DE60003103T2 - Substituierte dimere Verbindungen Verfahren zu deren Herstellung und deren pharmazeutischen Zusammensetzungen - Google Patents

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  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue dimere substituierte Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
  • Aus dem Stand der Technik sind dimere Strukturen aus der Naphthalinreihe bekannt (J. Chem. Soc., Dalton Trans., (10) (1979), S. 1497-1502), die bezüglich ihrer Koordinationswirkung im Rahmen von Metallkomplexen wirken. Dimere Indole sind weiterhin Bezüglich ihrer "Curare-artigen" Wirkung beschrieben worden (Khim.-Farm. Zh., 18 (1) (1984), S. 29-31).
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind aufgrund ihrer originellen Struktur neu und besitzen sehr interessante pharmakologische Wirkungen im Hinblick auf die melatoninergischen Rezeptoren.
  • Eine Vielzahl von Untersuchungen hat in den letzten zehn Jahren die wesentliche Rolle des Melatonins (N-Acetyl-5-methoxytryptamin) bei einer Vielzahl von physiopathologischen Phänomenen sowie bei der Steuerung des 24-Stunden-Rhythmus gezeigt. Es besitzt jedoch als Folge eines schnellen Stoffwechselabbaus eine sehr geringe Halbwertszeit. Es wäre daher sehr interessant, dem Kliniker Melatonin-Analoga zur Verfügung zu stellen, die stoffwechselmäßig stabiler sind und einen agonistischen oder antagonistischen Charakter aufweisen, aufgrund dessen man eine bessere therapeutische Wirkung erwarten könnte als von dem Hormon selbst.
  • Neben ihrer günstigen Wirkung auf die Störungen des 24-Stunden-Rhythmus (J. Neurosurg., 63 (1985), S. 321-341) und des Schlafes (Psychopharmacology, 100 (1990), S. 222-226) besitzen die Liganden des melatoninergischen Systems interessante pharmakologische Wirkungen auf das Zentralnervensystem, und insbesondere anxiolytische und antipsychotische (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 8 (3-4) (1990), S. 264-272) und analgetische Wirkungen (Pharmacopsychiat., 20 (1987), S. 222-223) sowie Wirkungen für die Behandlung der Parkinsonschen Krankheit (J. Neurosurg., 63 (1985), S. 321-341) und der Alzheimerschen Krankheit (Brain Research, 528 (1990), S. 170-174). In gleicher Weise haben diese Verbindungen eine Wirkung auf bestimmte Krebse (Melatonin – Clinical Perspectives, Oxford University Press (1988), S. 164-165), die Ovulation (Science, 227 (1987), 714-720), den Diabetes (Clinical Endocrinology, 24 (1986), S. 359-364) und bei der Behandlung der Fettsucht (International Journal of Eating Disorders, 20 (4) (1996), S. 443-446) gezeigt.
  • Diese verschiedenen Wirkungen erfolgen über spezifische Rezeptoren des Melatonins. Molekularbiologische Untersuchungen haben die Existenz mehrerer Rezeptor-Untertypen gezeigt, welche das Hormon zu binden vermögen (Trends Pharmacol. Sci., 16 (1995), S. 50; WO 97/04094). Bestimmte Rezeptoren dieser Art konnten für verschiedene Arten, darunter Säuger, lokalisiert und charakterisiert werden. Um die physiologischen Funktionen dieser Rezeptoren besser zu verstehen, wäre es von großem Interesse, über spezifische Liganden zu verfügen. Weiterhin können solche Verbindungen dadurch, daß sie selektiv mit dem einen oder dem anderen dieser Rezeptoren in Wechselwirkung treten, für den Kliniker ausgezeichnete Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten darstellen, die mit dem melatoninergischen System verknüpft sind, darunter bestimmte jener Erkrankungen, die oben erwähnt worden sind.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen neben ihrer Neuheit eine sehr starke Affinität für die Rezeptoren des Melatonins und/oder eine Selektivität für den einen oder den anderen Untertyp von melatoninergischen Rezeptoren.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel (I): A-G1-Cy-G2-Cy-G3-B (I)in der:
    • – A eine Gruppe der Formeln
      Figure 00020001
      darstellt, in denen:
    • – Q ein Schwefel- oder Sauerstoffatom,
    • – R1, R2 und R3, die gleichartig oder verschieden sind, Wasserstoffatome oder eine Gruppe Ra darstellen [worin Ra eine geradkettige oder verzweigte, nichtsubstituierte oder substituierte (C1-C6)-Alkylgruppe, geradkettige oder verzweigte, nichtsubstituierte oder substituierte (C2-C6)-Alkenylgruppe, geradkettige oder verzweigte, nichtsubstituierte oder substituierte (C2-C6)-Alkinylgruppe, nichtsubstituierte oder substituierte (C3-C8)-Cycloalkylgruppe, geradkettige oder verzweigte, nichtsubstituierte oder substituierte (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C6)-alkylgruppe, geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Polyhalogenalkylgruppe, Arylgruppe, Arylalkylgruppe (worin der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und geradkettig oder verzweigt sein kann), Arylal kenylgruppe (worin der Alkenylrest 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und geradkettig oder verzweigt sein kann), Heteroarylgruppe, Heteroarylalkylgruppe (worin der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und geradkettig oder verzweigt sein kann) oder Heteroarylalkenylgruppe (worin der Alkenylrest 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und geradkettig oder verzweigt sein kann) bedeutet), oder die Gruppen R2 und R3 zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom eine Gruppe ausgewählt aus Piperazinyl, Piperidinyl oder Pyrrolidinyl bilden,
    • – B eine Gruppe der Formeln
      Figure 00030001
      oder -NR2R3 darstellt, in denen Q, R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    • – G1 und G3, die gleichartig oder verschieden sind, eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette bedeuten, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Gruppen ausgewählt aus Hydroxy, Carboxy, Formyl, Ra, ORa, COORa oder CORa (worin Ra die oben angegebenen Bedeutungen besitzt) substituiert sein kann,
    • – Cy
    • – eine cyclische Struktur der Formel (II):
      Figure 00030002
      in der:
    • – X und Y, die gleichartig oder verschieden sind, ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom oder ein Kohlenstoffatom oder eine Gruppe CH oder CH2 bedeuten,
    • – R4 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom oder eine Gruppe CF3, eine Hydroxygruppe, Carboxygruppe, Formylgruppe, Aminogruppe, eine Gruppe der Formeln NHRa, NRaR1 a, NHCORa, CONHRa, Ra, ORa, CORa oder COORa (worin Ra die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und R1 a sämtliche Bedeutungen von Ra annehmen kann) bedeutet,
    • – das Symbol
      Figure 00030003
      bedeutet, daß die Bindungen einfach oder doppelt sind, wobei es sich versteht, daß die Wertigkeit der Atome respektiert ist, worin G2 den Benzolring substituiert und G1 (beziehungsweise G3) den X und Y enthaltenden Ring substituiert,
    • – oder eine cyclische Struktur der Formel (III) bedeutet:
      Figure 00040001
      in der:
    • – Z ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe CH, CH2, NH, NSO2Ph oder NRa (worin Ra die oben angegebenen Bedeutungen besitzt) darstellt,
    • – D einen Benzyl- oder Pyridin-Ring darstellt,
    • – R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
    • – das Symbol
      Figure 00040002
      bedeutet, daß die Bindung einfach oder doppelt ist, wobei es sich versteht, daß die Wertigkeit der Atome respektiert ist, worin G2 den Ring D substituiert und G1 (beziehungsweise G3) den Z enthaltenden Ring substituiert, wobei es sich versteht, daß die beiden Ringe (Cy) der Verbindungen der Formel (I) die gleiche cyclische Grundstruktur darstellen (Indol/Indol, Naphthalin/Naphthalin, Benzofuran/Benzofuran, etc...), jedoch der Substituent R4 verschiedenartig sein kann,
    • – G2 eine Kette der Formel (IV) darstellt:
      Figure 00040003
      in der:
    • – W1, W2 und W3, die gleichartig oder verschieden sind, eine Bindung, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom oder eine Gruppe CH2, CHRa, NH oder NRa (worin Ra die oben angegebenen Bedeutungen besitzt), darstellen,
    • – n eine ganze Zahl darstellt, so daß die Beziehung 0 ≤ n ≤ 6 erfüllt ist,
    • – m eine ganze Zahl darstellt, so daß die Beziehung 0 ≤ m ≤ 6 erfüllt ist, mit der Maßgabe, daß nicht zwei aufeinanderfolgende Heteroatome vorliegen und daß die in dieser Weise definierte Kette der Formel (IV) eine oder mehrere Unsättigungen aufweisen kann, wobei es sich versteht, daß:
    • – die Verbindung der Formel (I) nicht 2-(Acetylamino)-2-{[5-({3-[2-(acetylami- no)-3-ethoxy-2-(ethoxycarbonyl)-3-oxopropyl]-1H-indol-5-yl}-methyl)-1H-indol-3-yl]-methyl}-malonsäurediethylester, 2-(Acetylamino)-2-{[5-{[3-[2-(acetylamino)-3-ethoxy-2-(ethoxycarbonyl)-3-oxopropyl]-2-(ethoxycarb,onyl)-1H-in dol-5-yl]-methyl}-2-(ethoxycarbonyl)-1H-indol-3-yl]-methyl}-malonsäurediethylester noch N-{2-[5-({3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1N-indol-5-yl}-methyl)-1Hindol-3-yl]-ethyl}-acetamid bedeutet,
    • – unter «Aryl» Naphthyl-, Phenyl- und Biphenylgruppen zu verstehen sind,
    • – unter «Heteroaryl» jede mono- oder bicyclische, gesättigte oder ungesättigte Gruppe zu verstehen ist, die 5 bis 10 Atome aufweist und 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff enthält, die «Aryl»- und «Heteroaryl»-gruppen durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus Hydroxy, Carboxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Polyhalogenalkyl, Formyl, Cyano, Nitro, Amino, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkylamino, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Dialkylamino oder Halogenatomen substituiert sein können,
    • – der Begriff «substituiert», bezogen auf die Begriffe «Alkyl», «Alkenyl» und «Alkinyl» bedeutet, daß diese Gruppen durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Polyhalogenalkyl, Amino; geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkylamino, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Dialkylamino oder Halogenatomen substituiert sind,
    • – der Begriff «substituiert», bezogen auf die Begriffe «Cycloalkyl» und «Cycloalkylalkyl» bedeutet, daß der cyclische Teil dieser Gruppen durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Polyhalogenalkyl, Amino, geradkettigem, oder verzweigtem (C1-C6)-Alkylamino, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Dialkylamino oder Halogenatomen substituiert ist,
    deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  • Als pharmazeutisch annehmbare Säuren kann man in nicht einschränkender Weise nennen: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Camphersäure, etc...
  • Als pharmazeutisch annehmbare Basen kann man in nicht einschränkender Weise nennen: Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin, tert.-Bu tylamin, etc...
  • Die bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I), in der Cy eine cyclische Struktur der Formel (II), wie beispielsweise Naphthalin oder Tetrahydronaphthalin, oder der Formel (III), wie beispielsweise Indol, Azaindol, Benzothiphen oder Benzofuran darstellt,
  • In vorteilhafter Weise betrifft die Erfindung die Verbindungen der Formel (I), in der G2 eine Einfachbindung,
    oder eine Gruppe -W4-(CH2)p-W'4- (worin W4 und W'4, die gleichartig oder verschieden sind, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom oder eine Gruppe NH oder NRa und p eine ganze Zahl, die die Beziehung 1 ≤ p ≤ 12 erfüllt, bedeuten), beispielsweise die Gruppe -O-(CH2)p-O- (worin p die oben angegebenen Bedeutungen besitzt),
    oder eine Gruppe der Formel -W4-(CH2)p'-W'4-(CH2)p"-W"4- (worin W4, W'4 und W"4, die gleichartig oder verschieden sind, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe NH oder NRa und p' und p" ganze Zahlen bedeuten, so daß die Beziehung 2 ≤ p' + p" ≤ 12 erfüllt ist, bedeuten), wie beispielsweise die Gruppe -O-(CH2)p'-O-(CH2)p"-O- (worin p' und p" die oben angegebenen Bedeutungen besitzen) darstellt.
  • Die erfindungsgemäß bevorzugten Substituenten A und B sind die Gruppen NR1C(Q)R2, NR1C(Q)NR2R3 oder C(Q)NR2R3, und insbesondere die Gruppen NR1COR2 oder CONR2R3.
  • Noch bevorzugter betrifft die Erfindung die folgenden Verbindungen der Formel (I)
    – N-(2-{7-[2-({8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-ethoxy]-1-naphthyl}ethyl)-acetamid,
    – N-(2-{7-[3-({8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-propoxy]-1-naphthyl}ethyl)-acetamid,
    – N-(2-{7-[4-({8-(2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-butoxy]-1-naphthyl}ethyl)-acetamid,
    – N-[2-(7-{[6-({8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-hexyl]oxy}-1-naphthyl}ethyl)-acetamid,
    – N-[2-(7-{[8-({8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-octyl]-oxy}]-1-naphthyl}-ethyl)-acetamid,
    – N-[2-(7-{[10-({8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-decyl]-oxy}-1-naphthyl}-ethyl)-acetamid,
    – N-(2-(7-{[5-({8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-pentyl]-oxy}-1-naphthyl}-ethyl)-acetamid,
    – N-(2-{7-[4-({8-[2-(2-Furoylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-butoxy]-1-naphthyl} ethyl)-2-furanamid,
    – 2-Brom-N-[2-(7-{4-[(8-{2-[(bromacetyl)-amino]-ethyl}-2-naphthyl)-oxy]-butoxy}-1-naphthyl}-ethyl)-acetamid,
    – N-[2-(7-{4-[(8-{2-[(Cyclopropylcarbonyl)-amino]-ethyl}-2-naphthyl)-oxy]-butoxy}-1-nahthyl)-ethyl]-cyclopropancarboxamid,
    – N-(2-{7-[4-({8-[2-(3-Butenoylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-butoxy]-1-naphthyl}-ethyl)-3-butenamid,
    – N-(2-{7-[4-({8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-7-methoxy-2-naphthyl}-oxy)-butoxy]-2-methoxy-1-naphthyl}-ethyl)-acetamid,
    – N-(2-(7-{2-[2-({8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-ethoxy]-1-naphthyl}ethyl)-acetamid,
    – 2-{7-[4-({8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl]}-oxy)-butoxy]-1-naphthyl}ethyl-carbamidsäure-tert.-butylester,
    – N-{2-[7-(4-{{8-(2-Aminoethyl)-2-naphthyl]-oxy}-butoxy)-1-naphthyl]-ethyl}-acetamid-Hydrochlorid,
    – {7-[4-({8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-butoxy]-1-naphthyl}-essigsäuremethylester,
    – {7-[4-({8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-butoxy]-1-naphthyl}-essigsäure,
    – N-(2-{7-[4-({8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalinyl}-oxy)butoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-l-naphthalinyl}-ethyl)-acetamid,
    – N-{2-[5-(4-{[3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1-(phenylsulfonyl)-1H-indo1-5-y1]-oxy}butoxy)-1-(phenylsulfonyl)-1H-indol-3-yl]-ethyl}-acetamid,
    – N-(2-{5-[4-({3-[2-(Acetylamino)-ethyl)-1H-indol-5-yl}-oxy)-butoxy]-1H-indol-3-yl}-ethyl)-acetamid,
    – N-(2-{5-[4-({3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1-benzofuran-5-yl}-oxy)-butoxy]-1-.benzofuran-3-yl}-ethyl)-acetamid,
    – N-(2-{5-[4-({3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1-benzothien-5-yl}-oxy)-butoxy]-1-benzothien-3-yl}-ethyl)-acetamid,
    – N-(2-{5-[4-({3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1-methyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl}oxy)-butoxy]-1-methyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl}-ethyl)-acetamid,
    – N-(2-{5-[4-({3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1-methyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl}oxy)-propoxy]-1-methyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl}-ethyl)-acetamid,
    – N-[2-(7-{8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-1-naphthyl)-ethyl]-acetamid,
    – N-{2-[5-{3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl}-1H-indol-3-yl]-ethyl}-acetamid.
