FI60851B - Foerfarande foer framstaellning av foer urinstensbehandling laempligt aluminiumpolyhydroxisulfat-hydrat - Google Patents

Description

ky**»·! ΓΒΐ m,KUULUTUSJULKAISU /;Λος1

M ^UTLAGGNINGSSKRIFT OUÖ^I

C(45) Patentti myönnetty 13 34 1982 a Patent meddelat (51) Kv.ik?/int.ci.1 2 3 4 5 6 7 c 01 F 7/74, A 61 K 33/06 SUOM I —Fl N LAN D (21) P*t«fmlh.k#mui — Ptt«iui»eknln( T6oU8l (22) Hak«ml«pllvl —AiMBknln|td«g 25.02.76 ' ' (23) AlkupUvt—GiMfhatadag 25. 02.76 (41) Tulkit (ulklMksI — BIMt offmtllf 13.09.76

Patentti- ja rekisterihallitus .... , , .. „ .

_ . . ' . ^ , (44) NlhtlvUulpanon fa kuuLJulkabun pvm. —

Patent- och registerstyrelsen ' ’ Anelun utl»*d och utUkrlften publkarad 31.12.81 (32)(33)(31) Pyydetty «uolkauj—Baglrd pr(orlt« 12.03.75

Saksiin Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2510663.2 Toteennäytetty-Styrkt (71) Dr. Madaus & Co., Postfach 93 20 01, 5 Köln 91» Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(EE) (72) Rolf Madaus, Köln-Briick, Klaus Gorier, Bensberg-RefTath, Werner Stumpf, Bensberg-Refrath, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7^) Leitzinger Oy (5M Menetelmä valmistaa virtsakivien hoitoon sopivaa alumiinipolyhydroksi-sulfaatti-hydraattia - Förfarande för framställning av för urinstensbe-handling lämpligt aluminiumpolyhydroxisulfat-hydrat

Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa virtsakivien hoitoon sopivaa alumiinipolyhydroksisulfaatti-hydraattia, jonka kaava on /Al7(OH)17(S04)2. n H20/, jolloin n = 10 - 15, edullisesti 12.

Virtsakivien hoidon vaikeutena on se, että virtsakiven muodostuminen on monimutkainen tapahtuma. Aikaisemmin on tähän mennessä tutkittu esimerkiksi fosfaattikivillä eri tavoin myös tiettyjen liukenemattomien alumiiniyhdisteiden, erityisesti alumiinihydroksidi- ja alumiinikarbonaattigeelien vaikutusta, kuitenkin ilman vakuuttavia tuloksia. (Kts. viitteet 1-9).

E. HIENZSCH u. H.J. SCHNEIDER, Der Harnstein, Gustav Fischer Verlag Jena, 1973 2 E. SHORR u. A.C. CARTER, J.A.M.A., 144, 1549-56 (1950) 3 H. KRACHT, A.A. KOLLWITZ, E. LÖHE, Der Urologe, s. 1-6 (1970) 4 TH. FRIIS u. E. WEEKE, Acta med. scand., Voi 187, 41-48 (1970) 5 5X H. STUDER, Hlev. Vhirurgica Acta, .23, 130 (1956) 6 E. SHORR, Journ. Urolog., 521,507- (1945) 7 L. S. GOODMAN u. A. GILMAN, The Pharmacological Basis of Therapeutics (4th Edition) 2 60851 8) M. LOTZ et ai, New Engl. J. Med. 409-415 (1968) 9) DOS 1 921 999, 2 152 228, 2 201 752, 2 406 120, 2 406 120 Näiden yhdisteiden vaikutus riippuu siitä, että käytetyn ravinnon fosfaattiresorptio pienenee, koska annettaessa oraalisesti alumiinihydroksidi- tai alumiinikarbonaattigeelejä syntyy suolistossa fos-faattiaddukteja, jotka poistuvat ulosteiden mukana. Aiemmassa terapiassa saatujen, tähän mennessä kuitenkin epätyydyttävien tulosten syynä on se, että tutkittujen alumiiniyhdisteiden fosfaatteja sitova kapasiteetti on vielä liian epävarma ja osoittautunut liian epäaktii-viseksi. Niitä on sen vuoksi annettava niin suurina annoksina, että se aiheuttaa maha-suolistoalueella häiriöitä, minkä lisäksi tapahtuu usein ei-toivottua samanaikaista mahahapon sitoutumista. Alhaisen fosfaatteja sitovan kapasiteettinsa vuoksi on näiden yhdisteiden vaikutus vaikeasti ohjattavissa, jolloin suuria tilavuuksia nautitaes-sa voi joissakin tapauksissa tapahtua fosfaatin täydellinen poistuminen ravinnosta. On nimittäin välttämätöntä, että fosfaatteja kulkeutuu jonkin verran aineenvaihduntaan. Näiden yhdisteiden valmisteita annetaan pääasiallisesti geelimuodossa tai emulsioina, jolloin potilaiden on kuljetettava mukanaan ja nautittava epämukavan suuria lääkemääriä; toisia kuivia preparaatteja käytettäessä on nautittavien tablettien lukumäärä hyvin suuri. Sitä paitsi useimmat saatavissa olevat alumiiniyhdisteet vaikuttavat haitallisesti virtsan pH-arvoon kohottamalla siten ja nostavat siten voimakkaasti virtsan ylikyllästyrnistä fosfaatin suhteen, jolloin sen sisältämien aineiden kiteytymis-taipumus kasvaa.

