DE69837334T2 - Heterozyclische verbindungen, ihr herstellungsverfahren und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Heterozyclische verbindungen, ihr herstellungsverfahren und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen Download PDF

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    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/08—Six-membered rings

Description

  • Die Erfindung betrifft neue substituierte heterocyclische Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. Diese neuen Verbindungen haben sich als starke Liganden für melatoninergische Rezeptoren erwiesen.
  • Aus dem Stand der Technik sind Benzoxathiin-Derivate bekannt, die als Fungizide (H.G. Hahn et al., J. Korean Chem. Soc. 38(10), (1994), S. 776-781) oder als Inhibitoren der Lipogenese bei Säugern ( US-Patent 4308276 ) verwendet werden.
  • Man kennt weiterhin eine Vielzahl von (Dihydro)-chromen-Derivate, die 5-HT-Liganden sind und nützlich sind zur Behandlung der Hypertension, von Depressionen oder der Angst ( WO 9426703 , DE 4135474 ) oder des Agonisten von dopaminergischen Rezeptoren ( WO 9608489 ), die nützlich sind bei der Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen.
  • Andere (Dihydro)-chromen-Derivate sind als melatoninergische Liganden beschrieben worden, wie beispielsweise in den Patenten EP 0708099 und EP 0745584 oder in der Anmeldung WO 9529173 , welche Verbindungen beschreiben, die am aromatischen Teil des Moleküls substituiert sind.
  • Weiterhin sind (Dihydro)-benzodioxin-Derivate beschrieben worden als Antioxidantien und Inhibitoren der Lipidperoxidation ( EP 624582 ) oder die nützlich sind bei der Behandlung von Lebererkrankungen (J07242655 und J07242543) oder als Blocker für α-adrenergische Rezeptoren (G.H. Dewar et al., Eur. J. Med. Chem. – Chim. Ther. 18(3), (1983), S. 286-290).
  • Eine Vielzahl von in den letzten zehn Jahren durchgeführten Untersuchungen hat die wichtige Rolle des Melatonins (5-Methoxy-N-acetyltryptamin) bei der Steuerung des 24-Stunden-Rhythmus und von endokrinen Funktionen nachgewiesen. Weiterhin wurden die Rezeptoren des Melatonins charakterisiert und lokalisiert.
  • Neben ihrer günstigen Wirkung auf Störungen des 24-Stunden-Rhythmus (J. Neurosrg. 63, (1985), S. 321-341) und des Schlafes (Psychopharmacology 100, (1990), S. 222-226) besitzen die Liganden des melatoninergischen Systems interessante pharmakologische Wirkungen auf das Zentralnervensystem, insbesondere anxiolytische und antipsychotische (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 8(3-4), (1990), S. 264-272) und analgetische Wirkungen (Pharmacopsychiat. 20 (1987), S. 222-223) sowie Wirkungen zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit (J. Neurosurg. 63 (1985), S. 321-341) und der Alzheimerschen Krankheit (Brain Research 528 (1990), S. 170-174). Weiterhin haben diese Verbindungen eine Wirkung auf bestimmte Krebse (Melatonin – Clinical Perspectives, Oxford University Press (1988), S. 164-165), die Ovulation (Science 227 (1987), S. 714-720), den Diabetes (Clinical Endocrinology 24 (1986), S. 359-364) und für die Behandlung der Fettsucht (International Journal of Eating Disorders 20(4) (1996), S. 443-446) gezeigt.
  • Verbindungen, die auf das melatoninergische System einzuwirken vermögen, stellen daher für den Kliniker ausgezeichnete Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen dar, die mit dem melatoninergischen System verknüpft sind, und insbesondere den oben erwähnten.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00020001
    in der:
    • – R1 eine Gruppe OR4 bedeutet, worin R4 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte, substituierte oder unsubstituierte (C1-C6)-Alkylgruppe, geradkettige oder verzweigte, substituierte oder unsubstituierte (C2-C6)-Alkenylgruppe, geradkettige oder verzweigte, substituierte oder unsubstituierte (C2-C6)-Alkinylgruppe, Arylgruppe, geradkettige oder verzweigte Aryl-(C1-C6)-alkylgruppe, substituierte oder unsubstituierte (C3-C6)-Cycloalkylgruppe oder geradkettige oder verzweigte, substituierte oder unsubstituierte (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C6)-alkylgruppe darstellt,
    • – R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, oder R1 und R2, die an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen angeordnet sind, gemeinsam mit den sie tragenden Kohlenstoffatomen eine Phenylgruppe oder substituierte Phenylgruppe bilden,
    • – X eine Gruppe CH oder CH2 bedeutet,
    • – Y ein Sauerstoffatom bedeutet,
    • – R3 ein Wasserstoffatom, eine Arylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Aryl-(C1-C6)-alkylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe bedeutet,
    • – n 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet, wenn R1 und R2, die an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen vorliegen, gemeinsam mit den sie tragenden Kohlenstoffatomen eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe bilden, oder n 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet, wenn R2 ein Wasserstoffatom darstellt,
    • – A:
    • • eine Gruppe NR5R6, worin R6 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe und R5 eine Gruppe
      Figure 00030001
      bedeuten, worin Z ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt und R7:
    • – ein Wasserstoffatom,
    • – eine Gruppe R8, die für eine geradkettige oder verzweigte, substituierte oder unsubstituierte (C1-C6)-Alkylgruppe, substituierte oder unsubstituierte (C3-C8)-Cycloalkylgruppe, geradkettige oder verzweigte, substituierte oder unsubstituierte (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C6)-alkylgruppe, geradkettige oder verzweigte, substituierte oder unsubstituierte (C2-C6)-Alkenylgruppe, geradkettige oder verzweigte, substituierte oder unsubstituierte (C2-C6)-Alkinylgruppe, Arylgruppe oder geradkettige oder verzweigte Aryl-(C1-C6)-alkylgruppe steht,
    • – oder eine Gruppe NR8R9 darstellt, worin R9 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe steht und R8 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
    • • oder eine Gruppe
      Figure 00030002
      worin Z, R8 und R9 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, bedeutet,
    mit der Maßgabe, dass:
    • – der Begriff "substituiert" in Bezug auf den Begriff "Phenyl" bedeutet, dass diese Gruppe durch ein oder mehrere Halogenatome oder eine oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Gruppen ausgewählt aus OH, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, Cyano, Nitro, Amino, Alkylamino, Dialkylamino oder Trihalogenalkyl substituiert ist,
    • – der Begriff "substituiert" in Bezug auf die Begriffe "Alkyl", "Alkenyl" und "Alkinyl" bedeutet, dass diese Gruppe durch ein oder mehrere Halogenatome oder eine oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Gruppen ausgewählt aus OH, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert ist,
    • – der Begriff "substituiert" in Bezug auf die Begriffe "Cycloalkyl" und "Cycloalkylalkyl" bedeutet, dass der cyclische Teil durch ein oder mehrere Halogenatome oder eine oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Gruppen ausgewählt aus geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, Hydroxy, Oxo, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substi tuiert ist,
    wobei es sich versteht, dass:
    • – wenn die Verbindung der Formel (I) ein Chroman-Derivat ist (wobei X eine Gruppe CH2 bedeutet, Y ein Sauerstoffatom darstellt und R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen), dann die Gruppe -(CH2)n-A von den folgenden Gruppen verschieden ist: -CH2-NHCORe (worin Re eine Cycloalkylgruppe darstellt) in der 2-Stellung des Chromkerns, -CH2-CONHRf (worin Rf eine Benzylgruppe oder 1-Phenyl-2-hydroxyethylgruppe bedeutet) in der 4-Stellung des Chromankerns,
    • – wenn A eine Gruppe NHCSNHR8 und n den Wert 2 besitzt, dann R8 keine Arylgruppe bedeuten kann,
    • – wenn X eine Gruppe CH2 darstellt, R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und R2 ein Wasserstoffatom darstellt, dann A keine Harnstoffgruppe oder Thioharnstoffgruppe bedeuten kann, die durch einen (substituierten oder nichtsubstituierten) Phenylkern substituiert ist,
    deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  • Als pharmazeutisch annehmbare Säuren kann man in nicht einschränkender Weise nennen Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Camphersäure, etc...
  • Als pharmazeutisch annehmbare Basen kann man in nicht einschränkender Weise nennen: Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin, tert.-Butylamin, etc...
  • Die erfindungsgemäß bevorzugten Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), bei denen:
    • – R1 und R2, die an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, gemeinsam mit den sie tragenden Kohlenstoffatomen eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe bilden,
    • – R3 ein Wasserstoffatom bedeutet,
    • – R3 eine Arylgruppe bedeutet,
    • – A eine Gruppe der Formel NR5R6 darstellt.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere die Dihydrobenzochromen- und Dihydrochromen-Derivate.
  • Bevorzugter betrifft die Erfindung die folgenden Verbindungen der Formel (I):
    • – N-(9-Methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo[f]chromen-2-yl)-acetamid
    • – N-[2-(6-Methoxy-3,4-dihydro-2H-chromenyl)-ethyl]-acetamid
    • – N-[(6-Methoxy-2H-3-chromenyl)-methyl]-butanamid.
  • Die Isomeren sowie die Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base der erfindungsgemäß bevorzugten Verbindungen sind integraler Bestandteil der Erfindung.
  • Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (II) verwendet:
    Figure 00050001
    in der R1, R2, R3, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und n Werte von 0 bis 4 annehmen kann,
    welche man:
    • – mit einem Reduktionsmittel behandelt zur Bildung der Verbindung der Formel (III):
      Figure 00050002
      in der R1, R2, R3, X, Y und n' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (III) weiterhin erhalten werden können
    • – durch Reduktion der Verbindung der Formel (IV):
      Figure 00050003
      in der R1, R2, R3, X, Y und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    • – oder ausgehend von der Verbindung der Formel (V):
      Figure 00050004
      in der R1, R2, R3, X, Y und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Hal ein Halogenatom bedeutet, die man mit einer Phthalimidgruppe substituiert und dann einer Hydrazinolyse unterwirft, welche Verbindung der Formel (III) man mit:
    • – entweder einem Acylchlorid ClCOR8 oder dem entsprechenden (gemischten oder symmetrischen) Säureanhydrid, worin R8 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, kondensiert, zur Bildung der Verbindung der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
      Figure 00060001
      in der R1, R2, R3, R8, X, Y und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man der Einwirkung eines Thionierungsmittels, wie dem Lawesson-Reagens unterwerfen kann zur Bildung der Verbindung der Formel (I/b), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
      Figure 00060002
      in der R1, R2, R3, R8, X, Y und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    • – oder mit einer Verbindung der Formel (VI): Z=C=N-R8 (VI)in der Z und R8 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, kondensiert zur Bildung der Verbindung der Formel (I/c), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
      Figure 00060003
      in der R1, R2, R3, R8, X, Y, Z und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Gesamtheit der Verbindungen der Formeln (I/a), (I/b) und (I/c) die Verbindung der Formel (I/d) bildet, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
      Figure 00060004
      in der R1, R2, R3, X, Y und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und G eine Gruppe COR8, CSR8 oder CZNHR8 darstellt, worin Z und R8 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man mit Hilfe einer klassischen Alkylierungsmethode unter Verwendung einer Verbindung der Formel (VII): Alk-W (VII)in der Alk eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe und W eine austretende Gruppe, wie ein Halogenatom oder eine Tosylgruppe, bedeuten, oder mit Hilfe eines Dialkylsulfats alkylieren kann, zur Bildung der Verbindung der Formel (I/e), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
      Figure 00070001
      in der R1, R2, R3, X, Y, G, Alk und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    • – oder in saurem oder basischem Medium hydrolysiert zur Bildung der Verbindung der Formel (VIII):
      Figure 00070002
      in der R1, R2, R3, X, Y und n' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man nach der Aktivierung in Form des Säurechlorids oder in Gegenwart eines Kupplungsmittels der Einwirkung eines Amins H2NR8 unterwirft, worin R8 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, zur Bildung der Verbindung der Formel (I/f), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
      Figure 00070003
      in der R1, R2, R3, R8, X, Y und n' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche der Einwirkung eines Thionierungsmittels, wie des Lawesson-Reagens, unterworfen werden kann zur Bildung der Verbindung der Formel (I/g), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
      Figure 00080001
      in der R1, R2, R3, R8, X, Y und n' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Gesamtheit der Verbindungen (I/f) und (I/g), welche die Verbindung der Formel (I/h) bildet;
      Figure 00080002
      in der R1, R2, R3, R8, X, Y, Z und n' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Hilfe einer klassischen Alkylierungstechnik alkyliert werden kann zur Bildung der Verbindung der Formel (I/i):
      Figure 00080003
      in der R1, R2, R3, R8, X, Y, Z, Alk und n' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formeln (I/a) bis (I/i), welche die Gesamtheit der Verbindungen der Formel (I) bilden, mit Hilfe einer klassischen Trennmethode gereinigt werden können, welche man gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base überführen kann und welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre Isomeren auftrennen kann.
  • Die Verbindungen der Formel (II) erhält man unter anderem wie folgt:
    • – ausgehend von den Verbindungen der Formel (IX):
      Figure 00080004
      in der R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X' ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom bedeutet, welches man mit Acrylnitril kondensiert zur Bildung der Verbindung der Formel (II/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (II):
      Figure 00090001
      worin R1, R2 und X' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man einer Reduktion unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (II/b), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (II):
      Figure 00090002
      in der R1, R2 und X' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    • – ausgehend von den Verbindungen der Formel (X):
      Figure 00090003
      in der R1, R2 und X' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man einer Wittig-Reaktion und dann einer katalytischen Reduktion unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (II/c), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (II):
      Figure 00090004
      in der R1, R2 und X' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und p 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
    • – ausgehend von den Verbindungen der Formel (XI):
      Figure 00090005
      in der R1, R2, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man:
    • – mit Chloracrylnitril kondensiert zur Bildung der Verbindung der Formel (II/d), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (II):
      Figure 00100001
      in der R1, R2, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche dibromiert und dann mit Natriumiodid behandelt werden kann zur Bildung der Verbindung der Formel (II/e), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (II):
      Figure 00100002
      in der R1, R2, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    • – oder mit 2,3-Dibrompropionsäureethylester zur Bildung der Verbindung der Formel (XII):
      Figure 00100003
      in der R1, R2, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung (XII) man in das Lithiumderivat überführt und dann mit der gewünschten elektrophilen Verbindung kondensiert zur Bildung der Verbindung der Formel (XV):
      Figure 00100004
      in der R1, R2, R3, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man nacheinander zu dem entsprechenden Alkohol reduziert, dann zu dem Aldehyd oxidiert und dann einer Wittig-Reaktion unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (XVI):
      Figure 00100005
      in der R1, R2, R3, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und q 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, die katalytisch reduziert wird zur Bildung der Verbindung der Formel (II/f), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (II):
      Figure 00110001
      in der R1, R2, R3, X, Y und n' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen haben sich als nützlich erwiesen zur Behandlung von Störungen des melatoninergischen Systems.
  • Die pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Derivate hat in der Tat gezeigt, dass sie nicht toxisch sind, eine sehr starke selektive Affinität für die Rezeptoren des Melatonins aufweisen und eine starke Wirkung auf das Zentralnervensystem ausüben, und insbesondere konnte man therapeutische Wirkungen auf Störungen des Schlafs, anxiolytische Wirkungen, antipsychotische Wirkungen, analgetische Wirkungen sowie Wirkungen auf die Mikrozirkulation feststellen, so dass sich die erfindungsgemäßen Produkte als geeignet erwiesen haben zur Behandlung von Stress, Schlafstörungen, Angst, saisonal bedingten Depressionen, kardiovaskulären Erkrankungen, Schlaflosigkeit und Müdigkeit als Folge von Zeitverschiebungen, der Schizophrenie, von Panikanfällen, der Melancholie, von Appetitstörungen, der Fettsucht, der Schlaflosigkeit, von psychischen Störungen, der Epilepsie, des Diabetes, der Parkinsonschen Krankheit, der senilen Demenz, verschiedenartigen Störungen, die mit dem normalen oder pathologischen Altern verbunden sind, der Migräne, Gedächtnisverlusten, der Alzheimerschen Krankheit sowie Störungen der Gehirndurchblutung. In einem anderen Wirkungsbereich erscheint es, dass die erfindungsgemäßen Produkte inhibierende Wirkungen auf die Ovulation, immunomodulierende Wirkungen aufweise und bei der Behandlung von Krebs eingesetzt werden können.
  • Die Verbindungen werden vorzugsweise bei der Behandlung von saisonal bedingten Depressionen, Schlafstörungen, kardiovaskulären Erkrankungen, Schlaflosigkeit und Müdigkeit als Folge von Zeitverschiebungen, Appetitstörungen und Fettsucht verwendet.
  • Beispielsweise werden die Verbindungen bei der Behandlung von saisonal bedingten Depressionen und Schlafstörungen eingesetzt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Zubereitungen, welche die Verbindungen der Formel (I) in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen enthalten.
  • Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem, nasalem, perkutanem, transkutanem, rektalem, perlingualem, okularem oder respiratori schem Wege geeignet sind, und insbesondere einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Sachets, Päckchen, Gelkapseln, Lutschtabletten, Compretten, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele und Ampullen mit trinkbarem oder injizierbarem Inhalt.
  • Die Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Geschlecht, dem Alter und dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg, der Art der therapeutischen Indikation und eventuellen begleitenden Behandlungen und erstreckt sich zwischen 0,01 mg und 1 g während 24 Stunden bei einer oder mehreren Gaben.
  • Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 2: 9-Methoxy-3H-benzo[f]chromen-2-carbonitril
  • Stufe A: 2,7-Dimethoxynaphthalin
  • Die Methylierung von 2,7-Dihydroxynaphthalin (10 g : 62,43 mMol) erfolgt in Aceton (100 ml) in Gegenwart von Dimethylsulfat (12,06 ml : 127 mMol : 2,03 Äq.) und trockenem Kaliumcarbonat (42,3 g : 306 mMol : 4,9 Äq.). Man hält die Temperatur des Reaktionsmediums während 6 Stunden bei 56 °C und dann während 12 Stunden bei 40 °C. Die Hydrolyse (7,4 ml Wasser) erfordert 2-stündiges Rühren bei Raumtemperatur. Nach dem Abfiltrieren der Salze über Celit und Einengen des Filtrats und Extraktion mit Dichlormethan erhält man eine organische Phase, die nach dem Eindampfen einen beigefarbenen Feststoff ergibt. Dieser wird mit Aktivkohle entfärbt und aus einer Mischung aus Petrolether (EP) und CH2Cl2 umkristallisiert.
    • Schmelzpunkt: 138 °C
  • Stufe B: 2,7-Dimethoxy-1-naphthaldehyd
  • Man gibt zu einer Lösung des in der Stufe A erhaltenen Derivats (5 g : 26,3 mMol) in wasserfreiem Dichlormethan (50 ml) nacheinander Titantetrachlorid (4,09 ml : 37,5 mMol : 1,4 Äq.) und α,α-Dichlormethylmethylether (3,6 ml : 37,5 mMol : 1,5 Äq.), welche man zuvor in 14 ml Dichlormethan gelöst hat. Diese Maßnahmen erfolgen bei 0 °C, wonach man die Temperatur nach und nach auf 25 °C erhöht und in dieser Weise während 5 Stunden hält. Dann gießt man die Reaktionsmischung langsam auf Eis und gibt vorsichtig eine 3N Chlorwasserstoffsäurelösung (103 ml) zu. Nach der Hydrolyse des Komplexes extrahiert man das Produkt mit Dichlormethan, wäscht mit Wasser und dann mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung. Man wäscht den nach dem Einengen erhaltenen trockenen Rückstand mit Diethylether und isoliert in dieser Weise den reinen Aldehyd.
