)октил]окси}-1-нафтил)этил]ацетамид,
И-[2-(7-{[10-({8-[2-(ацетиламино)этил]-2нафтил}окси)децил]окси}-1-нафтил)этил]ацетамид,
И-[2-(7-{[5-([8-[2-(ацетиламино)этил]-2нафтил]окси)пентил] окси }-1-нафтил)этил]ацетамид,
И-[2-(7-[4-({8-[2-(2-фуроиламино)этил]-2нафтил}окси)бутокси]-1-нафтил]-2-фурамид,
2-бром-И-[2-(7-{4-[(8-{2-[(бромацетил) амино] этил} -2-нафтил)окси]бутокси }-1нафтил)этил]ацетамид,
И-[2-(7-[4-[(8-{2-[(циклопропилкарбонил)амино] этил}-2-нафтил)окси] бутокси] -1нафтил)этил]циклопропанкарбоксамид,
И-(2-{7-[4-({8-[2-(3-бутеноиламино)этил]2-нафтил}окси)бутокси]-1-нафтил}этил)-3бутенамид,
И-(2-{7-[4-({8-[2-(ацетиламино)этил]-7метокси-2-нафтил}окси)бутокси]-2-метокси-1нафтил } этил)ацетамид,
И-[2-{7-[2-({8-[2-(ацетиламино)этил]-2нафтил}окси)этокси]-1-нафтил}этил)ацетамид, трет-бутил 2-{7-[4-({8-[2(ацетиламино)этил]-2-нафтил}окси)бутокси]-1нафтил}этилкарбамат, гидрохлорид Ν-[2-[7-(4-{ [8-(2-аминоэтил)-
2- нафтил] окси } бутокси)-1-нафтил } этил] ацетамида, метил {7-[4-([8-[2-(ацетиламино)этил]-2нафтил] окси)бутокси]-1-нафтил } ацетат, {7-[4-({8-[2-(ацетиламино)этил]-2-нафтил} окси)бутокси]-1-нафтил}уксусная кислота,
И-(2-{7-[4-({8-[2-(ацетиламино)этил]5,6,7,8-тетрагидро -2-нафталенил } окси)бутокси]1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталенил}этил)ацетамид,
И-{2-[5-(4-{[3-[2-(ацетиламино)этил]-1(фенилсульфонил)-1Н-индол-5-ил]окси}бутокси)-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-3-ил]оксиэтил} ацетамид,
И-(2-[5-[4-({3-[2-(ацетиламино)этил]-1Ниндол-5-ил }окси)бутокси]-1Н-индол-3ил]этил)ацетамид,
И-(2-{5-[4-({3-[2-(ацетиламино)этил]-1бензофуран-5-ил}окси)бутокси]-1-бензофуран-
3- ил}этил)ацетамид,
И-(2-{5-[4-({3-[2-(ацетиламино)этил]-1бензотиен-5-ил}окси)бутокси]-1-бензотиен-3ил } этил)ацетамид,
И-(2-{5-[4-([3-[2-(ацетиламино)этил]-1метил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил]окси) бутокси]-1-метил-1Н-пирроло [3,2-Ь] пиридин-3ил } этил)ацетамид,
И-(2-{5-[4-({3-[2-(ацетиламино)этил]-1метил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил}окси) пропокси]-1-метил-1Н-пирроло [3,2-Ь] пиридин3-ил}этил)ацетамид,
И-[2-{8-[2-(ацетиламино)этил]-2-нафтил } этил] ацетамид,
Ν- {{2-[5-[3-[2-(ацетиламино )этил ]-1Ниндол-3-ил] -1 Н-индол-3-ил ]этил } ацетамид.
Энантиомеры, диастереомеры и соли присоединения фармацевтически приемлемых кислот и оснований предпочтительных соединений по изобретению составляют неотъемлемую часть данного изобретения.
Настоящее изобретение относится также к способу получения соединений формулы (I), заключающемуся в том, что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (V)
Α-Θι-Су-ОМе (V) которое подвергают деметилированию с использованием обычных агентов, таких как НВг, А1С13, А1Вг3, ВВг3 или двойные системы кислота Льюиса/нуклеофил, например, такие как
А1С13/РЬСН28Н или ВВг3/Ме28, с получением соединения формулы (VI)
Α-Θι-Су-ОН (VI) где А, О1 и Су определены выше, которое преобразуют обычным образом, например, путем воздействия Ν,Νдиметилтиокарбамата натрия до соответствующего тиола формулы (VII)
А-О1-Су-8Н (VII) где А, О1 и Су определены выше, или до соответствующего производного амина формулы (VIII)
А-О1-Су^К'а (VIII) где А, О1 и Су определены выше, и К'а может иметь любое из значений Ка, определенных для формулы (I), и может также являться атомом водорода, с соединениями формул (VI), (VII) и (VIII), которые представляют соединение формулы (IX) А-О1-Су-ЖН (IX) где А| является атомом кислорода или серы, или NΗ или ΝΧα группой (где Ка определено выше), с соединением формулы (IX) конденсиру ют с соединение формулы (X)
где На1 представляет собой атом брома, хлора или йода, и п, А2 и т определены для формулы (I), при условии, что не может быть двух последовательных гетероатомов, и что определенная таким образом цепь может иметь одну или несколько ненасыщенных связей, или соединение формулы (XI) (XI) где На1, ^2, пит определены выше, а А1к представляет собой алкильный радикал (с условием, что не может быть двух последовательных гетероатомов, и что определенная таким образом цепь может иметь одну или несколько ненасыщенных связей), с последующим восстас получением соединения формулы (XII) А-О1-Су-^4-(СН2)п-^2-(СН2)т-ОН (XII) где А, О1, Су, ^2, ^4, п и т определены в формуле (I) при условии, что в цепи ^4-(СН2)п-^2(СН2)т-ОН не может быть двух последовательных гетероатомов, и что определенная таким образом цепь может иметь одну или несколько ненасыщенных связей, гидроксильную группу которого преобразуют обычным образом в удаляемую группу, например, такую как мезилат, тозилат, или галогеновое производное, с образованием соединения формулы (ХП')
А-О1-Су-^4-(СН2)п-^2-(СН2)т-Е (ХП') где А, О1, Су, ^2, ^4, п и т определены выше, и Е является мезильной или тозильной группой, или атомом галогена, которое подвергают воздействию соединения формулы (XIII)
В-Оз-Су-ЖН (XIII) где В, О3 и Су, такие как определены для формулы (I), а ^4' может иметь те же значения, что и ^4, определенное выше, с получением соединения формулы (Еа), частного случая соединений формулы (I) А-О1-Су-^4-(СН2)п-^2-(СН2)т-^4'-Су-Оз-В (Σ/а) где А, О1, Су, ^4, п, ^2, т, ^4', О3 и В определены выше, (причем соединения формулы (Т/а), где группы А-6|-Су-Аг и А2'-Су-63-В одинаковы, можно получить непосредственно из соединения формулы (IX), которое конденсируют в основной среде м соединением формулы (X')
где На1, п, т и А2 определены выше), или преобразуют с использованием, например, фенил бис(трифторметансульфонимида) в основной среде до соответствующего трифторметансульфоната формулы (XIV)
А-О1-Су-О8О2СГз (XIV) где А, О1 и Су определены выше, которое подвергают в условиях катализа подходящим соединением палладия воздействию производного борной кислоты (РьВ(ОН)2) или производного олова (Кь8иВи3) (где Кь является группой формулы (XV) В-Сз-Су-^з-(СН2)т-^2-(СН2)п-СН2 (XV) где В, О3, Су, ^3, т, А2 и п определены выше, при условии, что в цепи -А3-(СН2)т-А2не может быть двух последовательных гетероатомов и определенная таким образом цепь может иметь одну или несколько ненасыщенных связей, с получением соединения формулы (ЕЪ), частного случая соединений формулы (I) А-О1-Су-СН2-(СН2)п-^2-(СН2)т-^3-Су-О3-В (ЕЪ) где А, О1, Су, п, ^2, т, ^3, О3 и В определены выше, при условии, что в цепи -^2(СН2)ш-А3- не может быть двух последовательных гетероатомов и определенная таким образом цепь может иметь одну или несколько ненасыщенных связей, новлением, причем соединения формулы (Ι/с), частный случай соединений формулы (I) Л-О1-Су-^1-(СН2)п-^2-(СН2)т-^з-Су-Оз-В (Ι/с) где А, Оь Су, п, ^2, т, С3 и В определены выше, при условии, что в цепи -^1-(СН2)п^2- не может быть двух последовательных гетероатомов и определенная таким образом цепь может иметь одну или несколько ненасыщенных связей, получены по аналогичной методике, исходя из соединений формулы (XIV')
В-63-СУ-О8О2СР3 (XIV') где В, С3 и Су определены выше, или обрабатывают в условиях сочетания с использованием, например, соединений никеля или палладия соединением формулы (XIV') с получением при этом соединения формулы (Ш), частного случая соединений формулы (I) А-С1-Су-Су-Сз-В (Ш) где А, С1, Су, С3 и В определены выше, все соединения от (Га) до (Ш), составляющие соединения формулы (I), которые при желании можно очистить обычными методами очистки, разделяют, где это необходимо, на изомеры с помощью обычного способа разделения и переводят, при необходимости, в соли их присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания.
Соединения формулы (V) легко доступны специалисту в данной области в соответствии со способами, описанными в литературе.
Оказалось, что соединения по данному изобретению и содержащие их фармацевтические композиции могут использоваться при лечении нарушений мелатонинергической системы.
Изобретение относится также к соединениям формулы (XII)
А-О1-Су-^4-(СН2)п-^2-(СН2)т-Е' (XII) где А, О1, Су, ^2, ^4, п и т определены выше, и Е' является гидроксильной или атомом галогена (фтор, хлор, бром, или йод), при условии, что когда Су представляет собой нафталин и когда одновременно О1-А представляет собой группу -(Сн2)2-ИК1С(Р)К.2- или -(СН2)2ΝΚ.ιί’(Ο)ΝΚ.:-Κ3- (где К1, К2 и К3 определены выше), цепь -^4-(СН2)п-^2-(СН2)т- не может представлять собой О-алкильную цепь, соединение формулы (XII) не может представлять собой №{2-[5-(2-гидроксиэтокси)1Н-индол-3-ил]этил}ацетамид, их энантиомерам и диастереомерам, и к их солям присоединения к фармацевтически приемлемым кислоте или основанию, в качестве промежуточных соединений синтеза, а также в качестве соединений для использования при лечении заболеваний, связанных с мелатонинергической системой.
Фармакологическое исследование соединений по данному изобретению фактически показало, что они нетоксичны, обладают очень большим сродством к рецепторам мелатонина и имеют значительную активность в отношении центральной нервной системы и, в частности, терапевтическими свойствами в отношении нарушений сна, успокаивающими, антипсихотическими и болеутоляющими свойствами, а также были обнаружены свойства в отношении микроциркуляции, что дает возможность утверждать, что соединения по данному изобретению могут использоваться при лечении стресса, нарушений сна, тревоги, сезонных аффективных расстройств, сердечно-сосудистых патологий, патологий пищеварительной системы, бессонницы и усталости при смене часовых поясов, шизофрении, приступов паники, меланхолии, нарушений аппетита, ожирения, бессонницы, психических расстройств, эпилепсии, сахарного диабета, болезни Паркинсона, старческого слабоумия, различных расстройств, связанных с нормальным или патологическим старением, мигрени, потери памяти, болезни Альцгеймера и нарушений церебральной циркуляции. В другой области активности, по-видимому, соединения по изобретению можно использовать для лечения сексуальных расстройств, поскольку они обладают свойствами ингибирования овуляции и иммуномодулирующими свойствами и могут быть использованы для лечения злокачественных опухолей.