Edellä olevan perusteella on välttämätöntä löytää alumiiniyhdiste, ' jonka fosfaatin sitomiskapasiteetti on useita kertoja korkeampi kuin tähän mennessä tunnettujen yhdisteiden, joka ei aiheuta huomattavaa pH-arvon muuttumista maassa, jota voidaan ohjata helpommin, jota voidaan käyttää ennen kaikkea myös kuivana tuotteena pieninä määrinä, jonka käyttö ei aiheuta merkittävää virtsan pH-arvon nousemista ja jonka aktiviteetti ei muutu alumiiniyhdisteen vanhetessa.

Nyttemmin on havaittu, että uusi alumiinipolyhydroksisulfaatti-hydraatti, jonka kaava on /Al?(OH)17S04)2 · n H20/, jolloin n = 10 - 15, parhaiten 12, täyttää asetetut vaatimukset. Se sopii erinomaisesti poisjohtavien virtsateiden fosfaattipitoisten kiveymien hoitoon, jolloin se estää niiden kasvun edelleen tai aiheuttaa epäsuorasti 3 60851 hajoamisen tai eroamisen.

Uuden alumiinipolyhydroksisulfaatin valmistaminen keksinnön mukaisesti tapahtuu siten, että alumiinisulfaatti ja natriumvetykarbonaatti saatetaan reagoimaan moolisuhteessa 1:5 vesiliuoksissa tilavuussuhteessa 3:5 - jolloin liuokset yhdistetään samanaikaisesti samalla syöttäen vettä - pitämällä pH-alue välillä 5-6 huoneen lämpötilassa ja sekoittaen, saostuva reaktiotuote pestään vedellä sulfaatittomaksi ja kuivataan 50°C:ssa tyhjiössä paineessa 1-2 Torria.

Veteen liukenematon alumiinipolyhydroksisulfaatti ei sisällä karbonaattia ja reagoi vesisuspensiossa heikosti happamesti.

Sen fosfaatin sitomiskyky on 260 - 300 mg PO4/ 1 g kuivaa yhdistettä. Tämä arvo säilyy myös säilytettäessä pitemmän aikaa normaaleissa olosuhteissa. Uuden alumiinipolyhydroksisulfaatin, joka on seitsensidäminen kompleksi, fosfaatin sitomiskapasiteetti on siten kymmenenkertainen verrattuna tähän mennessä tunnettuihin ja kokeiltuihin alumiinioksideihin, alumiinihydroksideihin tai alumiinihydroksidigeeleihin ja kaksinkertainen verrattuna alumiini-karbonaattigeeleihin.

Keksinnön mukaan valmistetulle uudelle alumiinipolyhydroksisul-faattiyhdisteelle on ratkaisevaa fosfaatin sitomiskapasiteetin kannalta hydratoitumisaste. Tämä ei saa olla pienempi kuin 10 H20/mooli; fosfaatin sitomiseen on osoittautunut erityisen edulliseksi hydratoitumisaste 12 HjO/mooli. Jos hydratoitumisaste laskee alle 10 H20/mooli, niin fosfaatin sitomiskapasiteetti pienenee ja on enää vain noin puolet, kun hydratoitumisaste on 6 H20/mooli.

Uusilla yhdisteillä, joiden kaava on /Al?(OH)17(S04)2 . n H20/, jolloin n = 10 - 15, parhaiten 12, on tunnusomaista erinomaiset terapeuttiset ominaisuudet. Niillä on fosfaattihäiriöissä erityisen voimakas suojaava ja liuottava vaikutus.

In vitro saatujen korkeiden fosfaattisitomisarvojen kanssa yhtäpitävästi osoitti uusi alumiinipolyhydroksisulfaattiyhdiste myös kliinisissä kokeissa paremmuutensa verrattuna tähän mennessä tunnettuihin alumiiniyhdisteisiin. Kokeet suoritettiin useina sarjoina täysin 4 60851 tasapaino!tetuilla koehenkilöillä (standardiravinto, yhtä suuri kalorimäärä/päivä, yhtä paljon hiilihydraatteja, yhtä paljon valkuaista, rasvaa, jne.), jolloin vastaavien esijaksojen jälkeen kerättiin 24-tunnin virtsa sen jälkeen, kun oli annettu oraalisesti päivittäin 4 x 2 g alumiinipolyhydroksisulfaatti-hydraattia, ja suoritettiin analyyttiset kontrollit. Fosfaatin sekä typen syöttö tapahtui kokeissa samoin kontrollin alaisena.

