JP3468738B2 - 高コレステロール血症またはアテローム硬化症の治療剤 - Google Patents
高コレステロール血症またはアテローム硬化症の治療剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】本発明は、薬理学的活性を有する化合
物、これらの化合物を含む薬学的組成物および薬学的治
療方法に関する。より詳細には、本発明は、酵素アシル
−補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ
（ACAT）を阻害するある種のアミノスルホニルカルバメ
ート、これらの化合物を含有する薬学的組成物、および
高コレステロール血症およびアテローム硬化症の治療方
法に関する。近年、血漿中コレステロールレベルの上昇
が人間の病態に果す役割が多くの注目を浴びている。血
管系におけるコレステロールの沈着は、冠動脈心疾患を
含む様々な病態の原因であるとされてきている。 【０００２】近年、この問題の研究は総血清コレステロ
ールレベルの低下に有効であるような療法剤の発見に向
けられていた。現在、コレステロールは、コレステリル
エステルとトリグリセライドのコア部分と、主として特
異的受容体により認識される様々なタイプのタンパク質
および燐脂質より成る外側部分とより成る複合体粒子の
形で血中を運ばれることが知られている。例えば、コレ
ステロールは低密度リポタンパク質コレステロール(LDL
コレステロール）の形で血管中の沈着部位まで運ばれ、
そして高密度リポタンパク質コレステロール(HDLコレス
テロール）によってかかる沈着部位から運び去られる。 【０００３】これらの発見の後、作用がより選択的であ
る療法剤、すなわち、HDLコレステロールの血清レベル
を増加させる、および／またはLDLコレステロールのレ
ベルを低下させるのに有効な剤が探索されている。かか
る剤は、血清コレステロールのレベルを調整するのに有
効であるが、体内における腸壁を通しての食餌性コレス
テロールの初期吸収のコントロールには、ほとんどある
いは全く効果がない。腸粘膜細胞においては、食餌性コ
レステロールは遊離コレステロールとして吸収されるが
これは、キロミクロン中に包み込まれ次いで血流中に放
出されるまでに、酵素アシル−CoA：コレステロールア
シルトランスフェラーゼ（ACAT）の作用によりエステル
化されねばならない。すなわち、ACATの作用を有効に阻
害する療法剤は、食餌性コレステロールの血流中への腸
吸収、または生体自身の調節作用を通してすでに腸内に
放出されたコレステロールの再吸収を防止する。 【０００４】 【情報開示】Phosphorus and Sulfur 19(2), 167-172(1
984)は以下の化合物を殺真菌剤および殺細菌剤として記
載している。 【化５】 【０００５】Farbwerke Hoechst, AGに付与された1956
年３月15日付独特許940,292は、テキスタイル助剤、医
薬および農薬として有用であるとされている次の化合物
を記載している。 【化６】【０００６】Chem. Ber. 96, 56-67(1963)は次式の化合
物を記載している。これらの化合物の有用性は全く開示
されていない。 【化７】【０００７】J. Med. Chem. 8, 781-784(1965)は血糖低
下剤として有用な以下の化合物を記載している。 【化８】 【０００８】Tetrahedron Letters 24, (30)3091-3094
(1983)は以下の化合物を記載している。これら化合物の
用途は記載されていない。 【化９】 【０００９】 【発明の概要】本発明は、次の一般式Ｉ 【化１０】 （式中、Ｘは硫黄または酸素であり；Ｒは水素、１〜８
個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキルま
たはベンジルであり；R1は、 (a) 未置換であるか、またはフェニル、１〜６個の炭素
原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、１〜６個
の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ、
フェノキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ニトロ、
トリフルオロメチル、-COOH、-COOアルキル(式中アルキ
ルは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状
アルキルである）、-(CH2)pNR4R5（式中ｐは０または１
であり、そしてR4およびR5の各々は、水素であるかまた
は１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状ア
ルキル基である）より選択される１〜３個の置換分で置
換されたフェニル； (b) 未置換であるかまたはフェニル、１〜６個の炭素原
子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、１〜６個の
炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ、ヒ
ドロキシ、フェノキシ、弗素、塩素、臭素、ニトロ、ト
リフルオロメチル、-COOH、-COOアルキル(式中アルキル
は１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状ア
ルキルである）、-(CH2)pNR4R5（式中ｐ、R4およびR5は
前述の意味を有する）より選択される１〜３個の置換分
で置換された１−または２−ナフチル； (c) 基 【００１０】 【化１１】 （式中ｔは０または１〜４であり；ｗは０または１〜４
であるがただしｔとｗの和は５を超えることはなく；R6
およびR7は水素または１〜６個の炭素原子を有するアル
キルより独立的に選択され、あるいはR6が水素である場
合にはR7はR8について定義される基より選択されること
ができ；そしてR8はフェニルであるかまたは１〜６個の
炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、１〜
６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキ
シ、フェノキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ニト
ロ、トリフルオロメチル、-COOH、COOアルキル（式中ア
ルキルは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝
鎖状アルキルである）または-(CH2)pNR4R5（式中ｐ、R4
およびR5は前述の意味を有する）より選択される１〜３
個の置換分で置換されたフェニルである）； (d) -(CH2)s-Q(式中ｓは０〜３の数値であり、そしてＱ
は少くとも一つの環員中に少くとも１〜４個の窒素、酸
素または硫黄原子を含む５−または６−員の単環式また
は縮合二環式ヘテロ環である）；または (e) １〜20個の炭素原子を有し、そして飽和されている
かまたは１〜３個の二重結合を含む直鎖状または分枝鎖
状炭化水素であり； 【００１１】R2およびR3の各々は、 (a) 水素； (b) 基 【化１２】 （式中、ｔ、ｗ、R6、R7およびR8は前述の意味を有す
る） (c) １〜20個の炭素原子を有し、そして飽和されている
かまたは１〜３個の二重結合を含む直鎖状または分枝鎖
状炭化水素； (d) 末端炭素がヒドロキシまたは-NR6R7（式中R6および
R7は前述の意味を有する）で置換されている１〜６個の
炭素原子を有するアルキル基； (e) -(CH2)sQ（式中ｓおよびＱは前述の意味を有す
る）； (f) フェニルまたは、フェニル、１〜６個の炭素原子を
有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、１〜６個の炭素
原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ、フェノ
キシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ニトロ、トリフ
ルオロメチル、-COOH、-COOアルキル(式中アルキル部分
は１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状ア
ルキルである）または-(CH2)pNR4R5（式中、ｐ、R4およ
びR5は前述の意味を有する）より選択される１〜３個の
置換分で置換されたフェニルであり、あるいは (g) NR2R3は一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、
モルホリノまたはピペラジノ（それらは各々未置換であ
るかまたはフェニル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖
状または分枝鎖状アルキルより選択される１個の置換分
により置換されている）より選択される単環式ヘテロ環
基を形成する）で示される化合物およびそれらの薬学的
に許容し得る塩（ただし 【００１２】(ｉ) R2およびR3の各々が基 【化１３】 である場合には、R7は水素であるかまたは１〜６個の炭
素原子を有するアルキルであり； (ii) R1、R2およびR3のうちの少くとも一つはフェニル
または置換フェニルであり； (iii) R2およびR3が同時に共に水素であることはなく； (iv) R1が、１〜４個の炭素原子を有するアルキルによ
り、2,6−位においてジ置換されたまたは2,4,6−位にお
いてトリ置換されたフェニルである場合、またはR1がメ
トキシにより2,6−位においてジ置換されたフェニルで
ある場合には、R2またはR3はいずれもフェニルではな
く；そして (ｖ) 次の化合物（Phはフェニルを意味する）は除外さ
れる： 【化１４】である）、該化合物の使用方法、薬学的組成物および該
化合物の製造方法を提供する。 【００１３】本発明はさらに、次の一般式II 【化１５】 （式中、Ｘは硫黄または酸素であり；Ｒは水素、１〜８
個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキルま
たはベンジルであり；R1は、 (a) 未置換であるか、またはフェニル、１〜６個の炭素
原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、１〜６個
の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ、
フェノキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ニトロ、
トリフルオロメチル、-COOH、-COOアルキル(式中アルキ
ルは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状
アルキルである）、-(CH2)pNR4R5（式中ｐは０または１
であり、そしてR4およびR5の各々は、水素であるかまた
は１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状ア
ルキル基である）より選択される１〜３個の置換分で置
換されたフェニル; (b) 未置換であるか、またはフェニル、１〜６個の炭素
原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、１〜６個
の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ、
ヒドロキシ、フェノキシ、弗素、塩素、臭素、ニトロ、
トリフルオロメチル、-COOH、-COOアルキル（式中アル
キルは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖
状アルキルである）、-(CH2)pNR4R5（式中ｐ、R4および
R5は前述の意味を有する）より選択される１〜３個の置
換分で置換された１−または２−ナフチル； (c) 基 【００１４】 【化１６】 （式中ｔは０または１〜４であり；ｗは０または１〜４
であるがただしｔとｗの和は５を超えることはなく；R6
およびR7は水素または１〜６個の炭素原子を有するアル
キルより独立的に選択され、あるいはR6が水素である場
合にはR7はR8について定義される基より選択されること
ができ；そしてR8はフェニルであるかまたは１〜６個の
炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、１〜
６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキ
シ、フェノキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ニト
ロ、トリフルオロメチル、-COOH、COOアルキル（式中ア
ルキルは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝
鎖状アルキルである）または-(CH2)pNR4R5（式中ｐ、R4
およびR5は前述の意味を有する）より選択される１〜３
個の置換分で置換されたフェニルである）； (d) -(CH2)s-Q（式中ｓは０〜３の数値であり、そして
Ｑは少くとも一つの環員中に少くとも１〜４個の窒素、
酸素または硫黄原子を含む５−または６−員の単環式ま
たは縮合二環式ヘテロ環である）；または (e) １〜20個の炭素原子を有し、そして飽和されている
かまたは１〜３個の二重結合を含む直鎖状または分枝鎖
状炭化水素であり； 【００１５】R2およびR3の各々は、 (a) 水素； (b) 基 【化１７】 （式中、ｔ、ｗ、R6、R7およびR8は前述の意味を有す
る） (c) １〜20個の炭素原子を有し、そして飽和されている
かまたは１〜３個の二重結合を含む直鎖状または分枝鎖
状炭化水素； (d) 末端炭素がヒドロキシまたは-NR6R7（式中R6および
R7は前述の意味を有する）で置換されている１〜６個の
炭素原子を有するアルキル基； (e) -(CH2)sQ（式中ｓおよびＱは前述の意味を有す
る）； (f) フェニルまたは、フェニル、１〜６個の炭素原子を
有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、１〜６個の炭素
原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ、フェノ
キシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ニトロ、トリフ
ルオロメチル、-COOH、-COOアルキル(式中アルキル部分
は１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状ア
ルキルである）または-(CH2)pNR4R5（式中、ｐ、R4およ
びR5は前述の意味を有する）より選択される１〜３個の
置換分で置換されたフェニルであり、あるいは (g) NR2R3は一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、
モルホリノまたはピペラジノ（それらは各々未置換であ
るかまたはフェニル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖
状または分枝鎖状アルキルより選択される１個の置換分
により置換されている）より選択される単環式ヘテロ環
基を形成する。ただし 【００１６】(ｉ) R2およびR3の各々が基 【化１８】 である場合には、R7は水素であるかまたは１〜６個の炭
素原子を有するアルキルであり； (ii) R1、R2およびR3のうちの少くとも一つはフェニル
または置換フェニルであり； (iii) R2およびR3が同時に共に水素であることはない）
で示される化合物を含む薬学的組成物および同式IIで示
