DE69824046T2 - Tricyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents

Tricyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen Download PDF

Info

Publication number
DE69824046T2
DE69824046T2 DE69824046T DE69824046T DE69824046T2 DE 69824046 T2 DE69824046 T2 DE 69824046T2 DE 69824046 T DE69824046 T DE 69824046T DE 69824046 T DE69824046 T DE 69824046T DE 69824046 T2 DE69824046 T2 DE 69824046T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
dihydro
group
compound
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69824046T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69824046D1 (de
Inventor
Michel Langlois
Monique Mathe-Allainmat
Carole Jellimann
Jean Andrieux
Caroline Bennejean
Pierre Renard
Philippe Delagrange
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratoires Servier SAS
Original Assignee
Laboratoires Servier SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires Servier SAS filed Critical Laboratoires Servier SAS
Application granted granted Critical
Publication of DE69824046D1 publication Critical patent/DE69824046D1/de
Publication of DE69824046T2 publication Critical patent/DE69824046T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/05—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/60—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/20—Acenaphthenes; Hydrogenated acenaphthenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/28—Phenalenes; Hydrogenated phenalenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/30—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing seven-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue tricyclische Derivate, das Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
  • Aus dem Stand der Technik sind 2,3-Dihydrophenalen-Derivate als Synthesezwischenprodukte (J. Chem. Soc. C., 9 (1971), S. 1607–1609) sowie 1,3,4,5-Tetrahydrobenzo[cd]indole ( EP 353557 ), die für die Herstellung der Inhibitoren der Blutplättchenaggregation nützlich sind, bekannt.
  • Weiterhin beschreibt die Patentanmeldung EP 737670 tricyclische Amidverbindungen als Liganden für melatoninergische Rezeptoren.
  • Eine Vielzahl von Untersuchungen hat in den letzten zehn Jahren die bedeutende Rolle von Melatonin (N-Acetyl-5-methoxytryptamin) bei einer Vielzahl von physiopathologischen Phänomenen, so bei der Steuerung des 24-Stunden-Rhythmus, nachgewiesen. Es besitzt jedoch als Folge eines schnellen Stoffwechselabbaus nur eine kurze Halbwertszeit. Es wäre daher sehr interessant, dem Kliniker Melatonin-Analoga zur Verfügung zu stellen, die stoffwechselmäßig stabiler sind und eine agonistische oder antagonistische Wirkung entfalten, so daß man von ihnen eine bessere therapeutische Wirkung erwarten könnte als von dem Hormon selbst.
  • Neben ihrer günstigen Wirkung auf Störungen des 24-Stunden-Rhythmus (J. Neurosurg., 63 (1985), S. 321–341) und des Schlafes (Psychopharmacology, 100 (1990), S. 222–226) entfalten die Liganden des melatoninergischen Systems interessante pharmakologische Wirkungen auf das Zentralnervensystem, insbesondere anxiolytische und antipsychotische Wirkungen (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 8 (3–4) (1990), S. 264–272) und analgetische Wirkungen (Pharmacopsychiat., 20 (1987), S. 222–223) sowie Wirkungen für die Behandlung der Parkinsonschen Krankheit (J. Neurosurg., 63 (1985), S. 321–341) und der Alzheimerschen Krankheit (Brain Research, 528 (1990), S. 170–174). In gleicher Weise haben diese Verbindungen eine Wirkung auf bestimmte Krebsarten (Melatonin – Clinical Perspectives, Oxford University Press (1988), S. 164–165), die Ovulation (Science, 227 (1987), S. 714–720), den Diabetes (Clinical Endocrinology, 24 (1986), S. 359–364) und die Behandlung der Fettsucht (International Journal of Eating Disorders, 20(4) (1996), S. 443–446) gezeigt.
  • Diese unterschiedlichen Wirkungen erfolgen über spezifische Rezepto ren des Melatonins. Molekularbiologische Untersuchungen haben die Existenz mehrerer Untertypen von Rezeptoren gezeigt, die dieses Hormon binden können (Trends Pharmacol. Sci., 16 (1995), S. 50; WO 97.04094). Bestimmte dieser Rezeptoren konnten für unterschiedliche Arten, darunter Säuger, lokalisiert und charakterisiert werden. Um die physiologischen Funktionen dieser Rezeptoren besser verstehen zu können, besteht ein großes Interesse dafür, über spezifische Liganden zu verfügen. Weiterhin können solche Verbindungen, indem sie selektiv mit dem einen oder anderen dieser Rezeptoren in Wechselwirkung treten, für den Kliniker ausgezeichnete Medikamente zur Behandlung von Krankheiten darstellen, die mit dem melatoninergischen System verknüpft sind, von denen einige oben bereits erwähnt worden sind.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind neu und besitzen eine sehr starke Affinität für die Rezeptoren des Melatonins und/oder eine Selektivität für den einen oder anderen Untertyp von melatoninergischen Rezeptoren.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00020001
    in der:
    • – R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe, geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkoxygruppe, Hydroxygruppe oder Oxogruppe darstellt,
    • – R2 und R3, die gleichartig oder verschieden sind, ein Halogenatom, eine Gruppe Ra, ORa, CORa, OCORa oder COORa (worin Ra ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls substituierte (C1-C6)-Alkylgruppe, geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Trihalogenalkylgruppe, geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls substituierte (C2-C6)-Alkenylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls substituierte (C2-C6)-Alkinylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte (C3-C8)-Cycloalkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls substituierte (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C6)-akylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe darstellt) bedeuten,
    • – das Symbol (R2)m und (R3)m' bedeutet, daß der fragliche Ring durch 1 bis 3 (gleichartige oder verschiedene) Gruppen mit den Bedeutungen von R2 und R3 substituiert sein kann,
    • – X eine Gruppe (CH2)q (worin q 1 oder 2 darstellt) oder -CH=CH- darstellt,
    • – n eine ganze Zahl bedeutet, die die Bedingung 0 ≤ n ≤ 3 erfüllt,
    • – p eine ganze Zahl bedeutet, die die Bedingung 1 ≤ p ≤ 3 erfüllt, wenn n den Wert 1, 2 oder 3 darstellt und die Kette
      Figure 00030001
      in der Position b steht, und in allen anderen Fällen die Bedingung 0 ≤ p ≤ 3 erfüllt, wobei die Kette
      Figure 00030002
      gegebenenfalls durch eine oder mehrere, gleichartige oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus Ra, ORa, CORa, COORa oder Halogenatome substituiert sein kann,
    • – B:
    • – ein Gruppe
      Figure 00030003
      worin Ra die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, Z ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt und R5 eine Gruppe Ra oder eine Gruppe NR6R7 darstellt, worin R6 und R7, die gleichartig oder verschieden sind, eine Gruppe Ra bedeuten,
    • – oder eine Gruppe
      Figure 00030004
      worin Z, R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, darstellt,
    • – das Symbol ----- bedeutet, daß die Bindung einfach oder doppelt sein kann, wobei es sich versteht, daß die Wertigkeit der Atome berücksichtigt wird, wobei man unter dem Symbol
      Figure 00030005
      die Formeln
      Figure 00030006
      oder
      Figure 00030007
      (wobei in diesem Fall p von 0 verschieden ist) versteht, mit der Maßgabe, daß:
    • – die Verbindung der Formel (I) nicht N-(4-Methyl-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-1-cyclopropancarboxamid, N-(4-Methyl-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-2-chlor acetamid, N-(5-Hydroxy-1,2,2a,3,4,5-hexahydro-4-acenaphthylenyl)-acetamid, N-(5-Hydroxy-1,2,2a,3,4,5-hexahydro-4-acenaphthylenyl)-benzamid noch N-(1,2,2a,3,4,5-Hexahydro-4-acenaphthylenyl)-acetamid bedeutet, wobei:
    • – man unter "Aryl" eine Phenyl- oder Naphthylgruppe versteht, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere, gleichartige oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, Cyano, Nitro, Amino, Trihalogenalkyl oder Halogenatomen substituiert ist,
    • – der Begriff "gegebenenfalls substituiert" unter Bezug auf die Begriffe "Alkyl", "Alkenyl" und "Alkinyl" bedeutet, daß diese Gruppen durch eine oder mehrere, gleichartige oder verschiedenartige Gruppen ausgewählt aus Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, Aryl oder Halogenatomen substituiert sind,
    • – der Begriff "gegebenenfalls substituiert" unter Bezug auf die Begriffe "Cycloalkyl" und "Cycloalkylalkyl" bedeutet, daß der cyclische Rest durch eine oder mehrere, gleichartige oder verschiedenartige Gruppen, ausgewählt aus Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, Oxo oder Halogenatomen substituiert ist,
    deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  • Als pharmazeutisch annehmbare Säuren kann man Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Camphersäure und Oxalsäure nennen.
  • Als pharmazeutisch annehmbare Basen kann man Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin und tert.-Butylamin nennen.
  • Eine vorteilhafte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel (I), die durch die Formel (IA) repräsentiert werden:
    Figure 00040001
    in der:
    • – R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe, geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkoxygruppe, Hydroxygruppe oder Oxogruppe darstellt,
    • – R2 und R3, die gleichartig oder verschieden sind, ein Halogenatom, eine Gruppe Ra, ORa, CORa, OCORa oder COORa (worin Ra ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls substituierte (C1-C6)-Alkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Trihalogenalkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls substituierte (C2-C6)-Alkenylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls substituierte (C2-C6)-Alkinylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte (C3-C8)-Cycloalkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls substituierte (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C6)-alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe darstellt) bedeuten,
    • – das Symbol (R2)m und (R3)m bedeutet, daß der fragliche Ring durch 1 bis 3 (gleichartige oder verschiedene) Gruppen mit den Bedeutungen von R2 und R3 substituiert sein kann,
    • – X eine Gruppe (CH2)q (worin q 1 oder 2 darstellt) oder -CH=CH- darstellt,
    • – n eine ganze Zahl bedeutet, die die Bedingung 0 ≤ n ≤ 3 erfüllt,
    • – p eine ganze Zahl bedeutet, die die Bedingung 1 ≤ p ≤ 3 erfüllt, wenn n den Wert 1, 2 oder 3 darstellt und die Kette -(CH2)p-B in der Position b steht, und in allen anderen Fällen die Bedingungen 0 ≤ p ≤ 3 erfüllt, wobei die Kette (CH2)p, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Gruppen, ausgewählt aus Ra, ORa, CORa, COORa oder Halogenatome substituiert sein kann,
    • – B:
    • – eine Gruppe
      Figure 00050001
      worin Ra die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, Z ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt und R5 eine Gruppe Ra oder eine Gruppe NR6R7 darstellt, worin R6 und R7, die gleichartig oder verschieden sind, eine Gruppe Ra bedeuten,
    • – oder eine Gruppe
      Figure 00050002
      worin Z, R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, darstellt,
    • – das Symbol ----- bedeutet, daß die Bindung einfach oder doppelt sein kann, wobei es sich versteht, daß die Wertigkeit der Atome berücksichtigt wird, mit der Maßgabe, daß:
    • – die Verbindung der Formel (I) nicht N-(4-Methyl-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-1-cyclopropan-carboxamid, N-(4-Methyl-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-2-chloracetamid, N-(5-Hydroxy-1,2,2a,3,4,5-hexahydro-4-acenaphthylenyl)-acetamid, N-(5-Hydroxy-1,2,2a,3,4,5-hexahydro-4-acenaphthylenyl)-benzamid noch N-(1,2,2a,3,4,5-Hexahydro-4-acenaphthylenyl)-acetamid darstellt, mit der weiteren Maßgabe, daß:
    • – man unter "Aryl" eine Phenyl- oder Naphthylgruppe versteht, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere, gleichartige oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, Cyano, Nitro, Amino, Trihalogenalkyl oder Halogenatomen substituiert ist,
    • – der Begriff "gegebenenfalls substituiert" unter Bezug auf die Begriffe "Alkyl", "Alkenyl" und "Alkinyl" bedeutet, daß diese Gruppen durch eine oder mehrere, gleichartige oder verschiedenartige Gruppen ausgewählt aus Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, Aryl oder Halogenatomen substituiert sind,
    • – der Begriff "gegebenenfalls substituiert" unter Bezug auf die Begriffe "Cycloalkyl" und "Cycloalkylalkyl" bedeutet, daß der cyclische Rest durch eine oder mehrere, gleichartige oder verschiedenartige Gruppen, ausgewählt aus Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, Oxo oder Halogenatomen substituiert ist,
    deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  • Eine weitere vorteilhafte Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel (I), die durch die Formel (IB) repräsentiert werden:
    Figure 00060001
    in der:
    • – R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe, geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkoxygruppe, Hydroxygruppe oder Oxogruppe darstellt,
    • – R2 und R3, die gleichartig oder verschieden sind, ein Halogenatom, eine Gruppe Ra, ORa, CORa, OCORa oder COORa (worin Ra ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls substituierte (C1-C6)-Alkylgruppe, geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Trihalogenalkylgruppe, geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls substituierte (C2-C6)-Alkenylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls substituierte (C2-C6)-Alkinylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte (C3-C8)-Cycloalkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls substituierte (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C6)-alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe darstellt) bedeuten,
    • – das Symbol (R2)m und (R3)m' bedeutet, daß der fragliche Ring durch 1 bis 3 (gleichartige oder verschiedene) Gruppen mit den Bedeutungen von R2 und R3 substituiert sein kann,
    • – X eine Gruppe (CH2)q (worin q 1 oder 2 darstellt) oder -CH=CH- darstellt,
    • – n eine ganze Zahl bedeutet, die die Bedingung 0 ≤ n ≤ 3 erfüllt,
    • – p eine ganze Zahl bedeutet, die die Bedingung 1 ≤ p ≤ 3 erfüllt,
    • – die Kette
      Figure 00070001
      gegebenenfalls durch eine oder mehrere, gleichartige oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus Ra, ORa, CORa, COORa oder Halogenatome substituiert sein kann,
    • – B:
    • – eine Gruppe
      Figure 00070002
      worin Ra die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, Z ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt und R5 eine Gruppe Ra oder eine Gruppe NR6R7 darstellt, worin R6 und R7, die gleichartig oder verschieden sind, eine Gruppe Ra bedeuten,
    • – oder eine Gruppe
      Figure 00070003
      worin Z, R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, darstellt,
    • – das Symbol ----- bedeutet, daß die Bindung einfach oder doppelt sein kann, wobei es sich versteht, daß die Wertigkeit der Atome berücksichtigt wird, wobei:
    • – man unter "Aryl" eine Phenyl- oder Naphthylgruppe versteht, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere, gleichartige oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, Cyano, Nitro, Amino, Trihalogenalkyl oder Halogenatomen substituiert ist,
    • – der Begriff "gegebenenfalls substituiert" unter Bezug auf die Begriffe "Alkyl", "Alkenyl" und "Alkinyl" bedeutet, daß diese Gruppen durch eine oder mehrere, gleichartige oder verschiedenartige Gruppen ausgewählt aus Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, Aryl oder Halogenatomen substituiert sind,
    • – der Begriff "gegebenenfalls substituiert" unter Bezug auf die Begriffe "Cycloalkyl" und "Cycloalkylalkyl" bedeutet, daß der cyclische Rest durch eine oder mehrere, gleichartige oder verschiedenartige Gruppen, ausgewählt aus Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, Oxo oder Halogenatomen substituiert ist,
    deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base. Die bevorzugten Werte von n sind 0,1 oder 2.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin die Verbindungen, bei denen X eine Gruppe (CH2)q (worin q die oben angegebenen Bedeutungen besitzt), oder -CH=CH- bedeutet, wie beispielsweise ein tricyclisches 2,3-Dihydrophenalen-System, 1,2-Dihydroacenaphthylen-System oder 7,8,9,10-Tetrahydrocyclohepta[de]naphthalin-System. Die bevorzugten Werte von p sind 0, 1 oder 2.
  • Die erfindungsgemäß bevorzugten Substituenten R2 und R3 sind das Wasserstoffatom, die Alkoxy- oder Alkylgruppen.
  • Die erfindungsgemäß bevorzugte Gruppe R1 ist das Wasserstoffatom.
  • In vorteilhafter Weise betrifft die Erfindung die Verbindungen, die in der Position a oder c durch die Kette
    Figure 00080001
    substituiert sind, und insbesondere jene, bei denen p eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 (wobei in diesem Fall die Bindung ----- einfach ist), 1 oder 2 bedeutet.
  • Die erfindungsgemäß bevorzugten Gruppen B sind die Gruppe NHCOR5, in der R5 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt (beispielsweise Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppen),
    oder die Gruppe CONHR6, worin R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt (beispielsweise die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppen).
  • In besonders vorteilhafter Weise betrifft die Erfindung die tricyclischen 2,3-Dihydrophenalen-, 1,2-Dihydroacenaphthylen- oder 7,8,9,10-Tetrahydrocyclohepta[de]naphthalin-Systeme, die nicht substituiert oder am Naphthalinrest durch eine oder mehrere Alkoxy- oder Alkylgruppen substituiert sind,
    und die in der Stellung a oder c durch eine Gruppe
    Figure 00090001
    substituiert sind, in der B eine Gruppe NHCOR5 oder CONHR6 (worin R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen) darstellt.
  • Noch weiter bevorzugt betrifft die Erfindung die tricyclischen 1,2-Dihydroacenaphthylen- oder 7,8,9,10-Tetrahydrocyclohepta[de]naphthalin-Systeme, die am Naphthalinrest unsubstituiert oder durch eine oder zwei Alkoxygruppen (beispielsweise eine Methoxygruppe) substituiert sind
    und die in den Stellungen a oder c durch eine Gruppe =CH-B, =CH-CH2-B, -B, -CH2-B oder -(CH2)2-B substituiert sind, worin B eine Gruppe NHCOR5 oder CONHR6 darstellt, worin R5 und R6 eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Trihalogenalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppe, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Vinyl, Propargyl, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl oder Benzyl, bedeuten.
  • In besonders vorteilhafter Weise betrifft die Erfindung die 2,3-Dihydrophenalen-Verbindungen,
    die am Naphthalinrest nicht substituiert oder durch eine oder zwei Alkoxygruppen (beispielsweise eine Methoxygruppe) substituiert sind
    und in den Positionen a oder c durch eine Gruppe =CH-B, =CH-CH2-B, -CH2-B oder -(CH2)2-B substituiert sind, worin B eine Gruppe NHCOR5 oder CONHR6 darstellt, worin R5 und R6 eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Trihalogenalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppe bedeuten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Vinyl, Propargyl, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl oder Benzyl.