Terapeuttisena tavoitteena on pienentää fosfaattiresorptiota siten, että /Ca /’/PO^Z-iiuokoisuustulo kasvaa ja aineenvaihtoa varten tarpeellinen fosfaatti on siitä huolimatta käytettävissä. Normaali ohjautuminen on estynyt terapeuttisen vaikutuksen säilyessä -kun syötetään 0,8 - 2 g fosforia/päivä, so. 2,4 - 6,1 g fosfaattia/ päivä.

Ottaen huomioon fosfaattisuolojen erilaisen liukoisuuden virtsan pH-arvosta riippuen on edelleen tärkeää, että tähän ei vaikuteta merkitsevästi. Kliinisissä kokeissa meneteltiin yksittäiskohdittain seuraavasti: 7 päivän pituista, lisäyksetöntä esijaksoa seurasi alumiini- polyhydroksisulfaatti-jakso. Vaikutusta tutkittiin seuraamalla 24-tunnin virtsalla saatuja kliinis-kemiallisia parametrejä, kuten pH-arvoa, fosfaattia, kalsiumia, minkä jälkeen tutkittiin aluksi varianssianalyysin avulla tuloksiin vaikuttavia tekijöitä, kuten käsittelyaikoja, koepäiviä ja koehenkilöitä. Tutkimus antoi yllättäen ja suureksi tyydytykseksi seuraavat tulokset: 1. Alumiinipolyhydroksisulfaatti-hydraatti ei muuta virtsan pH-arvoa merkitsevästi, keskimäärin arvosta 6,28 arvoon 6,39 verrattuna tähän mennessä tunnettuihin, kliinisessä tutkimuksessa vertailuna käytettyihin preparaatteihin, jotka saavat aikaan huomattavan keskimääräisen pH-arvon nousun, esimerkiksi arvosta 6,28 arvoon 6,63. Tämä seikka on erityisen tärkeä, koska pH-arvo on ratkaiseva fosfaattikivien liukoisuuden kannalta. Virtsan pH-arvossa 6,0 on kalsiumfosfaatti kaksi kertaa ylikyllästynyt, kun taas pH-arvossa 7 sama suola voi olla 8-kertaisesti ylikyllästynyt» tällöin on huomattava, että virtsa muodostaa erikoisen liuotinsysteemin ylikyllästymisen suhteen. Siten kivien hoitoon käytetty lääkeaine ei missään tapauksessa saa merkitsevästi korottaa pH-arvoa, koska jokainen pH-arvon muutos vaikuttaa huomattavasti fosfaattisuolojen liukoisuuteen virtsassa. Uusi alumiinipolyhydroksisulf aatti-hydraatti-yhdis te täyttää tämän vaatimuksen.

5 60851 2. Virtsan fosfaattipitoisuus laskee keskimäärin arvosta 17,68 milli-moolia/24 tuntia arvoon 4,34 millimoolia/24 tuntia, mikä osoittaa, että käytetyn terapeutikan fosfaatin sitomisaktiviteetti mahdollistaa organismissa halutun aineenvaihtotapahtuman.

3. 24 tunnin aikana virtsan mukana erittynyt kalsiummäärä on kummassakin koejaksossa (esijakso, lääkeainejakso) lähes yhtä suuri (esijakson keskiarvo: 4,80 millimoolia/päivä, lääkejakso: 5,07 millimoolia/päivä), mikä on edullista kalsiumtasapainon kannalta.

4. Uuden alumiinipolyhydroksisulfaatti-hydraatin eduksi on osoittau-nut edelleen sen hyvä kokonaissiedettävyys. Tässä kliinisessä kokessa siedettiin korkea päiväannos 4 x 2 g moitteetta. Tässä yhteydessä on edullista, että uusi lääkeaine voidaan suspendoida nesteeseen tai ottaa yhdessä nestemäisen ravinnon kanssa.

Hyvästä sopivuudesta on lisäosoitus lisäksi se, ettei uuden terapeutikan käytön jälkeen esiintynyt merkittävää vaikutusta mahan happamuuteen, mihin viittaa myös eritysaika.