  • Die Enantiomeren, Diastereoisomeren sowie die Additionssalze der bevorzugten Verbindungen der Erfindung mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base sind integraler Bestandteil der Erfindung.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Ausgangsprodukt die Verbindung der Formel (V) verwendet: A – G1 – Cy – OMe (V)in der A, G1 und Cy die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man einer Demethylierung unterwirft unter Verwendung von klassischen Mitteln, wie HBr, AlCl3, AlBr3, BBr3 oder binäre Lewis-Säure/Nucleophil-Systeme, wie beispielsweise AlCl3/PhCH2SH oder BBr3/Me2S, zur Bildung der Verbindung der Formel (VI): A – G1 – Cy – OH (VI)in der A, G1 und Cy die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    • – welche in klassischer Weise
    • – durch Einwirkung von beispielsweise N,N-Dimethylthiocarbamidsäure-Natriumsalz in das entsprechende Thiol der Formel (VII): A – G1 – Cy – SH (VII)in der A, G1 und Cy die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    • – oder in das entsprechende Aminderivat der Formel (VIII) umgewandelt wird: A – G1 – Cy – NHR'a (VIII)in der A, G1 und Cy die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R'a sämtliche Bedeutungen für Ra annehmen kann, wie sie bezüglich der Formel (I) definiert worden sind, und zusätzlich ein Wasserstoffatom bedeuten kann, wobei die Verbindungen der Formeln (VI), (VII) und (VIII) die Verbindung der Formel (IX) darstellen: A – G1 – Cy – W4H (IX)worin W4 ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom oder eine Gruppe NH oder NRa (worin Ra die oben angegebenen Bedeutungen besitzt) darstellt, welche Verbindung der Formel (IX) man mit:
    • – einer Verbindung der Formel (X) kondensiert:
      Figure 00080001
      in der Hal ein Bromatom, ein Chloratom oder ein Iodatom bedeutet und n, W2 und m die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen (mit der Maßgabe, daß nicht zwei aufeinanderfolgende Heteroatome vorliegen und die in dieser Weise definierte Kette eine oder mehrere Unsättigungen aufweisen kann),
    • – oder mit einer Verbindung der Formel (XI) kondensiert:
      Figure 00090001
      in der Hal, W2, n und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Alk eine Alkylgruppe darstellt (wobei es sich versteht, daß nicht zwei aufeinanderfolgende Heteroatome vorliegen und daß die in dieser Weise definierte Kette eine oder mehrere Unsättigungen aufweisen kann), gefolgt von einer Reduktion, so daß man die Verbindung der Formel (XII) erhält: A – G1 – Cy – W4 – (CH2)n – W2 – (CH2)m – OH (XII)in der , G1, Cy, W2, W4, n und m die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen (wobei es sich versteht, daß nicht zwei aufeinanderfolgende Heteroatome in der Kette W4-(CH2)n-W2-(CH2)m OH vorliegen und daß die in dieser Weise definierte Kette eine oder mehrere Unsättigungen aufweisen kann), deren Hydroxylfunktion in klassischer Weise in eine austretende Gruppe, wie beispielsweise eine Mesylat-, eine Tosylatgruppe oder ein Halogenatom umgewandelt wird zur Bildung der Verbindung der Formel (XII'): A – G1 – Cy – W4 – (CH2)n – W2 – (CH2)m – E (XII')in der A, G1, Cy, W4, n, W2 und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und E eine Mesyl- oder Tosylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet, welche man mit einer Verbindung der Formel (XIII) umsetzt: B – G3 – Cy – W'4H (XIII)in der B, G3 und Cy die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und W'4 die gleichen Bedeutungen besitzen kann wie die oben definierte Gruppe W4, zur Bildung der Verbindung der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I): A – G1 – Cy – W4 – (CH2)n – W2 – (CH2)m – W'4 – Cy – G3 – B (I/a) in der A, G1, Cy, W4, n, W2, m, W'4, G3 und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, (wobei die Verbindungen der Formel (I/a), worin die Gruppen A-G1-Cy-W4- und W'4-Cy-G3-B identisch sind, direkt erhalten werden können ausgehend von der Verbindung der Formel (IX), welche man in basischem Medium mit einer Verbindung der Formel (X') kondensiert:
      Figure 00100001
      in der Hal, n, m und W2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen),
    • – oder welche man unter Verwendung von beispielsweise Phenyl-bis(trifluormethan-sulfonimid) in basischem Medium in das entsprechende Trifluormethansulfonat der Formel (XIV) umwandelt: A – G1 – Cy – OSO2CF3 (XIV)in der A, G1 und Cy die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    • – auf welches man unter den katalytischen Bedingungen eines geeigneten Palladiumderivats ein Borsäurederivat (RbB(OH)2) oder ein Zinnderivat (RbSnBu3) (worin Rb eine Gruppe der Formel (XV) darstellt: B – G3 – Cy – W3 – (CH2)m – W2 – (CH2)n – CH2 – (XV)in der B, G3, Cy, W3, m, W2 und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei es sich versteht, daß keine zwei aufeinanderfolgenden Heteroatome in der Kette -W3-(CH2)m W2- vorliegen und daß die in dieser Weise definierte Kette eine oder mehrere Unsättigungen aufweisen kann) einwirken läßt, zur Bildung der Verbindung der Formel (I/b), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I): A – G1 – Cy – CH2 – (CH2)n – W2 – (CH2)m – W3 – Cy – G3 – B (I/b)in der A, G1, Cy, n, W2, m, W3, Cy, G3 und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen (wobei es sich versteht, daß nicht zwei aufeinanderfolgende Heteroatome in der Kette -W2-(CH2)m-W3- vorliegen und daß die in dieser Weise definierte Kette eine oder mehrere Unsättigungen aufweisen kann), wobei man die Verbindungen der Formel (I/c), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I): A – G1 – Cy – W1 – (CH2)n – W2 – (CH2)n – CH2 – Cy – G3 – B (I/c) in der A, G1, Cy, W1, n, W2, m, G3 und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen (wobei es sich versteht, daß nicht zwei aufeinanderfolgende Heteroatome in der Kette -W1-(CH2)n-W2- vorliegen und daß die in dieser Weise definierte Kette eine oder mehrere Unsättigungen aufweisen kann), mit Hilfe einer ähnlichen Verfahrensweise ausgehend von der Verbindung der Formel (XIV') erhält: B – G3 – Cy – OSO2CF3 (XIV')in der B, G3 und Cy die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    • – oder welche man unter Kupplungsbedingungen unter Verwendung von beispielsweise Nickel- oder Palladium-Verbindungen mit einer Verbindung der Formel (XIV') in Kontakt bringt, zur Bildung der Verbindung der Formel (I/d), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I): A-G1-Cy-Cy-G3-B (I/d)in der A, G1, Cy, G3 und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    wobei die Gesamtheit der Verbindungen (I/a) bis (I/d) die Verbindung der Formel (I) bilden, welche gewünschtenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode gereinigt werden kann, welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre Isomeren auftrennen kann und welche man gegebenenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base umwandeln kann.
  • Die Verbindungen der Formel (V) sind mit Hilfe der in der Literatur beschriebenen Verfahrensweisen für den Fachmann leicht zugänglich.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen haben sich als nützlich erwiesen zur Behandlung von Störungen des melatoninergischen Systems.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin die Verbindungen der Formel (XII"): A – G1 – Cy – W4 – (CH2)n – W2 – (CH2)m – E' (XII")in der A, G1, Cy, W4, n, W2 und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und E' eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom (Fluor, Chlor, Brom oder Iod) bedeutet,
    mit der Maßgabe, daß
    • – wenn Cy eine Naphthalingruppe und G1-A eine Gruppe -(CH2)2-NR1C(Q)R2 oder -(CH2)2-NR1C(Q)NR2R3 (worin R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen) darstellen, dann die Kette -W4-(CH2)n-W2-(CH2)m keine -O-Alkylkette darstellen kann,
    • – die Verbindung der Formel (XII") nicht N-{2-[5-(2-Hydroxyethoxy)-1H-indol-3-yl]-ethyl}-acetamid bedeutet,
    deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base, als Synthesezwischenprodukte und auch als Verbindung, die zur Behandlung von Störungen des melatoninergischen Systems nützlich sind.
  • Die pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Derivate hat in der Tat gezeigt, daß sie atoxisch sind, eine starke Affinität für die Rezeptoren des Melatonins aufweisen und wichtige Wirkungen auf das zentrale Nervensystem ausüben, insbesondere therapeutische Wirkungen auf Störungen des Schlafs, anxiolytische, antipsychotische und analgetische Wirkungen sowie Wirkungen auf die Mikrozirkulation, welche es ermöglichen, die erfindungsgemäßen Produkte bei der Behandlung von Stress, Schlafstörungen, der Angst, von saisonal bedingten Depressionen, von kardiovaskulären Erkrankungen, von Erkrankungen des Verdauungssystems, von Schlaflosigkeit und Müdigkeit als Folge von Zeitverschiebungen, der Schizophrenie, von Panikanfällen, der Melancholie, von Appetitstörungen, der Fettsucht, der Schlaflosigkeit, von psychotischen Störungen, der Epilepsie, des Diabetes, der Parkinsonschen Krankheit, der senilen Demenz, verschiedenen Störungen, die mit dem normalen oder pathologischen Altern verknüpft sind, der Migräne, Gedächtnisverlusten, der Alzheimerschen Krankheit sowie Störungen der Gehirndurchblutung zu verwenden. Bezüglich eines anderen Wirkungsgebiets scheint es so zu sein, daß die erfindungsgemäßen Produkte verwendet werden können bei der Behandlung von sexuellen Dysfunktionen, daß sie inhibierende Wirkungen auf die Ovulation ausüben, immunomodulierende Wirkungen entfalten und auch für die Behandlung von Krebs eingesetzt werden können.
  • Die Verbindungen werden vorzugsweise bei der Behandlung von saisonal bedingten Depressionen; Schlafstörungen, kardiovaskulären Erkrankungen, Schlaflosigkeit und Müdigkeit als Folge von Zeitverschiebungen, Appetitstörungen und Fettsucht eingesetzt.
  • Beispielsweise sind die Verbindungen nützlich bei der Behandlung von saisonal bedingten Depressionen und Schlafstörungen.
  • Die Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Zubereitungen, die mindestens eine Verbindung der Formel (I) allein oder in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien enthalten.
  • Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem, nasalem, perkutanem, transkutanem, rektalem, perlingualem, okularem oder respi ratorischem Wege verabreicht werden können, insbesondere einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Sachets, Päckchen, Gelkapseln, Lutschtabletten, Compretten, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele und Ampullen mit trinkbarem oder injizierbarem Inhalt.
  • Die Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Geschlecht, dem Alter und dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg, der Art der therapeutischen Indikation oder eventuellen begleitenden Behandlungen und erstreckt sich zwischen 0,01 mg und 1 g während 24 Stunden bei einer oder mehreren Gaben.
  • Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken. Die nachfolgenden Herstellungsbeispiele führen zu den erfindungsgemäßen Verbindungen oder zu Synthesezwischenprodukten, die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich sind.
  • Herstellungsbeispiel 1
  • N-[2-(7-Hydroxy-1-naphthyl)-ethyl]-acetamid
  • Man löst unter einer inerten Atmosphäre 27,5 mMol des Bortribromid/ Dimethylsulfid-Komplexes in 100 ml Dichlormethan und rührt während 15 Minuten bei Raumtemperatur. Dann gibt man eine Lösung von 13,7 mMol N-[2-(7-Methoxy-1-naphthyl)-ethyl]-acetamid in 50 ml Dichlormethan zu und erhitzt das Reaktionsmedium während 30 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen hydrolysiert man die Reaktionsmischung vorsichtig und verdampft das Dichlormethan. Man extrahiert das Medium dann mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit einer wäßrigen 1M Kaliumbicarbonatlösung, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, engt ein und erhält die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs.
    Schmelzpunkt: 125-126°C
  • Nach der in dem Herstellungsbeispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise und ausgehend von dem geeigneten Substrat bereitet man die Verbindungen der Herstellungsbeispiele 2 bis 19.