  • In noch weiter vorteilhafter Weise betrifft die Erfindung N-[(4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-methyl]-acetamid, N-[(4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-phenalenyl)-methyl]-propionamid, N-[(4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-methyl]-cyclopropancarboxamid, N-[(4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-methyl]-butanamid, N-[2-(4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-ethyl]-acetamid, N-[2-(4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-ethyl]-propanamid, N-[2-(4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-ethyl]-1-cyclopropancarboxamid, N-(8-Methoxy-1,2-dihydro-1-acenaphthylenyl)-acetamid, N-[(4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1- phenalenyl)-methyl]-butanamid, N-[2-(9-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-ethyl]-acetamid, N-[2-(9-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-ethyl]-butanamid, N-[2-(4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-ethyl]-butanamid, N-[2-(4,9-Dimethoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-ethyl]-propanamid, N-[2-(4,9-Dimethoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-ethyl]-butanamid, N-[2-(4,9-Dimethoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-ethyl]-1-cyclopropan-carboxamid, N-[2-(4,9-Dimethoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-ethyl]-acetamid, N-[2-(9-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-methyl]-acetamid, N-[2-(9-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-methyl]-butanamid, N-[2-(4,9-Dimethoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-methyl]-acetamid, N-[2-(4,9-Dimethoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-methyl]-propanamid, N-[2-(4,9-Dimethoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-methyl]-butanamid, N-[2-(4,9-Dimethoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-methyl]-1-cyclopropan-carboxamid, (E)N-Methyl-2-(4-methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyliden)-acetamid, (Z)N-Methyl-2-(4-methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyliden)-acetamid, N-(1,2-Dihydro-1-acenaphthylenylmethyl)-acetamid, N-(1,2-Dihydro-1-acenaphthylenylmethyl)-propanamid, N-(1,2-Dihydro-1-acenaphthylenylinethyl)-butanamid, N-(1,2-Dihydro-1-acenaphthylenylmethyl)-1-cyclopropan-carboxamid, N-(8-Methoxy-1,2-dihydro-1-acenaphthylmethyl)-acetamid, N-(8-Methoxy-1,2-dihydro-1-acenaphthylmethyl)-propanamid, N-(8-Methoxy-1,2-dihydro-1-acenaphthylmethyl)-1-cyclopropan-carboxamid, N-(8-Methoxy-1,2-dihydro-1-acenaphthylmethyl)-butanamid, N-[2-(1,2-Dihydro-1-acenaphthyl)-ethyl]-acetamid, N-[2-(1,2-Dihydro-1-acenaphthyl)-ethyl]-propanamid, N-[2-(1,2-Dihydro-1-acenaphthyl)-ethyl]-butanamid, N-[2-(1,2-Dihydro-1-acenaphthyl)-ethyl]-cyclopropan-carboxamid, N-[2-(8-Methoxy-1,2-dihydro-1-acenaphthyl)-ethyl]-acetamid, N-[2-(8-Methoxy-1,2-dihydro-1-acenaphthyl)-ethyl]-propanamid, N-[2-(8-Methoxy-1,2-dihydro-1-acenaphthyl)-ethyl]-butanamid, N-[2-(8-Methoxy-1,2-dihydro-1-acenaphthyl)-ethyl]-1-cyclopropan-carboxamid, N-[2-(1-Methoxy-7,8,9,10-tetrahydrocyclohepta[de]naphthalin-7-yliden)-ethyl]-propanamid.
  • Die Enantiomeren und Diastereoisomeren sowie die Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base der bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind integraler Bestandteil der vorliegenden Erfindung.
  • Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Ausgangsprodukt die Verbindung der Formel (II) verwendet:
    Figure 00110001
    in der R2, R3, R5, X, m, m' und das Symbol ----- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    Y2 eine Gruppe (CH2)q (worin q 1, 2 oder 3 bedeutet oder q 0 bedeutet, wenn das Symbol ----- für eine Einfachbindung steht), bedeutet,
    Y1 eine Gruppe (CH2)q' (worin q' 0, 1, 2 oder 3 bedeutet), die durch eine Gruppe R1, wie sie oben definiert worden ist, substituiert ist, bedeutet,
    Y3 eine Gruppe (CH2)q'' (worin q'' 0, 1, 2 oder 3 bedeutet), die durch eine Gruppe R1, wie sie oben definiert worden ist, substituiert ist, worin q' + q'' ≤ 3 und R1 zwingend ein Wasserstoffatom in mindestens einer der beiden Gruppen Y1 und Y3 darstellt, bedeutet,
    welche man in basischem Medium cyclisiert zur Bildung der Verbindung der Formel (III):
    Figure 00110002
    in der R2, R3, R5, X, Y1, Y2, Y3, m, m' und das Symbol ----- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche man anschließend mit einer Lewis-Säure umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00110003
    in der R2, R3, R5, X, Y1, Y2, Y3, m, m' und das Symbol ----- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche man anschließend reduziert zur Bildung der Verbindung der Formel (I/b), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00120001
    in der R2, R3, R5, X, Y1, Y2, Y3 m, m' und das Symbol ----- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    • – oder man die Verbindung der Formel (IV):
      Figure 00120002
      in der R2, R3, R5, X, Y1, Y2, Y3, m, m' und das Symbol ----- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, nacheinander
    • – cyclisiert
    • – mit einer Lewis-Säure umsetzt, zur Bildung der Verbindung der Formel (I/c), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
      Figure 00120003
      in der R2, R3, R5, X, Y1, Y2, Y5, m, m' und das Symbol ----- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche reduziert wird zur Bildung der Verbindung der Formel (I/d), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
      Figure 00120004
      in der R2, R3, R5, X, Y1, Y2, Y3, m, m' und das Symbol ----- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Gesamtheit der Verbindungen (I/a), (I/b), (I/c) und (I/d) die Verbindungen der Formel (I/e) bilden, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
      Figure 00130001
      in der R1, R2, R3, R5, n, p, X, m, m' und das Symbol ----- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche:
    • – entweder der Einwirkung einer Verbindung der Formel (V): R'a-W (V)in der R'a sämtliche Bedeutungen der Gruppe Ra, wie sie oben definiert worden sind, annehmen kann, mit Ausnahme des Wasserstoffatoms, und W eine austretende Gruppe bedeutet, wie ein Halogenatom oder eine Tosylgruppe, unterworfen werden zur Bildung der Verbindung der Formel (I/f), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
      Figure 00130002
      in der R1, R2, R3, R5, R'a, n, p, X, m, m' und das Symbol ----- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Gesamtheit der Verbindungen der Formeln (I/e) und (I/f), welche die Verbindung der Formel (I/g) bildet:
      Figure 00130003
      in der R1, R2, R3, R5, R'a, n, p, X, m, m' und das Symbol ----- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, der Einwirkung eines Thionierungsmittels, wie dem Lawesson-Reagens, unterworfen werden kann zur Bildung der Verbindung der Formel (I/h), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
      Figure 00140001
      in der R1, R2, R3, R5, Ra, n, p, X, m, m' und das Symbol ----- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    • – oder in basischem Medium hydrolysiert werden zur Bildung der Verbindung der Formel (VI):
      Figure 00140002
      in der R1, R2, R3, n, p, X, m, m' und das Symbol ----- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche:
    • – entweder der Einwirkung eines Pyriyliumsalzes unterworfen wird zur Bildung der Verbindung der Formel (VII):
      Figure 00140003
      in der Hal ein Halogenatom darstellt und R1, R2, R3, n, p, X, m, m' und das Symbol ----- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man mit einem Cyanidsalz kondensiert zur Bildung der Verbindung der Formel (VIII):
      Figure 00150001
      in der R1, R2, R3, n, p, X, m, m' und das Symbol ----- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche in saurem oder basischem Medium hydrolysiert wird zur Bildung der Verbindung der Formel (IX):
      Figure 00150002
      in der R1, R2, R3, n, p, X, m, m' und das Symbol ----- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche nach der Aktivierung in Form des Säurechlorids oder in Gegenwart eines Kupplungsmittels der Einwirkung eines Amins HNR6R7 unterworfen wird zur Bildung der Verbindung der Formel (I/i), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
      Figure 00150003
      in der R1, R2, R3, R6, R7, n, p, X, m, m' und das Symbol ----- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche der Einwirkung eines Thionierungsmittels, wie dem Lawesson-Reagens, unterworfen werden kann zur Bildung der Verbindung (I/j), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
      Figure 00160001
      in der R1, R2, R3, R6, R7, n, p, X, m, m' und das Symbol ----- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    • – oder der Einwirkung einer Verbindung der Formel (X) unterworfen wird: Z=C=NR6R7 (X)in der Z, R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zur Bildung der Verbindung der Formel (I/k), einem Sonderfall der Verbindungen
      Figure 00160002
      in der R1, R2, R3, R6, R7, n, p, Z, m, m' und das Symbol ----- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man mit einer Verbindung der Formel (V) kondensieren kann zur Bildung der Verbindung der Formel (I/l), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
      Figure 00160003
      in der R1, R2, R3, R6, R7, R'a, n, p, X, Z, m, m' und das Symbol ----- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Verbindungen (I/a) bis (I/l) mit Hilfe einer klassischen Trennmethode gereinigt werden können, welche man gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base überführen kann und die man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre Isomeren trennt.
  • Andererseits kann man die Verbindungen der Formeln (I/a) bis (I/l), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), die durch die Kette
    Figure 00170001
    in der Position a oder c substituiert sind, mit Hilfe eines Verfahrens erhalten,
    welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Ausgangsprodukt die Verbindung der Formel (XIV) verwendet:
    Figure 00170002
    in der R2, R3, X, m, m' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und T und T', die verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -CHO bedeuten,
    welche man einer Wittig-Reaktion und dann einer katalytischen Reduktion unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (XV):
    Figure 00170003
    in der R2, R3, X, m und m' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und T'1 und T1 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel (XVI) bedeuten:
    Figure 00170004
    in der G eine Gruppe (CH2)n' darstellt, worin n' 1, 2 oder 3 bedeuten kann, die gegebenenfalls durch eine Gruppe R1 substituiert sein kann, wie sie oben definiert worden ist, mit der Maßgabe, daß eine der beiden Gruppen T'1 oder T1 ein Wasserstoffatom bedeutet,
    welche nacheinander in basischem Medium verseift und dann durch Erhitzen decarboxyliert wird zur Bildung der Verbindung der Formel (XVII):
    Figure 00170005
    in der R2, R3, X, m und m' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und T'2 und T2 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel (XVIII) bedeuten:
    Figure 00170006
    in der G die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit der Maßgabe, daß eine der beiden Gruppen T'2 oder T2 ein Wasserstoffatom bedeutet,
    welche einer Cyclisierung in Gegenwart einer Lewis-Säure nach der Aktivierung mit Oxalylchlorid unterworfen wird zur Bildung der Verbindung der Formel (XIX):
    Figure 00180001
    in der R2, R3, X, G, m und m' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und T'3 und R3, die verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine Oxogruppe bedeuten,
    welche man:
    • – entweder einer Wittig-Reaktion (gegebenenfalls gefolgt von einer Reduktion) und dann einer Verseifung unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (XX):
      Figure 00180002
      in der R2, R3, X, G, m, m' und das Symbol ----- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und T4 und T'4 ein Wasserstoffatom bedeuten oder zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom eine Gruppe
      Figure 00180003
      bilden, worin p1 1, 2 oder 3 bedeutet, mit der Maßgabe, daß eine der beiden Gruppen T4 oder T'4 ein Wasserstoffatom darstellt,
    • – oder nacheinander
    • – einer Reduktion zu dem entsprechenden Alkohol
    • – einer Halogenierung in Gegenwart von beispielsweise SOCl2
    • – der Kondensation mit einem Cyanidsalz
    • – einer sauren oder basischen Hydrolyse unterworfen wird zur Bildung der Verbindung der Formel (XXI):
      Figure 00180004
      in der R2, R3, X, G, m, m' und das Symbol ----- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und T'5 und T5, die verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe COOH bedeuten, wobei die Gesamtheit der Verbindungen (XX) und (XXI), welche die Verbindung der Formel (XXII) bildet:
      Figure 00190001
      in der R2, R3, X, G, m, m' und das Symbol ----- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und T'6 und T6 ein Wasserstoffatom bedeuten oder zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom eine Gruppe
      Figure 00190002
      bilden, worin p die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit der Maßgabe, daß eine der beiden Gruppen T'6 oder T6 ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei die Verbindung (XXII) auch ausgehend von der Verbindung der Formel (XIX) durch Kondensation gemäß einer Wittig-Reaktion einer Verbindung, die eine Nitrilgruppe aufweist (und eventueller Reduktion dieser Verbindung) und Hydrolyse des Nitrils hergestellt werden kann, welche:
    • – entweder nach der Aktivierung in Form des Säurechlorids oder in Gegenwart eines Kupplungsmittels der Einwirkung eines Amins HNR6R7 unterworfen wird zur Bildung der Verbindung der Formel (I/y), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
      Figure 00190003
      in der R2, R3, X, G, m, m' und das Symbol ----- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und T'7 und T7 ein Wasserstoffatom bedeuten oder gemeinsam mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom eine Gruppe
      Figure 00190004
      bilden, worin p, R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit der Maßgabe, daß eine der beiden Gruppen T'7 oder T7 ein Wasserstoffatom bedeutet, welche der Einwirkung eines Thionierungsmittels, wie des Lawesson-Reagens unterworfen werden kann zur Bildung der Verbindung (I/z), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
      Figure 00200001
      in der R2, R3, X, G, m, m' und das Symbol ----- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und T'8 und T8 ein Wasserstoffatom bedeuten oder gemeinsam mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom die Gruppe
      Figure 00200002
      bilden, worin p, R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit der Maßgabe, daß eine der beiden Gruppen T8 oder T'8 ein Wasserstoffatom bedeutet,
    • – oder zu dem Säurechlorid aktiviert und dann mit einem Azid behandelt, zu dem entsprechenden Isocyanat erhitzt und dann hydrolysiert wird zur Bildung der Verbindung der Formel (XXIII):
      Figure 00200003
      in der R2, R3, X, G, m, m' und das Symbol ----- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und T'9 und T9 ein Wasserstoffatom bedeuten oder gemeinsam mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom eine Gruppe
      Figure 00200004
      bilden, worin p die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit der Maßgabe, daß eine der beiden Gruppen T9 oder T'9 ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei die Verbindung der Formel (XXIII) auch erhalten werden kann ausgehend von der Verbindung der Formel (XIX) durch Kondensation gemäß einer Wittig-Reaktion einer Verbindung, die ein Nitril aufweist, und durch Reduktion des Nitrils, welche man:
    • – entweder mit einem Acylchlorid ClCOR5 oder dem entsprechenden (gemischten oder symmetrischen) Säureanhydrid, worin R5 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, kondensiert zur Bildung der Verbindung der Formel (I/aa), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
      Figure 00200005
      in der R2, R3, X, G, m, m' und das Symbol ----- die oben angegebenen Bedeutun gen besitzen und T'10 und T10 ein Wasserstoffatom bedeuten oder gemeinsam mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom eine Gruppe
      Figure 00210001
      bilden, worin p und R5 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit der Maßgabe, daß eine der beiden Gruppen T'10 oder T10 ein Wasserstoffatom bedeutet, welche der Einwirkung eines Thionierungsmittels, wie dem Lawesson-Reagens, unterworfen werden kann und/oder nach der Einwirkung einer Verbindung der Formel (V) substituiert werden kann zur Bildung der Verbindung der Formel (I/ab), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
      Figure 00210002
      in der R2, R3, X, G, m, m' und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und T'11 und T11 ein Wasserstoffatom bedeuten oder gemeinsam mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom eine Gruppe
      Figure 00210003
      bilden, worin p, Ra, R5 und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit der Maßgabe, daß eine der beiden Gruppen T'11 oder T11 ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei die Verbindungen (I/y) bis (I/ab) mit Hilfe einer klassischen Trennungsmethode gereinigt werden können, gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base überführt werden und gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre Isomeren getrennt werden.
  • Die Ausgansverbindungen sind entweder:
    • – im Handel erhältlich
    • – oder dem Fachmann ohne weiteres durch Anwendung klassischer chemischer Reaktionen zugänglich
    • – oder in der Literatur beschrieben, beispielsweise in der Anmeldung EP 737670 .
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen haben sich als nützlich erwiesen zur Behandlung von Störungen des melatoninergischen Systems.
  • Die pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen hat in der Tat gezeigt, daß sie atoxisch sind, eine sehr starke selektive Affinität für die Rezeptoren des Melatonins besitzen und bedeutende Wirkungen auf das Zentralnervensystem ausüben; insbesondere haben sich die therapeutische Wirkungen auf Schlafstörungen gezeigt, anxiolytische, antipsychotische, analgetische Wirkungen sowie Wirkungen auf die Mikrozirkulation, wodurch es möglich wird, die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von Stress, Schlafstörungen, der Angst, von saisonal bedingten Depressionen, kardiovaskulären Erkrankungen, Schlaflosigkeit und Müdigkeit als Folge von Zeitverschiebung, de Schizophrenie, von Panikanfällen, der Melancholie, Appetitstörungen, Fettsucht, Schlaflosigkeit, von psychotischen Störungen, der Epilepsie, des Diabetes, der Parkinsonschen Krankheit, der senilen Demenz, verschiedenen Störungen, die mit dem normalen oder pathologischen Altern verknüpft sind, Migräne, Gedächtnisverlusten, der Alzheimerschen Krankheit sowie von Störungen der Gehirndurchblutung eingesetzt werden können. In einem anderen Wirkungsbereich scheint es so zu sein, daß die erfindungsgemäßen Produkte inhibierende Wirkungen auf die Ovulation, immunomodulierende Wirkungen entfalten und bei der Behandlung von Krebs eingesetzt werden können.
  • Die Verbindungen werden mit Vorzug bei der Behandlung von saisonal bedingten Depressionen, Schlafstörungen, kardiovaskulären Erkrankungen, Schlaflosigkeit und Müdigkeit als Folge von Zeitverschiebung, Appetitstörungen und Fettsucht verwendet.
