JP2003532712A - α２アドレナリン作用活性を有する新規な多環式インダニルイミダゾール - Google Patents

α２アドレナリン作用活性を有する新規な多環式インダニルイミダゾール

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JP2003532712A
JP2003532712A JP2001582299A JP2001582299A JP2003532712A JP 2003532712 A JP2003532712 A JP 2003532712A JP 2001582299 A JP2001582299 A JP 2001582299A JP 2001582299 A JP2001582299 A JP 2001582299A JP 2003532712 A JP2003532712 A JP 2003532712A
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ラチライネン、ヤリ
フハタラ、パーボ
カルヤライネン、アルト
カルヤライネン、アルヤ
ハーパリンナ、アンチ
ビルタネン、ライモ
レヒチメキ、ユルキ
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オリオン コーポレーション
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、α２−アドレナリン作用薬として有用な、式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1からＲ3、−Ａ−、ｍおよびｔは請求項１に定義したものである）の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはエステルを提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明の多環式インダニルイミダゾール誘導体は以下の式（Ｉ）：
【０００２】
【化４】
【０００３】 （式中、−Ａ−は、隣接する２つの炭素原子と共に、３から７員環の部分的にま
たは完全に飽和した単炭素環および６から１０個の環原子の部分的にまたは完全
に飽和したビシクロ架橋炭素環から選択される環系を形成、ここで−Ａ−によっ
て形成される各環系は、１から３個の置換基Ｒ1で任意に置換されるベンゼン環
と任意に縮合される； 各Ｒ1は独立してハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ2〜6）アル
ケニル、（Ｃ2〜6）アルキニル、（Ｃ1〜6）アルコキシ、ハロ−（Ｃ1〜6）アル
キル、ＯＨ−（Ｃ1〜6）アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1〜6）アルキルアミノ
またはＯＨ−（Ｃ1〜6）アルコキシ（Ｃ1〜6）アルコキシ； 各Ｒ2は独立して、ハロゲン、ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＨ2、ＮＨ2、（Ｃ1〜6）アルキ
ル、（Ｃ2〜6）アルケニル、（Ｃ1〜6）アルコキシ、ハロ−（Ｃ1〜6）アルキル
、ＯＨ−（Ｃ1〜6）アルキル、ＮＨ2−（Ｃ1〜6）アルキルまたはモノ−もしく
はジ（Ｃ1〜6）アルキルアミノ； Ｒ3は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＨ2、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ2〜6）アルケ
ニル、（Ｃ2〜6）アルキニル、（Ｃ1〜6）アルコキシ、ハロ−（Ｃ1〜6）アルキ
ル、ＮＨ2またはモノ−もしくはジ（Ｃ1〜6）アルキルアミノ； ｍは０、１、２または３；および ｔは０、１、２または３） の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは塩によって表わ
され得る。
【０００４】 式（Ｉ）の化合物のある好ましいサブグループにおいて、−Ａ−によって形成
される前記環は、インダン骨格構造に縮合された、３、４、５、６または７員環
の完全飽和単炭素環部分、たとえばシクロプロパ、シクロブタ、シクロペンタ、
シクロヘキサまたはシクロヘプタ、たとえばシクロプロパ、シクロペンタ、シク
ロヘキサまたはシクロペプタである。化合物Ｉのそのほかのサブグループにおい
て、−Ａ−は、１つの二重結合を含み、５、６または７員環の部分的に飽和した
縮合単炭素環系、たとえば、縮合シクロペンタンもしくはシクロヘキサン環であ
る。前記完全にまたは部分的に飽和し、インダン骨格に縮合した炭素環系は、任
意に、１から３個、たとえば１または２個、たとえば１個の前記で定義した置換
基Ｒ2で置換されてもよく、および／またはさらに非置換ベンゼン環と、または
１から３個の前記で定義された置換基Ｒ1で置換したベンゼン環と縮合され得る
。
【０００５】 式（Ｉ）の化合物のさらなるサブグループにおいて、−Ａ−は、６〜１０個の
環原子、たとえば７または８個の環原子の完全にまたは部分的に飽和された縮合
ビシクロ架橋炭素環系、たとえばビシクロ［２．２．１］ヘプタンまたはビシク
ロ［２．２．２］オクタン環を形成する。前記架橋炭素環部分は、１から３個、
たとえば１または２個、たとえば１個の前記で定義した置換基Ｒ2によって任意
に置換され得、および／またはさらに非置換ベンゼン環または１から３個の前記
で定義した置換基Ｒ1で置換されたベンゼン環と縮合され得る。
【０００６】 単独で、またはそれぞれ何らかの組み合わせで用いられる、式（Ｉ）の化合物
の以下のサブグループ（１）から（６）が好ましい。 （１）ｍは０または１；たとえば０ （２）ｍは１およびＲ2はハロゲン、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＨ2、＝ＣＨ2、（Ｃ1〜6）
アルキル、（Ｃ2〜6）アルケニル、（Ｃ1〜6）アルコキシ、ハロ−（Ｃ1〜6）ア
ルキル、ＯＨ−（Ｃ1〜6）アルキル、ＮＨ2−（Ｃ1〜6）アルキル、またはモノ
−もしくはジ（Ｃ1〜6）アルキルアミノ；たとえば、ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＨ2、（
Ｃ1〜6）アルキルまたは（Ｃ1〜6）アルコキシ；たとえば、ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＨ2 または（Ｃ1〜6）アルキル；たとえば、（Ｃ1〜6）アルキルまたは＝ＣＨ2； （３）ｔは０または１；たとえば０； （４）ｔは１およびＲ1は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ2〜6 ）アルケニル、（Ｃ2〜6）アルキニル、（Ｃ1〜6）アルコキシ、ハロ−（Ｃ1〜6 ）アルキル、ＯＨ−（Ｃ1〜6）アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1〜6）アル
キルアミノまたはＯＨ−（Ｃ1〜6）アルコキシ（Ｃ1〜6）アルコキシ；たとえば
、ハロゲン、ＯＨ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）アルコキシおよびＯＨ−（
Ｃ1〜6）アルコキシ（Ｃ1〜6）アルコキシ；たとえば、Ｆなどのハロゲン、ＯＨ
、（Ｃ1〜6）アルコキシおよびＯＨ−（Ｃ1〜6）アルコキシ（Ｃ1〜6）アルコキ
シから選択される； （５）Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＨ2、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ2〜6）アル
ケニルおよび（Ｃ1〜6）アルコキシ；たとえば、Ｈ、ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＨ2およ
び（Ｃ1〜6）アルキル；たとえば、Ｈ、ＯＨおよび＝Ｏ；たとえば、Ｈから選択
される；および （６）インダン環に縮合された−Ａ−環は、さらに非置換ベンゼン環または１か
ら３個たとえば１個の前記で定義した置換基たとえば（４）のＲ1で置換された
ベンゼン環と縮合される。
【０００７】 式Ｉの化合物の好ましいサブグループは、式Ｉａ：
【０００８】
【化５】
【０００９】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍおよびｔは前記と同じ、およびｎは１、２、３、４
または５） の化合物である。
【００１０】 化合物Ｉａのサブグループにおいて、ｍは０である。化合物Ｉａのほかのサブ
グループにおいて、ｍは１およびＲ2は、ハロゲン、ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＨ2、（Ｃ1〜6 ）アルキルおよび（Ｃ1〜6）アルコキシ；たとえば、ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＨ2
および（Ｃ1〜6）アルキル；たとえば、（Ｃ1〜6）アルキルおよび＝ＣＨ2から
選択される。化合物Ｉａのさらなるサブグループにおいて、ｔは０である。化合
