KR100450314B1 - 신규한 이합체 화합물, 이들을 제조하는 방법 및 이들을함유하는 약제 조성물 - Google Patents

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다니엘 레지에르
사이 유
캐롤 데스깡프-프랑스와
프랑스와 르풀롱
제랄드 귈롬므
마리-끌로드 비오
카롤린 베네장
필리페 델라그랑게
삐에르 레나드
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Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 및 약제에 관한 것이다:
화학식(I)
A-G1-Cy-G2-Cy-G3-B
상기 식에서,
A는 NR1C(Q)R2, C(Q)NR2R3또는 NR1C(Q)NR2R3이고,
B는 NR1C(Q)R2, C(Q)NR2R3, NR1C(Q)NR2R3, C(Q)OR1, NR1C(Q)OR2및 NR2R3를 나타내고,
G1및 G3는 치환되거나 비치환된 알킬렌 사슬을 나타내고,
Cy는또는고리 구조를 나타내고,
G2는

Description

신규한 이합체 화합물, 이들을 제조하는 방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물 {NEW SUBSTITUTED DIMERIC COMPOUNDS, A PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
본 발명은 신규한 치환된 이합체 화합물, 이들을 제조하는 방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.
이합체 나프탈렌 구조는 금속 착체에서의 이들의 배위 특성에 관하여 연구된 종래의 문헌[J. Chem. Soc., Dalton Trans., 1979, (10), pp. 1497-502]에 공지되어 있다. 인돌 이합체도 "큐라레(curare) 유사" 활성에 대하여 기술되어 있다[참고문헌: Khim. -Farm. Zh., 1984, 18(1), pp. 29-31].
본 발명의 화합물은 이들의 신규한 구조로 인해 신규하며, 멜라토닌 수용체에 관하여 매우 가치있는 약물학적인 특성을 갖는다.
최근 10년 동안의 많은 연구를 통해 많은 생태병리학적인 현상 및 일주기 리듬(circadian rhythm)의 조절에 멜라토닌(N-아세틸-5-메톡시트립타민)이 중요한 역할을 한다는 것이 입증되었다. 그러나, 멜라토닌이 빠르게 대사된다는 사실 때문에 이의 반감기는 매우 짧다. 따라서, 지대한 관심은 임상의에게 대사적으로 매우 안정하고 작용제 또는 길항제 특성을 가지며 호르몬 자체의 치료 효과 보다 우수한 치료 효과를 갖는 것으로 기대될 수 있는 멜라토닌 유사체를 제공하는 가능성에 있다.
멜라토닌 작용계 리간드는 일주기 리듬 장애[참고문헌: J. Neurosurg. 1985,63, pp. 321-341] 및 수면 장애[참고문헌: Psychopharmacology, 1990,100, pp. 222-226]에 대한 이들의 유리한 작용에 더하여, 파킨슨병[참고문헌: J. Neurosurg. 1985,63, pp, 321-341] 및 알쯔하이머 질환[참고문헌: Brain Research, 1990,528, pp. 170-174]의 치료에 대해서 뿐만 아니라 중추신경계에 관하여 가치있는 약물학적인 특성, 특히 항불안 및 항정신병 특성[참고문헌: Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990,8(3-4), pp. 264-272] 및 진통 특성[참고문헌: Pharmacopsychiat., 1987,20, pp. 222-223]을 갖는다. 이들 화합물은 특정 암[참고문헌: Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, pp. 164-165], 배란[참고문헌: Science 1987,227, pp. 714-720], 당뇨병[참고문헌: Clinical Endocrinology, 1986,24, pp. 359-364]과 관련된 활성, 및 비만의 치료[참고문헌: International Journal of Eating Disorders, 1996,20(4), pp. 443-446]에 대하여 활성적임이 입증되었다.
상기한 바와 같은 다양한 효과는 특정 멜라토닌 수용체의 매개를 통해 발휘된다. 분자 생물학 연구를 통해서 상기 호르몬과 결합할 수 있는 다수의 수용체 서브타입이 존재함이 입증되었다[참고문헌: Trends Pharmacol. Sci., 1995,16, p 50; WO 97.04094]. 포유동물을 포함하는 다양한 종에 대해서, 이들 수용체의 일부의 위치를 찾아내고 그 특성을 규명하는 것이 가능하였다. 이들 수용체의 생리학적인 기능을 보다 더 잘 이해할 수 있도록 하기 위해서, 특정의 리간드를 사용하는 것이 매우 유리하다. 더욱이, 상기 화합물은 이들 수용체중의 하나 또는 다른 수용체와 선택적으로 상호작용함으로써 멜라토닌 작용계와 관련된 병리의 치료에 대한 우수한 약제가 될 수 있으며, 이들중 일부는 상기에서 언급되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 멜라토닌 작용계와 관련된 장애를 치료하기에 효과적인 신규한 이합체 화합물, 이들을 제조하는 방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 화합물이 신규하다는 사실 이외에, 본 발명의 화합물은 멜라토닌 수용체에 대한 매우 강한 친화성 및/또는 멜라토닌 수용체 서브타입중의 하나 또는 다른 것들에 대한 선택성을 나타낸다.
본 발명은 보다 구체적으로 하기 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
화학식(I)
A-G1-Cy-G2-Cy-G3-B
상기 식에서,
◆ A는,또는을 나타내고; 여기에서,
- Q는 황 또는 산소 원자를 나타내고,
- R1, R2및 R3는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자 또는 Ra그룹(여기에서, Ra는 비치환되거나 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 비치환되거나 치환된 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 비치환되거나 치환된 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 비치환되거나 치환된 (C3-C8)-시클로알킬기, 비치환되거나 치환된 시클로알킬-(C3-C8)알킬(C1-C6)알킬기(여기에서 알킬 부분은 선형 또는 분지형이다), 폴리할로(C1-C6)알킬기(여기에서 알킬 부분은 선형 또는 분지형이다), 아릴기, 아릴(C1-C6)알킬기(여기에서 알킬 부분은 선형 또는 분지형이다), 아릴(C2-C6)알케닐기(여기에서 알케닐 부분은 선형 또는 분지형이다), 헤테로아릴기, 헤테로아릴(C1-C6)알킬기(여기에서 알킬 부분은 선형 또는 분지형이다), 또는 헤테로아릴(C2-C6)알케닐기(여기에서 알케닐 부분은 선형 또는 분지형이다)이거나, R2및 R3는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피페라지닐, 피페리디닐 및 피롤리디닐로부터 선택된 기를 형성하며;
◆ B는,,,,또는 -NR2R3을 나타내고, 여기에서 Q, R1, R2및 R3는 상기에서 정의한 바와 같고;
◆ G1및 G3는 동일하거나 상이하며, 히드록시, 카르복시, 포르밀, Ra, ORa, COORa및 CORa(여기에서 Ra는 상기에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 1종 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의로 치환되는 탄소 원자수가 1 내지 4개인 선형 또는 분지형 알킬렌 사슬을 나타내고;
◆ Cy는 화학식(II) :또는 화학식(III) :의 고리 구조를 나타내고, 상기 화학식(II)에서,
* X 및 Y는 동일하거나 상이하며, 황, 산소 또는 탄소 원자, 또는 CH 또는 CH2기를 나타내고,
* R4는 수소 또는 할로겐 원자, 또는 CF3, 히드록시, 카르복시, 포르밀, 아미노, NHRa, NRaR1 a, NHCORa, CONHRa, Ra, ORa, CORa또는 COORa기(여기에서, Ra는 상기에서 정의한 바와 같고, R1 a는 Ra의 어떠한 의미도 가질 수 있다)를 나타내고,
* 기호----는 원자가에 따라 단일 또는 이중 결합을 의미하며;
이때 G2는 벤젠 고리에 치환되고, G1(및 G3)은 X 및 Y를 함유하는 고리에 각각 치환되며,
상기 화학식(III)에서, * Z는 황 또는 산소 원자, 또는 CH, CH2, NH, NSO2Ph또는 NRa기(여기에서, Ra는 상기에서 정의한 바와 같다)를 나타내고,
*D는 벤젠 또는 피리딘 고리를 나타내고,
* R4는 상기에서 정의한 바와 같고,
* 기호----는 원자가에 따라 단일 또는 이중 결합을 의미하며,
이때, G2는 D 고리에 치환되고, G1(및 R3)는 Z를 함유하는 고리에 각각 치환되며,
화학식(I)의 화합물의 두 개의 고리(Cy)가 동일한 기본 고리 구조(인돌/인돌, 나프탈렌/나프탈렌, 벤조푸란/벤조푸란 등)를 나타내지만 치환기 R4가 상이할 수 있다는 것으로 이해되어야 하고,
◆ G2는 화학식(IV) :의 사슬을 나타내고;
여기에서,
- W1, W2및 W3는 동일하거나 상이할 수 있으며, 결합, 산소 또는 황 원자, 또는 CH2, CHRa, NH 또는 NRa기(여기에서 Ra는 상기에서 정의한 바와 같다)를 나타내고,
- n은 0 내지 6의 정수를 나타내고,
- m은 0 내지 6의 정수를 나타내며,
단, 두 개의 연속적인 헤테로 원자를 갖는 것이 가능하지 않으며, 상기 정의한 화학식(IV)의 사슬은 하나 이상의 불포화 결합을 가질 수 있으며,
여기에서,
- 화학식(I)의 화합물은 디에틸 2-(아세틸아미노)-2-{[5-({3-[2-(아세틸아미노)-3-에톡시-2-(에톡시카르보닐)-3-옥소프로필]-1H-인돌-5-일}메틸)-1H-인돌-3-일]메틸}말로네이트, 또는 N-{2-[5-({3-[2-(아세틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-일}메틸)-1H-인돌-3-일]-에틸}아세트아미드를 나타낼 수 없고,
- "아릴"은 나프틸, 페닐 및 비페닐기를 의미하는 것으로 이해되어야 하고,
- "헤테로아릴"은 5 내지 10개의 원자를 함유하고 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 불포화된 모노시클릭 또는 비시클릭기를 의미하는 것으로 이해되어야 하며,
"아릴" 및 "헤테로아릴"기는 히드록시, 카르복시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 폴리할로-(C1-C6)-알킬(여기에서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형이다), 포르밀, 시아노, 니트로, 아미노, 선형 또는 분지형 (C1-C6)-알킬아미노, 디-(C1-C6)-알킬아미노(여기에서 각각의 알킬 부분은 선형 또는 분지형이다), 및 할로겐 원자로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 치환될 수 있으며,
- 용어 "알킬", "알케닐" 및 "알키닐"에서 사용되는 용어 "치환된"은 이들 기들이 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 폴리할로-(C1-C6)알킬(여기에서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형이다), 아미노, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬아미노, 디-(C1-C6)알킬아미노(여기에서 각각의 알킬 부분은 선형 또는 분지형이다), 및 할로겐 원자로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 치환됨을 의미하며,
- 용어 "시클로알킬" 및 "시클로알킬알킬"에서 사용되는 용어 "치환된"은 이들 기들의 시클릭 부분이 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 폴리할로-(C1-C6)알킬(여기에서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형이다), 아미노, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬아미노, 디-(C1-C6)알킬아미노(여기에서, 각각의 알킬 부분은 선형 또는 분지형이다), 및 할로겐 원자로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 치환됨을 의미한다.
약제학적으로 허용되는 산 중에서도 특히 비제한적으로 염산, 브롬화수소산, 황산, 포스폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 메탄술폰산, 캄포르산 등이 언급될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염기 중에서도 특히 비제한적으로 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 3차-부틸아민 등이 언급될 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 Cy가 예를 들어 나프탈렌 또는 테트라히드로나프탈렌과 같은 화학식(II)의 고리 구조, 또는 예를 들어 인돌, 아자인돌, 벤조티오펜 또는 벤조푸란과 같은 화학식(III)의 고리 구조를 나타내는 화학식(I)의 화합물이다.
유리하게는, 본 발명은 G2가 단일 결합, 또는 -W4-(CH2)p-W'4- (여기에서, W4및 W'4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 산소 또는 황 원자, 또는 NH 또는 NRa기를 나타내고, p는 1 내지 12의 정수를 나타낸다), 예를 들어 -O-(CH2)p-O-(여기에서, p는 상기에서 정의한 바와 같다), 또는 -W4-(CH2)p'-W'4-(CH2)p"-W"4- (여기에서, W4, W'4및 W"4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 산소 또는 황 원자, 또는 NH 또는 NRa기를 나타내고, p' 및 p"는 2≤p'+p"≤12의 두 개의 정수이다), 예를 들어 -O-(CH2)p'-O-(CH2)p"-O- (p' 및 p"는 상기에서 정의한 바와 같다)를 나타내는 화학식(I)의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 치환기 A 및 B는 NR1C(Q)R2, NR1C(Q)NR2R3및 C(Q)NR2R3기이고, 보다 특히 NR1COR2및 CONR2R3기이다.