  • Beispielsweise verwendet man die Verbindungen bei der Behandlung von saisonal bedingten Depressionen und Schlafstörnungen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Zubereitungen, die mindestens eine Verbindung der Formel (I) allein oder in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien enthalten.
  • Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem, nasalem, perkutanem, transkutanem, rektalem, perlingualem, okularem oder respiratorischem Wege geeignet sind, und insbesondere einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Sachets, Päckchen, Gelkapseln, Lutschtabletten, Compretten, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele und Ampullen mit trinkbarem oder injizierbarem Inhalt.
  • Die Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Geschlecht, dem Alter und dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg, der Art der therapeutischen Indikation und eventuellen Begleitbehandlungen und erstreckt sich zwischen 0,01 mg und 1 g während 24 Stunden bei 1 oder mehreren Gaben.
  • Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung, ohne sie in irgendeiner Weise einzuschränken. Die folgenden Herstellungsbeispiele führen zu Synthesezwischenprodukten, die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich sind.
  • Herstellungsbeispiel 1: (4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-methylamin
  • Stufe A: 2-[(2-Methoxy-1-naphthyl)-methylen]-malonsäurediethylester
  • Man erhitzt 2-Methoxy-1-naphthaldehyd (25 g, 1,34·10–1 Mol) in Gegenwart von Malonsäurediethylester (25 ml, 1,65·10–1 Mol, 1,23 Äq.) und Piperidin (2 ml, 2,02·10–2 Mol, 0,15 Äq.) in Benzol (200 ml) während 20 Stunden in einer Dean-Stark-Vorrichtung zum Sieden am Rückfluß. Nach der Zugabe einiger Tropfen zusätzlichen Piperidins erhitzt man das Medium während weiterer 20 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann verdünnt man das Reaktionsmedium mit Toluol (200 ml) und wäscht mit Wasser (125 ml). Nach der Trennung der Phasen behandelt man die organische Phase mit einer 1 N Chlorwasserstoffsäurelösung (190 ml), dann mit einer gesättigten NaHOCO3-Lösung (125 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (125 ml). Nach dem Trocknen über MgSO4 und dem Eindampfen unter vermindertem Druck kristallisiert man das erhaltene Öl aus Cyclohexan um.
    Schmelzpunkt: 86°C
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00230001
  • Stufe B: 2-[(2-Methoxy-1-naphthyl)-methyl]-malonsäurediethylester
  • Man löst das in der Stufe A erhaltene ungesättigte Derivate (10 g, 3,05·10–2 Mol) in Ethanol (510 ml) und hydriert es in Gegenwart von Raney-Nickel unter starkem Rühren bei Raumtemperatur. Man verfolgt die Reaktion dünnschichtchromatographisch oder gaschromatographisch 4 Stunden nach der Hydrierung. Nach der Feststellung des Verschwindens des Ausgangsprodukts filtriert man den Katalysator über Celit ab, verdampft das Ethanol unter vermindertem Druck und erhält die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls.
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00230002
  • Stufe C: 2-[(2-Methoxy-1-naphthyl)-methyl]-malonsäure
  • Man erhitzt die in der Stufe B erhaltene Verbindung (20 g, 6,05·10–2 Mol) in Gegenwart von Natriumhydroxid (20 g, 5,00·10–1 Mol) und Wasser (340 ml) während 4 Stunden 30 Minuten in einem 1 Liter-Einhalskolben zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen verdünnt man das Medium mit 150 ml Wasser, filtriert über ein Papierfilter und säuert mit konzentrierter Chlorwasserstoff säure in der Wärme (80–90°C) an. Man filtriert die in der Wärme gebildeten weißen Kristalle nach dem vollständigen Abkühlen über eine Glasfritte ab, wäscht die Dicarbonsäure mit kaltem Wasser, trocknet über Nacht im Ofen (110°C) und trocknet dann die Titelverbindung in Gegenwart von P2O5 in einem Exsikkator.
    Schmelzpunkt: 174–175°C
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00240001
  • Stufe D: 3-(2-Methoxy-1-naphthyl)-propansäure
  • Man bewirkt die Decarboxylierung der in der Stufe C erhaltenen Dicarbonsäure (8,1 g, 2,95·10–2 Mol) in einem 100 ml-Einhalskolben, der mit Argon gespült wird und mit einem Metallbad auf 165–178°C erhitzt wird, bis zur Beendigung der Gasentwicklung. Man kristallisiert die Säure aus einer CH2Cl2/Petrolether-Mischung um.
    Schmelzpunkt: 131°C
  • Stufe E: 4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-phenalenon
  • Man gibt zu einer Lösung der in der Stufe D erhaltenen Säure (5 g, 2,17·10–2 Mol) in wasserfreiem Dichlormethan (225 ml) in einem 250 ml-Dreihalskolben unter Argon bei 0°C tropfenweise Oxalylchlorid (1,95 ml, 2,19·10–2 Mol, 1 Äq.). Anschließend gibt man einige Tropfen wasserfreien Dimethylformamids zu. Nach 1 Stunde bei 0°C beobachtet man noch eine schwache Gasentwicklung und beläßt den Dreihalskolben während 40 Minuten bei Raumtemperatur. Nach dem Abkühlen auf 0°C gibt man Aluminiumchlorid (7,5 g, 5,62·10–2 Mol, 2,6 Äq.) mit Hilfe eines Spatels zu. Die anfänglich gelbe Lösung verfärbt sich rot, dann orangefarben und dann kaki-grün. Nach 15-minütigem Rühren bei 0°C gießt man das Medium in eine Mischung aus Eis und 1 N HCl. Nach dem Trennen der Phasen und Waschen der wäßrigen Phase mit Dichlormethan wäscht man die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, behandelt sie mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung und wäscht sie anschließend mit einer gesättigten NaCl-Lösung. Nach dem Trocknen über MgSO4 und dem Eindampfen unter vermindertem Druck kristallisiert das erhaltene gelbe Öl im Kühlschrank.
    Schmelzpunkt: 65°C
  • Stufe F: 2-(4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyliden)-essisäureethylester
  • Man gibt zu einer Suspension von 60%-igem Natriumhydrid in Öl (650 mg, 1,63·10–2 Mol, 1,15 Äq.), welches man zuvor mit Pentan gewaschen hat, in wasserfreiem THF (24 ml) tropfenweise und unter Argon Triethylphosphonoacetat (3,22 ml, 1,63·10–2 Mol, 1,15 Äq.). Nach dem Rühren während 50 Minuten bei Raumtemperatur gibt man die in der Stufe E erhaltene Verbindung (3 g, 1,41·10–2 Mol, 1 Äq.) in Lösung in wasserfreiem THF (20 ml) im Verlaufe von 10 Minuten zu. Man rührt das Reaktionsmedium über Nacht bei Raumtemperatur, verdünnt dann das Medium mit Wasser, filtriert über Celit und extrahiert mehrfach mit Ether. Nach dem Trocknen über MgSO4 und dem Eindampfen unter vermindertem Druck chromatographiert man den öligen Rückstand mit CH2Cl2/Petrolether (60/40). Man kristallisiert das erhaltene orangefarbene Öl bei Raumtemperatur und erhält eine Mischung der beiden Isomeren E/Z, deren durchschnittliches Verhältnis von 45/55 durch gaschromatographische Analyse bestimmt wird.
  • Mikroelementaranalyse: (E/Z-Mischung)
    Figure 00250001
  • Stufe G: 2-(4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-essigsäureethylester
  • Man behandelt 55 mg PdCl2 in 5 ml Methanol mit 25 mg Natriumborhydrid. Nach dem Rühren während 15 Minuten gibt man das in der Stufe F erhaltene Derivate (1 g, 3,54·10–3 Mol), welches mit Methanol (15 ml) verdünnt worden ist, zu. Man spült das Medium mit Argon und setzt es unter Wasserstoff. Man verfolgt die Reaktion durch gaschromatographische Analyse. Nach dem Hydrieren während 1 Stunde 30 Minuten filtriert man das Reaktionsmedium über Celit, spült und dampft es unter vermindertem Druck ein.
  • Stufe H: 2-(4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-essigsäure
  • Man erhitzt den in der Stufe G erhaltenen Ester (2 g, 7,03·10–3 Mol) in Gegenwart von Kaliumhydroxid (4 g, 7,13·10–2 Mol, 10 Äq.), Wasser (16 ml) und Methanol (16 ml) über Nach zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels nimmt man den Rückstand mit Wasser auf und extrahiert zweimal mit Ether. Man säuert die wäßrige basische Phase mit konzentrierter HCl in der Kälte an, extrahiert die Säure dann mit Ethylacetat und trocknet über MgSO4. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man ein kastanienfarbenes Öl, welches bei Raumtemperatur kristallisiert.
    Schmelzpunkt: 120,5°C
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00250002
  • Stufe I: (4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-methylamin, Hydrochlorid
  • Man gibt zu einer auf 0°C abgekühlten Lösung der in der Stufe H erhaltenen Säure (1,03 g, 4,02 mMol) in einer Mischung aus Aceton (17 ml) und Wasser (1 ml) in einem 100 ml-Dreihalskolben tropfenweise Triethylamin (645 μl, 4,63 mMol, 1,15 Äq.). Anschließend gibt man langsam bei 0°C Chlorameisensäureethylester (500 μl, 5,23 mMol, 1,30 Äq.) zu, wobei eine Gasentwicklung sichtbar wird. Man rührt das Medium während 30 Minuten bei 0°C; nach der dünnschichtchromatographischen (CH2Cl2) Feststellung des Verschwindens des Ausgangsprodukts gibt man bei 0°C eine Lösung von Natriumazid (350 mg, 5,23 mMol, 1,30 Äq.) in Wasser (1, 7 ml) zu. Man hält das Medium über Nacht bei dieser Temperatur. Das Dünnschichtchromatogramm (CH2Cl2) verdeutlicht die Bildung des Azids. Man gießt das Medium auf eine Mischung aus Eis und Wasser und extrahiert mit Ether. Man wäscht die Etherphasen mit Wasser und trocknet sie dann übe Na2SO4 und dampft sie im Vakuum ein. Man erhitzt das in 10 ml wasserfreiem Toluol aufgenommene Azid auf 80°C, bis keine Stickstoffentwicklung mehr erfolgt. Nach dem Verdampfen des Toluols erhitzt man das dem Isocyanat entsprechende Öl zusammen mit einer 20%-igen Chlorwasserstoffsäurelösung (8 ml) während 3 Stunden auf 100°C und rührt dann das Medium über Nacht bei Raumtemperatur. Man verdünnt das Reaktinsmedium mit Wasser, filtriert über ein Papierfilter und extrahiert mit Ether. Man stellt die wäßrige Phase mit einem pH-Wert von 1 mit festem Natriumcarbonat alkalisch und extrahiert mit Ether. Man wäscht die vereinigten Etherphasen mit Wasser und trocknet sie über K2CO3. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wandelt man das Amin nach dem Lösen in Ether und Behandeln mit einer 4 N Chlorwasserstoffsäurelösung in Ether in das Hydrochlorid um.
    Schmelzpunkt: 237°C
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00260001
  • Nach der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels 1 und ausgehend von einem in geeigneter Weise substituierten Aldehyd erhält man die Verbindungen der Herstellungsbeispiele 2 bis 18.
  • Herstellungsbeispiel 2: 2,3-Dihydro-1H-1-phenalenylmethylamin
  • Herstellungsbeispiel 3: (4,9-Dimethoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-methylamin
  • Herstellungsbeispiel 4: (4-Ethyl-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-methylamin
  • Herstellungsbeispiel 5: (4-Chlor-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-methylamin
  • Herstellungsbeispiel 6: (6-Methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-3-acenaphthylenyl)-methylamin
  • Herstellungsbeispiel 7: 2-(4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-ethylamin
  • Stufe A: 2-(4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyliden)-acetonitril
  • Man gibt zu einer Suspension von zuvor mit Pentan gewaschenem 60%-igem Natriumhydrid in Öl (433 mg, 1,08·10–2 Mol, 1,15 Äq.) in wasserfreiem THF (15 ml) unter Argon tropfenweise Diethylcyanomethylphosphonat (1, 75 ml, 1,08·10–2 Mol, 1,15 Äq.). Nach 15-minütigem Rühren bei Raumtemperatur gibt man die in der Stufe E des Herstellungsbeispiels 1 erhaltene Verbindung (2 g, 9,42·10–2 Mol, 1 Äq.) in Lösung in wasserfreiem THF (15 ml) im Verlaufe von 10 Minuten zu. Man rührt die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur, verdünnt dann das Medium mit Wasser, filtriert über Celit und extrahiert mehrfach mit Ether. Nach dem Trocknen über MgSO4 und dem Eindampfen unter vermindertem Druck chromatographiert man den öligen Rückstand mit CH2Cl2/Petrolether (60/40). Das erhaltene orangefarbene Öl kristallisiert bei Raumtemperatur. Es entspricht der Mischung der beiden Isomeren E/Z in einem Verhältnis von 60/40 bis 40/60.
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00270001
  • Stufe B: 2-(4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-acetonitril
  • Man bereitet den Katalysator ausgehend von 55 mg PdCl2 in 5 ml Methanol durch Behandeln mit 25 mg Natriumborhydrid. Nach dem Rühren während 15 Minuten gibt man das in der Stufe A erhaltene Derivat (1 g, 4,25·10–3 Mol), welches man in Methanol (15 ml) verdünnt hat, zu. Man spült das Medium mit Argon und setzt es unter Wasserstoff. Man verfolgt die Reaktion durch gaschromatographische Analyse. Nach dem Hydrieren während 2 Stunden und 30 Minuten filtriert man das Reaktionsmedium über Celit, spült, dampft unter vermindertem Druck ein und isoliert die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls.
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00270002
  • Stufe C: 2-(4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-ethylamin, Hydrochlorid
  • Man hydriert das in der Stufe B erhaltene Nitril (1,26 g, 5,31·10–3 Mol), welches man mit Methanol verdünnt hat (15 ml) unter heftigem Rühren bei Raumtemperatur in Gegenwart von Ammoniak (1 ml) und Raney-Nickel. Bis zum Verschwinden des Ausgangsprodukts sind 48 Stunden erforderlich. Nach dem Filtrieren über Celit, dem Spülen und dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck nimmt man das Amin mit Ether auf und behandelt es mit einigen Tropfen 4 N Chlorwasserstoff in Ether. Das Hydrochlorid kristallisiert aus einer Ethanol/Ether-Mischung.
    Schmelzpunkt: 223°C
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00280001
  • Nach der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels 7 erhält man ausgehend von dem entsprechenden Keton-Zwischenprodukt das Produkt des Herstellungsbeispiels 8:
  • Herstellungsbeispiel 8: 2-(6-Methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-3-acenaphthylenyl)-ethylamin
  • Herstellungsbeispiel 9: 2-(4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-phenalenyl)-essigsäure
  • Man erhitzt eine Mischung aus dem in der Stufe B des Herstellungsbeispiels 7 erhaltenen Derivat und einer 10%-igen Natriumhydroxidlösung zum Sieden am Rückfluß. Man verfolgt den Ablauf der Reaktion dünnschichtchromatographisch. Nachdem das Ausgangsprodukt verschwunden ist, kühlt man das Reaktionsmedium ab und extrahiert bei basischem pH-Wert, wonach man das Medium mit 2 N und dann 3 N Chlorwasserstoffsäure ansäuert und erneut extrahiert. Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck erhält man die reine Titelsäure.
  • Nach der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels 9 und ausgehend von dem entsprechenden Nitril erhält man die verbindungen der Herstellungsbeispiele 10 bis 11:
  • Herstellungsbeispiel 10: 2-(4-Chlor-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-essigsäure
  • Herstellungsbeispiel 11: 2-(6-Methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-3-acenaphthylenyl)-essigsäure
  • Herstellungsbeispiel 12: 3-(4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-propylamin
  • Stufe A: 3-(4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyliden)-propansäureethylester
  • Man verfährt wie in der Stufe F des Herstellungsbeispiels 1 beschrieben unter Ersatz von Triethylphosphonoacetat durch Triethylphosphonopropanat.
  • Die Stufen B, C und D sind identisch mit den Stufen G, H und I des Herstellungsbeispiels 1.
  • Man erhält das Produkt des Herstellungsbeispiels 13 nach der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels 12 ausgehend von dem in dem Herstellungsbeispiel 3 erhaltenen Keton.
  • Herstellungsbeispiel 13: 3-(4,9-Dimethoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-propylamin
  • Herstellungsbeispiel 14: 4-(4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-butansäure
  • Stufe A: 4-(4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-nitrobutan
  • Man unterwirft das in der Stufe E des Herstellungsbeispiels 1 erhaltene Keton den Bedingungen der Stufen A und B des Herstellungsbeispiels 9 unter Ersatz des Diethylcyanomethylphosphonats durch Diethylcyanopropylphosphonat.
  • Stufe B: 4-(4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-butansäure
  • Man bewirkt eine Hydrolyse des in der Stufe A erhaltenen Nitrils unter den Bedingungen des Herstellungsbeispiels 9.
  • Herstellungsbeispiel 15: 2-(1,6-Dimethoxy-7,8,9,10-tetrahydrocyclohepta[de]naphthalin-7-yl)-ethylamin
  • Stufe A: 4-(2,7-Dimethoxy-1-naphthyl)-3-butensäureethylester
  • Man verfährt in der Stufe F des Herstellungsbeispiels 1 durch Kondensation des Triethylphosphonopropansäureethylesters an 2,7-Dimethoxy-1-naphthaldehyd.
  • Stufe B: 4-(2,7-Dimethoxy-1-naphthyl)-butansäureethylester
  • Man bewirkt die Reduktion der in der Stufe A erhaltenen Verbindung bei den Bedingungen der Stufe G des Herstellungsbeispiels 1.
  • Stufe C: 4-(2,7-Dimethoxy-1-naphthyl)-butansäure
  • Man bewirkt eine Verseifung des in der Stufe B erhaltenen Esters unter den Bedingungen der Stufe H des Herstellungsbeispiels 1.
  • Stufe D: 2-(1,6-Dimethoxy-7,8,9,10-tetrahydrocyclohepta[de]naphthalin-7-yl)-ethylamin
  • Man verfährt wie in der Stufe E des Herstellungsbeispiels 1 und A, B und C des Herstellungsbeispiels 7 beschrieben.
