KR20110132371A - Ｒｄｅａ１１９／ｂａｙ ８６９７６６을 포함하는 특정 암의 치료를 위한 제약 조합물 - Google Patents

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KR20110132371A KR1020117021234A KR20117021234A KR20110132371A KR 20110132371 A KR20110132371 A KR 20110132371A KR 1020117021234 A KR1020117021234 A KR 1020117021234A KR 20117021234 A KR20117021234 A KR 20117021234A KR 20110132371 A KR20110132371 A KR 20110132371A
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마크 에스. 채프맨
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아디아 바이오사이언스즈 인크.
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Abstract

본 발명은 종양학의 분야에 관한 것이고, 비 소세포 폐암, 유방암, 갑상선암, 췌장암, 결장암, 흑색종, 간암 및 선암종을 포함하는 특정 암의 치료를 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 특히, (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드를 포함하는 제약 조합물을 다른 화합물과 동시에 또는 순차적으로, 암을 앓는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법 및 조성물을 기재한다.

Description

ＲＤＥＡ１１９／ＢＡＹ ８６９７６６을 포함하는 특정 암의 치료를 위한 제약 조합물 {PHARMACEUTICAL COMBINATIONS COMPRISING RDEA119/BAY 869766 FOR THE TREATMENT OF SPECIFIC CANCERS}
본 발명의 배경
종양형성은 양성 또는 악성이다. 암은 악성 종양형성의 군이다. 암은 조절되지 않는 성장, 침입 및 때로는 전이를 보이는 세포의 존재에 의해 특징지어진다. 자기-한정적인 양성 종양형성은, 침입하거나 또는 전이하지 않는다.
종양유전자는 특정 정상 세포 유전자 ("원형-종양유전자")의 돌연변이 형태이다. 특정 예에서는, 종양유전자는 신호 경로 성분 (예를 들면, 수용체 티로신 키나제, 세린-트레오닌 키나제, 또는 하류 신호전달 분자)의 비정상적 버젼을 코딩한다.
본 발명의 요약
본원에 개시된, 특정 실시양태는, 치료 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 그의 염, 또는 그의 다형체; 및 유효량의 3-(6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일아미노)벤조니트릴:
Figure pct00001
의 상승적 조합물을 비-소세포 폐암의 치료를 필요로 하는 개인에게 투여하는 것을 포함하는, 비-소세포 폐암의 치료 방법이다.
본원에 개시된, 특정 예는, 치료 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 그의 염, 또는 그의 다형체; 및 3-(6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일아미노)벤조니트릴:
Figure pct00002
을 포함하는 조성물이다.
본원에 개시된, 특정 예는, 치료 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 그의 염, 또는 그의 다형체; 및 유효량의 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민:
Figure pct00003
의 상승적 조합물을 비-소세포 폐암의 치료를 필요로 하는 개인에게 투여하는 것을 포함하는, 비-소세포 폐암의 치료 방법이다.
본원에 개시된, 특정 예는, 치료 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 그의 염, 또는 그의 다형체; 및 유효량의 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민:
Figure pct00004
의 상승적 조합물을 유방암의 치료를 필요로 하는 개인에게 투여하는 것을 포함하는, 유방암의 치료 방법이다.
본원에 개시된, 특정 예는, 치료 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 그의 염, 또는 그의 다형체; 및 유효량의 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민:
Figure pct00005
의 상승적 조합물을 갑상선암의 치료를 필요로 하는 개인에게 투여하는 것을 포함하는, 갑상선암의 치료 방법이다.
본원에 개시된, 특정 예는, 치료 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 그의 염, 또는 그의 다형체; 및 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민:
Figure pct00006
을 포함하는 조성물이다.
본원에 개시된, 특정 예는, 치료 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 그의 염, 또는 그의 다형체; 및 유효량의 4-아미노-1-[3,3-디플루오로-4-히드록시-5-(히드록시메틸) 테트라히드로푸란-2-일]-1H-피리미딘-2-온:
Figure pct00007
의 상승적 조합물을 비-소세포 폐암의 치료를 필요로 하는 개인에게 투여하는 것을 포함하는, 비-소세포 폐암의 치료 방법이다.
본원에 개시된, 특정 예는, 치료 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 그의 염, 또는 그의 다형체; 및 유효량의 4-아미노-1-[3,3-디플루오로-4-히드록시-5-(히드록시메틸) 테트라히드로푸란-2-일]-1H-피리미딘-2-온:
Figure pct00008
의 상승적 조합물을 흑색종의 치료를 필요로 하는 개인에게 투여하는 것을 포함하는, 흑색종의 치료 방법이다.
본원에 개시된, 특정 예는, 치료 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 그의 염, 또는 그의 다형체; 및 유효량의 4-아미노-1-[3,3-디플루오로-4-히드록시-5-(히드록시메틸) 테트라히드로푸란-2-일]-1H-피리미딘-2-온:
Figure pct00009
의 상승적 조합물을 유방암의 치료를 필요로 하는 개인에게 투여하는 것을 포함하는, 유방암의 치료 방법이다.
본원에 개시된, 특정 예는, 치료 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 그의 염, 또는 그의 다형체; 및 유효량의 4-아미노-1-[3,3-디플루오로-4-히드록시-5-(히드록시메틸) 테트라히드로푸란-2-일]-1H-피리미딘-2-온:
Figure pct00010
의 상승적 조합물을 췌장암의 치료를 필요로 하는 개인에게 투여하는 것을 포함하는, 췌장암의 치료 방법이다.
본원에 개시된, 특정 예는, 치료 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 그의 염, 또는 그의 다형체; 및 유효량의 4-아미노-1-[3,3-디플루오로-4-히드록시-5-(히드록시메틸) 테트라히드로푸란-2-일]-1H-피리미딘-2-온:
Figure pct00011
의 상승적 조합물을 갑상선암의 치료를 필요로 하는 개인에게 투여하는 것을 포함하는, 갑상선암의 치료 방법이다.
