DE60112917T2 - Neue polyzyklische indanylimidazole mit alpha2 adrenergik aktivität - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmakologisch aktive polycyclische Indanylimidazolderivate und pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester davon, sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
  • Es ist bekannt, daß einige Imidazolderivate eine Affinität für Alphal- und/oder Alpha2-Adrenozeptoren aufweisen. Entsprechend beschreibt u.a. die WO-A-97 12874 Imidazol-substituierte (1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphtalinyl)- und (2,3-Dihydro-1H-inden-1-yl)-Derivate, die eine Affinität für Alpha2-Adrenozeptoren besitzen sollen, wobei die meisten von ihnen selektive Alpha2-Adrenozeptor-Agonisten sind. EP-A-0 717 037 beschreibt 4-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphtalinyl)- und 4-(2,3-Dihydro-1H-inden-1-yl)-1H-Imidazolderivate, die agonistische Alpha2-Adrenozeptoraktivität und antagonistische Alpha1-Adrenozeptoraktivität besitzen. Zudem sind die in der EP-A-0 183 492 offenbarten Imidazolderivate als Alpha2-Adrenozeptorantagonisten bekannt. Verbindungen, die auf diese Alpha-Adrenozeptoren wirken, können bei Säugern zahlreiche verschiedene periphere Wirkungen und/oder Wirkungen auf das ZNS (Zentralnervensystem) ausüben.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfinder haben nun festgestellt, daß die vorliegenden erfindungsgemäßen polycyclischen Indanylimidazolderivate eine Affinität für Alpha2-Adrenozeptoren aufweisen, so daß sie bei der Behandlung verschiedener Erkrankungen oder Zustände nützlich sein können, an denen Alpha2-Adrenozeptoren beteiligt sind. Entsprechende Erkrankungen oder Zustände umfassen verschiedene Störungen des Zentralnervensystems (ZNS), d.h. neurologische Störungen, psychiatrische Störungen oder Kognitionsstörungen, sowie verschiedene Störungen des peripheren Systems, z.B. Diabetes, orthostatische Hypotonie, lipolytische Störungen (wie Fettsucht) oder sexuelle Dysfunktion.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die erfindungsgemäßen polycyclischen Indanylimidazolderivate können durch die folgende Formel (I) dargestellt werden:
    Figure 00020001
    wobei -A- zusammen mit den beiden Kohlenstoffatomen, an die es gebunden ist, ein Ringsystem bildet, das ausgewählt ist aus einem partiell oder vollständig gesättigten monocyclischen carbocyclischen Ring mit 3 bis 7 Ringatomen und einem partiell oder vollständig gesättigten bicyclischen verbrückten carbocyclischen Ring mit 6 bis 10 Ringatomen, wobei jedes dieser durch -A- gebildeten Ringsysteme gegebenenfalls mit einem Benzolring kondensiert ist, der gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten R1 substituiert ist;
    R1 jeweils unabhängig Halogen, OH, NH2, (C1-6)Alkyl, (C2-6)Alkenyl, (C2-6)Alkinyl, (C1-6)Alkoxy, Halo-(C1-6)alkyl, OH-(C1-6)Alkyl, Mono- oder Di(C1-6)alkylamino oder OH-(C1-6)Alkoxy(C1-6)alkoxy ist;
    R2 jeweils unabhängig Halogen, OH, =O, =CH2, NH2, (C1-6)Alkyl, (C2-6)Alkenyl, (C1-6)Alkoxy, Halo-(C1-6)alkyl, OH-(C1-6)Alkyl, NH2-(C1-6)Alkyl oder Mono- oder Di(C1-6)alkylamino ist;
    R3 H, F, OH, =O, =CH2, (C1-6)Alkyl, (C2-6)Alkenyl, (C2-6)Alkinyl, (C1-6)Alkoxy, Halo-(C1-6)alkyl, NH2 oder Mono- oder Di(C1-6)alkylamino ist;
    m 0, 1, 2 oder 3 ist; und
    t 0, 1, 2 oder 3 ist;
    oder ein pharmazeutisch verträglicher Ester oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • In einer bevorzugten Untergruppe der Verbindungen der Formel (I) ist der von -A- gebildete Ring eine vollständig gesättigte monocyclische carbocyclische Ringeinheit mit 3, 4, 5, 6 oder 7 Ringatomen, z.B. Cyclopropa, Cyclobuta, Cyclopenta, Cyclohexa oder Cyclohepta, wie beispielsweise Cyclopropa, Cyclopenta, Cyclohexa oder Cyclohepta, die mit der Gerüststruktur des Indans kondensiert ist. Bei einer anderen Untergruppe der Verbindungen I bildet -A- ein kondensiertes, partiell gesättigtes monocyclisches carbocyclisches Ringsystem mit 5, 6 oder 7 Ringatomen, das eine Doppelbindung enthält, z.B. einen kondensierten Cyclopenten- oder Cyclohexenring. Dieses vollständig oder partielle gesättigte carbocyclische Ringsystem, das mit dem Indian-Gerüst kondensiert ist, kann gegebenenfalls mit ein bis drei, z.B. ein oder zwei, beispielsweise einem wie oben definierten Substituenten R2 substituiert sein und/oder zudem mit einem unsubstituierten Benzolring oder mit einem Benzolring, der mit ein bis drei wie oben definierten Substituenten R1 substituiert ist, kondensiert sein.
  • In einer weiteren Untergruppe der Verbindungen der Formel (I) bildet -A- ein kondensiertes, vollständig oder partiell gesättigtes bicyclisches verbrücktes carbocyclisches Ringsystem mit 6 bis 10 Ringatomen, z.B. 7 oder 8 Ringatomen, wie beispielsweise einen kondensierten Bicyclo[2.2.1]heptan- oder Bicyclo[2.2.2]octanring. Diese verbrückte carbocyclische Ringeinheit kann gegebenenfalls mit ein bis drei, z.B. ein oder zwei, beispielsweise einem wie oben definierten Substituenten R2 substituiert sein und/oder zudem mit einem unsubstituierten Benzolring oder mit einem Benzolring, der mit ein bis drei wie oben definierten Substituenten R1 substituiert ist, kondensiert sein.
  • Die folgenden Untergruppen (1) bis (6) der Verbindungen der Formel (I) sind, entweder für sich allein oder in beliebiger Kombination miteinander, bevorzugt:
    • (1) m ist 0 oder 1; z.B. 0;
    • (2) m ist 1 und R2 ist Halogen, OH, =O, NH2, =CH2, (C1-6)Alkyl, (C2-6)Alkenyl, (C1-6)Alkoxy, Halo-(C1-6)alkyl, OH-(C1-6)Alkyl, NH2-(C1-6)Alkyl oder Mono- oder Di(C1-6)alkylamino; z.B. OH, =O, =CH2, (C1-6)Alkyl oder (C1-6)Alkoxy; z.B. OH, =O, =CH2 oder (C1-6)Alkyl; beispielsweise (C1-6)Alkyl oder =CH2;
    • (3) t ist 0 oder 1; z.B. 0;
    • (4) t ist 1 und R1 ist ausgewählt aus Halogen, OH, NH2, (C1-6)Alkyl, (C2-6)Alkenyl, (C2-6)Alkinyl, (C1-6)Alkoxy, Halo-(C1-6)Alkyl, OH-(C1-6)Alkyl, Mono- oder Di(C1-6)alkylamino oder OH-(C1-6)Alkoxy(C1-6)alkoxy; z.B. Halogen, OH, (C1-6)Alkyl, (C1-6)Alkoxy und OH-(C1-6)Alkoxy(C1-6)alkoxy; beispielsweise Halogen, z.B. F, OH, (C1-6)Alkoxy und OH-(C1-6)Alkoxy(C1-6)alkoxy;
    • (5) R3 ist ausgewählt aus H, OH, =O, =CH2, (C1-6)Alkyl, (C2-6)Alkenyl und (C1-6)Alkoxy; z.B. H, OH, =O, =CH2 und (C1-6)Alkyl; beispielsweise H, OH und =O; z.B. H; und
    • (6) der -A-Ring, der mit dem Indanring kondensiert ist, ist außerdem mit einem unsubstituierten Benzolring oder einem Benzolring, der mit ein oder drei, z.B. einem wie oben, z.B. unter (4), definierten Substituenten R1 kondensiert.
  • Eine bevorzugte Untergruppe der Verbindungen der Formel I sind Verbindungen der Formel Ia
    Figure 00040001
    wobei R1, R2, R3, m und t wie oben definiert sind und n 1, 2, 3, 4 oder 5 ist.
