JP3191943B2 - ３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール誘導体類とその製造方法及び用途 - Google Patents

３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール誘導体類とその製造方法及び用途

Info

Publication number
JP3191943B2
JP3191943B2 JP53274098A JP53274098A JP3191943B2 JP 3191943 B2 JP3191943 B2 JP 3191943B2 JP 53274098 A JP53274098 A JP 53274098A JP 53274098 A JP53274098 A JP 53274098A JP 3191943 B2 JP3191943 B2 JP 3191943B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
amino
compound
ltb
formula
receptor
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP53274098A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2000507971A (ja
Inventor
スー，ホン−スク
リュー，ジェ−ハ
ハン，ヨン−ナム
ユーン，スン−ジュン
キム，ジョン−ウー
Original Assignee
ドン ワ ファーマシューティカル インダストリアル カンパニー リミテッド
スー，ホン−スク
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ドン ワ ファーマシューティカル インダストリアル カンパニー リミテッド, スー，ホン−スク filed Critical ドン ワ ファーマシューティカル インダストリアル カンパニー リミテッド
Publication of JP2000507971A publication Critical patent/JP2000507971A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3191943B2 publication Critical patent/JP3191943B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/16—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D267/20—[b, f]-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、LTB−４（ロイコトリエン−Ｂ−4;5
（Ｓ）,12（Ｒ）−ジヒドロキシ−6,14−シス−8,10−
トランス−エイコサテトラエン酸）受容体用拮抗剤であ
る式Ｉの新規３−アミノ−1,2−ベンゾイソオキサゾー
ル誘導体類と、その製造方法及びLTB−４受容体用拮抗
剤または骨粗鬆症治療剤としての用途に関する。
式Ｉ （ここで、ｎは３〜５の整数である。） 天然物であるLTB−４は、５−リポキシゲナーゼ経路
により形成されたアラキドネートの代謝物質である（A.
W.フォード−ハッチソン（Ford−Hutchison）ら著、ネ
イチャー（ロンドン）第286巻、第264〜265頁、1980年
刊）。LTB−４は、人の好中球の凝集と脱顆粒化を誘引
し、かつ、白血球の化学的走性及び運動性を促進すると
ともに、平滑筋を収縮させ、過酸化物の生成に関与し、
また、乾癬皮膚炎、腸炎、リューマチス性関節炎、気管
支喘息、成人呼吸困難症候群等の患者の炎症部位で多量
に検出される。
したがって、LTB−４受容体用拮抗剤として用いられ
る化合物は、上記各種疾病の抑制剤及び治療薬として効
果的に利用することができる（D.W.クリント（Clint）
ら著、J.Med.Chem.第39巻、第2629〜2654頁、1966年刊;
H.スー（Suh）への米国特許第5,455,274号、1995年発
行）。
LTB−４受容体の通常の拮抗剤としては、SM−9064
（M.ナミキら著、Biochem.Siophys.Res.Comm.第138巻、
第540〜546頁、1986年刊）;U−75302（J.モリス（Morri
s）ら著、Tetrahedron Lett.第29巻、第143〜146頁、19
88年刊）;LY−255283（D.K.ヘロン（Herron）ら著、FAS
EB J.2、A1110、1988年刊）;SC−41930（S.W.デュリッ
ク（Djuric）ら著、J.Med.Chem.第32巻、第1145〜1147
頁、1989年刊）;LY−223982（D.M.ガピンスキー（Gapin
ski）ら著、J.Med.Chem.第33巻、第2807〜2813頁、1990
年刊）;ONO−LB457（M.コンノら著、Adv.Prostaglandi
n、Thromboxane L eukotriene Res.第21巻、第411〜414
頁、1991年刊）;CP−105696（H.J.ショウエル（Showel
l）ら著、J.Pharmacol.Exper.Ther.第273巻、第176〜18
4頁、1995年刊）;CGS−25019C（M.M.モリッセイ（Morri
ssey）及びH.スー（Suh）への米国特許第5,451,700;C.
