JPH10152441A - 非利尿性抗高血圧組成物 - Google Patents

非利尿性抗高血圧組成物

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JPH10152441A
JPH10152441A JP9209232A JP20923297A JPH10152441A JP H10152441 A JPH10152441 A JP H10152441A JP 9209232 A JP9209232 A JP 9209232A JP 20923297 A JP20923297 A JP 20923297A JP H10152441 A JPH10152441 A JP H10152441A
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ビー．ミラー ロナルド
Stewart Thomas Leslie
トーマス レスリー スチュワート
Peter Hofer
ホッファー ペーター
Alfred Halpern
ハルパーン アルフレッド
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 血圧を降下させる為に用いられるチアジド系
利尿剤が身体の代謝率に応じて治療効果を持続するが、
反面尿の排泄量の増大に伴ない利尿剤の血中濃度が低下
して薬効が失なわれる。強力なチアジド系利尿剤を用い
ることは、これに伴ない副作用を伴ない易いので、これ
らの背反的な作用を解決することにある。 【解決手段】 利尿性チアジドまたはその塩とイオン交
換・樹脂との混合物、若しくは、利尿性チアジドと金属
ヒドロキシル化合物または、錯酸塩等の共存下に、胃腸
内における吸収を調整して、尿の排泄量による影響を軽
減して抗高血圧作用を発揮させる

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は高血圧症の治療、抗高血
圧及び利尿のための組成物に関する。
【０００２】
【発明の背景】成人人口の20％以上は高血圧の徴候及び
苦痛を訴えている。全身的な高血圧症の場合、病因がは
っきりせず、血圧異常の解決だけに治療が向けられるこ
とが多い。
【０００３】重大な疾患に対するこのような経験的なア
プローチは到底理想的なアプローチとはいえないが、血
圧を正常化すること自体が予後に好影響を与えることは
明白である。心臓収縮及び／または心臓膨脹時の血圧が
正常域の上限であれば、心臓血管患者が死亡する危険が
大きくなり、血圧がこの正常域を超えると患者の危険が
著しく増大することはすでに周知の事実である。心臓膨
脹時の血圧を 105mmＨg 以下に下げるだけで、種々の心
臓血管合併症に起因する罹患率及び死亡率が低下するこ
とが立証されている。
【０００４】従来の高血圧症治療は、全身的な血圧の低
下を主眼としており、このような総括的なアプローチで
ある以上、この疾病の治療に有効か、または高血圧患者
における単なる血圧降下に有効な単一の薬剤または養生
法は未だ特定されていない。
【０００５】血圧を降下させる治療に最も広く使用され
ている降圧剤は利尿剤であり、高血圧治療に使用される
利尿剤のうち、チアジド系利尿剤がおそらく最も広く投
与されている利尿剤である。利尿剤とは簡単に定義すれ
ば、尿排泄量を増大させる薬剤であるが、一般に、利尿
という場合、先ず尿排泄量の増大と、第２に溶質及び水
分の正味損失との２つの意味を含んでいる。この２つの
作用に影響する腎臓の生理は互いに独立であるが、この
２つの効果には相互作用があり、これが全体的な治療効
果に反映される。
【０００６】チアジド系利尿剤は、近位腎臓細管に作用
してナトリウム及び塩化物イオンと一緒に水分が再吸収
されるのを防ぐことが解明されている。一方、遠位細管
のナトリウムイオン負荷が増大する結果、カリウムイオ
ン損失が増大し、利尿処置の重要な問題としてカリウム
補給が必要となる。
【０００７】尿の組成は、腎臓の機能ユニットである腎
臓細管によって行なわれる複雑な一連の分泌及び再吸収
機能の結果である。血漿中に存在する殆んどすべての物
質が細管を通って運ばれ、ここで排泄濾過と再吸収が行
なわれる。尿中に排出させる溶質の量と細管中で再吸収
される割合は、溶質の多様な性質及び腎機能の完全度に
応じて異なる。
【０００８】一般に、腎臓による溶質の排泄率は血漿中
における溶質濃度に比例する。水溶性有極物質は尿中に
排泄されるのに対して、脂溶性無極化合物は、再吸収、
再循環されるから、それぞれの身体組織における代謝率
に応じて治療効果が持続する。尿排泄量が大きいと血液
中の薬剤レベルが低下するから、全身的に薬効が低下す
る。
【０００９】尿排泄量が少なければ、細管中の拡散物質
が再吸収され易く、その効果を維持または強化する結果
となる。即ち、利尿作用下に尿排泄量が増大するに従っ
て、再吸収が低下して排泄が促進され、薬効を低下さ
せ、場合によって無効にする。
【００１０】尿の pＨが特定化合物の拡散再吸収に大き
く影響することが認められている。弱酸または弱塩基が
腎臓細管液からどの程度再吸収されるかは、そのイオン
化定数及び分子種の固有脂溶度に応じて異なる。脂質性
化合物は、再吸収され易く、尿中に排泄され難い。
【００１１】尿の pＨが低下するに従って、非解離脂質
性化合物に転化する弱酸部分が増え、逆に pＨが増大す
るに従って非解離状態の弱塩基部分が増える。従って、
弱酸は酸性 pＨ値で腎臓に再吸収され易いが、尿 pＨが
アルカリ性になると排泄され易くなり、塩基は、尿が酸
性ならアルカリ性の場合よりも排泄され易い。
【００１２】血漿レベルを一定に維持しようとする排尿
及び再吸収の生理は、特定の閾値レベルにおいて個々の
薬剤作用が起こるような化合物の場合、極めて有意義で
ある。排尿量及び溶質損失の増大により薬剤成分が急速
に失われる結果、高血漿閾値レベルを維持する作用が微
弱になり、遂には全く認められなくなる。この場合、所
期の効果を得るために薬剤投与量を増やさざるを得なく
なり、その結果、利尿効果の存在において、所期の高閾
値維持効果を達成するために重大且つ有害な副作用が現
われる。
【００１３】実験によれば、血漿溶質の両方向輸送は、
腎細管の感受部位における排泄か、再吸収か、の競合関
係によっても影響を受け、その結果に応じて血漿溶質の
排泄が増大または減少し、これに対応して薬効差を生ず
る。臨床所見では、チアジド系利尿剤は、急性痛風を悪
化させることは稀であるが、高尿酸血症の原因となる惧
れがあり、この事実は、チアジド利尿剤が尿酸分泌に対
して、互いに競合する二面的な作用を及ぼすことを示唆
する。集中的な利尿療法の過程に高尿酸血症が発生する
ケースが多く、多大の関心を集めている。
【００１４】最近行なわれた別の研究によれば、予めプ
ロベネシドを投与すれば、ヒドロクロロチアジドの塩排
泄作用が防止されるが、最初にチアジドを投与すると、
後でプロベネシドを投与することによって、チアジドが
尿に現われるのを遅らせることはできても、塩排泄は起
こる。その結果、塩排泄が起こる部位とは別の部位で、
チアジド排泄が起こり、全身反応を起こさせる血漿中の
チアジド濃度が、利尿による塩排泄と無関係になる可能
性がある。即ち、塩排泄が高いのに、チアジドの全身的
な作用が弱いか全く現われないという現象が現われる可
能性がある。
【００１５】腎臓機能を介して高血圧を解消する場合、
ナトリウムイオンの輸送が特に重要である。正常に機能
している時、腎臓は、主として水分及びナトリウムイオ
ンの再吸収によって電解質バランスを調整する。ナトリ
ウム塩の再吸収は多量の水分の逆拡散によって達成され
る。この再吸収の程度は、24時間以内に約180 l の糸球
体濾過尿が形成されるが、そのうち、約 178〜179 l が
約 1.2kgの塩と共に再吸収される事実からも明らかであ
ろう。電解質及び水分のこの再吸収は、血漿及び細胞液
の容量オスモル濃度、 pＨ及び電解質含有量が、常に極
めて狭い標準限界内に維持されるように巧みに制御され
る。
【００１６】腎細管液を低圧にするための、ナトリウム
イオン及び対応量水分の再吸収が、ヘンレ・ループ（lo
op of Ｈenle）において起こることは公知である。こ
こでは、腎細管で起こるのと同様のプロセスが起こっ
て、尿中への電解質排泄を最終的に調整する。ナトリウ
ムイオンも水も再吸収されるが、細管に沿って再吸収さ
れる電解質及び水分の量は、排尿量と反比例する。
【００１７】強力な利尿物質が存在する時のように、多
量の尿が排泄されると、ナトリウム及びその他の電解質
