JPS6028811B2 - 新規アルミニウム化合物、その製法及びこの化合物を含有する燐酸塩結石症治療剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規化合物である式： 〔Ｎ７（ＯＨ），７（Ｓ０４）２・ｎ仏○〕〔式中ｎ＝
１０〜１５有利には１２である〕のアルミニウムポリヒ
ドロキシサルフェート水化物を含有する薬剤に関する。

尿結石治療の困難性は、尿結石の形成が複雑な過程を経
ることにある。これまで例えば燐酸塩綾石においても一
定の不溶Ｉ性アルミニウム化合物、特に水酸化アルミニ
ウムゲル及び炭酸アルミニウムゲルの作用効果が種々テ
ストされて来たが、明白な結果は得られなかった（下記
の各文献１〜９参照）。１ 「デア・ハルンシユタイン
」（Ｄｅｒ比ｒｎｓｔｅｊｎ ）． Ｅ．ＭＥｎＺＳＣ
Ｈ 及 び 日．Ｊ．ＳＣｌＩＮＥＩＤＥＲ共著、Ｇｕ
ｓｔｅｖＦｉｓｃｈｅｒＶｅｒｌａｇ社発行、ＪｅＭ在
１９７３王。

２「ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・メデイカル・
アソシエーション」（Ｊ．ＡＭ．Ａ）Ｅ．ＳＨＯＲＲ及
びＡＣ．ＣＡＲＴＥＲ著、第１４４巻、第１５４９〜１
５５６頁（１９５位王）。

３ 「デア・ウロローゲ」（Ｄｅｒ Ｕｒｏｌｏ鉾）．
日．ＫＲＡＣＨＴ．Ａ．Ａ．ＫＯＬＬＷＩＴＺ．Ｅ．Ｌ
ＯＨＥ著、第１〜６頁（１９７０王）。

４「アクタ・メデイ力・スカンデイナビ力（Ａｃｔａ．
ｍｅｄ．Ｓｃａｎｄ．）ＴＨ．ＦＲＩＩＳ及びＥ．ＷＥ
ＥＫＥ著、第１８７巻、第４１〜４８頁（１９７０王）
。

５ 「ヘルベチカ・キルルギカ・アク夕Ｊ（Ｈｅｌｖ．
ＣｈｉｒｍｇｃａＡｃｔａ）日．ＳＴＵＤＥＲ著第２３
巻、第１３０頁（１９５６王）。

６ 「ジャーナル・オプ・ウロロギー」（Ｊｏｍｎ．Ｕ
ｒｏｌｏｇ．）Ｅ．ＳＨＯＲＲ著、第＄巻 第５０７頁
（１９４５年）。

７ 「ザ・フアーマコロギカル・ベーシス・オフ・テ
ラ ポイテイクス 」（ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｉｃａＩ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ
ｓ．Ｌ．Ｓ．はめＤＭＡＮ及びＡ．ＯＩＬＭＡＮ著、第
４版。

８「ニュー・イングランド・ジヤーナル・オブ・メデイ
チン」（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．）．Ｍ．ＬＯ
ＴＺその他著第４０９〜４１Ｓ隻（１９６８王）。

９ 西ドイツ特許出願公開第１９２１９９９号、同第２
１５２２２８号、同第２２０１７５２号、同第２４０６
１２０号、同第２４０６１２び号公報。

これらの化合物の作用は摂取された食物からの燐酸塩吸
収力を減少させることに帰因する。

それというのも水酸化アルミニウムゲル又は炭酸アルミ
ニウムゲルを経口投与した場合腸内で燐酸塩アダクッが
生じ、これが排他物と共に除去されるからである。この
治療法で得られたいまだ不十分な結果は、テストされた
アルミニウム化合物の燐酸塩結合力が極めて不安定でま
た極〈僅かな活性しか有さないことが判明したことによ
り裏付けられる。従ってこれらの化合物は、いまいま同
時に胃酸を結合するという好ましくない作用以外に胃腸
管に障害を生ぜしめるような高い投与量で施さなければ
ならない。燐酸塩結合力が小さいことからこれらの化合
物はコントロールし難く、従って多量に施した場合、場
合によっては燐酸塩を食物から完全に奪い取るという結
果を生じる。しかしながら代謝平衡にとって燐酸塩を一
定量供給することは必要である。これらの化合物を製造
する場△口、一般にゲル状又はェマルジョンの形で提供
され、患者に不当な薬剤量が施され、服用される可能性
がある。