Erinomaista sopivuutta täydentää edullinen toksisuustulos, mistä osoituksena ovat seuraavat kokeet:

Wistar-rottia pidettiin 20 tuntia ruuatta ennen yhdisteen antamista. Yhdiste annettiin mahaputken kautta mediaan lietettynä 1-prosenttiseen tragantti-liuokseen. Sitä annettiin 4 annosta neljälle 10-eläimen (5 ja 5 ) ryhmälle. Vertailuna käytettiin viidettä ryhmää. Annok set olivat 100, 1000, 2000 ja 4000 mg/kg. Tarkkailuaika oli 14 päivää, jolloin eläimet saivat normaalia rehua. Päivittäin tutkittiin eläinten kunto, ruumiinpaino ja -lämpötila.

Erässä toisessa koesarjassa käytettiin koiria (Beagle). Vesijohtoveteen suspendoitu aine annettiin suppilon kautta mahaputkeen. Esikokeissa, joissa käytettiin vesijohtovettä, ei putken sisäänvieminen aiheuttanut oksentamista samoilla koe-eläimillä. Ensimmäisen koeryhmän (12 eläintä) annos oli 1 g/kg. Seuraavina 7 päivänä eläimet saivat normaalia ravintoa ja niiden vointi tutkittiin päivittäin. 8 päivän kuluttua tästä ensimmäisestä yhdisteen antamisesta jaettiin koirat kahteen ryhmään, joissa kummassakin oli 6 eläintä. Annokset olivat tämän jälkeen 2,5 ja 5 g/kg. Tarkkailuaika kesti jälleen 7 päivää.

60851

Kummassakin kokeessa olivat ruumiin lämpötilat sekä ruumiinpainot normaaleja, joten toksisia vaikutuksia ei voitu todeta rotilla eikä koirilla.

Esimerkit:

Valmistusesimerkki: 84 kg natriumvetykarbonaattia 1000ilitrassa vettä ja 133 kg alumii-nisulfaattia·18 1^0 600 litrassa vettä lisätään yhteen 50 minuutin aikana samalla syöttäen 600 litraa vettä huoneen lämpötilassa samalla voimakkaasti sekoittaen ja säätämällä pH-arvo 5-6. Reaktiopanosta jälkisekoitetaan 1 tunti. pH-arvo on tämän jälkeen 5,4. Saostunut tuote erotetaan sentrifugoimalla ja pestään vedellä sulfaatittomaksi, minkä jälkeen sitä kuivataan 20 tuntia 50°C:ssa tyhjössä. Suoritetun analyysin mukaan sen kaava on /Al^(OH)^(SO^)^ * 12 I^O/. Fosfaatin sitomiskapasiteetti on 260 - 300 mg/g jkuivaa yhdistettä.

Hydratoitumisaste säädetään seuraamalla vertailumittauksen kuivumista. Hydratoitumisaste ei saa laskea alle arvon 10 HjO/mooli. Korkeammat arvot kuin 15 H20/mooli kelpaavat, koska ne eivät vaikuta fosfaatin sitomiaarvoon kuiva-aineista laskettuna, mutta ne ovat epätarkoituksenmukaisia galeenisesti kuivia preparaatteja varten.

Yhdisteen karakterisoimiseksi se analysoitiin kemiallisesti. Kymmenestä eri panoksesta saatiin näiden tulosten perusteella seuraava summakaava laskettuna vedettömästä yhdisteestä, /Al^(OH)^(SO^)2/·

Sitä paitsi valmiista aineesta tehty vesimääritys antoi tässä tapauksessa vesipitoisuudeksi 12 H20/molkyyli, n = 12, so. yhdisteen kaava olisi tässä tapauksessa /Al^ (OH) ^ (SO^) ^ ' 12 ^0/.

Galeeninen esimerkki 1

Jauhe:

Valmistetaan 100 kg jauhepreparaattia, jolla on seuraava koostumus: 60851

Valmistusesimerkin mukainen alumiini- polyhydroksisulfaatti-hydraatti 40,000 kg

Sorbiitti 32,900 kg

Sakkaroosi 27,000 kg

Aromiaine 0,100 kg 100.000 kg

Galeeninen esimerkki 2 Tabletit;

Valmistetaan 600 kg puristusmassaa, jolla on seuraava koostumus: - Valmistusesimerkin mukainen alumiini- polyhydroksisulfaatti-hydraatti 400,000 kg

Maitosokeri 100,000 kg Tärkkelys 85,000 kg

Polyvinyylipyrrolidoni 10,000 kg

Magnesiumstearaatti 5,000 kg 600.000 kg

Galeeninen esimerkki 3 Geeli:

Valmistetaan lOO kg geeliä, jolla on seuraava koostumus: Valmistusesimerkin mukainen alumiini- polyhydroksisulfaatti-hydraatti 10,000 kg

Karboksimetyyliselluloosa, Na-suola 1,450 kg

Glyseriini 1,400 kg p-hydroksibentsoehappoesteri 0,200 kg

Sakkariini, Na 0,010 kg

Demineralisoitu vesi ad 100,000 kg