D.ブルックス（Brooks）ら著、J.Med.Chem.第39巻、第2
629〜2654頁、1966年刊）等がある。
通常の拮抗剤の中で最も高い臨床段階にあるCGS−250
19Cは、胃と腸を刺激する毒性を有することが報告され
ている。したがって、LTB−４受容体の新しい拮抗剤の
開発が必要である。
骨は、必要とする骨の質量及び身体の物理的支持体と
しての構造を維持するとともに、Ca2+等の貯蔵所とし
て、血液中のCa2+等の濃度を保つのに重要な役割を果た
すものである。
骨の再吸収及び再形成は、連続的にリサイクルされて
上記機能を実行するとともに、代謝物質と動的状態にあ
る。骨の再形成が骨の再吸収と平衡状態にないとき、骨
の再吸収が再形成に比して相対的に多く起こり、骨の密
度と質量の減少を引き起こして、骨粗鬆症、即ち、骨の
強度を維持することのできない状態に至らせる。骨粗鬆
症は、中年及び老年の女性が発症することが非常に多
い。
従来、骨粗鬆症治療剤は、破骨細胞の作用を抑制する
ことによって骨の再吸収を抑制する目的で開発されてき
た。骨の質量の減少により骨折する可能性は、骨の再吸
収を防止するだけでは解消されないかもしれない。骨粗
鬆症の理想的治療、すなわち、骨折可能性の解消のため
には、医薬品で骨の再吸収を抑制し且つ骨の再形成を促
進する必要がある。
我々発明者は、LTB−４及び骨粗鬆症に関連する諸疾
病の抑制及び治療を目的として、様々な化合物を合成
し、それらの、LTB−４受容体に対する拮抗剤としての
効能及び骨形成を促進する効能を調べた。その結果、本
発明者は、式Ｉで示される３−アミノ−1,2−ベンゾイ
ソオキサゾール誘導体類を合成し、それらの、LTB−４
受容体に対する拮抗効果と骨形成促進効果を確認して、
本発明を完成した。
発明の概要 本発明の目的は、式Ｉで示される新規な３−アミノ−
1,2−ベンゾイソオキサゾール誘導体類を提供すること
にある。
本発明の他の目的は、式Ｉで示される３−アミノ−1,
2−ベンゾイソオキサゾール誘導体類の製造方法を提供
することにある。
本発明の他の目的は、式Ｉで示される３−アミノ−1,
2−ベンゾイソオキサゾール誘導体類のうちの１種を、L
TB−４受容体に対する拮抗作用に有効な量含有する薬学
的組成物を提供することにある。
また、本発明の他の目的は、式Ｉで示される３−アミ
ノ−1,2−ベンゾイソオキサゾール誘導体類のうちの１
種を、骨形成の促進に有効な量含有する薬学的組成物を
提供することにある。
発明の詳細な説明を基に当業者が本発明を他の目的で
利用したり応用したるするかもしれないことは明らかで
あろう。
発明の詳細な説明 以下、本発明を詳しく説明する。
本発明に係る、式Ｉで示される化合物は、式IIで示さ
れるＮ、Ｎ−ジイソプロピル−４−［４−（３−アミノ
ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ）ブト
キシ］−３−メトキシベンズアミド（HS−1141）と、 式II 式IIIで示されるＮ、Ｎ−ジイソプロピル−４−［３
−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イ
ルオキシ）プロポキシ］−３−メトキシベンズアミド
（HS−1151）と、 式III 式IVで示されるＮ、Ｎ−ジイソプロピル−４−［５−
（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル
オキシ）ペントキシ］−３−メトキシベンズアミド（HS
−1132）である。
式IV 後述する実験によって立証されるように、本発明に係
る式II〜IVの化合物は、LTB−４受容体用拮抗剤として
の効果及び骨形成を促進する効果を持つので、LTB−４
または骨粗鬆症に関連する諸疾病の抑制剤及治療薬とし
て利用できる。
本発明に係る化合物は、各種の投与経路を通じてLTB
−４受容体の作用を抑制したり骨粗鬆症を治療したりす
るのに有効な量で投与することができるとともに、その
剤形及び投与量は、投与目的、投与経路、患者の状態及
び体重を考慮して当業者が決定することができる。
LTB−４受容体用拮抗剤または骨粗鬆症治療剤は、式
Ｉで示される３−アミノ−１、２−ベンゾイソオキサゾ
ール誘導体類のうちの１種と、製薬学的に許容される担
体とを共に含有することが好ましい。担体は、滅菌溶
液、錠剤、コーティング錠剤及びカプセルにおいて一般
に使用される標準の製薬学的許容担体からなる群の中か
ら選択することができる。担体は、典型的には、澱粉、
ミルク、糖、特定のクレー、ゼラチン、ステアリン酸、
タルク、植物性油脂、ガム、グリコール類等の賦形剤ま
たはその他の公知の賦形剤を含有する。また、担体に
は、甘味料、色素添加剤及び他の成分が含有されていて
もよい。
上記担体を含有する組成物は、周知の方法により剤形
化することができる。しかし、LTB−４受容体用拮抗剤
及び骨粗鬆症治療剤として３−アミノ−１、２−ベンゾ
イソオキサゾール誘導体類を含有する組成物は、今まで
報告されていなかった。
本発明において、３−アミノ−１、２−ベンゾイソオ
キサゾール誘導体類のうちの一種を含有するLTB−４受
容体用拮抗剤及び骨粗鬆症治療剤は、経口投与、静脈内
投与、筋肉体投与、軽皮投与などの公知の方法により投
与することができる。しかし、これらの方法のみに限定