    • Schmelzpunkt: 94 °C
  • Stufe C: 2-Hydroxy-7-methoxy-1-napthaldehyd
  • Man löst das in der Stufe B erhaltene Dimethoxy-Produkt (2 g : 9,25 mMol) in wasserfreiem Dichlormethan und gibt bei Raumtemperatur einen 97 %- igen BBr3Me2S-Komplex (2,98 g : 9,25 mMol : 1 Äq.) zu. Die Hydrolyse erfolgt durch 35-minütiges Rühren mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (pH = 8). Man extrahiert das Produkt in Dichlormethan und reinigt es über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule AcOEt/EP (3/7).
    • Schmelzpunkt: 126 °C
  • Stufe D: 9-Methoxy-3H-benzo[f]chromen-2-carbonitril
  • Man löst den in der Stufe C erhaltenen Aldehyd (2 g : 9,9 mMol) unter einer wasserfreien Atmosphäre teilweise in Acrylnitril (6,5 ml : 49,4 mMol : 10 Äq.). Nach der Zugabe von 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (227 mg : 2,47 mMol : 0,25 Äq.) wird die Lösung klar. Im Verlaufe des Erhitzens während 18 Stunden zum Sieden am Rückfluss verfärbt sie sich rot. Dann verdünnt man das Reaktionsmedium mit Ethylacetat, wäscht nacheinander mit einer 1N Natriumhydroxidlösung (20 ml) und dann mit einer 1N Chlorwasserstoffsäurelösung (20 ml). Man reinigt die eingeengten organischen Phasen durch Flashchromatographie über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Elution mit einer AcOEt/EP-Mischung (0,1/1).
    • Schmelzpunkt: 134 °C
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 11: 6-Methoxy-2H-3-chromencarbonitril
  • Man erhitzt eine Lösung von 0,61 g (4 mMol) 2-Hydroxy-5-methoxybenzaldehyd und 0,112 g (1 mMol) 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan in 18 ml Acrylnitril während 24 Stunden unter Argon zum Sieden am Rückfluss. Nach dem Abkühlen verdünnt man das Medium mit Chloroform und wäscht es mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung. Man säuert die organische Phase dann mit einer 1N Chlorwasserstoffsäurelösung an, extrahiert die wässrige Phase mit Chloforom, trocknet die organischen Phasen über Magnesiumsulfat, filtriert und engt sie unter vermindertem Druck ein. Man erhält das reine Titelnitril in Form eines gelben Feststoffs nach dem Überführen über eine mit Siliciumdioxid beschickten Säule (Elutionsmittel: AcOEt/EP : 25/75).
    • Schmelzpunkt: 70-71 °C
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 14: 9-Methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo[f]chromen-1-on
  • Stufe A: 3-(7-Methoxy-1,4-dihydro-2-naphthalinyl)-oxy]-propannitril
  • Man verfährt wie in der Stufe A des Beispiels 12 ausgehend von 7-Methoxy-1,4-dihydro-2-naphthalinol.
  • Stufe B: 9-Methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo[f]chromen-1-on
  • Man verfährt wie in den Stufen B und C des Beispiels 12 beschrieben.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 15: 9-Methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo[f]chromen-1-carbonitril
  • Man vermischt in wasserfreiem Medium das in dem Herstellungsbeispiel 14 erhaltene Keton (500 mg, 2,19 mMol), Diethylcyanophosphonat (2 Äq.; 4,38 mMol), 715 μl) sowie eine 0,5 M Lösung von Lithiumcyanid in DMF (3 Äq.; 6,57 mMol, 13,15 ml) in 20 ml THF. Nach dem Rühren während 30 Minuten hydrolysiert man das Reaktionsmedium und extrahiert es mit AcOEt. Parallel dazu bereitet man eine Lösung von Samariumiodid. Man suspendiert Samarium (4,5 Äq.; 9,86 mMol; 1,48 g) in 10 ml THF und gibt tropfenweise Diiodethan (3 Äq.; 6,57 mMol; 1,85 g) in 10 ml THF zu. Nachdem sich die Samariumiodidlösung blau verfärbt hat, löst man den gebildeten Komplex in 5 ml THF und gibt 0,21 ml tert.-Butanol zu. Man rührt die Lösung während 12 Stunden bei Raumtemperatur, hydrolysiert dann das Reaktionsmedium mit einer 10 %-igen HCl-Lösung, extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit einer 10 %-igen Na2S2O3-Lösung und zweimal mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung. Man reinigt den erhaltenen Rückstand durch Flashchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: EP/AcOEt (8/2)). Man erhält die Titelverbindung in Form eines Öls.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 16: 2-(9-Methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo[f]chromen-1-yl-acetonitril
  • Stufe A: 2-(9-Methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo[f]chromen-1-yliden)-acetonitril
  • Man gibt in wasserfreiem Medium langsam Diethylcyanomethylphosphonat (3 Äq.; 17,1 mMol; 2,76 ml) bei 0 °C zu einer 50 %-igen Suspension von Natriumhydrid (3 Äq.; 17,1 mMol; 820 mg) in 50 ml THF. Man rührt das Reaktionsmedium während 10 Minuten bei 0 °C und kalt dann auf -78 °C ab. Dann gibt man das in dem Herstellungsbeispiel 14 erhaltene Keton (1,3 g; 5,7 mMol) in Lösung in 15 ml THF zu. Man bringt die Temperatur dann im Verlaufe von 2 Stunden und 30 Minuten langsam auf 20-25 °C. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels extrahiert man die Verbindung mit AcOEt, wäscht die organische Phase gut mit einer gesättigten NaCl-Lösung und engt unter vermindertem Druck ein. Man erhält das gewünschte Produkt in Form eines Feststoffs.
    • Schmelzpunkt: 61-63 °C
  • Stufe B: 2-(9-Methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo[f]chromen-1-yl)-acetonitril
  • Man löst die in der Stufe A erhaltene ungesättigte Verbindung (1,775 Äq.; 7,07 mMol) in 50 ml Ethanol und einigen Tropfen THF und bringt die Lösung in eine Parr-Vorrichtung ein. Man gibt dann 10 % Palladium-auf-Kohlenstoff (266 mg; 15 Massen-%) zu und hydriert unter Rühren während 18 Stunden bei einem Wasserstoffdruck von 45 psi. Nach dem Filtrieren über Celit entfernt man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, reinigt den Rückstand durch Flashchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: EP/AcOEt (9/1)) und erhält das gewünschte Produkt in Form eines Feststoffs.
    • Schmelzpunkt: 122-123°C
  • BEISPIEL 4: N-[(9-Methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo[f]chromen-2-yl)-methyl]-acetamid
  • Stufe A: 9-Methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo[f]chromen-2-carbonitril
  • Man gibt 200 mg (0,93 mMol) des in dem Herstellungsbeispiel 2 erhaltenen Produkts zusammen mit 15 ml Ethanol und 20 ml 10 % Palladium-auf-Kohlenstoff in eine Parr-Hydriervorrichtung. Man rührt die Mischung während 24 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre, filtriert dann über Celit, verdampft das Ethanol und reinigt die Titelverbindung über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule (Elutionsmittel: EP/AcOEt, 1/1).
  • Stufe B: N-[(9-Methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo[f]chromen-2-yl)-methyl]-acetamid
  • Man löst 175 mg des in der Stufe A erhaltenen Produkts in 10 ml destilliertem Ether. Dann gibt man zu dieser Lösung 77 mg LiAlH4 zu und lässt die Reaktion während 24 Stunden bei Raumtemperatur ablaufen. Anschließend hydrolysiert man die Mischung mit 0,08 ml Wasser, 0,08 ml 15 %-iger NaOH und schließlich mit 0,25 ml Wasser. Man filtriert über Celit, wäscht mit Ethylaceat, verdampft das Lösungsmittel und reinigt die Titelverbindung über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule (Elutionsmittel CH2Cl2/MeOH : 90/10).
  • Man beschickt einen Kolben mit dem in der obigen Weise erhaltenen Produkt in Lösung in 5 ml CH2Cl2. Dann gibt man bei 0 °C in Eis 0,2 ml Pyridin und 0,2 ml Essigsäureanhydrid zu. Man rührt während 2 Stunden, hydrolysiert das Produkt anschließend und extrahiert mit Dichlormethan. Man engt die organische Phase ein, trocknet sie über MgSO4, verdampft das restliche Pyridin mit Toluol, reinigt die Titelverbindung über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule (Elutionsmittel: CH2Cl2/MeOH) und kristallisiert es dann aus Ethanol und Cyclohexan um.
    • Schmelzpunkt: 138 °C
    Mikroelementaranalyse:
    C H N
    % berechnet 71,56 6,71 4,91
    % gefunden 71,50 6,79 4,86
  • BEISPIEL 5: N-(9-Methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo[f]chromen-2-yl)-acetamid
  • Stufe A: 9-Methoxy-3H-benzo[f]chromen-2-carbonsäure
  • Man erhitzt eine Mischung des in dem Herstellungsbeispiel 2 erhaltenen Cyanoderivats (1 g : 4,21 mMol) und eine 10 %-ige Natriumhydroxidlösung (34 ml : 84,3 mMol : 20 Äq.) während 5 Stunden zum Sieden am Rückfluss. Dann extrahiert man das abgekühlte Reaktionsmedium bei basischem pH-Wert mit Ethylacetat. Man bewirkt die Ausbildung der Säure in der Kälte durch Ansäuern der erhaltenen restilichen wässrigen Phase mit 2N und dann 3N Chlorwasserstoffsäure. Man trocknet den durch Filtration gewonnenen Feststoff im Vakuum in Gegenwart von Phosphorpentoxid.