Соединения предпочтительно могут быть использованы для лечения сезонных аффективных расстройств, нарушений сна, сердечнососудистых патологий, бессонницы и усталости при смене часовых поясов, нарушений аппетита и ожирения.
Например, соединения будут использованы для лечения сезонных аффективных расстройств и нарушений сна.
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим, по меньшей мере, одно соединение формулы (I) само по себе, или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
Среди фармацевтических композиций в соответствии с изобретением можно указать более конкретно те, которые пригодны для перорального, парентерального, назального, наили чрескожного, ректального, наязычного, глазного или респираторного введения, и, в частности, таблетки или драже, подъязычные таблетки, саше, пакетики, желатиновые капсулы, язычки, лепешки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели и ампулы для питья или инъекций.
Дозировка меняется в зависимости от пола, возраста и массы пациента, способа введения, природы терапевтического показания или лечения и колеблется от 0,01 мг до 1 г в течение 24 ч в один или несколько приемов.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но никоим образом не ограничивают его. Следующие получения позволяют получить соединения по изобретению или промежуточные соединения синтеза для использования при получении изобретения.
Получение 1. Ы-[2-(7-гидрокси-1-нафтил) этил]ацетамид.
В инертной атмосфере 27,5 ммоль комплекса трибромидбор/диметилсульфид растворяли в 100 мл хлористого метилена и перемешивали 15 мин при комнатной температуре. Добавляли раствор 13,7 ммоль Ы-[2-(7-метокси1-нафтил)этил]ацетамида в 50 мл хлористого метилена и кипятили реакционную смесь в течение 30 ч. После охлаждения реакционную смесь осторожно гидролизовали и удаляли хлористый метилен путем упаривания. Затем смесь экстрагировали этилацетатом и объединенные органические фазы промывали 1М водным раствором гидрокарбоната калия. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. Белый твердый продукт.
Температура плавления: 125-126°С.
Получения 2-19 осуществляли методом, аналогичным получению 1, исходя из соответствующего субстрата.
Получение 2. №Бутил-И-|2-(7-гидрокси-1нафтил)этил]мочевина.
Получение 3. Ы-[2-(7-гидрокси-1-нафтил) этил]циклопропанкарбоксамид.
Получение 4. 4-(7-Гидрокси-1-нафтил)-Ыметилбутанамид.
Получение 5. Ы-[2-(7-гидрокси-1-нафтил) этил]-3-бутенамид.
Получение 6. Ы-[2-(7-гидрокси-3-фенил-1нафтил)этил]ацетамид.
Получение 7. Ы-[2-(5-гидроксибензотиофен-3-ил)этил]бутанамид.
Получение 8. 2,2,2-Трифтор-Л-[2-(5гидроксибензотиофен-3-ил)этил]ацетамид.
Получение 9. 4-(5-Гидрокси-1-бензофуран3-ил)-Ы-метилбутанамид.
Получение 10. Ы-[2-(5-гидрокси-1-бензофуран-3-ил)этил]циклопропанкарбоксамид.
Получение 11. Ы-[2-(5-гидрокси-1-бензофуран-3-ил)этил]-Л'-пропилмочевина.
Получение 12. Ы-{2-[5-гидрокси-2-(3метоксибензил)-1-бензофуран-3-ил]этил}ацетамид.
Получение 13. Ы-[2-(5-гидрокси-1Н-индол3-ил)этил]-Ы'-пропилтиомочевина.
Получение 14. Ы-[2-(5-гидрокси-1Н-индол3-ил)этил] циклобутанкарбоксамид.
Получение 15. Ы-[2-(5-гидрокси-1-метил1Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-3-ил)этил]ацетамид.
Получение 16. Ы-[2-(5-гидрокси-1-метил1Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-3-ил)этил]-Ы'-пропилмочевина.
Получение 17. Ы-[2-(6-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил)этил]ацетамид.
Получение 18. Ы-[(6-гидрокси-2Н-хромен3-ил)метил]бутанамид.
Получение 19. Ы-[(7-гидрокси-1,4-бензодиоксин-2-ил)метил]-Ы'-пропилмочевина.
Получение 20. Ы-[2-(7-меркапто-1-нафтил) этил]бензамид.
Стадия А. Ы-[2-(7-гидрокси-1-нафтил) этил]бензамид.
Методика аналогична получению 1, исходя из Ы-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил] бензамида.
Стадия В. Ы-[2-(7-меркапто-1-нафтил) этил]бензамид.
Продукт, полученный на стадии А (9 ммоль), добавляли при перемешивании к раствору гидроксида калия (10 ммоль), растворенного в 15 мл воды и 16 мл тетрагидрофурана. Раствор охлаждали с использованием бани со льдом и солью и добавляли по каплям при перемешивании диметилтиокарбамоилхлорид (89 ммоль), растворенный в тетрагидрофуране (15 мл). После перемешивания в течение получаса при поддержании пониженной температуры реакционную смесь экстрагировали хлороформом. Органические фазы объединяли, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дифениловом эфире (10 мл) и кипятили 1 ч в атмосфере азота. Дифениловый эфир удаляли упариванием при пониженном давлении до тех пор, пока не получили раствор приблизительно в 2 мл. Эти 2 мл дистиллята, пока еще горячие, осторожно выливали в 50 мл гексана, получая после охлаждения твердое вещество, которое выделяли фильтрованием. Полученное таким образом твердое вещество добавляли к раствору гидроксида калия (380 мг), растворенного в смеси вода/метанол (1 мл/10 мл). Этот раствор кипятили 12 ч, а затем охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 20 мл хлороформа и 3 раза экстрагировали водой. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на силикагеле, получая указанный в заголовке продукт.
Получение 21. 2-Фенил-Л-[2-(5-меркапто1-бензофуран-3-ил)этил]ацетамид.
Методика аналогична получению 20, исходя из 2-фенил-Ы-[2-(5-гидрокси-1-бензофуран-3ил)этил]ацетамида.
Получение 22. Ы-[2-(5-аминобензотиофен3-ил)этил]циклогексанкарбоксамид.
Стадия А. Ы-[2-(5-гидроксибензотиофен-3ил)этил]циклогексанкарбоксамид.
Методика аналогична получению 1, исходя из Ы-[2-(5-метоксибензотиофен-3-ил)этил]циклогексанкарбоксамида.
Стадия В. Ы-[2-(5-бромбензотиофен-3-ил) этил]циклогексанкарбоксамид.
Трифенилфосфин (10 ммоль) и ацетонитрил (70 мл) помещали в трехгорлую колбу, снабженную капельной воронкой, холодильником, сверху которого помещали трубку, заполненную хлоридом кальция, и механической ме13 шалкой. Раствор охлаждали с использованием бани со льдом, продолжая перемешивание, и добавляли бром (10 ммоль). По завершении добавления баню со льдом убирали и после этого добавляли продукт, полученный на стадии А (8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60-70°С до тех пор, пока исходное вещество не исчезало. По окончании реакции смесь отфильтровывали и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате, промывали водой, а затем насыщенным раствором гидрокарбоната калия и еще раз водой, а затем сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток фильтровали через силикагель, получая указанный в заголовке продукт.
Стадия С. Ы-[2-(5-йодбензотиофен-3-ил) этил]циклогексанкарбоксамид.
Смесь продукта, полученного на стадии В (2 ммоль), йодида калия (30 ммоль) и йодида меди(1) (10 ммоль) в гексаметилфосфорамиде (6 мл) нагревали при 150-160°С при перемешивании в атмосфере азота до тех пор, пока не достигался 90% уровень преобразования. После этого добавляли разбавленную хлористоводородную кислоту, затем эфир и далее смесь фильтровали для удаления нерастворимых солей меди(1). Органическую фазу отделяли, промывали раствором сульфита натрия и водой, сушили над сульфатом магния и упаривали, получая остаток, который хроматографировали на силикагеле с получением указанного в заголовке продукта.
Стадия Ό. Ы-[2-(5-винилбензотиофен-3ил)этил]циклогексанкарбоксамид.
ммоль продукта, полученного на стадии С, 16 ммоль винилтрибутилолова и 0,43 ммоль тетракис(трифенилфосфин)палладия нагревали при 110°С при перемешивании в течение 3 ч в 30 мл Ы-метил-2-пирролидона. После удаления растворителя путем упаривания остаток растворяли в 20 мл хлористого метилена и обрабатывали 10%-м водным раствором фторида калия. В результате экстракции, концентрирования при пониженном давлении и хроматографии на силикагеле получали чистый указанный в заголовке продукт.
Стадия Е. Ы-[2-(5-формилбензотиофен-3ил)этил]циклогексанкарбоксамид.
К раствору 10 ммоль продукта, полученного на стадии Ό, в смеси 50 мл диоксана и 25 мл воды, при комнатной температуре М добавляли 1,10 г четырехокиси осмия в 2-метил-2пропаноле, а затем 8,70 г периодата натрия. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре суспензию фильтровали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в хлористом метилене. Органическую фазу промывали водой, сушили и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке продукта.
Стадия Р. 3-{2-[(Циклогексилкарбонил) амино] этил }-1-бензотиофен-5-карбоновая кислота.
К раствору 6,88 ммоль продукта, полученного на стадии Е, в 30 мл ацетона, при комнатной температуре добавляли 2,7 г перманганата калия в 50 мл смеси ацетон/вода (50/50). Раствор перемешивали 2 ч при комнатной температуре и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и хроматографировали на силикагеле с получением указанного в заголовке продукта.
Стадия С. Хлорангидрид 3-{2-[(циклогексилкарбонил)амино]этил}-1-бензотиофен-5карбоновой кислоты.
ммоль продукта, полученного на стадии Р, растворяли в 40 мл тионилхлорида. После перемешивания в инертной атмосфере в течение 1 ч, тионилхлорид удаляли упариванием при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта.
Стадия Н. Ы-[2-(5-аминобензотиофен-3ил)этил]циклогексанкарбоксамид.
Раствор продукта, полученного на стадии С (20 ммоль) в хлористом метилене (30 мл), содержащий бромид тетрабутиламмония (20 мг), охлаждали на ледяной бане. После добавления азида натрия (25 ммоль), растворенного в 5 мл воды, раствор энергично перемешивали при 0°С в течение 2 ч.
Органическую фазу отделяли, промывали водой (2x5 мл) и сушили над сульфатом магния. После фильтрования добавляли трифторуксусную кислоту (30 ммоль) и перемешивали этот раствор при кипячении в течение 60 ч. После охлаждения органическую фазу промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (2x5 мл) и концентрировали при пониженном давлении. После этого остаток растворяли в метаноле (20 мл) и затем добавляли воду (80 мл) и карбонат калия (30 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении до объема приблизительно 60 мл, а затем экстрагировали 3 раза эфиром (3x50 мл). После высушивания над сульфатом натрия органическую фазу фильтровали и затем упаривали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на силикагеле с получением указанного в заголовке продукта.
Получение 23. 2-(5-Амино-1-бензофуран3-ил)-Ы-гексиламид.
Методика аналогична получению 22.
Получение 24. 8-[2-(Ацетиламино)этил]-2нафтилтрифторметансульфонат.
К раствору 0,07 моль соединения, полученного в приготовлении 1, в 1 л хлористого метилена добавляли 60 мл триэтиламина. Реакционную смесь кипятили до растворения и по15 сле этого добавляли 0,1 моль фенил бис(трифторметансульфонимида) и 0,75 моль карбоната калия. После 4 ч кипячения смесь промывали 1 л 1М раствора гидрокарбоната натрия, а затем 1 л 1М соляной кислоты. Органическую фазу сушили, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке продукта.
