DE60002126T2 - Substituierte dimere Carboxamid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents

Substituierte dimere Carboxamid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen Download PDF

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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte dimere Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
  • Monomere Strukturen mit einer Affinität für die melatoninergischen Rezeptoren sind in der Literatur beschrieben worden ( EP 0562956 , EP 0447285, EP 0591 057).
  • Aus dem Stand der Technik sind auch dimere Strukturen aus der Naphthalinreihe (J. Chem. Soc., Dalton Trans. (10), (1979), S. 1497–1502), die bezüglich ihrer Koordinationseigenschaften im Bereich von Metallkomplexen untersucht worden sind, oder aus der Indolreihe, die bezüglich ihrer "Curare-artigen" Wirkung (Khim.-Farm. Zh., 18 (1) (1984), S. 29–31) bekannt. Weiterhin beschreiben die Anmeldungen WO 9600720 und WO 9414771 gemischte dimere Strukturen, die nützlich sind als 5-HT1-Liganden bzw. als Synthesezwischenprodukte.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind aufgrund ihrer eigenartigen Struktur neu und besitzen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften betreffend die melatoninergischen Rezeptoren.
  • Eine Vielzahl von Untersuchungen hat in den letzten zehn Jahren die wichtige Rolle des Melatonins (N-Acetyl-5-methoxytryptamin) bei einer Vielzahl von physiopathologischen Phänomenen sowie bei der Steuerung des 24-Stunden-Rhythmus gezeigt. Es besitzt jedoch aufgrund eines schnellen Stoffwechselabbaus nur eine relativ kurze Halbwertszeit. Es wäre daher sehr interessant, dem Kliniker Melatonin-Analoga zur Verfügung zu stellen, die stoffwechselmäßig stabiler sind und einen agonistischen oder antagonistischen Charakter aufweisen würden, von denen man eine bessere therapeutische Wirkung als jene des Hormons selbst erwarten könnte.
  • Neben ihrer günstigen Wirkung auf Störungen des 24-Stunden-Rhythmus (J. Neurosurg., 63 (1985), S. 321–341) und des Schlafes (Psychopharmacology, 100 (1990), S. 222–226) besitzen die Liganden des melatoninergischen Systems interessante pharmakologische Wirkungen auf das Zentralnervensystem, insbesondere anxiolytische und antipsychotische (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 8 (3.4) (1990), S. 264–272) und analgetische (Pharmacopsychiat., 20 (1987), S. 222–223) Wirkungen sowie Wirkungen für die Behandlung der Parkinsonschen Krankheit (J. Neurosurg., 63 (1985), S. 321–341) und der Alzheimerschen Krankheit (Brain Research, 528 (1990), S. 170–174). In gleicher Weise haben diese Verbindungen eine Wirkung gezeigt gegen bestimmte Krebse (Melatonin Clinical Perspectives, Oxford University Press (1988), S. 164–165), auf die Ovulation (Science, 227 (1987), S. 714–720), den Diabetes (Clinical Endocrinology, 24 (1986), S. 359–364) und für die Behandlung der Fettsucht (International Journal of Eating Disorders, 20 (4) (1996), S. 443–446).
  • Diese unterschiedlichen Wirkungen erfolgen über spezifische Rezeptoren des Melatonins. Molekularbiologische Untersuchungen haben die Existenz mehrerer Rezeptor-Untertypen gezeigt, die dieses Hormon binden können (Trends Pharmacol. Sci., 16 (1995), S. 50; WO 97.04094). Bestimmte Rezeptoren dieser Art konnten bei verschiedenen Arten, darunter Säugern, lokalisiert und charakterisiert werden. Um die physiologischen Funktionen dieser Rezeptoren besser verstehen zu können, besteht ein großes Interesse dafür, über spezifische Liganden zu verfügen. Weiterhin können solche Verbindungen, die selektiv mit dem einen oder dem anderen dieser Rezeptoren in Wechselwirkung treten, für den Kliniker ausgezeichnete Medikamente darstellen für die Behandlung von pathologischen Zuständen, die mit dem melatoninergischen System verknüpft sind, darunter bestimmte der oben beschriebenen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen neben der Tatsache, daß sie neu sind, eine sehr starke Affinität für die Rezeptoren des Melatonins und/oder Selektivität für den einen oder den anderen der melatoninergischen Rezeptor-Untertypen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel (1): A-G1-Cy-G2-Cy'-G3-B (I) in der:
    • – A eine Gruppe der Formel darstellt
      Figure 00020001
      in denen:
    • – Q ein Schwefel- oder Sauerstoffatom bedeutet,
    • – R1, R2 und R3, die gleichartig oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe Ra (worin Ra eine geradkettige oder verzweigte, nichtsubstituiert oder substituierte (C1-C6)-Alkylgruppe, geradkettige oder verzweigte, substituierte oder nichtsubstituierte (C2-C6)-Alkenylgruppe, geradkettige oder verzweigte, nichtsubstituierte oder substituierte (C2-C6)-Alkinylgruppe, substituierte oder nichtsubstituierte (C3-C8)-Cycloalkylgruppe, geradkettige oder verzweigte, nichtsubstituierte oder substituierte (C3-C8)-Cycloalkylalkylgruppe, geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Polyhalogenalkylgruppe, Arylgruppe, geradkettige oder verzweigte Aryl-(C1-C6)-alkylgruppe, geradkettige oder verzweigte Aryl-(C2-C6)-alkenylgruppe, Heteroarylgruppe, geradkettige oder verzweigte Heteroaryl-(C1-C6)-alkylgruppe oder geradkettige oder verzweigte Heteroaryl-(C2-C6)-alkenylgruppe darstellt), bedeuten, oder die Gruppen R2 und R3 zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom eine Gruppe bilden können ausgewählt aus Piperazinyl, Piperidinyl oder Pyrrolidinyl,
    • – B eine Gruppe der Formel bedeutet
      Figure 00030001
    • oder -NR2R3, in der Q, R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    • – G1 und G3, die gleichartig oder verschieden sind, eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus Hydroxy, Carboxy, Formyl, Ra, ORa, COORa oder CORa (worin Ra die oben angegebenen Bedeutungen besitzt) substituiert ist,
    • – Cy und Cy', die unterschiedlich sind
    • – eine cyclische Struktur der Formel (II):
      Figure 00030002
      in der: X und Y, die gleichartig oder verschieden sind, ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom oder ein Kohlenstoffatom oder eine Gruppe CH oder CH2 darstellen,
    • – R4 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine CF3-Gruppe, Hydroxygruppe, Carboxygruppe, Formylgruppe, Aminogruppe oder Gruppe der Formel NHRa, NRaR1 a, NHCORa, CONHRa, Ra, ORa, CORa oder CO-ORa (worin Ra die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und R1 a sämtliche Bedeutungen von Ra annehmen kann), bedeutet,
    • – das Symbol bedeutet, daß die Bindungen einfach oder doppelt sind, mit der Maßgabe, daß die Wertigkeit der Atome respektiert ist, wobei im Fall von Cy G2 den Benzolring substituiert und G1 den Ring substituiert, der X und Y enthält, und im Fall von Cy' G2 den Benzolring substituiert und G3 den Ring substituiert, der X und Y enthält,
    • – oder eine cyclische Struktur der Formel (III) bedeuten:
      Figure 00040001
      in der:
    • – Z ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe CH2, NH, NSO2Ph oder NRa (worin Ra die oben angegebenen Bedeutungen besitzt) darstellt,
    • – D einen Benzol- oder Pyridin-Ring bedeutet,
    • – R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und
    • – das Symbol ---- bedeutet, daß die Bindung einfach oder doppelt ist, mit der Maßgabe, daß die Wertigkeit der Atome respektiert ist, im Fall von Cy G2 den Ring D substituiert und G1 den Ring substituiert, der Z enthält und im Fall von Cy' G2 den Ring D substituiert und G3 den Ring substituiert, der Z enthält, wobei die beiden Ringe Cy und Cy' der Verbindungen der Formel (I), die unterschiedlich sind, jeweils beide durch eine Struktur der Formel (II) repräsentiert werden, beide durch eine Struktur der Formel (III) repräsentiert werden oder eine durch die Struktur der Formel (II) und die andere durch eine Struktur de Formel (III),
    • – G2 eine Kette der Formel (IV) bedeutet:
      Figure 00040002
      in der:
    • – W1, W2 und W3, die gleichartig oder verschieden sind, eine Bindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe CH2, CHRa, NH oder NRa (worin Ra die oben angegebenen Bedeutungen besitzt) darstellen,
    • – n eine ganze Zahl entsprechend der Beziehung 0 ≤ n ≤ 6 darstellt,
    • – m eine ganze Zahl entsprechend der Beziehung 0 ≤ m ≤ 6 bedeutet, mit der Maßgabe, daß keine zwei aufeinanderfolgenden Heteroatome vorliegen und daß die in dieser Weise definierte Kette der Formel (IV) eine oder mehrere Unsättigungen aufweisen kann, wobei es sich versteht, daß man:
    • – unter "Aryl" Naphthyl-, Phenyl- und Biphenyl-gruppen versteht,
    • – unter "Heteroaryl" jede mono- oder bicyclische, gesättigte oder ungesättigte Gruppe versteht, die 5 bis 10 Kettenglieder aufweist und 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff enthält,
    • – wobei die "Arylgruppen" und die "Heteroarylgruppen" durch einen oder mehrere gleichartige oder verschiedene Reste ausgewählt aus Hydroxy, Carboxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Polyhalogenalkyl, Formyl, Cyano, Nitro, Amino, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkylamino, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Dialkylamino oder Halogenatomen substituiert sein können,
    • – der Begriff "substituiert", bezogen auf die Begriffe "Alkyl", "Alkenyl" und "Alkinyl", bedeutet, daß diese Gruppe durch einen oder mehrere gleichartige oder verschiedene Reste ausgewählt aus Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Polyhalogenalkyl, Amino, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkylamino, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Dialkylamino oder Halogenatomen substituiert sind,
    • – der Begriff "substituiert", bezogen auf die Begriffe "Cycloalkyl" und "Cycloalkylalkyl" bedeutet, daß der cyclische Teil dieser Gruppen durch einen oder mehrere gleichartige oder verschiedene Reste ausgewählt aus Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Polyhalogenalkyl, Amino, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkylamino, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Dialkylamino oder Halogenatomen substituiert ist, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  • Als pharmazeutisch annehmbare Säuren kann man in nicht einschränkender Weise nennen Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Camphersäure, etc....
  • Als pharmazeutisch annehmbare Basen kann man in nicht einschränkender Weise nennen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin, tert.-Bu tylamin, etc....
  • Die bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I), in der:
    • – Cy und Cy', die verschiedenartig sind, eine cyclische Struktur der Formel (II) darstellen, wie beispielsweise Naphthalin, Tetrahydronaphthalin, 1,4-Benzodioxin- oder Chromankerne,
    • – Cy und Cy', die verschiedenartig sind, eine cyclische Struktur der Formel (III) darstellen, wie beispielsweise Indol, Azaindol, Benzothiophen oder Benzofuran,
    • – Cy eine cyclische Struktur der Formel (II) und Cy' eine cyclische Struktur der Formel (III) bedeuten.
  • In vorteilhafter Weise betrifft die Erfindung die Verbindungen der Formel (I), in der G2 eine Einfachbindung, oder eine Gruppe -W4-(CH2)p-W'4- (worin W4 und W'4, die gleichartig oder verschieden sind, ein Sauestoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe NH oder NRa darstellen und p eine ganze Zahl entsprechend der Beziehung 1 ≤ p ≤ 12 bedeutet), wie beispielsweise die Gruppe -O-(CH2)p-O- (worin p die oben angegebenen Bedeutungen besitzt), oder eine Gruppe der Formel -W4-(CH2)p-W'4-(CH2)p-W''4- (worin W4, W'4 und W''4, die gleichartig oder verschieden sind, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe NH oder NRa darstellen und p' und p'' ganze Zahlen derart bedeuten, daß die Beziehung 2 ≤ p' + p'' ≤ 12 erfüllt ist), wie beispielsweise die Gruppe -O-(CH2)p-O-(CH2)p''-O- (worin p' und p'' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen), bedeutet.
  • Die erfindungsgemäß bevorzugten Substituenten A und B sind die Grupe NR1C(Q)R2, NR1C(Q)NR2R3 oder C(Q)NR2R3, und insbesondere die Gruppen NR1COR2 oder CONR2R3.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel (I), nämlich:
    • – N-(2-{7-[2-([3-[2-Acetylamino)-ethyl]-1-Benzofuran-5-yl}-oxy)-ethoxy]-1-naphthyl}-ethyl)-acetamid,
    • – N-(2-{5-[2-({8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-ethoxy]-1-Benzofuran-3-yl}-ethyl)-2-furamid,
    • – N-(2-{5-(2-({8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-ethoxy]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-ethyl-cyclopropancarboxamid,
    • – N-(2-{7-[3-({3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1-Benzothiophen-5-yl}-oxy)-propoxy]-1-naphthyl)-ethyl)-acetamid,
    • – N-[2-(5-{[6-({8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy}hexyl]-oxy}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-ethyl]-acetamid,
    • – N-(2-{7-[4-({3-(2-(Acetylamino)-ethyl]-1-benzofuran-5-yl}-oxy)-butoxy]-1-naphthyl}-ethyl)-acetamid,
    • – N-(2-{5-[4-({8-[2-Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-butoxy]-1-(phenylsulfonyl)-1H-indol-3-yl)-ethyl}-acetamid,
    • – N-(2-{7-[4-({8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-butoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl}-ethyl)-acetamid,
    • – N-(2-{5-[4-({3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-3a,7a-dihydro-1-benzofuran-5-yl}-oxy)-butoxy]-1H-indo1-3-yl}-ethyl)-acetamid,
    • – N-(2-{7-[4-({3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1-benzothien-5-yl}-oxy)-butoxy]-1-naphthyl}-ethyl)-acetamid,
    • – N-(2-{5-[4-({3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1-benzothien-5-yl}-oxy)-butoxy]-1H-indol-3-yl}-ethyl)-acetamid,
    • – N-(2-{5-[4-({3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1-benzothien-5-yl}-oxy)-butoxy]-1H-pyrro-1o[2,3-b]pyridin-3-yl}-ethyl-acetamid,
    • – N-(2-{5-[4-({3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1-benzofuran-5-yl}-oxy)-butoxy]-1H-pyrro-1o[2,3-b]pyridin-3-yl}-ethyl-acetamid,
    • – N-(2-{5-[4-(I3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1H-indol-5-yl}-oxy)-butoxy]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-ethyl-acetamid,
    • – N-[2-(7-{3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1-benzofuran-5-yl}-1-naphthyl)-ethyl)-acetamid,
    • – N-(3-(5-{8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)propyl]-heptanamid,
    • – N-[2-(7-{3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1-benzothien-5-yl}-1-naphthyl)-ethyl]-acetamid,
    • – N-[2-(5-{8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)ethyl]-acetamid,
    • – N-[2-(5-{3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1-benzofuran-5-yl}-1-benzothien-3-yl)-ethyl]acetamid,
    • – N-[2-(5-{3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1-benzofuran-5-yl}-1H-indol-3-yl)-ethyl]-acetamid,
    • – N-[2-(5-{3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1-benzofuran-5-yl}-1H-pyrrolo(2,3-b]pyridin-3-yl)-ethyl]-acetamid,
    • – N-[2-(5-{3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1H-indol-5-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)ethyl]-acetamid,
    • – N-[2-(5-{3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1-benzothien-5-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-ethyl]-acetamid.