본원에 개시된, 특정 예는, 치료 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 그의 염, 또는 그의 다형체; 및 4-아미노-1-[3,3-디플루오로-4-히드록시-5-(히드록시메틸) 테트라히드로푸란-2-일]-1H-피리미딘-2-온:
Figure pct00012
을 포함하는 조성물이다.
본원에 개시된, 특정 예는, 치료 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 그의 염, 또는 그의 다형체; 및 유효량의 N-히드록시-N'-페닐-옥탄디아미드:
Figure pct00013
의 상승적 조합물을 갑상선암의 치료를 필요로 하는 개인에게 투여하는 것을 포함하는, 갑상선암의 치료 방법이다.
본원에 개시된, 특정 예는, 치료 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 그의 염, 또는 그의 다형체; 및 N-히드록시-N'-페닐-옥탄디아미드:
Figure pct00014
를 포함하는 조성물이다.
본원에 개시된, 특정 예는, 치료 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 그의 염, 또는 그의 다형체; 및 유효량의 4-메틸-5-옥소-2,3,4,6,8-펜타자비시클로 [4.3.0] 노나-2,7,9-트리엔-9-카르복스아미드:
Figure pct00015
의 상승적 조합물을 흑색종의 치료를 필요로 하는 개인에게 투여하는 것을 포함하는, 흑색종의 치료 방법이다.
본원에 개시된, 특정 예는, 치료 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 그의 염, 또는 그의 다형체; 및 4-메틸-5-옥소-2,3,4,6,8-펜타자비시클로 [4.3.0] 노나-2,7,9-트리엔-9-카르복스아미드:
Figure pct00016
를 포함하는 조성물이다.
본원에 개시된, 특정 예는, 치료 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 그의 염, 또는 그의 다형체; 및 유효량의 N-[3-클로로-4-[(3-플루오로페닐)메톡시]페닐]-6-[5-[(2-메틸술포닐에틸아미노)메틸]-2-푸릴]퀴나졸린-4-아민:
Figure pct00017
의 상승적 조합물을 유방암의 치료를 필요로 하는 개인에게 투여하는 것을 포함하는, 유방암의 치료 방법이다.
본원에 개시된, 특정 예는, 치료 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 그의 염, 또는 그의 다형체; 및 유효량의 N-[3-클로로-4-[(3-플루오로페닐)메톡시]페닐]-6-[5-[(2-메틸술포닐에틸아미노)메틸]-2-푸릴]퀴나졸린-4-아민:
Figure pct00018
의 상승적 조합물을 갑상선암의 치료를 필요로 하는 개인에게 투여하는 것을 포함하는, 갑상선암의 치료 방법이다.
본원에 개시된, 특정 예는, 치료 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 그의 염, 또는 그의 다형체; 및 N-[3-클로로-4-[(3-플루오로페닐)메톡시]페닐]-6-[5-[(2-메틸술포닐에틸아미노)메틸]-2-푸릴]퀴나졸린-4-아민:
Figure pct00019
을 포함하는 조성물이다.
본원에 개시된, 특정 예는, 치료 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 그의 염, 또는 그의 다형체; 및 유효량의 (1R,2R,4S)-4-{(2R)-2-[(3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-9,27-디히드록시-10,21-디메톡시-6,8,12,14,20,26-헥사메틸-1,5,11,28,29-펜타옥소-1,4,5,6,9,10,11,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,28,29,31,32,33,34,34a-테트라코사히드로-3H-23,27-에폭시피리도[2,1-c][1,4]옥사자시클로헨트리아콘틴-3-일]프로필}-2-메톡시시클로헥실 3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로파노에이트:
Figure pct00020
의 상승적 조합물을 선암종의 치료를 필요로 하는 개인에게 투여하는 것을 포함하는, 선암종의 치료 방법이다.
본원에 개시된, 특정 예는, 치료 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 그의 염, 또는 그의 다형체; 및 유효량의 (1R,2R,4S)-4-{(2R)-2-[(3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-9,27-디히드록시-10,21-디메톡시-6,8,12,14,20,26-헥사메틸-1,5,11,28,29-펜타옥소-1,4,5,6,9,10,11,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,28,29,31,32,33,34,34a-테트라코사히드로-3H-23,27-에폭시피리도[2,1-c][1,4]옥사자시클로헨트리아콘틴-3-일]프로필}-2-메톡시시클로헥실 3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로파노에이트:
Figure pct00021
의 상승적 조합물을 간암의 치료를 필요로 하는 개인에게 투여하는 것을 포함하는, 간암의 치료 방법이다.
본원에 개시된, 특정 예는, 치료 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 그의 염, 또는 그의 다형체; 및 (1R,2R,4S)-4-{(2R)-2-[(3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-9,27-디히드록시-10,21-디메톡시-6,8,12,14,20,26-헥사메틸-1,5,11,28,29-펜타옥소-1,4,5,6,9,10,11,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,28,29,31,32,33,34,34a-테트라코사히드로-3H-23,27-에폭시피리도[2,1-c][1,4]옥사자시클로헨트리아콘틴-3-일]프로필}-2-메톡시시클로헥실 3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로파노에이트:
Figure pct00022
를 포함하는 조성물이다.
본원에 개시된, 특정 예는, 치료 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 그의 염, 또는 그의 다형체; 및 유효량의 디히드록시-12-[(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-(2-히드록시에톡시)-3-메톡시시클로헥실]프로판-2-일]-19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-11,36-디옥사-4-아자트리시클로[30.3.1.04,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-2,3,10,14,20-펜톤:
Figure pct00023
의 상승적 조합물을 결장암의 치료를 필요로 하는 개인에게 투여하는 것을 포함하는, 결장암의 치료 방법이다.
본원에 개시된, 특정 예는, 치료 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 그의 염, 또는 그의 다형체; 및 디히드록시-12-[(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-(2-히드록시에톡시)-3-메톡시시클로헥실]프로판-2-일]-19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-11,36-디옥사-4-아자트리시클로[30.3.1.04,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-2,3,10,14,20-펜톤:
Figure pct00024
을 포함하는 조성물이다.