  • In einer Untergruppe der Verbindungen Ia ist m 0. In einer anderen Untergruppe der Verbindungen Ia ist m 1 und R2 ist ausgewählt aus Halogen, OH, =O, =CH2, (C1-6)Alkyl und (C1-6)Alkoxy; z.B. OH, =O, =CH2 und (C1-6)Alkyl; beispielsweise (C1-6)Alkyl und =CH2. In einer weiteren Untergruppe der Verbindungen Ia ist t 0. In einer anderen Untergruppe der Verbindungen Ia ist t 1 und R1 ist ausgewählt aus Halogen, OH, (C1-6)Alkyl, (C1-6)Alkoxy und OH-(C1-6)Alkoxy(C1-6)alkoxy; beispielsweise Halogen, OH, (C1-6)Alkoxy und OH-(C1-6)Alkoxy(C1-6)alkoxy; beispielsweise Halogen, z.B. F, OH und (C1-6)Alkoxy. In einer Untergruppe der Verbindungen Ia ist R3 ausgewählt aus H, OH, =O, (C1-6)Alkyl, (C2-6)Alkenyl und (C1-6)Alkoxy; z.B. H, OH, =O und (C1-6)Alkyl; beispielsweise H, OH und =O; z.B. H. In einer Ausführungsform der Verbindungen der Formel Ia ist der mit dem Indanring kondensierte carbocyclische Ring außerdem mit einem unsubstituierten oder substituierten Benzolring kondensiert. Der substituierte Benzolring trägt ein bis drei, z.B. einen wie oben definierten Substituenten R1; z.B. ist jedes R1 unabhängig Halogen, OH, (C1-6)Alkyl, (C1-6)Alkoxy oder OH-(C1-6)Alkoxy(C1-6)alkoxy; beispielsweise Halogen, OH, (C1-6)Alkoxy und OH-(C1-6)Alkoxy(C1-6)alkoxy; beispielsweise Halogen, z.B. F, OH oder (C1-6)Alkoxy.
  • Eine bevorzugte Untergruppe der Verbindungen der Formel I sind Verbindungen der Formel Ib
    Figure 00040002
    wobei R1, R2, R3 und t wie oben definiert sind; m 0, 1 oder 2 ist; t' 0, 1, 2 oder 3 ist; p 0, 1, 2 oder 3 ist; und v 0, 1, 2 oder 3 ist, mit der Maßgabe, daß p + v 1, 2 oder 3 ist.
  • In einer Untergruppe der Verbindungen Ib ist (a) p 0 und v 1, 2 oder 3, oder (b) v 0 und p 1, 2 oder 3.
  • Eine Untergruppe der Verbindungen Ib sind Verbindungen der Formel Ib'.
    Figure 00050001
    wobei R1, R2, R3 und t wie oben definiert sind; m 0, 1 oder 2 ist; t' 0, 1, 2 oder 3 ist; und v 1, 2 oder 3 ist.
  • In einer Untergruppe der Verbindungen der Formel Ib ist m 0; oder m ist 1 und R2 ist Halogen, z.B. F oder Cl, oder (C1-6)Alkyl; z.B. (C1-6)Alkyl. Vorzugsweise ist t und/oder t' 0 oder 1, z.B. 0. R3 ist z.B. H. In einer Ausführungsform der Verbindungen Ib ist v 1 oder 2.
  • Die Verbindungen der Formel I und der Untergruppen Ia und Ib, sowie die pharmazeutisch verträglichen Ester und Salze davon, werden, wenn nicht anders angegeben, nachfolgend als erfindungsgemäße Verbindungen bezeichnet.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in ihrer Struktur ein oder mehrere chirale Kohlenstoffatome aufweisen. Die Erfindung umfasst alle möglichen Stereoisomere der Verbindungen I, einschließlich geometrischer Isomere, z.B. Z- und E-Isomere (cis- und trans-Isomere), und optischer Isomere, z.B. Diastereomere und Enantiomere. Zudem umfasst die Erfindung sowohl die einzelnen Isomere als auch beliebige Mischungen davon, z.B. racemische Mischungen. Die einzelnen Isomere können erhalten werden, indem man die entsprechenden isomeren Formen des Ausgangsmaterials verwendet, oder sie können nach Herstellung des Endprodukts mit üblichen Trennverfahren aufgetrennt werden. Zur Auftrennung von u.a. optischen Isomeren, z.B. Enantiomeren, aus ihrer Mischung können übliche Spaltungsverfahren, z.B. fraktionierte Kristallisation, verwendet werden.
  • Physiologisch verträgliche Salze können mit bekannten Verfahren hergestellt werden. Die pharmazeutisch verträglichen Salze, z.B. Säureadditionssalze, sind die im Stand der Technik üblichen organischen und anorganischen Salze. Außerdem kann die OH- oder Amino-Funktion, wenn sie in den erfindungsgemäßen Verbindungen vorliegt, durch bekannte Verfahren mit pharmazeutisch verträglichen Säuren in einen pharmazeutisch verträglichen Ester bzw. ein pharmazeutisch verträgliches Amid überführt werden. Beispiele für entsprechende pharmazeutisch verträgliche Säuren sind z.B. aliphatische Säuren oder aromatische Säuren, die auf dem Gebiet der Pharmazeutika gebräuchlich sind und die pharmakologischen Eigenschaften der freien Form erhalten.
  • Die hier verwendeten Begriffe haben die folgende Bedeutung: Ein Halogen oder Halo bezeichnet Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Der Begriff (C1-C6)Alkyl, der hier als solcher oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, umfasst sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Reste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen. Der Begriff (C1-C6) Alkoxy, als solcher oder als Teil einer anderen Gruppe, bezeichnet -O(C1-C6)Alkyl, wobei (C1-C6)Alkyl wie oben definiert ist. Der Begriff (C2-C6)Alkenyl umfasst sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Reste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, mit ein oder mehreren Doppelbindungen, z.B. einer Doppelbindung. Der Begriff (C2-C6)Alkinyl umfasst sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Reste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, mit ein oder mehreren Dreifachbindungen, z.B. einer Dreifachbindung. Der Begriff Halo(C1-C6)alkyl bezeichnet einen wie oben definierten (C1-C6)Alkylrest, der mit ein oder mehreren wie oben definierten Haloresten substituiert ist, z.B. Trifluormethyl, Difluormethyl etc.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf vielen verschiedenen Synthesewegen, analog oder entsprechend literaturbekannten Verfahren, mit Hilfe geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt werden. Im Allgemeinen können die erfindungsgemäßen Verbindungen z.B. analog oder entsprechend Schema 1 hergestellt werden:
    Figure 00060001
    Schema 1 wobei -A- wie oben definiert ist, ausgenommen ein 3-gliedriger Carbocyclus; und R1, R2, R3, t und m wie oben definiert sind.
  • Entsprechend dem Reaktionsweg von Schema 1 wird eine Verbindung V durch Umsetzung einer Verbindung III mit Essigsäureanhydrid zu einer Verbindung IV gebildet (siehe V.E. Dehmlow et al., Liebigs Ann. Chem., 1977, S. 1617-1624, oder R.M. Manyik et al., J. Am. Chem. Soc., Vol. 75, 1953, S. 5030-5032), die anschließend in einem geeigneten Lösemittel, z.B. Methanol, mit Br2 umgesetzt wird. Die so erhaltene Verbindung V wird mit Formamid zu einem Endprodukt I umgesetzt, wobei R3 =O ist (Verbindung Id). Das entsprechende =O als R3 in der Verbindung Id kann anschließend auf fachmännisch bekannte Art und Weise weiter in ein anderes erfindungsgemäßes R3 überführt werden. Es kann z.B. in einem geeigneten Lösemittel mit einem geeigneten Reduktionsmittel, z.B. NaBH4, zu einer Verbindung Ie reduziert werden, oder es kann z.B. mit H2NNH2 zu einer Verbindung If reduziert werden, worin R3 H ist (siehe B.C. Ranu und U. Jana, J. Org. Chem., Vol. 69, 1999, S. 6380-6386). Auch die OH-Gruppe der Verbindung Ie kann in eine andere erfindungsgemäße R3-Funktion überführt werden. Die obigen Schritte können bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur auf im Stand der Technik bekannte Weise durchgeführt werden.
  • Schema 2 zeigt einen alternativen Weg zur Herstellung der Verbindungen I:
    Figure 00070001
    Schema 2 wobei R1, R2, m und t wie oben definiert sind und -A- wie oben definiert ist, ausgenommen ein 3- oder 4-gliedriger Carbocyclus. Entsprechend wird eine Ausgangsverbindung VI mit einem geeigneten Reduktionsmittel, z.B. NaBH4, auf übliche Weise in einem geeigneten Lösemittel, z.B. Ethanol, zu einem entsprechenden Alkohol VII reduziert, welcher anschließend mit einer starken Säure, z.B. MeSO3H, in bekannter Weise zum Endprodukt Ig cyclisiert wird.