  • Die Enantiomeren, Diastereoisomeren sowie die Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure der bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls integraler Bestandteil der Erfindung.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Ausgangsprodukt die Verbindung der Formel (V) verwendet: A-G1-Cy-OMe (V) in der A, G1 und Cy die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man einer Demethylierung unterwirft unter Verwendung klassischer Mittel, wie HBr, AlCl3, AlBr3, BBr3 oder binäre Lewis-Säure/Nucleophil-Systeme, wie beispielsweise AlCl3/PhCH2SH oder BBr3/Me2S, zur Bildung der Verbindung der Formel (VI): A-G1-Cy-OH (VI) in der A, G1 und Cy die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    • – welche man in klassischer Weise
    • – durch Einwirkung von beispielsweise Natrium-N,N-dimethylthiocarbamat in das entsprechende Thiol der Formel (VII): A-G1-Cy-SH (VII) in der A, G1 und Cy die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    • – oder in das entsprechende Amin-Derivat der Formel (VIII): A-G1-Cy-NHR'a (VIII) in der A, G1 und Cy die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R'a sämtliche Bedeutungen von Ra annehmen kann, wie sie oben definiert worden sind und auch ein Wasserstoffatom darstellen kann, umwandelt, wobei die Verbindungen der Formeln (VI), (VII) und (VIII) die Verbindung der Formel (IX) darstellen: A-G1-Cy-W4H (IX) in der W4 ein Sauestoffatom oder ein Schwefelatom oder eine Gruppe NH oder NRa (worin Ra die oben angegebenen Bedeutungen besitzt) darstellt, welche Verbindung der Formel (IX) man:
    • – mit einer Verbindung der Formel (X) kondensiert:
      Figure 00080001
      in der Hal ein Bromatom, ein Chloratom oder ein Iodatom darstellt und n, W2 und m die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen (wobei es sich versteht, daß nicht zwei aufeinanderfolgende Heteroatome vorliegen und daßdie in dieser Weise definierte Kette eine oder mehrere Unsättigungen aufweisen kann),
    • – oder mit einer Verbindung der Formel (XI) kondensiert:
      Figure 00090001
      in der Hal, n, m und W2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Alk eine Alkylgruppe darstellt (wobei es sich versteht, daß nicht zwei aufeinanderfolgende Heteroatome vorliegen und daß die in dieser Weise definierte Kette eine oder mehrere Unsättigungen aufweisen kann), gefolgt von einer Reduktion zur Bildung der Verbindung der Formel (XII): A-G1-Cy-W4-(CH2)n-W2-(CH2)m-OH (XII) in der A, G1, Cy, W4, n, m und W2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen (wobei es sich versteht, daß nicht zwei aufeinanderfolgende Heteroatome in der Kette W4-(CH2)n-W2-(CH2)m-OH vorliegen und daß die in dieser Weise definierte Kette eine oder mehrere Unsättigungen aufweisen kann), deren Hydroxylfunktion in klassischer Weise in eine austretende Gruppe, beispielsweise eine Mesylatgruppe oder eine Tosylatgruppe oder ein Halogenderivat umgewandelt wird zur Bildung der Verbindung der Formel (XII'): A-G1-Cy-W4-(CH2)n-W2-(CH2)m-E (XII) in der A, G1, Cy, W4, n, W2 und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und E eine Mesyl- oder Tosylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, welche man mit einer Verbindung der Formel (XIII) umsetzt: B-G3-Cy'-W'4H (XIII) in der B, G3 und Cy' die oben bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und W'4 sämtliche Bedeutungen für W4, wie sie oben definiert worden sind, annehmen kann, zur Bildung der Verbindung der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I): A-G1-Cy-W4-(CH2)n-W2-(CH2)m -W'4-Cy'-G3-B (I/a) in der A, G1, Cy, Cy', W4, n, W2, m, W'4, G3 und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    • – welche man unter Verwendung von beispielsweise Phenyl-bis(trifluormethansulfonimid) in basischem Medium in das entsprechende Trifluormethansulfonat der Formel (XIV) umwandelt: A-G1-Cy-OSO2CF3 (XIV) in der A, G1 und Cy die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    • – welche man unter katalytischen Bedingungen eines geeigneten Palladiumderivats mit einem Borsäurederivat (RbB(OH)2) oder einem Zinnderivat (RbSnBu3) (worin Rb eine Gruppe der Formel (XV) darstellt: B-G3-Cy'-W3-(CH2)m-W2-(CH2)n-CH2- (XV) in der B, G3, Cy', W3, m, W2 und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei es sich versteht, daß keine zwei aufeinanderfolgenden Heteroatome in der Kette W3-(CH2)m-W2- vorliegen können und daß die in dieser Weise definierte Kette eine oder mehrere Unsättigungen aufweisen kann), umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (I/b), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I): A-G1-Cy-CH2-(CH2)n-W2-(CH2)m-W3-Cy'-G3-B (I/b) in der A, G1, Cy, Cy', W4, n, W2, m, W3, G3 und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen (wobei es sich versteht, daß keine zwei aufeinanderfolgenden Heteroatome ind er Kette -W3-(CH2)m-W3- vorliegen können und- daß die in dieser Weise definierte Kette eine oder mehrere Unsättigungen aufweisen kann), wobei man die Verbindungen der Formel (I/c), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I): A-G1-Cy-W1-(CH2)n-W2-(CH2)m-CH2-Cy'-G3-B (I/c) in der A, G1, Cy, Cy', W1, n, W2, m, W'4, G3 und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen (wobei es sich versteht, daß keine zwei aufeinanderfolgenden Heteroatome in der Kette -W1-(CH2)n-W2- vorliegen können und daß die in dieser Weise definierte Kette eine oder mehrere Unsättigungen aufweisen kann), man in einer ähnlichen Weise erhält, ausgehend von der Verbindung der Formel (XIV') B-G3-Cy'-OSO2CF3 (XIV') in der B, G3 und Cy' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    • – oder welche man unter Kupplungsbedingungen unter Verwendung von beispielsweise Nickel- oder Palladium-Derivaten mit einer Verbindung der Formel (XIV') umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (I/d), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I): A-G1-Cy-Cy'-G3-B (I/d) in der A, G1, Cy, Cy', W3 und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Gesamtheit der Verbindungen (I/a) bis (I/d) die Verbindung der Formel (I) bilden, welche gewünschtenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode gereinigt werden kann, welche gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre Isomeren getrennt werden kann und welche gegebenenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base umgewandelt werden kann. Die Verbindungen der Formel (V) sind dem Fachmann ohne weiteres mit Hilfe in der Literatur beschriebener Verfahrensweisen zugänglich.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen haben sich als nützlich erwiesen zur Behandlung von Störungen des melatoninergischen Systems.
  • Die pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Derivate hat in der Tat gezeigt, daß sie atoxisch sind, eine starke Affinität für die Rezeptoren des Melatonins aufweisen und wichtige Wirkungen entfalten auf das Zentralnervensystem sowie auf die Mikrozirkulation, so daß es sich gezeigt hat, daß die erfindungsgemäßen Produkte nützlich sind bei der Behandlung von Stress, Schlafstörungen, der Angst, von saisonal bedingten Depressionen, kardiovaskulären Erkrankungen, Erkrankungen des Verdauungssystems, Schlaflosigkeit und Müdigkeit als Folge von Zeitverschiebungen, der Schizophrenie, von Panikanfällen, der Melancholie, von Appetitstörungen, der Fettsucht, der Schlaflosigkeit, von Schmerzen, von psychischen Störungen, der Epilepsie, des Diabetes, der Parkinsonschen Krankheit, der senilen Demenz, verschiedenen Störungen, die mit dem normalen oder pathologischen Altern verbunden sind, der Migräne, Gedächtnisverlusten, der Alzheimerschen Krankheit sowie Störungen der Gehirndurchblütung. In einem anderen Bereich der Wirkung erscheint es, daß die erfindungsgemäßen Produkte verwendet werden können bei der Behandlung von sexuellen Dysfunktionen, daß sie inhibierende Wirkungen auf die Ovulation ausüben, immunomodulierende Wirkungen aufweisen und nützlich sind bei der Behandlung von Krebs.
  • Die Verbindungen werden vorzugsweise bei der Behandlung von saisonal bedingten Depressionen, Schlafstörungen, kardiovaskulären Erkrankungen, Schlaflosigkeit und Müdigkeit als Folge von Zeitverschiebungen, Appetitstörungen und Fettsucht eingesetzt.
  • Beispielsweise werden die Verbindungen bei der Behandlung von saisonal bedingten Depressionen und Schlafstörungen verwendet.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Zubereitungen, die mindestens eine Verbindung der Formel (I) allein oder in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien enthalten.
  • Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem, nasalem, perkutanem, transkutanem, rektalem, perlingualem, okularem oder respiratorischem Wege geeignet sind, und insbesondere einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Sachets, Päckchen, Gelkapseln, Lutschtabletten, Compretten, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele und Ampullen mit trinkbarem oder injizierbarem Inhalt.
  • Die Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Geschlecht, dem Alter und dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg, der Art der therapeutischen Indikation oder eventuellen Begleitbehandlungen und erstreckt sich von 0,01 mg bis 1 g im Verlaufe von 24 Stunden bei einer oder mehreren Gaben.
  • Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung, ohne sie in irgendeiner Weise einzuschränken. Die nachfolgenden Herstellungsbeispiele führen zu den erfindungsgemäßen Verbindungen oder zu Synthesezwischenprodukten, die bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich sind.
  • Herstellungsbeispiel 1: N-[2-(7-Hydroxy-1-naphthyl)-ethyl]-acetamid
  • Man löst 27,5 mMol des Bortribromid/Dimethylsulfid-Komplexes unter einer inerten Atmosphäre in 100 ml Dichlormethan und rührt während 15 Minuten bei Raumtemperatur. Dann gibt man eine Lösung von 13,7 mMol N-[2-(7-Methoxy-1-naphthyl)-ethyl)-acetamid in 50 ml Dichlormethan zu und erhitzt das Reaktionsmedium während 30 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen hydrolysiert man die Reaktionsmischung vorsichtigt und verdampft das Dichlormethan. Anschließend extrahiert man das Medium mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit einer wäßrigen 1 M Kaliumbicarbonatlösung, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, engt ein und erhält die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs.
  • Schmelzpunkt: 125–126°C
  • Nach der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels 1 erhält man ausgehend von den entsprechenden Substraten die Verbindungen der Herstellungsbeispiele 2 bis 35:
  • Herstellungsbeispiel 2: N-[2-(5-Hydroxy-1-benzofuran-3-yl)-ethyl]-acetamid
  • Herstellungsbeispiel 3: N-[2-(5-Hydroxy-1-benzofuran-3-yl)-ethyl]-cyclopropan-carboxamid
  • Herstellungsbeispiel 4: N-[2-(5-Hydroxy-1-benzofuran-3-yl)-ethyl]-2-furancarbonsäureamid
  • Herstellungsbeispiel 5: N-[2-(7-Hydroxy-1-naphthyl)-ethyl]-benzamid
  • Herstellungsbeispiel 6: N-[2-(7-Hydroxy-1-naphthyl)-ethyl]-3-butenamid
  • Herstellungsbeispiel 7: N-[2-(5-Hydroxy-1-benzofuran-3-yl)-ethyl]-2-methylpropanamid
  • Herstellungsbeispiel 8: N-[2-(7-Hydroxy-1-naphthyl)-ethyl)-2-phenylacetamid
  • Herstellungsbeispiel 9: N-[2-(5-Hydroxy-1-benzothiophen-3-yl)-ethyl]-acetamid
  • Herstellungsbeispiel 10: N-[2-(5-Hydroxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)ethyl]-cyclopropan-carboxamid
  • Herstellungsbeispiel 11: N-[2-(5-Hydroxy-1H-indol-3-yl)-ethyl)-acetamid
  • Herstellungsbeispiel 12: N-[2-(5-Hydrogy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)ethyl]-acetamid
  • Herstellungsbeispiel 13: N-[2-(7-Hydroxy-1-naphthyl)-ethyl]-cyclobutan-carboxamid
  • Herstellungsbeispiel 14: 2,2,2-Trifluor-N-[2-(7-hydroxy-1-naphthyl)-ethyl]acetamid
  • Herstellungsbeispiel 15: N-[(6-Hydroxy-2H-chromen-3-yl)-methyl]-butanamid
  • Herstellungsbeispiel 16: N-[(6-Hydroxy-2H-chromen-3-yl)-methyl]-acetamid
  • Herstellungsbeispiel 17: N-[(7-Hydroxy-l,4-benzodioxin-2-yl)-methyl]-N-propylharnstoff
  • Herstellungsbeispiel 18: N-[(7-Hydroxy-l,4-benzodioxin-2-yl)-methyl]-acetamid
  • Herstellungsbeispiel 19: N-[2-(7-Hydroxy-1-naphthyl)-ethyl]-furancarbonsäureamid
  • Herstellungsbeispiel 20: N-[2-(2-Benzyl-5-hydroxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-ethyl]-acetamid
  • Herstellungsbeispiel 21: N-[2-(5-Hydroxy-1-benzothiophen-3-yl)-ethyl]-cyclohexan-carboxamid
  • Herstellungsbeispiel 22: N-Hexyl-2-(5-hydroxy-1-benzofuran-3-yl)-acetamid
  • Herstellungsbeispiel 23: 2,2,2-Trifluor-N-[2-(5-hydroxy-1-benzothiophen-3-y1)-ethyl]-acetamid
  • Herstellungsbeispiel 24: N-[2-(6-Hydroxy-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl)ethyl]-acetamid
  • Herstellungsbeispiel 25: N-[2-(7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthaliayl)ethyl]-acetamid
  • Herstellungsbeispiel 26: N-[2-(7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)ethyl]-cyclopropan-carboxamid
  • Herstellungsbeispiel 27: N-[2-(7-Hydrozy-1-naphthyl)-ethyl]-heptanamid
  • Herstellungsbeispiel 28: N-[2-(5-Hydrozy-1H-indol-3-yl)-ethyl]-cyclobutancarboxamid
  • Herstellungsbeispiel 29: 4-(7-Hydroxy-1-naphthyl)-N-isopropylbutanamid Herstellungsbeispiel 30: N-[2-(5-Hydroxy-1-benzofuran-3-yl)-ethyl]-N'-phenylharnstoff
  • Herstellungsbeispiel 31: N-Benzyl-2-(5-hydroxy-1-benzothiophen-3-yl)-acetamid
  • Herstellungsbeispiel 32: N-(2-(5-Hydroxy-1H-inden-3-yl)-ethyl]-pentanamid
  • Herstellungsbeispiel 33: 3-(5-Hydroxy-1-benzofuran-3-yl)-N-methylpropanamid
  • Herstellungsbeispiel 34: N-[2-(5-Hydroxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)ethyl]-N-methylharnstoff
  • Herstellungsbeispiel 35: 4-(5-Hydroxy-1H-indol-3-yl)-N-methylbutanamid
  • Herstellungsbeispiel 36: N-[2-(5-Mercapto-1-benzofuran-3-yl)-ethyl]-acetamid
  • Man gibt zu einer Lösung von Kaliumhydroxid (10 mMol) gelöst in 15 ml Wasser und 16 ml Tetrahydrofuran das in der Stufe A erhaltene Produkt (9 mMol) unter Rühren. Man kühlt die Lösung mit Hilfe eines Bades aus Eis und Salz ab und gibt tropfenweise Dimethylthiocarbamoylchlorid (9 mMol) in Lösung in Tetrahydrofuran (15 ml) unter Rühren zu. Nach dem Rühren während einer halben Stunde in der Kälte extrahiert man das Reaktionsmedium mit Chloroform. Man vereinigt die organischen Phasen, trocknet sie über Magnesiumsulfat, filtriert und engt sie unter vermindertem Druck ein. Man nimmt den Rückstand mit Diphenylether (10 ml) auf und erhitzt während einer Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre zum Sieden am Rückfloß. Dann verdampft man den Diphenylether unter vermindertem Druck bis zum Erhalt von etwa 2 ml einer Lösung. Man gießt die noch heißen 2 ml des Destillats vorsichtig in 50 ml Hexan, so daß man nach dem Abkühlen einen Feststoff durch Filtration isolieren kann. Man gibt den in dieser Weise gewonnenen Feststoff zu einer Lösung von Kaliumhydroxid (380 mg) in einer Wasser/Methanol-Mischung (1 ml/10 ml), erhitzt die Lö sung während 12 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt dann ab und engt unter vermindertem Druck ein. Man nimmt den Rückstand mit 20 ml Chloroform auf und extrahiert 3-mal mit Wasser. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtriert und engt unter vermindertem Druck ein. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel und erhält das Titelprodukt.