される化合物を用いた高コレステロール血症およびアテ
ローム硬化症の治療方法をも提供する。 【００１７】 【発明の詳述】本発明化合物は、それらを高コレステロ
ール血症およびアテローム硬化症の治療に有用なものと
するACAT阻害剤である新しいクラスのアミノスルホニル
カルバメートを提供する。１〜20個の炭素原子を有する
直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素鎖の例には、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペ
ンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、
ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−ヘキサデシル、2,
2−ジメチルドデシル、２−テトラデシルおよびｎ−オ
クタデシル基が包含される。１〜20個の炭素原子を有し
そして１〜３個の二重結合を有する直鎖状または分枝鎖
状炭化水素鎖の例には、エテニル、２−プロペニル、２
−ブテニル、３−ペンテニル、２−オクテニル、５−ノ
ネニル、４−ウンデセニル、５−ヘプタデセニル、３−
オクタデセニル、９−オクタデセニル、2,2−ジメチル
−11−エイコセニル、9,12−オクタデカジエニルおよび
ヘキサデセニルが包含される。 【００１８】１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または
分枝鎖状アルコキシ基としては例えばメトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、ｔ−ブトキシおよびペンチルオキ
シが挙げられる。１〜６個の炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝鎖状アルキル基としては例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、ｎ−ヘキシルおよびtert−ブチルが挙げられ
る。５−または６−員の単環式または縮合二環式ヘテロ
環は、少くとも一つの環に少くとも１〜４個のヘテロ原
子、例えば窒素、酸素または硫黄またはそれらの組合せ
を含む単環式または縮合二環式芳香環である。かかるヘ
テロ環基としては例えばチエニル、ベンゾチエニル、フ
ラニル、ベンゾフラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピ
リダジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソ
チアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾ
リル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベ
ンゾチアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリ
ニルまたは窒素原子含有ヘテロ環のＮ−オキサイドが挙
げられる。 【００１９】より詳細には、かかるヘテロ環は、２−ま
たは３−チエニル；２−または３−フラニル；２−また
は３−または４−ピリジルまたは２−または３−または
４−ピリジル−Ｎ−オキサイド；２−、４−または５−
ピリミジニル；３−または４−ピリダジニル；２−ピラ
ジニル；２−ピラジニル−Ｎ−オキサイド；２−または
３−ピロリル；３−、４−または５−ピラゾリル；２
−、４−または５−チアゾリル；３−、４−または５−
イソオキサゾリル；２−、４−または５−オキサゾリ
ル；３−、４−または５−イソチアゾリル；５−テトラ
ゾリル；３−または５−（1,2,4−）トリアゾリル；４
−または５−（1,2,3−）トリアゾリル；２−、４−ま
たは５−イミダゾリル；２−、３−、４−、５−、６−
または７−インドリル；２−、３−、４−、５−、６
−、７−または８−キノリニル；１−、３−、４−、５
−、６−、７−または８−イソキノリニル；２−、４
−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル；または２
−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾチエニル
が挙げられる。 【００２０】一般式ＩおよびIIで示される好ましい化合
物はR1、R2およびR3のうちの一つが2,6−位においてジ
置換されたフェニルであるものである。より好ましく
は、R1およびR2が2,6−ジ置換フェニルでありそしてR3
が水素である。R1が2,6−ジ置換フェニルでありそしてR
2およびR3が１〜20個の炭素原子、より好ましくは６〜1
8個の炭素原子を有しそして飽和されているかまたは１
〜３個の二重結合を有する直鎖状または分枝鎖状炭化水
素鎖である化合物も好ましい。式Iで示される化合物の
薬学的に許容し得る塩も本発明の一部として包含され
る。 【００２１】塩基塩は、式Ｉおよび式IIで示される化合
物より、後者を１当量の適当な非毒性の薬学的に許容し
得る塩基と反応させた後、反応に用いた溶媒を蒸発させ
そして必要に応じて塩を再結晶することにより生成させ
ることができる。式Ｉで示される化合物は塩基塩より、
該塩を適当な酸例えば臭化水素酸、塩化水素酸または酢
酸などと反応させるか、または適当なアルキル化剤例え
ばアルキルハライド例えばヨウ化メチルまたは臭化ベン
ジルなどと反応させることにより回収することができ
る。 【００２２】本発明化合物の塩基塩形成に適した塩基に
はアミン、例えばトリエチルアミンまたはジブチルアミ
ン、またはアルカリ金属塩基およびアルカリ土類金属塩
基が包含される。塩形成剤として好ましいアルカリ金属
水酸化物およびアルカリ土類金属水酸化物は、リチウ
ム、ナトリウム、カリウムまたはカルシウムの水酸化物
である。非毒性で薬学的に許容し得る塩の形成に適した
塩基群は製剤技術の実務家に周知である。例えばStephe
n N. Berge, et al, J Pharm Sciences 66：1-19(1977)
を参照。 【００２３】塩基性基を含む式IおよびIIで示される化
合物の酸塩を形成するのに適した酸は、酢酸、安息香
酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸、臭化水素酸、塩酸、
クエン酸、フマール酸、グルコン酸、グルクロン酸、グ
ルタミン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、メタンスル
ホン酸、パモエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク
酸、硫酸および酒石酸を包含するが、それらに限定され
るものではない。酸付加塩は当該技術分野において周知
の手順により形成される。ある種の本発明化合物は化合
物中に不斉中心が存在するために異なる立体異性体とし
て存在することもある。本発明は、所望に応じ当該技術
分野において周知の方法例えばキラルクロマトグラフィ
ーカラムでの立体異性体の分離により得ることのでき
る、すべての立体異性体を包含する。 【００２４】さらに本発明化合物は、溶媒和されていな
い形のほか、薬学的に許容し得る溶媒例えば水、エタノ
ールなどで溶媒和された形でも存在し得る。一般に、本
発明の目的に対しては、溶媒和された形は溶媒和されて
いない形と等価であると考えられる。下記表１に示され
たデータに示されるように、本発明化合物は酵素、アシ
ル−CoA：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（A
CAT）の強力な阻害剤であり、従って腸細菌壁を通して
のコレステロールのエステル化および輸送を阻害するの
に有効である。従って本発明化合物は高コレステロール
血症またはアテローム硬化症治療用薬学的組成物におい
て有用である。 【００２５】代表的な本発明化合物のACAT阻害能を、F.
J. FieldおよびR.G. Salone, Biochemica et Biophysic
a 712：557-570(1982)により詳記されたイン・ビトロ試
験を用いて測定した。この試験は供試化合物のオレイン
酸によるコレステロールのアシル化を阻害する能力を、
ウサギ腸ミクロソーム含有組織調製物において放射性標
識オレイン酸から形成された放射性標識コレステロール
オレエート量を測定することにより評価するものであ
る。表１に示されたデータはIC50値、すなわち酵素活性
を50％だけ阻害するのに必要な供試化合物の濃度として
表現されている。 【００２６】 【表１】【００２７】 【表２】 【００２８】APCCに指称される一つのイン・ビボスクリ
ーニングにおいては、雄Sprague-Dawleyラット(200〜22
5ｇ）を無作為に処理群に分け、そして４PMにベヒクル
（CMC／Tween）かまたはベヒクル中の化合物懸濁液を投
与した。次に正常食餌を0.5％コール酸を含有する高脂
肪、高コレステロール食餌に代えた。それらラットはそ
の夜の間この食餌を自由摂取した。ラットを８AMに屠殺
し標準的方法を用いてコレステロール分析するために血
液検体を採取した。同じベヒクルについての平均コレス
テロール値間の統計的な差を分散分析後、Fisherの最小
有意テストを用いて測定した。代表的本発明化合物につ
いてのこの試験結果を表２に示す。特に断っていなけれ
ば化合物の用量は30mg／kgとした。 【００２９】 【表３】【００３０】 【表４】 【００３１】高コレステロール血症またはアテローム硬
化症治療剤としての療法的使用にあたっては、式Ｉで示
される化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩は、
250〜3000mg／日の用量レベルで患者に投与される。約7
0kgの体重の正常成人に対し、これは５〜50mg／kg（体
重）／日にあたる。しかしながら使用される個々の用量
は、患者の諸要件、治療対象症状の軽重、および使用化
合物の活性に応じて変わり得る。特定の状況に対する至
適用量の決定は当業者の投量の範囲内である。本発明化
合物から薬学的組成物を調製するための、不活性で薬学
的に許容し得る担体は固体かまたは液体であってよい。
固体状調製物には粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤
およびカシェー剤が包含される。 【００３２】固体担体は、希釈剤、香味付与剤、可溶化
剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても
働き得る一以上の物質とすることもできる。それはまた
被包材料であってもよい。粉末の場合、担体は微細割さ
れた活性成分と混合される。微細割固体である。錠剤の
場合、活性成分は所要の結合特性を有する担体と適当な
割合で混合されそして所望の形状および大きさに圧縮さ
れる。 【００３３】粉末および錠剤は好ましくは約５〜約70重
量％の有効成分を含む。適当な担体は重炭酸マグネシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、
シュガー、ペクチン、デキストリン、スターチ、トラガ
カント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチ
ルセルロース、低融点ワックス、カカオ脂などである。
「調製物」という用語は、活性化合物を、（担体を伴う
または伴わない）活性成分が担体で包囲される（このよ
うにしてそれと関係付けられる）カプセルを提供する被
包材料と組成したものを包含する。同様にしてカシェー
剤も包含される。 【００３４】錠剤、粉末、カシェー剤およびカプセル剤
は経口投与に適した固体投与剤形として用いることがで
きる。液状調製物には、経口投与に適した溶液、懸濁液
または乳濁液が包含される。経口投与用水性溶液は活性
化合物を水に溶解しそして適当な香味剤、着色剤、安定
剤および増粘剤を所望に応じて添加することにより調製
できる。経口用水性懸濁液は微細割活性成分を粘性物質
例えば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、
ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび薬剤配合
技術分野において知られる他の懸濁剤と共に分散させる
ことにより調製できる。 【００３５】好ましくは、薬学的調製物は単位投与剤形
とする。かかる剤形の場合、調製物は適量の活性成分を
含む単位用量に分割される。単位投与剤形は個々の量の
調製物を含む包装された調製物、例えばバイアルまたは
アンプルに入れた錠剤、カプセル剤および粉末であって
よい。単位投与剤形はカプセル、カシェーまたは錠剤そ
れ自体であってもよく、あるいは適数のこれら包装され
た剤形であってよい。 【００３６】一般式ＩおよびIIで示される化合物は本明
細書のチャートＩに一般的に記載された如く製造され
る。式R1XHで示されるアルコールまたはチオールをクロ
ロスルホニルイソシアネートと不活性有機溶媒例えばTH
F、Et2O、CH2Cl2中、室温または好ましくはより低温
（≦０℃）で反応させる。生成クロロスルホニル（チ
オ）カルバメートが溶液から析出することがあり、ある
いはそれをヘキサンなどの非極性溶媒を用いて摩砕する
ことができる。クロロスルホニル（チオ）カルバメート
は単離でき、あるいはそれをそのまま使用することがで
き、そして式NHR2R3で示されるアミンと不活性有機溶媒
例えば前述の溶媒中、周囲温度で酸捕捉剤例えばトリエ
チルアミンの存在下に反応させることができる。このよ
うにして形成されたオキシスルホニル（チオ）カルバメ
ートは適切な金属またはアミン塩基と反応させることに
よりその塩基塩に変えることができる。その塩基塩は次
いで適切なアルキル化剤例えばヨウ化メチルまたは臭化
ベンジルと反応させることができる。 【００３７】本発明化合物の製造に用いられるアルコー
ルR1OH、チオール、R1SHおよびアミンNHR2R3は当該技術
分野において知られており、あるいは当該技術分野にお
いて一般的に知られた手順により製造される。以下に記
述される特定の実施例は、一般式ＩおよびIIで示される
化合物の製造を更に例示するものである。 【００３８】実施例１ メチル〔〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニルア
ミノ〕スルホニル〕カルバメート メチル（クロロスルホニル）カルバメート（5.0ｇ，28.
8mmol）のTHF 60ml中の溶液を2,6−ジイソプロピルアニ
リン（5.11ｇ，28.8mmol）および過剰トリエチルアミン
(〜５ml）のTHF 100ml中の溶液に室温でN2雰囲気下に滴
加した。その混合物を72時間撹拌し、真空濃縮しそして
残留物を1N HClおよびEtOAcの間に分配した。有機層をM
gSO4で乾燥し、濾過しそして蒸発させて得られる橙色油
状物を10％EtOAc／ヘキサンで摩砕して5.93ｇ（65％）
の灰色がかった白色の（off-white）固体を得た。m.p.1
52〜155℃。 【００３９】実施例２ ドデシル〔〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル
アミノ〕スルホニル〕カルバメート ドデシル（クロロスルホニル）カルバメート（5.0ｇ，1
5.2mmol)のTHF 70ml中の溶液を、2,6−ジイソプロピル
アニリン(2.70ｇ，15.2mmol）および過剰トリエチルア
ミン(〜５ml）のTHF 100ml中の溶液に室温でN2雰囲気下
に滴加した。その混合物を16時間撹拌し、真空濃縮しそ
して1N HClおよびEtOAcの間に分配した。有機層をMgSO4
で乾燥し、濾過しそして濃縮して橙色油状物を得た。ク
ロマトグラフィー（SiO2，５％EtOAc／ヘキサン）によ
り5.86ｇ（82％）の灰色がかった白色の固体を得た。m.