  • Herstellungsbeispiel 16: 2-(1-Methoxy-7,8,9,10-tetrahydrocyclohepta[de]naphthalin-7-yl)-methylamin
  • Stufe A: 4-(2-Methoxy-1-naphthyl)-butansäure
  • Man verfährt wie in den Stufen A, B und C des Herstellungsbeispiels 15 ausgehend von 2-Methoxy-1-naphthaldehyd.
  • Stufe B: 2-(1-Methoxy-7,8,9,10-tetrahydrocyclohepta[de]naphthalin-7-yl-methylamin
  • Man verfährt wie in den Stufen E, F, G, H und I des Herstellungsbeispiels 1 beschrieben.
  • Herstellungsbeispiel 17: 6,7,8,9-tetrahydro-2-thiabenzo[ed]azulen-9-yl-methylamin
  • Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 16 ausgehend von Benzo[b]thiophen-4-carbaldehyd.
  • Herstellungsbeispiel 18: (5-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-2-oxobenzo[cd]azulen-9-yl)-methylamin
  • Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 16 ausgehend von 5-Methoxybenzo[b]furan-4-carbaldehyd.
  • Herstellungsbeispiel 19: (3-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-methylamin
  • Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 2 unter Addition von Methanol an die Doppelbindung des in der Stufe A erhaltenen Malonsäurediethyl-2-(1-naphthylmethylen)-esters.
  • Man erhält die Verbindungen der Herstellungsbeispiele 20 bis 30 unter Anwendung der in der Patentanmeldung EP 737670 beschriebenen Methoden.
  • Herstellungsbeispiel 20: 3-(3,8-Dimethoxy-1,2-dihydro-1-acenaphthylenyl)-propylamin
  • Herstellungsbeispiel 21: 4-(3,8-Dimethoxy-1,2-dihydro-1-acenaphthylenyl)-butansäure
  • Herstellungsbeispiel 22: (4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-2-phenalenyl)-methylamin
  • Herstellungsbeispiel 23: (4-Ethyl-2,3-dihydro-1H-2-phenalenyl)-methylamin
  • Herstellungsbeispiel 24: (2-(4,9-Dimethoxy-2,3-dihydro-1H-2-phenalenyl)-essigsäure
  • Herstellungsbeispiel 25: 4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-2-phenalencarbonsäure
  • Herstellungsbeispiel 26: 2-(4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-2-phenalenyl)-ethylamin
  • Herstellungsbeispiel 27: 3-(4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-2-phenalenyl)-propylamin
  • Herstellungsbeispiel 28: (6-Chlor-2,3-dihydro-1H-2-phenalenyl)-methylamin
  • Herstellungsbeispiel 29: (1,6-Dimethoxy-7,8,9,10-tetrahydrocyclophepta[de]naphthalen-8-yl)-methylamin
  • Herstellungsbeispiel 30: 2-(1,6-Dimethoxy-7,8,9,10-tetrahydrocyclohepta[de]naphthalin-8-yl)-essigsäure
  • Herstellungsbeispiel 31: 8-Methoxy-1,2-dihydro-1-acenaphthylenylamin
  • Herstellungsbeispiel 32: 2-(9-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-acetonitril
  • Man verfährt wie in den Stufe A und B des Herstellungsbeispiels 7.
    Schmelzpunkt: 116°C
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00310001
  • Herstellungsbeispiel 33: 2-(4,9-Dimethoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-ethylamin
  • Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 7 angegeben.
  • Herstellungsbeispiel 34: (9-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-methylamin
  • Stufe A: 2-(9-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-essigsäure
  • Man erhitzt das in dem Herstellungsbeispiel 32 erhaltene Nitril (500 mg, 2,11·10–3 Mol) in einem 250 ml-Einhalskolben in Gegenwart von 30% Natriumhydroxid (8 ml), Methanol (8 ml) und Ethanol (8 ml) während 48 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen gießt man die Reaktionsmischung in eine Eis/Wasser-Mischung. Man säuert das Medium mit Chlorwasserstoffsäure an und extrahiert dreimal mit Ethylacetat und einmal mit Dichlormethan. Man wäscht die organischen Phasen getrennt mit Wasser und mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über MgSO4 und dampft unter vermindertem Druck ein. Man erhält die Titelsäure in Form eines hellgelben Feststoffs.
    Schmelzpunkt: 147°C
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00310002
  • Stufe B: (9-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-methylamin
  • Man erhält die Titelverbindung ausgehend von der Säure der Stufe A (515 mg, 2,01·10–3 Mol) in einer Mischung aus Aceton (20 ml) und Wasser (600 μl), Triethylamin (322 μl, 2,31·10–3 Mol, 1,15 Äq.) und Chlorameisensäureethylester (250 μl, 2,61·10–3 Mol, 1,30 Äq.). Man bildet das Acylazid durch Reaktion mit einer Lösung von Natriumazid (175 mg, 2,61·10–3 Mol, 1,30 Äq.) in Wasser (1 ml). Nach dem Erhitzen in wasserfreiem Toluol (5 ml) hydrolysiert man das Isocyanat mit einer 20%-igen Chlorwasserstoffsäurelösung (6 ml). Man rührt das Medium über Nacht bei Raumtemperatur, verdünnt das Reaktionsgemisch mit Was ser, filtriert über ein Papierfilter und extrahiert mit Ether. Man stellt die wäßrige Phase mit einem pH-Wert von 1 mit festem Natriumcarbonat alkalisch und extrahiert mit Ether. Man wäscht die vereinigten Etherphasen mit Wasser und trocknet sie über K2CO3. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wandelt man das Amin nach dem Lösen in Ether durch Behandeln mit einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in das Hydrochlorid um. Nach dem Trocknen erhält man die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs.
  • Herstellungsbeispiel 35: ((E)-2-(4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-phenalenyl)]-essigsäure
  • Man erhitzt den in der Stufe F des Herstellungsbeispiels 1 erhaltenen trans-Ester (760 mg, 2,69·10–3 Mol) in Gegenwart von Kaliumhydroxid (377 mg, 6,73·10–3 Mol, 2,5 Äq.), Wasser (10 ml) und Methanol (10 ml) über Nacht zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels nimmt den Rückstand mit Wasser auf und extrahiert zweimal mit Ether. Man säuert die basische wäßrige Phase mit konzentrierter HCl in der Kälte an, extrahiert die Säure mit Ethylacetat, wäscht sie mit Wasser und trocknet über MgSO4. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffs.
    Schmelzpunkt: 208°C
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00320001
  • Herstellungsbeispiel 36: [(Z)-2-(4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-phenalenyl)]-essigsäure
  • Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 35 ausgehend von dem cis-Isomeren.
    Schmelzpunkt: 187°C
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00320002
  • Herstellungsbeispiel 37: 1,2-Dihydro-1-acenaphthylenylmethylamin
  • Stufe A: 1,2-Dihydro-1-acenaphthylenon
  • Man gibt zu einer Lösung von (Naphth-1-yl)-essigsäure (6 g, 3,22·10–2 Mol) in wasserfreiem Dichlormethan (270 ml) in einem 1 Liter-Dreihalskolben unter Argon bei 0°C tropfenweise Oxalylchlorid (2,87 ml, 3,22·10–2 Mol, 1 Äq.). Anschließend gibt man einige Tropfen Dimethylformamid zu. Nach 1 Stunde bei 0°C beobachtet man noch eine schwache Gasentwicklung und beläßt den Dreihalskolben während 40 Minuten bei Raumtemperatur. Nach dem Abkühlen auf 0°C gibt man nach und nach mit Hilfe eines Spatels Aluminiumchlorid (11,2 g, 8,38·10–2 Mol, 2,6 Äq.) zu. Die Lösung wird während 20 Minuten gerührt und nimmt eine grün-schwarze Färbung an. Man gießt das Medium in eine Eis/1 N HCl-Mischung, trennt die Phasen, wäscht die saure wäßrige Phase mit Dichlormethan, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, behandelt sie mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung und wäscht schließlich mit einer gesättigten NaCl-Lösung. Nach dem Trocknen über MgSO4 und dem Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffs.
    Schmelzpunkt: 123°C
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00330001
  • Stufe B: 2-(1,2-Dihydro-1-acenaphthylenyliden)-essigsäureethylester
  • Man gibt zu einer Suspension von 60%-igem Natriumhydrid in Öl (1,43 g, 3,58·10–2 Mol) 1,15 Äq.), das man zuvor mit Pentan gewaschen hat, in wasserfreiem THF (50 ml) unter Argon tropfenweise Triethylphosphonoacetat (7,11 ml, 3,58·10–2 Mol, 1,15 Äq.). Nach dem Rühren während 40 Minuten bei Raumtemperatur gibt man die in der Stufe A erhaltene Verbindung (5,24 g, 3,12·10–2 Mol, 1 Äq.) in Lösung in wasserfreiem THF (55 ml) im Verlaufe von 10 Minuten zu. Man rührt das Reaktionsmedium über Nacht bei Raumtemperatur, verdünnt mit Wasser, filtriert über Celit und extrahiert mehrfach mit Ether. Nach dem Trocknen über MgSO4 und dem Eindampfen unter vermindertem Druck chromatographiert man den öligen Rückstand über einer mit Kieselgel beschickten Säule mit CH2Cl2/Petrolether (50/50). Man isoliert eine Mischung der beiden Isomeren E/Z.
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00330002
  • Stufe C: 2-(1,2-Dihydro-1-acenaphthylenyl)-essigsäureethylester
  • Man behandelt 55 mg PdCl2 in 5 ml Methanol mit 25 mg Natriumborhydrid. Nach dem Rühren während 15 Minuten gibt man das in der Stufe B erhaltene Derivat (1 g, 4,20·10–3 Mol) nach dem Verdünnen in Methanol (25 ml) zu. Man spült das Medium mit Argon und bringt es unter eine Wasserstoffatmo sphäre. Nach dem Hydrieren während 2 Stunden und 30 Minuten filtriert man das Reaktionsmedium über Celit, spült und dampft unter vermindertem Druck ein.
  • Stufe D: 2-(1,2-Dihydro-1-acenaphthylenyl)-essigsäure
  • Man erhitzt den in der Stufe C erhaltenen Ester (1,9 g, 7,91·10–3 Mol) in Gegenwart von Kaliumhydroxid (2,34 g, 4,17·10–2 Mol, 5,3 Äq.), Wasser (16 ml) und Methanol (16 ml) über Nacht zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels nimmt man den Rückstand mit Wasser auf und extrahiert zweimal mit Ether. Man säuert die basische wäßrige Phase mit konzentrierter HCl in der Kälte an, extrahiert die Säure mit Ethylacetat und trocknet über MgSO4. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffs.
    Schmelzpunkt: 123°C
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00340001
  • Stufe E: 1,2-Dihydro-1-acenaphthylenylmethylamin
  • Man gibt zu einer auf 0°C abgekühlten Lösung der in der Stufe D erhaltenen Säure (4,62 g, 2,18·10–2 Mol) in einer Mischung aus Aceton (95 ml) und Wasser (5,4 ml) in einem 250 ml-Dreihalskolben tropfenweise Triethylamin (3,49 ml, 2,50·10–2 Mol, 1,15 Äq.). Anschließend gibt man langsam bei 0°C Chlorameisensäureethylester (2,71 ml, 2,83·10–2 Mol, 1,30 Äq.) zu, wobei eine Gasentwicklung sichtbar wird. Man rührt das Medium während 30 Minuten bei 0°C. Nach dem Verschwinden des Ausgangsprodukts bei der dünnschichtchromatographischen Überprüfung (CH2Cl2) gibt man bei 0°C eine Lösung von Natriumazid (1,89 g, 2,83·10–2 Mol, 1,30 Äq.) in Wasser (9,2 ml) zu. Man hält das Medium während einer Stunde bei dieser Temperatur. Dann gießt man das Medium auf eine Eis/Wasser-Mischung und extrahiert mit Ether. Man wäscht die Etherphasen mit Wasser, trocknet sie über Na2SO4 und dampft ohne zu erhitzen im Vakuum ein. Man erhitzt das in 50 ml wasserfreiem Toluol aufgenommene Acylazid auf 80°C, bis keine Stickstoffentwicklung mehr erfolgt. Nach dem Verdampfen des Toluols erhitzt man das dem Isocyanat entsprechende Öl zusammen mit einer 20%-igen Chlorwasserstoffsäurelösung (52 ml) während 3 Stunden auf 100°C. Man rührt dann das Medium über Nacht bei Raumtemperatur. Man verdünnt das Reaktionsmedium mit Wasser, filtriert über ein Papierfilter und extrahiert mit Ether. Man stellt die wäßrige Phase mit einem pH-Wert von 1 mit festem Natriumcarbonat alkalisch und extrahiert dreimal mit Dichlormethan. Man wäscht die verei nigten organischen Phasen mit Wasser und trocknet sie über K2CO3. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man das Amin in Form eines Öls (820 mg). Man behandelt den abfiltrierten und mit Dichlormethan aufgenommenen Feststoff in gleicher Weise wie das Filtrat. Das in dieser Weise erhaltene Amin wird nach dem Lösen in Ether und durch Behandeln mit einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in das Hydrochlorid umgewandelt. Nach dem Trocknen erhält man die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs.
    Schmelzpunkt: > 250°C
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00350001
  • Herstellungsbeispiel 38: (8-Methoxy-1,2-dihydro-1-acenaphthylenyl]-methylamin
  • Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 37 ausgehend von (7-Methoxy-naphth-1-yl)-essigsäure.
  • Herstellungsbeispiel 39: 1,2-Dihydro-1-acenaphthylenylethylamin
  • Stufe A: (1,2-Dihydro-1-acenaphthylenyliden)-acetonitril
  • Man verfährt wie in der Stufe B des Herstellungsbeispiels 37 unter Ersatz des Triethylphosphonoacetats durch Diethylcyanomethylphosphonat.
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00350002
  • Stufe B: (1,2-Dihydro-1-acenaphthylenyl)-acetonitril
  • Man bereitet den Katalysator ausgehend von 55 mg PdCl2 in 5 ml Methanol durch Behandeln mit 25 mg Natriumborhydrid. Nach dem Rühren während 15 Minuten gibt man das in Methanol (15 ml) verdünnte, in der Stufe A erhaltene Derivat (1 g, 5,23·10–3 Mol) zu. Man spült das Medium mit Argon und setzt es unter Wasserstoff. Nach dem Hydrieren während 3 Tagen filtriert man das Reaktionsmedium über Celit, spült und dampft unter vermindertem Druck ein. Man isoliert die Titelverbindung in Form eines hellkastanienfarbenen Öls.
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00350003
  • Stufe C: 1,2-Dihydro-1-acenaphthylenylethylamin
  • Man hydriert das in Methanol (30 ml) verdünnte, in der Stufe B erhaltene Nitril (900 mg, 4,66·10–3 Mol) unter heftigem Rühren bei Raumtemperatur in Gegenwart von Ammoniak (2 ml) und Raney-Nickel. Nach 23 Stunden ist das Ausgangsprodukt verschwunden. Nach der Filtration über Celit, dem Spülen und dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man das Titel-Amin in Form eines Öls. Man verwendet dieses ohne weitere Reinigung.
  • Herstellungsbeispiel 40: (8-Methoxy-1,2-dihydro-1-acenaphthylenyl)-ethylamin
  • Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 39.
  • Stufe A: (8-Methoxy-1,2-dihydri-1-acenaphthylenyl)-acetonitril Stufe B: (8-Methoxy-1,2-dihydro-1-acenaphthylenyl)-ethylamin Mikroelementaranalyse
    Figure 00360001
  • Herstellungsbeispiel 41: 2-(1-Methoxy-7,8,9,10-tetrahydrocyclohepta[de]naphthalin-7-yliden)-acetonitril
  • Stufe A: 3-(2-Methoxy-naphth-1-yl)-butensäure
  • Man gibt zu einer Suspension von 60%-igem Natriumhydrid in Öl (1,16 g, 2,90·10–2 Mol, 2,2 Äq.), welches man zuvor mit Pentan gewaschen hat, in wasserfreiem THF unter Argon bei 0°C tropfenweise eine Mischung aus 2-Methoxy-1-naphthaldehyd (2,45 g, 1,32·10–2 Mol, 1 Äq.) und (3-Triphenylphosphonium)-propansäurebromid (6 g, 1,44·10–2 Mol, 1,1 Äq.) in Lösung in einer Mischung aus wasserfreiem THF und wasserfreiem DMO (17 ml/17 ml) zu. Man rührt das Reaktionsmedium über Nacht bei Raumtemperatur, verdünnt dann mit Wasser, filtriert über Celit und nach der Zugabe einiger Tropfen Natriumhydroxid extrahiert man zweimal mit Ether. Man säuert die basische wäßrige Phase mit HCl in der Kälte an und extrahiert die gewünschte Säure mit Ether. Nach dem Waschen der Etherphase mit einer gesättigten NaCl-Lösung, dem Trocknen über MgSO4 und dem Eindampfen unter vermindertem Druck chromatographiert man den Rückstand über einer mit Kieselgel beschickten Säule (1. CH2Cl2; 2: CH2/Cl2/MeOH: 97/3) und erhält einen weißen Feststoff, der der Mischung der beiden Isomeren E/Z der Titelverbindung entspricht. Schmelzpunkt: 112°C
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00360002
  • Stufe B: 4-(2-Methoxy-naphth-1-yl)-butansäure
  • Man löst das in der Stufe A erhaltene Derivat (3,4 g, 1,40·10–2 Mol) in Gegenwart von 5% Palladium-auf-Kohlenstoff in Ethylacetat (90 ml). Man spült das Medium mit Argon und bringt es unter eine Wasserstoffatmosphäre. Nach dem Hydrieren während 15 Stunden filtriert man das Reaktionsmedium über Celit, spült und dampft unter vermindertem Druck ein. Man isoliert die Titelverbindung in Form von weißen Kristallen.
    Schmelzpunkt: 88°C
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00370001
  • Stufe C: 1-Methoxy-7,8,9,10-tetrahydrocyclohepta[de]naphthalin-7-on
  • Man verfährt wie in der Stufe E des Herstellungsbeispiels 1.
    Schmelzpunkt: 67°C
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00370002
  • Stufe D: 2-(1-Methoxy-7,8,9,10-tetrahydrocyclohepta[de]naphthalin-7-yliden)-acetonitril
  • Man verfährt wie in der Stufe A des Herstellungsbeispiels 7.