  • Herstellungsbeispiel 37: N-[2-(5-Mercapto-1-benzothiophen-3-yl)-ethyl]-butanamid
  • Stufe A: N-[2-(5-Hydroxy-1-benzothiophen-3-yl)-ethyl]-butanamid
  • Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 1 ausgehend von N-[2-(5-Methoxy-1-benzothiophen-3-yl)-ethyl]-butanamid.
  • Stufe B: N-[2-(5-Mercapto-1-benzothiophen-3-yl)-ethyl]-butanamid
  • Man verfährt in dem Herstellungsbeispiel 36 ausgehend von der in der Stufe A erhaltenen Verbindung.
  • Herstellungsbeispiel 38: N-(2-{5-Mercapto-2-[4-(trifluormethyl)-benzyl-1-benzothiophen-3-yl}-ethyl)-acetamid
  • Stufe A: N-(2-{5-Hydroxy-2-(4-(trifluormethyl)-benzyl]-1-benzothiophen-3-yl)-ethyl)-acetamid
  • Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 1 ausgehend von N-(2-{5-Methoxy-2-[4-(trifluormethyl)-benzyl]-1-benzothiophen-3-yl}-ethyl)-acetamid.
  • Stufe B: N-(2-(5-Mercapto-2-[4-(trifluormethyl)-benzyl]-1-benzothiophen-3-yl)-ethyl)-acetamid
  • Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 36 ausgehend von der in der Stufe A erhaltenen Verbindung.
  • Herstellungsbeispiel 39: N-[2-(7-Mercapto-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-ethyl]-cyclopropancarboxamid
  • Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 36 ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 26 erhaltenen Verbindung.
  • Herstellungsbeispiel 40: N-[2-(5-Amino-1-benzofuran-3-yl)-ethyl]-acetamid
  • Stufe A: N-[2-(5-Brom-1-benzofuran-3-yl)-ethyl]-acetamid
  • Man beschickt einen 150 ml-Dreihalskolben, der mit einem Tropftrichter, einem Kühler, der mit einem Calciumchloridröhrchen und einem mechanischen Rührer versehen ist, mit Triphenylphosphin (10 mMol) und Acetonitril (70 ml). Man kühlt die Lösung mit Hilfe eines Eisbades ab, wobei man rührt, und gibt Brom zu (10 mMol). Nach Beendigung der Zugabe entfernt man das Eisbad und gibt das in dem Herstellungsbeispiel 2 erhaltene Produkt (8 mMol) zu. Man rührt die Reaktionsmischung bei 60–70°C bis zum Verschwinden des Ausgangsprodukts. Am Ende der Reaktion filtriert man die Mischung und engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Man nimmt den Rückstand mit Ethylacetat auf, wäscht mit Wasser, dann mit einer gesättigten Kaliumhydrogencarbonatlösung und schließlich erneut mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und engt unter vermindertem Druck ein. Man filtriert den Rückstand über Kieselgel unter Erhalt des Titelprodukts.
  • Stufe B: N-(2-(5-Iod-1-benzofuran-3-yl)-ethyl]-acetamid
  • Man erhitzt eine Mischung des in der Stufe A erhaltenen Produkts (2 mMol), Kaliumiodid (30 mMol) und Kupfer(I)-iodid (10 mMol) unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre in Hexamethylphosphoramid (6 ml) auf 150-160°C, bis ein Umwandlungsgrad von 90% erreicht ist. Dann gibt man verdünnte Chlorwasserstoffsäure und Ether zu, filtriert die Mischung zur Entfernung unlöslicher Kupfer(I)-salze, trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit einer Natriumsulfitlösung und mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein unter Erhalt eines Rückstands, den man über Kieselgel chromatographiert zur Bildung des Titelprodukts.
  • Stufe C: N-(2-(5-Vinyl-1-benzofuran-3-yl)-ethyl]-acetamid
  • Man erhitzt 15 mMol des in der Stufe B erhaltenen Produkts, 16 mMol Vinyltributylzinn und 0,43 mMol Palladium-tetrakis(triphenylphosphin) während 3 Stunden in 30 ml N-Methylpyrrolidinon unter Rühren auf 110°C. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels nimmt man den Rückstand mit 20 ml Dichlormethan auf und behandelt mit einer wäßrigen 10 %-igen Kaliumfluoridlösung. Nach der Extraktion, dem Einengen unter vermindertem Druck und der Chromatographie über Kieselgel erhält man die reine Titelverbindung.
  • Stufe D: N-(2-(5-Formyl-1-benzofuran-3-yl)-ethyl]-acetamid
  • Man gibt zu einer Lösung von 10 mMol des in der Stufe C erhaltenen Produkts in einer Mischung aus 50 ml Dioxan und 25 ml Wasser bei Raumtemperatur 1,10 g Osmiumtetroxid in 2-Methyl-2-propanol und dann 8,70 g Natriumperiodat. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur filtriert man die Suspension, engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein, nimmt den erhaltenen Rückstand mit Dichlormethan auf, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und dampft ein. Man reinigt den Rückstand chromatographisch über Kieselgel unter Erhalt des Titelprodukts.
  • Stufe E: 3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1-benzofuran-5-carbonsäure
  • Man gibt zu einer Lösung von 6,88 mMol des in der Stufe D erhaltenen Produkts in 30 ml Aceton bei Raumtemperatur 2,7 g Kaliumpermanganat in 50 ml einer Aceton/Wasser-Mischung (50/50). Man rührt die Lösung während 2 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert dann, engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein und chromatographisch über Kieselgel unter Erhalt des Titelprodukts.
  • Stufe F: 3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1-benzofuran-5-carbonsäurechlorid
  • Man löst 5 mMol des in der Stufe E erhaltenen Produkts in 40 ml Thionylchlorid. Nach dem Rühren unter einer inerten Atmosphäre während 1 Stunde verdampft man das Thionylchlorid unter vermindertem Druck und erhält die Titelverbindung.
  • Stufe G: N-[2-(5-Amino-1-benzofuran-3-yl)-ethyl]-acetamid
  • Man kühlt eine Lösung des in der Stufe F erhaltenen Produkts (20 mMol) in Dichlormethan (30 ml), welches Ammoniumtetrabutylbromid (20 mg) enthält, in einem Eisbad. Nach der Zugabe von Natriumazid (25 mMol) in Lösung in 5 ml Wasser rührt man die Lösung heftig während 2 Stunden bei 0°C. Man trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser (2 x 5 ml) und trocknet über Magnesiumsulfat. Nach dem Filtrieren gibt man Trifluoressigsäure (30 mMol) zu und rührt die Lösung während 60 Stunden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen wäscht man die organische Phase mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (2 × 5 ml) und engt unter vermindertem Druck ein. Man nimmt den Rückstand dann in Methanol (20 ml) auf und gibt Wasser (80 ml) und dann Kaliumcarbonat (30 mMol) zu. nach dem Rühren bei Raumtemperatur während 20 Stunden engt man das Reaktionsmedium unter vermindertem Druck bis auf ein Volumen von etwa 60 ml ein und extrahiert 3-mal mit Ether (3 × 50 ml). Nach dem Trocknen über Natriumsulfat filtriert man die organische Phase, dampft sie unter vermindertem Druck ein, chromatographiert den Rückstand über Kieselgel und erhält das Titelprodukt.
  • Herstellungsbeispiel 41: N-[2-(5-Amino-1-benzothiophen-3-yl)-ethyl]-pentanamid
  • Stufe A: N-[2-(5-Hydroxy-1-benzothiophen-3-yl)-ethyl]-pentanamid
  • Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 1 ausgehend von N-[2-(5-Methoxy-1-benzothiophen-3-yl)-ethyl]-pentanamid.
  • Stufe B: N-[2-(5-Amino-1-benzothiophen-3-yl)-ethyl]-pentanamid
  • Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 40 ausgehend von der in der Stufe A erhaltenen Verbindung.
  • Herstellungsbeispiel 42: N-{2-[5-Amino-2-(3-methosybenzyl)-1-benzofuran-3-yl[-ethyl}-acetamid
  • Stufe A: N-(2-(5-Hydroxy-2-(3-metehoxybenzyl)-1-benzofuran-3-yl[-ethyl]-acetamid
  • Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 1 ausgehend von N-(2-[5-Methoxy-2-(3-methoxybenzyl)-1-benzofuran-3-yl]-ethyl)-acetamid.
  • Stufe B: N-(2-[5-Amino-2-(3-methoxybenzyl)-1-benzofuran-3-yl]-ethyl)-acetamid
  • Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 40 ausgehend von der in der Stufe A erhaltenen Verbindung.
  • Herstellungsbeispiel 43: N-[2-(5-Amiao-1-benzofuran-3-yl)-ethyl]-2-furancarbonsäureamid
  • Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 40 ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 4 erhaltenen Verbindung.
  • Herstellungsbeispiel 44: N-[2-(5-Amino-1-benzofuran-3-yl)-ethyl]-N-cyclopropylharnstoff
  • Stufe A: N-[2-(5-Hydroxy-1-benzofuran3-yl)-ethyl]-N'-cyclopropylharnstoff
  • Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 1 ausgehend von N-[2-(5-Methoxy-1-benzofuran-3-yl)-ethyl]-N'-cyclopropylharnstoff.
  • Stufe B: N-[2-(5-Amino-1-benzofuran-3-yl)-ethyl]-N'-cyclopropylharnstoff
  • Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 40 ausgehend von der in der Stufe A erhaltenen Verbindung.
  • Herstellungsbeispiel 45: 3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1-benzofuran-5-yl)-trifluormethansulfonat
  • Man gibt zu einer Lösung von 0,07 Mol der in dem Herstellungsbeispiel 2 erhaltenen Verbindung in 1 Liter Dichlormethan 60 ml Triethylamin. Man erhitzt das Reaktionsmedium bis zum Auflösen zum Sieden am Rückfluß, gibt dann 0,1 Mol Phenyl-bis(trifluormethansulfonimid) und 0,75 Mol Kaliumcarbonat zu. Nach 4 Stunden am Rückfluß wäscht man das Medium mit 1 Liter 1M Natriumhydrogencarbonat und dann mit 1 Liter 1 M Chlorwasserstoffsäure. Man trocknet die organische Phase, engt ein und reinigt chromatographisch über Kieselgel unter Erhalt der Titelverbindung.
  • Man erhält die Verbindungen der Herstellungsbeispiele 46 bis 70 nach der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels 45.
  • Herstellungsbeispiel 46: 8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl-trifluormethansulfonat
  • Ausgangsprodukt: Herstellungsbeispiel 1
  • Herstellungsbeispiel 47: 3-{2-[(Cyclopropylcarbonyl)-amino}-ethyl)-1-benzothiophen-5-yl-trifluormethansulfonat
  • Ausgangsprodukt: N-[2-(5-Hydroxy-1-benzothiophen-3-yl)-ethyl]-cyclopropancarboxamid erhalten nach dem Verfahren, wie es in dem Herstellungsbeispiel 1 beschrieben ist, ausgehend von N-[2-(5-Methoxy-1-benzothiophen-3-yl)-ethyl]-cyclopropancarboxamid.
  • Herstellungsbeispiel 48: N-(2-{[(Methylamino)-carbonyl]-amino}-ethyl)-2-naphthyl-trifluormethansulfonat
  • Ausgangsprodukt: N-[2-(7-Hydroxy-1-naphthyl)-ethyl]-N-methylharnstoff erhalten nach der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels 1 ausgehend von N-[2-(7-Methoxy-1-naphthyl)-ethyl]-N-methylharnstoff.
  • Herstellungsbeispiel 49: 3-{2-[(Anilinocarbonyl)-amino]-ethyl)-1-benzofuran-5-yl-trifluormethansulfonat
  • Ausgangsprodukt: Herstellungsbeispiel 30
  • Herstellungsbeispiel 50: 3-[2-(2-Furoylamino)-ethyl]-1-benzothiophen-5-yl-trifluormethansulfonat
  • Ausgangsprodukt: N-[2-(5-Hydroxy-1-benzothiophen-3-yl)-ethyl]-2-furancarbonsäureamid, erhalten nach der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels 1 ausgehend von N-[2-(5-Methoxy-1-benzothiophen-3-yl)-ethyl]-2-furancarbonsäureamid.