物Ｉａのほかのサブグループにおいて、ｔは１およびＲ1は、ハロゲン、ＯＨ、
（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）アルコキシおよびＯＨ−（Ｃ1〜6）アルコキシ
（Ｃ1〜6）アルコキシ；たとえば、ハロゲン、ＯＨ、（Ｃ1〜6）アルコキシおよ
びＯＨ−（Ｃ1〜6）アルコキシ（Ｃ1〜6）アルコキシ、たとえばＦなどのハロゲ
ン、ＯＨおよび（Ｃ1〜6）アルコキシから選択される。化合物Ｉａのサブグルー
プにおいて、Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、＝Ｏ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ2〜6）アルケ
ニルおよび（Ｃ1〜6）アルコキシ；たとえば、Ｈ、ＯＨ、＝Ｏおよび（Ｃ1〜6）
アルキル；たとえば、Ｈ、ＯＨおよび＝Ｏ；たとえばＨから選択される。式Ｉａ
の化合物の一実施態様において、インダン環に縮合した炭素環は、さらに非置換
または置換ベンゼン環と縮合される。置換ベンゼン環は１から３個、たとえば１
個の前記で定義した置換基Ｒ1、たとえば各Ｒ1は独立して、ハロゲン、ＯＨ、（
Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）アルコキシまたはＯＨ−（Ｃ1〜6）アルコキシ（
Ｃ1〜6）アルコキシ；たとえばハロゲン、ＯＨ、（Ｃ1〜6）アルコキシおよびＯ
Ｈ−（Ｃ1〜6）アルコキシ（Ｃ1〜6）アルコキシ；たとえば、Ｆなどのハロゲン
、ＯＨまたは（Ｃ1〜6）アルコキシである。
【００１１】 式Ｉの化合物の好ましいサブグループは式Ｉｂ：
【００１２】
【化６】
【００１３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびｔは前記と同じ；ｍは０、１または２；ｔ′は０
、１、２または３；ｐは０、１、２または３；およびｖは０、１、２または３、
ただしｐ＋ｖは１、２または３） の化合物である。
【００１４】 化合物Ｉｂのサブグループにおいて、（ａ）ｐは０およびｖは１、２または３
、または（ｂ）ｖは０およびｐは１、２または３である。
【００１５】 化合物Ｉｂのサブグループは、式Ｉｂ′：
【００１６】
【化７】
【００１７】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびｔは前記と同じ；ｍは０、１または２；ｔ′は０
、１、２または３；およびｖは１、２または３） の化合物である。
【００１８】 式Ｉｂの化合物のサブグループにおいて、ｍは０；またはｍは１およびＲ2は
ＦもしくはＣｌなどのハロゲン、または（Ｃ1〜6）アルキル；たとえば（Ｃ1〜6 ）アルキルである。好ましくは、ｔおよび／またはｔ′は０または１、たとえば
０である。Ｒ3は、たとえばＨである。化合物Ｉｂの一実施態様において、ｖは
１または２である。
【００１９】 式ＩおよびサブグループＩａおよびＩｂの化合物、およびそれらの薬学的に許
容し得るエステルおよび塩は、別段の指示のない限り、以下、本発明の化合物と
する。
【００２０】 本発明の化合物はその構造中に不斉炭素原子を有し得る。本発明は、Ｚおよび
Ｅ異性体などの幾何異性体（シスおよびトランス異性体）、およびジアステレオ
マーおよびエナンチオマーなどの光学異性体などの化合物Ｉのすべての可能な立
体異性体をその範囲内に含む。さらに、本発明は、個々の異性体およびそれらの
あらゆる混合物、たとえばラセミ混合物の双方をその範囲に含む。個々の異性体
は、開始物質の対応する異性体型から得られ得る。またはそれらは、最終化合物
の製造後に、従来の分離技術にしたがって分離され得る。とくに光学異性体、た
とえばエナンチオマーのそれらの混合物からの分離においては、従来の分割方法
、たとえば分別結晶を使用してもよい。
【００２１】 生理学的に許容し得る塩は、公知の方法によって製造され得る。薬学的に許容
し得る塩、たとえば酸付加塩は、当該技術分野において通常有機および無機塩で
ある。さらに、ＯＨ−またはアミノ−機能基は、本発明の化合物に存在する場合
、公知の方法によって、薬学的に許容し得る酸とともにそれぞれ、薬学的に許容
し得るエステルまたは薬学的に許容し得るアミドに変換され得る。このような薬
学的に許容し得る酸の例としては、たとえば、製剤の分野で従来型のものであり
、遊離型の薬学動態特性を維持する脂肪族酸もしくは芳香族酸である。
【００２２】 本明細書において使用される用語は以下の意味を有する。ハロゲンまたはハロ
は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。本明細書で用いられる用語（
Ｃ1〜Ｃ6）アルキルは、それ自体またはほかの基の一部として、炭素数６までの
、好ましくは炭素数１、２、３または４の直鎖および分岐鎖の基を含む。用語（
Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシは、それ自体またはほかの基の一部として、−Ｏ（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキルを意味し、ここで（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルは前記で定義したものと
同じである。用語（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニルは、二重結合、たとえば１つの二重結
合を有する炭素数６までの、好ましくは炭素数２、３または４の直鎖および分岐
鎖の基を含む。用語（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニルは、三重結合、たとえば１つの三重
結合を有する炭素数６までの、好ましくは炭素数２、３または４の直鎖および分
岐鎖の基を含む。用語ハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルは、１つ以上の前記で定義し
たものと同じハロ基で置換された、前記で定義したものと同じ（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キル基、たとえば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルなどを意味する。
【００２３】 本発明の化合物は、適当な開始物質を用い、文献既知の方法と同じように、ま
たは文献既知の方法にしたがって、様々な合成経路によって製造され得る。一般
に、本発明の化合物は、たとえばスキーム１：
【００２４】
【化８】
【００２５】 （式中、−Ａ−は、３員炭素環を除いて前記と同じ；およびＲ1、Ｒ2、Ｒ3、ｔ
およびｍは前記と同じ） と同じように、またはスキーム１にしたがって製造され得る。
【００２６】 スキーム１の反応経路にしたがって、化合物Ｖは、化合物IIIを無水酢酸と反
応させ化合物IVを得て（V.E. Dehmlow et al., Liebigs Ann. Chem., 1977, p.1
617-1624またはR.M. Manyik et al., J. Am. Chem. Soc., vol.75, 1953, p.503
0-5032のいずれか参照）、ついで化合物IVを適当な溶媒中、たとえばメタノール
中でＢｒ2と反応させることによって生成される。かくして得られた化合物Ｖを
ホルムアミドと反応させ、式中Ｒ3が＝Ｏである最終生成物Ｉ（化合物Ｉｄ）を
形成する。化合物ＩｄにおけるＲ3としての前記＝Ｏは、ついでさらに当該技術
分野で既知の方法により本発明のほかのＲ3に変換される。たとえば、それは、
適当な溶媒中で、好適な還元剤、たとえばＮａＢＨ4などを用いて、化合物Ｉｅ
に還元され得る。または、たとえば、Ｈ2ＮＮＨ2を用いて、Ｒ3がＨである化合
物Ｉｆに還元され得る（B.C. RanuおよびU. Jana, J. Org. Chem., vol.64, 199
9, p.6380-6386参照）。また、化合物ＩｅのＯＨ基は、さらに本発明のほかの機
能的Ｒ3に変換され得る。前記工程は、当該技術分野で既知の方法で室温で、ま
たは昇温して行なわれ得る。
【００２７】 スキーム２は、化合物Ｉを製造するための別の経路を説明する。
【００２８】
【化９】
【００２９】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、ｍおよびｔは前記と同じ、および−Ａ−は３−または４−員
炭素環を除いて前記と同じ）
【００３０】 したがって、開始化合物VIは、従来の方法で適当な還元剤、たとえばＮａＢＨ4 を用いて、適当な溶媒、たとえばエタノール中で対応するアルコールVIIに還元
され、ついで強酸、たとえばＭｅＳＯ3Ｈを用いて既知の方法で最終化合物Ｉｇ
に環化される。
【００３１】 とくに−Ａ−が、５員環の縮合飽和単環炭素環（たとえばシクロペンタ）であ
る式Ｉの化合物を製造するさらに別の経路は、スキーム３において説明される。
【００３２】
【化１０】
【００３３】 （式中、Ｒ1、Ｒ3およびｔは前記と同じ、Ｒ4はＨまたは（Ｃ1〜6）アルキル、