  • Ein weiterer alternativer Weg zur Herstellung von u.a. Verbindungen der Formel I, bei denen -A- einen kondensierten gesättigten monocyclischen Carbocyclus mit 5 Ringatomen (d.h. Cyclopenta) bildet, sind in Schema 3 dargestellt:
    Figure 00080001
    Schema 3 wobei R1, R3 und t wie oben definiert sind, R4 H oder (C1-6)Alkyl ist, Hal ein Halogen, z.B. Br, ist und R' ein (C1-6)Alkyl, z.B. Ethyl, ist. Entsprechend wird eine Verbindung VIII in Gegenwart einer Base, z.B.
  • Kaliumcarbonat, mit einer Verbindung II zu einem Ester IX umgesetzt, der zunächst mit Brom und anschließend mit Formamid zu einer Verbindung X umgesetzt wird. Die entstandene Verbindung X wird nach der McMurry-Reaktion in einem geeigneten Lösemittel, z.B. THF, in Gegenwart eines Katalysators, z.B. Titan (0) (in situ hergestellt) cyclisiert. Um eine entsprechende erfindungsgemäße Alkoholverbindung Ih zu erhalten, kann die Carbonylgruppe der Verbindungen der Formel I', falls gewünscht, außerdem z.B. auf herkömmliche Weise weiterreduziert werden. Eine mögliche, gut bekannte Eliminierung von Wasser aus einer solchen Alkoholverbindung Ih führt zu Verbindungen der Formel Ii. Um eine entsprechende gesättigte Verbindung Ij zu erhalten, kann die Doppelbindung außerdem auf übliche Art und Weise hydriert werden. Die obige Keton- oder Alkoholfunktion kann auch auf fachmännisch bekannte Weise mit einer weiteren für R2 gegebenen geeigneten Alternative umgewandelt werden. Jede der obigen Reaktionen wird bei geeigneter Reaktionstemperatur, z.B. bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, durchgeführt.
  • Ein weiterer alternativer Weg zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei denen -A- einen kondensierten, partiell oder vollständig gesättigten monocyclischen Carbocyclus mit 3 Ringatomen (d.h. einen Cyclopropa-Ring) bildet; und m 0 ist, ist in Schema 4 dargestellt:
    Figure 00090001
    Schema 4 wobei R1, R3 und t wie oben definiert sind; und R'' eine übliche Schutzgruppe für =NH im Imidazolring ist, z.B. Benzyl-, -CPh3 (Trityl) oder SO2NMe2.
  • Entsprechend wird =NH in der Imidazoleinheit einer Verbindung XI auf übliche Weise geschützt. Die resultierende Verbindung XII kann mit Hilfe von ZnEt2 in einem geeigneten Lösemittel, z.B. CH2Cl2, analog z.B. dem Simmons-Smith-Verfahren in eine entsprechende mit Cyclopropa kondensierte Verbindung XIII überführt werden (siehe z.B. P.T. Kaye und W.E. Molema, Synt. Commun., Vol. 29 (11), 1999, S. 1889-1902). Die Verbindung XIII wird schließlich in üblicher Weise entschützt, um das Endprodukt Ic zu erhalten. Jede der obigen Reaktionen wird bei geeigneter Reaktionstemperatur, z.B. bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, durchgeführt.
  • Allgemein kann, wenn gegeben, ein Substituent wie R1, R2 und/oder R3 in einer entsprechend obigen Reaktionsschemata hergestellten Verbindung der Formel I auf übliche Weise in einen anderen erfindungsgemäßen Substituenten überführt werden.
  • Die Ausgangsmaterialien der Formeln III, VI, VIII und XI sind kommerziell erhältlich oder können mit einer Vielzahl literaturbekannter Synthesewege hergestellt werden.
  • Das Ausgangsmaterial der Formel III für den Syntheseweg von Schema 1 kann z.B. analog oder entsprechend Schema 5a hergestellt werden:
    Figure 00100001
    Schema 5a wobei -A- wie oben definiert ist, ausgenommen ein 3- oder 4-gliedriger Carbocyclus; und R1, R2, m und t wie oben definiert sind.
  • Entsprechend wird eine Verbindung XIV mit einem gegebenenfalls (R1)t-substituierten Benzol in einem geeigneten Lösemittel, z.B. Dichlormethan, analog einer Friedel-Crafts-Acylierung zu einer Verbindung XV umgesetzt. Die Verbindung XV wird anschließend unter sauren Reaktionsbedingungen in einem geeigneten Lösemittel, z.B. Dichlormethan, mit Brom umgesetzt, wodurch Verbindung XVII gebildet wird, die anschließend in Gegenwart einer starken Säure, z.B. H2SO4, auf bekannte Weise zur Ausgangsverbindung III cyclisiert wird (siehe z.B. H.O. House et al., J. Am. Chem. Soc., Vol. 82, 1960, S. 1457-1462). Jede der obigen Reaktionen wird bei einer geeigneten Reaktionstemperatur, z.B. bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, durchgeführt.
  • Ein weiterer Weg zur Herstellung von Ausgangsverbindungen der Formel III ist in Schema 5b dargestellt:
    Figure 00100002
    Schema 5b wobei R1 und t wie oben definiert sind, Ra und Rb unabhängig H oder wie für R2 oben definiert sind, und c 1 oder 2 ist.
  • Entsprechend wird Verbindung XIV' über ein Bromderivat XV' zu einer Verbindung XVII' umgesetzt, z.B. analog einem bei P.E. Hansen und K. Undheim in Acta Chem. Scand., Vol. 27(3), 1973, S. 1112-1113 beschriebenen Verfahren. Die Verbindung XVII' wird anschließend mit einem Dienderivat analog einem bekannten Diels-Alder-Verfahren (siehe z.B. S. Gosh und S. Saha, Tetrahedron, Vol. 41, 1985, S. 349-355) umgesetzt. Die obigen Reaktionsschritte werden bei geeigneten Temperaturen und in geeigneten Lösemitteln, die für einen Fachmann offensichtlich sind, durchgeführt.
  • Die Ausgangsverbindung der Formel VI für den Syntheseweg von Schema 2 kann z.B. analog oder entsprechend Schema 6 hergestellt werden:
    Figure 00110001
    Schema 6 wobei R1, R2, m und t wie oben definiert sind und -A- wie oben definiert ist, ausgenommen ein 3- oder 4-gliedriger Carbocyclus. Entsprechend wird Verbindung XVIII unter sauren Bedingungen acyliert zu einer Verbindung XIX acyliert, welche anschließend in einem geeigneten Lösemittel in Gegenwart einer Base, z.B. Kaliumcarbonat, mit einem Benzylbromidderivat umgesetzt wird. Die resultierende Verbindung XX wird in einem geeigneten Lösemittel, z.B. Methanol, mit Brom umgesetzt. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung XXI wird mit Formamid zur Ausgangsverbindung VI reagieren gelassen. Jede der obigen Reaktionen wird bei einer geeigneten Reaktionstemperatur, z.B. Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, durchgeführt.
  • Das Ausgangsmaterial für den Syntheseweg von Schema 3 (z.B. Verbindung VIII) und ebenso das Ausgangsmaterial für den Syntheseweg von Schema 4 (z.B. Verbindung XI) kann beispielsweise analog oder entsprechend den u.a. in der EP-A-0 183 492 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, auf deren Inhalt hier vollinhaltlich Bezug genommen wird.
  • Daneben sind die Ausgangsmaterialien zur Herstellung der obigen Verbindungen III, VI, XI, XIV' und die in Schema 5b beschriebenen Dienderivate kommerziell erhältlich oder können analog oder entsprechend den in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden (siehe u.a. die oben angegebene EP-A-0 183 492).
  • Es ist für einen Fachmann offensichtlich, daß bei den obigen Reaktionen jedes Ausgangsmaterial oder Zwischenprodukt nötigenfalls in chemisch bekannter Weise geschützt werden kann. Jede geschützte Funktion kann anschließend in üblicher Weise entschützt werden.
  • Es ist zu beachten, daß die oben beschriebenen Synthesewege zur Veranschaulichung der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen dienen und sich die Herstellung keineswegs darauf beschränkt, d.h. andere Syntheseverfahren, die einem Fachmann allgemein bekannt sind, sind ebenfalls möglich.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können, falls gewünscht, mit Hilfe fachmännisch allgemein bekannter Verfahren in ihr pharmazeutisch verträgliches Salz oder ihren pharmazeutisch verträglichen Ester. überführt werden.
