JP2575183B2 - 抗高脂血性および抗アテローム性動脈硬化性の尿素およびカルバメート化合物 - Google Patents
抗高脂血性および抗アテローム性動脈硬化性の尿素およびカルバメート化合物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、薬理学的活性を有する化合物、これらの化
合物を含有する薬学的組成物および薬学的治療法に関す
るものである。更に詳しくは、本発明は、酵素アシル−
補酵素A:コレステロールアシル−トランスフエラーゼ
（ACAT）を阻止するある置換された尿素およびカルバメ
ート化合物、これらの化合物を含有する薬学的組成物お
よびコレステロールの腸管吸収を阻止するかまたはコレ
ステロールを調節する方法に関するものである。
合物を含有する薬学的組成物および薬学的治療法に関す
るものである。更に詳しくは、本発明は、酵素アシル−
補酵素A:コレステロールアシル−トランスフエラーゼ
（ACAT）を阻止するある置換された尿素およびカルバメ
ート化合物、これらの化合物を含有する薬学的組成物お
よびコレステロールの腸管吸収を阻止するかまたはコレ
ステロールを調節する方法に関するものである。
近年、コレステロールの上昇した血漿レベルがヒトの
病理学的疾患の役を果たすという役割が、非常に注目さ
れている。血管系におけるコレステロールの沈着は冠動
脈性心臓病を包含する種々な病理学的疾患の原因として
あげられている。
病理学的疾患の役を果たすという役割が、非常に注目さ
れている。血管系におけるコレステロールの沈着は冠動
脈性心臓病を包含する種々な病理学的疾患の原因として
あげられている。
初期には、この問題の研究は、全血清コレステロール
レベルを低下するのに有効である治療剤を見出す方向に
向けられていた。現在ではコレステロールはコレステロ
ールエステルとトリグリセリドの芯および主として燐脂
質および特異レセプターにより認識される種々な型の蛋
白質からなる表面からなる複合体粒子の形態で血液に輸
送されるということが知られている。例えばコレステロ
ールは、低密度のリポ蛋白質コレステロール（LDL−コ
レステロール）の形態で血管の沈着部位に運ばれそして
高密度のリポ蛋白質コレステロール（HOL−コレステロ
ール）によりこのような沈着部位から離れる。
レベルを低下するのに有効である治療剤を見出す方向に
向けられていた。現在ではコレステロールはコレステロ
ールエステルとトリグリセリドの芯および主として燐脂
質および特異レセプターにより認識される種々な型の蛋
白質からなる表面からなる複合体粒子の形態で血液に輸
送されるということが知られている。例えばコレステロ
ールは、低密度のリポ蛋白質コレステロール（LDL−コ
レステロール）の形態で血管の沈着部位に運ばれそして
高密度のリポ蛋白質コレステロール（HOL−コレステロ
ール）によりこのような沈着部位から離れる。
これらの発見によって、血清コレステロールを調節す
る治療剤の研究は作用においてより選択的である化合物
の発見即ちHDLコレステロールの研究レベルを上昇する
のにおよび（または）LDLコレステロールのレベルを低
下するのに有効である薬剤の発見に向けられた。このよ
うな薬剤は血清コレステロールのレベルを適度にするの
に有効であるけれども、このような薬剤は腸管壁を通る
体中の食餌コレステロールの初期吸収を調節するのには
殆ど有効でない。
る治療剤の研究は作用においてより選択的である化合物
の発見即ちHDLコレステロールの研究レベルを上昇する
のにおよび（または）LDLコレステロールのレベルを低
下するのに有効である薬剤の発見に向けられた。このよ
うな薬剤は血清コレステロールのレベルを適度にするの
に有効であるけれども、このような薬剤は腸管壁を通る
体中の食餌コレステロールの初期吸収を調節するのには
殆ど有効でない。
腸粘膜細胞において、食餌コレステロールは遊離コレ
ステロールとして吸収され、このコレステロールはそれ
がキロミクロンに包まれそしてそれから血液の流れに放
出される前に酵素アシル−CoA:コレステロールアシル−
トランスフエラーゼ（ACAT）によりエステル化されなけ
ればならない。このようにACATの作用を有効に阻止する
治療剤は血液の流れへの食餌コレステロールの腸吸込ま
たは体それ自体の規則的な作用によって腸に予め放出さ
れたコレステロールの再吸込を防止する。
ステロールとして吸収され、このコレステロールはそれ
がキロミクロンに包まれそしてそれから血液の流れに放
出される前に酵素アシル−CoA:コレステロールアシル−
トランスフエラーゼ（ACAT）によりエステル化されなけ
ればならない。このようにACATの作用を有効に阻止する
治療剤は血液の流れへの食餌コレステロールの腸吸込ま
たは体それ自体の規則的な作用によって腸に予め放出さ
れたコレステロールの再吸込を防止する。
本発明は、構造式 のACAT阻止活性を有する化合物（但し、Ｎ−（４−クロ
ロフェニル）−Ｎ′−フェニルチオ尿素を除く）を提供
する。
ロフェニル）−Ｎ′−フェニルチオ尿素を除く）を提供
する。
上記式中、Arはフエニルまたはナフチルである。フエ
ニルまたはナフチル基は未置換であるかまたは場合によ
っては１〜６個の炭素原子のアルキル、ヒドロキシ、１
〜６個の炭素原子のアルコキシ、弗素、塩素、臭素、ニ
トロ、トリフルオロメチルまたは−NR1R2（式中R1およ
びR2は独立して水素または１〜６個の炭素原子のアルキ
ルである）によって置換されている。
ニルまたはナフチル基は未置換であるかまたは場合によ
っては１〜６個の炭素原子のアルキル、ヒドロキシ、１
〜６個の炭素原子のアルコキシ、弗素、塩素、臭素、ニ
トロ、トリフルオロメチルまたは−NR1R2（式中R1およ
びR2は独立して水素または１〜６個の炭素原子のアルキ
ルである）によって置換されている。
原子Ｘは酸素または硫黄であり、Ｙは酸素または−NH
−であり、ｎは０であるかまたは１〜３の整数であり、
ｎ′は２〜６の整数でありそしてｎ″は０、１または２
である。
−であり、ｎは０であるかまたは１〜３の整数であり、
ｎ′は２〜６の整数でありそしてｎ″は０、１または２
である。
Ar′は、フエニル、ナフチル、チエニルまたはピリジ
ニルから選択されたものである。Ar′は未置換であるか
または場合によっては１〜６個の炭素原子のアルキル、
ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、弗素、
塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチルまたは−NR1R
2（式中R1およびR2は独立して水素または１〜６個の炭
素原子のアルキルである）によって置換されている。
ニルから選択されたものである。Ar′は未置換であるか
または場合によっては１〜６個の炭素原子のアルキル、
ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、弗素、
塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチルまたは−NR1R
2（式中R1およびR2は独立して水素または１〜６個の炭
素原子のアルキルである）によって置換されている。
本発明の化合物は、酵素アシルCoA:コレステロールア
シルトランスフエラーゼ（ACAT）の阻止剤としての強力
な活性を有する置換された尿素、チオ尿素、カルバメー
トおよびチオカルバメートの級を形成する。本発明の好
適な化合物は、尿素およびチオ尿素化合物でありそして