    • Schmelzpunkt: 226 °C
  • Stufe B: 9-Methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo[f]chromen-2-carbonsäure
  • Man löst die in der Stufe A erhaltene ungesättigte Säure (750 mg : 2,9 mMol) in einer Ethanol/Dimethylformamid-Mischung (20 ml : 3 ml) in einer Parr-Vorrichtung. Nach der Zugabe von 10 % Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator (75 mg : 10 Massen-%) rührt man die Mischung während 4 Stunden bei einem Druck von 45 psi bei Raumtemperatur. Man entfernt dann die Lösungsmittel, fällt das erhaltene 61 aus und wäscht mit Diethylether.
    • Schmelzpunkt: 165 °C
  • Stufe C: N-(9-Methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo[f]chromen-2-yl)-acetamid
  • Man löst die in der Stufe B erhaltene Säure (50 mg : 0,19 mMol) unter einer inerten Atmosphäre in Aceton (2 ml) und gibt dann nacheinander und langsam bei 0 °C destilliertes Triethylamin (0,07 ml : 0,52 mMol : 2,7 Äq.) sowie destillierten Chlorameisensäureethylester (0,06 ml : 0,68 mMol : 3,5 Äq.) zu. Nach dem Rühren während 30 Minuten gibt man Natriumazid (57 mg : 0,87 mMol: 4,5 Äq.) in Lösung in 1 ml Wasser zu. Nach einiger Zeit extrahiert man das Reaktionsmedium mit Dichlormethan, engt die erhaltene organische Phase ein, nimmt den Rückstand mit 1 ml Toluol auf und erhitzt während 30 Minuten zum Sieden am Rückfluss.
  • Man gibt dann Eisessig (1 ml) in der Wärme zu und setzt das Erhitzen während 1 Stunde und 30 Minuten fort. Dann extrahiert man die erhaltenen Produkte bei Raumtemperatur mit Ethylacetat und reinigt sie durch Flashchromatographie über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule (CHCl3/AcOEt 7/3). Man wäscht die Titelverbindung mit Diethylether.
    • Schmelzpunkt: 186 °C
    Mikroelementaranalyse:
    C H N
    % berechnet 70,83 6,32 5,16
    % gefunden 70,75 6,29 4,95
  • BEISPIEL 6: N-((9-Methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo[f]chromen-2-yl)-methyl]-2-cyclopropylacetamid
  • Man erhält die Titelverbindung nach der in Beispiel 4 angegebenen Verfahrensweise unter Ersatz des Essigsäureanhydrids in der letzten Stufe durch Cyclopropancarbonsäureanhydrid.
  • BEISPIEL 7: N-[(9-Methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo[f]chromen-2-yl)-methyl]-1-cyclohexylcarboxamid
  • Man erhält die Titelverbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, wobei man anstelle von Essigsäure Cyclohexancarbonsäure verwendet.
  • BEISPIEL 8: N-Methyl-9-methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo[f]chromen-2-carboxamid
  • Durch Kondensieren von Methylamin mit der in der Stufe B des Beispiels 5 erhaltenen Säure erhält man die Titelverbindung.
  • BEISPIEL 10: N-[2-(3,4-Dihydro-2H-4-chromenyl)-ethyl]-acetamid
  • Stufe A: 2-(3,4-Dihydro-2H-4-chromenyliden)-acetonitril
  • Man versetzt Cyanomethylphosphonsäurediethylester (1,15 Äq.) langsam bei 0 °C mit einer Suspension von Natriumhydrid (1,15 Äq.) in wasserfreiem Tetrahydrofuran. Man rührt das Reaktionsmedium während 10 Minuten bei 0 °C und kühlt dann auf -78 °C ab. Dann gibt man 4-Chromanon in Lösung in Tetrahydrofuran zu und erhöht die Temperatur langsam im Verlaufe von 2 Stunden und 30 Minuten auf 20-25 °C. Nach der Entfernung des Lösungsmittels extrahiert man die Verbindung mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase gut mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, engt sie ein und reinigt sie über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule (AcOEt/EP 3/7) (Mischung Z/E).
  • Stufe B: 2-(3,4-Dihydro-2H-4-chromenyl)-acetonitril
  • Man löst die in der Stufe A erhaltene ungesättigte Verbindung (Mischung Z + E) in Ethanol (20 ml) und bringt sie in eine Parr-Vorrichtung ein. Dann gibt man 10 % (Masse) Palladium-auf-Kohlenstoff zu und hydriert die Doppelbindung bei einem Druck von 4 psi während 12 Stunden.
  • Man entfernt den Katalysator durch Filtration, verdampft das Lösungsmittel und reinigt das verbliebene Öl über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule, wobei man mit einer AcOEt/EP-Mischung (3/7) eluiert.
  • Man erhält ein farbloses Öl.
  • Stufe C: N-[2-(3,4-Dihydro-2H-4-chromenyl)-ethyl]-acetamid
  • Man löst das in der Stufe B erhaltene gesättigte Cyanoderivat in der Parr-Vorrichtung in Essigsäureanhydrid. Dann gibt man Natriumacetat (1,5 Äq.) sowie Raney-Nickel (6 mg pro 50 mg des Produkts) zu dem Reaktionsmedium und erhitzt das Ganze unter einem Wasserstoffdruck von 40 psi während 12 Stunden auf 50 °C. Nach der Rückkehr auf Normaldruck und Normalbedingungen entfernt man das Lösungsmittel, extrahiert mit Ethylacetat, reinigt die organische Phase durch Flashchromatographie (CHCl3/AcOEt 7/3) und erhält das gewünschte Amid in Form eines farblosen Harzes.
  • BEISPIEL 11: N-[2-(3,4-Dihydro-2H-4-chromenyl)-ethyl]-ethanthioacetamid
  • Durch Behandeln der in Beispiel 10 erhaltenen Verbindung mit dem Lawesson-Reagens erhält man die Titelverbindung.
  • BEISPIEL 12: N-[2-(6-Methoxy-3,4-dihydro-2H-4-chromenyl)-ethyl]-acetamid
  • Stufe A: 2-(4-Methoxyphenoxy)-cyanoethan
  • Man erhitzt eine Mischung aus 4-Methoxyphenol (10 g : 80,5 mMol) und Triton B (2,29 ml : 14,5 mMol : 0,18 Äq.) in Acrylnitril (50 ml) während 48 Stunden zum Sieden am Rückfluss. Dann entfernt man das Lösungsmittel teilweise und extrahiert die Produkte mit Ethylacetat, wäscht sie mit Wasser und dann mit einer 6N Chlorwasserstoffsäurelösung. Man reinigt das kastanienfarbige Öl durch Flashchromatographie über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung eines AcOEt/P-Gradienten.
    • Schmelzpunkt: 58 °C (hellgelber Feststoff)
  • Stufe B: 3-(4-Methoxyphenoxy)-propansäure
  • Die Hydrolyse des in der Stufe A erhaltenen Cyanoderivats (3 g : 16,93 mMol) erfolgt mit konzentrierter 37 %-iger Chlorwasserstoffsäure (8,3 ml : 84,3 mMol : 5 Äq.) am Rückfluss. Nach dem Lösen des Ausgangsprodukts für die gewünschte Verbindung fällt die gewünschte Verbindung nach dem Erhitzen während 2 Stunden aus. Man kühlt das Reaktionsmedium ab, filtriert den Feststoff ab, wäscht ihn mit einer Eis-Wasser-Mischung und bringt sie in eine Lösung von 10 ml Wasser ein, das 1 g Natriumhydrogencarbonat enthält. Diese Lösung wird dann heftig während 1 Stunde gerührt und dann filtriert. Nach dem Ansäuern in der Kälte (3N Chlorwasserstoffsäure) und Filtration erhält man die Säure.
    • Schmelzpunkt: 104 °C (weißer Feststoff)
  • Stufe C: 6-Methoxy-4-chromanon
  • Man bewirkt die Cyclisierung des aus der Säure hergestellten Säurechlorids. Durch Erhitzen der in der Stufe B erhaltenen Säure (500 mg) : 2,55 mMol) in Toluol (20 ml) während 3 Stunden in Gegenwart von Thionylchlorid (0,56 ml : 7,65 mMol : 3 Äq.) zum Sieden am Rückfluss erhält man das Säurechlorid. Dann entfernt man das Lösungsmittel sowie das überschüssige Reagens durch Einengen unter vermindertem Druck aus der erhaltenen gelben Lösung. Dann nimmt man den trockenen Rückstand mit 20 ml wasserfreiem Dichlormethan auf und gibt vorsichtig Aluminiumchlorid (465,9 mg : 3,49 mMol : 1,5 Äq.) zu. Man hydrolysiert die Reaktionsmischung nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur. Dann extrahiert man das Produkt, wäscht es mit Wasser und reinigt es über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule (AcOEt/EP 3/7).
    • Schmelzpunkt: 43 °C (hellgelber Feststoff)
  • Stufe D: 2-(6-Methoxy-3,4-dihydro-2H-4-chromenyliden)-acetonitril
  • Man verfährt wie in der Stufe A des Beispiels 10 beschrieben ausgehend von der in der Stufe C erhaltenen Verbindung.
  • Stufe E: 2-(6-Methoxy-3,4-dihydro-2H-4-chromenyl)-acetonitril
  • Man verfährt wie in der Stufe B des Beispiels 10 beschrieben ausgehend von der in der Stufe D erhaltenen Verbindung.
  • Man erhält ein farbloses Öl.
  • Stufe F: N-[2-(6-Methoxy-3,4-dihydro-2H-4-chromenyl)-ethyl]-acetamid
  • Man verfährt wie in der Stufe C des Beispiels 10 beschrieben ausgehend von der in der Stufe E erhaltenen Verbindung.