されるものではない。
本発明を実施する際、３−アミノ−１、２−ベンゾイ
ソオキサゾール誘導体類は、非常に広範囲の量で薬学的
組成物に含有されていてよい。LTB−４受容体用拮抗剤
または骨粗鬆症治療剤としての３−アミノ−１、２−ベ
ンゾイソオキサゾール誘導体類の有効量は10〜1000mg/
日である。組成物の投与量及び投与回数は、投与形態の
特徴、患者の状態及び体重、炎症のサイズ、投与経路及
び回数、ならびに、使用しようとする特定誘導体類の特
性に従って、当業者が容易に決定することができる。
本発明の化合物の製造方法は、４−ヒドロキシ−３−
メトキシ安息香酸（１）を出発物質とする下記スキーム
Ｉに示す諸工程を含む。その具体的な反応条件は各実施
例に示す。
ここで、 Ｉはジイソプロピルアミンであり、 IIはジブロムブタン（ａ）、ジブロムプロパン（ｂ）
またはジブロムペンタン（ｃ）であり、 IIIはヨウ化ナトリウム（Na I）であり、 IVは２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリルで
あり、 Ｖはアセトンオキシムであり、 VIは塩酸であり、 VIIは炭酸カリウム（K2CO3）である。
例証する目的で選ばれた具体的な実施例を参照するこ
とによって本発明をこれまで説明してきたが、本明細書
中の具体的開示によって本発明が限定されるべきもので
はないことは明らかである。
本明細書で使用する略記は次のような意味を有する。
DMF＝ジメチルホルムアミド DMSO＝ジメチルスルホキシド GF/C＝ガラス繊維フィルタ・タイプＣ HBSS培地＝ハンクの平衡塩溶液 TMS＝テトラメチルシラン（NMRスペクトルの基準物
質） 本発明に係る化合物は、ランバート（Lambert）の方
法（ランバート（Lambert）ら著、有機構造分析（Organ
ic Structural Analysis）、マクミラン出版（株）（Ma
cMillan Pub.Co.）、ニューヨーク、1993年刊）に従
い、質量スペクトルと、NMR分光器（ベリアン社（Varia
n Co.）製）を用いたNMRスペクトルにより同定した。
＜実施例１＞Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−４−［２−イソ
プロピリデンニトロオキシベンゾニトリル−４−イルオ
キシ）ブトキシ］−３−メトキシベンズアミド（化合物
（6a））の製造 （工程１）Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−４−ヒドロキシ−
３−メトキシベンズアミド（化合物（２））の製造 塩化メチレン200mlに４−ヒドロキシ−３−メトキシ
安息香酸（化合物（１））5g（29.6mmol）を溶かし、チ
オニルクロライド20ml（272mmol）とDMF1ml（12.8mmo
l）を添加して１時間還流させた後、減圧下で濃縮し
た。得られた残余物質を塩化メチレン200mlに溶かした
後、ジイソプロピルアミン20ml（142.8mmol）を添加し
た。２時間攪拌した後、酢酸エチル500mlで希釈し、1N
塩酸100mlずつで２回および塩化ナトリウム飽和水溶液1
30mlで洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させた後、溶媒を除去した。残留物をカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル:n−ヘキサン＝2:3）で
精製して化合物（２）5.23gを得た（Rf:0.32、収率:70
％）。1 H−NMR（CDCl3、200MHz）δ1.20（ｄ、12H、Ｊ＝2.6H
z）、3.69（ｍ、2H）、3.79（ｓ、3H）、6.74（ｍ、3
H）。13 C−NMR（CDCl3、200MHz）δ20.5、47.8、55.6、110.
1、115.0、118.4、129.9、147.0、147.3、169.8。
（工程２）Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−４−ヒドロキシ−
３−メトキシベンズアミド（化合物（3a））の製造 上記工程１で得られたＮ、Ｎ−ジイソプロピル−４−
ヒドロキシ−３−メトキシベンズアミド2.0g（7.96mmo
l）をDMF30mlに溶かした後、炭酸カリウム1.32g（9.55m
mol）を加えた。反応混合物を30分間攪拌した後、ジブ
ロムブタン1.14ml（9.55mmol）を加えた後、５時間還流
した。酢酸エチル20mlで反応混合物を希釈した後、1N塩
酸、塩化ナトリウム水溶液及び蒸留水で洗った。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を除去し
た。残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:n
−ヘキサン＝1:1）で精製して化合物（3a）1.9gを得た
（Rf:0.26、収率:62％）。
（工程３）Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−４−（４−ヨード
ブトキシ）−３−メトキシベンズアミド（化合物（4
a））の製造 上記工程２で得られたＮ、Ｎ−ジイソプロピル−４−
（４−ブロムブトキシ）−３−メトキシベンズアミド1.
9g（4.92mmol）をアセトン30mlに溶かした後、ヨウ化ナ
トリウム（Na I）1.87g（9.84mmol）を加えた。反応混
合物を10時間還流させた後、溶媒を除去した。残余物質
をジエチルエーテルに溶かした後、有機層を塩化ナトリ
ウム水溶液と蒸留水で洗浄した。この有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を除去した。残留物
をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:n−ヘキサン
＝1:1）で精製して化合物（4a）1.41gを得た（Rf:0.2
4、収率:66％）。
（工程４）Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−４−［（２−フル
オロベンゾニトリル−４−イルオキシ）ブトキシ］−３
−メトキシベンズアミド（化合物（5a））の製造 ２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル0.403g
（2.98mmol）をDMF20mlに溶かした後、０℃で水素化ナ
トリウム0.16g（3.58mmol）を加え、20分間攪拌した。
化合物（4a）1.41g（3.28mmol）をDMF10mlに溶かした
後、これを上記混合物に加えた。反応混合物を室温で２
時間攪拌した後、酢酸エチル20mlで希釈し、蒸留水で４
回洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた
後、溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:1）で精製して化合物
（5a）0.69gを得た（Rf:0.32、収率:56％）。1 H−NMR（CDCl3、200MHz）δ1.25〜1.45（ｍ、12H）、
2.00（ｍ、2H）、3.72（br、2H）、3.83（ｓ、3H）、4.
09（ｍ、4H）、6.72（ｍ、2H）、6.85（ｄ、2H）、7.48
（ｔ、1H、Ｊ＝7.8Hz）。13 C−NMR（CDCl3、200MHz）δ20.6、25.4、25.7、48.
1、55.8、68.4、92.4、102.5、109.9、111.7、112.2、1
14.3、118.1、131.6、134.0、148.5、149.1、161.8、16
4.2、166.9、170.6。
（工程５）Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−４−［２−イソプ
ロピリデンニトロオキシベンゾニトリル−４−イルオキ
シ）ブトキシ］−３−メトキシベンズアミド（化合物
（6a））の製造 アセトンオキシム0.52g（7.15mmol）をDMF20mlに溶か
した後、カリウムｔ−ブトキシド0.80g（7.15mmol）を
加えた。反応混合物を30分間攪拌した後、化合物（5a）
0.586g（1.43mmol）を加え、５時間攪拌した。得られた
反応混合物を塩化アンモニウム水溶液とジエチルエーテ
ルとの混合溶液に注ぎ入れた後、有機層を分離し、蒸留
水で３回洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
させた後、溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:1）で精製して
化合物（6a）0.636gを得た（Rf:0.32、収率:96％）。1 H−NMR（CDCl3、200MHz）δ1.20〜1.45（ｍ、12H）、
2.00〜2.10（ｍ、4H）、2.05（ｓ、3H）、3.74（br、2
H）、3.86（ｓ、3H）、4.11（ｔ、4H、Ｊ＝5.78Hz）、
6.54（dd、1H、Ｊ＝2.32Hz、8.60Hz）、6.86（ｍ、3
H）、7.08（ｄ、1H、Ｊ＝2.32Hz）、7.43（ｄ、1H、Ｊ
＝8.60Hz）。13 C−NMR（CDCl3、200MHz）δ15.9、20.2、21.0、25.
1、25.3、47.8、55.4、67.5、67.9、90.2、100.1、108.
1、109.5、112.0、115.9、117.8、131.1、133.2、148.
3、148.8、160.7、162.0、163.4、170.1。
＜実施例２＞Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−４−［４−（３
−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキ
シ）ブトキシ］−３−メトキシベンズアミド（HS−114
1）の製造 エタノール10mlと５％塩酸10mlとの混合溶液に、実施
例１で得られた化合物（6a）0.636g（1.37mmol）を加
え、50℃に加熱して10時間放置した。反応混合物を減圧
濃縮してエタノールを除去し、残留する水溶液を炭酸カ
リウム水溶液で塩基性にした。酢酸エチルで３回抽出し
て得られた有機層を蒸留水で洗った。この有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を除去した。残
留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:n−ヘキ
サン＝1:1）で精製して、目的化合物であるHS−1141を
0.401gを得た（Rf:0.32、収率:64％）。1 H−NMR（CDCl3、200MHz）δ1.20〜1.50（ｍ、12H）、
2.05（ｍ、4H）、3.75（br、2H）、3.85（ｓ、3H）、4.
13（ｍ、4H）、6.86〜6.79（ｍ、5H）、7.35（ｄ、1H、
Ｊ＝8.4Hz）。13 C−NMR（CDCl3、200MHz）δ20.7、25.9、48.0、55.
8、67.9、68.4、93.3、109.2、109.8、112.1、118.1、1
20.6、131.4、148.6、149.1、157.8、161.4、164.7、17
0.8。
ここで、HS−1141の質量スペクトル分析の結果は次の
通りであった。
計算値:C（65.62）、Ｈ（7.71）、Ｎ（9.18） 実測値:C（65.70）、Ｈ（7.49）、Ｎ（8.87） ＜実施例３＞Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−４−［３−（３
−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキ
シ）プロポキシ］−３−メトキシベンズアミド（HS−11
51）の製造 ジブロムブタンの代わりにジブロムプロパンを使用し
たこと以外は実施例１の工程２と同様の条件で化合物
（3b）を製造した後、実施例１と同様の条件で、中間体
である化合物（3b）、（4b）、（5b）を経て化合物（6
b）を製造した。
化合物（6a）の代わりに化合物（6b）を使用したこと
以外は実施例２と同様の条件でHS−1151を得た（Rf:0.2
6（酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:1））。1 H−NMR（CDCl3、200MHz）δ1.25〜1.91（ｍ、12H）、
2.35（ｔ、2H）、3.72（br、2H）、3.86（ｓ、3H）、4.
24（ｔ、4H、Ｊ＝5.8Hz）、6.82〜6.91（ｍ、5H）、7.3
5（ｄ、1H、Ｊ＝8.2Hz）。13 C−NMR（CDCl3、200MHz）δ20.7、28.9、48.3、55.
8、64.8、65.4、93.6、109.4、109.9、112.6、112.9、1
18.1、120.6、131.7、148.6、149.2、157.8、161.4、16
4.6、170.8。
＜実施例４＞Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−４−［５−（３
−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキ
シ）ペントキシ］−３−メトキシベンズアミド（HS−11
32）の製造 ジブロムブタンの代わりにジブロムペンタンを使用し
たこと以外は実施例１の工程２と同様の条件で化合物
（3c）を製造した後、実施例１と同様の条件で、中間体
である化合物（3c）、（4c）、（5c）を経て化合物（6
c）を製造した。
化合物（6a）の代わりに化合物（6c）を使用したこと
以外は実施例２と同様の条件でHS−1132を得た（Rf:0.3
2（酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:1））。1 H−NMR（CDCl3、200MHz）δ1.34（ｍ、12H）、1.68
（ｔ、2H）、1.90（ｍ、4H）、3.72（br、2H）、3.84
（ｓ、3H）、4.02（ｔ、4H、Ｊ＝6.2Hz）、6.86〜6.74
（ｍ、5H）、7.34（ｄ、1H、Ｊ＝8.4Hz）。13 C−NMR（CDCl3、200MHz）δ20.6、22.4、28.5、28.
6、49.1、55.7、68.0、68.5、93.2、109.3、109.8、11
2.2、112.7、118.1、120.7、131.7、148.7、149.0、15
7.9、161.4、164.5、170.7。
＜実験１＞LTB−４受容体に対する拮抗作用試験 上記実施例２〜４で得られた化合物の、LTB−４受容
体に対する拮抗作用を次のようにして測定した。
「デキストランＴ−500」を用いた沈殿法と、フィコ
ル／パック（Ficoll/Paque）（ファーマシア社（Pharma
cia Co.）製）を用いた傾斜遠心分離法により、好中球
を人の全血から分離した（ボユム（Boyum）著、Scan.J.
Clin.Lab.Invest.、21 suppl.97、第77〜89頁、1989年
刊）。
混入した赤血球は、低張溶液の溶血作用により除去し
た。HBSS培地に、細胞数が３×107個/mlの割合になるよ
うに最終好中球を分散して、LTB−４受容体に対する拮
抗作用の測定に使用した。
LTB−４受容体に対する拮抗作用の測定は、既報の方
法に従って行った（ツァイ（Tsai）ら著、プロスタグラ
ンジンス（Prostaglandins）、第38巻、第655〜674頁、
1989年刊）。その具体的な実験方法は次の通りである。
12mm×75mmのポリエチレン試験管中に、0.5nMの
［3H］−LTB−４（200Ci/mmol）と、LTB−４受容体に対
する拮抗作用測定用試料と、HBSS培地に分散させた細胞
とを加え（最終容積200μｌ）、氷浴中で45分間放置し
た。
好中球に結合した［3H］−LTB−４と好中球に結合し
ていない遊離［3H］−LTB−４とを分離するため、上記
混合物をGF/Cフィルタ（ワットマン社（Wattman Co.）
製）で濾過した。濾紙を冷たいトリス緩衝液（pH7.4）5
mlずつで３回洗浄し、乾燥後、放射能を測定した。好中
球に対するLTB−４の選択的結合は、拮抗剤の不存在下
において、LTB−４が好中球に完全に結合した場合と、
放射性同位体で標識されていないLTB−４の1000倍添加
によりLTB−４が好中球に結合した場合の放射能の差に
よって検出することができる。
表Ｉ中、拮抗作用の度合いは、選択的結合の抑制度を
対照群に対する試料の％値で示したものであり、IC
50は、受容体との結合において50％拮抗する濃度であ
る。
本発明の化合物の拮抗作用を従来の拮抗剤の拮抗作用
と比較するため、公知の化合物CGS−25019Cを使用した
（M.M.モリッセイ（Morrissey）及びH.スー（Suh）への
米国特許第5.451.700;C.D.ブルックス（Brooks）ら著、
J.Med.Chem.第39巻、第2629〜2654頁、1996年刊）。
上記表Ｉから、LTB−４受容体に対する本発明の化合
物の拮抗作用は公知の化合物CGS−25019Cと比べて同等
または優れている（HS−1141の場合）ことが分かる。
＜実験２＞骨状小結節形成の評価 ネズミ胎児の頭蓋冠約30個から全組織を除去した後、
5mlの滅菌されたコラゲナーゼ（0.1％）とトリプシン溶
液（0.05％）に3.7℃で溶かした。20分後、遊離した細
胞を収集した後、胎児血清を同量添加した。この操作を
20分毎に３〜６回繰り返して、遊離した細胞を収集し
た。収集された細胞を５分間の遠心分離（400Xg）によ
り分離し、牛胎児血清を10％（v/v）含有するα−MEM培
地に懸濁させた。収集された細胞を２〜３日間ペトリ皿
で培養した後、トリプシンで分離し、96個のウェル（we
ll）の各々に2.0×103個細胞/100μｌの割合で入れた。
細胞を２〜３日間培養した後、培地を、５％牛胎児血