尿素化合物が好適である。
シルトランスフエラーゼ（ACAT）の阻止剤としての強力
な活性を有する置換された尿素、チオ尿素、カルバメー
トおよびチオカルバメートの級を形成する。本発明の好
適な化合物は、尿素およびチオ尿素化合物でありそして
尿素化合物が好適である。
本発明の尿素化合物において、第１の窒素原子はフエ
ニルまたはナフチルから選択された芳香族環系によって
モノ置換されている。フエニル環は置換されていないか
または独立して１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６
個の炭素原子のアルコキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、
臭素、ニトロ、トリフルオロメチルまたは−NR1R2（式
中、R1およびR2は独立して水素または１〜６個の炭素原
子のアルキルである）から選択された１、２または３個
の基によって置換されている。好適な化合物は、芳香族
環系がフエニルまたは置換されたフエニルである化合物
である。
ニルまたはナフチルから選択された芳香族環系によって
モノ置換されている。フエニル環は置換されていないか
または独立して１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６
個の炭素原子のアルコキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、
臭素、ニトロ、トリフルオロメチルまたは−NR1R2（式
中、R1およびR2は独立して水素または１〜６個の炭素原
子のアルキルである）から選択された１、２または３個
の基によって置換されている。好適な化合物は、芳香族
環系がフエニルまたは置換されたフエニルである化合物
である。
本発明の尿素およびチオ尿素化合物において、第２の
窒素原子は窒素原子に直接結合しているかまたは３個ま
でのメチレン（即ち−CH2−）基の架橋基によって窒素
原子から分離されている。アリール−置換シクロアルキ
ル環により置換されている。シクロアルキル環は、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシルまたはシクロペンチルでありそしてシクロロペン
チルおよびシクロヘキシルが好適である。
窒素原子は窒素原子に直接結合しているかまたは３個ま
でのメチレン（即ち−CH2−）基の架橋基によって窒素
原子から分離されている。アリール−置換シクロアルキ
ル環により置換されている。シクロアルキル環は、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシルまたはシクロペンチルでありそしてシクロロペン
チルおよびシクロヘキシルが好適である。
シクロアルキル環は更に、尿素部分の窒素に結合して
いる同じ原子においてまたはメチレン架橋に結合してい
る同じ原子においてアリール基により置換されている。
このアリール基は未置換のフエニル、ナフチル、チエニ
ルまたはピリジニルであるかまたは場合によっては独立
して１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原
子のアルコキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ニト
ロ、トリフルオロメチルまたは−NR1R2（式中R1およびR
2は独立して水素または１〜６個の炭素原子のアルキル
である）から選択された１、２または３個の基により置
換されているこれらの芳香族環の１つである本発明の好
適な化合物はシクロアルキル環に結合している芳香族環
系がチエニルまたは未置換フエニルである化合物であ
る。
いる同じ原子においてまたはメチレン架橋に結合してい
る同じ原子においてアリール基により置換されている。
このアリール基は未置換のフエニル、ナフチル、チエニ
ルまたはピリジニルであるかまたは場合によっては独立
して１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原
子のアルコキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ニト
ロ、トリフルオロメチルまたは−NR1R2（式中R1およびR
2は独立して水素または１〜６個の炭素原子のアルキル
である）から選択された１、２または３個の基により置
換されているこれらの芳香族環の１つである本発明の好
適な化合物はシクロアルキル環に結合している芳香族環
系がチエニルまたは未置換フエニルである化合物であ
る。
本発明の範囲に含まれるものとして企図された化合物
の例は、次の通りである。
の例は、次の通りである。
Ｎ−（2,6−ジメチルフエニル）−Ｎ′−（１−フエ
ニルシクロペンチル）尿素、 Ｎ−（2,6−ジメチルフエニル）−Ｎ′−（１−フエ
ニルシクロブチル）尿素、 Ｎ−（2,6−ジメチルフエニル）−Ｎ′−（１−フエ
ニルシクロペンチル）尿素、 Ｎ−（2,6−ジメチルフエニル）−Ｎ′−〔（１−フ
エニルシクロプロピル）−メチル〕尿素、 Ｎ−（１−フエニルシクロペンチル）−Ｎ′−（2,4,
6−トリメトキシフエニル）尿素、 Ｎ−（2,6−ジメチルフエニル）−Ｎ′−〔１−（２
−チエニル）シクロヘキシル〕尿素、 Ｎ−（2,6−ジエチルフエニル）−Ｎ′−〔１−（２
−チエニル）シクロヘキシル〕尿素、 Ｎ−（2,6−ビス（１−メチルエチル）〕−Ｎ′−
〔１−（２−チエニル）シクロヘキシル〕尿素、 Ｎ−（2,6−ジエチルフエニル）−Ｎ′−〔（１−フ
エニルシクロヘキシル）−メチル〕尿素、 Ｎ−（2,6−ジメチルフエニル）−Ｎ′−〔（１−フ
エニルシクロペンチル）−メチル〕尿素、 Ｎ−（2,6−ジメチルフエニル）−Ｎ′−〔（１−フ
エニルシクロヘキシル）−メチル〕尿素、 Ｎ−（2,6−ジエチルフエニル）−Ｎ′−〔（１−フ
エニルシクロペンチル）−メチル〕尿素、 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−〔（１−フエニルシクロペンチル）メチル〕尿
素、 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−〔（１−フエニルシクロヘキシル）メチル〕尿
素、 Ｎ−〔２−メチル−６−（１−メチルエチル）フエニ
ル〕−Ｎ′−〔１−（２−チエニル）シクロヘキシル〕
尿素、 Ｎ−〔２−（1,1−ジメチルエチル）−６−メチルフ
エニル〕−Ｎ′−〔１−（２−チエニル）シクロヘキシ
ル〕尿素、 Ｎ−〔２−メチル−６−（１−メチルエチル）フエニ
ル〕−Ｎ′−〔（１−フエニルシクロヘキシル）メチ
ル）尿素、 Ｎ−〔２−（1,1−ジメチルエチル）−６−メチルフ
エニル〕−Ｎ′−〔（１−フエニルシクロヘキシル）メ
チル〕尿素、 Ｎ−〔２−エチル−６−（１−メチルエチル）フエニ
ル〕−Ｎ′−〔（１−フエニルシクロヘキシル）メチ
ル〕尿素、 Ｎ−〔２−メチル−６−（１−メチルエチル）フエニ
ル〕−Ｎ′−〔（１−フエニルシクロペンチル）メチ
ル〕尿素、 Ｎ−〔２−（1,1−ジメチルエチル）−６−メチルフ
エニル〕−Ｎ′−〔（１−フエニルシクロペンチル）メ
チル〕尿素、 Ｎ−〔２−エチル−６−（１−メチルエチル）フエニ
ル〕−Ｎ′−〔（１−フエニルシクロペンチル）メチ
ル〕尿素、 Ｎ−（2,4−ジフルオロフエニル）−Ｎ′−〔１−
（２−チエニル）−シクロヘキシル〕尿素、 Ｎ−（2,4−ジフルオロフエニル）−Ｎ′−〔（１−
フエニルシクロペンチル）メチル〕尿素、 Ｎ−（2,4−ジフルオロフエニル）−Ｎ′−〔（１−
