JP2000319242A - 新規置換二量体化合物、これらの製造方法及びこれらを含有する医薬組成物 - Google Patents

新規置換二量体化合物、これらの製造方法及びこれらを含有する医薬組成物

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 メラトニン受容体に対する強力な親和性及び
／又はどれか１つのメラトニン作動性受容体サブタイプ
に対する選択性を有するため、メラトニン作動系に関連
する病態の治療に有用な化合物を提供する。 【解決手段】 式：Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−Ｇ2−Ｃｙ−Ｇ3−
Ｂ〔式中、Ａは、−ＮＲ1Ｃ（＝Ｑ）Ｒ2など；Ｂは、−
ＮＲ1Ｃ（＝Ｑ）Ｒ2など；Ｇ1及びＧ3は、（Ｃ1-4）ア
ルキレン鎖；Ｃｙは、式（II）： 【化１７】 (式中、Ｘ及びＹは、硫黄原子など；Ｒ4は、水素原子な
どである)の環構造など；Ｇ2は、式：−Ｗ1−（ＣＨ2）
n−Ｗ2−（ＣＨ2）m−Ｗ3−(式中、Ｗ1〜Ｗ3は、結合な
ど；ｎは、０≦ｎ≦６の整数；ｍは、０≦ｎ≦６の整数
である)の鎖である〕で示される化合物、その製造方
法、及びそれを含む医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新しい置換二量体
化合物、これらの製造方法及びこれらを含有する医薬組
成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】先行技術から二量体ナフタレン構造は既
知（J. Chem. Soc., Dalton Trans.,1979, (10), pp.14
97-502）であり、金属錯体におけるこれらの配位性に関
して研究されている。インドール二量体も、これらの
「クラーレ様」活性について報告されている（Khim.-Fa
rm. Zh., 1984, 18(1), pp.29-31）。
【０００３】これらの新規な構造のために、本発明の化
合物は、新規であり、かつメラトニン作動性受容体に関
して非常に有用な薬理学的性質を有する。
【０００４】最近１０年の多くの研究によって、多くの
生理病理学的現象及び概日リズムの制御におけるメラト
ニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）の重
要な役割が証明されている。しかしながら、急速に代謝
されるという事実のために、その半減期はかなり短い。
したがって大きな興味は、代謝的により安定であり、ア
ゴニスト又はアンタゴニスト性を持ち、そしてこのホル
モン自体よりも優れた治療効果を有することを期待し得
る、メラトニン類似体を臨床医に提供する可能性にあ
る。
【０００５】概日リズム障害（J. Neurosurg. 1985, 6
3, pp.321-341）及び睡眠障害（Psychopharmacology, 1
990, 100, pp.222-226）に及ぼすこれらの有益な作用に
加えて、メラトニン作動系のリガンドは、中枢神経系に
関する有用な薬理学的性質、特に不安緩解及び抗精神病
性（Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990,
8(3-4), pp.264-272）及び鎮痛性（Pharmacopsychiat.
1987, 20, pp.222-223）、更にはパーキンソン病（J. N
eurosurg. 1985, 63, pp.321-341）及びアルツハイマー
病（Brain Research, 1990, 528, pp.170-174）の治療
のための性質を有する。これらの化合物はまた、ある種
のがん（「メラトニン−臨床的展望（Melatonin - Clin
ical Perspectives）」, Oxford University Press, 19
88, pp.164-165）、排卵（Science 1987, 227, pp.714-
720）、糖尿病（Clinical Endocrinology, 1986, 24, p
p.359-364）に関して、及び肥満の治療（International
Journal of Eating Disorders, 1996, 20(4), pp.443-
446）においても活性が証明されている。
【０００６】これらの種々の効果は、特異的なメラトニ
ン受容体を介して発揮される。分子生物学的研究によっ
て、このホルモンに結合することができる多くの受容体
サブタイプの存在が証明されている（Trends Pharmaco
l. Sci., 1995, 16, p50；WO97/04094）。哺乳動物を含
む種々の種について、これらの受容体の幾つかを位置特
定及び性状解析することが可能になっている。これらの
受容体の生理学的機能をよりよく理解できるためには、
特異的なリガンドが利用可能であることが非常に有利で
ある。更には、このような化合物は、どれか１つのこれ
らの受容体と選択的に相互作用することにより、その幾
つかは上述されているメラトニン作動系に関連する病態
の治療における臨床医にとって優れた医薬となろう。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の化合物は、新
規であるという事実に加えて、メラトニン受容体に対す
る非常に強力な親和性及び／又はどれか１つのメラトニ
ン作動性受容体サブタイプに対する選択性を示す。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は特に、式
（Ｉ）： Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−Ｇ2−Ｃｙ−Ｇ3−Ｂ （Ｉ） 〔式中、Ａは、下記式：
【０００９】
【化９】
【００１０】｛式中、Ｑは、硫黄又は酸素原子を表し、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一であっても異なっていてもよ
く、水素原子又はＲa基（ここで、Ｒaは、非置換もしく
は置換の、直鎖もしくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
基、非置換もしくは置換の、直鎖もしくは分岐の（Ｃ2
−Ｃ6）アルケニル基、非置換もしくは置換の、直鎖も
しくは分岐の（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル基、非置換もしく
は置換の（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基、非置換もしく
は置換の（Ｃ 3−Ｃ8）シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖又は分岐であ
る）、ポリハロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、ア
ルキル部分は、直鎖又は分岐である）、アリール基、ア
リール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分
は、直鎖又は分岐である）、アリール（Ｃ2−Ｃ6）アル
ケニル基（ここで、アルケニル部分は、直鎖又は分岐で
ある）、ヘテロアリール基、ヘテロアリール（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖又は
分岐である）、又はヘテロアリール（Ｃ2−Ｃ6）アルケ
ニル基（ここで、アルケニル部分は、直鎖又は分岐であ
る）を表す）を表すか、あるいはＲ2及びＲ3基は、これ
らが結合する窒素原子と共に、ピペラジニル、ピペリジ
ニル及びピロリジニルから選択される基を形成する｝で
示される基を表し；Ｂは、下記式：
【００１１】
【化１０】
【００１２】｛式中、Ｑ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、前記と
同義である｝で示される基を表し；Ｇ1及びＧ3は、同一
であっても異なっていてもよく、場合によりヒドロキ
シ、カルボキシ、ホルミル、Ｒa、ＯＲa、ＣＯＯＲa及
びＣＯＲa（ここで、Ｒaは、前記と同義である）から選
択される、１個以上の同一又は異なる基により置換され
ている、１〜４個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐の
アルキレン鎖を表し；Ｃｙは、式（II）：
【００１３】
【化１１】
【００１４】｛式中、Ｘ及びＹは、同一であっても異な
っていてもよく、硫黄、酸素もしくは炭素原子、又はＣ
ＨもしくはＣＨ2基を表し、Ｒ4は、水素もしくはハロゲ
ン原子、又はＣＦ3、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミ
ル、アミノ、ＮＨＲa、ＮＲaＲ1 a、ＮＨＣＯＲa、ＣＯ
ＮＨＲa、Ｒa、ＯＲa、ＣＯＲaもしくはＣＯＯＲa基
（ここで、Ｒaは、前記と同義であり、そしてＲ1 aは、
Ｒaの意味のいずれか１つであってよい）を表し、記号-
---は、この結合が、単結合又は二重結合であることを
意味し（ただし、原子価は守られる）、ここで、Ｇ
2は、このベンゼン環を置換し、そしてＧ1（及びそれぞ
れＧ3）は、Ｘ及びＹを含有する環を置換する｝で示さ
れる環構造を表すか、又は式（III）：
【００１５】
【化１２】
【００１６】｛式中、Ｚは、硫黄もしくは酸素原子、又
はＣＨ、ＣＨ2、ＮＨ、ＮＳＯ2ＰｈもしくはＮＲa基
（ここで、Ｒaは、前記と同義である）を表し、Ｄは、
ベンゼン又はピリジン環を表し、Ｒ4は、前記と同義で
あり、記号----は、この結合が、単結合又は二重結合で
あることを意味し（ただし、原子価は守られる）、ここ
で、Ｇ2は、このＤ環を置換し、そしてＧ1（及びそれぞ
れＧ3）は、Ｚを含有する環を置換する｝で示される環
構造を表し｛ここで、式（Ｉ）の化合物の２個の環（Ｃ
ｙ）は、同じ基本環構造（インドール／インドール、ナ
フタレン／ナフタレン、ベンゾフラン／ベンゾフラン、
など）を表すが、置換基Ｒ4は、異なってもよいと理解
される｝；Ｇ2は、式（IV）：
【００１７】
【化１３】
【００１８】｛式中、Ｗ1、Ｗ2及びＷ3は、同一であっ
ても異なっていてもよく、結合、酸素もしくは硫黄原
子、又はＣＨ2、ＣＨＲa、ＮＨもしくはＮＲa基（ここ
で、Ｒaは、前記と同義である）を表し、ｎは、０≦ｎ
≦６である整数を表し、ｍは、０≦ｍ≦６である整数を
表す｝で示される鎖を表し（ただし、２個の連続するヘ
テロ原子を有することは不可能であり、そうして定義さ
れる式（IV）の鎖は、１個以上の不飽和結合を有してよ
い）；そしてここで、式（Ｉ）の化合物は、２−（アセ
チルアミノ）−２−｛〔５−（｛３−〔２−（アセチル
アミノ）−３−エトキシ−２−（エトキシカルボニル）
−３−オキソプロピル〕−１Ｈ−インドール−５−イ
ル｝メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕メチル｝
マロン酸ジエチル、又はＮ−｛２−〔５−（｛３−〔２
−（アセチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５
−イル｝−メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−
エチル｝アセトアミドを表すことはなく、「アリール」
は、ナフチル、フェニル又はビフェニル基を意味するも
のと理解され、「ヘテロアリール」は、５〜１０個の原
子を含有し、かつ窒素、硫黄及び酸素から選択される１
〜３個のヘテロ原子を含有する、任意の飽和又は不飽和
の、単環式又は二環式基を意味すると理解され（ここ
で、「アリール」及び「ヘテロアリール」基は、ヒドロ
キシ、カルボキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコ
キシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ポリハロ
−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は、直
鎖又は分岐である）、ホルミル、シアノ、ニトロ、アミ
ノ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（ここで、各アルキル部分
は、直鎖又は分岐である）、及びハロゲン原子から選択
される、１個以上の同一又は異なる基により置換されて
いてもよい）、「アルキル」、「アルケニル」及び「ア
ルキニル」という用語に適用される「置換されている」
という用語は、これらの基が、ヒドロキシ、直鎖又は分
岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ポリハロ−（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖又は分岐であ
る）、アミノ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルア
ミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（ここで、各ア
ルキル部分は、直鎖又は分岐である）、及びハロゲン原
子から選択される、１個以上の同一又は異なる基により
置換されていることを意味し、「シクロアルキル」及び
「シクロアルキルアルキル」という用語に適用される
「置換されている」という用語は、これらの基の環式の
部分が、ヒドロキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アル
コキシ、ポリハロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、ア
ルキル部分は、直鎖又は分岐である）、アミノ、直鎖又
は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルアミノ（ここで、各アルキル部分は、直
鎖又は分岐である）、及びハロゲン原子から選択され
る、１個以上の同一又は異なる基により置換されている
ことを意味する〕で示される化合物、これらのエナンチ
オマー及びジアステレオマー、並びに薬学的に許容し得
る酸又は塩基とのこれらの付加塩に関する。
【００１９】
【発明の実施の形態】薬学的に許容し得る酸としては、
非限定的な一例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホス
ホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、
マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、
マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホ
ン酸、ショウノウ酸などを挙げることができる。
【００２０】薬学的に許容し得る塩基としては、非限定
的な一例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
トリエチルアミン、tert−ブチルアミンなどを挙げるこ
とができる。
【００２１】本発明の好ましい化合物は、Ｃｙが、例え
ば、ナフタレンもしくはテトラヒドロナフタレン、特に
ナフタレンのような式（II）、又は例えば、インドー
ル、アザインドール、ベンゾチオフェンもしくはベンゾ
フランのような式（III）の環構造を表す、式（Ｉ）の
化合物である。
【００２２】有利には本発明は、Ｇ2が、単結合、又は
基：−Ｗ4−（ＣＨ2)p−Ｗ′4−（ここで、Ｗ4及びＷ′
4は、同一であっても異なっていてもよく、酸素もしく
は硫黄原子又はＮＨもしくはＮＲa基を表し、そしてｐ
は、１≦ｐ≦１２の整数を表す）｛例えば、基：−Ｏ−
（ＣＨ2)p−Ｏ−（ここで、ｐは、前記と同義である）
など｝、又は基：−Ｗ4−（ＣＨ2)p′−Ｗ′4−（Ｃ
Ｈ2)p″−Ｗ″4−（ここで、Ｗ4、Ｗ′4及びＷ″4は、
同一であっても異なっていてもよく、酸素もしくは硫黄
原子又はＮＨもしくはＮＲa基を表し、そしてｐ′及び
ｐ″は、２≦ｐ′＋ｐ″≦１２である２個の整数であ
る）｛例えば、基：−Ｏ−（ＣＨ2)p′−Ｏ−（Ｃ
Ｈ2)p″−Ｏ−（ここで、ｐ′及びｐ″は、前記と同義
である）など｝を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２３】本発明の好ましい置換基Ａ及びＢは、同一
であっても異なっていてもよく、基：ＮＲ1Ｃ（Ｑ）
Ｒ2、ＮＲ1Ｃ（Ｑ）ＮＲ2Ｒ3及びＣ（Ｑ）ＮＲ2Ｒ3であ
り、特に基：ＮＲ1ＣＯＲ2及びＣＯＮＲ2Ｒ3である。
【００２４】とりわけ本発明は、Ｎ−（２−｛７−〔２
−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナ
フチル｝オキシ）エトキシ〕−１−ナフチル｝エチル）
アセトアミド、Ｎ−（２−｛７−〔３−（｛８−〔２−
（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）
プロポキシ〕−１−ナフチル｝エチル）アセトアミド、
Ｎ−（２−｛７−〔４−（｛８−〔２−（アセチルアミ
ノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ブトキシ〕−１
−ナフチル｝エチル）アセトアミド、Ｎ−〔２−（７−
｛〔６−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−
２−ナフチル｝オキシ）ヘキシル〕オキシ｝−１−ナフ
チル）エチル〕アセトアミド、Ｎ−〔２−（７−｛〔８
−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナ
フチル｝オキシ）オクチル〕オキシ｝−１−ナフチル）
エチル〕アセトアミド、Ｎ−〔２−（７−｛〔１０−
（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフ
チル｝オキシ）デシル〕オキシ｝−１−ナフチル）エチ
ル〕アセトアミド、Ｎ−〔２−（７−｛〔５−（｛８−
〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オ
キシ）ペンチル〕オキシ｝−１−ナフチル）エチル〕ア
セトアミド、
【００２５】Ｎ−（２−｛７−〔４−（｛８−〔２−
（２−フロイルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキ
シ）ブトキシ〕−１−ナフチル｝エチル）−２−フルア
ミド、２−ブロモ−Ｎ−〔２−（７−｛４−〔（８−
｛２−〔（ブロモアセチル）アミノ〕エチル｝−２−ナ
フチル）オキシ〕ブトキシ｝−１−ナフチル）エチル〕
アセトアミド、Ｎ−〔２−（７−｛４−〔（８−｛２−
〔（シクロプロピルカルボニル）アミノ〕エチル｝−２
−ナフチル）オキシ〕ブトキシ｝−１−ナフチル）エチ
ル〕シクロプロパンカルボキサミド、Ｎ−（２−｛７−
〔４−（｛８−〔２−（３−ブテノイルアミノ）エチ
ル〕−２−ナフチル｝オキシ）ブトキシ〕−１−ナフチ
ル｝エチル）−３−ブテンアミド、Ｎ−（２−｛７−
〔４−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−７
−メトキシ−２−ナフチル｝オキシ）ブトキシ〕−２−
メトキシ−１−ナフチル｝エチル）アセトアミド、Ｎ−
〔２−（７−｛２−〔２−（｛８−〔２−（アセチルア
ミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）エトキシ〕エ
トキシ｝−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド、tert
−ブチル ２−｛７−〔４−（｛８−〔２−（アセチル
アミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ブトキシ〕
−１−ナフチル｝エチル カルバマート、
【００２６】Ｎ−｛２−〔７−（４−｛〔８−（２−ア
ミノエチル）−２−ナフチル〕オキシ｝ブトキシ）−１
−ナフチル〕エチル｝アセトアミド塩酸塩、｛７−〔４
−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナ
フチル｝オキシ）ブトキシ〕−１−ナフチル｝酢酸メチ
ル ｛７−〔４−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチ
ル〕−２−ナフチル｝オキシ）ブトキシ〕−１−ナフチ
ル｝酢酸、Ｎ−（２−｛７−〔４−（｛８−〔２−（ア
セチルアミノ）エチル〕−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−２−ナフタレニル｝オキシ）ブトキシ〕−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル｝エチル）ア
セトアミド、Ｎ−｛２−〔５−（４−｛〔３−〔２−
（アセチルアミノ）エチル〕−１−（フェニルスルホニ
ル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕オキシ｝ブトキ
シ）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
−３−イル〕エチル｝アセトアミド、Ｎ−（２−｛５−
〔４−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１
Ｈ−インドール−５−イル｝オキシ）ブトキシ〕−１Ｈ
−インドール−３−イル｝エチル）アセトアミド、Ｎ−
（２−｛５−〔４−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）
エチル〕−１−ベンゾフラン−５−イル｝オキシ）ブト
キシ〕−１−ベンゾフラン−３−イル｝エチル）アセト
アミド、
【００２７】Ｎ−（２−｛５−〔４−（｛３−〔２−
（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾチエン−５−
イル｝オキシ）ブトキシ〕−１−ベンゾチエン−３−イ
ル｝エチル）アセトアミド、Ｎ−（２−｛５−〔４−
（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−メチ
ル−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン−５−イル｝
オキシ）ブトキシ〕−１−メチル−１Ｈ−ピロロ〔３，
２−ｂ〕ピリジン−３−イル｝エチル）アセトアミド、
Ｎ−（２−｛５−〔３−（｛３−〔２−（アセチルアミ
ノ）エチル〕−１−メチル−１Ｈ−ピロロ〔３，２−
ｂ〕ピリジン−５−イル｝オキシ）プロポキシ〕−１−
メチル−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン−３−イ
ル｝エチル）アセトアミド、Ｎ−〔２−（７−｛８−
〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝−
１−ナフチル）エチル〕アセトアミド、Ｎ−｛２−〔５
−｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−イ
ンドール−５−イル｝−１Ｈ−インドール−３−イル〕
エチル｝アセトアミドである、式（Ｉ）の化合物に関す
る。
【００２８】本発明の好ましい化合物のエナンチオマ
ー、ジアステレオマー及び薬剤学的に許容し得る酸又は
塩基との付加塩は、本発明の必須な部分を形成する。
【００２９】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方
法であって、式（Ｖ）： Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−ＯＭｅ （Ｖ） 〔式中、Ａ、Ｇ1及びＣｙは、式（Ｉ）と同義である〕
で示される化合物を出発物質として使用し、これを、Ｈ
Ｂｒ、ＡｌＣｌ3、ＡｌＢｒ3、ＢＢｒ3又は例えばＡｌ
Ｃｌ3／ＰｈＣＨ2ＳＨもしくはＢＢｒ3／Ｍｅ2Ｓのよう
なルイス酸／求核試薬二元系のような、従来試薬を使用
する脱メチル化に付して、式（VI）： Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−ＯＨ （VI） 〔式中、Ａ、Ｇ1及びＣｙは、前記と同義である〕で示
される化合物を得て、これを従来法で、例えば、Ｎ，Ｎ
−ジメチルチオカルバミン酸ナトリウムの作用により、
式（VII）： Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−ＳＨ （VII） 〔式中、Ａ、Ｇ1及びＣｙは、前記と同義である〕で示
される対応するチオールに変換するか、又は式（VII
I）： Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−ＮＨＲ′a （VIII） 〔式中、Ａ、Ｇ1及びＣｙは、前記と同義であり、そし
てＲ′aは、式（Ｉ）で定義したＲaの意味のいずれか１
つであってよく、かつまた水素原子を表すことができ
る〕で示される対応するアミン化合物に変換するが、こ
れら式（VI）、（VII）及び（VIII）の化合物は、式（I
X）： Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−Ｗ4Ｈ （IX） 〔式中、Ａ、Ｇ1及びＣｙは、前記と同義であり、Ｗ
4は、酸素もしくは硫黄原子、又はＮＨもしくはＮＲa基
（ここで、Ｒaは、前記と同義である）を表す〕で示さ
れる化合物を表し、この式（IX）の化合物を、式
（Ｘ）：
【００３０】
【化１４】
【００３１】〔式中、Ｈａｌは、臭素、塩素又はヨウ素
原子を表し、そしてｎ、Ｗ2及びｍは、式（Ｉ）と同義
である（ただし、２個の連続するヘテロ原子を有するこ
とは不可能であり、そうして定義される鎖は、１個以上
の不飽和結合を有することができる）〕で示される化合
物と縮合するか、又は式（XI）：
【００３２】
【化１５】
【００３３】〔式中、Ｈａｌ、Ｗ2、ｎ及びｍは、前記
と同義であり、そしてＡｌｋは、アルキル基を表す（た
だし、２個の連続するヘテロ原子を有することは不可能
であり、そうして定義される鎖は、１個以上の不飽和結
合を有することができる）〕で示される化合物と縮合し
て、次に還元し、式（XII）： Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−Ｗ4−（ＣＨ2）n−Ｗ2−（ＣＨ2）m−ＯＨ （XII ） 〔式中、Ａ、Ｇ1、Ｃｙ、Ｗ2、Ｗ4、ｎ及びｍは、前記
と同義である（ただし、Ｗ4−（ＣＨ2）n−Ｗ2−（ＣＨ
2）m−ＯＨ鎖中に２個の連続するヘテロ原子を有するこ
とは不可能であり、そうして定義される鎖は、１個以上
の不飽和結合を有することができる）〕で示される化合
物を得て、これのヒドロキシル官能基を従来法で、例え
ば、メシラート、トシラート、又はハロゲン化合物のよ
うな脱離基に変換して、式（XII′）： Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−Ｗ4−（ＣＨ2)n−Ｗ2−（ＣＨ2)m−Ｅ （XII′） 〔式中、Ａ、Ｇ1、Ｃｙ、Ｗ4、ｎ、Ｗ2及びｍは、前記
と同義であり、そしてＥは、メシルもしくはトシル基又
はハロゲン原子を表す〕で示される化合物を得て、これ
を式（XIII）： Ｂ−Ｇ3−Ｃｙ−Ｗ′4Ｈ （XIII） 〔式中、Ｂ及びＧ3は、式（Ｉ）と同義であり、Ｃｙ
は、前記と同義であり、そしてＷ′4は、前記のＷ4と同
義であることができる〕で示される化合物の作用に付し
て、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／
ａ）： Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−Ｗ4−（ＣＨ2)n−Ｗ2−（ＣＨ2)m−Ｗ′4−Ｃｙ−Ｇ3−Ｂ （Ｉ／ａ） 〔式中、Ａ、Ｇ1、Ｃｙ、Ｗ4、ｎ、Ｗ2、ｍ、Ｗ′4、Ｇ
3及びＢは、前記と同義である〕で示される化合物を得
るか（基：Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−Ｗ4−及びＷ′4−Ｃｙ−Ｇ3
−Ｂが同一である式（Ｉ／ａ）の化合物は、式（IX）の
化合物から直接、これを塩基性媒体中で式（Ｘ′）：
【００３４】
【化１６】
【００３５】〔式中、Ｈａｌ、ｎ、ｍ及びＷ2は、前記
と同義である〕で示される化合物と縮合して得ることが
できる）、あるいは式（VI）の化合物を、例えば、塩基
性媒体中でフェニルビス（トリフルオロメタンスルホン
イミド）を使用して、式（XIV）： Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−ＯＳＯ2ＣＦ3 （XIV） 〔式中、Ａ、Ｇ1及びＣｙは、前記と同義である〕で示
される対応するトリフルオロメタンスルホナートに変換
し、これを適切なパラジウム化合物による触媒反応の条
件下でホウ酸化合物（ＲbＢ（ＯＨ）2）又はスズ化合物
（ＲbＳｎＢｕ3）（ここで、Ｒbは、式（XV）： Ｂ−Ｇ3−Ｃｙ−Ｗ3−（ＣＨ2)m−Ｗ2−（ＣＨ2)n−ＣＨ2− （XV ） 〔式中、Ｗ3は、式（Ｉ）と同義であり、Ｂ、Ｇ3、Ｃ
ｙ、ｍ、Ｗ2及びｎは、上記と同義である（ただし、−
Ｗ3−（ＣＨ2）m−Ｗ2−鎖中に２個の連続するヘテロ原
子を有することは不可能であり、そうして定義される鎖
は、１個以上の不飽和結合を有することができる）〕で
示される基を表す）の作用に付して、式（Ｉ）の化合物
の特定の場合である式（Ｉ／ｂ）： Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−ＣＨ2−（ＣＨ2)n−Ｗ2−（ＣＨ2)m−Ｗ3−Ｃｙ−Ｇ3−Ｂ （Ｉ／ｂ） 〔式中、Ａ、Ｇ1、Ｃｙ、ｎ、Ｗ2、ｍ、Ｗ3、Ｃｙ、Ｇ3
及びＢは、前記と同義である（ただし、−Ｗ2−（Ｃ
Ｈ2)m−Ｗ3−鎖中に２個の連続するヘテロ原子を有する
ことは不可能であり、そうして定義される鎖は、１個以
上の不飽和結合を有することができる）〕で示される化
合物を得るか、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式
（Ｉ／ｃ）： Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−Ｗ1−（ＣＨ2)n−Ｗ2−（ＣＨ2)m−ＣＨ2−Ｃｙ−Ｇ3−Ｂ （Ｉ／ｃ） 〔式中、Ｗ1は、式（Ｉ）と同義であり、Ａ、Ｇ1、Ｃ
ｙ、ｎ、Ｗ2、ｍ、Ｇ3及びＢは、前記と同義である（た
だし、−Ｗ1−（ＣＨ2)n−Ｗ2−鎖中に２個の連続する
ヘテロ原子を有することは不可能であり、そうして定義
される鎖は、１個以上の不飽和結合を有することができ
る）〕で示される化合物は、式（XIV′）： Ｂ−Ｇ3−Ｃｙ−ＯＳＯ2ＣＦ3 （XIV′） 〔式中、Ｂ、Ｇ3及びＣｙは、前記と同義である〕で示
される化合物から出発する同様な手順により得るか、又
は式（XIV）の化合物を、例えば、ニッケルもしくはパ
ラジウム化合物を使用するカップリング条件下で、式
（XIV′）の化合物と処理して、式（Ｉ）の化合物の特
定の場合である式（Ｉ／ｄ）： Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−Ｃｙ−Ｇ3−Ｂ （Ｉ／ｄ） 〔式中、Ａ、Ｇ1、Ｃｙ、Ｇ3及びＢは、前記と同義であ
る〕で示される化合物を得るが、所望であれば、従来の
精製法により精製し得る、式（Ｉ）の化合物を構成する
化合物（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｄ）の全体を、適宜、従来の
分離法により、これらの異性体に分離し、そして必要で
あれば、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩
に変換することを特徴とする方法に関する。
【００３６】式（Ｖ）の化合物は、文献に記載の方法に
より、当業者には容易に入手可能である。
【００３７】本発明の化合物及びこれらを含有する医薬
組成物は、メラトニン作動系の障害の処置において有用
であることが判明した。
【００３８】本発明はまた、合成中間体としての、更に
はまた、メラトニン作動系に関連する障害の処置におい
て使用するための化合物としての、式（XII″）： Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−Ｗ4−（ＣＨ2)n−Ｗ2−（ＣＨ2)m−Ｅ′ （XII″ ） 〔式中、Ａ、Ｇ1、Ｃｙ、Ｗ4、ｎ、Ｗ2及びｍは、前記
と同義であり、そしてＥ′は、ヒドロキシル基又はハロ
ゲン原子（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）を表す〕で
示される化合物（ただし、Ｃｙが、ナフタレンを表し、
かつ同時にＧ1−Ａが、基：−（ＣＨ2)2−ＮＲ1Ｃ
（Ｑ）Ｒ2又は−（ＣＨ2)2−ＮＲ1Ｃ（Ｑ）ＮＲ2Ｒ
3（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、前記と同義である）を
表すとき、−Ｗ4−（ＣＨ2)n−Ｗ2−（ＣＨ2)m−鎖は、
−Ｏ−アルキル−鎖を表すことはなく、式（XII″）の
化合物は、Ｎ−｛２−〔５−（２−ヒドロキシエトキ
シ）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチル｝アセトア
ミドを表すことはない）、これらのエナンチオマー及び
ジアステレオマー、並びに薬学的に許容し得る酸又は塩
基とのこれらの付加塩に関する。
【００３９】本発明の化合物の薬理学的試験によって、
実際にこれらが、無毒であり、メラトニン受容体に対す
る非常に高い親和性を持ち、中枢神経系に関連する実質
的な活性、及び特に睡眠障害、不安緩解、抗精神病性及
び鎮痛性に関連する治療性を持つことが証明されてお
り、更には微小循環に関連する性質が見い出されたこと
により、本発明の化合物が、ストレス、睡眠障害、不
安、季節性感情障害、心臓血管病、消化系の病態、時差
ぼけによる不眠及び疲労、精神分裂病、パニック発作、
メランコリー、食欲障害、肥満、不眠、精神病性障害、
てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老年痴呆、正常又
は病的加齢に伴う種々の障害、片頭痛、記憶喪失、アル
ツハイマー病の処置において、並びに脳循環障害におい
