JPS62277351A - オレイン酸、リノ−ル酸またはリノレン酸の置換されたアニリドおよびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬理学的活性含有する化学的化合物、これらの
化合物を含有する医薬組成物、および医薬治療方法に関
する。さらに詳しくは本発明はアシル補酵素Ａ：コレス
テロールアシルトランスフェラーゼ（ＡｃＡＴ）Ｔｈ阻
害するオレイン酸、リノール酸またはリルン酸のある種
のトリ置換アニリド、これらの化合物を含有する医薬組
成物およびコレステロールの腸管吸収を抑制する方法に
関する。

近年、血漿中コレステロールの高い値が人の病的状態に
おいて演する役割に対して多くの注意が向けられるよう
になった。血管系におけるコレステロールの沈着は冠状
心臓疾患を含め１種々の病的状態の原因となることが示
された。

最初、この問題に隅する研究は皿清総コレステロール値
全低下させるのに有効であるような治療剤金兄い出すこ
とに向けられていた。現任、コレステリルハ芯がコレス
テリルエステルとトリグリセリドからなり、そして外側
が主として燐脂質および特定の受容体により認識される
ような種々の型の蛋白質からなる複合教子の形態で血液
中を輸送されていることが知られている。たとえば現在
、コレステロールは低比重リボタンノ４クコレスチロー
ル（ＬＤＬコレステロール）の形態で血管の沈着部位に
運ばれ、そして高比ｆｆ１ｌＪ＃タンパクコレステロー
ル（ＨＤＬ　コレステロール）によりそのような沈着部
位から除去されることが仰られているに れらの発見に続いて、血清コレステロールを制御する治
療剤の研究は、それらの作用がより選ｆ的である化合物
、すなわちヨＤＬコレステロールの血清レベルを高め、
そして／′またはＬＤＬコレステロールの値を低下させ
るのに有効な薬剤金兄い出すことに変った。このような
薬剤は血ｆｆコレステロール値を適度に保つのには有効
であるが、食物中のコレステロールが腸管壁を通して最
初に体内に吸収されるのを制御するのには殆んど、また
は全く効果がない。

腸管の粘膜細胞においては食物中のコレステロールは遊
離のコレステロールとして吸収され、ｓｉでｓるアノル
ーＣｏＡ　：コレステロールアシルトランスフエラーゼ
（ＡＣＡＴ　）の作用によりエステル化され、その後、
乳状脂粒に包みこまれ、つぎに血流中に遊離される。従
ってＡＣＡ’ｒの作用を有効に阻害する治療剤は、食物
中のコレステロールが腸管から吸収されて血流中に遊離
するのを阻止するか、または身体自体の調節作用により
それより前に腸管に遊離したコレステロールが再吸収さ
れるのを阻止する。

本発明にニジＡＣＡＴ阻害活性を有し、構造（ただし式
中、ＡはＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ）３　（Ｃ）１２　
）７−Ｃ−１ＣＨｓＣＣＨ２）３ＣＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ）
２ＣＣＨ２）７−δ−１およびＣＨ５（ＣＨ２）７ＣＨ
＝ＣＨ（ＣＨ２）７−Ｃ−から選ばれ、Ｒ１およびＲ２
は独立して１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分
枝鎖状アルキル、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝鎖状アルキルオキシ、またはハロゲンから選ば
れ、そしてＲは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状また
は分校鎖状アルキルである）を有する一群の化合物が提
供される。

本明細書および添付された請求範囲において使用する場
合、「アルキル」および「低級アルキル」という用語は
１〜４個の炭素原子を有する飽和炭化水素から１個の水
素原子を除去することに工り誘導された枝分かれしてい
るかまたは枝分かれしていない炭化水素基を意味するも
のとする。本発明の範囲内のアルキル基の例としてはメ
チル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、
１−メチルプロピル、２−メチルプロピルおよび１．１
−ツメチルエチルがあけられる。

「アルキルオキシ」または「低級アルキルオキシ」とい
う用語は上記に定義されたような酸素原子を介して本体
部分に結合しているアルキル基を意味する。

「ハロゲン」という用語には弗素、塩素または臭素が含
まれる。

本発明の打着しい化合物ハＲ１およびＲ２が低級アルキ
ルまたは低級アルキルオキシである化合物である。

本発明の好ましい化合物の例を以下に記載する。

（Ｚ）　−Ｎ　−（２，４，６−トリメトキシフェニル
）−９−オクタデセンアミド。

（Ｚ、Ｚ）　−Ｎ　−（２，４，６−トリメトキシフェ
ニル）−９，１２−オクタデカジエンアミド。

（Ｚ、Ｚ、Ｚ）　−Ｎ　−（２，４，６−トリメトキシ
フェニル）−９，１２，１５−オクタデカトリエンアミ
ド。

（Ｚ）　−Ｎ　−（２，４，６−）リエトキシフェニル
）−９−オクタデセンアミド。

（Ｚ、Ｚ）　　−Ｎ　　−（２，４，６−ト　リ　エ　
ト　キ　シ　７　工　二ル）−９，１２−オクタデカジ
エンアミド・（Ｚ、Ｚ、Ｚ）　−Ｎ　−（２，４，６−
トリ！トキシ７工二ル）−９，１２，１５−オクタデカ
トリエンアミド。