フエニルシクロヘキシル）メチル〕尿素、 Ｎ−（2,6−ジブロモ−４−フルオロフエニル）−
Ｎ′−〔（１−フエニルシクロヘキシル）メチル〕尿
素。
ニルシクロペンチル）尿素、 Ｎ−（2,6−ジメチルフエニル）−Ｎ′−（１−フエ
ニルシクロブチル）尿素、 Ｎ−（2,6−ジメチルフエニル）−Ｎ′−（１−フエ
ニルシクロペンチル）尿素、 Ｎ−（2,6−ジメチルフエニル）−Ｎ′−〔（１−フ
エニルシクロプロピル）−メチル〕尿素、 Ｎ−（１−フエニルシクロペンチル）−Ｎ′−（2,4,
6−トリメトキシフエニル）尿素、 Ｎ−（2,6−ジメチルフエニル）−Ｎ′−〔１−（２
−チエニル）シクロヘキシル〕尿素、 Ｎ−（2,6−ジエチルフエニル）−Ｎ′−〔１−（２
−チエニル）シクロヘキシル〕尿素、 Ｎ−（2,6−ビス（１−メチルエチル）〕−Ｎ′−
〔１−（２−チエニル）シクロヘキシル〕尿素、 Ｎ−（2,6−ジエチルフエニル）−Ｎ′−〔（１−フ
エニルシクロヘキシル）−メチル〕尿素、 Ｎ−（2,6−ジメチルフエニル）−Ｎ′−〔（１−フ
エニルシクロペンチル）−メチル〕尿素、 Ｎ−（2,6−ジメチルフエニル）−Ｎ′−〔（１−フ
エニルシクロヘキシル）−メチル〕尿素、 Ｎ−（2,6−ジエチルフエニル）−Ｎ′−〔（１−フ
エニルシクロペンチル）−メチル〕尿素、 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−〔（１−フエニルシクロペンチル）メチル〕尿
素、 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−〔（１−フエニルシクロヘキシル）メチル〕尿
素、 Ｎ−〔２−メチル−６−（１−メチルエチル）フエニ
ル〕−Ｎ′−〔１−（２−チエニル）シクロヘキシル〕
尿素、 Ｎ−〔２−（1,1−ジメチルエチル）−６−メチルフ
エニル〕−Ｎ′−〔１−（２−チエニル）シクロヘキシ
ル〕尿素、 Ｎ−〔２−メチル−６−（１−メチルエチル）フエニ
ル〕−Ｎ′−〔（１−フエニルシクロヘキシル）メチ
ル）尿素、 Ｎ−〔２−（1,1−ジメチルエチル）−６−メチルフ
エニル〕−Ｎ′−〔（１−フエニルシクロヘキシル）メ
チル〕尿素、 Ｎ−〔２−エチル−６−（１−メチルエチル）フエニ
ル〕−Ｎ′−〔（１−フエニルシクロヘキシル）メチ
ル〕尿素、 Ｎ−〔２−メチル−６−（１−メチルエチル）フエニ
ル〕−Ｎ′−〔（１−フエニルシクロペンチル）メチ
ル〕尿素、 Ｎ−〔２−（1,1−ジメチルエチル）−６−メチルフ
エニル〕−Ｎ′−〔（１−フエニルシクロペンチル）メ
チル〕尿素、 Ｎ−〔２−エチル−６−（１−メチルエチル）フエニ
ル〕−Ｎ′−〔（１−フエニルシクロペンチル）メチ
ル〕尿素、 Ｎ−（2,4−ジフルオロフエニル）−Ｎ′−〔１−
（２−チエニル）−シクロヘキシル〕尿素、 Ｎ−（2,4−ジフルオロフエニル）−Ｎ′−〔（１−
フエニルシクロペンチル）メチル〕尿素、 Ｎ−（2,4−ジフルオロフエニル）−Ｎ′−〔（１−
フエニルシクロヘキシル）メチル〕尿素、 Ｎ−（2,6−ジブロモ−４−フルオロフエニル）−
Ｎ′−〔（１−フエニルシクロヘキシル）メチル〕尿
素。
本明細書および特許請求の範囲を通じて使用される
“アルキル”なる語は、１個の水素原子の除去によって
１〜６個の炭素原子の飽和の炭化水素から誘導された有
枝鎖状または非有枝鎖状の炭化水素基を意味する。本発
明の範囲に包含されるものとして企図されるアルキル基
の例は、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチ
ル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル
および1,1−ジメチルエチルを包含する “アルコキシ”なる語は、酸素原子を通じてもとの分
子部分に結合した前述したようなアルキル基を意味す
る。
“アルキル”なる語は、１個の水素原子の除去によって
１〜６個の炭素原子の飽和の炭化水素から誘導された有
枝鎖状または非有枝鎖状の炭化水素基を意味する。本発
明の範囲に包含されるものとして企図されるアルキル基
の例は、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチ
ル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル
および1,1−ジメチルエチルを包含する “アルコキシ”なる語は、酸素原子を通じてもとの分
子部分に結合した前述したようなアルキル基を意味す
る。
例えばArまたはAr′がアミノ、アルキルアミノまたは
ジアルキルアミノにより置換されている場合またはAr′
がピリジニルである場合のように本発明の化合物が塩基
性窒素原子を有する場合においては、化合物は酸付加塩
を形成することができる。これらの酸付加塩もまた本発
明の範囲に含まれるものとして企図されるものである。
ジアルキルアミノにより置換されている場合またはAr′
がピリジニルである場合のように本発明の化合物が塩基
性窒素原子を有する場合においては、化合物は酸付加塩
を形成することができる。これらの酸付加塩もまた本発
明の範囲に含まれるものとして企図されるものである。
酸付加塩は、融点および溶解度のようなある性質にお
いて遊離塩基形態の化合物と異なっているけれども、酸
付加塩は本発明の目的に対して遊離塩基形態と均等であ
るとみなされる。
いて遊離塩基形態の化合物と異なっているけれども、酸
付加塩は本発明の目的に対して遊離塩基形態と均等であ
るとみなされる。
酸付加塩は、遊離塩基形態の化合物を適当な非毒性の
薬学的に許容し得る酸１当量と反応させ次いで反応に使
用した溶剤を蒸発しそしてもし必要ならば塩を再結晶す
ることによって遊離塩基形態の化合物から製造すること
ができる。遊離塩基は、塩の水溶液を炭酸ナトリウム、
重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムな
どのような適当な塩基と反応させることによって酸付加
塩から採取することができる。
薬学的に許容し得る酸１当量と反応させ次いで反応に使
用した溶剤を蒸発しそしてもし必要ならば塩を再結晶す
ることによって遊離塩基形態の化合物から製造すること
ができる。遊離塩基は、塩の水溶液を炭酸ナトリウム、
重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムな
どのような適当な塩基と反応させることによって酸付加
塩から採取することができる。
本発明の化合物の酸付加塩を形成するのに適した酸
は、必ずしも限定されるものではないが、酢酸、安息香
酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸、臭化水素酸、塩酸、
クエン酸、フマール酸、グルコン酸、グルクロン酸、グ
ルタミン酸、乳酸、林檎酸、マレイン酸、メタンスルホ
ン酸、パモイツク酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハ
ク酸、硫酸および酒石酸を包含する。非毒性の薬学的に
許容し得る塩の形成に適した級の酸は、製薬処方技術の
当業者によく知られている（例えばステフエンＮバーゲ
等:J.Pharm.Sciences66:1−19（1977年）を参照された
い）。
は、必ずしも限定されるものではないが、酢酸、安息香
酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸、臭化水素酸、塩酸、