の排泄量も増大する。ここで注目すべきことは、チアジ
ド利尿剤がヘンレ・ループには作用せず、他の再吸収部
位における作用と大きい排尿量によって塩排泄を促すこ
とである。
【００１８】血液中のナトリウムイオン含有量と高血圧
との間に有害な関係があることは既に常識となってい
る。そこで、血漿中のナトリウムイオンレベルを低下さ
せる必要があるとの治療原理が生まれた。事実、チアジ
ド利尿剤の抗高血圧作用は、もともと高血圧患者のため
の低塩ダイエットの効果を塩排泄によって更に高めるも
のと考えられた。ところが、長期に亘るバランス調査の
結果、この種の化合物に見られる長期に亘る抗高血圧効
果を慢性的なナトリウム排泄で充分に説明できるとの仮
説が覆された。最近の実験によって、チアジドは、血管
壁の電解質含有量を変化させるカテコールアミンの作用
を軽減できることが明らかになった。しかし、利尿剤が
排尿量を増大させる作用とは別に、抗高血圧作用を有す
ることは臨床的に実証されておらず、利尿剤による従来
の治療は、それぞれの利尿剤の利尿効果と、塩排泄作用
だけに基づくものである。
【００１９】ナトリウムイオン再吸収、尿酸性化、及び
腎臓中の水素イオン及び重炭酸塩輸送における炭酸ヒド
ラーゼ阻害作用の相互関係を総合した治療法を開発する
過程で、腎臓に作用する有効な化学物質の合成が行なわ
れた。最初に合成されたチアジド化合物であるクロロチ
アジドは、強力な利尿及び塩排泄促進剤であることが判
明した。クロロチアジドが臨床的に採用された後、構造
的には互いに関連性のある一連の化合物が合成され、い
ずれも本質的には同じ薬効を呈するが、それぞれの利尿
効果の程度には差が認められた。
【００２０】初期に開発された一連のチアジド利尿性化
合物と類似しているが、複素環が飽和されているもの
（ヒドロチアジド）が続いて開発され、遥かに優れた利
尿効果を示すことが判明した。但し、いずれのチアジド
化合物も共通の構造関係を有し、利尿という共通の性質
に基づいて使用される。これらチアジド系利尿剤の構造
上の類似性をそれぞれの性質と共に表１に示した。
【００２１】それぞれのチアジド誘導体で得られるナト
リウム排泄効果は、すべてのチアジド化合物に関してほ
ぼ同様である。チアジト化合物の平均投薬量／日はクロ
ロチアジドの2000mg（２g ）からシクロペンチアジド及
びシクロチアジドの約２mgまでであるが、化合物によっ
て得られる利尿効力または塩排泄促進効力には殆ど差が
ない。効力の強い化合物の場合、塩素排出作用が比較的
強いため、患者によっては、低塩素アルカロージスの原
因となりかねない。どのチアジド化合物もカリウム損失
を惹き起こすが、このカリウム損失は使用されるチアジ
ドの種類または構造よりも、寧ろナトリウムイオン排泄
量と直接関連がある。
【００２２】
【表１】
【００２３】チアジド誘導体は、いずれも炭酸脱水酵素
をある程度まで阻害するが、この阻害作用は化合物の利
尿剤としての作用度と相関しない。シクロペンチアジド
は、炭酸脱水酵素阻害剤としてはクロロチアジドの 1／
10の作用度しか示さないが、利尿及びナトリウム排泄促
進剤としては1000倍も強力である。他方、種々のチアジ
ド化合物について観察される炭酸脱水酵素阻害作用は、
重炭酸塩再吸収を阻止する能力と相関しない。ベンズチ
アジドは、比較的強力な炭酸脱水酵素阻害剤であるが、
尿をアルカリ性にする作用は顕著でなく、寧ろ略等量の
ナトリウムイオン及び塩化物イオンを排泄させる。
【００２４】臨床用に使用する場合、すべてのチアジド
利尿剤は利尿剤としても、抗高血圧剤としても、同等の
効果を持つと考えられる。個々のチアジド化合物に応じ
て、その投薬量／日に差があり、或るものは他のものよ
りも半減期が長く、或るものは種々のレベルの塩化物イ
オン損失を起こさせるが、これらの利尿剤が、その安全
性または基本的な作用態様において基本化合物クロロチ
アジドと異なるという証拠はない。特に、カリウム排泄
や患者の罹患率などのような有害な副作用は、すべての
チアジド系利尿剤に見られる。
【００２５】その作用度が、クロロチアジドの１からシ
クロペンチアジドの1000に及ぶチアジド系の利尿効力
は、各化合物の脂溶性と相関し、薬剤の腎臓クリアラン
スと反比例する。チアジドが腎臓の異種の感受部位に作
用して特殊な作用を行なうという所見から、これらの化
合物が全身の感受部位にも作用して未だ解明されていな
い他の全身的な作用を起こすのではないかとの疑問が生
ずる。高血圧治療におけるこれらの利尿性化合物の使用
は、専ら排尿量を増やすことを目標としている。
【００２６】
【発明の要約】本発明の目的は、チアジド系利尿剤を適
正な投与量で適正に投与することで利尿作用を伴なわな
い抗高血圧作用を提供することにある。
【００２７】本発明の他の目的は、陽イオン／陰イオン
樹脂混合物とチアジド吸着質の錯体を形成することによ
って胃の酸性度による分極からチアジド化合物を保護
し、この錯体を利用して抗高血圧作用を伴なう利尿作
用、または利尿作用を伴なわない抗高血圧作用だけを得
ることにある。
【００２８】本発明のさらに他の目的は、不溶塩基性ヒ
ドロキシ金属チアジド塩によってチアジド化合物を強酸
のイオン化作用から保護し、利尿作用を伴なう抗高血圧
作用、または利尿作用を伴なわない抗高血圧作用を得る
ことにある。
【００２９】本発明の他の目的は、エチレンジアミンテ
トラ酢酸カルシウム２ナトリウム、またはエチレンジア
ミンテトラ酢酸２ナトリウムで、チアジドの塩を提供す
ることによって、ミネラル及びその他の物質に起因する
分極化からチアジド化合物を保護すると共に、このた
め、チアジドとエチレンジアミンテトラ酢酸カルシウム
２ナトリウム、またはエチレンジアミンテトラ酢酸２ナ
トリウムの混合物を提供することにある。本発明はま
た、このような塩及び混合物を利用して、抗高血圧作用
を伴なう利尿作用、または利尿作用を伴なわない抗高血
圧作用を達成せんとするものである。
【００３０】本発明の他の目的は、チアジドと長鎖重合
体、例えばヒドロキシアルキルセルロース重合体、カル
ボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどと
の間に分子錯体を形成することにより、チアジド化合物
に対する胃酸性度のイオン化作用を防止することにあ
る。本発明はまた、このような錯体を利用することによ
り、抗高血圧作用を伴なう利尿作用、または利尿作用を
伴なわない抗高血圧作用を達成せんとするものである。
【００３１】本発明の他の目的は、β‐アドレナリン抑
止剤のチアジド塩を投与することにより、抗高血圧作用
を高めることにある。
【００３２】本発明のさらに他の目的は、チアジドとβ
‐アドレナリン抑止剤の化合物を提供し、これを投与す
ることにより、利尿作用を伴なわない抗高血圧作用を達
成することにある。
【００３３】本発明の他の目的は、チアジドとアミロラ
イドから成る塩を提供して、抗高血圧作用を高めること
にある。
【００３４】本発明のその他の目的及び利点は、特許請
求の範囲及び以下の説明から明らかになるであろう。
【００３５】利尿効果を得るのに必要な投与量よりは遥
かに低いが、抗高血圧作用を得るには充分な量のチアジ
ド剤を投与すれば、腎臓に対する利尿作用とは結びつか
ない全身的な抗高血圧作用が得られ、利尿作用のない抗
高血圧効果を達成できるという意外な所見が得られた。
高血圧治療に対するこの新しいアプローチにより、強力
な利尿に不可避であった公知の有害な副作用が回避され
るから、従来よりも有効且つ有利な方法が得られる。利
尿用としての投薬量の７％〜25％のチアジド化合物を、
好ましくは１時間間隔で４〜８回、これを日に１回また
は２回投与すれば、排尿量を必要以上に増やすことなく
血圧を低下させることができるとの所見が得られた。
【００３６】これにより、カリウム損失が回避され、頻
繁な排尿のため患者が廃疾状態に陥ったり睡眠を中断さ
れることがなく、ビタミンやミネラルの排泄も回避され
る。患者のコンプライアンス値が高くなり、血圧降下の
好ましい結果が顕著に現われる。チアジド化合物におけ
るこのような利尿作用を伴なわない抗高血圧作用は、従
来は知られていなかった薬理効果であり、患者に有害な
副作用を与えずに、血圧を降下させる積極的なアプロー
チを可能にするから、重大な治療上の進歩である。
【００３７】このようにして、排尿量を増やすのに必要
な利尿のための投薬量よりも遥かに少ない適量のチアジ
ド系利尿化合物を投与すると、血圧が降下することが判
明した。この投薬量を高血圧患者に対して、好ましくは
４〜８時間に亘り１時間間隔で投与した。その結果、利
尿効果と、それによる有害な副作用を伴なわず、検圧に