보다 특히, 본 발명은 하기와 같은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다:
- N-(2-{7-[2-({8-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-나프틸}옥시)에톡시]-1-나프틸}에틸)아세트아미드,
- N-(2-{7-[3-({8-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-나프틸}옥시)프로폭시]-1-나프틸}에틸)아세트아미드,
- N-(2-{7-[4-({8-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-나프틸}옥시)부톡시]-1-나프틸}에틸)아세트아미드,
- N-[2-(7-{[6-({8-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-나프틸}옥시)헥실]옥시}-1-나프틸)에틸]아세트아미드,
- N-[2-(7-{[8-({8-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-나프틸}옥시)옥틸]옥시}-1-나프틸)에틸]아세트아미드,
- N-[2-(7-{[10-({8-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-나프틸}옥시)데실]옥시}-1-나프틸)에틸]아세트아미드,
- N-[2-(7-{[5-({8-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-나프틸}옥시)펜틸]옥시}-1-나프틸)에틸]아세트아미드,
- N-(2-{7-[4-({8-[2-(2-푸로일아미노)에틸]-2-나프틸}옥시)부톡시]-1-나프틸}에틸)-2-푸라미드,
- 2-브로모-N-[2-(7-{4-[(8-{2-[(브로모아세틸)아미노]에틸}-2-나프틸)옥시]부톡시}-1-나프틸)에틸]아세트아미드,
- N-[2-(7-{4-[(8-{2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]에틸}-2-나프틸)옥시]-부톡시}-1-나프틸)에틸]시클로프로판카르복사미드,
- N-(2-{7-[4-({8-[2-(3-부테노일아미노)에틸]-2-나프틸}옥시)부톡시]-1-나프틸}에틸)-3-부텐아미드,
- N-(2-{7-[4-({8-[2-(아세틸아미노)에틸]-7-메톡시-2-나프틸}옥시)부톡시]-2-메톡시-1-나프틸}에틸)아세트아미드,
-N-[2-(7-{2-[2-({8-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-나프틸}옥시)에톡시]에톡시}-1-나프틸)에틸]아세트아미드,
- 3차-부틸 2-{7-[4-({8-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-나프틸}옥시)부톡시]-1-나프틸}에틸 카르바메이트,
- N-{2-[7-(4-{[8-(2-아미노에틸)-2-나프틸]옥시}부톡시)-1-나프틸]에틸}-아세트아미드 히드로클로라이드,
- 메틸 {7-[4-({8-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-나프틸}옥시)부톡시]-1-나프틸}아세테이트,
- {7-[4-({8-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-나프틸}옥시)부톡시]-1-나프틸}-아세트산,
- N-(2-{7-[4-({8-[2-(아세틸아미노)에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프탈레닐}옥시)-부톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐}에틸)아세트아미드,
- N-{2-[5-(4-{[3-[2-(아세틸아미노)에틸]-1-(페닐술포닐)-1H-인돌-5-일]옥시}부톡시)-1-(페닐술포닐)-1H-인돌-3-일]에틸}아세트아미드,
- N-(2-{5-[4-({3-[2-(아세틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-일}옥시)부톡시]-1H-인돌-3-일}에틸)아세트아미드,
- N-(2-{5-[4-({3-[2-(아세틸아미노)에틸]-1-벤조푸란-5-일}옥시)부톡시]-1-벤조푸란-3-일}에틸)아세트아미드,
- N-(2-{5-[4-({3-[2-(아세틸아미노)에틸]-1-벤조티엔-5-일}옥시)부톡시]-1-벤조티엔-3-일}에틸)아세트아미드,
- N-(2-{5-[4-({3-[2-(아세틸아미노)에틸]-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일}옥시)부톡시]-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일}에틸)아세트아미드,
- N-(2-{5-[4-({3-[2-(아세틸아미노)에틸]-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일}옥시)프로폭시]-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일}에틸)아세트아미드,
- N-[2-(7-{8-[2-(아세트아미노)에틸]-2-나프틸}-1-나프틸)에틸]아세트아미드,
- N-{2-[5-{3-[2-(아세틸아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}-1H-인돌-3-일]에틸}아세트아미드.
본 발명의 바람직한 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염은 본 발명의 완전한 부분을 형성한다.
본 발명은 출발 물질로서 하기 화학식(V)의 화합물을 사용하여, HBr, AlCl3, AlBr3, BBr3또는 루이스산/친핵성 2성분계, 예를 들어 AlCl3/PhCH2SH 또는 BBr3/Me2S와 같은 통상의 제제를 사용하여 탈메틸화반응시켜서 하기 화학식(VI)의 화합물을 생성시키고;
◆ 생성된 화학식(VI)의 화합물을 통상의 방식, 예를 들어 나트륨 N,N-디메틸티오카르바메이트의 작용에 의해 상응하는 하기 화학식(VII)의 티올 또는 상응하는 하기 화학식(VIII)의 아민 화합물로 전환시키고(상기 화학식(VI), (VII) 및 (VIII)의 화합물은 하기 화학식(IX)의 화합물을 나타낸다);상기 화학식(IX)의 화합물을 하기 화학식(X)의 화합물 또는 하기 화학식(XI)의 화합물과 축합시킨 후 환원시켜서 하기 화학식(XII)의 화합물을 생성시키고;상기 화학식(XII)의 히드록실기를 통상의 방식으로 예를 들어 메실레이트, 토실레이트 또는 할로겐 화합물과 같은 이탈기로 전환시켜서 하기 화학식(XII')의 화합물을 생성시키고;상기 화학식(XII')의 화합물을 하기 화학식(XIII)의 화합물의 작용에 의해 화학식(I)의 화합물의 특정예인 하기 화학식(I/a)의 화합물(A-G1-Cy-W4- 및 W'4-Cy-G3-B기가 동일한 화학식(I/a)의 화합물은 염기성 매질중에서 하기 화학식(X')의 화합물과 축합되는 화학식(IX)의 화합물로부터 직접 수득될 수 있다)을 생성시키거나,
◆ 화학식(VI)의 화합물을 염기성 매질중에서 예를 들어 페닐 비스(트리플루오로메탄술폰이미드)를 사용하여 상응하는 하기 화학식(XIV)의 트리플루오로메탄술포네이트로 전환시키고,화학식(XIV)의 화합물을 적합한 팔라듐 화합물에 의해 촉매작용의 조건하에서 붕산 화합물(RbB(OH)2) 또는 주석 화합물(RbSnBu3)(여기에서, Rb는 하기 화학식 (XV)의 화합물을 나타낸다)로 처리하여 화학식(I)의 화합물의 특정예인 하기 화학식(I/b)의 화합물을 생성시키거나,하기 화학식(XIV')의 화합물로부터 출발하여 상기와 유사한 방식으로 처리하여 화학식(I)의 화합물의 특정예인 하기 화학식(I/c)의 화합물을 생성시키거나,화학식(XIV)의 화합물을, 예를 들어 니켈 또는 팔라듐 화합물을 사용하여 커플링 조건하에서 상기 화학식(XIV')의 화합물로 처리하여 화학식(I)의 화합물의 특정예인 하기 화학식(I/d)의 화합물을 생성시키고, 화학식(I)의 화합물을 구성하는 화학식(I/a) 내지 (I/d)의 화합물을, 필요에 따라 통상의 정제 기술에 의해 정제시키고, 적합한 경우에 통상의 분리 기술에 따라서 이들의 이성질체로 분리하며, 필요한 경우에 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시킴을 특징으로 하는, 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
화학식(I/a)
A-G1-Cy-W4-(CH2)n-W2-(CH2)m-W'4-Cy-G3-B
화학식(I/b)
A-G1-Cy-CH2-(CH2)n-W2-(CH2)m-W3-Cy-G3-B
화학식(I/c)
A-G1-Cy-W1-(CH2)n-W2-(CH2)m-CH2-Cy-G3-B
화학식(I/d)
A-G1-Cy-Cy-G3-B
화학식(V)
A-G1-Cy-OMe
화학식(VI)
A-G1-Cy-OH
화학식(VII)
A-G1-Cy-SH
화학식(VIII)
A-G1-Cy-NHR'a
화학식(IX)
A-G1-Cy-W4H
화학식(X)
화학식(XI)
화학식(XII)
A-G1-Cy-W4-(CH2)n-W2-(CH2)m-OH
화학식(XII')
A-G1-Cy-W4-(CH2)n-W2-(CH2)m-E
화학식(XIII)
B-G3-Cy-W'4H
화학식(X')
화학식(XIV)
A-G1-Cy-OSO2CF3
화학식(XV)
B-G3-Cy-W3-(CH2)m-W2-(CH2)n-CH2-
화학식(XIV')
B-G3-Cy-OSO2CF3
상기 화학식(V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (X'), (XI), (XIV) 및 (XIV')에서,
A, G1, Cy, G3, 및 B는 화학식(I)에서 정의한 바와 같고,
R'a는 화학식(I)에서 Ra에 대해 정의한 바와 같은 의미를 가질 수 있으며, 수소 원자를 나타낼 수 있고,
W4는 산소 또는 황 원자, 또는 NH 또는 NRa(여기에서, Ra는 상기에서 정의한 바와 같다)를 나타내고,
Hal는 브롬, 염소 또는 요오드 원자를 나타내고,
n, W2및 m은 화학식(I)에 대해서 정의한 바와 같고, Alk는 알킬 라디칼을 나타내고(단, 두 개의 연속적인 헤테로 원자를 갖는 것이 가능하지 않으며, 이러한 방식으로 정의된 사슬은 하나 이상의 불포화 결합을 가질 수 있다),
화학식(XII)에서,
A, G1, Cy, W2, W4, n 및 m은 화학식(I)에서 정의한 바와 같고(단, W4-(CH2)n-W2-(CH2)m-OH 사슬에서 두 개의 연속적인 헤테로 원자를 갖는 것이 가능하지 않으며, 이러한 방식으로 정의된 사슬은 하나 이상의 불포화 결합을 가질 수 있다),
화학식(XII')에서,
A, G1, Cy, W4, n, W2및 m은 상기에서 정의한 바와 같고,
E는 메실 또는 토실기 또는 할로겐 원자를 나타내고,
화학식(XIII)에서,
B, G3및 Cy는 화학식(I)에서 정의한 바와 같고,
W'4는 상기 정의된 W4와 동일한 의미를 가질 수 있고,
화학식(XV)에서,
B, G3, Cy, W3, m, W2및 n은 상기에서 정의한 바와 같으며, 단, -W3-(CH2)m-W2- 사슬에서 두 개의 연속적인 헤테로 원자를 갖는 것이 가능하지 않고, 이러한 방식으로 정의된 사슬은 하나 이상의 불포화 결합을 가질 수 있으며,
화학식(I/a)에서,
A, G1, Cy, W4, n, W2, m, W'4, G3및 B는 상기에서 정의한 바와 같고,
화학식(I/b)에서,
A, G1, Cy, n, W2, m, W3, G3및 B는 상기에서 정의한 바와 같고(단, -W2-(CH2)m-W3- 사슬에서 두 개의 연속적인 헤테로 원자를 갖는 것이 가능하지 않으며,이러한 방식으로 정의된 사슬은 하나 이상의 불포화 결합을 가질 수 있다),
화학식(I/c)에서,
A, G1, Cy, W1, n, W2, m, G3및 B는 상기에서 정의한 바와 같고(단, -W1-(CH2)n-W2- 사슬에서 두 개의 연속적인 헤테로 원자를 갖는 것이 가능하지 않으며, 이러한 방식으로 정의된 사슬은 하나 이상의 불포화 결합을 가질 수 있다),
화학식(I/d)에서,
A, G, Cy, G3및 B는 상기에서 정의한 바와 같다.
화학식(V)의 화합물은 당업자라면 문헌에 기재된 방법에 따라서 용이하게 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 이들을 함유하는 약제 조성물은 멜라토닌 작용계와 관련된 장애의 치료시에 유용한 것으로 입증되었다.
본 발명은 또한 합성 중간체로서 뿐만 아니라 멜라토닌 작용계와 관련된 장애 치료용 화합물로서의 하기 화학식(XII")의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
화학식(XII")
A-G1-Cy-W4-(CH2)n-W2-(CH2)m-E'
상기 식에서,
A, G1, Cy, W4, n, W2및 m은 상기에서 정의한 바와 같고, E'는 히드록실기 또는 할로겐 원자(플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드)를 나타내며, 단,
- Cy가 나프탈렌을 나타내고, 동시에 G1-A가 -(CH2)2-NR1C(Q)R2또는 -(CH2)2-NR1C(Q)NR2R3(여기에서, R1, R2및 R3는 상기에서 정의한 바와 같다)를 나타내는 경우에, -W4-(CH2)n-W2-(CH2)m- 사슬은 -O-알킬 사슬을 나타낼 수 없고;
- 화학식(XII")의 화합물은 N-{2-[5-(2-히드록시에톡시)-1H-인돌-3-일]에틸}아세트아미드를 나타낼 수 없다.
본 발명의 화합물의 약물학적인 연구를 통해서, 사실상 이들 화합물이 무독성이고, 멜라토닌 수용체에 대해 매우 높은 친화도를 가지며, 중추신경계에 대하여 상당히 활성적이며, 특히 미소순환과 관련된 특성 뿐만 아니라 수면장애와 관련된 치료 특성, 항불안, 항정신병 및 진통 특성을 갖기 때문에, 본 발명의 화합물이 스트레스, 수면장애, 불안, 계절성 정동장애, 심혈관 병변, 소화계 병변, 불면증, 시차로 인한 피로, 정신분열증, 공황 발작, 울병, 식욕부진, 비만증, 불면증, 정신 장애, 간질, 당뇨병, 파킨슨병, 노인성 치매, 정상적인` 또는 병리학적인 노화와 관련된 다양한 질환, 편두통, 기억상실증, 알츠하이머 질환 및 뇌순환 장애의 치료에 유용한 것으로 입증되었다. 또 다른 면에 있어서, 본 발명의 화합물은 성기능 장애의 치료에 사용될 수 있으며, 배란 억제 및 면역조절 특성을 가지며 암의 치료에 사용될 수 있는 것으로 여겨진다.