クエン酸、フマール酸、グルコン酸、グルクロン酸、グ
ルタミン酸、乳酸、林檎酸、マレイン酸、メタンスルホ
ン酸、パモイツク酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハ
ク酸、硫酸および酒石酸を包含する。非毒性の薬学的に
許容し得る塩の形成に適した級の酸は、製薬処方技術の
当業者によく知られている（例えばステフエンＮバーゲ
等:J.Pharm.Sciences66:1−19（1977年）を参照された
い）。
更に、本発明の化合物は未溶媒和形態ならびに水、エ
タノールなどのような薬学的に許容し得る溶剤と溶媒和
した形態で存在することができる。一般に溶媒和形態
は、本発明の目的に対して未溶媒和形態と均等であると
みなされる。
タノールなどのような薬学的に許容し得る溶剤と溶媒和
した形態で存在することができる。一般に溶媒和形態
は、本発明の目的に対して未溶媒和形態と均等であると
みなされる。
本発明の化合物は、反応図式１に概略した一般的方法
によって製造される。適当に置換されたイソシアネート
2a（Ｘ＝０）またはチオイソシアネート化合物2b（Ｘ＝
Ｓ）を所望のアミン３と反応させて本発明の置換された
尿素化合物1a−1bを得るかまたは所望のアルコールと反
応させて本発明の置換されたカルバメート化合物1c−1d
を得る。
によって製造される。適当に置換されたイソシアネート
2a（Ｘ＝０）またはチオイソシアネート化合物2b（Ｘ＝
Ｓ）を所望のアミン３と反応させて本発明の置換された
尿素化合物1a−1bを得るかまたは所望のアルコールと反
応させて本発明の置換されたカルバメート化合物1c−1d
を得る。
反応は一般に、室温と溶剤の沸点との間の温度で酢酸
エチルのような極性の非プロトン性溶剤中で実施され
る。室温が好適である。
エチルのような極性の非プロトン性溶剤中で実施され
る。室温が好適である。
反応はクロマトグラフイーのような手段による混合物
の分析が反応が実質的に完了したことを示すまで進行さ
せる。反応時間は使用される特定の試薬および反応温度
によって、約２〜24時間の間に変化することができる。
出発イソシアネートまたはチオイソシアネート化合物は
既知であって商業的に入手できる、または既知でない場
合は当該技術においてよく知られている方法によって相
当するアミン化合物から製造される。
の分析が反応が実質的に完了したことを示すまで進行さ
せる。反応時間は使用される特定の試薬および反応温度
によって、約２〜24時間の間に変化することができる。
出発イソシアネートまたはチオイソシアネート化合物は
既知であって商業的に入手できる、または既知でない場
合は当該技術においてよく知られている方法によって相
当するアミン化合物から製造される。
アミン化合物３は、J.Org.Chem.36（９）巻1308頁（1
971年）に詳述されている、そして図式的に反応図式２
に示した一般的方法によって製造される。反応図式２に
おいては、フエニルアセトニトリルまたは置換されたフ
エニルアセトニトリル５は塩基の存在下において所望の
アルフア−オメガジブロモアルカン６と反応させてシク
ロアルキルニトリル７を生成させる。この化合物を貴金
属触媒上での水素の作用によって触媒的に還元してアリ
ール（アミノメチル）シクロアルカン化合物８を生成さ
せる。化合物７の酸加水分解によって相当するアリール
（シクロアルキル）カルボキサミド９を生成させ、次に
この化合物をホフマン分解反応〔Ber.14巻2725頁（1881
年）〕にうけしめてアリール（シクロアルキル）アミン
10を生成させる。
971年）に詳述されている、そして図式的に反応図式２
に示した一般的方法によって製造される。反応図式２に
おいては、フエニルアセトニトリルまたは置換されたフ
エニルアセトニトリル５は塩基の存在下において所望の
アルフア−オメガジブロモアルカン６と反応させてシク
ロアルキルニトリル７を生成させる。この化合物を貴金
属触媒上での水素の作用によって触媒的に還元してアリ
ール（アミノメチル）シクロアルカン化合物８を生成さ
せる。化合物７の酸加水分解によって相当するアリール
（シクロアルキル）カルボキサミド９を生成させ、次に
この化合物をホフマン分解反応〔Ber.14巻2725頁（1881
年）〕にうけしめてアリール（シクロアルキル）アミン
10を生成させる。
以下の第１表に示されるデータによって判るように、
本発明の化合物は酵素アシル−CoA:コレステロールアシ
ル−トランスフエラーゼ（ACAT）の強力な阻止剤であり
そしてその結果エステル化および腸細胞壁を横切るコレ
ステロールの輸送を阻止するのに有効である。このよう
に本発明の化合物は、食餌コレステロールの腸吸収、正
常な体作用によって腸内に放出されたコレステロールの
再吸収またはコレステロールのモジユレーシヨンを阻止
する製薬処方に有用である。
本発明の化合物は酵素アシル−CoA:コレステロールアシ
ル−トランスフエラーゼ（ACAT）の強力な阻止剤であり
そしてその結果エステル化および腸細胞壁を横切るコレ
ステロールの輸送を阻止するのに有効である。このよう
に本発明の化合物は、食餌コレステロールの腸吸収、正
常な体作用によって腸内に放出されたコレステロールの
再吸収またはコレステロールのモジユレーシヨンを阻止
する製薬処方に有用である。
試験管内試験 ACATを阻止する本発明の代表的化合物の能力を、Bioc
hemica et Biophysica 712巻557〜570頁（1982年）にフ
イールドF.J.およびサロンR.G.によって十分に記載され
ている試験管試験によって測定した。この試験はウサギ
の腸ミクロソームを含有する組織試料中で放射標識オレ
イン酸から形成された放射標識コレステロールオレエー
トの量を測定することによってオレイン酸によるコレス
テロールのアシル化を阻止する化合物の能力を評価す
る。
hemica et Biophysica 712巻557〜570頁（1982年）にフ
イールドF.J.およびサロンR.G.によって十分に記載され
ている試験管試験によって測定した。この試験はウサギ
の腸ミクロソームを含有する組織試料中で放射標識オレ
イン酸から形成された放射標識コレステロールオレエー
トの量を測定することによってオレイン酸によるコレス
テロールのアシル化を阻止する化合物の能力を評価す
る。
データは第１表に示される通りである。この表におい
て、化合物はIC50値、即ち酵素の50％表出を阻止するの
に必要な試験化合物の濃度として示される。
て、化合物はIC50値、即ち酵素の50％表出を阻止するの
に必要な試験化合物の濃度として示される。
生体内試験 PCCと称する生体内スクリーニングにおいて、雄のス
プラグ−ダウレーラツト（体重約200g）を不規則に群に
分割しそして自由に食餌中に混合した試験薬剤0.05％と
ともに落花生油5.5％、コレステロール1.5％およびコー
ル酸0.3〜0.5％を補給した規則正しい食餌〔USA,6224,
イリノイス，マスコウタ,711ウエストフエザーロードの
ラルストンプリナ社〕を与える。１週間後に、動物をエ
ーテル麻酔しそして血液試料を心臓からとりそしてエチ
レンジアミンテトラ酢酸（EDTA）0.14％と混合して全コ
レステロールを測定する。本発明の代表的化合物に対す
ることの試験の結果は第２表に示す通りである。
プラグ−ダウレーラツト（体重約200g）を不規則に群に
分割しそして自由に食餌中に混合した試験薬剤0.05％と
ともに落花生油5.5％、コレステロール1.5％およびコー