好ましい結果が現われた。カリウム損失は略完全に回避
され、アルカロージスの発生も殆んど起こらないから、
これらの化合物を長期に亘って臨床使用できる。利尿効
果がないから、睡眠を中断されることがなく、頻繁な排
尿に起因する患者の発病がなくなるから、治療成果と共
に患者のコンプライアンス値が上昇する。
【００３８】低用量のチアジド組成物を投与した場合
に、利尿作用を伴なわない、臨床的に好ましい独立した
抗高血圧作用が観察され、その正確なメカニズムは未だ
完全に解明されていないが、血圧の低下は、チアジドが
腎臓だけでなく、全身の血管系に作用し、全身の血管運
動リズムを改善することに起因すると考えられる。この
ことは、チアジド化合物が全身の感受部位に作用して、
それぞれの部位に応じた特殊な作用を示すにもかかわら
ず、利尿効果が高いとこれらの作用が妨げられるという
チアジド化合物の薬理作用に関する最新の知見と一致す
る。例えば、チアジド化合物の投与は腎臓に作用するだ
けでなく性的機能を低下させる。
【００３９】利尿作用を伴なわないことを発明者によっ
て確認されたチアジドの抗高血圧作用は、従来は観察さ
れなかったものである。即ち、強力な利尿作用が薬剤を
尿と共に排泄させて血漿レベルを低下させ、血管運動に
影響する全身的な感受部位における作用を中断させたり
妨げたりするからである。利尿効果がない場合に、この
新規の薬理反応が優勢になる。但し、常態ではチアジド
が排泄されると共に、チアジド化合物が代謝によって不
活性化し、チアジド化合物の半減期が短いため、定常的
な飽和レベルを維持するにはチアジド補給が必要であ
る。組織感受部位を飽和状態にして血管運動リズムを改
善し、その結果血圧を低下させるためには、利尿用量以
下のチアジド化合物を頻繁に投与しなければならない。
【００４０】個々のチアジド化合物の効力半減期が１回
分の投薬後３〜６時間であり、半減期中の最大効果が投
薬後 1.5〜 2.0時間以内に現われることは公知である。
この半減期は、各チアジド化合物の代謝不活性化、及び
腎臓などのルートによる排泄率に応じて異なる。化合物
の代謝不活性化及び排泄損失が活性成分の血漿レベルを
低下させることにより血管運動感受部位における活性物
質濃度を正常化する。
【００４１】このような血漿中の薬剤損失は、過剰投薬
によって補償するのが普通である。ところが利尿効果を
伴なわない抗高血圧作用を得るには、限界値以下の低い
投薬量を守らねばならないから、化合物の代謝不活性化
及び全身的排出を投薬量を増やすことで補償することは
できない。感受部位が飽和状態となるまで、４〜８時間
に亘り、１時間間隔で反復投薬することにより、代謝不
活性化及び全身的排出を正しく補償できることが判明し
た。このような１時間ごとの投薬により、利尿閾値を超
えずに一定の血漿レベルを維持し、所期の抗高血圧効果
を達成することができる。
【００４２】利尿効果を伴なわない降圧効果を得るのに
必要な任意のチアジド化合物の単位投薬量が、同じチア
ジド化合物を利尿を目的に使用する際の投薬量の約７〜
25重量％であり、この単位投薬量を１時間間隔で４〜８
回投与し、これを日に１回または２回行なえばよいこと
が判明した。単位量の薬剤を調製するのに使用される個
々のチアジド化合物の具体的な量は、この化合物の吸収
パターン及びこの化合物に対する個々の患者における全
身的感受部位の感度レベルを変化させる化学的、物理的
な力によっても影響される。
【００４３】チアジド化合物の使用に際しては、胃腸内
物質の作用から保護することによる改善も望ましい。
【００４４】チアジド化合物は、非イオン化酸として挙
動し、遊離の、脂溶性非イオン化酸の形態で優先的に吸
収される。胃腸内で遭遇する塩形成物質及びイオン化作
用を果す有極物質がチアジド化合物の極性を増大させる
ことにより、そのイオン化特性を変化させ、ひいてはそ
の吸収パターンを変化させる。
【００４５】チアジド化合物の吸収を妨げる他の力は、
炭水化物の蛋白質アミノ基及び／または水酸基との陽子
変換に起因する動平衡のずれである。生理的に変化する
条件下で形成される動平衡のずれは、チアジド化合物の
非イオン性、脂溶性の遊離形態と弱帯電酸イオン化形態
との間で陽子／電子転移を起こさせる。
【００４６】イオン化チアジドの形で存在する分は、胃
腸におけるチアジド分子の吸収特性に影響し、脂溶性非
イオン化形態を取る分が優先的に吸収される。吸収量及
びその定常血液レベルは、全身の血管運動感受部位にお
ける応答に反映される。チアジドの無極遊離酸脂溶性の
形態を分極力から保護する方向に動平衡を優先的にシフ
トさせる幾つかの対策を取り得ることが判明した。
【００４７】チアジド化合物の保護は、高性能の陽イオ
ン／陰イオン交換樹脂、例えばペンシルバニア州フィラ
デルフィアのローム・アンド・ハース・カンパニーから
市販されているアンバーライト・イオン交換樹脂と、任
意のチアジドとから成る吸着性化合物を形成することに
よって得られる。この化合物は、例えばナトリウム塩の
ような任意のチアジド化合物の水溶性金属塩を水溶液の
形で塩酸などのような酸と反応させることによって遊離
酸形態のチアジドを沈澱させ、遊離酸形態のチアジド１
重量部を陰イオン性アンバーライト樹脂２重量部と反応
させ、約15分間撹拌し、濾過し、浸潤固形物を乾燥処理
し、形成されたチアジド樹脂吸着化合物を回収すること
によって得られる。この吸着性化合物を、直接または好
ましくは高性能陽イオン性アンバーライト樹脂１重量部
と混合した形で利用することにより、胃腸中の塩類によ
るイオン化からの保護作用を高めることができる。条件
によっては、高性能の陽イオン性／陰イオン性アンバー
ライト混合樹脂を直接使用することによって、吸着性チ
アジド化合物を形成することができる。樹脂状吸着性チ
アジド塩を調製するために使用する際には、混合物を単
一の吸着性樹脂として処理し、同じ割合の混合成分を使
用する。
【００４８】陽イオン性／陰イオン性混合樹脂チアジド
吸着塩は胃酸性度の分極作用からの保護効果を提供す
る。塩酸はチアジド化合物よりも強い酸であるから、吸
収された弱いチアジド酸形態分を樹脂から変位させるこ
とができる。変位したチアジドはその極性が大きくな
り、単位投薬量から放出されるチアジドの吸収パターン
を変化させる。
【００４９】脂溶性の酸の形をとるチアジド化合物を胃
の中の強酸及び塩形成物質のイオン化作用から保護する
他の手段として、個々のチアジド化合物を不可溶塩基性
ヒドロキシ金属塩の形で投与する。このような形態の化
合物は保護性 pＨ被覆をチアジドの分極促進が抑制され
るレベルに維持することによってチアジド塩を直接囲む
酸性環境を緩衝する。
【００５０】不可溶塩基性ヒドロキシ金属チアジド塩
は、任意のチアジド化合物を適当な金属の酸化物、水酸
化物または炭酸塩、及びアルミニウム、カルシウム及び
マグネシウムから成る金属群から選択した重炭酸塩と、
適当なモル比率で反応させることにより形成することが
できる。形成された化合物を回収し、乾燥処理した上
で、個々のチアジド含有量に基づく充分量の単位投薬剤
を調製する材料として使用する。
【００５１】エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴ
Ａ）、エチレンジアミンテトラ酢酸カルシウム２ナトリ
ウム及びエチレンジアミンテトラ酢酸２ナトリウムは金
属イオン、カルボキシル基及び窒素間に配位結合があ
る、アルカリ土類イオン及び塩基性物質との錯体を形成
することができる。酢酸塩のこの錯体形成作用が遊離酸
チアジドの塩基イオンによる沈澱及び活性化を防止して
無極性脂溶形態を維持する。チアジド化合物を生理的液
体中に存在するミネラルなどによる分極から保護するに
は、このチアジド化合物のエチレンジアミンテトラ酢酸
カルシウム２ナトリウムを形成することが好ましいが、
エチレンジアミンテトラ酢酸２ナトリウム塩を使用して
も同様の成果が得られた。これらの塩を適当なチアジド
化合物と混合して使用しても満足な保護効果が得られた
が、形成される錯塩が好ましい保護化合物である。
【００５２】任意のチアジド化合物が脂溶性及び無極性
を維持するように、このチアジド化合物に対する胃酸性
度のイオン化効果を防ぐ他の方法として、長鎖重合体、
例えばヒドロキシアルキルセルロース重合体、カルボキ
シメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン間に分
子錯体を形成する。これらの重合体は、それぞれのチア
ジド化合物と共に保護分子錯体を形成することができ、