  • Wie bereits zuvor erwähnt, zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen interessante pharmakologische Eigenschaften, da sie nämlich eine Affinität für alpha2-Adrenozeptoren aufweisen. Diese Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die nachfolgend angegebenen pharmakologischen Tests gezeigt.
  • EXPERIMENT 1
  • Antagonistische Aktivität auf alpha2-Adrenozeptoren (alpha2AR) in vas deferens bei Ratten in vitro
  • Ratten wurden mit CO2 erstickt. Die Vasa deferentia wurden präpariert und beide Prostatahälften wurden in Gewebekammern überführt, die eine Krebs-Lösung mit der folgenden Zusammensetzung enthielten (mM): NaCl 118, KCl 4,7, CaCl2 2,5, KH2PO4 1,2, MgSO4 0,6, NaHCO3 25, Glucose 11,1, belüftet mit 5% Carbogen, Temperatur 37°C, pH 7,4. Es wurden 260 g/l Propanolol und 2 g/ml Desipramin zugegeben, um die möglichen Wirkungen auf alpha-adrenerge Rezeptoren zu verhindern bzw. um eine Wiederaufnahme von freigesetztem Norepinephrin zu verhindern. Die Präparate wurden unten an den Haken der Inkubationskammern und oben an den isometrischen Kraft-Weg-Wandlern befestigt. Die elektrische Stimulation wurde nach der Gleichgewichtsperiode (5 Minuten unter einer Ruhespannung von 0,5 g) begonnen, indem eine Feldstimulation mit folgenden Parametern erfolgte: Doppelimpulse, Spannung 70 V, Frequenz 0,2 Hz, Verzögerung 5 ms, Dauer 2 ms. Sobald die elektrisch induzierte Zuckungsreaktion stabilisiert war, wurden die Testverbindungen in kumulativer Weise mit halblogarithmischen Zuwachsraten in Abständen von fünf Minuten verabreicht. Die Hemmung der elektrisch hervorgerufenen Kontraktionen wurde als die Reaktion auf alpha2AR-Agonisten gemessen. Der Antagonist wurde wenigstens fünf Minuten vor dem Agonisten in das Inkubationsmedium gegeben. Die Mittelwerte ± SEM der prozentualen Hemmung wurden in Abwesenheit und in Anwesenheit der Antagonisten berechnet und als Dosis-Wirkungs-Kurven ausgedrückt. Um die Stärke des Antagonisten auszudrücken, wurde der pA2-Wert berechnet. Die Testergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1.
    Figure 00130001
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die eine antagonistische alpha2-Aktivität aufweisen, eignen sich im Allgemeinen für therapeutische Indikationen, bei denen alpha2-Antagonisten verwendet werden. Sie können auch verwendet werden, um die Wirkung von alpha2-Agonisten umzukehren.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dementsprechend u.a. bei der Behandlung verschiedener neurologischer Störungen, psychiatrischer Störungen und Kognitionsstörungen nützlich sein. Daneben können sie bei der Behandlung verschiedener peripherer Störungen, z.B. Diabetes, orthostatischer Hypotonie, lipolytischer Störungen (wie Fettsucht) oder sexueller Dysfunktion, verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können enteral, topisch oder parenteral verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit üblichen Methoden allein oder zusammen mit einem anderen Wirkstoff und/oder abhängig vom Verabreichungsweg zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Füllstoff, Träger und/oder Exzipienten in verschiedenen Formen pharmazeutischer Dosierungseinheiten, z.B. Tabletten, Kapseln, Lösungen, Emulsionen und Pulvern usw. formuliert werden. Der pharmazeutisch verträgliche Füllstoff, Träger und/oder Exzipient kann unter Berücksichtigung des Verabreichungswegs aus den auf dem Gebiet der Pharmazeutika üblichen ausgewählt werden.
  • Die Menge des Wirkstoffs liegt abhängig u.a. von der Art der Dosierungsform zwischen 0,01 und 75 Gew.-%.
  • Die spezifische Dosismenge der erfindungsgemäßen Verbindungen hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie beispielsweise der zu verabreichenden Verbindung, der Spezies, dem Alter und Geschlecht des zu behandelnden Subjekts, dem zu behandelnden Zustand und dem Verabreichungsweg und – verfahren. Die Dosierung für einen erwachsenen Mann liegt bei parenteraler Verabreichung dementsprechend üblicherweise zwischen 0,5 μg/kg und 10 mg/kg pro Tag und bei oraler Verabreichung zwischen 5 μg/kg und 100 mg/kg.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner eine erfindungsgemäße Verbindung oder einen Ester oder ein Salz davon zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers bereit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt zudem eine erfindungsgemäße Verbindung oder einen Ester oder ein Salz davon zur Verwendung als alpha2-Antagonist u.a. bei der Behandlung von Erkrankungen und Zuständen bereit, bei denen eine Verwendung von alpha2-Antagonisten indiziert ist, wie z.B. bei der Behandlung der oben angegebenen Erkrankungen und Zustände. Ferner wird die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung für die obigen Indikationen bereitgestellt. Die Erfindung betrifft zudem ein Verfahren zur Behandlung der oben erwähnten Zustände oder Erkrankungen, wobei einem behandlungsbedürftigen Subjekt eine wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Esters oder Salzes davon verabreicht wird.
  • Die vorliegende Erfindung wird mit Hilfe der folgenden Beispiele ausführlicher erläutert. Die Beispiele dienen nur der Veranschaulichung und schränken den Umfang der Erfindung, die in den Ansprüchen definiert ist, nicht ein.
  • BEISPIEL 1
  • a) 3-(2-Acetyl-1-oxoindan-2-yl)propionsäureethylester
  • 2-Acetyl-1-indanon (15 g, siehe Liebigs Ann. Chem. 347 (1906) 112) wurde zu einer Mischung aus Kaliumcarbonat (8,5 g) und trockenem N,N-Dimethylformamid (45 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei 50-55°C 20 Minuten gerührt und anschließend wurde Ethyl-3-Brompropionat (19 g) zugegeben und noch 6 Stunden bei 50-55°C gerührt. Es wurde Wasser (60 ml) zu der Reaktionsmischung gegeben und der pH der Lösung wurde mit Salzsäure auf 2-3 eingestellt. Die Mischung wurde eine Stunde bei 50-55°C gerührt. Die abgekühlte Lösung wurde mit Toluol extrahiert, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel unter reduziertem Druck abgezogen. Die Ausbeute betrug 23,5 g.
    1H-NMR (CDCl3): 1,23 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,26 (3H, s), 2,22-2,48 (4H, m), 2,91 (1H, d, J=17,4 Hz), 3,82 (1H, d, J=17,4 Hz), 4,11 (2H, q, J=7,1 Hz), 7,39 (1H, t), 7,50 (1H, d), 7,63 (1H, t), 7,74 (1H, d).
  • b) 3-[2-(1H-Imidazol-4-yl)-1-oxoindan-2-yl]propionsäureethylester
  • 3-(2-Acetyl-1-oxoindan-2-yl)propionsäureethylester (20,0 g) wurde in 100 ml Methylenchlorid gelöst und bei 20-25°C wurden langsam 4,5 ml Brom zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 20-25°C 4 Stunden gerührt und dann mit einer verdünnten Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck abgezogen. Zu dem Rückstand wurde Formamid (110 ml) gegeben und die Mischung wurde 6 Stunden bei 130-140°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (150 ml) gegossen und mit Salzsäure angesäuert. Die saure Lösung wurde mit Methylenchlorid gewaschen und die wässrige Phase wurde mit Natronlauge basisch gemacht. Das Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahiert und anschließend wurde mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck abgezogen. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mit Methanol/Methylenchlorid (1:100) als Eluent gereinigt. Die Ausbeute betrug 4,0 g, Smp. 162-165°C.
    1H-NMR (CDCl3): 1,19 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,17-2,39 (4H, m), 3,30 (1H, d, J=17,3 Hz), 3,81 (1H, d, J=17,3 Hz), 4,06 (2H, q, J=7,1 Hz), 6,98 (1H, s), 7,37 (1H, t), 7,48 (1H, d), 7,53 (1H, s), 7,61 (1H, t), 7,75 (1H, d).