일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 조성물은 제약상 허용되는 담체를 더 포함한다.
일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 조성물은 하나 이상의 추가의 화학요법제를 더 포함한다.
본원에 개시된 특정 실시양태는, 본원에 개시된 조성물; 및 암의 치료를 위한 조성물의 투여에 대한 설명서를 포함하는, 암이 있는 대상체의 치료를 위한 키트이다.
일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 방법은 추가 요법의 투여를 더 포함한다.
일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 방법은 추가 방사선 요법의 투여를 더 포함한다.
일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 방법은 하나 이상의 추가의 화학요법제의 투여를 더 포함한다.
도면의 간단한 설명
본 발명의 신규한 특징은 특히 첨부된 청구항에 나타난다. 본 발명의 특징 및 장점의 보다 나은 이해는, 본 발명의 원리 및 첨부된 다음 도면이 사용되는, 예시적 실시양태를 보여주는 다음 상세한 설명과 관련하여 수득될 것이다.
도 1은 2개의 약물 사이에 상호작용이 없는 것 (상가적 효과만 있음), 음성 상호작용 (길항작용) 및 양성 상호작용 (상호작용)에 대한 곡선을 그리는 이론적 이소볼로그램을 보여준다.
도 2는 A549 NSCLC 세포에서 TA1 및 TA2에 대한 이소볼로그램을 나타낸다.
도 3은 A549 NSCLC 세포에서 TA1 및 TA3에 대한 이소볼로그램을 나타낸다.
도 4는 MDA-MB231 유방암 세포에서 TA1 및 TA3에 대한 이소볼로그램을 나타낸다.
도 5는 SW579 갑상선암 세포에서 TA1 및 TA3에 대한 이소볼로그램을 나타낸다.
도 6은 NSCLC 세포에서 TA1 및 TA4에 대한 이소볼로그램을 나타낸다.
도 7은 G361 흑색종 세포에서 TA1 및 TA4에 대한 이소볼로그램을 나타낸다.
도 8은 MCF-7 인간 유방암 세포에서 TA1 및 TA4에 대한 이소볼로그램을 나타낸다.
도 9는 MiaPaCa-2 췌장 세포에서 TA1 및 TA4에 대한 이소볼로그램을 나타낸다.
도 10은 SW579 갑상선암 세포에서 TA1 및 TA4에 대한 이소볼로그램을 나타낸다.
도 11은 SW579 갑상선암 세포에서 TA1 및 TA5에 대한 이소볼로그램을 나타낸다.
도 12는 G361 흑색종 세포에서 TA1 및 TA6에 대한 이소볼로그램을 나타낸다.
도 13은 MCF-7 유방암 세포에서 TA1 및 TA7에 대한 이소볼로그램을 나타낸다.
도 14는 SW579 갑상선암 세포에서 TA1 및 TA7에 대한 이소볼로그램을 나타낸다.
도 15는 인간 선암종 AGS 세포에서 TA1 및/또는 TA8로 3일 동안의 치료 (2개의 상이한 투여량) 후의 상대적 세포 수를 나타낸다.
도 16은 간암 Hep3B 세포에서 TA1 및/또는 TA8로 4일 동안의 치료 후의 상대적 세포 수를 나타낸다.
도 17은 HCT-116 결장 암 세포에서 TA1 및/또는 TA9로 치료 후의 상대적 세포 수를 나타낸다.
본 발명의 상세한 설명
(S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드 및 제2 항암제의 상승적 조합물을 포함하는, 특정 암의 치료를 위한 조성물 및 방법이 본원에 기재되었다.
(S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드는 본원발명 이전에 기재된 바가 있다. (예를 들면, WO/2007/014011 또는 US 2008-0058340 참조)
정의
용어 "개인", "개인", 또는 "대상체"는 교체 사용된다. 본원에 사용된 바와 같이, 이들은 임의의 포유동물 (즉, 분류학적 분류에서 동물계: 척색동물문: 척추동물아문: 포유동물 내의 목, 과 및 속의 임의의 종)을 의미한다. 일부 실시양태에서는, 포유동물은 인간이다. 일부 실시양태에서는, 포유동물은 비-인간이다. 일부 실시양태에서는, 포유동물은 분류학적 목: 영장목 (예를 들면, 여우원숭이, 로리드 (lorids), 갈라고, 안경원숭이, 원숭이, 유인원 및 인간); 설치목 (예를 들면, 마우스, 래트, 다람쥐, 얼룩다람쥐 및 땅다람쥐); 토류목 (예를 들면, 들토끼, 토끼 및 새앙토끼); 고슴도치목 (예를 들면, 고슴도치 및 짐뉴어 (gymnures)); 땃쥐목 (예를 들면, 뾰족뒤쥐, 두더지 및 솔레노돈); 익수목 (예를 들면, 박쥐); 고래목 (예를 들면, 고래, 돌고래 및 알락돌고래); 육식동물목 (예를 들면, 고양이, 사자 및 다른 고양이아류; 개, 곰, 족제비 및 바다표범); 기제목 (예를 들면, 말, 얼룩말, 맥 및 코뿔소); 우제목 (예를 들면, 돼지, 낙타, 소 및 사슴); 장비목 (예를 들면, 코끼리); 해우목 (예를 들면, 해우, 듀공 및 바다소); 비틀이고둥목 (예를 들면, 아르마딜로); 유모목 (예를 들면, 개미핥기 및 나무늘보); 주머니쥐목 (예를 들면, 미국 주머니쥐); 새도둑주머니쥐목 (예를 들면, 뾰족뒤쥐 주머니쥐); 칠로에오포삼목 (예를 들면, 모니토 델 몬테 (Monito del Monte)); 주머니두더지목 (예를 들면, 유대류 두더지); 주머니고양이목 (예를 들면, 유대류 육식동물); 반디쿠트목 (예를 들면, 밴디쿠트 및 빌비); 또는 캥거루목 (예를 들면, 웜뱃, 코알라, 포섬, 글라이더 (gliders), 캥거루, 왈라루 및 왈라비)의 구성원이다. 일부 실시양태에서는, 동물은 파충류 (즉, 분류학적 분류에서 동물계: 척색동물문: 척추동물아문: 파충류 내의 목, 과 및 속의 임의의 종)이다. 일부 실시양태에서는, 동물은 새 (즉, 동물계: 척색동물문: 척추동물아문: 조류) 이다. 어떠한 용어도 의료계 종사자 (예를 들면, 의사, 등록 간호사, 임상 간호사, 전문의 보조자, 잡역부, 또는 말기환자병원 종사자)의 관리 (예를 들면, 지속적 또는 간헐적인)에 의해 특징지어지는 상황을 요구하거나 또는 이에 제한되지 않는다.