상기 화합물은 계절성 정동장애, 수면장애, 심혈관 병변, 불면증 및 시차로 인한 피로, 식욕부진 및 비만증의 치료에 사용되는 것이 바람직할 것이다.
예를 들어, 상기 화합물은 계절성 정동장애 및 수면장애의 치료에 사용될 것이다.
본 발명은 또한 1종 이상의 화학식(I)의 화합물을 단독으로 또는 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 조합된 형태로 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제 조성물 중에서도, 특히 경구, 비경구, 비강, 경피, 직장, 설하, 안구 또는 호흡기 투여에 적합한 조성물 및 특히 정제 또는 당의정, 설하 정제, 사셰(sachet), 파쿠에트(paquet), 젤라틴 캡슐, 글로세트(glossette), 로젠지, 좌약, 크림, 연고, 피부 겔, 및 음용 또는 주사용 앰플이 언급될 수 있다.
투여용량은 환자의 성별, 연령 및 체중, 투여 경로, 치료 징후 또는 어떠한 관련된 치료의 성질에 따라서 달라지며, 1회 이상의 투여시에 24시간 당 0.01mg 내지 1g의 범위이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것이며, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하지 않는다. 하기의 제법을 통해서는 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 제법에서 사용하기 위한 합성 중간체가 생성된다.
제법 1 : N-[2-(7-히드록시-1-나프틸)에틸]-아세트아미드
불활성 분위기하에서, 붕소 트리브로마이드/디메틸 술파이드 착체 27.5mmol을 디클로로메탄 100ml중에 용해시키고, 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 디클로로메탄 50ml 중의 13.7mmol의 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 30시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후에 조심스럽게 가수분해시키고 증발에 의해 디클로로메탄을 제거하였다. 그런 다음, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출해내고, 합쳐진 유기상을 1M 탄산수소칼륨 수용액으로 세척하였다. 상기 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축시켜서 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다.
융점: 125-126℃
제법 2 내지 19는 적합한 기질로부터 출발하여 제법 1에서 기술한 바와 같은 방식으로 수득하였다:
제법 2 : N-부틸-N'-[2-(7-히드록시-1-나프틸)에틸]우레아
제법 3 : N-[2-(7-히드록시-1-나프틸)에틸]시클로프로판카르복사미드
제법 4 : 4-(7-히드록시-1-나프틸)-N-메틸부탄아미드
제법 5 : N-[2-(7-히드록시-1-나프틸)에틸]-3-부텐아미드
제법 6 : N-[2-(7-히드록시-3-페닐-1-나프틸)에틸]아세트아미드
제법 7 : N-[2-(5-히드록시-1-벤조티오펜-3-일)에틸]부텐아미드
제법 8 : 2,2,2-트리플루오로-N-[2-(5-히드록시-1-벤조티오펜-3-일)에틸]아세트아미드
제법 9 : 4-(5-히드록시-1-벤조푸란-3-일)-N-메틸부탄아미드
제법 10 : N-[2-(5-히드록시-1-벤조푸란-3-일)에틸]시클로프로판카르복사미드
제법 11 : N-[2-(5-히드록시-1-벤조푸란-3-일)에틸]-N'-프로필우레아
제법 12 : N-{2-[5-히드록시-2-(3-메톡시벤질)-1-벤조푸란-3-일]에틸}아세트아미드
제법 13 : N-[2-(5-히드록시-1H-인돌-3-일)에틸]-N'-프로필티오우레아
제법 14 : N-[2-(5-히드록시-1H-인돌-3-일)에틸]시클로부탄카르복사미드
제법 15 : N-[2-(5-히드록시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에틸]아세트아미드
제법 16 : N-[2-(5-히드록시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에틸]-N'-프로필우레아
제법 17 : N-[2-(6-히드록시-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일)에틸]아세트아미드
제법 18 : N-[(6-히드록시-2H-크로멘-3-일)메틸]부탄아미드
제법 19 : N-[(7-히드록시-1,4-벤조디옥신-2-일)메틸]-N'-프로필우레아
제법 20 : N-[2-(7-메르캅토-1-나프틸)에틸]벤즈아미드
단계 A: N-[2-(7-히드록시-1-나프틸)에틸]벤즈아미드
과정은 출발 물질을 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고는 제법 1과 동일하다.
단계 B: N-[2-(7-메르캅토-1-나프틸)에틸]벤즈아미드
단계 A에서 수득된 생성물(9mmol)을 교반하면서 물 15ml 및 테트라히드로푸란 16ml중의 수산화나트륨(10mmol) 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 얼음과 염으로 구성된 배쓰를 사용하여 냉각시키고, 테트라히드로푸란(15ml)중에 용해된 디메틸티오카르바모일 클로라이드(9mmol)을 교반하면서 적가하였다. 냉온을 유지시키면서 반시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출해냈다. 유기상을 합치고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과한 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 디페닐 에테르(10ml)중에 녹이고, 질소 분위기하에서 1시간 동안 환류시켰다. 약 2ml의 용액이 수득될 때까지 디페닐 에테르를 감압하에서 증발에 의해 제거하였다. 여전히 고온상태인 2ml의 증류물을 50ml의 헥산중으로 조심스럽게 붓고, 이를 냉각시킨 후에, 수득한 고형물을 여과에 의해 분리하였다. 이러한 방식으로 모은 고형물을 물/메탄올 혼합물(1ml/10ml)중에 용해된 수산화나트륨(380mg) 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 12시간 동안 환류시킨 후, 냉각시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 20ml의 클로로포름중에 녹이고, 물로 3회 추출해냈다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물을 수득하였다.
제법 21 : 2-페닐-N-[2-(5-메르캅토-1-벤조푸란-3-일)에틸]아세트아미드
과정은 출발 물질로서 2-페닐-N-[2-(5-히드록시-1-벤조푸란-3-일)에틸]아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 제법 20과 동일하다.
제법 22 : N-[2-(5-아미노-1-벤조티오펜-3-일)에틸]시클로헥산카르복사미드
단계 A: N-[2-(5-히드록시-1-벤조티오펜-3-일)에틸]시클로헥산카르복사미드
과정은 출발 물질로서 N-[2-(5-메톡시-1-벤조티오펜-3-일)에틸]시클로헥산카르복사미드를 사용한 것을 제외하고는 제법 1과 동일하다.
단계 B: N-[2-(5-브로모-1-벤조티오펜-3-일)에틸]시클로헥산카르복사미드
트리페닐포스핀(10mmol) 및 아세토니트릴(70ml)을, 이의 상부에 냉각기를 고정한 적가 깔때기, 염화칼슘으로 충전된 관 및 기계 교반기를 구비한 150ml 용량의 3구 플라스크에 부었다. 용액을 교반시키면서 빙욕을 사용하여 냉각시키고 브롬(10mmol)을 첨가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 빙욕을 제거한 후, 단계 A에서 수득한 생성물(8mmol)을 첨가하였다. 출발 물질이 보이지 않을 때까지 반응 혼합물을 60-70℃에서 교반하였다. 반응이 거의 완결되었을 때, 혼합물을 여과한 후, 그 여과물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트중에 녹이고, 물 및 이어서 탄산수소칼륨 포화 용액으로 세척하고, 물로 다시 한번 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 여과하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C : N-[2-(5-요오도-1-벤조티오펜-3-일)에틸]시클로헥산카르복사미드
헥사메틸포스포아미드(6ml)중의 단계 B에서 수득한 생성물(2mmol), 요오드화칼륨(30mmol) 및 요오드화구리(I)(10mmol)의 혼합물을 질소 분위기하에서 교반시키면서 150-160℃에 가열하여 90%의 전환율이 달성되도록 하였다. 그런 다음, 묽은 염산 및 이어서 에테르를 첨가한 후, 상기 혼합물을 여과하여 불용성 구리(I)염을 제거하였다. 유기상을 분리해내고, 아황산나트륨 용액 및 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜서 잔류물을 수득하고, 이것을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물을 수득하였다.
단계 D: N-[2-(5-비닐-1-벤조티오펜-3-일)에틸]시클로헥산카르복사미드
단계 C에서 수득한 생성물 15mmol, 비닐 트리부틸틴 16mmol 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 0.43mmol을 30ml의 N-메틸피롤리돈중에서 3시간 동안 교반시키면서 110℃에서 가열하였다. 증발에 의해 용매를 제거한 후, 잔류물을 20ml의 디클로로메탄중에 녹이고 10% 플루오르화칼륨 수용액으로 처리하였다. 이것을 추출하고, 감압하에서 농축시키고, 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 표제 생성물을 수득하였다.
단계 E: N-[2-(5-포르밀-1-벤조티오펜-3-일)에틸]시클로헥산카르복사미드
2-메틸-2-프로판올중의 오스뮴 테트록시드 1.10g 및 이어서 과요오드산나트륨 8.70g을 실온에서 디옥산 50ml 및 물 25ml의 혼합물중의 단계 D에서 수득한 생성물 10mmol 용액에 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 현탁액을 여과하고, 그 여과물을 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄중에 녹였다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
단계 F: 3-{2-[(시클로헥실카르보닐)아미노]에틸}-1-벤조티오펜-5-카르복실산
아세톤/물 혼합물(50/50) 50ml중의 과망간산칼륨 2.7g을 실온에서 아세톤 30ml중의 단계 E에서 수득한 6.88mmol의 생성물의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후 여과하였다. 그 여과물을 감압하에서 농축시키고, 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물을 수득하였다.
단계 G: 3-{2-[(시클로헥실카르보닐)아미노]에틸}-1-벤조티오펜-5-카르복실산 클로라이드
단계 F에서 수득한 생성물 5mmol을 티오닐 클로라이드 40ml중에 용해시켰다. 불활성 분위기하에서 1시간 동안 교반시킨 후, 감압하에서 증발에 의해 티오닐 클로라이드를 제거하여 표제 생성물을 수득하였다.
단계 H: N-[2-(5-아미노-1-벤조티오펜-3-일)에틸]시클로헥산카르복사미드
테트라부틸암모늄 브로마이드(20mg)를 함유하는 디클로로메탄(30ml)중의 단계 G에서 수득한 생성물(20mmol)의 용액을 빙욕에서 냉각시켰다. 물 5ml중에 용해시킨 나트륨 아지드(25mmol)를 첨가한 후, 그 용액을 2시간 동안 0℃에서 활발하게 교반시켰다. 유기상을 분리해내고, 물(2x5ml)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 이를 여과시킨 후, 트리플루오로아세트산(30mmol)을 첨가하고, 생성된용액을 60시간 동안 환류하에 교반시켰다. 이를 냉각시킨 후, 유기상을 탄산수소나트륨 포화 용액(2x5ml)으로 세척하고, 감압하에서 농축시켰다. 그런 다음, 잔류물을 메탄올(20ml)중에 녹이고, 물(80ml) 및 이어서 탄산칼륨(30mmol)을 첨가하였다. 이를 20시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 생성된 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜 약 60ml의 용적으로 되게 한 후, 에테르(3x50ml)로 3회 추출하였다. 이를 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 유기상을 여과해내고, 이어서 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물을 수득하였다.
제법 23 : 2-(5-아미노-1-벤조푸란-3-일)-N-헥실아세트아미드
과정은 제법 22와 같다.
제법 24 : 8-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-나프틸 트리플루오로메탄술포네이트
디클로로메탄 1ℓ중의 제법 1에서 수득한 화합물(0.07mol) 용액에 트리에틸아민 60ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 용해될 때까지 환류시킨 후, 페닐 비스(트리플루오로메탄술폰이미드) 0.1mol 및 탄산칼륨 0.75mol을 첨가하였다. 4시간 동안 환류시킨 후, 혼합물을 1M 탄산수소나트륨 1ℓ로 세척한 후, 1M 염산 1ℓ로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
제법 25 : 3-{2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]에틸}-1-벤조푸란-5-일 트리플루오로메탄술포네이트
과정은 출발 물질로서 제법 10에서 수득한 생성물을 사용하였다는 것을 제외하고는 제법 24와 동일하다.
제법 26 : 3-[2-(아세틸아미노)에틸]-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트
과정은 출발 물질로서 제법 15에서 수득한 화합물을 사용하였다는 것을 제외하고는 제법 24와 동일하다.
제법 27 : N-[2-(7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐)에틸]-아세트아미드
과정은 출발 물질로서 N-[2-(7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐)에틸]아세트아미드를 사용하였다는 것을 제외하고는 제법 1과 동일하다.
융점: 149-150℃
제법 28 : N-{2-[5-히드록시-1-(페닐술포닐)-1H-인돌-3-일]에틸}아세트아미드
단계 A: N-{2-[5-메톡시-1-(페닐술포닐)-1H-인돌-3-일]에틸}아세트아미드
멜라토닌 5g(21.5mmol)을 디클로로메탄 150ml중에 용해시켰다. 이를 교반시키면서, 수산화나트륨 3.41g(84mmol) 및 테트라부틸암모늄 수소 술페이트 0.35g(0.9mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 빙욕중에서 냉각시키고, 벤젠술포닐 클로라이드 4.06ml(31.5mmol)를 적가하였다. 이것을 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 초과량의 수산화나트륨 및 촉매를 여과하였다. 진공하에서 증발에 의해 용매를 제거하고, 생성된 고형물을 재결정화하였다.