Получение 25. 3-{2-[(Циклопропилкарбонил)амино] этил }-1-бензофуран-5-ил трифторметансульфонат.
Методика аналогична получению 24, исходя из продукта, полученного в получении 10.
Получение 26. 3-[2-(Ацетиламино)этил]-1метил-1Н-пирроло-[2,3-Ь]пиридин-5-ил трифторметансульфонат.
Методика аналогична получению 24, исходя из продукта, полученного в получении 15.
Получение 27. Ы-[2-(7-гидрокси-1,2,3,4тетрагидро-1-нафталенил)этил]ацетамид.
Методика аналогична получению 1, исходя из Ы-[2-(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталенил)этил]ацетамида.
Температура плавления: 149-150°С.
Получение 28. Ы-{2-[(5-гидрокси-1-фенилсульфонил)-1Н-индол-3-ил]этил}ацетамид.
Стадия А. Ы-{2-[(5-метокси-1-фенилсульфонил)-1Н-индол-3-ил]этил}ацетамид.
Растворяли 5 г (21,5 ммоль) мелатонина в 150 мл хлористого метилена. При перемешивании добавляли 3,41 г (84 ммоль) гидроксида натрия и 0,35 г (0,9 ммоль) гидросульфата тетрабутиламмония. Охлаждали смесь на ледяной бане и добавляли по каплям 4,06 мл (31,5 ммоль) бензолсульфонилхлорида. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре отфильтровывали избыток гидроксида натрия и катализатора. Удаляли растворитель упариванием в вакууме и перекристаллизовывали оставшийся остаток.
Температура плавления: 140-141°С.
Стадия В. Ы-{2-[(5-гидрокси-1-фенилсульфонил)-1Н-индол-3-ил]этил}ацетамид.
Методика аналогична получению 1, исходя из продукта, полученного на стадии А.
Температура плавления: 205-206°С.
Получение 29. Ы-[2-(5-гидрокси-1-бензофуран-3-ил)этил] ацетамид.
Температура плавления: 140°С.
Получение 30. Ы-[2-(5-гидрокси-1Н-индол3-ил)этил] ацетамид.
Методика аналогична получению 1, исходя из мелатонина.
Бесцветное масло.
Получение 31. Трет-бутил 2-(7-гидрокси-1нафтил)этилкарбамат.
В 100-мл круглодонной колбе суспендировали гидробромид 8-(2-аминоэтил)-2-нафтола (3 г, 1,12 ммоль) в 30 мл хлористого метилена и добавляли триэтиламин (3,88 мл, 2,8 ммоль). Охлаждали реакционную смесь до 0°С с ис пользованием ледяной бани и добавляли по каплям ди-трет-бутилдикарбонат (2,2 г, 1 моль), растворенный в 10 мл хлористого метилена. Перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 4 ч. Промывали реакционную смесь 0,5М водным раствором соляной кислоты, а затем водой. Высушивали органическую фазу над сульфатом магния и упаривали ее при пониженном давлении. Перекристаллизовывали полученный остаток из циклогексана/толуола (1/10).
Температура плавления: 72-73°С.
Получение 32. Ы-[2-(5-гидрокси-1-метил1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-3-ил)этил]ацетамид.
Методика аналогична получению 1, исходя из Ы-[2-(5-метокси-1-метил-1Н-пирроло [3,2-Ь] пиридин-3-ил)этил] ацетамида.
Получение 33. 3-[2-(ацетиламино)этил]1Н-индол-5-ил трифторметансульфонат.
Методика аналогична получению 24, исходя из соединения, полученного в получении 30.
Получение 34. Ы-[2-(5-гидроксибензотиофен-3-ил)этил]ацетамид.
Методика аналогична получению 1, исходя из Ν- [2-(5 -метоксибензотиофен-3-ил)этил] ацетамида.
Температура плавления: 166-168°С.
Получение 35. М[2-(7-гидрокси-2-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид.
Методика аналогична получению 1, исходя из Ν-[2-(2,7-диметокси-1-нафтил)этил]ацетамида.
Пример 1. М(2-{7-[2-([8-[2-(ацетиламино) этил]-2-нафтил]окси)этокси]-1-нафтил}этил) ацетамид.
Стадия А. М{2-[7-(бромэтокси)нафт-1-ил] этил}ацетамид.
Соединение, полученное в получении 1 (0,009 моль), растворяли в 20 мл смеси диметилсульфоксида (6 мл) и бутанона (14 мл). Добавляли 0,027 моль карбоната калия и 0,036 моль дибромэтана и кипятили эту смесь в течение 48 ч. После этого реакционную смесь охлаждали и выливали воду. Водную фазу экстрагировали ЕьО. а затем органическую фазу промывали водой до тех пор, пока промывные воды не стали нейтральными, а затем высушивали над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: ацетон/циклогексан (2/8)) и перекристаллизовывали.
Белый твердый продукт.
Температура плавления: 110-111°С.
Элементный микроанализ: % С, % Н, % Ν:
вычислено: 57,15; 5,40; 4,17; найдено: 57,28;
5,38; 3,91.
Стадия В. М(2-{7-[2-({8-[2-(ацетиламино) этил]-2-нафтил } окси)этокси]-1-нафтил } этил) ацетамид.
В 100-мл круглодонной колбе 0,003 моль соединения, полученного в приготовлении 1, и 0,003 моль соединения, полученного на стадии А, растворяли в смеси 3 мл диметилсульфоксида и 20 мл бутанона. Добавляли 0,009 моль карбоната калия и 1 кристалл йодида калия и затем кипятили смесь 12 ч. После этого реакционную смесь охлаждали и выливали в 100 мл воды. Образовавшийся осадок фильтровали на вакуумном фильтре и перекристаллизовывали.
Бежевый твердый продукт.
Температура плавления: 220-222°С.
Элементный микроанализ: % С, % Н, % Ν: вычислено: 71,69; 6,61; 5,57; найдено: 72,03; 6,60; 5,53.
Пример 2. М[2-[7-(2-{[8-(2-{[(бутиламино)карбонил]амино}этил)-2-нафтил]окси}этокси)-1-нафтил]этил]ацетамид.
Методика та же, что в примере 1, при замене на стадии В нафтола, синтезированного в получении 1, на соединение, синтезированное в получении 2.
Пример 3. М(2-{7-[2-({8-[2-(3-бутеноиламино)этил]-2-нафтил}окси)этокси]-1-нафтил} этил)-3-бутенамид.
Методика та же, что в примере 1, при замене синтезированного в получении 1 соединения на соединение, синтезированное в получении 5.
Пример 4. М[2-(7-[2-({8-[2-(ацетиламино)этил]-2-нафтил}-окси)этил]тио)этил]бензамид.
Методика та же, что в примере 1, при замене синтезированного в получении 1 нафтола на соединение, синтезированное в получении 20.
Пример 5. М[2-(5-{[2-({3-[2-(бутиламино) этил]-1-бензотиофен-5-ил}окси)этил] амино } -1бензотиофен-3-ил)этил]циклогексанкарбоксамид.
Методика та же, что в примере 1, при замене:
на стадии А соединения, синтезированного в получении 1, на соединение, синтезированное в получении 7, на стадии В соединения, синтезированного в получении 1, на соединение, синтезированное в получении 22.
Пример 6. М(2-{7-[3-({8-[2-(ацетиламино) этил]-2-нафтил}окси)пропокси]-1-нафтил} этил)ацетамид.
Стадия А. М{2-[7-(3-гидроксипропилокси) нафт-1-ил] этил}ацетамид.
В 100-мл круглодонной колбе 0,022 моль соединения, полученного в приготовлении 1, растворяли в 30 мл диметилформамида, добавляли 0,066 моль карбоната калия и 0,033 моль 3бромпропан-1-ола, а затем нагревали эту смесь при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали и выливали в 100 мл 1М раствора НС1.
Водную фазу 3 раза экстрагировали Εΐ2Ο и высушивали затем органическую фазу над Мд§О4 и упаривали при пониженном давлении. Указанный в заголовке продукт выделяли путем перекристаллизации.
Белый твердый продукт.
Температура плавления: 141-142°С.
Стадия В. 3-({8-[2-(ацетиламино)этил]-2нафтил}окси)пропилметансульфонат.
В 250-мл круглодонной колбе растворяли спирт, полученный на стадии А, в 50 мл хлористого метилена и добавляли 0,012 моль триэтиламина. Смесь охлаждали в бане со льдом и солью при -10°С и затем добавляли по каплям 0,012 моль мезилхлорида при перемешивании на магнитной мешалке. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 4 ч. Затем добавляли 100 мл воды, после чего экстрагировали СН2С12. Органическую фазу промывали водой, сушили над Мд§О4 и упаривали при пониженном давлении.
Полученное масло очищали хроматографией на силикагеле (элюент: ацетон/циклогексан (2/8)).
Стадия С. М(2-{7-[3-([8-[2-(ацетиламино) этил]-2-нафтил]окси)пропокси]-1-нафтил}этил) ацетамид.
В 100-мл круглодонную колбу, содержащую 30 мл метанола, небольшими порциями добавляли 0,06 г натрия. Когда натрий был полностью израсходован, добавляли 0,0033 моль соединения, синтезированного в получении 1, и перемешивали смесь 20 мин. Метанол удаляли упариванием при пониженном давлении, остаток растворяли в 15 мл ДМФА, а затем добавляли 0,0027 моль соединения, полученного на стадии В. После этого реакционную смесь кипятили 12 ч, после чего охлаждали и выливали в 100 мл воды и 10 мл 3М НС1. После экстракции этилацетатом органическую фазу промывали 10%-м раствором гидроксида натрия и затем водой. После высушивания над Мд§О4 и удаления растворителя упариванием при пониженном давлении, путем перекристаллизации получали указанное в заголовке соединение.
Бежевый твердый продукт.
Температура плавления: 101-103°С.
Элементный микроанализ: % С, % Н, % Ν: вычислено: 74,67; 6,87; 5,18; найдено: 74,31; 6,87; 5,15.
Пример 7. М(2-{7-[3-({8-[2-(ацетиламино) этил]-2-нафтил}окси)пропокси]-3-фенил-1нафтил}этил)ацетамид.
Методика та же, что в примере 6, при замене на стадии С соединения, синтезированного в получении 1, на соединение, синтезированное в получении 6.
Пример 8. Мметил-4-{7-[3-({8-[4-(метиламино)-4-оксобутил]-2-нафтил}окси)пропокси] нафт-1-ил}бутанамид.
Методика та же, что в примере 6, при замене синтезированного, на соединение, синтезированное в получении 4.
Пример 9. Ы-(2-[5-[3-(3-[4-(метиламино)-4оксобутил]-1-бензофуран-3-ил)этил]циклопропанкарбоксамид.
Методика та же, что в примере 6, при замене:
на стадии А соединения, синтезированного в получении 1, на соединение, синтезированное в получении 9, на стадии В соединения, синтезированного в получении 1, на соединение, синтезированное в получении 10.
Пример 10. Ы-{2-[1-метил-5-(3-{[1-метил3-(2-{[(пропиламино)карбонил]амино }этил)-1Нпирроло [2,3-Ь] пиридин-5-ил] окси } пропокси) этил]ацетамид.
Методика та же, что в примере 6, при замене:
на стадии А соединения, синтезированного в получении 1, на соединение, синтезированное в получении 15, на стадии С соединения, синтезированного в получении 1, на соединение, синтезированное в получении 16.
Пример 11. Ы-(2-{6-[3-({4-[2-(ацетиламино)этил]-3,4-дигидро-2Н-хромен-6-ил}окси)пропокси]-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил}этил)ацетамид.
Методика та же, что в примере 6, при замене соединения получения 1, на соединение получения 17.