용어 "치료하다", "치료하는", 또는 "치료" 및 본원에 사용된 다른 문법적 등가용어는, 증상의 완화, 억제 또는 감소, 질환 또는 상태 증상의 감소 또는 중증도 억제, 발생의 감소, 예방적 치료, 재발의 감소 또는 억제, 예방, 시작의 지연, 재발의 지연, 약화 또는 개선, 증상의 근본적인 대사성 원인의 개선, 질환 또는 상태의 억제, 예를 들면, 질환 또는 상태의 발달의 저지, 질환 또는 상태의 완화, 질환 또는 상태의 퇴보의 원인제공, 질환 또는 상태에의한 상태의 완화, 또는 질환 또는 상태의 증상의 중단을 포함한다. 이들 용어는 치료적 이득을 달성하는 것을 추가로 포함한다. 치료적 이득은 치료되는 근본적인 장애의 근절 또는 완화 및/또는 근본적인 장애와 연관된 하나 이상의 생리학상 증상이 근절 또는 완화되어 개인에서 개선이 관찰되는 것을 의미한다.
용어 "예방하다", "예방하는", 또는 "예방" 및 본원에 사용된 다른 문법적 등가용어는, 추가의 증상의 예방, 증상의 근본적인 대사성 원인의 예방, 질환 또는 상태의 억제, 예를 들면, 질환 또는 상태의 발달의 저지를 포함하고, 예방을 포함하는 것을 의도한다. 이들 용어는 예방적 이득을 달성하는 것을 추가로 포함한다. 예방적 이득을 위해서, 조성물은 특정 질환이 발달될 위험이 있는 개인, 질환의 하나 이상의 생리학상 증상이 보고된 환자, 또는 질환의 재발의 위험이 있는 개인에게 임의로 투여된다.
조합 치료 또는 예방 방법이 고려될 경우, 본원에 기재된 제제가 조합물의 특정 본질에 의해 제한되지 않을 것이 의도된다. 예를 들면, 본원에 기재된 제제는 간단한 혼합물 및 화학적 혼성체로서 혼합되어 임의로 투여된다. 후자의 예에는 제제가 표적되는 담체 또는 활성 제약에 공유 연결되는 것이 있다. 공유 결합은 여러가지 방법, 예를 들면, 시판되는 가교제의 사용에 의해 달성될 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다. 더 나아가, 조합 치료는 임의로는 개별적으로 또는 수반되어 투여된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "제약 조합물", "추가 요법의 투여", "추가의 치료제의 투여" 등은 하나 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 생성된 제약 요법을 가리키고, 활성 성분의 고정 및 비-고정된 조합물 둘 다를 포함한다. 용어 "고정된 조합물"은 본원에 기재된 하나 이상의 제제 및 하나 이상의 공-제제둘 다가 단일 독립체 또는 투여의 형태로 동시에 개인에게 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정된 조합물"은 본원에 기재된 하나 이상의 제제 및 하나 이상의 공-제제가 개별 독립체로서 변수 중개 시간 제한을 두고 동시에, 함께 또는 순차적으로 개인에게 투여되는 것을 의미하고, 여기서 상기 투여는 개인의 체내에서 2개 이상의 제제의 효과적인 수준을 제공한다. 일부 예에서는, 공-제제는, 제제가 한번 또는 일정 시간에 걸쳐 투여된 후에, 한번 또는 일정 시간에 걸쳐 투여된다. 다른 예에서는, 공-제제는, 공-제제 및 제제 둘 다의 투여에 관여하는 요법의 투여 후에, 일정 시간에 걸쳐 투여된다. 또다른 실시양태에서는, 제제는, 공-제제가 한번 또는 일정 시간에 걸쳐 투여된 후에, 한번 또는 일정 시간에 걸쳐 투여된다. 이들은 또한 칵테일 (cocktail) 요법, 예를 들면 3개 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "공-투여", "조합 투여" 및 이들의 문법적 등가용어는 1명의 개인에게 선택된 치료제의 투여를 포함하는 것을 의도하고, 제제가 동일 또는 상이한 경로를 통해 투여되거나 또는 동시 또는 별도의 시간에 투여되는 치료 요법을 포함하는 것을 의도한다. 일부 실시양태에서는, 본원에 기재된 제제는 다른 제제와 함께 공-투여될 것이다. 이들 용어는 동물에게 2개 이상의 제제의 투여를 포함함으로써, 제제 및/또는 이들의 대사물 둘 다가 동시에 동물에 존재한다. 이들은 별개의 조성물로의 동시 투여, 다른 시간에 별개의 조성물로의 투여 및/또는 제제 둘 다가 존재하는 조성물로의 투여를 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서는, 본원에 기재된 제제 및 다른 제제(들)은 단일 조성물로 투여된다. 일부 실시양태에서는, 본원에 기재된 제제 및 다른 제제(들)은 조성물에 혼합된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 원하는 결과, 예를 들면, 치료되는 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상을 어느 정도까지 완화시키는 것을 달성하는, 투여되는 충분한 양의 하나 이상의 제제를 가리킨다. 특정 예에서는, 결과는 질환의 징후, 증상, 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변화이다. 구체적인 예에서는, 결과는 하나 이상의 비정상적으로 증식하는 세포, 예를 들면 암 줄기 세포에서 성장의 감소, 사멸, 또는 세포자멸의 유발이다. 특정 예에서는, 치료 용도를 위한 "유효량"은 질환에서 임상적으로 의미있는 감소를 제공하는데 요구되는, 본원에 제시된 제제를 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개인의 경우에서 적절한 "효과적인" 양은 임의의 적합한 기술, 예를 들면 투여량의 단계적 상승 연구를 사용하여 결정된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "투여하다," "투여하는", "투여," 등은 생물학적 작용이 일어나는 원하는 부위로 제제 또는 조성물의 전달이 가능하도록 사용될 수 있는 방법을 가리킨다. 