    • Schmelzpunkt: 138 °C
    Mikroelementaranalyse:
    C H N
    % berechnet 67,45 7,68 5,62
    % gefunden 66,90 7,74 5,49
  • BEISPIEL 13: N-[2-(6-Methoxy-3,4-dihydro-2H-4-chromenyl)-ethyl]-butanamid
  • Man löst das in der Stufe E des Beispiels 12 erhaltene Cyanoderivat (500 mg; 2,46 mMol) in der Parr-Vorrichtung in Methanol (50 ml). Dann gibt man Raney-Nickel (6 mg pro 50 mg des Produkts) zu und erhitzt die Mischung während 16 Stunden unter einem Wasserstoffdruck von 40 psi auf 50 °C. Dann filtriert man das Nickel über Celite ab und verdampft das Methanol. Man löst die rohe Mischung in wasserfreiem Dichlormethan (10 ml) und kühlt die Lösung dann auf 0 °C ab. Dann gibt man Butyrylchlorid (1,4 Äq.; 3,36 mMol; 348 μl) und anschließend Triethylamin (3 Äq.; 7,2 mMol; 1,013 ml) zu dem Medium. Nach dem Rühren während einer Stunde säuert man die Mischung mit einer Chlorwasserstoffsäurelösung (1N) an, extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Man reinigt den erhaltenen Rückstand durch Flashchromatographie unter Verwendung von EP/AcOEt (6/4), dann (1/1) und dann (4/6) als Elutionsmittel.
  • Nach dem Waschen mit Ether und Pentan erhält man das Produkt in Form von weißen Kristallen.
    • Schmelzpunkt: 63-64 °C
    Mikroelementaranalyse:
    C H N
    % berechnet 69,29 8,36 5,05
    % gefunden 69,30 8,31 5,05
  • BEISPIEL 15: N-[2-(6-Methoxy-3,4-dihydro-2H-4-chromenyl)-ethyl]-2-phenylacetamid
  • Man verfährt wie in den Stufen A, B, C, D und E des Beispiels 12 beschrieben und bewirkt dann die Reduktion des Nitrils unter Anwendung der Bedingungen der Stufe C des Beispiels 1, kondensiert mit Phenylacetylchlorid und erhält die Titelverbindung.
  • BEISPIEL 36: N-[(6-Methoxy-3,4-dihydro-2H-3-chomenyl)-methyl]-acetamid
  • Man gibt 0,935 g (5 mMol) des in dem Herstellungsbeispiel 11 erhaltenen Nitrils und 0,623 g (7,5 mMol) Natriumacetat zu einer Suspension von 0,44 g Raney-Nickel in 20 ml Essigsäureanhydrid und hydriert die Mischung dann bei einem Wasserstoffdruck von 50 psi während 24 Stunden bei einer Temperatur von 50 °C.
  • Nach dem Abkühlen filtriert man die Salze ab, verdampft das Lösungsmittel im Vakuum, nimmt den erhaltenen Rückstand mit Ethylacetat auf und wäscht die organische Phase mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat filtriert man, engt das Filtrat im Vakuum ein, chromatographiert über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule (Elutionsmittel: AcOEt) und erhält das Titelamid in Form eines weißen Feststoffs.
    • Schmelzpunkt: 110 °C
    Mikroelementaranalyse:
    C H N
    % berechnet 66,36 7,28 5,95
    % gefunden 66,54 7,40 5,90
  • BEISPIEL 37: N-[(6-Methoxy-3,4-dihydro-2H-3-chromenyl)-methyl]-1-cyclobutan-carboxamid
  • Man verfährt wie in der Stufe B des Beispiels 4 beschrieben ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 11 erhaltenen Verbindung, wonach man mit Cyclobutancarbonsäureanhydrid kondensiert und die Titelverbindung erhält.
  • BEISPIEL 38: N-(2-(6-Methoxy-3,4-dihydro-2H-3-chromenyl)-ethyl]-acetamid
  • Stufe A: (6-Methoxy-3,4-dihydro-2H-3-chromenyl)-methanol
  • Man löst 2 g (10,5 mMol) des in dem Herstellungsbeispiel 12 erhaltenen Alkohols in 60 ml Ethanol und gibt dann 0,616 g (10,5 mMol) zuvor mit Ethanol gewaschenen Raney-Nickels zu dieser Lösung. Dann hydriert man das Reaktionsmedium während 12 Stunden bei 50 psi, filtriert dann den restlichen Katalysator ab und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Durch Chromatographie über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule (Elutionsmittel: AcOEt/EP : 50/50) erhältman den reinen Titelalkohol in Form eines weißen Feststoffs.
    • Schmelzpunkt: 56-57 °C
  • Stufe B: [(6-Methoxy-3,4-dihydro-2H-3-chromenyl)-methyl]-4-methyl-1-benzolsulfonat
  • Man löst 1,83 g (9,44 mMol) des in der Stufe A erhaltenen Alkohols in 40 ml wasserfreiem Dichlormethan und gibt dann nacheinander 3,15 g (16,5 mMol) p-Toluolsulfonylchlorid und 4,6 ml (33 mMol) Triethylamin zu. Nach dem Rühren während 21 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon verdampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und erhält durch Überführen des Materials über eine mit Siliciumdioxid beschickten Säule (Elutionsmittel: AcOEt/EP : 15/85, dann 30/70) das reine Titeltosylat in Form eines klaren Öls.
  • Stufe C: 2-(6-Methoxy-3,4-dihydro-2H-3-chromenyl)-acetonitril
  • Man löst 1,6 g (4,56 mMol) des in der Stufe B erhaltenen Tosylats in 25 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid und gibt dann 0,724 g (11,5 mMol) Kalium cyanid zu der Lösung. Nach dem Erhitzen unter Argon während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluss verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum und nimmt den Rückstand mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung auf. Anschließend extrahiert man die wässrige Phase mit Dichlormethan, trocknet die organischen Phasen über Magnesiumsulfat, filtriert und engt sie unter vermindertem Druck ein.
  • Nach der Chromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel : AcOEt/EP : 25/75) erhält man das reine Titelnitril in Form eines Öls, welches langsam kristallisiert.
    • Schmelzpunkt: 54-55 °C
  • Stufe D: N-[2-(6-Methoxy-3,4-dihydro-2H-3-chromenyl)-ethyl]-acetamid
  • Man gibt 0,812 g (4 mMol) des in der Stufe C erhaltenen Nitrils zu einer Suspension von 0,35 g (6 mMol) Raney-Nickel und 0,5 g (6 mMol) Natriumacetat in 40 ml Essigsäureanhydrid. Anschließend hydriert man das Reaktionsmedium bei einem Wasserstoffdruck von 50 psi während 5 Stunden bei einer Temperatur von 50 °C. Nach dem Abkühlen des Mediums filtriert man die Salze ab, engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein, nimmt den erhaltenen Rückstand mit Ethylacetat auf und wäscht dann die organische Phase mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und dem Filtrieren verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum. Nach der Chromatographie über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule (Elutionsmittel : AcOEt) erhält man das Titelamid in Form eines weißen Feststoffs.
    • Schmelzpunkt: 114 °C
    Mikroelementaranalyse:
    C H N
    % berechnet 67,45 7,68 5,62
    % gefunden 67,72 7,71 5,62
  • BEISPIEL 39: N-Methyl-N-phenyl-2-(6-methoxy-3,4-dihydro-2H-3-chromenyl)-acetamid
  • Man erhält die Titelverbindung nach der Hydrolyse des in der Stufe C des Beispiels 38 erhaltenen Nitrils, der Umwandlung des Produkts in das entsprechende Säurechlorid und Kondensation mit N-Methyl-N-phenylamin.
  • BEISPIEL 46: N-[(6-Methoxy-3,4-dihydro-2H-4-chromenyl)-methyl]-acetamid
  • Stufe A: 6-Methoxy-4-chromancarbonitril
  • Man vermischt in einem wasserfreien Medium die in der Stufe C des Beispiels 12 erhaltene Verbindung (500 mg; 2,8 mMol), Diethylcyanophosphonat (2 Äq.; 8,4 mMol; 16,8 ml) in 25 ml THF. Nach dem Rühren während 30 Minuten hydrolysiert man die Reaktionsmischung und extrahiert mit AcOEt. Parallel dazu bereitet man Samariumiodid. Man suspendiert Samarium (4,5 Äq.; 12,6 mMol; 1,9 g) in 15 ml THF und gibt tropfenweise in 15 ml THF verdünntes Diiodethan (3 Äq.; 8,4 mMol; 2,37 g) zu. Nachdem sich die Lösung des Samariumiodids blau verfärbt hat, löst man den gebildeten Komplex in 5 ml THF und 0,3 ml tert.-Butanol und gibt SmI2 zu der Lösung. Man rührt die Lösung während 12 Stunden bei Raumtemperatur, hydrolysiert das Reaktionsmedium mit einer 10 %-igen HCl-Lösung, extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit einer 10 %-igen Na2S2O3-Lösung und zweimal mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung.
  • Man reinigt den erhaltenen Rückstand durch Flashchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: EP/AcOEt (8/2)) und erhält die Titelverbindung in Form eines Öls.
  • Stufe B: N-[(6-Methoxy-3,4-dihydro-2H-4-chromenyl)-methyl]-acetamid
  • Man löst das in der Stufe A erhaltene Nitril (200 mg; 1,05 mMol) in einer Parr-Vorrichtung in 15 ml Essigsäureanhydrid. Dann gibt man Raney-Nickel (60 mg; 30 Massen-%) sowie Natriumacetat (1,5 Äq.; 1,58 mMol; 130 mg) zu. Man bringt das Reaktionsgefäß während 12 Stunden bei 50 °C unter einen Wasserstoffdruck von 580 psi. Nach Beendigung der Reaktion filtriert man über Celit, spült mit AcOEt und reinigt das Produkt durch Flashchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel : AcOEt (100 %)). Man erhält einen weißen Feststoff, der aus einer Pentan/Ether-Mischung umkristallisiert wird.