    Schmelzpunkt: 96°C
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00370003
  • BEISPIEL 1: N-[(4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl]-methyl]-acetamid
  • Man löst das in dem Herstellungsbeispiel 1 erhaltene Hydrochlorid (300 mg, 1,14·10–3 Mol, 1 Äq.) in einem 100 ml-Dreihalskolben in einem zweiphasigen Medium aus CH2Cl2/Wasser (17 ml/17 ml) in Gegenwart von Natriumcarbonat (854 mg, 7,96·10–3 Mol, 7 Äq.). Man gibt bei 0°C Essigsäureanhydrid (110 μl, 1,17·10–3 Mol, 1 Äq.) zu und rührt das Reaktionsmedium während 20 Minuten bei Raumtemperatur. Nach dem Trennen der Phasen, dem Waschen der organischen Phase mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung und dann einer gesättigten NaCl-Lösung trocknet man über MgSO4 und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wonach man den Rückstand durch Flashchromatographie chromatographiert (1. CH2Cl2; 2. CH2Cl2/MeOH: 99/1). Nach der Umkristal lisation aus Hexan/AcOEt isoliert man die reine Titelverbindung.
    Schmelzpunkt: 126°C
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00380001
  • BEISPIEL 2: N-[(4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-phenalenyl)-methyl]-propionamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 1 unter Ersatz des Essigsäureanhydrids durch Propionsäureanhydrid.
    Schmelzpunkt: 120°C
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00380002
  • BEISPIEL 3: N-[(4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-methyl]-cyclopropancarboxamid
  • Man nimmt das in dem Herstellungsbeispiel 1 erhaltene Hydrochlorid (382 mg, 1,45·10–3 Mol) mit Dichlormethan auf und behandelt es bis zur Auflösung des Feststoffs und dem Erhalt einer wäßrigen Phase mit basischem pH-Wert mit Ammoniak. Nach dem Trennen der Phasen trocknet man das Amin über K2CO3. Dann nimmt man bei 0°C das Amin (320 mg, 1,41·10–3 Mol) mit wasserfreiem Dichlormethan (10 ml) in Gegenwart von Triethylamin auf Kaliumhydroxid (295 μl, 2,12·10–3 Mol, 1,5 Äq.) auf. Man gibt dann tropfenweise bei 0°C Cyclopropionylchlorid (130 μl, 1,43·10–3 Mol, 1 Äq.) zu. Man rührt das Reaktionsmedium während 15 Minuten bei Raumtemperatur, wäscht mit Wasser, trocknet über MgSO4 und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man chromatographiert den Rückstand (400 mg) flashchromatographisch (1. CH2Cl2; 2: CH2Cl2/MeOH: 99/1). Nach der Umkristallisation aus Hexan/AcOEt isoliert man die reine Titelverbindung.
    Schmelzpunkt: 119°C
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00380003
  • BEISPIEL 4: N-[(4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-methyl]-butanamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 1 unter Ersatz des Essigsäureanhydrids durch Butansäureanhydrid.
    Schmelzpunkt: 100°C
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00390001
  • BEISPIEL 5: N-[(4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-methyl]-N-methyl-1-cyclopropancarboxamid
  • Man setzt die in Beispiel 3 erhaltene Verbindung in Gegenwart von NaH (1,5 Äq.) und Dimethylsulfat (1,2 Äq.) um. Man verfolgt die Reaktion dünnschichtchromatographisch. Nachdem das gesamte Ausgangsprodukt verschwunden ist, hydrolysiert man das Reaktionsmedium und extrahiert es. Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel isoliert man die Titelverbindung durch Flashchromatographie.
  • BEISPIEL 6: N-[[4-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-methyl]-N-methyl-cyclopropancarboxamid
  • Man unterwirft die in Beispiel 3 erhaltene Verbindung einer Demethylierung in Gegenwart eines klassischen Mittels, wie beispielsweise BBr3.
  • BEISPIEL 7: N-[(4-Benzyloxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-methyl]-cyclopropancarboxamid
  • Man setzt die in Beispiel 6 erhaltene Verbindung in einem basischen System in Gegenwart von Benzylchlorid um.
  • BEISPIEL 8: N-[[4-Allyloxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-methyl]-cyclopropancarboxamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 7 unter Ersatz des Benzylchlorids durch Allylchlorid.
  • BEISPIEL 9: N-Cyclobutyl-N'-[(4-methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-methyl]-harnstoff
  • Man suspendiert die Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 in Pyridin und gibt dann tropfenweise Cyclobutylisocyanat zu und erhitzt das Reaktionsmedium. Nachdem die Reaktion beendet ist, gießt man das Reaktionsmedium auf eisgekühltes Wasser und säuert mit einer 1 N Chlorwasserstoffsäurelösung an. Nach der klassischen Behandlung isoliert man die reine Titelverbindung.
  • BEISPIEL 10: N-(2,3-Dihydro-1H-1-phenalenylmethyl)-2-iodacetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 1 durch Kondensieren von 1-Iodacetanhydrid auf die in dem Herstellungsbeispiel 2 erhaltene Verbindung.
  • BEISPIEL 11: N-[(4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-methyl]-benzamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 1 unter Ersatz des Essigsäureanhydrids durch Benzoesäureanhydrid.
  • BEISPIEL 12: N-[(4,9-Dimethoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-methyl]-hexanamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 1 durch Kondensation von Hexansäureanhydrid auf die in dem Herstellungsbeispiel 3 erhaltene Verbindung.
  • BEISPIEL 13: N-[(4-Ethyl-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-methyl]-cyclohexancarboxamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 1 durch Kondensation von Cyclohexancarbonsäureanhydrid auf die in dem Herstellungsbeispiel 4 erhaltene Verbindung.
  • BEISPIEL 14: N-[(4-Chlor-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-methyl]-heptanamid
  • Man verfährt nach Beispiel 1 durch Kondensation von Heptansäureanhydrid an die in dem Herstellungsbeispiel 5 erhaltene Verbindung.
  • BEISPIEL 15: N-[(4-Chlor-2,3-dihydro-1H-phenalenyl)-methyl]-acetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 1 ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 5 erhaltenen Verbindung.
  • BEISPIEL 16: N-[(6-Methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-3-acenaphthylenyl)-methyl]-1-cyclopropancarboxamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 3 ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 6 erhaltenen Verbindung.
  • BEISPIEL 17: N-[(6-Hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-3-acenaphthylenyl)-methyl]-1-cyclopropancarboxamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 6 ausgehend von der in Beispiel 16 erhaltenen Verbindung.
  • BEISPIEL 18: N-[(6-Benzyloxy-1,3,4,5-tetrahydro-3-acenaphthylenyl)-methyl]-1-cyclopropancarboxamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 7 ausgehend von der in Beispiel 17 erhaltenen Verbindung.
  • BEISPIEL 19: N-[2-(4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-ethyl]-acetamid
  • Man hydriert das in Tetrahydrofuran (12 ml) verdünnte, in der Stufe A des Herstellungsbeispiels 7 erhaltene Nitril (440 mg, 1,85·10–3 Mol) bei Raumtemperatur in Gegenwart von Essigsäureanhydrid (430 μl, 4,56·10–3 Mol, 2,5 Äq.) und Raney-Nickel. Nach dem Hydrieren während 8 Stunden filtriert man das Reaktionsmedium über Celit, spült und dampft unter vermindertem Druck ein. Man nimmt den Rückstand anschließend mit Dichlormethan auf und wäscht mit Wasser, dann mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung und dann mit Wasser. Nach dem Trocknen über MgSO4 und dem Verdampfen des Lösungsmittels reinigt man den Rückstand flashchromatographisch (CH2Cl2/Methanol: 99/1).
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00400001
  • Figure 00410001
  • BEISPIEL 20: N-(2-(4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-ethyl]-propanamid
  • Man hydriert das in der Stufe A des Herstellungsbeispiels 7 erhaltene Nitril (500 mg, 2,11·10–3 Mol) in Tetrahydrofuran (25 ml) bei Raumtemperatur in Gegenwart von Propionsäureanhydrid (500 μl, 3,90·10–3 Mol, 1,85 Äq.) und Raney-Nickel. Nach dem Hydrieren während 30 Stunden filtriert man das Reaktionsmedium über Celit, spült und dampft unter vermindertem Druck ein. Man nimmt den Rückstand anschließend mit Dichlormethan auf, wäscht mit Wasser und dann mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung und dann mit Wasser. Nach dem Trocknen über MgSO4 und dem Verdampfen des Lösungsmittels reinigt man den Rückstand mit einer Masse von 650 mg durch Flashchromatographie (CH2Cl2/Methanol: 99/1).
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00410002
  • BEISPIEL 21: N-[2-(4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-ethyl]-1-cyclopropancarboxamid
  • Man nimmt das in dem Herstellungsbeispiel 7 erhaltene Hydrochlorid (350 mg, 1,26·10–3 Mol) in einer Dichlormethan/Wasser-Mischung (16 ml/16 ml) in Gegenwart von Natriumcarbonat (940 mg) auf. Bei 0°C gibt man dann Cyclopropionylchlorid (115 μl, 1,27·10–3 Mol, 1 Äq.) tropfenweise zu. Man rührt das Reaktionsmedium bei Raumtemperatur während 15 Minuten. Man bewirkt eine Neutralisation durch Zugabe einiger Tropfen Ammoniak. Nach dem Waschen mit Wasser, dem Trocknen über MgSO4 und dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck reinigt man den Rückstand flashchromatographisch (1. CH2Cl2; 2. CH2Cl2/MeOH: 99/1).
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00410003
  • BEISPIEL 22: N-(2-(4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-ethyl]-4-methoxybenzamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 21 unter Ersatz des Cyclopropionylchlorids durch 4-Methoxybenzoylchlorid.
  • BEISPIEL 23: N-[2-(4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-ethyl]-3-chlorbenzamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 22 unter Ersatz des Cyclopropionylchlorids durch 3-Chlor-benzoylchlorid.
  • BEISPIEL 24: N-[2-(4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-ethyl]-propanthioamid
  • Man erhält die Titelverbindung durch Behandeln der Verbindung des Beispiels 20 mit dem Lawesson-Reagens.
  • BEISPIEL 25: N-[2-(4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-ethyl]-3-butenamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 21 unter Ersatz des Propionylchlorids durch Butenoylchlorid.
  • BEISPIEL 26: N-[2-(4-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-ethyl]-acetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 6 ausgehend von der in Beispiel 19 erhaltenen Verbindung.
  • BEISPIEL 27: N-[2-(4-Cyclopropyloxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-ethyl]-acetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 7 unter Ersatz des Benzylchlorids durch Cyclopropylchlorid.
  • BEISPIEL 27bis: N-[2-(6-Methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-3-acenaphthylenyl)-ethyl]-1-cyclobutancarbozamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 19 durch Kondensation von Cyclobutanoylchlorid auf die in dem Herstellungsbeispiel 8 erhaltene Verbindung.
  • BEISPIEL 28: N-Cyclobutyl-2-(4-methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-ethyl)-acetamid
  • Man erhält die Titelverbindung durch Kondensation von N-Cyclobutylamin auf die in dem Herstellungsbeispiel 9 erhaltene Säure nach deren Umwandlung in das Säurechlorid.
  • BEISPIEL 29: N-Propyl-2-(4-methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-acetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 28 unter Ersatz von N-Cyclobutalyamin durch N-Propylamin.
  • BEISPIEL 30: N-Hexyl-2-(4-chlor-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-ethyl]-acetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 28 durch Kondensieren von N-Hexylamin auf das Säurechlorid der in dem Herstellungsbeispiel 10 erhaltenen Verbindung.
  • BEISPIEL 31: N-Hexyl-2-(6-methoxy-1,3,4,5-tetrahydr-3-acenaphthylenyl)-acetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 30 ausgehend von der in dem Herstel lungsbeispiel 11 erhaltenen Verbindung.
  • BEISPIEL 32: N-[3-(4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-propyl]-pentanamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 1 ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 12 erhaltenen Verbindung.
  • BEISPIEL 33: N-Methyl-N-(3-(4-methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-propyl]-pentanamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 5 ausgehend von der in dem Beispiel 32 erhaltenen Verbindung.
  • BEISPIEL 34: N-[3-/4,9-Dimethoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-propyl]-acetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 19 ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 13 erhaltenen Verbindung.
  • BEISPIEL 35: N-Cyclopentyl-4-(4-methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-butanamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 28 unter Kondensation von N-Cyclopentylamin auf das Säurechlorid der in dem Herstellungsbeispiel 14 erhaltenen Verbindung.
  • BEISPIEL 36: N-Cyclopentyl-N-methyl-4-(4-methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-butanamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 33 ausgehend von der in dem Beispiel 35 erhaltenen Verbindung.
  • BEISPIEL 37: N-[2-(1,6-Dimethoxy-7,8,9,10-tetrahydrocyclohepta[de]naphthalin-7-yl)-ethyl]-acetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 19 ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 15 erhaltenen Verbindung.
  • BEISPIEL 38: N-[(1-Methoxy-7,8,9,10-tetrahydrocyclohepta[de]naphthalin-7-yl)-methyl]-acetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 19 ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 16 erhaltenen Verbindung.
  • BEISPIEL 39: N-(6,7,8,9-Tetrahydro-2-thiabenzo[cd]azulen-9-yl)-methyl]-acetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 1 ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 17 erhaltenen Verbindung.
  • BEISPIEL 40: N-[(5-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-2-oxabenzo[cd]azulen-9-yl-)-methyl]-propionamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 2 ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 18 erhaltenen Verbindung.
  • BEISPIEL 41: N-[(3-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-methyl]-acetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 1 ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 19 erhaltenen Verbindung.
  • BEISPIEL 42: N-[3-(3,8-Dimethoxy-1,2-dihydro-1-acenaphthylenyl)-propyl]-2,2,2-trifluoracetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 32 durch Kondensation von Acetylchlorid auf die in dem Herstellungsbeispiel 20 erhaltene Verbindung.
  • BEISPIEL 43: N-Pentyl-4-(3,8-dimethoxy-1,2-dihydro-1-acenaphthylenyl)-butanamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 35 durch Kondensation von N-Pentylamin auf das Säurechlorid der in dem Herstellungsbeispiel 21 erhaltenen Verbindung.
  • BEISPIEL 44: N-[(4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-2-phenalenyl)-methyl]-acetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 1 ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 22 erhaltenen Verbindung.
  • BEISPIEL 45: N-[(4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-2-phenalenyl)-methyl]-1-cyclobutancarboxamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 1 unter Ersatz des Essigsäureanhydrids durch Cyclobutancarbonsäureanhydrid ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 22 erhaltenen Verbindung.
  • BEISPIEL 46: N-[(4-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-2-phenalenyl)-methyl]-1-cyclobutancarboxamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 6 ausgehend von der in dem Beispiel 45 erhaltenen Verbindung.
  • BEISPIEL 47: N-[(4-Benzyloxy-2,3-dihydro-1H-2-phenylenyl)-methyl]-1-cyclobutancarboxamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 7 ausgehend von der in dem Beispiel 46 erhaltenen Verbindung.
  • BEISPIEL 48: N-((4-Allyloxy-2,3-dihydro-1H-2-phenalenyl)-methyl]-1-cyclobutancarboxamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 8 ausgehend von der in dem Beispiel 46 erhaltenen Verbindung.
  • BEISPIEL 49: N-[(4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-2-phenalenyl)-methyl]-ethanthioamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 5 ausgehend von der in dem Beispiel 44 erhaltenen Verbindung.
  • BEISPIEL 50: N-[(4-Ethyl-2,3-dihydro-1H-2-phenalenyl)-methyl]-propanamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 2 ausgehend von der in dem Herstellungs beispiel 23 erhaltenen Verbindung.
  • BEISPIEL 51: N-Cyclopropyl-2-(4,9-dimethoxy-2,3-dihydro-1H-2-phenalenyl)-acetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 28 durch Kondensation von N-Cyclopropylamin auf das Chlorid de in dem Herstellungsbeispiel 24 erhaltenen Säure.
  • BEISPIEL 52: N-Methyl-4-methoxy-2,3-dihydro-1H-2-phenalencarboxamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 28 durch Kondensation von N-Methylamin auf das Chlorid der in dem Herstellungsbeispiel 25 erhaltenen Säure.
  • BEISPIEL 53: N-[2-(4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-2-phenalenyl)-ethyl]-heptanamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 38 ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 36 erhaltenen Verbindung.
  • BEISPIEL 54: N-Methyl-N-[2-(4-methoxy-2,3-dihydro-1H-2-phenalenyl)-ethyl]-heptanamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 5 ausgehend von der in dem Beispiel 96 erhaltenen Verbindung.
  • BEISPIEL 55: N-[3-(4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-2-phenalenyl)-propyl]-acetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 38 ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 27 erhaltenen Verbindung.
  • BEISPIEL 56: N-[(6-Chlor-2,3-dihydro-1H-2-phenalenyl)-methyl]-acetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 1 ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 28 erhaltenen Verbindung.
  • BEISPIEL 57: N-[(1,6-Dimethoxy-7,8,9,10-tetrahydrocyclohepta[de]naphthalin-8-yl)-methyl]-acetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 1 ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 29 erhaltenen Verbindung.
  • BEISPIEL 58: N-[(1,6-Dimethoxy-7,8,9,10-tetrahydrocyclohepta[de]naphthalin-8-yl)-methyl]-1-cyclopropancarboxamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 3 ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 29 erhaltenen Verbindung.
  • BEISPIEL 59: N-Ethyl-1,6-dimethoxy-7,8,9,10-tetrahydrocyclohepta[de]naphthalin-8-carboxamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 28 durch Kondensation von N-Ethylamin auf das Chlorid der in dem Herstellungsbeispiel 30 erhaltenen Säure.
  • BEISPIEL 60: N-(8-Methoxy-1,2-dihydro-1-acenaphthylenyl)-acetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 1 ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 31 erhaltenen Verbindung.
    Schmelzpunkt: 217–219°C
  • Man erhält die Verbindungen der Beispiele 61 und 62 durch Einwirkung von HBr auf die in Beispiel 41 erhaltene Verbindung.