  • Herstellungsbeispiel 51: 3-[2-(Benzylamino)-2-oxoethyl]-1H-indol-5-yl-trifluormethansulfonat
  • Ausgangsprodukt: N-Benzyl-2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)-acetamid, erhalten nach der in dem Herstellungsbeispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von N-Benzyl-2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)-acetamid.
  • Herstellungsbeispiel 52: 3-[3-(Benzoylamino)-propyl]-1H-indol-5-pl-trifluormethansulfonat
  • Ausgangprodukt: N-[3-(5-Hydroxy-1H-indol-3-yl)-propyl]-benzamid, erhalten nach der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels 1 ausgehend von N-[3-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-propyl]-benzamid.
  • Herstellungsbeispiel 53: 3-[2-(Isobutyrylamino)-ethyl]-1-benzothiophen-5-yltrifluormethansulfonat
  • Ausgangsprodukt: N-[2-(5-Hydroxy-1-benzothiophen-3-yl)-ethyl]-2-methylpropanamid, erhalten nach der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels 1 ausgehend von N-[2-(5-Methoxy-1-benzothiophen-3-yl)-ethyl]-2-methylpropanamid.
  • Herstellungsbeispiel 54: 3-[2-(Heptanoylamino)-ethyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl-trifluormethansulfonat
  • Ausgangsprodukt: N-[2-(5-Hydroxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)ethyl]-heptanamid, erhalten nach der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels 1 ausgehend von N-[2-(5-Methoxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-ethyl]-heptanamid.
  • Herstellungsbeispiel 55: 3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl-trifluormethansulfonat
  • Ausgangsprodukt: Herstellungsbeispiel 12
  • Herstellungsbeispiel 56: 3-(4-(Cyclopentylamino)-4-oxobutyl]-1-benzofuran-5-yl-trifluormethansulfonat
  • Ausgangsprodukt: N-Cyclopentyl-4-(5-hydroxy-1-benzofuran-3-yl)-butanamid, erhalten nach der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels 1 ausge hend von N-Cyclopental-4-(5-methoxy-1-benzofuran-3-yl)-butanamid.
  • Herstellungsbeispiel 57: 3-{2-[(Cyclopropylcarbonyl)-amino]-ethyl}-1H-pyrro-lo[2,3-b]pyridin-5-yl-trifluormethansulfonat
  • Ausgangsprodukt: Herstellungsbeispiel 10
  • Herstellungsbeispiel 58: 3-(2-{[(Allylamino)-carbonyl]-amino}-ethyl)-1-benzothiophen-5-yl-trifluormethansulfonat
  • Ausgangsprodukt: N-Allyl-N'-[2-(5-hydroxy-1-benzothiophen-3-yl)-ethyl]-harnstoff, erhalten nach der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels 1 ausgehend von N-Allyl-N'-[2-(5-methoxy-1-benzothiophen-3-yl)-ethyl]-harnstoff.
  • Herstellungsbeispiel 59: 3-[(Acetylamino)-ethyl]-1,4-benzodiosin-6-yl-trifluormethansulfonat
  • Ausgangprodukt: Herstellungsbeispiel 18
  • Herstellungsbeispiel 60: 3-[2-(Isobutyrylamino)-ethyl]-1-benzofuran-5-yl-trifluormethansulfonat
  • Ausgangsprodukt: Herstellungsbeispiel 7
  • Herstellungsbeispiel 61: 4-{2-[(2,2,2-Trifluoracetyl)-amino]-ethyl}-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl-trifluormethansulfonat
  • Ausgangsprodukt: 2,2,2-Trifluor-N-[2-(6-hydroxy-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl)-ethyl]-acetamid, erhalten nach der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels 1 ausgehend von 2,2,2-Trifluor-N-[2-(6-methoxy-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl)-ethyl]-acetamid.
  • Herstellungsbeispiel 62: 3-(4-Anilino-4-oxobutyl)-1-benzothiophen-5-yl-trifluromethansulfonat
  • Ausgangsrodukt: 4-(5-Hydroxy-1-benzothiophen-3-yl)-N-phenylbutanamid, erhalten nach der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels 1 ausgehend von 4-(5-Methoxy-1-benzothiophen-3-yl)-N-phenylbutanamid.
  • Herstellungsbeispiel 63: 3-[(Acetylamino)-methyl]-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl-trifluormethansulfonat
  • Ausgangsprodukt: N-[(6-Hydroxy-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl)-methyl]-acetamid, erhalten nach der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels 1 ausgehend von N-[(6-Methoxy-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl)-methyl]-acetamid.
  • Herstellungsbeispiel 64: 3-(2-(Acetylamino)-ethyl]-2-[4-(trifluormethyl)-benzyl]-1-benzofuran-5-yl-trifluormethansulfonat
  • Ausgangsprodukt: N-(2-{5-Hydroxy-2-[4-(trifluormethyl)-benzyl]-1-benzofuran-3-yl}-ethyl)-acetamid, erhalten nach der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels 1 ausgehend von N-(2-{5-Methoxy-2-[4-(trifluormethyl)-benzyl]-1-benzofuran-3-yl}-ethyl)-acetamid.
  • Herstellungsbeispiel 65: 3-(2-{[(Methylamino)-carbonyl]-amino}-ethyl)-1H-indol-5-yl-trifluormethansulfonat
  • Ausgangsprodukt: N-[2-(5-Hydroxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]-N-methylharnstoff, erhalten nach der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels 1 ausgehend von N-[2-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]-N-methylharnstoff.
  • Herstellungsbeispiel 66: 4-{2-[(2,2-Dimethylpropanoyl)-amino]-ethyl}-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl-trifluormethansulfonat
  • Ausgangsprodukt: N-[2-(6-Hydroxy-3,4-dihydro-2H-chromen-1-yl)-ethyl]-2,2-dimethyl-propanamid, erhalten nach der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels 1 ausgehend von N-[2-(6-Methoxy-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl)-ethyl]-2,2-dimethyl-propanamid.
  • Herstellungsbeispiel 67: 3-[2-(Acetylamino)-ethyl]1H-indol-5-yl-trifluormethansulfonat
  • Ausgangsprodukt: N-Acetylserotonin
  • Herstellungsbeispiel 68: 3-{[(cyclohexylcarbonyl)-amino]-methyl}-1,4-benzodiosin-6-yl-trifluormethansulfonat
  • Ausgangsprodukt: N-[(7-Hydroxy-l,4-benzodioxin-2-yl)-methyl]-cyclohexancarboxamid, erhalten nach der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels 1 ausgehend von N-[(7-Methoxy-1,4-benzodioxin-2-yl)-methyl]-cyclohexancarboxamid.
  • Herstellungsbeispiel 69: 3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-(3-methoxybenzyl)-1-benzothiophen-5-yl-trifluormethansulfonat
  • Ausgangsprodukt: N-{2-[5-Hydroxy-2-{3-methoxybenzyl)-1-benzothiophen-3-yl]-ethyl}-acetamid, erhalten nach der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels 1 ausgehend von N-{2-[5-Methoxy-2-(3-methoxybenzyl)-1-benzothiophen-3-yl]-ethyl}-acetamid.
  • Herstellungsbeispiel 70: 3-[3-(Acetylamino)-propyl]-1-benzofuran-5-yl-trifluormethansulfonat
  • Ausgangsprodukt: N-[3-(5-Hydroxy-1-benzofuran-3-yl)-propyl]-acetamid,erhalten nach der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels 1 ausgehend von N-[3-(5-Methoxy-1-benzofuran-3-yl)-propyl]-acetamid.
  • Herstellungsbeispiel 71: N-{2-[5-Hydrogy-1-(phenylsulfonyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}-acetamid
  • Stufe A: N-{2-[5-Methoxy-1-(phenylsulfonyl)-1H-indoi-3-yl]-ethyl)-acetamid
  • Man lässt 5 g Melatonin in 150 ml Dichlormethan und gibt dann 3,41 g Natriumhydroxid un d0,35 g tert.-Butylammoniumhydrogensulfat zu. Man kühlt das Reaktionsmedium dann mit einem Eisbad und gibt tropfenweise 4,06 ml Benzolsulfonylchlorid zu. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur fil triert man das überschüssige Natriumhydroxid und den Katalysator ab, verdampft das Lösungsmittel im Vakuum und kristallisiert den erhaltenen Feststoff um unter Erhalt des Titelprodukts in Form von weißen Kristallen. Schmelzpunkt: 140–141°C.
  • Stufe B: N-(2-[5-Hydroxy-1-(phenylsulfonyl)-1H-indol-3-yl]-ethyl)-acetamid
  • Man löst 5 g der in der Stufe A erhaltenen Verbindung in 100 ml Dichlormethan. Man kühlt anschließend das Reaktionsmedium in einem Eisbad ab und gibt tropfenweise 3,81 ml Bortribromid zu. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur gießt man das Reaktionsmedium in 500 ml Eis und Wasser. Man filtriert den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn im Ofen bei 50°C.
  • Schmelzpunkt: 205–206°C.
  • Herstellungsbeispiel 72: 3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1-benzothien-5-yl-trifluormethansulfonat
  • Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 45 ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 9 erhaltenen Verbindung.
  • Beispiel 1: N-(2-{7-[2-({3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1-benzofuran-5-yl}-oxy)-ethoxy]-1-naphthyl}-ethyl)-acetamid
  • Stufe A: N-{2-[7-(2-Bromethoxy)-naphth-1-yl]-ethyl}-acetamid
  • Man löst die in dem Herstellungsbeispiel 1 erhaltene Verbindung (0,009 Mol) in 20 ml einer Mischung aus Dimethylsulfoxid (6 ml) und Butanon (14 ml). Man gibt 0,027 Mol Kaliumcarbonat und 0,036 Mol Dibromethan zu und erhitzt während 48 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Anschließend kühlt man das Reaktionsmedium ab und gießt in Wasser. Man extrahiert die wäßrige Phase mit Et2O, wäscht dann die organische Phase mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Man reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Aceton/Cyclohexan (2/8)) und kristallisiert um unter Erhalt eines weißen Feststoffs.
  • Schmelzpunkt: 110–111°C.
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00220001
  • Stufe B: N-(2-{7-[2-({3-[2-(Acetylamino)-ethyl)-1-benzofuran-5-yl}-oxy)-ethoxy]-1-naphthyl}-ethyl]-acetamid
  • Man löst in einem 100 ml-Kolben 0,003 Mol der in dem Herstellungs- Beispiel 2 erhaltenen Verbindung und 0,003 Mol der in der Stufe A erhaltenen Verbindung in einer Mischung aus 3 ml Dimethylsulfoxid und 20 ml Butanon. Man gibt 0,009 Mol Kaliumcarbonat und dann einen Kristall Kaliumiodid zu und erhitzt während 12 Stunden zum Sieden am Rückflug. Anschließend kühlt man das Reaktionsmedium ab und gießt in 100 ml Wasser. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab und kristallisiert ihn um.
  • Beispiel 2: N-(2-{5-[2-({8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-ethoxy]-1-benzofuran-3-yl}-ethyl)-cyclopropancarboxamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 1, ersetzt jedoch in der Stufe B die in dem Herstellungsbeispiel 2 erhaltene Verbindung durch die in dem Herstellungsbeispiel 3 erhaltene Verbindung.
  • Beispiel 3: N-(2-{5-[2-({8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-ethoxy]-1-benzofuran-3-yl}-ethyl)-2-furancarbonsäureamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 1, wobei man in der Stufe B die in dem Herstellungsbeispiel 2 erhaltene Verbindung durch die in dem Herstellungsbeispiel 4 erhaltene Verbindung ersetzt.
  • Beispiel 4: N-(2-{7-[2-([3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1-benzofuran-5-yl)-thio)-ethoxy]-1-naphthyl}-ethyl)-benzamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 1, wobe man jedoch:
    • – in der Stufe A die in dem Herstellungsbeispiel 1 erhaltene Verbindung durch die in dem Herstellungsbeispiel 5 erhaltene Verbindung ersetzt,
    • – in der Stufe B die in dem Herstellungsbeispiel 2 erhaltene Verbindung durch die in dem Herstellungsbeispiel 36 erhaltene Verbindung ersetzt.
  • Beispiel 5: N-(2-{7-[2-({3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1-benzofuran-5-yl}-amino)-ethoxy]-1-naphthyl}-ethyl)-acetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 1, wobei man in der Stufe B die in dem Herstellungsbeispiel 2 erhaltene Verbindung durch die in dem Herstellungsbeispiel 40 erhaltene Verbindung ersetzt.
  • Beispiel 6: N-(2-{7-[Z-({3-[2-(Isobutyrylamino)-ethyl]-1-benzofuran-5-yl}-oxy)-ethoxy]-1-naphthyl}-ethyl)-3-butensäureamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 1, wobei man:
    • – in der Stufe A die in dem Herstellungsbeispiel 1 erhaltene Verbindung durch die in dem Herstellungsbeispiel 6 erhaltene Verbindung ersetzt,
    • – in der Stufe B die in dem Herstellungsbeispiel 2 erhaltene Verbindung durch die in dem Herstellungsbeispiel 7 erhaltene Verbindung ersetzt.
  • Beispiel 7: N-(2-{7-[2-({3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1-benzothiophen-5-yl}-oxy)-ethoxy]-1-naphthyl}-ethyl)-2-phenylacetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 1, wobei man:
    • – in der Stufe A die in dem Herstellungsbeispiel 1 erhaltene Verbindung durch die in dem Herstellungsbeispiel 5 erhaltene Verbindung ersetzt,
    • – in der Stufe B die in dem Herstellungsbeispiel 2 erhaltene Verbindung durch die in dem Herstellungsbeispiel 9 erhaltene Verbindung ersetzt.
  • Beispiel 8: N-(2-{5-(2-({8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl)-oxy]-ethoxy]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-ethyl)-cyclopropancarboxamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 1, wobei man in der Stufe B das nach dem Herstellungsbeispiel 2 erhaltene Produkt durch die in dem Herstellungsbeispiel 10 erhaltene Verbindung ersetzt.
  • Beispiel 9: N-(-{5-[2-({3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-3a,7a-dihydro-1-benzofuran-5-yl}-oxy)-ethoxy]-1-benzothiophen-3-yl}-ethyl)-acetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 1, wobei man:
    • – in der Stufe A die in dem Herstellungsbeispiel 1 erhaltene Verbindung durch die in dem Herstellungsbeispiel 2 erhaltene Verbindung ersetzt,
    • – in der stufe B die in dem Herstellungsbeispiel 2 erhaltene Verbindung durch die in dem Herstellungsbeispiel 9 erhaltene Verbindung setzt.
  • Beispiel 10: N-(2-{5-[2-({3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1H-indol-5-yl)-oxy)-ethoxy)-3a,7a-dihydro-1-benzofuran-3-yl)-ethyl)-2-furancarbonsäureamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 1, wobei man.