융점: 140-141℃
단계 B: N-{2-[5-히드록시-1-(페닐술포닐)-1H-인돌-3-일]에틸}아세트아미드
과정은 출발 물질로서 단계 A에서 수득한 화합물을 사용하였다는 것을 제외하고는 제법 1과 동일하다.
융점: 205-206℃
제법 29 : N-[2-(5-히드록시-1-벤조푸란-3-일)에틸]아세트아미드
과정은 출발 물질로서 N-[2-(5-메톡시-1-벤조푸란-3-일)에틸]아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 제법 1과 동일하다.
융점: 140℃
제법 30 : N-[2-(5-히드록시-1H-인돌-3-일)에틸]아세트아미드
과정은 출발 물질로서 멜라토닌을 사용한 것을 제외하고는 제법 1과 동일하다.
제법 31 : 3차-부틸 2-(7-히드록시-1-나프틸)에틸 카르바메이트
100ml 용량의 둥근 바닥 플라스크에서, 디클로로메탄 30ml중에 8-(2-아미노에틸)-2-나프톨 히드로브로마이드(3g, 1.12mmol)를 현탁시키고, 트리에틸아민(3.88ml, 2.8mmol)을 첨가하였다. 빙욕을 사용하여 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 10ml중에 용해된 디-3차-부틸 디카보네이트(2.2g, 1mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동은 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 0.5M 염산 수용액으로 세척한 후, 물로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 이것을 감압하에서 증발시켰다. 생성된 잔류물을 시클로헥산/톨루엔(1/10)으로부터 재결정화하였다.
융점: 72-73℃
제법 32 : N-[2-(5-히드록시-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)에틸]아세트아미드
과정은 출발 물질로서 N-[2-(5-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)에틸]아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 제법 1과 동일하다.
제법 33 : 3-[2-(아세틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-일 트리플루오로메탄술포네이트
과정은 출발 물질로서 제법 30에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 제법 24와 동일하다.
제법 34 : N-[2-(5-히드록시-1-벤조티오펜-3-일)에틸]아세트아미드
과정은 출발 물질로서 N-[2-(5-메톡시-1-벤조티오펜-3-일)에틸]아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 제법 1과 동일하다.
융점: 166-168℃
제법 35 : N-[2-(7-히드록시-2-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드
과정은 출발 물질로서 N-[2-(2,7-디메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 제법 1과 동일하다.
실시예 1 : N-(2-{7-[2-({8-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-나프틸}옥시)에톡시]-1-나프틸}에틸)아세트아미드
단계 A: N-{2-[7-(2-브로모에톡시)나프트-1-일]에틸}아세트아미드
제법 1에서 수득한 화합물(0.009mol)을 디메틸 술폭시드(6ml)와 부탄온(14ml)의 혼합물 20ml중에 용해시켰다. 탄산칼륨 0.027mol과 디브로모에탄 0.036mol을 첨가하고, 그 혼합물을 48시간 동안 환류하에 가열시켰다. 그런 다음 반응 혼합물을 냉각시키고 수중에 부었다. 수성상을 Et2O로 추출해낸 후, 유기상을 세척수가 중성이 될 때까지 물로 세척하고, 이어서 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에서 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여(용리액 : 아세톤/시클로헥산(2/8)) 정제하고, 재결정화하여 백색 고형물을 수득하였다.
융점: 110-111℃
원소 미량 분석:
% C H N
이론치 57.15 5.40 4.17
실측치 57.28 5.38 3.91
단계 B: N-(2-{7-[2-({8-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-나프틸}옥시)에톡시]-1-나프틸}에틸)아세트아미드
100ml 용량의 둥근바닥 플라스크에서, 제법 1에서 수득한 화합물 0.003mol과 단계 A에서 수득한 화합물 0.003mol을 디메틸 술폭시드 3ml와 부탄온 20ml의 혼합물중에 용해시켰다. 탄산칼륨 0.009mol과 하나의 요오드화칼륨 결정을 첨가한 후, 혼합물을 12시간 동안 가열시키면서 환류시켰다. 그런 다음, 반응 혼합물을 냉각시키고 물 100ml중에 부었다. 생성된 침전물을 흡인시키고 재결정화하여 베이지색 고형물을 수득하였다.
융점: 220-222℃
원소 미량 분석:
% C H N
이론치 71.69 6.61 5.57
실측치 72.03 6.60 5.53
실시예 2 : N-{2-[7-(2-{[8-(2-{[(부틸아미노)카르보닐]아미노}에틸)-2-나프틸]-옥시}에톡시)-1-나프틸]에틸}아세트아미드
과정은 단계 B에서 제법 1에서 수득한 나프톨을 제법 2에서 수득한 화합물로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하다.
실시예 3 : N-(2-{7-[2-({8-[2-(3-부테노일아미노)에틸]-2-나프틸}옥시)에톡시]-1-나프틸}에틸)-3-부텐아미드
과정은 제법 1에서 수득한 화합물을 제법 5에서 수득한 화합물로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하다.
실시예 4 : N-[2-(7-{[2-({8-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-나프틸}옥시)에틸]티오}-1-나프틸)에틸]벤즈아미드
과정은 단계 B에서, 제법 1에서 수득한 나프톨을 제법 20에서 수득한 화합물로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하다.
실시예 5 : N-[2-(5-{[2-({3-[2-(부틸아미노)에틸]-1-벤조티오펜-5-일}옥시)에틸]-아미노}-1-벤조티오펜-3-일)에틸]시클로헥산카르복사미드
과정은
- 단계 A에서, 제법 1에서 수득한 화합물을 제법 7에서 수득한 화합물로 대체시키고,
- 단계 B에서, 제법 1에서 수득한 화합물을 제법 22에서 수득한 화합물로 대체시킨 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하다.
실시예 6 : N-(2-{7-[3-({8-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-나프틸}옥시)프로폭시]-1-나프틸}에틸)아세트아미드
단계 A: N-{2-[7-(3-히드록시프로필옥시)나프트-1-일]에틸}아세트아미드
100ml 용량의 둥근바닥 플라스크에서, 제법 1에서 수득한 화합물 0.022mol을 디메틸포름아미드 30ml중에 용해시켰다. 탄산칼륨 0.066mol과 3-브로모프로판-1-올0.033mol을 첨가한 후, 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 1M HCl 용액 100ml에 부었다. 수성상을 Et2O로 3회 추출해낸 후, 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 이것을 재결정화하여 백색 고형물로서 표제 생성물을 수득하였다.
융점: 141-142℃
단계 B: 3-({8-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-나프틸}옥시)프로필 메탄술포네이트
250ml 용량의 둥근바닥 플라스크에서, 단계 A에서 수득한 알코올을 디클로로메탄 50ml중에 용해시키고, 트리에틸아민 0.012mol을 첨가하였다. 상기 혼합물을 -10℃의 얼음/염 배쓰중에서 냉각시킨 후, 메실 클로라이드 0.012mol을 자석 교반기로 교반시키면서 적가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 그런 다음, 물 100ml를 첨가한 후, CH2Cl2로 추출해냈다. 유기상을 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 생성된 오일을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리액 : 아세톤/시클로헥산(2/8)).
단계 C: N-(2-{7-[3-({8-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-나프틸}옥시)프로폭시]-1-나프틸}에틸)아세트아미드
30ml의 메탄올을 함유하는 100ml 용량의 둥근바닥 플라스크에서, 나트륨 0.06g을 소량씩 첨가하였다. 나트륨이 완전히 사용되었을 때, 제법 1에서 수득한 화합물 0.0033mol을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 메탄올을 감압하에서 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 15ml의 DMF중에 녹인 후, 단계 B에서 수득한 화합물 0.0027mol을 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 12시간 동안 가열시키면서 환류시키고, 이어서 냉각시키고 물 100ml 및 3M HCl 10ml에 부었다. 에틸 아세테이트로 추출해낸 후, 유기상을 10% 수산화나트륨 용액 및 이어서 물로 세척하였다. 이것을 MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에서의 증발에 의해 용매를 제거한 후, 재결정화하여 베이지색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다.
융점: 101-103℃
원소 미량 분석:
% C H N
이론치 74.67 6.87 5.18
실측치 74.31 6.87 5.15
실시예 7 : N-(2-{7-[3-({8-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-나프틸}옥시)프로폭시]-3-페닐-1-나프틸}에틸)아세트아미드
과정은 단계 C에서 제법 1에서 수득한 화합물을 제법 6에서 수득한 화합물로 대체시킨 것을 제외하고는 실시예 6과 동일하다.
실시예 8 : N-메틸-4-{7-[3-({8-[4-(메틸아미노)-4-옥소프로필]-2-나프틸}옥시)프로폭시]-1-나프틸}부탄아미드
과정은 제법 1의 생성물을 제법 4에서 수득한 화합물로 대체시킨 것을 제외하고는 실시예 6과 동일하다.
실시예 9 : N-(2-{5-[3-({3-[4-(메틸아미노)-4-옥소부틸]-1-벤조푸란-5-일}옥시)프로폭시]-1-벤조푸란-3-일}에틸)시클로프로판카르복사미드
과정은
- 단계 A에서, 제법 1의 화합물을 제법 9의 화합물로 대체시키고,
- 단계 C에서, 제법 1의 화합물을 제법 10의 화합물로 대체시킨 것을 제외하고는 실시예 6과 동일하다.
실시예 10 : N-{2-[1-메틸-5-(3-{[1-메틸-3-(2-{[(프로필아미노)카르보닐]아미노}에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]옥시}프로폭시)-1H-피롤로[2,3-b]-피리딘-3-일]에틸}아세트아미드
과정은
- 단계 A에서, 제법 1의 화합물을 제법 15의 화합물로 대체시키고,
- 단계 C에서, 제법 1의 화합물을 제법 16의 화합물로 대체시킨 것을 제외하고는 실시예 6과 동일하다.
실시예 11 : N-(2-{6-[3-({4-[2-(아세틸아미노)에틸]-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일}옥시)프로폭시]-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일}에틸)아세트아미드
과정은 제법 1의 화합물을 제법 17의 화합물로 대체시킨 것을 제외하고는 실시예 6과 동일하다.
실시예 12 : N-(2-{7-[4-({8-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-나프틸}옥시)부톡시]-1-나프틸}에틸)아세트아미드
단계 A: 에틸 4-({8-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-나프틸}옥시)부타노에이트
100ml 용량의 둥근바닥 플라스크에서, 제법 1에서 수득한 화합물 0.022mol을 아세토니트릴 50ml중에 용해시켰다. 탄산칼륨 0.066mol을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, 에틸 1-브로모부티레이트 0.033mol을 적가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 감압하에서 증발에 의해 아세토니트릴을 제거하고, 잔류물을 1N HCl 용액중에 용해시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 감압하에서 증발시킨 후, 재결정화에 의해 정제하여 베이지색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다.
융점: 64-66℃
단계 B: N-{2-[7-(4-히드록시부틸옥시)나프트-1-일]에틸}아세트아미드
250ml 용량의 둥근바닥 플라스크에서, 단계 A에서 수득한 에스테르(0.009mol)을 무수 에테르 100ml중에 용해시켰다. 리튬 알루미늄 수소화물 0.009mol을 소량씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응 혼합물을 몇방울의 1M NaOH로 가수분해시키고, 생성된 침전물을 여과해냈다. 그 여과물을 MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 생성된 잔류물을 Et2O/석유 에테르 혼합물(1/1)로부터 침전시키고, 흡인시키고, 재결정화시켜 백색 고형물을 수득하였다.
융점: 82-84℃
원소 미량 분석:
% C H N
이론치 71.73 7.69 4.64
실측치 72.00 7.58 4.45
단계 C: 4-({8-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-나프틸}옥시)부틸 메탄술포네이트
과정은 출발 물질로서 단계 B에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 6의 단계 B와 동일하다.
단계 D: N-(2-{7-[4-({8-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-나프틸}옥시)부톡시]-1-나프틸}에틸)아세트아미드
과정은 실시예 6의 단계 C와 동일하다. 이렇게 하여, 백색 고형물을 수득하였다.
융점: 176-178℃
원소 미량 분석:
% C H N
이론치 74.97 7.08 5.46
실측치 75.17 7.01 5.21
실시예 13 : N-(2-{7-[4-({8-[4-(메틸아미노)-4-옥소부틸]-2-나프틸}옥시)부톡시-1-나프틸}에틸)-3-부텐아미드
과정은 단계 A에서 제법 1의 화합물을 제법 4의 화합물로 대체시키고, 단계 D에서 제법 1의 화합물을 제법 5의 화합물로 대체시킨 것을 제외하고는 실시예 12와 동일하다.
실시예 14 : N-(2-{7-[4-({8-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-나프틸}옥시)부톡시]-1-나프틸}에틸)시클로프로판카르복사미드
과정은 단계 D에서 제법 1의 화합물을 제법 3의 화합물로 대체시킨 것을 제외하고는 실시예 12와 동일하다.
실시예 15 : 2,2,2-트리플루오로-N-[2-(5-{4-[(3-{2-[(2,2,2-트리플루오로아세틸)아미노]에틸}-1-벤조티오펜-5-일)옥시]부톡시}-1-벤조티오펜-3-일)에틸]아세트아미드
과정은 제법 1의 화합물을 제법 8의 화합물로 대체시킨 것을 제외하고는 실시예 12와 동일하다.