この錯体が酸の分極作用に抵抗する。形成された錯体は
下方の腸管内で反転し、 pＨのアルカリ度が高まって脂
溶無極性チアジド分の吸収を促進する。
【００５３】適当なコロイド状セルロース重合体、例え
ば、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースまたはナトリウムカルボキシメチルセルロース
など１重量部を、コロイド溶液を形成するに充分な量の
水に分散させ、約50℃に加熱しながら任意のチアジド化
合物 1／2 重量部を添加することによって、コロイド状
セルロース／チアジド分子錯体を形成する。なお、重量
部は、使用されるセルロース重合体の重量に対する重量
部である。混合物を撹拌して溶媒を蒸発させる。残留物
を乾燥処理して、使用セルロース重合体と使用チアジド
化合物との間に形成された分子錯体を得る。
【００５４】チアジドをポリビニルピロリドンと反応さ
せることにより、別の保護重合錯体が得られる。ポリビ
ニルピロリドンは主として線状１‐ビニル‐２‐ピロリ
ドン基から成り、約10,000〜700,000 の平均分子量を有
し、利尿性チアジド化合物と共に分子錯体を形成するこ
とにより、チアジド化合物のための保護コロイド作用を
提供して、胃腸内で無極性脂溶酸の形態を維持すること
ができる。
【００５５】任意のチアジド化合物１重量部をポリビニ
ルピロリドン５重量部と反応させることにより、このチ
アジド化合物とポリビニルピロリドン重合体との分子錯
体が形成される。反応物を任意の溶媒、例えば水、式Ｒ
ＯＨで表わされるアルコール（但しＲは鎖長が炭素原子
１〜５個のアルキル基）またはこれらの混合物中に別々
に分散させ、撹拌しながら混合する。透明コロイド・ゲ
ル溶液となるまで混合物を約50℃に加熱する。室温に冷
却し、溶媒を真空中で除去した後、形成された分子錯体
ポリビニルピロリドン／チアジドをガラス状プレートと
して分離し、これを60番、またはこれよりも細かい標準
メッシュスクリーン・サイズに粉砕し、単位服量ごとに
調剤するか、またはそのまま使用する。
【００５６】形成されたポリビニルピロリドン／チアジ
ド分子錯体は化学的にほぼ不活性であり、水に分散可能
である。ポリビニルピロリドン／チアジド分子錯体は希
釈酸では殆ど変化させられることはないが、弱アルカリ
条件下では分子錯体がチアジドの脂溶性部分を放出す
る。
【００５７】ある種のβ‐アドレナリン・レセプタ抑止
アミンとチアジド化合物を同時投与すれば、チアジド化
合物の抗高血圧作用に対する血管系感受部位の感度を高
め、その結果が血管運動リズムに反映され、相乗作用が
得られることも判明した。利尿作用を伴なわない抗高血
圧作用が相乗的に強化されることは抗高血圧効果を達成
するのに必要なチアジド化合物投与量の減少、血管運動
の強さ、所期の効果を達成するのに必要な投薬回数の減
少、応答の持続、及びチアジド化合物の半減期が長くな
ることから明白である。
【００５８】
【表２】
【００５９】β‐アドレナリン・レセプタ抑止剤と適当
なチアジド化合物との間に形成される化合物は、適当な
β‐アドレナリン・レセプタを抑止する塩酸アミンを任
意のチアジド化合物のナトリウムまたは金属塩と、前記
ナトリウムまたは金属塩１重量部に対し前記塩酸アミン
1.5重量部の割合で反応させることによって得られる。
この反応は、適当な不活性溶媒中で行なうことができ
る。溶解した反応物を混合し、約 1／2 時間に亘って約
50℃に加熱した後、形成された塩を分離する。この反応
には、β‐アドレナリン抑止アミンの塩酸塩が好ましい
反応物であるが、同じモル比率で任意のアミン化合物の
他の酸性塩を使用することも可能である。
【００６０】β‐アドレナリン抑止アミンは、ｄ‐異性
体の形でも l‐異性体の形でも存在する。β‐アドレナ
リン抑止作用に関しては l‐異性体の方がｄ‐異性体よ
りも強力であるが、利尿効果を得るのに不充分な量のチ
アジド化合物の抗高血圧作用を促進する性質に関して
は、どちらの異性体も略同じである。従って、所期の相
乗効果を達成するための適当なチアジドを形成するに
は、適当なβ‐アドレナリン抑止アミンをｄl の形態で
使用してもよいし、別々にｄ‐異性体及び l‐異性体の
形態で使用してもよい。
【００６１】任意のチアジド化合物のナトリウム塩を任
意のβ‐アドレナリン抑止アミン化合物の酸性塩と反応
させるのは、所期のβ‐アドレナリン抑止アミン・チア
ジド塩を得る好ましい手段であるが、これに代わる手段
として、酸性チアジド化合物をアミンと直接反応させて
もこの塩が得られる。この反応には長い処理時間が必要
であるが、結果として同じ化合物が得られる。
【００６２】治療に使用する場合、形成されたβ‐アド
レナリン抑止アミン・チアジド塩を、それぞれのチアジ
ド分の平均的な利尿用投与量の７％〜25％のチアジドを
含有するように量定し、１時間間隔で４〜８回投与し、
これを日に１回または２日行なう。
【００６３】アミロライド即ち３，５‐ジアミノ‐Ｎ‐
アミノイミノメチル‐６‐クロロピラゼンカルボキシア
ミドは、従来カリウム損失を抑制するためにヒドロクロ
ロチアジドのナトリウム塩と共に投与されたカリウム排
泄抑制利尿剤である。ナトリウム・ヒドロクロロチアジ
ドと併用する場合、アミロライドは、常に２つの別々の
利尿剤の混合物として投与され、それぞれの利尿剤が腎
臓に対して独立の、別個の作用を及ぼす。
【００６４】アミロライドと適当なチアジド化合物との
間に形成される化合物が、抗高血圧作用を高める新しい
化学的、生理的性質を有することが判明した。このアミ
ロライド・チアジド塩は、任意のチアジド・ナトリウム
塩１重量部をメタノールに溶かし、これを塩酸アミロラ
イド 1.5重量部のメタノール溶液と反応させることによ
って得られる。この混合物を撹拌しながら、50℃に加熱
し、濾過する。溶媒を1／3 の容積に濃縮し、アイスボ
ックスに移して結晶させる。形成された結晶を分離す
る。この結晶が、形成されたアミロライド・チアジド塩
である。この新規のアミロライド・チアジド塩で所期の
抗高血圧作用を達成する臨床的に好ましい単位投薬量
は、１時間間隔で４〜８回投与し、これを日に１回また
は２回行なうなら、 0.1〜10mgである。
【００６５】所期の抗高血圧効果を達成する上で、アミ
ロライド・チアジド塩の使用が有利であることは、アミ
ロライド・ヒドロクロロチアジド塩の１日の投与量を抗
高血圧効果を達成するために、アミロライドとヒドロク
ロロチアジドの混合物を使用する時に必要な１日の投与
量と比較すれば、容易に理解できるであろう。アミロラ
イドを別々の成分の混合物としてヒドロクロロチアジド
と同時に投与する場合、活性成分の投与量は１日に約21
0mg であり、強い利尿応答と共に、利尿に伴なうあらゆ
る副作用を起こさせる。これに反して、アミロライド・
ヒドロクロロチアジド塩は、患者の必要に応じて１日約
50mgの服量で投与されて所期の抗高血圧作用を達成し、
しかも利尿作用も有害な副作用も伴なわない。
【００６６】実際には、チアジド化合物の全身的な抗高
血圧作用から利尿作用及びその有害な副作用が排除され
るのは、単位服量ずつに形成された任意のチアジド化合
物を、日に１回か２回、１時間間隔で連続４〜８回のス
ケジュールで充分な量投与した場合である。
【００６７】本発明の初期の効果は、下記のいずれかを
投与することによって達成される。
【００６８】ａ）任意のチアジド化合物の利尿用投与量
の７％〜25％、 ｂ）陽イオン・陰イオン混合樹脂／チアジド吸着塩、 ｃ）ヒドロキシ金属チアジド塩、 ｄ）エチレンジアミンテトラ酢酸カルシウム２ナトリウ
ム・チアジド塩またはエチレンジアミンテトラ酢酸２ナ
トリウム・チアジド塩、 ｅ）ヒドロキシアルキルセルロース／チアジド錯体また
はカルボキシメチルセルロース／チアジド錯体、 ｆ）ポビドン／チアジド分子錯体、 ｇ）β‐アドレナリン・レセプタ抑止アミン／チアジド
塩、 ｈ）アミロライド／チアジド塩。
【００６９】薬剤として許容できる単位服量組成物は、
任意のチアジド化合物の利尿服量に対して７重量％〜25
重量％を提供するのに充分な量のチアジド活性成分を含
有するように調製する。単位服量中のチアジド含有率が
特定チアジド化合物の利尿用服量の７％以下ならば、利
尿効果を伴なわない所期の抗高血圧作用は実現されな
い。チアジド化合物の単位服量がこのチアジド化合物の
利尿用服量の25％以上ならば、利尿効果及びこれに伴な
う有害な作用が現われて本発明の利点が減殺される。
【００７０】利尿作用を伴なわない抗高血圧作用を得る
ための単位服量に含有される特定活性成分の量は、化合
物の固有利尿効力とは無関係であり、この化合物の脂溶