Пример 12. Ы-(2-{7-[4-({8-[2-(ацетиламино)этил]-2-нафтил}окси)бутокси]-1-нафтил} этил)ацетамид.
Стадия А. Этил 4-({8-[2-(ацетиламино) этил]-2-нафтил}окси)бутаноат.
В 100-мл круглодонной колбе 0,022 моль соединения, полученного в приготовлении 1, растворяли в 50 мл ацетонитрила, добавляли 0,066 моль карбоната калия и перемешивали реакционную смесь при 80°С в течение 30 мин. Затем по каплям добавляли 0,033 моль этил 1бромбутирата и перемешивали реакционную смесь 1 ч при 80°С. Ацетонитрил удаляли упариванием при пониженном давлении, а остаток растворяли в 1н. растворе НС1. После экстракции этилацетатом, промывания органической фазы водой, сушки над Мд§О4 и упаривания при пониженном давлении указанное в заголовке соединения очищали перекристаллизацией.
Бежевый твердый продукт.
Температура плавления: 64-66°С.
Стадия В. Ы-{2-[7-(4-гидроксибутилокси) нафт-1-ил] этил} ацетамид.
В 250-мл круглодонной колбе сложный эфир, полученный на стадии А (0,009 моль), растворяли в 100 мл абсолютного эфира. Порциями добавляли 0,009 моль алюмогидрида лития и перемешивали реакционную смесь 6 ч при комнатной температуре. После этого реакционную смесь гидролизовали несколькими каплями 1М ΝαΟΗ и фильтровали выпавший осадок. Фильтрат сушили над Мд§О4 и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток высаживали из смеси Е12О/петролейный эфир (1/1), фильтровали на вакуумном фильтре и перекристаллизовывали.
Белый твердый продукт.
Температура плавления: 82-84°С.
Элементный микроанализ: % С, % Н, % Ν: вычислено: 71,73; 7,69; 4,64; найдено: 72,00; 7,58; 4,45.
Стадия С. 4-({8-[2-(Ацетиламино)этил]-2нафтил}окси)бутилметансульфонат.
Методика та же, что на стадии В примера 6, исходя из соединения, полученного на стадии В.
Стадия Ό. №(2-{7-[4-({8-[2-(ацетиламино) этил]-2-нафтил } окси)бутокси]-1-нафтил } этил) ацетамид.
Методика та же, что на стадии С примера 6.
Бежевое твердое вещество.
Температура плавления: 176-178°С.
Элементный микроанализ: % С, % Н, % Ν: вычислено: 74,97; 7,08; 5,46; найдено: 75,17; 7,01; 5,21.
Пример 13. №(2-{7-[4-({8-[4-(метиламино)-4-оксобутил]-2-нафтил}окси)бутокси]-1нафтил}этил)-3-бутенамид.
Методика та же, что в примере 12, при замене на стадии А соединения получения 1 на соединение получения 4, и при замене на стадии Ό соединения получения 1 на соединение получения 5.
Пример 14. №(2-{7-[4-({8-[2-(ацетиламино)этил]-2-нафтил}окси)бутокси]-1-нафтил} этил)циклопропанкарбоксамид.
Методика та же, что в примере 12, при замене на стадии Ό соединения получения 1 на соединение получения 3.
Пример 15. 2,2,2-Трифтор-№[2-(5-{4-[3{2-[2,2,2-(трифторацетил)амино]этил}-1-бензотиофен-5-ил]окси]бутокси }-1-бензотиофен-3ил)этил]ацетамид.
Методика та же, что в примере 12, при замене соединения получения 1 на соединение получения 8.
Пример 16. №({6-[4-({3-[(бутириламино) метил]-2Н-хромен-6-ил}окси)бутокси]-2Нхромен-3-ил}метил)бутанамид.
Методика та же, что в примере 12, при замене на стадии А соединения получения 1 на соединение получения 18.
Пример 17. №[2-(7-{(6-({8-[2-(ацетиламино)этил]-2-нафтил}окси)гексил)окси}-1-нафтил) этил]ацетамид.
Стадия А. Ν-(2-{ 7-|(6-гидроксигексил) окси]-1-нафтил}этил)ацетамид.
Методика та же, что на стадии А в примере 6, при замене 3-бромпропан-1-ола на 6бромгексан-1-ол.
Белое твердое вещество.
Температура плавления: 58-61°С.
Элементный микроанализ: % С; % Н; % Ν: вычислено: 72,91; 8,41; 4,25; найдено: 73,22; 8,17; 4,02.
Стадия В. 6-({8-[2-(ацетиламино)этил]-2нафтил}окси)гексилметансульфонат.
Методика та же, что на стадии В примера 6.
Белое твердое вещество.
Температура плавления: 66-67°С.
Стадия С. К[2-(7-{(6-([8-[2-(ацетиламино) этил]-2-нафтил] окси)гексил)окси}-1нафтил)этил]ацетамид.
Методика та же, что на стадии С примера 6.
Белый твердый продукт.
Температура плавления: 142-144°С.
Элементный микроанализ: % С, % Н, % Ν: вычислено: 75,52; 7,46; 5,18; найдено: 75,32; 7,59; 4,96.
Пример 18. К[2-(7-{[6-({8-[2-(ацетиламино)этил]-6-фенил-2-нафтил}окси)гексил]окси}3-фенил-1-нафтил)этил] ацетамид.
Методика та же, что в примере 17, при замене соединения, синтезированного в получении 1, на соединение, синтезированное в получении 6.
Пример 19. 2-Фенил-К{2-[5-({6-[(3-{2-[(2фенилацетил)амино] этил }-1-бензофуран-5-ил) тио]гексил}тио)-1-бензофуран-5-ил]этил}ацетамид.
Методика та же, что в примере 17, при замене соединения, синтезированного в получении 1, на соединение получения 21.
Пример 20. Кгексил-2-{5-[(6-{[3-(2{[(пропиламино)карбонил] амино } -1-бензофуран-3-ил} ацетамид.
Методика та же, что в примере 17, при замене:
на стадии А соединения получения 1 на соединение получения 23, на стадии В соединения получения 1 на соединение получения 11.
Пример 21. К{2-[5-[(6-{[3-[2-(ацетиламино)этил]-2-(3-метоксибензил)-1-бензофуран-5ил]окси}гексил)окси]-2-(3-метоксибензил)-1бензофуран-3-ил]этил}ацетамид.
Методика та же, что в примере 17, при замене соединения получения 1 на соединение получения 12.
Пример 22. К{2-[5-({6-[(3-[2-[(циклобутилкарбонил)амино] этил] -1Н-индол-5-ил) окси]гексил}окси)-1Н-индол-3-ил]этил}циклобутанкарбоксамид.
Методика та же, что в примере 17, при замене соединения получения 1 на соединение получения 14.
Пример 23. К(2-{5-[(6-{[3-(2-{[(пропиламино)карботиоил]амино}этил)-1Н-индол-5ил] окси }гексил)окси]-1Н-индол-3-ил}этил) циклобутанкарбоксамид.
Методика та же, что в примере 17, при замене:
на стадии А соединения получения 1 на соединение получения 14, на стадии В соединения получения 1 на соединение получения 13.
Пример 24. К-пропил-К({7-[(6-{[3({[(пропиламино)карбонил]амино }метил)-1,4бензодиоксин-6-ил]окси}гексил)окси]-1,4бензодиоксин-2-ил}метил)мочевина.
Методика та же, что в примере 17, при замене соединения получения 1 на соединение получения 19.
Пример 25. К[2-(7-{8-[2-(ацетиламино) этил]-2-нафтил }-1-нафтил)этил] ацетамид.
В атмосфере азота 5,53 ммоль соединения, синтезированного в получении 24, 1,94 ммоль дихлорбис(трифенилфосфин)никеля, 3,87 ммоль трифенилфосфина и 8,30 ммоль цинка суспендировали в 20 мл безводного ДМФА. После нагревания в течение 48 ч при 120°С в атмосфере азота реакционную смесь концентрировали и распределяли полученный остаток между СН2С12 и 1М №-1НСО3. После этого органическую фазу сушили над Να28ϋ4 и концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение получали путем хроматографирования на силикагеле.
Температура плавления: 192,2-193,4°С.
Пример 26. К(2-{5-(3-{2-[(циклопропилкарбонил)амино] этил} -1-бензофуран-5-ил)-1бензофуран-3-ил}этил)циклопропанкарбоксамид.
Методика та же, что в примере 25, при замене соединения, синтезированного в получении 24, на соединение, синтезированное в получении 25.
Пример 27. №{2-[5-{3-[2-(ацетиламино) этил]-1-метил-1Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-5-ил }1-метил-1Н-пирроло [2,3-Ь]-пиридин-3-ил] этил}ацетамид.
Методика та же, что в примере 25, при замене соединения, синтезированного в получении 24, на соединение, синтезированное в получении 26.
Пример 28. К[2-(7-{[5-({8-[2-(ацетиламино)этил]-2-нафтил}окси)пентил]окси}-1нафтил)этил]ацетамид.
Стадия А. Метил 5-({8-[2-(ацетиламино) этил]-2-нафтил}окси)пентаноат.
В 250-мл круглодонной колбе растворяли полученное в получении 1 соединение (4,6 г; 20 ммоль) в 70 мл ацетонитрила. Добавляли карбонат калия (8,3 г; 60 ммоль) и перемешивали на магнитной мешалке при кипячении в течение 30 мин. После этого добавляли по каплям метил 5бромвалерат (3,4 мл, 24 ммоль) и кипятили 12 ч. Удаляли ацетонитрил упариванием при пониженном давлении. Растворяли остаток в воде и 3 раза экстрагировали этилацетатом. Промывали органическую фазу водным раствором 1М соляной кислоты, а затем водой до тех пор, пока промывные воды не становились нейтральными, высушивали над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Высаживали полученное масло из смеси диэтиловый эфир/ петролейный эфир (1/2). Фильтровали на вакуумном фильтре образовавшийся осадок и перекристаллизовывали его из смеси толуол/циклогексан (1/2).
Стадия В. Ы-(2-{7-[(5-гидроксипентил) окси]-1-нафтил}этил)ацетамид.
В 100-мл круглодонной колбе растворяли полученное на стадии А соединение (3,42 г, 10 ммоль) в 50 мл безводного тетрагидрофурана. Небольшими порциями добавляли алюмогидрид лития (379,5 мг; 10 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре 6 ч. Гидролизовали реакционную смесь 100 мл водного раствора 1М соляной кислоты. Экстрагировали водную фазу хлористым метиленом 3 раза. Сушили органическую фазу над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Полученное масло использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия С. 5-({8-[2-(ацетиламино)этил]-2нафтил}окси)пентилметансульфонат.
В 250-мл круглодонной колбе растворяли полученное на стадии В соединение (3,15 г, 10 ммоль) в 50 мл хлористого метилена и добавляли триэтиламин (1,6 мл; 12 ммоль). Охлаждали в бане со льдом и солью при 0°С, и затем добавляли по каплям мезилхлорид (0,93 мл, 12 ммоль) при перемешивании с использованием магнитной мешалки. Давали реакционной смеси дойти до комнатной температуры и перемешивали 5 ч. Добавляли 100 мл воды и 3 раза экстрагировали водную фазу хлористым метиленом.
Промывали органическую фазу 3x20 мл водного раствора 1М соляной кислоты, а затем водой, высушивали над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Очищали полученное масло хроматографией на силикагеле (элюент: ацетон/циклогексан (3/7)).
Бесцветное масло.
Стадия Ό. Ы-[2-(7-{[5-({8-[2-(ацетиламино) этил]-2-нафтил}окси)пентил]окси}-1-нафтил) этил]ацетамид.