  • Herstellungsbeispiel 2
  • N-Butyl-N'-[2-(7-hydrozy-1-naphthyl)-ethyl]-harnstoff
  • Herstellungsbeispiel 3
  • N-[2-(7-Hydroxy-1-naphthyl)-ethyl]-cyclopropancarboxamid
  • Herstellungsbeispiel 4
  • 4-(7-Hydroxy-1-naphthyl)-N-methyl-butanamid
  • Herstellungsbeispiel 5
  • N-[2-(7-Hydroxy-1-naphthyl)-ethyl]-3-butenamid
  • Herstellungsbeispiel 6
  • N-[2-(7-Hydroxy-3-phenyl-1-naphthyl)-ethyl]-acetamid
  • Herstellungsbeispiel 7
  • N-[2-(5-Hydroxy-1-benzothiophen-3-yl)-ethyl]-butanamid
  • Herstellungsbeispiel 8
  • 2,2,2-Trifluor-N-[2-(5-hydroxy-1-benzothiophen-3- yl)-ethyl]-acetamid
  • Herstellungsbeispiel 9
  • 4-(5-Hydroxy-1-benzofuran-3-yl)-N-methyl-butanamid
  • Herstellungsbeispiel 10
  • N-[2-(5-Hydroxy-1-benzofuran-3-yl)-ethyl]-cyclopropan-casboxamid
  • Herstellungsbeispiel 11
  • N-[2-(5-Hydroxy-1-benzofuran-3-yl)-ethyl]-N-propylharnstoff
  • Herstellungsbeispiel 12
  • N-{2-[5-Hydroxy-2-(3-methoxybenzyl)-1-benzofuran-3-yl]-ethyl}-acetamid
  • Herstellungsbeispiel 13
  • N-[2-(5-Hydroxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]-N-propyl-thioharnstoff
  • Herstellungsbeispiel 14
  • N-[2-(5-Hydroxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]-cyclobutancarbogamid
  • Herstellungsbeispiel 15
  • N-[2-(5-Hydroxy-1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-ethyl]-acetamid
  • Herstellungsbeispiel 16
  • N-[2-(5-Hydroxy-1-methyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-ethyl]-N-propylharnstoff
  • Herstellungsbeispiel 17
  • N-[2-(6-Hydroxy-3,4-dihydso-2H-chromen-4-yl)ethyl]-acetamid
  • Herstellungsbeispiel 18
  • N-[(6-Hyddroxy-2H-chromen-3-yl)-methyl]-butanamid
  • Herstellungsbeispiel 19
  • N-[(7-Hydroxy-1,4-benzodioxin-2-yl)-methyl]-Npropylharnstoff
  • Herstellungsbeispiel 20
  • N-[2-(7-Mercapto-1-naphthyl)-ethyl]-benzamid
  • Stufe A: N-(2-(7-Hydroxy-1-naphthyl)-ethyl]-benzamid
  • Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 1 ausgehend von N-[2-(7-Methoxy-1-naphthyl)-ethyl]-benzamid.
  • Stufe B: N-(2-(7-Mercapto-1-naphthyl]-ethyl]-benzamid
  • Man gibt zu einer Lösung von Kaliumhydroxid (10 mMol) in 15 ml Wasser und 16 ml Tetrahydrofuran unter Rühren das in der Stufe A erhaltene Produkt (9 mMol). Man kühlt die Lösung mit Hilfe eines Eis/Salz-Bades und gibt tropfenweise unter Rühren Dimethylthiocarbamoylchlorid (9 mMol) in Lösung in Tetrahydrofuran (15 ml) zu. Nach dem Rühren während einer halben Stunde unter Kühlung extrahiert man das Reaktionsmedium mit Chloroform, vereinigt die organischen Phasen, trocknet sie über Magnesiumsulfat, filtriert und engt sie unter vermindertem Druck ein. Man nimmt den Rückstand in Diphenylether (10 ml) auf und erhitzt während einer Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre zum Sieden am Rückfluß. Man verdampft den Diphenylether unter vermindertem Druck bis zum Erhalt einer Lösung mit einem Volumen von etwa 2 ml. Man gießt die ml des noch warmen Destillats vorsichtig in 50 ml Hexan und erhält nach dem Abkühlen einen Feststoff, den man durch Filtration isoliert. Man gibt den in dieser Weise gesammelten Feststoff zu einer Lösung von Kaliumhydroxid (380 mg) in einer Wasser/Methanol-Mischung (1 ml/10 ml). Man erhitzt die Lösung während 12 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab und engt unter vermindertem Druck ein. Man nimmt den Rückstand mit 20 ml Chloroform auf und extrahiert 3-mal mit Wasser. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtriert, engt unter vermindertem Druck ein, chromatographiert den Rückstand über Kieselgel und erhält die Titelverbindung.
  • Herstellungsbeispiel 21
  • 2-Phenyl-N-[2-(5-mercapto-1-benzofuran-3-yl)ethyl]-acetamid
  • Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 20 ausgehend von 2-Phenyl-N-[2-(5-hydroxy-1-benzofuran-3-yl)-ethyl]-acetamid.
  • Herstellungsbeispiel 22
  • N-[2-(5-Amino-1-benzothiophen-3-yl)-ethyl]-cyclohexan-carboxamid
  • Stufe A: N-(2-(5-Hydroxy-1-benzothiophen-3-yl)-ethyl]-cyclohexan-carboxamid
  • Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 1 ausgehend von N-[2-(5-Methoxy-1-benzothiophen-3-yl)-ethyl]-cyclohexan-carboxamid.
  • Stufe B: N-(2-(5-Brom-1-benzothiophen-3-yl)-ethyl]-cyclohexan-carboxamid
  • Man beschickt einen 150 ml-Dreihalskolben, der mit einem Tropftrichter, einem mit einem Calciumchloridröhrchen versehenen Kühler und einem mechanischen Rührer ausgerüstet ist, mit Triphenylphosphin (10 mMol) und Aceto- nitril (70 ml). Man kühlt die Lösung mit Hilfe eines Eisbades ab und gibt unter Rühren Brom (10 mMol) zu. Nach Ende der Zugabe entfernt man das Eisbad und gibt das in der Stufe A erhaltene Produkt (8 mMol) zu. Man rührt die Reaktionsmischung bis zum Verschwinden des Ausgangsprodukts bei 60-70°C. Am Ende der Reaktion filtriert man die Mischung, engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein, nimmt den Rückstand mit Ethylacetat auf, wäscht mit Wasser, dann mit einer gesättigten Kaliumhydrogencarbonatlösung und erneut mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, engt unter vermindertem Druck ein, filtriert den erhaltenen Rückstand über Kieselgel ab und erhält die Titelverbindung.
  • Stufe C: N-(2-(5-Iod-1-benzothiophen-3-yl)-ethyl]-cyclohexan-carboxamid
  • Man erhitzt eine Mischung des in der Stufe B erhaltenen Produkts (2 mMol), Kaliumiodid (30 mMol) und Kupfer(I)-iodid (10 mMol) in Hexamethylphosphoramid (6 ml) unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre auf 150-160°C, bis ein Umwandlungsgrad von 90% erreicht ist. Dann gibt man verdünnte Chlorwasserstoffsäure und Ether zu der Mischung, filtriert zur Entfernung der unlöslichen Kupfer(I)-salze, trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit einer Natriumsulfitlösung und dann mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein unter Erhalt eines Rückstands, den man über Kieselgel chromatographiert, wobei man die Titelverbindung erhält.
  • Stufe D: N-(2-(5-Vinyl-1-benzothiophen-3-yl)-ethyl]-cyclohexan-carboxamid
  • Man erhitzt 15 mMol des in der Stufe C erhaltenen Produkts, 16 mMol Vinyltributylzinn und 0,43 mMol Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium in 30 ml N-Methylpyrrolidon während 3 Stunden unter Rühren auf 110°C. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels nimmt man den Rückstand mit 20 ml Dichlormethan auf und behandelt mit einer wäßrigen 10%-igen Kaliumfluoridlösung. Nach der Extraktion, dem Einengen unter vermindertem Druck und der Chromatographie über Kieselgel erhält man die reine Titelverbindung.
  • Stufe E: N-(2-(5-Formyl-1-benzothiophen-3-yl)-ethyl]-cyclohexan-carboxamid
  • Man gibt zu einer Lösung von 10 mMol des in der Stufe D erhaltenen Produkts in einer Mischung aus 50 ml Dioxan und 25 ml Wasser bei Raumtemperatur 1,10 g Osmiumtetroxid in 2-Methyl-2-propanol und dann 8,70 g Natriumperiodat. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur filtriert man die Suspension, engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein, nimmt den erhaltenen Rückstand mit Dichlormethan auf, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und dampft ein. Man reinigt den Rückstand Chromatographie über Kieselgel unter Erhalt der Titelverbindung.
  • Stufe F: 3-(2-((Cyclohexylcarbonyl)-amino]-ethyl)-1-benzothiophen-5-carbonsäure
  • Man gibt zu einer Lösung von 6,88 mMol des in der Stufe E erhaltenen Produkts in 30 ml Aceton bei Raumtemperatur 2,7 g Kaliumpermanganat in 50 ml einer Aceton/Wasser-Mischung (50/50). Man rührt die Lösung während 2 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert, engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein und chromatographiert das Material über Kieselgel unter Erhalt der Titelverbindung.
  • Stufe G: 3-{2-((Cyclohexylcarbonyl)-amino]-ethyl}-1-benzothiophen-5-carbonsäurechlorid
  • Man löst 5 mMol des in der Stufe F erhaltenen Produkts in 40 ml Thionylchlorid. Nach dem Rühren während 1 Stunde unter inerter Atmosphäre verdampft man das Thionylchlorid unter vermindertem Druck und erhält die Titelverbindung.
  • Stufe H: N-(2-(5-Amino-1-benzothiophen-3-yl)-ethyl)-cyclohexan-carboxamid
  • Man kühlt eine Lösung des in der Stufe G erhaltenen Produkts (20 mMol) in Dichlormethan (30 ml), welches Tetrabutylammoniumbromid (20 mg) enthält, in einem Eisbad. Nach der Zugabe von Natriumazid (25 mMol) in Lösung in 5 ml Wasser rührt man die Lösung heftig während 2 Stunden bei 0°C. Man trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser (2 × 5 ml) und trocknet sie über Magnesiumsulfat. Nach der Filtration gibt man Trifluoressigsäure (30 mMol) zu und rührt die Lösung während 60 Stunden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen wäscht man die organische Phase mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (2 × 5 ml) und engt unter vermindertem Druck ein. Man nimmt den Rückstand dann in Methanol (20 ml) auf und gibt Wasser (80 ml) und dann Kaliumcarbonat (30 mMol) zu. Nach dem Rühren während 20 Stunden bei Raumtemperatur engt man das Reaktionsmedium unter vermindertem Druck bis auf ein Volumen von etwa 60 ml ein, extrahiert dann 3-mal mit Ether (3 × 50 ml). Nach dem Trocknen über Natriumsulfat filtriert man die organische Phase, dampft sie unter vermindertem Druck ein, chromatographiert den Rückstand über Kieselgel und erhält die Titelverbindung.
  • Herstellungsbeispiel 23
  • 2-(5-Amino-1-benzofuran-3-yl)-N-hexyl-acetamid
  • Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 22 beschrieben.
  • Herstellungsbeispiel 24
  • 8-[2-(Acetylamino)-ethyl)-2-naphthyl-trifluor
  • methansulfonat
  • Man gibt zu einer Lösung von 0,07 Mol der in dem Herstellungsbeispiel 1 erhaltenen Verbindung in einem Liter Dichlormethan 60 ml Triethylamin. Man erhitzt das Reaktionsmedium dann bis zur Auflösung zum Sieden am Rückfluß, gibt dann 0,1 Mol Phenyl-bis(trifluormethansulfonimid) und 0,75 Mol Kaliumcarbonat zu. Nach dem Erhitzen während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß wäscht man das Medium mit einem Liter einer 1M Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit einem Liter einer 1M Chlorwasserstoffsäure. Man trocknet die organische Phase, engt sie ein und reinigt sie chromatographisch über Kieselgel unter Erhalt der Titelverbindung.
  • Herstellungsbeispiel 25
  • 3-(2-[(Cyclopropylcarbonyl)-amino)-ethyl}-1-benzofuran-5-yl-trifluormethansulfonat
  • Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 24 ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 10 erhaltenen Verbindung.
  • Herstellungsbeispiel 26
  • 3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1-methyl-1H-pyrrolo(2,3-b]pyridin-5-yl-trifluormethansulfonat
  • Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 24 ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 15 erhaltenen Verbindung.
  • Herstellungsbeispiel 27
  • N-[2-(7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)ethyl]-acetamid
  • Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 1 ausgehend von N-[2-(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-ethyl]-acetamid.
    Schmelzpunkt: 149-150°C
  • Herstellungsbeispiel 28
  • N-{2-[5-Hydroxy-1-(phenylsulfonyl)-iH-indol-3-yl)ethyl}-acetamid
  • Stufe A: N-(2-(5-Methoxy-1-(phenylsulfonyl)-1H-indol-3-yl]-ethyl}-acetamid
  • Man löst 5 g (21,5 mMol) Melatonin in 150 ml Dichlormethan. Unter Rühren gibt man 3,41 g (84 mMol) Natriumhydroxid und 0,35 g (0,9 mMol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat zu. Man kühlt das Medium in einem Eisbad und gibt tropfenweise 4,06 ml (31,5 mMol) Benzolsulfonylchlorid zu. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur filtriert man das überschüssige Natriumhydroxid und den Katalysator ab, verdampft das Lösungsmittel im Vakuum und kristallisiert den erhaltenen Feststoff um.
    Schmelzpunkt: 140-141°C
  • Stufe B: N-{2-(5-Hydroxy-1-(phenylsulfonyl)-1H-indol-3-yl]-ethyl}-acetamid
  • Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 1 ausgehend von der in der Stufe A erhaltenen Verbindung.
    Schmelzpunkt: 205-206°C
  • Herstellungsbeispiel 29
  • N-[2-(5-Hydroxy-1-benzofuran-3-yl)-ethyl]-acetamid
  • Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 1 ausgehend von N-[2-(5-Methoxy-1-benzofuran-3-yl)-ethyl)-acetamid.
    Schmelzpunkt: 140°C
  • Herstellungsbeispiel 30
  • N-[2-(5-Hydroxy-1H-indol-3-yl)-ethyl)-acetamid
  • Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 1 ausgehend von Melatonin.
    Farbloses Öl.
  • Herstellungsbeispiel 31
  • 2-(7-Hydroxy-1-naphthyl)-ethyl-carbamidsäuretert.-butylester
  • Man suspendiert in einem 100 ml-Kolben 8-(2-Aminoethyl)-2-naphthol-Hydrobromid (3 g, 1,12 mMol) in 30 ml Dichlormethan und gibt Triethylamin (3,88 ml, 2,8 mMol) zu. Man kühlt das Reaktionsmedium mit Hilfe eines Eisbades auf 0°C ab, gibt tropfenweise Di-tert.-butyl-dicarbonat (2,2 g, 1 mMol) in Lösung. in 10 ml Dichlormethan zu, rührt das Reaktionsmedium während 4 Stunden bei Raumtemperatur, wäscht das Reaktionsmedium mit einer wäßrigen 0,5M Chlorwasserstoffsäurelösung und dann mit Wasser. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, dampft unter vermindertem Druck ein und kristallisiert den erhaltenen Rückstand aus Cyclohexan/Toluol (1/10) um.