ＨａｌはＢｒなどのハロゲン、およびＲ′はエチルなどの（Ｃ1〜6）アルキル）
【００３４】 したがって、化合物VIIIは、塩基、たとえば炭酸カリウムの存在下で化合物II
と反応し、エステルIXを形成する。エステルIXは、まず臭素と反応し、ついでホ
ルムアミドと反応して化合物Ｘを形成する。得られた化合物Ｘは、マクマリー反
応にしたがって、適当な溶媒、たとえばＴＨＦ中で、触媒、たとえばチタン（０
）（そこで生成される）の存在下で環化される。式Ｉ′の化合物のカルボニル基
は、必要であれば、さらに従来の方法で、たとえば還元され、対応する本発明の
アルコール化合物Ｉｈが得られる。前記アルコール化合物Ｉｈから任意に既知の
脱水を行なうことによって、結果、式Ｉｉの化合物が得られる。二重結合はさら
に通常の方法で水素添加することができ、対応する飽和化合物Ｉｊが得られる。
前記ケトンまたはアルコール官能基もまた、当該技術分野で既知の方法により、
Ｒ2として与えられるほかの好適な代替物で変換され得る。前記反応はそれぞれ
、好適な反応温度で、たとえば室温で、または昇温して実施される。
【００３５】 式Ｉ（式中、−Ａ−が３員環の部分的にまたは完全に飽和された縮合単環炭素
環（すなわち、シクロプロパ環）を形成；ｍは０）の化合物を製造するためのさ
らに別の経路がスキーム４に説明されている。
【００３６】
【化１１】
【００３７】 （式中、Ｒ1、Ｒ3およびｔは前記と同じ；Ｒ″はベンジル、−ＣＰｈ3（トリチ
ル）またはＳＯ2ＮＭｅ2などのイミダゾール環の＝ＮＨの通常の保護基）
【００３８】 したがって、化合物XIのイミダゾール部分の＝ＮＨが従来の方法で保護される
。得られた化合物XIIは、たとえばＺｎＥｔ2を用いて適当な溶媒、たとえばＣＨ2 Ｃｌ2中で、シモンズ−スミス法と同様にして対応するシクロプロパ縮合化合物
XIIIに変換され得る（たとえば、P.T. KayeおよびW.E. Molema, Synt. Commun.,
vol.29(11), 1999, p.1889-1902）。化合物XIIIは最終的に従来の方法で脱保護
され、最終化合物Ｉｃが得られる。前記反応はそれぞれ、好適な反応温度で、た
とえば室温で、または昇温して実施される。
【００３９】 一般的に、適切な場合に、前記反応スキームにしたがって製造される式Ｉの化
合物における置換基Ｒ1、Ｒ2および／またはＲ3は、従来の方法で、本発明のほ
かの置換基に変換され得る。
【００４０】 式III、VI、VIIIおよびXIの開始物質は商業的に入手可能であり、または文献
既知の様々な合成経路を経て製造され得る。
【００４１】 たとえば、スキーム１の合成ルートに対する式IIIの開始物質は、たとえば、
スキーム５ａにしたがって、または同様にして、製造され得る。
【００４２】
【化１２】
【００４３】 （式中、−Ａ−は３または４員炭素環を除いて前記と同じ；およびＲ1、Ｒ2、ｍ
およびｔは前記と同じ）
【００４４】 したがって、化合物XIVは、好適な溶媒、たとえばジクロロメタン中で、フリ
ーデル−クラフツアシル化法と同様にして、任意（Ｒ1）t−置換ベンゼンと反応
し、化合物XVが得られる。化合物XVはついで、好適な溶媒、たとえばジクロロメ
タン中で、酸性反応条件で、臭素と反応し、それにより化合物XVIIが形成され、
ついで強酸、たとえばＨ2ＳＯ4の存在下で従来の方法で環化され、開始化合物II
Iが得られる（たとえば、H.O. House et al., J. Am. Chem. Soc., vol.82, 196
0, p.1457-1462参照）。前記反応はそれぞれ、好適な反応温度で、たとえば室温
で、または昇温して実施される。
【００４５】 式IIIの開始化合物を製造するさらなる経路がスキーム５ｂにおいて説明され
る。
【００４６】
【化１３】
【００４７】 （式中、Ｒ1およびｔは前記と同じ、ＲａおよびＲｂは独立してＨまたは前記Ｒ2 と同じ、およびｃは１または２）
【００４８】 したがって、化合物XIV′は、たとえば、P.E. HansenおよびK. Undheimにより
Acta Chem. Scand., vol.27(3), 1973, p.1112-1113に記載された方法と同様に
して臭素誘導体XV′を経て化合物XVII′に反応される。化合物XVII′は、ついで
、公知のディールス−アルダー法と同様にジエン誘導体と反応される（たとえば
、S. GoshおよびS. Saha, Tetrahedron, vol.41, 1985, p.349-355参照）。前記
反応工程は、当業者には自明の好適な温度および溶媒で実施される。
【００４９】 スキーム２の合成経路に対する式VIの開始化合物は、たとえばスキーム６にし
たがって、または同様にして製造され得る。
【００５０】
【化１４】
【００５１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、ｍおよびｔは前記と同じ、および−Ａ−は３または４員炭素
環を除いて前記と同じ） したがって、化合物XVIIIは、酸性条件下でアシル化され、化合物XIXが得られ
、ついで塩基、たとえば炭酸カリウムの存在下、好適な溶媒中で臭化ベンジル誘
導体と反応される。得られた化合物XXは、好適な溶媒、たとえばメタノール中で
臭素と反応される。かくして得られた化合物XXIはホルムアミドと反応し、開始
化合物VIを形成する。前記反応はそれぞれ、好適な反応温度で、たとえば室温で
、または昇温して実施される。
【００５２】 スキーム３の合成経路に対する開始化合物（たとえば化合物VIII）およびスキ
ーム４の合成経路に対する開始化合物（たとえば化合物XI）は、たとえば、とり
わけ欧州特許出願公開第０ １８３ ４９２号明細書に記載された方法にしたが
って、または同様にして製造され得る。欧州特許出願公開第０ １８３ ４９２
号明細書の内容は参考として本明細書に包含される。
【００５３】 さらに、前記化合物III、VI、VIII、XI、XIV′およびスキーム５ｂ記載のジエ
ン誘導体を製造するための開始物質は、商業的に入手可能であり、また文献（と
りわけ前記欧州特許出願公開第０ １８３ ４９２号明細書参照）記載の方法に
よって、またはその方法と同様にして製造することができる。
【００５４】 前記反応において、必要に応じて、どの開始物質または中間体も化学分野で既
知の方法で保護され得ることは当業者に明らかである。保護基はどれものちに通
常の方法で脱保護される。
【００５５】 前記合成経路は本発明の化合物の製造方法を説明するように意図されており、
製造方法は決してそれらに限定されるものではなく、すなわち、当業者の常識の
範囲内であるほかの合成方法も可能である。
【００５６】 本発明の化合物は、好ましい場合、当該技術分野で公知の方法を用いてそれら
の薬学的に許容し得る塩またはエステル型に変換されてもよい。
【００５７】 すでにここまでに記載したように、本発明の化合物は興味深い薬理学的特性を
示す。すなわち、それらはα２アドレノセプターに対する親和性を示す。本発明
の化合物の前記活性は、以下に示す薬理試験により証明される。
【００５８】 実験１ インビトロでのラット輸精管におけるα２−アドレノセプター（α２ＡＲ）への
アンタゴニスト活性 ラットをＣＯ2により窒息死させた。輸精管を切り出し、双方の前立腺（both
prostatic halves）を以下の組成（ｍＭ）：ＮａＣｌ １１８、ＫＣｌ ４．７
、ＣａＣｌ2 ２．５、ＫＨ2ＰＯ4 １．２、ＭｇＳＯ4 ０．６、ＮａＨＣＯ3
２５、グルコース １１．１で、５％カルボゲンによって飽和され、温度３７
℃、ｐＨ７．４のクレブス溶液を含む組織チャンバーに移した。プロプラノロー
ル ２６０ｇ／ｌおよびデシプラミン ２ｇ／ｍｌを、αアドレナリン受容体に
対する可能な効果を防止するため、および放出されたノルエピネフリンの再取り
込みを防止するためにそれぞれ添加した。標本をインキュベーションチャンバー
の基部フックおよび等尺性圧力変位変換器（isometric force-displacement tra
nsducer）上層部に結びつけた。電気的刺激を平衡期（０．５ｇの休止張力（res
ting tension）下で５分）後に、以下のパラメーター：ツインパルス、電圧７０
Ｖ、周波数０．２Ｈｚ、遅延時間５ｍｓ、持続時間２ｍｓで場刺激（field stim
ulation）を導入することにより開始した。電気的に誘導されたスイッチ応答が
安定したらすぐに、テスト化合物を５分間隔で半対数的に増加する（half logar
ithmic increments）累積的方法により投与した。電気的に誘発した収縮の阻害
をα２ＡＲアゴニストに対する応答として測定した。アンタゴニストをアゴニス
トよりも少なくとも５分前にインキュベーション培地に投与した。百分率阻害（
percentage inhibition）の平均±ＳＥＭをアンタゴニストの非存在下および存
在下で計算し、用量−応答曲線として表した。アンタゴニストの能力を示すため
に、ｐＡ２−値を計算した。試験結果を表１に報告する。
【００５９】
【表１】
【００６０】 一般的に、α２−アンタゴニスト活性を示す本発明の化合物は、α２−アンタ
ゴニストが使用される治療的適応症に有用であり得る。それらはまた、α２−ア