    • Schmelzpunkt: 140-141 °C
    Mikroelementaranalyse:
    C H N
    % berechnet 66,36 7,28 5,95
    % gefunden 66,43 7,40 5,95
  • BEISPIEL 47: N-[(6-Methoxy-3,4-dihydro-2H-4-chromenyl)-methyl]-butanamid
  • Man löst das in der Stufe A des Beispiels 46 erhaltene Nitril (500 mg; 2,64 mMol) bei 0 °C in wasserfreiem Medium in 5 ml Ether und gibt dann portionsweise LiAlH4 (126 mg; 5,5 mMol; 2,1 Äq.) zu. Man erhitzt die Mischung dann während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluss, hydrolysiert das Reaktionsmedium mit 130 μl Wasser, 130 μl einer 15 %-igen NaOH-Lösung und dann mit 370 μl Wasser.
  • Man filtriert die Salze über einer Fritte ab, spült mit CH2Cl2 und entfernt die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man löst das in dieser Weise erhaltene Amin (300 mg; 1,53 mMol) bei 0 °C in 6 ml CH2Cl2 und gibt Triethylamin (3 Äq.; 4,59 mMol; 640 μl) und Butyrylchlorid (1,4 Äq.; 2,14 mMol; 222 μl) zu. Man rührt während 5 Stunden bei Raumtemperatur, verdampft dann das Lösungsmittel und extrahiert das Produkt mit CH2Cl2. Man reinigt den Rückstand durch Flashchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel AcOEt/EP (1/1)) und erhält die Titelverbindung in Form eines Öls. Mikroelementaranalyse:
    C H N
    % berechnet 68,41 8,04 5,32
    % gefunden 68,42 8,23 5,15
  • BEISPIEL 48: N-12-(6-Methoxy-3,4-dihydro-2H-4-chromenyl)-ethyl]-3-butenamid
  • Man löst das in der Stufe E des Beispiels 12 erhaltene Nitril (740 mg; 3,64 mMol) in wasserfreiem Medium in 30 ml Ether, gibt dann portionsweise LiAlH4 (1,5 Äq.; 5,46 mMol; 207 mg) zu und erhitzt unter Argon während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluss. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur gibt man nacheinander 210 μl Wasser, 210 μl einer 15 %-igenNaOH-Losung und dann 620 μl Wasser zu. Man rührt die Lösung während 30 Minuten bei Raumtemperatur, filtriert dann die Salze über einer Fritte ab, trocknet das Filtrat über MgSO4 und dampft es unter vermindertem Druck ein. Man setzt das erhaltene gelbe Öl direkt in der folgenden Stufe in wasserfreiem Medium bei -10 °C mit 3-Butensäure (1,5 Äq.; 5,43 mMol; 467 mg) und HOBT (1,5 Äq.; 5,43 mMol; 733 mg) um. Man rührt unter Argon während 30 Minuten bei -10 °C. Parallel dazu löst man das Amin in 10 ml destilliertem CH2Cl2 in Gegenwart von Triethylamin (1 Äq.; 3,62 mMol; 504 μl). Dann gibt man die "aktivierte" 3-Butensäure zu der Lösung des freien Amins und belässt das Reaktionsmedium während 2 Stunden bei -10 °C und dann während 60 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wäscht man die Mischung mit 1N HCl, Wasser, 1N NaOH und Wasser, trocknet über MgSO4 und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man reinigt den erhaltenen Rückstand durch Flashchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel EP/AcOEt (3/7)) und erhält das Produkt nach dem Waschen mit Ether in Form von weißen Kristallen.
    • Schmelzpunkt: 73-74 °C
    Mikroelementaranalyse:
    C H N
    % berechnet 69,79 7,69 5,09
    % gefunden 69,57 7,67 5,17
  • BEISPIEL 50: N-[(6-Methoxy-3,4-dihydro-2H-3-chromenyl)-methyl]-butanamid
  • Stufe A: 6-Methoxy-3-chromancarbonistril
  • Man gibt 0,9 g (4,8 mMol) des in dem Herstellungsbeispiel 11 erhaltenen Nitrils zu einer Suspension von 0,09 g Palladium-auf-Kohlenstoff in 15 ml wasserfreiem Methanol und hydriert dann die Mischung bei einem Wasserstoffdruck von 50 psi während 22 Stunden. Nach dem Abfiltrieren des restlichen Katalysators verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum und reinigt das rohe Reaktionsprodukt über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule (Elutionsmittel : Petrolether/Ethylacetat 75/25) und erhält das Titelnitril in Form eines weißen Feststoffs.
    • Schmelzpunkt: 79-80 °C
  • Stufe B: 6-Methoxy-3,4-dihydro-2H-3-chromenyl)-methylamin
  • Man hydriert 0,51 g (2,7 mMol) des in der Stufe A erhaltenen Nitrils mit Lithiumaluminiumhydrid in Ether und erhält das Titelamin in Form eines gelben Öls.
  • Stufe C: N-[(6-Methoxy-3,4-dihydro-2H-3-chromenyl)-methyl]-butanamid Man kühlt eine Lösung von 0,4 g (2,06 mMol) des in der Stufe B erhaltenen Amins in 20 ml wasserfreiem Dichlormethan auf 0 °C ab. Dann gibt man nacheinander 1 ml (7,2 mMol) Triethylamin und 0,38 g (3,6 mMol) Butyrylchlorid zu dem Reaktionsmedium, rührt während einer Stunde unter Argon und säuert die Reaktionsmischung mit einer 1N Chlorwasserstoffsäurelösung an, wonach man die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und engt sie im Vakuum ein. Nach dem Überführen über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule (Elutionsmittel : Petrolether/Ethylacetat 50/50) erhält man das reine Titelamin in Form eines weißen Feststoffs.
    • Schmelzpunkt: 110-111 °C
    Mikroelementaranalyse:
    C H N
    % berechnet 68,41 8,04 5,32
    % gefunden 68,59 8,13 5,39
  • BEISPIEL 51: N-[2-(9-Methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo[f]chromen-1-yl)-ethyl]-acetamid
  • Man löst das in dem Herstellungsbeispiel 16 erhaltene Nitril (400 mg; 1,58 mMol) in einer Parr-Vorrichtung in 22 ml Essigsäureanhydrid. Dann gibt man Raney-Nickel (60 mg; 30 Massen-%) sowie Natriumacetat (1,5 Äq.; 2,37 mMol; 208 mg) zu und setzt das Reaktionsgefäß unter einen Wasserstoffdruck von 50 psi.
  • Nach einer Reaktionsdauer von 12 Stunden bei 50 °C filtriert man die Reaktionsmischung über Celit, spült mit CH2Cl2, verdampft die verschiedenen Lösungsmittel, hydrolysiert den Rückstand und extrahiert ihn mit AcOEt. Man reinigt das Produkt durch Flashchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel : AcOEt (100 %) und dann AcOEt/MeOH (95/5)) und erhält nach der Umkristallisation aus Ether, der einige Tropfen Isopropanol enthält, einen Feststoff.
    • Schmelzpunkt: 106-107 °C
    Mikroelementaranalyse:
    C H N
    % berechnet 72,21 7,07 4,68
    % gefunden 71,81 7,22 4,70
  • BEISPIEL 52: N-[2-(9-Methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo[f]chromen-1-yl)-ethyl]-butanamid
  • Man löst das in dem Herstellungsbeispiel 16 erhaltene Nitril (200 mg; 0,79 mMol) in wasserfreiem Medium bei 0 °C in 5 ml Ether, gibt dann portionsweise LiAlH4 (2,1 Äq.; 1,66 mMol; 63 mg) zu und erhitzt die Mischung während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluss. Man hydrolysiert das Medium mit 64 µl Wasser, 64 µl einer 15 %-igen NaOH-Lösung und dann 190 µl Wasser. Man filtriert die Salze über einer Fritte ab, spült mit Ether und entfernt die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man löst das in dieser Weise erhaltene Amin (0,79 mMol) in 2 ml CH2Cl2 bei 0 °C, gibt Triethylamin (3 Äq.; 1,87 mMol; 260 µl) sowie Butyrylchlorid (1,4 Äq.; 1,11 mMol; 115 µl) zu und rührt während 2 Stunden bei Raumtemperatur. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels extrahiert man das Produkt mit CH2Cl2 und reinigt den Rückstand durch Flashchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel CH2Cl2 (100 %), dann CH2Cl2/MeOH (95/5)). Man erhält die Titelverbindung nach der Umkristallisation aus einer Et2O/EtOH-Mischung (8/2) in Form eines Feststoffs.
    • Schmelzpunkt: 114 °C
    Mikroelementaranalyse:
    C H N
    % berechnet 73,36 7,70 4,28
    % gefunden 73,00 7,56 4,18
  • BEISPIEL 53: N-[2-(9-Methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo[f]chromen-1-yl)-methyl]-acetamid
  • Man löst das in dem Herstellungsbeispiel 15 erhaltene Nitril (100 mg; 0,84 mMol) in einer Parr-Vorrichtung in 15 ml Essigsäureanhydrid. Dann gibt man Raney-Nickel (60 mg; 30 Massen-%) sowie Natriumacetat (3 Äq.; 2,52 mMol; 200 mg) zu und setzt das Reaktionsgefäß unter einen Wasserstoffdruck von 50 psi.
  • Nach einer Reaktion während 12 Stunden bei 50 °C filtriert man die Reaktionsmischung über Celit, spült mit CH2Cl2, verdampft die verschiedenen Lösungsmittel, hydrolysiert den Rückstand und extrahiert ihn mit AcOEt. Man reinigt das Produkt durch Flashchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: CH2Cl2/MeOH (95/5)).