ル酸0.3〜0.5％を補給した規則正しい食餌〔USA,6224,
イリノイス，マスコウタ,711ウエストフエザーロードの
ラルストンプリナ社〕を与える。１週間後に、動物をエ
ーテル麻酔しそして血液試料を心臓からとりそしてエチ
レンジアミンテトラ酢酸（EDTA）0.14％と混合して全コ
レステロールを測定する。本発明の代表的化合物に対す
ることの試験の結果は第２表に示す通りである。
コレステロールの腸吸収を阻止する薬剤としてまたは
脂血減少またはコレステロール血減少剤としての治療的
使用において、本発明の薬学的方法において利用される
化合物は、１日当たり250〜1000mgの使用量で患者に投
与される。約体重70kgの正常なヒト成人に対して、これ
は１日当たり５〜20mg/kgの使用量に換言される。しか
しながら使用される特定の使用量は、患者の必要性、治
療される病気の程度および使用される化合物の活性度に
よって変化することができる。特定の情況に対する特定
の使用量の決定は当業者の熟練の範囲にある。
脂血減少またはコレステロール血減少剤としての治療的
使用において、本発明の薬学的方法において利用される
化合物は、１日当たり250〜1000mgの使用量で患者に投
与される。約体重70kgの正常なヒト成人に対して、これ
は１日当たり５〜20mg/kgの使用量に換言される。しか
しながら使用される特定の使用量は、患者の必要性、治
療される病気の程度および使用される化合物の活性度に
よって変化することができる。特定の情況に対する特定
の使用量の決定は当業者の熟練の範囲にある。
本発明の化合物から薬学的組成物を製造する場合、不
活性の薬学的に許容し得る担体は、固体または液体であ
ることができる。固体の形態の製剤は、粉剤、錠剤、分
散性顆粒、カプセルおよびカシエーを包含する。
活性の薬学的に許容し得る担体は、固体または液体であ
ることができる。固体の形態の製剤は、粉剤、錠剤、分
散性顆粒、カプセルおよびカシエーを包含する。
固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸
濁剤、結合剤または錠剤崩かい剤としても作用し得る１
種またはそれ以上の物質であることができる。それはま
た封入物質であってもよい。
濁剤、結合剤または錠剤崩かい剤としても作用し得る１
種またはそれ以上の物質であることができる。それはま
た封入物質であってもよい。
粉剤においては、担体は微細な固体であり、これは微
細な活性成分と混合される。錠剤においては、活性化合
物を必要な結合性を有する担体と適当な割合で混合しそ
して望ましい形状および大きさに圧搾する。
細な活性成分と混合される。錠剤においては、活性化合
物を必要な結合性を有する担体と適当な割合で混合しそ
して望ましい形状および大きさに圧搾する。
粉剤および錠剤は、好適には活性成分約５〜70重量％
を含有する。適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、ラクトーズ、糖、ペクチ
ン、デキストリン、澱粉トリガカントゴム、メチルセル
ローズ、ナトリウムカルボキシメチルセルローズ、低融
点ワツクス、ココアバターなどである。
を含有する。適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、ラクトーズ、糖、ペクチ
ン、デキストリン、澱粉トリガカントゴム、メチルセル
ローズ、ナトリウムカルボキシメチルセルローズ、低融
点ワツクス、ココアバターなどである。
“製剤”なる語は、活性成分（他の担体を有するかま
たは有しない）が担体によって囲まれ、そして結果活性
成分が担体と一緒になったカプセルを与える担体として
の封入物質と活性化合物との処方を包含するよう企図す
るものである。同様にカシエーもまた包含される。
たは有しない）が担体によって囲まれ、そして結果活性
成分が担体と一緒になったカプセルを与える担体として
の封入物質と活性化合物との処方を包含するよう企図す
るものである。同様にカシエーもまた包含される。
錠剤、粉剤、カシエーおよびカプセルは、経口投与に
適した固体の使用形態として使用することができる。
適した固体の使用形態として使用することができる。
液状形態の製剤は、経口投与に適した溶液または経口
投与に適した懸濁液または乳濁液を包含する。経口投与
に適した水溶液は、活性化合物を水に溶解しそして所望
ならば適当な風味料、着色剤、可溶化剤および濃化剤を
加えることにより製造することができる。経口的使用に
対する水性懸濁液は、微細な活性成分を粘稠な物質例え
ば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルローズ、ナト
リウムカルボキシメチルセルローズおよび製薬処方技術
において知られている他の懸濁剤と一緒に水に分散する
ことによって製造することができる。
投与に適した懸濁液または乳濁液を包含する。経口投与
に適した水溶液は、活性化合物を水に溶解しそして所望
ならば適当な風味料、着色剤、可溶化剤および濃化剤を
加えることにより製造することができる。経口的使用に
対する水性懸濁液は、微細な活性成分を粘稠な物質例え
ば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルローズ、ナト
リウムカルボキシメチルセルローズおよび製薬処方技術
において知られている他の懸濁剤と一緒に水に分散する
ことによって製造することができる。
好適には薬学的製剤は、単位使用形態である。このよ
うな形態においては製剤は活性成分の適当な量を含有す
る単位投与量に小分けされる。単位使用形態は、例えば
包装された錠剤、カプセルおよびバイアルまたはアンプ
ル中の粉末のような製造の不連続の量を含有する包装さ
れた製剤であることができる。単位使用形態はまた、カ
プセル、カシエーまたは錠剤それ自体であってもよくま
たそれはこれらの包装された形態の何れかの適当な数で
あってもよい。
うな形態においては製剤は活性成分の適当な量を含有す
る単位投与量に小分けされる。単位使用形態は、例えば
包装された錠剤、カプセルおよびバイアルまたはアンプ
ル中の粉末のような製造の不連続の量を含有する包装さ
れた製剤であることができる。単位使用形態はまた、カ
プセル、カシエーまたは錠剤それ自体であってもよくま
たそれはこれらの包装された形態の何れかの適当な数で
あってもよい。
以下の製造実施例は当業者が本発明を実施することが
できるようにするために与えるものでありそして本発明
の例示である。本発明は特許請求の範囲により定義され
るものであるので、以下の実施例は本発明の範囲を限定
するものとして読まれるべきではない。
できるようにするために与えるものでありそして本発明
の例示である。本発明は特許請求の範囲により定義され
るものであるので、以下の実施例は本発明の範囲を限定
するものとして読まれるべきではない。
実施例 １ Ｎ−（2,6−ジメチルフエニル）−Ｎ′−（１−フエニ
ルシクロペンチル）尿素の製造 酢酸エチル30ml中の１−フエニルシクロペンチルアミ
ン（1.0g、0.006モル）の溶液に2,6−ジメチルフエニル
イソシアネート（0.91g、0.006モル）を加えそして反応
混合物を室温で20時間攪拌する。揮発性物質を減圧下で
除去しそして残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化
させて227〜229℃の融点を有するＮ−（2,6−ジメチル
フエニル）−Ｎ′−（１−フエニルシクロペンチル）尿
素1.65gを得る。