ゴニストの作用を反転するために使用され得る。
【００６１】 したがって、本発明の化合物は、とくに様々な神経疾患、精神学的障害、認知
障害の治療において有用であり得る。さらに、それらは種々の抹消疾患、たとえ
ば糖尿病、起立性低血圧、脂肪分解障害（肥満）または性的不全の治療において
使用され得る。
【００６２】 本発明の化合物は経腸的、局所的または非経口的に投与され得る。
【００６３】 本発明の化合物は、従来の技術を用いて、投与経路に応じて、単独でまたはほ
かの活性成分と共に、および／または薬学的に許容し得る希釈剤、担体および／
または賦形剤と共に、様々な医薬単位剤形、たとえば錠剤、カプセル、溶液、エ
マルジョンおよび粉剤などで処方され得る。薬学的に許容し得る希釈剤、担体お
よび／または賦形剤は、選択された投与経路に注意しながら医薬品の分野におい
て従来使用されているものから選択することができる。
【００６４】 活性成分の量は、とりわけ剤形によって０．０１から７５重量％まで変化する
。
【００６５】 本発明の化合物の特定の用量レベルは、投与される化合物、治療されるべき被
験者の種、年齢および性別、治療されるべき症状などのいくつかの因子、および
投与経路および投与方法に依存する。したがって、成人男性に対して、非経口的
投与に対する用量は、通常１日に０．５μｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇであり、
そして経口投与に対する用量は５μｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇである。
【００６６】 本発明はまた、ヒトまたは動物の治療に使用するために本発明の化合物または
それらのエステルもしくは塩を提供する。
【００６７】 本発明はさらに、α２アンタゴニストとして使用するための、とりわけα２ア
ンタゴニストが使用されるべきであると示唆される疾患および症状の治療、たと
えば前記適応疾患および症状の治療において使用するための本発明の化合物また
はそれらのエステルもしくは塩を提供する。前記適応症に使用される医薬の製造
における本発明の化合物の用途もまた提供される。本発明はさらに、前記適応症
または疾患の治療方法であって、その治療を必要とする患者に有効量の本発明の
化合物またはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは塩を投与することに
よる方法に関する。
【００６８】 本発明を以下の実施例によりさらに詳細に説明する。実施例は単に説明を目的
とするものであり、特許請求の範囲に定義される本発明の範囲を制限するもので
はない。
【００６９】 実施例１ ａ）３−（２−アセチル−１−オキソインダン−２−イル）プロピオン酸エチル
エステル ２−アセチル−１−インダノン（１５ｇ、Liebigs Ann. Chem. 347(1906) 112
参照)を、炭酸カリウム（８．５ｇ）と無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４
５ｍｌ）との混合物に添加した。混合物を５０〜５５℃で２０分間攪拌し、つい
で３−ブロモプロピオン酸エチル（１９ｇ）を添加し、攪拌を５０〜５５℃で６
時間続けた。水（６０ｍｌ）を反応混合物に添加し、その溶液のｐＨを塩酸を用
いて２〜３に調整した。混合物を５０〜５５℃で１時間攪拌した。冷却した溶液
をトルエンで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で
除去した。収量は２３．５ｇであった。1 H NMR (CDCl3): 1.23 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.26 (3H, s), 2.22-2.48 (4H, m),
2.91 (1H, d, J=17.4 Hz), 3.82 (1H, d, J=17.4 Hz), 4.11 (2H, q, J=7.1 Hz
), 7.39 (1H, t), 7.50 (1H, d), 7.63 (1H, t), 7.74 (1H, d)
【００７０】 ｂ）３−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソインダン−２−
イル］プロピオン酸エチルエステル ３−（２−アセチル−１−オキソインダン−２−イル）プロピオン酸エチルエ
ステル（２０．０ｇ）を塩化メチレン１００ｍｌに溶解し、臭素４．５ｍｌを２
０〜２５℃でゆっくりと添加した。反応混合物を２０〜２５℃で４時間攪拌した
のち、希炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。ホルムアミド（１１０ｍｌ）を残渣に添加
し、混合物を１３０〜１４０℃で６時間加熱した。反応混合物を水（１５０ｍｌ
）に注ぎ、塩酸で酸性にした。酸性溶液を塩化メチレンで洗浄し、水層を水酸化
ナトリウム溶液で塩基性にした。生成物を塩化メチレンに抽出し、そののち水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、溶離
液としてメタノール／塩化メチレン（１：１００）を用いてフラッシュクロマト
グラフィーにより精製した。収量は４．０ｇで、ｍ．ｐ．１６２〜１６５℃であ
った。1 H NMR (CDCl3): 1.19 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.17-2.39 (4H, m), 3.30 (1H, d,
J=17.3 Hz), 3.81 (1H, d, J=17.3 Hz), 4.06 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.98 (1H, s
), 7.37 (1H, t), 7.48 (1H, d), 7.53 (1H, s), 7.61 (1H, t), 7.75 (1H, d)
【００７１】 ｃ）８ａ−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３ａ，８，８ａ−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］インデン−３−オン 四塩化チタン（５．５ｍｌ）を、亜鉛粉（６．５ｇ）の無水テトラヒドロフラ
ン（３００ｍｌ）攪拌懸濁液に、窒素雰囲気下で氷冷しながら滴下した。混合物
を１時間加熱還流した。ついで、無水テトラヒドロフラン１００ｍｌ中の３−［
２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソインダン−２−イル］プロ
ピオン酸エチルエステル（３．０ｇ）を、還流している混合物に４時間かけて滴
下した。さらに２時間還流したのち、反応混合物を室温に冷却し、３０ｍｌのメ
タノールを慎重に添加することにより反応を終了させ、混合物のｐＨを水酸化ナ
トリウム水溶液で８〜９に調整した。スラリーをろ過し、ろ液を減圧下で蒸発乾
固した。残渣を塩酸水溶液中で２時間、室温で攪拌した。反応混合物を処理し粗
生成物を得た。これを、溶離液として塩化メチレン／メタノール（９７：３）を
用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量は１．２ｇで、ｍ．
ｐ．２３４〜２３６℃であった。1 H NMR (MeOH-d4): 2.01-2.08 (1H, m), 2.22-2.34 (1H, m), 2.37-2.55 (2H, m
), 3.26 (1H, d, J=16.2 Hz), 3.39 (1H, d, J=16.2 Hz), 3.98 (1H, s), 7.01
(1H, s), 7.16-7.35 (4H, m), 7.67 (1H, s)
【００７２】 ｄ）８ａ−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，２，３，３ａ，８，８ａ−
ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］インデン−３−オール ８ａ−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３ａ，８，８ａ−テトラヒド
ロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］インデン−３−オン（１ｇ）のエタノール４０ｍ
ｌの溶液に、窒素雰囲気下で０．１６ｇの水素化ホウ素ナトリウムを添加した。
反応混合物を３５〜４０℃で４時間攪拌し、ついで水（１００ｍｌ）中に注ぎ、
塩化メチレン（３×１００ｍｌ）で抽出した。あわせた有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、溶離液として塩化メチレン／
メタノール（９５：５）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した
。収量は０．６ｇで、ｍ．ｐ．１８３〜１８６℃であった。1 H NMR (CDCl3): 1.64-1.72 (1H, m), 2.02-2.21 (3H, m), 3.23 (1H, d, J=16.