В 100-мл круглодонную колбу, содержащую 30 мл метанола, небольшими порциями добавляли натрий (0,07 г, 0,0030 г/атом). Когда натрий полностью израсходуется, добавляли нафтол (0,82 г, 3,6 ммоль). Перемешивали на магнитной мешалке 20 мин. Удаляли метанол упариванием при пониженном давлении. Растворяли полученный остаток в 15 мл диметилформамида. Добавляли соединение, полученное на стадии С (1,2 г, 3 ммоль), и кипятили 12 ч. Оставляли реакционную смесь охлаждаться и выливали ее в смесь 100 мл воды и 10 мл 3М соляной кислоты. Экстрагировали водную фазу дважды этилацетатом. Сушили над сульфатом магния и удаляли этилацетат упариванием при пониженном давлении. Перекристаллизовывали полученный твердый остаток из ацетонитрила.
Температура плавления: 134-136°С.
Пример 29. Ы-[2-(7-{2-[2-({8-[2-(ацетиламино)этил]-2-нафтил}окси)этокси]этокси}-1нафтил)этил]ацетамид.
В 100-мл круглодонной колбе растворяли соединение, полученное в получении 1 (1,14 г, 5 ммоль) в 50 мл ацетонитрила. Добавляли карбонат калия (0,83 г, 6 ммоль) и перемешивали на магнитной мешалке при кипячении в течение 30 мин. После этого добавляли по каплям бис(2бромэтиловый) эфир (0,25 мл, 2 ммоль) и кипятили 12 ч. Удаляли ацетонитрил упариванием при пониженном давлении. Растворяли полученный остаток в водном растворе 1М гидроксида натрия. Отфильтровывали полученный осадок, промывали его водой и перекристаллизовывали его из ацетонитрила, а затем из этилацетата.
Температура плавления: 135-138°С.
Пример 30. Ы-(2-{7-[4-({8-[2-(ацетиламино)этил]-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафталенил}окси) бутокси]-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталенил}этил) ацетамид.
В 100-мл круглодонной колбе растворяли соединение, полученное в получении 27 (0,8 г, 3,4 ммоль) в 50 мл ацетонитрила. Добавляли карбонат калия (0,57 г, 4,1 ммоль) и перемешивали на магнитной мешалке при кипячении в течение 30 мин. После этого добавляли по каплям 1,4-дибромбутан (0,16 мл, 1,4 ммоль) и кипятили 12 ч. Удаляли ацетонитрил упариванием при пониженном давлении. Растворяли полученный остаток в водном растворе 1М гидроксида натрия. Отфильтровывали полученный осадок, промывали его водой и перекристаллизовывали его из ацетонитрила.
Температура плавления: 119-121°С.
Пример 31. трет-Бутил 2-{7-[4-({8-[2(ацетиламино)этил]-2-нафтил}окси)бутокси]-1нафтил } этилкарбамат.
В 100-мл круглодонную колбу, содержащую 30 мл метанола, небольшими порциями добавляли натрий (0,07 г, 0,0030 г/атом). Когда натрий полностью израсходуется, добавляли соединение, полученное в получении 31 (1 г, 3,6 ммоль). Перемешивали на магнитной мешалке 20 мин. Удаляли метанол упариванием при пониженном давлении. Растворяли полученный остаток в 15 мл диметилформамида. Добавляли соединение, полученное на стадии С (1,1 г, 3 ммоль) и кипятили 12 ч. Давали реакционной смеси охладиться и выливали ее в смесь 100 мл воды и 10 мл 3М соляной кислоты. Дважды экстрагировали водную фазу этилацетатом. Промывали органическую фазу 10%-м водным раствором гидроксида натрия, а затем водой. Сушили над сульфатом магния и удаляли этилацетат упариванием при пониженном давлении. Перекристаллизовывали полученный твердый остаток из толуола.
Температура плавления: 101-103°С.
Пример 32. Ы-{2-[5-(4-{[3-[2-(ацетиламино)этил]-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-5ил]окси}бутокси)-1-(фенилсульфонил)-1Ниндол-3-ил] этил}ацетамид.
Растворяли 1 г (2,79 ммоль) соединения, полученного в получении 28, в 20 мл ацетонитрила. Добавляли при перемешивании 0,38 г (2,79 ммоль) карбоната калия и 0,13 мл (1,11 моль) 1,4-дибромбутана. После кипячения в течение ночи выливали реакционную смесь в 200 мл воды и льда. Отфильтровывали осадок, промывали эфиром, высушивали и перекристаллизовывали из смеси диоксан/вода.
Температура плавления: 203-204°С.
Пример 33. Ы-(2-{5-[4-({3-[2-(ацетиламино)этил]-1-бензофуран-5-ил}окси)бутокси]-1бензофуран-3-ил}этил)ацетамид.
Растворяли 0,70 г (3,19 ммоль) соединения, полученного в получении 29, в 20 мл ацетонитрила. Добавляли при перемешивании 0,44 г (3,19 ммоль) карбоната калия и 0,15 мл (1,28 моль) 1,4-дибромбутана. После кипячения в течение ночи выливали реакционную смесь в 200 мл воды и льда. Отфильтровывали осадок, промывали эфиром, высушивали и перекристаллизовывали из толуола.
Температура плавления: 171-172°С. Пример 34. Ы-(2-{5-[4-([3-[2-(ацетиламино)этил]-1Н-индол-5-ил] окси)бутокси]-1Ниндол-3-ил}этил)ацетамид.
Растворяли 1 г (4,58 ммоль) соединения, полученного в получении 30, в 20 мл ацетонитрила. Добавляли при перемешивании 0,63 г (4,58 ммоль) карбоната калия и 0,22 мл (1,83 моль) 1,4-дибромбутана. После кипячения в течение ночи выливали реакционную смесь в 200 мл воды и льда. Отфильтровывали осадок, промывали ацетоном и высушивали.
Температура плавления: 208-209°С. Пример 35. Гидрохлорид Ν-{2-[7-(4-{[8-(2аминоэтил)-2-нафтил]окси}бутокси)-1-нафтил] этил}ацетамида.
В 100-мл колбе суспендировали полученное в примере 31 соединение в метаноле. Барботировали через него газообразный хлористый водород до тех пор, пока не была получена прозрачная фаза. Перемешивали при комнатной температуре 5 ч. Фильтровали на вакуумном фильтре образовавшийся осадок и перекристал лизовывали его из смеси ацетонитрил/метанол (3/1).
Температура плавления: 188-189°С.
Пример 36. №(2-{7-[4-({8-[2-(2-фуроиламино)этил]-2-нафтил}окси)бутокси]-1-нафтил} этил)-2-фурамид.
Стадия А. трет-Бутил 2-(7-{4-[{8-[2-(третбутоксикарбонил)амино]этил}-2-нафтил]окси} бутокси)-1-нафтилэтилкарбамат.
В круглодонной колбе на 100 мл растворяли соединение, полученное в получении 31 (5 ммоль), в 50 мл ацетонитрила. Добавляли карбонат калия (0,83 г, 6 ммоль) и перемешивали на магнитной мешалке при кипячении в течение 30 мин. После этого добавляли по каплям 1,4дибромбутан (0,37 мл, 2 ммоль) и кипятили 12
ч. Удаляли ацетонитрил упариванием при пониженном давлении. Растворяли полученный остаток в воде и экстрагировали 3 раза этилацетатом. Промывали органическую фазу 1М водным раствором гидроксида натрия, 1М водным раствором соляной кислоты, а затем водой до тех пор, пока промывные воды не становились нейтральными, сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Перекристаллизовывали полученный остаток из метанола.
Температура плавления: 139-140°С.
Стадия В. Дигидрохлорид 2-[7-(4-{[8-(2аминоэтил)-2-нафтил] окси } бутокси)-1-нафтил] этиламина.
В 100-мл колбе суспендировали полученное на стадии А соединение (2 г, 3,2 ммоль) в метаноле. Барботировали через него газообразный хлористый водород до тех пор, пока не была получена прозрачная фаза. Перемешивали при комнатной температуре 5 ч. Фильтровали на вакуумном фильтре образовавшийся осадок и перекристаллизовывали его из ацетонитрила.
Температура плавления: >240°С.
Стадия С. №(2-{7-[4-({8-[2-(2-фуроиламино)этил]-2-нафтил}окси)бутокси]-1-нафтил} этил)-2-фурамид.
В 250-мл колбе суспендировали полученное на стадии В соединение (10 ммоль) в смеси хлороформ/вода (3/2). Добавляли при перемешивании карбонат калия (50 ммоль). Охлаждали реакционную смесь до 0°С с использованием ледяной бани и затем добавляли 2фуроилхлорид (22 ммоль). Продолжали перемешивание при 0°С в течение 1 ч при комнатной температуре. Разделяли на две фазы. Промывали органическую фазу 1М водным раствором соляной кислоты, а затем водой до тех пор, пока промывные воды не становились нейтральными, сушили его над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Перекристаллизовывали полученный остаток из ацетонитрила.
Температура плавления: 179-180°С.
Пример 37. 2-Бром-Ы-[2-(7-{4-[(8-{2[(бромацетил)амино]этил}-2-нафтил)окси]бутокси}-1-нафтил)этил]ацетамид.
Методика та же, что в примере 36, при замене на стадии С 2-фуроилхлорида на бромацетилхлорид.
Температура плавления: 155-157°С.
Пример 38. Ы-[2-(7-{4-[(8-{2-[(циклопропилкарбонил)амино]этил}-2-нафтил)окси] бутокси}-1-нафтил)окси]бутокси}-1-нафтил) этил]циклопропанкарбоксамид.
Методика та же, что в примере 36, при замене на стадии С 2-фуроилхлорида на циклопропанкарбонилхлорид.
Температура плавления: 177-179°С.
Пример 39. Ы-(2-{7-[4-({8-[2-(3-бутеноиламино)этил]-2-нафтил}окси)бутокси]-1нафтил}этил)-3-бутенамид.
Методика та же, что в примере 36, при замене на стадии С 2-фуроилхлорида на 3бутеноилхлорид.
Температура плавления: 146-148°С.
Пример 40. Ы-(2-{5-[4-({3-[2-(ацетиламино)этил]-1-бензотиен-5-ил}окси)бутокси]-1бензотиен-3-ил}ацетамид.
В 250-мл круглодонной колбе растворяли соединение, полученное в получении 33, в ацетонитриле, добавляли карбонат калия и кипятили 30 мин. Частями добавляли 1,4-дибромбутан и кипятили 15 ч. Упаривали досуха, добавляли воду, фильтровали и перекристаллизовывали полученный осадок из диоксана.
Температура плавления: 202-204°С.
Пример 41. Ы-[2-(7-{[8-({8-[2-(ацетиламино)этил]-2-нафтил}окси)октил]окси}-1-нафтил) этил]ацетамид.
В 100-мл круглодонной колбе растворяли соединение, полученное в получении 1 (1,14 г, 5 ммоль), в 50 мл ацетонитрила. Добавляли карбонат калия (0,83 г, 6 ммоль) и перемешивали на магнитной мешалке при кипячении 30 мин. Затем добавляли по каплям 1,8-дибромоктан (0,25 мл, 2 ммоль) и кипятили 12 ч. Удаляли ацетонитрил упариванием при пониженном давлении. Растворяли полученный осадок в 1М водном растворе гидроксида натрия. Отфильтровывали полученный осадок, промывали его водой и перекристаллизовывали из ацетонитрила.
Температура плавления: 137-139°С.
Пример 42. Ы-[2-(7-{[10-({8-[2-(ацетиламино)этил]-2-нафтил}окси)децил]окси}-1нафтил)этил]ацетамид.
Методика та же, что в примере 40, при замене 1,8-дибромоктана на 1,10-дибромдекан.