  • c) 8a-(1H-Imidazol-4-yl)-1,3,8,8a-tetrahydro-2H-cyclopenta[a]inden-3-on
  • Zu einer gerührten Suspension von Zinkpulver (6,5 g) in trockenem Tetrahydrofuran (300 ml) wurde unter Kühlen mit Eis und unter Stickstoffatmosphäre Titantetrachlorid (5,5 ml) getropft. Die Mischung wurde eine Stunde unter Rückfluss erhitzt. 3-[2-(1H-Imidazol-4-yl)-1-oxoindan-2-yl]propionsäureethylester (3,0 g) in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde anschließend über 4 Stunden zu der unter Rückfluss erhitzten Mischung gegeben. Nach weiteren 2 Stunden Erhitzen unter Rückfluss wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, durch vorsichtige Zugabe von 30 ml Methanol gequencht und der pH der Mischung wurde mit wässriger Natronlauge auf 8-9 eingestellt. Die Aufschlämmung wurde filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden in wässrige Salzsäure eingerührt. Aufarbeitung der Reaktionsmischung führte zum Rohprodukt, das durch Flashchromatographie mit Methylenchlorid/Methanol (97:3) als Eluent gereinigt wurde. Die Ausbeute betrug 1,2 g, Smp. 234-236°C.
    1H-NMR (MeOH-d4): 2,01-2,08 (1H, m), 2,22-2,34 (1H, m), 2,37-2,55 (2H, m), 3,26 (1H, d, J=16,2 Hz), 3,39 (1H, d, J=16,2 Hz), 3,98 (1H, s), 7,01 (1H, s), 7,16-7,35 (4H, m), 7,67 (1H, s).
  • d) 8a-(1H-Imidazol-4-yl)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydrocyclopenta[a]inden-3-ol
  • Zu einer Lösung von 8a-(1H-Imidazol-4-yl)-1-3a,8,8a-tetrahydro-2H-cyclopenta[a]inden-3-on (1 g) in 40 ml Ethanol wurden unter Stickstoffatmosphäre 0,16 g Natriumborhydrid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 35-40°C 4 Stunden gerührt und anschließend in Wasser (100 ml) gegossen und mit Methylenchlorid (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel unter reduziertem Druck abgezogen. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mit Methylenchlorid/Methanol (95:5) als Eluent gereinigt. Die Ausbeute betrug 0,6 g, Smp. 183-186°C.
    1H-NMR (CDCl3): 1,64-1,72 (1H, m), 2,02-2,21 (3H, m), 3,23 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,41 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,80 (1H, d, J=7,3 Hz), 4,51-4,57 (1H, m), 6,76 (1H, s), 7,21-7,30 (4H, m), 7,52 (1H, s).
  • e) 4-(2,3,3a,8,Tetrahydro-1H-cyclopenta[a]inden-8a-yl)-1H-imidazol
  • Eine Lösung von 8a-(1H-Imidazol-4-yl)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydrocyclopenta[a]inden-3-ol (0,5 g) in 20 ml Ethanol mit 5 ml 20%ige Salzsäure wurde 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und es wurden 50 mg 10% Palladium auf Kohle als Katalysator zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 50-55°C hydriert, bis kein Wasserstoff mehr verbraucht wurde. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösemittel unter reduziertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und die Lösung mit Natronlauge basisch gemacht. Die basische Reaktionslösung wurde mit Methylenchlorid (3 × 100 ml) extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck abgezogen. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mit Methylenchlorid/Methanol (97:3) als Eluent gereinigt. Eine Umkristallisierung aus Ethylacetat lieferte 120 mg Produkt, Smp. 171-174°C.
    1H-NMR (CDCl3): 1,55-1,91 (4H, m), 2,11-2,26 (2H, m), 3,19 (1H, d, J=16,5 Hz), 3,37 (1H, d, J=16,5 Hz), 3,75 (1H, m), 6,82 (1H, s), 7,16-7,26 (4H, m), 7,55 (1H, s).
  • BEISPIEL 2
  • a) 4-(3-Methylen-2,3,3a,8-tetrahydro-1H-cyclopenta[a]inden-8a-yl)-1H-imidazol
  • Eine Mischung aus Kalium-tert.-butoxid (0,38 g) und Methyltriphenylphosphoniumbromid (1,2 g) in trockenem Toluol (20 ml) wurde 0,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wurden 0,55 g 8a-(1H-Imidazol-4-yl)-1,3a,8,8a-tetrahydro-2H-cyclopenta[a]inden-3-on zu der Mischung gegeben und die resultierende Mischung wurde 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abziehen des Toluols wurde der Rückstand in Wasser suspendiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel unter reduziertem Druck abgezogen. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mit Methylenchlorid/Methanol (95:5) als Eluent gereinigt. Umkristallisieren aus Ethylacetat lieferte 240 mg Produkt, Smp. 167-174°C.
    1H-NMR (CDCl3): 1,86-1,97 (1H, m), 2,16-2,24 (1H, m), 2,42-2,53 (2H, m), 3,23 (1H, d, J=16,2 Hz), 3,35 (1H, d, J=16,2 Hz), 4,13 (1H, s), 5,02 (1H, s), 5,20 (1H, s), 6,85 (1H, s), 7,19-7,32 (4H, m), 7,59 (1H, s).
  • b) 4-(3-Methylen-2,3,3a,8-tetrahydro-1H-cyclopenta[a]inden-8a-yl)-1H-imidazol
  • 4-(3-Methylen-2,3,3a,8-tetrahydro-1H-cyclopenta[a]inden-8a-yl)-1H-imidazol (0,23 g) wurde in 20 ml Ethanol gelöst und die Mischung wurde bei 50-55°C mit 10% Palladium auf Kohle als Katalysator hydriert, bis kein Wasserstoff mehr verbraucht wurde. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösemittel unter reduziertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat auskristallisiert. Die Ausbeute betrug 0,14 g, Smp. 168-172°C.
    1H-NMR (CDCl3): 0,92 (3H, d, J=7,0 Hz), 1,21-1,36 (1H, m), 1,81-1,90 (1H, m), 1,98-2,05 (1H, m), 2,10-2,20 (1H, m), 2,40-2,52 (1H, m), 3,13 (1H, d, J=16,8 Hz), 3,33 (1H, d, J=16,8 Hz), 3,62 (1H, d, J=9,3 Hz), 6,78 (1H, s), 7,11-7,26 (4H, m), 7,50 (1H, s).
  • BEISPIEL 3
  • a) Cyclohexylphenylketon
  • Eine Lösung von Cyclohexancarbonylchlorid (9,1 ml) in CH2Cl2 (25 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre bei 0-4°C langsam zu einer gerührten Mischung aus AlCl3 (9,1 g), CH2Cl2 (25 ml) und Benzol (50 ml) gegeben. Die resultierende Mischung wurde 1 Stunde bei 0-4°C und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in Eiswasser (200 ml, enthält 1 ml konzentrierte HCl) gegossen und 5 Minuten gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 (2 × 20 ml) gewaschen. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit Wasser (2 × 20 ml), 2,5%ige NaOH-Lösung (2 × 30 ml) und Wasser (2 × 20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Die Ausbeute betrug 12,0 g.
    1H-NMR (d6-DMSO): 1,10-1,45 (6H, m), 1,60-1,81 (4H, m), 3,39 (1H, m), 7,49 (2H, m), 7,62 (1H, m), 7,95 (2H, m).
  • b) (1-Bromcyclohexyl)phenylketon
  • Bei langsamer Zugabe von Brom (2,8 ml) zu einer gerührten Mischung aus Cyclohexylphenylketon (10 g) in CH2Cl2 (50 ml) und Essigsäure (1 ml) wurde die Temperatur auf 20-25°C gehalten. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und mit 5% NaHCO3 (2 × 30 ml) und Wasser (30 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Die Ausbeute betrug 14,1 g.
    1H-NMR (d6-DMSO): 1,30-1,71 (6H, m), 2,15-2,28 (4H, m), 7,51 (2H, m), 7,58 (1H, m), 7,96 (2H, m).
  • c) Cyclohex-1-enylphenylketon
  • (1-Bromcyclohexyl)phenylketon (14,1 g) wurde in Pyridin (60 ml) gelöst und die Mischung wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 (50 ml) gelöst und mit 1 M HCl (2 × 30 ml) und Wasser (30 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Die Ausbeute betrug 9,7 g.
    1H-NMR (d6-DMSO): 1,64 (4H, m), 2,27 (4H, m), 6,52 (1H, m), 7,47 (2H, m), 7,57 (3H, m).