て有用であることを確立することができた。活性の別の
分野では、本発明の化合物は、性機能障害の処置におい
て使用することができ、排卵阻害及び免疫調節性を持
ち、そしてがんの処置において使用することができると
考えられる。
【００４０】本化合物は好ましくは、季節性感情障害、
睡眠障害、心臓血管病、時差ぼけによる不眠及び疲労、
食欲障害及び肥満の処置において使用されよう。
【００４１】例えば、本化合物は、季節性感情障害及び
睡眠障害の処置において使用されよう。
【００４２】本発明はまた、それ自体で、又は１つ以上
の薬学的に許容し得る賦形剤と組合せて、少なくとも１
つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
【００４３】本発明の医薬組成物には、特に、経口、非
経口、鼻内、経皮もしくは経皮性（per- or trans-cuta
neous）、直腸内、経舌、眼内又は呼吸器内投与に適し
たもの、そして特に錠剤又は糖衣錠、舌下錠、サシェ
剤、パケット剤、ゼラチンカプセル剤、グロセット剤
（glossettes）、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏
剤、皮膚用ゲル剤、及び飲用又は注射用アンプル剤を挙
げることができる。
【００４４】用量は、患者の性別、年齢及び体重、投与
の経路、治療適応症の性質又は任意の併用治療により変
化し、２４時間当たり０．０１mg〜１ｇの範囲の量を１
回又はそれ以上に分けて投与する。
【００４５】
【実施例】以下の実施例は、本発明を例示するものであ
るが、本発明をなんら限定するものではない。以下の調
製（Preparation）によって、本発明の化合物、又は本
発明の調製において使用するための合成中間体が得られ
る。
【００４６】調製１：Ｎ−〔２−（７−ヒドロキシ−１
−ナフチル）エチル〕−アセトアミド 不活性雰囲気下で、三臭化ホウ素／ジメチルスルフィド
複合体２７．５mmolをジクロロメタン１００mlに溶解
し、室温で１５分間撹拌した。ジクロロメタン５０ml中
のＮ−〔２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル〕
アセトアミド１３．７mmolの溶液を加えて、反応混合物
を３０時間還流した。冷却後、反応混合物を注意深く加
水分解して、蒸発によりジクロロメタンを除去した。次
に混合物を酢酸エチルで抽出して、合わせた有機相を１
M炭酸水素カリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濃縮して標題化合物を得た。白色
の固体。 融点：１２５〜１２６℃
【００４７】調製２〜１９は、適切な化合物から出発し
て調製１と同様に進行させることにより得られた： 調製２：Ｎ−ブチル−Ｎ′−〔２−（７−ヒドロキシ−
１−ナフチル）エチル〕尿素 調製３：Ｎ−〔２−（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）
エチル〕シクロプロパンカルボキサミド 調製４：４−（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）−Ｎ−
メチルブタンアミド 調製５：Ｎ−〔２−（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）
エチル〕−３−ブテンアミド 調製６：Ｎ−〔２−（７−ヒドロキシ−３−フェニル−
１−ナフチル）エチル〕アセトアミド 調製７：Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−１−ベンゾチオ
フェン−３−イル）エチル〕ブタンアミド 調製８：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−〔２−（５−
ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）エチ
ル〕アセトアミド 調製９：４−（５−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−３
−イル）−Ｎ−メチルブタンアミド 調製１０：Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−１−ベンゾフ
ラン−３−イル）エチル〕シクロプロパンカルボキサミ
ド 調製１１：Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−１−ベンゾフ
ラン−３−イル）エチル〕−Ｎ′−プロピル尿素 調製１２：Ｎ−｛２−〔５−ヒドロキシ−２−（３−メ
トキシベンジル）−１−ベンゾフラン−３−イル〕エチ
ル｝アセトアミド 調製１３：Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インド
ール−３−イル）エチル〕−Ｎ′−プロピルチオ尿素 調製１４：Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インド
ール−３−イル）エチル〕シクロブタンカルボキサミド 調製１５：Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−１−メチル−
１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イル）エチ
ル〕アセトアミド 調製１６：Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−１−メチル−
１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イル）エチ
ル〕−Ｎ′−プロピル尿素 調製１７：Ｎ−〔２−（６−ヒドロキシ−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）エチル〕アセトアミ
ド 調製１８：Ｎ−〔（６−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−
３−イル）メチル〕ブタンアミド 調製１９：Ｎ−〔（７−ヒドロキシ−１，４−ベンゾジ
オキシン−２−イル）メチル〕−Ｎ′−プロピル尿素
【００４８】調製２０：Ｎ−〔２−（７−メルカプト−
１−ナフチル）エチル〕ベンズアミド 工程Ａ：Ｎ−〔２−（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）
エチル〕ベンズアミド Ｎ−〔２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル〕ベ
ンズアミドから出発して、調製１と同様な手順をとっ
た。
【００４９】工程Ｂ：Ｎ−〔２−（７−メルカプト−１
−ナフチル）エチル〕ベンズアミド 工程Ａで得られた生成物（９mmol）を、水１５ml及びテ
トラヒドロフラン１６mlに溶解した水酸化カリウム（１
０mmol）の溶液に、撹拌しながら加えた。氷と塩の浴を
用いてこの溶液を冷却し、テトラヒドロフラン（１５m
l）に溶解した塩化ジメチルチオカルバモイル（９mmo
l）を撹拌しながら滴下により加えた。低温を維持しな
がら半時間撹拌後、反応混合物をクロロホルムで抽出し
た。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、次に減圧下で濃縮した。残渣をジフェニルエーテル
（１０ml）にとり、窒素雰囲気下で１時間還流した。溶
液約２mlが得られるまで、ジフェニルエーテルを蒸発に
より減圧下で除去した。なおも熱い蒸留液２mlを、ヘキ
サン５０ml中に注意深く注ぎ入れ、冷却後固体を得て、
これを濾過により単離した。こうして回収した固体を、
水／メタノール混合物（１ml／１０ml）に溶解した水酸
化カリウム（３８０mg）の溶液に加えた。この溶液を１
２時間還流し、次に冷却して減圧下で濃縮した。残渣を
クロロホルム２０mlにとり、水で３回抽出した。有機相
を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮し
た。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付して標
題生成物を得た。
【００５０】調製２１：２−フェニル−Ｎ−〔２−（５
−メルカプト−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル〕
アセトアミド ２−フェニル−Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−１−ベン
ゾフラン−３−イル）エチル〕アセトアミドから出発し
て、調製２０と同様な手順をとった。
【００５１】調製２２：Ｎ−〔２−（５−アミノ−１−
ベンゾチオフェン−３−イル）エチル〕シクロヘキサン
カルボキサミド 工程Ａ：Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−１−ベンゾチオ
フェン−３−イル）エチル〕シクロヘキサンカルボキサ
ミド Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−ベンゾチオフェン−３
−イル）エチル〕シクロヘキサンカルボキサミドから出
発して、調製１と同様な手順をとった。
【００５２】工程Ｂ：Ｎ−〔２−（５−ブロモ−１−ベ
ンゾチオフェン−３−イル）エチル〕シクロヘキサンカ
ルボキサミド トリフェニルホスフィン（１０mmol）及びアセトニトリ
ル（７０ml）を、滴下ロート、先端に塩化カルシウムを
充填した管を取り付けた冷却器、及びメカニカルスター
ラーを備え付けた１５０ml三つ口フラスコ中に注ぎ入れ
た。撹拌を続けながら氷浴を用いて溶液を冷却し、臭素
（１０mmol）を加えた。添加が終了したら、氷浴を取り
去り、次に工程Ａで得られた生成物（８mmol）を加え
た。出発物質が消失するまで、反応混合物を６０〜７０
℃で撹拌した。反応の最後に、混合物を濾過し、次に濾
液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルにとり、水次
いで飽和炭酸水素カリウム溶液、及び再度水で１回洗浄
し、次に硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し
た。残渣をシリカゲルで濾過して標題生成物を得た。
【００５３】工程Ｃ：Ｎ−〔２−（５−ヨード−１−ベ
ンゾチオフェン−３−イル）エチル〕シクロヘキサンカ
ルボキサミド ヘキサメチルホスホルアミド（６ml）中の工程Ｂで得ら
れた生成物（２mmol）、ヨウ化カリウム（３０mmol）及
びヨウ化銅（Ｉ）（１０mmol）の混合物を、９０％の変
換率に到達するまで窒素雰囲気下で撹拌しながら１５０
〜１６０℃で加熱した。次に希塩酸、続いてエーテルを
加え、次いで混合物を濾過することによって不溶性銅
（Ｉ）塩を除去した。有機相を分離し、亜硫酸ナトリウ
ムの溶液及び水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去することによって残渣を得、これをシリカゲ
ルのクロマトグラフィーに付して、標題生成物を得た。
【００５４】工程Ｄ：Ｎ−〔２−（５−ビニル−１−ベ
ンゾチオフェン−３−イル）エチル〕シクロヘキサンカ
ルボキサミド 工程Ｃで得られた生成物１５mmol、ビニルトリブチルス
ズ１６mmol及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム０．４３mmolを、Ｎ−メチルピロリジノン３
０ml中で撹拌しながら１１０℃で３時間加熱した。蒸発
による溶媒の除去後、残渣をジクロロメタン２０mlにと
り、１０％フッ化カリウム水溶液で処理した。抽出、減
圧下の濃縮及びシリカゲルのクロマトグラフィーによっ
て、純粋な標題生成物を得た。
【００５５】工程Ｅ：Ｎ−〔２−（５−ホルミル−１−
ベンゾチオフェン−３−イル）エチル〕シクロヘキサン
カルボキサミド ２−メチル−２−プロパノール中の四酸化オスミウム
１．１０ｇ及び次に過ヨウ素酸ナトリウム８．７０ｇ
を、ジオキサン５０mlと水２５mlとの混合物中の工程Ｄ
で得られた生成物１０mmolの溶液に室温で加えた。室温
で一晩撹拌後、この懸濁液を濾過して、濾液を減圧下で
濃縮した。生じた残渣をジクロロメタンにとった。有機
相を水で洗浄し、乾燥して溶媒を留去した。残渣をシリ
カゲルのクロマトグラフィーにより精製して標題生成物
を得た。
【００５６】工程Ｆ：３−｛２−〔（シクロヘキシルカ
ルボニル）アミノ〕エチル｝−１−ベンゾチオフェン−
５−カルボン酸 アセトン／水混合物（５０／５０）５０ml中の過マンガ
ン酸カリウム２．７ｇを、アセトン３０ml中の工程Ｅで
得られた生成物６．８８mmolの溶液に室温で加えた。溶
液を室温で２時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下
で濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーに付して、
標題生成物を得た。
【００５７】工程Ｇ：３−｛２−〔（シクロヘキシルカ
ルボニル）アミノ〕エチル｝−１−ベンゾチオフェン−
５−カルボン酸クロリド 工程Ｆで得られた生成物５mmolを、塩化チオニル４０ml
に溶解した。不活性雰囲気下で１時間撹拌後、減圧下で
の蒸発により塩化チオニルを除去して、標題生成物を得
た。
【００５８】工程Ｈ：Ｎ−〔２−（５−アミノ−１−ベ
ンゾチオフェン−３−イル）エチル〕シクロヘキサンカ
ルボキサミド 臭化テトラブチルアンモニウム（２０mg）を含有するジ
クロロメタン（３０ml）中の工程Ｇで得られた生成物
（２０mmol）の溶液を氷浴中で冷却した。水５mlに溶解
したアジ化ナトリウム（２５mmol）の添加後、溶液を０
℃で２時間激しく撹拌した。有機相を分離し、水（２×
５ml）で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過
後、トリフルオロ酢酸（３０mmol）を加えて、溶液を還
流下６０時間撹拌した。冷却後、有機相を飽和炭酸水素
ナトリウム溶液（２×５ml）で洗浄して、減圧下で濃縮
した。次に残渣をメタノール（２０ml）にとり、水（８
０ml）及び次に炭酸カリウム（３０mmol）を加えた。室
温で２０時間撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮して、
約６０mlの容量にし、次にエーテルで３回（３×５０m
l）抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、有機相を濾過
し、次に減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルの
クロマトグラフィーに付して標題生成物を得た。
【００５９】調製２３：２−（５−アミノ−１−ベンゾ
フラン−３−イル）−Ｎ−ヘキシルアセトアミド 調製２２と同様な手順をとった。
【００６０】調製２４：トリフルオロメタンスルホン酸
８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル トリエチルアミン６０mlを、ジクロロメタン１リットル
中の調製１で得られた化合物０．０７molの溶液に加え
た。溶解するまで反応混合物を還流し、次にフェニルビ
ス（トリフルオロメタンスルホンイミド）０．１mol及
び炭酸カリウム０．７５molを加えた。４時間の還流
後、混合物を１M炭酸水素ナトリウム１リットル及び次
に１M塩酸１リットルで洗浄した。有機相を乾燥し、濃
縮して、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し
て、標題生成物を得た。
【００６１】調製２５：トリフルオロメタンスルホン酸
３−｛２−〔（シクロプロピルカルボニル）アミノ）エ
チル｝−１−ベンゾフラン−５−イル 調製１０で得られた生成物から出発して、調製２４と同
様な手順をとった。
【００６２】調製２６：トリフルオロメタンスルホン酸
３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−メチル−
１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−イル 調製１５で得られた化合物から出発して、調製２４と同
様な手順をとった。
【００６３】調製２７：Ｎ−〔２−（７−ヒドロキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）エ
チル〕アセトアミド Ｎ−〔２−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−ナフタレニル）エチル〕アセトアミドから出
発して、調製１と同様な手順をとった。 融点：１４９〜１５０℃
【００６４】調製２８：Ｎ−｛２−〔５−ヒドロキシ−
１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−
イル〕エチル｝アセトアミド 工程Ａ：Ｎ−｛２−〔５−メトキシ−１−（フェニルス
ルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチル｝ア