性遊離酸形態での吸収、特定のチアジド化合物に対する
患者の全身的血管運動感受部位の感度及び相対的な抗高
血圧応答、及び患者の高血圧状態の相対的な程度によっ
て影響される。中程度ないし軽度の高血圧患者ならば、
比較的少量の活性成分で充分であり、重度の高血圧患者
ならば、適度の降圧効果を得るための上記服量範囲内で
も比較的高い服量が必要となる。
【００７１】所要の単位服量を日に１回または２回、１
時間間隔で４〜８回連続して投与する。１時間間隔で４
回以下の投与では必ずしも好ましい降圧結果は得られ
ず、１時間間隔で８回以上の投与では利尿効果を伴な
い、その結果、有害な副作用が現われるおそれがある。
【００７２】薬剤として許容できるチアジドは、いずれ
も胃腸において比較的迅速に吸収され、経口投与後１時
間以内に顕著な効果が現われる。不飽和チアジドは３〜
６時間以内に迅速に排泄されるが、或る種の飽和チアジ
ド、例えばベンドロフルメチアジド、ポリチアジド、メ
チクロチアジド、トリクロルメチアジド、シクロチアジ
ド、シクロペンチアジドなどは、血漿蛋白質との結合力
が比較的高いから、比較的長期に亘って作用する。
【００７３】薬剤として許容できるチアジドは、いずれ
も近位細管において排泄され、これらの薬剤の腎クリア
ランスは高いから、個々のチアジド化合物のクリアラン
スは血漿濾過率以上でも以下でもよい。利尿を伴なわな
い抗高血圧効果を得るのに必要な活性成分の服量範囲が
極めて低いことに鑑み、定常血漿レベルに影響する個々
のチアジド化合物のクリアランス率変動を、単位服量を
１時間間隔で４〜８回投与することによって補正する。
【００７４】患者によっては、最大限８時間に亘って１
時間ごとに投薬しなければならない治療方式に不便を感
ずる場合も考えられ、服用を怠ったり、夜間の治療が必
要なために眠りを妨げられる場合も考えられる。このよ
うな不都合は、活性成分の単位服量キャリアとして、公
知の時限放出投薬形式を採用することによって容易に回
避できる。必要量の活性成分を時限放出投薬形式に調合
して、摂取後１時間間隔で一定量ずつ放出されるように
すればよい。このような時限放出投薬形式は公知であ
り、必要量の活性成分が所定の時間に亘って１時間間隔
で放出されるように、適当量の任意の活性チアジド化合
物を単一の錠剤、またはカプセルに組込むように調合す
るのは容易である。
【００７５】１時間間隔で適当のチアジド剤の任意の単
位服量を投与するのに、このような時限放出キャリアを
利用すれば、同じ時間スケジュールで直接放出単位投薬
形式で投与する場合と全く同じ降圧効果が得られる。と
ころが、時限放出投薬方式は、困難な治療に患者を順応
させることができ、虚弱な、または老齢の患者への投薬
に必要な看護時間を節減でき、患者に規定の服用スケジ
ュールを確実に守らせることができるという点で即時放
出投薬方式よりも好ましい。
【００７６】錠剤やカプセルのような固形投薬形式の方
が好ましいが、患者の必要に応じて液状剤を使用しても
よい。任意のチアジド活性成分を適量含有する錠剤また
はカプセルを調製し、薬剤として許容できる希釈液と混
合し、圧縮して適当なサイズ及び形状の錠剤とするか、
またはカプセルに充填すればよい。液状剤は、公知の液
状キャリア及び製法を利用してシロップ、水性アルコー
ル状チンキの形で、または水溶液として調製すればよ
い。
【００７７】特定の単位服量薬剤を調剤する場合、薬剤
として充分な量の活性成分が脂溶性遊離酸の形で存在
し、胃腸の内容物質による分極作用から保護され、この
活性成分がより完全且つ均等に吸収されることが必要で
ある。
【００７８】錠剤及びカプセル形式の単位服量薬剤は、
適当な重量の活性成分を薬剤として適当な希釈剤、例え
ば澱粉や糖と混合することによって調製する。この混合
物を、式ＲＯＨで表わされる高級アルキル・アルコール
（Ｒは鎖長が炭素原子１〜５個のアルキル基）のような
結合剤で顆粒化する。使用されるアルキル・アルコール
結合剤の量は完成錠剤の重量に対して少なくとも１重量
％である。
【００７９】完成錠剤重量に対して、 0.1〜 0.3重量％
のエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）またはその
２ナトリウム塩（エチレンジアミンテトラ酢酸２ナトリ
ウム）を上記顆粒と混合する。エチレンジアミンテトラ
酢酸２ナトリウムを使用すると、胃の中で迅速にＥＤＴ
Ａに転化し、胃の内容部中に存在するアルカリ金属塩と
優先的に結合することによりこのアルカリ金属塩の分極
作用を極力軽減し、活性成分を脂溶性の形態に維持す
る。
【００８０】それぞれが必要量の任意の活性成分を含有
している適当なサイズ及び形状の錠剤に圧縮する。カプ
セルが好ましい場合には、錠剤に圧縮する直前の組成物
を、適当なサイズのゼラチン・カプセルに充填すること
により、治療用の単位服量カプセルを提供する。
【００８１】遅延または時限放出式の単位服量剤は、即
時放出式単位服量剤中に存在するのと同量の任意の活性
成分が１時間ごとに放出され、この放出が適当な投与回
数に亘って１時間間隔で繰返えされるように調製する。
【００８２】下記の実施例は、本発明をさらに明らかに
するためのものであり、本発明の範囲がこれらの実施例
の細部に制限されるものではない。
【００８３】［実施例１］人畜においてチアジド化合物
の抗高血圧作用をその利尿作用から切り離すため、脂溶
性遊離酸の形を取る任意のチアジド化合物から成る単位
服量薬剤を、利尿を目的とする投与量の７〜25重量％の
前記チアジド化合物を含有するように調製した。好まし
い量は表３の通りであった。
【００８４】
【表３】
【００８５】単位服量を１時間間隔で４〜８回投薬し、
これを日に１〜２回行なった。
【００８６】遅延または時限放出単位服量剤が必要な
ら、任意のチアジド剤が適当な合計回数に亘って１時間
ごとに上表に示す単位服量ずつ放出されるように調製す
る。
【００８７】クロロチアジド錠剤は、クロロチアジド17
0gをラクトース350g及びステアリルアルコール10g と混
合することによって調製した。この混合物をエタノール
と共に顆粒化し、60番標準メッシュふるいでこし、エチ
レンジアミンテトラ酢酸２ナトリウム1.0gを添加した。
顆粒を圧縮し、各錠が170mg のクロロチアジドを含有す
る適当なサイズ、形状の錠剤を形成した。
【００８８】同様に、同じ比率の希釈剤、結合剤及びエ
チレンジアミンテトラ酢酸２ナトリウムと共に、表３に
示す量の活性成分を使用して、その他のチアジド化合物
の錠剤を調製することができる。
【００８９】カプセルが好ましければ、圧縮直前の材料
塊を適当なゼラチン・カプセルに充填し、単位服用カプ
セルに上記量のチアジド化合物を含有させる。
【００９０】単位服量錠剤またはカプセルは、１時間間
隔で６回投与するのが好ましかったが、患者によっては
１時間間隔で４回、或いは１時間間隔で８回投与し、こ
の連続投与を日に１〜２回行なわねばならない場合もあ
った。
【００９１】［実施例２］陽イオン・陰イオン混合樹脂
／チアジド錯体の調製 ナトリウム・クロロチアジド、６‐クロロ‐７‐スルフ
ァモイル‐２Ｈ‐１，２，４‐ベンゾチアジアジン‐２
‐イル‐ナトリウム‐１，１‐ジオキシド3.4gを 30ml
の蒸留水に溶かして得た水溶液を溶液の pＨが３〜４と
なるまで 0.01Ｎ塩酸で注意深く滴定した。不可溶遊離
酸の形を取るクロロチアジドがコロイド状に沈澱するた
め溶液が濁る。
【００９２】ペンシルバニア州フィラデルフィアのロー
ム・アンド・ハース・カンパニーから市販されている
“アンバーライト”イオン交換樹脂のように、高性能陰
イオン交換樹脂6.8gを強く撹拌しながら添加し、混合物
を撹拌しながら約15分間室温で放置した。不可溶固形物
を濾過し、形成された陰イオン樹脂／クロロチアジド吸
着性化合物を回収し、これを風乾処理した。
【００９３】上述した“アンバーライト”イオン交換樹
脂が好ましいが、陰イオン・陽イオン形の他の市販の高
性能イオン交換樹脂を同じ重量比で代用してもよく、そ
の場合、これらの樹脂は吸収能が高く、人畜に投与され
る薬剤として好適なものでなければならない。
【００９４】回収され、風乾処理されたクロロチアジド
／陰イオン交換樹脂の吸着性錯化合物に、高性能陽イオ
ン交換樹脂3.4gを添加し、均質になるまで混合物を撹拌
した。形成された陽イオン・陰イオン樹脂／クロロチア
ジド吸着性化合物を60番標準メッシュ・サイズまたはこ
れよりも細かい粉末に粉砕し、所期の単位服量剤の調製
に使用できる状態とした。各錠剤、カプセルまたは液状