  • BEISPIEL 61: N-[(3-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-methyl]-acetamid
  • BEISPIEL 62: N-[(3-Brom-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-methyl]-acetamid
  • BEISPIEL 63: N-[(3-Oxo-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-methyl]-acetamid
  • Man erhält die Titelverbindung durch klassische Oxidation des in Beispiel 61 erhaltenen Alkohols.
  • BEISPIEL 64: N-[(4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-methyl]-butanamid
  • Man verdünnt das in dem Herstellungsbeispiel 1 erhaltene Amin (400 mg, 1,76·10–3 Mol, 1 Äq.) in wasserfreiem Dichlormethan (12 ml) in Gegenwart von Triethylamin (386 μl, 2,64·10–3 Mol, 1,5 Äq.). Bei 0°C gibt man langsam Butanoylchlorid (183 μl, 1,76·10–3 Mol, 1 Äq.) zu. Man rührt das Reaktionsmedium während 40 Minuten bei Raumtemperatur. Nach der Trennung der Phasen, dem Waschen der organischen Phase mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung und dann mit einer gesättigten NaCl-Lösung und dem Trocknen über MgSO4 und schließlich dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck reinigt man den Rückstand flashchromatographisch (1. CH2Cl2; 2. CH2Cl2/MeOH: 99/1). Nach der Umkristallisation aus einer Hexan/AcOEt-Mischung erhält man die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs.
    Schmelzpunkt: 100°C
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00460001
  • BEISPIEL 65: N-[2-(9-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-ethyl]-acetamid
  • Man hydriert das in dem Herstellungsbeispiel 32 erhaltene Nitril (219 mg, 9,23·10–4 Mol) in Tetrahydrofuran (22 ml) bei Raumtemperatur in Gegenwart von Essigsäureanhydrid (174 μl, 1,85·10–3 Mol, 2 Äq.) und Raney-Nickel. Nach dem Hydrieren während 4 Stunden filtriert man das Reaktionsmedium über Celit, spült und verdampft unter vermindertem Druck. Man nimmt den Rückstand anschließend mit Dichlormethan auf, wäscht ihn mit Wasser, dann mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung und dann mit Wasser. Nach dem Trocknen über MgSO4 und dem Verdampfen des Lösungsmittels reinigt man den Rückstand flashchromatographisch (AcOEt/Petrolether: 30/50) und kristallisiert das Produkt aus einer Cyclohexan/AcOEt-Mischung um. Man isoliert die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs.
    Schmelzpunkt: 98°C
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00470001
  • BEISPIEL 66: N-[2-(9-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-ethyl]-butanamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 65 unter Ersatz des Essigsäureanhydrids durch Buttersäureanhydrid. Man isoliert die Titelverbindung in Form eines Öls.
  • BEISPIEL 67: N-[2-(4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-ethyl]-butanamid
  • Man löst in einem 100 ml-Dreihalskolben das in dem Herstellungsbeispiel 7 erhaltene Hydrochlorid (300 mg, 1,08·10–3 Mol, 1 Äq.) in einem zweiphasigen CH2Cl2/Wasser-Medium (12 ml/12 ml) in Gegenwart von Natriumcarbonat (801 mg, 7,56·10–3 Mol, 7 Äq.). Dann gibt man bei 0°C Butanoylchlorid (112 μl, 1,08·10–3 Mol, 1 Äq.) zu und rührt das Reaktionsmedium während 20 Minuten bei Raumtemperatur. Nach der Trennung der Phasen, dem Waschen der organischen Phase mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung, H2O und dann einer gesättigten NaCl-Lösung trocknet man über MgSO4, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und reinigt den Rückstand flashchromatographisch (1. CH2Cl2; 2. CH2Cl2/MeOH: 99/1). Man isoliert die Titelverbindung in Form eines Öls.
  • BEISPIEL 68: N-[2-(4,9-Dimethoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-ethyl]-propanamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 65 unter Ersatz des Essigsäureanhydrids durch Propionsäureanhydrid ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 33 erhaltenen Verbindung. Man isoliert die erhaltene Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs.
    Schmelzpunkt: 111°C
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00470002
  • BEISPIEL 69: N-[2-(4,9-Dimethoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-ethyl]-butanamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 68 unter Ersatz des Propionsäureanhydrids durch Buttersäureanhydrid. Man isoliert die erhaltene Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs.
    Schmelzpunkt: 99°C
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00480001
  • BEISPIEL 70: N-[2-(4,9-Dimethoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-ethyl]-1-cyclopropancarboxamid
  • Man gibt Cyclopropanoylchlorid (67, μl, 7,37·10–3 Mol, 1 Äq.) bei 0°C zu einer Lösung des in dem Herstellungsbeispiel 33 erhaltenen Amins (200 mg, 7,37·10–4 Mol, 1 Äq.) in einer Dichlormethan/Wasser-Mischung (10 ml/10 ml) in Gegenwart von Natriumcarbonat (547 mg, 5,16·10–3 Mol, 7 Äq.). Man rührt das Reaktionsmedium während 15 Minuten bei Raumtemperatur, neutralisiert durch Zugabe einiger Tropfen Ammoniak, wäscht mit Wasser, trocknet über MgSO4, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und reinigt den Rückstand flashchromatographisch (AcOEt/Petrolether 40/60). Nach der Umkristallisation aus einer Cyclohexan/AcOEt-Mischung isoliert man die Titelverbindung in Form eines weißes Feststoffs.
    Schmelzpunkt: 120°C
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00480002
  • BEISPIEL 71: N-[2-(4,9-Dimethoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-ethyl]-acetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 68 unter Ersatz des Propionsäureanhydrids durch Essigsäureanhydrid. Man isoliert die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs.
    Schmelzpunkt: 125°C
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00480003
  • BEISPIEL 72: N-[2-(9-Methogxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-methyl]-acetamid
  • Man löst das in dem Herstellungsbeispiel 34 erhaltene Amin (172 mg, 7,57·10–3 Mol, 1 Äq.) in einem 50 ml-Dreihalskolben in einem zweiphastigen CH2Cl2/Wasser-Medium (9 ml/9 ml) in Gegenwart von Natriumcarbonat (561 mg, 5,30·10–3 Mol, 7 Äq.). Dann gibt man Essigsäureanhydrid (72 μl, 7,57·10–3 Mol, 1 Äq.) bei 0°C zu, rührt das Reaktionsmedium während 20 Minuten bei Raumtemperatur, trennt die Phasen, wäscht die organische Phase mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung, H2O und einer gesättigten NaCl2-Lösung, trocknet über MgSO4, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und reinigt den Rückstand (180 mg) flashchromatographisch (AcOEt/Petrolether, 40/60). Nach der Umkristallisation aus einer Cyclohexan/AcOEt-Mischung isoliert man die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs.
    Schmelzpunkt: 192°C
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00490001
  • BEISPIEL 73: N-[2-(9-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-methyl]-butanamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 72 unter Ersatz des Essigsäureanhydrids durch Butanoylchlorid. Man isoliert die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs.
    Schmelzpunkt: 114°C
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00490002
  • BEISPIEL 74: N-[2-(4,9-Dimethoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-methyl]-acetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 72 ausgehend von dem in dem Herstellungsbeispiel 3 erhaltenen Amin. Man isoliert die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs.
    Schmelzpunkt: 184°C
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00490003
  • BEISPIEL 75: N-[2-(4,9-Dimethoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-methyl]-propanamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 74 unter Ersatz des Essigsäureanhydrids durch Propanoylchlorid. Man isoliert die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs.
    Schmelzpunkt: 158°C
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00500001
  • BEISPIEL 76: N-[2-(4,9-Dimethoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-methyl]-butanamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 74 unter Ersatz des Essigsäureanhydrids durch Butanoylchlorid. Man isoliert die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs.
    Schmelzpunkt: 140°C
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00500002
  • Man bewirkt eine Aufspaltung der beiden Enantiomeren Ausführungsform einer chiralen Säule:
  • Figure 00500003
  • BEISPIEL 77: N-[2-(4,9-Dimethoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-methyl]-1-cyclopropancarboxamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 74 unter Ersatz des Essigsäureanhydrids durch Cyclopropanoylchlorid. Man isoliert die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs.
    Schmelzpunkt: 192°C
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00500004
  • BEISPIEL 78: (E)N-Methyl-2-(4-methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyliden)-acetamid
  • Man löst die in dem Herstellungsbeispiel 35 erhaltene Säure (250 mg, 9,84·10–4 Mol, 1 Äq.) in wasserfreiem Dichlormethan (20 ml). Dann gibt man bei 0°C unter Argon Triethylamin auf Kaliumhydroxid (164 μl, 1,18·10–3 Mol, 1,2 Äq.), gefolgt von Chlorameisensäureisobutylester (153 μl, 1,18·10–3 Mol, 1,2 Äq.) zu. Die vollständige Bildung des Anhydrids ausgehend von der Säure erfolgt im Verlaufe von 1 Stunde und 10 Minuten bei 0°C. Andererseits rührt man Methyl amin-Hydrochlorid (199 mg, 2,95·10–3 Mol, 3 Äq.) unter Argon mit wasserfreiem Dichlormethan (18 ml) und Triethylamin (4,11 μl, 2,95·10–3 Mol, 3 Äq.). Nach dem Rühren während 10 Minuten gibt man diese Suspension zu der Reaktionsmischung und setzt das Rühren über Nacht bei Raumtemperatur fort. Nach dem Waschen mit Wasser und dem Trocknen über Magnesiumsulfat dampft man das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Eine Reinigung über einer mit Kieselgel beschickten Säule (Dichlormethan/Methanol, 98/2), gefolgt von einer Umkristallisation aus einer AcOEt/Cyclohexan-Mischung ermöglicht die Isolierung der Titelverbindung in Form eines beigefarbenen Feststoffs.
    Schmelzpunkt: 174°C
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00510001
  • BEISPIEL 79: (Z)N-Methyl-2-(4-methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyliden)-acetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 78 ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 36 erhaltenen Säure.
    Schmelzpunkt: 175°C
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00510002
  • BEISPIEL 80: N-(1,2-Dihydro-1-acenaphthylenylmethyl)-acetamid
  • Man löst das in dem Herstellungsbeispiel 37 erhaltene Hydrochlorid (550 mg, 2,50·10–3 Mol, 1 Äq.) in einem 100 ml-Dreihalskolben in einem zweiphasigen CH2Cl2/Wasser-Medium (20 ml/20 ml) in Gegenwart von Natriumcarbont (1,86 g, 1,75·10–2 Mol, 7 Äq.). Dann gibt man bei 0°C Essigsäureanhydrid (236 μl, 2,50·10–3 Mol, 1 Äq.) zu und rührt das Reaktionsmedium während 20 Minuten bei Raumtemperatur. Nach der Trennung der Phasen, dem Waschen der organischen Phase mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung, H2O und einer gesättigten NaCl-Lösung, dem Trocknen über MgSO4 und dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck reinigt man den Rückstand mit einer Masse von 500 mg durch Flashchromatographie (1. CH2Cl2; 2. CH2Cl2/MeOH: 99/19:
  • Nach der Umkristallisation aus einer Cyclohexan/AcOEt-Mischung isoliert man die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs.
    Schmelzpunkt: 145°C
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00520001
  • BEISPIEL 81: N-(1,2-Dihydro-1-acenaphtylenylmethyl)-propanamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 80 unter Ersatz des Essigsäureanhydrids durch Propionsäureanhydrid. Man isoliert die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs.
    Schmelzpunkt: 111°C Mikroelementaranalyse
    Figure 00520002
  • BEISPIEL 82: N-(1,2-Dihydro-1-acenaphthylenylmethyl)-butanamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 80 unter Ersatz des Essigsäureanhydrids durch Butanoylchlorid. Man isoliert die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs.
    Schmelzpunkt: 111°C
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00520003
  • BEISPIEL 83: N-(1,2-Dihydro-1-acenaphthylenylmethyl)-1-cyclopropan-carbozamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 80 unter Ersatz des Essigsäureanhydrids durch Cyclopropanoylchlorid.
    Schmelzpunkt: 146°C
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00520004
  • BEISPIEL 84: N-(8-Methoxy-1,2-dihydro-1-acenaphthylmethyl)-acetamid
  • Man löst das in dem Herstellungsbeispiel 38 erhaltene Amin (385 mg, 1,81·10–3 Mol, 1 Äq.) in einem 100 ml-Dreihalskolben in einem zweiphasigen CH2Cl2/Wasser-Medium (20 ml/20 ml) in Gegenwart von Natriumcarbonat (1,34 g, 1,26·10–2 Mol, 7 Äq.). Man gibt dann bei 0°C Essigsäureanhydrid (170 μl, 1,81·10–3 Mol, 1 Äq.) zu und rührt das Reaktionsmedium während 40 Minuten bei Raumtemperatur. Nach der Trennung der Phasen, dem Waschen der organischen Phase mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung, H2O und einer gesättigten NaCl-Lösung, dem Trocknen über MgSO4 und dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck reinigt man den Rückstand mit einer Masse von 360 mg durch Flashchromatographie (1. CH2Cl2; 2. CH2ClT2/MeOH: 99/1). Nach der Umkristallisation aus einer Cyclohexan/AcOEt-Mischung isoliert man die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs.
    Schmelzpunkt: 148°C
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00530001
  • BEISPIEL 85: N-(8-Methoxy-1,2-dihydro-1-acenaphthylmethyl)-propanamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 84 unter Ersatz des Essigsäureanhydrids durch Propionsäureanhydrid.
    Schmelzpunkt: 160°C
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00530002
  • BEISPIEL 86: N-(8-Methoxy-1,2-dihydro-1-acenaphthylmethyl)-1-cyclopropancarboxamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 84 unter Ersatz des Essigsäureanhydrids durch Cyclopropanoylchlorid.
    Schmelzpunkt: 185°C
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00530003
  • BEISPIEL 87: N-(8-Methoxy-1,2-dihydro-1-acenaphthylmethyl)-butanamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 84 unter Ersatz des Essigsäureanhydrids durch Butanoylchlorid. Man isoliert die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs.
    Schmelzpunkt: 146°C
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00530004
  • Man trennt die beiden Enantiomeren auf einer chiralen Säule:
  • Figure 00540001
  • BEISPIEL 88: N-[2-(1,2-Dihydro-1-acenaphthyl)-ethyl]-acetamid
  • Man verdünnt das in der Stufe B des Herstellungsbeispiels 39 erhaltene Nitril (230 mg, 1,20·10–3 Mol) in Tetrahydrofuran (25 ml) und hydriert es bei Raumtemperatur in Gegenwart von Essigsäureanhydrid (200 μl, 2,12·10–3 Mol, 1,8 Äq.) und von Raney-Nickel. Nach dem Hydrieren während 5 Stunden filtriert man das Reaktionsmedium über Celit, spült und verdampft unter vermindertem Druck. Man nimmt den Rückstand anschließend mit Dichlormethan auf, wäscht mit Wasser, dann mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung und dann mit Wasser. Nach dem Trocknen über MgSO4 und dem Verdampfen des Lösungsmittels reinigt man den Rückstand durch Flashchromatographie (CH2Cl2/Methanol: 99/1).
    Schmelzpunkt: 116°C
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00540002
  • BEISPIEL 89: N-(2-(1,2-Dihydro-1-acenaphthyl)-ethyl]-propanamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 88 unter Ersatz des Essigsäureanhydrids durch Propionsäureanhydrid.
    Schmelzpunkt: 100°C
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00540003
  • BEISPIEL 90: N-[2-(1,2-Dihydro-1-acenaphthyl)-ethyl]-butanamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 88 unter Ersatz des Essigsäureanhydrids durch Buttersäureanhydrid. Man isoliert die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs.
    Schmelzpunkt: 98°C
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00540004
  • BEISPIEL 91: N-[2-(1,2-Dihydro-1-acenaphthyl)-ethyl]-cyclopropancarboxamid
  • Man löst das in dem Herstellungsbeispiel 39 erhaltene Amin (500 mg, 2,53·10–3 Mol, 1 Äq.) bei 0°C unter Argon in wasserfreiem Dichlormethan (17 ml) in Gegenwart von Triethylamin (530 μl, 3,80·10–3 Mol, 1,5 Äq.). Dann gibt man tropfenweise bei 0°C Cyclopropanoylchlorid (230 μl, 2,53·10–3 Mol, 1 Äq.) zu und rührt das Reaktionsmedium während 20 Minuten bei Raumtemperatur. Nach dem Waschen mit Wasser, mit einer gesättigten NaCl-Lösung, dem Trocknen über MgSO4 und dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck kristallisiert man den Rückstand aus einer Cyclohexan/AcOEt-Mischung um.
    Schmelzpunkt: 159°C
  • BEISPIEL 92: N-[2-(8-Methoxy-1,2-dihydro-1-acenaphthyl)-ethyl]-acetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 88 ausgehend von dem in der Stufe A des Herstellungsbeispiels 40 erhaltenen Nitrils. Man isoliert die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs.
    Schmelzpunkt: 118°C
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00550001
  • BEISPIEL 93: N-[2-(8-Methoxy-1,2-dihydro-1-acenaphthyl)-ethyl]-propanamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 92 unter Ersatz des Essigsäureanhydrids durch Propionsäureanhydrid.
    Schmelzpunkt: 100°C
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00550002
  • BEISPIEL 94: N-[2-(8-Methoxy-1,2-dihydro-1-acenaphthyl)-ethyl]-butanamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 92 unter Ersatz des Essigsäureanhydrids durch Buttersäureanhydrid.
    Schmelzpunkt: 98°C
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00550003
  • BEISPIEL 95: N-[2-(8-Methoxy-1,2-dihydro-1-acenaphthyl)-ethyl]-1-cyclopropancarboxamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 91 ausgehend von dem in dem Herstellungsbeispiel 40 erhaltenen Amin.
    Schmelzpunkt: 159°C
  • BEISPIEL 96: N-[2-(1-Methoxy-7,8,9,10-tetrahydrocyclohepta[de]naphthalin-7-yliden)-ethyl]-propanamid
  • Man hydriert das in dem Herstellungsbeispiel 41 erhaltene Nitril (465 mg, 1,87·10–3 Mol) nach dem Verdünnen in Tetrahydrofuran (25 ml) bei Raumtemperatur in Gegenwart von Propionsäureanhydrid (480 μl, 3,74·10–3 Mol, 2 Äq.) und von Raney-Nickel. Nach dem Hydrieren während 24 Stunden filtriert man das Reaktionsmedium über Celit, spült und dampft unter vermindertem Druck ein. Man nimmt den Rückstand in Dichlormethan auf, wäscht mit Wasser, dann mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung und dann mit Wasser. Nach dem Trocknen über MgSO4 und dem Verdampfen des Lösungsmittels reinigt man den Rückstand durch Flashchromatographie (1. CH2Cl2; 2. CH2Cl2/MeOH: 99/1). Man isoliert die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs.