セトアミド メラトニン５ｇ（２１．５mmol）をジクロロメタン１５
０mlに溶解した。撹拌しながら、水酸化ナトリウム３．
４１ｇ（８４mmol）及び硫酸水素テトラブチルアンモニ
ウム０．３５ｇ（０．９mmol）を加えた。氷浴で混合物
を冷却し、ベンゼンスルホニルクロリド４．０６ml（３
１．５mmol）を滴下により加えた。室温で一晩撹拌後、
過剰の水酸化ナトリウム及び触媒を濾去した。真空下の
蒸発により溶媒を除去し、生じた固体を再結晶した。 融点：１４０〜１４１℃
【００６５】工程Ｂ：Ｎ−｛２−〔５−ヒドロキシ−１
−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イ
ル〕エチル｝アセトアミド 工程Ａで得られた化合物から出発して、調製１と同様な
手順をとった。 融点：２０５〜２０６℃
【００６６】調製２９：Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−
１−ベンゾフラン−３−イル）エチル〕アセトアミド Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イ
ル）エチル〕アセトアミドから出発して、調製１と同様
な手順をとった。 融点：１４０℃
【００６７】調製３０：Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−
１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕アセトアミド メラトニンから出発して、調製１と同様な手順をとっ
た。無色の油状物。
【００６８】調製３１：tert−ブチル ２−（７−ヒド
ロキシ−１−ナフチル）エチル カルバマート １００ml丸底フラスコ中で、８−（２−アミノエチル）
−２−ナフトール臭化水素酸塩（３ｇ、１．１２mmol）
をジクロロメタン３０mlに懸濁し、トリエチルアミン
（３．８８ml、２．８mmol）を加えた。氷浴を用いて反
応混合物を０℃に冷却し、ジクロロメタン１０mlに溶解
した二炭酸ジ−tert−ブチル（２．２ｇ、１mmol）を滴
下により加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。
０．５M塩酸水溶液、及び次に水で反応混合物を洗浄し
た。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で溶
媒を留去した。生じた残渣をシクロヘキサン／トルエン
（１／１０）から再結晶した。 融点：７２〜７３℃
【００６９】調製３２：Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−
１−メチル−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン−３
−イル）エチル〕アセトアミド Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ
〔３，２−ｂ〕ピリジン−３−イル）エチル〕アセトア
ミドから出発して、調製１と同様な手順をとった。
【００７０】調製３３：トリフルオロメタンスルホン酸
３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インド
ール−５−イル 調製３０で得られた化合物から出発して、調製２４と同
様な手順をとった。
【００７１】調製３４：Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−
１−ベンゾチオフェン−３−イル）エチル〕アセトアミ
ド Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−ベンゾチオフェン−３
−イル）エチル〕アセトアミドから出発して、調製１と
同様な手順をとった。 融点：１６６〜１６８℃
【００７２】調製３５：Ｎ−〔２−（７−ヒドロキシ−
２−メトキシ−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド Ｎ−〔２−（２，７−ジメトキシ−１−ナフチル）エチ
ル〕アセトアミドから出発して、調製１と同様な手順を
とった。
【００７３】実施例１：Ｎ−（２−｛７−〔２−（｛８
−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝
オキシ）エトキシ〕−１−ナフチル｝エチル）アセトア
ミド 工程Ａ：Ｎ−｛２−〔７−（２−ブロモエトキシ）ナフ
タ−１−イル〕エチル｝アセトアミド 調製１で得られた化合物（０．００９mol）を、ジメチ
ルスルホキシド（６ml）とブタノン（１４ml）との混合
物２０mlに溶解した。炭酸カリウム０．０２７mol及び
ジブロモエタン０．０３６molを加えて、混合物を４８
時間加熱還流した。次に反応混合物を冷却して水中に注
ぎ入れた。水性相をＥｔ2Ｏで抽出し、次に洗浄水が中
性になるまで有機相を水で洗浄し、続いて硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣
を、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：アセト
ン／シクロヘキサン（２／８））により精製して再結晶
した。白色の固体。 融点：１１０〜１１１℃
【００７４】工程Ｂ：Ｎ−（２−｛７−〔２−（｛８−
〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オ
キシ）エトキシ〕−１−ナフチル｝エチル）アセトアミ
ド １００ml丸底フラスコ中で、調製１で得られた化合物
０．００３mol及び工程Ａで得られた化合物０．００３m
olを、ジメチルスルホキシド３mlとブタノン２０mlとの
混合物に溶解した。炭酸カリウム０．００９mol及びヨ
ウ化カリウム結晶１個を加え、次に混合物を１２時間加
熱還流した。次に反応混合物を冷却して水１００ml中に
注ぎ入れた。生成した沈殿物を吸引して再結晶した。帯
黄褐色の固体。 融点：２２０〜２２２℃
【００７５】実施例２：Ｎ−｛２−〔７−（２−｛〔８
−（２−｛〔（ブチルアミノ）カルボニル〕アミノ｝エ
チル）−２−ナフチル〕オキシ｝エトキシ）−１−ナフ
チル〕エチル｝アセトアミド 工程Ｂにおいて、調製１で得られたナフトールを調製２
で得られた化合物に置き換えて、実施例１と同様な手順
をとった。
【００７６】実施例３：Ｎ−（２−｛７−〔２−（｛８
−〔２−（３−ブテノイルアミノ）エチル〕−２−ナフ
チル｝オキシ）エトキシ〕−１−ナフチル｝エチル）ブ
テンアミド 調製１で得られた化合物を調製５で得られた化合物に置
き換えて、実施例１と同様な手順をとった。
【００７７】実施例４：Ｎ−〔２−（７−｛〔２−
（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフ
チル｝オキシ）エチル〕チオ｝−１−ナフチル）エチ
ル〕ベンズアミド 工程Ｂにおいて、調製１で得られたナフトールを調製２
０で得られた化合物に置き換えて、実施例１と同様な手
順をとった。
【００７８】実施例５：Ｎ−〔２−（５−｛〔２−
（｛３−〔２−（ブチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾ
チオフェン−５−イル｝オキシ）エチル〕アミノ｝−１
−ベンゾチオフェン−３−イル）エチル〕シクロヘキサ
ンカルボキサミド 工程Ａにおいて、調製１で得られた化合物を調製７で得
られた化合物に置き換え、工程Ｂにおいて、調製１で得
られた化合物を調製２２で得られた化合物に置き換え
て、実施例１と同様な手順をとった。
【００７９】実施例６：Ｎ−（２−｛７−〔３−（｛８
−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝
オキシ）プロポキシ〕−１−ナフチル｝エチル）アセト
アミド 工程Ａ：Ｎ−｛２−〔７−（３−ヒドロキシプロピルオ
キシ）ナフタ−１−イル〕エチル｝アセトアミド １００ml丸底フラスコ中で、調製１で得られた化合物
０．０２２molをジメチルホルムアミド３０mlに溶解し
た。炭酸カリウム０．０６６mol及び３−ブロモプロパ
ン−１−オール０．０３３molを加え、次に混合物を８
０℃で４時間加熱した。反応混合物を冷却して、１M Ｈ
Ｃｌ溶液１００ml中に注ぎ入れた。水性相をＥｔ2Ｏで
３回抽出し、次に有機相をＭｇＳＯ4で乾燥して、減圧
下で溶媒を留去した。再結晶により標題生成物を得た。
白色の固体。 融点：１４１〜１４２℃
【００８０】工程Ｂ：メタンスルホン酸３−（｛８−
〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オ
キシ）プロピル ２５０ml丸底フラスコ中で、工程Ａで得られたアルコー
ルをジクロロメタン５０mlに溶解して、トリエチルアミ
ン０．０１２molを加えた。混合物を氷／塩浴中で−１
０℃で冷却し、次にメシルクロリド０．０１２molを、
マグネティックスターラーで撹拌しながら滴下により加
えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。次に水１０
０mlを加え、続いてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を水
で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で溶媒を留去し
た。得られた油状物をシリカゲルのクロマトグラフィー
（溶離液：アセトン／シクロヘキサン（２／８））によ
り精製した。
【００８１】工程Ｃ：Ｎ−（２−｛７−〔３−（｛８−
〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オ
キシ）プロポキシ〕−１−ナフチル｝エチル）アセトア
ミド メタノール３０mlを含有する１００ml丸底フラスコに、
ナトリウム０．０６ｇを少量ずつ加えた。ナトリウムを
完全に使い果たしたら、調製１で得られた化合物０．０
０３３molを加え、混合物を２０分間撹拌した。減圧下
の蒸発によりメタノールを除去し、残渣をＤＭＦ１５ml
にとり、次に工程Ｂで得られた化合物０．００２７mol
を加えた。次に反応混合物を１２時間加熱還流し、続い
て冷却し、水１００ml及び３M ＨＣｌ １０ml中に注ぎ
入れた。酢酸エチルによる抽出後、有機相を１０％水酸
化ナトリウム溶液及び次に水で洗浄した。ＭｇＳＯ4で
乾燥して、減圧下の蒸発により溶媒を除去後、再結晶に
より標題化合物を得た。帯黄褐色の固体。 融点：１０１〜１０３℃
【００８２】実施例７：Ｎ−（２−｛７−〔３−（｛８
−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝
オキシ）プロポキシ〕−３−フェニル−１−ナフチル｝
エチル）アセトアミド 工程Ｃにおいて、調製１で得られた化合物を調製６で得
られた化合物に置き換えて、実施例６と同様な手順をと
った。
【００８３】実施例８：Ｎ−メチル−４−｛７−〔３−
（｛８−〔４−（メチルアミノ）−４−オキソブチル〕
−２−ナフチル｝オキシ）プロポキシ〕−１−ナフチ
ル｝ブタンアミド 調製１の生成物を調製４で得られた化合物に置き換え
て、実施例６と同様な手順をとった。
【００８４】実施例９：Ｎ−（２−｛５−〔３−（｛３
−〔４−（メチルアミノ）−４−オキソブチル〕−１−
ベンゾフラン−５−イル｝オキシ）プロポキシ〕−１−
ベンゾフラン−３−イル｝エチル）シクロプロパンカル
ボキサミド 工程Ａにおいて、調製１の化合物を調製９の化合物に置
き換え、工程Ｃにおいて、調製１の化合物を調製１０の
化合物に置き換えて、実施例６と同様な手順をとった。
【００８５】実施例１０：Ｎ−｛２−〔１−メチル−５
−（３−｛〔１−メチル−３−（２−｛〔（プロピルア
ミノ）カルボニル〕アミノ｝エチル）−１Ｈ−ピロロ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−イル〕オキシ｝プロポキ
シ）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イ
ル〕エチル｝アセトアミド 工程Ａにおいて、調製１の化合物を調製１５の化合物に
置き換え、工程Ｃにおいて、調製１の化合物を調製１６
の化合物に置き換えて、実施例６と同様な手順をとっ
た。
【００８６】実施例１１：Ｎ−（２−｛６−〔３−
（｛４−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル｝オキシ）プロポ
キシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イ
ル｝エチル）アセトアミド 調製１の化合物を調製１７の化合物に置き換えて、実施
例６と同様な手順をとった。
【００８７】実施例１２：Ｎ−（２−｛７−〔４−
（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフ
チル｝オキシ）ブトキシ〕−１−ナフチル｝エチル）ア
セトアミド工程Ａ：４−（｛８−〔２−（アセチルアミ
ノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ブタン酸エチル １００ml丸底フラスコ中で、調製１で得られた化合物
０．０２２molをアセトニトリル５０mlに溶解した。炭
酸カリウム０．０６６molを加え、反応混合物を８０℃
で３０分間撹拌した。次に１−ブロモ酪酸エチル０．０
３３molを滴下により加え、反応混合物を８０℃で１時
間撹拌した。減圧下の蒸発によりアセトニトリルを除去
して、残渣を１N ＨＣｌ溶液に溶解した。酢酸エチルに
より抽出し、水で有機相を洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し
て、減圧下で溶媒を留去後、再結晶により標題化合物を
精製した。帯黄褐色の固体。 融点：６４〜６６℃
【００８８】工程Ｂ：Ｎ−｛２−〔７−（４−ヒドロキ
シブチルオキシ）ナフタ−１−イル〕エチル｝アセトア
ミド ２５０ml丸底フラスコ中で、工程Ａで得られたエステル
（０．００９mol）を無水エーテル１００mlに溶解し
た。水素化アルミニウムリチウム０．００９molを少量
ずつ加え、反応混合物を室温で６時間撹拌した。次に反
応混合物を１M ＮａＯＨ数滴で加水分解し、生成した沈
殿物を濾過した。濾液をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で
溶媒を留去した。得られた残渣をＥｔ2Ｏ／石油エーテ
ル混合物（１／１）から沈殿させ、吸引して再結晶し
た。白色の固体。 融点：８２〜８４℃
【００８９】工程Ｃ：メタンスルホン酸４−（｛８−
〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オ
キシ）ブチル 工程Ｂで得られた化合物から出発して、実施例６の工程
Ｂと同様な手順をとった。
【００９０】工程Ｄ：Ｎ−（２−｛７−〔４−（｛８−
〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オ
キシ）ブトキシ〕−１−ナフチル｝エチル）アセトアミ
ド 実施例６の工程Ｃと同様な手順をとった。帯黄褐色の固
体。 融点：１７６〜１７８℃
【００９１】実施例１３：Ｎ−（２−｛７−〔４−
（｛８−〔４−（メチルアミノ）−４−オキソブチル〕
−２−ナフチル｝オキシ）ブトキシ〕−１−ナフチル｝
エチル）−３−ブテンアミド 工程Ａにおいて、調製１の化合物を調製４の化合物に置
き換え、工程Ｄにおいて、調製１の化合物を調製５の化
合物に置き換えて、実施例１２と同様な手順をとった。
【００９２】実施例１４：Ｎ−（２−｛７−〔４−
（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフ
チル｝オキシ）ブトキシ〕−１−ナフチル｝エチル）シ
クロプロパンカルボキサミド 工程Ｄにおいて、調製１の化合物を調製３の化合物に置
き換えて、実施例１２と同様な手順をとった。
【００９３】実施例１５：２，２，２−トリフルオロ−
Ｎ−〔２−（５−｛４−〔（３−｛２−〔（２，２，２
−トリフルオロアセチル）アミノ〕エチル｝−１−ベン
ゾチオフェン−５−イル）オキシ〕ブトキシ｝−１−ベ
ンゾチオフェン−３−イル）エチル〕アセトアミド 調製１の化合物を調製８の化合物に置き換えて、実施例
１２と同様な手順をとった。
【００９４】実施例１６：Ｎ−（｛６−〔４−（｛３−
〔（ブチリルアミノ）メチル〕−２Ｈ−クロメン−６−
イル｝オキシ）ブトキシ〕−２Ｈ−クロメン−３−イ
ル｝メチル）ブタンアミド 調製１の化合物を調製１８の化合物に置き換えて、実施
例１２と同様な手順をとった。
【００９５】実施例１７：Ｎ−〔２−（７−｛〔６−
（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフ
チル｝オキシ）ヘキシル〕オキシ｝−１−ナフチル）エ
チル〕アセトアミド 工程Ａ：Ｎ−（２−｛７−〔（６−ヒドロキシヘキシ
ル）オキシ〕−１−ナフチル｝エチル）アセトアミド ３−ブロモプロパン−１−オールを６−ブロモヘキサン
−１−オールに置き換えて、実施例６の工程Ａと同様な