本発明の化合物は９−オクタデセノイルクロリド（オレ
イン酸クロリド）、９．１２−オクタデカジェノイルク
ロリド（リノール酸クロリド）、または９，１２．１５
−オクタデカトリエノイルクロリド（リノール酸クロリ
ド）を極性溶媒たとエハテトラヒｒロフラン、クロロホ
ルム、ツメチルホルムアミド中、第３アミンである酸捕
捉剤たとえばトリエチルアミンの存在下で所望の置換さ
れたアニリンと反応させることにょシ裏遺される。

その反応は室温および溶媒の沸点の間の任意の温度で行
うことができるが、室温が好ましい。

たとえばクロ°マドグラフィーによりその混合物を分析
して、酸クロＩＪ　Ｆ％および置換されたアニリンとの
反応が実質的に完結したことが示されるまでその反応を
進行させる。反応時間は使用される特定の試薬および反
応温度により約２時間から約２４時間まで変えてよい。

出発物質は既知のものか、または以前に知られていない
ものである場合には当業界においてよく矧られている方
法により製造される。

以下の表１および２に表示されたデータにょシ示される
ように、本発明の化合物は酵素であるアシル−ＣｏＡ　
：コレステロールアシルトランスフエラーゼ（ＡＣＡＴ
　）の強力な阻害剤であり、従ってエステル化および腸
管の細胞ａｔ−通してコレステロールが輸送されるのを
抑制するのに有効である。従って本発明の化合物は食物
中のコレステロールが腸管から吸収されるの全抑制する
か、または正常な身体の作用により遊離されたコレステ
ロールが腸管に再吸収されるのを抑制するための医薬処
方物として有用である。

試験管内試験 本発明の代表的化合物がＡＣＡＴを阻害する能力はＦｉ
ｅｌｄ　、　Ｆ、　Ｊ、外によるｒ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉ
ｃａ　ａｔＢｉｏｐｈｙｓｉｃａ　Ｊ第７１２巻第５５
７〜５７０頁（１９８２年）により詳細に記載されてい
る試験管内試験を使用して測定された。その試験により
、家兎腸管ミクロソームを含有する組織標本で放射性元
素で標識付けされたオレイン酸から生成した放射性元素
で標識付けされたコレステロールオレエートの量全測定
して、試験化合物がオレイン酸によるコレステロールの
アシル化全抑制する能力を評価する。

データは表１に示されており、それらのデータはＩＣ５
０値すなわち酵素の作用を５０チ抑制するのに必袂な試
験化合物の濃度として表わされる。

表　　　　に ル）−９−オクタデセンアミド （Ｚ、Ｚ）　−Ｎ−（２，４，６−ドリメトキシ：７　
　　０．０４２エニル）−９，１２−オクタデカジエン
アミド生体内試験 体重約１ｋｆの雄性二ニーノーランド臼色家兎を正常な
餌すなわち家兎の食物〔プリナ（Ｐｕｒｉｎａ）　Ａ３
３２１　、チルストン・プリナ社製〕１日あたり４０？
で飼育した。この餌で６日間飼育したのち、コレステロ
ールを含有する餌（ブリナカタログＡ８ｄ１２０６ＷＬ
ｒ、ａ２５％コレステロールを含有）１、そして正常な
餌２の割合からなるコレステロールを富化した餌１日あ
たり５０？を用いてそれらの家兎を３日間飼育した。つ
ぎにコレステロールｔ−含有する餌（ブリナカタログＡ
　８４１２０６　ＷＬＩ、０．２５１のコレステロール
を含有）２そして正常な餌１の割合からなるコレステロ
ールを富化した餌１日あたり６０２を用いてそれらの家
兎′１１ｒ：４日間飼育した。

この食物適応およびコレステロール負荷期間ののち、各
食事の３０分まえに体重に９あたシ５０■の経口投与量
で本発明の試験化合物を上記の試験動物に７日間投与し
た。対照動物には賦形剤のみを投与した。

最後の食事の３時間後に吸収後状態でそれらの動物を殺
した。血清コレステロール値を各動物について測定した
。データは表２に示されており、それらは対照と比較し
て血清コレステロール値の変化率（＠とじて表わされる
。

表　　２ 本発明の化合物から医薬組成物を製造するためには、不
活性な製薬上に許容しうる担体は固体または液体のいず
れかでおってもよい。固体状製剤には粉末、錠剤、分散
性顆粒、カプセル剤およびカシェ剤が含まれる。

固体状担体は希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁
化剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用することが
できる１種またはそれ以上の物質であってもよい、それ
はまたカプセル化材料であってもよい。

粉末の場合には担体は微細分割された固体であり、それ
は微細分割された活性成分との混合物である１錠剤の場
合には必要な結合作用を有する担体と活性化合物を適当
な割合で混合し、そして所望の形状およびサイズに圧縮
する。

粉末および錠剤は好ましくは活性成分約５〜約７０重量
１ｔ−含有する。適当な担体は炭酸マグネシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、メルク、乳糖、砂糖、ペクチン
、デキストリノ、澱粉、トラがカント、メチルセルロー
ス、ナトリウムカルブキシメチルセルロース、低融点の
ろう、ココア乳脂などである。

「製剤」という用語には活性成分（他の担体を含むかま
た（工含まないで）が担体により包囲されている、す々
わちそれと組合わされているようなカプセル剤全提供す
るカプセル化材料を担体として含む活性化合物の処方物
が含まれるものとする。同様にカシェ剤も含まれるもの
とする。

錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセル剤は経口投与に適
当な固体状の投薬形態として使用することができる。

液体状製剤には経口投与に適当な溶液、または経口投与
に適当な懸濁物および受濁液が含ま゛れる。経口投与の
だめの水性溶液は活性化合物を水に溶解し、そして所望
により適当な香味剤、着色剤、安定剤および濃厚化剤を
加えることにより製造できる。経口的に使用するための
水性懸濁物は粘稠な物質たとえば天然またに合成ゴム、
樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルブキシメチル
セルロース、および医薬処方物の分野で知られている他
の懸濁化剤とともに微細分割された活性成分を水に分散
させることにより製造できる。

医薬製剤は薬量単位形態であるのが好ましい。

そのような形態においては製剤は適量の活性成分を含有
する薬量単位に分割されている。薬量単位形態はパック
された製剤、量の異なる製剤をそれぞれノ々ツクしたも
の、たとえばパックされた錠剤、カプセル剤、およびバ
イアルまたはアンプル中の粉末であってもよい。薬量単
位形態はまたカプセル剤、カシェ剤または錠剤それ自体
であってもよく、またこれらを適当な数だけパックした
ものであってもよい。

コレステロールの腸管吸収を抑制するための薬剤として
治療上使用する場合には、本発明の製薬法で使用される
化合物は１日あたり５００〜２０００■の投与量レベル
で患者に投与される。

体重約７０橡の普通の放入に対しては、これは１日あた
り体重−あたり７〜６０■の投与量に相当する。しかし
ながら使用される特定の薬量は患者の必要性、治療され
る状態の重篤さ、および使用される化合物の活性により
変えることができる。特定の場合に対する最適投与量の
決定は当業者により適宜行ってよい。

本発明をさらによく理解せしめるために以下に実施例を
あげて説明するが、本発明はそれらにより限定されるも
のではない。

実施例　１ （Ｚ）　−Ｎ　−（２，４，６−トリメトキシフェニル
）−９−オクタデセンアミドの製造 （Ｚ）　−９−オクタデセノイルクロリド（オレイン酸
クロリド、７５チアルドリツヒケミ力ル社製、１Ｑ、０
ろ９，０．０２５モル）を乾燥テトラヒドロフラン７５
Ｎに溶解する。この溶液を乾燥テトラヒドロフラン７５
ｍ１中２．４．６−　トリメトキシアニリン４．７Ｐ（
０，０２５モル）（Ｋアンドにラボラトリーズ社製）お
よびトリエチルアミン２．５２Ｐ（０，０２５モル）の
混合物に攪拌しながら徐々に加える。

生成する混合物全室温で一夜攪拌し、その後この混合物
を涙過し、そして真空下で濃縮する。

残留物に水を加え、生成したろう状の物質を酢酸エチル
にとる。この有機溶液を順次、１Ｍ水性塩酸、水性炭酸
水素ナトリウム溶液および飽和食塩溶液で洗浄する。

その有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフ
ィーに付して酢酸エチル：ヘキサン５０：５０　（容量
／容ｉｔ）で溶出すると（Ｚ）　−Ｎ　−（２，４，６
−トリメトキシフェール）−９−オクタデカンアミド９
．９　？　（ｍ、ｐ、　９４〜９５℃）が得られる。

その赤外線スペクトル（ＫＢｒ錠）では１６４９．１６
０９および１５３０Ｌ：ＴＬ’　に主な吸収ピークが示
された。

元素分析　Ｃ２７ＨＡ５ＮＯ４： 計算値：Ｃ，７２，４４％？）１，１０．１３チ：Ｎ、
３．１３％実測値：Ｃ，７２，３０％：Ｈ，９，９６％
：Ｎ、３．２６％災施実施２ （Ｚ、Ｚ）　−Ｎ　−（２，４，６−）リメトキシフェ
ニル）−９，１２−オクタデカツエンアミドの製造実施
例１の一般的方法を使用するが、ただしテトラヒドロフ
ラン２００ｒｒＬｔ中のリルノイルクロリド＆９６？（
０，０３モル）、２，４．６−　）リメトキシアニリン
５．５ｆ（０，０３モル）、およびトリエチルアミン４
．１５ｍｌ　（Ｑ、０３モル）を用いると（Ｚ、Ｚ）　
−Ｎ　−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−９，
１２−オクタデカツエンアミド９．２９（ｍ、ｐ。

８７〜８９℃）が得られる。

元素分析　Ｃ２７Ｈ４５ＮＯａ　： 計算値：Ｃ，７２，７７チ：Ｈ，９，７３チ：Ｎ、ｉ１
４％実測値：Ｃ，７２，３８チ；Ｈ，９，７５慢：Ｎｊ
、０８係実施例　６ （Ｚ、Ｚ、Ｚ）　−Ｎ　−（２，４，６−トリメトキシ
フェニル）−９，１２，１５−オクタデカトリエンアミ
ドの製造 実施例１の一般的方法を使用するが、ただしテトラヒド
ロフラン２００ｍＡ中のリルノイルクロリドａ９　ｙ　
（ａｏ　３％＃）、２，４．６−　）リメトキシアニリ
ン塩酸塩６．５′？（Ｑ、０３モル〕、およびトリエチ
ルアミンａ３ｍＡ（０，０６モル）を用いると（Ｚ、Ｚ
、Ｚ）　−Ｎ　−（２，４，６−トリメトキシフェニル
）−９，１２，１５−オクタデカトリエンアミド１０．
Ｏｆ　（ｍ、ｐ、８６〜８８℃）が得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ （ただし式中、Ａは ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、および ▲数式、化学式、表等があります▼： から選ばれ、Ｒ＿１およびＲ＿２は独立して弗素、塩素
   、臭素、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝
   鎖状アルキル、または１〜４個の炭素原子を有する直鎖
   状または分枝鎖状アルキルオキシから選ばれ、そしてＲ
   は１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状ア
   ルキルである）を有する化合物。 ２）Ｒ＿１およびＲ＿２が独立して１〜４個の炭素原子
   を有する低級アルキルオキシである特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ３）（Ｚ）−Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェニル
   ）−９−オクタデセンアミドである特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ４）（Ｚ，Ｚ）−Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェ
   ニル）−９，１２−オクタデカジエンアミドである特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ５）（Ｚ，Ｚ，Ｚ）−Ｎ−（２，４，６−トリメトキシ
   フェニル）−９，１２，１５−オクタデカトリエンアミ
   ドである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６）製薬上許容しうる担体と組合わせてアシル−ＣｏＡ
   ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ
   ）を阻害するのに有効な量の特許請求の範囲第１項記載
   の化合物を含有する、コレステロールの腸管吸収を抑制
   するのに有用な医薬組成物。 ７）製薬上許容しうる担体と組合わせてＡＣＡＴを阻害
   するのに有効な量の特許請求の範囲第１項記載の化合物
   を患者に投与することからなる、コレステロールの腸管
   吸収を抑制する方法。 ８）▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼および ▲数式、化学式、表等があります▼ から選ばれた酸クロリドを極性有機溶媒中、第３アミン
   である酸捕捉剤の存在下で式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ （ただし式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は独立して弗素、塩
   素、臭素、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分
   枝鎖状アルキル、または１〜４個の炭素原子を有する直
   鎖状または分枝鎖状アルキルオキシから選ばれ、そして
   Ｒは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状
   アルキルである）を有するアミンと反応させることから
   なる、構造 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ （ただし式中、Ａは ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、および ▲数式、化学式、表等があります▼； から選ばれ、Ｒ＿１およびＲ＿２は独立して弗素、塩素
   、臭素、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝
   鎖状のアルキル、または１〜４個の炭素原子を有する直
   鎖状または分枝鎖状アルキルオキシから選ばれ、そして
   Ｒは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状
   アルキルである）を有する化合物の製造法。