    Schmelzpunkt: 72-73°C
  • Herstellungsbeispiel 32
  • N-[2-Hydroxy-1-methyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)-ethyl]-acetamid
  • Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 1 ausgehend von N-[2-(5-Methoxy-1-methyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)-ethyl]-acetamid.
  • Herstellungsbeispiel 33
  • 3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1H-indol-5-yl-trifluormethansulfonat
  • Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 24 ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 30 erhaltenen Verbindung.
  • Herstellungsbeispiel 34
  • N-[2-(5-Hydroxy-1-benzothiophen-3-yl)-ethyl]-acetamid
  • Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 1 ausgehend von N-[2-(5-Methoxy-1-benzothiophen-3-yl)-ethyl]-acetamid.
    Schmelzpunkt: 166-168°
  • Herstellungsbeispiel 35
  • N-[2-(7-Hydroxy-2-methoxy-1-naphthyl)-ethyl]acetamid
  • Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 1 ausgehend von N-[2-(2,7-Dimethoxy-1-naphthyl)-ethyl]-acetamid.
  • Beispiel 1
  • N-(2-{7-[2-({8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-ethoxy]-1-naphthyl}-ethyl)-acetamid
  • Stufe A: N-(2-(7-(2-Bromethoxy)-naphth-1-yl]-ethyl}-acetamid
  • Man löst die in dem Herstellungsbeispiel 1 erhaltene Verbindung (0,009 Mol) in 20 ml einer Mischung aus Dimethylsulfoxid (6 ml) und Butanon (14 ml). Man gibt 0,027 Mol Kaliumcarbonat und 0,036 Mol Dibromethan zu und erhitzt während 48 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Anschließend kühlt man das Reaktionsmedium ab und gießt in Wasser. Man extrahiert die wäßrige Phase mit Et2O, wäscht dann die organische Phase bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Man reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Aceton/Cyclohexan (2/8)) und kristallisiert um unter Erhalt eines weißen Feststoffs.
    Schmelzpunkt: 110-111°C Mikroelementaranalyse
    Figure 00190001
  • Stufe B: N-(2-{7-(2-((8-(2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-ethoxy]-1-naphthyl}-ethyl)-acetamid
  • Man löst in einem 100 ml-Kolben 0,003 Mol der in dem Herstellungs beispiel 1 erhaltenen Verbindung und 0,003 Mol der in der Stufe A erhaltenen Verbindung in einer Mischung aus 3 ml Dimethylsulfoxid und 20 ml Butanon. Man gibt 0,009 Mol Kaliumcarbonat und einen Kaliumiodidkristall zu und erhitzt während 12 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Anschließend kühlt man das Reaktionsmedium ab, gießt in 100 ml Wasser, saugt den gebildeten Niederschlag ab und kristallisiert ihn unter Erhalt eines beigefarbenen Feststoffs um.
    Schmelzpunkt: 220-222°C Mikroelementaranalyse
    Figure 00200001
  • Beispiel 2
  • N-{2-[7-(2-{[8-(2-{[(Butylamino)-carbonyl]-amino}-ethyl)-2-naphthyl]-oxy}-ethoxy)-1-naphthyl]-ethyl}-acetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 1 unter Ersatz des in dem Herstellungsbeispiel 1 erhaltenen Naphthols durch die in dem Herstellungsbeispiel 2 erhaltene Verbindung in der Stufe B.
  • Beispiel 3
  • N-(2-{7-[2-({8-[2-(3-Butenoylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)ethoxy]-1-naphthyl}-ethyl)-3-butenamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 1 unter Ersatz der in dem Herstellungsbeispiel 1 erhaltenen Verbindung durch die in dem Herstellungsbeispiel 5 erhaltene Verbindung.
  • Beispiel 4
  • N-(2-(7-{[2-({8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-ethyl]thio}-1-naphthyl)-ethyl]-benzamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 1 unter Ersatz des in dem Herstellungsbeispiel 1 erhaltenen Naphthols durch die in dem Herstellungsbeispiel 20 erhaltene Verbindung in der Stufe B.
  • Beispiel 5
  • N-[2-(5-{[2-({3-[2-(Butylamino)-ethyl]-1-benzothiophen-5-yl}oxy)-ethyl]-amino}-1-benzothiophen-3-yl)-ethyl]-cyclohesancarboxamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 1, wobei man:
    • – in der Stufe A die in dem Herstellungsbeispiel 1 erhaltene Verbindung durch die in dem Herstellungsbeispiel 7 erhaltene Verbindung ersetzt,
    • – in der Stufe B die in dem Herstellungsbeispiel 1 erhaltene Verbindung durch die in dem Herstellungsbeispiel 22 erhaltene Verbindung ersetzt.
  • Beispiel 6
  • N-(2-{7-[3-({8-(2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)propoxy]-1-naphthyl}-ethyl)-acetamid
  • Stufe A: N-{2-[7-(3-Hydroxypropyloxy)-naphth-1-yl]-ethyl}-acetamid
  • Man löst in einem 100 ml-Kolben 0,022 Mol der in dem Herstellungs beispiel 1 erhaltenen Verbindung in 30 ml Dimethylformamid, gibt 0,066 Mol Kaliumcarbonat und 0,033 Mol 3-Brompropan-1-ol zu und erhitzt die Mischung dann während 4 Stunden auf 80°C. Man kühlt das Reaktionsmedium ab und gießt in 100 ml einer 1M HCl-Lösung. Man extrahiert die wäßrige Phase 3-mal mit Et2O, trocknet dann die organische Phase über MgSO4 und dampft unter vermindertem Druck ein. Man erhitzt die Titelverbindung nach der Umkristallisation in Form eines weißen Feststoffs.
    Schmelzpunkt: 141-142°C
  • Stufe B: 3-({8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-propylmethansulfonat
  • Man löst in einem 250 ml-Kolben den in der Stufe A erhaltenen Alkohol in 50 ml Dichlormethan und gibt 0,012 Mol Triethylamin zu. Man kühlt in einem Eis-Salz-Bad auf –10°C ab und gibt dann tropfenweise unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers 0,012 Mol Mesylchlorid zu. Man rührt das Reaktionsmedium während 4 Stunden bei Raumtemperatur, gibt dann 100 ml Wasser zu und extrahiert mit CH2Cl2. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über MgSO4, dampft unter vermindertem Druck ein und reinigt das erhaltene Öl chromtographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Aceton/Cyclohexan (2/8)).
  • Stufe C: N-(2-(7-{3-({8-(2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-propoxy]-1-naphthyl}-ethyl)-acetamid
  • Man gibt zu einem 100 ml-Kolben, der 30 ml Methanol enthält, in kleinen Portionen 0,06 g Natrium. Nachdem das Natrium vollständig verbraucht ist, gibt man 0,0033 Mol der in dem Herstellungsbeispiel 1 erhaltenen Verbindung zu und rührt während 20 Minuten. Man verdampft das Methanol unter vermindertem Druck und nimmt den Rückstand mit 15 ml DMF auf, wonach man 0,0027 Mol der in der Stufe B erhaltenen Verbindung zugibt. Anschließend erhitzt man das Reaktionsmedium während 12 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab und gießt in 100 ml Wasser und 10 ml 3M NCl. Nach der Extraktion mit Ethylacetat wäscht man die organische Phase mit einer 10%-igen Natriumhydroxidlösung und dann mit Wasser. Nach dem Trocknen über MgSO4 und dem Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man die Titelverbindung durch Umkristallisation in Form eines beigefarbenen Feststoffs.
    Schmelzpunkt: 101-103°C Mikroelementaranalyse
    Figure 00210001
  • Beispiel 7
  • N-(2-{7-[3-({8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-propoxy]-3-phenyl-1-naphthyl}-ethyl)-acetamid
  • Man verfährt wie Beispiel 6 unter Ersatz der in dem Herstellungsbeispiel 1 erhaltenen Verbindung durch die in dem Herstellungsbeispiel 6 erhaltene Verbindung in der Stufe C.
  • Beispiel 8
  • N-Methyl-4-{7-[3-({8-[4-(methylamino)-4-oxopropyl]-2-naphthyl}-oxy)-propoxy]-1-naphthyl}-butanamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 6 unter Ersatz des Produkts des Herstellungsbeispiels 1 durch die in dem Herstellungsbeispiel 4 erhaltene Verbindung.
  • Beispiel 9
  • N-(2-{5-[3-({3-[4-(Methylamino)-4-oxobutyl]-1-benzofuran-5-yl}oxy)-propoxy-1-benzofuran-3-yl}-ethyl)-cyclopropan-carboxamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 6, wobei man:
    • – in der Stufe A die Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 durch die Verbindung des Herstellungsbeispiels 9,
    • – in der Stufe C die Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 durch die Verbindung des Herstellungsbeispiels 10 ersetzt.
  • Beispiel 10
  • N-{2-[1-Methyl-5-(3-{[1-methyl-3-(2-{[(propylamino)-carbonyl]amino}-ethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl]-oxy}-propoxy)-1Hpyrrolo(2,3-b]pyridin-3-yl]-ethyl}-acetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 6, wobei man:
    • – in der Stufe A die Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 durch die Verbindung des Herstellungsbeispiels 15,
    • – in der Stufe C die Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 durch die Verbindung des Herstellungsbeispiels 16 ersetzt.
  • Beispiel 11
  • N-(2-{6-[3-({4-[2-(Acetylamino)-ethyl]-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl}-oxy)-propoxy]-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl}-ethyl)-acetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 6 unter Ersatz der Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 durch die Verbindung des Herstellungsbeispiels 17.
  • Beispiel 12
  • N-(2-{7-[4-({8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-butoxy]-1-naphthyl}-ethyl)-acetamid
  • Stufe A: 4-((8-(2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-butansäureethylester
  • Man löst in einem 100 ml-Kolben 0,022 Mol der in dem Herstellungsbeispiel 1 erhaltenen Verbindung in 50 ml Acetonitril. Man gibt 0,066 Mol Kaliumcarbonat zu und rührt die Reaktionsmischung während 30 Minuten bei 80°C. Dann gibt man tropfenweise 0,033 Mol 1-Brombuttersäureethylester zu und rührt die Reaktionsmischung während 1 Stunde bei 80°C, verdampft dann das Acetonitril unter vermindertem Druck und löst den Rückstand in einer 1N HCl-Lösung. Nach der Extraktion mit Ethylacetat, dem Waschen der organischen Phase mit Wasser, dem Trocknen über MgSO4 und dem Eindampfen unter vermindertem Druck reinigt man die Titelverbindung durch Umkristallisation und erhält einen beigefarbenen Feststoff.
    Schmelzpunkt: 64-66°C
  • Stufe B: N-{2-(7-(4-Hydroxybutyloxy)-naphth-1-yl]-ethyl}-acetamid
  • Man löst in einem 250 ml-Kolben den in der Stufe A erhaltenen Ester (0,009 Mol) in 100 ml wasserfreiem Ether, gibt portionsweise 0,009 Mol Lithiumaluminiumhydrid zu und rührt die Reaktionsmischung während 6 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend hydrolysiert man das Reaktionsgemisch mit einigen Tropfen 1M NaOH, filtriert den gebildeten Niederschlag ab, trocknet das Filtrat über MgSO4 und dampft unter vermindertem Druck ein. Man fällt den erhaltenen Rückstand aus einer Et2O/Petrolether-Mischung (1/1) aus, saugt ab, kristallisiert um und erhält einen weißen Feststoff.
    Schmelzpunkt: 82-84°C Mikroelementaranalyse
    Figure 00230001
  • Stufe C: 4-((8-(2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-butyl-methansulfonat
  • Man verfährt wie in der Stufe B des Beispiels 6 ausgehend von der in der Stufe B erhaltenen Verbindung.
  • Stufe D: N-(2-(7-(4-({8-(2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-butoxy]-1-naphthyl}-ethyl)-acetamid
  • Man verfährt wie in der Stufe C des Beispiels 6 und erhält einen beigefarbenen Feststoff.
    Schmelzpunkt: 176-178°C Mikroelementaranalyse
    Figure 00230002
  • Beispiel 13
  • N-(2-{7-[4-({8-[4-(Methylamino)-4-oxobutyl]-2-naphthyl}-oxy)butoxy)-1-naphthyl}-ethyl)-3-butenamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 12 unter Ersatz der Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 durch die Verbindung des Herstellungsbeispiels 4 in der Stufe A und der Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 durch die Verbindung des Herstellungsbeispiels 5 in der Stufe D.
  • Beispiel 14
  • N-(2-{7-[4-({8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-butoxy]-1-naphthyl}-ethyl)-cyclopropan-carboxamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 12 unter Ersatz der Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 durch die Verbindung des Herstellungsbeispiels 3 in der Stufe D.
  • Beispiel 15
  • 2,2,2-Trifluor-N-[2-(5-{4-[(3-{2-[2,2,2-trifluoracetyl)-amino]ethyl}-1-benzothiophen-5-yl)-oxy]-butoxy}-1-benzothiophen-3-yl)-ethyl]-acetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 12 unter Ersatz der Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 durch die Verbindung des Herstellungsbeispiels 8.
  • Beispiel 16
  • N-({6-[4-({3-[(Butyrylamino)-methyl]-2H-chromen-6-yl}-oxy)butoxy]-2H-chromen-3-yl}-methyl)-butanamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 12 unter Ersatz der Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 durch die Verbindung des Herstellungsbeispiels 18.
  • Beispiel 17
  • N-[2-(7-{[5-({8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-hexyl]oxy)-1-naphthyl)-ethyl]-acetamid
  • Stufe A: N-(2-{7-((6-Hydroxyhexyl)-oxy]-1-naphthyl)-ethyl)-acetamid
  • Man verfährt wie in der Stufe A des Beispiels 6 unter Ersatz des 3-Brompropan-1-ols durch 6-Brom-hexan-1-ol und erhält einen weißen Feststoff.
    Schmelzpunkt: 58-61°C Mikroelementaranalyse
    Figure 00240001
  • Stufe B: 6-({8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-hexyl-methansulfonat
  • Man verfährt wie in der Stufe B des Beispiels 6 und erhält einen weißen Feststoff.