p.82〜84℃（ヘキサン）。 【００４０】実施例３ 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メトキシフェ
ニル〔〔2,2−ジフェニルエチル）アミノ〕スルホニ
ル〕カルバメート 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メトキシフェ
ニル（クロロスルホニル）カルバメート（5.0ｇ，13.2m
mol）のTHF 80ml中の溶液を2,2−ジフェニルエチルアミ
ン（2.61ｇ，13.2mmol）および過剰トリエチルアミン
(〜３ml）のTHF 100ml中の溶液に室温でN2雰囲気下に滴
加した。その混合物を72時間撹拌し、次いで真空濃縮し
た。残留物を1N HClおよびEtOAcの間に分配した。その
有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて得
られた澄明油状物をヘキサンで摩砕して5.36ｇ(75％）
の灰色がかった白色の固体を得た。m.p.132〜138℃。 【００４１】実施例４ 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メトキシフェ
ニル〔〔〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕
アミノ〕スルホニル〕カルバメート 実施例３の一般的手順において2,2−ジフェニルエチル
アミンに代えて適量の2,6−ジイソプロピルアニリンを
用いると標記化合物が得られた。m.p.155〜158℃。 【００４２】実施例５ 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）フェニル〔〔（ジフ
ェニルメチル）アミノ〕スルホニル〕カルバメート 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）フェニル（クロロス
ルホニル）カルバメート(2.85ｇ，8.2mmol）のEt2O 70m
l中の溶液をジフェニルメチルアミン(1.50ｇ，8.2mmo
l）およびトリエチルアミン（1.25ml，9.0mmol）のEt2O
80ml中の溶液に−15℃でN2雰囲気下に滴加した。その
混合物を室温に加温し、そして６時間撹拌後1N HClおよ
び水で洗浄した。その有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し
そして蒸発させて3.60ｇ(89％）の灰色がかった白色の
固体を得た。m.p.162〜166℃。 【００４３】実施例６ 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）フェニル〔〔〔2,6
−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕アミノ〕スルホ
ニル〕カルバメート 実施例５の一般的手順においてジフェニルメチルアミン
に代えて適量の2,6−ジイソプロピルアニリンを用いる
と標記化合物が得られた。m.p.180〜181℃。 【００４４】実施例７ 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）フェニル〔〔（2,2
−ジフェニルエチル）アミノ〕スルホニル〕カルバメー
ト 実施例５の一般的手順においてジフェニルメチルアミン
に代えて適量の2,2−ジフェニルエチルアミンを用いる
と標記化合物が得られた。m.p.147〜150℃。 【００４５】実施例８ 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）フェニル〔（フェニ
ルアミノ）スルホニル〕カルバメート 実施例５の一般的手順においてジフェニルメチルアミン
に代えて適量のアニリンを用いると標記化合物が得られ
た。mp169〜172℃。 【００４６】実施例９ 2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル）フェニル〔〔ビス
（フェニルメチル）アミノ〕スルホニルカルバメート 実施例５の一般的手順においてジフェニルアミンに代え
て適量のジベンジルアミンを用いると標記化合物が得ら
れた。m.p.182〜183℃。 【００４７】実施例10 2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔（ジフェニ
ルアミノ）スルホニル〕カルバメート 固体NaH（0.68ｇ，17.1mmol）をジフェニルアミン(2.41
ｇ，14.2mmol）のTHF75ml中の溶液に室温でN2雰囲気下
に少量ずつ添加した。その混合物を16時間撹拌後、2,6
−ビス(１−メチルエチル）フェニル（クロロスルホニ
ル）カルバメート（5.0ｇ，15.6mmol）のTHF 50ml中の
溶液を滴加した。その反応混合物を更に４時間撹拌した
後、10mlの1N HClを用いてクエンチし、そして1N HClお
よびEtOAcの間に分配した。その有機層をMgSO4で乾燥
し、濾過し、そして蒸発させて得られた緑色油状物をヘ
キサンで摩砕し再結晶して3.21ｇ(50％）の標記化合物
を灰色がかった白色の固体として得た。m.p.149〜151
℃。 【００４８】実施例11 2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔（ジブチル
アミノ）スルホニル〕カルバメートの合成 2,6−ビス(１−メチルエチル）フェニル（クロロスルホ
ニル）カルバメート(5.0ｇ，15.66mmol）のTHF 75ml中
の溶液をジ−ｎ−ブチルアミン(1.84ｇ，14.2mmol）お
よび過剰トリエチルアミン（〜２ml）のTHF 75ml中の溶
液に滴加した。次にこれを16時間撹拌し、次いで1N HCl
およびEtOAcの間に分配した。その有機層をMgSO4で乾燥
し、濾過しそして蒸発させて淡橙色油状物が得られた。
クロマトグラフィー（SiO2，５％EtOAc／ヘキサン)によ
り1.64ｇ(25％)の標記化合物を白色固体として得た。m.
p.94〜97℃。 【００４９】実施例12 2,6−ビス(１−メチルエチル）フェニル〔〔ビス(フェ
ニルメチル）アミノ〕スルホニル〕カルバメートの合成 実施例11の一般的手順においてジ−ｎ−ブチルアミンに
代えて適量のジベンジルアミンを用いると標記化合物が
得られた。m.p.143〜146℃。 【００５０】実施例13 2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔（1H−ベン
ズイミダゾール−２−イルアミノ）スルホニル〕カルバ
メートの合成 実施例11の一般的手順においてジ−ｎ−ブチルアミンに
代えて適量の２−アミノベンズイミダゾールを用いると
標記化合物が得られた。m.p.159〜162℃。 【００５１】実施例14 2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔（フェニル
アミノ）スルホニル〕カルバメートの合成 実施例11の一般的手順においてジ−ｎ−ブチルアミンに
代えて適量のアニリンを用いると標記化合物が得られ
た。m.p.165〜168℃。 【００５２】実施例15 2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔〔2,2−ジフ
ェニルエチル）アミノ〕スルホニル〕カルバメートの合
成 実施例11の一般的手順において、ジ−ｎ−ブチルアミン
に代えて適量の2,2−ジフェニルエチルアミンを用いる
と標記化合物が得られた。m.p.103〜105℃。 【００５３】実施例16 2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔〔〔2,6−ビ
ス(１−メチルエチル）フェニル〕アミノ〕スルホニ
ル〕カルバメートの合成 実施例11の一般的手順においてジ−ｎ−ブチルアミンに
代えて適量の2,6−ジイソプロピルアニリンを用いると
標記化合物が得られた。m.p.172〜174℃。 【００５４】実施例17 2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔〔（ジフェ
ニルメチル）アミノ〕スルホニル〕カルバメートの合成 実施例11の一般的手順においてジ−ｎ−ブチルアミンに
代えて適量のジフェニルメチルアミンを用いると標記化
合物が得られた。m.p.185〜187℃。 【００５５】実施例18 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メチルフェニ
ル〔〔（ジフェニルメチル）アミノ〕スルホニル〕カル
バメートの合成 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メチルフェニ
ル(クロロスルホニル）カルバメート(2.96ｇ，8.2mmo
l）のEt2O 70ml中の溶液をジフェニルメチルアミン（1.
5ｇ，8.2mmol）および1.25ml(10.0mmol）のトリエチル
アミンのEt2O 80ml中の溶液に−15℃でN2雰囲気下に滴
加した。その混合物を２時間かけて室温に昇温させた
後、1N HClおよびH2Oを用いて洗浄した。そのEt2O層をM
gSO4で乾燥し、濾過しそして蒸発させて得られた淡黄色
泡体をヘキサンで摩砕して白色固体を得た。m.p.150〜1
52℃。 【００５６】実施例19 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メチルフェニ
ル〔〔〔ビス（2,6−ビス(１−メチルエチル）フェニ
ル〕アミノ〕スルホニル〕カルバメートの合成 実施例18の手順においてジフェニルメチルアミンに代え
て適量の2,6−ジイソプロピルアニリンを用いると標記
化合物が得られた。m.p.176〜178℃。 【００５７】実施例20 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メチルフェニ
ル〔〔（2,2−ジフェニルエチル）アミノ〕スルホニ
ル〕カルバメートの合成 実施例18の一般的手順においてジフェニルメチルアミン
に代えて適量の2,2−ジフェニルエチルアミンを用いる
と標記化合物が得られた。m.p.139〜141℃。 【００５８】実施例21 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メチル−フェ
ニル〔（フェニルアミノ）スルホニル〕カルバメートの
合成 実施例18の一般的手順においてジフェニルメチルアミン
に代えて適量のアニリンを用いると標記化合物が得られ
た。m.p.186〜188℃。 【００５９】実施例22 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メチル−フェ
ニル〔（ジブチルアミノ）スルホニル〕カルバメートの
合成 実施例18の一般的手順においてジフェニルメチルアミン
に代えて適量のジ−ｎ−ブチルアミンを用いると標記化
合物が得られた。m.p.134〜135℃。 【００６０】実施例23 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メチルフェニ
ル〔（ジペンチルアミノ）スルホニル〕カルバメートの
合成 実施例18の一般的手順においてジフェニルメチルアミン
に代えて適量のジ−ｎ−ペンチルアミンを用いると標記
化合物が得られた。m.p.107〜108℃。 【００６１】実施例24 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メチルフェニ
ル〔〔ビス（１−メチルエチル）アミノ〕スルホニル〕
カルバメートの合成 実施例18の一般的手順においてジフェニルメチルアミン
に代えて適量のジイソプロピルアミンを用いると標記化
合物が得られた。m.p.198〜199℃。 【００６２】実施例25 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メチルフェニ
ル〔（ジヘキシルアミノ）スルホニル〕カルバメートの
合成 実施例18の一般的手順においてジフェニルメチルアミン
に代えて適量のジ−ｎ−ヘキシルアミンを用いると標記
化合物が得られた。m.p.66〜68℃。 【００６３】実施例26 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メチルフェニ
ル〔（ヘキシルアミノ）スルホニル〕カルバメートの合
成 実施例18の一般的手順においてジフェニルメチルアミン
に代えて適量のヘキシルアミンを用いると標記化合物が
得られた。m.p.123〜128℃。 【００６４】実施例27 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メチルフェニ
ル〔〔メチル（２−フェニルエチル）アミノ〕スルホニ
ル〕カルバメートの合成 実施例18の一般的手順においてジフェニルメチルアミン
に代えて適量のＮ−メチル−２−フェニルエチルアミン
を用いる標記化合物が得られた。m.p.140〜142℃。 【００６５】実施例28 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メチルフェニ
ル〔〔〔ビス−３−（ジ−メチルアミノ）プロピル〕ア
ミノ〕スルホニル〕カルバメートの合成 実施例18の一般的手順においてジフェニルメチルアミン
に代えて適量のビス−３−（ジメチルアミノ）プロピル
アミンを用いると標記化合物が得られた。1H NMR(CDC
l3)δ8.05(bs,1H), 7.05(s,2H), 3.29(m,4H)，2.87(m,4
H), 2.56(s,12H),2.29(s,3H), 1.91(m,4H), 1.37(s,18
H)ppm。 【００６６】実施例29 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メチルフェニ
ル〔（メチルオクチルアミノ）スルホニル〕カルバメー
トの合成 実施例18の一般的手順においてジフェニルメチルアミン
に代えて適量のＮ−メチルオクチルアミンを用いると標
記化合物が得られた。m.p.65〜68℃。 【００６７】実施例30 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メチル〔〔ビ
ス〔（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル〕アミノ〕
スルホニル〕カルバメートの合成 実施例18の一般的手順においてジフェニルメチルアミン
に代えて適量のビス−〔（テトラヒドロ−２−フラニ
ル）メチル〕アミンを用いると標記化合物が得られた。
m.p.108〜111℃。 【００６８】実施例31 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メチルフェニ
ル〔（ジオクチルアミノ）スルホニル〕カルバメートの
合成 実施例18の一般的手順においてジフェニルメチルアミン
に代えて適量のジ−ｎ−オクチルアミンを用いると標記
化合物が得られた。m.p.53〜55℃。 【００６９】実施例32 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メチルフェニ
ル〔〔〔メチル２−（２−ピリジニル）エチル〕アミ
ノ〕スルホニル〕カルバメート、塩酸塩の合成 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メチルフェニ
ル(クロロスルホニル）カルバメート(5.0ｇ，13.8mmo
l）のTHF 70ml中の溶液を、２−（β−メチルアミノエ
チル）ピリジン(1.88ｇ，13.8mmol）および過剰トリエ
チルアミン（〜２ml）のTHF 80ml中の溶液に室温でN2雰
囲気下に滴加した。その溶液を16時間撹拌後真空濃縮し
た。残留物を1N HClおよびEtOAcの間に分配し、そのEtO
Ac層をMgSO 4で乾燥し、濾過しそして蒸発させて得られ
た白色固体をヘキサンで摩砕して5.00ｇの標記化合物を
得た。m.p.178〜181℃。 【００７０】実施例33 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メチルフェニ
ル〔〔〔メチル２−（２−ピリジニル）エチル〕アミ
ノ〕スルホニル〕カルバメート、ナトリウム塩の合成 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メチルフェニ
ル〔〔〔メチル２−（２−ピリジニル）エチル〕アミ
ノ〕スルホニル〕カルバメート塩酸塩（2.75ｇ，5.5mmo
l）のEtOAc 50ml中の懸濁液に過剰の1N NaOH(30ml）を
添加した。その混合物を16時間撹拌し、有機層を分離
し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて得られ
た澄明油状物をヘキサンで摩砕して標記化合物を白色固
体として得た。m.p.133〜136℃。 【００７１】実施例34 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メチルフェニ
ル〔（ジデシルアミノ）スルホニル〕カルバメートの合
成 実施例18の一般的手順においてジフェニルメチルアミン
に代えて適量のジ−ｎ−デシルアミンを用いると標記化
合物がワックス様白色固体として得られた。m.p.63〜65