Температура плавления: 134-135°С.
Пример 43. Метил {7-[4-({8-[2-(ацетиламино)этил]-2-нафтил}окси)бутокси]-1-нафтил} ацетат.
Стадия А. 2-(7-Гидроксинафт-1-ил)уксусная кислота.
В 250-мл круглодонной колбе растворяли 2-(7-метоксинафт-1-ил)уксусную кислоту в уксусной кислоте. Добавляли бромистоводородную кислоту и кипятили реакционную смесь 4 ч. Удаляли уксусную кислоту и бромисто-водородную кислоту упариванием при пониженном давлении. Растворяли твердое вещество в воде и фильтровали на вакуумном фильтре. Промывали осадок петролейным эфиром и перекристаллизовывали его из толуола.
Температура плавления: 151-152°С.
Стадия В. Метил 2-(7-гидроксинафт-1-ил) этаноат.
Растворяли полученное на стадии А соединение в 100 мл СН2С12. Охлаждали смесь на ледяной бане. Добавляли по каплям тионилхлорид и выдерживали реакционную смесь при этой температуре в течение 20 мин после добавления. Оставляли на 1 ч при комнатной температуре при перемешивании. Растворитель удаляли упариванием при пониженном давлении, затем добавляли метанол до завершения реакции и перекристаллизовывали полученное твердое вещество из смеси толуол/циклогексан (4/1).
Температура плавления: 115°С.
Стадия С. Метил {7-[4-({8-[2-(ацетиламино)этил]-2-нафтил}окси)бутокси]-1нафтил}ацетат.
В 250-мл круглодонной колбе растворяли соединение в ацетонитриле, добавляли карбонат калия и кипятили реакционную смесь 30 мин. Добавляли бромистое соединение и кипятили в течение 12 ч. Фильтровали реакционную смесь на вакуумном фильтре. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и растворяли полученное масло в эфире при перемешивании. Отфильтровывали полученный осадок и перекристаллизовывали его из метанола.
Температура плавления: 109-110°С.
Пример 44. {7-[4-({8-[2-(ацетиламино) этил]-2-нафтил}окси)бутокси]-1нафтил}уксусная кислота.
В 100-мл круглодонной колбе растворяли полученное в примере 43 соединение в ТГФ и добавляли метанол, воду и гидроксид натрия. Выдерживали реакционную смесь при комнатной температуре при перемешивании в течение 4 ч. Раствор концентрировали, гидролизовали и подкисляли концентрированной соляной кислотой. Фильтровали полученный осадок и перекристаллизовывали из смеси толуол/циклогексан (4/1).
Температура плавления: 131-132°С.
Пример 45. Ы-(2-{7-[4-({8-[2-(ацетиламино)этил]-7-метокси-2-нафтил}окси)бутокси]-2метокси-1-нафтил}этил)ацетамид.
Методика та же, что в примере 34, исходя из соединения, синтезированного в получении
35.
Пример 46. (2-{5-[4-({3-[2-(Ацетиламино) этил]-1-метил-1Н-пирроло [3,2-Ь] пиридин-5-ил} окси)бутокси]-1-метил-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-3-ил}этил)ацетамид.
Методика та же, что в примере 34, исходя из соединения, синтезированного в получении 32.
Пример 47. Ы-(2-{5-[4-({3-[2-(ацетиламино)этил]-1-метил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5ил}окси)пропокси]-1-метил-1Н-пирроло [3,2-Ь] пиридин-3-ил}этил)ацетамид.
Методика та же, что в примере 34, исходя из соединения, синтезированного в получении 32, и при замене 1,4-дибромбутана на 1,3дибромпропан.
Пример 48. Ы-{2-[5-{3-[2-(ацетиламино) этил]-1Н-индол-5-ил}-1Н-индол-3-ил]этил} ацетамид.
Методика та же, что в примере 25, при замене соединения, синтезированного в получении 24, на соединение, синтезированное в получении 33.
Температура плавления: 237-238°С.
Фармакологическое исследование
Пример А. Исследование острой токсичности.
Острую токсичность оценивали после перорального введения группам, каждая из которых состояла из 8 мышей (26±2 г). За животными наблюдали с регулярными интервалами в течение первых суток и ежедневно в течение 2 недель последующей обработки. Определяли ЕЬ, (доза, вызывающая смерть 50% животных) и демонстрировали низкую токсичность соединения по изобретению.
Пример В. Исследование связывания рецептора мелатонина на клетках рагк шЬегаЬк овцы.
Исследования связывания рецептора мелатонина соединениями по изобретению проводили в соответствии с обычными методами на клетках рагк ЫЬегайк овцы. Фактически рагк ШЬегайк аденогипофиза млекопитающих отличаются высокой плотностью рецепторов мелатонина (1оигпа1 о£ №игоепбосгшо1оду, 1, рр. 1-4, 1989).
Протокол.
1) Овечьи рагк ЫЬегаПк мембраны готовили и использовали в качестве ткани-мишени в опытах по поглощению для определения связывающих способностей и сродства к 2-[1251]йодмелатонину.
2) Овечьи рагк ЫЬегаПк мембраны готовили и использовали в качестве ткани-мишени в опытах по конкурентному связыванию с использованием различных тестовых соединений в сравнении с мелатонином.
Каждый опыт осуществляли трижды и для каждого соединения тестировали интервал различных концентраций. После статистической обработки эти результаты дают возможность определить связывающее сродство тестируемого соединения.
Результаты.
По-видимому, соединения изобретения обладают сильным сродством к рецепторам мелатонина.
Пример С. Исследование связывания шЬ и МТ2 рецепторов мелатонина.
Эксперименты по связыванию ш11 и МТ2 рецепторов осуществляли с использованием 2[1251]-йодмелатонина в качестве контрольного лиганда. Удержанную радиоактивность определяли с использованием жидкостного сцинтилляционного счетчика.
Затем проводили эксперименты по конкурентному связыванию с использованием различных тестируемых соединений. Для каждого соединения тестировали интервал различных концентраций. Результаты дают возможность определить связывающее сродство тестируемых соединений (1С50).
Так, значения (1С50), найденные для соединений изобретения, показывают связывание для того или иного подтипа ш^ и МТ2 рецепторов, причем эти значения <10 мкМ.
Пример Ό. Действие соединений изобретения на циркадные ритмы двигательной активности крысы.
Участие мелатонина во влиянии на большинство физиологических, биохимических и поведенческих циркадных ритмов при чередовании день/ночь давало возможность создать фармакологическую модель для исследования мелатониновых лигандов.
Влияние соединений исследуют относительно множества параметров и, в частности, относительно циркадных ритмов двигательной активности, которые являются надежным индикатором активности эндогенных циркадных часов.
В этом исследовании оценивали влияние таких соединений на конкретную экспериментальную модель, а именно, на крысу, помещенную во временную изоляцию (постоянная темнота).
Протокол эксперимента.
Самцов крыс в возрасте одного месяца подвергали, как только они появлялись в лаборатории, световому циклу в 12 ч света за 24 ч (СТ 12:12).
Спустя 2-3 недели адаптации их помещали в клетки, снабженные колесом, соединенным с записывающей системой, для того, чтобы определить фазы двигательной активности и таким образом проконтролировать нихтемеральный (СТ) или циркадный (ТТ) ритмы.
Как только записанные ритмы показывали стабильный пример дневного цикла СТ 12:12, крыс помещали в постоянную темноту (ТТ).
Спустя 2-3 недели, когда был ясно установлен свободный порядок (ритм, отражающий ритм эндогенных часов), крысам ежедневно вводили тестируемое соединение.
Наблюдения проводили путем визуализации ритмов активности
- влияние светового ритма на ритмы активности,
- исчезновение влияния на эти ритмы в полной темноте,
- влияние при ежедневном введении соединения; временное или длительное влияние.
Программное обеспечение дало возможность
- измерить продолжительность и интенсивность этой активности, период ритма животных в течение свободного порядка и во время обработки,
- возможность показать методом спектрального анализа существование циркадного и нециркадного (например, ультра-) компонентов.
Результаты.
С очевидностью показано, что соединения по изобретению обладают значительным действием на циркадный ритм через мелатонинергическую систему.
Пример Е. Тест в светлой/темной клетке.
Соединения по изобретению исследовали на поведенческой модели, тесте в светлой/темной клетке, дающей возможность выявить успокаивающую активность соединений.
Оборудование состояло из 2 поливиниловых коробок, покрытых плексигласом. Одна из коробок находилась в темноте. Над другой коробкой помещали лампу, получая интенсивность света в центре коробки приблизительно в 4000 люкс. Светлую коробку отделял от темной коробки светонепроницаемый пластмассовый туннель. Животных тестировали индивидуально в течение 5-минутной сессии. Пол каждой клетки чистили перед каждой сессией. В начале каждого теста мышь помещали в туннель лицом к темной коробке. Время, проведенное мышью в освещенной коробке, и число прохождений через туннель, регистрировали после первого прохождения в темную коробку.
После введения соединений за 30 мин до начала теста соединения по изобретению существенно увеличивали время, проведенное в освещенной клетке, и число прохождений через туннель, что показывает успокаивающую активность соединений изобретения.
Пример Р. Активность соединений изобретения по отношению к каудальной артерии крысы.
Соединения изобретения тестировали ίη νίίτο на каудальной артерии крысы. В этих сосудах имеются рецепторы мелатонина, предоставляя, таким образом, подходящую фармакологическую модель для изучения активности мелатонинового лиганда. Раздражение этих рецепторов может вызвать либо сужение кровеносных сосудов, либо расширение, в зависимости от исследуемого артериального сегмента.
Протокол.
Одномесячных крыс приучили к циклу свет/темнота в 12 ч/12 ч за период от 2 до 3 недель.
После умерщвления каудальную артерию извлекали и выдерживали в среде, сильно насыщенной кислородом. Затем артерии канюлировали с обоих концов, подвешивали вертикально в камере для органов в подходящей среде и заливали через их проксимальные концы. Изменения давления в залитом потоке дало возможность оценки сосудосуживающего или сосудорасширяющего эффекта этих соединений.
Активность соединений оценивали на сегментах, которые были предварительно сокращены фенилэфрином (1 мкМ). Кривую концентрация/отклик определили не кумулятивно при добавлении концентрации тестового соединения к предварительно сокращенному сегменту. Когда наблюдаемый эффект достигал равновесия, среду поменяли и оставили препарат на 20 мин перед добавлением той же концентрации фенилэфрина и дополнительной концентрации тестового соединения.
Результаты.
Соединения изобретения значительно изменяют диаметр каудальных артерий, сокращенных предварительно фенилэфрином.
Пример О. Фармацевтическая композиция - таблетки.
1000 таблеток, содержащих 5-мг дозу \-(2{7-[4-({8-[2-(ацетиламино)этил]-2-нафтил}окси) бутокси]-1-нафтил}этил)ацетамида (пример 12), 20 г пшеничного крахмала, 20 г кукурузного крахмала, 30 г лактозы, 2 г стеарата магния, 1 г двуокиси кремния, 2 г гидроксипропилцеллюлозы.

Claims (26)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединения формулы (I) А-О1-СУ-О2-СУ-О3-В (I) где А представляет собой группы формулы -\НС(О)К или -\НС(О)\НК2.