9 Hz), 3.41 (1H, d, J=16.9 Hz), 3.80 (1H, d, J=7.3 Hz), 4.51-4.57 (1H, m
), 6.76 (1H, s), 7.21-7.30 (4H, m), 7.52 (1H, s)
【００７３】 ｅ）４−（２，３，３ａ，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］インデ
ン−８ａ−イル）−１Ｈ−イミダゾール ２０％塩酸５ｍｌを含む８ａ−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，２，
３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］インデン−３−オール（
０．５ｇ）のエタノール２０ｍｌの溶液を３時間加熱還流した。溶液を室温まで
冷却し、１０％パラジウム炭触媒を５０ｍｇ添加した。反応混合物を５０〜５５
℃で、もはや水素が消費されなくなるまで水素化した。触媒をろ過して除去し、
溶媒を減圧下で除去した。残渣を水に溶解し、その溶液を水酸化ナトリウム溶液
で塩基性にした。塩基性の反応溶液を塩化メチレン（３×１００ｍｌ）で抽出し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、溶離液とし
て塩化メチレン／メタノール（９７：３）を用いてフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製した。酢酸エチルから再結晶し、１２０ｇの生成物を得た。ｍ．ｐ
．１７１〜１７４℃。1 H NMR (CDCl3): 1.55-1.91 (4H, m), 2.11-2.26 (2H, m), 3.19 (1H, d, J=16.
5 Hz), 3.37 (1H, d, J=16.5 Hz), 3.75 (1H, m), 6.82 (1H, s), 7.16-7.26 (4
H, m), 7.55 (1H, s)
【００７４】 実施例２ ａ）４−（３−メチレン−２，３，３ａ，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペン
タ［ａ］インデン−８ａ−イル）−１Ｈ−イミダゾール 無水トルエン（２０ｍｌ）中tert−ブトキシカリウム（０．３８ｇ）および臭
化メチルトリフェニルホスホニウムの混合物を０．５時間加熱還流した。ついで
、その混合物に８ａ−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３ａ，８，８ａ
−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］インデン−３−オンを０．５５ｇ添
加し、得られた反応混合物を４時間加熱還流した。トルエンを除去したのち、残
渣を水に懸濁し、塩化メチレンで抽出した。あわせた有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、溶離液として塩化メチレン／メ
タノール（９５：５）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
酢酸エチルから再結晶し、２４０ｇの生成物を得た。ｍ．ｐ．１６７〜１７４℃
。1 H NMR (CDCl3): 1.86-1.97 (1H, m), 2.16-2.24 (1H, m), 2.42-2.53 (2H, m),
3.23 (1H, d, J=16.2 Hz), 3.35 (1H, d, J=16.2 Hz), 4.13 (1H, s), 5.02 (1
H, s), 5.20 (1H, s), 6.85 (1H, s), 7.19-7.32 (4H, m), 7.59 (1H, s)
【００７５】 ｂ）４−（３−メチル−２，３，３ａ，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ
［ａ］インデン−８ａ−イル）−１Ｈ−イミダゾール ４−（３−メチレン−２，３，３ａ，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ
［ａ］インデン−８ａ−イル）−１Ｈ−イミダゾール（０．２３ｇ）を２０ｍｌ
のエタノールに溶解し、混合物を５０〜５５℃で、触媒として１０％パラジウム
炭を用いて、もはや水素が消費されなくなるまで水素化した。触媒をろ過して除
去し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルから再結晶した。収量は０．
１４ｇで、ｍ．ｐ．１６８〜１７２℃であった。1 H NMR (CDCl3): 0.92 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.21-1.36 (1H, m), 1.81-1.90 (1H
, m), 1.98-2.05 (1H, m), 2.10-2.20 (1H, m), 2.40-2.52 (1H, m), 3.13 (1H,
d, J=16.8 Hz), 3.33 (1H, d, J=16.8 Hz), 3.62 (1H, d, J=9.3 Hz), 6.78 (1
H, s), 7.11-7.26 (4H, m), 7.50 (1H, s)
【００７６】 実施例３ ａ）シクロヘキシルフェニルケトン 塩化シクロヘキサンカルボニル（９．１ｍｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍｌ）溶液
を、窒素雰囲気下、０〜４℃で、攪拌したＡｌＣｌ3（９．１ｇ）、ＣＨ2Ｃｌ2
（２５ｍｌ）およびベンゼン（５０ｍｌ）の混合物にゆっくりと添加した。得ら
れた混合物を０〜４℃で１時間攪拌し、室温で１２時間攪拌した。混合物を氷水
（２００ｍｌ、濃塩酸１ｍｌを含む）に注ぎ、５分間攪拌した。層を分離し、水
層をＣＨ2Ｃｌ2（２×２０ｍｌ）で洗浄した。有機層をあわせて、水（２×２０
ｍｌ）、２．５％ＮａＯＨ溶液（２×３０ｍｌ）および水（２×２０ｍｌ）で抽
出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。収量は１２．０ｇであった
。1 H NMR (d6-DMSO): 1.10-1.45 (6H, m), 1.60-1.81 (4H, m), 3.39 (1H, m), 7.
49 (2H, m), 7.62 (1H, m), 7.95 (2H, m).
【００７７】 ｂ）（１−ブロモシクロヘキシル）フェニルケトン 温度を２０〜２５℃に保ち、臭素（２．８ｍｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）
中のシクロヘキシルフェニルケトン（１０ｇ）と酢酸（１ｍｌ）との攪拌した混
合物中にゆっくりと添加した。混合物を周囲の温度で１時間攪拌し、５％ＮａＨ
ＣＯ3（２×３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4
で乾燥し、蒸発させた。収量は１４．１ｇであった。1 H NMR (d6-DMSO): 1.30-1.71 (6H, m), 2.15-2.28 (4H, m), 7.51 (2H, m), 7.
58 (1H, m), 7.96 (2H, m).
【００７８】 ｃ）シクロヘキ（cyclohex）−１−エニルフェニルケトン （１−ブロモシクロヘキシル）フェニルケトン（１４．１ｇ）をピリジン（６
０ｍｌ）に溶解し、混合物を１時間還流した。周囲の温度まで冷却したのち、混
合物をろ過し、蒸発させた。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）に溶解し、１Ｍ Ｈ
Ｃｌ（２×３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で
乾燥し、蒸発させた。収量は９．７ｇであった。1 H NMR (d6-DMSO): 1.64 (4H, m), 2.27 (4H, m), 6.52 (1H, m), 7.47 (2H, m)
, 7.57 (3H, m).
【００７９】 ｄ）１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロフルオレン−９−オン シクロヘキ−１−エニルフェニルケトン（９．７ｇ）を、室温で濃Ｈ2ＳＯ4溶
液（１００ｍｌ）にゆっくりと添加し、得られた混合物を予熱したオイルバス（
１１０℃）中に２０分間置いた。熱混合物を氷水（４００ｍｌ）中に注ぎ、ＣＨ2 Ｃｌ2（４×４０ｍｌ）で抽出した。有機層を５％ＮａＨＣＯ3溶液（２×３０
ｍｌ）および水（３０ｍｌ）で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発したのち、
収量は９．６ｇであった。1 H NMR (d6-DMSO): 1.03 (2H, m), 1.37 (2H, m), 1.51 (1H, m), 1.68 (1H, m)
, 1.95 (1H, m), 2.11 (1H, m), 2.79 (1H, m), 3.40 (1H, m), 7.42 (1H, m),
7.60 (1H, m), 7.66 (2H, m).
【００８０】 ｅ）９ａ−アセチル−１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロフルオレン−
９−オン １，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロフルオレン−９−オン（９．６ｇ
）を無水酢酸（４０ｍｌ）に溶解した。ｐ−トルエンスルホン酸（１ｇ）を添加
し、混合物を１時間還流した。混合物をアイスバス中で冷却し、水（２０ｍｌ）
を添加した。２０分間攪拌したのち、溶媒をエバポレーターで除去した。残渣を
酢酸エチル（６０ｍｌ）に溶解し、５％ＮａＨＣＯ3溶液（２×３０ｍｌ）およ
び水（３０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。収量
は１０．９ｇであった。1 H NMR (d6-DMSO): 1.19 (2H, m), 1.41 (2H, m), 1.68 (1H, m), 1.79 (1H, m)
, 2.01 (2H, m), 2.15 (3H, s), 3.89 (1H, t, J=6.1 Hz), 7.47 (1H, m), 7.68
(2H, m), 7.74 (1H, m).
【００８１】 ｆ）９ａ−（２−ブロモアセチル）−１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒド
ロフルオレン−９−オン 臭素（１．２ｍｌ）を９ａ−アセチル−１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサ
ヒドロフルオレン−９−オン（５ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）混合物に２０〜
３０℃で添加した。反応混合物を２時間攪拌し、ＮａＨＣＯ3溶液（０．８ｇＮ
ａＨＣＯ3および水２４ｍｌ）で反応を終了させた。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３×
３０ｍｌ）で抽出し、有機層を水（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した
。蒸発により６．６ｇの粗生成物を得た。これはこれ以上精製しないで次工程に
使用した。1 H NMR (d6-DMSO): 1.10-1.55 (4H, m), 1.66 (1H, m), 1.90 (1H, m), 1.97 (1
H, m), 2.17 (1H, m), 3.97 (1H, t, J=5.6 Hz), 4.65 (2H, m), 7.48 (1H, m),
7.69 (2H, m), 7.75 (1H, m).
【００８２】 ｇ）９ａ−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，２，３，４，４ａ，９ａ−
ヘキサヒドロフルオレン−９−オン ９ａ−（２−ブロモアセチル）−１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロ
フルオレン−９−オン（６．６ｇ）をホルムアミド（２２ｍｌ）と混合し、その
混合物を１３５℃で３０分間加熱した。アンモニアガスを反応混合物中に誘導し
、攪拌を１３５℃でさらに４時間続けた。周囲の温度まで冷却したのち、混合物
をＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）で希釈した。層を分離し、水層
をＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｌ）で抽出した。あわせた有機層を水（６０ｍｌ）と混合
し、ｐＨを濃ＨＣｌ溶液で１に調整した。層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2（３０
ｍｌ）で洗浄した。水層をＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍｌ）と混合し、ｐＨを４８％Ｎａ
ＯＨ溶液で１１．５〜１３．５に調整した。層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2（２
０ｍｌ）で抽出した。あわせた有機層を水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥し、蒸発させた。収量は２．２ｇであった。1 H NMR (d6-DMSO): 1.16 (1H, m), 1.33 (1H, m), 1.46 (2H, m), 1.62 (1H, m)
, 1.91 (2H, m), 2.01 (1H, m), 3.98 (1H, t, J=5.4 Hz), 7.02 (1H, s), 7.43
(1H, m), 7.51 (1H, s) 7.64 (2H, m), 7.70 (1H, m).
【００８３】 ｈ）９ａ−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−
ヘキサヒドロ−１Ｈ−フルオレン−９−オール ９ａ−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘ
キサヒドロフルオレン−９−オン（０．４１ｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶
解した。４８％ＮａＯＨ溶液（０．００３ｍｌ）およびＮａＢＨ4（０．０６ｇ
）を添加し、混合物を４０℃で１２時間加熱した。水（２．５ｍｌ）を添加し、
混合物を周囲の温度まで冷却した。ＨＣｌ（１ｍｌＨ2Ｏ中３０％ＨＣｌが０．
３ｍｌ）を添加し、混合物を５分間攪拌した。ついでＮａＯＨ（５ｍｌＨ2Ｏ中
４８％ＮａＯＨが０．２ｍｌ）を添加し、溶媒を蒸発させた。残渣を水（３０ｍ
ｌ）と混合し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×３０ｍｌ）で抽出し、蒸発した。粗生成物を、
溶離液として塩化メチレン／メタノール（９５：５）を用いてフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製した。収量は０．２６ｇであった。1 H NMR (d6-DMSO): 1.17 (3H, m), 1.49 (3H, m), 1.94 (1H, m), 2.23 (1H, m)
, 3.61 (1H, bs), 4.95 (1H, s), 7.27 (4H, m), 7.71 (1H, s), 9.13 (1H, s)
14.43 (1H, bs).
【００８４】 ｉ）４−（４ｂ，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロフルオレン−８ａ−イル）
−１Ｈ−イミダゾール ９ａ−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘ
キサヒドロフルオレン−９−オン（２．５ｇ）をジ（エチレングリコール）（５
０ｍｌ）、ヒドラジン水化物（hydrazine hydrate）（７．２ｍｌ）およびＫＯ
Ｈ（９．５ｇ）と混合した。混合物を１５０℃で３０分間、１９０℃で４時間加
熱した。周囲の温度まで冷却したのち、反応混合物を水（１５０ｍｌ）で希釈し
、ＣＨ2Ｃｌ2（４×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（３０ｍｌ）で洗浄した
。有機層を水（２００ｍｌ）と混合し、ｐＨを濃ＨＣｌ溶液で１に調整した。層
を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×３０ｍｌ）で洗浄した。水層をＣＨ2Ｃｌ2（
１５０ｍｌ）と混合し、ｐＨを４８％ＮａＯＨ溶液で１１．５〜１３．５に調整
した。層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×３０ｍｌ）で抽出した。あわせた有
機層を水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。収量は１．
４ｇであった。1 H NMR (d6-DMSO): 1.25-1.59 (5H, m), 1.89 (1H, m), 1.94(1H, m), 2.09 (1H
, m), 2.90 (1H, d, J=15.2 Hz), 3.05 (1H, d, J=15.2 Hz), 3.58 (1H, t, J=4
.2 Hz), 6.93 (1H, d, J=1.1 Hz), 7.19 (4H, m), 7.62 (1H, d, J=1.1 Hz), 14
.35 (1H, bs).
【００８５】 実施例４ ４−（３−フルオロ−４ｂ，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロフルオレン−８
ａ−イル）−１Ｈ−イミダゾール ９ａ−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘ
キサヒドロ−１Ｈ−フルオレン−９−オールを実施例４記載の手法にしたがって
合成した。フルオロベンゼンを開始物質として使用した。９ａ−（１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フル
オレン−９−オール（０．５３ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）に溶解した。トリ
エチルシラン（２．５ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（４．８ｍｌ）を添加し、
混合物を２０時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｌ）お
よび水（４０ｍｌ）と混合した。ｐＨを４８％ＮａＯＨ溶液で１１．５〜１３．
５に調整した。層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×２０ｍｌ）で抽出した。あ
わせた有機層を水（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。収
量は０．４７ｇであった。1 H NMR (d6-DMSO): 1.17 (2H, m), 1.43 (3H, m), 1.73 (1H, m), 1.91 (1H, m)
, 2.10 (1H, m), 2.93 (2H, s), 3.58 (1H, bs), 6.98 (1H, td, J=8.2 Hz およ
び 2.3 Hz), 7.13 (1H, dd, J=9.5 および 2.3 Hz), 7.28 (1H, dd, J=8.2 およ
び 5.4), 7.69 (1H, d, J=1.2 Hz), 9.12 (1H, d, J=1.2 Hz) 14.25 (1H, bs).
【００８６】 実施例５ ａ）４−（３−メトキシ−４ｂ，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロフルオレン
−８ａ−イル）−１Ｈ−イミダゾール ４−（３−メトキシ−４ｂ，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロフルオレン−
８ａ−イル）−１Ｈ−イミダゾールを実施例４記載の手法にしたがって合成した
。アニソールを開始物質として使用した。1 H NMR (CDCl3): 1.20-2.10 (8H, m), 2.85 (1H, d, J=14.7 Hz), 2.97 (1H, d,
J=14.7 Hz), 3.53 (1H, bs), 3.81 (3H, s), 6.70 (1H, dd, J=8.2 Hz および
2.5 Hz), 6.76 (1H, d, J=2.5 Hz), 6.92 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.11 (1H, d, J=
8.2), 7.60 (1H, d, J=1.0 Hz).
【００８７】 ｂ）８ａ−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５，６，７，８，８ａ，９−ヘ
キサヒドロ−４ｂＨ−フルオレン−３−オール ４−（３−メトキシ−４ｂ，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロフルオレン−
８ａ−イル）−１Ｈ−イミダゾール（０．０４２ｇ）を４８％ＨＢｒ（２ｍｌ）
と混合し、２時間還流した。周囲の温度まで冷却したのち、水（２ｍｌ）を添加
し、ｐＨを２５％ＮＨ3−溶液で１０に調整した。析出した粗生成物をろ過し、
水（１０ｍｌ）で洗浄した。塩化メチレン／メタノール（９５：５）から再結晶
により純粋な生成物を得た。収量は０．０３０ｇであった。1 H NMR (CDCl3/d6-DMSO): 1.20-1.58 (5H, m), 1.79 (1H, m), 1.94 (1H, m), 2
.03 (1H, m), 2.76 (1H, d, J=14.7 Hz), 2.95 (1H, d, J=14.7 Hz), 3.53 (1H,
bs), 6.63 (1H, dd, J=8.0 Hz および 2.3 Hz), 6.69 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.8
9 (1H, d, J=1.0 Hz), 6.99 (1H, d, J=8.0), 7.62 (1H, d, J=1.0 Hz).