이들 방법은 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사 (정맥내, 피하, 복막내, 근육내, 혈관내 또는 주입 포함), 국소 및 직장 투여를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 본원에 기재된 제제 및 방법으로 임의로 사용된 투여 기술은, 예를 들면 문헌 [Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; and Remington's, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa.]에 기재된 것을 포함한다. 특정 실시양태에서는, 본원에 기재된 제제 및 조성물은 경구적으로 투여된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "제약상 허용되는"은 본원에 기재된 제제의 생물학적 활성 또는 특성을 없애지 않고, 비교적 비독성 (즉, 물질의 독성이 물질의 이득보다 의미있게 큰)인 물질을 가리킨다. 일부 예에서는, 제약상 허용되는 물질은 의미있는 원하지않는 생물학적 효과를 초래하지 않거나 또는 이들이 함유된 조성물의 임의의 성분과 유해한 방식으로 의미있게 상호작용하지 않고 개인에게 투여될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "상승작용," "상승작용적으로," "상승작용적" 또는 그들의 다른 문법적 등가용어는, 2개 이상 화합물이 상호작용하여 효과가 상가적인 것을 넘어서거나 (즉, 2개의 화합물의 치료적 효과가 개별 화합물의 합보다 더 큰 것) 또는 하나의 화합물의 첨가로 인해 다른 화합물이 더 적게 요구되는 결과를 가져오는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서는, (a) (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 그의 염, 또는 그의 다형체 (예를 들면, 미국 출원 제12/399,848호 참조)의 공-투여는, 더 적은 제2 활성제의 투여량을 필요로하는 결과를 가져온다. 일부 실시양태에서는, 제2 활성제 및 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 그의 염, 또는 그의 다형체 (예를 들면, 미국 출원 제12/399,848호 참조)의 공-투여는, 더 적은 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드의 투여량을 필요로하는 결과를 가져온다.
조합 요법
본원에 개시된 특정 실시양태는, (a) 치료 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 그의 염, 또는 그의 다형체 (예를 들면, 미국 출원 제12/399,848호 참조); 및 (b) 암을 치료하는 제제로부터 선택된 제2 활성제의 상승적 조합물을 포함하는 암의 조절을 위한 방법 및 제약 조성물이다. 일부 실시양태에서는, 제2 활성제는 표 1에 개시된 제제로부터 선택된다.
Figure pct00025
여러가지 조합 요법의 효과를 예측하는 것은 매우 어렵다. 예를 들면, 일부 약물은 서로 상호작용하여 치료적 효과를 감소시키거나 또는 바람직하지 않은 부작용을 초래한다. 이들 약물은 전형적으로 길항적 효과를 갖는 것으로 분류된다. 다른 약물 조합은 개별 약물의 치료적 효과의 합으로서 그들의 치료적 효과를 나타낸다. 이들 조합물은 상가적 효과를 갖는 것으로 분류된다. 더 나아가 다른 약물 조합은 개별 약물의 합보다 더 큰 치료적 지수의 결과를 가져온다. 이들은 상승적 효과과 있는 것으로 분류된다.
상승적 효과를 갖는 조합 요법은 여러가지 이유로 매우 바람직하다. 예를 들면, 상승적 조합 요법에서 각각의 성분은 단일요법 (즉, 단일 약물 투여)에서 각각의 개별 약물의 치료량보다 더 낮은 양으로 사용될 수 있다. 게다가, 부작용의 위험 및/또는 중증도는 각각의 약물의 양을 감소시킴으로써 의미있게 낮출 수 있다. 더 나아가, 조합 요법은 치료의 전체 효과를 의미있게 증가시킬 수 있다.
조합 요법의 상승작용은 부작용이 극단적이거나 또는 심하고 및/또는 단일요법의 효능이 원하는 것보다 낮은 경우 치료에 특히 유용하다. 예를 들면, 암의 치료는 종종 구역, 구토, 골수 억제 및 환자에게 다른 심한 불편의 결과를 초래할 수 있다.
고형 종양 질환과 유사한 증식성 질환의 본질은 다원적이다. 일부 측면에서는, 상이한 작용 메카니즘을 갖는 약물은 조합될 수 있다. 그러나, 상이한 작용 방식을 갖는 약물을 조합하는 것은 유리한 효과를 갖는 조합물로 반드시 이어지지 않는다는 것이 주목되어야 한다. 일부 예에서는, 동일한 클래스의 약물은 조합물로 사용될 경우 동일한 효과를 갖지 않을 수 있다.
치료적 상승작용은 조합물에 사용된 동일한 약물과 연관된 단일요법의 임의의 내량에서 달성된 최적의 효과를 넘는 조합 치료의 견딜 수 있는 요법으로 달성된 치료적 효과를 나타낸다.
일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 화합물이 수술 및/또는 방사선 요법과 조합되어 투여된다.
염
(S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드는 염을 형성할 수 있고, 이는 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 일부 실시양태에서는, 염은 제약상 허용되는 염 (즉 비독성, 생리학상 허용되는)이다. 다른 실시양태에서는, 염은 예를 들면, (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드의 제조, 단리 또는 정제를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 것에 유용한 염을 포함한다.
(S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드는 알칼리 금속, 예를 들면 나트륨, 칼륨 및 리튬, 알칼리 토금속, 예를 들면 칼슘 및 마그네슘, 유기 염기, 예를 들면 디시클로헥실아민, 트리부틸아민, 피리딘 및 아미노산, 예를 들면 아르기닌, 라이신 등과 함께 염을 형성할 수 있다. 상기 염은 당업자에게 공지된 바에 따라 형성될 수 있다.
다양한 유기산 및 무기산과의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드. 상기 염은 염화수소, 수소 브로마이드, 메탄술폰산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 말레산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산 및 다양한 다른 화합물과 함께 형성된 염 (예를 들면, 니트레이트, 포스페이트, 보레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, 살리실레이트 등)을 포함한다. 상기 염은 당업자에게 공지된 바에 따라 형성될 수 있다.
입체이성질체
(S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드는 (S) 입체이성질체로 존재한다. 본 발명은 또한 본원에 기재된 조성물 및 방법에서 (R)-이성질체의 용도 및 (S) 및 (R) 이성질체의 혼합물을 포함한다. 따라서, 두 입체이성질체는 모두 혼합물 또는 순수하거나 또는 실질적으로 순수한 형태 중 하나로 고려된다. 라세미체 형태는 물리적 방법, 예를 들면 분별 결정화, 부분입체이성질체 유도체의 분리 또는 결정화, 또는 키랄 컬럼 크로마토그래피에 의한 분리에 의해 분리될 수 있다. 개별 광학 이성질체는 통상의 방법, 예를 들면 광학 활성 산으로의 염 형성에 이어서 결정화에 의해 라세미체로부터 수득할 수 있다.
이소볼로그램
2개의 약물 사이에 발생하는 상호작용은 (A) 상승적, (B) 상가적 (상호작용 없음) 또는 (C) 길항적으로 기재될 수 있다. 상승적 상호작용에서는, 조합의 효과는 각각의 용량-반응 곡선 (또한 초-상가적으로 기재됨)으로부터 예상된 것보다 더 크고, 따라서 약물이 조합물로서 투여되는 경우 약물 사이에 "양성 상호작용"이 있다. 일부 예에서는, 상이한 약물이 상호작용하여 특정 효과를 생성하는지 또는 하지않는지를 실험적 측정치로부터 결정하는 것이 가능하다. 상기 방법 중 하나는 각각의 약물 및 그의 조합물의 등효과적 투여량/농도의 사용을 기반으로 하는 이소볼로그래픽 (Isobolographic) 방법이다. 용량-반응 관계는 조합물의 예상되는 효과를 나타내는 모델의 설계를 위해 사용될 수 있다.
d a 및 d b 는 조합으로 투여되는 경우의 약물 A 및 B의 투여량이고, D a 및 D b 는 별도로 투여되는 경우 조합물과 이소효과적인 (isoeffective) 반응을 생성하는 약물 A 및 B의 투여량이다. 이소볼 (이소-효과 곡선)은 약물이 조합으로 사용되는 경우 약물 사이에 상호작용이 없다는 가정을 기반으로 설계될 수 있다. 조합 (d a , d b )은 각각의 약물의 투여량을 나타내는 축이 있는 그래프 상의 점에 의해 나타난다. 약물들이 상호작용하지 않고, 이들의 상대적 효과가 단순히 상가적인 경우, 이 점은 조합물 (d a , d b )과 이소효과적인 투여량 (D a 및 D b )의 값을 나타내는 2개의 축을 연결하는 직선 (이소볼) 상에 놓이게 될 것이다. 2개의 화합물에 대한 상호작용이 없는 이소볼의 식은 다음과 같다.
Figure pct00026
조합물의 효과가 각각의 용량-반응 곡선으로부터 예상되는 것보다 크면 상호작용은 상승적이고, 따라서 Da 및 Db (둘 다 변화없음)에 등효력 효과를 생성하기 위해 더 적은 양의 da 및/또는 db가 필요하므로, 식은 다음과 같다.
Figure pct00027
조합물의 효과가 각각의 용량-반응 곡선으로부터 예상되는 것보다 적으면, 이는 길항적 상호작용으로 여겨질 수 있고, Da 및 Db (둘 다 변화없음)에 등효력 효과를 생성하기 위해 더 많은 양의 da 및/또는 db가 필요하므로, 식은 다음과 같다.
Figure pct00028
도 1은 상호작용이 없거나 (상가적 효과만 있음), 길항적 및 상승적 상호작용에 대한 곡선의 그래프화된 묘사를 제시한다. 간단히 말하면, 시리즈 1 직선 아래에 점을 나타내는 임의의 그래프는 상승적 약물 조합인 것으로 여겨질 수 있다.
사용 방법
일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물은 이를 필요로 하는 개인에서 증식성 장애의 치료를 위해 투여된다. 일부 실시양태에서는, 증식성 장애는 비정상적 세포 성장이다. 일부 실시양태에서는, 증식성 장애는 혈관종이다. 일부 실시양태에서는, 증식성 장애는 암이다. 일부 실시양태에서는, 암은 혈액 암 및/또는 비혈액 암이다. 일부 실시양태에서는, 암은 다발성 골수종, 백혈병 및/또는 림프종이다. 일부 실시양태에서는, 암은 급성 백혈병 및/또는 만성 백혈병이다. 일부 실시양태에서는, 암은 급성 림프구 백혈병 (ALL) 및/또는 급성 비림프구 백혈병 (ANLL)이다. 일부 실시양태에서는, 암은 만성 림프구 백혈병 (CLL) 및/또는 만성 골수성 백혈병 (CML)이다. 일부 실시양태에서는, 암은 호지킨 림프종 및/또는 비-호지킨 림프종이다. 일부 실시양태에서는, 암은 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서는, 암은 저등급, 중등급, 또는 고등급이다. 일부 실시양태에서는, 암은: 뇌암, 머리 및/또는 목의 암, 폐암, 유방암, 생식기계의 암, 소화기계의 암, 췌장암 및/또는 비뇨기계의 암이다. 일부 실시양태에서는, 암은 상부 소화관의 암 또는 결장직장암이다. 일부 실시양태에서는, 암은 방광암 또는 신장 세포 암종이다. 일부 실시양태에서는, 암은 전립선암이다. 일부 실시양태에서는, 암은 유방암 (예를 들면, 유선의 도관 조직의 도관 암종, 수양 암종, 콜로이드질 암종, 관 암종 및/또는 염증성 유방암; 상피성 난소 종양 (예를 들면, 난소의 선암종 및/또는 난소에서 복강으로 이동된 선암종; 자궁암; 자궁경부암 (예를 들면, (예를 들면, 편평상피 세포 암종 및/또는 선암종을 포함하는 경부 상피의 선암종)을 포함하는 난소암; 전립선암 (예를 들면, (예를 들면, 선암종 또는 골로 이동된 선암종으로부터 선택된 전립선암); 췌장암 (예를 들면, 췌장 도관 조직의 상피성 암종 및/또는 췌장 도관의 선암종); 방광암 (예를 들면, (예를 들면, 방광의 이행 상피 암종, 요로상피세포 암종 (이행 세포 암종), 방광의 막을 형성하는 요로상피세포의 종양, 편평 세포 암종, 선암종 및/또는 소세포 암); 백혈병 (예를 들면, 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 유모 세포 백혈병, 골수이형성증 및/또는 골수증식성 장애); 골 암; 폐암 (예를 들면, 편평 세포 암종, 선암종 및/또는 대세포 미분화 암종 및/또는 소세포 폐암으로 나누어진 비-소세포 폐암 (NSCLC)); 피부암 (예를 들면, 기저 세포 암종, 흑색종, 편평 세포 암종 및/또는 광선 각화중); 눈 망막모세포종; 피부의 또는 안 (눈) 내의 흑색종; 1급 간암 (간에서 시작되는 암); 신장암; 갑상선암 (예를 들면, 유두, 소포, 수질성 및/또는 역형성); AIDS-연관된 림프종 (예를 들면, 미만성 거대 B-세포 림프종, B-세포 면역모세포 림프종 및/또는 소 비-분할 세포 림프종); 카포시 육종; 바이러스-유도된 암 (예를 들면, B형 간염 바이러스 (HBV), C형 간염 바이러스 (HCV) 및/또는 간세포 암종); 인간 림프친화 바이러스-제1형 (HTLV-1) 및/또는 성인 T-세포 백혈병/림프종; 인간 유두종 바이러스 (HPV) 자궁경부암; 중추신경계암 (CNS) (예를 들면, 교종 (별아교세포종, 역형성 성상세포종, 또는 다형성 교아세포종), 희소돌기아교세포종, 뇌실막종, 수막종, 림프종, 신경집종 및/또는 수모세포종을 포함하는 1급 뇌 종양); 말초 신경계 (PNS)암 (예를 들면, 신경섬유종 및/또는 신경초종, 악성 섬유성 세포종, 악성 섬유성 조직구종, 악성 수막종, 악성 중피종 및/또는 악성 혼합성 뮐러 종양을 포함하는 청 신경종 및/또는 악성 말초 신경 초 종양 (MPNST)); 구강 또는 입인두암 (예를 들면, 하인두암, 후두암, 비강인두암 및/또는 입인두암); 위암 (예를 들면, 림프종, 위 간질 종양 및/또는 카르시노이드 종양); 고환암 (예를 들면, 정상피종 및/또는 비정상피종을 포함하는 종자 세포 종양 (GCTs) 및/또는 라이디히 세포 종양 및/또는 세르톨리 세포 종양을 포함하는 성선 간질 종양); 흉선암 (예를 들면, 흉선종, 흉선 암종, 호지킨 장애, 비-호지킨 림프종 카르시노이드 또는 카르시노이드 종양); 직장암; 결장암, 신장암, 부신피질 암종, 소포 림프종, 예비-B 급성 백혈병, 만성 림프구 B-백혈병, 선암종, 혈관육종, 별아교세포종, 청 신경종, 역형성 성상세포종, 기저 세포 암종, 주머니신경교종, 연골육종, 융모막암종, 척삭종, 머리인두종, 피부 흑색종, 낭샘암종, 내피육종 (endotheliosarcoma), 배아 암종, 뇌실막종, 유윙 종양, 상피성 암종, 섬유육종, 위암, 비뇨생식관암, 다형성 교아세포종, 혈관모세포종, 간세포 암종, 간암, 카포시 육종, 대세포 암종, 평활근육종, 지방육종, 림프관육종, 림프관내피육종 (lymphangioendotheliosarcoma), 수질 갑상선암종, 수모세포종, 수막종 중피종, 골수종, 점액육종 신경아세포종, 신경섬유육종, 희소돌기아교세포종, 골 육종, 상피성 난소암, 유두 암종, 유두 선암종, 부갑상선 종양, 크롬친화세포종, 솔방울샘종, 형질세포종, 망막모세포종, 횡문근육종, 피지샘 암종, 정상피종, 피부암, 흑색종, 소세포 폐 암종, 편평 세포 암종, 한선 암종, 윤활막종, 갑상선암, 포도막 흑색종, 윌름 종양, 구강 및/또는 인두의 암, 호흡계의 암, 골 및/또는 관절의 암, 연질 조직의 암, 피부암, 생식기계의 암, 눈 및/또는 눈확의 암, 신경계의 암, 림프계의 암 및/또는 내분비계의 암이다. 특정 실시양태에서는, 이들 암은 혀, 입, 인두, 또는 다른 구강의 암; 식도암, 위암, 또는 소장의 암; 결장암 또는 직장, 항문, 또는 항문직장암; 간, 간내 쓸개관, 담낭, 췌장, 또는 다른 담도 또는 소화 기관의 암; 후두, 기관지, 또는 다른 호흡 기관의 암; 심장암, 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 다른 비-상피성 피부암; 자궁 또는 자궁경부암; 자궁 체부암; 난소, 외음부, 질, 또는 다른 여성 생식기의 암; 전립선, 고환, 음경 또는 다른 남성 생식기의 암; 방광암; 신장의 암; 신장, 골반, 또는 요도암 또는 다른 비뇨생식 기관의 암; 갑상선암 또는 다른 내분비의 암; 만성 림프구 백혈병; 및/또는 과립구, 단핵구 둘 다의 피부 T-세포 림프종이다.