  • d) 1,2,3,4,4a,9a-Hexahydrofluoren-9-on
  • Cyclohex-1-enylphenylketon (9,7 g) wurde bei Raumtemperatur langsam zu einer konzentrierten H2SO4-Lösung (100 ml) gegeben und die resultierende Mischung wurde 20 Minuten in ein vorgeheiztes Ölbad (110°C) gestellt. Die heiße Mischung wurde in Eiswasser (400 ml) gegossen und mit CH2Cl2 (4 × 40 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit 5%iger NaHCO3-Lösung (2 × 30 ml) und Wasser (30 ml) gewaschen. Nach Trocknen über Na2SO4 und Eindampfen betrug die Ausbeute 9,6 g.
    1H-NMR (d6-DMSO): 1,03 (2H, m), 1,37 (2H, m), 1,51 (1H, m), 1,68 (1H, m), 1,95 (1H, m), 2,11 (1H, m), 2,79 (1H, m), 3,40 (1H, m), 7,42 (1H, m), 7,60 (1H, m), 7,66 (2H, m).
  • e) 9a-Acetyl-1,2,3,4,4a,9a-hexahydrofluoren-9-on
  • 1,2,3,4,4a,9a-Hexahydrofluoren-9-on (9,6 g) wurde in Essigsäureanhydrid (40 ml) gelöst. p-Toluolsulfonsäure (1 g) wurde hinzugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde in einem Eisbad abgekühlt und es wurde Wasser (20 ml) zugegeben. Nach 20-minütigem Rühren wurde das Lösemittel mit einem Verdampfer abgezogen. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (60 ml) gelöst und mit 5%iger NaHCO3-Lösung (2 × 30 ml) und Wasser (30 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Die Ausbeute betrug 10,9 g.
    1H-NMR (d6-DMSO): 1,19 (2H, m), 1,41 (2H, m), 1,68 (1H, m), 1,79 (1H, m), 2,01 (2H, m), 2,15 (3H, s), 3,89 (1H, t, J=6,1 Hz), 7,47 (1H, m), 7,68 (2H, m), 7,74 (1H, m).
  • f) 9a-(2-Bromacetyl)-1,2,3,4,4a,9a-hexahydrofluoren-9-on
  • Zu einer Mischung aus 9a-Acetyl-1,2,3,4,4a,9a-hexahydrofluoren-9-on (5 g) in Methanol (20 ml) wurde bei 20-30°C Brom (1,2 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden gerührt und mit NaHCO3-Lösung (0,8 g NaHCO3 und 24 ml Wasser) gequencht. Die Mischung wurde mit CH2Cl2 (3 × 30 ml) extrahiert und die organische Phase wurde mit Wasser (30 ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Eindampfen lieferte 6,6 g Rohprodukt, das ohne weitere Aufreinigung für den nächsten Schritt verwendet wurde.
    1H-NMR: (d6-DMSO): 1,10-1,55 (4H, m), 1,66 (1H, m), 1,90 (1H, m), 1,97 (1H, m), 2,17 (1H, m), 3,97 (1H, t, J=5,6 Hz), 4,65 (2H, m), 7,48 (1H, m), 7,69 (2H, m), 7,75 (1H, m).
  • g) 9a-(1H-Imidazol-4-yl)-1,2,3,4,4a,9a-hexahydrofluoren-9-on
  • 9a-(2-Bromacetyl)-1,2,3,4,4a,9a-hexahydrofluoren-9-on (6,6 g) wurde mit Formamid (22 ml) gemischt und die Mischung wurde bei 135°C 30 Minuten erhitzt. Ammoniakgas wurde in die Reaktionsmischung eingeleitet und es wurde weitere 4 Stunden bei 135°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit CH2Cl2 (30 ml) und Wasser (30 ml) verdünnt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 (30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (60 ml) gemischt und der pH wurde mit konzentrierter HCl-Lösung auf 1 eingestellt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 (30 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 (60 ml) gemischt und der pH wurde mit 48%iger NaOH-Lösung auf 11,5-13,5 eingestellt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 (20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (50 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Die Ausbeute betrug 2,2 g.
    1H-NMR (d6-DMSO): 1,16 (1H, m), 1,33 (1H, m), 1,46 (2H, m), 1,62 (1H, m), 1,91 (2H, m), 2,01 (1H, m), 3,98 (1H, t, J=5,4 Hz), 7,02 (1H, s), 7,43 (1H, m), 7,51 (1H, s), 7,64 (2H, m), 7,70 (1H, m).
  • h) 9a-(1H-Imidazol-4-yl)-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-fluoren-9-ol
  • 9a-(1H-Imidazol-4-yl)-1,2,3,4,4a,9a-hexahydrofluoren-9-on (0,41 g) wurde in Ethanol (10 ml) gelöst. Es wurden 48%ige NaOH-Lösung (0,003 ml) und NaBH4 (0,06 g) zugegeben und die Mischung wurde bei 40°C 12 Stunden erhitzt. Es wurde Wasser (2,5 ml) zugegeben und die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Es wurde HCl (0,3 ml 30%ige HCl in 1 ml H2O) zugegeben und die Mischung wurde 5 Minuten gerührt. Dann wurde NaOH (0,2 ml 48%ige NaOH in 5 ml H2O) zugegeben und die Lösemittel wurden abgedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser (30 ml) gemischt und mit CH2Cl2 (3 × 30 ml) extrahiert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mit Methylenchlorid/Methanol (95:5) als Eluent gereinigt. Die Ausbeute betrug 0,26 g.
    1H-NMR (d6-DMSO): 1,17 (3H, m), 1,49 (3H, m), 1,94 (1H, m), 2,23 (1H, m), 3,61 (1H, bs), 4,95 (1H, s), 7,27 (4H, m), 7,71 (1H, s), 9,13 (1H, s), 14,43 (1H, bs).
  • i) 4-(4b,5,6,7,8,9-Hexahydrofluoren-8a-yl)-1H-imidazol
  • 9a-(1H-Imidazol-4-yl)-1,2,3,4,4a,9a-hexahydrofluoren-9-on (2,5 g) wurde mit Di(ethylenglykol) (50 ml), Hydrazinhydrat (7,2 ml) und KOH (9,5 g) gemischt. Die Mischung wurde bei 150°C 30 Minuten und bei 190°C 4 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Wasser (150 ml) verdünnt und mit CH2Cl2 (4 × 50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (30 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde mit Wasser (200 ml) gemischt und der pH wurde mit konzentrierter HCl-Lösung auf 1 eingestellt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 (2 × 30 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 (150 ml) gemischt und der pH wurde mit 48%iger NaOH-Lösung auf 11,5-13,5 eingestellt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 (2 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (50 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Die Ausbeute betrug 1,4 g.
    1H-NMR (d6-DMSO): 1,25-1,59 (5H, m), 1,89 (1H, m), 1,94 (1H, m), 2,09 (1H, m), 2,90 (1H, d, J=15,2 Hz), 3,05 (1H, d, J=15,2 Hz), 3,58 (1H, t, J=4,2 Hz), 6,93 (1H, d, J=1,1 Hz), 7,19 (4H, m), 7,62 (1H, d, J=1,1 Hz), 14, 35 (1H, bs).
  • BEISPIEL 4
  • 4-(3-Fluor-4b,5,6,7,8,9-hexahydrofluoren-8a-yl)-1H-imidazol
  • 9a-(1H-Imidazol-4-yl)-2,3,4,9a,9,9a-hexahydro-1H-fluoren-9-ol wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren synthetisiert. Als Ausgangsmaterial wurde Fluorbenzol verwendet. 9a-(1H-Imidazol-4-yl)-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-fluoren-9-ol (0,53 g) wurde in CH2Cl2 (20 ml) gelöst. Triethylsilan (2,5 ml) und Trifluoressigsäure (4,8 ml) wurden hinzugegeben und die Mischung wurde 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösemittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde mit CH2Cl2 (30 ml) und Wasser (90 ml) gemischt. Der pH wurde mit 48%iger NaOH-Lösung auf 11,5-13,5 eingestellt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit CH2Cl2 (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (20 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Die Ausbeute betrug 0,47 g.
    1H-NMR (d6-DMSO): 1,17 (2H, m), 1,43 (3H, m), 1,73 (1H, m), 1,91 (1H, m), 2,10 (1H, m), 2,93 (2H, s), 3,58 (1H, bs), 6,98 (1H, td, J=8,2 Hz und 2,3 Hz), 7,13 (1H, dd, J=9,5 Hz und 2,3 Hz), 7,28 (1H, dd, J=8,2 Hz und 5,4 Hz), 7,69 (1H, d, J=1,2 Hz), 9,12 (1H, d, J=1,2 Hz), 14,25 (1H, bs).