    • – in der Stufe A die in dem Herstellungsbeispiel 1 erhaltene Verbindung durch die in dem Herstellungsbeispiel 4 erhaltene Verbindung ersetzt,
    • – in der Stufe B die in dem Herstellungsbeispiel 2 erhaltene Verbindung durch die in dem Herstellungsbeispiel 11 erhaltene Verbindung ersetzt.
  • Beispiel 11: N-(2-{5-[2-({3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1H pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-oxy)-ethoxy]-3a,7a-dihydro-1-benzofuran-3-yl}-ethyl)-2-methylpropanamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 1, wobei man:
    • – in der Stufe A die in dem Herstellungsbeispiel 1 erhaltene Verbindung durch die in dem Herstellungsbeispiel 7 erhaltene Verbindung ersetzt,
    • – in der Stufe B die in dem Herstellungsbeispiel 2 erhaltene Verbindung durch die in dem Herstellungsbeispiel 12 erhaltene Verbindung setzt.
  • Beispiel 12: N-(2-{7-[3-({3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1-benzothiophen-5-yl}-oxy)-propoxy]-1-naphthyl}-ethyl)-acetamid
  • Stufe A: N-(2-[7-(3-Hydroxypropyloxy)-naphth-1-yl]-ethyl}-acetamid
  • Man löst in einem 100 ml-Kolben 0,022 Mol der in dem Herstellungsbeispiel 1 erhaltenen Verbindung in 30 ml Dimethylformamid. Man gibt 0,066 Mol Kaliumcarbonat und 0,033 Mol 3-Brompropan-1-ol zu und erhitzt die Mi schung dann während 4 Stunden auf 80°C. Man kühlt das Reaktionsmedium ab und gießt in 100 ml einer 1M HCl-Lösung. Man extrahiert die wäßrige Phase 3-mal mit Et2O, trocknet dann die organische Phase über MgSO4 und dampft unter vermindertem Druck ein. Man erhält die Titelverbindung nach der Umkristallisation in Form eines weißen Feststoffs.
  • Schmelzpunkt: 141–142°C
  • Stufe B: 3-({8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-propylmethansulfonat
  • Man löst in einem 250 ml-Kolben den in der Stufe A erhaltenen Alkohol in 50 ml Dichlormethan und gibt 0,012 Mol Triethylamin zu. Man kühlt in einem Eis-Salz-Bad auf –10°C ab und gibt dann 0,012 Mol Mesylchlorid zu, welches man tropfenweise unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers zusetzt. Man rührt die Reaktionsmischung während 4 Stunden bei Raumtemperatur, gibt dann 100 ml Wasser zu und extrahiert mit CH2Cl2. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über MgSO4 und dampft unter vermindertem Druck ein. Man reinigt das erhaltene Öl chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Aceton/Cyclohexan (2/8)).
  • Stufe C: N-(2-{7-[3-((3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1-benzothiophen-5-yl)-oxy)-propoxy]-1-naphthyl}-ethyl)-acetamid
  • Man beschickt einen 100 ml-Kolben, der 30 ml Methanol enthält, portionsweise mit 0,06 g Natrium. Wenn das Natrium vollständig verbraucht ist, gibt man 0,0033 Mol der in dem Herstellungsbeispiel 9 erhaltenen Verbindung zu und rührt während 20 Minuten. Man verdampft das Methanol unter vermindertem Druck und nimmt den Rückstand mit 15 ml DMF auf, wonach man 0,0027 Mol der in der Stufe B erhaltenen Verbindung zusetzt. Man erhitzt das Reaktionsmedium anschließend während 12 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab und gießt in 100 ml Wasser und 10 ml 3M HCl. Nach der Extraktion mit Ethylacetat wäscht man die organische Phase mit einer 10 %-igen Natriumhydroxidlösung und dann mit Wasser. Nach dem Trocknen über MgSO4 und dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck reinigt die Titelverbindung chromatographisch über Kieselgel.
  • Beispiel 13: N-(2-{7-[3-({3-[2-(Butyrylamino)-ethyl]-1-benzothiophen-5-yl}-thio)-propoxy]-1-naphthyl)-ethyl)-cyclobutancarboxamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 12, wobei man:
    • – in der Stufe A die in dem Herstellungsbeispiel 1 erhaltene Verbindung durch die in dem Herstellungsbeispiel 13 erhaltene Verbindung ersetzt,
    • – in der Stufe C die in dem Herstellungsbeispiel 9 erhaltene Verbindung durch die in dem Herstellungsbeispiel 37 erhaltene Verbindung ersetzt.
  • Beispiel 14: N-[2-[5-({3-[(8-{2-[(2,2,2-Trifluoracetyl)amino]-ethyl}-2-naphthyl)-oxy]-propyl}-amino)-1-benzothiophen-3-yl]-ethyl}-pentanamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 12, wobei man:
  • – in der Stufe A die in dem Herstellungsbeispiel 1 erhaltene Verbindung durch die in dem Herstellungsbeispiel 14 erhaltene Verbindung ersetzt,
  • – in der Stufe D die in dem Herstellungsbeispiel 9 erhaltene Verbindung durch die in dem Herstellungsbeispiel 41 erhaltene Verbindung setzt.
  • Beispiel 15: N-({6-[3-({8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl]-oxy)-propoxy]-2H-chromen-3-yl}-methyl)-butanamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 12, wobei man in der Stufe C die in dem Herstellungsbeispiel 9 erhaltene Verbindung durch die Verbindung des Herstel-lungsbeispiels 15 ersetzt.
  • Beispiel 16: N-(2-{5-[3-({3-[(Acetylamino)-methyl]-2H-chromen-6-yl]-oxy)-propoxy]-1-benzofuran-3-yl}-ethyl)-cyclopropancarboxamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 12, wobei man:
  • – in der Stufe A die Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 durch die Verbindung des Herstellungsbeispiels 16 ersetzt,
  • – in der Stufe C die Verbindung des Herstellungsbeispiels 9 durch die Verbindung des Herstellungsbeispiels 3 ersetzt.
  • Beispiel 17: N-[2-[5-(3-{[3-({(Propylamino)-carbonyl]-amino}-methyl)-1,4-benzodiosin-6-yl]-oxy}-propogy)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-ethyl}-acetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 12, wobei man:
    • – in der Stufe A die Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 durch die Verbindung des Herstellungsbeispiels 17 ersetzt,
    • – in der Stufe C die Verbindung des Herstellungsbeispiels 9 durch die Verbindung des Herstellungsbeispiels 12 ersetzt.
  • Beispiel 18: N-({7-[4-({8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-butoxy]-l,4-benzodioxin-2-yl}-methyl)-acetamid
  • Stufe A: 4-({8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl]-oxy)-butansäureethylester
  • Man löst in einem 100 ml-Kolben 0,022 Mol der in dem Herstellungsbeispiel 1 erhaltenen Verbindung in 50 ml Acetonitril. Dann gibt man 0,066 Mol Kaliumcarbonat zu und rührt die Reaktionsmischung während 30 Minuten bei 80°C. Dann gibt man tropfenweise 0,033 Mol 1-Brombuttersäureethylester zu und rührt die Reaktionsmischung während 1 Stunde bei 80°C. Man verdampft das Acetonitril unter vermindertem Druck und löst den Rückstand in einer 1N HCl-Lösung. Nach der Extraktion mit Ethylacetat wäscht man die organische Phase mit Wasser, trocknet über MgSO4, dampft unter vermindertem Druck ein und reinigt die Titelverbindung durch Umkristallisation unter Erhalt eines beigefarbenen Feststoffs.
  • Schmelzpunkt: 64–66°C
  • Stufe B: N-{2-[7-(4-Hydroxybutyloxy)-naphth-1-yl]-ethyl}-acetamid
  • Man löst in einem 250 ml-Kolben den in der Stufe A erhaltenen Ester (0,009 Mol) in 100 ml wasserfreiem Ether. Man gibt portionsweise 0,009 Mol Lithiumaluminiumhydrid zu und rührt die Reaktionsmischung während 6 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend hydrolysiert man das Reaktionsmedium mit einigen Tropfen 1M NaOH und filtriert den gebildeten Niederschlag ab. Man trocknet das Filtrat über MgSO4, dampft unter vermindertem Druck ein, fällt den erhaltenen Rückstand aus einer Et2O/Petrolether-Mischung (1/l) aus, saugt ab und kristallisiert um unter Erhalt eines weißen Feststoffs.
  • Schmelzpunkt: 82–84°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00270001
  • Stufe C: 4-({8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl)-oxy)-butyl-methansulfonat
  • Man verfährt wie in Stufe B des Beispiels 12 ausgehend von der in der Stufe B erhaltenen Verbindung.
  • Stufe D: N-({7-[4-({8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-butoxy]-l,4-benzodioxin-2-yl}-methyl)-acetamid
  • Man verfährt wie in der Stufe C des Beispiels 12, wobei man die in dem Herstellungsbeispiel 9 erhaltene Verbindung durch die in dem Herstellungsbeispiel 18 erhaltene Verbindung ersetzt.
  • Beispiel 19: N-(2-[7-(4-{[3-[(Acetylamino)-ethyl]-2-(3-methoxybenzyl)-1-benzofuran-5-yl]-amino}-butoxy)-1-naphthyl]-ethyl)-2-furancarbonsäureamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 18, wobei man in der Stufe A die Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 durch die Verbindung des Herstellungsbeispiels 19 ersetzt und in der Stufe D die Verbindung des Herstellungsbeispiels 9 durch die Verbindung des Herstellungsbeispiels 42.
  • Beispiel 20: N-({6-[4-({3-[{Acetylamino)-ethyl]-2-benzyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-oxy)-butoxy]-4a,8a-dihydro-2H-chromen-3-yl}-methyl)-butanamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 18, wobei man in, der Stufe A die Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 durch die Verbindung des Herstellungsbeispiels 15 ersetzt und in der Stufe D die Verbindung des Herstellungsbeispiels 9 durch die Verbindung des Herstellungsbeispiels 20.
  • Beispiel 21: N-(2-{5-[4-({3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-[4-(trifluormethyl)-benzyl]-1-benzothiophen-5-yl]-thio)-butoxy]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-ethyl)-cyclopropancarboxamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 18, wobei man in der Stufe A die Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 durch die Verbindung des Herstellungsbeispiels 10 und in der Stufe D die Verbindung des Herstellungsbeispiels 9 durch die Verbindung des Herstellungsbeispiels 38 ersetzt.
  • Beispiel 22: N-(2-{5-[4-({3-[(Acetylamino)-methyl]-4a,8a,dihydro-2H-chromen-6-yl}-oxy)-butoxy]-1-benzothiophen-3-yl}-ethyl)-cyclohexancarboxamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 18, wobei man in der Stufe A die Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 durch die Verbindung des Herstellungsbeispiels 16 und in der Stufe D die Verbindung des Herstellungsbeispiels 9 durch die Verbindung des Herstellungsbeispiels 21 ersetzt.
  • Beispiel 23: 2,2,2-Trifluor-N-(2-{5-[4-({3-[2-(hexylamin)-2-oxoethyl]-3a,7a-dihydro-1-benzofuran-5-yl}-oxy)-butoxy]-1-benzothiophen-3-yl}-ethyl)-acetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 18, wobei man in der Stufe A die Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 durch die Verbindung des Herstellungsbeispiels 22 und in der Stufe D die Verbindung des Herstellungsbeispiels 9 durch die Verbindung des Herstellungsbeispiels 23 ersetzt.
  • Beispiel 24: N-(2-{7-[4-({4-[2-(Acetylamino)-ethyl]-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl}-oxy)-butoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl}-ethyl)-acetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 18, wobei man in der Stufe A die Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 durch die Verbindung des Herstellungsbeispiels 24 und in der Stufe D die Verbindung des Herstellungsbeispiels 9 durch die Verbindung des Herstellungsbeispiels 25 ersetzt.
  • Beispiel 25: N-{2-[5-({4-[(8-{2-[(Cyclopropylcarbonyl)-amino]-ethyl}-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalinyl)-oxy]-butyl}-amino)-1-benzofuran-3-yl]-ethyl}-2-furancarbonsäureamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 18, wobei man in der Stufe A die Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 durch die Verbindung des Herstellungsbeispiels 26 und in der Stufe D die Verbindung des Herstellungsbeispiels 9 durch die Verbindung des Herstellungsbeispiels 43 ersetzt.
  • Beispiel 26: N-(2-{5-[4-({8-[2-(Heptanoylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-butoxy]-1H-indol-3-yl}-ethyl)-cyclobutancarbogamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 18, wobei man in der Stufe A die Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 durch die Verbindung des Herstellungsbeispiels 27 und in der Stufe D die Verbindung des Herstellungsbeispiels 9 durch die Verbindung des Herstellungsbeispiels 28 ersetzt.
  • Beispiel 27: N-[2-(5-{[6-({8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-hexyl]-oxy}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-ethyl]-acetamid
  • Stufe A: N-(2-(7-[(6-Hydroxyhexyl)-oxy]-1-naphthyl)-ethyl)-acetamid
  • Man verfährt wie in der Stufe A des Beispiels 12, wobei man 3-Brompropan-1-ol durch 6-Bromhexan-1-ol ersetzt und einen weißen Feststoff erhält.
  • Schmelzpunkt: 58–61°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00290001
  • Stufe B: 6-({8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl)-oxy)-hexyl-methansulfonat
  • Man verfährt wie in der Stufe B des Beispiels 12 und erhält einen weißen Feststoff.
  • Schmelzpunkt: 66–67°C
  • Stufe C: N-{2-(5-([6-({8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-hexyl]-oxy)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-ethyl}-acetamid
  • Man verfährt wie in der Stufe C des Beispiels 12, wobei. man die in dem Herstellungsbeispiel 9 erhaltene Verbindung durch die in dem Herstellungsbeispiel 12 erhaltene Verbindung ersetzt.
  • Beispiel 28: 4-(7-{[6-({3-[(Acetylamino)-methyl]-2H-chromen-6-yl}-oxy)-hexyl]-oxy}-1-naphthyl)-N-isopropylbutanamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 27, wobei man in der Stufe A die in dem Herstellungsbeispiel 1 erhaltene Verbindung durch die in dem Herstellungsbeispiel 29 erhaltene Verbindung und in der Stufe C die in dem Herstellungsbeispiel 9 erhaltene Verbindung durch die in dem Herstellungsbeispiel 16 erhaltene Verbindung ersetzt.
  • Beispiel 29: N-{[7-({6-[(3-{2-[(Anilinocarbonyl)-amino]-ethyl}-1-benzofuran-5-yl)-oxy]-hexyl}-oxy)-1,4-benzodioxin-2-yl]-methyl}-acetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 27, wobei man in der Stufe A die Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 durch die in dem Herstellungsbeispiel 30 erhaltene Verbindung und in der Stufe C die Verbindung des Herstellungsbeispiels 9 durch die in dem Herstellungsbeispiel 18 erhaltene Verbindung ersetzt.