  • Isomeres E
  • Nach der Umkristallisation des in der obigen Weise erhaltenen Feststoffs, der der Mischung E/Z entspricht, in einer AcOEt/Cyclohexan-Mischung erhält man das reine Isomere E.
    Schmelzpunkt: 131°C
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00560001
  • PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG
  • BEISPIEL A: Akute Toxizität
  • Die akute Toxizität wurde nach der oralen Verabreichung an 8 Mäusen (26 ± 2 Gramm) bewertet. Die Tiere werden in regelmäßigen Intervallen im Verlaufe des ersten Tages und täglich während der der Behandlung folgenden zwei wochen beobachete. Es wurde der DL50-Wert ermittelt, der bei 50% der Tiere zum Tode führt, bewertet und zeigt die geringe Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • BEISPIEL B: Untersuchung der Bindung an Rezeptoren des Melatonins an Zellen der Pars tuberalis von Schafen
  • Die Untersuchung der Bindung der erfindungsgemäßen Verbindung an die Rezeptoren des Melatonins wurde nach der klassichen Methode an Zellen der Pars tuberalis von Schafen durchgeführt. Die Pars tuberalis der Adenohypophyse ist in der Tat bei Säugern durch eine hohe Dichte an Melatonin-Rezeptoren gekennzeichnet (Journal of Neuroendocrinology, 1 (1989), S. 1–4).
  • Methode
    • 1) Man präpariert die Membranen der Pars tuberalis von Schafen und verwendet sie als Zielgewebe bei Sättigungsuntersuchungen zur Bestimmung der Kapazität und der Affinität der Bindung von 2-[125I]-Iodmelatonin.
    • 2) Man verwendet die Membranen der Pars tuberalis von Schafen als Zielgewebe für die verschiedenen zu untersuchenden Verbindungen bei den kompetitiven Bindungsuntersuchungen bezogen auf Melatonin. Jede Untersuchung erfolgt dreifach mit einer Reihe von unterschiedlichen Konzentrationen für jede untersuchte Verbindung. Die Ergebnisse ermöglichen nach der statistischen Auswertung die Bestimmung der Bindungsaffinitäten der untersuchten Verbindung.
  • Ergebnisse
  • Es zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine starke Affinität für die Rezeptoren des Melatonins besitzen.
  • BEISPIEL C: Untersuchung der Bindung an die Rezeptoren mt1 und MT2 für Melatonin
  • Die Bindungsuntersuchungen an die Rezeptoren mt1 oder MT2 erfolgen unter Verwendung von 2-[125I]-Melatonin als Vergleichs-Radioligand. Die zurückgehaltene Radioaktivität wird mit Hilfe eines Flüssigszintillationszählers Beckman® LS 6000 gemessen.
  • Anschließend wurden die Untersuchungen der kompetitiven Bindung dreifach durchgeführt mit den verschiedenen zu untersuchenden Verbindungen. Für jede Verbindung wurde eine Reihe von unterschiedlichen Konzentrationen getestet. Die Ergebnisse ermöglichen die Bestimmung der Bindungsaffinitäten der untersuchten Verbindungen (IC50).
  • So zeigen die für die erfindungsgemäßen Verbindungen gefundenen IC50-Wert, daß die Bindung der untersuchten Verbindungen für den einen oder anderen Rezeptor-Untertyp mt1 oder MT2 sehr stark ist, wobei diese Werte in einem Bereich von 0,1 bis 10 nM liegen.
  • BEISPIEL D: Vierplatten-Test
  • Man verabreicht die erfindungsgemäßen Verbindungen über den Schlund an Gruppen von zehn Mäusen. Eine Gruppe wird nur mit Gummisirup behandelt. Dreißig Minuten nach der Verabreichung der zu untersuchenden Produkte bringt man die Tiere in Käfige ein, deren Boden vier Metallplatten aufweist. Jedes Mal, wenn das Tier von einer Platte zur anderen wechselt, erfährt es einen schwachen elektrischen Schlag (0,35 mA). Man zeichnet die Anzahl der Passagen während einer Minute auf. Nach der Verabreichung erhöhen die erfindungsgemäßen Verbindung in signifikanter Weise die Anzahl der Passagen, was die anxiolytische Wirkung der erfindungsgemäßen Derivate verdeutlicht.
  • BEISPIEL E: Wirkung des erfindungsgemäßen Verbindungen auf die 24-Stunden-Rhythmen des lokomotorischen Aktivität der Ratte
  • Die Beteiligung von Melatonin bei der Anpassung durch Tag/Nacht-Wechsel auf eine Vielzahl von physiologischen, biochemischen und verhaltensmäßigen 24-Stunden-Rhythmen ermöglicht die Aufstellung eines pharmakologischen Modells zur Untersuchung von melatoninergischen Liganden.
  • Die Wirkung der Moleküle wird an einer Vielzahl von Parametern geprüft, und insbesondere auf die 24-Stunden-Rhythmen der lokomotorischen Wirkung, welche einen geeigneten Marker für die Aktivität der endogenen 24-Stunden-Uhr darstellt.
  • Bei dieser Untersuchung bewertet man die Wirkung dieser Moleküle auf einem besonderen experimentellen Modell, das heißt der Ratte, die in zeitweilige Isolierung (permanente Dunkelheit) gebracht wird.
  • Experimentelle Methode
  • Man unterwirft männliche Long Evans-Ratten mit einem Alter von einem Monat nach ihrer Ankunft im Laboratorium einem Lichtzyklus von 12 Stunden Licht während 24 Stunden (LD 12 : 12).
  • Nach einer Anpassungszeit von 2 bis 3 Wochen bringt man sie in Käfige ein, die mit einem Laufrad ausgerüstet sind, welches mit einer Aufzeichnungsvorrichtung verbunden ist, zum Nachweis der lokomotorischen Aktivität und um in dieser Weise die Nacht/Tag-(LD) oder 24-Stunden(DD)-Rhythmen zu verfolgen.
  • Nachdem die aufgezeichneten Rhythmen eine stabile Anpassung an den Lichtzyklus LD 12 : 12 zeigen, bringt man die Ratten in permanente Dunkelheit (DD).
  • Zwei bis drei Wochen später, nach denen sich ein freier Verlauf eingestellt hat (der Rhythmus, der den der inneren Uhr widerspiegel) verabreicht man den Tieren täglich das zu untersuchende Molekül.
  • Die Beobachtungen erfolgen durch die Beobachtung der Aktivitätsrhythmen:
    • – Anpassung der Aktivitätsrhythmen an den Lichtrhythmus,
    • – Verschwinden der angepaßten Rhythmen in der permanenten Dunkelheit,
    • – Anpassung durch tägliche Verabreichung des Moleküls; vorübergehende oder dauerhafter Effekt.
  • Mit Hilfe einer Software wird es möglich:
    • – die Dauer und die Intensität der Aktivität, die Periode des Rhythmus bei den Tieren in freier Haltung und während der Behandlung zu messen,
    • – gegebenenfalls durch Spektralanalyse die Existenz von 24-Stunden- und Nicht-24-Stunden-Komponenten (Mehrfachtage beispielsweise) nachzuweisen.
  • Ergebnisse
  • Es zeigt sich deutlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in starkem Maße über das melatoninergische System auf den 24-Stunden-Rhythmus einwirken.
  • BEISPIEL F: Antiarrhythmische Wirkung
  • Methode
  • (Literaturstelle: J. W. LAWSON et al., J. Pharmacol. Expert. Therap., 160 (1968), S. 22–31)
  • Man verabreicht die zu untersuchende Substanz auf intraperitonealem Wege an eine Gruppe von 3 Mäusen 30 Minuten bevor man sie mit Chloroform betäubt. Anschließend beobachtet man die Tiere während 15 Minuten. Die Abwesenheit der Aufzeichnung von Arrhythmien und Herzfrequenzen oberhalb von 200 Schlägen/min (Kontrolle: 400–480 Schläge/min) bei mindestens zwei Tieren weist auf einen signifikanten Schutz hin. BEISPIEL G: Pharmazeutische Zubereitung: Tabletten Bestandteile für die Herstellung von 1000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 5 mg
    [(4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-phenalenyl)-methyl]-propionamid (Beispiel 2) 5 g
    Weizenstärke 20 g
    Maisstärke 20 g
    Lactose 30 g
    Magnesiumstearat 2 g
    Siliciumdioxid 1 g
    Hydroxypropylcellulose 2 g

Claims (24)

  1. Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00600001
    in der: – R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe, geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkoxygruppe, Hydroxygruppe oder Oxogruppe darstellt, – R2 und R3, die gleichartig oder verschieden sind, ein Halogenatom, eine Gruppe Ra, ORa, CORa, OCORa oder COORa (worin Ra ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls substituierte (C1-C6)-Alkylgruppe, geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Trihalogenalkylgruppe, geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls substituierte (C2-C6)-Alkenylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls substituierte (C2-C6)-Alkinylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte (C3-C8)-Cycloalkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls substituierte (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C6)-alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe darstellt) bedeuten, – das Symbol (R2)m und (R3)m' bedeutet, daß der fragliche Ring durch 1 bis 3 (gleichartige oder verschiedene) Gruppen mit den Bedeutungen von R2 und R3 substituiert sein kann, – X eine Gruppe (CH2)q (worin q 1 oder 2 darstellt) oder -CH=CH- darstellt, – n eine ganze Zahl bedeutet, die die Bedingung 0 ≤ n ≤ 3 erfüllt, – p eine ganze Zahl bedeutet, die die Bedingung 1 ≤ p ≤ 3 erfüllt, wenn n den Wert 1, 2 oder 3 darstellt und die Kette
    Figure 00600002
    in der Position b steht, und in allen anderen Fällen die Bedingung 0 ≤ p ≤ 3 erfüllt, wobei die Kette
    Figure 00600003
    gegebenenfalls durch eine oder mehrere, gleichartige oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus Ra, ORa, CORa, COORa oder Halogenatome substituiert sein kann, – B: – eine Gruppe
    Figure 00600004
    worin Ra die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, Z ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt und R5 eine Gruppe Ra oder eine Gruppe NR6R7 darstellt, worin R6 und R7, die gleichartig oder verschieden sind, eine Gruppe Ra bedeuten, – oder eine Gruppe
    Figure 00610001
    worin Z, R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, darstellt, – das Symbol ----- bedeutet, daß die Bindung einfach oder doppelt sein kann, wobei es sich versteht, daß die Wertigkeit der Atome berücksichtigt wird, wobei man unter dem Symbol
    Figure 00610002
    die Formeln
    Figure 00610003
    oder
    Figure 00610004
    (wobei in diesem Fall p von verschieden ist) versteht, mit der Maßgabe, daß: – die Verbindung der Formel (I) nicht N-(4-Methyl-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-1-cyclopropancarboxamid, N-(4-Methyl-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-2-chloracetamid, N-(5-Hydroxy-1,2,2a,3,4,5-hexahydro-4-acenaphthylenyl)-acetamid, N-(5-Hydroxy-1,2,2a,3,4,5-hexahydro-4-acenaphthylenyl)-benzamid noch N-(1,2,2a,3,4,5-Hexahydro-4-acenaphthylenyl)-acetamid bedeutet, wobei: – man unter "Aryl" eine Phenyl- oder Naphthylgruppe versteht, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere, gleichartige oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, Cyano, Nitro, Amino, Trihalogenalkyl oder Halogenatomen substituiert ist, – der Begriff "gegebenenfalls substituiert" unter Bezug auf die Begriffe "Alkyl", "Alkenyl" und "Alkinyl" bedeutet, daß diese Gruppen durch eine oder mehrere, gleichartige oder verschiedenartige Gruppen ausgewählt aus Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, Aryl oder Halogenatomen substituiert sind, – der Begriff "gegebenenfalls substituiert" unter Bezug auf die Begriffe "Cycloalkyl" und "Cycloalkylalkyl" bedeutet, daß der cyclische Rest durch eine oder mehrere, gleichartige oder verschiedenartige Gruppen, ausgewählt aus Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, Oxo oder Halogenatomen substituiert ist, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin n eine ganze Zahl mit einem Wert von 0, 1 oder 2 bedeutet, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, die ein tricyclisches 2,3-Dihydrophenalen-, 1,2-Dihydroacenaphthylen- oder 7,8,9,10-Tetrahydrocyclohepta[de]naphthalin-System bilden, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  4. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin p eine ganze Zahl mit einem Wert von 0, 1 oder 2 bedeutet, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  5. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R2 und R3, die gleichartig oder verschieden sind, eine Alkoxygruppe, Alkylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeuten, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  6. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  7. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin die Kette
    Figure 00620001
    in der Position a oder c steht, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  8. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin die Kette
    Figure 00620002
    in der Position a oder c steht und p eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 (wobei in diesem Fall die Bindung ----- einfach ist), 1 oder 2 bedeutet, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  9. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin B eine Gruppe NHCOR5 bedeutet, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  10. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin B eine Gruppe CONHR6 bedeutet, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  11. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, die ein tricyclisches 2,3- Dihydrophenalen-, 1,2-Dihydroacenaphthylen- oder 7,8,9,10-Tetrahydrocyclohepta[de]naphthalin-System bildet, das am Naphthalinrest gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkoxy- oder Alkylgruppen substituiert ist und in der Position a oder c durch eine Gruppe
    Figure 00630001
    substituiert ist, in der B eine Gruppe NHCOR5 oder CONHR6 bedeutet, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  12. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, die ein tricyclisches 1,2-Dihydroacenaphthylen- oder 7,8,9,10-Tetrahydrocyclohepta[de]naphthalin-System bildet, welches gegebenenfalls am Naphthalinrest durch eine oder zwei Alkoxygruppen substituiert ist, und das in der Position a oder c durch eine Gruppe =CH-B, =CH-CH2-B, -B, -CH2-B, -(CH2)2-B substituiert ist, worin B eine Gruppe NHCOR5 oder CONHR6 bedeutet, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  13. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, die ein tricyclisches 2,3-Dihydrophenalen-System bildet, das gegebenenfalls am Naphthalinrest durch eine oder zwei Alkoxygruppen substituiert ist und in der Position a oder c durch eine Gruppe =CH-B, =CH-CH2-B, -CH2-B, -(CH2)2-B substituiert ist, worin B eine Gruppe NHCOR5 oder CONHR6 bedeutet, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  14. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich: N-[(4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-methyl]-acetamid, N-[(4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-phenalenyl)-methyl]-propionamid, N-[(4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-methyl]-cyclopropancarboxamid, N-[(9-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-methyl]-butanamid, N-[(4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-methyl]-butanamid, N-[2-(9-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-methyl]-acetamid, N-[2-(9-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-methyl]-butanamid, N-[2-(4,9-Dimethoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-methyl]-acetamid, N-[2-(4,9-Dimethoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-methyl]-propanamid, N-[2-(4,9-Dimethoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-methyl]-butanamid, N-[2-(4,9-Dimethoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-methyl]-cyclopropancarboxamid, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  15. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich: N-[2-(4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-ethyl]-acetamid, N-[2-(4-Methoxy-2,3-dihydro-1H- 1-phenalenyl)-ethyl]-propanamid, N-[2-(4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-ethyl]-1-cyclopropancarboxamid, N-[2-(9-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-ethyl]-acetamid, N-[2-(9-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-ethyl]-butanamid, N-[2-(4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-ethyl]-butanamid, N-[2-(4,9-Dimethoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-ethyl]-propanamid, N-[2-(4,9-Dimethoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-ethyl]-butanamid, N-[2-(4,9-Dimethoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-ethyl]-cyclopropancarboxamid, N-[2-(4,9-Dimethoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)-ethyl]-acetamid, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  16. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich N-(8-Methoxy-1,2-dihydro-1-acenaphthylenyl)-acetamid, dessen Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  17. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich: (E)N-Methyl-2-(4-methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyliden)-acetamid, (Z)N-Methyl-2-(4-methoxy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyliden)-acetamid, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  18. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich: N-(1,2-Dihydro-1-acenaphthylenylmethyl)-acetamid, N-(1,2-Dihydro-1-acenaphthylenylmethyl)-propanamid, N-(1,2-Dihydro-1-acenaphthylenylmethyl)-butanamid, N-(1,2-Dihydro-1-acenaphthylenylmethyl)-1-cyclopropancarboxamid, N-(8-Methoxy-1,2-dihydro-1-acenaphthylmethyl)-acetamid, N-(8-Methoxy-1,2-dihydro-1-acenaphthylmethyl)-propanamid, N-(8-Methoxy-1,2-dihydro-1-acenaphthylmethyl)-1-cyclopropancarboxamid, N-(8-Methoxy-1,2-dihydro-1-acenaphthylmethyl)-butanamid, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  19. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich: N-[2-(1,2-Dihydro-1-acenaphthyl)-ethyl]-acetamid, N-[2-(1,2-Dihydro-1-acenaphthyl)-ethyl]-propanamid, N-[2-(1,2-Dihydro-1-acenaphthyl)-ethyl]-butanamid, N-[2-(1,2-Dihydro-1-acenaphthyl)-ethyl]-cyclopropancarboxamid, N-[2-(8-Methoxy-1,2-dihydro-1-acenaphthyl)-ethyl]-acetamid, N-[2-(8-Methoxy-1,2-dihydro-1-acenaphthyl)-ethyl]-propanamid, N-[2-(8-Methoxy-1,2-dihydro-1-acenaphthyl)-ethyl]-butanamid, N-[2- (8-Methoxy-1,2-dihydro-1-acenaphthyl)-ethyl]-1-cyclopropancarboxamid, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  20. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich N-[2-(1-Methoxy-7,8,9,10-tetrahydrocyclohepta[de]naphthalin-7-yliden)-ethyl]-propanamid, dessen Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  21. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt die Verbindung der Formel (II) verwendet:
    Figure 00650001
    in der R2, R3, R5, X, m, m' und das Symbol ----- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, Y2 eine Gruppe (CH2)q (worin q 1, 2 oder 3 bedeutet oder q 0 bedeutet, wenn das Symbol ----- für eine Einfachbindung steht), bedeutet, Y1 eine Gruppe (CH2)q' (worin q' 0, 1, 2 oder 3 bedeutet), die durch eine Gruppe R1, wie sie oben definiert worden ist, substituiert ist, bedeutet, Y3 eine Gruppe (CH2)q'' (worin q'' 0, 1, 2 oder 3 bedeutet), die durch eine Gruppe R1, wie sie oben definiert worden ist, substituiert ist, worin q' + q'' ≤ 3 und R1 zwingend ein Wasserstoffatom in mindestens einer der beiden Gruppen Y1 und Y3 darstellt, bedeutet, welche man in basischem Medium cyclisiert zur Bildung der Verbindung der Formel (III):
    Figure 00650002
    in der R2, R3, R5, X, Y1, Y2, Y3, m, m' und das Symbol ----- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man anschließend mit einer Lewis-Säure umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00660001
    in der R2, R3, R5, X, Y1, Y2, Y3, m, m' und das Symbol ----- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man anschließend reduziert zur Bildung der Verbindung der Formel (I/b), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00660002
    in der R2, R3, R5, X, Y1, Y2, Y3, m, m' und das Symbol ----- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, – oder man die Verbindung der Formel (IV):
    Figure 00660003
    in der R2, R3, R5, X, Y1, Y2, Y3, m, m' und das Symbol ----- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, nacheinander – cyclisiert – mit einer Lewis-Säure umsetzt, zur Bildung der Verbindung der Formel (I/c), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00670001
    in der R2, R3, R5, X, Y1, Y2, Y3, m, m' und das Symbol ----- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche reduziert wird zur Bildung der Verbindung der Formel (I/d), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00670002
    in der R2, R3, R5, X, Y1, Y2, Y3, m, m' und das Symbol ----- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Gesamtheit der Verbindungen (I/a), (I/b), (I/c) und (I/d) die Verbindungen der Formel (I/e) bilden, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00670003
    in der R1, R2, R3, R5, n, p, X, m, m' und das Symbol ----- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche: – entweder der Einwirkung einer Verbindung der Formel (V): R'a-W (V)in der R'a sämtliche Bedeutungen der Gruppe Ra, wie sie oben definiert worden sind, annehmen kann, mit Ausnahme des Wasserstoffatoms, und W eine austretende Gruppe bedeutet, wie ein Halogenatom oder eine Tosylgruppe, unterworfen werden zur Bildung der Verbindung der Formel (I/f), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00680001
    in der R1, R2, R3, R5, R'a, n, p, X, m, m' und das Symbol ----- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Gesamtheit der Verbindungen der Formeln (I/e) und (I/f), welche die Verbindung der Formel (I/g) bildet:
    Figure 00680002
    in der R1, R2, R3, R5, R'a, n, p, X, m, m' und das Symbol ----- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, der Einwirkung eines Thionierungsmittels, wie dem Lawesson-Reagens, unterworfen werden kann zur Bildung der Verbindung der Formel (I/h), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00680003
    in der R1, R2, R3, R5, Ra, n, p, X, m, m' und das Symbol ----- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, – oder in basischem Medium hydrolysiert werden zur Bildung der Verbindung der Formel (VI):
    Figure 00690001
    in der R1, R2, R3, n, p, X, m, m' und das Symbol ----- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche: – entweder der Einwirkung eines Pyriyliumsalzes unterworfen wird zur Bildung der Verbindung der Formel (VII):
    Figure 00690002
    in der Hal ein Halogenatom darstellt und R1, R2, R3, n, p, X, m, m' und das Symbol ----- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man mit einem Cyanidsalz kondensiert zur Bildung der Verbindung der Formel (VIII):
    Figure 00690003
    in der R1, R2, R3, n, p, X, m, m' und das Symbol ----- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche in saurem oder basischem Medium hydrolysiert wird zur Bildung der Verbindung der Formel (IX):
    Figure 00700001
    in der R1, R2, R3, n, p, X, m, m' und das Symbol ----- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche nach der Aktivierung in Form des Säurechlorids oder in Gegenwart eines Kupplungsmittels der Einwirkung eines Amins HNR6R7 unterworfen wird zur Bildung der Verbindung der Formel (I/i), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00700002
    in der R1, R2, R3, R6, R7, n, p, X, m, m' und das Symbol ----- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche der Einwirkung eines Thionierungsmittels, wie dem Lawesson-Reagens, unterworfen werden kann zur Bildung der Verbindung (I/j), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00700003
    in der R1, R2, R3, R6, R7, n, p, X, m, m' und das Symbol ----- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, – oder der Einwirkung einer Verbindung der Formel (X) unterworfen wird: Z=C=NR6R7 (X)in der Z, R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zur Bildung der Verbindung der Formel (I/k), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00710001
    in der R1, R2, R3, R6, R7, n, p, Z, m, m' und das Symbol ----- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man mit einer Verbindung der Formel (V) kondensieren kann zur Bildung der Verbindung der Formel (I/l), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00710002
    in der R1, R2, R3, R6, R7, R'a, n, p, X, Z, m, m' und das Symbol ----- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Verbindungen (I/a) bis (I/l) mit Hilfe einer klassischen Trennmethode gereinigt werden können, welche man gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base überführen kann und die man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre Isomeren trennt.