手順をとった。白色の固体。 融点：５８〜６１℃
【００９６】工程Ｂ：メタンスルホン酸６−（｛８−
〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オ
キシ）ヘキシル 実施例６の工程Ｂと同様な手順をとった。白色の固体。 融点：６６〜６７℃
【００９７】工程Ｃ：Ｎ−〔２−（７−｛〔６−（｛８
−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝
オキシ）ヘキシル〕オキシ｝−１−ナフチル）エチル〕
アセトアミド 実施例６の工程Ｃと同様な手順をとった。白色の固体。 融点：１４２〜１４４℃
【００９８】実施例１８：Ｎ−〔２−（７−｛〔６−
（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−６−フェ
ニル−２−ナフチル｝オキシ）ヘキシル〕オキシ｝−３
−フェニル−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド 調製１で得られた化合物を調製６で得られた化合物に置
き換えて、実施例１７と同様な手順をとった。
【００９９】実施例１９：２−フェニル−Ｎ−｛２−
〔５−（｛６−〔（３−｛２−〔（２−フェニルアセチ
ル）アミノ〕エチル｝−１−ベンゾフラン−５−イル）
チオ〕ヘキシル｝チオ）−１−ベンゾフラン−３−イ
ル〕エチル｝アセトアミド 調製１の化合物を調製２１の化合物に置き換えて、実施
例１７と同様な手順をとった。
【０１００】実施例２０：Ｎ−ヘキシル−２−｛５−
〔（６−｛〔３−（２−｛〔（プロピルアミノ）カルボ
ニル〕アミノ｝エチル）−１−ベンゾフラン−５−イ
ル〕オキシ｝ヘキシル）アミノ〕−１−ベンゾフラン−
３−イル｝アセトアミド 工程Ａにおいて、調製１の化合物を調製２３の化合物に
置き換えて、工程Ｃにおいて、調製１の化合物を調製１
１の化合物に置き換えて、実施例１７と同様な手順をと
った。
【０１０１】実施例２１：Ｎ−｛２−〔５−〔（６−
｛〔３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−（３
−メトキシベンジル）−１−ベンゾフラン−５−イル〕
オキシ｝ヘキシル）オキシ〕−２−（３−メトキシベン
ジル）−１−ベンゾフラン−３−イル〕エチル｝アセト
アミド 調製１の化合物を調製１２の化合物に置き換えて、実施
例１７と同様な手順をとった。
【０１０２】実施例２２：Ｎ−｛２−〔５−（｛６−
〔（３−｛２−〔（シクロブチルカルボニル）アミノ〕
エチル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ〕ヘキ
シル｝オキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチ
ル｝シクロブタンカルボキサミド 調製１の化合物を調製１４の化合物に置き換えて、実施
例１７と同様な手順をとった。
【０１０３】実施例２３：Ｎ−（２−｛５−〔（６−
｛〔３−（２−｛〔（プロピルアミノ）カルボチオイ
ル〕アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕
オキシ｝ヘキシル）オキシ〕−１Ｈ−インドール−３−
イル｝エチル）シクロブタンカルボキサミド 工程Ａにおいて、調製１の化合物を調製１４の化合物に
置き換え、工程Ｃにおいて、調製１の化合物を調製１３
の化合物に置き換えて、実施例１７と同様な手順をとっ
た。
【０１０４】実施例２４：Ｎ′−プロピル−Ｎ−（｛７
−〔（６−｛〔３−（｛〔（プロピルアミノ）カルボニ
ル〕アミノ｝メチル）−１，４−ベンゾジオキシン−６
−イル〕オキシ｝ヘキシル）オキシ〕−１，４−ベンゾ
ジオキシン−２−イル｝メチル）尿素 調製１の化合物を調製１９の化合物に置き換えて、実施
例１７と同様な手順をとった。
【０１０５】実施例２５：Ｎ−〔２−（７−｛８−〔２
−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝−１−
ナフチル）エチル〕アセトアミド 窒素下、調製２４で得られた化合物５．５３mmol、ジク
ロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル１．９４
mmol、トリフェニルホスフィン３．８７mmol及び亜鉛
８．３０mmolを無水ＤＭＦ２０mlに懸濁した。窒素下１
２０℃で４８時間加熱後、反応混合物を濃縮して、得ら
れた残渣をＣＨ2Ｃｌ2と１M ＮａＨＣＯ3とに分液し
た。次に有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥して、真空下で濃縮
した。シリカゲルのクロマトグラフィーにより標題化合
物を得た。 融点：１９２．２〜１９３．４℃
【０１０６】実施例２６：Ｎ−（２−｛５−（３−｛２
−〔（シクロプロピルカルボニル）アミノ〕エチル｝−
１−ベンゾフラン−５−イル）−１−ベンゾフラン−３
−イル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド 調製２４で得られた化合物を調製２５で得られた化合物
に置き換えて、実施例２５と同様な手順をとった。
【０１０７】実施例２７：Ｎ−｛２−〔５−｛３−〔２
−（アセチルアミノ）エチル〕−１−メチル−１Ｈ−ピ
ロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−イル｝−１−メチル
−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イル〕エ
チル｝アセトアミド 調製２４で得られた化合物を調製２６で得られた化合物
に置き換えて、実施例２５と同様な手順をとった。
【０１０８】実施例２８：Ｎ−〔２−（７−｛〔５−
（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフ
チル｝オキシ）ペンチル〕オキシ｝−１−ナフチル）エ
チル〕アセトアミド 工程Ａ：５−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチ
ル〕−２−ナフチル｝オキシ）ペンタン酸メチル ２５０ml丸底フラスコ中で、調製１で得られた化合物
（４．６ｇ；２０mmol）をアセトニトリル７０mlに溶解
した。炭酸カリウム（８．３ｇ；６０mmol）を加えて、
還流させながらマグネティックスターラーで３０分間撹
拌した。次に５−ブロモ吉草酸メチル（３．４ml、２４
mmol）を滴下により加え、１２時間加熱還流した。減圧
下の蒸発によりアセトニトリルを除去した。残渣を水に
とり、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を１M塩酸水
溶液で洗浄し、次に洗浄水が中性になるまで水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し
た。得られた油状物をジエチルエーテル／石油エーテル
（１／２）の混合物から沈殿させた。生成した沈殿物を
吸引して、トルエン／シクロヘキサン（１／２）の混合
物から再結晶した。白色の固体。
【０１０９】工程Ｂ：Ｎ−（２−｛７−〔（５−ヒドロ
キシペンチル）オキシ〕−１−ナフチル｝エチル）アセ
トアミド １００ml丸底フラスコ中で、工程Ａで得られた化合物
（３．４２ｇ、１０mmol）を無水テトラヒドロフラン５
０mlに溶解した。水素化アルミニウムリチウム（３７
９．５mg；１０mmol）を少量ずつ加えた。室温で６時間
撹拌した。反応混合物を１M塩酸水溶液１００mlで加水
分解した。水相をジクロロメタンで３回抽出した。有機
相を硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で溶媒を留去
した。得られた油状物を直接次の工程に使用した。
【０１１０】工程Ｃ：メタンスルホン酸５−（｛８−
〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オ
キシ）ペンチル ２５０ml丸底フラスコ中で、工程Ｂで得られた化合物
（３．１５ｇ、１０mmol）をジクロロメタン５０mlに溶
解して、トリエチルアミン（１．６ml；１２mmol）を加
えた。氷／塩浴で０℃で冷却し、次にマグネティックス
ターラーを用いて撹拌しながらメシルクロリド（０．９
３ml；１２mmol）を滴下により加えた。反応混合物が室
温に戻るのを待ち、５時間撹拌した。水１００mlを加
え、水相をジクロロメタンで３回抽出した。有機相を１
M塩酸水溶液３×２０ml及び次に水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた
油状物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ア
セトン／シクロヘキサン（３／７））により精製した。
無色の油状物。
【０１１１】工程Ｄ：Ｎ−〔２−（７−｛〔５−（｛８
−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝
オキシ）ペンチル〕オキシ｝−１−ナフチル）エチル〕
アセトアミド メタノール３０mlを含有する１００ml丸底フラスコに、
ナトリウム（０．０７ｇ；０．００３０mol）を少量ず
つ加えた。ナトリウムを完全に使い果たしたら、ナフト
ール（０．８２ｇ、３．６mmol）を加えた。マグネティ
ックスターラーを用いて２０分間撹拌した。減圧下の蒸
発によりメタノールを除去した。得られた残渣をジメチ
ルホルムアミド１５mlにとった。工程Ｃで得られた化合
物（１．２ｇ、３mmol）を加えて、１２時間加熱還流し
た。反応混合物が冷却するのを待って、水１００mlと３
M塩酸１０mlとの混合物中に注ぎ入れた。水相を酢酸エ
チルで２回抽出した。有機相を１０％水酸化ナトリウム
水溶液及び次に水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥
して、減圧下の蒸発により酢酸エチルを除去した。得ら
れた固体残渣をアセトニトリルから再結晶した。 融点：１３４〜１３６℃
【０１１２】実施例２９：Ｎ−〔２−（７−｛２−〔２
−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナ
フチル｝オキシ）エトキシ〕エトキシ｝−１−ナフチ
ル）エチル〕アセトアミド １００ml丸底フラスコ中で、調製１で得られた化合物
（１．１４ｇ、５mmol）をアセトニトリル５０mlに溶解
した。炭酸カリウム（０．８３ｇ、６mmol）を加え、還
流させながらマグネティックスターラーを用いて３０分
間撹拌した。次にビス（２−ブロモエチル）エーテル
（０．２５ml、２mmol）を滴下により加え、１２時間加
熱還流した。減圧下の蒸発によりアセトニトリルを除去
した。得られた残渣を１M水酸化ナトリウム水溶液にと
った。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄して、アセト
ニトリル及び次に酢酸エチルから再結晶した。 融点：１３５〜１３８℃
【０１１３】実施例３０：Ｎ−（２−｛７−〔４−
（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−５，６，
７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル｝オキシ）ブ
トキシ〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタ
レニル｝エチル）アセトアミド １００ml丸底フラスコ中で、調製２７で得られた化合物
（０．８ｇ、３．４mmol）をアセトニトリル５０mlに溶
解した。炭酸カリウム（０．５７ｇ、４．１mmol）を加
え、還流させながらマグネティックスターラーを用いて
３０分間撹拌した。次に１，４−ジブロモブタン（０．
１６ml、１．４mmol）を滴下により加え、１２時間加熱
還流した。減圧下の蒸発によりアセトニトリルを除去し
た。得られた残渣を１M水酸化ナトリウム水溶液にとっ
た。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄して、アセトニ
トリルから再結晶した。 融点：１１９〜１２１℃
【０１１４】実施例３１：tert−ブチル ２−｛７−
〔４−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２
−ナフチル｝オキシ）ブトキシ〕−１−ナフチル｝エチ
ル カルバマート メタノール３０mlを含有する１００ml丸底フラスコに、
ナトリウム（０．０７ｇ；０．００３０mol）を少量ず
つ加えた。ナトリウムを完全に使い果たしたら、調製３
１で得られた化合物（１ｇ、３．６mmol）を加えた。マ
グネティックスターラーを用いて２０分間撹拌した。減
圧下の蒸発によりメタノールを除去した。得られた残渣
をジメチルホルムアミド１５mlにとった。実施例１２の
工程Ｃで得られた化合物（１．１ｇ、３mmol）を加え
て、１２時間加熱還流した。反応混合物が冷却するのを
待って、水１００mlと３M塩酸１０mlとの混合物中に注
ぎ入れた。水相を酢酸エチルで２回抽出した。有機相を
１０％水酸化ナトリウム水溶液及び次に水で洗浄した。
硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下での蒸発により酢
酸エチルを除去した。得られた固体残渣をトルエンから
再結晶した。 融点：１０１〜１０３℃
【０１１５】実施例３２：Ｎ−｛２−〔５−（４−
｛〔３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−（フ
ェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕オ
キシ｝ブトキシ）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ
−インドール−３−イル〕エチル｝アセトアミド 調製２８で得られた化合物１ｇ（２．７９mmol）をアセ
トニトリル２０mlに溶解した。撹拌しながら、炭酸カリ
ウム０．３８ｇ（２．７９mmol）及び１，４−ジブロモ
ブタン０．１３ml（１．１１mmol）を加えた。一晩還流
後、反応混合物を水及び氷２００ml中に注ぎ入れた。沈
殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥して、ジオキサ
ン／水の混合物から再結晶した。 融点：２０３〜２０４℃
【０１１６】実施例３３：Ｎ−（２−｛５−〔４−
（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベン
ゾフラン−５−イル｝オキシ）ブトキシ〕−１−ベンゾ
フラン−３−イル｝エチル）アセトアミド 調製２９で得られた化合物０．７０ｇ（３．１９mmol）
をアセトニトリル２０mlに溶解した。撹拌しながら、炭
酸カリウム０．４４ｇ（３．１９mmol）及び１，４−ジ
ブロモブタン０．１５ml（１．２８mmol）を加えた。一
晩還流後、反応混合物を水及び氷２００ml中に注ぎ入れ
た。沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥して、ト
ルエンから再結晶した。 融点：１７１〜１７２℃
【０１１７】実施例３４：Ｎ−（２−｛５−〔４−
（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−イ
ンドール−５−イル｝オキシ）ブトキシ〕−１Ｈ−イン
ドール−３−イル｝エチル）アセトアミド 調製３０で得られた化合物１ｇ（４．５８mmol）をアセ
トニトリル２０mlに溶解した。撹拌しながら、炭酸カリ
ウム０．６３ｇ（４．５８mmol）及び１，４−ジブロモ
ブタン０．２２ml（１．８３mmol）を加えた。一晩還流
後、反応混合物を水及び氷２００ml中に注ぎ入れた。沈
殿物を濾過し、アセトンで洗浄して乾燥した。 融点：２０８〜２０９℃
【０１１８】実施例３５：Ｎ−｛２−〔７−（４−
｛〔８−（２−アミノエチル）−２−ナフチル〕オキ
シ｝ブトキシ）−１−ナフチル〕エチル｝アセトアミド
塩酸塩 １００mlフラスコ中で、実施例３１で得られた化合物を
メタノールに懸濁した。清澄な相が得られるまで、塩化
水素ガスをバブリングした。室温で５時間撹拌した。生
成した沈殿物を吸引して、アセトニトリル／メタノール
（３／１）の混合物から再結晶した。 融点：１８８〜１８９℃
【０１１９】実施例３６：Ｎ−（２−｛７−〔４−
（｛８−〔２−（２−フロイルアミノ）エチル〕−２−
ナフチル｝オキシ）ブトキシ〕−１−ナフチル｝エチ
ル）−２−フルアミド 工程Ａ：tert−ブチル ２−（７−｛４−〔（８−｛２
−〔（tert−ブトキシカルボニル）アミノ〕エチル｝−
２−ナフチル）オキシ〕ブトキシ｝−１−ナフチル）エ
チル カルバマート １００ml丸底フラスコ中で、調製３１で得られた化合物
（５mmol）をアセトニトリル５０mlに溶解した。炭酸カ
リウム（０．８３ｇ、６mmol）を加え、還流させながら
マグネティックスターラーを用いて３０分間撹拌した。
次に１，４−ジブロモブタン（０．３７ml、２mmol）を
滴下により加え、１２時間加熱還流した。減圧下の蒸発
