JPH0725728B2 - Ｎ‐〔〔（２，６‐ジ置換）フエニル〕‐ｎ′‐ジアリールアルキル〕尿素 - Google Patents
Ｎ‐〔〔（２，６‐ジ置換）フエニル〕‐ｎ′‐ジアリールアルキル〕尿素Info
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- JPH0725728B2 JPH0725728B2 JP1075243A JP7524389A JPH0725728B2 JP H0725728 B2 JPH0725728 B2 JP H0725728B2 JP 1075243 A JP1075243 A JP 1075243A JP 7524389 A JP7524389 A JP 7524389A JP H0725728 B2 JPH0725728 B2 JP H0725728B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
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- A61P3/06—Antihyperlipidemics
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、薬理学的活性を有する化合物、これらの化合
物を含有する薬学的組成物および薬学的治療方法に関す
るものである。更に詳しくは、本発明は、酸素アシル−
コエンザイムA:コレステロールアシルトランスフエラー
ゼ（ACAT）を阻害するある置換された尿素およびチオ尿
素化合物、これらの化合物を含有する薬学的組成物およ
び高コレステロール血症およびアテローム動脈硬化症を
治療する方法に関するものである。
物を含有する薬学的組成物および薬学的治療方法に関す
るものである。更に詳しくは、本発明は、酸素アシル−
コエンザイムA:コレステロールアシルトランスフエラー
ゼ（ACAT）を阻害するある置換された尿素およびチオ尿
素化合物、これらの化合物を含有する薬学的組成物およ
び高コレステロール血症およびアテローム動脈硬化症を
治療する方法に関するものである。
近年、ヒトのコレステロールの上昇した血漿レベルが病
理的疾患において果す役割が、非常に注目されている。
血管中におけるコレステロールの沈着は、冠状心疾患を
包含する種々な病理的疾患の原因として指摘されてい
る。
理的疾患において果す役割が、非常に注目されている。
血管中におけるコレステロールの沈着は、冠状心疾患を
包含する種々な病理的疾患の原因として指摘されてい
る。
初期においては、この問題の研究は、全血清のコレステ
ロールレベルを低下するのに有効である治療剤の発見に
向けられていた。現在においては、コレステロールは、
コレステリルエステルおよびトリグリセリドからなる内
芯と主としてリン脂質および特定の受容体によつて認識
される種々の型の蛋白質からなる外部部分からなる複合
粒子の形態で、血液中にはこばれるということが知られ
ている。例えば、コレステロールは、低比重リポ蛋白コ
レステロール（LDLコレステロール）の形態で血管中の
沈着部位にはこばれそして高比重リポ蛋白コレステロー
ル（HDLコレステロール）の形態でこのような沈着部位
からはなれる。
ロールレベルを低下するのに有効である治療剤の発見に
向けられていた。現在においては、コレステロールは、
コレステリルエステルおよびトリグリセリドからなる内
芯と主としてリン脂質および特定の受容体によつて認識
される種々の型の蛋白質からなる外部部分からなる複合
粒子の形態で、血液中にはこばれるということが知られ
ている。例えば、コレステロールは、低比重リポ蛋白コ
レステロール（LDLコレステロール）の形態で血管中の
沈着部位にはこばれそして高比重リポ蛋白コレステロー
ル（HDLコレステロール）の形態でこのような沈着部位
からはなれる。
これらの発見によつて、血清コレステロールを制御する
治療剤に対する研究は、より選択的な作用を有する化合
物、即ち、HDLコレステロールの血清レベルを上昇させ
そして（または）LDLコレステロールのレベルを低下す
るのに有用である化合物の発見に向けられている。この
ような化合物は、血清コレステロールのレベルを適度化
するのに有効であるけれども、このような化合物は腸壁
を通る体内への食餌コレステロールの初期吸収を制御す
るのには殆んど有効でない。
治療剤に対する研究は、より選択的な作用を有する化合
物、即ち、HDLコレステロールの血清レベルを上昇させ
そして（または）LDLコレステロールのレベルを低下す
るのに有用である化合物の発見に向けられている。この
ような化合物は、血清コレステロールのレベルを適度化
するのに有効であるけれども、このような化合物は腸壁
を通る体内への食餌コレステロールの初期吸収を制御す
るのには殆んど有効でない。
腸粘膜細胞においては、食餌コレステロールは遊離コレ
ステロールとして吸収される。この遊離コレステロール
は、それがキロミクロンに包まれそれから血流中に放出
される前に、酵素アシル−CoA:コレステロールアシルト
ランスフエラーゼ（ACAT）の作用によつてエステル化さ
れなければならない。従つて、ACATの作用を有効に阻害
する治療剤は、血流中への食餌コレステロールの腸吸収
または予め身体自身の恒常の作用によつて腸内に放出さ
れたコレステロールの再吸収を防止する。
ステロールとして吸収される。この遊離コレステロール
は、それがキロミクロンに包まれそれから血流中に放出
される前に、酵素アシル−CoA:コレステロールアシルト
ランスフエラーゼ（ACAT）の作用によつてエステル化さ
れなければならない。従つて、ACATの作用を有効に阻害
する治療剤は、血流中への食餌コレステロールの腸吸収
または予め身体自身の恒常の作用によつて腸内に放出さ
れたコレステロールの再吸収を防止する。
DeVriesらに対して発行された米国特許第4,387,105号
は、あるジアルキル尿素およびジアルキルチオ尿素化合
物を使用してアテローム動脈硬化症を治療する方法を開
示している。
は、あるジアルキル尿素およびジアルキルチオ尿素化合
物を使用してアテローム動脈硬化症を治療する方法を開
示している。
DeVriesらに対して発行された米国特許第4,387,106号