℃。 【００７２】実施例35 2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔〔ビス（１
−メチルエチル）アミノ〕スルホニル〕カルバメートの
合成 実施例11の一般的手順においてジ−ｎ−ブチルアミンに
代えて適量のジイソプロピルアミンを用いると標記化合
物が得られた。m.p.126〜131℃。 【００７３】実施例36 2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔〔（１−メ
チルエチル）フェニルメチル）アミノ〕スルホニル〕カ
ルバメートの合成 実施例11の一般的手順においてジ−ｎ−ブチルアミンに
代えて適量のＮ−イソプロピルベンジルアミンを用いる
と標記化合物が得られた。m.p.156〜159℃。 【００７４】実施例37 2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔（ヘキシル
アミノ）スルホニル〕カルバメートの合成 実施例11の一般的手順においてジ−ｎ−ブチルアミンに
代えて適量のｎ−ヘキシルアミンを用いると標記化合物
が得られた。m.p.105〜106.5℃。 【００７５】実施例38 2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔（ジオクチ
ルアミノ）スルホニル〕カルバメートの合成 実施例11の一般的手順において、ジ−ｎ−ブチルアミン
に代えて適量のジ−ｎ−オクチルアミンを用いると標記
化合物が得られた。m.p.64〜67℃。 【００７６】実施例39 2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔〔シクロヘ
キシル（１−メチルエチル）アミノ〕スルホニル〕カル
バメートの合成 実施例11の一般的手順においてジ−ｎ−ブチルアミンに
代えて適量のＮ−イソプロピルシクロヘキシルアミンを
用いると標記化合物が得られた。m.p.133〜135℃。 【００７７】実施例40 2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔（メチルオ
クチルアミノ）スルホニル〕カルバメートの合成 実施例11の一般的手順においてジ−ｎ−ブチルアミンに
代えて適量のＮ−メチルオクチルアミンを用いると標記
化合物が得られた。m.p.32〜35℃。 【００７８】実施例41 2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔（ジヘキシ
ルアミノ）スルホニル〕カルバメートの合成 実施例11の一般的手順においてジ−ｎ−ブチルアミンに
代えて適量のジ−ｎ−ヘキシルアミンを用いると標記化
合物が得られた。m.p.57〜61℃。 【００７９】実施例42 2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔（ジペンチ
ルアミノ）スルホニル〕カルバメートの合成 実施例11の一般的手順において、ジ−ｎ−ブチルアミン
に代えて適量のジ−ｎ−ペンチルアミンを用いると標記
化合物が得られた。m.p.69〜70℃。 【００８０】実施例43 ドデシル〔〔（2,4,6−トリメトキシフェニル）アミ
ノ〕スルホニル〕カルバメートの合成 実施例２の一般的手順において2,6−ジイソプロピルア
ニリンに代えて適量の2,4,6−トリメトキシアニリンを
用いると標記化合物が得られた。m.p.133〜136℃。以下
の実施例44〜49は本発明の最終生成物を製造する上で有
用な中間体の製造を教示するものである。 【００８１】実施例44 メチル（クロロスルホニル）カルバメートの合成（参考
文献：Org. Synth. 56 40(1977)) メタノール(10.2ml，252mmol）のトルエン15ml中の溶液
をクロロスルホニルイソシアネート(22.0ml，252mmol）
のトルエン75ml中の溶液に０℃で滴加した。冷却浴を除
き、そして室温で半時間撹拌した。次にこれを０℃に冷
却しそして65mlの氷冷ヘキサンを添加した。白色沈殿を
濾集しそして少量の冷ヘキサンで２回洗浄して33.0ｇの
白色固体を得た。m.p.72〜74℃。 【００８２】実施例45 ドデシル（クロロスルホニル）カルバメートの合成（参
考文献：R. Graf, Chem.Ber. 96 56(1963)) ｎ−ドデシルアルコール（107ｇ，52.4mmol）のEt2O 10
0ml中の溶液をクロロスルホニルイソシアネート（5.0m
l，57.4mmol）のEt2O 100ml中の溶液に−15℃でN2雰囲
気下に滴加した。得られた混合物を２時間撹拌しそして
真空濃縮した。残留物を冷ヘキサンで摩砕して得られた
白色固体を濾集して19.12ｇの白色固体を得た。m.p.62
〜63℃。 【００８３】実施例46 2,6−ビス(１−メチルエチル）フェニル（クロロスルホ
ニル）カルバメートの合成（参考文献：Phos ＆ Sulf 1
9 167(1984)) 2,6−ジイソプロピルフェノール(37.1ml，0.2mol）のEt
2O 200中の溶液をクロロスルホニルイソシアネート（1
7.4ml，0.2mol）のEt2O 200ml中の溶液に−15℃で滴加
した。次にこれを−15℃でN2雰囲気下に16時間撹拌し
た。濃縮して得られた橙色油状物をヘキサンで摩砕しそ
して速かに濾集して55.64ｇ（87％）の生成物を白色固
体として得た。 【００８４】実施例47 2,6−ビス（1.1−ジメチルエチル）フェニル（クロロス
ルホニル）カルバメートの合成（参考文献：Phos ＆ Su
lf 19 167(1984)) 2,6−ジ−ｔ−ブチルフェノール(20.63ｇ，0.1mol）のE
t2O 100ml中の溶液をクロロスルホニルイソシアネート
(8.7ml，0.1mol）のEt2O 100ml中の溶液に−15℃（アセ
トン／氷浴）でN2雰囲気下に滴加した。これを１時間撹
拌した後真空濃縮して残った粘稠ゲルをヘキサンで摩砕
し、濾過して28.60ｇ（82％）の標記化合物を白色固体
として得た。m.p.135〜137℃。 【００８５】実施例48 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メチルフェニ
ル（クロロスルホニル）カルバメートの合成（参考文
献：Phos ＆ Sulf 19 167(1984)) 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール（22.04
ｇ，0.1mol)のEt2O 100ml中の溶液をクロロスルホニル
イソシアネート(8.7ml，0.1mol）のEt2O 100ml中の溶液
に−15℃でN2雰囲気下に滴加した。これを２時間撹拌
し、濃縮しそして生成ゲルをヘキサンで摩砕して26.82
ｇ（74％）の標記化合物を白色固体として得た。 【００８６】実施例49 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メトキシフェ
ニル（クロロスルホニル）カルバメートの合成 3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール（30.
0ｇ，0.127mol）のEt2O 200ml中の溶液をクロロスルホ
ニルイソシアネート(12.2ml，0.14mol）のEt2O250ml中
の溶液に−15℃でN2雰囲気下に滴加した。これを１時間
撹拌した後真空乾燥して得られた粘稠ゲルとしての41.0
ｇの生成物をそれ以上精製することなく用いた。 【００８７】以下に記述される実施例は本発明化合物の
最終生成物の製造を例示するものである。実施例11の手
順においてジ−ｎ−ブチルアミンに代えて適量の後掲の
アミンを用いると後掲の各生成物が得られた： 【００８８】 【表５】【００８９】実施例55 〔1,1′：3′，１″−ターフェニル〕−2′−イル（ク
ロロスルホニル）カルバメートの合成 2,6−ジフェニルフェノール(25.0ｇ，101mmol）のエチ
ルエーテル250ml中の溶液をクロロスルホニルイソシア
ネート（9.7ml，112μmol）のヘキサン100ml中の溶液に
−15℃で窒素雰囲気下に滴加した。生成白色懸濁液を２
時間かけて室温まで昇温させた。真空濃縮し、氷冷ヘキ
サンで摩砕した。真空濾過により標記化合物を白色固体
として得た。m.p.159〜162℃。 【００９０】実施例56 〔1,1′：3′,1″−ターフェニル〕−2′−イル
〔〔〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル）アミ
ノ〕スルホニル〕カルバメートの合成 〔1,1′：3′,1″−ターフェニル〕−2′−イル（クロ
ロスルホニル）カルバメート（5.0ｇ，12.9mmol）のテ
トラヒドロフラン75ml中の溶液を2,6−ジイソプロピル
アニリン（2.29ｇ，12.9mmol）およびトリエチルアミン
（1.3ｇ，12.9mmol)のテトラヒドロフラン100ml中の溶
液に−15℃で窒素雰囲気下に滴加した。生成混合物を室
温にまで加温しそして16時間撹拌した。真空濃縮しそし
て残留物を水と酢酸エチルの間に分配した。有機層をMg
SO4で乾燥しそして蒸発させて灰色がかった白色の固体
を得た。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより標記
化合物を得た。m.p.166〜168℃。 【００９１】実施例57 2,6−ビス(１−メチルエチル）フェニル〔(ジブチルア
ミノ)スルホニル〕カルバメートモノナトリウム塩の合
成 2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔（ジブチル
アミノ）スルホニル〕カルバメート（5.5ｇ，13.3mmo
l）のテトラヒドロフラン75ml中の溶液を、水素化ナト
リウム（0.4ｇ，鉱油中の80％分散液，13.3mmol）のテ
トラヒドロフラン50ml中の懸濁液に０℃で窒素雰囲気下
に滴加した。３時間撹拌し徐々に室温まで加温した。真
空濃縮しそしてヘキサンで摩砕して標記化合物を得た。
m.p.162〜166℃。 【００９２】実施例58 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）フェニル〔〔（ジフ
ェニルメチル）アミノ〕スルホニル〕メチルカルバメー
トの合成 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）フェニル〔〔（ジフ
ェニルメチル）アミノ〕スルホニル〕カルバメート(3.0
ｇ，6.1mmol）およびヨウ化メチル（0.95ｇ，6.7mmol）
のアセトニトリル50ml中の溶液に1.8−ジアザビシクロ
〔5.4.0〕ウンデカ−７−エン（1.0ml，6.7mmol）を室
温で一度に添加し、そして生成混合物を16時間撹拌し
た。1N HClと酢酸エチルの間に分配した。その有機層を
MgSO4で乾燥し、濾過しそして蒸発させて橙色油状物を
得た。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより標記化
合物を得た。m.p.175〜178℃。 【００９３】 【化１９】
物、これらの化合物を含む薬学的組成物および薬学的治
療方法に関する。より詳細には、本発明は、酵素アシル
−補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ
（ACAT）を阻害するある種のアミノスルホニルカルバメ
ート、これらの化合物を含有する薬学的組成物、および
高コレステロール血症およびアテローム硬化症の治療方
法に関する。近年、血漿中コレステロールレベルの上昇
が人間の病態に果す役割が多くの注目を浴びている。血
管系におけるコレステロールの沈着は、冠動脈心疾患を
含む様々な病態の原因であるとされてきている。 【０００２】近年、この問題の研究は総血清コレステロ
ールレベルの低下に有効であるような療法剤の発見に向
けられていた。現在、コレステロールは、コレステリル
エステルとトリグリセライドのコア部分と、主として特
異的受容体により認識される様々なタイプのタンパク質
および燐脂質より成る外側部分とより成る複合体粒子の
形で血中を運ばれることが知られている。例えば、コレ
ステロールは低密度リポタンパク質コレステロール(LDL
コレステロール）の形で血管中の沈着部位まで運ばれ、
そして高密度リポタンパク質コレステロール(HDLコレス
テロール）によってかかる沈着部位から運び去られる。 【０００３】これらの発見の後、作用がより選択的であ
る療法剤、すなわち、HDLコレステロールの血清レベル
を増加させる、および／またはLDLコレステロールのレ
ベルを低下させるのに有効な剤が探索されている。かか
る剤は、血清コレステロールのレベルを調整するのに有
効であるが、体内における腸壁を通しての食餌性コレス
テロールの初期吸収のコントロールには、ほとんどある
いは全く効果がない。腸粘膜細胞においては、食餌性コ
レステロールは遊離コレステロールとして吸収されるが
これは、キロミクロン中に包み込まれ次いで血流中に放
出されるまでに、酵素アシル−CoA：コレステロールア
シルトランスフェラーゼ（ACAT）の作用によりエステル
化されねばならない。すなわち、ACATの作用を有効に阻
害する療法剤は、食餌性コレステロールの血流中への腸
吸収、または生体自身の調節作用を通してすでに腸内に
放出されたコレステロールの再吸収を防止する。 【０００４】 【情報開示】Phosphorus and Sulfur 19(2), 167-172(1
984)は以下の化合物を殺真菌剤および殺細菌剤として記
載している。 【化５】 【０００５】Farbwerke Hoechst, AGに付与された1956
年３月15日付独特許940,292は、テキスタイル助剤、医
薬および農薬として有用であるとされている次の化合物
を記載している。 【化６】【０００６】Chem. Ber. 96, 56-67(1963)は次式の化合
物を記載している。これらの化合物の有用性は全く開示
されていない。 【化７】【０００７】J. Med. Chem. 8, 781-784(1965)は血糖低
下剤として有用な以下の化合物を記載している。 【化８】 【０００８】Tetrahedron Letters 24, (30)3091-3094
(1983)は以下の化合物を記載している。これら化合物の
用途は記載されていない。 【化９】 【０００９】 【発明の概要】本発明は、次の一般式Ｉ 【化１０】 （式中、Ｘは硫黄または酸素であり；Ｒは水素、１〜８
個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキルま
たはベンジルであり；R1は、 (a) 未置換であるか、またはフェニル、１〜６個の炭素
原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、１〜６個
の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ、
フェノキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ニトロ、
トリフルオロメチル、-COOH、-COOアルキル(式中アルキ
ルは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状
アルキルである）、-(CH2)pNR4R5（式中ｐは０または１
であり、そしてR4およびR5の各々は、水素であるかまた
は１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状ア
ルキル基である）より選択される１〜３個の置換分で置
換されたフェニル； (b) 未置換であるかまたはフェニル、１〜６個の炭素原
子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、１〜６個の
炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ、ヒ
ドロキシ、フェノキシ、弗素、塩素、臭素、ニトロ、ト
リフルオロメチル、-COOH、-COOアルキル(式中アルキル
は１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状ア
ルキルである）、-(CH2)pNR4R5（式中ｐ、R4およびR5は
前述の意味を有する）より選択される１〜３個の置換分
で置換された１−または２−ナフチル； (c) 基 【００１０】 【化１１】 （式中ｔは０または１〜４であり；ｗは０または１〜４
であるがただしｔとｗの和は５を超えることはなく；R6
およびR7は水素または１〜６個の炭素原子を有するアル
キルより独立的に選択され、あるいはR6が水素である場
合にはR7はR8について定義される基より選択されること
ができ；そしてR8はフェニルであるかまたは１〜６個の
炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、１〜
６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキ
シ、フェノキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ニト
ロ、トリフルオロメチル、-COOH、COOアルキル（式中ア