  22. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin die Kette
    Figure 00710003
    in der Position a oder c steht, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt die Verbindung der Formel (XIV) verwendet:
    Figure 00710004
    in der R2, R3, X, m, m' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und T und T', die verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -CHO bedeuten, welche man einer Wittig-Reaktion und dann einer katalytischen Reduktion unter wirft zur Bildung der Verbindung der Formel (XV):
    Figure 00720001
    in der R2, R3, X, m und m' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und T'1 und T1 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel (XVI) bedeuten:
    Figure 00720002
    in der G eine Gruppe (CH2)n' darstellt, worin n' 1, 2 oder 3 bedeuten kann, die gegebenenfalls durch eine Gruppe R1 substituiert sein kann, wie sie oben definiert worden ist, mit der Maßgabe, daß eine der beiden Gruppen T'1 oder T1 ein Wasserstoffatom bedeutet, welche nacheinander in basischem Medium verseift und dann durch Erhitzen decarboxyliert wird zur Bildung der Verbindung der Formel (XVII):
    Figure 00720003
    in der R2, R3, X, m und m' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und T'2 und T2 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel (XVIII) bedeuten:
    Figure 00720004
    in der G die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit der Maßgabe, daß eine der beiden Gruppen T'2 oder T2 ein Wasserstoffatom bedeutet, welche einer Cyclisierung in Gegenwart einer Lewis-Säure nach der Aktivierung mit Oxalylchlorid unterworfen wird zur Bildung der Verbindung der Formel (XIX):
    Figure 00720005
    in der R2, R3, X, G, m und m' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und T'3 und R3, die verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine Oxogruppe bedeuten, welche man: – entweder einer Wittig-Reaktion (gegebenenfalls gefolgt von einer Reduktion) und dann einer Verseifung unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (XX):
    Figure 00730001
    in der R2, R3, X, G, m, m' und das Symbol ----- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und T4 und T'4 ein Wasserstoffatom bedeuten oder zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom eine Gruppe
    Figure 00730002
    bilden, worin p1 1, 2 oder 3 bedeutet, mit der Maßgabe, daß eine der beiden Gruppen T4 oder T'4 ein Wasserstoffatom darstellt, – oder nacheinander – einer Reduktion zu dem entsprechenden Alkohol – einer Halogenierung in Gegenwart von beispielsweise SOCl2 – der Kondensation mit einem Cyanidsalz – einer sauren oder basischen Hydrolyse unterworfen wird zur Bildung der Verbindung der Formel (XXI):
    Figure 00730003
    in der R2, R3, X, G, m, m' und das Symbol ----- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und T'5 und T5, die verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe COOH bedeuten, wobei die Gesamtheit der Verbindungen (XX) und (XXI), welche die Verbindung der Formel (XXII) bildet:
    Figure 00730004
    in der R2, R3, X, G, m, m' und das Symbol ----- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und T'6 und T6 ein Wasserstoffatom bedeuten oder zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom eine Gruppe
    Figure 00730005
    bilden, worin p die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit der Maßgabe, daß eine der beiden Gruppen T'6 oder T6 ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei die Verbindung (XXII) auch ausgehend von der Verbindung der Formel (XIX) durch Kondensation gemäß einer Wittig-Reaktion einer Verbindung, die eine Ni trilgruppe aufweist (und eventueller Reduktion dieser Verbindung) und Hydrolyse des Nitrils hergestellt werden kann, welche: – entweder nach der Aktivierung in Form des Säurechlorids oder in Gegenwart eines Kupplungsmittels der Einwirkung eines Amins HNR6R7 unterworfen wird zur Bildung der Verbindung der Formel (I/y), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00740001
    in der R2, R3, X, G, m, m' und das Symbol ----- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und T'7 und T7 ein Wasserstoffatom bedeuten oder gemeinsam mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom eine Gruppe
    Figure 00740002
    bilden, worin p, R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit der Maßgabe, daß eine der beiden Gruppen T'7 oder T7 ein Wasserstoffatom bedeutet, welche der Einwirkung eines Thionierungsmittels, wie des Lawesson-Reagens unterworfen werden kann zur Bildung der Verbindung (I/z), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00740003
    in der R2, R3, X, G, m, m' und das Symbol ----- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und T'8 und T8 ein Wasserstoffatom bedeuten oder gemeinsam mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom die Gruppe
    Figure 00740004
    bilden, worin p, R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit der Maßgabe, daß eine der beiden Gruppen T8 oder T'8 ein Wasserstoffatom bedeutet, – oder zu dem Säurechlorid aktiviert und dann mit einem Azid behandelt, zu dem entsprechenden Isocyanat erhitzt und dann hydrolysiert wird zur Bildung der Verbindung der Formel (XXIII):
    Figure 00740005
    in der R2, R3, X, G, m, m' und das Symbol ----- die oben angegebenen Bedeutun gen besitzen und T'9 und T9 ein Wasserstoffatom bedeuten oder gemeinsam mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom eine Gruppe
    Figure 00750001
    bilden, worin p die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit der Maßgabe, daß eine der beiden Gruppen T9 oder T'9 ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei die Verbindung der Formel (XXIII) auch erhalten werden kann ausgehend von der Verbindung der Formel (XIX) durch Kondensation gemäß einer Wittig-Reaktion einer Verbindung, die ein Nitril aufweist, und durch Reduktion des Nitrils, welche man: – entweder mit einem Acylchlorid ClCOR5 oder dem entsprechenden (gemischten oder symmetrischen) Säureanhydrid, worin R5 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, kondensiert zur Bildung der Verbindung der Formel (I/aa), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00750002
    in der R2, R3, X, G, m, m' und das Symbol ----- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und T'10 und T10 ein Wasserstoffatom bedeuten oder gemeinsam mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom eine Gruppe
    Figure 00750003
    bilden, worin p und R5 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit der Maßgabe, daß eine der beiden Gruppen T'10 oder T10 ein Wasserstoffatom bedeutet, welche der Einwirkung eines Thionierungsmittels, wie dem Lawesson-Reagens, unterworfen werden kann und/oder nach der Einwirkung einer Verbindung der Formel (V) substituiert werden kann zur Bildung der Verbindung der Formel (I/ab), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00750004
    in der R2, R3, X, G, m, m' und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und T'11 und T11 ein Wasserstoffatom bedeuten oder gemeinsam mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom eine Gruppe
    Figure 00750005
    bilden, worin p, Ra, R5 und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit der Maßgabe, daß eine der beiden Gruppen T'11 oder T11 ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei die Verbindungen (I/y) bis (I/ab) mit Hilfe einer klassischen Trennungsme thode gereinigt werden können, gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base überführt werden und gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre Isomeren getrennt werden.
  23. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend die Produkte der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 20 oder eines ihrer Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien.
  24. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 23 für die Behandlung von Störungen, die mit dem melatoninergischen System verknüpft sind.
DE69824046T 1998-01-16 1998-12-11 Tricyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen Expired - Fee Related DE69824046T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9800424 1998-01-16
FR9800424A FR2773798B1 (fr) 1998-01-16 1998-01-16 Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PCT/FR1998/002694 WO1999036392A1 (fr) 1998-01-16 1998-12-11 Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69824046D1 DE69824046D1 (de) 2004-06-24
DE69824046T2 true DE69824046T2 (de) 2005-06-30

Family

ID=9521844

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69824046T Expired - Fee Related DE69824046T2 (de) 1998-01-16 1998-12-11 Tricyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6423870B1 (de)
EP (1) EP1047664B1 (de)
JP (1) JP2002509130A (de)
CN (1) CN1247528C (de)
AT (1) ATE267163T1 (de)
AU (1) AU739488B2 (de)
BR (1) BR9815081A (de)
CA (1) CA2318381C (de)
DE (1) DE69824046T2 (de)
DK (1) DK1047664T3 (de)
ES (1) ES2221999T3 (de)
FR (1) FR2773798B1 (de)
HK (1) HK1033455A1 (de)
HU (1) HUP0100283A3 (de)
NO (1) NO20003604L (de)
NZ (1) NZ505323A (de)
PL (1) PL195664B1 (de)
PT (1) PT1047664E (de)
WO (1) WO1999036392A1 (de)
ZA (1) ZA9811380B (de)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6025355A (en) * 1997-05-19 2000-02-15 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
GB9726569D0 (en) * 1997-12-16 1998-02-11 Univ Southampton Neuroprotective agents
DE10133927A1 (de) * 2001-07-12 2003-01-23 Bayer Ag Benzodioxinothiophene, deren Herstellung und Verwendung
WO2003014107A1 (en) * 2001-08-01 2003-02-20 Basell Polyolefine Gmbh Process for the preparation of heterocyclic pentalene derivatives
KR20090095666A (ko) * 2006-12-28 2009-09-09 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 삼환 화합물 및 이의 약학적 용도
FR2934857B1 (fr) * 2008-08-05 2010-08-27 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'agomelatine
TW202220965A (zh) * 2020-08-06 2022-06-01 美商塔朵根公司 用於心理疾患或心理增強之２－胺基茚滿化合物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9407919D0 (en) * 1994-04-21 1994-06-15 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE69517433T2 (de) 1994-09-12 2001-02-08 Takeda Chemical Industries Ltd Benzozykloalkenverbindungen, deren herstellung und verwendung
FR2725985B1 (fr) * 1994-10-21 1996-11-15 Adir Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2732964B1 (fr) * 1995-04-14 1997-05-16 Adir Nouveaux amides tricycliques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2734815B1 (fr) * 1995-05-31 1997-07-04 Adir Nouveaux composes arylalkyl (thio) carboxamides, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN100441574C (zh) * 1996-03-08 2008-12-10 武田药品工业株式会社 三环化合物及其制备和用途

Also Published As

Publication number Publication date
NZ505323A (en) 2002-10-25
CN1247528C (zh) 2006-03-29
ES2221999T3 (es) 2005-01-16
PL195664B1 (pl) 2007-10-31
EP1047664B1 (de) 2004-05-19
ATE267163T1 (de) 2004-06-15
AU739488B2 (en) 2001-10-11
WO1999036392A1 (fr) 1999-07-22
FR2773798B1 (fr) 2001-02-02
US6423870B1 (en) 2002-07-23
ZA9811380B (de) 1999-06-14
HUP0100283A2 (hu) 2002-04-29
FR2773798A1 (fr) 1999-07-23
HUP0100283A3 (en) 2002-05-28
CA2318381C (fr) 2007-04-17
EP1047664A1 (de) 2000-11-02
JP2002509130A (ja) 2002-03-26
DE69824046D1 (de) 2004-06-24
AU1567699A (en) 1999-08-02
NO20003604D0 (no) 2000-07-13
HK1033455A1 (en) 2001-08-31
CA2318381A1 (fr) 1999-07-22
NO20003604L (no) 2000-09-12
BR9815081A (pt) 2000-10-17
PL341837A1 (en) 2001-05-07
CN1285817A (zh) 2001-02-28
PT1047664E (pt) 2004-08-31
DK1047664T3 (da) 2004-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69933147T2 (de) Sustiuierte cyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie sie enthaltende pharmazeutische zusammesetzungen
EP0242518B1 (de) Cycloalkano[1,2-b]indol-sulfonamide
DE69725153T2 (de) Kaliumkanal-blocker
JP2564462B2 (ja) 新規アリールアルキル（チオ）アミド化合物
DE3719924A1 (de) 8-substituierte 2-aminotetraline
DE2716943A1 (de) Organische verbindungen, ihre verwendung und herstellung
EP0177960B1 (de) Tetrahydronaphtalinderivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
DE69935331T2 (de) Verfahren und verbindungen zur behandlung der depression
DE69824046T2 (de) Tricyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
EP0802195B1 (de) Substituierte 2,3-Benzodiazepinderivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie ihre Verwendung
DE69837334T2 (de) Heterozyclische verbindungen, ihr herstellungsverfahren und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE69906000T2 (de) Zyklische Derivate mit einer zykloalkylenischen Kette, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen die diese enthalten
DE602004009849T2 (de) Isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung um Melatonin-System-Probleme zu behandeln
EP0491263B1 (de) Phenylalkylaminoalkyl-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE4124345A1 (de) Substituierte 3,4-dihydronaphthaline, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung dieser verbindungen und arzneimittel
DD219765A5 (de) Verfahren zur herstellung von substituierten hexahydropyrrolo (-1,2-a)-chinolin-, hexahydro-1h-pyrido (1,2-a)chinolin-, hexahydrobenzo(e)inden- und octahydrophenanthren-zns-mitteln
CH642967A5 (de) Neue pyrimidoisochinolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate.
DE60112917T2 (de) Neue polyzyklische indanylimidazole mit alpha2 adrenergik aktivität
EP0491243B1 (de) Alkylaminoalkylamin- und -äther- Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE10015866A1 (de) Aryl- und Heteroarylsulfonate
EP0138030B1 (de) Phenäthylamin-Derivate
CH653028A5 (de) Benzthiophenallylamin-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung.
EP1334086B1 (de) Phenoxyphenyl alkansulfonate
DE60001534T2 (de) Substituierte (Dihydro)benzoxazin- und (Dihydro)benzothiazinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE4329776A1 (de) Naphthoxazine, ihre Herstellung und Verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee