KR101368997B1 - 벤즈티아지드를 유효성분으로 함유하는 항암용 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 본 발명은 항암용 조성물에 관한 것으로서 더욱 상세하게는 벤즈티아지드를 유효성분으로 함유하는 항암용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 벤즈티아지드는 암세포를 효과적으로 억제하며 특히 폐암 세포주 억제에 효과적이어서 암 치료제 개발에 유용하게 사용할 수 있다.

벤즈티아지드, 항암, CA9

Description

벤즈티아지드를 유효성분으로 함유하는 항암용 조성물{Anti Cancer composition comprising Benzthiazide}

본 발명은 항암용 조성물에 관한 것으로서 더욱 상세하게는 벤즈티아지드를 유효성분으로 함유하는 항암용 조성물에 관한 것이다.

암이란 세포가 분화(differentiation)능력을 상실하여 세포의 성장(growth)및 증식(proliferation)이 조절되지 않아 과잉증식이 나타나는 세포의 집합을 말한다. 대부분의 암은 발암 유전자(oncogene)와 종양억제 유전자(tumor suppressor gene)의 변이가 5∼8단계에 걸쳐 일어나 궁극적으로 암세포가 생성된다는 다단계 발암설(multistep carcinogenesis)로 설명되고 있다. 암을 유발하는 발암 유전자가 활성화되면 세포의 비정상적인 증식이 유도되며, 종양억제 유전자가 활성화되면 세포의 비정상적인 증식이 억제되고 세포사멸 프로그램이 작동되어 특정 세포를 사멸시킴으로써 암세포의 생성을 차단한다고 알려져 있다.

벤즈티아지드는 thiazide 계열의 이뇨제로 사용되고 있는 FDA에서 허가된 약품이다. 현재까지 벤즈티아지드의 항암 효능에 대하여는 밝혀진 바가 없다.

본 발명자들은 약물, 표적, 및 질병들의 개별적인 정보 뿐만 아니라 이들 상호간의 관련 정보를 포함하고 있는 약리정보제공시스템인 PharmDB(www.pharmDB.org)를 이용한 결과, 벤즈티아지드가 CA9(carbonic anhydrase 9)을 target으로 하여 lung cancer의 증식을 억제할 것으로 예측되어, 이를 실험으로 확인하여 본 발명을 완성하였다.

따라서 본 발명의 목적은 벤즈티아지드를 유효성분으로 함유하는 항암용 조성물을 제공하는 것이다.

상기의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 벤즈티아지드를 유효성분으로 함유하는 항암용 조성물을 제공한다.

이하 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명의 벤즈티아지드(Benzthiazide, 6-chloro-1,1-dioxo-3-(phenylmethylsulfanylmethyl)- 4H-benzo[e][1,2,4]thiadiazine-7-sulfonamide)는 고혈압이나 부종을 치료하는데 사용하는 thiazide 계열의 이뇨제이다.

본 발명의 벤즈티아지드의 화학구조는 하기 화학식 1과 같다.

본 발명자들은 약물, 표적, 및 질병들의 개별적인 정보 뿐만 아니라 이들 상호간의 관련 정보를 포함하고 있는 약리정보제공시스템인 PharmDB(www.pharmDB.org)를 이용한 결과, 벤즈티아지드가 CA9(carbonic anhydrase 9)을 target으로 하여 lung cancer의 증식을 억제할 것으로 예측하였다. CA 9은 저산소증 조건에서 HIF에 의해 induction되어 발현되는 단백질로 lung cancer의 survival에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 벤즈티아지드는 thiazide 계열의 이뇨제로 사용되고 있는 FDA에서 허가된 drug이다.

본 발명의 벤즈티아지드는 항암효과를 가지고 있음을 특징으로 한다.

벤즈티아지드의 항암효과는 본 발명자에 의하여 최초로 밝혀진 것이다.

본발명의 목적은 고혈압이나 부종을 치료하는데 사용하는 이뇨제의 일종인 벤즈티아지드를 유효성분으로 하는 항암용 조성물을 제공한다.

본 발명자들은 A549 세포에 DMSO에 녹인 벤즈티아지드를 처리하고 60시간 배양한 다음 확인한 결과, 벤즈티아지드를 처리하지 않은 것에 비해 많이 죽는 것을 현미경으로 확인하였다(실시예 1 참조). 같은 세포에 CA9의 si-RNA를 처리한 결과 세포가 죽는 것이 막아지는 것을 확인하였다(실시예 2 참조).

본 발명의 항암용 조성물은 이에 한정되지 않지만 바람직하게는 약학적 조성물을 말한다.

상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체와 함께 적합한 형태로 제형화 될 수 있다. '약학적으로 허용되는'이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증 등과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 조성물을 말한다. 약학적으로 허용되는 담체로는 예를 들면, 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등과 같은 경구 투여용 담체 및 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 글루코스 및 글리콜 등과 같은 비경구 투여용 담체 등이 있으며 안정화제 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 안정화제로는 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르 브산과 같은 항산화제가 있다. 적합한 보존제로는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸-또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올이 있다. 그 밖의 약학적으로 허용되는 담체로는 다음의 문헌에 기재되어 있는 것을 참고로 할 수 있다(Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995).

본 발명의 약학적 조성물은 공지의 방법에 따라 다양한 비경구 또는 경구 투여용 형태로 제조될 수 있다. 비경구 투여용 제형의 대표적인 것으로는 주사용 제형으로 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다. 주사용 제형은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 각 성분을 식염수 또는 완충액에 용해시켜 주사용으로 제형화될 수 있다. 또한, 경구 투여용 제형으로는 이에 한정되지는 않으나, 분말, 과립, 정제, 환약 및 캡슐 등이 있다.

상기와 같은 방법으로 제형화된 약학적 조성물은 유효량으로 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있다. 상기에서 '유효량' 이란 환자에게 투여하였을 때, 예방 또는 치료 효과를 나타내는 화합물 또는 추출물의 양을 말한다. 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여량은 투여 경로, 투여 대상, 연령, 성별 체중, 개인차 및 질병 상태에 따라 적절히 선택할 수 있다. 바람직하게는, 상기 항암용 조성물은 질환의 정도에 따라 유효성분의 함량을 달리할 수 있으나, 성인을 기준으로 할 때 통상적으로 1회 투여시 10㎍ 내지 2g의 유효용량으로 하루에 수차례 반복 투여될 수 있다.

상기 본 발명의 항암용 조성물은 암의 치료에 매우 효과적이다. 상기 암으로는 예를 들면, 이에 한정되지는 않으나 유방암, 대장암, 폐암, 소세포폐암, 위암, 간암, 혈액암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부근암, 결장암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막 암종, 자궁경부암, 질암, 음문암종, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, CNS 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간신경교종, 뇌하수체 선종과 같은 암 또는 이들 암의 하나 이상의 조합일 수 있으며 바람직하게는 폐암 일 수 있다.

따라서 본 발명은 벤즈티아지드를 유효성분으로 함유하는 항암용 조성물을 제공한다. 본 발명의 벤즈티아지드는 암세포를 효과적으로 억제하며 특히 폐암 세포주 억제에 효과적이어서 암 치료제 개발에 유용하게 사용할 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.

단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.

<실시예 1>

세포 생존율 측정

본 발명자들은 A549 세포에 DMSO에 녹인 벤즈티아지드(Benzthiazide)를 처리하고 60시간 배양한 다음 확인한 결과, 벤즈티아지드를 처리하지 않은 것에 비해 많이 죽는 것을 현미경으로 확인하였다. 같은 세포에 CA9의 si-RNA를 처리한 결과 세포가 죽는 것이 막아지는 것을 확인하였다.

그 결과 도 1에서 보는 바와 같이 벤즈티아지드를 처리한 경우 폐암 세포주인 A549의 생존율이 감소하는 것을 관찰하였다. 따라서 본 발명의 벤즈티아지드가 항암효과가 우수한 것을 확인하였다.

<실시예 2>

벤즈티아지드 농도에 따른 methionine incorporation 측정

본 발명의 벤즈티아지드를 농도를 달리 처리하여 폐암 세포주인 A549에서 메티오닌의 도입율을 측정하였다.

그 결과 도 2에서 보는 바와 같이 벤즈티아지드를 처리하지 아니한 군에 비하여 10uM에서 10mM로 처리한 경우 A549의 메티오닌 도입율이 농도 의존적으로 급격히 떨어지는 것을 관찰하였다. 또한 si-CA9을 처리하는 경우 메티오닌 도입율이 유지되는 것을 관찰하였다. 이로서 본 발명의 벤즈티아지드는 CA9을 target으로 하여 암세포를 억제하는 것을 확인하였다.

이상 살펴본 바와 같이, 따라서 본 발명은 벤즈티아지드를 유효성분으로 함유하는 항암용 조성물을 제공한다. 본 발명의 벤즈티아지드는 암세포를 효과적으로 억제하며 특히 폐암 세포주 억제에 효과적이어서 암 치료제 개발에 유용하게 사용할 수 있어 산업상 이용가능성이 높다.

도 1은 A549 폐암세포주에 본 발명의 조성물을 첨가하여 세포 생존율을 떨어뜨리는 것을 관찰한 사진이다. 벤즈티아지드는 CA9(carbonic anhydrase 9)을 목표로 하여 암세포의 증식을 억제한다(DMSO: 디메틸 설폭사이드 첨가 군; Benz: 벤즈티아지드 첨가 군; Doxo: 독소루비신(Doxorubicin) 첨가 군; con: 대조군; Si-CA9: CA9의 Small interfering RNA).

도 2는 벤즈티아지드의 처리 농도에 따른 폐암세포주의 메티오닌 도입율을 측정한 결과 그래프이다.

Claims (2)

1. 벤즈티아지드를 유효성분으로 함유하는 항암용 조성물.
2. 제1항에 있어서, 상기 암은 폐암인 것을 특징으로 하는 항암용 조성물.

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