  • Beispiel 30: N-[2-(7-{[6-({3-[2-(Benzylamino)-2-oxoethyl]-1-benzothiophen-5-yl}-oxy)-hexyl]-thio}-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-ethyl]-cyclopropancarboxamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 27, wobei man:
    • – in der Stufe A die Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 durch die Verbindung des Herstellungsbeispiels 31 ersetzt,
    • – in der Stufe C die Verbindung des Herstellungsbeispiels 9 durch die Verbindung des Herstellungsbeispiels 26 ersetzt.
  • Beispiel 31: N-[2-(5-{[6-({3-[3-(Methylamino)-3-oxopropyl]-1-benzofuran-5-yl}-oxy)-hexyl]-oxy}-1H-inden-3-yl)-ethyl]-pentanamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 17, wobei man in der Stufe A die Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 durch die Verbindung des Herstellungsbeispiels 32 und in der Stufe C die Verbindung des Herstellungsbeispiels 9 durch die Verbindung des Herstellungsbeispiels 33 ersetzt.
  • Beispiel 32: N-Cycloproppl-N'-(2-{5-[(6-{[3-(2-([(methylamino)-carbonyl]-amino]-ethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]ppridin-5-yl]-oxy)-hexyl)-amino]-1-benzofuran-3-yl}-ethyl)-harnstoff
  • Man verfährt wie in Beispiel 27, wobei man in der Stufe A die Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 durch die Verbindung des Herstellungsbeispiels 34 und in der Stufe C die Verbindung des Herstellungsbeispiels 9 durch die Verbindung des Herstellungsbeispiels 44 ersetzt.
  • Beispiel 33: N-[2-(7-{[6-((3-[4-(Methylamino)-4-oxobutyl]-1H-indol-5-yl}-oxy)-hexyl]-oxy}-1-naphthyl)-ethyl]-3-butenamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 27, wobei man:
    • – in der Stufe A die Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 durch die Verbindung des Herstellungsbeispiels 6 ersetzt und
    • – in der Stufe C die Verbindung des Herstellungsbeispiels 9 durch die Verbindung des Herstellungsbeispiels 35 ersetzt.
  • Beispiel 34: N-[2-(7{3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1-benzofuran-5-yl}-1-naphthyl)-ethyl]-acetamid
  • Man suspendiert 2,76 mMol der in dem Herstellungsbeispiel 45 erhaltenen Verbindung, 2,76 mMol der in dem Herstellungsbeispiel 46 erhaltenen Verbindung, 1,94 mMol Dichlorbis(triphenylphosphin)-nicket, 3,87 mMol Triphenylphosphin und 8,30 mMol Zink unter Stickstoff in 20 ml trockenem DMF. Nach derm Erhitzen während 48 Stunden unter Stickstoff auf 120°C engt man die Reaktionsmischung ein, bevor man den erhaltenen Rückstand zwischen CH2Cl2 und 1M NaHCO3 verteilt. Anschließend trocknet man die organische Phase über Na2SO4 und engt im Vakuum ein. Man trennt die Titelverbindung chromatogra phisch über Kieselgel ab.
  • In den Beispielen 35 bis 48 verfährt man wie in Beispiel 34 ausgehend von den Verbindungen der entsprechenden Herstellungsbeispiele.
  • Beispiel 35: N-(2-{5-[8-(2-{[(Methylamino)-carbonyl]-amino}-ethyl)-2-naphthyl]-1-benzothiophen-3-yl}-ethyl)-cyclopropancarboxamid
  • Ausgangsprodukte: Herstellungsbeispiele 47 und 48.
  • Beispiel 36: N-{2-[5-(3-{2-[(Anilinocarbonyl)amino]-ethyl}-1-benzofuran-5-yl)-1-benzothiophen-3-yl]-ethyl}-2-furancarbonsäureamid
  • Ausgangsprodukte: Herstellungsbeispiele 49 und 50.
  • Beispiel 37: 2-(5-{3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1-benzofuran-5-yl}-1H-indol-3-yl)-N-benzylacetamid
  • Ausgangsprodukte: Herstellungsbeispiele 45 und 51.
  • Beispiel 38: N-[3-(5-{3-[2-(Isobutyrylamino)-ethyl]-1-benzothiophen-5-yl}-1H-indol-3-yl)-propyl]-benzamid
  • Ausgansprodukte: Herstellungsbeispiele 52 und 53.
  • Beispiel 39: N-[3-(5-{8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-1H-pyrrolo[2,3-b]-pyridin-3-yl)-propyl]-heptanamid
  • Ausgangsprodukte: Herstellungsbeispiele 46 und 54.
  • Beispiel 40: 4-(5-{3-[3-(Acetylamino)-ethyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-1-benzofuran-3-yl)-N-cyclopentylbutanamid
  • Ausgangsprodukte: Herstellungsbeispiele 55 und 56.
  • Beispiel 41: N-(2-{5-[3-(2-{[(Allylamino)-carbonyl]-amino}-ethyl)-1-benzothiophen-5-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-cyclopropancarboxamid
  • Ausgangsprodukte: Herstellungsbeispiele 57 und 58.
  • Beispiel 42: N-[2-(5-{3-[(Acetylamino)-methyl]-1,4-benzodioxin-6-yl}-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-3-yl)-ethyl]-cyclopropancarboxamid
  • Ausgangsprodukte: Herstellungsbeispiele 57 und 59.
  • Beispiel 43: 2-Methyl-N-{2-[5-(4-{2-((2,2,2-trifluoracetyl)-amino]-ethyl}-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl)-1-benzofuran-3-yl]-ethyl}-propanamid
  • Ausgangsprodukte: Herstellungsbeispiele 60 und 61.
  • Beispiel 44: 4-(5-{3-[(Acetylamino)-methyl]-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl}-1-benzothiophen-3-yl)-N-phenylbutanamid
  • Ausgangsprodukte: Herstellungsbeispiele 62 und 63.
  • Beispiel 45: N-(2-{5-{8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-2-[4-(trifluormethyl)-benzyl]-1-benzofuran-3-yl}-ethyl)-acetamid
  • Ausgangsprodukte: Herstellungsbeispiele 64 und 46.
  • Beispiel 46: 2,2-Dimethyl-N-(2-{6-[3-(2-{[(methylamino)-carbonyl]-amino}ethyl]-1H-indol-5-yl]-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl}-ethyl)-propanamid
  • Ausgangsprodukte: Herstellungsbeispiele 65 und 66.
  • Beispiel 47: N-[(7-{3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1H-indol-5-yl}-1,4-benzodioxin-2-yl)-methyl]-cyclohesancarboxamid
  • Ausgangsprodukte: Herstellungsbeispiele 67 und 68.
  • Beispiel 48: N-(3-{5-[3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-(3-methoxybenzyl)-1-benzothiophen-5-yl]-1-benzofuran-3-yl}-propyl)-acetamid
  • Ausgangsprodukte: Herstellungsbeispiele 69 und 70.
  • Beispiel 49: N-(2-{7-[4-({3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1-benzofuran-5-yl)-oxy)-butoxy]-1-naphthyl}-ethyl)-acetamid
  • Stufe A: N-{2-(7-(4-Brombutoxy)-1-naphthyl]-ethyl}-acetamid
  • Man löst in einem 100 ml-Kolben 10 mMol der in dem Herstellungsbeispiel 1 erhaltenen Verbindung in 50 ml Acetonitril. Man gibt 30 mMol Kaliumcarbonat zu und rührt mit Hilfe eines Magnetrührers während 30 Minuten am Rückfluß, wonach man 10 mMol 1,4-Dibrombutan zugibt. Nach 12-ständigem Erhitzen zum Sieden am Rückfluß verdampft man das Acetonitril im Vakuum und nimmt den erhaltenen Rückstand mit einer 1M Natriumhydroxidlösung auf. Man filtriert den erhaltenen Niederschlag ab und kristallisiert ihn unter Erhalt der Titelverbindung um.
  • Stufe B: N-(2-{7-[4-({3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1-benzofuran-5-yl}-oxy)-butoxy]-1-naphthyl}-ethyl)-acetamid
  • Man gibt zu einem 100 ml-Kolben, der 30 ml Methanol enthält, Natrium (0,07 g; 0,0030 Grammatome) in kleinen Portionen zu. Nachdem das Natrium vollständig verbraucht ist, gibt man 3,6 mMol der in dem Herstellungsbeispiel 2 erhaltenen Verbindung zu. Nach 20-minütigem Rühren verdampft man das Methanol unter vermindertem Druck, nimmt den Rückstand mit 15 ml DMF auf, gibt anschließend 3 mMol der in der Stufe A erhaltenen Verbindung zu und hält während 12 Stunden am Rückfluß. Man kühlt das Reaktionsmedium ab und gießt auf eine Mischung aus 100 ml Wasser und 10 ml 3M Chlorwasserstoffsäure. Man extrahiert die wäßrige Phase 2-mal mit Ethylacetat und wäscht die organische Phase mit einer 10 %-igen Natriumhydroxidlösung und dann mit Wasser. Man kristallisiert den erhaltenen Feststoff aus Acetonitril um und erhält die Titelverbindung.
  • Schmelzpunkt: 160–162°C
  • Beispiel 50: N-{2-[5-[4-({8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-butoxy]-1-(phenylsulfonyl)-1H-indol-3-yl]-ethyl]-acetamid
  • Man löst in einem 100 ml-Kolben 10 mMol der in dem Herstellungsbei spiel 71 erhaltenen Verbindung in 50 ml Acetonitril, gibt dann 4,17 g Kaliumcarbonat zu und hält das Medium während 30 Minuten unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers am Rückfluß. Anschließend gibt man 10 mMol der in der Stufe A des Beispiels 49 erhaltenen Verbindung zu und erhitzt während 12 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man verdampft das Acetonitril im Vakuum, nimmt den Rückstand mit einer wäßrigen 1M Natriumhydroxidlösung auf, filtriert den erhaltenen Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Alkohol (95°) um.
  • Schmelzpunkt: 135–137°C
  • Beispiel 5l: N-(2-{7-[4-({8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-butoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl}-ethyl)-acetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 49, wobei man in der Stufe B das in dem Herstellungsbeispiel 2 erhaltene Produkt durch das in dem Herstellungsbeispiel 25 erhaltene Produkt ersetzt.
  • Man kristallisiert aus Acetonitril um. Schmelzpunkt: 63–65°C
  • Beispiel 52: N-(2-{5-[4-({3-(2-(Acetylamino)-ethyl]-1-benzofuran-5-yl}-oxy)-butoxy]-1H-indol-3-yl}-ethyl)-acetamid
  • Stufe A: 4-({3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1H-indol-5-yl]-oxy}-butansäureethylester
  • Man löst 5,9 g der in dem Herstellungsbeispiel 11 erhaltenen Verbindung in 100 ml Acetonitril und gibt dann 11,22 g Kaliumcarbonat und 5,81 ml 4-Brombutansäureethylester zu. Nach dem Erhitzen über Nacht zum Sieden am Rückfluß filtriert man das Kaliumcarbonat ab, verdampft das Acetonitril und nimmt den Rückstand mit 100 ml Wasser auf. Man extrahiert 3-mal mit 50 ml Ethylacetat, wäscht dann die organische Phase bis zu einem neutralen pH-Wert mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, dampft im Vakuum ein und fällt das erhaltene Öl in Isopropylether aus.
  • Schmelzpunkt: 107–108°C.
  • Stufe B: N-{2-[5-(4-Hydroxybutoxy)-1H-indol-3-yl]-ethyl}-acetamid
  • Man gibt zu einer Suspension von 1,42 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml wasserfreiem THF, welches in einem Eisbad gekühlt ist, tropfenweise eine Lösung von 6,2 g der in der Stufe A erhaltenen Verbindung in 50 ml wasserfreiem THF. Nach dem Rühren während 30 Minuten bei Raumtemperatur gibt man tropfenweise eine 5 %-ige Natriumhydroxidlösung bis zur Beendigung der Gasentwicklung zu. Man filtriert den gebildeten Niederschlag ab, dampft die organische Phase ein, nimmt den Rückstand mit 70 ml Ethylacetat auf, wäscht die organische Phase bis zur Neutralität mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, dampft im Vakuum ein und erhält die Titelverbindung in Form eines Öls.
  • Stufe C: N-{2-[5-(4-Brombutoxy)-1H-indol-3-yl]-ethyl}-acetamid
  • Man löst 3,92 g der in der Stufe B erhaltenen Verbindung in 50 ml Acetonitril und gibt dann unter Rühren 5,31 g Triphenylphosphin und 6,71 g Tetrabromkohlenstoff zu. Nach dem Stehenlassen über Nacht verdampft man das Acetonitril im Vakuum und reinigt den erhaltenen Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol, 96/4).
  • Man erhält ein Öl.
  • Stufe D: N-(2-{5-[4-({3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1-benzofuran-5-yl}-oxy)-butoxy]-1H-indol-3-yl}-ethyl)-acetamid
  • Man löst 0,72 g der in der Stufe C erhaltenen Verbindung in 20 ml Acetonitril und gibt dann 0,57 g Kaliumcarbonat und 0,30 g der in dem Herstellungsbeispiel 2 erhaltenen Verbindung zu. Nach dem Erhitzen über Nacht zum Sieden am Rückfloß gießt man das Reaktionsmedium auf 200 ml Wasser und Eis. Man filtriert den erhaltenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Ether, trocknet und kristallisiert ihn um unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers. Schmelzpunkt: 164–166°C
  • Beispiel 53: N-(2-{7-[4-({3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1-benzothien-5-yl}-oxy)-butoxy]-1-naphthyl}-ethyl)-acetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 49, wobei man in der Stufe B das in dem Herstellungsbeispiel 2 erhaltene Produkt durch das in dem Herstellungsbeispiel 9 erhaltene Produkt ersetzt.
  • Umkristallisation aus Acetonitril/Methanol (2/1). Schmelzpunkt: 169–170°C
  • Beispiel 54: N-(2-{5-[4-({3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1-benzothien-5-yl}-oxy)-butoxy]-1H-indol-3-yl}-ethyl)-acetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 49, wobei man in der Stufe A das in dem Herstellungsbeispiel 1 erhaltene Produkt durch das in dem Herstellungsbeispiel 9 erhaltene Produkt ersetzt und in der Stufe B das in dem Herstellungsbeispiel 2 erhaltene Produkt durch das in dem Herstellungsbeispiel 11 erhaltene Produkt ersetzt.
  • Beispiel 55: N-(2-{5-[4-({3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1-benzothien-5-yl]-oxy)-butoxy]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-ethyl)-acetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 49, wobei man in der Stufe A das in dem Herstellungsbeispiel 1 erhaltene Produkt durch das in dem Herstellungsbeispiel 9 erhaltene Produkt ersetzt und in der Stufe B das in dem Herstellungsbeispiel 2 erhaltene Produkt durch das in dem Herstellungsbeispiel 12 erhaltene Produkt ersetzt.
  • Beispiel 56: N-(2-{5-[4-({3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1-benzofuran-5-yl}-oxy)-butoxy]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-ethyl)-acetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 49, wobei man in der Stufe A das in dem Herstellungsbeispiel 1 erhaltene Produkt durch das in dem Herstellungsbeispiel 2 erhaltene Produkt ersetzt und in der Stufe B das in dem Herstellungsbeispiel 2 erhaltene Produkt durch das in dem Herstellungsbeispiel 12 erhaltene Produkt ersetzt.
  • Beispiel 57: N-(2-{5-[4-({3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1H-indol-5-yl}-oxy)-butoxy]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-ethyl)-acetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 49, wobei man in der Stufe A das in dem Herstellungsbeispiel 1 erhaltene Produkt durch das in dem Herstellungsbeispiel 11 erhaltene Produkt ersetzt und in der Stufe B das in dem Herstellungsbeispiel 2 erhaltene Produkt durch das in dem Herstellungsbeispiel 12 erhaltene Produkt ersetzt.
  • Man erhält die Verbindungen der Beispiele 58 bis 64 nach der Verfahrensweise des Beispiels 34 ausgehend von den Verbindungen der entsprechenden Herstellungsbeispiele.
  • Beispiel 58: N-[2-(7-{3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1-benzothien-5-yl}-1-naphthyl)-ethyl]-acetamid
  • Ausgangsprodukte: Herstellungsbeispiele 46 und 72.
  • Beispiel 59: N-[2-(5-{8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-1H-pyrrolo[2,3-b]-pyridin-3-yl)-ethyl]-acetamid
  • Ausgangsprodukte: Herstellungsbeispiele 46 und 55.
  • Beispiel 60: N-[2-(5-{3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1-benofuran-5-yl}-1-benzothien-3-yl)-ethyl]-acetamid
  • Ausgangsprodukte: Herstellungsbeispiele 72 und 45.
  • Beispiel 61: N-[2-(5-{3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1-benzofuran-5-yl}-1H-indol-3-yl)-ethyl]-acetamid
  • Ausgangsprodukte: Herstellungsbeispiele 67 und 45.
  • Beispiel 62: N-[2-(5-{3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1-benzofuran-5-yl}-1H-pyrrolo-[2,3-b]pyridin-3-yl)-ethyl]-acetamid
  • Ausgangsprodukte: Herstellungsbeispiele 55 und 45.
  • Beispiel 63: N-[2-(5-{3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1H-indol-5-yl]-1H-pyrrolo-[2,3-b]pyridin-3-yl)-ethyl]-acetamid
  • Ausgangsprodukte: Herstellungsbeispiele 55 und 67.
  • Beispiel 64: N-[2-(5-{3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1-benzothien-5-yl)-1H-pyrrolo-[2,3-b]pyridin-3-yl)-ethyl]-acetamid
  • Ausgangsprodukte: Herstellungsbeispiele 55 und 72.
  • PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG
  • BEISPIEL A: Untersuchung der akuten Toxizität
  • Man bewertet die akute Toxizität nach der oralen Verabreichung an Gruppen von 8 Mäusen (26 ± 2 Gramm). Man beobachtet die Tiere in regelmäßigen Intervallen im Verlaufe des ersten Tages und täglich während der der Behandlung folgenden beiden Wochen. Die DL50, die zum Tod von 50% der Tiere führt, wird ermittelt und zeigt die geringe Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • BEISPIEL B: Untersuchung der Bindung an Rezeptoren des Melatonins an Zellen der Pars tuberalis von Schafen
  • Die Untersuchungen der Bindung der erfindungsgemäßen Verbindungen an Melatonin-Rezeptoren wurden nach klassischen Methoden an Zellen der Pars tuberalis von Schafen durchgeführt. Die Pars tuberalis der Adenohypophyse ist in der Tat bei den Säugern gekennzeichnet durch eine hohe Dichte an Melatonin-Rezeptoren (Journal of Neuroendocrinology, 1 (1989), S. 1–4).
  • Methode
    • 1) Man präpariert die Membranen der Pars tuberalis von Schafen und verwendet sie als Zielgewebe bei Sättigungsuntersuchungen zur Bestimmung der Kapazität und der Affinität der Bindung für 2-[125I]-Iodmelatonin.
    • 2) Man verwendet die Membranen der Pars tuberalis von Schafen als Zielgewebe für verschiedene zu untersuchende Verbindungen bei kompetitiven Bindungsuntersuchungen, bezogen auf Melatonin.
  • Jede Untersuchung wird dreifach durchgeführt und es wird eine Reihe von unterschiedlichen Konzentrationen für jede Verbindung geprüft. Die Ergebnisse ermöglichen die Bestimmung der Affinitäten der Bindung der untersuchten Verbindung nach der entsprechenden statistischen Behandlung.
  • Ergebnisse
  • [0161] Es zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine starke Affinität für die Rezeptoren des Melatonins besitzen.
  • BEISPIEL C: Untersuchung der Bindung an die Rezeptoren mt1 und MT2 des Melatonins
  • Die Untersuchungen der Bindung an die Rezeptoren mt1 oder MT2 wurden durchgeführt unter Verwendung von 2-[125I]-Iodmelatonin als Vergleichs-Radioligand. Die zurückgehaltene Radioaktivität wird mit Hilfe eines Flüssigszintillationszählers gemessen.
  • Anschließend führt man die kompetitiven Bindungsuntersuchungen dreifach durch mit den verschiedenen zu untersuchenden Verbindungen. Es wird für jede Verbindung eine Reihe von unterschiedlichen Konzentrationen geprüft. Die Ergebnisse ermöglichen die Bestimmung der Bindungsaffinitäten der untersuchten Verbindungen(IC50).
  • In dieser Weise belegen die für die erfindungsgemäßen Verbindungen ermittelten Werte von IC50 eine Bindung für den einen oder den anderen der Rezeptor-Untertypen mt1 oder MT2, wobei dieser Werte ≤ 10 μM sind.
  • BEISPIEL D: Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die 24-Stunden-Rhythmen der lokomotorischen Aktivität der Ratte
  • Die Beteiligung des Melatonins bei der Anpassung der Mehrzahl der physiologischen, biochemischen und verhaltensmäßigen 24-Stunden-Rhythmen durch Tag/Nacht-Wechsel ermöglicht die Erstellung eines pharmakologischen Modells für die Untersuchung von melatoninergischen Liganden.
  • Die Wirkungen der Moleküle werden an einer Vielzahl von Parametern gemessen, insbesondere auf die 24-Stunden-Rhythmen der lokomotorischen Aktivität, welche einen gangbaren Marker für die Aktivität der endogenen 24-Stunden-Uhr darstellt.
  • Bei dieser Untersuchung bewertet man die Wirkung solcher Moleküle auf ein besonderes experimentelles Modell, das heißt, die Ratte, die in die zeitliche Isolierung eingebracht wird (permanente Dunkelheit).
  • Experimentelle Methode
  • Man unterwirft männliche Ratten mit einem Alter von einem Monat nach der Ankunft im Laboratorium einem Lichtzyklus von 12 Stunden Licht pro 24 Stunden (LD12 : 12). Nach einer Anpassungszeit von 2 bis 3 Wochen bringt man sie in Käfige ein, die mit einem Rad ausgerüstet sind, welches mit einem Aufzeichnungssystem verbunden ist, um die Phasen der lokomotorischen Aktivität nachzuweisen und in dieser Weise die Tag/Nacht-bezüglichen (LD) oder 24-Stunden-Rhythmen (DD) zu verfolgen.
  • Nachdem die aufgezeichneten Rhythmen eine stabile Anpassung an den Lichtzyklus LD 12 : 12 zeigen, bringt man die Ratten in permanente Dunkelheit (DD) ein.
  • Zwei bis drei Wochen später, nachdem sich der freie Verlauf (der Rhythmus, der den der endogenen Uhr widerspiegelt) deutlich eingepegelt hat, verabreicht man den Tieren täglich da zu untersuchende Molekül.
  • Die Untersuchungen erfolgen durch visuelle Beobachtung der Aktivitätsrhythmen:
    • – Anpassung der Aktivitätsrhythmen durch den Lichtrhythmus,
    • – Verschwinden der Anpassung der Rhythmen in der permanenten Dunkelheit,
    • – Anpassung durch tägliche Verabreichung des Moleküls; vorübergehender oder dauerhafter Effekt.
  • Mit Hilfe eines Rechners wird es möglich:
    • – die Dauer und die Intensität der Aktivität und die Periode des Rhythmus bei den Tieren in freier Haltung und während der Anpassung zu messen,
    • – gegebenenfalls durch spektrale Analyse die Existenz von 24-Stunden- und Nicht-24-Stunden-Komponenten (beispielsweise mehrtägige Komponenten) nachzuweisen.
  • Ergebnisse
  • Es zeigt sich deutlich, daß es die erfindungsgemäßen ermöglichen, in starkem Maße über das melatoninergische System auf den 24-Stunden-Rhythmus einzuwirken.
  • BEISPIEL E: Test der dunklen/hellen Käfige
  • Man untersucht die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Verhaltensmodell, dem Test der dunklen/hellen Käfige, der es ermöglicht, die anxiolytische Wirkung der Moleküle nachzuweisen.
  • Die Vorrichtung ist aus zwei Polyvinylbehältern gebildet, die mit Plexiglas abgedeckt sind. Einer der Behälter ist dunkel, während über dem anderen Behälter eine Lampe in der Weise angeordnet ist, daß sich im Zentrum des Behälters eine Lichtintensität von etwa 4000 Lux ergibt. Ein undurchsichtiger Tunnel aus Kunststoff trennt den hellen Behälter von dem dunklen Behälter. Die Tiere werden individuell während einer Sitzungsdauer von 5 Minuten untersucht. Der Boden eines jeden Behälters wird zwischen jeder Sitzung gereinigt. Zu Beginn eines jeden Tests wird das Tier in den Tunnel mit Blickrichtung auf den dunklen Behälter eingebracht. Die Zeitdauer, die verstreicht, bis die Maus in den beleuchteten Behälter eintritt und die Anzahl der Übergänge durch den Tunnel werden nach dem ersten Eintritt in den dunklen Behälter aufgezeichnet.
  • Nach der Verabreichung der Verbindungen 30 Minuten vor Beginn des Tests erhöhen die erfindungsgemäßen Verbindungen die in dem beleuchteten Käfig verbrachte Zeit in signifikanter Weise ebenso wie die Anzahl der Übergänge, was auf die anxiolytische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen hinweist.
  • BEISPIEL F: Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Arteria caudalis der Ratte
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in vitro an der Arteria caudalis der Ratte untersucht. Melatoninergische Rezeptoren sind auf diesen Gefäßen vorhanden, wodurch sich ein relevantes pharmakologisches Modell ergibt zur Untersuchung der Aktivität der melatoninergischen Liganden. Die Stimulierung der Rezeptoren kann entweder eine Gefäßverengung oder eine Gefäßerweite rang in Abhängigkeit von dem untersuchten Arteriensegment auslösen. Methode
  • Man gewöhnt Ratten mit einem Alter von 1 Monat während 2 bis 3 Wochen an einen Licht/Dunkelheit-Zyklus 12 h/12 h.
  • Nach dem Töten isoliert man die Arteria caudalis und hält sie in einem stark mit Sauerstoff angereicherten Medium. Anschließend kanüliert man die Arterien an den beiden Enden, die vertikal in einer Organkammer in einem geeigneten Medium aufgehängt werden und über ihr proximales Ende perfundiert werden. Die Druckänderungen beim Durchsatz der Perfusion ermöglichen die Bewertung des gefäßverengenden oder gefäßerweiternden Effekts der Verbindungen.
  • Man bewertet die Aktivität der Verbindungen auf mit Phenylephrin (1 μM) vorkontrahierten Segmenten. Man erstellt eine Konzentrations/Wirkungs-Kurve in nicht-kumulierender Weise durch Zugabe einer Konzentration der zu untersuchenden Verbindung zu dem vorkontrahierten Segment. Nachdem der Effekt das Gleichgewicht erreicht hat, wird das Medium ausgetauscht und das Präparat 20 Minuten ruhen gelassen, bevor man eine gleiche Konzentration von Phenylephrin zugibt und eine neue Konzentration der untersuchten Verbindung.
  • Ergebnisse
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen modifizieren den Durchmesser der mit Phenylephrin vorkontrahierten Arteriae caudalis in signifikanter Weise.