  • BEISPIEL 5
  • a) 4-(3-Methoxy-4b,5,6,7,8,9-hexahydrofluoren-8a-yl)-1H-imidazol
  • 4-(3-Methoxy-4b,5,6,7,8,9-hexahydrofluoren-8a-yl)-1H-imidazol wurde nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren synthetisiert. Als Ausgangsmaterial wurde Anisol verwendet.
    1H-NMR (CDCl3): 1,20-2,10 (8H, m), 2,85 (1H, d, J=14,7 Hz), 2,97 (1H, d, J=14,7 Hz), 3,53 (1H, bs), 3,81 (3H, s), 6,70 (1H, dd, J=8,2 Hz und 2,5 Hz), 6,76 (1H, d, J=2,5 Hz), 6,92 (1H, d, J=1,0 Hz), 7,11 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,60 (1H, d, J=1,0 Hz).
  • b) 8a-(1H-Imidazol-4-yl)-5,6,7,8,8a,9-hexahydro-4bH-fluoren-3-ol
  • 4-(3-Methoxy-4b,5,6,7,8,9-hexahydrofluoren-8a-yl)-1H-imidazol (0,042 g) wurde mit 48%iger HBr (2 ml) gemischt und 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser (2 ml) hinzugegeben und der pH mit 25%iger NH3-Lösung auf 10 eingestellt. Das ausgefällte Rohprodukt wurde abfiltriert und mit Wasser (10 ml) gewaschen. Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Methanol (95:5) ergab das reine Produkt. Die Ausbeute betrug 0,030 g.
    1H-NMR (CDCl3/d6-DMSO): 1,20-1,58 (5H, m), 1,79 (1H, m), 1,94 (1H, m), 2,03 (1H, m), 2,76 (1H, d. J=14,7 Hz), 2,95 (1H, d, J=14,7 Hz), 3,53 (1H, bs), 6, 63 (1H, dd, J=8, 0 Hz und 2, 3 Hz), 6, 69 (1H, d, J=2, 3 Hz), 6, 89 (1H, d, J=1,0 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,62 (1H, d, J=1,0 Hz).
  • BEISPIEL 6
  • 2-{2-[8a-(1H-Imidazol-4-yl)-5,6,7,8,8a,9-hexahydro-4bH-fluoren-3-yloxy]ethoxy}ethanol
  • 2-{2-[8a-(1H-Imidazol-4-yl)-5,6,7,8,8a,9-hexahydro-4bH-fluoren-3-yloxy]ethoxy}ethanol wurde nach dem in Beispiel 4i beschriebenen Verfahren synthetisiert. Als Ausgangsmaterial wurde 6-Fluor-9a-(1H-imidazol-4-yl)-1,2,3,4,4a,9a-hexahydrofluoren-9-on verwendet.
    1H-NMR (d6-DMSO): 1,22-1,46 (4H, m), 1,40 (1H, m), 1,81 (1H, m), 1,93 (1H, m), 2,01 (1H, m), 2,83 (1H, d, J=14,9 Hz), 2,97 (1H, d, J=14,9 Hz), 3, 52 (1H, bs), 3, 63 (1H, m), 3, 68 (2H, m), 3, 77 (2H, m), 3, 87 (2H, m), 4,14 (2H, m), 6,70 (1H, m), 6,78 (1H, s), 6,90 (1H, d, J=1,0 Hz), 7,08 (1H, m), 7,59 (1H, d, J=1,0 Hz).
  • BEISPIEL 7
  • a) 3-Bromindan-1-on
  • 1-Indanon (1 g) und NBS (1,4 g) wurden mit trockenem CCl4 (20 ml) gemischt. Es wurde eine katalytische Menge AlBN zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt und mit Licht mit einer 250 W-Lampe angeregt. Die Mischung wurde in einem Eisbad abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde an einem Verdampfer eingeengt und ohne weitere Aufreinigung für den nächsten Schritt verwendet. Die Ausbeute betrug 1,5 g.
    1H-NMR (d6-DMSO): 2,95 (1H, dd, J=19,6 Hz und 2,1 Hz), 3,51 (1H, dd, J=19,6 Hz und 7,0 Hz), 5,94 (1H, dd, J=7,0 Hz und 2,1 Hz), 7,58 (1H, m), 7,69 (1H, m), 7,77 (1H, m), 7,81 (1H, m).
  • b) Inden-1-on
  • 3-Bromindan-1-on (1,5 g) wurde in Diethylether (10 ml) gelöst. Während TEA (2,7 ml) zugegeben wurde, wurde die Temperatur bei +2 – +4 gehalten. Die resultierende Mischung wurde 2 Stunden bei +2 – +4 weitergerührt. Das ausgefallene Salz wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Das rohe Inden-1-on wurde ohne Aufreinigung zur weiteren Umsetzung verwendet. Die Ausbeute betrug 0,9 g.
    1H-NMR (d6-DMSO): 5,99 (1H, d, J=6,0 Hz), 7,24 (1H, m), 7,28 (1H, m), 7,38 (1H, m), 7,45 (1H, m), 7,89 (1H, d, J=6,0 Hz).
  • c) 1,4-Ethano-1,4,4a,9a-tetrahydrofluoren-9-on (Diels-Alder-Reaktion)
  • Inden-1-on (0,9 g) wurde in Ethanol (5 ml) gelöst und zu der Mischung aus 1,3-Cyclohexadien (1,1 ml) und Essigsäure (0,1 ml) in Ethanol (5 ml) gegeben. Die Mischung wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eindampfen lieferte 1,4 g Rohprodukt, das ohne weitere Aufreinigung für den nächsten Schritt verwendet wurde.
    1H-NMR (d6-DMSO): 1,27 (1H, m), 1,35 (1H, m), 1,66 (1H, m), 1,77 (1H, m), 2,73 (1H, dd, J=7,0 Hz und 3,3 Hz), 2,99 (1H, m), 3,06 (1H, m), 3,94 (1H, dd, J=7,0 Hz und 2,9 Hz), 5,68 (1H, m), 5,90 (1H, m), 7,36 (1H, m), 7,52 (1H, m), 7,65 (2H, m).
  • d) 1,4-Ethano-1,2,3,4,4a,9a-hexahydrofluoren-9-on
  • 1,4-Ethano-1,4,4a,9a-tetrahydrofluoren-9-on (1,4 g) wurde in Ethanol (10 ml) gelöst. Es wurde 10% Palladium auf Kohle als Katalysator zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur hydriert, bis kein Wasserstoff mehr verbraucht wurde (3 Stunden). Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösemittel unter reduziertem Druck abgezogen. Die Ausbeute betrug 1,1 g Rohprodukt, das sich ohne Aufreinigung für weitere Reaktionen eignete.
    1H-NMR (d6-DMSO): 0,77 (1H, m), 1,04 (1H, m), 1,18 (2H, m), 1,65 (2H, m), 1,75 (2H, m), 2,06 (1H, m), 2,10 (1H, m), 2,68 (1H, m), 3,41 (1H, m), 7,46 (1H, m), 7,63-7,73 (3H, m).
  • e) 9a-(1H-Imidazol-4-yl)-1,4-ethano-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-fluoren-9-ol
  • Die Hydroxyverbindung wurde wie in Beispiel 4 e – h beschrieben synthetisiert.
  • Umkristallisieren aus CH2Cl2 lieferte den reinen Alkohol.
    1H-NMR (d6-DMSO): 0,94-1,42 (5H, m), 1,45-1,65 (3H, m), 2,10 (1H, m), 2,18 (1H, m), 3,70 (1H, m), 5,04 (1H, s), 5,55 (1H, bs), 6,92 (1H, bs), 7,22 (4H, m), 7,53 (1H, bs), 11,70 (1H, bs).
  • f) 4-(5,8-Ethano-4b,5,6,7,8,9-hexahydrofluoren-8a-yl)-1H-imidazol
  • 9a-(1H-Imidazol-4-yl)-1,4-ethano-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-fluoren-9-ol (0,3 g) wurde entsprechend Beispiel 5 in 4-(5,8-Ethano-4b,5,6,7,8,9-hexahydrofluoren-8a-yl)-1H-imidazol überführt. Die Ausbeute betrug 0,25 g.
    1H-NMR (d6-DMSO): 0,95-1,80 (8H, m), 2,00 (1H, m), 2,04 (1H, m), 3,06 (1H, d, J=17,4 Hz), 3,51 (1H, d, J=17,4 Hz), 3,66 (1H, d, J=3,4 Hz), 7,21 (4H, m), 7,71 (1H, s), 9,11 (1H, s), 14,35 (1H, bs).
  • BEISPIEL 8
  • 4-(4b,10-Dihydro-9H-indeno[1,2-a]inden-9a-yl)-1H-imidazol
  • 4-(4b,10-Dihydro-9H-indeno[1,2-a]inden-9a-yl)-1H-imidazol wurde entsprechend dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren synthetisiert. Als Ausgangsmaterial wurde 2-Acetyl-1-indanon verwendet.