ルシクロペンチル）尿素の製造 酢酸エチル30ml中の１−フエニルシクロペンチルアミ
ン（1.0g、0.006モル）の溶液に2,6−ジメチルフエニル
イソシアネート（0.91g、0.006モル）を加えそして反応
混合物を室温で20時間攪拌する。揮発性物質を減圧下で
除去しそして残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化
させて227〜229℃の融点を有するＮ−（2,6−ジメチル
フエニル）−Ｎ′−（１−フエニルシクロペンチル）尿
素1.65gを得る。
分析値（C20H24N2Oとして） 計算値:C＝77.88,H＝7.84,N＝9.08 実験値:C＝77.72,H＝7.83,N＝9.19 実施例 ２ Ｎ−（2,6−ジエチルフエニル）−Ｎ′−（１−フエニ
ルシクロブチル）尿素の製造 酢酸エチル30ml中の１−フエニルシクロブチルアミン
（1.0g、0.0057モル）の溶液に2,6−ジエチルフエニル
イソシアネート（0.84g、0.0057モル）を加えそして反
応混合物を室温で20時間攪拌する。沈澱した固体を過
し、酢酸エチルで洗浄し次に乾燥して227〜230℃の融点
を有するＮ−（2,6−ジエチルフエニル）−Ｎ′−（１
−フエニルシクロブチル）尿素1.46gを得る。
ルシクロブチル）尿素の製造 酢酸エチル30ml中の１−フエニルシクロブチルアミン
（1.0g、0.0057モル）の溶液に2,6−ジエチルフエニル
イソシアネート（0.84g、0.0057モル）を加えそして反
応混合物を室温で20時間攪拌する。沈澱した固体を過
し、酢酸エチルで洗浄し次に乾燥して227〜230℃の融点
を有するＮ−（2,6−ジエチルフエニル）−Ｎ′−（１
−フエニルシクロブチル）尿素1.46gを得る。
分析値（C21H26N2Oとして） 計算値:C＝78.22,H＝8.12,N＝8.68 実験値:C＝78.43,H＝8.32,N＝8.89 実施例 ３ Ｎ−（2,6−ジエチルフエニル）−Ｎ′−（１−フエニ
ルシクロペンチル）尿素の製造 標記化合物は実施例２に記載した操作により製造され
る。融点215〜218℃。
ルシクロペンチル）尿素の製造 標記化合物は実施例２に記載した操作により製造され
る。融点215〜218℃。
分析値（C22H28N2Oとして） 計算値:C＝78.53,H＝8.38,N＝8.32 実験値:C＝78.35,H＝8.34,N＝8.19 実施例 ４ Ｎ−（2,6−ジエチルフエニル）−Ｎ′−〔（１−フエ
ニルシクロプロピル）メチル〕尿素の製造 標記化合物は実施例２によって製造される。融点166
〜168℃。
ニルシクロプロピル）メチル〕尿素の製造 標記化合物は実施例２によって製造される。融点166
〜168℃。
分析値（C21H26N2Oとして） 計算値:C＝78.22,H＝8.12,N＝8.68 実験値:C＝78.13,H＝8.28,N＝8.63 実施例 ５ Ｎ−（１−フエニルシクロペンチル）−Ｎ′−（2,4,6
−トリメトキシフエニル）尿素の製造 標記化合物は実施例２によって製造される。融点193
〜195℃。
−トリメトキシフエニル）尿素の製造 標記化合物は実施例２によって製造される。融点193
〜195℃。
分析値（C21H26N2O4として） 計算値:C＝68.09,H＝7.07,N＝7.56 実験値:C＝67.75,H＝6.85,N＝7.34 実施例 ６ Ｎ−（2,6−ジメチルフエニル）−Ｎ′−〔１−（２−
チエニル）シクロヘキシル〕尿素の製造 標記化合物は実施例２によって製造される。融点220
〜222℃。
チエニル）シクロヘキシル〕尿素の製造 標記化合物は実施例２によって製造される。融点220
〜222℃。
分析値（C19H24N2OSとして） 計算値:C＝69.47,H＝7.36,N＝8.52,S＝9.76 実験値:C＝69.43,H＝7.24,N＝8.69,S＝9.87 実施例 ７ Ｎ−（2,6−ジエチルフエニル）−Ｎ′−〔１−（２−
チエニル）シクロヘキシル〕尿素の製造 標記化合物は実施例２によって製造される。融点208
〜210℃。
チエニル）シクロヘキシル〕尿素の製造 標記化合物は実施例２によって製造される。融点208
〜210℃。
分析値（C21H28N2OSとして） 計算値:C＝70.75,H＝7.91,N＝7.85,S＝8.99 実験値:C＝71.02,H＝8.08,N＝7.93,S＝9.08 実施例 ８ Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）〕−Ｎ′−〔１
−（２−チエニル）シクロヘキシル〕尿素の製造 標記化合物は実施例２によって製造される。融点170
〜171℃。
−（２−チエニル）シクロヘキシル〕尿素の製造 標記化合物は実施例２によって製造される。融点170
〜171℃。
分析値（C23H32N2OSとして） 計算値:C＝71.83,H＝8.38,N＝7.28,S＝8.33 実験値:C＝72.18,H＝8.48,N＝7.37,S＝8.64 実施例 ９ Ｎ−（2,6−ジエチルフエニル）−Ｎ′−〔（１−フエ
ニルシクロヘキシル）メチル〕尿素の製造 標記化合物は実施例２によって製造される。融点185
〜186℃。
ニルシクロヘキシル）メチル〕尿素の製造 標記化合物は実施例２によって製造される。融点185
〜186℃。
分析値（C24H32N2Oとして） 計算値:C＝79.08,H＝8.84,N＝7.68 実験値:C＝79.42,H＝8.95,N＝7.70 実施例 10 Ｎ−（2,6−ジメチルフエニル）−Ｎ′−〔（１−フエ
ニルシクロペンチル）メチル〕尿素の製造 標記化合物は実施例２によって製造される。融点201
〜202℃。
ニルシクロペンチル）メチル〕尿素の製造 標記化合物は実施例２によって製造される。融点201
〜202℃。
分析値（C21H26N2Oとして） 計算値:C＝78.22,H＝8.12,N＝8.68 実験値:C＝77.92,H＝8.05,N＝8.64 実施例 11 Ｎ−（2,6−ジメチルフエニル）−Ｎ′−〔（１−フエ
ニルシクロヘキシル）メチル〕尿素の製造 標記化合物は実施例２によって製造される。融点207
〜208℃。
ニルシクロヘキシル）メチル〕尿素の製造 標記化合物は実施例２によって製造される。融点207
〜208℃。
分析値（C22H28N2Oとして） 計算値:C＝78.53,H＝8.38,N＝8.32 実験値:C＝78.59,H＝8.37,N＝8.46 実施例 12 Ｎ−（2,6−ジエチルフエニル）−Ｎ′−〔（１−フエ
ニルシクロペンチル）メチル〕尿素の製造 標記化合物は実施例２によって製造される。融点165
〜167℃。
ニルシクロペンチル）メチル〕尿素の製造 標記化合物は実施例２によって製造される。融点165
〜167℃。
分析値（C23H30N2Oとして） 計算値:C＝78.62,H＝8.62,N＝7.99 実験値:C＝78.54,H＝8.48,N＝7.93 実施例 13 Ｎ−（2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−〔（１−フエニルシクロペンチル）メチル〕尿素
の製造 標記化合物は実施例２によって製造される。融点181
〜183℃。
Ｎ′−〔（１−フエニルシクロペンチル）メチル〕尿素
の製造 標記化合物は実施例２によって製造される。融点181
〜183℃。
分析値（C25H34N2Oとして） 計算値:C＝79.32,H＝9.05,N＝7.39 実験値:C＝79.01,H＝8.97,N＝7.21 実施例 14 Ｎ−（2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−〔（１−フエニルシクロヘキシル）メチル〕尿素