【００８８】 実施例６ ２−｛２−［８ａ−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５，６，７，８，８ａ
，９−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−フルオレン−３−イルオキシ］エトキシ｝エタノ
ール ２−｛２−［８ａ−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５，６，７，８，８
ａ，９−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−フルオレン−３−イルオキシ］エトキシ｝エタ
ノールを実施例４ｉ記載の手法にしたがって合成した。６−フルオロ−９ａ−（
１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロ
フルオレン−９−オンを開始物質として使用した。1 H NMR (d6-DMSO): 1.22-1.46 (4H, m), 1.40 (1H, m), 1.81 (1H, m), 1.93(1H
, m), 2.01 (1H, m), 2.83 (1H, d, J=14.9 Hz), 2.97 (1H, d, J=14.9 Hz), 3.
52 (1H, bs), 3.63 (1H, m), 3.68 (2H, m), 3.77 (2H, m), 3.87 (2H, m), 4.1
4 (2H, m), 6.70 (1H, m), 6.78 (1H, s), 6.90 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.08 (1H,
m), 7.59 (1H, d, J=1.0 Hz).
【００８９】 実施例７ ａ）３−ブロモインダン−１−オン １−インダノン（１ｇ）およびＮＢＳ（１．４ｇ）を無水ＣＣｌ4（２０ｍｌ
）と混合した。ＡＩＢＮを触媒量添加し、混合物を３０分間還流し、２５０Ｗの
ランプを用い光で励起した。混合物を氷浴で冷却し、ろ過した。ろ液をエバポレ
ーターで濃縮し、それ以上精製せずに次工程に使用した。収量は１．５ｇであっ
た。1 H NMR (d6-DMSO): 2.95 (1H, dd, J=19.6 Hz および 2.1 Hz), 3.51 (1H, dd,
J=19.6 Hz および 7.0 Hz), 5.94 (1H, dd, J=7.0 Hz および 2.1 Hz), 7.58 (1
H, m), 7.69 (1H, m), 7.77 (1H, m), 7.81 (1H, m).
【００９０】 ｂ）インデン−１−オン ３−ブロモインダン−１−オン（１．５）をジエチルエーテル（１０ｍｌ）に
溶解した。ＴＥＡ（２．７ｍｌ）を添加するあいだ、温度を＋２〜＋４℃に維持
した。得られた混合物をさらに＋２〜＋４℃で２時間攪拌した。析出した塩をろ
過して除き、ろ液を蒸発させた。粗インデン−１−オンを精製しないでさらなる
反応に使用した。収量は０．９ｇであった。1 H NMR (d6-DMSO): 5.99 (1H, d, J=6.0 Hz), 7.24 (1H, m), 7.28 (1H, m), 7.
38 (1H, m), 7.45 (1H, m), 7.89 (1H, d, J=6.0 Hz).
【００９１】 ｃ）１，４−エタノ−１，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロフルオレン−９−オン
（ディールス−アルダー反応） インデン−１−オン（０．９ｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、エタノー
ル（５ｍｌ）中の１，３−シクロヘキサジエン（１．１ｍｌ）および酢酸（０．
１ｍｌ）の混合物に添加した。その混合物を周囲の温度で４８時間攪拌した。蒸
発により粗生成物１．４ｇを得た。この生成物はこれ以上精製せずに次工程に使
用した。1 H NMR (d6-DMSO): 1.27 (1H, m), 1.35 (1H, m), 1.66 (1H, m), 1.77 (1H, m)
, 2.73 (1H, dd, J=7.0 Hz および 3.3 Hz), 2.99 (1H, m), 3.06 (1H, m), 3.4
4 (1H, dd, J=7.0 Hz および 2.9 Hz), 5.68 (1H, m), 5.90 (1H, m), 7.36 (1H
, m), 7.52 (1H, m), 7.65 (2H, m).
【００９２】 ｄ）１，４−エタノ−１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロ−フルオレン
−９−オン １，４−エタノ−１，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−フルオレン−９−オン
（１．４ｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解した。１０％パラジウム炭触媒を
添加し、混合物を室温でもはや水素が消費されなくなるまで（３時間）水素化し
た。触媒をろ過、除去し、溶媒を減圧下で除去した。収量は、精製せずにさらな
る反応に適当である粗生成物で１．１ｇであった。1 H NMR (d6-DMSO): 0.77 (1H, m), 1.04 (1H, m), 1.18 (2H, m), 1.65 (2H, m)
, 1.75 (2H, m), 2.06 (1H, m), 2.10 (1H, m), 2.68 (1H, m), 3.41 (1H, m),
7.46 (1H, m), 7.63-7.73 (3H, m).
【００９３】 ｅ）９ａ−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，４−エタノ−２，３，４，
４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フルオレン−９−オール ヒドロキシ化合物を実施例４ｅ〜ｈに記載されているように合成した。
【００９４】 ＣＨ2Ｃｌ2からの再結晶により、純粋なアルコールが得られた。1 H NMR (d6-DMSO): 0.94-1.42 (5H, m), 1.45-1.65 (3H, m), 2.10 (1H, m), 2.
18 (1H, m), 3.70 (1H, m), 5.04 (1H, s), 5.55 (1H, bs), 6.92 (1H, bs), 7.
22 (4H, m), 7.53 (1H, bs), 11.70 (1H, bs). ｆ）４−（５，８−エタノ−４ｂ，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロフルオレ
ン−８ａ−イル）−１Ｈ−イミダゾール ９ａ−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，４−エタノ−２，３，４，４
ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フルオレン−９−オール（０．３ｇ）を実
施例５にしたがって４−（５，８−エタノ−４ｂ，５，６，７，８，９−ヘキサ
ヒドロフルオレン−８ａ−イル）−１Ｈ−イミダゾールに変換した。収量は０．
２５ｇであった。1 H NMR (d6-DMSO): 0.95-1.80 (8H, m), 2.00 (1H, m), 2.04 (1H, m), 3.06 (1
H, d, J=17.4 Hz), 3.51 (1H, d, J=17.4 Hz), 3.66 (1H, d, J=3.4 Hz), 7.21
(4H, m), 7.71 (1H, s), 9.11 (1H, s), 14.35 (1H, bs).
【００９５】 実施例８ ４−（４ｂ，１０−ジヒドロ−９Ｈ−インデノ［１，２−ａ］インデン−９ａ−
イル）−１Ｈ−イミダゾール ４−（４ｂ，１０−ジヒドロ−９Ｈ−インデノ［１，２−ａ］インデン−９ａ
−イル）−１Ｈ−イミダゾールを実施例１０記載の手法にしたがって合成した。
２−アセチル−１−インダノンを開始物質として使用した。1 H NMR (d6-DMSO): 3.04 (2H, d, J=16.2 Hz), 3.46 (2H, d, J=16.2 Hz), 4.75
(1H, s), 6.92 (1H, s), 7.16 (6H, m), 7.39 (2H, m), 7.54 (1H, s), 11.75
(1H, s).
【００９６】 実施例９ ａ）２−アセチル−２−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−
オン ２−アセチル−１−テトラロン（tetralone）（５．０ｇ）を炭酸カリウム（
３．８ｇ）およびアセトニトリル（６０ｍｌ）の混合物に添加した。混合物を６
０℃で３０分間攪拌し、塩化ベンジルを滴下し、攪拌を６０℃で５時間続けた。
混合物をろ過し、蒸発させた。収量は７．２ｇで、精製せずにさらなる反応に使
用した。1 H NMR (d6-DMSO): 1.87 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.42 (1H, m), 2.85 (2H, m)
, 3.15 (1H, d, J=13.6 Hz), 3.36 (1H, d, J=13.6 Hz), 7.15-7.40 (7H, m), 7
.53 (1H, m), 7.92 (1H, m).
【００９７】 ｂ）２−ベンジル−２−（２−ブロモアセチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナ
フタレン−１−オン ２−ベンジル−２−（２−ブロモアセチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフ
タレン−１−オンを実施例４ｆ記載の手法にしたがって合成した。1 H NMR (d6-DMSO): 1.94 (1H, m), 2.50 (1H, m), 2.88 (2H, m), 3.28 (1H, d,
J=13.7 Hz), 3.37 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.59 (1H, d, J=14.6 Hz), 4.71 (1H,
d, J=14.6 Hz), 7.10-7.45 (7H, m), 7.55 (1H, m), 7.93 (1H, m).