は、あるＮ−フエニル−またはＮ−〔置換（フエニ
ル）〕−Ｎ′,N′−ジアルキル尿素およびチオ尿素化合
物を使用してアテローム動脈硬化症を治療する方法を開
示している。
は、あるＮ−フエニル−またはＮ−〔置換（フエニ
ル）〕−Ｎ′,N′−ジアルキル尿素およびチオ尿素化合
物を使用してアテローム動脈硬化症を治療する方法を開
示している。
DeVriesらに対して発行された米国特許第4,387,106号
は、あるトリ置換されたＮ−〔置換（フエニル）〕−
Ｎ′,N′−ジアリールアルキル尿素およびチオ尿素化合
物を使用してアテローム動脈硬化症を治療する方法を開
示している。
は、あるトリ置換されたＮ−〔置換（フエニル）〕−
Ｎ′,N′−ジアリールアルキル尿素およびチオ尿素化合
物を使用してアテローム動脈硬化症を治療する方法を開
示している。
DeVriesらに対して発行された米国特許第4,397,868号
は、あるトリ置換された尿素化合物を使用してアテロー
ム動脈硬化症を治療する方法を開示している。
は、あるトリ置換された尿素化合物を使用してアテロー
ム動脈硬化症を治療する方法を開示している。
DeVriesらに対して発行された米国特許第4,473,579号
は、あるテトラ置換された尿素化合物およびアテローム
動脈硬化症を治療するための治療剤としてのこれらの化
合物の使用を開示している。
は、あるテトラ置換された尿素化合物およびアテローム
動脈硬化症を治療するための治療剤としてのこれらの化
合物の使用を開示している。
DeVriesらに対して発行された米国特許第4,623,662号
は、トリ置換した尿素およびチオ尿素のあるものを使用
することにより動脈壁へのコレステロール沈着を低減さ
せる方法を開示している。
は、トリ置換した尿素およびチオ尿素のあるものを使用
することにより動脈壁へのコレステロール沈着を低減さ
せる方法を開示している。
発明の要約 本発明は、構造 を有するACAT阻害活性を有する化合物群を提供する。
上記式中、R1およびR2は１〜６個の炭素原子のアルキル
であり、ｎは０または１の整数であり、ｎ′は０または
１の整数であり、Ｘは酸素であり、ArおよびAr′はフェ
ニルである。
であり、ｎは０または１の整数であり、ｎ′は０または
１の整数であり、Ｘは酸素であり、ArおよびAr′はフェ
ニルである。
発明の詳細な説明 本発明の化合物は、酵素アシルCoA:コレステロールアシ
ルトランスフエラーゼ（ACAT）の阻害剤としての強力な
活性を有する置換された尿素およびチオ尿素の群を形成
しそしてその結果高コレステロール血症およびアテロー
ム動脈硬化症の治療剤として有用である。
ルトランスフエラーゼ（ACAT）の阻害剤としての強力な
活性を有する置換された尿素およびチオ尿素の群を形成
しそしてその結果高コレステロール血症およびアテロー
ム動脈硬化症の治療剤として有用である。
本発明の化合物においては、尿素部分の第１の窒素原子
は、２−および６−位においてアルキルにより置換され
ているフエニル基によつてモノ置換されている。本発明
の好適な化合物は、2,6−ジアルキル置換化合物であ
る。2,6−ビス（１−メチルエチル）化合物がもつと好
適である。
は、２−および６−位においてアルキルにより置換され
ているフエニル基によつてモノ置換されている。本発明
の好適な化合物は、2,6−ジアルキル置換化合物であ
る。2,6−ビス（１−メチルエチル）化合物がもつと好
適である。
本発明の範囲に包含されるものとして企図される化合物
の例は、次の通りである。
の例は、次の通りである。
Ｎ−（2,6−ジエチルフエニル）−Ｎ′−（1,2−ジフエ
ニルエチル）尿素 Ｎ−（2,6−ジエチルフエニル）−Ｎ′−（ジフエニル
メチル）尿素 Ｎ−（2,6−ジエチルフエニル）−Ｎ′−（2,2−ジフエ
ニルエチル）尿素 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′（2,2−ジフエニルエチル）尿素 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−（ジフエニルメチル）尿素 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル−Ｎ′
−（1,2−ジフエニルエチル）尿素 本明細書を通して使用される“アルキル”なる語は、１
個の水素原子の除去によつて１〜６個の炭素原子の飽和
炭化水素から誘導された有枝鎖状または非有枝鎖状の炭
化水素基を意味する。本発明の範囲に包含されるものと
して企図されたアルキル基の例は、メチル、エチル、プ
ロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピ
ル、２−メチルプロピルおよび1,1−ジメチルエチルを
包含する。
ニルエチル）尿素 Ｎ−（2,6−ジエチルフエニル）−Ｎ′−（ジフエニル
メチル）尿素 Ｎ−（2,6−ジエチルフエニル）−Ｎ′−（2,2−ジフエ
ニルエチル）尿素 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′（2,2−ジフエニルエチル）尿素 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−（ジフエニルメチル）尿素 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル−Ｎ′
−（1,2−ジフエニルエチル）尿素 本明細書を通して使用される“アルキル”なる語は、１
個の水素原子の除去によつて１〜６個の炭素原子の飽和
炭化水素から誘導された有枝鎖状または非有枝鎖状の炭
化水素基を意味する。本発明の範囲に包含されるものと
して企図されたアルキル基の例は、メチル、エチル、プ
ロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピ
ル、２−メチルプロピルおよび1,1−ジメチルエチルを
包含する。
本発明の化合物が塩基性窒素原子を有する場合において
は、化合物は酸付加塩を形成することができる。これら
の酸付加塩も、また、本発明の範囲に含まれるものとし
て企図される。
は、化合物は酸付加塩を形成することができる。これら
の酸付加塩も、また、本発明の範囲に含まれるものとし
て企図される。
酸付加塩は、融点および融解度のようなある性質におい
て遊離塩基形態の化合物と異なつているけれども、これ
らの化合物は本発明の目的に対しては遊離塩基形態の化
合物と均等であるとみなされる。
て遊離塩基形態の化合物と異なつているけれども、これ
らの化合物は本発明の目的に対しては遊離塩基形態の化
合物と均等であるとみなされる。
酸付加塩は、遊離塩基形態の化合物を１当量の適当な非
毒性の薬学的に許容し得る酸と反応させ次いで反応のた
めに使用した溶剤を蒸発しそしてもし必要ならば塩を再
結晶することによつて、遊離塩基形態の化合物から形成
させることができる。遊離塩基は、塩の水溶液を炭酸ナ
トリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナ
トリウムなどのような適当な塩基と反応させることによ
つて、酸付加塩から得ることができる。
毒性の薬学的に許容し得る酸と反応させ次いで反応のた
めに使用した溶剤を蒸発しそしてもし必要ならば塩を再
結晶することによつて、遊離塩基形態の化合物から形成
させることができる。遊離塩基は、塩の水溶液を炭酸ナ
トリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナ
トリウムなどのような適当な塩基と反応させることによ
つて、酸付加塩から得ることができる。
本発明の化合物の酸付加塩を形成するのに適した酸とし
ては、必ずしも限定するものではないが、酢酸、安息香
酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸、臭化水素酸、塩酸、
クエン酸、フマール酸、グルコン酸、グルクロン酸、グ
ルタミン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、メタンスル
ホン酸、パモイツク酸（pamoic acid）、サリチル酸、
ステアリン酸、コハク酸、および硫酸を包含する。非毒
性の薬学的に許容し得る塩の形成に対して適当な酸の群
は、製薬処方技術の専門家によく知られている。例え
ば、Stephen N. Bergeら:J.Pharm.Sciences 66巻１〜19
頁（1977年）を参照されたい。
ては、必ずしも限定するものではないが、酢酸、安息香
酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸、臭化水素酸、塩酸、
クエン酸、フマール酸、グルコン酸、グルクロン酸、グ
ルタミン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、メタンスル
ホン酸、パモイツク酸（pamoic acid）、サリチル酸、
ステアリン酸、コハク酸、および硫酸を包含する。非毒
性の薬学的に許容し得る塩の形成に対して適当な酸の群
は、製薬処方技術の専門家によく知られている。例え
ば、Stephen N. Bergeら:J.Pharm.Sciences 66巻１〜19
頁（1977年）を参照されたい。
本発明の化合物は、また、化合物中における１またはそ
れ以上の不斉中心の存在のために、種々な立体異性形態
で存在することができる。本発明は、すべての立体異性
形態の化合物ならびにラセミ混合物を包含するそれらの
混合物を企図する。もし必要ならば、例えばキラルクロ
マトグラフイーカラムにおける立体異性体の分離のよう
な当該技術において知られている方法によつて、個々の
立体異性体を得ることができる。
れ以上の不斉中心の存在のために、種々な立体異性形態
で存在することができる。本発明は、すべての立体異性
形態の化合物ならびにラセミ混合物を包含するそれらの
混合物を企図する。もし必要ならば、例えばキラルクロ
マトグラフイーカラムにおける立体異性体の分離のよう
な当該技術において知られている方法によつて、個々の
立体異性体を得ることができる。
更に、本発明の化合物は、非溶媒和形態ならびに水、エ
タノールなどのような薬学的に許容し得る溶剤との溶媒
和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態
は、本発明の目的に対して非溶媒和形態と均等であると
見做される。
タノールなどのような薬学的に許容し得る溶剤との溶媒
和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態
は、本発明の目的に対して非溶媒和形態と均等であると
見做される。
本発明の化合物は、適当に置換された2,6−ジ置換イソ
シアネートを所望のアミンと反応させることによつて製
造される。
シアネートを所望のアミンと反応させることによつて製
造される。
反応は、一般に、室温と溶剤の沸点との間の何れかの温
度で酢酸エチルのような極性の非プロトン性有機溶剤中
において実施される。室温が好適である。
度で酢酸エチルのような極性の非プロトン性有機溶剤中
において実施される。室温が好適である。
反応は、クロマトグラフイーのような手段による混合物
の分析が反応が実質的に完了したことを示すまで進行さ
せる。反応時間は、特定の試薬および使用される反応温
度によつて、約２時間と約24時間との間に変化すること
ができる。出発イソシアネート化合物は、既知であるか
または商業的に入手することができる。または、これま
で知られていない場合は、それらは、当該技術において
よく知られている方法によつて、相当するアミン化合物
から製造される。出発ジアリールアミン化合物も、ま
た、既知であるかまたは当該技術においてよく知られて
いる方法によつて、商業的に入手できる出発物質から容
易に合成される。
の分析が反応が実質的に完了したことを示すまで進行さ
せる。反応時間は、特定の試薬および使用される反応温
度によつて、約２時間と約24時間との間に変化すること
ができる。出発イソシアネート化合物は、既知であるか
または商業的に入手することができる。または、これま
で知られていない場合は、それらは、当該技術において
よく知られている方法によつて、相当するアミン化合物
から製造される。出発ジアリールアミン化合物も、ま
た、既知であるかまたは当該技術においてよく知られて
いる方法によつて、商業的に入手できる出発物質から容
易に合成される。
第１表に与えられたデータから立証されるように、本発
明の化合物は、酵素アシル−CoA:コレステロールアシル
トランスフエラーゼ（ACAT）の強力な阻害剤でありそし
てその結果腸細胞壁を横切るコレステロールのエステル
化および輸送を防止するのに有効である。従つて、本発
明の化合物は、高コレステロール血症またはアテローム
動脈硬化症の治療用薬学的処方に有用である。
明の化合物は、酵素アシル−CoA:コレステロールアシル
トランスフエラーゼ（ACAT）の強力な阻害剤でありそし
てその結果腸細胞壁を横切るコレステロールのエステル
化および輸送を防止するのに有効である。従つて、本発
明の化合物は、高コレステロール血症またはアテローム
動脈硬化症の治療用薬学的処方に有用である。
試験管内試験 ACATを阻害する本発明の代表的化合物の能力を、Field
F.J.およびSalone R.G.:Biochemica et Biophysica 712
巻 557〜570頁（1982年）に十分に詳細に記載されてい
る試験管内試験を使用して測定する。この試験は、ウサ
ギの腸ミクロソームを含有する組織中の放射線標識した
オレイン酸から形成された放射線標識されたコレステロ
ールオレエートの量を測定することによつて、オレイン
酸によるコレステロールのアシル化を阻害する試験化合
物の能力を評価するものである。
F.J.およびSalone R.G.:Biochemica et Biophysica 712
巻 557〜570頁（1982年）に十分に詳細に記載されてい
る試験管内試験を使用して測定する。この試験は、ウサ
ギの腸ミクロソームを含有する組織中の放射線標識した
オレイン酸から形成された放射線標識されたコレステロ
ールオレエートの量を測定することによつて、オレイン
酸によるコレステロールのアシル化を阻害する試験化合
物の能力を評価するものである。
IC50値、即ち、酵素の50％発現を阻害するのに必要な試
験化合物の濃度として示されるデータは、第１表に示さ
れる通りである。
験化合物の濃度として示されるデータは、第１表に示さ
れる通りである。
第１表 化合物の実施例番号 IC50 （μＭ） １ 0.093 ２ 0.080 ３ 0.091 ４ 0.024 ５ 0.045 生体内試験 PCCと称される生体内スクリーン試験において、雄のス
プラグ−ダウレーラット（体重約200g）を、無作為に群
に分割しそして食餌中に混合される試験薬剤0.05％と一
緒に落花生油5.5％、コレステロール1.5％およびコール
酸0.3〜0.5％を混入した正規の食餌（regular chow die
t）〔USA、62224、Illinois、Mascoutah、West Fuesser
Road 711のRalston Purina社のPurinaNo.5002〕を自由
に与える。１週間後に、動物をエーテル麻酔しそして血
液試料を心臓からとりそして0.14％エチレンジアミン四
酢酸（EDTA）と混合して全コレステロールを測定する。
本発明の代表的化合物に対するこの試験の結果は、第２
表に示す通りである。
プラグ−ダウレーラット（体重約200g）を、無作為に群
に分割しそして食餌中に混合される試験薬剤0.05％と一
緒に落花生油5.5％、コレステロール1.5％およびコール
酸0.3〜0.5％を混入した正規の食餌（regular chow die
t）〔USA、62224、Illinois、Mascoutah、West Fuesser
Road 711のRalston Purina社のPurinaNo.5002〕を自由
に与える。１週間後に、動物をエーテル麻酔しそして血
液試料を心臓からとりそして0.14％エチレンジアミン四
酢酸（EDTA）と混合して全コレステロールを測定する。
本発明の代表的化合物に対するこの試験の結果は、第２
表に示す通りである。
高コレステロール血症またはアテローム動脈硬化症を治
療する治療剤としての治療的使用において、本発明の薬
学的方法に使用される化合物は１日当り250〜1000mgの
投与量で患者に投与される。体重70kgの正常なヒト成人
に対して、この量は１日につき体重1kg当り５〜20mgの
投与量に当る。しかしながら、使用される具体的な投与
量は、患者の必要性、治療される病気の程度および使用
される化合物の活性度によつて、変化することができ
る。特定の状況に対する最適の投与量の決定は、当業者
の熟練の範囲内にある。
療する治療剤としての治療的使用において、本発明の薬
学的方法に使用される化合物は１日当り250〜1000mgの
投与量で患者に投与される。体重70kgの正常なヒト成人
に対して、この量は１日につき体重1kg当り５〜20mgの
投与量に当る。しかしながら、使用される具体的な投与
量は、患者の必要性、治療される病気の程度および使用
される化合物の活性度によつて、変化することができ
る。特定の状況に対する最適の投与量の決定は、当業者
の熟練の範囲内にある。
本発明の化合物から薬学的組成物を製造するに際して、
不活性の薬学的に許容し得る担体は、固体または液体で
ある。固体形態の製剤は、粉末、錠剤、分散性顆粒、カ
プセルおよびカシエーを包含する。
不活性の薬学的に許容し得る担体は、固体または液体で
ある。固体形態の製剤は、粉末、錠剤、分散性顆粒、カ
プセルおよびカシエーを包含する。
固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁
剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用し得る１また
はそれ以上の物質であることができる。それは、また、
封入物質であつてもよい。
剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用し得る１また
はそれ以上の物質であることができる。それは、また、
封入物質であつてもよい。
粉剤においては、担体は、微細な活性成分と混合される
微細な固体である。錠剤においては、活性化合物を適当
な割合で必要な結合性を有する担体と混合しそして圧縮
して望ましい形状およびサイズにする。
微細な固体である。錠剤においては、活性化合物を適当