    где О обозначает атом кислорода или серы,
    К1 обозначает линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, замещенную или незамещенную атомом галогена, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, (С3С8)циклоалькильную группу, арильную или гетероарильную группу,
    К2 обозначает линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
    В представляет собой группы формулы -\НС(Р)К1, -\НС(Р)\1НК2, -\НС(Р)ОК2, -С(О)О1У или -\НК3, где К1 и К2 имеют приведенные выше значения и К3 обозначает атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
    О1 и О3, которые могут быть одинаковыми или разными, означают линейный или разветв33 ленный алкилен с цепью, содержащей 1-4 атома углерода,
    Су означает циклическую структуру формулы (II) где X и Υ, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом углерода, СН или СН2 группу,
    К4 означает атом водорода или галогена, или СЕ3, гидрокси, карбокси, формил, амино, ХНКа, ЖДа1, ХНСОК, СОХНКа, Ка, ОКа, СОКа или СООКа группу (где Ка имеет такие же значения как и К1, который определен выше, и также может означать атом водорода и Ка 1 могут иметь любое значение Ка), символ означает, что связи являются ординарными или двойными, при условии соблюдения валентности атомов, где О2 является заместителем бензольного кольца и О1 (и О3 соответственно) является заместителем кольца, содержащего X и Υ, циклическую структуру формулы (III) где Ζ представляет собой атом серы или кислорода, или ХН, Х8О2РЪ или ХКа группу (Ка определен выше),
    Ό является бензольным или пиридиновым кольцом, следует учесть, что когда Ό является пиридиновым кольцом, тогда Ζ означает ХН, Х8О2РЪ или ХКа группу,
    К4 определен выше, когда О2 является заместителем кольца Ό и О1 (и О3 соответственно) является заместителем кольца, содержащего Ζ, символ означает, что связь является одинарной или двойной, при условии, что валентность атомов соблюдена, следует учесть, что два кольца (Су) соединения формулы (I) представляют собой одну и ту же циклическую структуру (индол/индол, нафталин/нафталин, бензофуран/бензофуран и т.д.), но заместитель К4 может быть различным,
    02 представляет собой цепь формулы (IV) /Ж А (СН,)^ (IV) где А1 и А3, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой связь, атом кислорода или серы, или -ХН группу,
    А2 означает связь или атом кислорода, η является целым числом, где 0<п<6, т является целым числом, где 0<т<6, при условии, что не может быть двух последовательных гетероатомов и что определенная таким образом цепь формулы (IV) может содержать одну или более насыщенных связей, где соединение формулы (I) не может представлять собой диэтил 2-(ацетиламино)-2-{[5-({3-[(2ацетиламино)-3-этокси-2-(этоксикарбонил)-3оксопропил]-1Н-индол-5-ил }метил)-1Н-индол3-ил]метил}малонат или
    Х-{2-[5-({3-[2-(ацетиламино)этил]-1Ниндол-5-ил } метил)-1 Н-индол-3-ил]этил } ацетамид, под арилом имеются в виду нафтильная, фенильная и бифенильная группы, под гетероарилом имеются в виду любая насыщенная или ненасыщенная моно- или бициклическая группа, содержащая от 5 до 10 атомов и содержащая от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из азота, серы или кислорода, возможно, чтобы арильная и гетероарильная группы были замещены одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами, выбранными из гидрокси, карбокси, линейного или разветвленного (С1-С6) алкокси, линейного или разветвленного (С1С6)алкила, полигалоген(С1-С6)алкила, в котором алкильная часть является линейной или разветвленной, формила, циано, нитро, амино, линейного или разветвленного (С1-С6)алкиламино, ди-(С1-С6)алкиламино, в котором каждая алкильная часть является линейной или разветвленной, или из атомов галогена, их энантиомеры и диастереомеры и их соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты и основания.
  2. 2. Соединения формулы (I) по п.1, где Су представляет собой циклическую структуру формулы (II), их энантиомеры и диастереомеры и их соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания.
  3. 3. Соединения формулы (I) по п.1, где Су представляет собой нафталин, их энантиомеры и диастереомеры и их соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания.
  4. 4. Соединения формулы (I) по п.1, где Су представляет собой циклическую структуру формулы (III), их энантиомеры и диастереомеры и их соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания.
  5. 5. Соединения формулы (I) по п.1, где Су представляет собой бензотиофен или бензофуран, их энантиомеры и диастереомеры и их соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания.
  6. 6. Соединения формулы (I) по п.1, где Су представляет собой индол, их энантиомеры и диастереомеры и их соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания.
  7. 7. Соединения формулы (I) по п.1, где Су представляет собой азаиндол, их энантиомеры и диастереомеры и их соли присоединения фар мацевтически приемлемой кислоты или основания.
  8. 8. Соединения формулы (I) по п.1, где 62 представляет собой одинарную связь, их энантиомеры и диастереомеры и их соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания.
  9. 9. Соединения формулы (I) по п.1, где 62 представляет собой группу -^4-(СН2)р-^'4-, где \ν4 и ν'4, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом кислорода или серы, или ΝΗ, а р является целым числом, где 1<р<12, их энантиомеры и диастереомеры и их соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания.
  10. 10. Соединения формулы (I) по п.1, где С2 представляет собой группу -О-(СН2)р-О-, где р является целым числом, где 1<р<12, их энантиомеры и диастереомеры и их соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания.
  11. 11. Соединения формулы (I) по п.1, где 62 представляет собой группу -ν4-(ΟΗ2)ρ,-ν'4(Сн2@-№4-, где ν4, ν'4 и ν4, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом кислорода или серы, или ΝΗ, а р' и р являются целыми числами, где 2<р' + р<12, их энантиомеры и диастереомеры и их соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания.
  12. 12. Соединения формулы (I) по п.1, где 62 представляет собой группу -О-(СН2)р-О-(СН2)рО-, где р' и р определены выше, их энантиомеры и диастереомеры и их соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания.
  13. 13. Соединения формулы (I) по п.1, в которых А и В, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой группу ΝΚ'ί’ΙΟίΚ2 и ί’(Ο)ΝΒ:Κ3. их энантиомеры и диастереомеры и их соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания.
  14. 14. Соединения формулы (I) по п.1, представляющие собой
    Ы-(2-{7-[2-({8-[2-(ацетиламино)этил]-2нафтил}окси)этокси]-1-нафтил}этил)ацетамид,
    Ы-(2-{7-[3-({8-[2-(ацетиламино)этил]-2нафтил}окси)пропокси]-1-нафтил}этил)ацетамид,
    Ы-(2-[7-[4-({8-[2-(ацетиламино)этил]-2нафтил}окси)бутокси]-1-нафтил]этил)ацетамид,
    Ы-[2-(7-{(6-({8-[2-(ацетиламино)этил]-2нафтил}окси)гексил)окси}-1-нафтил)этил] ацетамид,
    Ы-[2-(7-{[5-({8-[2-(ацетиламино)этил]-2нафтил}окси)пентил]окси}-1-нафтил}этил) ацетамид,
    Ы-[2-(7-{[8-({8-[2-(ацетиламино)этил]-2нафтил}окси)октил] окси}-1-нафтил)этил] ацетамид,
    Ы-[2-(7-{[10-({8-[2-(ацетиламино)этил]-2нафтил}окси)децил] окси}-1-нафтил)этил] ацетамид, и
    Ы-(2-{7-[4-({8-[2-(ацетиламино)этил]-7метокси-2-нафтил}окси)бутокси]-2-метокси-1нафтил}этил)ацетамид, и их соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания.
  15. 15. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой Ы-[2-(7-{2-[2-({8-[2-(ацетиламино)этил]-2-нафтил}окси)этокси]этокси}-1нафтил)этил]ацетамид и его соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания.
  16. 16. Соединения формулы (I) по п.1, представляющие собой
    Ы-(2-{7-[4-({8-[2-(2-фуроиламино)этил]-2нафтил}окси)бутокси]-1-нафтил}этил)-2-фурамид,
    2-бром-Ы-[2-(7-[4-[(8-{2-[(бромацетил) амино]этил}-2-нафтил)окси]бутокси]-1нафтил)этил]ацетамид,
    Ы-[2-(7-{4-[(8-[2-[(циклопропилкарбонил) амино] этил] -2-нафтил)окси] бутокси }-1нафтил)этил]циклопропанкарбоксамид, и
    Ы-(2-{7-[4-([8-[2-(3-бутеноиламино)этил]2-нафтил]окси)бутокси]-1-нафтил}этил)-3бутенамид и их соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания.
  17. 17. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой Ы-(2-{7-[4-([8-[2-(ацетиламино)этил]-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафталенил]окси) бутокси]-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталенил}этил) ацетамид, его энантиомеры и диастереоизомеры и его соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания.
  18. 18. Соединения формулы (I) по п.1, представляющее собой Ы-{2-[5-(4-[3-[2-(ацетиламино)этил]-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-5ил]оксибутокси)-1-(фенилсульфонил)-1Ниндол-3-ил]оксиэтил}ацетамид и Ν-(2-{5-[4-([3[2-(ацетиламино)этил]-1Н-индол-5-ил}окси) бутокси]-1Н-индол-3-ил}этил)ацетамид, и их соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания.
  19. 19. Соединения формулы (I) по п.1, представляющие собой Ы-(2-{5-[4-([3-[2-(ацетиламино)этил]-1-бензофуран-5-ил]окси)бутокси]1-бензофуран-3-ил}этил)ацетамид и Ν-(2-{5-[4([3-[2-(ацетиламино)этил]-1-бензотиен-5-ил] окси)бутокси]-1-бензотиен-3-ил}этил)ацетамид, и их соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания.
  20. 20. Соединения формулы (I) по п.1, представляющие собой Ы-(2-{5-[4-([3-[2-(ацетиламино)этил]-1-метил-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-5-ил}окси)бутокси]-1-метил-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-3-ил}этил)ацетамид и Ν-(2-[5[4-({3-[2-(ацетиламино)этил]-1-метил-1Н-пирроло [3,2-Ь] пиридин-5-ил }окси)пропокси]-137 метил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-3-ил]этил) ацетамид и их соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания.
  21. 21. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой №[2-{8-[2-(ацетиламино) этил]-2-нафтил}этил] ацетамид и его соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания.
  22. 22. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой №{2-[5-{3-[2-(ацетиламино) этил]-1Н-индол-3-ил}-1Н-индол-3-ил]этил} ацетамид и его соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания.