によりアセトニトリルを除去した。得られた残渣を水に
とり、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を１M水酸化
ナトリウム水溶液、１M塩酸水溶液で洗浄し、次に洗浄
水が中性になるまで水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をメタノ
ールから再結晶した。 融点：１３９〜１４０℃
【０１２０】工程Ｂ：２−〔７−（４−｛〔８−（２−
アミノエチル）−２−ナフチル〕オキシ｝ブトキシ）−
１−ナフチル〕エチルアミン二塩酸塩 １００mlフラスコ中で、工程Ａで得られた化合物（２
ｇ、３．２mmol）をメタノールに懸濁した。清澄な相が
得られるまで、塩化水素ガスをバブリングした。室温で
５時間撹拌した。生成した沈殿物を吸引して、アセトニ
トリルから再結晶した。 融点：＞２４０℃
【０１２１】工程Ｃ：Ｎ−（２−｛７−〔４−（｛８−
〔２−（２−フロイルアミノ）エチル〕−２−ナフチ
ル｝オキシ）ブトキシ〕−１−ナフチル｝エチル）−２
−フルアミド ２５０mlフラスコ中で、工程Ｂで得られた化合物（１０
mmol）をクロロホルム／水（３／２）の混合物に懸濁し
た。撹拌しながら炭酸カリウム（５０mmol）を加えた。
氷浴を用いて反応混合物を０℃まで冷却し、次に塩化２
−フロイル（２２mmol）を加えた。０℃、又は室温で１
時間撹拌を続けた。２相に分液した。有機相を１M塩酸
水溶液で洗浄し、次に洗浄水が中性になるまで水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し
た。得られた残渣をアセトニトリルから再結晶した。 融点：１７９〜１８０℃
【０１２２】実施例３７：２−ブロモ−Ｎ−〔２−（７
−｛４−〔（８−｛２−〔（ブロモアセチル）アミノ〕
エチル｝−２−ナフチル）オキシ〕ブトキシ｝−１−ナ
フチル）エチル〕アセトアミド 工程Ｃにおいて塩化２−フロイルを塩化ブロモアセチル
に置き換えて、実施例３６と同様な手順をとった。 融点：１５５〜１５７℃
【０１２３】実施例３８：Ｎ−〔２−（７−｛４−
〔（８−｛２−〔（シクロプロピルカルボニル）アミ
ノ〕エチル｝−２−ナフチル）オキシ〕ブトキシ｝−１
−ナフチル）エチル〕シクロプロパンカルボキサミド 工程Ｃにおいて塩化２−フロイルを塩化シクロプロパン
カルボニルに置き換えて、実施例３６と同様な手順をと
った。 融点：１７７〜１７９℃
【０１２４】実施例３９：Ｎ−（２−｛７−〔４−
（｛８−〔２−（３−ブテノイルアミノ）エチル〕−２
−ナフチル｝オキシ）ブトキシ〕−１−ナフチル｝エチ
ル）−３−ブテンアミド 工程Ｃにおいて塩化２−フロイルを塩化３−ブテノイル
に置き換えて、実施例３６と同様な手順をとった。 融点：１４６〜１４８℃
【０１２５】実施例４０：Ｎ−（２−｛５−〔４−
（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベン
ゾチエン−５−イル｝オキシ）ブトキシ〕−１−ベンゾ
チエン−３−イル｝エチル）アセトアミド ２５０ml丸底フラスコ中で、調製３３で得られた化合物
をアセトニトリルに溶解し、炭酸カリウムを加えて３０
分間還流した。１，４−ジブロモブタンを少量ずつ加え
て、１５時間加熱還流した。蒸発乾固し、水を加え、濾
過して、得られた沈殿物をジオキサンから再結晶した。 融点：２０２〜２０４℃
【０１２６】実施例４１：Ｎ−〔２−（７−｛〔８−
（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフ
チル｝オキシ）オクチル〕オキシ｝−１−ナフチル）エ
チル〕アセトアミド １００ml丸底フラスコ中で、調製１で得られた化合物
（１．１４ｇ、５mmol）をアセトニトリル５０mlに溶解
した。炭酸カリウム（０．８３ｇ、６mmol）を加え、還
流させながらマグネティックスターラーを用いて３０分
間撹拌した。次に１，８−ジブロモオクタン（０．２５
ml、２mmol）を滴下により加え、１２時間加熱還流し
た。減圧下での蒸発によりアセトニトリルを除去した。
得られた残渣を１M水酸化ナトリウム水溶液にとった。
生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄して、アセトニトリル
から再結晶した。 融点：１３７〜１３９℃
【０１２７】実施例４２：Ｎ−〔２−（７−｛〔１０−
（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフ
チル｝オキシ）デシル〕オキシ｝−１−ナフチル）エチ
ル〕アセトアミド １，８−ジブロモオクタンを１，１０−ジブロモデカン
に置き換えて、実施例４０と同様な手順をとった。 融点：１３４〜１３５℃
【０１２８】実施例４３：｛７−〔４−（｛８−〔２−
（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）
ブトキシ〕−１−ナフチル｝酢酸メチル 工程Ａ：２−（７−ヒドロキシナフタ−１−イル）酢酸 ２５０ml丸底フラスコ中で、２−（７−メトキシナフタ
−１−イル）酢酸を酢酸に溶解した。臭化水素酸を加
え、反応混合物を４時間還流した。減圧下での蒸発によ
り酢酸及び臭化水素酸を除去した。固体を水にとり、吸
引した。沈殿物を石油エーテルで洗浄して、トルエンか
ら再結晶した。 融点：１５１〜１５２℃
【０１２９】工程Ｂ：２−（７−ヒドロキシナフタ−１
−イル）エタン酸メチル 工程Ａで得られた化合物をメタノール１００mlに溶解し
た。混合物を氷浴で冷却した。塩化チオニルを滴下によ
り加え、添加後反応混合物をこの温度で２０分間維持し
た。撹拌しながら室温で１時間放置した。減圧下での蒸
発によりメタノールを除去して、得られた固体をトルエ
ン／シクロヘキサン（４／１）の混合物から再結晶し
た。 融点：１１５℃
【０１３０】工程Ｃ：｛７−〔４−（｛８−〔２−（ア
セチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ブト
キシ〕−１−ナフチル｝酢酸メチル ２５０ml丸底フラスコ中で、化合物をアセトニトリルに
溶解し、炭酸カリウムを加えて、反応混合物を３０分間
還流した。臭素化合物を加え、加熱還流を１２時間続け
た。反応混合物を吸引した。濾液から減圧下で溶媒を留
去して、得られた油状物を撹拌しながらエーテルにとっ
た。得られた沈殿物を吸引して、メタノールから再結晶
した。 融点：１０９〜１１０℃
【０１３１】実施例４４：｛７−〔４−（｛８−〔２−
（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）
ブトキシ〕−１−ナフチル｝酢酸 １００ml丸底フラスコ中で、実施例４３で得られた化合
物をＴＨＦに溶解して、メタノール、水及び水酸化ナト
リウムを加えた。撹拌しながら反応混合物を室温で４時
間維持した。溶液を濃縮し、加水分解を行い、濃塩酸で
酸性にした。得られた沈殿物を吸引して、トルエン／シ
クロヘキサン（４／１）の混合物から再結晶した。 融点：１３１〜１３２℃
【０１３２】実施例４５：Ｎ−（２−｛７−〔４−
（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−７−メト
キシ−２−ナフチル｝オキシ）ブトキシ〕−２−メトキ
シ−１−ナフチル｝エチル）アセトアミド 調製３５で得られた化合物から出発して、実施例３４と
同様な手順をとった。
【０１３３】実施例４６：Ｎ−（２−｛５−〔４−
（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−メチ
ル−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン−５−イル｝
オキシ）ブトキシ〕−１−メチル−１Ｈ−ピロロ〔３，
２−ｂ〕ピリジン−３−イル｝エチル）アセトアミド 調製３２で得られた化合物から出発して、実施例３４と
同様な手順をとった。
【０１３４】実施例４７：Ｎ−（２−｛５−〔３−
（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−メチ
ル−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン−５−イル｝
オキシ）プロポキシ〕−１−メチル−１Ｈ−ピロロ
〔３，２−ｂ〕ピリジン−３−イル｝エチル）アセトア
ミド 調製３２で得られた化合物から出発し、かつ１，４−ジ
ブロモブタンを１，３−ジブロモプロパンに置き換え
て、実施例３４と同様な手順をとった。
【０１３５】実施例４８：Ｎ−｛２−〔５−｛３−〔２
−（アセチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５
−イル｝−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチル｝アセ
トアミド 調製２４で得られた化合物を調製３３で得られた化合物
に置き換えて、実施例２５と同様な手順をとった。 融点：２３７〜２３８℃
【０１３６】薬理学的試験 実施例Ａ：急性毒性試験 急性毒性は、それぞれマウス８匹（２６±２グラム）を
含む群への経口投与後に評価した。マウスは、第１日目
の間は一定間隔で観察し、処理後２週間は毎日観察し
た。ＬＤ50（動物の５０％を死に至らしめる用量）を評
価して、本発明の化合物の低毒性を証明した。
【０１３７】実施例Ｂ：ヒツジの下垂体隆起部細胞にお
けるメラトニン受容体結合試験 本発明の化合物のメラトニン受容体結合試験は、ヒツジ
の下垂体隆起部細胞で従来法により行った。腺性脳下垂
体の隆起部は、実際に哺乳動物において高密度にメラト
ニン受容体が存在することを特徴とする（Journal of N
euroendocrinology, 1, pp.1-4, 1989）。
【０１３８】プロトコール １）ヒツジ下垂体隆起部膜を調製して、２−〔125Ｉ〕
−ヨードメラトニンに対する結合能力及び親和性を測定
するための飽和実験における標的組織として使用した。 ２）ヒツジ下垂体隆起部膜を、メラトニンと比較しての
種々の試験化合物を使用する競合結合実験において、標
的組織として使用した。
【０１３９】各実験は三重測定で行い、各化合物につい
てある範囲の異なる濃度を試験した。結果から、統計的
処理後、試験化合物の結合親和性を決定することができ
た。
【０１４０】結果 本発明の化合物は、メラトニン受容体に対する強力な親
和性を有すると考えられる。
【０１４１】実施例Ｃ：メラトニンｍｔ1及びＭＴ2受容
体結合試験 ｍｔ1又はＭＴ2受容体結合実験は、２−〔125Ｉ〕−ヨ
ードメラトニンを参照放射性リガンドとして使用して実
施した。液体シンチレーションカウンターを使用して、
保持された放射活性を測定した。
【０１４２】次に競合結合実験は、種々の試験化合物を
使用して三重測定で行った。各化合物についてある範囲
の異なる濃度を試験した。結果から試験化合物の結合親
和性（ＩＣ50）を決定することができた。
【０１４３】即ち、本発明の化合物について測定したＩ
Ｃ50値は、ｍｔ1及びＭＴ2受容体サブタイプの一方又は
他方に対する結合を示しており、この値は≦１０μMで
ある。
【０１４４】実施例Ｄ：ラットの運動活動の概日リズム
に及ぼす本発明の化合物の作用 昼／夜交替による大部分の生理学的、生化学的及び行動
学的な概日リズムに影響を及ぼすメラトニンの関与によ
って、メラトニン作動性リガンドの研究のための薬理学
的モデルを確立することができた。
【０１４５】本化合物の効果は、多くのパラメーターに
関して、特に、内因性概日時計の活性の信頼性ある指標
である、運動活動の概日リズムに関して試験した。
【０１４６】本試験において、特定の実験モデル、即ち
時間的に隔離（全暗）したラットに及ぼすこのような化
合物の効果を評価した。
【０１４７】実験プロトコール １月齢の雄性ラットを、実験室到着後すぐに、２４時間
当たり照明１２時間の明サイクルに付した（ＬＤ１２：
１２）。２〜３週の適応後、運動活動の相を検出し、そ
れによって昼夜（ＬＤ）又は概日（ＤＤ）リズムを監視
するために、記録システムに接続した車輪を取り付けた
ケージにラットを入れた。
【０１４８】リズムが明サイクルＬＤ１２：１２で安定
なパターンを示したらすぐに、ラットを全暗（ＤＤ）に
置いた。
【０１４９】２〜３週間後、自由経過（リズムが内因性
時計のリズムを反映する）が明確に確立されたら、ラッ
トに試験化合物を毎日投与した。
【０１５０】以下の観察は、活動のリズムの視覚化によ
って行った： ・活動のリズムに及ぼす明リズムの影響、 ・全暗でのリズムに及ぼす影響の消失、 ・化合物の毎日投与による影響；一時的又は恒久的効
果。
【０１５１】ソフトウェアパッケージによって、 ・活動の継続時間及び強度、自由経過中及び処理中のラ
ットのリズムの周期を測定すること、 ・（あるいは）スペクトル分析による概日及び非概日
（例えば超日）成分の存在を証明すること、が可能にな
った。
【０１５２】結果 本発明の化合物は明らかに、メラトニン作動系を介して
概日リズムに及ぼす強力な作用を有すると考えられる。
【０１５３】実施例Ｅ：明／暗ケージ試験 化合物の不安緩解活性を証明することのできる、行動学
的モデルの明／暗ケージ試験で、本発明の化合物を試験
した。
【０１５４】装置は、プレクシグラス（Plexiglas）で
覆った２個のポリビニル箱からなる。一方の箱は暗であ
る。もう一方の箱の上にランプを置いて、箱の中心で約
４０００luxの光強度を得た。不透明プラスチックトン
ネルで、明箱と暗箱を分離した。マウスは５分のセッシ
ョンで個別に試験した。各箱の床は各セッション間に清
掃した。各試験の開始時、マウスは暗箱に顔を向けてト
ンネル内に置いた。最初に暗箱に入った後、照明箱でマ
ウスが過ごした時間とトンネルを通過した数を記録し
た。
【０１５５】試験の開始３０分前に化合物を投与後、本
発明の化合物は、照明ケージで過ごす時間とトンネルの
通過数を有意に増大させたが、このことは、本発明の化
合物の不安緩解活性を証明している。
【０１５６】実施例Ｆ：ラットの尾動脈に及ぼす本発明
の化合物の活性 ラットの尾動脈で、本発明の化合物をインビトロで試験
した。これらの血管にはメラトニン作動性受容体が存在
しているため、メラトニン作動性リガンド活性を試験す
るための適切な薬理学的モデルとなっている。受容体の
刺激は、試験した動脈の区分によって血管収縮又は拡張
のいずれかを誘導し得る。
【０１５７】プロトコール １月齢のラットを、２〜３週の期間、１２時間／１２時
間の明／暗サイクルに慣れさせた。
【０１５８】屠殺後、尾動脈を単離して、高度に酸素添
加した媒体中に維持した。次に動脈に両端でカニューレ
を挿入し、適切な媒体中の臓器チャンバーに垂直に懸垂
して、その近位端を介して灌流した。灌流の圧力変化に
よって、本化合物の血管収縮又は血管拡張効果の評価を
行った。
【０１５９】フェニレフリン（１μM）により予め収縮
させた区分で、本化合物の活性を評価した。予め収縮さ
せた区分へのある濃度の試験化合物の添加により、非累
積的に濃度／応答曲線を求めた。観察される効果が平衡
に達したら、媒体を交換して、調製液を２０分間放置
し、次に同じ濃度のフェニレフリンと別の濃度の試験化
合物を加えた。
【０１６０】結果 本発明の化合物は、フェニレフリンにより予め収縮させ
た尾動脈の直径を有意に改変した。
【０１６１】 実施例Ｇ：医薬組成物：錠剤 Ｎ−（２−｛７−〔４−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナ フチル｝オキシ）ブトキシ〕−１−ナフチル｝エチル）アセトアミド（実施例１ ２）５mgの用量を含有する１０００錠 ５ｇ コムギデンプン ２０ｇ トウモロコシデンプン ２０ｇ 乳糖 ３０ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ シリカ １ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/381 Ａ６１Ｋ 31/381 31/4045 31/4045 31/437 31/437 Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 3/10 3/10 9/00 9/00 15/18 15/18 25/04 25/04 25/06 25/06 25/08 25/08 25/16 25/16 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 35/00 35/00 37/02 37/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｂ０１Ｊ 31/24 Ｂ０１Ｊ 31/24 Ｘ Ｃ０７Ｃ 231/12 Ｃ０７Ｃ 231/12 233/20 233/20 233/60 233/60 271/16 271/16 275/24 275/24 319/14 319/14 323/42 323/42 Ｃ０７Ｄ 209/16 Ｃ０７Ｄ 209/16 307/68 307/68 307/81 307/81 333/58 333/58 471/04 １０４ 471/04 １０４Ｚ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (72)発明者 キャロル・デサン−フランソワ フランス国、エフ−59260 エルム、リ ュ・アルフレッド・デラトル 22 (72)発明者 フランソワ・ルフロン フランス国、エフ−45000 オルレアン、 リュ・サルッス ８ (72)発明者 ジェラール・ギヨーム フランス国、エフ−45650 サン・ジャ ン・ル・ブラン、アンパース・ニコラ・プ サン ２ (72)発明者 マリー−クロード・ヴィオ フランス国、エフ−37170 シャンブレ・ レ・トゥール、アヴニュ・ドゥ・ラ・ブラ ンコワール 49 (72)発明者 キャロリン・ベンジャン フランス国、エフ−94220 シャラント ン・ル・ポン、リュ・ドゥ・パリ 139 (72)発明者 フィリップ・ドゥラグランジュ フランス国、エフ−92130 イスィ・レ・ ムラノ、ブルヴァール・デ・フレール・ヴ ォワザン 24 (72)発明者 ピエール・レナール フランス国、エフ−78150 ル・シェスネ イ、アヴニュ・デュ・パルク ３