な割合で必要な結合性を有する担体と混合しそして圧縮
して望ましい形状およびサイズにする。
粉剤および錠剤は、好適には、活性成分約５〜70重量％
を含有する。適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチ
ン、デキストリン、殿粉、トラガントゴム、メチルセル
ローズ、ナトリウムカルボキシメチルセルローズ、低融
点ワツクス、ココアバターなどである。
を含有する。適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチ
ン、デキストリン、殿粉、トラガントゴム、メチルセル
ローズ、ナトリウムカルボキシメチルセルローズ、低融
点ワツクス、ココアバターなどである。
“製剤”なる語は、活性成分（他の担体を有するかまた
は有しない）が担体によつて囲まれそしてその結果活性
成分が担体と一緒になつたカプセルを与える担体として
の封入物質と活性化合物との処方を包含するように企図
される。同様に、カシエーもまた包含される。
は有しない）が担体によつて囲まれそしてその結果活性
成分が担体と一緒になつたカプセルを与える担体として
の封入物質と活性化合物との処方を包含するように企図
される。同様に、カシエーもまた包含される。
錠剤、粉末、カシエーおよびカプセルは、経口投与に適
した固体の投与形態として使用することができる。
した固体の投与形態として使用することができる。
液状形態の製剤は、経口投与に適した溶液または経口投
与に適した懸濁液および乳濁液を包含する。経口投与用
の水溶液は、活性化合物を水に溶解しそして必要に応じ
て適当な風味剤、着色剤、安定剤および濃化剤を加える
ことによつて製造することができる。経口的に使用され
る水性懸濁液は、微細な活性成分を、天然または合成ゴ
ム、樹脂、メチルセルローズ、ナトリウムカルボキシメ
チルセルローズおよび製薬処方技術において知られてい
る他の懸濁剤のような粘稠な物質と一緒に水に分散する
ことによつて製造することができる。
与に適した懸濁液および乳濁液を包含する。経口投与用
の水溶液は、活性化合物を水に溶解しそして必要に応じ
て適当な風味剤、着色剤、安定剤および濃化剤を加える
ことによつて製造することができる。経口的に使用され
る水性懸濁液は、微細な活性成分を、天然または合成ゴ
ム、樹脂、メチルセルローズ、ナトリウムカルボキシメ
チルセルローズおよび製薬処方技術において知られてい
る他の懸濁剤のような粘稠な物質と一緒に水に分散する
ことによつて製造することができる。
好適には、薬学的製剤は、単位使用形態にある。このよ
うな形態においては、製剤は、活性成分の適当な量を含
有する単位投与量に分割される。単位使用形態は、例え
ば包装された錠剤、カプセルおよびバイアルまたはアン
プル中の粉末のような不連続の量の製剤を含有する包装
された製剤であることができる。単位使用形態は、ま
た、カプセル、カシエーまたは錠剤それ自体であつても
よく、またそれはこれらの包装された形態の何れかの適
当な数であつてもよい。
うな形態においては、製剤は、活性成分の適当な量を含
有する単位投与量に分割される。単位使用形態は、例え
ば包装された錠剤、カプセルおよびバイアルまたはアン
プル中の粉末のような不連続の量の製剤を含有する包装
された製剤であることができる。単位使用形態は、ま
た、カプセル、カシエーまたは錠剤それ自体であつても
よく、またそれはこれらの包装された形態の何れかの適
当な数であつてもよい。
以下の製造実施例は、当業者が本発明を実施することが
できるようにするために与えるものでありそして本発明
の説明のために示すものである。これらの実施例は特許
請求の範囲によつて定義されたように本発明の範囲を限
定するものとして読まれるべきではない。
できるようにするために与えるものでありそして本発明
の説明のために示すものである。これらの実施例は特許
請求の範囲によつて定義されたように本発明の範囲を限
定するものとして読まれるべきではない。
実施例１ Ｎ−（2,6−ジエチルフエニル）−Ｎ′−（1,2−ジフエ
ニルエチル）尿素の製造 酢酸エチル50ml中の1,2−ジフエニルエチルアミン（1.0
g、0.005モル）の溶液に、2,6−ジエチルフエニルイソ
シアネート0.88g（0.005モル）を加える。得られた混合
物を、室温で20時間攪拌する。
ニルエチル）尿素の製造 酢酸エチル50ml中の1,2−ジフエニルエチルアミン（1.0
g、0.005モル）の溶液に、2,6−ジエチルフエニルイソ
シアネート0.88g（0.005モル）を加える。得られた混合
物を、室温で20時間攪拌する。
沈殿した固体を過によつて集め、酢酸エチルで洗浄
し、そして乾燥してＮ−（2,6−ジエチルフエニル）−
Ｎ′−（1,2−ジフエニルエチル）尿素1.72gを得る。
し、そして乾燥してＮ−（2,6−ジエチルフエニル）−
Ｎ′−（1,2−ジフエニルエチル）尿素1.72gを得る。
C25H28N2Oに対する分析値： 計算値:C 80.61％ H 7.57％ N 7.52％ 実測値:C 80.49％ H 7.66％ N 7.47％ 実施例２ Ｎ−（2,6−ジエチルフエニル）−Ｎ′−（ジフエニル
メチル）尿素の製造 標記化合物（融点238〜240℃）は、実施例１の方法によ
つて、2,6−ジエチルフエニルイソシアネートおよびジ
フエニルメチルアミンから製造した。
メチル）尿素の製造 標記化合物（融点238〜240℃）は、実施例１の方法によ
つて、2,6−ジエチルフエニルイソシアネートおよびジ
フエニルメチルアミンから製造した。
C24H26N2Oに対する分析値： 計算値:C 80.41％ H 7.30％ N 7.81％ 実測値:C 80.14％ H 7.45％ N 7.87％ 実施例３ Ｎ−（2,6−ジエチルフエニル）−Ｎ′−（2,2−ジフエ
ニルエチル）尿素の製造 標記化合物（融点200〜201℃）は、実施例１の方法によ
つて、2,6−ジエチルフエニルイソシアネートおよび2,2
−ジフエニルエチルアミンから製造した。
ニルエチル）尿素の製造 標記化合物（融点200〜201℃）は、実施例１の方法によ
つて、2,6−ジエチルフエニルイソシアネートおよび2,2
−ジフエニルエチルアミンから製造した。
C25H28N2Oに対する分析値： 計算値:C 80.61％ H 7.57％ N 7.52％ 実測値:C 80.75％ H 7.66％ N 7.61％ 実施例４ Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−（2,2−ジフエニルエチル）尿素の製造 標記化合物（融点175〜176℃）は、実施例１の方法によ
つて、2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニルイソシ
アネートおよび2,2−ジフエニルエチルアミンから製造
した。
Ｎ′−（2,2−ジフエニルエチル）尿素の製造 標記化合物（融点175〜176℃）は、実施例１の方法によ
つて、2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニルイソシ
アネートおよび2,2−ジフエニルエチルアミンから製造
した。
C27H32N2Oに対する分析値： 計算値:C 80.96％ H 8.05％ N 6.99％ 実測値:C 80.58％ H 8.01％ N 6.79％ 実施例５ Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−（ジフエニルエチル）尿素の製造 標記化合物（融点245〜246℃）は、実施例１の一般的方
法によつて、Ｎ−2,6−ビス（１−メチルエチル）フエ
ニルイソシアネートおよびジフエニルメチルアミンから
製造した。
Ｎ′−（ジフエニルエチル）尿素の製造 標記化合物（融点245〜246℃）は、実施例１の一般的方
法によつて、Ｎ−2,6−ビス（１−メチルエチル）フエ
ニルイソシアネートおよびジフエニルメチルアミンから
製造した。
C26H30N2Oに対する分析値： 計算値:C 80.79％ H 7.82％ N 7.24％ 実測値:C 80.80％ H 7.78％ N 7.34％ 実施例６ Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−（1,2−ジフエニルエチル）尿素の製造 標記化合物（融点219〜221℃）は、実施例１の一般的方
法によつて、Ｎ−2,6−ビス（１−メチルエチル）フエ
ニルイソシアネートおよび1,2−ジフエニルエチルアミ
ンから製造した。
Ｎ′−（1,2−ジフエニルエチル）尿素の製造 標記化合物（融点219〜221℃）は、実施例１の一般的方
法によつて、Ｎ−2,6−ビス（１−メチルエチル）フエ
ニルイソシアネートおよび1,2−ジフエニルエチルアミ
ンから製造した。
C27H32N2Oに対する分析値： 計算値:C 80.96％ H 8.05％ N 6.99％ 実測値:C 80.97％ H 7.97％ N 7.15％
Claims (4)
- 【請求項１】構造式 を有する化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 上記式中、R1およびR2は１〜６個の炭素原子のアルキル
であり、ｎは０または１の整数であり、ｎ′は０または
１の整数であり、Ｘは酸素であり、ArおよびAr′はフェ
ニルである。 - 【請求項２】Ｎ−（2,6−ジエチルフェニル）−Ｎ′−
（1,2−ジフェニルエチル）尿素、 Ｎ−（2,6−ジエチルフェニル）−Ｎ′−（ジフェニル
メチル）尿素、 Ｎ−（2,6−ジエチルフェニル）−Ｎ′−（2,2−ジフェ
ニルエチル）尿素、 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
Ｎ′−（2,2−ジフェニルエチル）尿素、 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
Ｎ′−（ジフェニルメチル）尿素または Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
Ｎ′−（1,2−ジフェニルエチル）尿素の名称を有する
請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】薬学的に許容し得る担体と組み合せた請求
項１記載の化合物のACAT−阻害有効量からなる高コレス
テロール血症またはアテローム動脈硬化症を治療するた
めの薬学的組成物。 - 【請求項４】式 （式中、Ｘ、R1およびR2は後述する通りである）を有す
るイソシアネートを式 （式中、ｎ、ｎ′、ArおよびAr′は後述する通りであ
る）を有するアミンと反応させそしてその後該反応の生
成物を慣用の方法によって単離しそしてもし必要ならば
該生成物を慣用の方法によって薬学的に許容し得る塩に
変換する工程からなる構造式 〔式中、R1およびR2は１〜６個の炭素原子のアルキルで
あり、ｎは０または１の整数であり、ｎ′は０または１
の整数であり、Ｘは酸素であり、ArおよびAr′はフェニ
ルである〕を有する化合物またはその薬学的に許容し得
る塩の製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US176,079 | 1988-03-30 | ||
| US07/176,079 US5116848A (en) | 1988-03-30 | 1988-03-30 | N-(((2,6-disubstituted)phenyl)-n-diarylalkyl)ureas as antihyperlipidemic and antiatherosclerotic agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH026455A JPH026455A (ja) | 1990-01-10 |
| JPH0725728B2 true JPH0725728B2 (ja) | 1995-03-22 |
Family
ID=22642887
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1075243A Expired - Lifetime JPH0725728B2 (ja) | 1988-03-30 | 1989-03-29 | Ｎ‐〔〔（２，６‐ジ置換）フエニル〕‐ｎ′‐ジアリールアルキル〕尿素 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5116848A (ja) |