他の乾燥調剤の場合には投与錠剤の数が要求量よりも高
くなる。存在するアルミニウム化合物の多くのものは尿
のｐＨ価以外に尿中の燐酸塩量を高め、従って過飽和化
を著しく上昇させ、これにより尿中に含まれる物質の結
晶傾向を促進するという好ましくない作用をする。この
ことから燐酸塩結合力が従来公知のアルミニウム化合物
のそれに比して著しく高く、胃内のｐＨ値を変化させず
特に乾燥生成物として少量を使用することができること
から改良された制御可能性をもたらし、尿中のｐＨ価を
著しく高めることは４な〈、またアルミニウム化合物の
老化に際してその活性が影響されないようなアルミニウ
ム化合物を得ることが要求されている。

ところで新規化合物である式： 〔山７（ＯＨ），７（Ｓ０４）２・ｍＨ２０〕〔式中ｎ
は１０〜１５有利には１２である〕のアルミニウムポリ
ヒドロキシサルフェート水化物はこれらの要件を満足す
るすることが判明した。

この新規化合物は特に派生尿路に存在する燐酸塩含有結
石の治療に適しており、縞石の生長を阻止するか、又は
間接的に崩壊又は排除せしめる。新規アルミニウムポリ
ヒドロキシサルフェートの製造は、硫酸アルミニウム及
び炭酸水素ナトリウムをモル比１：５でそれぞれ容量比
３：５の水溶液の形で−この場合溶液の濃度は炭酸水素
ナトリウムの溶解度によって限定される一反応バッチの
ｐＨを５〜６の一定範囲内に保ちながら室温で鷹梓下に
反応させることにより行なう。

各溶液は予め準備された水に同時に装入する（モル比及
び規定の装入量並びにｐＨ範囲から外れた場合、不十分
な燐酸塩結合力を有する反応生成物が得られる）。生じ
るアルミニウムポリヒドロキシサルフヱートは白色の無
定形粉末生成物の形で得られ、これを硫酸塩が無くなる
まで水で洗浄した後、１〜５肌Ｈｇの真空状態で５０ｑ
０で乾燥する。水に不落性のアルミニウムポリヒドロキ
シサルフェ−トは炭酸塩を含まず、水懸濁液中で弱酸性
反応を呈する。その燐酸塩結合力は乾燥物質１夕当りＰ
０４２６０〜３００雌である。通常の条件下に長時間貯
蔵した後でもこの値は保たれる。７核の錯化合物である
新規アルミニウムポリヒドロキシサルフェートは、従来
公知のテストした酸化アルミニウム、水酸化アルミニウ
ム又は水酸化アルミニウムゲルに比して１の苦、まや炭
酸アルミニウムゲルに比して２倍の燐酸塩結合力を有す
る。

本発明による新規アルミニウムポリヒドロキシサルフェ
ート化合物に関してはその水化度が燐酸塩結合力にとっ
て決定的な要因である。

水化度は１モル当り１泣ＬＯ以下であってはならず、燐
酸塩結合にとって最も好ましいのは１２ＬＯ／モルの水
化度である。水化度が１のＬＯノモル以下に降下すると
、燐酸塩結合力も低下し、細２０／モルの値では約半分
になる。本発明による式： 〔ＡＩ７（ＯＨ），７（Ｓ
０４）２・ＮＨ２０〕（式中ｎ＝１０〜１ふ有利には１
２である）の化合物は、有用な治療性質によって特徴づ
けられる。

この化合物は燐酸塩損体において特に顕著な保護及び溶
解効果を発揮する。試験管内で確認された高い燐酸塩結
合値と一致して、臨床試験でも新規アルミニウムポリヒ
ドロキシサルフェート化合物が従来公知のアルミニウム
化合物に比して優れていることを示した。