  23. 23. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (V)
    А-О1-Су-ОМе (V) где А, О! и Су определены для формулы (I), которое подвергают деметилированию с использованием обычных агентов, таких как НВг, А1С13, А1Вг3, ВВг3 или двойные системы кислота Льюиса/нуклеофил, например, такие как А1С13/РйСН28Н или ВВг3/Ме28, с получением соединения формулы (VI)
    А-ОгСу-ОН (VI) где А, Οι и Су определены выше, которое преобразуют обычным образом, например, путем воздействия Ν,Ν-диметилтиокарбамата натрия до соответствующего тиола формулы (VII)
    А-О1-Су-8Н (VII) где А, Οι и Су определены выше, или до соответствующего производного амина формулы (VIII)
    А-О1-Су-КНК?а (VIII) где А, О! и Су определены выше, и В'а может иметь любое из значений Ва, определенных для формулы (I), и может также являться атомом водорода, причем соединения формул (VI), (VII) и (VIII) представляют соединение формулы (IX) А-О1-Су-ЖН (IX) где № является атомом кислорода или серы или ΝΗ или ΝΚ., группой (где Ва определено выше), соединение формулы (IX), которое конденсируют с соединением формулы (X) , /(Сн2)лХ №СНА?\
    Наг ОН (X) где На1 представляет собой атом брома, хлора или йода, и п, Ш2 и т определены для формулы (I), при условии, что не может быть двух после довательных гетероатомов и что определенная таким образом цепь может иметь одну или несколько ненасыщенных связей, или соединение формулы (XI)
    НаГС(СНг) Х<(СНг)~СООА,к (Х0 где На1, Ш2, п и т определены выше, а А1к представляет собой алкильный радикал (с условием, что не может быть двух последователь ных гетероатомов и что определенная таким образом цепь может иметь одну или несколько ненасыщенных связей), с последующим восстановлением, с получением соединения формулы (XII)
    А-О1-Су-Ж-(СН2)п-^2-(СН2)т-ОН (XII) где А, Оь Су, Ж, п и т определены для формулы (I), при условии, что в цепи Ш2-(С112)пШ2-(С112)т-О11 не может быть двух последовательных гетероатомов и что определенная таким образом цепь может иметь одну или несколько ненасыщенных связей) гидроксильную группу которого преобразуют обычным образом в удаляемую группу, например, такую как мезилат, тозилат или галогеновое производное, с образованием соединения формулы (XII')
    А-О1-Су-^4-(СН2)п-^2-(СН2)т-Е (ХП’) где А, Οι, Су, ^2, ^4, п и т определены выше, и Е является мезильной или тозильной группой или атомом галогена, которое подвергают воздействию соединения формулы (XIII)
    В-О3-Су-Ж'Н (XIII) где В, О3 и Су такие, как определены для формулы (I), а ^4 может иметь те же значения, что и ^4, определенное выше, с получением соединения формулы (Еа), частного случая соединений формулы (I) А-О1-Су-^4-(СН2)п-^2-(СН2)т-^4'-Су-О3-В (Еа) где А, Οι, Су, ^4, п, ^2, т, ^4', О3 и В определены выше, (причем соединения формулы (Еа), где группы А-О1-Су-^4- и ^4'-Су-О3-В одинаковы, можно получить непосредственно из соединения формулы (IX), которое конденсируют в основной среде с соединением формулы (X') где На1, п, т и Ш2 определены выше), или преобразуют с использованием, например, фенил бис(трифторметансульфонимида) в основной среде до соответствующего трифторметансульфоната формулы (XIV) А-О1-Су-О8О2СЕ3 (XIV) где А, Ο1 и Су определены выше, которое подвергают в условиях катализа подходящим соединением палладия воздействию производного борной кислоты (ЕьВ(ОН)2) или производного олова (ЕЬ8пВи3) (где ЕЬ является группой формулы (XV)
    В-О3-Су-^3-(СН2)т-^2-(СН2)п-СН2 (XV) где В, О3, Су, ^з, т, Ш2 и п определены выше, при условии, что в цепи -Ш3-(СИ2)т-Ш2- не может быть двух последовательных гетероатомов и определенная таким образом цепь может иметь одну или несколько ненасыщенных связей), с получением соединения формулы (ЕЬ), частного случая соединений формулы (I)
    А-О1-Су-СН2-(СН2)п-^2-(СН2)т-^3-Су-О3-В(ЕЬ) где А, 6Ь Су, η, \2, т, \3, С3 и В определены выше (при условии, что в цепи -\2-(СН2)т-\3не может быть двух последовательных гетероатомов и определенная таким образом цепь может иметь одну или несколько ненасыщенных связей, причем соединения формулы (Ι/с), частный случай соединений формулы (I)
    А-С1-Су-\ -(С11;)п-\\';-(С11;)т-\\'3-Су-С3-В (Ι/с) где А, Оь Су, \ η, \2, т, С3 и В определены выше, при условии, что в цепи -\1-(СН2)п-\2не может быть двух последовательных гетероатомов и определенная таким образом цепь может иметь одну или несколько ненасыщенных связей), получены по аналогичной методике, исходя из соединений формулы (XIV')
    В-63-СУ-О8О2СЕ3 (XIV') где В, С3 и Су определены выше, или обрабатывают в условиях сочетания с использованием, например, соединений никеля или палладия соединением формулы (XIV') с получением при этом соединения формулы (Ш), частного случая соединений формулы (I) А-С1-Су-Су-С3-В (Ш) где А, Οι, Су, С3 и В определены выше, все соединения от Д/а) до (Ш), составляющие соединения формулы (I), которые при желании можно очистить обычными методами очистки, разделяют, где это необходимо, на изомеры с помощью обычного способа разделения и переводят, при необходимости, в соли их присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания.
  24. 24. Соединения формулы (XII) по п.23
    А-С1 -Су-\4-(СН2)п-\2-(СН2)т-Е' (XII) где А, Οι, Су, \2, \4, η и т определены выше и Е' является гидроксильной или атомом галогена (фтор, хлор, бром или йод), при условии, что когда Су представляет собой нафталин, и когда одновременно Οι-А представляет собой группу -(СН3)3А'К'С(О)1К- или -(СН2)2ΝΚ'θ(Ο)ΝΚ:-Κ3- (где Я1, Я2 и Я3 определены выше), цепь -\4-(СН2)п-\2-(СН2)т- не может представлять собой О-алкильную цепь, соединение формулы (XII) не может представлять собой №{2-[5-(2-гидроксиэтокси)1Н-индол-3-ил]этил}ацетамид, их энантиомерам и диастереомерам и к их солям присоединения к фармацевтически приемлемым кислоте или основанию, в качестве промежуточных соединений синтеза, а также в качестве соединений для использования при лечении заболеваний, связанных с мелатонинергической системой.
  25. 25. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, одно соединение формулы (I) по любому из пп.1-22 или 24 или его фармацевтически приемлемую соль прибавления кислоты или основания в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
  26. 26. Фармацевтическая композиция по п.25 для использования при получении лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с мелатонинергической системой.
EA200000261A 1999-03-25 2000-03-24 Новые замещенные димерные соединения, способ их получения и содержащая их фармацевтическая композиция EA003300B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9903717A FR2791344B1 (fr) 1999-03-25 1999-03-25 Nouveaux derives dimeriques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA200000261A2 EA200000261A2 (ru) 2000-10-30
EA200000261A3 EA200000261A3 (ru) 2000-12-25
EA003300B1 true EA003300B1 (ru) 2003-04-24

Family

ID=9543614

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000261A EA003300B1 (ru) 1999-03-25 2000-03-24 Новые замещенные димерные соединения, способ их получения и содержащая их фармацевтическая композиция

Country Status (22)

Country Link
US (2) US6319930B1 (ru)
EP (1) EP1038863B1 (ru)
JP (1) JP3688549B2 (ru)
KR (1) KR100450314B1 (ru)
CN (1) CN1181050C (ru)
AT (1) ATE242201T1 (ru)
AU (1) AU761605B2 (ru)
BR (1) BR0001419A (ru)
CA (1) CA2301990C (ru)
DE (1) DE60003103T2 (ru)
DK (1) DK1038863T3 (ru)
EA (1) EA003300B1 (ru)
ES (1) ES2200794T3 (ru)
FR (1) FR2791344B1 (ru)
HK (1) HK1032042A1 (ru)
HU (1) HUP0001249A3 (ru)
NO (1) NO20001541L (ru)
NZ (1) NZ503587A (ru)
PL (1) PL339184A1 (ru)
PT (1) PT1038863E (ru)
SI (1) SI1038863T1 (ru)
ZA (1) ZA200001502B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7078541B2 (en) * 2002-02-07 2006-07-18 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Benzofuran derivatives
US6653346B1 (en) * 2002-02-07 2003-11-25 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Cytoprotective benzofuran derivatives
RU2350602C2 (ru) * 2002-12-03 2009-03-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Аминоалкоксииндолы, как лиганды рецептора 5-нт6, для лечения заболеваний цнс
US20100113472A1 (en) * 2008-11-03 2010-05-06 Chemocentryx, Inc. Compounds for the treatment of osteoporosis and cancers
DE102009017231B4 (de) * 2009-04-09 2016-12-01 Epcos Ag Horde

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0453837A2 (de) * 1990-04-18 1991-10-30 Bayer Ag Substituierte Pyridazinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
EP0531823A1 (en) * 1991-09-10 1993-03-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic carboxylic acid derivatives as anti-inflammatory agents
EP0722941A2 (en) * 1995-01-17 1996-07-24 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
RU2129552C1 (ru) * 1992-06-12 1999-04-27 Х.Лундбекк А/С Димерные соединения 4-фенилпиперидина, 4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина или 4-фенилпиперазина или димерные соединения спироциклических пиперидинов и фармацевтическая композиция

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2713636B1 (fr) * 1993-12-07 1996-01-05 Adir Nouveaux dérivés naphtaléniques, leur procédé de préparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5753700A (en) * 1994-12-28 1998-05-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Naphthyloxyacetic acid derivatives

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0453837A2 (de) * 1990-04-18 1991-10-30 Bayer Ag Substituierte Pyridazinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
EP0531823A1 (en) * 1991-09-10 1993-03-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic carboxylic acid derivatives as anti-inflammatory agents
RU2129552C1 (ru) * 1992-06-12 1999-04-27 Х.Лундбекк А/С Димерные соединения 4-фенилпиперидина, 4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина или 4-фенилпиперазина или димерные соединения спироциклических пиперидинов и фармацевтическая композиция
EP0722941A2 (en) * 1995-01-17 1996-07-24 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems

Also Published As

Publication number Publication date
KR100450314B1 (ko) 2004-09-30
SI1038863T1 (en) 2003-10-31
EP1038863B1 (fr) 2003-06-04
DE60003103D1 (de) 2003-07-10
EP1038863A3 (fr) 2000-11-02
EP1038863A2 (fr) 2000-09-27
NZ503587A (en) 2001-05-25
ATE242201T1 (de) 2003-06-15
BR0001419A (pt) 2000-09-26
HU0001249D0 (en) 2000-06-28
CA2301990C (fr) 2004-01-06
ES2200794T3 (es) 2004-03-16
PL339184A1 (en) 2000-10-09
JP2000319242A (ja) 2000-11-21
NO20001541D0 (no) 2000-03-24
DK1038863T3 (da) 2003-09-22
CN1181050C (zh) 2004-12-22
FR2791344B1 (fr) 2002-02-15
EA200000261A2 (ru) 2000-10-30
KR20010006873A (ko) 2001-01-26
HK1032042A1 (en) 2001-07-06
US6635650B2 (en) 2003-10-21
HUP0001249A3 (en) 2003-05-28
PT1038863E (pt) 2003-09-30
ZA200001502B (en) 2000-10-24
FR2791344A1 (fr) 2000-09-29
AU2257700A (en) 2000-10-05
JP3688549B2 (ja) 2005-08-31
US20020035114A1 (en) 2002-03-21
NO20001541L (no) 2000-09-26
HUP0001249A2 (hu) 2000-10-28
EA200000261A3 (ru) 2000-12-25
CA2301990A1 (fr) 2000-09-25
US6319930B1 (en) 2001-11-20
AU761605B2 (en) 2003-06-05
CN1273967A (zh) 2000-11-22
DE60003103T2 (de) 2004-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2002514620A (ja) 新しい置換環状化合物、これらの製造方法及びこれらを含む薬剤組成物
AU766322B2 (en) New substituted dimeric compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH08325217A (ja) 新規なアルコキシアリール化合物、その製造方法及びそれらを含む医薬組成物
EA003300B1 (ru) Новые замещенные димерные соединения, способ их получения и содержащая их фармацевтическая композиция
US20070123529A1 (en) Substituted biphenyl compounds
US5510374A (en) 3-aminochroman compounds
US5177207A (en) 7-aryl and heteroaryl ethers of desacetylforskolin
US6333329B2 (en) 6-(4-arylalkylpiperazin-1-yl) benzodioxane and 6-(arylalkylpiperazin-1-yl) chromane derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
MXPA00002908A (en) Substituted dimeric compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
MXPA00004818A (en) Substituted dimeric compounds
MXPA05004910A (es) Nuevos derivados de fenilnaftaleno, metodo para su produccion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
JPH06228100A (ja) 光学活性アミノピリジン誘導体およびその用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU