JPH026457A

JPH026457A - 抗高脂質血性および抗アテローム動脈硬化性化合物および組成物

Info

Publication number: JPH026457A
Application number: JP1075245A
Authority: JP
Inventors: Bharat Kalidas Trivedi; バラト・カリダス・トリベデイ
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1988-03-30
Filing date: 1989-03-29
Publication date: 1990-01-10
Anticipated expiration: 2009-11-09
Also published as: EP0335375B1; EP0335375A2; ATE90340T1; JPH0688957B2; EP0335375A3; DE68906940D1; US4868210A; HK148295A; ES2055754T3; DE68906940T2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景本発明は、薬理学的活性を有する化合物、これらの化合
物を含有する薬学的組成物および薬学的治療方法に関す
るものである。更に詳しくは、本発明は酵素アシルーコ
エンザイムＡ：コレステロールアシルトランスフエラー
ゼ（ＡＣ！ＡＴ）を阻害するある置換された尿素および
チオ尿素化合物、これらの化合物を含有する薬学的組成
物および高コレステロール血症およびアテローム動脈硬
化症を治療する方法に関するものである。

近年、ヒトのコレステロールの上昇した血漿レベルが病
理的疾患において果す役割が、非常に圧目されている。

血管中だおけるコレステロールの沈着は、冠状心疾患を
包含する種々な病理的疾患の原因として指摘されている
。

初期においては、この問題の研究に、全血清のコレステ
ロールレベルを低下するのに有効である治療剤の発見に
向けられていた。現在においては、コレステロールは、
コレステリルエステルおよびトリグリセリｒからなる内
芯と主としてリン脂質および特定の受容体によって認識
される釉々の型の蛋白質からなる外部部分からなる複合
粒子の形態で、血液中にはこばれるということが卸られ
ている。例えば、コレステロールは低比重リポ蛋白コレ
ステロール（ＬＤＬコレステロール）の形態で血管中の
沈着部位にはこばれそして高比重リポ蛋白コレステロー
ル（ＨＤＬコレステロール）の形態でこのような沈着部
位からはなれる。

これらの発見によって、匍清コレステロールを制御する
治療剤に対する研究は、より選択的な作用を有する化合
物、Ｒ［」ち、ＨＤＬコレステロールの血清レベルを上
昇させそして（または）ＬＤＬコレステロールのレベル
を低下するのに有用である化合物の発見に向けられてい
る。このような化合物は、血清コレステロールのレベル
を適度化するのに有効であるけれども、このような化合
物は腸壁を通る体内への食餌コレステロールの初期吸収
を制御するのには殆んど有効てない。

腸粘膜細胞にお・いては食餌コレステロールは遊離コレ
ステロールとして吸収される。この遊離コレステロール
は、それがキロミクロンに包まれそれから血流中に放出
される前に、酵素アシル−ＣｏＡ　：コレステロール　
アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡ’ｒ）の作用によっ
てエステル化されなければならない。従って、ＡＣＡ’
ｌ’の作用を有効に阻害する治療剤は、血流中への食餌
コレステロールの腸吸収または予め身体自身の恒常の作
用によって腸内に放出されたコレステロールの再吸収を
防止する。

ＤｅＶｒｉｅｓらに対して発行された米国特許筒４．３
８７，１ｏ５−Ｑは、あるノアルギル尿素およびノアル
キルチオ尿素化合物を１す・用してアテローム動脈硬化
症を治療する方法を開示している。

ＤｅＶｒｉｅｓ　らに対して発行された米国特許筒４．
３８７，１０６号は、あるＮ−フェニル−またＶｉＮ−
〔置換（フェニル）　］　−］Ｎ’、Ｎ’−ジアルキル
尿およびチオ尿素化合物を使用してアテローム動脈硬化
症を治療する方法を開示している。

ＤｅＶｒｉｅｓらに対して発行された米国特許筒４．６
８４１０６号は、あるトリ置換されたＮ−（置換（フェ
ニル”ｌ　）　−Ｎ’、Ｎ’−ジアリールアルキル尿素
およびチオ尿素化合物を使用してアテローム動脈硬化症
を治療する方法を開示して−る。

ｐｅＶｒｉｅｓらに対して発行された米国特許筒４．３
９７，８６８号は、あるトリ置換された尿素化合物を使
用し５てアテローム動脈硬化症を治療する方法を開示し
ている。

ＤｅＶｒ　ｉｅｓらに対して発行された米国特許筒４．
４７３，５７９号は、あるテトラ置換された尿素化合物
およびアテローム動脈硬化症を治療するための治療剤と
してのこれらの使用を開示している。

発明の要約本発明け、構造を有するＡＣＡＴ阻害活性を有する化合物群を提供する
ものである。

上記式にふ・いて、Ｒ１およびＲ２Ｉｒｉ、独立して、１〜６個の炭素原子
のアルキルまたはアルコキシから選択されたものである
。原子Ｘは゛、酸素または硫黄でありそしてｎけ０．１
または２である。

Ｒ３は、水素、１〜７個の炭素原子のアルキルまたはフ
ェニルメチルである。

（式中、ｎ′は、１または２であり、ＹＶｉ直接的な結
合、＞ＣＨ２、〉０または〉ＳでありそしてＺは直接的
な結合、＞ＯＨ２、−Ｃ！Ｈ＝ＣＨ−１−０Ｈ２ｃＨ２
−〉０または〉Ｓである）から選がされたものである。

Ｒ４１”ｔ、１〜６個の炭素原子のアルキル、ヒＦロキ
シ、アセトキシ、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ン
エノキシ、弗素、塩ｉ、　臭素、ニトロ、トリフルオロ
メチル、カルブキシル、−ＣＯＯ−アルキル（アルキル
部分は１〜４個の炭素原子を含有する）、アミン、１〜
６個の炭素原子のアルキルアミノ、アルキル基が独立し
て１・〜６個の炭素原子を含有するノアルキルアミノま
たは−ＮＨ−Ｎモールである。

発明の詳細な説明本発明の化合物は、酵素アシル−Ｃ！ｏＡ　：コレステ
ロール　アシルトランスフエラーセ（ＡＣ！ＡＴ）の阻
害剤としての強力な活性度を有する置換された尿素およ
びチオ尿素の群を形成する。

本発明の化合物において、尿素またはチオ尿素部分の第
１の窒素原子は、２−および６−位において１〜６個の
炭素原子のアルキルまたはアルコキシから選択された基
により置換されているフェニル環によってモノ置換され
ている。

この置換パターンは、Ａ　Ｃ！ＡＴ酵素の阻害剤として
の本発明の化合物の活性度の決定に重要なものであると
考えられている。本発明の好適な化合物けＲ１およびＲ
２がアルキル好適には１−メチルエチルである化合物で
ある。

本発明の好適な化合物においては、尿素またはチオ尿素
部分の第２の窒素原子は、第２０窒素原子に直接結合し
て−るかまたは１〜２個の炭素原子のアルキレン結合即
ち一〇Ｈ２−または一０Ｈ２０Ｈ２−を経て結合してい
る多環式基でモノ置換されている。またけ、このように
する代りに、尿素またはチオ尿素部分の第２の窒素原子
は、１〜７個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状のアル
キルまたはフェニルメチルおよび多環式基によってジ置
換されている。

多環式基は、２，６−ジヒドロ−１Ｈ−インデンー１−
イル、２．５−ジヒドロ−１Ｈ−インデンー２−イル、
２，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ１−インデニル、２
．３−ノとドロベンゾフラン−２−イル、２．３−ジヒ
ドロベンゾフランー３−イル、　２．３−ジヒドロベン
ゾＣｂ）−チオフェン−２−イル、２．３−ジヒドロベ
ンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル、１．２，３．４−テ
トラヒドロナフト−１−イル、１．２，３．４−テトラ
ヒドロナフト−２−イル、１．２，３．４−テトラヒド
ロ−１とＰロキシ−１〜ナフチル、３．４−ジヒドロ−
（２Ｈ）１−ベンゾピラン−３−イル、３．４−ジヒド
ロ−（２Ｈ）１−ベンゾぎラン−４−イル、６．４−ノ
ヒドロー（２Ｈ）１−ベンゾチオピラン−３−イル　３
，４−ジヒドロ−（２Ｈ）１−ベンゾチオピラン−４−
イル、６，７，８．９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾン
クロへブタン−８−イル、６．７．Ｂ、９−テトラヒド
ロ−５Ｈ−ベンゾシクロへブタン−９−イル、２，３，
４．５−テトラヒドロ−１−ペンゾキセビンー４−イル
、２，３，４．５−テトラヒドロ−１−ペンゾキセビン
ー５−イル、２．３．４．５−　テ）ラヒドロー１−ベ
ンゾチエビン−４−イルおよび２，３，４．５−テトラ
ヒドロ−１−ベンゾチエビン−５−イル、９−フルオレ
ニル、？−ギザンテニル、９−チオキサンテニル、１０
ｊｌ−ノベンゾ（ａ、ｂ）シクロヘプテン−５−イルお
よび１．２，３．４−テトラヒドロ−１，１，４，４−
テトラメチルナフテン−２−イルから選択される。

上述した種々な多環式系は、置換されていないかまたは
１〜６個の炭素原子のアルキル、ヒドロキシ、アセトキ
シ、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、フェノキシ、弗
素、塩素、臭素、ニトロ　トリフルオロメチル、カルボ
キシル、−ＣＯＯ−アルキル（アルキル部分は１〜４個
の炭素原子を含有する）、アミン、１〜６個の炭素原子
のアルキルアミノ、アルキル基が独立して１〜６個の炭
素原子を含有するノアルキルアミノまたは−ＮＨＮブー
チルによって置換されている。

本発明の範囲に含まれるものとして企図される化合物の
具体的な例は次の通りである。

Ｎ−［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）−
Ｎ’−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）尿素Ｎ　−Ｃ２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）
−Ｎ’−（９Ｈ−キサンチン−９−イルメチル）尿素Ｎ−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル、：
ｌ−Ｎ’−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インｆンー１
−イル）メチル〕尿素Ｎ　−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕
−Ｎ’−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレ
ニル）尿素Ｎ　−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）
　−Ｎ’−（、（１，２，３，４−テトラヒドロ−１ナ
フタレニル）メチル〕尿素Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
Ｎ’−（（３，４−ジヒドロ−１−ナフタレニル）メチ
ル〕尿素Ｎ　−［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）
−Ｎ’−Ｃ（２，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−１Ｈ
−インデン−１−イル）メチル〕尿素Ｎ　−１２，６−
ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ’−Ｃ（１，
２，３，４−テトラヒＰロー１ヒドロキシー１−ナフタ
レニル）メチル〕尿素Ｎ　−Ｃ２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）
　−Ｎ’−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ペンゾ
キセビンー４−イル）尿素Ｎ　−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）
−Ｎ’−（３，４−・ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾビラ
ン−３−イル）尿素Ｎ　−（２，６−ツメチルフエニル）−Ｎ’−（１゜２
．３．４−テトラヒドロ−１，１，４，４−テトラメチ
ル−２−ナフタレニル）尿素Ｎ　−［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕
−Ｎ’−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４
，４−テトラメチル−２−ナフタレニル）尿素Ｎ　−Ｃ
２，６−ビス（・１−メチルエチル）フェニル）　−Ｎ
’−Ｃ（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−メトキシ
−２−ナフタレニル）メチル〕尿素Ｎ’−Ｃ２，６−ビ
ス（１−メチルエチル）フェニル）　−Ｎ　−（３，４
−ソとドロー２Ｈ−１−ベンゾビラン−３−イル）−Ｎ
−（１−メチルエチル）尿素発明の詳細な説明および特許請求の範囲を通じて使用さ
れる”アルキル”なる語は、１個の水素原子の除去によ
って１〜６個の炭素原子の飽和炭化水素から誘導された
有枝鎖状または非有枝釦状の炭化水素基を意味する。本
発明の範囲に含″１ｆ″Ｌるものとして企図されたアル
キル基の例は、メチル、エチル、プロピル、１−メチル
エチル、メチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロ
ビルおよび１，１−ツメチルエチルを包含する。

“アルコキシ″なる語は酸素原子によってもとの分子部
分に結合した前述したアルキル基を意味する。

本発明の化合物は、分子中における１個またはそれ以上
の不斉中心の存在のために、種々なψ像異性体的形態で
存在することができる。本発明はすべての鏡像異性体的
形態の化合物ならびにラセミ混合物を包含するその混合
物を企図するものである。もし必要ならば、当該技術に
おいて仰られている分割技術によって、例えば、ノアス
テレオマ−の形成および分別結晶またはキラルクロマト
グラフイーカラム上の分割によって、個々の対掌体を得
ることができる。例えば多環式部分がアミノ、アルキル
アミノまたはノアルキルアミノによって置換されている
場合のように本発明の化合物が塩基性窒素原子を有する
場合においては、化合物は酸付加塩を形成することがで
きる。これらの酸付加塩も、また、本発明の範囲に包含
されるものとして企図される。

酸付加塩は、遊離塩基形態の化合物を１当量の適当な非
毒性の薬学的に許容し得る酸と反応させ次いで反応のた
めに使用した溶剤を蒸発しそしてもし必要ならば塩を再
結晶することによって、遊ｇＦ　ＪＷ基形態の化合物か
ら形成させることができる。遊離塩基に、塩の水溶液を
炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水
酸イヒナトリウムなどのような適当な塩基と反応させる
ことによって、酸付加塩から得ることができる。

本発明の化合物の酸付加塩を形成するのに適した酸と［
−では必ずしも限定するものではないが、酢酸、安息香
酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸、臭化水素酸、塩酸、
クエン酸、７マール酸、グルコン酸、グルクロン酸、グ
ルタミン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、メタンスル
ホン酸、Ａモイツク酸（ｐａｍｏｉｃ　ａｃｉｄ　）　
、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、および硫酸を
包含する。

本発明の化合物が酸性官能基を有する場合、例えば、多
環式部分がカルボキシルによって置換されている場合は
、化合物は、薬学的に許容し得る金属陽イオンおよび塩
基と塩基付加塩を形成することができる。適当な金属は
アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、
カリウム、ナトリウムおよび亜鉛である。適当な塩基は
、アンモニアおよびカル？キシル基と塩を形成するのに
十分な強塩基性である有機アミンである。

金属塩および塩基付加塩は、遊離酸形態の化合物を一当
量の適当な非毒性の薬学的に許容し得る金属の水酸化物
、炭酸塩または重炭酸塩と反応させ次いで反応のために
使用した溶剤を蒸発しそしてもし必要ならば塩の再結晶
を行うことによって、遊離酸形態の化合物から得ること
ができる。遊離酸は、塩の水溶液を水性稀塩酸の工５な
適当な酸と反応させることによって、金属塩またハ廖基
付加塩から得ることができる。

本発明の化合物の非毒性の薬学的に許容し得る塩の形成
に適した金属、酸九・よび有機アミン塩基は、製薬処方
技術の専問家によく知られている。例えば、５ｔｅｐｈ
ｅｎ　Ｎ、Ｂｅｒｇｅ等：　Ｊ、　ＰｈａｒｍＳｃｉｅ
ｎｃｅｓ　６６　：　１−１９　（１９７７）を参照さ
れたい。

塩は融点および溶解度のようなある性質において本発明
の遊離塩基または遊離酸形態の化合物と異なっているけ
れども、これらの化合物は本発明の目的に対し一〇は均
等であると見做される。

更に、本発明の化合物は、未溶媒和形態でならびに水、
エタノール慶どのような薬学的に許容し得る溶剤との溶
媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態
は、本発明の目的に対して未溶媒和形態と均等であると
見做される。

本発明の化合物は、適当に置換された２、６−（ジ置換
）フェニルイソシアネートまたはチオイソシアネート化
合物を所望の多ボ式アミンと反応させて本発明の置換尿
素またはチオ尿素化合物を得ることによって製造される
。

反応は一般に、室温と溶剤の沸点との間の何れかの温度
（室温が好適）において酢酸エチルのような極性の非プ
ロトン性有機溶剤中で実施される。

反応は、クロマトグラフィーのような手段てよる混合物
の分析が反応が実質的に完了したことを示すまで進行さ
せる。反応時間は使用する特定の試薬および反応温度に
よって約２時間〜約２４時間の間に変化することができ
る。

多環式アミン出発化合物は、反応図式■〜■に示した一
般的方法によって製造される。

反応図式Ｉ反応図式■ 反応図式■ 反応図式■ 反応図式■に関して説明すると、既知のまたは商業的に
入手できるケトンであるクロマノン（ｙ＝ｏ）またはチ
オクロマノン（ｙ＝ｓ）　２を、普通の方法でヒドロキ
シルアミン塩酸塩と反応させることによって、相当する
オキシムに変換する。

第２工程において、中間体ヒドロキシルアミンを、ピリ
ジン中でｐ−）ルエンスルホニルクロライドと反応させ
ることによってトシル化して、オキシムトシレート立を
生成させる。

次に、ヒドロキシルアミントシレート立ヲ、立をアルコ
キシドイオンのような塩基で処理することによって、α
−アアミケトンＡに変換する〔いわゆルｌゞネハー転位
（Ｎｅｂｅｒ　ｒｅａｒｒａｎＨｅｍｓｎｔ、）ｎ。

Ｃ，Ｏ’Ｂｒ１ｅｎ　：　Ｃｈｅｒｎ、　Ｒｅｖ、　６
４巻８１頁（１９６４年）を参冊されたい〕。次に、ア
ミノケトン４を、硼水素化す）　ＩＪウムの作用によっ
て還元して中間体アルコールとなし、次にこれを更にパ
ラジウム付炭素上の水素の作用により還元してアミン化
合物互にする。アミン至に、所望の２．６−ノ置換イン
シアネー）ｔたはチオインシアネート化合物と結合させ
て、本発明の化合物を生成させる。

反応図式Ｈに関して説明すると、本発明の化合物を製造
するのに有用である多環式アミン出発物質は、他の方法
によって製造される。この方法においては、二環式ケト
ンｌをルュイス酸触媒の存在下にお因でトリメチルシリ
ルシアナイド（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃ
ｏ、　、　Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、　ＷＩ　、　ＵＳＡ）
と反応させて相当するシアノヒドリンのトリメチルシリ
ル誘導体互を生成させる。この反応のじられている。

次に、トリメチルシリルシアノヒドリン６を、水素化ア
ルミニウムリチウムの作用により相当するヒドロキシル
アミンに還元して、相当するヒドロキシルアミン７を得
る。この化合物は、直接所７の２．６−　（）置換）フ
ェニルインシアネートｔたはチオイソシアネートと結合
させて本発明の化合物を得ることができる。またはこの
ようにする代りに、この化合物を、酸の作用によって脱
水して相当するアルケンアミン８にすることができる。

アルケンアミン旦は、酢酸中ラネーニッケル上の水素に
よって飽和アミン至に還元する。この全体の変換は、Ｄ
、　Ｅｖａｎｓら：れている。次に、このアミンを所望
の２．６−（）楠゛換）フェニルイソシアネートまたは
チオイソシアオ、−トと結合させて本発明の化合物を得
る。

反応図式■について説明すると、本発明の化合物に対す
る出発物質を製造する前述した方法に代る他の方法が示
されている。

既知のまたに商業的に入手できる酸１０を、塩化オキザ
リルおよび水酸化アンモニウムの作用によって、相当す
るアミド１１に変換する。次に、アミド１１を、水素化
アルミニウムリチウムの作用によって還元してメチルア
ミン１２を得、次にこれを所！の２．６−　（）置換）
フェニルインシアネートまたはチオインシアネートと結
合させて本発明の化合物を得る。

または、ケトン１６を、ウイテツヒ反応（Ｗｉｔｔｉｇ
Ｒｅａｃｔｉｏｎ　）　条件下で相当するシアン化合物
１４に変換する。化合物１４をＪＲパラジウム付炭素上
水素の作用によ＃）還元してアミン１５を生成させ、次
にこれを所望の２．６−　（）置換）フェニルイソシア
ネートまたはチオイソシアネートと結合させて本発明の
化合物を生成させる。

反応図式■について説明すると、置換された二環式メチ
ルアミン出発化合物は、Ｒ，（！、　Ｃ）ｕｐｔａ巻３
６巻真６４頁用した操作を使用する方法によって合成す
ることができる。画業的に入手できるまたけ肝知の置換
されたサリクアルデヒド１６を、アクリロニトリルと反
応させて置換された二環式化合物１７を得る。これらの
化合物は、次に／ンラソウム付炭素上の水素の作用によ
って還元して、飽和アミンリを得る。次に、この化合物
を、２．６−　（ジ置換）フェニルイソシアネートまた
はチオイソシアネートと結合させて本発明の化合物を得
る。

第１表に示されたデータによって証明されるように、本
発明の化合物は、酵素アシル−ｃｏＡ：コレステロール
アシルトランスフェラーセ（Ａ（１！ＡＴ）の強力な阻
害剤でありそしてその結果腸細胞壁を通るコレステロー
ルのエステル化および輸送を阻害するのに有効である。

従って、本発明の化合物は、高コレステロール血症また
はアテローム動脈硬化症の治療用薬学的処方に有用であ
る。

試験管内試験ＡＣＡＴを阻害する本発明の代表的化合物の能力を、Ｆ
ｉｅｌｄ　Ｆ、Ｊおよび５ａｌｏｎｅ　Ｒ，Ｇ、　：　
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ十分に詳細に記載されている試験
管内試験を使用して測定する。この試験は、ウサギの腸
ミクロソームを含有する組織中の放射線標識したオレイ
ン酸から形成された放射線標識されたコレステロールオ
レエートの量を測定することによって、オレイン酸によ
るコレステロールのアシル化を阻害する試験化合物の能
力を評価するものである。

ＩＣ！５０値即ち酵素の５０係発現を阻害するのに必要
な試験化合物の濃度として示されるデータは、第１表に
示される通シである。

高コレステロール血症またはアテローム動脈硬化症を治
療する治療剤としての治療的使用において、本発明の薬
学的方法に使用される化合物ｆ′ｉ１日当９２５０〜１
０００■の投与量で患者に投与される。体重約７０′ｋ
ＣＩｉの正常なヒト成人に対して、この量は１日につき
体重１橡当り５〜２０ｑの投与量に当る。しかしながら
、使用される具体的な投与量は患者の必要性、治療され
る病気の和度および使用される化合物の活性度によって
、変化することができる。

特定の状況に対する最適の投４量の決定は、当業者の熟
練の範囲内にある。

第　　１　　表０．０２７０．０４２０．０２７０．０３６０．０２９０．８１０．３５０．０５２０．０４１０．１００．０８４０．２７［１，０８９本発明の化合物から薬学的組成物を製造するに際し、て
、不活性の薬学的に許容し得る担体は、固体または液体
である。固体形襲の製剤は、粉末、錠剤、分散性顎粒、
カプセルおよびカシェ−を包含する。

固体担体は希釈剤、風味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤
、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用し得る１または
それ以上の物質であることができる。それはまた、封入
物質であってもよい。

粉剤においては、担体は微細な活性成分と混合される微
細な固体である。錠剤においては、活性化合物を適当な
割合で必要な結合性を有する担体と混合しそして圧縮し
て望ましい形状およびサイズにする。

粉剤および錠剤は、好適には活性成分約５〜７０ｆｒｉ
％を含有する。適当な担体ば、炭酸マグネシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、メルク、ラクトース、糖、ペク
チン、デキストリン、８粉、）うがカントゴム、メチル
セルロース、ナトリウムカルブキシメチルセルロース、
低融点ワックス、ココアバターなどである。

゛製剤”なる語は、活性成分（他の担体を有するかまた
は有しない）が担体によって囲まれそしてその結果活性
成分が担体と一緒てなったカプセルを与える担体とｊ−
ての封入物質と活性化合物との処方を包含するように企
図される。

ｆＵｉに、カシェ−も壕だ包含される。

錠剤、粉末、カシェ−およびカプセルは、経口投与に適
した固体の投与形態として使用することができる。

液状形態の製剤は、経口投与に適した溶液または経口投
与に適した懸濁液および乳濁液を包含する。経口投与用
の水溶液は活性化合物を水に浴解しそして必要に応じて
適当な風味剤、着色剤、安定剤および濃化剤を加えるこ
とによって製造することができる。経口的に使用される
水性懸濁液は、微細な活性成分を、天然または合成ゴム
、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルｇキシメチ
ルセルロースおよび製薬処方技術において知られている
他の懸濁剤のような粘稠な物質と一緒に水に分散するこ
とによって製造することができる。

好適には、薬学的製剤は、単位使用形態にある。このよ
うな形態においては、製剤は活性成分の適当な量を含有
する単位投与量に分割される。単位使用形態は、例えば
包装された錠剤、カプセルおよびバイアル擾たはアンプ
ル中の粉末のような不連続の量の製剤を含有する包装さ
れた製剤であることができる。単位使用形態はマタ、カ
プセル、カシェ−または錠剤それ自体であってもよく、
またそれはこれらの包装された形態の何れかの適当な数
であってもよい。

以下の実施例は、当業者が本発明を実施することができ
るようにするためにみえるものであるが、本発明は特許
請求の範囲によって定義されるので、本発明の範囲を限
定するものとしてよまれるべきではない。

実施例　１Ｎ　−Ｃ２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕
−Ｎ’−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）尿素の
製造酢酸エチル１００Ｍ中の９−フルオレンメチルアミン３
．８Ｅｌ（０，０２モル）に、酢酸エチル１００成中の
２．６−ジイツプロビルフエニルイソシアネート４．０
６ｆ（０，０２モル）を−度に加える。

得られた混合物を室温で２０時間攪拌し、ぞの時間の後
に、形成した白色の固体の沈澱を濾過によって集め、ヘ
キサンで洗浄しそして次に乾燥して融点２１７〜２１８
℃のＮ−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル
〕−Ｎ’−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）尿素
４．３１を得た。

０２８Ｈ３４Ｎ２０　・％Ｈ２０１１Ｃ対ｆ　ル分析値
：計算値：　Ｃ８０，４６係　Ｈ７，６２壬　Ｎ　６．
９５％実測値：　ｃ　８０．５６憾　Ｈ７５６憾　Ｎ＆
９１％実施例　２Ｎ　−１２，６−ビス（１−メチルエチル）７エ二ル）
−Ｎ’−（９Ｈ〜キサンテ／−９−イルメチル）尿素の
製造９−キサンチンメチルアミン４．３９　（０，０２モル
）から出発する以外は、実施例１の方法を使用して、融
点２５０〜２５１℃のＮ−Ｃ２，６−ビス（１−メチル
エチル）フェニル）　−Ｎ’−（９−キサンチン−９−
イルメチル）尿素５．６２を得た。

Ｃ２７Ｈ３ＯＮ２０２に対する分析値：計算値：　ｃ　
７８．２３壬　Ｈ７，２９壬　Ｈ６，７６壬実測値：　
Ｃｊ　７７．９４憾　１（７，２０優　Ｈ６，６７気実
施例　３Ｎ　−Ｃ２，６−ビス（１−メチルエチル〕フェニル＞
Ｎ’−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イ
ル）メチル〕尿素の製造１−インダ＝ルメチルアミン１．４７ｆ（０，０１モル
）から出発する以外は、実施例１の方法を使用して、融
点１８３〜１８５℃のＮ−Ｃ２，６−ビス（１−メチル
エチル）フェニル］−Ｎ’−（（２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−インデン−１−イル）メチル〕尿素２．９ｆを得た
。

０２５Ｈ３ＯＮ２０に対する分析値：計算値：　ｃ　　７８．８２係　Ｈ８，６３係　Ｎ　７
．９９％実測値：　ｃ　７８．６９係　Ｈ８，６６係　
Ｎ７．９５％実施例　４Ｎ　−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル、
ｌ　−Ｎ’−Ｃ（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−
ナフタレニル）メチル〕尿素の製造ｉ　、２，３．４−テトラヒドロナフタレニル−１−メ
チルアミン３．２１（０，０２モル）から出発する以外
は実施例１の方法を使用して、融点１８９〜１９０℃の
Ｎ　−Ｃ２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）
　−Ｎ’−（（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナ
フタレニル）メチル〕尿素６．８２を得た。

Ｃ１３Ｈ３２Ｎ２０に対する分析値二計算値：　ｃ　７９．０８循　Ｈ８，８５係　Ｎ７．６
８係実測値：　Ｃ７９，０８係　Ｈ８，８８％　Ｎ７．
５９係実施例　５Ｎ　−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）
−Ｎ’−（（３，４−ジヒドロ−１−ナフタレニル）メ
チル〕尿素の製造３．４−ジヒｒロー１−す７タレニルメチルアミン３．
１８　ｔから出発する以外は実施例１の方法を使用して
、融点１７０〜１７１℃ノＮ−（２，６−ビス（１〜メ
チルエチル）フェニル〕−Ｎｌ−［（３，４−ジヒドロ
−１−ナフタレニル）メチル〕尿素２．６２を得た。

０２４Ｈ３ＯＮ２０に対する分析値：計算値：　Ｃ７９，５１壬　Ｈ８，３４チ　Ｎ７．７２
チ実測値：　Ｃ７９，６１係　Ｈ８，４８係　会Ｊ　７
．５９係実施例　６Ｎ　−Ｃ２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）
−Ｎ’−Ｃ（２，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−１Ｈ
−インデン−１−イル）メチル〕尿素の製造２．６−シヒドロー１−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−
１−イルメチルアミン３．２６　ｔから出発する以外は
実施例１の方法を使用して、融点１７３〜１７４℃のＮ
−Ｃ２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ
’−（（２，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−１Ｈ−イ
ンデン−１−イル）メチル〕尿素５．０２を得た。

Ｃ７３ＨＫＯＮ２０２に対する分析値：計算値：　ｃ　
７５．３７％　Ｈ８，２５％　Ｎ７．６４％実測値：　
０７４．９７係　Ｈ８，１４憾　Ｎ７．４４係実施例　
７Ｎ−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）　
−Ｎ’−［（１，２，５，４−テトラヒドロ−１−ヒド
ロキシ−１−ナフタレニル）メチル〕尿素の製造１．２，３．４−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−１−
ナフタレニルメチルアミンから出発する以外は実施例１
の方法を使用して融点１７０〜１７１℃のＮ　−（、２
，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル：］　−Ｎ’
−Ｃ（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ
−１−ナフタレニル）メチル〕尿素３，８ｆを得た。

Ｃ２ＡＨ３２Ｎ２０２に対する分析値：計算値：　Ｏ７
５，７５チ　Ｈ８，４８優　Ｈ７，３６係実測値：　Ｃ
７５，７１チ　Ｈ８，４８チ　Ｈ７，２９条実施例　８Ｎ　−Ｃ２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）
　−Ｎ’−（２，３，４，５−テトラヒＦロペンゾキセ
ビンー４−イル）尿素の製造酢酸エチル５Ｑｍｌｔ中の２．３，４．５−テトラヒＰ
ローベンゾキセビン−４−アミン（０，９５９，５，８
ミリモル）の溶液に、２，６−ビス（１−メチルエチル
）フェニルイソシアネート１．１８９　（５，８ミリモ
ル）を加える。得られた混合物を室温で２０時間攪拌す
る。沈澱した固体を濾過によって集め、酢酸エチルで洗
浄しそして次に乾燥して融点１８４〜１８６℃のＮ　−
（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ’
−（２，３，４，５〜テトラヒｒロペンゾキセピン−４
−イル）尿素１．１７を得た。

０２３Ｈ３ＯＮ２０２に対する分析値：計算値：　Ｃ！
　７５．３７憾　Ｈ８，２５係　Ｈ７，６４係実測値：
　（！　７５．３５係　Ｈ８，０７憾　Ｈ７，６０条実
施例　？Ｎ　−Ｃ２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）
　−Ｎ’−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフ
タレニル）尿素の製造１．２，３．４−テトラヒドロ−２−ナフチルアミンか
ら出発する以外は実施例１の方法を使用して、融点２１
４〜２１５℃のＮ−Ｃ２，６−ビス（１−メチルエチル
）フェニル］　−Ｎ’−（１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２−ナフタレニル）尿素を得た。

Ｃ２３Ｈ３ｏＮ２０に対する分析値：計算値：　Ｃ！　７８．８１壬　Ｈ８，６２チ　Ｈ７，
９９係実測値：　Ｃ７８，８２係　Ｈ８，７７チ　Ｈ８
，０６条実施例　１ＯＮ−Ｃ２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）　
−Ｎ’−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾビラン
−６−イル）尿素の製造酢酸エチル５０１中の３，４−ジヒドロ−３−アミノ−
２Ｈ−ベンゾビラン（０，９？、６ミリモル）の溶液に
、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルイソシア
ネー）１．２２Ｆ（６ミリモル）を加える。得られた混
合物を寥温で２０時間攪拌する。溶剤を真空下で除去し
そして残留物を２０チ酢酸エチル／ヘキサンに懸濁する
。沈澱した固体を濾過によって集め次に乾燥して、融点
１８６〜１８８℃のＮ　−（２，６−ビス（１−メチル
エチル）フェニル：）　−Ｎ’−（３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１−ベンゾビラン−６−イル）尿素１．２５１を
得た。

０２２Ｈ２８Ｎ２０２に対する分析値：計算値：　ｃ　
７４．９７％　　Ｈ８，００％　　Ｎ　７．９４％実測
値：　０７４．７１係　）（７，８９係　Ｈ７，８７条
実施例　１１Ｎ　−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕
−Ｎ′−Ｃ（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−メト
キシ−２−ナフタレニル）メチル〕尿素の製造１．２，３．４−テトラヒドロ−７−メトキシ−２−ナ
フチルアミンから出発する以外は実施例１の方法を使用
して、融点１７１〜１７２℃のＮ−〔２，６−ビス（１
−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ’−Ｃ（１，２，３，
４−テトラヒドロ−７−メトキシ−２−ナフタレニル）
メチル〕尿素を得た。

０２５Ｈ３４Ｎ２０２　Ｋ対スル分析値：計算値：ｃ７
６．１０チ　Ｈ８，６８係　Ｎ７．０９係実験値：　（
！　７５．８９チ　Ｈ８，７８チ　Ｎ７．０２係実施例
　１２Ｎ　−（２，６−シメチルフエニル）　−Ｎ’−（１，
２゜３．４−テトラヒドロ−１，１，４，４−テトラメ
チル−２−ナフタレニル）尿素の製造２．６−シメチルフエニルイソシアネートおよび１．２
，３．４−テトラヒドロ−１，１，４，４−テトラメチ
ル−２−ナフチルアミンから出発する以外は実施例１の
方法を使用して融点２１６〜２１８℃のＮ　−（２，６
−シメチルフエニル）−Ｎ’−（１゜２．３．４−テト
ラヒドロ−１，１，４，４−テトラメチル−２−ナフタ
レニル）尿素を得た。

Ｃ！２５Ｈ３ｏＮ２０　Ｋ対する分析値：計算値：　ｃ
　７８．８１憾　Ｈ８，６２％　Ｎ７．９９係実測値：
　０７Ｂ、６０憾　Ｈ８，６１％　Ｎ７．８８チ実施例
　１５Ｎ　−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）
　−Ｎ’−（１，２，３，４−テトラヒＰロー１．１，
４．４−テトラメチル−２−ナフタレニル）尿素の製造２．６−ビス（１−メチルエチル）フェニルインシアネ
ートから出発する以外は実施例１２の方法を使用して、
融点１８０〜１８１℃のＮ　−（２，６−ビス（１−メ
チルエチル）フェニル）−Ｈ／−（１，２，３，４−テ
トラヒドロ−１，１，４，４−テトラメチル−２−ナフ
タレニル）尿素を得た。

０２７ＨＩＮ２０に対する分析値：計算値：　０７９．７５４　　Ｈ９，４１係　Ｎ　６．
８８係実測値：Ｃ！８０．１３係　Ｈ９，５２憾　Ｎ６
．６７％実施例　１４Ｎ’−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）
−Ｎ−（３，４−−／ヒドロー２Ｈ−１−ベンゾビラン
−３−イル）−Ｎ−（１−メチルエチル）尿素の製造Ｎ−（１−メチルエチル）　−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−１−ベンゾービラン−３−イルアミンから出発する以
外は実施例１の方法を使用して、融点１６９〜１７２℃
のＮ’−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル
）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾビラン
−３−イル）−Ｎ−（１−メチルエチル）尿素を得た。

Claims

【特許請求の範囲】１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は、独立して１〜６個の炭
素原子のアルキルまたはアルコキシから選択されたもの
であり、Ｒ＿３は、水素、１〜７個の炭素原子のアルキルまたは
フェニルメチルであり、Ｘは、酸素または硫黄であり、ｎは、０、１または２であり、Ａは、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化
学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学
式、表等があります▼ （式中、ｎ′は１または２であり、Ｙは直接的な結合、
■ＣＨ＿２、■Ｏまたは■Ｓであり、Ｚは直接的な結合
、■ＣＨ＿２、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−
、■Ｏまたは■ＳでありそしてＲ＿４は１〜６個の炭素
原子のアルキル、ヒドロキシ、アセトキシ、１〜６個の
炭素原子のアルコキシ、フェノキシ、弗素、塩素、臭素
、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシル、−ＣＯ
Ｏ−アルキル（アルキル部分は１〜４個の炭素原子を含
有する）、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミ
ノ、アルキル基が１〜６個の炭素原子を含有するジアル
キルアミノ、−ＮＨ−アセチルから選択されたものであ
る）から選択されたものである〕を有する化合物またはその薬学的に許容し得る塩。２）Ａが置換されていないかまたは置換されている２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル２，３−ジヒドロ
−１−ヒドロキシ−１−インデニル１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル１，２
，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル１，２，３，
４−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−１−ナフチル６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘ
プタン−８−イル６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘ
プタン−９−イル９−フルオレニル１０，１１−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−
イルおよび１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４−テト
ラメチル−ナフテン−２−イルから選択されたものである請求項１）記載の化合物。３）Ａが置換されていないかまたは置換されている２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）１−ベンゾピラン−３−イ
ル３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）１−ベンゾピラン−４−イ
ル２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾキセピン−
４−イル２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾキセピン−
５−イルおよび９−キサンテニルから選択されたものである請求項１）記載の化合物。４）Ａが置換されていないかまたは置換されている２，３−ジヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−イル２，３−ジヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフエン−３−イル２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−
４−イル２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−
５−イル９−チオキサンテニル３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）１−ベンゾチオピラン−３
−イルおよび３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）１−ベンゾチオピラン−４
−イルから選択されたものである請求項１）記載の化合物。５）Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル
〕−Ｎ′−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）尿素
の名称を有する請求項２）記載の化合物。６）Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル
〕−Ｎ′−〔（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１
−イル）メチル〕尿素の名称を有する請求項２）記載の
化合物。７）Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル
〕−Ｎ′−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフ
タレニル）尿素の名称を有する請求項２）記載の化合物
。８）Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フエニル
〕−Ｎ′−〔（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナ
フタレニル）メチル〕尿素の名称を有する請求項２）記
載の化合物。９）Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル
〕−Ｎ′−〔（３，４−ジヒドロ−１−ナフタレニル）
メチル〕尿素の名称を有する請求項２）記載の化合物。１０）Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニ
ル〕−Ｎ′−〔（２，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−
１Ｈ−インデン−１−イル）メチル〕尿素の名称を有す
る請求項２）記載の化合物。１１）Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニ
ル〕−Ｎ′−〔（１，２，３、４−テトラヒドロ−１−
ヒドロキシ−１−ナフタレニル）メチル〕尿素の名称を
有する請求項２）記載の化合物。１２）Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ′−（１
，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４−テトラ
メチル−２−ナフタレニル）尿素の名称を有する請求項
２）記載の化合物。１３）Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニ
ル〕−Ｎ′−（１，２，３、４−テトラヒドロ−１，１
，４，４−テトラメチル−２−ナフタレニル）尿素の名
称を有する請求項２）記載の化合物。１４）Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フエニ
ル〕−Ｎ′−〔（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−
メトキシ−２−ナフタレニル）メチル〕尿素の名称を有
する請求項２）記載の化合物。１５）Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニ
ル〕−Ｎ′−（９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル）尿
素の名称を有する請求項２）記載の化合物。１６）Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニ
ル〕−Ｎ′−（２，３、４，５−テトラヒドロ−１−ベ
ンゾキセピン−４−イル）尿素の名称を有する請求項３
）記載の化合物。１７）Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニ
ル〕−Ｎ′−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−３−イル）尿素の名称を有する請求項３）記載の
化合物。１８）Ｎ′−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェ
ニル〕−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−３−イル）−Ｎ−（１−メチルエチル）尿素の名
称を有する請求項３）記載の化合物。１９）薬学的に許容し得る担体と組み合わせた請求項１
）記載の化合物のＡＣＡＴ−阻害有効量からなる高コレ
ステロ−ル血症またはアテローム動脈硬化症を治療する
ための薬学的組成物。２０）治療を必要とする哺乳動物に請求項１）記載の化
合物のＡＣＡＴ−阻害有効量を投与することからなる高
コレステロ−ル血症またはアテローム動脈硬化症の治療
方法。２１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＸは、後述する通りであ
る）の化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａ、Ｒ＿３およびｎは後述する通りである）の
アミンと反応させそしてその後該反応生成物を普通の方
法によつて単離しそしてもし必要ならば該生成物をその
薬学的に許容し得る塩に変換することからなる構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔前記および上式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は、独立して
１〜６個の炭素原子のアルキルまたはアルコキシから選
択されたものであり、Ｒ＿３は、水素、１〜７個の炭素原子のアルキルまたは
フェニルメチルであり、Ｘは、酸素または硫黄であり、ｎは、０、１または２であり、Ａは、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化
学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学
式、表等があります▼ （式中、ｎ′は１または２であり、Ｙは直接的な結合、
■ＣＨ＿２、■Ｏまたは■Ｓであり、Ｚは直接的な結合
、■ＣＨ＿２、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−
、■Ｏまたは■ＳでありそしてＲ＿４は１〜６個の炭素
原子のアルキル、ヒドロキシ、アセトキシ、１〜６個の
炭素原子のアルコキシ、フェノキシ、弗素、塩素、臭素
、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシル、−ＣＯ
Ｏ−アルキル（アルキル部分は１〜４個の炭素原子を含
有する）、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミ
ノ、アルキル基が１〜６個の炭素原子を含有するジアル
キルアミノ、−ＮＨ−アセチルから選択されたものであ
る）から選択されたものである〕を有する化合物またはその薬学的に許容し得る塩の製法
。