単位服量剤が、それぞれ170mg のクロロチアジドを提供
するのに充分な量の陽イオン・陰イオン混合樹脂／クロ
ロチアジド錯体を含有するように調製し、これを日に１
〜２回、１時間間隔で４〜８回連続投与した。
【００９５】上記ナトリウム・クロロチアジドの代わり
に、これと同モル量で任意の水溶性クロロチアジド金属
塩を使用してもよく、上述の滴定を行なう。残りの製法
段階は同じである。
【００９６】脂溶性遊離酸の形を取るクロロチアジトを
使用すれば、適当な樹脂／クロロチアジド錯体を直接的
に形成することができる。クロロチアジド3.0gを充分量
のメタノールに溶かしてクロロチアジドのコロイド状分
散液を形成した。即ち、強く撹拌しながらクロロチアジ
ドのメタノール溶液を20容の蒸留水に添加してコロイド
状分散液を形成した。この分散液に撹拌しながら、アン
バーライト陰イオン／陽イオン樹脂6.0gを添加した。形
成されたクロロチアジド／陰イオン交換樹脂吸着錯体を
回収し、乾燥処理した。
【００９７】回収し、乾燥処理した陰イオン／クロロチ
アジド錯体に陽イオン交換樹脂3.0gを添加し、均質にな
るまで混合物を撹拌し、これを60番標準メッシュ・サイ
ズまたはこれよりも細かい粉末に粉砕し、それぞれが17
0mg のクロロチアジドを提供するのに充分な量の陽イオ
ン・陰イオン混合樹脂／クロロチアジド錯体を含有する
所期の単位服量剤を調剤し、日に１〜２回、１時間間隔
で４〜８回連続投与した。
【００９８】陽イオン・陰イオン混合樹脂／クロロチア
ジド錯体は市販の陽イオン・陰イオン混合樹脂から直接
調製してもよいが、適当な樹脂を即席で混合して得た混
合物を使用して調製してもよい。混合イオン交換樹脂を
調製するのに使用する陰イオン交換樹脂と陽イオン交換
樹脂の好ましい比は２：１であった。陽イオン・陰イオ
ン交換混合樹脂をガラス・カラムに充填し、上述のよう
に調製したクロロチアジドのコロイド状分散液をカラム
に通した。クロロチアジド分が存在しなくなるまで溶出
液を再循環させた。樹脂カラムの内容物を回収し、乾燥
処理した。これが形成された陽イオン・陰イオン交換混
合樹脂／クロロチアジドの吸着性錯体であり、これを適
当な粉末サイズに粉砕して上述のような単位服量剤の調
製に使用した。
【００９９】同様に、上述の手順と同じ手順に従い、但
しクロロチアジドの代わりに実施例１に示した充分量の
他のチアジド化合物を表４の適当量の樹脂と共に使用し
て陽イオン・陰イオン交換混合樹脂／チアジド化合物の
吸着性錯体を形成することができる。それぞれのチアジ
ド／陽イオン・陰イオン交換樹脂錯体を形成するのに必
要な反応物の好ましい重量は表４の通りであった。
【０１００】
【表４】
【０１０１】チアジド化合物と、陰イオン交換樹脂と、
陽イオン交換樹脂の比はチアジド化合物１重量部に対し
て陰イオン交換樹脂２重量部、陽イオン交換樹脂１重量
部とした。残りの製法段階は上述したのと同じである。
形成された任意のチアジド／樹脂の吸着性錯体を、それ
ぞれが利尿効果を伴なわない抗高血圧作用を提供するの
に充分な、実施例１に述べたような充分量の樹脂／チア
ジド錯体を含有する単位服量剤に調剤した。この単位服
量剤を日に１〜２回、１時間間隔で４〜８回連続投与し
た。この結果、利尿効果を伴わない所期の抗高血圧作用
が得られた。
【０１０２】上述のように調製され、使用される適当な
チアジド化合物コロイド分散液は、pＨが３〜４となる
ように調製するのが好ましいが、これは必ずしも決定的
なパラメータではなく、もっと低い酸性 pＨ値でも、も
っと高いアルカリ性 pＨ値でもよい。任意のチアジド化
合物の可溶金属塩を使用して、上記イオン交換樹脂と反
応させる溶液を直接形成することも可能である。但し、
この場合には、最終製品の相対純度が低下する。チアジ
ドの脂溶性遊離酸形態は酸性媒中で維持され易いが、樹
脂／チアジドの吸着性錯体の形成が強酸溶液中で行なわ
れると、胃内容物の分極作用からの保護効果がその分だ
け低下した。
【０１０３】［実施例３］ヒドロキシ金属チアジド塩の
調製 ヒドロクロロチアジド３g を水酸化ナトリウム0.4gを含
む水 50ml に溶かして得たヒドロクロロチアジドの水溶
液に、細粉状のアルミニウム・ヒドロキシクロライドＡ
l 2 （ＯＨ）5 Ｃl 1.65g を添加した。反応媒の pＨが
約 7.2に達し、不可溶アルミニウム・ジヒドロキシ・ヒ
ドロクロロチアジドの形成で溶液が白濁するまで混合物
を撹拌する。この化合物は、水に溶けない白色無定形粉
末であり、約70重量％のヒドロクロロチアジドを含む反
応において弱アルカリ性であった。
【０１０４】上記ヒドロクロロチアジドの代わりに、実
施例１に述べたチアジド化合物のいずれかを表５に示す
量で使用してもよく、残りの製造段階は同じである。分
離された化合物は水酸化アルミニウム塩Ａl （ＯＨ）2
Ｒである。但しＲは表５に列記する群から選択されたチ
アジド化合物である。
【０１０５】
【表５】
【０１０６】反応物としてのチアジド化合物の水溶液
は、任意のチアジドのナトリウム塩または等量の可溶金
属塩で直接調製することができた。残りの製造段階は同
じであり、形成され、分離されたアルミニウム・ヒドロ
キシ・チアジド化合物は上記方法で得られるものと同じ
である。
【０１０７】このアルミニウム・ヒドロキシ・チアジド
化合物を、日に１〜２回、１時間間隔で４〜８回連続投
与すれば利尿作用のない抗高血圧作用が得られるのに充
分な量の任意のチアジドを提供する量のアルミニウム・
ヒドロキシ・チアジド塩を含有する単位服量剤に調剤し
た。これを上記方法で患者に投与した結果、所期の抗高
血圧作用が得られた。
【０１０８】［実施例４］生理的物質の分極作用から脂
溶チアジドを保護するため、適当なチアジド化合物を不
可溶金属水酸化物または金属炭酸塩と弱結合させてチア
ジドの弱塩を形成したい場合には、水酸化アルミニウ
ム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネ
シウム及び炭酸マグネシウムから成る群から選択した金
属水酸化物または炭酸塩を適当なチアジド化合物と反応
させて、このチアジド化合物の金属ヒドロキシ塩を形成
する。
【０１０９】１g モル当量の任意のチアジド化合物を上
記の群から選択した1.1g当量の特定の金属水酸化物また
は炭酸塩と結合させた。得られた粉末を充分に混合し、
これを湿潤させる程度の水を添加してから60番標準メッ
シュふるいで顆粒化し、乾燥処理した。乾燥した顆粒を
使用して、特に日に１〜２回、１時間間隔で４〜８回連
続投与した場合に、利尿効果のない抗高血圧効果を提供
するのに充分な、実施例１で各チアジド化合物について
示した量のチアジド化合物を含有する単位服量剤を調剤
した。これを上記方法で患者に投与した結果、所期の抗
高血圧作用が得られた。
【０１１０】［実施例５］チアジドのＥＤＴＡ塩の調製 エチレンジアミンテトラ酢酸カルシウム２ナトリウム
3.75gを 50ml の蒸溜水に溶かした溶液にシクロペンチ
アジド3.8gを添加し、この混合物をシクロペンチアジド
が溶解するまで撹拌した。溶媒を蒸発させ、形成された
シクロペンジアジドのエチレンジアミンテトラ酢酸カル
シウム２ナトリウム塩を回収し、乾燥処理した。
【０１１１】同様にして、シクロペンチアジドの代わり
に、表６に列記する群から選択した適当量のチアジド化
合物を使用して他のチアジドのエチレンジアミンテトラ
酢酸カルシウム２ナトリウム塩を調製することができ
る。残りの製造段階は同じであり、対応チアジドのエチ
レンジアミンテトラ酢酸カルシウム２ナトリウムが得ら
れた。
【０１１２】上記エチレンジアミンテトラ酢酸カルシウ
ム２ナトリウムの代わりに、当モル量のエチレンジアミ
ンテトラ酢酸の２ナトリウム塩を使用してもよい。残り
の製造段階は同じであり、対応チアジドのエチレンジア
ミンテトラ酢酸２ナトリウムが得られた。
【０１１３】
【表６】
【０１１４】チアジドのＥＤＴＡ塩を使用して単位服量
剤を調剤する場合、各単位服量剤は、日に１〜２回、１
時間間隔で４〜８回連続投与して、利尿効果を伴なわな
い抗高血圧効果を達成するに充分な量の、実施例１に示
した任意のチアジド化合物を提供するに必要な量の任意
のチアジドＥＤＴＡ塩を含有しなければならない。これ
を上記方法で患者に投与した結果、所期の抗高血圧作用
が得られた。
【０１１５】［実施例６］セルロース重合体と実施例１
に述べたチアジド化合物の水素結合分子錯体を調製した
ければ、適当なチアジド化合物１重量部を、例えば、ヒ
ドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチル
セルロース及びナトリウム・カルボキシメチルセルロー
スのようなセルロース重合体１重量部と反応させる。
【０１１６】任意のセルロース重合体の水性分散液を調
製し、50℃に加熱し、撹拌しながら等重量部の任意のチ
アジド化合物を添加した。均質な分散液となったところ
で、混合物を１晩放置し、真空下で溶媒を除去した。形
成されたセルロース／チアジド分子錯体は約50重量％の
任意のチアジド化合物を含有し、治療用の単位服量剤に
調剤することができた。
【０１１７】各単位服量剤は、実施例１に示すようなチ
アジド化合物を提供するのに充分なセルロース／チアジ
ド分子錯体を含有するように調剤して、日に１〜２回、
１時間間隔で４〜８回連続投与することで利尿効果のな
い所期の抗高血圧作用を達成した。
【０１１８】［実施例７］ポリビニルピロリドン22g を
150ml の水に溶かした水溶液にポリチアジド4.4gを添加
し、撹拌しながらこの混合物を１時間に亘って50℃に加
熱した。真空下で溶媒を除去し、ガラス状の無色固形
物、即ち、ポリビニルピロリドン／ポリチアジド錯体が
得られた。ポリビニルピロリドン／ポリチアジド分子錯
体は水溶性であり、そのまま、または単位服量剤に調剤
してから治療に使用できる。
【０１１９】上記ポリチアジドの代わりに実施例１に述
べたチアジド化合物の他の任意の化合物を当モル量使用
し、重量比がポリビニルピロリドン10g に対して任意の
チアジド化合物２g 、即ち、１：５となるようにした。
形成されたポリビニルピロリドン／チアジド分子錯体は
水溶性であり、そのまま治療に使用するか、または上記
のような単位服量剤に調剤することができる。
【０１２０】各単位服量剤は、実施例１に述べたような
任意のチアジドを提供するに充分な量の任意のポリビニ
ルピロリドン／チアジド分子錯体を含有させて、日に１
〜２回、１時間間隔で４〜８回連続投与して利尿効果を
伴なわない所期の抗高血圧作用を達成することができ
た。
【０１２１】［実施例８］β‐アドレナリン・レセプタ
抑止アミン・チアジド塩の調製 塩酸プロパノロル３g を含有するメタノール溶液 50ml
に、メタノール ５０ｍｌにナトリウム・ヒドロクロロ
チアジド３．２ｇを溶かした溶液をゆっくり添加した。
この混合物を撹拌しながら約 1／2 時間に亘って約50℃
に加熱し、溶媒をその容積が 1／3 になるまで濃縮し、
濾過した。透明な濾液を200ml の氷水に注入し、形成さ
れたプロパノール・ヒドロクロロチアジド塩を回収、乾
燥処理し、適当な単位服量剤に調剤した。
【０１２２】塩酸プロパノールの代わりに、アルプレノ
ロル、ブチリジン、ブトキサミン、ジクロルイソプロテ
レノール、ニフェナロル、ヒドロキシプレノロル、プラ
クトロル、プロネタロル、プロプラノロル、ソラトロ
ル、トリプロロルのような他のβ‐アドレナリン抑止ア
ミンの塩酸塩を使用してもよい。適当なβ‐アドレナリ
ン抑止アミン試薬の量は使用されるヒドロクロロチアジ
ド１重量部に対して約1.5gモル当量であった。従って、
0.01モル当量の適当なアミン・ヒドロクロロチアジド塩
を調製するには、ナトリウム・ヒドロクロロチアジド3.
2gにつき任意のアミン反応物 4.0〜4.5gを使用する。残
りの製造段階は同じであり、適当なアミン・ヒドロクロ
ロチアジド塩が高収率で得られた。
【０１２３】上記ナトリウム・ヒドロクロロチアジドの
代わりに、当モル量の、実施例１に述べたナトリウム・
チアジド化合物を使用してもよい。残りの製造段階は同
じであり、適当なプロパノロル・チアジド塩が高収率で
得られた。
【０１２４】実際には上述のβ‐アドレナリン抑止アミ
ン・チアジド塩を、使用されるチアジド化合物の利尿用
投与量の７％〜25％のチアジド投与量を提供するのに充
分な量の適当なアミン・チアジド塩を含有する単位服量
剤の形で、日に１〜２回、１時間間隔で４〜８回連続投
与し、利尿効果を伴なわない所期の抗高血圧効果を得
た。
【０１２５】［実施例９］アミロライド・チアジド塩の
調製 ナトリウム・ヒドロクロロチアジド32.2g を100ml のメ
タノールに溶かしたメタノール溶液に、２水化塩酸アミ
ロライド（３，５‐ジアミノ‐Ｎ‐（アミノイミノメチ
ル）‐６‐クロロピラジン‐カルボキサミド‐ハイドロ
クロライド‐ジハイドレート）を200ml のメタノールに
溶かした溶液を添加した。この混合物を50℃に加熱し、
濾過した。メタノール溶媒をその容積が 1／3 になるま
で濃縮し、全体をアイスボックスに移して結晶させた。
形成されたアミロライド・ヒドロクロロチアジド結晶を
分離し、乾燥処理した。形成されたアミロライド・ヒド
ロクロロチアジド塩は白色結晶固形物であり、 260℃以
上の温度で融解し、分解した。
【０１２６】上記ナトリウム・ヒドロクロロチアジドの
代わりに、実施例１に示し、表７にも列記する群から選
択されたグラム・モル当量のナトリウム・チアジド化合
物を使用してもよい。対応のアミロライド・チアジド塩
を形成するのに必要な試薬の量は表７の通りであった。
【０１２７】
【表７】
【０１２８】残りの製造段階は同じであり、形成される
アミロライド・チアジド塩は白色結晶状固形物として理
論上90％以上の収率で得られた。
【０１２９】実際には、好ましいアミロライド・チアジ
ド塩を、任意のチアジド分の利尿用投与量の７〜25重量
％を提供するのに充分な量のアミロライド・チアジド塩
を含有する単位服量剤とした。この単位服量剤を日に１
〜２回、１時間間隔で４〜８回連続投与することによ
り、利尿効果を伴なわない所期の抗高血圧効果を達成し
た。
【０１３０】以上特定の化合物及び投薬形式に関して本
発明を説明したが、本発明の思想または範囲を逸脱せず
に種々の変更が可能であることはいうまでもない。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成９年９月３日
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１０】 前記チアジドが、クロロチアジド、フ
ルメチアジド、ベンズチアジド、ヒドロクロロチアジ
ド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、
ポリチアジド、メチクロチアジド、トリクロルメチアジ
ド、シクロチアジド及びシクロペンチアジドから成る群
から選択されることを特徴とする請求項８記載の組成
物。
【請求項１１】 薬剤として許容できる利尿性チアジド
と、ヒドロキシアルキルセルロース重合体、カルボキシ
メチルセルロース及びポリビニルピロリドンから成る群
から選択した長鎖重合体とから成ることを特徴とする分
子錯体。
【請求項１２】 前記チアジドが、クロロチアジド、フ
ルメチアジド、ベンズチアジド、ヒドロクロロチアジ
ド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、
ポリチアジド、メチクロチアジド、トリクロルメチアジ
ド、シクロチアジド及びシクロペンチアジドから成る群
から選択される請求項１１記載の分子錯体。
【請求項１３】 抗高血圧効果を得るのに充分な量の薬
剤として許容できる利尿性チアジド及び有効量のβ−ア
ドレナリン抑止アミンから成ることを特徴とする組成
物。
【請求項１４】 前記利尿性チアジドが、クロロチアジ
ド、フルメチアジド、ベンズチアジド、ヒドロクロロチ
アジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジ
ド、ポリチアジド、メチクロチアジド、トリクロルメチ
アジド、シクロチアジド及びシクロペンチアジドから成
る群から選択される請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】 前記β−アドレナリン抑止アミンが、
アルプレノロル、ブチドリン、ブトキサミン、ジクロル
イソプロテレノル、ニフェナロル、ヒドロキシプレノロ
ル、プラクトロル、プロネタロル、プロパノロル、ソタ
ロルまたはトリプロロルであることを特徴とする請求項
１３記載の組成物。
【請求項１６】 前記チアジドが、クロロチアジド、フ
ルメチアジド、ベンズチアジド、ヒドロクロロチアジ
ド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、
ポリチアジド、メチクロチアジド、トリクロルメチアジ
ド、シクロチアジド及びシグロペンチアジドから成る群
から選択される請求項１３記載の組成物。
【請求項１７】 前記β−アドレナリン抑止アミンが、
アルプレノロル、ブチドリン、ブトキサミン、ジクロル