の製造 標記化合物は実施例２によって製造される。融点168
〜169℃。
Ｎ′−〔（１−フエニルシクロヘキシル）メチル〕尿素
の製造 標記化合物は実施例２によって製造される。融点168
〜169℃。
分析値（C26H36N2Oとして） 計算値:C＝79.55,H＝9.24,N＝7.13 実験値:C＝79.31,H＝8.99,N＝7.06 実施例 15 Ｎ−〔２−メチル−６−（１−メチルエチル）フエニ
ル〕−Ｎ′−〔１−（２−チエニル）シクロヘキシル〕
尿素の製造 標記化合物は実施例２によって製造される。融点230
〜232℃。
ル〕−Ｎ′−〔１−（２−チエニル）シクロヘキシル〕
尿素の製造 標記化合物は実施例２によって製造される。融点230
〜232℃。
分析値（C21H28N2OSとして） 計算値:C＝70.74,H＝7.91,N＝7.85,S＝8.99 実験値:C＝70.53,H＝7.88,N＝8.03,S＝8.90 実施例 16 Ｎ−〔２−（1,1−ジメチルエチル）−６−メチル−フ
エニル〕−Ｎ′−〔１−（２−チエニル）シクロヘキシ
ル〕尿素の製造 標記化合物は実施例２によって製造される。融点245
〜246℃。
エニル〕−Ｎ′−〔１−（２−チエニル）シクロヘキシ
ル〕尿素の製造 標記化合物は実施例２によって製造される。融点245
〜246℃。
分析値（C22H30N2OSとして） 計算値:C＝71.31,H＝8.16,N＝7.55,S＝8.65 実験値:C＝71.51,H＝8.19,N＝7.53,S＝8.43 実施例 17 Ｎ−〔２−メチル−６−（１−メチルエチル）−フエニ
ル〕−Ｎ′−〔（１−フエニルシクロヘキシル）メチ
ル〕尿素の製造 標記化合物は実施例２によって製造される。融点158
〜160℃。
ル〕−Ｎ′−〔（１−フエニルシクロヘキシル）メチ
ル〕尿素の製造 標記化合物は実施例２によって製造される。融点158
〜160℃。
分析値（C24H32N2Oとして） 計算値:C＝79.08,H＝8.84,N＝7.68 実験値:C＝78.75,H＝8.89,N＝7.76 実施例 18 Ｎ−〔２−（1,1−ジメチルエチル）−６−メチルフエ
ニル〕−Ｎ′−〔（１−フエニルシクロヘキシル）メチ
ル〕尿素の製造 標記化合物は実施例２によって製造される。融点196
〜197℃。
ニル〕−Ｎ′−〔（１−フエニルシクロヘキシル）メチ
ル〕尿素の製造 標記化合物は実施例２によって製造される。融点196
〜197℃。
分析値（C25H34N2Oとして） 計算値:C＝79.32,H＝9.05,N＝7.39 実験値:C＝79.11,H＝9.27,N＝7.36 実施例 19 Ｎ−〔２−エチル−６−（１−メチルエチル）−フエニ
ル〕−Ｎ′−〔（１−フエニルシクロヘキシル）メチ
ル〕尿素の製造 標記化合物は実施例２によって製造される。融点178
〜180℃。
ル〕−Ｎ′−〔（１−フエニルシクロヘキシル）メチ
ル〕尿素の製造 標記化合物は実施例２によって製造される。融点178
〜180℃。
分析値（C25H34N2Oとして） 計算値:C＝79.32,H＝9.05,N＝7.39 実験値:C＝79.62,H＝9.17,N＝7.47 実施例 20 Ｎ−〔２−メチル−６−（１−メチルエチル）−フエニ
ル〕−Ｎ′−〔（１−フエニルシクロペンチル）メチ
ル〕尿素の製造 標記化合物は実施例２によって製造される。融点157
〜159℃。
ル〕−Ｎ′−〔（１−フエニルシクロペンチル）メチ
ル〕尿素の製造 標記化合物は実施例２によって製造される。融点157
〜159℃。
分析値（C23H30N2Oとして） 計算値:C＝78.81,H＝8.62,N＝7.99 実験値:C＝78.48,H＝8.61,N＝7.93 実施例 21 Ｎ−〔２−（1,1−ジメチルエチル）−６−メチルフエ
ニル〕−Ｎ′−〔（１−フエニルシクロペンチル）メチ
ル〕尿素の製造 標記化合物は実施例２によって製造される。融点196
〜197℃。
ニル〕−Ｎ′−〔（１−フエニルシクロペンチル）メチ
ル〕尿素の製造 標記化合物は実施例２によって製造される。融点196
〜197℃。
分析値（C24H32N2Oとして） 計算値:C＝79.08,H＝8.84,N＝7.68 実験値:C＝78.65,H＝9.01,N＝7.58 実施例 22 Ｎ−〔２−エチル−６−（１−メチルエチル）−フエニ
ル〕−Ｎ′−〔（１−フエニルシクロペンチル）メチ
ル〕尿素の製造 標記化合物は実施例２によって製造される。融点152
〜154℃。
ル〕−Ｎ′−〔（１−フエニルシクロペンチル）メチ
ル〕尿素の製造 標記化合物は実施例２によって製造される。融点152
〜154℃。
分析値（C24H32N2Oとして） 計算値:C＝79.08,H＝8.84,N＝7.68 実験値:C＝79.17,H＝9.05,N＝7.65 実施例 23 Ｎ−（2,4−ジフルオロフエニル）−Ｎ′−〔１−（２
−チエニル）シクロヘキシル〕尿素の製造 標記化合物は実施例１によって製造される。融点175
〜177℃。
−チエニル）シクロヘキシル〕尿素の製造 標記化合物は実施例１によって製造される。融点175
〜177℃。
分析値（C17H18N2OSF2として） 計算値:C＝60.70,H＝5.39,N＝8.32,S＝9.53 実験値:C＝60.80,H＝5.50,N＝8.31,S＝9.62 実施例 24 Ｎ−（2,4−ジフルオロフエニル）−Ｎ′−〔（１−フ
エニルシクロペンチル）メチル〕尿素の製造 標記化合物は実施例１によって製造される。融点160
〜161℃。
エニルシクロペンチル）メチル〕尿素の製造 標記化合物は実施例１によって製造される。融点160
〜161℃。
分析値（C19H20N2OF2として） 計算値:C＝69.08,H＝6.10,N＝8.47,F＝11.49 実験値:C＝68.94,H＝6.09,N＝8.32,F＝11.55 実施例 25 Ｎ−（2,4−ジフルオロフエニル）−Ｎ′−〔（１−フ
エニルシクロヘキシル）メチル〕尿素の製造 標記化合物は実施例１によって製造される。融点163
〜165℃。
エニルシクロヘキシル）メチル〕尿素の製造 標記化合物は実施例１によって製造される。融点163
〜165℃。
分析値（C20H22N2OF2として） 計算値:C＝69.75,H＝6.43,N＝8.13,F＝11.03 実験値:C＝69.58,H＝6.56,N＝8.04,F＝10.87 実施例 26 Ｎ−（2,6−ジブロモ−４−フルオロフエニル）−Ｎ′
−〔（１−フエニル−シクロヘキシル）メチル〕尿素の
製造 標記化合物は実施例２によって製造される。融点196
〜198℃。
−〔（１−フエニル−シクロヘキシル）メチル〕尿素の
製造 標記化合物は実施例２によって製造される。融点196
〜198℃。
分析値（C20H21N2OBr2Fとして） 計算値： Ｃ＝49.61,H＝4.37,N＝5.78,Br＝33.0,F＝3.92 実験値： Ｃ＝49.66,H＝4.32,N＝5.68,Br＝32.72,F＝3.80
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 273/18 Ｃ０７Ｃ 273/18 275/30 9451−4Ｈ 275/30 333/08 7106−4Ｈ 333/08 335/16 7106−4Ｈ 335/16 Ｃ０７Ｄ 333/16 Ｃ０７Ｄ 333/16 333/20 333/20
Claims (3)