| EP (1) | EP0335374B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0725728B2 (ja) |
| AT (1) | ATE91124T1 (ja) |
| DE (1) | DE68907359T2 (ja) |
| ES (1) | ES2056992T3 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US5290814A (en) * | 1988-11-21 | 1994-03-01 | Burroughs Wellcome Co. | Anti-atherosclerotic diaryl compounds |
| US5155127A (en) * | 1989-02-09 | 1992-10-13 | Warner-Lambert Company | N-(substituted aryl)-n'-(substituted alkoxy)-ureas and thioureas as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents |
| JPH0395153A (ja) * | 1989-06-15 | 1991-04-19 | Mitsubishi Kasei Corp | ジフェニル尿素誘導体 |
| CA2022346A1 (en) * | 1989-08-04 | 1991-02-05 | Mitsubishi Chemical Corporation | 1-phenylalkyl-3-phenylurea derivatives |
| AU6578090A (en) * | 1989-11-06 | 1991-05-09 | Warner-Lambert Company | Acat inhibitors |
| IL100915A (en) * | 1991-02-19 | 1996-03-31 | Erba Carlo Spa | Double-transformed urea and theories, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
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| FR2679555B1 (fr) * | 1991-07-25 | 1993-11-19 | Fabre Medicament Pierre | Nouveaux derives de l'uree, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| US5364875A (en) * | 1992-05-11 | 1994-11-15 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Imidazoles linked to bicyclic heterocyclic groups for the treatment of atherosclerosis |
| US5310748A (en) * | 1992-05-11 | 1994-05-10 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Imidazoles for the treatment of atherosclerosis |
| BR9306421A (pt) * | 1992-05-28 | 1998-09-15 | Pfizer | Novos derivados n-aril e n-heteroariluréia como inbidores da acilcoenzima a:colesterol aciltransferase (acat) |
| US5312820A (en) * | 1992-07-17 | 1994-05-17 | Merck & Co., Inc. | Substituted carbamoyl and oxycarbonyl derivatives of biphenylmethylamines |
| CA2107196A1 (en) * | 1992-09-29 | 1994-03-30 | Mitsubishi Chemical Corporation | Carboxamide derivatives |
| US5576335A (en) * | 1994-02-01 | 1996-11-19 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Urea derivatives and their use as ACAT inhibitors |
| US5491152A (en) * | 1994-03-23 | 1996-02-13 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Derivatives of cyclic ethers and sulfides for the treatment of atherosclerosis |
| US5461049A (en) * | 1994-05-27 | 1995-10-24 | Warner-Lambert Company | Amide tetrazole ACAT inhibitors |
| US6133326A (en) | 1994-08-31 | 2000-10-17 | Pfizer Inc | Compositions and methods for decreasing sebum production |
| EP0742208A1 (en) * | 1995-05-05 | 1996-11-13 | Grelan Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-Ureido-benzamide derivatives |
| YU57502A (sh) | 2000-02-02 | 2006-01-16 | Warner-Lambert Company | Dvojni inhibitori sinteze estara holesterola i estara voska kod poremećaja lojne žlezde |
| US20070151306A1 (en) | 2005-12-30 | 2007-07-05 | Gilboe Kevin J | Modular laundry system with work surface |
| US9254566B2 (en) | 2009-03-13 | 2016-02-09 | Kawasaki Jukogyo Kabushiki Kaisha | Robot having end effector and method of operating the same |
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|---|---|---|---|---|
| US2911393A (en) * | 1956-06-15 | 1959-11-03 | Vanderbilt Co R T | Chloroprene polymers containing asymmetric di-substituted thiourea accelerators |
| US3028391A (en) * | 1960-03-30 | 1962-04-03 | Searle & Co | 1-alkyl-3-(alpha-phenyl-4-pyridylmethyl) ureas and thioureas |
| GB1461806A (en) * | 1974-03-05 | 1977-01-19 | Wyeth John & Brother Ltd | Pyridine derivatives |
| WO1981002156A1 (en) * | 1980-01-25 | 1981-08-06 | Reanal Finomvegyszergyar | Process for the preparation of n-aryl-n'-(mono-or disubstiuted)-urea derivatives |
| IL67417A (en) * | 1982-01-26 | 1989-10-31 | American Cyanamid Co | Antiatherosclerotic substituted ureas,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4473579A (en) * | 1982-01-26 | 1984-09-25 | American Cyanamid Company | Antiatherosclerotic tetrasubstituted ureas and thioureas |
| US4387106A (en) * | 1982-01-26 | 1983-06-07 | American Cyanamid Company | Method of treating atherosclerosis with di(aralkyl)ureas and di(aralkyl)thioureas |
| US4623662A (en) * | 1985-05-23 | 1986-11-18 | American Cyanamid Company | Antiatherosclerotic ureas and thioureas |
| US4397868A (en) * | 1982-01-26 | 1983-08-09 | American Cyanamid Company | Method of treating atherosclerosis with trisubstituted ureas |
| US4387105A (en) * | 1982-01-26 | 1983-06-07 | American Cyanamid Company | Methods of treating atherosclerosis with dialkylureas and dialkylthioureas |
-
1988
- 1988-03-30 US US07/176,079 patent/US5116848A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-03-29 DE DE89105545T patent/DE68907359T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-29 JP JP1075243A patent/JPH0725728B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-29 EP EP89105545A patent/EP0335374B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-29 AT AT89105545T patent/ATE91124T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-03-29 ES ES89105545T patent/ES2056992T3/es not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0335374B1 (en) | 1993-06-30 |
| DE68907359D1 (de) | 1993-08-05 |
| EP0335374A2 (en) | 1989-10-04 |
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| DE68907359T2 (de) | 1993-11-04 |
| ATE91124T1 (de) | 1993-07-15 |
| US5116848A (en) | 1992-05-26 |
| EP0335374A3 (en) | 1991-04-10 |
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