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−Ｇ2−Ｃｙ−Ｇ3−Ｂ （Ｉ） 〔式中、Ａは、下記式： 【化１】 ｛式中、 Ｑは、硫黄又は酸素原子を表し、 Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一であっても異なっていてもよ
    く、水素原子又はＲa基（ここで、Ｒaは、非置換もしく
    は置換の、直鎖もしくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
    基、非置換もしくは置換の、直鎖もしくは分岐の（Ｃ2
    −Ｃ6）アルケニル基、非置換もしくは置換の、直鎖も
    しくは分岐の（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル基、非置換もしく
    は置換の（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基、非置換もしく
    は置換の（Ｃ 3−Ｃ8）シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖又は分岐であ
    る）、ポリハロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、ア
    ルキル部分は、直鎖又は分岐である）、アリール基、ア
    リール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分
    は、直鎖又は分岐である）、アリール（Ｃ2−Ｃ6）アル
    ケニル基（ここで、アルケニル部分は、直鎖又は分岐で
    ある）、ヘテロアリール基、ヘテロアリール（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖又は
    分岐である）、又はヘテロアリール（Ｃ2−Ｃ6）アルケ
    ニル基（ここで、アルケニル部分は、直鎖又は分岐であ
    る）を表す）を表すか、あるいはＲ2及びＲ3基は、これ
    らが結合する窒素原子と共に、ピペラジニル、ピペリジ
    ニル及びピロリジニルから選択される基を形成する｝で
    示される基を表し；Ｂは、下記式： 【化２】 ｛式中、Ｑ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、前記と同義である｝
    で示される基を表し；Ｇ1及びＧ3は、同一であっても異
    なっていてもよく、場合によりヒドロキシ、カルボキ
    シ、ホルミル、Ｒa、ＯＲa、ＣＯＯＲa及びＣＯＲa（こ
    こで、Ｒaは、前記と同義である）から選択される、１
    個以上の同一又は異なる基により置換されている、１〜
    ４個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐のアルキレン鎖
    を表し；Ｃｙは、式（II）： 【化３】 ｛式中、 Ｘ及びＹは、同一であっても異なっていてもよく、硫
    黄、酸素もしくは炭素原子、又はＣＨもしくはＣＨ2基
    を表し、 Ｒ4は、水素もしくはハロゲン原子、又はＣＦ3、ヒドロ
    キシ、カルボキシ、ホルミル、アミノ、ＮＨＲa、ＮＲa
    Ｒ1 a、ＮＨＣＯＲa、ＣＯＮＨＲa、Ｒa、ＯＲa、ＣＯＲ
    aもしくはＣＯＯＲa基（ここで、Ｒaは、前記と同義で
    あり、そしてＲ1 aは、Ｒaの意味のいずれか１つであっ
    てよい）を表し、 記号----は、この結合が、単結合又は二重結合であるこ
    とを意味し（ただし、原子価は守られる）、 ここで、Ｇ2は、このベンゼン環を置換し、そしてＧ
    1（及びそれぞれＧ3）は、Ｘ及びＹを含有する環を置換
    する｝で示される環構造を表すか、又は式（III）： 【化４】 ｛式中、 Ｚは、硫黄もしくは酸素原子、又はＣＨ、ＣＨ2、Ｎ
    Ｈ、ＮＳＯ2ＰｈもしくはＮＲa基（ここで、Ｒaは、前
    記と同義である）を表し、 Ｄは、ベンゼン又はピリジン環を表し、 Ｒ4は、前記と同義であり、 記号----は、この結合が、単結合又は二重結合であるこ
    とを意味し（ただし、原子価は守られる）、 ここで、Ｇ2は、このＤ環を置換し、そしてＧ1（及びそ
    れぞれＧ3）は、Ｚを含有する環を置換する｝で示され
    る環構造を表し｛ここで、式（Ｉ）の化合物の２個の環
    （Ｃｙ）は、同じ基本環構造（インドール／インドー
    ル、ナフタレン／ナフタレン、ベンゾフラン／ベンゾフ
    ラン、など）を表すが、置換基Ｒ4は、異なってもよい
    と理解される｝；Ｇ2は、式（IV）： 【化５】 ｛式中、 Ｗ1、Ｗ2及びＷ3は、同一であっても異なっていてもよ
    く、結合、酸素もしくは硫黄原子、又はＣＨ2、ＣＨ
    Ｒa、ＮＨもしくはＮＲa基（ここで、Ｒaは、前記と同
    義である）を表し、 ｎは、０≦ｎ≦６である整数を表し、 ｍは、０≦ｍ≦６である整数を表す｝で示される鎖を表
    し（ただし、２個の連続するヘテロ原子を有することは
    不可能であり、そうして定義される式（IV）の鎖は、１
    個以上の不飽和結合を有してよい）；そしてここで、 式（Ｉ）の化合物は、２−（アセチルアミノ）−２−
    ｛〔５−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）−３−エト
    キシ−２−（エトキシカルボニル）−３−オキソプロピ
    ル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝メチル）−１Ｈ−
    インドール−３−イル〕メチル｝マロン酸ジエチル、又
    はＮ−｛２−〔５−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）
    エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝−メチル）−
    １Ｈ−インドール−３−イル〕−エチル｝アセトアミド
    を表すことはなく、 「アリール」は、ナフチル、フェニル又はビフェニル基
    を意味するものと理解され、 「ヘテロアリール」は、５〜１０個の原子を含有し、か
    つ窒素、硫黄及び酸素から選択される１〜３個のヘテロ
    原子を含有する、任意の飽和又は不飽和の、単環式又は
    二環式基を意味すると理解され（ここで、「アリール」
    及び「ヘテロアリール」基は、ヒドロキシ、カルボキ
    シ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、直鎖又は
    分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ポリハロ−（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖又は分岐であ
    る）、ホルミル、シアノ、ニトロ、アミノ、直鎖又は分
    岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキルアミノ（ここで、各アルキル部分は、直鎖又は分
    岐である）、及びハロゲン原子から選択される、１個以
    上の同一又は異なる基により置換されていてもよい）、 「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」とい
    う用語に適用される「置換されている」という用語は、
    これらの基が、ヒドロキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−
    Ｃ6）アルコキシ、ポリハロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
    （ここで、アルキル部分は、直鎖又は分岐である）、ア
    ミノ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ
    −（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（ここで、各アルキル部
    分は、直鎖又は分岐である）、及びハロゲン原子から選
    択される、１個以上の同一又は異なる基により置換され
    ていることを意味し、 「シクロアルキル」及び「シクロアルキルアルキル」と
    いう用語に適用される「置換されている」という用語
    は、これらの基の環式の部分が、ヒドロキシ、直鎖又は
    分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ポリハロ−（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖又は分
    岐である）、アミノ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（ここ
    で、各アルキル部分は、直鎖又は分岐である）、及びハ
    ロゲン原子から選択される、１個以上の同一又は異なる
    基により置換されていることを意味する〕で示される化
    合物、これらのエナンチオマーもしくはジアステレオマ
    ー、又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのこれら
    の付加塩。
  2. 【請求項２】 Ｃｙが、式（II）の環構造を表す、請求
    項１記載の式（Ｉ）の化合物、これらのエナンチオマー
    もしくはジアステレオマー、又は薬学的に許容し得る酸
    もしくは塩基とのこれらの付加塩。
  3. 【請求項３】 Ｃｙが、ナフタレンを表す、請求項１記
    載の式（Ｉ）の化合物、これらのエナンチオマーもしく
    はジアステレオマー、又は薬学的に許容し得る酸もしく
    は塩基とのこれらの付加塩。
  4. 【請求項４】 Ｃｙが、式（III）の環構造を表す、請
    求項１記載の式（Ｉ）の化合物、これらのエナンチオマ
    ーもしくはジアステレオマー、又は薬学的に許容し得る
    酸もしくは塩基とのこれらの付加塩。
  5. 【請求項５】 Ｃｙが、ベンゾチオフェン又はベンゾフ
    ランを表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、これら
    のエナンチオマーもしくはジアステレオマー、又は薬学
    的に許容し得る酸もしくは塩基とのこれらの付加塩。
  6. 【請求項６】 Ｃｙが、インドールを表す、請求項１記
    載の式（Ｉ）の化合物、これらのエナンチオマーもしく
    はジアステレオマー、又は薬学的に許容し得る酸もしく
    は塩基とのこれらの付加塩。
  7. 【請求項７】 Ｃｙが、アザインドールを表す、請求項
    １記載の式（Ｉ）の化合物、これらのエナンチオマーも
    しくはジアステレオマー、又は薬学的に許容し得る酸も
    しくは塩基とのこれらの付加塩。
  8. 【請求項８】 Ｇ2が、単結合を表す、請求項１記載の
    式（Ｉ）の化合物、これらのエナンチオマーもしくはジ
    アステレオマー、又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩
    基とのこれらの付加塩。
  9. 【請求項９】 Ｇ2が、基：−Ｗ4−（ＣＨ2)p−Ｗ′4−
    （ここで、Ｗ4及びＷ′4は、同一であっても異なってい
    てもよく、酸素もしくは硫黄原子もしくはＮＨもしくは
    ＮＲa基を表し、そしてｐは、１≦ｐ≦１２の整数を表
    す）を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、これら
    のエナンチオマーもしくはジアステレオマー、又は薬学
    的に許容し得る酸もしくは塩基とのこれらの付加塩。
  10. 【請求項１０】 Ｇ2が、基：−Ｏ−（ＣＨ2)p−Ｏ−
    （ここで、ｐは、１≦ｐ≦１２の整数を表す）を表す、
    請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、これらのエナンチオ
    マーもしくはジアステレオマー、又は薬学的に許容し得
    る酸もしくは塩基とのこれらの付加塩。
  11. 【請求項１１】 Ｇ2が、基：−Ｗ4−（ＣＨ2)p′−
    Ｗ′4−（ＣＨ2)p″−Ｗ″4−（ここで、Ｗ4、Ｗ′4及
    びＷ″4は、同一であっても異なっていてもよく、酸素
    もしくは硫黄原子又はＮＨもしくはＮＲa基を表し、そ
    してｐ′及びｐ″は、２≦ｐ′＋ｐ″≦１２である）を
    表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、これらのエナ
    ンチオマーもしくはジアステレオマー、又は薬学的に許
    容し得る酸もしくは塩基とのこれらの付加塩。
  12. 【請求項１２】 Ｇ2が、基：−Ｏ−（ＣＨ2)p′−Ｏ−
    （ＣＨ2)p″−Ｏ−（ここで、ｐ′及びｐ″は、請求項
    １１と同義である）を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の
    化合物、これらのエナンチオマーもしくはジアステレオ
    マー、又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのこれ
    らの付加塩。
  13. 【請求項１３】 Ａ及びＢが、同一であっても異なって
    いてもよく、基：ＮＲ1ＣＯＲ2又はＣＯＮＲ2Ｒ3を表
    す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、これらのエナン
    チオマーもしくはジアステレオマー、又は薬学的に許容
    し得る酸もしくは塩基とのこれらの付加塩。
  14. 【請求項１４】 Ｎ−（２−｛７−〔２−（｛８−〔２
    −（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキ
    シ）エトキシ〕−１−ナフチル｝エチル）アセトアミ
    ド、Ｎ−（２−｛７−〔３−（｛８−〔２−（アセチル
    アミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）プロポキ
    シ〕−１−ナフチル｝エチル）アセトアミド、Ｎ−（２
    −｛７−〔４−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチ
    ル〕−２−ナフチル｝オキシ）ブトキシ〕−１−ナフチ
    ル｝エチル）アセトアミド、Ｎ−〔２−（７−｛〔６−
    （｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフ
    チル｝オキシ）ヘキシル〕オキシ｝−１−ナフチル）エ
    チル〕アセトアミド、Ｎ−〔２−（７−｛〔５−（｛８
    −〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝
    オキシ）ペンチル〕オキシ｝−１−ナフチル）エチル〕
    アセトアミド、Ｎ−〔２−（７−｛〔８−（｛８−〔２
    −（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキ
    シ）オクチル〕オキシ｝−１−ナフチル）エチル〕アセ
    トアミド、Ｎ−〔２−（７−｛〔１０−（｛８−〔２−
    （アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）
    デシル〕オキシ｝−１−ナフチル）エチル〕アセトアミ
    ド又はＮ−（２−｛７−〔４−（｛８−〔２−（アセチ
    ルアミノ）エチル〕−７−メトキシ−２−ナフチル｝オ
    キシ）ブトキシ〕−２−メトキシ−１−ナフチル｝エチ
    ル）アセトアミドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化