このテストは数組の完全に均衡化された被検体で実施し
た（規格化された食物、１日当り同カロリー、同じ炭水
化物、同じ卵白、脂肪率）。この場合適当な予備期間の
後、１日当り４×２夕のアルミニウムポリヒドロキシサ
ルフェート・水加物を経口投与した後２岬時間尿を集め
、分析対照を行なった。燐酸塩並びに窒素の供給はこの
テストで同時にコントロール下に行なった。治療目的は
燐酸塩吸収力を、〔Ｃａ＝〕・〔Ｐ０４三〕液体生成物
が増加し、かつそれにもかかわらず物質代謝に必要な燐
酸塩が提供される程度に減少させることである。

治療効果を維持する場合（１日当り燐０．８〜２夕、す
なわち１日当り燐酸塩２．４〜６．１夕を供給）、標準
的な指針は遂げるべきである。更に尿のｐＨ値との関連
において燐酸塩の種々の溶解性を考慮し、ｐＨ値が著し
く影響されないことが重要である。

臨床テストにつき次に詳述する。

７日間の予備期間に引続きアルミニウムポリヒドロキシ
サルフェート期間を置いた。

作用の検査は２独特間尿素で確認された臨床・化学親和
係数例えばｐＨ値、燐酸塩、カルシウムに関して行なっ
た。この場合まず結果に影響を及ぼす要因例えば処理期
間、試験日及び被検者を種々の分析に基づき検査した。
このテストは予想外にもまた完全に満足すべきことには
次の結果を示した：１アルミニウムポリヒドロキシサル
フェート水化物は、尿素ｐＨ値を顕著には変化させず、
平均して６．２８から６．３９に変えたにすぎないが、
従来公知の、臨床実験で比較物質として使用した調剤で
は例えば６．２８から６．６３への著しいｐＨ値上昇が
生じた。

この事実は、ｐＨ値が燐酸結石の溶解性にとって決定的
であることから極めて重要である。尿ｐＨ値６．０では
燐酸カルシウムは２倍に過飽和されているが、ＰＨ値７
の場合は同じ塩は８倍に過飽和されて存在し得る。この
場合尿素は過飽和に関連して特殊な溶剤系を構成するこ
とを考慮しなければならない。従って結石治療に使用さ
れる薬剤はあらゆる場合に初期ＰＨ値を著しく高めない
ものであることを要する。それというのもｐＨ値のあら
ゆる変化は尿中の燐酸塩溶解性に著しい影響を及ぼし得
るからである。この要求は新規アルミニウムポリヒドロ
キシサルフェート水化物によって満足される。２ 尿中
の燐酸塩含有量は平均して１７．６８ミリモル／２岬時
間から４．３４ミリモル／２独時間に降下する。

このことから使用した治療薬の燐酸塩結合度は有機体に
おける意図された物質代謝を保証することが証明される
。３ ２岬時間内に尿と共に排他されたカルシウム量は
両実験期間（予備期間、薬剤期間）でほとんど等しく（
予備期間の平均値：４．８０ミリモル／日、薬剤期間：
５．０７ミリモル／日）、これはカルシウム均衡にとっ
て有利である。

４ 新規アルミニウムポリヒドロキシサルフェート水化
物。

イヒ合物の他の利点としてその良好な全相容性を挙げる
ことができる。この臨床テストで１日当りの高い投与量
４×２夕が何らの障害を生じることなく受け入れられた
。これに関連して、新規薬剤が液体に懸濁可能であるか
、又は流動食と一緒に摂取し得ることは有利である。
′新規治療薬を投入した後、その分泌時間
をも示唆する胃内の酸性状態に顕著な影響が生じないこ
とは、その良好な相客性を付加的に証明している。