イソプロテレノル、ニフェナロル、ヒドロキシプレノロ
ル、プラクトロル、プロネタロル、プロパノロル、ソタ
ロルまたはトリプロロルである請求項１３記載の組成
物。
【請求項１８】 アミロライド及び薬剤として許容でき
る利尿性チアジドから成ることを特徴とする塩。
【請求項１９】 前記チアジドが、クロロチアジド、フ
ルメチアジド、ベンズチアジド、ヒドロクロロチアジ
ド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、
ポリチアジド、メチクロチアジド、トリクロルメチアジ
ド、シクロチアジド及びシクロペンチアジドから成る群
から選択される請求項１８記載の塩。
フロントページの続き (72)発明者 ペーター ホッファー スイス国，セーアッシュ‐4410 ライスタ ル，ビルマンシュトラーセ ９ (72)発明者 アルフレッド ハルパーン アメリカ合衆国，ニューヨーク州，グレー ト ネック，メドウ ウッズ ロード 52

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 抗高血圧効果を得るには充分であるが利
    尿効果を得るには不充分な利尿性チアジドの単位投与量
    であって、その量が、所定の利尿効果投与量の７〜25％
    重量の範囲の利尿性チアジドの投与量からなる非利尿性
    抗高血圧組成物。
  2. 【請求項２】 前記利尿性チアジドが、クロロチアジ
    ド，フルメチアジド，ベンズチアジド，ヒドロクロロチ
    アジド，ヒドロフルメチアジド，ベンドロフルメチアジ
    ド，ポリチアジド，メチルクロチアジド，トリクロルメ
    チアジド，シクロチアジド及びシクロペンチアジドから
    選択されたものであることを特徴とする請求項１記載の
    非利尿性抗高血圧組成物。
  3. 【請求項３】 前記単位投与量における利尿性チアジド
    の量が、下記の範囲 クロロチアジド 35〜500mg 特に35〜125mg フルメチアジド 3.5 〜 250mg 特に 3.5〜12.5mg ベンズチアジド 1.75〜12.5mg 特に1.75〜6.25mg ヒドロクロロチアジド 1.75〜25mg 特に1.75〜6.25mg ヒドロフルメチアジド 1.75〜12.5mg 特に1.75〜6.25mg ベンドロフルメチアジド 0.14〜1.25mg 特に0.14〜0.5mg ポリチアジド 0.28〜2.0mg 特に0.28〜1.0mg メチルクロチアジド 0.35〜2.5mg 特に0.35〜1.25mg トリクロルメチアジド 0.28〜2.0mg 特に0.28〜1.0mg シクロチアジド 0.07〜1.5mg 特に0.07〜0.25mg シクロペンチアジド 0.07〜1.5mg 特に0.07〜0.25mg 内であることを特徴とする請求項１または２記載の非利
    尿性抗高血圧組成物。
  4. 【請求項４】 薬剤として許容できる利尿性チアジド
    と、薬剤として許容できる金属ヒドロキシル化合物とか
    ら成ることを特徴とする不溶塩基性ヒドロキシ金属チア
    ジド塩。
  5. 【請求項５】 前記金属ヒドロキシル化合物の金属が、
    アルミニウム、カルシウムまたはマグネシウムである請
    求項４記載の塩。
  6. 【請求項６】 薬剤として許容できる充填剤を含む請求
    項４記載の塩とから成る利尿組成物。
  7. 【請求項７】 薬剤として許容できる充填剤を含む請求
    項５記載の塩とから成る利尿組成物。
  8. 【請求項８】 薬剤として許容できる利尿性チアジド
    と、エチレンジアミンテトラ酢酸カルシウム２ナトリウ
    ムまたはエチレンジアミンテトラ酢酸２ナトリウムとの
    塩。
  9. 【請求項９】 前記利尿性チアジドが、クロロチアジ
    ド、フルメチアジド、ベンズチアジド、ヒドロクロロチ
    アジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジ
    ド、ポリチアジド、メチクロチアジド、トリクロルメチ
    アジド、シクロチアジド及びシクロペンチアジドから成
    る群から選択される請求項８記載の塩。
  10. 【請求項１０】 利尿性チアジドと、エチレンジアミン
    テトラ酢酸カルシウム２ナトリウムまたはエチレンジア
    ミンテトラ酢酸２ナトリウムから成り、前記利尿性チア
    ジドが、胃腸管において保護されることにより抗高血圧
    作用を達成することを特徴とするチアジド組成物。
  11. 【請求項１１】 前記チアジドが、クロロチアジド、フ
    ルメチアジド、ベンズチアジド、ヒドロクロロチアジ
    ド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、
    ポリチアジド、メチクロチアジド、トリクロルメチアジ
    ド、シクロチアジド及びシクロペンチアジドから成る群
    から選択されることを特徴とする請求項１０記載の組成
    物。
  12. 【請求項１２】 薬剤として許容できる利尿性チアジド
    と、ヒドロキシアルキルセルロ―ス重合体、カルボキシ
    メチルセルロース及びポリビニルピロリドンから成る群
    から選択した長鎖重合体とから成ることを特徴とする分
    子錯体。
  13. 【請求項１３】 前記チアジドが、クロロチアジド、フ
    ルメチアジド、ベンズチアジド、ヒドロクロロチアジ
    ド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、
    ポリチアジド、メチクロチアジド、トリクロルメチアジ
    ド、シクロチアジド及びシクロペンチアジドから成る群
    から選択される請求項１２記載の分子錯体。
  14. 【請求項１４】 抗高血圧効果を得るのに充分な量の薬
    剤として許容できる利尿性チアジド及び有効量のβ‐ア
    ドレナリン抑止アミンから成ることを特徴とする組成
    物。
  15. 【請求項１５】 前記利尿性チアジドが、クロロチアジ
    ド、フルメチアジド、ベンズチアジド、ヒドロクロロチ
    アジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジ
    ド、ポリチアジド、メチクロチアジド、トリクロルメチ
    アジド、シクロチアジド及びシクロペンチアジドから成
    る群から選択される請求項１４記載の組成物。
  16. 【請求項１６】 前記β‐アドレナリン抑止アミンが、
    アルプレノロル、ブチドリン、ブトキサミン、ジクロル
    イソプロテレノル、ニフェナロル、ヒドロキシプレノロ
    ル、プラクトロル、プロネタロル、プロパノロル、ソタ
    ロルまたはトリプロロルであることを特徴とする請求項
    １４記載の組成物。
  17. 【請求項１７】 薬剤として許容できるチアジド及びβ
    ‐アドレナリン抑止アミンから成ることを特徴とする組
    成物。
  18. 【請求項１８】 前記チアジドが、クロロチアジド、フ
    ルメチアジド、ベンズチアジド、ヒドロクロロチアジ
    ド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、
    ポリチアジド、メチクロチアジド、トリクロルメチアジ
    ド、シクロチアジド及びシクロペンチアジドから成る群
    から選択される請求項１７記載の組成物。
  19. 【請求項１９】 前記β‐アドレナリン抑止アミンが、
    アルプレノロル、ブチドリン、ブトキサミン、ジクロル
    イソプロテレノル、ニフェナロル、ヒドロキシプレノロ
    ル、プラクトロル、プロネタロル、プロパノロル、ソタ
    ロルまたはトリプロロルである請求項１７記載の組成
    物。
  20. 【請求項２０】 アミロライド及び薬剤として許容でき
    る利尿性チアジドから成ることを特徴とする塩。
  21. 【請求項２１】 前記チアジドが、クロロチアジド、フ
    ルメチアジド、ベンズチアジド、ヒドロクロロチアジ
    ド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、
    ポリチアジド、メチクロチアジド、トリクロルメチアジ
    ド、シクロチアジド及びシクロペンチアジドから成る群
    から選択される請求項２０記載の塩。
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