실시예 16 : N-({6-[4-({3-[(부티릴아미노)메틸]-2H-크로멘-6-일}옥시)부톡시]-2H-크로멘-3-일}메틸)부탄아미드
과정은 제법 1의 화합물을 제법 18의 화합물로 대체시킨 것을 제외하고는 실시예 12와 동일하다.
실시예 17 : N-[2-(7-{[6-({8-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-나프틸}옥시)헥실]옥시}-1-나프틸)에틸]아세트아미드
단계 A: N-(2-{7-[(6-히드록시헥실)옥시]-1-나프틸}에틸)아세트아미드
과정은 3-브로모프로판-1-올을 6-브로모헥산-1-올로 대체시킨 것을 제외하고는 실시예 6의 단계 A와 동일하며, 백색 고형물을 수득하였다.
융점: 58-61℃
원소 미량 분석:
% C H N
이론치 72.91 8.41 4.25
실측치 73.22 8.17 4.02
단계 B: 6-({8-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-나프틸}옥시)헥실 메탄술포네이트
과정은 실시예 6의 단계 B와 동일하다. 이렇게 하여 백색 고형물을 수득하였다.
융점: 66-67℃
단계 C: N-[2-(7-{[6-({8-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-나프틸}옥시)헥실]옥시}-1-나프틸)에틸]아세트아미드
과정은 실시예 6의 단계 C와 동일하다. 이렇게 하여 백색 고형물을 수득하였다.
융점: 142-144℃
원소 미량 분석:
% C H N
이론치 75.52 7.46 5.18
실측치 75.32 7.59 4.96
실시예 18 : N-[2-(7-{[6-({8-[2-(아세틸아미노)에틸]-6-페닐-2-나프틸}옥시)-헥실]옥시}-3-페닐-1-나프틸)에틸]아세트아미드
과정은 제법 1에서 수득한 화합물을 제법 6에서 수득한 화합물로 대체시킨 것을 제외하고는 실시예 17과 동일하다.
실시예 19 : 2-페닐-N-{2-[5-({6-[(3-{2-[(2-페닐아세틸)아미노]에틸}-1-벤조푸란-5-일)티오]헥실}티오)-1-벤조푸란-3-일]에틸}아세트아미드
과정은 제법 1의 화합물을 제법 21의 화합물로 대체시킨 것을 제외하고는 실시예 17과 동일하다.
실시예 20 : N-헥실-2-{5-[(6-{[3-(2-{[(프로필아미노)카르보닐]아미노}에틸)-1-벤조푸란-5-일]옥시}헥실)아미노]-1-벤조푸란-3-일}아세트아미드
과정은
- 단계 A에서, 제법 1의 화합물을 제법 23의 화합물로 대체시키고,
- 단계 C에서, 제법 1의 화합물을 제법 11의 화합물로 대체시킨 것을 제외하고는 실시예 17과 동일하다.
실시예 21 : N-{2-[5-[(6-{[3-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-(3-메톡시벤질)-1-벤조푸란-5-일]옥시}헥실)옥시]-2-(3-메톡시벤질)-1-벤조푸란-3-일]에틸}아세트아미드
과정은 제법 1의 화합물을 제법 12의 화합물로 대체시킨 것을 제외하고는 실시예 17과 동일하다.
실시예 22 : N-{2-[5-({6-[(3-{2-[(시클로부틸카르보닐)아미노]에틸}-1H-인돌-5-일)옥시]헥실}옥시)-1H-인돌-3-일]에틸}시클로부탄카르복사미드
과정은 제법 1의 화합물을 제법 14의 화합물로 대체시킨 것을 제외하고는 실시예 17과 동일하다.
실시예 23 : N-(2-{5-[(6-{[3-(2-{[(프로필아미노)카보티오닐]아미노}에틸)-1H-인돌-5-일]옥시}헥실)옥시]-1H-인돌-3-일}에틸)시클로부탄카르복사미드
과정은
- 단계 A에서, 제법 1의 화합물을 제법 14의 화합물로 대체시키고,
- 단계 C에서, 제법 1의 화합물을 제법 13의 화합물로 대체시킨 것을 제외하고는 실시예 17과 동일하다.
실시예 24 : N'-프로필-N-({7-[(6-{[3-({(프로필아미노)카르보닐]아미노}메틸)-1,4-벤조디옥신-6-일]옥시}헥실)옥시]-1,4-벤조디옥신-2-일}메틸)우레아
과정은 제법 1의 화합물을 제법 19의 화합물로 대체시킨 것을 제외하고는 실시예 17과 동일하다.
실시예 25 : N-[2-(7-{8-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-나프틸}-1-나프틸)에틸]아세트아미드
질소 대기하에서, 제법 24에서 수득한 화합물 5.53mmol, 디클로로비스(트리페닐포스핀)니켈 1.94mmol, 트리페닐포스핀 3.87mmol 및 아연 8.30mmol을 무수 DMF 20ml중에 현탁시켰다. 질소 대기하 120℃에서 48시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 CH2Cl2층과 1M NaHCO3층으로 분배시켰다. 그런 다음, 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켰다. 실리카겔상에서의 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
융점: 192.2-193.4℃
실시예 26 : N-(2-{5-(3-{2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]에틸}-1-벤조푸란-5-일)-1-벤조푸란-3-일}에틸)시클로프로판카르복사미드
과정은 제법 24에서 수득한 화합물을 제법 25에서 수득한 화합물로 대체시킨 것을 제외하고는 실시예 25와 동일하다.
실시예 27 : N-{2-[5-{3-[2-(아세틸아미노)에틸]-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]에틸}아세트아미드
과정은 제법 24에서 수득한 화합물을 제법 26에서 수득한 화합물로 대체시킨 것을 제외하고는 실시예 25와 동일하다.
실시예 28 : N-[2-(7-{[5-({8-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-나프틸}옥시)펜틸]옥시}-1-나프틸)에틸]아세트아미드
단계 A: 메틸 5-({8-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-나프틸}옥시)펜타노에이트
250ml 용량의 둥근바닥 플라스크에서, 제법 1에서 수득한 화합물(4.6g; 20mmol)을 아세토니트릴 70ml중에 용해시켰다. 탄산칼륨(8.3g; 60mmol)을 첨가하고, 30분 동안 환류시키면서 자석 교반기로 교반시켰다. 그런 다음, 메틸 5-브로모발러레이트(3.4ml, 24mmol)를 적가하고, 12시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 아세토니트릴을 감압하에서의 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 수중에 녹이고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 1M 염산 수용액으로 세척한 후, 세척수가 중성이 될 때까지 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 생성된 오일을 디에틸 에테르/석유 에테르의 혼합물(1/2)로부터 침전시켰다. 생성된 침전물을 흡인하고, 톨루엔/시클로헥산의 혼합물(1/2)로부터 재결정화하여 백색 고형물을 수득하였다.
단계 B: N-(2-{7-[(5-히드록시펜틸)옥시]-1-나프틸}-에틸)아세트아미드
100ml 용량의 둥근바닥 플라스크에서, 단계 A에서 수득한 화합물(3.42g, 10mmol)을 무수 테트라히드로푸란 50ml중에 용해시켰다. 리튬 알루미늄 수소화물(379.5mg; 10mmol)을 소량씩 첨가하였다. 이것을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M 염산 수용액 100ml로 가수분해시켰다. 수성상을 디클로로메탄으로 3회 추출해냈다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 생성된 오일을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 C: 5-({8-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-나프틸}옥시)펜틸 메탄술포네이트
250ml 용량의 둥근바닥 플라스크에서, 단계 B에서 수득한 화합물(3.15g, 10mmol)을 디클로로메탄 50ml중에 용해시키고, 트리에틸아민(1.6ml; 12mmol)을 첨가하였다. 이것을 얼음/염 배쓰중에서 냉각시킨 후, 자석 교반기를 사용하여 교반시키면서 메실 클로라이드(0.93ml; 12mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되게하고 5시간 동안 교반하였다. 물 100ml를 첨가하고 수성상을 디클로로메탄으로 3회 추출해냈다. 유기상을 1M 염산 수용액 3x20ml으로 세척한 후, 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 생성된 오일을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일을 수득하였다(용리액: 아세톤/시클로헥산(3/7)).
단계 D: N-[2-(7-{[5-({8-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-나프틸}옥시)펜틸]옥시}-1-나프틸)에틸]아세트아미드
30ml의 메탄올이 들어있는 100ml 용량의 둥근바닥 플라스크에서, 나트륨 (0.07g ; 0.0030 at. g.)을 소량씩 첨가하였다. 나트륨이 완전히 소진되었을 때, 나프톨(0.82g, 3.6mmol)을 첨가하였다. 이것을 자석 교반기를 사용하여 20분 동안 교반시켰다. 감압하에서의 증발에 의해 메탄올을 제거했다. 생성된 잔류물을 디메틸포름아미드 15ml중에 녹였다. 단계 C에서 수득한 화합물(1.2g, 3mmol)을 첨가하고, 12시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 이것을 100ml의 물과 10ml의 3M 염산의 혼합물에 부었다. 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출해냈다. 유기상을 10%의 수산화나트륨 수용액으로 세척한 후, 물로 세척하였다. 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서의 증발에 의해 에틸 아세테이트를 제거하였다. 생성된 고형 잔류물을 아세토니트릴로부터 재결정화시켰다.
융점: 134-136℃
실시예 29 : N-[2-(7-{2-[2-({8-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-나프틸}옥시)에톡시]에톡시}-1-나프틸)에틸]아세트아미드
100ml 용량의 둥근바닥 플라스크에서, 제법 1에서 수득한 화합물(1.14g, 5mmol)을 아세토니트릴 50ml중에 용해시켰다. 탄산칼륨(0.83g, 6mmol)을 첨가하고, 30분 동안 환류시키면서 자석 교반기를 사용하여 교반시켰다. 그런 다음, 비스(2-브로모에틸)에테르(0.25ml, 2mmol)를 적가하고, 12시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 감압하에서 증발에 의해 아세토니트릴을 제거하였다. 생성된 잔류물을 1M 수산화나트륨 수용액중에 녹였다. 생성된 침전물을 여과하고, 이것을 물로 세척하고, 아세토니트릴로부터 재결정화한 후, 에틸 아세테이트로부터 재결정화하였다.
융점: 135-138℃
실시예 30 : N-(2-{7-[4-({8-[2-(아세틸아미노)에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프탈레닐}옥시)부톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐}에틸)아세트아미드
100ml 용량의 둥근바닥 플라스크에서, 제법 27에서 수득한 화합물(0.8g, 3.4mmol)을 아세토니트릴 50ml중에 용해시켰다. 탄산칼륨(0.57g, 4.1mmol)을 첨가하고, 30분 동안 환류시키면서 자석 교반기를 사용하여 교반시켰다. 그런 다음, 1,4-디브로모부탄(0.16ml, 1.4mmol)을 적가하고, 12시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 감압하에서의 증발에 의해 아세토니트릴을 제거하였다. 생성된 잔류물을 1M 수산화나트륨 수용액중에 녹였다. 생성된 침전물을 여과하고, 이것을 물로 세척하고 아세토니트릴로부터 재결정화하였다.
융점: 119-121℃
실시예 31 : 3차-부틸 2-{7-[4-({8-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-나프틸}옥시)부톡시]-1-나프틸}에틸 카르바메이트
30ml의 메탄올이 들어있는 100ml 용량의 둥근바닥 플라스크에서, 나트륨(0.07g; 0.0030at.g)을 소량씩 첨가하였다. 나트륨이 완전히 소모되었을 때, 제법 31에서 수득한 화합물(1g, 3.6mmol)을 첨가하였다. 이것을 20분 동안 자석 교반기를 사용하여 교반시켰다. 감압하에서의 증발에 의해 메탄올을 제거하였다. 생성된 잔류물을 디메틸포름아미드 15ml중에 녹였다. 실시예 12의 단계 C에서 수득한 화합물(1.1g, 3mmol)을 첨가하고, 12시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 이것을 물 100ml와 3M 염산 10ml의 혼합물에 부었다. 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 10% 수산화나트륨 수용액으로 세척한 후, 물로 세척하였다. 이것을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서의 증발에 의해 에틸 아세테이트를 제거하였다. 생성된 고형 잔류물을 톨루엔으로부터 재결정화하였다.
융점: 101-103℃
실시예 32 : N-{2-[5-(4-{[3-[2-(아세틸아미노)에틸]-1-(페닐술포닐)-1H-인돌-5-일]옥시}부톡시)-1-(페닐술포닐)-1H-인돌-3-일]에틸}아세트아미드
제법 28에서 수득한 화합물 1g(2.79mmol)을 아세토니트릴 20ml중에 용해시켰다. 상기 용액을 교반시키면서, 탄산칼륨 0.38g(2.79mmol) 및 1,4-디브로모부탄 0.13ml(1.11mmol)을 첨가하였다. 이것을 하룻밤 환류시킨 후, 반응 혼합물을 물과 얼음 200ml에 부었다. 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조시키고, 디옥산/물의 혼합물로부터 재결정화하였다.
융점: 203-204℃
실시예 33 : N-(2-{5-[4-({3-[2-(아세틸아미노)에틸]-1-벤조푸란-5-일}옥시)부톡시]-1-벤조푸란-3-일}에틸)아세트아미드
제법 29에서 수득한 화합물 0.70g(3.19mmol)을 아세토니트릴 20ml중에 용해시켰다. 탄산칼륨 0.44g(3.19mmol) 및 1,4-디브로모부탄 0.15ml(1.28mmol)를 교반시키면서 첨가하였다. 하룻밤 환류시킨 후, 반응 혼합물을 물과 얼음 200ml에 부었다. 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조시키고, 톨루엔으로부터 재결정화하였다.