  • Schmelzpunkt: 66-67°C
  • Stufe C: N-(2-(7-{(6-((8-(2-(Acetylamino)-ethyl}-2-naphthyl}-oxy)-hexyl]-oxy}-1-naphthyl)-ethyl]-acetamid
  • Man verfährt wie in der Stufe C des Beispiels 6 und erhält einen weißen Feststoff.
    Schmelzpunkt: 142-144°C Mikroelementaranalyse
    Figure 00240002
  • Beispiel 18
  • N-[2-(7-{[6-({8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-6-phenyl-2-naphthyl} oxy)-hexyl]-oxy}-3-phenyl-1-naphthyl)-ethyl]-acetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 17 unter Ersatz der in dem Herstellungsbeispiel 1 erhaltenen Verbindung durch die in dem Herstellungsbeispiel 6 erhaltene Verbindung.
  • Beispiel 19
  • 2-Phenyl-N-{2-[5-({6-[(3-{2-[(2-phenylacetyl)-amino]-ethyl}-1-benzofuran-5-yl)-thio]-hexyl}-thio)-1-benzofuran-3-yl]-ethyl}acetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 17 unter Ersatz der Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 durch die Verbindung des Herstellungsbeispiels 21.
  • Beispiel 20
  • N-Hexyl-2-{5-[(6-{[3-(2-{[(propylamino)-carbonyl]-amino}-ethyl)-1-benzofuran-5-yl]-oxy}-hexyl)-amino]-1-benzofuran-3-yl}-acetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 17, wobei man:
    • – in der Stufe A die Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 durch die Verbindung des Herstellungsbeispiels 23,
    • – in der Stufe C die Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 durch die Verbindung des Herstellungsbeispiels 11 ersetzt.
  • Beispiel 21
  • N-{2-[5-[(6-{[3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-(3-methoxybenzyl)-1-benzofuran-5-yl]-oxy}-hexyl)-oxy]-2-(3-methoxybenzyl)-1-benzofuran-3-yl]-ethyl}-acetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 17, wobei man die Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 durch die Verbindung des Herstellungsbeispiels 12 ersetzt.
  • Beispiel 22
  • N-{2-[5-({6-[(3-{2-[(Cyclobutylcarbonyl)-amino]-ethyl}-1H-indol-5-yl)-oxy]-hexyl}-oxy)-1H-indol-3-yl]-ethyl}-cyclobutan-carboxamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 17 unter Ersatz der Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 durch die Verbindung des Herstellungsbeispiels 14.
  • Beispiel 23
  • N-(2-{5-[(6-{[3-(2-{[(Propylamino)-carbothioyl]-amino}-ethyl)-1H-indol-5-yl]-oxy}-hexyl)-oxy]-1H-indol-3-yl}-ethyl)-cyclobutan-carboxamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 17, wobei man:
    • – in der Stufe A die Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 durch die Verbindung des Herstellungsbeispiels 14,
    • – in der Stufe C die Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 durch die Verbindung des Herstellungsbeispiels 13 ersetzt.
  • Beispiel 24
  • N'-Propyl-N-({7-[(6-{[3-({[(propylamino)-carbonyl]-amino}-methyl)-1,4-benzodioxin-6-yl]-oxy}-hexyl)-oxy]-1,4-benzodioxin-2-yl}-methyl)-harnstoff
  • Man verfährt wie in Beispiel 17 unter Ersatz der Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 durch die Verbindung des Herstellungsbeispiels 19.
  • Beispiel 25
  • N-[2-(7{8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-1-naphthyl)-ethyl]-acetamid
  • Man suspendiert 5,53 mMol der in dem Herstellungsbeispiel 24 erhaltenen Verbindung, 1,94 mMol Dichlorbis(triphenylphosphin)-nickel, 3,87 mMol Triphenylphosphin und 8,30 mMol Zink unter einer Stickstoffatmosphäre in 20 ml trockenem DMF. Nach dem Erhitzen unter Stickstoff während 48 Stunden bei 120°C engt man das Reaktionsmedium ein, bevor man den erhaltenen Rückstand zwischen CH2Cl2 und 1M NaHCO3 verteilt. Anschließend trocknet man die organische Phase über Na2SO4, engt im Vakuum ein und erhält die Titelverbindung nach der Chromatographie über Kieselgel.
    Schmelzpunkt: 192,2-193,4°C
  • Beispiel 26
  • N-(2-{5-(3-{2-[(Cyclopropylcasbonyl)-amino]-ethyl}-1-benzofuran-5-yl)-1-benzofuran-3-yl}-ethyl)-cyclopropan-carboxamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 25 unter Ersatz der in dem Herstellungsbeispiel 24 erhaltenen Verbindung durch die in dem Herstellungsbeispiel 25 erhaltene Verbindung.
  • Beispiel 27
  • N-{2-[5-{3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-ethyl}acetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 25 unter Ersatz der in dem Herstellungsbeispiel 24 erhaltenen Verbindung durch die in dem Herstellungsbeispiel 26 erhaltene Verbindung.
  • Beispiel 28
  • N-[2-(7-{[5-({8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-pentyl]-oxy}-1-naphthyl)-ethyl]-acetamid
  • Stufe A: 5-({8-(2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-pentansäuremethylester
  • Man löst in einem 250 ml-Kolben die in dem Herstellungsbeispiel 1 erhaltene Verbindung (4,6 g; 20 mMol) in 70 ml, Acetonitril, gibt Kaliumcarbonat (8,3 g; 60 mMol) zu und rührt mit Hilfe eines Magnetrührers während 30 Minuten am Rückflug. Anschließend gibt man tropfenweise 5-Bromvaleriansäuremethylester (3,4 ml, 24 mMol) zu und erhitzt während 12 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man verdampft das Acetonitril unter vermindertem Druck, nimmt den Rückstand mit Wasser auf und extrahiert 3-mal mit Ethylacetat. Man wäscht die organische Phase mit einer wäßrigen 1M Chlorwasserstoffsäurelösung, und dann bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Man fällt das erhaltene Öl aus einer Ethylether/Petrolether-Mischung (1/2) aus, saugt den gebildeten Niederschlag ab, kristallisiert ihn aus einer Toluol/Cyclohexan-Mischung (1/2) um und erhält einen weißen Feststoff.
  • Stufe B: N-(2-{7-{(5-Hydroxypentyl)-oxy]-1-naphthyl}-ethyl)-acetamid
  • Man löst in einem 100 ml-Kolben die in der Stufe A erhaltene Verbindung (3,42 g, 10 mMol) in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Dann gibt man Lithiumaluminiumhydrid (379,5 mg; 10 mMol) in kleinen Portionen zu und rührt während 6 Stunden bei Raumtemperatur. Man hydrolysiert das Reaktionsmedium mit 100 ml einer wäßrigen 1M Chlorwasserstoffsäurelösung, extrahiert die wäßrige Phase 3-mal mit Dichlormethan, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Man verwendet das erhaltene Öl direkt in der folgenden Stufe.
  • Stufe C: 5-({8-(2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl)-oxy)-pentyl-methansulfonat
  • Man löst in einem 250 ml-Kolben die in der Stufe B erhaltene Verbindung (3,15 g, 10 mMol) in 50 ml Dichlormethan und gibt Triethylamin (1, 6 ml; 12 mMol) zu. Man kühlt in einem Eis-Salz-Bad auf 0°C ab und gibt dann tropfenweise unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers Mesylchlorid (0,93 ml; 12 mMol) zu. Man läßt die Reaktionsmischung sich während 5 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen, gibt 100 ml Wasser zu und extrahiert die wäßrige Phase 3-mal mit Dichlormethan. Man wäscht die organische Phase mit 3-mal 20 ml einer wäßrigen 1M Chlorwasserstoffsäurelösung und dann mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Man reinigt das erhaltene Öl chromtographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Aceton/Cyclohexan (3/ 7)) und erhält ein farbloses Öl.
  • Stufe D: N-{2-(7-{{5-({8-{2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-pentyl]-oxy}-1-naphthyl)-ethyl]-acetamid
  • Man gibt in einen 100 ml-Kolben, der 30 ml Methanol enthält, Natrium (0,07 g; 0,0030 Grammatom) in kleinen Portionen. Nachdem das Natrium vollständig verbraucht ist, gibt man Naphthol (0,82 g, 3,6 mMol) zu und rührt während 20 Minuten mit Hilfe eines Magnetrührers. Man verdampft das Methanol unter vermindertem Druck, nimmt den erhaltenen Rückstand mit 15 ml Dimethylformamid auf, gibt das in der Stufe C erhaltene Derivat (1,2 g, 3 mMol) zu und erhitzt während 12 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man läßt das Reaktionsmedium abkühlen und gießt in eine Mischung aus 100 ml Wasser und 10 ml 3M Chlorwasserstoffsäure. Man extrahiert die wäßrige Phase 2-mal mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit einer wäßrigen .10 %-igen Natriumhydroxidlö sung und dann mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft das Ethylacetat unter vermindertem Druck. Man kristallisiert den erhaltenen Feststoff aus Acetonitril um.
    Schmelzpunkt: 134-136°C
  • Beispiel 29
  • N-[2-(7-{2-[2-({8-(2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-ethoxy]-ethoxy}-1-naphthyl)-ethyl]-acetamid
  • Man löst in einem 100 ml-Kolben die in dem Herstellungsbeispiel 1 erhaltene Verbindung (1,14 g, 5 mMol) in 50 ml Acetonitril, gibt Kaliumcarbonat (0,83 g, 6 mMol) zu und rührt mit Hilfe eines Magnetrührers während 30 Minuten am Rückfluß. Anschließend gibt man tropfenweise Bis-(2-bromethyl)-ether (0,25 ml, 2 mMol) zu und erhitzt während 12 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man verdampft das Acetonitril unter vermindertem Druck, nimmt den erhaltenen Rückstand mit einer wäßrigen 1M Natriumhydroxidlösung auf, filtriert den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und kristallisiert ihn aus Acetonitril und dann aus Ethylacetat um.
    Schmelzpunkt: 135-138°C
  • Beispiel 30
  • N-(2-{7-{4-({8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalinyl}-oxy)-butoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl}-ethyl)-acetamid
  • Man löst in einem 100 ml-Kolben die in dem Herstellungsbeispiel 27 erhaltene Verbindung (0,8 g, 3,4 mMol) in 50 ml Acetonitril, gibt Kaliumcarbonat (0,57 g, 4,1 mMol) zu und rührt mit Hilfe eines Magnetrührers während 30 Minuten am Rückfluß. Anschließend gibt man tropfenweise 1,4-Dibrombutan (0,16 ml, 1,4 mMol) zu und erhitzt während 12 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man verdampft das Acetonitril unter vermindertem Druck, nimmt den erhaltenen Rückstand mit einer wäßrigen 1M Natriumhydroxidlösung auf, filtriert den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und kristallisiert ihn aus Acetonitril um.
    Schmelzpunkt: 119-121°C
  • Beispiel 31
  • 2-{7-[4-({8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-butoxy]-1-naphthyl}-ethyl-carbamidsäure-tert.-butylester
  • Man gibt zu einem 100 ml-Kolben, der 30 ml Methanol enthält, Natrium (0,07 g; 0,0030 Grammatom) in kleinen Portionen. Nachdem das Natrium vollständig verbraucht ist, gibt man die in dem Herstellungsbeispiel 31 erhaltene Verbindung (1 g, 3,6 mMol) zu, rührt während 20 Minuten mit Hilfe eines Magnetrührers, verdampft das Methanol unter vermindertem Druck, nimmt den erhaltenen Rückstand mit 15 ml Dimethylformamid auf, gibt das in der Stufe C des Beispiels 12 erhaltene Derivat (1,1 g, 3 mMol) zu und erhitzt während 12 Stun den zum Sieden am Rückfluß. Man läßt das Reaktionsmedium abkühlen und gießt es in eine Mischung aus 100 ml Wasser und 10 ml 3M Chlorwasserstoffsäure. Man extrahiert die wäßrige Phase 2-mal mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit einer wäßrigen 10%-igen Natriumhydroxidlösung und dann mit Wasser. Man trocknet über Magnesiumsulfat, verdampft das Ethylacetat unter vermindertem Druck und kristallisiert den erhaltenen Feststoff aus Toluol um.
    Schmelzpunkt: 101-103°C
  • Beispiel 32
  • N-{2-[5-(4-{[3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1-(phenylsulfonyl)-1H-indol-5-yl]-oxy}-butoxy)-1-(phenylsulfonyl)-1H-indol-3-yl]-ethyl}-acetamid
  • Man löst 1 g (2,79 mMol) der in dem Herstellungsbeispiel 28 erhaltenen Verbindung in 20 ml Acetonitril. Unter Rühren gibt man 0,38 g (2,79 mMol) Kaliumcarbonat und 0,13 ml (1,11 mMol) 1,4-Dibrombutan zu. Nach dem Erhitzen zum Sieden am Rückfluß über Nacht gießt man das Reaktionsmedium in 200 ml Wasser und Eis. Man filtriert den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Ether, trocknet ihn und kristallisiert ihn aus einer Dioxan/Wasser-Mischung um.
    Schmelzpunkt: 203-204°C
  • Beispiel 33
  • N-(2-{5-[4-({3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1-benzofuran-5-yl}-oxy)-butoxy]-1-benzofuran-3-yl}-ethyl)-acetamid
  • Man löst 0,70 g (3,19 mMol) der in dem Herstellungsbeispiel 29 erhaltenen Verbindung in 20 ml Acetonitril. Unter Rühren gibt man 0,44 g (3,19 mMol) Kaliumcarbonat und 0,15 ml (1,28 mMol) 1,4-Dibrombutan zu. Nach dem Erhitzen über Nacht zum Sieden am Rückfluß gießt man das Reaktionsmedium in 200 ml Wasser und Eis, filtriert den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Ether, trocknet ihn und kristallisiert ihn aus Toluol um.
    Schmelzpunkt: 171-172°C
  • Beispiel 34
  • N-(2-{5-[4-({3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1H-indol-5-yl}-oxy)-butoxy]-1H-indol-3-yl}-ethyl)-acetamid
  • Man löst 1 g (4,58 mMol) der in dem Herstellungsbeispiel 30 erhaltenen Verbindung in 20 ml Acetonitril. Unter Rühren gibt man 0,63 g (4,58 mMol) Kaliumcarbonat und 0,22 ml (1,83 mMol) 1,4-Dibrombutan zu. Nach dem Erhitzen zum Sieden am Rückfluß über Nacht gießt man das Reaktionsmedium in 200 ml Wasser und Eis, filtriert den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Aceton und trocknet ihn.
    Schmelzpunkt: 208-209°C
  • Beispiel 35
  • N-{2-[7-(4-{[8-(2-Aminoethyl)-2-naphthyl]-oxy}-butoxy)-1-naphthyl]-ethyl}-acetamid-Hydrochlorid
  • Man suspendiert in einem 100 ml-Kolben die in dem Beispiel 31 erhal tene Verbindung in Methanol, leitet gasförmigen Chlorwasserstoff ein bis zum Erhalt einer klaren Phase. Man rührt während 5 Stunden bei Raumtemperatur, saugt den gebildeten Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus einer Acetonitril/Methanol-Mischung (3/1) um.
    Schmelzpunkt: 188-189°C
  • Beispiel 36
  • N-(2-{7-[4-({8-[2-(2-Furoylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-butoxy]-1-naphthyl}-ethyl)-2-furamid
  • Stufe A: 2-(7-{4-[(8-(2-[(tert.-Butoxycarbonyl)-amino]-ethyl}-2-naphthyl)-oxy]-butoxy}-1-naphthyl)-ethylcarbamidsäure-tert.-butylester
  • Man löst in einem 100 ml-Kolben die in dem Herstellungsbeispiel 31 erhaltene Verbindung (5 mMol) in 50 ml Acetonitril, gibt Kaliumcarbonat (0,83 g, 6 mMol) zu und rührt mit Hilfe eines Magnetrührers während 30 Minuten am Rückfluß. Anschließend gibt man tropfenweise 1,4-Dibrombutan (0,37 ml, 2 mMol) zu und erhitzt während 12 Stunden zum Sieden am Rückfluß Man verdampft das Acetonitril unter vermindertem Druck, nimmt den erhaltenen Rückstand mit Wasser auf und extrahiert 3-mal mit Ethylacetat. Man wäscht die organische Phase mit einer wäßrigen 1M Natriumhydroxidlösung, mit einer wäßrigen 1M Chlorwasserstoffsäurelösung und dann bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, dampft unter vermindertem Druck ein und kristallisiert den erhaltenen Rückstand aus Methanol um.
    Schmelzpunkt: 139-140°C
  • Stufe B: 2-(7-(4-((8-(2-Aminoethyl)-2-naphthyl]-oxy)-butoxy)-1-naphthyl]-ethylamin-Dihydrochlorid
  • Man suspendiert in einem 100 ml-Kolben die in der Stufe A erhaltene Verbindung (2 g, 3,2 mMol) in Methanol, leitet bis zum Erhalt einer klaren Phase gasförmigen Chlorwasserstoff ein, rührt während 5 Stunden bei Raumtemperatur, saugt den gebildeten Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Acetonitril um.
    Schmelzpunkt: > 240°C
  • Stufe C: N-(2-{7-(4-((8-(2-(2-Furoylamino)-ethyl]-2-naphthyl)-oxy)-butoxy]-1-naphthyl}-ethyl)-2 furamid
  • Man suspendiert in einem 250 ml-Kolben die in der Stufe B erhaltene Verbindung (10 mMol) in einer Chloroform/Wasser-Mischung (3/2). Dann gibt man Kaliumcarbonat (50 mMol) unter Rühren zu, kühlt das Reaktionsmedium mit Hilfe eines Eisbades auf 0°C ab und gibt 2-Furoylchlorid (22 mMol) zu. Man rührt bei 0°C während 1 Stunde bei Raumtemperatur. Dann trennt man die beiden Phasen, wäscht die organische Phase mit einer wäßrigen 1M Chlorwasserstoffsäurelösung und dann bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, dampft unter vermindertem Druck ein und kristallisiert den erhaltenen Rückstand aus Acetonitril um.
    Schmelzpunkt: 179-180°C
  • Beispiel 37
  • 2-Brom-N-[2-(7-{4-[(8-{2-[(bromacetyl)-amino]-ethyl}-2-naphthyl)-oxy]-butoxy}-1-naphthyl)-ethyl]-acetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 36 unter Ersatz des 2-Furoylchlorids durch Bromacetylchlorid in der Stufe C.
    Schmelzpunkt: 155-157°C
  • Beispiel 38
  • N-[2-(7-{4-[(8-{2-[(Cyclopropylcarbonyl)-amino]-ethyl}-2-naphthyl)-oxy]-butoxy}-1-naphthyl)-ethyl]-cyclopropancarboxamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 36 unter Ersatz des 2-Furoylchlorids durch Cyclopropancarbonylchlorid in der Stufe C.
    Schmelzpunkt: 177-179°C
  • Beispiel 39
  • N-(2-{7-[4-({8-[2-(3-Butenoylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-butoxy]-1-naphthyl}-ethyl)-3-butenamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 36 unter Ersatz des 2-Furoylchlorids in der Stufe C durch 3-Butenoylchlorid.
    Schmelzpunkt: 146-148°C
  • Beispiel 40
  • N-(2-{5-[4-({3-(2-(Acetylamino)-ethyl]-1-benzothien-5-yl}-oxy)-butoxy]-1-benzothien-3-yl}-ethyl)-acetamid
  • Man löst in einem 250 ml-Kolben die in dem Herstellungsbeispiel 33 erhaltene Verbindung in Acetonitril, gibt Kaliumcarbonat zu und erhitzt währen 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Man gibt portionsweise 1,4-Dibrombutan zu und erhitzt während 15 Stunden zum Sieden am Rückfluß, dampft zur Trockne ein, gibt Wasser zu, filtriert und kristallisiert den erhaltenen Niederschlag aus Dioxan um.
    Schmelzpunkt: 202-204°C
  • Beispiel 41
  • N-[2-(7-{[8-({8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-octyl]-oxy}-1-naphthyl)-ethyl]-acetamid
  • Man löst in einem 100 ml-Kolben die in dem Herstellungsbeispiel 1 erhaltene Verbindung (1,14 g, 5 mMol) in 50 ml Acetonitril, gibt Kaliumcarbonat (0,83 g, 6 mMol) zu und rührt mit Hilfe eines Magnetrührers während 30 Minuten am Rückfluß. Anschließend gibt man tropfenweise 1,8-Dibromoctan (0,25 ml, 2 mMol) zu und erhitzt während 12 Stunden. zum Sieden am Rückfluß. Man verdampft das Acetonitril unter vermindertem Druck, nimmt den erhaltenen Rückstand mit einer wäßrigen 1M Natriumhydroxidlösung auf, filtriert den erhaltenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und kristallisiert ihn aus Acetonitril um.
    Schmelzpunkt: 137-139°C
  • Beispiel 42
  • N-[2-(7-{[10-({8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-decyl]-oxy}-1-naphthyl)-ethyl]-acetamid
  • Man verfährt nach der Verfahrensweise des Beispiels 40 unter Ersatz des 1,8-Dibromoctans durch 1,10-Dibromdecan.
    Schmelzpunkt: 134-135°C
  • Beispiel 43
  • {7-[4-({8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-butoxy]-1-naphthyl}-essigsäuremethylester
  • Stufe A: 2-(7-Hydroxynaphth-1-yl)-essigsäure
  • Man löst in einem 250 ml-Kolben 2-(7-Methoxy-naphth-1-yl)-essigsäure in Essigsäure, gibt Bromwasserstoffsäure zu und erhitzt das Reaktionsmedium während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man verdampft die Essigsäure und die Bromwasserstoffsäure unter vermindertem Druck, nimmt den Feststoff mit Wasser auf, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Petrolether und kristallisiert ihn aus Toluol um.
    Schmelzpunkt: 151-152°C
  • Stufe B: 2-(7-Hydroxynaphth-1-yl)-ethansäuremethylester
  • Man löst die in der Stufe A erhaltene Verbindung in 100 ml Methanol, kühlt die Mischung in einem Eisbad, gibt tropfenweise Thionylchlorid zu und hält das Reaktionsmedium während 20 Minuten nach der Zugabe bei dieser Temperatur. Man rührt während 1 Stunde bei Raumtemperatur, verdampft das Methanol unter vermindertem Druck und kristallisiert den erhaltenen Feststoff aus einer Toluol/Cyclohexan-Mischung (4/1) um.
    Schmelzpunkt: 115°C
  • Stufe C: (7-(4-((8-(2-(Acetyiamino)-ethyl]-2-naphthyl)-oxy)-butoxy]-1-naphthyl}-essigsäuremethylester
  • Man löst die Verbindung in einem 250 ml-Kolben in Acetonitril, gibt Kaliumcarbonat zu, erhitzt das Reaktionsmedium während 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß, gibt das Bromderivat zu und hält während 12 Stunden am Rückfluß. Dann saugt man das Reaktionsmedium ab, dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein, nimmt das erhaltene Öl unter Rühren mit Ether auf, saugt ab und kristallisiert den erhaltenen Niederschlag aus Methanol um.
  • Schmelzpunkt: 109-110°C
  • Beispiel 44
  • {7-[4-({8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-butoxy]-1-naphthyl}-essigsäure
  • Man löst in einem 100 ml-Kolben die in Beispiel 43 erhaltene Verbindung in THF, gibt Methanol, Wasser und Natriumhydroxid zu. Man rührt das Reaktionsmedium während 4 Stunden bei Raumtemperatur, engt die Lösung ein, hydrolysiert und säuert mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure an. Man saugt den erhaltenen Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus einer Toluol/Cyclohexan-Mischung (4/1) um.
    Schmelzpunkt: 131-132°C
  • Beispiel 45
  • N-(2-{7-[4-({8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-7-methoxy-2-naphthyl}-oxy)-butoxy]-2-methoxy-1-naphthyl}-ethyl)-acetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 34 ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 35 erhaltenen Verbindung.
  • Beispiel 46
  • N-(2-{5-[4-({3-[2-(Acetylamino)-ethyl)-1-methyl-1H-pyrrolo-[3,2-b]pyridin-5-yl}-oxy)-butoxy]-1-methyl-1H-pyrrolo[3,2-b]-pyridin-3-yl}-ethyl)-acetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 34 ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 32 erhaltenen Verbindung.
  • Beispiel 47
  • N-(2-{5-[4-({3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1-methyl-1H-pyrrolo-[3,2-b]pyridin-5-yl}-oxy)-propoxy]-1-methyl-1H-pyrrolo[3,2-b]-pyridin-3-yl}-ethyl)-acetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 34 ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 32 erhaltenen Verbindung und unter Ersatz des 1,4-Dibrombutans durch 1,3-Dibrompropan.
  • Beispiel 48
  • N-{2-(5-{3-(2-(Acetylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl}-1H-indol-3-yl)-ethyl}-acetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 25 unter Ersatz der in dem Herstellungsbeispiel 24 erhaltenen Verbindung durch die in dem Herstellungsbeispiel 33 erhaltene Verbindung.
    Schmelzpunkt: 237-238°C
  • PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG
  • BEISPIEL A: Untersuchung der akuten Toxizität
  • Die akute Toxizität wurde nach der oralen Verabreichung an Gruppen von 8 Mäusen (26 ± 2 Gramm) bewertet. Die Tiere werden in regelmäßigen Intervallen im Verlaufe des ersten Tages und täglich während der der Behandlung folgenden beiden Wochen beobachtet. Die DL50, die zum Tod von 50% der Tiere führt, wurde ermittelt und zeigt die geringe Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • BEISPIEL B: Untersuchung der Bindung an Rezeptoren des Melatonins an Zellen der Pars tuberalis von Schafen
  • Es wurden Untersuchungen der Bindung der erfindungsgemäßen Verbindungen an Rezeptoren des Melatonins durchgeführt mit Hilfe klassischer Methoden an Zellen der Pars tuberalis von Schafen. Die Pars tuberalis der Adenohypophyse ist in der Tat bei den Säugern durch eine hohe Dichte an Rezeptoren des Melatonins gekennzeichnet (Journal of Neuroendocrinoloxy, 1 (1989), S. 1-4).
  • Methode
    • 1) Man präpariert die Membranen der Pars tuberalis von Schafen und verwendet sie als Zielgewebe bei Sättigungsuntersuchungen zur Bestimmung der Fähigkeit und der Affinität der Bindung für 2-[125I]-Iodmelatonin.
    • 2) Man verwendet Membranen der Pars tuberalis von Schafen als Zielgewebe für die verschiedenen zu untersuchenden Verbindungen bei kompetitiven Bindungsuntersuchungen im Vergleich zu Melatonin.
  • Diese Untersuchung wird dreifach mit einer Reihe von unterschiedlichen Konzentrationen für jede Verbindung durchgeführt. Die Ergebnisse ermöglichen nach der statistischen Behandlung die Bestimmung der Bindungsaffinität der untersuchten Verbindung.
  • Ergebnisse
  • Es zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine starke Affinität für die Rezeptoren des Melatonins besitzen.
  • BEISPIEL C: Untersuchung der Bindung an die Rezeptoren mt1 und MT2 des Melatonins
  • Die Untersuchungen der Bindung an die Rezeptoren mt1 oder MT2 erfolgen unter Verwendung von 2-[125I]-Iodmelatonin als Vergleichsradioligand. Man bestimmt die zurückgehaltene Radioaktivität mit Hilfe eines Flüssigszintillationszählers.
  • Anschließend führt man die kompetitiven Bindungsuntersuchungen dreifach durch mit den verschiedenen zu untersuchenden Verbindungen. Für jede Verbindung untersucht man eine Reihe von unterschiedlichen Konzentrationen. Die Ergebnisse ermöglichen die Bestimmung der Bindungsaffinitäten der untersuchten Verbindungen (IC50)
  • In dieser Weise belegen die für die erfindungsgemäßen Verbindungen ermittelten IC5-Werte eine Bindung für den einen oder den anderen der Rezeptorenuntertypen mt1 oder MT2, wobei diese Werte ≤ 10 μM sind.
  • BEISPIEL D: Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die 24-Stunden-Rhythmen der lokomotorischen Aktivität der Ratte
  • Die Beteiligung des Melatonins bei der Anpassung der Mehrzahl der physiologischen, biochemischen und verhaltensmäßigen 24-Stunden-Rhythmen durch Tag/Nacht-Änderung ermöglicht die Erstellung eines pharmakologischen Modells für die Untersuchung von melatoninergischen Liganden.
  • Man untersucht die Wirkungen der Moleküle an einer Vielzahl von Parametern, insbesondere auf die 24-Stunden-Rhythmen der lokomotorischen Akti vität, welche einen verläßlichen Marker darstellt für die Aktivität der endogenen 24-Stunden-Uhr.
  • Bei dieser Untersuchung bewertet man die Wirkung solcher Moleküle an einem besonderen experimentellen Modell, das heißt einer Ratte, die in eine zeitweilige Isolierung (permanente Dunkelheit) eingebracht wird.
  • Experimentelle Methode
  • Man unterwirft männliche Ratten mit einem Alter von einem Monat nach ihrer Ankunft im Laboratorium einem Lichtzyklus von 12 Stunden während 24 Stunden (LD 12 : 12).
  • Nach einer Anpassungsdauer von 2 bis 3 Wochen bringt man sie in Käfige ein, die mit einem Rad ausgerüstet sind, welches mit einem Aufzeichnungssystem verbunden ist, um die Phasen der lokomotorischen Aktivität nachzuweisen und in dieser Weise die Tag/Nacht-bezüglichen Rhythmen (LD) oder 24-Stunden-Rhythmen (DD) zu verfolgen.
  • Nachdem die aufgezeichneten Rhythmen eine stabile Anpassung an den Lichtzyklus LD 12 : 12 belegen, unterwirft man die Ratten der permanenten Dunkelheit (DD).
  • Zwei bis drei Wochen später, nach denen sich der freie Verlauf eingestellt hat (der Rhythmus, der denjenigen der endogenen Uhr widerspiegelt), verabreicht man den Ratten täglich das zu untersuchende Molekül.
  • Die Beobachtungen erfolgen über die Visualisierung der Aktivitätsrhythmen:
    • – Anpassung der Aktivitätsrhythmen an den Lichtrhythmus,
    • – Verschwinden der Anpassung der Rhythmen in der permanenten Dunkelheit,
    • – Anpassung durch tägliche Verabreichung des Moleküls; vorübergehender oder dauerhafter Effekt.
    • Mit Hilfe eines Rechners wird es möglich:
    • – die Dauer und die Intensität der Aktivität, die Periode des Rhythmus bei den Tieren in freier Haltung und während der Behandlung zu messen,
    • – gegebenenfalls durch Spektralanalyse die Existenz von 24-Stunden- und Nicht-24-Stunden-Komponenten (beispielsweise mehrtägige Komponeten) nachzuweisen.
  • Ergebnisse
  • Es zeigt sich deutlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen es ermöglichen, in starkem Maße über das melatoninergische System auf den 24-Stunden-Rhythmus einzuwirken.
  • BEISPIEL E: Test der hellen/dunklen Käfige
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auch in einem verhal tensmäßigen Modell untersucht, dem Test der hellen/dunklen Käfige, welcher es ermöglicht, die anxiolytische Wirkung nachzuweisen.
  • Die Vorrichtung umfaßt zwei Polyvinylbehälter, die mit Plexiglas abgedeckt sind. Einer der Behälter ist dunkel. Über dem anderen Behälter ist eine Lampe angeordnet, die eine Lichtintensität von etwa 4000 Lux in der Mitte des Behälters ergibt. Der helle Behälter und der dunkle Behälter sind mit einem undurchsichtigen Kunststofftunnel verbunden. Die Tiere werden einzeln während einer Sitzungsdauer von 5 Minuten getestet. Der Boden eines jeden Behälters wird zwischen jeder Sitzung gereinigt. Zum Beginn eines jeden Tests bringt man die Maus in den Tunnel ein, auf den dunklen Behälter ausgerichtet. Man zeichnet die Zeitdauer auf, die die Maus in dem beleuchteten Behälter verbringt und die Anzahl der Übergänge durch den Tunnel nach dem ersten Eintreten in den dunklen Behälter.
  • Nach der Verabreichung der Verbindungen 30 Minuten vor Beginn der Untersuchung erhöhen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Zeitdauer, die in dem beleuchteten Behälter verbracht wird, sowie die Anzahl der Übergänge in signifikanter Weise, was die anxiolytische Wirkung der erfindungsgemäßen Derivate verdeutlicht.
  • BEISPIEL F: Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Arteria caudalis von Ratten
  • Man untersucht die erfindungsgemäßen Verbindungen in vitro an der Arteria caudalis von Ratten. Auf diesen Gefäßen liegen melatoninergische Rezeptoren vor, was sie als pharmakologisches Modell geeignet macht zur Untersuchung der Aktivität von melatoninergischen Liganden. Die Stimulierung dieser Rezeptoren kann entweder eine Gefäßverengung oder eine Gefäßerweiterung in Abhängigkeit von dem untersuchten Arteriensegment induzieren.
  • Methode
  • Man gewöhnt Ratten mit einem Alter von 1 Monat während 2 bis 3 Wochen an einen Licht/Dunkel-Zyklus von 12 h/ 12 h.
  • Nach dem Töten isoliert man die Arteria caudalis und hält sie in einem stark an Sauerstoff angereicherten Medium. Anschließend kanüliert man die Arterien an beiden Enden, hängt sie vertikal in einer Organkammer in einem geeigneten Medium auf und perfundiert sie über ihr proximales Ende. Die Druckänderungen bei dem Durchsatz der Perfusion ermöglicht die Bewertung eines gefäßverengenden oder gefäßerweiternden Effekts der Verbindungen.
  • Die Aktivität der Verbindungen wird an mit Phenylephrin (1 μM) vorkontrahierten Segmenten bewertet. Man bestimmt eine Konzentrations-Wirkungs-Kurve in nicht kumulativer Weise durch Zugabe einer Konzentration der untersuchten Verbindung auf das vorkontrahierte Segment. Nachdem der Effekt das Gleichgewicht erreicht, ändert man das Medium und beläßt das Präparat während 20 Minuten, bevor man eine gleiche Konzentration von Phenylephrin und eine neue Konzentration der untersuchten Verbindung zugibt.
  • Ergebnisse
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen modifizieren in signifikanter Weise den Durchmesser der mit Phenylephrin vorkontrahierten Arteria caudalis.
  • BEISPIEL G: Pharmazeutische Zubereitung: Tabletten
  • Bestandteile für 1000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 5 mg:
    Figure 00370001

Claims (26)

  1. Verbindungen der Formel (I): A-G1-Cy-G2-Cy-G3-B (1)in der: – A eine Gruppe der Formeln
    Figure 00380001
    darstellt, in denen: – Q ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, – R1, R2 und R3, die gleichartig oder verschieden sind, Wasserstoffatome oder eine Gruppe Ra darstellen (worin Ra eine geradkettige oder verzweigte, nichtsubstituierte oder substituierte (C1-C6)-Alkylgruppe, geradkettige oder verzweigte, nichtsubstituierte oder substituierte (C2-C6)-Alkenylgruppe, geradkettige oder verzweigte, nichtsubstituierte oder substituierte (C2-C6)-Alkinylgruppe, nichtsubstituierte oder substituierte (C3-C8)-Cycloalkylgruppe, geradkettige oder verzweigte, nichtsubstituierte oder substituierte (C3-C8)- Cycloalkyl-(C1-C6)-alkylgruppe, geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Polyhalogenalkylgruppe, Arylgruppe, Arylalkylgruppe (worin der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und geradkettig oder verzweigt sein kann), Arylalkenylgruppe worin der Alkenylrest 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und geradkettig oder verzweigt sein kann), Heteroarylgruppe, Heteroarylalkylgruppe (worin der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und geradkettig oder verzweigt sein kann) oder Heteroarylalkenylgruppe (worin der Alkenylrest 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und geradkettig oder verzweigt sein kann) bedeutet), oder die Gruppen R2 und R3 zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom eine Gruppe ausgewählt aus Piperazinyl, Piperidinyl oder Pyrrolidinyl bilden, – B eine Gruppe der Formeln
    Figure 00380002
    oder -NR2R3 darstellt, in denen Q, R1, R2 und R3 die oben angege-benen Bedeutungen besitzen, – G1 und G3, die gleichartig oder verschieden sind, eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette bedeuten, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Gruppen ausgewählt aus Hydroxy, Carboxy, Formyl, Ra, ORa, COORa oder CORa (worin Ra die oben angegebenen Bedeutungen besitzt) substituiert sein kann, – Cy – eine cyclische Struktur der Formel (II):
    Figure 00390001
    in der: – X und Y, die gleichartig oder verschieden sind, ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom oder ein Kohlenstoffatom oder eine Gruppe CH oder CH2 bedeuten, – R4 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom oder eine Gruppe CF3, eine Hydroxygruppe, Carboxygruppe, Formylgruppe, Aminogruppe, eine Gruppe der Formeln NHRa, NRaR1 a, NHCORa, CONHRa, Ra, ORa, CORa oder COORa (worin Ra die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und R1 a sämtliche Bedeutungen von Ra annehmen kann) bedeutet, – das Symbol
    Figure 00040002
    bedeutet, daß die Bindungen einfach oder doppelt sind, wobei es sich versteht, daß die Wertigkeit der Atome respektiert ist, worin G2 den Benzolring substituiert und G1 (beziehungsweise G3) den X und Y enthaltenden Ring substituiert, – oder eine cyclische Struktur der Formel (III) bedeutet:
    Figure 00390002
    in der: – Z ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe CH, CH2, NH, NSO2Ph oder NRa (worin Ra die oben angegebenen Bedeutungen besitzt) darstellt, – D einen Benzyl- oder Pyridin-Ring darstellt, – R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, – das Symbol
    Figure 00040002
    bedeutet, daß die Bindung einfach oder doppelt ist, wobei es sich versteht, daß die Wertigkeit der Atome respektiert ist, worin G2 den Ring D substituiert und G1 (beziehungsweise G3) den Z ent haltenden Ring substituiert, wobei es sich versteht, daß die beiden Ringe (Cy) der Verbindungen der Formel (I) die gleiche cyclische Grundstruktur darstellen (Indol/Indol, Naphthalin/ Naphthalin, Benzofuran/Benzofuran, etc...), jedoch der Substituent R4 verschiedenartig sein kann, – G2 eine Kette der Formel (IV) darstellt:
    Figure 00400001
    in der: – W1, W2 und W3, die gleichartig oder verschieden sind, eine Bindung, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom oder eine Gruppe CH2, CHRa, NH oder NRa (worin Ra die oben angegebenen Bedeutungen besitzt), darstellen, – n eine ganze Zahl darstellt, so daß die Beziehung 0 ≤ n ≤ 6 erfüllt ist, – m eine ganze Zahl darstellt, so daß die Beziehung 0 ≤ m ≤ 6 erfüllt ist, mit der Maßgabe, daß nicht zwei aufeinanderfolgende Heteroatome vorliegen und daß die in dieser Weise definierte Kette der Formel (IV) eine oder mehrere Unsättigungen aufweisen kann, wobei es sich versteht, daß: – die Verbindung der Formel (I) nicht 2-(Acetylamino)-2-{[5-({3-[2-(acetylamino)-3-ethoxy-2-(ethoxycarbonyl)-3-oxopropyl]-1H-indol-5-yl}-methyl)-1H-indol-3-yl]-methyl}-malonsäurediethylester, 2-(Acetylamino)-2-{(5-{[3-[2-(acetylamino)-3-ethoxy-2-(ethoxycarbonyl)-3-oxopropyl]-2-(ethoxycarbonyl)-1H-indol-5-yl]-methyl}-2-(ethoxycarbonyl)-1H-indol-3-yl]-methyl}-malonsäurediethylester noch N-{2-[5-({3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1H-indol-5-yl}-methyl)-1H-indol-3-yl]-ethyl}-acetamid bedeutet, – unter «Aryl» Naphthyl-, Phenyl- und Biphenylgruppen zu verstehen sind, – unter «Heteroaryl» jede mono- oder bicyclische, gesättigte oder ungesättigte Gruppe zu verstehen ist, die 5 bis 10 Atome aufweist und 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff enthält, die «Aryl»- und «Heteroaryl»-gruppen durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus Hydroxy, Carboxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Polyhalogenalkyl, Formyl, Cyano, Nitro, Amino, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkylamino, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Dialkylamino oder Halogenatomen substituiert sein können, – der Begriff «substituiert», bezogen auf die Begriffe «Alkyl», «Alkenyl» und «Al kinyl» bedeutet, daß diese Gruppen durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Polyhalogenalkyl, Amino, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkylamino, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Dialkylamino oder Halogenatomen substituiert sind, – der Begriff «substituierte», bezogen auf die Begriffe «Cycloalkyl» und «Cycloalkylalkyl» bedeutet, daß der cyclische Teil dieser Gruppen durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Polyhalogenalkyl, Amino, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkylamino, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Dialkylamino oder Halogenatomen substituiert ist, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin Cy eine cyclische Struktur der Formel (II) bedeutet, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin Cy eine Naphthalingruppe bedeutet, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  4. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin Cy eine cyclische Struktur der Formel (III) bedeutet, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  5. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin Cy eine Benzothiophen- oder Benzofurangruppe bedeutet, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  6. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin Cy eine Indolgruppe bedeutet, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  7. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin Cy eine Azaindolgrup pe bedeutet, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  8. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin G2 eine Einfachbindung bedeutet, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  9. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin G2 eine Gruppe -W4-(CH2)p-W'4- bedeutet, worin W4 und W'4, die gleichartig oder verschieden sind, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom oder eine Gruppe NH oder NRa und p eine ganze Zahl, die die Beziehung 1 ≤ p ≤ 12 erfüllt, bedeuten, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  10. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin G2 eine Gruppe -O-(CH2)p-O- bedeutet, worin p eine ganze Zahl darstellt, so daß die Beziehung 1 ≤ p ≤ 12 erfüllt ist, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  11. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin G2 eine Gruppe W4-(CH2)p'-W"4- darstellt, worin W4, W'4 und W"4, die gleichartig oder verschieden sind, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe NH oder NRa und p' und p" ganze Zahlen bedeuten, so daß die Beziehung 2 ≤ p' + p" ≤ 12 erfüllt ist, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  12. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin G2 eine Gruppe -O-(CH2)p'-O-(CH2)p"-O- darstellt (worin p' und p" die oben angegebenen Bedeutungen besitzen), deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  13. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin A und H, die gleichartig oder verschieden sind, eine Gruppe NR1COR2 oder CONR2R3 bedeuten, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  14. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich N-(2-{7-[2-({8-(2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-ethoxy]-1-naphthyl}-ethyl)-acetamid, N-(2- {7-[3-({8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-propoxy]-1-naphthyl}-ethyl)-acetamid, N-(2-{7-[4-({8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-butoxy]-1-naphthyl}-ethyl)-acetamid, N-[2-(7-{[6-({8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-hexyl]-oxy}-1-naphthyl)-ethyl]-acetamid, N-[2-(7-{[5-({8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-pentyl]-oxy}-1-naphthyl)-ethyl]-acetamid, N-[2-(7-{[8-({8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-octyl]-oxy}-1-naphthyl)-ethyl]-acetamid, N-[2-(7-{[10-({8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-decyl]-oxy}-1-naphthyl)-ethyl]-acetamid und N-(2-{7-[4-({8-(2-(Acetylamino)-ethyl]-7-methoxy-2-naphthyl}-oxy)butoxy]-2-methoxy-1-naphthyl}-ethyl)-acetamid sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  15. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich N-[2-(7-{2-[2-({8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-ethoxy]-ethoxy}-1-naphthyl)-ethyl]-acetamid sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  16. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich N-(2-{7-[4-({8-[2-(2-Furoylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-butoxy]-1-naphthyl}-ethyl)-2-furamid, 2-Brom-N-(2-(7-{4-[(8-{2-[(bromacetyl)-amino]-ethyl}-2-naphthyl)-oxy]-butoxy}-1-naphthyl)-ethyl]-acetamid, N-[2-(7-{4-[(8-{2-((Cyclopropylcarbonyl)-amino]-ethyl}-2-naphthyl)-oxy]-butoxy}-1-naphthyl)-ethyl]-cyclopropancarboxamid und N-(2-{7-[4-({8-[2-(3-Butenoylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-butoxy]-1-naphthyl}-ethyl)-3-butenamid sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  17. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich N-(2-{7-[4-({8-(2-(Acetylamino)-ethyl]-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalinyl}-oxy)-butoxy]-1,2,3,4-tetrahy- dro-1-naphthalinyl}-ethyl)-acetamid, dessen Enantiomere und Diastereoisomere sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  18. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich N-{2-[5-(4-{(3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1-(phenylsulfonyl)-1H-indol-5-yl]-oxy}-butoxy)-1-(phenylsulfonyl)-1H-indol-3-yl]-ethyl}-acetamid und N-(2-{5-[4-({3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1H-indol-5-yl}-oxy)-butoxy]-1H-indol-3-yl}-ethyl)-acetamid sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  19. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich N-(2-{5-(4-({3-[2- (Acetylamino)-ethyl]-1-benzofuran-5-yl}-oxy)-butoxy]-1-benzofuran-3-yl}-ethyl)-acetamid und N-(2-{5-[4-({3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1-benzothien-5-yl}-oxy)-butoxy]-1-benzothien-3-yl}-ethyl)-acetamid sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  20. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich N-(2-{5-[4-({3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1-methyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl}-oxy)-butoxy]-1-methyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl}-ethyl)-acetamid und N-(2-{5-[4-({3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1-methyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl}-oxy)-propoxy]-1-methyl-1Hpyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl}-ethyl)-acetamid sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  21. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich N-[2.(7-{8-(2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-1-naphthyl)-ethyl]-acetamid sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  22. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich N-{2-[5-{3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl}-1H-indol-3-yl]-ethyl}-acetamid sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  23. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsprodukt die Verbindung der Formel (V) verwendet: A – G1 – Cy – OMe (V)in der A, G1 und Cy die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man einer Demethylierung unterwirft unter Verwendung von klassischen Mitteln, wie HBr, AlCl3, AlBr3, BBr3 oder binäre Lewis-Säure/Nucleophil-Systeme, wie beispielsweise AlCl3 / PhCH2SH oder BBr3 / Me2S, zur Bildung der Verbindung der Formel (VI): A – G1 – Cy – OH (VI)in der A, G1 und Cy die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, – welche in klassischer Weise – durch Einwirkung von beispielsweise N,N-Dimethylthiocarbamidsäure-Natriumsalz in das entsprechende Thiol der Formel (VII): A – G1 – Cy – SH (VII)in der A, G1 und Cy die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, – oder in das entsprechende Aminderivat der Formel (VIII) umgewandelt wird: A – G1 – Cy – NHR'a (VIII)in der A, G1 und Cy die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R'a sämtliche Bedeutungen für Ra annehmen kann, wie sie bezüglich der Formel (I) definiert worden sind, und zusätzlich ein Wasserstoffatom bedeuten kann, wobei die Verbindungen der Formeln (VI), (VII) und (VIII) die Verbindung der Formel (IX) darstellen: A – G1 – Cy – W4H (IX)worin W4 ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom oder eine Gruppe NH oder NRa (worin Ra die oben angegebenen Bedeutungen besitzt) darstellt, welche Verbindung der Formel (IX) man mit: – einer Verbindung der Formel (X) kondensiert:
    Figure 00450001
    in der Hal ein Bromatom, ein Chloratom oder ein Iodatom bedeutet und n, W2 und m die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen (mit der Maßgabe, daß nicht zwei aufeinanderfolgende Heteroatome vorliegen und die in dieser Weise definierte Kette eine oder mehrere Unsättigungen aufweisen kann), – oder mit einer Verbindung der Formel (XI) kondensiert:
    Figure 00450002
    in der Hal, W2, n und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Alk eine Alkylgruppe darstellt (wobei es sich versteht; daß nicht zwei aufeinanderfolgende Heteroatome vorliegen und daß die in dieser Weise definierte Kette eine oder mehrere Unsättigungen aufweisen kann), gefolgt von einer Reduktion, so daß man die Verbindung der Formel (XII) erhält: A – G1 – Cy – W4 – (CH2)n– W2 – (CH2)m – OH (XII)in der A, G1, Cy, W2, W4, n und m die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen (wobei es sich versteht, daß nicht zwei aufeinanderfolgende Heteroatome in der Kette W4-(CH2)n-W2-(CH2)m-OH vorliegen und daß die in dieser Weise definierte Kette eine oder mehrere Unsättigungen aufweisen kann), deren Hydroxylfunktion in klassischer Weise in eine austretende Gruppe, wie beispielsweise eine Mesylat-, eine Tosylatgruppe oder ein Halogenatom umgewandelt wird zur Bildung der Verbindung der Formel (XII'): A – G1 – Cy – W4 – (CH2)n – W2 – (CH2)m – E (XII')in der A, G1, Cy, W4, n, W2 und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und E eine Mesyl- oder Tosylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet, welche man mit einer Verbindung der Formel (XIII) umsetzt: B – G3 – Cy – W'4H (XIII)in der B, G3 und Cy die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und W'4 die gleichen Bedeutungen besitzen kann wie die oben definierte Gruppe W4, zur Bildung der Verbindung der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I): A-G1-Cy-W4-(CH2)n-W2-(CH2)m-W'4-Cy-G3-B (I/a)in der A, G1, Cy, W4, n, Wn, m, W'4, G3 und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, (wobei die Verbindungen der Formel (I/a), worin die Gruppen A-G1-Cy-W4- und W'4-Cy-G3-B identisch sind, direkt erhalten werden können ausgehend von der Verbindung der Formel (IX), welche man in basischem Medium mit einer Verbindung der Formel (X') kondensiert:
    Figure 00460001
    in der Hal, n, m und W2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen), – oder welche man unter Verwendung von beispielsweise Phenyl-bis(trifluormethan-sulfonimid) in basischem Medium in das entsprechende Trifluormethansulfonat der Formel (XIV) umwandelt: A – G1 – Cy – OSO2CF3 (XIV)in der A, G1 und Cy die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, auf welches man unter den katalytischen Bedingungen eines geeigneten Pal ladiumderivats ein Borsäurederivat (RbB(OH)2) oder ein Zinnderivat (RbSnBu3) (worin Rb eine Gruppe der Formel (XV) darstellt: B – G3 – Cy – W3 – (CH2)m – W2 – (CH2)n – CH2 – (XV)in der B, G3, Cy, W3, m, W2 und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei es sich versteht, daß keine zwei aufeinanderfolgenden Heteroatome in der Kette -W3-(CH2)m-W2- vorliegen und daß die in dieser Weise definierte Kette eine oder mehrere Unsättigungen aufweisen kann) einwirken läßt, zur Bildung der Verbindung der Formel (I/b), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I): A – G1 – Cy – CH2 – (CH2)n – W2 – (CH2)m – W3 – Cy – G3 – B (I/b) in der A, G1, Cy, n, W2, m, W3, Cy, G3 und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen (wobei es sich versteht, daß nicht zwei aufeinanderfolgende Heteroatome in der Kette -W2-(CH2)m-W3- vorliegen und daß die in dieser Weise definierte Kette eine oder mehrere Unsättigungen aufweisen kann), wobei man die Verbindungen der Formel (I/c), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I): A – G1 – Cy – W1 – (CH2)m – W2 – (CH2)m – CH2 – Cy – G3 – B (I/c)in der A, G1, Cy, W1, n, W2, m, G3 und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen (wobei es sich versteht, daß nicht zwei aufeinanderfolgende Heteroatome in der Kette -W1-(CH2)n-W2- vorliegen und daß die in dieser Weise definierte Kette eine oder mehrere Unsättigungen aufweisen kann), mit Hilfe einer ähnlichen Verfahrensweise ausgehend von der Verbindung der Formel (XIV') erhält: B – G3 – Cy – OSO2CF3 (XIV')in der B, G3 und Cy die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, – oder welche man unter Kupplungsbedingungen unter Verwendung von beispielsweise Nickel- oder Palladium-Verbindungen mit einer Verbindung der Formel (XIV') in Kontakt bringt, zur Bildung der Verbindung der Formel (I/d), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I): A-G1-Cy-Cy-G3-B (I/d)in der A, G1, Cy, G3 und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Gesamtheit der Verbindungen (I/a) bis (I/d) die Verbindung der Formel (I) bilden, welche gewünschtenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode gereinigt werden kann, welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre Isomeren auftrennen kann und welche man gegebenenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base umwandeln kann.
  24. Verbindungen der Formel (XII"): A – G1 – Cy – W4 – (CH2)n – W2 – (CH2)m – E' (XII")in der: – A eine Gruppe der Formel
    Figure 00480001
    darstellt, in denen: – Q ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom darstellt, – R1, R2 und R3, die gleichartig oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe Ra bedeuten (worin Ra eine geradkettige oder verzweigte, nichtsubstituierte oder substituierte (C1-C6)-Alkylgruppe, geradkettige oder verzweigte, nichtsubstituierte oder substituierte (C2-C6)-Alkenylgruppe; geradkettige oder verzweigte, nichtsubstituierte oder substituierte (C2-C6)-Alkinylgruppe, nichtsubstituierte oder substituierte (C3-C8)-Cycloalkylgruppe, geradkettige oder verzweigte, nichtsubstituierte oder substituierte (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C6)-alkylgruppe, geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Polyhalogenalkylgruppe, Arylgruppe, Arylalkylgruppe (in der der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und geradkettig oder verzweigt sein kann), Arylalkenylgruppe (worin der Alkenylrest 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und geradkettig oder verzweigt sein kann), Heteroarylgruppe, Heteroarylalkylgruppe (worin der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und geradket- tig oder verzweigt sein kann) oder Heteroarylalkenylgruppe (worin der Alkenylrest 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, und geradkettig oder verzweigt sein kann) bedeutet], oder die Gruppen R2 und R3 zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom eine Gruppe ausgewählt aus Piperazinyl, Piperidinyl oder Pyrrolidinyl bilden, – G1 eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette bedeutet, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus Hydroxy, Carboxy, Formyl, Ra, ORa, COORa oder CORa (worin Ra die oben angegebenen Bedeutungen besitzt) substituiert ist, – Cy – eine cyclische Struktur der Formel (II):
    Figure 00490001
    in der: – X und Y, die gleichartig oder verschieden sind, ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom oder ein Kohlenstoffatom oder eine Gruppe CH oder CH2 bedeuten, – R4 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine CF3-Gruppe, Hydroxygruppe, Carboxygruppe, Formylgruppe, Aminogruppe, eine Gruppe der Formel NHRa, NRaR1a, NHCORa, CONHRa, Ra, ORa, CORa oder COORa darstellt (worin Ra die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und R1a sämtliche Bedeutungen von Ra annehmen kann), – das Symbol
    Figure 00040002
    bedeutet, daß die Bindungen einfach oder doppelt sind, wobei es sich versteht, daß die Wertigkeit der Atome respektiert ist, worin G1 den X und Y enthaltenden Ring substituiert, – oder eine cyclische Struktur der Formel (III) bedeutet:
    Figure 00490002
    in der: – Z ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe CH, CH2, NH, NSO2Ph oder NRa darstellt (worin Ra die oben angegebenen Bedeutungen besitzt), darstellt, – D einen Benzol- oder Pyridin-Ring darstellt, – R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, – das Symbol
    Figure 00040002
    bedeutet, daß die Bindung einfach oder doppelt ist, wobei es sich versteht, daß die Wertigkeit der Atome respektiert wird, worin G1 den Z enthaltenden Ring substituiert, – W2 eine Bindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe, CH2, CHRa, NH oder NRa darstellt (worin Ra die oben angegebenen Bedeutungen besitzt), – W4 ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe NH oder NRa dar stellt (worin Ra die oben angegebenen Bedeutungen besitzt), – n eine ganze Zahl darstellt, derart, daß die Beziehung 0 ≤ n ≤ 6 erfüllt ist, – m eine ganze Zahl darstellt, derart, daß die Beziehung 0 ≤ m ≤ 6 erfüllt ist, mit der Maßgabe, daß nicht zwei aufeinanderfolgende Heteroatome vorliegen und daß die in dieser Weise definierte Kette -W4-(CH2)n-W2-(CH2)m eine oder mehrere Unsättigungen aufweisen kann, – und E' eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom (Fluor, Chlor, Brom oder Iod) bedeutet, mit der Maßgabe, daß – wenn Cy eine Naphthalingruppe und G1-A eine Gruppe -(CH2)2-NR1C(Q)R2 oder –(CH2)2-NR1C(Q)NR2R3 (worin R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen) darstellen, dann die Kette -W4-(CH2)n-W2-(CH2)m keine -O-Alkylkette darstellen kann, – die Verbindung der Formel (XII") nicht N-{2-[5-(2-Hydroxyethoxy)-1H-indol-3-yl]-ethyl}-acetamid bedeutet, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base, als Synthesezwischenprodukte und auch als Verbindung, die zur Behandlung von Störungen des melatoninergischen Systems nützlich sind.
  25. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 22 oder 24 oder eines ihrer Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien.
  26. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 25 nützlich für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Störungen, die mit dem melatoninergischen System verknüpft sind.
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