  • Man erhält die Titelverbindung nach dem Waschen mit Ether in Form eines Feststoffs.
    • Schmelzpunkt: 145-147 °C
    Mikroelementaranalyse:
    C H N
    % berechnet 71,55 6,71 4,91
    % gefunden 71,84 6,66 5,04
  • BEISPIEL 54: N-[2-(9-Methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo[f]chromen-1-yl)-methyl]-butanamid
  • Man löst das in dem Herstellungsbeispiel 15 erhaltene Nitril (300 mg; 1,25 mMol) in wasserfreiem Medium bei 0 °C in 5 ml Ether und gibt dann portionsweise LiAlH4 (3 Äq.; 3,75 mMol; 143 mg) zu. Man erhitzt die Mischung während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluss, hydrolysiert dann mit 220 µl Wasser, 64 µl einer 15 %-igen NaOH-Lösung und dann 650 µl Wasser. Man filtriert die Salze über einer Fritte ab, spült sie mit CH2Cl2, entfernt die Lösungsmittel unter vermindertem Druck und löst das in dieser Weise erhaltene Amin (300 mg; 1,53 mMol) bei 0 °C in 6 ml CH2Cl2. Dann gibt man Triethylamin (3 Äq.; 3,76 mMol; 254 μl) sowie Butyrylchlorid (1,4 Äq.; 1,76 mMol; 183 µl) zu und rührt während 5 Stunden bei Raumtemperatur. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels extrahiert man das Produkt mit CH2Cl2, reinigt den Rückstand durch Flashchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel AcOEt/EP (7/3)) und erhält die Titelverbindung nach der Kristallisation aus Ether in Form eines weißen Feststoffs.
    • Schmelzpunkt: 118-119 °C
    Mikroelementaranalyse:
    C H N
    % berechnet 72,81 7,40 4,47
    % gefunden 72,49 7,40 4,71
  • PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG
  • BEISPIEL A: Untersuchung der akuten Toxizität
  • Die akute Toxizität wurde nach der oralen Verabreichung an Gruppen von 8 Mäusen (26 ± 2 Gramm) bewertet. Die Tiere werden in regelmäßigen Intervallen im Verlaufe des ersten Tages und täglich während der der Behandlung folgenden beiden Wochen beobachtet. Die ermittelte DL50, die zu dem Tod von 50 % der Tiere führt, hat die geringe Toxizität der Mehrzahl der erfindungsgemäßen Verbindungen gezeigt.
  • BEISPIEL B: Untersuchung der Bindung an Melatoninrezeptoren
  • 1) Untersuchung an Zellen der Pars tuberalis von Schafen
  • Die Untersuchungen der Bindung der erfindungsgemäßen Verbindungen an die Melatoninrezeptoren erfolgten mit Hilfe klassischer Methoden an Zellen der Pars tuberalis von Schafen. Die Pars tuberalis der Adenohypophyse ist bei Säugern durch eine hohe Dichte an Melatoninrezeptoren gekennzeichnet (Journal of Neuroendocrinology, 1 (1989), S. 1-4).
  • Methode
    • 1) Man präpariert die Membranen der Pars tuberalis von Schafen und verwendet sie als Zielgewebe bei Sättigungsuntersuchungen zur Bestimmung der Fähigkeit und der Affinität der Bindung von 2-[125I]-Iodmelatonin.
    • 2) Man verwendet die Membranen der Pars tuberalis von Schafen als Zielgewebe mit den verschiedenen zu untersuchenden Verbindungen bei den Untersuchungen der kompetitiven Bindung im Vergleich zu Melatonin.
  • Jede Untersuchung wird dreifach durchgeführt und für jede Verbindung untersucht man eine Reihe von verschiedenen Konzentrationen. Die Ergebnisse er möglichen nach der statistischen Auswertung die Bestimmung der Bindungsaffinitäten der untersuchten Verbindung.
  • Ergebnisse
  • Es zeigt sich, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen eine starke Affinität für die Melatoninrezeptoren besitzen.
  • 2) Untersuchung an Membranen eines Gehirn-Homogenisats von Hühnern (Gallus domesticus)
  • Die verwendeten Tiere sind Hühner (Gallus domesticus) mit einem Alter von 12 Tagen. Sie werden zwischen der 13. und 17. Stunde nach ihrer Ankunft getötet und die Gehirne werden schnell entnommen, bei -200 °C eingefroren und bei -80 °C aufbewahrt. Man präpariert die Membranen nach der von Yuan und Pang beschriebenen Methode (Jounral of Endocrinology 128 (1991), S. 475-482). Man inkubiert 2-[125I]-Iodmelatonin in Gegenwart der Membranen in einer Pufferlösung mit einem pH-Wert von 7,4 während 60 Minuten bei 25 °C. Am Ende dieser Zeitdauer filtriert man die Membransuspension (Whatman GF/C) und bestimmt die auf dem Filter zurückgehaltene Radioaktivität mit Hilfe eines Flüssigkeitsszintillationszählers Beckman® LS 6000.
  • Die verwendeten Produkte sind:
    • – 2[125I]-Iodmelatonin
    • – Melatonin
    • – Vergleichsprodukte
    • – erfindungsgemäße Moleküle.
  • In einer ersten Screeninguntersuchung werden die Moleküle in 2 Konzentrationen geprüft (10-7 und 10-5 M). Jedes Ergebnis ist der Mittelwert von 3 unabhängigen Messungen. Die anhand der Ergebnisse der ersten Screeninguntersuchung ermittelten aktiven Moleküle werden Gegenstand einer quantitativen Bestimmung ihrer Wirksamkeit (IC50). Sie werden in 10 verschiedenen Konzentrationen eingesetzt.
  • Die in dieser Weise für die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen ermittelten IC50-Werte zeigen, dass die Bindung der Verbindungen sehr stark ist.
  • BEISPIEL C: Vierplatten-Test
  • Man verabreicht die erfindungsgemäßen Produkte über den Schlund an Gruppen von zehn Mäusen. Eine Gruppe wird lediglich mit Gummisirup behandelt. Dreißig Minuten nach der Verabreichung der zu untersuchenden Produkte bringt man die Tiere in Käfige ein, deren Boden vier Metallplatten aufweist. Jedesmal, wenn das Tier von einer Platte zur anderen wechselt, erfährt es einen schwachen elektrischen Schlag (0,35 mA). Man bestimmt die Anzahl der Passagen während einer Minute. Nach ihrer Verabreichung erhöhen die erfindungsgemäßen Verbindun gen die Zahl der Passagen in signifikanter Weise, was die anxiolytische Wirkung der erfindungsgemäßen Derivate verdeutlicht.
  • BEISPIEL D: Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die 24-Stunden-Rhythmen der lokomotorischen Aktivität der Ratte
  • Die Beteiligung des Melatonins nach dem Trainieren durch Tag/Nacht-Wechsel an der Vielzahl der physiologischen, biochemischen und verhaltensmäßigen 24-Stunden-Rhythmen ermöglicht ein pharmakologisches Modell zur Untersuchung von melatoninergischen Liganden. Man testest die Moleküle auf einer Vielzahl von Parametern, insbesondere auf die 24-Stunden-Rhythmen der lokomotorischen Aktivität, die einen geeigneten Marker für die Aktivität der endogenen 24-Stunden-Uhr darstellt.
  • Bei dieser Untersuchung bewertet man die Wirkung solcher Moleküle auf ein besonderes experimentelles Modell, das heißt die in zeitweilige Isolierung (permanente Dunkelheit) eingebrachte Ratte.
  • Experimentelle Methode
  • Man unterwirft männliche Long Evans-Ratten nach ihrer Ankunft in dem Laboratorium einem Lichtzyklus von 12 Stunden Licht während 24 Stunden (L/D 12 : 12).
  • Nach einer Anpassungszeit von 2 bis 3 Wochen werden sie in Käfige eingebracht, die mit einem Laufrad ausgerüstet sind, welches mit einem Aufzeichnungssystem verbunden ist, um die Phasen der lokomotorischen Aktivität nachzuweisen und in dieser Weise die 24-Stunden-Rhythmen zu verfolgen.
  • Nachdem die aufgezeichneten Rhythmen eine stabile Anpassung durch den Lichtzyklus L/D 12 : 12 zeigen, werden die Ratten in eine permanente Dunkelheit (D/D) eingebracht.
  • Zwei bis drei Wochen später, nachdem sich eine deutliche Anpassung eingestellt hat (ein Rhythmus, der der inneren Uhr entspricht), verabreicht man den Ratten täglich das zu untersuchende Molekül.
  • Die Beobachtungen werden durch Visualisierung der folgenden Aktivitätsrhythmen durchgeführt:
    • – Anpassung der Aktivitätsrhythmen durch den Licht/Dunkelheit-Zyklus (L/D),
    • – Verschwinden der Anpassung der Rhythmen in der vollständigen Dunkelheit,
    • – Anpassung der Aktivität durch die tägliche Verabreichung des Moleküls; vorübergehende oder dauerhafte Wirkung.
  • Mit Hilfe eines Programms wird es möglich:
    • – die Dauer und die Intensität der Wirkung, die Periode des Rhythmus bei den Tieren in freier Haltung und im Verlaufe der Untersuchung zu messen,
    • – gegebenenfalls durch spektrale Analyse die Existenz von 24-Stunden- und Nicht-24-Stunden-Komponenten zu ermitteln (beispielsweise ultralange Tage).
  • Ergebnisse:
  • Es zeigt sich deutlich, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen in starkem Maße über das melatoninergische System auf den 24-Stunden-Rhythmus einwirken.