【００９８】 ｃ）２−ベンジル−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−ナフタレン−１−オン ２−ベンジル−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−ナフタレン−１−オンを実施例４ｇ記載の手法にしたがって合成した。1 H NMR (d6-DMSO): 1.96 (1H, m), 2.45 (1H, m), 2.83 (2H, m), 3.06 (1H, d,
J=13.0 Hz), 3.37 (1H, d, J=13.0 Hz), 6.67 (1H, d, J=0.9 Hz), 6.95-7.35
(7H, m), 7.44 (1H, m), 7.56 (1H, d, J=0.9 Hz), 7.96 (1H, m).
【００９９】 ｄ）２−ベンジル−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン−１−オール ２−ベンジル−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン−１−オールを実施例４ｈ記載の手法にしたがって合成し
た。合成により、２つのジアステレオマーが得られ、精製せずに次工程に使用し
た。1 H NMR (d6-DMSO): 1.71 (1H, m), 2.14 (1H, m), 2.75 (2H, m), 2.94 (1H, d,
J=12.9 Hz), 3.13 (1H, d, J=12.9 Hz), 4.55 (1H, s), 6.65-7.59 (11H, m).
【０１００】 ｅ）４−（５，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６ａ
−イル）−１Ｈ−イミダゾール ２−ベンジル−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン−１−オール（０．６８ｇ）をＣＨ3ＳＯ3Ｈ（１７ｍｌ）
に溶解し、１４０℃で３時間加熱した。氷浴で冷却したのち、水（８０ｍｌ）を
添加し、ｐＨを４８％ＮａＯＨ溶液で１１．５〜１３．５に調整した。析出した
粗生成物（０．４１ｇ）をろ過し、水で洗浄した。分析試料を、溶離液として塩
化メチレン／メタノール（９５／５）を用いてフラッシュクロマトグラフィーに
より精製した。1 H NMR (d6-DMSO): 1.71 (1H, m), 2.06 (1H, m), 2.54 (2H, m), 3.01 (1H, d,
J=15.6 Hz), 3.17 (1H, d, J=15.6 Hz), 4.67 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.01-7
.48 (8H, m), 7.54 (1H, s).
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 5/24 Ａ６１Ｐ 5/24 9/02 9/02 25/00 25/00 25/18 25/18 25/28 25/28 Ｃ０７Ｄ 233/56 Ｃ０７Ｄ 233/56 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＣ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ， ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，Ｉ Ｎ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 カルヤライネン、アルト フィンランド共和国、フィン−02600 エ スポー、アルベルガネスプラナディ 11 アー 13 (72)発明者 カルヤライネン、アルヤ フィンランド共和国、フィン−02210 エ スポー、イルタチエ ４ ベー ６ (72)発明者 ハーパリンナ、アンチ フィンランド共和国、フィン−20360 ツ ルク、マルクランチエ ８ アー (72)発明者 ビルタネン、ライモ フィンランド共和国、フィン−21290 ル スコ、クナーピンチエ ２−４ アスント ５ (72)発明者 レヒチメキ、ユルキ フィンランド共和国、フィン−21570 サ ウボ、タルハランチエ 27 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BC38 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA15 ZA18 ZA43 ZC10 ZC33 ZC35

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、−Ａ−は、隣接する２つの炭素原子と共に、３から７員環の部分的にま
    たは完全に飽和した単炭素環および６から１０個の環原子の部分的にまたは完全
    に飽和したビシクロ架橋炭素環から選択される環系を形成、ここで−Ａ−によっ
    て形成される各環系は、１から３個の置換基Ｒ1で任意に置換されるベンゼン環
    と任意に縮合される； 各Ｒ1は独立してハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ2〜6）アル
    ケニル、（Ｃ2〜6）アルキニル、（Ｃ1〜6）アルコキシ、ハロ−（Ｃ1〜6）アル
    キル、ＯＨ−（Ｃ1〜6）アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1〜6）アルキルアミノ
    またはＯＨ−（Ｃ1〜6）アルコキシ（Ｃ1〜6）アルコキシ； 各Ｒ2は独立して、ハロゲン、ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＨ2、ＮＨ2、（Ｃ1〜6）アルキ
    ル、（Ｃ2〜6）アルケニル、（Ｃ1〜6）アルコキシ、ハロ−（Ｃ1〜6）アルキル
    、ＯＨ−（Ｃ1〜6）アルキル、ＮＨ2−（Ｃ1〜6）アルキルまたはモノ−もしく
    はジ（Ｃ1〜6）アルキルアミノ； Ｒ3は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＨ2、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ2〜6）アルケ
    ニル、（Ｃ2〜6）アルキニル、（Ｃ1〜6）アルコキシ、ハロ−（Ｃ1〜6）アルキ
    ル、ＮＨ2またはモノ−もしくはジ（Ｃ1〜6）アルキルアミノ； ｍは０、１、２または３；および ｔは０、１、２または３） の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは塩。
  2. 【請求項２】 ｍは０である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ｍは１およびＲ2はハロゲン、ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＨ2、ＮＨ2
    、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ2〜6）アルケニル、（Ｃ1〜6）アルコキシ、ハロ−
    （Ｃ1〜6）アルキル、ＯＨ−（Ｃ1〜6）アルキル、ＮＨ2−（Ｃ1〜6）アルキル
    またはモノ−もしくはジ（Ｃ1〜6）アルキルアミノである請求項１記載の化合物
    。
  4. 【請求項４】 Ｒ2はＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＨ2、（Ｃ1〜6）アルキルまたは（Ｃ1〜6 ）アルコキシである請求項１、２または３記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ｔは０である請求項１、２、３または４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ｔは１およびＲ1はハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、（Ｃ1〜6）アル
    キル、（Ｃ2〜6）アルケニル、（Ｃ2〜6）アルキニル、（Ｃ1〜6）アルコキシ、
    ハロ−（Ｃ1〜6）アルキル、ＯＨ−（Ｃ1〜6）アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1〜6 ）アルキルアミノまたはＯＨ−（Ｃ1〜6）アルコキシ（Ｃ1〜6）アルコキシ
    である請求項１、２、３または４記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ1はハロゲン、ＯＨ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ア
    ルコキシまたはＯＨ−（Ｃ1〜6）アルコキシ（Ｃ1〜6）アルコキシである請求項
    １、２、３、４または６記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ3はＨ、Ｆ、ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＨ2または（Ｃ1〜6）アルキ
    ルである請求項１、２、３、４、５、６または７記載の化合物。
  9. 【請求項９】 式Ｉａ、 【化２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍおよびｔは請求項１、２、３、４、５、６、７また
    は８で定義されたものと同じ、およびｎは１から５） の化合物である請求項１記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 式Ｉｂ、 【化３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍおよびｔは請求項１、２、３、４、５、６、７また
    は８で定義されたものと同じ；ｔ′は０、１、２または３；ｐは０、１、２また
    は３；およびｖは０、１、２または３、ただしｐ＋ｖは１、２または３） の化合物である請求項１記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 ｍは０、１または２；ｐは０およびｖは１または２である
    請求項１０記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または
    １１記載の化合物またはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは塩と任意
    には薬学的に許容し得る賦形剤とからなる医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 神経疾患、精神学的障害、認知障害、糖尿病、脂肪分解障
    害、起立性低血圧または性的不全の治療用の請求項１、２、３、４、５、６、７
    、８、９、１０または１１記載の化合物またはそれらの薬学的に許容し得るエス
    テルもしくは塩。
  14. 【請求項１４】 神経疾患、精神学的障害、認知障害、糖尿病、脂肪分解障
    害、起立性低血圧または性的不全の治療用の医薬の製造における請求項１、２、
    ３、４、５、６、７、８、９、１０または１１記載の化合物またはそれらの薬学
    的に許容し得るエステルもしくは塩の用途。
  15. 【請求項１５】 神経疾患、精神学的障害、認知障害、糖尿病、脂肪分解障
    害、起立性低血圧または性的不全の治療方法であって、そのような治療を必要と
    する患者に、有効量の請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または
    １１記載の化合物またはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは塩を投与
    することからなる方法。
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