- 【請求項１】式 を有する化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 上記式中、 Arは、フェニル、ナフチル、 １〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子の
アルコキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ニトロ、
トリフルオロメチルまたは−NR1R2（式中R1およびR2は
独立して水素または１〜６個の炭素原子のアルキルであ
る）により置換されたフェニル、 １〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子の
アルコキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ニトロ、
トリフルオロメチルまたは−NR1R2（式中R1およびR2は
独立して水素または１〜６個の炭素原子のアルキルであ
る）により置換されたナフチルであり、 Ｘは、酸素または硫黄であり、 Ｙは、酸素または−NH−であり、 ｎは、０または１〜３の整数であり、 ｎ′は、２〜６の整数でありそして ｎ″は、０、１または２であり、 Ar′は、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジニル、 場合によっては、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜
６個の炭素原子のアルコキシ、ヒドロキシ、弗素、塩
素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチルまたは−NR1R2
（式中R1およびR2は独立して水素または１〜６個の炭素
原子のアルキルである）により置換されたフェニル、 場合によっては、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜
６個の炭素原子のアルコキシ、ヒドロキシ、弗素、塩
素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチルまたは−NR1R2
（式中R1およびR2は独立して水素または１〜６個の炭素
原子のアルキルである）により置換されたナフチル、 場合によっては、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜
６個の炭素原子のアルコキシ、ヒドロキシ、弗素、塩
素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチルまたは−NR1R2
（式中R1およびR2は独立して水素または１〜６個の炭素
原子のアルキルである）により置換されたチエニルまた
は 場合によっては、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜
６個の炭素原子のアルコキシ、ヒドロキシ、弗素、塩
素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチルまたは−NR1R2
（式中R1およびR2は独立して水素または１〜６個の炭素
原子のアルキルである）により置換されたピリジニルで
ある。但し、Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ′−フェ
ニルチオ尿素を除く。 - 【請求項２】薬学的に許容し得る担体と組み合わせた請
求項１記載の化合物のACAT−阻止有効量からなるコレス
テロールを調節するための薬学的組成物。 - 【請求項３】（ａ）式 Ar−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ （式中Arは後述する通りである）の化合物を式 （式中Ｙ、ｎ、ｎ′、ｎ″およびAr′は後述の通りであ
る）を有する化合物と極性の非プロトン性有機溶剤中で
周囲温度で反応させ、 （ｂ）その後、上記反応工程の生成物を単離しそして （ｃ）もし必要な場合は、単離した生成物を薬学的に許
容し得る塩に変換させる工程からなる式 〔式中、 Arは、フェニル、ナフチル、 １〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子の
アルコキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ニトロ、
トリフルオロメチルまたは−NR1R2（式中R1およびR2は
独立して水素または１〜６個の炭素原子のアルキルであ
る）により置換されたフェニル、 １〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子の
アルコキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ニトロ、
トリフルオロメチルまたは−NR1R2（式中R1およびR2は
独立して水素または１〜６個の炭素原子のアルキルであ
る）により置換されたナフチルであり、 Ｘは、酸素または硫黄であり、 Ｙは、酸素または−NH−であり、 ｎは、０または１〜３の整数であり、 ｎ′は、２〜６の整数でありそして ｎ″は、０、１または２であり、 Ar′は、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジニル、 場合によっては、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜
６個の炭素原子のアルコキシ、ヒドロキシ、弗素、塩
素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチルまたは−NR1R2
（式中R1およびR2は独立して水素または１〜６個の炭素
原子のアルキルである）により置換されたフェニル、 場合によっては、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜
６個の炭素原子のアルコキシ、ヒドロキシ、弗素、塩
素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチルまたは−NR1R2
（式中R1およびR2は独立して水素または１〜６個の炭素
原子のアルキルである）により置換されたナフチル、 場合によっては、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜
６個の炭素原子のアルコキシ、ヒドロキシ、弗素、塩
素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチルまたは−NR1R2
（式中R1およびR2は独立して水素または１〜６個の炭素
原子のアルキルである）により置換されたチエニルまた
は 場合によっては、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜
６個の炭素原子のアルコキシ、ヒドロキシ、弗素、塩
素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチルまたは−NR1R2
（式中R1およびR2は独立して水素または１〜６個の炭素
原子のアルキルである）により置換されたピリジニルで
ある〕 を有する化合物〔但し、Ｎ−（４−クロロフェニル）−
Ｎ′−フェニルチオ尿素を除く〕またはその薬学的に許
容し得る塩の製法。
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