ルキルは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝
鎖状アルキルである）または-(CH2)pNR4R5（式中ｐ、R4
およびR5は前述の意味を有する）より選択される１〜３
個の置換分で置換されたフェニルである）； (d) -(CH2)s-Q(式中ｓは０〜３の数値であり、そしてＱ
は少くとも一つの環員中に少くとも１〜４個の窒素、酸
素または硫黄原子を含む５−または６−員の単環式また
は縮合二環式ヘテロ環である）；または (e) １〜20個の炭素原子を有し、そして飽和されている
かまたは１〜３個の二重結合を含む直鎖状または分枝鎖
状炭化水素であり； 【００１１】R2およびR3の各々は、 (a) 水素； (b) 基 【化１２】 （式中、ｔ、ｗ、R6、R7およびR8は前述の意味を有す
る） (c) １〜20個の炭素原子を有し、そして飽和されている
かまたは１〜３個の二重結合を含む直鎖状または分枝鎖
状炭化水素； (d) 末端炭素がヒドロキシまたは-NR6R7（式中R6および
R7は前述の意味を有する）で置換されている１〜６個の
炭素原子を有するアルキル基； (e) -(CH2)sQ（式中ｓおよびＱは前述の意味を有す
る）； (f) フェニルまたは、フェニル、１〜６個の炭素原子を
有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、１〜６個の炭素
原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ、フェノ
キシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ニトロ、トリフ
ルオロメチル、-COOH、-COOアルキル(式中アルキル部分
は１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状ア
ルキルである）または-(CH2)pNR4R5（式中、ｐ、R4およ
びR5は前述の意味を有する）より選択される１〜３個の
置換分で置換されたフェニルであり、あるいは (g) NR2R3は一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、
モルホリノまたはピペラジノ（それらは各々未置換であ
るかまたはフェニル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖
状または分枝鎖状アルキルより選択される１個の置換分
により置換されている）より選択される単環式ヘテロ環
基を形成する）で示される化合物およびそれらの薬学的
に許容し得る塩（ただし 【００１２】(ｉ) R2およびR3の各々が基 【化１３】 である場合には、R7は水素であるかまたは１〜６個の炭
素原子を有するアルキルであり； (ii) R1、R2およびR3のうちの少くとも一つはフェニル
または置換フェニルであり； (iii) R2およびR3が同時に共に水素であることはなく； (iv) R1が、１〜４個の炭素原子を有するアルキルによ
り、2,6−位においてジ置換されたまたは2,4,6−位にお
いてトリ置換されたフェニルである場合、またはR1がメ
トキシにより2,6−位においてジ置換されたフェニルで
ある場合には、R2またはR3はいずれもフェニルではな
く；そして (ｖ) 次の化合物（Phはフェニルを意味する）は除外さ
れる： 【化１４】である）、該化合物の使用方法、薬学的組成物および該
化合物の製造方法を提供する。 【００１３】本発明はさらに、次の一般式II 【化１５】 （式中、Ｘは硫黄または酸素であり；Ｒは水素、１〜８
個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキルま
たはベンジルであり；R1は、 (a) 未置換であるか、またはフェニル、１〜６個の炭素
原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、１〜６個
の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ、
フェノキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ニトロ、
トリフルオロメチル、-COOH、-COOアルキル(式中アルキ
ルは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状
アルキルである）、-(CH2)pNR4R5（式中ｐは０または１
であり、そしてR4およびR5の各々は、水素であるかまた
は１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状ア
ルキル基である）より選択される１〜３個の置換分で置
換されたフェニル; (b) 未置換であるか、またはフェニル、１〜６個の炭素
原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、１〜６個
の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ、
ヒドロキシ、フェノキシ、弗素、塩素、臭素、ニトロ、
トリフルオロメチル、-COOH、-COOアルキル（式中アル
キルは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖
状アルキルである）、-(CH2)pNR4R5（式中ｐ、R4および
R5は前述の意味を有する）より選択される１〜３個の置
換分で置換された１−または２−ナフチル； (c) 基 【００１４】 【化１６】 （式中ｔは０または１〜４であり；ｗは０または１〜４
であるがただしｔとｗの和は５を超えることはなく；R6
およびR7は水素または１〜６個の炭素原子を有するアル
キルより独立的に選択され、あるいはR6が水素である場
合にはR7はR8について定義される基より選択されること
ができ；そしてR8はフェニルであるかまたは１〜６個の
炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、１〜
６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキ
シ、フェノキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ニト
ロ、トリフルオロメチル、-COOH、COOアルキル（式中ア
ルキルは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝
鎖状アルキルである）または-(CH2)pNR4R5（式中ｐ、R4
およびR5は前述の意味を有する）より選択される１〜３
個の置換分で置換されたフェニルである）； (d) -(CH2)s-Q（式中ｓは０〜３の数値であり、そして
Ｑは少くとも一つの環員中に少くとも１〜４個の窒素、
酸素または硫黄原子を含む５−または６−員の単環式ま
たは縮合二環式ヘテロ環である）；または (e) １〜20個の炭素原子を有し、そして飽和されている
かまたは１〜３個の二重結合を含む直鎖状または分枝鎖
状炭化水素であり； 【００１５】R2およびR3の各々は、 (a) 水素； (b) 基 【化１７】 （式中、ｔ、ｗ、R6、R7およびR8は前述の意味を有す
る） (c) １〜20個の炭素原子を有し、そして飽和されている
かまたは１〜３個の二重結合を含む直鎖状または分枝鎖
状炭化水素； (d) 末端炭素がヒドロキシまたは-NR6R7（式中R6および
R7は前述の意味を有する）で置換されている１〜６個の
炭素原子を有するアルキル基； (e) -(CH2)sQ（式中ｓおよびＱは前述の意味を有す
る）； (f) フェニルまたは、フェニル、１〜６個の炭素原子を
有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、１〜６個の炭素
原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ、フェノ
キシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ニトロ、トリフ
ルオロメチル、-COOH、-COOアルキル(式中アルキル部分
は１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状ア
ルキルである）または-(CH2)pNR4R5（式中、ｐ、R4およ
びR5は前述の意味を有する）より選択される１〜３個の
置換分で置換されたフェニルであり、あるいは (g) NR2R3は一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、
モルホリノまたはピペラジノ（それらは各々未置換であ
るかまたはフェニル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖
状または分枝鎖状アルキルより選択される１個の置換分
により置換されている）より選択される単環式ヘテロ環
基を形成する。ただし 【００１６】(ｉ) R2およびR3の各々が基 【化１８】 である場合には、R7は水素であるかまたは１〜６個の炭
素原子を有するアルキルであり； (ii) R1、R2およびR3のうちの少くとも一つはフェニル
または置換フェニルであり； (iii) R2およびR3が同時に共に水素であることはない）
で示される化合物を含む薬学的組成物および同式IIで示
される化合物を用いた高コレステロール血症およびアテ
ローム硬化症の治療方法をも提供する。 【００１７】 【発明の詳述】本発明化合物は、それらを高コレステロ
ール血症およびアテローム硬化症の治療に有用なものと
するACAT阻害剤である新しいクラスのアミノスルホニル
カルバメートを提供する。１〜20個の炭素原子を有する
直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素鎖の例には、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペ
ンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、
ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−ヘキサデシル、2,
2−ジメチルドデシル、２−テトラデシルおよびｎ−オ
クタデシル基が包含される。１〜20個の炭素原子を有し
そして１〜３個の二重結合を有する直鎖状または分枝鎖
状炭化水素鎖の例には、エテニル、２−プロペニル、２
−ブテニル、３−ペンテニル、２−オクテニル、５−ノ
ネニル、４−ウンデセニル、５−ヘプタデセニル、３−
オクタデセニル、９−オクタデセニル、2,2−ジメチル
−11−エイコセニル、9,12−オクタデカジエニルおよび
ヘキサデセニルが包含される。 【００１８】１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または
分枝鎖状アルコキシ基としては例えばメトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、ｔ−ブトキシおよびペンチルオキ
シが挙げられる。１〜６個の炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝鎖状アルキル基としては例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、ｎ−ヘキシルおよびtert−ブチルが挙げられ
る。５−または６−員の単環式または縮合二環式ヘテロ
環は、少くとも一つの環に少くとも１〜４個のヘテロ原
子、例えば窒素、酸素または硫黄またはそれらの組合せ
を含む単環式または縮合二環式芳香環である。かかるヘ
テロ環基としては例えばチエニル、ベンゾチエニル、フ
ラニル、ベンゾフラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピ
リダジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソ
チアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾ
リル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベ
ンゾチアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリ
ニルまたは窒素原子含有ヘテロ環のＮ−オキサイドが挙
げられる。 【００１９】より詳細には、かかるヘテロ環は、２−ま
たは３−チエニル；２−または３−フラニル；２−また
は３−または４−ピリジルまたは２−または３−または
４−ピリジル−Ｎ−オキサイド；２−、４−または５−
ピリミジニル；３−または４−ピリダジニル；２−ピラ
ジニル；２−ピラジニル−Ｎ−オキサイド；２−または
３−ピロリル；３−、４−または５−ピラゾリル；２
−、４−または５−チアゾリル；３−、４−または５−
イソオキサゾリル；２−、４−または５−オキサゾリ
ル；３−、４−または５−イソチアゾリル；５−テトラ
ゾリル；３−または５−（1,2,4−）トリアゾリル；４
−または５−（1,2,3−）トリアゾリル；２−、４−ま
たは５−イミダゾリル；２−、３−、４−、５−、６−
または７−インドリル；２−、３−、４−、５−、６
−、７−または８−キノリニル；１−、３−、４−、５
−、６−、７−または８−イソキノリニル；２−、４
−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル；または２
−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾチエニル
が挙げられる。 【００２０】一般式ＩおよびIIで示される好ましい化合
物はR1、R2およびR3のうちの一つが2,6−位においてジ
置換されたフェニルであるものである。より好ましく
は、R1およびR2が2,6−ジ置換フェニルでありそしてR3
が水素である。R1が2,6−ジ置換フェニルでありそしてR
2およびR3が１〜20個の炭素原子、より好ましくは６〜1
8個の炭素原子を有しそして飽和されているかまたは１
〜３個の二重結合を有する直鎖状または分枝鎖状炭化水
素鎖である化合物も好ましい。式Iで示される化合物の
薬学的に許容し得る塩も本発明の一部として包含され
る。 【００２１】塩基塩は、式Ｉおよび式IIで示される化合
物より、後者を１当量の適当な非毒性の薬学的に許容し
得る塩基と反応させた後、反応に用いた溶媒を蒸発させ
そして必要に応じて塩を再結晶することにより生成させ
ることができる。式Ｉで示される化合物は塩基塩より、
該塩を適当な酸例えば臭化水素酸、塩化水素酸または酢
酸などと反応させるか、または適当なアルキル化剤例え
ばアルキルハライド例えばヨウ化メチルまたは臭化ベン
ジルなどと反応させることにより回収することができ
る。 【００２２】本発明化合物の塩基塩形成に適した塩基に
はアミン、例えばトリエチルアミンまたはジブチルアミ
ン、またはアルカリ金属塩基およびアルカリ土類金属塩
基が包含される。塩形成剤として好ましいアルカリ金属
水酸化物およびアルカリ土類金属水酸化物は、リチウ
ム、ナトリウム、カリウムまたはカルシウムの水酸化物
である。非毒性で薬学的に許容し得る塩の形成に適した
塩基群は製剤技術の実務家に周知である。例えばStephe
n N. Berge, et al, J Pharm Sciences 66：1-19(1977)
を参照。 【００２３】塩基性基を含む式IおよびIIで示される化
合物の酸塩を形成するのに適した酸は、酢酸、安息香
酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸、臭化水素酸、塩酸、
クエン酸、フマール酸、グルコン酸、グルクロン酸、グ
ルタミン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、メタンスル
ホン酸、パモエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク
酸、硫酸および酒石酸を包含するが、それらに限定され
るものではない。酸付加塩は当該技術分野において周知
の手順により形成される。ある種の本発明化合物は化合
物中に不斉中心が存在するために異なる立体異性体とし
て存在することもある。本発明は、所望に応じ当該技術
分野において周知の方法例えばキラルクロマトグラフィ
ーカラムでの立体異性体の分離により得ることのでき
る、すべての立体異性体を包含する。 【００２４】さらに本発明化合物は、溶媒和されていな
い形のほか、薬学的に許容し得る溶媒例えば水、エタノ
ールなどで溶媒和された形でも存在し得る。一般に、本
発明の目的に対しては、溶媒和された形は溶媒和されて
いない形と等価であると考えられる。下記表１に示され
たデータに示されるように、本発明化合物は酵素、アシ
ル−CoA：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（A
CAT）の強力な阻害剤であり、従って腸細菌壁を通して
のコレステロールのエステル化および輸送を阻害するの
に有効である。従って本発明化合物は高コレステロール
血症またはアテローム硬化症治療用薬学的組成物におい
て有用である。 【００２５】代表的な本発明化合物のACAT阻害能を、F.