  • BEISPIEL G: Pharmazeutische Zubereitung: Tabletten
  • Bestandteile für 1000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 5 mg
    N-(2-{7-[4-({3-[2-(Acetylamino)-ethyl)-1-bezofuran-5-yl}-oxy}-butoxy]-I-naphthyl)-ethyl)-acetamid (Beispiel 49) 5 g
    Weizenstärke 20 g
    Maisstärke 20 g
    Lactose 30 g
    Magnesiumstearat 2 g
    Siliciumdioxid 1 g
    Hydroxypropylcellulose 2 g
  • Figure 00390001

Claims (14)

  1. Verbindungen der Formel (I): A-G1-Cy-G2-Cy'-G3-B (I) in der: – A eine Gruppe der Formel darstellt
    Figure 00400001
    in denen: – Q ein Schwefel- oder Sauerstoffatom bedeutet, – R1, R2 und R3, die gleichartig oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe Ra (worin Ra eine geradkettige oder verzweigte, nichtsubstituiert oder substituierte (C1-C6)-Alkylgruppe, geradkettige oder verzweigte, substituierte oder nichtsubstituierte (C2-C6)-Alkenylgruppe, geradkettige oder verzweigte, nichtsubstituierte oder substituierte (C2-C6)-Alkinylgruppe, substituierte oder nichtsubstituierte (C3-C8)-Cycloalkylgruppe, geradkettige oder verzweigte, nichtsubstituierte oder substituierte (C3-C8)-Cycloalkylalkylgruppe, geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Polyhalogenalkylgruppe, Arylgruppe, geradkettige oder verzweigte Aryl-(C1-C6)-alkylgruppe, geradkettige oder verzweigte Aryl-(C2-C6)-alkenylgruppe, Heteroarylgruppe, geradkettige oder verzweigte Heteroaryl-(C1-C6)-alkylgruppe oder geradkettige oder verzweigte Heteroaryl-(C2-C6)-alkenylgruppe darstellt), bedeuten, oder die Gruppen R2 und R3 zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom eine Gruppe bilden können ausgewählt aus Piperazinyl, Piperidinyl oder Pyrrolidinyl, – B eine Gruppe der Formel bedeutet
    Figure 00400002
    oder -NR2R3, in der Q, R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, – G1 und G3, die gleichartig oder verschieden sind, eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus Hydroxy, Carboxy, Formyl, Ra, ORa, COORa oder CORa (worin Ra die oben angegebenen Bedeutungen besitzt) substituiert ist, – Cy und Cy', die unterschiedlich sind – eine cyclische Struktur der Formel (II):
    Figure 00410001
    in der: – X und Y, die gleichartig oder verschieden sind, ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom oder ein Kohlenstoffatom oder eine Gruppe CH oder CH2 darstellen, – R4 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine CF3-Gruppe, Hydroxygruppe, Carboxygruppe, Formylgruppe, Aminogruppe oder Gruppe der Formel NHRa, NRaR1 a, NHCORa, CONHRa, Ra, ORa, CORa oder CO-ORa (worin Ra die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und R1a sämtliche Bedeutungen von Ra annehmen kann), bedeutet, – das Symbol --- bedeutet, daß die Bindungen einfach oder doppelt sind, mit der Maßgabe, daß die Wertigkeit der Atome respektiert ist, wobei im Fall von Cy G2 den Benzolring substituiert und G1 den Ring substituiert, der X und Y enthält, und im Fall von Cy' G2 den Benzolring substituiert und G3 den Ring substituiert, der X und Y enthält, – oder eine cyclische Struktur der Formel (III) bedeuten:
    Figure 00410002
    in der: – Z ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe CH2, NH, NSO2Ph oder NRa (worin Ra die oben angegebenen Bedeutungen besitzt) darstellt, – D einen Benzol- oder Pyridin-Ring bedeutet, – R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und – das Symbol --- bedeutet, daß die Bindung einfach oder doppelt ist, mit der Maßgabe, daß die Wertigkeit der Atome respektiert ist, im Fall von Cy G2 den Ring D substituiert und G1 den Ring substituiert, der Z enthält und im Fall von Cy' G2 den Ring D substituiert und G3 den Ring substituiert, der Z enthält, wobei die beiden Ringe Cy und Cy' der Verbindungen der Formel (I), die unter schiedlich sind, jeweils beide durch eine Struktur der Formel (II) repräsentiert werden, beide durch eine Struktur der Formel (III) repräsentiert werden oder eine durch die Struktur der Formel (II) und die andere durch eine Struktur de Formel (III), – G2 eine Kette der Formel (IV) bedeutet:
    Figure 00420001
    in der: – W1, W2 und W3, die gleichartig oder verschieden sind, eine Bindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe CH2, CHRa, NH oder NRa (worin Ra die oben angegebenen Bedeutungen besitzt) darstellen, – n eine ganze Zahl entsprechend der Beziehung 0 ≤ n ≤ 6 darstellt, – m eine ganze Zahl entsprechend der Beziehung 0 ≤ m ≤ 6 bedeutet, mit der Maßgabe, daß keine zwei aufeinanderfolgenden Heteroatome vorliegen und daß die in dieser Weise definierte Kette der Formel (IV) eine oder mehrere Unsättigungen aufweisen kann, wobei es sich versteht, daß man: – unter "Aryl" Naphthyl-, Phenyl- und Biphenyl-gruppen versteht, – unter "Heteroaryl" jede mono- oder bicyclische, gesättigte oder ungesättigte Gruppe versteht, die 5 bis 10 Kettenglieder aufweist und 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff enthält, – wobei die "Arylgruppen" und die "Heteroarylgruppen" durch einen oder mehrere gleichartige oder verschiedene Reste ausgewählt aus Hydroxy, Carboxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Polyhalogenalkyl, Formyl, Cyano, Nitro, Amino, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkylamino, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Dialkylamino oder Halogenatomen substituiert sein können, – der Begriff "substituiert", bezogen auf die Begriffe "Alkyl", "Alkenyl" und "Alkinyl", bedeutet, daß diese Gruppe durch einen oder mehrere gleichartige oder verschiedene Reste ausgewählt aus Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Polyhalogenalkyl, Amino, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkylamino, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Dialkylamino oder Halogenatomen substituiert sind, – der Begriff "substituiert", bezogen auf die Begriffe "Cycloalkyl" und "Cycloalkylalkyl" bedeutet, daß der cyclische Teil dieser Gruppen durch einen oder mehrere gleichartige oder verschiedene Reste ausgewählt aus Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Polyhalogenalkyl, Amino, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkylamino, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Dialkylamino oder Halogenatomen substituiert ist, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin Cy und Cy', die verschiedenartig sind, eine cyclische Struktur der Formel (II) darstellen, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin Cy und Cy', die verschiedenartig sind, eine cyclische Struktur der Formel (III) darstellen, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  4. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin Cy eine cyclische Struktur der Formel (II) und Cy' eine cyclische Struktur der Formel (III) darstellen, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  5. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin G2 eine Einfachbindung bedeutet, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  6. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin G2 eine Gruppe -W4-(CH2)p-W'4- darstellt, worin W4 und W'4, die gleichartig oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe NH oder NRa und p eine ganze Zahl entsprechend der Beziehung 1 ≤ p ≤ 12 bedeuten, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  7. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin G2 eine Gruppe -O-(CH2)P-O- darstellt, worin p eine ganze Zahl entsprechend der Beziehung 1 ≤ p s 12 darstellt, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  8. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin A und B, die gleichartig oder verschieden sind, eine Gruppe NR1COR2 oder CONR2R3 darstellen, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  9. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich N-(2-{7-[2-({3-[2-Acetylamino)-ethyl]-1-benzofuran-5-yl}-oxy)-ethoxy]-1-naphthyl}-ethyl)-acetamid, N-(2-{5-[2-({8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-ethoxy]-1-benzofuran-3-yl}-eethyl)-2-furamid, N-(2-{5-[2-({8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-ethoxy]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-ethyl-cyclopropancarboxamid, N-(2-{7-[3-({3-[-2-(Acetylamino)-ethyl]-1-benzothiophen-5-yl}-oxy)-propoxy)-1-naphthyl}-ethyl)-acet-amid, N-[2-(5-{[6-({8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl)-oxy}hexyl)-oxy}-1H-pyrro-lo[2,3-b]pyridin-3-yl)-ethyl]-acetamid, N-(2-{5-[4-({3-[2-Acetylamino)-ethyl]-1-benzothien-5-yl}-oxy)-butoxy]-1H-indol-3-yl}-ethyl)-acetamid, N-(2-{5-[4-({3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1-benzothien-5-yl}-oxy)-butoxy]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-ethyl-acetamid, N-(2-{5-[4-({3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1-benzofuran-5-yl}-oxy)-butoxy]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-ethyl)-acetamid, N-(2-{5-[4-({3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1H-indol-5-yl}-oxy)-butoxy]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-ethyl)-acetamid sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  10. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich N-(2-{7-[4-({3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1-benzofuran-5-yl}-oxy)-butoxy)-1-naphthyl}-ethyl)-acetamid, N-(2-[5-[4-({8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-butoxy]-1-(phenylsulfonyl)-1H-indol-3-yl]-ethyl}-acetamid, N-(2-{7-[4-({8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-oxy)-butoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl}-ethyl)-acetamid, N-(2-{5-[4-({3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1-benzofuran-5-yl}-oxy)-butoxy]-1H-indol-3-yl}-ethyl)-acetamid, N-(2-{7-[4-({3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1-benzothien-5-yl}-oxy)-butoxy]-1-naphthyl}-ethyl)-acetamid sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbare Säure oder Base.
  11. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich N-[2-(7-{3-[1-(Acetylamino)-ethyl]-1-benzofuran-5-yl}-1-naphthyl)-ethyl]-acetamid, N-[3-(5-{8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-propyl]-heptanamid, N-[2-(7-{3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1-benzothien-5-yl}-1-naphthyl)-ethyl]acetamid, N-[2-(5-{8-[2-(Acetylamino)-ethyl]-2-naphthyl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-ethyl]-acetamid, N-[2-(5-{3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1-benzofuran-5-yl}-1-benzothien-3-yl)-ethyl]-acetamid, N-[2-(5-{3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1-benzofu ran-5-yl}-1H-indol-3-yl)-ethyl]-acetamid, N-(2-(5-{3-(2-(Acetylamino)-ethyl]-1-benzofuran-5-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-ethyl]-acetamid, N-(2-(5-{3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1H-indol-5-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-ehyl]-acetamid, N-[2-(5-{3-[2-(Acetylamino)-ethyl]-1-benzothien-5-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-ethyl]-acetamid sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (V) verwendet: A-G1-Cy-OMe (V) in der A, G1 und Cy die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man einer Demethylierung unterwirft unter Verwendung klassischer Mittel, wie HBr, AlCl3, AlBr3, BBr3 oder binäre Lewis-Säure/Nucleophil-Systeme, wie beispielsweise AlCl3/PhCH2SH oder BBr3/Me2S, zur Bildung der Verbindung der Formel (VI): A-G1-Cy-OH (VI) in der A, G1 und Cy die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, – welche man in klassischer Weise – durch Einwirkung von beispielsweise Natrium-N,N-dimethylthiocarbamat in das entsprechende Thiol der Formel (VII): A-G1-Cy-SH (VII) in der A, G1 und Cy die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, – oder in das entsprechende Amin-Derivat der Formel (VIII): A-G1-Cy-NHR'a (VIII) in der A, G1 und Cy die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R'a sämtliche Bedeutungen von Ra annehmen kann, wie sie oben definiert worden sind und auch ein Wasserstoffatom darstellen kann, umwandelt, wobei die Verbindungen der Formeln (VI), (VII) und (VIII) die Verbindung der Formel (IX) darstellen: A-G1-Cy-W4H (IX) in der W4 ein Sauestoffatom oder ein Schwefelatom oder eine Gruppe NH oder NRa (worin Ra die oben angegebenen Bedeutungen besitzt) darstellt, welche Verbindung der Formel (IX) man: mit einer Verbindung der Formel (X) kondensiert:
    Figure 00460001
    in der Hal ein Bromatom, ein Chloratom oder ein Iodatom darstellt und n, W2 und m die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen (wobei es sich versteht, daß nicht zwei aufeinanderfolgende Heteroatome vorliegen und daß die in dieser Weise definierte Kette eine oder mehrere Unsättigungen aufweisen kann), oder mit einer Verbindung der Formel (XI) kondensiert:
    Figure 00460002
    in der Hal, n, m un W2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Alk eine Alkylgruppe darstellt (wobei es sich versteht, daß nicht zwei aufeinanderfolgende Heteroatome vorliegen und daß die in dieser Weise definierte Kette eine oder mehrere Unsättigungen aufweisen kann), gefolgt von einer Reduktion zur Bildung der Verbindung der Formel (XII): A-G1-Cy-W4-(CH2)n-W2-(CH2)m-OH (XII) in der A, G1, Cy, W4, n, m und W2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen (wobei es sich versteht, daß nicht zwei aufeinanderfolgende Heteroatome in der Kette W4-(CH2)n-W2-(CH2)m-OH vorliegen und daß die in dieser Weise definierte Kette eine oder mehrere Unsättigungen aufweisen kann), deren Hydroxylfunktion in klassischer Weise in eine austretende Gruppe, beispielsweise eine Mesylatgruppe oder eine Tosylatgruppe oder ein Halogenderivat umgewandelt wird zur Bildung der Verbindung der Formel (XII'): A-G1-Cy-W4-(CH2)n-W2-(CH2)m-E (XII') in der A, G1, Cy, W4, n, W2 und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und E eine Mesyl- oder Tosylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, welche man mit einer Verbindung der Formel (XIII) umsetzt: B-G3-Cy'-W'4H (XIII) in der B, G3 und Cy' die oben bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeu- tungen besitzen und W'4 sämtliche Bedeutungen für W4, wie sie oben definiert worden sind, annehmen kann, zur Bildung der Verbindung der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I): A-G1-Cy-W4-(CH2)n-W2-(CH2)m-W'4-Cy'-G3-B (I/a) in der A, G1, Cy, Cy', W4, n, W2, m, W'4, G3 und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, – welche man unter Verwendung von beispielsweise Phenyl-bis(trifluormethansulfonimid) in basischem Medium in das entsprechende Trifluormethansulfonat der Formel (XIV) umwandelt: A-G1-Cy-OSO2CF3 (XIV) in der A, G1 und Cy die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, – welche man unter katalytischen Bedingungen eines geeigneten Palladiumderivats mit einem Borsäurederivat (RbB(OH)2) oder einem Zinnderivat (RbSnBu3) (worin Rb eine Gruppe der Formel (XV) darstellt: B-G3-Cy'-W3-(CH2)m-W2-(CH2)n-CH2- (XV) in der B, G3, Cy', W3, m, W2 und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei es sich versteht, daß keine zwei aufeinanderfolgenden Heteroatome in der Kette W3-(CH2)m-W2- vorliegen können und daß die in dieser Weise definierte Kette eine oder mehrere Unsättigungen aufweisen kann), umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (I/b); einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I): A-G1-Cy-CH2-(CH2)n-W2-(CH2)m-W3-Cy'-G3-B (I/b) in der A, G1, Cy, Cy', W4, n, W2, m, W3, G3 und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen (wobei es sich versteht, daß keine zwei aufeinanderfolgenden Heteroatome ind er Kette -W3-(CH2)m-W3- vorliegen können und- daß die in dieser Weise definierte Kette eine oder mehrere Unsättigungen aufweisen kann), wobei man die Verbindungen der Formel (I/c), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I): A-G1-Cy-W1-(CH2)n-W2-(CH2)m-CH2-Cy'-G3-B (I/c) in der A, G1, Cy, Cy', W1, n, W2, m, W'4, G3 und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen (wobei es sich versteht, daß keine zwei aufeinander folgenden Heteroatome in der Kette -W1-(CH2)n-W2- vorliegen können und daß die in dieser Weise definierte Kette eine oder mehrere Unsättigungen aufweisen kann), man in einer ähnlichen Weise erhält, ausgehend von der Verbindung der Formel (XIV'): B-G3-Cy'-OSO2CF3 (XIV') in der B, G3 und Cy' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, – oder welche man unter Kupplungsbedingungen unter Verwendung von beispielsweise Nickel- oder Palladium-Derivaten mit einer Verbindung der Formel (XIV') umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (I/d), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I): A-G1-Cy-Cy'-G3-B (I/d) in der A, G1, Cy, Cy', W3 und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Gesamtheit der Verbindungen (I/a) bis (I/d) die Verbindung der Formel (I) bilden, welche gewünschtenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode gereinigt werden kann, welche gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre Isomeren getrennt werden kann und welche gegebenenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base umgewandelt werden kann.
  13. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) nach einemd er Ansprüche 1 bis 8 oder eines ihrer Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in Kombination mit enem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien.
  14. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 13 nützlich für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Störungen, die mit dem melatoninergischen System verknüpft sind.
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