顕著な相客性は次の実験によって明らかなように、毒性
に関する有利な結果によって補足される。

ウィスタル（Ｗｉｓにｒ）ラツテを、物質投与前２加時
間断食下に置いた。

物質の投与は、１％トラガント溶液に懸濁した状態で食
道ゾンデによって胃内に導入することにより行なった。
各１０匹（それぞれ６５匹及び子５匹）より成る４グル
ープに４回投与した。付加的な１グループは対照として
利用した。投与量はそれぞれ１００，１０００，２００
０及び４０００松９／ｋｇであった。観察時間は１４日
に渡り、その間各動物に標準飼料を与えた。毎日健康状
態、体重及び体温を検査した。他の一連のテストで犬（
ビーグル）における検査を行なった。

水道水に懸濁させた物質を漏斗を介して胃・食道ゾンデ
に導入した。水道水を用いての予備実験で同じ実験動物
においてゾンデの導入による。塵吐は生じなかった。第
１の実験グループ（１２匹）への投与量は１夕／ｋ９で
あった。引続き７日間動物に標準食餌を与え、毎日その
健康状態を検査した。最初の物質投与８日後に犬をそれ
ぞれ６匹づつの２グループに分けた。引続き２．５夕及
び５夕／ｋ９を投与した。観察を更に７日続けた。両実
験テストで体温並びに体重は標準であった。

すなわちラツテにおける場合もまた犬においても毒性作
用は観察できなかった。例 製造例 水１０００そ中の炭酸水素ナトリウム８４ｋ９及び水６
００そ中の硫酸アルミニウム・１９日２０１３３ｋ９を
、５０分以内に予め準備した水６００の‘に室温で烈し
く蝿拝しながら斑値を５〜６に調整して加える。

反応バッチを１時間後鷹拝する。ｐＨ値はこの時間の後
５．４である。生じた生成物を遠心分離し、硫酸がなく
なるまで水で洗浄し、引続き真空中で５０午０で２時間
乾燥する。分析の結果このものは式：〔山７（ＯＨ），
７（Ｓ０４）２・１２日２０〕を有する。その燐酸塩結
合力は乾燥物質１夕当り２６０〜３００の夕である。乾
燥過程を対照測定することによって水化度を調整する。

水化度は１０日２０／モルの値以下に下げてはならない
。１９ＬＯ／モルよりも高い値は問題とならない。

それというのもこの値は乾燥物質に対する燐酸塩結合値
に影響を及ぼさないからであるが、ガーレン式乾燥調剤
には好ましくない。物質を特性づけるためこれを化学的
に分析する。１晩鐘のチャージはこの結果によれば次の
総合式に相応する（無水物質から計算）：〔ＡＩ７（Ｏ
Ｈ），７（Ｓ０４）２〕更に製造された物質の水量を測
定した結果、１２ＬＯ／分子（ｎ＝１２）の含有量を示
した。

すなわちこの場合物質の式は〔Ｎ７（ＯＨ），７（Ｓ０
４）２・１が２０〕である。ガーレン式薬剤の例 １粉
末 粉末調剤１００ｋ９を次の組成により製造する：製造例
に基づくアルミニウムポリヒド。

キシサルフェート・水化物 ４０．
０００ｋ９ソルビツト
３２．９００ｋ９サツ力ロース
２７．０００ｋｏアローマ
０．１００【９１００．０００ｋ
９ガーレン式薬剤の例 ２ 錠剤 成形用コンパウンドの６００ｋ９を次の組成に基づき製
造する：製造例に基づくアルミニウムポリヒドロキシサ
ルフヱート・水化物 ４００．０００
ｋ９乳 糖 １００．００
０ｋ９殿 粉 ８５．０
００ｋｇポリビニルピロリドン １
０．０００ｋｇステアリン酸マグネシウム
５．０００ｋ９６００．０００ｋ９ガーレン式薬剤の
例 ３ ゲル

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔Ａｌ＿７（ＯＨ）＿１＿７（ＳＯ＿４）＿２・ｎＨ＿
   ２Ｏ〕〔式中ｎは１０〜１５である〕のアルミニウムポ
   リヒドロキシサルフエート水化物を常用の佐薬と共に含
   むことを特徴とする燐酸塩結石症治療剤。