융점: 171-172℃
실시예 34 : N-(2-{5-[4-({3-[2-(아세틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-일}옥시)부톡시]-1H-인돌-3-일}에틸)아세트아미드
제법 30에서 수득한 화합물 1g(4.58mmol)을 아세토니트릴 20ml중에 용해시켰다. 탄산칼륨 0.63g(4.58mmol) 및 1,4-디브로모부탄 0.22ml(1.83mmol)를 교반시키면서 첨가하였다. 하룻밤 환류시킨 후, 반응 혼합물을 물과 얼음 200ml에 부었다. 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 건조시켰다.
융점: 208-209℃
실시예 35 : N-{2-[7-(4-{[8-(2-아미노에틸)-2-나프틸]옥시}부톡시)-1-나프틸]에틸}아세트아미드 히드로클로라이드
100ml 용량의 플라스크에서, 실시예 31에서 수득한 화합물을 메탄올중에 현탁시켰다. 투명한 상이 수득될 때까지 염화수소 가스를 버블링시켰다. 이것을 5시간 동안 실온에서 교반시켰다. 형성된 침전물을 흡인시키고, 이것을 아세토니트릴/메탄올의 혼합물(3/1)로부터 재결정화시켰다.
융점: 188-189℃
실시예 36 : N-(2-{7-[4-({8-[2-(2-푸로일아미노)에틸]-2-나프틸}옥시)부톡시]-1-나프틸}에틸)-2-푸라미드
단계 A: 3차-부틸 2-(7-{4-[(8-(2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]에틸}-2-나프틸)옥시]부톡시}-1-나프틸에틸 카르바메이트
100ml 용량의 둥근바닥 플라스크에서, 제법 31에서 수득한 화합물을 아세토니트릴 50ml중에 용해시켰다. 탄산칼륨(0.83g, 6mmol)을 첨가하고, 30분 동안 환류시키면서 자석 교반기를 사용하여 교반시켰다. 그런 다음, 1,4-디브로모부탄(0.37ml, 2mmol)을 적가하고, 12시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 감압하에서의 증발에 의해 아세토니트릴을 제거하였다. 생성된 잔류물을 수중에 녹이고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 세척수가 중성이 될 때가지 유기상을 1M 수산화나트륨 수용액, 1M 염산 수용액 및 이어서 물로 순차적으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 생성된 잔류물을 메탄올로부터 재결정화하였다.
융점: 139-140℃
단계 B: 2-[7-(4-{[8-(2-아미노에틸)-2-나프틸]옥시}부톡시)-1-나프틸]에틸아민 디히드로클로라이드
100ml 용량의 플라스크에서, 단계 A에서 수득한 화합물(2g, 3.2mmol)을 메탄올중에 현탁시켰다. 투명한 상이 수득될 때까지 염화수소 가스를 버블링시켰다. 이것을 5시간 동안 실온에서 교반시켰다. 생성된 침전물을 흡인시키고, 이것을 아세토니트릴로부터 재결정화하였다.
융점: > 240℃
단계 C: N-(2-{7-[4-({8-[2-(2-푸로일아미노)에틸]-2-나프틸}옥시)부톡시]-1-나프틸}에틸)-2-푸라미드
250ml 용량의 플라스크에서, 단계 B에서 수득한 화합물(10mmol)을클로로포름/물의 혼합물(3/2)중에 현탁시켰다. 이것을 교반시키면서 탄산칼륨(50mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙욕을 사용하여 0℃로 냉각시킨 후, 2-푸로일 클로라이드(22mmol)를 첨가하였다. 이것을 실온에서 1시간 동안 0℃에서 계속해서 교반시켰다. 이렇게 하여 두 개의 상을 분리하였다. 세척수가 중성이 될 때까지 유기상을 1M 염산으로 세척한 후, 물로 세척하고, 이것을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 생성된 잔류물을 아세토니트릴로부터 재결정화하였다.
융점: 179-180℃
실시예 37 : 2-브로모-N-[2-(7-{4-[(8-{2-[(브로모아세틸)아미노]에틸}-2-나프틸)옥시]부톡시}-1-나프틸)에틸]아세트아미드
과정은 단계 C의 2-푸로일 클로라이드를 브로모아세틸 클로라이드로 대체시킨 것을 제외하고는 실시예36과 동일하다.
융점: 155-157℃
실시예 38 : N-[2-(7-{4-[(8-{2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]에틸}-2-나프틸)옥시]부톡시}-1-나프틸)에틸]시클로프로판카르복사미드
과정은 단계 C의 2-푸로일 클로라이드를 시클로프로판카르보닐 클로라이드로 대체시킨 것을 제외하고는 실시예 36과 동일하다.
융점: 177-179℃
실시예 39 : N-(2-{7-[4-({8-[2-(3-부테노일아미노)에틸]-2-나프틸}옥시)부톡시]-1-나프틸}에틸)-3-부텐아미드
과정은 단계 C의 2-푸로일 클로라이드를 3-부테노일 클로라이드로 대체시킨 것을 제외하고는 실시예 36과 동일하다.
융점: 146-148℃
실시예 40 : N-(2-{5-[4-({3-[2-(아세틸아미노)에틸]-1-벤조티엔-5-일}옥시)부톡시]-1-벤조티엔-3-일}에틸)아세트아미드
250ml 용량의 둥근바닥 플라스크에서, 제법 33에서 수득한 화합물을 아세토니트릴중에 용해시키고, 탄산칼륨을 첨가하고, 30분 동안 환류시켰다. 1,4-디브로모부탄을 소량씩 첨가하고, 15시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 이것을 증발 건조시키고, 물을 첨가하고, 여과하고, 생성된 침전물을 디옥산으로부터 재결정화하였다.
융점: 202-204℃
실시예 41 : N-[2-(7-{[8-([8-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-나프틸}옥시)옥틸]옥시}-1-나프틸)에틸]아세트아미드
100ml 용량의 둥근바닥 플라스크에서, 제법 1에서 수득한 화합물(1.14g, 5mmol)을 아세토니트릴 50ml중에 용해시켰다. 탄산칼륨(0.83g, 6mmol)을 첨가하고, 30분 동안 환류시키면서 자석 교반기를 사용하여 교반시켰다. 그런 다음, 1,8-디브로모옥탄(0.25ml, 2mmol)을 적가하고, 12시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 감압하에서의 증발에 의해 아세토니트릴을 제거하였다. 생성된 잔류물을 1M 수산화나트륨 수용액중에 녹였다. 생성된 침전물을 여과하고, 이것을 물로 세척하고, 아세토니트릴로부터 재결정화하였다.
융점: 137-139℃
실시예 42 : N-[2-(7-{[10-({8-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-나프틸}옥시)데실]옥시}-1-나프틸)에틸]아세트아미드
과정은 1,8-디브로모옥탄 대신에 1,10-디브로모데칸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 40과 동일하다.
융점: 134-135℃
실시예 43 : 메틸 {7-[4-({8-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-나프틸}옥시)부톡시]-1-나프틸}아세테이트
단계 A: 2-(7-히드록시나프트-1-일)아세트산
250ml 용량의 둥근바닥 플라스크에서, 2-(7-메톡시나프트-1-일)아세트산을 아세트산중에 용해시켰다. 브롬화수소산을 첨가하고 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 감압하에서의 증발에 의해 아세트산 및 브롬화수소산을 제거하였다. 고형물을 수중에 녹이고, 이것을 흡인시켰다. 침전물을 석유 에테르로 세척하고, 이것을 톨루엔으로부터 재결정화하였다.
융점: 151-152℃
단계 B: 메틸 2-(7-히드록시나프트-1-일)에타노에이트
단계 A에서 수득한 화합물을 메탄올 100ml중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 빙욕중에서 냉각시켰다. 티오닐 클로라이드를 적가한 후, 반응 혼합물을 20분 동안 상기 온도에서 유지시켰다. 이것을 교반시키면서 실온에서 1시간 동안 방치시켰다. 감압하에서의 증발에 의해 메탄올을 제거하고, 생성된 고형물을 톨루엔/시클로헥산의 혼합물(4/1)로부터 재결정화하였다.
융점: 115℃
단계 C: 메틸 {7-[4-({8-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-나프틸}옥시)부톡시]-1-나프틸}아세테이트
250ml 용량의 둥근바닥 플라스크에서, 상기 화합물을 아세토니트릴중에 용해시키고, 탄산칼륨을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 환류시켰다. 브롬 화합물을 첨가하고 12시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 반응 혼합물을 흡인시켰다. 그 여과물을 감압하에서의 증발에 의해 증발시키고, 생성된 오일을 교반시키면서 에테르중에 녹였다. 생성된 침전물을 흡인시키고 이것을 메탄올로부터 재결정화하였다.
융점: 109-110℃
실시예 44 : {7-[4-({8-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-나프틸}옥시)부톡시]-1-나프틸}아세트산
100ml 용량의 둥근바닥 플라스크에서, 실시예 43에서 수득한 화합물을 THF중에 용해시키고, 메탄올, 물 및 수산화나트륨을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반시키면서 실온에서 유지시켰다. 용액을 농축시키고, 가수분해시키고, 진한 염산으로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 흡인시키고, 톨루엔/시클로헥산의 혼합물(4/1)로부터 재결정화하였다.
융점: 131-132℃
실시예 45 : N-(2-{7-[4-({8-[2-(아세틸아미노)에틸]-7-메톡시-2-나프틸}옥시)-부톡시]-2-메톡시-1-나프틸}에틸)아세트아미드
과정은 출발 물질로서 제법 35에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 34와 동일하다.
실시예 46 : N-(2-{5-[4-({3-[2-(아세틸아미노)에틸]-1-메틸-1H-피롤로 [3,2-b]-피리딘-5-일}옥시)부톡시]-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일}-에틸)아세트아미드
과정은 출발 물질로서 제법 32에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 34와 동일하다.
실시예 47 : N-(2-{5-[4-({3-[2-(아세틸아미노)에틸]-1-메틸-1H-피롤로 [3,2-b]-피리딘-5-일}옥시)프로폭시]-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일}에틸)아세트아미드
과정은 출발 물질로서 제법 32에서 수득한 화합물을 사용하고, 1,4-디브로모부탄을 1,3-디브로모프로판으로 대체시킨 것을 제외하고는 실시예 34와 동일하다.
실시예 48 : N-{2-[5-{3-[2-(아세틸아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}-1H-인돌-3-일]에틸}아세트아미드
과정은 제법 24에서 수득한 화합물을 제법 33에서 수득한 화합물로 대체시킨 것을 제외하고는 실시예 25와 동일하다.
융점: 237-238℃
약물학적인 연구
실시예 A : 급성 독성 연구
급성 독성은 각각 8마리의 마우스로 구성된 군들에 경구 투여(26±2g)한 후에 평가하였다. 처리한 첫 날 동안에는 일정한 간격으로 그리고 처리후 2주 동안에는 매일 상기 동물들을 관찰하였다. LD50(상기 동물의 50%를 치사시키는 용량)을 평가하여 본 발명의 화합물의 독성이 낮음을 입증하였다.
실시예 B : 양의 파스 투베랄리스( pars tuberalis ) 세포에 대한 멜라토닌 수용체 결합 연구
본 발명의 화합물의 멜라토닌 결합 연구는 양의 파스 투베랄리스 세포에서 통상의 기술에 따라서 수행하였다. 선하수체(adenohypophysis)의 파스 투베랄리스는 사실상 고밀도 멜라토닌 수용체를 특징으로 한다[참고문헌: Journal of Neuroendocrinology,1, pp. 1-4, 1989].
프로토콜
1) 양의 파스 투베랄리스 막을 준비하고, 2-[125I]-요오도멜라토닌에 대한 결합 능력 및 친화도를 측정하기 위해 포화 실험에서 표적 조직으로서 사용한다.
2) 멜라토닌과 비교하여 다양한 시험 화합물을 사용하는 경쟁 결합 실험에서 양의 파스 투베랄리스 막을 표적 조직으로서 사용한다.
각각의 실험을 3회 반복하고, 각각의 화합물에 대해 상이한 범위의 농도로 시험하였다. 통계 처리한 후의 결과에 의해 시험 화합물의 결합 친화도를 결정하였다.
결과
본 발명의 화합물은 멜라토닌 수용체에 대하여 강한 친화력이 있는 것으로 보인다.
실시예 C : 멜라토닌 mt 1 및 MT 2 수용체 결합 연구
기준 방사성리간드로서 2-[125I]-요오도멜라토닌을 사용하여 mt1또는 MT2수용체 결합 실험을 수행하였다. 유지된 방사능은 액체 신틸레이션 카운터를 사용하여 결정하였다.
그런 다음, 다양한 시험 화합물을 사용하여 경쟁 결합 실험을 3회 반복하여 수행하였다. 각각의 화합물에 대해 상이한 농도 범위로 수행하였다. 이러한 방식으로 수행하여 얻은 결과에 의해 시험 화합물의 결합 친화도(IC50)를 결정하였다.
이와 같이, 본 발명의 화합물에 대해 밝혀진 IC50값들(≤10μM)은 mt1및 MT2수용체 서브타입중의 어느 하나에 대하여 결합력이 있음을 나타낸다.