    合物、又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのこれ
    らの付加塩。
  15. 【請求項１５】 Ｎ−〔２−（７−｛２−〔２−（｛８
    −〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝
    オキシ）エトキシ〕エトキシ｝−１−ナフチル）エチ
    ル〕アセトアミドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化
    合物、又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのその
    付加塩。
  16. 【請求項１６】 Ｎ−（２−｛７−〔４−（｛８−〔２
    −（２−フロイルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オ
    キシ）ブトキシ〕−１−ナフチル｝エチル）−２−フル
    アミド、２−ブロモ−Ｎ−〔２−（７−｛４−〔（８−
    ｛２−〔（ブロモアセチル）アミノ〕エチル｝−２−ナ
    フチル）オキシ〕ブトキシ｝−１−ナフチル）エチル〕
    アセトアミド、Ｎ−〔２−（７−｛４−〔（８−｛２−
    〔（シクロプロピルカルボニル）アミノ〕エチル｝−２
    −ナフチル）オキシ〕ブトキシ｝−１−ナフチル）エチ
    ル〕シクロプロパンカルボキサミド又はＮ−（２−｛７
    −〔４−（｛８−〔２−（３−ブテノイルアミノ）エチ
    ル〕−２−ナフチル｝オキシ）ブトキシ〕−１−ナフチ
    ル｝エチル）−３−ブテンアミドである、請求項１記載
    の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得る酸もしく
    は塩基とのこれらの付加塩。
  17. 【請求項１７】 Ｎ−（２−｛７−〔４−（｛８−〔２
    −（アセチルアミノ）エチル〕−５，６，７，８−テト
    ラヒドロ−２−ナフタレニル｝オキシ）ブトキシ〕−
    １，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル｝エ
    チル）アセトアミドである、請求項１記載の式（Ｉ）の
    化合物、そのエナンチオマーもしくはジアステレオマ
    ー、又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのこれら
    の付加塩。
  18. 【請求項１８】 Ｎ−｛２−〔５−（４−｛〔３−〔２
    −（アセチルアミノ）エチル〕−１−（フェニルスルホ
    ニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕オキシ｝ブトキ
    シ）−１−（フェニル−スルホニル）−１Ｈ−インドー
    ル−３−イル〕エチル｝アセトアミド又はＮ−（２−
    ｛５−〔４−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチ
    ル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝オキシ）ブトキ
    シ〕−１Ｈ−インドール−３−イル｝エチル）アセトア
    ミドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬
    学的に許容し得る酸もしくは塩基とのこれらの付加塩。
  19. 【請求項１９】 Ｎ−（２−｛５−〔４−（｛３−〔２
    −（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾフラン−５
    −イル｝オキシ）ブトキシ〕−１−ベンゾフラン−３−
    イル｝エチル）アセトアミド又はＮ−（２−｛５−〔４
    −（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベ
    ンゾチエン−５−イル｝オキシ）ブトキシ〕−１−ベン
    ゾチエン−３−イル｝エチル）アセトアミドである、請
    求項１記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得
    る酸もしくは塩基とのこれらの付加塩。
  20. 【請求項２０】 Ｎ−（２−｛５−〔４−（｛３−〔２
    −（アセチルアミノ）エチル〕−１−メチル−１Ｈ−ピ
    ロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン−５−イル｝オキシ）ブト
    キシ〕−１−メチル−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリ
    ジン−３−イル｝エチル）アセトアミド又はＮ−（２−
    ｛５−〔３−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチ
    ル〕−１−メチル−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジ
    ン−５−イル｝オキシ）プロポキシ〕−１−メチル−１
    Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン−３−イル｝エチ
    ル）アセトアミドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化
    合物、又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのこれ
    らの付加塩。
  21. 【請求項２１】 Ｎ−〔２−（７−｛８−〔２−（アセ
    チルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝−１−ナフチ
    ル）エチル〕アセトアミドである、請求項１記載の式
    （Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩
    基とのその付加塩。
  22. 【請求項２２】 Ｎ−｛２−〔５−｛３−〔２−（アセ
    チルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝
    −１Ｈ−インドール−３−イル〕エチル｝アセトアミド
    である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的
    に許容し得る酸もしくは塩基とのその付加塩。
  23. 【請求項２３】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製
    造方法であって、式（Ｖ）： Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−ＯＭｅ （Ｖ） 〔式中、Ａ、Ｇ1及びＣｙは、式（Ｉ）と同義である〕
    で示される化合物を出発物質として使用し、 これを、脱メチル化に付して、式（VI）： Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−ＯＨ （VI） 〔式中、Ａ、Ｇ1及びＣｙは、前記と同義である〕で示
    される化合物を得て、 これを、 式（VII）： Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−ＳＨ （VII） 〔式中、Ａ、Ｇ1及びＣｙは、前記と同義である〕で示
    される対応するチオールに変換するか、又は式（VII
    I）： Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−ＮＨＲ′a （VIII） 〔式中、Ａ、Ｇ1及びＣｙは、前記と同義であり、そし
    てＲ′aは、式（Ｉ）で定義したＲaの意味のいずれか１
    つであってよく、かつまた水素原子を表すことができ
    る〕で示される対応するアミン化合物に変換するが、 これら式（VI）、（VII）及び（VIII）の化合物は、式
    （IX）： Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−Ｗ4Ｈ （IX） 〔式中、Ａ、Ｇ1、及びＣｙは、前記と同義であり、Ｗ4
    は、酸素もしくは硫黄原子、又はＮＨもしくはＮＲa基
    （ここで、Ｒaは、前記と同義である）を表す〕で示さ
    れる化合物を表し、 この式（IX）の化合物を、式（Ｘ）： 【化６】 〔式中、Ｈａｌは、臭素、塩素又はヨウ素原子を表し、
    そしてｎ、Ｗ2及びｍは、式（Ｉ）と同義である（ただ
    し、２個の連続するヘテロ原子を有することは不可能で
    あり、そうして定義される鎖は、１個以上の不飽和結合
    を有することができる）〕で示される化合物と縮合する
    か、又は式（XI）： 【化７】 〔式中、Ｈａｌ、Ｗ2、ｎ及びｍは、前記と同義であ
    り、そしてＡｌｋは、アルキル基を表す（ただし、２個
    の連続するヘテロ原子を有することは不可能であり、そ
    うして定義される鎖は、１個以上の不飽和結合を有する
    ことができる）〕で示される化合物と縮合して、次に還
    元し、式（XII）： Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−Ｗ4−（ＣＨ2)n−Ｗ2−（ＣＨ2)m−ＯＨ （XII ） 〔式中、Ａ、Ｇ1、Ｃｙ、Ｗ2、Ｗ4、ｎ及びｍは、前記
    と同義である（ただし、Ｗ4−（ＣＨ2)n−Ｗ2−（Ｃ
    Ｈ2)m−ＯＨ鎖中に２個の連続するヘテロ原子を有する
    ことは不可能であり、そうして定義される鎖は、１個以
    上の不飽和結合を有することができる）〕で示される化
    合物を得て、 これのヒドロキシル官能基を脱離基に変換して、式（XI
    I′）： Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−Ｗ4−（ＣＨ2)n−Ｗ2−（ＣＨ2)m−Ｅ （XII′ ） 〔式中、Ａ、Ｇ1、Ｃｙ、Ｗ4、ｎ、Ｗ2及びｍは、前記
    と同義であり、そしてＥは、メシルもしくはトシル基又
    はハロゲン原子を表す〕で示される化合物を得て、 これを式（XIII）： Ｂ−Ｇ3−Ｃｙ−Ｗ′4Ｈ （XIII） 〔式中、Ｂ及びＧ3は、式（Ｉ）と同義であり、Ｃｙ
    は、前記と同義であり、そしてＷ′4は、前記のＷ4と同
    義であることができる〕で示される化合物の作用に付し
    て、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／
    ａ）： Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−Ｗ4−（ＣＨ2)n−Ｗ2−（ＣＨ2)m−Ｗ′4−Ｃｙ−Ｇ3−Ｂ （Ｉ／ａ） 〔式中、Ａ、Ｇ1、Ｃｙ、Ｗ4、ｎ、Ｗ2、ｍ、Ｗ′4、Ｇ
    3及びＢは、前記と同義である〕で示される化合物を得
    るか（基：Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−Ｗ4−及びＷ′4−Ｃｙ−Ｇ3
    −Ｂが同一である式（Ｉ／ａ）の化合物は、式（IX）の
    化合物から直接、これを塩基性媒体中で式（Ｘ′）： 【化８】 〔式中、Ｈａｌ、ｎ、ｍ及びＷ2は、前記と同義であ
    る〕で示される化合物と縮合して得ることができる）、
    あるいは式（VI）の化合物を、式（XIV）： Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−ＯＳＯ2ＣＦ3 （XIV） 〔式中、Ａ、Ｇ1及びＣｙは、前記と同義である〕で示
    される対応するトリフルオロメタンスルホナートに変換
    し、 これをパラジウム化合物による触媒反応の条件下でホウ
    酸化合物（ＲbＢ（ＯＨ)2）又はスズ化合物（ＲbＳｎＢ
    ｕ3）（ここで、Ｒbは、式（XV）： Ｂ−Ｇ3−Ｃｙ−Ｗ3−（ＣＨ2)m−Ｗ2−（ＣＨ2)n−ＣＨ2− （XV ） 〔式中、Ｗ3は、式（Ｉ）と同義であり、Ｂ、Ｇ3、Ｃ
    ｙ、ｍ、Ｗ2及びｎは、上記と同義である（ただし、−
    Ｗ3−（ＣＨ2)m−Ｗ2−鎖中に２個の連続するヘテロ原
    子を有することは不可能であり、そうして定義される鎖
    は、１個以上の不飽和結合を有することができる）〕で
    示される基を表す）の作用に付して、式（Ｉ）の化合物
    の特定の場合である式（Ｉ／ｂ）： Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−ＣＨ2−（ＣＨ2）n−Ｗ2−（ＣＨ2）m−Ｗ3−Ｃｙ−Ｇ3−Ｂ （Ｉ／ｂ） 〔式中、Ａ、Ｇ1、Ｃｙ、ｎ、Ｗ2、ｍ、Ｗ3、Ｃｙ、Ｇ3
    及びＢは、前記と同義である（ただし、−Ｗ2−（Ｃ
    Ｈ2)m−Ｗ3−鎖中に２個の連続するヘテロ原子を有する
    ことは不可能であり、そうして定義される鎖は、１個以
    上の不飽和結合を有することができる）〕で示される化
    合物を得るか、 式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｃ）： Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−Ｗ1−（ＣＨ2)n−Ｗ2−（ＣＨ2)m−ＣＨ2−Ｃｙ−Ｇ3−Ｂ （Ｉ／ｃ） 〔式中、Ｗ1は、式（Ｉ）と同義であり、Ａ、Ｇ1、Ｃ
    ｙ、ｎ、Ｗ2、ｍ、Ｇ3及びＢは、前記と同義である（た
    だし、−Ｗ1−（ＣＨ2)n−Ｗ2−鎖中に２個の連続する
    ヘテロ原子を有することは不可能であり、そうして定義
    される鎖は、１個以上の不飽和結合を有することができ
    る）〕で示される化合物は、式（XIV′）： Ｂ−Ｇ3−Ｃｙ−ＯＳＯ2ＣＦ3 （XIV′） 〔式中、Ｂ、Ｇ3及びＣｙは、前記と同義である〕で示
    される化合物から出発する同様な手順により得るか、又
    は式（XIV）の化合物を、カップリング条件下で、式（X
    IV′）の化合物と処理して、式（Ｉ）の化合物の特定の
    場合である式（Ｉ／ｄ）： Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−Ｃｙ−Ｇ3−Ｂ （Ｉ／ｄ） 〔式中、Ａ、Ｇ1、Ｃｙ、Ｇ3及びＢは、前記と同義であ
    る〕で示される化合物を得るが、 所望であれば、式（Ｉ）の化合物を構成する化合物（Ｉ
    ／ａ）〜（Ｉ／ｄ）の全体を、これらの異性体に分離
    し、そして必要であれば、薬学的に許容し得る酸又は塩
    基とのその付加塩に変換することを特徴とする方法。
  24. 【請求項２４】 合成中間体としての、更にはまた、メ
    ラトニン作動系に関連する障害の処置において使用する
    ための化合物としての、請求項２３に記載の、式（XI
    I″）： Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−Ｗ4−（ＣＨ2)n−Ｗ2−（ＣＨ2)m−Ｅ′ （XII″） 〔式中、Ａ、Ｇ1、Ｃｙ、Ｗ4、ｎ、Ｗ2及びｍは、請求
    項２３に記載の通りであり、そしてＥ′は、ヒドロキシ
    ル基又はハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素又はヨウ
    素）を表す〕で示される化合物（ただし、 Ｃｙが、ナフタレンを表し、かつ同時にＧ1−Ａが、
    基：−（ＣＨ2)2−ＮＲ1Ｃ（Ｑ）Ｒ2又は−（ＣＨ2)2−
    ＮＲ1Ｃ（Ｑ）ＮＲ2Ｒ3（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、
    請求項１に記載の通りである）を表すとき、−Ｗ4−
    （ＣＨ2)n−Ｗ2−（ＣＨ2)m−鎖は、−Ｏ−アルキル−
    鎖を表すことはなく、 式（XII″）の化合物は、Ｎ−｛２−〔５−（２−ヒド
    ロキシエトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチ
    ル｝アセトアミドを表すことはない）、これらのエナン
    チオマーもしくはジアステレオマー、又は薬学的に許容
    し得る酸もしくは塩基とのこれらの付加塩。
  25. 【請求項２５】 １つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤
    と組合せて、活性成分として請求項１〜２２もしくは２
    ４のいずれか１項記載の少なくとも１つの式（Ｉ）の化
    合物、又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのこれ
    らの付加塩を含む医薬組成物。
  26. 【請求項２６】 メラトニン作動系に関連する障害の処
    置のための、請求項２５記載の医薬組成物。
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