J. FieldおよびR.G. Salone, Biochemica et Biophysic
a 712：557-570(1982)により詳記されたイン・ビトロ試
験を用いて測定した。この試験は供試化合物のオレイン
酸によるコレステロールのアシル化を阻害する能力を、
ウサギ腸ミクロソーム含有組織調製物において放射性標
識オレイン酸から形成された放射性標識コレステロール
オレエート量を測定することにより評価するものであ
る。表１に示されたデータはIC50値、すなわち酵素活性
を50％だけ阻害するのに必要な供試化合物の濃度として
表現されている。 【００２６】 【表１】【００２７】 【表２】 【００２８】APCCに指称される一つのイン・ビボスクリ
ーニングにおいては、雄Sprague-Dawleyラット(200〜22
5ｇ）を無作為に処理群に分け、そして４PMにベヒクル
（CMC／Tween）かまたはベヒクル中の化合物懸濁液を投
与した。次に正常食餌を0.5％コール酸を含有する高脂
肪、高コレステロール食餌に代えた。それらラットはそ
の夜の間この食餌を自由摂取した。ラットを８AMに屠殺
し標準的方法を用いてコレステロール分析するために血
液検体を採取した。同じベヒクルについての平均コレス
テロール値間の統計的な差を分散分析後、Fisherの最小
有意テストを用いて測定した。代表的本発明化合物につ
いてのこの試験結果を表２に示す。特に断っていなけれ
ば化合物の用量は30mg／kgとした。 【００２９】 【表３】【００３０】 【表４】 【００３１】高コレステロール血症またはアテローム硬
化症治療剤としての療法的使用にあたっては、式Ｉで示
される化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩は、
250〜3000mg／日の用量レベルで患者に投与される。約7
0kgの体重の正常成人に対し、これは５〜50mg／kg（体
重）／日にあたる。しかしながら使用される個々の用量
は、患者の諸要件、治療対象症状の軽重、および使用化
合物の活性に応じて変わり得る。特定の状況に対する至
適用量の決定は当業者の投量の範囲内である。本発明化
合物から薬学的組成物を調製するための、不活性で薬学
的に許容し得る担体は固体かまたは液体であってよい。
固体状調製物には粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤
およびカシェー剤が包含される。 【００３２】固体担体は、希釈剤、香味付与剤、可溶化
剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても
働き得る一以上の物質とすることもできる。それはまた
被包材料であってもよい。粉末の場合、担体は微細割さ
れた活性成分と混合される。微細割固体である。錠剤の
場合、活性成分は所要の結合特性を有する担体と適当な
割合で混合されそして所望の形状および大きさに圧縮さ
れる。 【００３３】粉末および錠剤は好ましくは約５〜約70重
量％の有効成分を含む。適当な担体は重炭酸マグネシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、
シュガー、ペクチン、デキストリン、スターチ、トラガ
カント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチ
ルセルロース、低融点ワックス、カカオ脂などである。
「調製物」という用語は、活性化合物を、（担体を伴う
または伴わない）活性成分が担体で包囲される（このよ
うにしてそれと関係付けられる）カプセルを提供する被
包材料と組成したものを包含する。同様にしてカシェー
剤も包含される。 【００３４】錠剤、粉末、カシェー剤およびカプセル剤
は経口投与に適した固体投与剤形として用いることがで
きる。液状調製物には、経口投与に適した溶液、懸濁液
または乳濁液が包含される。経口投与用水性溶液は活性
化合物を水に溶解しそして適当な香味剤、着色剤、安定
剤および増粘剤を所望に応じて添加することにより調製
できる。経口用水性懸濁液は微細割活性成分を粘性物質
例えば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、
ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび薬剤配合
技術分野において知られる他の懸濁剤と共に分散させる
ことにより調製できる。 【００３５】好ましくは、薬学的調製物は単位投与剤形
とする。かかる剤形の場合、調製物は適量の活性成分を
含む単位用量に分割される。単位投与剤形は個々の量の
調製物を含む包装された調製物、例えばバイアルまたは
アンプルに入れた錠剤、カプセル剤および粉末であって
よい。単位投与剤形はカプセル、カシェーまたは錠剤そ
れ自体であってもよく、あるいは適数のこれら包装され
た剤形であってよい。 【００３６】一般式ＩおよびIIで示される化合物は本明
細書のチャートＩに一般的に記載された如く製造され
る。式R1XHで示されるアルコールまたはチオールをクロ
ロスルホニルイソシアネートと不活性有機溶媒例えばTH
F、Et2O、CH2Cl2中、室温または好ましくはより低温
（≦０℃）で反応させる。生成クロロスルホニル（チ
オ）カルバメートが溶液から析出することがあり、ある
いはそれをヘキサンなどの非極性溶媒を用いて摩砕する
ことができる。クロロスルホニル（チオ）カルバメート
は単離でき、あるいはそれをそのまま使用することがで
き、そして式NHR2R3で示されるアミンと不活性有機溶媒
例えば前述の溶媒中、周囲温度で酸捕捉剤例えばトリエ
チルアミンの存在下に反応させることができる。このよ
うにして形成されたオキシスルホニル（チオ）カルバメ
ートは適切な金属またはアミン塩基と反応させることに
よりその塩基塩に変えることができる。その塩基塩は次
いで適切なアルキル化剤例えばヨウ化メチルまたは臭化
ベンジルと反応させることができる。 【００３７】本発明化合物の製造に用いられるアルコー
ルR1OH、チオール、R1SHおよびアミンNHR2R3は当該技術
分野において知られており、あるいは当該技術分野にお
いて一般的に知られた手順により製造される。以下に記
述される特定の実施例は、一般式ＩおよびIIで示される
化合物の製造を更に例示するものである。 【００３８】実施例１ メチル〔〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニルア
ミノ〕スルホニル〕カルバメート メチル（クロロスルホニル）カルバメート（5.0ｇ，28.
8mmol）のTHF 60ml中の溶液を2,6−ジイソプロピルアニ
リン（5.11ｇ，28.8mmol）および過剰トリエチルアミン
(〜５ml）のTHF 100ml中の溶液に室温でN2雰囲気下に滴
加した。その混合物を72時間撹拌し、真空濃縮しそして
残留物を1N HClおよびEtOAcの間に分配した。有機層をM
gSO4で乾燥し、濾過しそして蒸発させて得られる橙色油
状物を10％EtOAc／ヘキサンで摩砕して5.93ｇ（65％）
の灰色がかった白色の（off-white）固体を得た。m.p.1
52〜155℃。 【００３９】実施例２ ドデシル〔〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル
アミノ〕スルホニル〕カルバメート ドデシル（クロロスルホニル）カルバメート（5.0ｇ，1
5.2mmol)のTHF 70ml中の溶液を、2,6−ジイソプロピル
アニリン(2.70ｇ，15.2mmol）および過剰トリエチルア
ミン(〜５ml）のTHF 100ml中の溶液に室温でN2雰囲気下
に滴加した。その混合物を16時間撹拌し、真空濃縮しそ
して1N HClおよびEtOAcの間に分配した。有機層をMgSO4
で乾燥し、濾過しそして濃縮して橙色油状物を得た。ク
ロマトグラフィー（SiO2，５％EtOAc／ヘキサン）によ
り5.86ｇ（82％）の灰色がかった白色の固体を得た。m.
p.82〜84℃（ヘキサン）。 【００４０】実施例３ 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メトキシフェ
ニル〔〔2,2−ジフェニルエチル）アミノ〕スルホニ
ル〕カルバメート 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メトキシフェ
ニル（クロロスルホニル）カルバメート（5.0ｇ，13.2m
mol）のTHF 80ml中の溶液を2,2−ジフェニルエチルアミ
ン（2.61ｇ，13.2mmol）および過剰トリエチルアミン
(〜３ml）のTHF 100ml中の溶液に室温でN2雰囲気下に滴
加した。その混合物を72時間撹拌し、次いで真空濃縮し
た。残留物を1N HClおよびEtOAcの間に分配した。その
有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて得
られた澄明油状物をヘキサンで摩砕して5.36ｇ(75％）
の灰色がかった白色の固体を得た。m.p.132〜138℃。 【００４１】実施例４ 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メトキシフェ
ニル〔〔〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕
アミノ〕スルホニル〕カルバメート 実施例３の一般的手順において2,2−ジフェニルエチル
アミンに代えて適量の2,6−ジイソプロピルアニリンを
用いると標記化合物が得られた。m.p.155〜158℃。 【００４２】実施例５ 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）フェニル〔〔（ジフ
ェニルメチル）アミノ〕スルホニル〕カルバメート 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）フェニル（クロロス
ルホニル）カルバメート(2.85ｇ，8.2mmol）のEt2O 70m
l中の溶液をジフェニルメチルアミン(1.50ｇ，8.2mmo
l）およびトリエチルアミン（1.25ml，9.0mmol）のEt2O
80ml中の溶液に−15℃でN2雰囲気下に滴加した。その
混合物を室温に加温し、そして６時間撹拌後1N HClおよ
び水で洗浄した。その有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し
そして蒸発させて3.60ｇ(89％）の灰色がかった白色の
固体を得た。m.p.162〜166℃。 【００４３】実施例６ 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）フェニル〔〔〔2,6
−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕アミノ〕スルホ
ニル〕カルバメート 実施例５の一般的手順においてジフェニルメチルアミン
に代えて適量の2,6−ジイソプロピルアニリンを用いる
と標記化合物が得られた。m.p.180〜181℃。 【００４４】実施例７ 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）フェニル〔〔（2,2
−ジフェニルエチル）アミノ〕スルホニル〕カルバメー
ト 実施例５の一般的手順においてジフェニルメチルアミン
に代えて適量の2,2−ジフェニルエチルアミンを用いる
と標記化合物が得られた。m.p.147〜150℃。 【００４５】実施例８ 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）フェニル〔（フェニ
ルアミノ）スルホニル〕カルバメート 実施例５の一般的手順においてジフェニルメチルアミン
に代えて適量のアニリンを用いると標記化合物が得られ
た。mp169〜172℃。 【００４６】実施例９ 2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル）フェニル〔〔ビス
（フェニルメチル）アミノ〕スルホニルカルバメート 実施例５の一般的手順においてジフェニルアミンに代え
て適量のジベンジルアミンを用いると標記化合物が得ら
れた。m.p.182〜183℃。 【００４７】実施例10 2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔（ジフェニ
ルアミノ）スルホニル〕カルバメート 固体NaH（0.68ｇ，17.1mmol）をジフェニルアミン(2.41
ｇ，14.2mmol）のTHF75ml中の溶液に室温でN2雰囲気下
に少量ずつ添加した。その混合物を16時間撹拌後、2,6
−ビス(１−メチルエチル）フェニル（クロロスルホニ
ル）カルバメート（5.0ｇ，15.6mmol）のTHF 50ml中の
溶液を滴加した。その反応混合物を更に４時間撹拌した
後、10mlの1N HClを用いてクエンチし、そして1N HClお
よびEtOAcの間に分配した。その有機層をMgSO4で乾燥
し、濾過し、そして蒸発させて得られた緑色油状物をヘ
キサンで摩砕し再結晶して3.21ｇ(50％）の標記化合物
を灰色がかった白色の固体として得た。m.p.149〜151
℃。 【００４８】実施例11 2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔（ジブチル
アミノ）スルホニル〕カルバメートの合成 2,6−ビス(１−メチルエチル）フェニル（クロロスルホ
ニル）カルバメート(5.0ｇ，15.66mmol）のTHF 75ml中
の溶液をジ−ｎ−ブチルアミン(1.84ｇ，14.2mmol）お
よび過剰トリエチルアミン（〜２ml）のTHF 75ml中の溶
液に滴加した。次にこれを16時間撹拌し、次いで1N HCl
およびEtOAcの間に分配した。その有機層をMgSO4で乾燥
し、濾過しそして蒸発させて淡橙色油状物が得られた。
クロマトグラフィー（SiO2，５％EtOAc／ヘキサン)によ
り1.64ｇ(25％)の標記化合物を白色固体として得た。m.