실시예 D : 래트의 운동 활성의 일주기 리듬에 대한 본 발명의 화합물의 작용
낮/밤의 교체에 의해 대부분의 생리학적인, 생화학적인 및 행동적인 일주기 리듬에 영향을 미칠 때 멜라토닌이 관련되기 때문에, 멜라토닌 작용계 리간드 연구를 위한 약물학적인 모델을 수립하는 것이 가능하였다.
다수의 파라미터 및, 특히, 내인성 일주기성 시계의 활성을 신뢰할 수 있을 정도로 나타내는 운동 활성의 일주기 리듬에 관하여 화합물의 효과를 시험하였다.
이러한 연구에서는, 특정의 실험 모델, 즉, 일시적인 격리 상태(영구적인 암흑 상태)에 있는 래트에 대한 상기 화합물의 효과를 평가하였다.
실험 프로토콜
생후 1개월 된 래트 수컷을 실험실에 도착하자마자 24시간당 12시간 광을 비추는 명사이클로 광을 비추었다(LD 12:12). 2 내지 3주 동안 순응시킨 후, 운동 활성 상태를 탐지하여 LD (nychthemeral) 또는 DD (circadian) 리듬을 모니터링하기 위해 기록 시스템에 연결된 휠이 고정되어 있는 우리안에 넣었다.
기록된 리듬이 명사이클 LD 12:12에서 안정한 패턴을 보이자 마자, 래트를 영구적인 암흑 상태(DD)에 있게 하였다.
2 내지 3주가 경과된 후에, 자유 코오스(내인성 시계의 시간을 반영하는 리듬)가 명백하게 수립되었을 때, 래트에게 시험하고자 하는 화합물을 매일 투여하였다.
관찰은 활동 리듬의 시각화에 의해 수행되었다:
- 활동 리듬에 대한 광 리듬의 영향,
- 영구적인 암흑상태에서 리듬에 대한 영향 소실,
- 화합물의 매일 투여에 의한 영향 ; 일시적인 또는 영구적인 효과.
소프트웨어 패키지는 다음을 가능하게 하였다:
- 활동의 지속성 및 강도, 자유 코오스 및 처리 동안 동물 리듬의 주기를 측정하는 것,
- 가능하게는, 분광 분석에 의해 일주기성 및 비일주기성(예를 들어 울트라디언(ultradian)) 성분의 존재를 입증하는 것.
결과
본 발명의 화합물은 멜라토닌 작용계를 통해 일주기 리듬에 대하여 강력하게 작용하는 것으로 보인다.
실시예 E : 명/암 우리 시험
본 화합물의 항불안 활성을 밝힐 수 있는 행동 모델, 즉, 명/암 우리에 대하여 본 발명의 화합물을 시험하였다.
장치는 플렉시글라스로 커버링된 두 개의 폴리비닐 박스를 포함한다. 상기 박스 중의 하나는 어두운 상태이다. 램프를 나머지 다른 박스위에 설치하여 약 4000 럭스의 광 세기로 박스의 중앙을 비추도록 하였다. 불투명한 플라스틱 터널은 어두운 박스로부터 밝은 박스를 분리한다. 동물을 개별적으로 5분의 기간 동안 시험하였다. 각각의 박스 바닥을 각 기간 사이에 청소하였다. 각 시험 개시시에, 마우스를 어두운 박스와 면해있는 터널에 넣었다. 어두운 박스로 처음 들어간 후에, 마우스가 조명을 비춘 박스에서 보낸 시간 및 터널 통과 횟수를 기록하였다.
시험 개시 30분 전에 상기 화합물을 투여한 후, 본 발명의 화합물은 조명을 비춘 우리에서 보낸 시간 및 터널 통과 횟수를 상당히 증가시켰으며, 이는 본 발명의 화합물이 항불안 활성을 가짐을 입증한다.
실시예 F : 래트 꼬리 동맥에 대한 본 발명 화합물의 활성
본 발명의 화합물을 래트 꼬리 동맥에 대해 시험관내에서 시험하였다. 멜라토닌 작용성 수용체가 이들 혈관에 존재하기 때문에, 이는 관련된 멜라토닌 작용성 리간드 활성을 연구하기 위한 약물학적인 모델을 제공한다. 수용체의 자극은 연구 대상 동맥 단편에 따라서 혈관수축 또는 혈관확대를 유발시킬 수 있다.
프로토콜
1개월령 래트를 2 내지 3주 동안 12h/12h의 명/암 사이클에 익숙해지도록 하였다.
절명시킨 후, 꼬리 동맥을 분리시키고, 고도로 산소화된 매질중에서 유지시켰다. 그런 다음, 상기 꼬리 동맥의 양 단부에 캐뉼러를 꽂고, 적합한 매질중에서 기관실에서 수직으로 매달고, 이들의 근위 단부를 통해 관류시켰다, 관류 흐름중에서의 압력 변화에 의해 화합물의 혈관수축 또는 혈관확장의 평가가 가능해질 수 있었다. 화합물의 활성은 페닐에프린(1μM)에 의해 사전 수축된 단편에서 평가하였다. 일정 농도의 시험 화합물을 사전 수축된 단편에 첨가함으로써 농도/반응 곡선을 비누적식으로 결정하였다. 관찰된 효과가 평형상태에 이르게 되었을 때, 매질을 바꾸고, 동일 농도의 페닐에프린 및 더 큰 농도의 시험 화합물의 첨가 전에 20분 동안 프레퍼레이션을 방치하였다.
결과
본 발명의 화합물은 페닐에프린에 의해 사전 수축된 꼬리 동맥의 직경을 상당히 변화시킨다.
실시예 G : 약제 조성물 : 정제
5mg 용량의 N-(2-{7-[4-({8-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-나프틸}옥시)부톡시]-1-나프틸}에틸)아세트아미드(실시예 12)를 함유하는 1000개의 정제중의활성 성분 …………………………………………………………………… 5g
소맥 전분 ………………………………………………………………… 20g
옥수수 전분 ………………………………………………………… 20g
락토오스 ………………………………………………………………… 30g
마그네슘 스테아레이트 ………………………………………………… 2g
실리카 ………………………………………………………………… 1g
히드록시프로필 셀룰로오스 ……………………………………………… 2g
이상에서와 같이, 본 발명의 화합물 및 이들을 함유하는 약제 조성물은 멜라토닌 작용계와 관련된 장애에 대하여 우수한 치료 효과를 갖는다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염 :
    화학식(I)
    A-G1-Cy-G2-Cy-G3-B
    ◆ A는,또는을 나타내고; 여기에서,
    - Q는 황 또는 산소 원자를 나타내고,
    - R1, R2및 R3는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자 또는 Ra그룹(여기에서, Ra는 비치환되거나 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 비치환되거나 치환된 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 비치환되거나 치환된 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 비치환되거나 치환된 (C3-C8)-시클로알킬기, 비치환되거나 치환된 시클로알킬-(C3-C8)알킬(C1-C6)알킬기(여기에서 알킬 부분은 선형 또는 분지형이다), 폴리할로(C1-C6)알킬기(여기에서 알킬 부분은 선형 또는 분지형이다), 아릴기, 아릴(C1-C6)알킬기(여기에서 알킬 부분은 선형 또는 분지형이다), 아릴(C2-C6)알케닐기(여기에서 알케닐 부분은 선형 또는 분지형이다), 헤테로아릴기, 헤테로아릴(C1-C6)알킬기(여기에서 알킬 부분은 선형 또는 분지형이다), 또는 헤테로아릴(C2-C6)알케닐기(여기에서 알케닐 부분은 선형 또는 분지형이다)이거나, R2및 R3는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피페라지닐, 피페리디닐 및 피롤리디닐로부터 선택된 기를 형성하며;
    ◆ B는,,,,또는 -NR2R3을 나타내고, 여기에서 Q, R1, R2및 R3는 상기에서 정의한 바와 같고;
    ◆ G1및 G3는 동일하거나 상이하며, 히드록시, 카르복시, 포르밀, Ra, ORa, COORa및 CORa(여기에서 Ra는 상기에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 1종 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 1 내지 4개의 선형 또는 분지형 알킬렌 사슬을 나타내고;
    ◆ Cy는 화학식(II) :또는 화학식(III) :의 고리 구조를 나타내고,
    상기 화학식(II)에서,
    * X 및 Y는 동일하거나 상이하며, 황, 산소 또는 탄소 원자, 또는 CH 또는 CH2기를 나타내고,
    * R4는 수소 또는 할로겐 원자, 또는 CF3, 히드록시, 카르복시, 포르밀, 아미노, NHRa, NRaR1 a, NHCORa, CONHRa, Ra, ORa, CORa또는 COORa기(여기에서, Ra는 상기에서 정의한 바와 같고, R1 a는 Ra의 어떠한 의미도 가질 수 있다)를 나타내고,
    * 기호----는 원자가에 따라 단일 또는 이중 결합을 의미하며;
    이때 G2는 벤젠 고리에 치환되고, G1(및 G3)은 X 및 Y를 함유하는 고리에 각각 치환되며,
    상기 화학식(III)에서,
    * Z는 황 또는 산소 원자, 또는 CH, CH2, NH, NSO2Ph 또는 NRa기(여기에서, Ra는 상기에서 정의한 바와 같다)를 나타내고,
    *D는 벤젠 또는 피리딘 고리를 나타내고,
    * R4는 상기에서 정의한 바와 같고,
    * 기호----는 원자가에 따라 단일 또는 이중 결합을 의미하며,
    이때, G2는 D 고리에 치환되고, G1(및 R3)는 Z를 함유하는 고리에 각각 치환되며,
    화학식(I)의 화합물의 두 개의 고리(Cy)가 동일한 기본 고리 구조(인돌/인돌, 나프탈렌/나프탈렌, 벤조푸란/벤조푸란 등)를 나타내지만 치환기 R4가 상이할 수 있다는 것으로 이해되어야 하고,
    ◆ G2는 화학식(IV) :의 사슬을 나타내고;
    여기에서,
    - W1, W2및 W3는 동일하거나 상이할 수 있으며, 결합, 산소 또는 황 원자, 또는 CH2, CHRa, NH 또는 NRa기(여기에서 Ra는 상기에서 정의한 바와 같다)를 나타내고,
    - n은 0 내지 6의 정수를 나타내고,
    - m은 0 내지 6의 정수를 나타내며,
    단, 두 개의 연속적인 헤테로 원자를 갖는 것이 가능하지 않으며, 상기 정의한 화학식(IV)의 사슬은 하나 이상의 불포화 결합을 가질 수 있으며,
    여기에서,
    - 화학식(I)의 화합물은 디에틸 2-(아세틸아미노)-2-{[5-({3-[2-(아세틸아미노)-3-에톡시-2-(에톡시카르보닐)-3-옥소프로필]-1H-인돌-5-일}메틸)-1H-인돌-3-일]메틸}말로네이트, 또는 N-{2-[5-({3-[2-(아세틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-일}메틸)-1H-인돌-3-일]-에틸}아세트아미드를 나타낼 수 없고,
    - "아릴"은 나프틸, 페닐 및 비페닐기를 의미하는 것으로 이해되어야 하고,
    - "헤테로아릴"은 5 내지 10개의 원자를 함유하고 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 불포화된 모노시클릭 또는 비시클릭기를 의미하는 것으로 이해되어야 하며,
    "아릴" 및 "헤테로아릴"기는 히드록시, 카르복시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 폴리할로-(C1-C6)-알킬(여기에서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형이다), 포르밀, 시아노, 니트로, 아미노, 선형 또는 분지형 (C1-C6)-알킬아미노, 디-(C1-C6)-알킬아미노(여기에서 각각의 알킬 부분은 선형 또는 분지형이다), 및 할로겐 원자로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 치환될 수 있으며,
    - 용어 "알킬", "알케닐" 및 "알키닐"에서 사용되는 용어 "치환된"은 이들 기들이 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 폴리할로-(C1-C6)알킬(여기에서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형이다), 아미노, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬아미노, 디-(C1-C6)알킬아미노(여기에서 각각의 알킬 부분은 선형 또는 분지형이다), 및 할로겐 원자로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 치환됨을 의미하며,
    - 용어 "시클로알킬" 및 "시클로알킬알킬"에서 사용되는 용어 "치환된"은 이들 기들의 시클릭 부분이 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 폴리할로-(C1-C6)알킬(여기에서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형이다), 아미노, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬아미노, 디-(C1-C6)알킬아미노(여기에서, 각각의 알킬 부분은 선형 또는 분지형이다), 및 할로겐 원자로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 치환됨을 의미한다.