清、150μg/mlアスコルビン酸及び5mMβ−グリセロホス
フェート溶液に変えた。なお、これらの培地には、試料
（HS−1141）を加えたり加えなかったりした。HS−1141
を含有していないウェルを対照群とし、時間は日単位で
任意に設定した。活性度は、小結節の数と面積とを相対
的に比較することにより測定でき、その結果を表IIに示
した。形成された小結節は、映像分析器（米国のビオラ
ド社（Biorad Co.））、カムコーダー（ソニー社）及び
顕微鏡（ライツ社（Leitz Co.））で分析した。
上記表IIから、骨状小結節の再形成がHS−1141により
２倍以上増加したことが明らかである。したがって、HS
−1141は骨形成を効果的に刺激することが分かる。
一方、本発明の化合物の毒性試験を行った。
本発明の化合物である試料を蒸留水に溶かし、得られ
た溶液をネズミ（５匹／群）に注射した。注射後14日間
観察することによって致死率を測定した。
本発明の化合物の50％致死量（LD50）は1g/kgであっ
た。
本発明の化合物は、特に、細胞に有毒な濃度より1000
0倍低い濃度で骨の再形成を促進する。
したがって、本発明の化合物は、骨形成の刺激剤とし
ての骨粗鬆症治療剤になり得る。
発明の効果 上記実験から明らかなように、式Ｉで示される化合物
は、LTB−４受容体用拮抗剤及び骨形成の刺激剤として
有効であることがわかった。したがって、本発明の化合
物を含有することによって、LTB−４または骨粗鬆症に
関連する多くの疾病に対して充分な抑制及び治療効果を
得ることができると期待される。
本発明の化合物は、特に骨状小結節の形成を刺激する
ので、骨粗鬆症治療剤として有効に利用することができ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 スー，ホン−スク 大韓民国，プサン―シ 609―312，クム ジュン―ク，クスー ２―ドン，1025, イルシン エーピーティー．＃１―502 (72)発明者 リュー，ジェ−ハ 大韓民国，キョンキ 411―370，コヤン ―シ，イルサン―ク，ジューヨプ―ド ン，８，ムーンチョン―メウル，サンギ ョン エーピーティー．＃603―803 (72)発明者 ハン，ヨン−ナム 大韓民国，キュンキ―ド 411―370，ス ンナム―シ，プンダン―ク，イメ―ド ン，132 (72)発明者 ユーン，スン−ジュン 大韓民国，ソウル 151―015，クヮナク ―ク，シリム ５―ドン，1420―11 (72)発明者 キム，ジョン−ウー 大韓民国，キュンキ―ド，アニャン― シ，ドンガン―ク，ビサン ３―ドン, 1029 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 261/00 - 261/20 A61K 31/42 - 31/422 A61P 19/00 - 19/10 A61P 43/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下式Ｉで示される３−アミノ−１、２−ベ
    ンゾイソオキサゾール誘導体類。 式Ｉ （ここで、ｎは３〜５の整数である。）
  2. 【請求項２】下記スキームＩで示される３−アミノ−
    １、２−ベンゾイソオキサゾール誘導体類の製造方法。 ここで、 Ｉはジイソプロピルアミンであり、 IIはジブロムブタン（ａ）、ジブロムプロパン（ｂ）ま
    たはジブロムペンタン（ｃ）であり、 IIIはヨウ化ナトリウム（Na I）であり、 IVは２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリルであ
    り、 Ｖはアセトンオキシムであり、 VIは塩酸であり、 VIIは炭酸カリウム（K2CO3）である。
  3. 【請求項３】式Ｉで示される３−アミノ−１、２−ベン
    ゾイソオキサゾール誘導体類のうちの１種を有効量含有
    する、LTB−４受容体用拮抗剤。 式Ｉ
  4. 【請求項４】前記３−アミノ−１、２−ベンゾイソオキ
    サゾール誘導体類のうちの１種は、Ｎ、Ｎ−ジイソプロ
    ピル−４−［４−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサ
    ゾール−６−イルオキシ）ブトキシ］−３−メトキシベ
    ンズアミド（HS−1141）である、請求項３に記載のLTB
    −４受容体用拮抗剤。
  5. 【請求項５】式Ｉで示される３−アミノ−１、２−ベン
    ゾイソオキサゾール誘導体類のうちの１種を有効量含有
    する骨粗鬆症治療剤。 式Ｉ
  6. 【請求項６】前記３−アミノ−１、２−ベンゾイソオキ
    サゾール誘導体類のうちの１種は、Ｎ、Ｎ−ジイソプロ
    ピル−４−［４−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサ
    ゾール−６−イルオキシ）ブトキシ］−３−メトキシベ
    ンズアミド（HS−1141）である、請求項５に記載の骨粗
    鬆症治療剤。
JP53274098A 1997-02-04 1998-02-04 ３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール誘導体類とその製造方法及び用途 Expired - Fee Related JP3191943B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1997/3356 1997-02-04
KR19970003356 1997-02-04
PCT/KR1998/000023 WO1998033779A1 (en) 1997-02-04 1998-02-04 3-amino-1,2-benzoisoxazole derivatives, process for preparation, and use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2000507971A JP2000507971A (ja) 2000-06-27
JP3191943B2 true JP3191943B2 (ja) 2001-07-23

Family

ID=19496355

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP53274098A Expired - Fee Related JP3191943B2 (ja) 1997-02-04 1998-02-04 ３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール誘導体類とその製造方法及び用途

Country Status (7)

Country Link
US (1) US6150390A (ja)
EP (1) EP1019384A1 (ja)
JP (1) JP3191943B2 (ja)
KR (1) KR100513302B1 (ja)
CN (1) CN1244196A (ja)
CA (1) CA2278190A1 (ja)
WO (1) WO1998033779A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102578144B1 (ko) * 2017-06-12 2023-09-12 타카마사 무사시 국제 표준화 기구 규격 컨테이너 지붕 태양광 패널 설치대 및 그 기본 부재를 사용하는 태양광 패널 설치대

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100454767B1 (ko) * 2001-07-19 2004-11-03 동화약품공업주식회사 4-[(4-티아졸릴)페녹시]알콕시-벤즈아미딘 유도체의골다공증 예방 및 치료제로서의 용도
KR100705173B1 (ko) * 2001-07-19 2007-04-06 동화약품공업주식회사 엔,엔-디이소프로필-4-[7-(4-아미노페녹시)헵톡시]-3-메톡시벤즈아미드의 골다공증 예방 및 치료제로서의 용도
US8242152B2 (en) * 2001-07-19 2012-08-14 Dong Wha Pharmaceutical Co., Ltd. Use of 4-[(4-thiazolyl)phenoxy]alkoxy-benzamidine derivatives for the prophylaxis and treatment of osteoporosis
KR100789567B1 (ko) * 2001-11-06 2007-12-28 동화약품공업주식회사 3-아미도-1,2-벤조이소옥사졸 유도체, 그 염, 제조방법 및 용도
AP2006003700A0 (en) 2004-02-13 2006-08-31 Warner Lambert Co Androgen receptor modulators
US7507860B2 (en) 2004-04-13 2009-03-24 Pfizer Inc. Androgen modulators
CA2562672C (en) 2004-04-22 2009-09-29 Warner-Lambert Company Llc 4-cyano-phenoxy derivatives as androgen modulators
EP1773794A4 (en) * 2004-07-05 2009-09-09 Dong Wha Pharm Ind Co Ltd IMPROVED METHOD FOR PREPARING N-HYDROXY-4 {5- [4- (5-ISOPROPYL-2-METHYL-1,3-THIAZOL-4-YL) -PHENOXY] -PENTOXY} -BENZAMIDINE
US7923443B2 (en) * 2004-07-05 2011-04-12 Dong Wha Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition for the treatment of bone fracture
CA2572898C (en) * 2004-07-05 2010-04-20 Dong Wha Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. Composition for the prevention and treatment of allergic inflammatory disease
BRPI0513020A (pt) 2004-07-08 2008-04-22 Warner Lambert Co moduladores de andrÈgenio, seus usos, composição farmacêutica, formulação farmacêutica tópica e artigo de fabricação
KR20060017929A (ko) 2004-08-04 2006-02-28 동화약품공업주식회사 티아졸 유도체가 치환된 신규한 벤즈아미딘 유도체, 그의제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 약학 조성물
TW200724139A (en) 2005-05-05 2007-07-01 Warner Lambert Co Androgen modulators
US7829535B2 (en) * 2005-08-18 2010-11-09 Accelalox, Inc. Methods for bone treatment by modulating an arachidonic acid metabolic or signaling pathway
WO2009105723A2 (en) * 2008-02-22 2009-08-27 Accelalox, Inc. Novel methods for bone treatment by modulating an arachidonic acid metabolic or signaling pathway
KR20100014090A (ko) * 2008-08-01 2010-02-10 동화약품주식회사 벤즈아미딘 유도체 또는 이의 염, 및 비스포스포네이트를 포함하는 골다공증의 예방 또는 치료용 약학 조성물
CA2732863A1 (en) * 2008-08-01 2010-02-04 Dong Wha Pharmaceutical Co., Ltd. A pharmaceutical composition for preventing or treating osteoporosis comprising benzamidine derivatives or their salts, and alendronic acid or its salt

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5726662A (en) * 1980-07-24 1982-02-12 Dainippon Pharmaceut Co Ltd Disubstituted-aminoalkoxybenzene derivative
US4322429A (en) * 1980-09-16 1982-03-30 Eli Lilly And Company Isoxazolylbenzamides as insecticides
ES2236700T3 (es) * 1993-11-19 2005-07-16 Janssen Pharmaceutica N.V. 1,2-benzazoles microencapsulados.