p.94〜97℃。 【００４９】実施例12 2,6−ビス(１−メチルエチル）フェニル〔〔ビス(フェ
ニルメチル）アミノ〕スルホニル〕カルバメートの合成 実施例11の一般的手順においてジ−ｎ−ブチルアミンに
代えて適量のジベンジルアミンを用いると標記化合物が
得られた。m.p.143〜146℃。 【００５０】実施例13 2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔（1H−ベン
ズイミダゾール−２−イルアミノ）スルホニル〕カルバ
メートの合成 実施例11の一般的手順においてジ−ｎ−ブチルアミンに
代えて適量の２−アミノベンズイミダゾールを用いると
標記化合物が得られた。m.p.159〜162℃。 【００５１】実施例14 2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔（フェニル
アミノ）スルホニル〕カルバメートの合成 実施例11の一般的手順においてジ−ｎ−ブチルアミンに
代えて適量のアニリンを用いると標記化合物が得られ
た。m.p.165〜168℃。 【００５２】実施例15 2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔〔2,2−ジフ
ェニルエチル）アミノ〕スルホニル〕カルバメートの合
成 実施例11の一般的手順において、ジ−ｎ−ブチルアミン
に代えて適量の2,2−ジフェニルエチルアミンを用いる
と標記化合物が得られた。m.p.103〜105℃。 【００５３】実施例16 2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔〔〔2,6−ビ
ス(１−メチルエチル）フェニル〕アミノ〕スルホニ
ル〕カルバメートの合成 実施例11の一般的手順においてジ−ｎ−ブチルアミンに
代えて適量の2,6−ジイソプロピルアニリンを用いると
標記化合物が得られた。m.p.172〜174℃。 【００５４】実施例17 2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔〔（ジフェ
ニルメチル）アミノ〕スルホニル〕カルバメートの合成 実施例11の一般的手順においてジ−ｎ−ブチルアミンに
代えて適量のジフェニルメチルアミンを用いると標記化
合物が得られた。m.p.185〜187℃。 【００５５】実施例18 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メチルフェニ
ル〔〔（ジフェニルメチル）アミノ〕スルホニル〕カル
バメートの合成 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メチルフェニ
ル(クロロスルホニル）カルバメート(2.96ｇ，8.2mmo
l）のEt2O 70ml中の溶液をジフェニルメチルアミン（1.
5ｇ，8.2mmol）および1.25ml(10.0mmol）のトリエチル
アミンのEt2O 80ml中の溶液に−15℃でN2雰囲気下に滴
加した。その混合物を２時間かけて室温に昇温させた
後、1N HClおよびH2Oを用いて洗浄した。そのEt2O層をM
gSO4で乾燥し、濾過しそして蒸発させて得られた淡黄色
泡体をヘキサンで摩砕して白色固体を得た。m.p.150〜1
52℃。 【００５６】実施例19 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メチルフェニ
ル〔〔〔ビス（2,6−ビス(１−メチルエチル）フェニ
ル〕アミノ〕スルホニル〕カルバメートの合成 実施例18の手順においてジフェニルメチルアミンに代え
て適量の2,6−ジイソプロピルアニリンを用いると標記
化合物が得られた。m.p.176〜178℃。 【００５７】実施例20 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メチルフェニ
ル〔〔（2,2−ジフェニルエチル）アミノ〕スルホニ
ル〕カルバメートの合成 実施例18の一般的手順においてジフェニルメチルアミン
に代えて適量の2,2−ジフェニルエチルアミンを用いる
と標記化合物が得られた。m.p.139〜141℃。 【００５８】実施例21 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メチル−フェ
ニル〔（フェニルアミノ）スルホニル〕カルバメートの
合成 実施例18の一般的手順においてジフェニルメチルアミン
に代えて適量のアニリンを用いると標記化合物が得られ
た。m.p.186〜188℃。 【００５９】実施例22 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メチル−フェ
ニル〔（ジブチルアミノ）スルホニル〕カルバメートの
合成 実施例18の一般的手順においてジフェニルメチルアミン
に代えて適量のジ−ｎ−ブチルアミンを用いると標記化
合物が得られた。m.p.134〜135℃。 【００６０】実施例23 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メチルフェニ
ル〔（ジペンチルアミノ）スルホニル〕カルバメートの
合成 実施例18の一般的手順においてジフェニルメチルアミン
に代えて適量のジ−ｎ−ペンチルアミンを用いると標記
化合物が得られた。m.p.107〜108℃。 【００６１】実施例24 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メチルフェニ
ル〔〔ビス（１−メチルエチル）アミノ〕スルホニル〕
カルバメートの合成 実施例18の一般的手順においてジフェニルメチルアミン
に代えて適量のジイソプロピルアミンを用いると標記化
合物が得られた。m.p.198〜199℃。 【００６２】実施例25 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メチルフェニ
ル〔（ジヘキシルアミノ）スルホニル〕カルバメートの
合成 実施例18の一般的手順においてジフェニルメチルアミン
に代えて適量のジ−ｎ−ヘキシルアミンを用いると標記
化合物が得られた。m.p.66〜68℃。 【００６３】実施例26 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メチルフェニ
ル〔（ヘキシルアミノ）スルホニル〕カルバメートの合
成 実施例18の一般的手順においてジフェニルメチルアミン
に代えて適量のヘキシルアミンを用いると標記化合物が
得られた。m.p.123〜128℃。 【００６４】実施例27 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メチルフェニ
ル〔〔メチル（２−フェニルエチル）アミノ〕スルホニ
ル〕カルバメートの合成 実施例18の一般的手順においてジフェニルメチルアミン
に代えて適量のＮ−メチル−２−フェニルエチルアミン
を用いる標記化合物が得られた。m.p.140〜142℃。 【００６５】実施例28 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メチルフェニ
ル〔〔〔ビス−３−（ジ−メチルアミノ）プロピル〕ア
ミノ〕スルホニル〕カルバメートの合成 実施例18の一般的手順においてジフェニルメチルアミン
に代えて適量のビス−３−（ジメチルアミノ）プロピル
アミンを用いると標記化合物が得られた。1H NMR(CDC
l3)δ8.05(bs,1H), 7.05(s,2H), 3.29(m,4H)，2.87(m,4
H), 2.56(s,12H),2.29(s,3H), 1.91(m,4H), 1.37(s,18
H)ppm。 【００６６】実施例29 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メチルフェニ
ル〔（メチルオクチルアミノ）スルホニル〕カルバメー
トの合成 実施例18の一般的手順においてジフェニルメチルアミン
に代えて適量のＮ−メチルオクチルアミンを用いると標
記化合物が得られた。m.p.65〜68℃。 【００６７】実施例30 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メチル〔〔ビ
ス〔（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル〕アミノ〕
スルホニル〕カルバメートの合成 実施例18の一般的手順においてジフェニルメチルアミン
に代えて適量のビス−〔（テトラヒドロ−２−フラニ
ル）メチル〕アミンを用いると標記化合物が得られた。
m.p.108〜111℃。 【００６８】実施例31 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メチルフェニ
ル〔（ジオクチルアミノ）スルホニル〕カルバメートの
合成 実施例18の一般的手順においてジフェニルメチルアミン
に代えて適量のジ−ｎ−オクチルアミンを用いると標記
化合物が得られた。m.p.53〜55℃。 【００６９】実施例32 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メチルフェニ
ル〔〔〔メチル２−（２−ピリジニル）エチル〕アミ
ノ〕スルホニル〕カルバメート、塩酸塩の合成 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メチルフェニ
ル(クロロスルホニル）カルバメート(5.0ｇ，13.8mmo
l）のTHF 70ml中の溶液を、２−（β−メチルアミノエ
チル）ピリジン(1.88ｇ，13.8mmol）および過剰トリエ
チルアミン（〜２ml）のTHF 80ml中の溶液に室温でN2雰
囲気下に滴加した。その溶液を16時間撹拌後真空濃縮し
た。残留物を1N HClおよびEtOAcの間に分配し、そのEtO
Ac層をMgSO 4で乾燥し、濾過しそして蒸発させて得られ
た白色固体をヘキサンで摩砕して5.00ｇの標記化合物を
得た。m.p.178〜181℃。 【００７０】実施例33 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メチルフェニ
ル〔〔〔メチル２−（２−ピリジニル）エチル〕アミ
ノ〕スルホニル〕カルバメート、ナトリウム塩の合成 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メチルフェニ
ル〔〔〔メチル２−（２−ピリジニル）エチル〕アミ
ノ〕スルホニル〕カルバメート塩酸塩（2.75ｇ，5.5mmo
l）のEtOAc 50ml中の懸濁液に過剰の1N NaOH(30ml）を
添加した。その混合物を16時間撹拌し、有機層を分離
し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて得られ
た澄明油状物をヘキサンで摩砕して標記化合物を白色固
体として得た。m.p.133〜136℃。 【００７１】実施例34 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メチルフェニ
ル〔（ジデシルアミノ）スルホニル〕カルバメートの合
成 実施例18の一般的手順においてジフェニルメチルアミン
に代えて適量のジ−ｎ−デシルアミンを用いると標記化
合物がワックス様白色固体として得られた。m.p.63〜65
℃。 【００７２】実施例35 2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔〔ビス（１
−メチルエチル）アミノ〕スルホニル〕カルバメートの
合成 実施例11の一般的手順においてジ−ｎ−ブチルアミンに
代えて適量のジイソプロピルアミンを用いると標記化合
物が得られた。m.p.126〜131℃。 【００７３】実施例36 2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔〔（１−メ
チルエチル）フェニルメチル）アミノ〕スルホニル〕カ
ルバメートの合成 実施例11の一般的手順においてジ−ｎ−ブチルアミンに
代えて適量のＮ−イソプロピルベンジルアミンを用いる
と標記化合物が得られた。m.p.156〜159℃。 【００７４】実施例37 2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔（ヘキシル
アミノ）スルホニル〕カルバメートの合成 実施例11の一般的手順においてジ−ｎ−ブチルアミンに
代えて適量のｎ−ヘキシルアミンを用いると標記化合物
が得られた。m.p.105〜106.5℃。 【００７５】実施例38 2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔（ジオクチ
ルアミノ）スルホニル〕カルバメートの合成 実施例11の一般的手順において、ジ−ｎ−ブチルアミン
に代えて適量のジ−ｎ−オクチルアミンを用いると標記
化合物が得られた。m.p.64〜67℃。 【００７６】実施例39 2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔〔シクロヘ
キシル（１−メチルエチル）アミノ〕スルホニル〕カル
バメートの合成 実施例11の一般的手順においてジ−ｎ−ブチルアミンに
代えて適量のＮ−イソプロピルシクロヘキシルアミンを
用いると標記化合物が得られた。m.p.133〜135℃。 【００７７】実施例40 2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔（メチルオ
クチルアミノ）スルホニル〕カルバメートの合成 実施例11の一般的手順においてジ−ｎ−ブチルアミンに
代えて適量のＮ−メチルオクチルアミンを用いると標記
化合物が得られた。m.p.32〜35℃。 【００７８】実施例41 2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔（ジヘキシ
ルアミノ）スルホニル〕カルバメートの合成 実施例11の一般的手順においてジ−ｎ−ブチルアミンに
代えて適量のジ−ｎ−ヘキシルアミンを用いると標記化
合物が得られた。m.p.57〜61℃。 【００７９】実施例42 2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔（ジペンチ
ルアミノ）スルホニル〕カルバメートの合成 実施例11の一般的手順において、ジ−ｎ−ブチルアミン
に代えて適量のジ−ｎ−ペンチルアミンを用いると標記
化合物が得られた。m.p.69〜70℃。 【００８０】実施例43 ドデシル〔〔（2,4,6−トリメトキシフェニル）アミ
ノ〕スルホニル〕カルバメートの合成 実施例２の一般的手順において2,6−ジイソプロピルア
ニリンに代えて適量の2,4,6−トリメトキシアニリンを
用いると標記化合物が得られた。m.p.133〜136℃。以下
の実施例44〜49は本発明の最終生成物を製造する上で有