  2. 제 1항에 있어서, Cy가 화학식(II)의 고리 구조를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  3. 제 1항에 있어서, Cy가 나프탈렌을 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  4. 제 1항에 있어서, Cy가 화학식(III)의 고리 구조를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  5. 제 1항에 있어서, Cy가 벤조티오펜 또는 벤조푸란을 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  6. 제 1항에 있어서, Cy가 인돌을 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  7. 제 1항에 있어서, Cy가 아자인돌을 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  8. 제 1항에 있어서, G2가 단일 결합을 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  9. 제 1항에 있어서, G2가 -W4-(CH2)p-W'4-를 나타내며, 상기 화학식에서 W4및 W'4는 동일하거나 상이하며, 산소 또는 황 원자 또는 NH 또는 NRa기를 나타내고, p는 1 내지 12의 정수를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  10. 제 1항에 있어서, G2가 -O-(CH2)p-O-를 나타내고, 상기 화학식에서 p는 1 내지 12의 정수를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  11. 제 1항에 있어서, G2가 W4-(CH2)p'-W'4-(CH2)p"-W"4- 를 나타내고, 상기 화학식에서 W4, W'4및 W"4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 산소 또는 황 원자 또는 NH 또는 NRa기를 나타내고, p' 및 p"는 2≤p'+p" ≤12인 정수를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  12. 제 1항에 있어서, G2가 -O-(CH2)p'-O-(CH2)p"-O- (여기에서, p' 및 p"는 2 ≤p'+p" ≤12인 정수를 나타낸다)를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  13. 제 1항에 있어서, A 및 B가 동일하거나 상이할 수 있으며 NR1COR2또는 CONR2R3를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  14. 제 1항에 있어서, N-(2-{7-[2-({8-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-나프틸}옥시)에톡시]-1-나프틸}에틸)아세트아미드, N-(2-{7-[3-({8-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-나프틸}옥시)프로폭시]-1-나프틸}에틸)아세트아미드, N-(2-{7-[4-({8-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-나프틸}옥시)부톡시]-1-나프틸}에틸)아세트아미드, N-[2-(7-{[6-({8-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-나프틸}옥시)헥실]옥시}-1-나프틸)에틸]아세트아미드, N-[2-(7-{[5-({8-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-나프틸}옥시)펜틸]옥시}-1-나프틸)에틸]아세트아미드, N-[2-(7-{[8-({8-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-나프틸}옥시)옥틸]옥시-1-나프틸)에틸]아세트아미드, N-[2-(7-{[10-({8-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-나프틸}옥시)데실]옥시}-1-나프틸)에틸]아세트아미드 및 N-(2-{7-[4-({8-[2-(아세틸아미노)에틸]-7-메톡시-2-나프틸}옥시)부톡시]-2-메톡시-1-나프틸}에틸)아세트아미드임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  15. 제 1항에 있어서, N-[2-(7-{2-[2-({8-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-나프틸}옥시)에톡시]에톡시}-1-나프틸)에틸]아세트아미드임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 및 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  16. 제 1항에 있어서, N-(2-{7-[4-({8-[2-(2-푸로일아미노)에틸]-2-나프틸}옥시)부톡시]-1-나프틸}에틸)-2-푸라미드, 2-브로모-N-[2-(7-{4-[(8-{2-[(브로모아세틸)아미노]에틸}-2-나프틸)옥시]부톡시}-1-나프틸)에틸]아세트아미드, N-[2-(7-{4-[(8-{2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]에틸}-2-나프틸)옥시]부톡시}-1-나프틸)에틸]시클로프로판카르복사미드 및 N-(2-{7-[4-({8-[2-(3-부테노일아미노)에틸]-2-나프틸}옥시)부톡시]-1-나프틸}에틸)-3-부텐아미드임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  17. 제 1항에 있어서, N-(2-{7-[4-({8-[2-(아세틸아미노)에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프탈레닐}옥시)부톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐}에틸)아세트아미드임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  18. 제 1항에 있어서, N-{2-[5-(4-{[3-[2-(아세틸아미노)에틸]-1-(페닐술포닐)-1H-인돌-5-일]옥시}부톡시)-1-(페닐-술포닐)-1H-인돌-3-일]에틸}아세트아미드 및 N-(2-{5-[4-({3-[2-(아세틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-일}옥시)부톡시]-1H-인돌-3-일}에틸)아세트아미드임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  19. 제 1항에 있어서, N-(2-{5-[4-({3-[2-(아세틸아미노)에틸]-1-벤조푸란-5-일}옥시)부톡시]-1-벤조푸란-3-일}에틸)아세트아미드 및 N-(2-{5-[4-({3-[2-(아세틸아미노)에틸]-1-벤조티엔-5-일}옥시)부톡시]-1-벤조티엔-3-일}에틸)아세트아미드임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  20. 제 1항에 있어서, N-(2-{5-[4-({3-[2-(아세틸아미노)에틸]-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일}옥시)부톡시]-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일}에틸)아세트아미드 및 N-(2-{5-[4-({3-[2-(아세틸아미노)에틸]-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일}옥시)프로폭시]-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일}에틸)아세트아미드임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  21. 제 1항에 있어서, N-[2-(7-{8-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-나프틸}-1-나프틸)에틸]아세트아미드임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 및 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  22. 제 1항에 있어서, N-{2-[5-{3-[2-(아세틸아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}-1H-인돌-3-일]에틸}아세트아미드임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 및 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  23. 출발 물질로서 하기 화학식(V)의 화합물을 사용하여, HBr, AlCl3, AlBr3, BBr3또는 루이스산/친핵성 2성분계, 예를 들어 AlCl3/PhCH2SH 또는 BBr3/Me2S와 같은 통상의 제제를 사용하여 탈메틸화반응시켜서 하기 화학식(VI)의 화합물을 생성시키고;
    ◆ 생성된 화학식(VI)의 화합물을 통상의 방식, 예를 들어 나트륨 N,N-디메틸티오카르바메이트의 작용에 의해 상응하는 하기 화학식(VII)의 티올 또는 상응하는 하기 화학식(VIII)의 아민 화합물로 전환시키고(상기 화학식(VI), (VII) 및 (VIII)의 화합물은 하기 화학식(IX)의 화합물을 나타낸다);
    상기 화학식(IX)의 화합물을 하기 화학식(X)의 화합물 또는 하기 화학식(XI)의 화합물과 축합시킨 후 환원시켜서 하기 화학식(XII)의 화합물을 생성시키고;
    상기 화학식(XII)의 히드록실기를 통상의 방식으로 예를 들어 메실레이트, 토실레이트 또는 할로겐 화합물과 같은 이탈기로 전환시켜서 하기 화학식(XII')의 화합물을 생성시키고;
    상기 화학식(XII')의 화합물을 하기 화학식(XIII)의 화합물의 작용에 의해 화학식(I)의 화합물의 특정예인 하기 화학식(I/a)의 화합물(A-G1-Cy-W4- 및 W'4-Cy-G3-B기가 동일한 화학식(I/a)의 화합물은 염기성 매질중에서 하기 화학식(X')의 화합물과 축합되는 화학식(IX)의 화합물로부터 직접 수득될 수 있다)을 생성시키거나,
    ◆ 화학식(VI)의 화합물을 염기성 매질중에서 예를 들어 페닐 비스(트리플루오로메탄술폰이미드)를 사용하여 상응하는 하기 화학식(XIV)의 트리플루오로메탄술포네이트로 전환시키고,
    화학식(XIV)의 화합물을 적합한 팔라듐 화합물에 의해 촉매작용의 조건하에서 붕산 화합물(RbB(OH)2) 또는 주석 화합물(RbSnBu3)(여기에서, Rb는 하기 화학식 (XV)의 화합물을 나타낸다)로 처리하여 화학식(I)의 화합물의 특정예인 하기 화학식(I/b)의 화합물을 생성시키거나,
    하기 화학식(XIV')의 화합물로부터 출발하여 상기와 유사한 방식으로 처리하여 화학식(I)의 화합물의 특정예인 하기 화학식(I/c)의 화합물을 생성시키거나,
    화학식(XIV)의 화합물을, 예를 들어 니켈 또는 팔라듐 화합물을 사용하여 커플링 조건하에서 상기 화학식(XIV')의 화합물로 처리하여 화학식(I)의 화합물의 특정예인 하기 화학식(I/d)의 화합물을 생성시키고, 화학식(I)의 화합물을 구성하는 화학식(I/a) 내지 (I/d)의 화합물을, 필요에 따라 통상의 정제 기술에 의해 정제시키고, 적합한 경우에 통상의 분리 기술에 따라서 이들의 이성질체로 분리하며, 필요한 경우에 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시킴을 특징으로 하는, 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식(I/a)
    A-G1-Cy-W4-(CH2)n-W2-(CH2)m-W'4-Cy-G3-B
    화학식(I/b)
    A-G1-Cy-CH2-(CH2)n-W2-(CH2)m-W3-Cy-G3-B
    화학식(I/c)
    A-G1-Cy-W1-(CH2)n-W2-(CH2)m-CH2-Cy-G3-B
    화학식(I/d)
    A-G1-Cy-Cy-G3-B
    화학식(V)
    A-G1-Cy-OMe
    화학식(VI)
    A-G1-Cy-OH
    화학식(VII)
    A-G1-Cy-SH
    화학식(VIII)
    A-G1-Cy-NHR'a
    화학식(IX)
    A-G1-Cy-W4H
    화학식(X)
    화학식(XI)
    화학식(XII)
    A-G1-Cy-W4-(CH2)n-W2-(CH2)m-OH
    화학식(XII')
    A-G1-Cy-W4-(CH2)n-W2-(CH2)m-E
    화학식(XIII)
    B-G3-Cy-W'4H
    화학식(X')
    화학식(XIV)
    A-G1-Cy-OSO2CF3
    화학식(XV)
    B-G3-Cy-W3-(CH2)m-W2-(CH2)n-CH2-
    화학식(XIV')
    B-G3-Cy-OSO2CF3
    상기 화학식(V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (X'), (XI), (XIV) 및 (XIV')에서,
    A, G1, Cy, G3, 및 B는 제 1항에서 정의한 바와 같고,
    R'a는 제 1항에서 Ra에 대해 정의한 바와 같은 의미를 가질 수 있으며, 수소 원자를 나타낼 수 있고,
    W4는 산소 또는 황 원자, 또는 NH 또는 NRa(여기에서, Ra는 제 1항에서 정의한 바와 같다)를 나타내고,
    Hal는 브롬, 염소 또는 요오드 원자를 나타내고,
    n, W2및 m은 제 1항에서 정의한 바와 같고, Alk는 알킬 라디칼을 나타내고(단, 두 개의 연속적인 헤테로 원자를 갖는 것이 가능하지 않으며, 이러한 방식으로 정의된 사슬은 하나 이상의 불포화 결합을 가질 수 있다),
    화학식(XII)에서,
    A, G1, Cy, W2, W4, n 및 m은 제 1항에서 정의한 바와 같고(단, W4-(CH2)n-W2-(CH2)m-OH 사슬에서 두 개의 연속적인 헤테로 원자를 갖는 것이 가능하지 않으며, 이러한 방식으로 정의된 사슬은 하나 이상의 불포화 결합을 가질 수 있다),
    화학식(XII')에서,
    A, G1, Cy, W4, n, W2및 m은 상기에서 정의한 바와 같고,
    E는 메실 또는 토실기 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    화학식(XIII)에서,
    B, G3및 Cy는 제 1항에서 정의한 바와 같고,
    W'4는 상기 정의된 W4와 동일한 의미를 가질 수 있고,
    화학식(XV)에서,
    B, G3, Cy, W3, m, W2및 n은 상기에서 정의한 바와 같으며, 단, -W3-(CH2)m-W2- 사슬에서 두 개의 연속적인 헤테로 원자를 갖는 것이 가능하지 않고, 이러한 방식으로 정의된 사슬은 하나 이상의 불포화 결합을 가질 수 있으며,
    화학식(I/a)에서,
    A, G1, Cy, W4, n, W2, m, W'4, G3및 B는 상기에서 정의한 바와 같고,
    화학식(I/b)에서,
    A, G1, Cy, n, W2, m, W3, G3및 B는 상기에서 정의한 바와 같고(단, -W2-(CH2)m-W3- 사슬에서 두 개의 연속적인 헤테로 원자를 갖는 것이 가능하지 않으며, 이러한 방식으로 정의된 사슬은 하나 이상의 불포화 결합을 가질 수 있다),
    화학식(I/c)에서,
    A, G1, Cy, W1, n, W2, m, G3및 B는 상기에서 정의한 바와 같고(단, -W1-(CH2)n-W2- 사슬에서 두 개의 연속적인 헤테로 원자를 갖는 것이 가능하지 않으며, 이러한 방식으로 정의된 사슬은 하나 이상의 불포화 결합을 가질 수 있다),
    화학식(I/d)에서,
    A, G, Cy, G3및 B는 상기에서 정의한 바와 같다.
  24. 합성 중간체로서 뿐만 아니라 멜라토닌 작용계와 관련된 장애 치료용 화합물로서 제 23항에 따른 하기 화학식(XII")의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    화학식(XII")
    A-G1-Cy-W4-(CH2)n-W2-(CH2)m-E'
    상기 식에서,
    A, G1, Cy, W4, n, W2및 m은 제 23항에서 정의한 바와 같고,
    E'는 히드록실기 또는 할로겐 원자(플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드)를 나타내며, 단,
    - Cy가 나프탈렌을 나타내고, 동시에 G1-A가 (CH2)2-NR1C(Q)R2또는 -(CH2)2-NR1C(Q)NR2R3(여기에서, R1, R2및 R3는 제 1항에서 정의한 바와 같다)를 나타내는 경우에, -W4-(CH2)n-W2-(CH2)m- 사슬은 -O-알킬- 사슬을 나타낼 수 없고,
    - 화학식(XII")의 화합물은 N-{2-[5-(2-히드록시에톡시)-1H-인돌-3-일]에틸}아세트아미드를 나타낼 수 없다.
  25. 활성 성분으로서 제 1항 내지 제 22항 및 제 24항중의 어느 한 항에 따른 1종 이상의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염을 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 조합하여 포함하는, 멜라토닌작용계와 관련된 장애를 치료하기 위한 약제 조성물.
  26. 삭제
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