    1H-NMR (d6-DMSO): 3,04 (2H, d, J=16,2 Hz), 3,46 (2H, d, J=16,2 Hz), 4,75 (1H, s), 6,92 (1H, s), 7,16 (6H, m), 7,39 (2H, m), 7,54 (1H, s), 11,75 (1H, s).
  • BEISPIEL 9
  • a) 2-Acetyl-2-benzyl-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on
  • 2-Acetyl-1-tetralon (5,0 g) wurde zu einer Mischung aus Kaliumcarbonat (3,8 g) und Acetonitril (60 ml) gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei 60°C gerührt und es wurde Benzylchlorid zugegeben und noch 5 Stunden bei 60°C gerührt. Die Mischung wurde filtriert und eingedampft. Die Ausbeute betrug 7,2 g und wurde ohne Aufreinigung für weitere Reaktionen verwendet.
    1H-NMR (d6-DMSO): 1,87 (1H, m), 2,20 (3H, s), 2,42 (1H, m), 2,85 (2H, m), 3,15 (1H, d, J=13,6 Hz), 3,36 (1H, d, J=13,6 Hz), 7,15-7,40 (7H, m), 7,53 (1H, m), 7,92 (1H, m).
  • b) 2-Benzyl-2-(2-bromacetyl)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on
  • 2-Benzyl-2-(2-bromacetyl)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on wurde entsprechend dem in Beispiel 4f beschriebenen Verfahren synthetisiert.
    1H-NMR (d6-DMSO): 1,94 (1H, m), 2,50 (1H, m), 2,88 (2H, m), 3,28 (1H, d, J=13,7 Hz), 3,37 (1H, d, J=13,7 Hz), 4,59 (1H, d, J=14,6 Hz), 4,71 (1H, d, J=14,6 Hz), 7,10-7,45 (7H, m), 7,55 (1H, m), 7,93 (1H, m).
  • c) 2-Benzyl-2-(1H-imidazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on
  • 2-Benzyl-2-(1H-imidazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on wurde entsprechend dem in Beispiel 4g beschriebenen Verfahren synthetisiert.
    1H-NMR (d6-DMSO): 1,96 (1H, m), 2,45 (1H, m), 2,83 (2H, m), 3,06 (1H, d, J=13,0 Hz), 3,37 (1H, d, J=13,0 Hz), 6,67 (1H, d, J=0,9 Hz), 6,95-7,35 (7H, m), 7,44 (1H, m), 7,56 (1H, d, J=0,9 Hz), 7,96 (1H, m).
  • d) 2-Benzyl-2-(1H-imidazol-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-ol
  • 2-Benzyl-2-(1H-imidazol-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-ol wurde entsprechend dem in Beispiel 4h beschriebenen Verfahren synthetisiert. Die Synthese lieferte zwei Diastereomere, die ohne weitere Aufreinigung für den nächsten Schritt verwendet wurden.
    1H-NMR (d6-DMSO): 1,71 (1H, m), 2,14 (1H, m), 2,75 (2H, m), 2,94 (1H, d, J=12,9 Hz), 3,13 (1H, d, J=12,9 Hz), 4,55 (1H, s), 6,65-7,59 (11H, m).
  • e) 4-(5,6,7,11b-Tetrahydrobenzo[c]fluoren-6a-yl)-1H-imidazol
  • 2-Benzyl-2-(1H-imidazol-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-ol (0,68 g) wurde in CH3SO3H (17 ml) gelöst und bei 140°C 3 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen in einem Eisbad wurde Wasser (80 ml) zugegeben und der pH wurde mit 48%iger NaOH-Lösung auf 11,5-13,5 eingestellt. Das ausgefallene Rohprodukt (0,41 g) wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Eine Analyseprobe wurde durch Flashchromatographie mit Methylenchlorid/Methanol (95:5) als Eluent gereinigt.
    1H-NMR (d6-DMSO): 1,71 (1H, m), 2,06 (1H, m), 2,54 (2H, m), 3,01 (1H, d, J=15,6 Hz), 3,17 (1H, d, J=15,6 Hz), 4,67 (1H, s), 6,75 (1H, s), 7,01-7,48 (8H, m), 7,54 (1H, s).

Claims (14)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00270001
    wobei -A- zusammen mit den beiden Kohlenstoffatomen, an die es gebunden ist, ein Ringsystem bildet, das ausgewählt ist aus einem partiell oder vollständig gesättigten monocyclischen carbocyclischen Ring mit 3 bis 7 Ringatomen und einem partiell oder vollständig gesättigten bicyclischen verbrückten carbocyclischen Ring mit 6 bis 10 Ringatomen, wobei jedes dieser durch -A- gebildeten Ringsysteme gegebenenfalls mit einem Benzolring kondensiert ist, der gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten R1 substituiert ist; R1 jeweils unabhängig Halogen, OH, NH2, (C1-6)Alkyl, (C2-6)Alkenyl, (C2-6)Alkinyl, (C1-6)Alkoxy, Halo-(C1-6)alkyl, OH-(C1-6)Alkyl, Mono- oder Di(C1-6)alkylamino oder OH-(C1-6)Alkoxy(C1-6)alkoxy ist; R2 jeweils unabhängig Halogen, OH, =O, =CH2, NH2, (C1-6)Alkyl, (C2-6)Alkenyl, (C1-6)Alkoxy, Halo-(C1-6)alkyl, OH-(C1-6)Alkyl, NH2-(C1-6)Alkyl oder Mono- oder Di(C1-6)alkylamino ist; R3 H, F, OH, =O, =CH2, (C1-6)Alkyl, (C2-6)Alkenyl, (C2-6)Alkinyl, (C1-6)Alkoxy, Halo-(C1-6)alkyl, NH2 oder Mono- oder Di(C1-6)alkylamino ist; m 0, 1, 2 oder 3 ist; und t 0, 1, 2 oder 3 ist; oder ein pharmazeutisch verträglicher Ester oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei m 0 ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei m 1 ist und R2 Halogen, OH, =O, =CH2, (C1-6)Alkyl, (C2-6)Rlkenyl, (C1-6)Alkoxy, Halo-(C1-6)alkyl, OH-(C1-6)Alkyl, NH2-(C1-6)Alkyl oder Mono- oder Di(C1-6)alkylamino ist.
  4. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 oder 3, wobei R2 OH, =O, =CH2, (C1-6)Alkyl oder (C1-6)Alkoxy ist.
  5. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, wobei t 0 ist.
  6. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, wobei t 1 ist und R1 Halogen, OH, NH2, (C1-6)Alkyl, (C2-6)Alkenyl, (C2-6)Alkinyl, (C1-6)Alkoxy, Halo-(C1-6)alkyl, OH-(C1-6)Alkyl, Mono- oder Di(C1-6)alkylamino oder OH-(C1-6)Alkoxy(C1-6)alkoxy ist.
  7. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 oder 6, wobei R1 Halogen, OH, (C1-6)Alkyl, (C1-6)Alkoxy oder OH-(C1-6)Alkoxy(C1-6)alkoxy ist.
  8. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R3 H, F, OH, =O, =CH2 oder (C1-6)Alkyl ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, welche eine Verbindung der Formel Ia ist,
    Figure 00280001
    wobei R1, R2, R3, m und t die in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8 angegebene Bedeutung haben und n 1 bis 5 ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, welche eine Verbindung der Formel Ib ist,
    Figure 00280002
    wobei R1, R2, R3, m und t die in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8 angegebene Bedeutung haben; t' 0, 1, 2 oder 3 ist; p 0, 1, 2 oder 3 ist; und v 0, 1, 2 oder 3 ist, mit der Einschränkung, daß p + v 1, 2 oder 3 ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 10, wobei m 0, 1 oder 2 ist; p 0 ist und v 1 oder 2 ist.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 11 oder einen pharmazeutisch verträglichen Ester oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und gegebenenfalls einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten.
  13. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 11 oder ein pharmazeutisch verträglicher Ester oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung von neurologischen Störungen, psychiatrischen Störungen oder Kognitionsstörungen oder von Diabetes, lipolytischen Störungen, orthostatischer Hypotonie oder sexueller Dysfunktion.
  14. Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 11 oder eines pharmazeutisch verträglichen Esters oder Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von neurologischen Störungen, psychiatrischen Störungen oder Kognitionsstörungen, Diabetes, lipolytischen Störungen, orthostatischer Hypotonie oder sexueller Dysfunktion.
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