JPH08143525A (ja) * 1994-11-21 1996-06-04 Banyu Pharmaceut Co Ltd ヒドロキシ安息香酸アミド誘導体を有効成分とする骨疾患の予防・治療剤

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102578144B1 (ko) * 2017-06-12 2023-09-12 타카마사 무사시 국제 표준화 기구 규격 컨테이너 지붕 태양광 패널 설치대 및 그 기본 부재를 사용하는 태양광 패널 설치대

Also Published As

Publication number Publication date
KR100513302B1 (ko) 2005-11-11
KR19980071076A (ko) 1998-10-26
EP1019384A1 (en) 2000-07-19
CA2278190A1 (en) 1998-08-06
CN1244196A (zh) 2000-02-09
WO1998033779A1 (en) 1998-08-06
JP2000507971A (ja) 2000-06-27
US6150390A (en) 2000-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3191943B2 (ja) ３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール誘導体類とその製造方法及び用途
EP0506532B1 (fr) Nouveaux dérivés de l'indole, procédé de préparation et médicaments les contenant
EP0574313A1 (fr) Pipérazines 1,4-disubstituées pour le traitement des maladies du système nerveux central et des maladies neuro endocriniennes
NO170883B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater
JPH026457A (ja) 抗高脂質血性および抗アテローム動脈硬化性化合物および組成物
US4731472A (en) (5,6-dichloro-3-oxo-9A-propyl-2,3,9,9A-tetrahydrofluoren-7-yl)alkanoic acids and alkanimidamides
US4731470A (en) [(5,6-dichloro-3-oxo-2,9a-alkano-2,3,9,9a-tetrahydro-1H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic acids and alkanimidamides
US4731471A (en) (5,6-dichloro-3-oxo-2,3,9,9a-tetrahydrofluoren-7-yl)-alkanoic acids and alkanimidamides bearing novel functional 9a-substituents
EP0624575A1 (fr) Indoles substitués et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4835313A (en) (5,6-dichloro-3-oxo-9α-propyl-2,3,9,9α-tetrahydrofluoren-7-yl) alkanimidamides
DE69600709T2 (de) Verbindungen mit N-Acyliertem Piperidin in der Seitenkette und Zusammensetzungen
CZ285385B6 (cs) Deriváty acylovaných aminoalkanimidazolů a -triazolů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
EP0117771A1 (fr) Imino-2 pyrrolidines, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique
JP2000034230A (ja) 含硫黄抗真菌剤
EP1254106B1 (en) Calcilytic compounds
Salman et al. Studies in antifertility agents. 50. Stereoselective binding of d-and l-centchromans to estrogen receptors and their antifertility activity
US5314895A (en) Benzopyran class III antiarrhythmic agents
KR940011151B1 (ko) 시클로알킬 우레아 화합물
JP2003532712A (ja) α２アドレナリン作用活性を有する新規な多環式インダニルイミダゾール
JPH08301841A (ja) スクアレン・エポキシダーゼ活性阻害剤
US4792559A (en) 1,2,3,4-tetrahydroquinoline substituted 5-aminopentanenitrile compounds and their use as calcium modulators
BE1001235A4 (fr) Nouveaux derives azoliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments.
US5198457A (en) Treatment of hyperthyroidism with 1,3-dihydro-1[2-(2-thienyl)alkyl]-2H-imidazole-2-thiones
RU2797511C2 (ru) Новые полиморфы кальциевой соли в качестве противовоспалительных, иммуномодулирующих и антипролиферативных средств
JP3839518B2 (ja) 抗真菌剤

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Cancellation because of no payment of annual fees