用な中間体の製造を教示するものである。 【００８１】実施例44 メチル（クロロスルホニル）カルバメートの合成（参考
文献：Org. Synth. 56 40(1977)) メタノール(10.2ml，252mmol）のトルエン15ml中の溶液
をクロロスルホニルイソシアネート(22.0ml，252mmol）
のトルエン75ml中の溶液に０℃で滴加した。冷却浴を除
き、そして室温で半時間撹拌した。次にこれを０℃に冷
却しそして65mlの氷冷ヘキサンを添加した。白色沈殿を
濾集しそして少量の冷ヘキサンで２回洗浄して33.0ｇの
白色固体を得た。m.p.72〜74℃。 【００８２】実施例45 ドデシル（クロロスルホニル）カルバメートの合成（参
考文献：R. Graf, Chem.Ber. 96 56(1963)) ｎ−ドデシルアルコール（107ｇ，52.4mmol）のEt2O 10
0ml中の溶液をクロロスルホニルイソシアネート（5.0m
l，57.4mmol）のEt2O 100ml中の溶液に−15℃でN2雰囲
気下に滴加した。得られた混合物を２時間撹拌しそして
真空濃縮した。残留物を冷ヘキサンで摩砕して得られた
白色固体を濾集して19.12ｇの白色固体を得た。m.p.62
〜63℃。 【００８３】実施例46 2,6−ビス(１−メチルエチル）フェニル（クロロスルホ
ニル）カルバメートの合成（参考文献：Phos ＆ Sulf 1
9 167(1984)) 2,6−ジイソプロピルフェノール(37.1ml，0.2mol）のEt
2O 200中の溶液をクロロスルホニルイソシアネート（1
7.4ml，0.2mol）のEt2O 200ml中の溶液に−15℃で滴加
した。次にこれを−15℃でN2雰囲気下に16時間撹拌し
た。濃縮して得られた橙色油状物をヘキサンで摩砕しそ
して速かに濾集して55.64ｇ（87％）の生成物を白色固
体として得た。 【００８４】実施例47 2,6−ビス（1.1−ジメチルエチル）フェニル（クロロス
ルホニル）カルバメートの合成（参考文献：Phos ＆ Su
lf 19 167(1984)) 2,6−ジ−ｔ−ブチルフェノール(20.63ｇ，0.1mol）のE
t2O 100ml中の溶液をクロロスルホニルイソシアネート
(8.7ml，0.1mol）のEt2O 100ml中の溶液に−15℃（アセ
トン／氷浴）でN2雰囲気下に滴加した。これを１時間撹
拌した後真空濃縮して残った粘稠ゲルをヘキサンで摩砕
し、濾過して28.60ｇ（82％）の標記化合物を白色固体
として得た。m.p.135〜137℃。 【００８５】実施例48 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メチルフェニ
ル（クロロスルホニル）カルバメートの合成（参考文
献：Phos ＆ Sulf 19 167(1984)) 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール（22.04
ｇ，0.1mol)のEt2O 100ml中の溶液をクロロスルホニル
イソシアネート(8.7ml，0.1mol）のEt2O 100ml中の溶液
に−15℃でN2雰囲気下に滴加した。これを２時間撹拌
し、濃縮しそして生成ゲルをヘキサンで摩砕して26.82
ｇ（74％）の標記化合物を白色固体として得た。 【００８６】実施例49 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メトキシフェ
ニル（クロロスルホニル）カルバメートの合成 3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール（30.
0ｇ，0.127mol）のEt2O 200ml中の溶液をクロロスルホ
ニルイソシアネート(12.2ml，0.14mol）のEt2O250ml中
の溶液に−15℃でN2雰囲気下に滴加した。これを１時間
撹拌した後真空乾燥して得られた粘稠ゲルとしての41.0
ｇの生成物をそれ以上精製することなく用いた。 【００８７】以下に記述される実施例は本発明化合物の
最終生成物の製造を例示するものである。実施例11の手
順においてジ−ｎ−ブチルアミンに代えて適量の後掲の
アミンを用いると後掲の各生成物が得られた： 【００８８】 【表５】【００８９】実施例55 〔1,1′：3′，１″−ターフェニル〕−2′−イル（ク
ロロスルホニル）カルバメートの合成 2,6−ジフェニルフェノール(25.0ｇ，101mmol）のエチ
ルエーテル250ml中の溶液をクロロスルホニルイソシア
ネート（9.7ml，112μmol）のヘキサン100ml中の溶液に
−15℃で窒素雰囲気下に滴加した。生成白色懸濁液を２
時間かけて室温まで昇温させた。真空濃縮し、氷冷ヘキ
サンで摩砕した。真空濾過により標記化合物を白色固体
として得た。m.p.159〜162℃。 【００９０】実施例56 〔1,1′：3′,1″−ターフェニル〕−2′−イル
〔〔〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル）アミ
ノ〕スルホニル〕カルバメートの合成 〔1,1′：3′,1″−ターフェニル〕−2′−イル（クロ
ロスルホニル）カルバメート（5.0ｇ，12.9mmol）のテ
トラヒドロフラン75ml中の溶液を2,6−ジイソプロピル
アニリン（2.29ｇ，12.9mmol）およびトリエチルアミン
（1.3ｇ，12.9mmol)のテトラヒドロフラン100ml中の溶
液に−15℃で窒素雰囲気下に滴加した。生成混合物を室
温にまで加温しそして16時間撹拌した。真空濃縮しそし
て残留物を水と酢酸エチルの間に分配した。有機層をMg
SO4で乾燥しそして蒸発させて灰色がかった白色の固体
を得た。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより標記
化合物を得た。m.p.166〜168℃。 【００９１】実施例57 2,6−ビス(１−メチルエチル）フェニル〔(ジブチルア
ミノ)スルホニル〕カルバメートモノナトリウム塩の合
成 2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔（ジブチル
アミノ）スルホニル〕カルバメート（5.5ｇ，13.3mmo
l）のテトラヒドロフラン75ml中の溶液を、水素化ナト
リウム（0.4ｇ，鉱油中の80％分散液，13.3mmol）のテ
トラヒドロフラン50ml中の懸濁液に０℃で窒素雰囲気下
に滴加した。３時間撹拌し徐々に室温まで加温した。真
空濃縮しそしてヘキサンで摩砕して標記化合物を得た。
m.p.162〜166℃。 【００９２】実施例58 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）フェニル〔〔（ジフ
ェニルメチル）アミノ〕スルホニル〕メチルカルバメー
トの合成 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）フェニル〔〔（ジフ
ェニルメチル）アミノ〕スルホニル〕カルバメート(3.0
ｇ，6.1mmol）およびヨウ化メチル（0.95ｇ，6.7mmol）
のアセトニトリル50ml中の溶液に1.8−ジアザビシクロ
〔5.4.0〕ウンデカ−７−エン（1.0ml，6.7mmol）を室
温で一度に添加し、そして生成混合物を16時間撹拌し
た。1N HClと酢酸エチルの間に分配した。その有機層を
MgSO4で乾燥し、濾過しそして蒸発させて橙色油状物を
得た。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより標記化
合物を得た。m.p.175〜178℃。 【００９３】 【化１９】
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｋ 31/4453 Ａ６１Ｋ 31/4453
31/495 31/495
31/5375 31/5375
Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06
43/00 １１１ 43/00 １１１
(72)発明者 スリスコビツク，ドラーゴ・ロバート
アメリカ合衆国ミシガン州48197．イプ
シランテイ．コールブールバード4860
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 31/27
A61K 31/341
A61K 31/40
A61K 31/404
A61K 31/4402
A61K 31/4453
A61K 31/495
A61K 31/5375
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 【請求項１】 下記の一般式 【化１】 〔式中、 Ｘは硫黄または酸素であり；Ｒは水素、１〜８個の炭素
原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキルまたはベン
ジルであり；Ｒ1は、 (ａ) 未置換であるか、またはフェニル、１〜６個の炭
素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、１〜６
個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキ
シ、フェノキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ニト
ロ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキ
ル（式中アルキルは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状
または分枝鎖状アルキルである）、−(ＣＨ2)pＮＲ4Ｒ5
（式中ｐは０または１であり、そしてＲ4およびＲ5の各
々は、水素であるかまたは１〜４個の炭素原子を有する
直鎖状または分枝鎖状アルキル基である）より選択され
る１〜３個の置換分で置換されたフェニル； (ｂ) 未置換であるかまたはフェニル、１〜６個の炭素
原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、１〜６個
の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ、
フェノキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ニトロ、
トリフルオロメチル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル
（式中アルキルは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝鎖状アルキルである）、−(ＣＨ2)pＮＲ4Ｒ
5（式中ｐ、Ｒ 4およびＲ5は前述の意味を有する）より
選択される１〜３個の置換分で置換された１−または２
−ナフチル； (ｃ) 基 【化２】 （式中ｔは０または１〜４であり；ｗは０または１〜４
であるがただしｔとｗの和は５を超えることはなく；Ｒ
6およびＲ7は水素または１〜６個の炭素原子を有するア
ルキルより独立的に選択され、あるいはＲ6が水素であ
る場合にはＲ7はＲ 8について定義される基より選択され
ることができ；そしてＲ8はフェニルであるかまたは１
〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキ
ル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状
アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭
素、ニトロ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＨ、ＣＯＯ
アルキル（式中アルキルは１〜４個の炭素原子を有する
直鎖状または分枝鎖状アルキルである）または−(Ｃ
Ｈ2)pＮＲ4Ｒ5（式中ｐ、Ｒ4およびＲ5は前述の意味を
有する）より選択される１〜３個の置換分で置換された
フェニルである）； (ｄ) −(ＣＨ2)s−Ｑ（式中ｓは０〜３の数値であり、
そしてＱは少くとも一つの環員中に少くとも１〜４個の
窒素、酸素または硫黄原子を含む５−または６−員の単
環式または縮合二環式ヘテロ環である）；または (ｅ) １〜２０個の炭素原子を有し、そして飽和されて
いるかまたは１〜３個の二重結合を含む直鎖状または分
枝鎖状炭化水素であり；Ｒ2およびＲ3の各々は、 (ａ) 水素； (ｂ) 基 【化３】 （式中、ｔ、ｗ、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は前述の意味を有
する）； (ｃ) １〜２０個の炭素原子を有し、そして飽和されて
いるかまたは１〜３個の二重結合を含む直鎖状または分
枝鎖状炭化水素； (ｄ) 末端炭素がヒドロキシまたは−ＮＲ6Ｒ7（式中Ｒ
6およびＲ7は前述の意味を有する）で置換されている１
〜６個の炭素原子を有するアルキル基； (ｅ) −(ＣＨ2)sＱ（式中ｓおよびＱは前述の意味を有
する）； (ｆ) フェニルまたは、フェニル、１〜６個の炭素原子
を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、１〜６個の炭
素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ、フェ
ノキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ニトロ、トリ
フルオロメチル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル（式中
アルキル部分は１〜４個の炭素原子を有する直鎖状また
は分枝鎖状アルキルである）、または−(ＣＨ2)pＮＲ4
Ｒ5（式中、ｐ、Ｒ4およびＲ5は前述の意味を有する）
より選択される１〜３個の置換分で置換されたフェニル
であり、あるいは (ｇ) ＮＲ2Ｒ3は一緒になって、ピロリジノ、ピペリジ
ノ、モルホリノまたはピペラジノ（それらは各々未置換
であるかまたはフェニル、１〜６個の炭素原子を有する
直鎖状または分枝鎖状アルキルより選択される１個の置
換分により置換されている）より選択される単環式ヘテ
ロ環基を形成する、そして (ｉ) Ｒ2およびＲ3の各々が基 【化４】 である場合には、Ｒ7は水素であるかまたは１〜６個の
炭素原子を有するアルキルであり； (ii) Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のうちの少くとも一つはフェ
ニルまたは置換フェニルであり； (iii) Ｒ2およびＲ3が同時に共に水素であることはな
い）である〕で示される化合物またはその薬学的に許容
し得る塩および適量の薬学的に許容し得る担体より成る
高コレステロール血症またはアテローム硬化症の治療
剤。
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