  • BEISPIEL E: Anti-arrhythmische Wirkung
  • Methode
    • (Literatur: J.W. LAWSON et al., J. Pharmacol. Expert. Therap. 160 (1968), S. 22-31)
  • Man verabreicht die zu untersuchende Substanz auf intraperitonealem Wege eine Gruppe von 3 Mäusen 30 Minuten bevor man sie mit Chloroform betäubt. Anschließend beobachtet man die Tiere während 15 Minuten. Die Abwesenheit der Aufzeichnung von Arrhythmien und Herzfrequenzen oberhalb 200 Schlägen/Min. (Kontrolle: 400-480 Schläge/Min.) bei mindestens zwei Tieren weist auf einen signifikanten Schutz hin. BEISPIEL F: Pharmazeutische Zubereitung: Tabletten Bestandteile für 1000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 5 mg N-(9-Methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo[f]chromen-2-yl)-acetamid
    (Beispiel 5) 5 g
    Weizenstärke 20 g
    Maisstärke 20 g
    Lactose 30 g
    Magnesiumstearat 2 g
    Siliciumdioxid 1 g
    Hydroxypropylcellulose 2 g

Claims (13)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00300001
    in der: – R1 eine Gruppe OR4 bedeutet, worin R4 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte, substituierte oder unsubstituierte (C1-C6)-Alkylgruppe, geradkettige oder verzweigte, substituierte oder unsubstituierte (C2-C6)-Alkenylgruppe, geradkettige oder verzweigte, substituierte oder unsubstituierte (C2-C6)-Alkinylgruppe, Arylgruppe, geradkettige oder verzweigte Aryl-(C1-C6)-alkylgruppe, substituierte oder unsubstituierte (C3-C6)-Cycloalkylgruppe oder geradkettige oder verzweigte, substituierte oder unsubstituierte (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C6)-alkylgruppe darstellt, – R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, oder R1 und R2, die an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen angeordnet sind, gemeinsam mit den sie tragenden Kohlenstoffatomen eine Phenylgruppe oder substituierte Phenylgruppe bilden, – X eine Gruppe CH oder CH2 bedeutet, – Y ein Sauerstoffatom bedeutet, – R3 ein Wasserstoffatom, eine Arylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Aryl-(C1-C6)-alkylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe bedeutet, – n 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet, wenn R1 und R2, die an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen vorliegen, gemeinsam mit den sie tragenden Kohlenstoffatomen eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe bilden, oder n 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet, wenn R2 ein Wasserstoffatom darstellt, – A: • eine Gruppe NR5R6, worin R6 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe und R5 eine Gruppe
    Figure 00300002
    bedeuten, worin Z ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt und R7: – ein Wasserstoffatom, – eine Gruppe R8, die für eine geradkettige oder verzweigte, substituierte oder unsubstituierte (C1-C6)-Alkylgruppe, substituierte oder unsubstituierte (C3-C8)-Cycloalkylgruppe, geradkettige oder verzweigte, substituierte oder unsubstituierte (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C6)-alkylgruppe, geradkettige oder verzweigte, substituierte oder unsubstituierte (C2-C6)-Alkenylgruppe, geradkettige oder verzweigte, substituierte oder unsubstituierte (C2-C6)-Alkinylgruppe, Arylgruppe oder geradkettige oder verzweigte Aryl-(C1-C6)-alkylgruppe steht, – oder eine Gruppe NR8R9 darstellt, worin R9 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe steht und R8 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, • oder eine Gruppe
    Figure 00310001
    worin Z, R8 und R9 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, bedeutet, mit der Maßgabe, dass: – der Begriff "substituiert" in Bezug auf den Begriff "Phenyl" bedeutet, dass diese Gruppe durch ein oder mehrere Halogenatome oder eine oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Gruppen ausgewählt aus OH, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, Cyano, Nitro, Amino, Alkylamino, Dialkylamino oder Trihalogenalkyl substituiert ist, – der Begriff "substituiert" in Bezug auf die Begriffe "Alkyl", "Alkenyl" und "Alkinyl" bedeutet, dass diese Gruppe durch ein oder mehrere Halogenatome oder eine oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Gruppen ausgewählt aus OH, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert ist, – der Begriff "substituiert" in Bezug auf die Begriffe "Cycloalkyl" und "Cycloalkylalkyl" bedeutet, dass der cyclische Teil durch ein oder mehrere Halogenatome oder eine oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Gruppen ausgewählt aus geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, Hydroxy, Oxo, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert ist, wobei es sich versteht, dass: – wenn die Verbindung der Formel (I) ein Chroman-Derivat ist (wobei X eine Gruppe CH2 bedeutet, Y ein Sauerstoffatom darstellt und R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen), dann die Gruppe -(CH2)n-A von den folgenden Gruppen verschieden ist: -CH2-NHCORe (worin Re eine Cycloalkylgruppe darstellt) in der 2-Stellung des Chromkerns, -CH2-CONHRf (worin Rf eine Benzylgruppe oder 1-Phenyl-2-hydroxyethylgruppe bedeutet) in der 4-Stellung des Chromankerns, – wenn A eine Gruppe NHCSNHR8 und n den Wert 2 besitzt, dann R8 keine Arylgruppe bedeuten kann, – wenn X eine Gruppe CH2 darstellt, R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und R2 ein Wasserstoffatom darstellt, dann A keine Harnstoffgruppe oder Thioharnstoffgruppe bedeuten kann, die durch einen (substituierten oder nichtsubstituierten) Phenylkern substituiert ist, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R1 und R2, die an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen vorliegen, gemeinsam mit den sie tragenden Kohlenstoffatomen eine Phenylgruppe oder substituierte Phenylgruppe bilden, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R1 eine Gruppe OR4 bedeutet, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  4. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  5. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R3 eine Arylgruppe bedeutet, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  6. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin A eine Gruppe der Formel NR5R6 darstellt, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  7. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, die Dihydrobenzochromene oder Dihydrochromene sind, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  8. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich N-(9-Methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo[f]chromen-2-yl)-acetamid, seine Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  9. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich N-(2-(6-Methoxy-3,4-dihydro-2H-chromenyl)-ethyl]-acetamid, seine Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  10. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich N-[(6-Methoxy-2H-3-chromenyl)-methyl]-butanamid, seine Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (II) verwendet:
    Figure 00330001
    in der R1, R2, R3, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und n Werte von 0 bis 4 annehmen kann, welche man: – mit einem Reduktionsmittel behandelt zur Bildung der Verbindung der Formel (III)
    Figure 00330002
    in der R1, R2, R3, X, Y und n' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (III) weiterhin erhalten werden können – durch Reduktion der Verbindung der Formel (IV):
    Figure 00330003
    in der R1, R2, R3, X, Y und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, – oder ausgehend von der Verbindung der Formel (V):
    Figure 00340001
    in der R1, R2, R3, X, Y und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Hal ein Halogenatom bedeutet, die man mit einer Phthalimidgruppe substituiert und dann einer Hydrazinolyse unterwirft, welche Verbindung der Formel (III) man mit: – entweder einem Acylchlorid ClCOR8 oder dem entsprechenden (gemischten oder symmetrischen) Säureanhydrid, worin R8 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, kondensiert, zur Bildung der Verbindung der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00340002
    in der R1, R2, R3, R8, X, Y und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man der Einwirkung eines Thionierungsmittels, wie dem Lawesson-Reagens unterwerfen kann zur Bildung der Verbindung der Formel (I/b), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00340003
    in der R1, R2, R3, R8, X, Y und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, – oder mit einer Verbindung der Formel (VI): Z=C=N-R8 (VI)in der Z und R8 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, kondensiert zur Bildung der Verbindung der Formel (I/c), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00350001
    in der R1, R2, R3, R8, X, Y, Z und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Gesamtheit der Verbindungen der Formeln (I/a), (I/b) und (I/c) die Verbindung der Formel (I/d) bildet, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00350002
    in der R1, R2, R3, X, Y und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und G eine Gruppe COR8, CSR8 oder CZNHR8 darstellt, worin Z und R8 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man mit Hilfe einer klassischen Alkylierungsmethode unter Verwendung einer Verbindung der Formel (VII): Alk-W (VII)in der Alk eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe und W eine austretende Gruppe, wie ein Halogenatom oder eine Tosylgruppe, bedeuten, oder mit Hilfe eines Dialkylsulfats alkylieren kann, zur Bildung der Verbindung der Formel (I/e), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00350003
    in der R1, R2, R3, X, Y, G, Alk und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, – oder in saurem oder basischem Medium hydrolysiert zur Bildung der Verbindung der Formel (VIII):
    Figure 00360001
    in der R1, R2, R3, X, Y und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man nach der Aktivierung in Form des Säurechlorids oder in Gegenwart eines Kupplungsmittels der Einwirkung eines Amins H2NR8 unterwirft, worin R8 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, zur Bildung der Verbindung der Formel (I/f), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00360002
    in der R1, R2, R3, R8, X, Y und n' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche der Einwirkung eines Thionierungsmittels, wie des Lawesson-Reagens, unterworfen werden kann zur Bildung der Verbindung der Formel (I/g), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00360003
    in der R1, R2, R3, R8, X, Y und n' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Gesamtheit der Verbindungen (I/f) und (I/g), welche die Verbindung der Formel (I/h) bildet:
    Figure 00360004
    in der R1, R2, R3, R8, X, Y, Z und n' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Hilfe einer klassischen Alkylierungstechnik alkyliert werden kann zur Bildung der Verbindung der Formel (I/i):
    Figure 00370001
    in der R1, R2, R3, R8, X, Y, Z, Alk und n' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formeln (I/a) bis (I/i), welche die Gesamtheit der Verbindungen der Formel (I) bilden, mit Hilfe einer klassischen Trennmethode gereinigt werden können, welche man gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base überführen kann und welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre Isomeren auftrennen kann.
  12. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder eines ihrer Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen.
  13. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 12, nützlich zur Behandlung von Störungen des melatoninergischen Systems.
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