특정 예에서는, Raf-MEK-ERK 신호 경로의 억제는, 췌장암 세포를 끌어낸다.
일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물은 세포의 성장을 분해, 억제 또는 사멸시키기 위해 투여된다. 일부 실시양태에서는, 세포는 암 세포이다. 일부 실시양태에서는, 세포는 뇌, 유방, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 신장, 또는 결장직장암 세포이다.
일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물은 표적 세포의 성장을 억제하기 위해 투여된다. 일부 실시양태에서는, 표적 세포의 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 약 1% 억제된다. 일부 실시양태에서는, 표적 세포의 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 약 2% 억제된다. 일부 실시양태에서는, 표적 세포의 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 약 3% 억제된다. 일부 실시양태에서는, 표적 세포의 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 약 4% 억제된다. 일부 실시양태에서는, 표적 세포의 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 약 5% 억제된다. 일부 실시양태에서는, 표적 세포의 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 약 10% 억제된다. 일부 실시양태에서는, 표적 세포의 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 약 20% 억제된다. 일부 실시양태에서는, 표적 세포의 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 약 25% 억제된다. 일부 실시양태에서는, 표적 세포의 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 약 30% 억제된다. 일부 실시양태에서는, 표적 세포의 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 약 40% 억제된다. 일부 실시양태에서는, 표적 세포의 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 약 50% 억제된다. 일부 실시양태에서는, 표적 세포의 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 약 60% 억제된다. 일부 실시양태에서는, 표적 세포의 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 약 70% 억제된다. 일부 실시양태에서는, 표적 세포의 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 약 75% 억제된다. 일부 실시양태에서는, 표적 세포의 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 약 80% 억제된다. 일부 실시양태에서는, 표적 세포의 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 약 90% 억제된다. 일부 실시양태에서는, 표적 세포의 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 약 100% 억제된다. 일부 실시양태에서는, 표적 세포는 암 세포이다.
일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물은 표적 세포를 분해하기 위해 투여된다. 일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물은 다수의 표적 세포를 분해하기 위해 투여된다. 일부 실시양태에서는, 표적 세포의 1%가 분해된다. 일부 실시양태에서는, 표적 세포의 2%가 분해된다. 일부 실시양태에서는, 표적 세포의 3%가 분해된다. 일부 실시양태에서는, 표적 세포의 4%가 분해된다. 일부 실시양태에서는, 표적 세포의 5%가 분해된다. 일부 실시양태에서는, 표적 세포의 10%가 분해된다. 일부 실시양태에서는, 표적 세포의 20%가 분해된다. 일부 실시양태에서는, 표적 세포의 25%가 분해된다. 일부 실시양태에서는, 표적 세포의 30%가 분해된다. 일부 실시양태에서는, 표적 세포의 40%가 분해된다. 일부 실시양태에서는, 표적 세포의 50%가 분해된다. 일부 실시양태에서는, 표적 세포의 60%가 분해된다. 일부 실시양태에서는, 표적 세포의 70%가 분해된다. 일부 실시양태에서는, 표적 세포의 75%가 분해된다. 일부 실시양태에서는, 표적 세포의 80%가 분해된다. 일부 실시양태에서는, 표적 세포의 90%가 분해된다. 일부 실시양태에서는, 표적 세포의 100%가 분해된다. 일부 실시양태에서는, 본질적으로 모든 표적 세포가 분해된다. 일부 실시양태에서는, 표적 세포는 암 세포이다.
일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물은 표적 세포를 사멸시키기 위해 투여된다. 일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물은 다수의 표적 세포를 사멸시키기 위해 투여된다. 일부 실시양태에서는, 표적 세포의 1%가 사멸된다. 일부 실시양태에서는, 표적 세포의 2%가 사멸된다. 일부 실시양태에서는, 표적 세포의 3%가 사멸된다. 일부 실시양태에서는, 표적 세포의 4%가 사멸된다. 일부 실시양태에서는, 표적 세포의 5%가 사멸된다. 일부 실시양태에서는, 표적 세포의 10%가 사멸된다. 일부 실시양태에서는, 표적 세포의 20%가 사멸된다. 일부 실시양태에서는, 표적 세포의 25%가 사멸된다. 일부 실시양태에서는, 표적 세포의 30%가 사멸된다. 일부 실시양태에서는, 표적 세포의 40%가 사멸된다. 일부 실시양태에서는, 표적 세포의 50%가 사멸된다. 일부 실시양태에서는, 표적 세포의 60%가 사멸된다. 일부 실시양태에서는, 표적 세포의 70%가 사멸된다. 일부 실시양태에서는, 표적 세포의 75%가 사멸된다. 일부 실시양태에서는, 표적 세포의 80%가 사멸된다. 일부 실시양태에서는, 표적 세포의 90%가 사멸된다. 일부 실시양태에서는, 표적 세포의 100%가 사멸된다. 일부 실시양태에서는, 표적 세포는 암 세포이다.
일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물은 이를 필요로 하는 개인에서 종양의 크기를 감소시키고, 종양 성장을 억제하고, 전이를 감소시키거나 또는 전이를 예방하기 위해 투여된다.
일부 실시양태에서는, 종양의 크기가 감소된다. 일부 실시양태에서는, 종양의 크기가 최소 1% 감소된다. 일부 실시양태에서는, 종양의 크기가 최소 2% 감소된다. 일부 실시양태에서는, 종양의 크기가 최소 3% 감소된다. 일부 실시양태에서는, 종양의 크기가 최소 4% 감소된다. 일부 실시양태에서는, 종양의 크기가 최소 5% 감소된다. 일부 실시양태에서는, 종양의 크기가 최소 10% 감소된다. 일부 실시양태에서는, 종양의 크기가 최소 20% 감소된다. 일부 실시양태에서는, 종양의 크기가 최소 25% 감소된다. 일부 실시양태에서는, 종양의 크기가 최소 30% 감소된다. 일부 실시양태에서는, 종양의 크기가 최소 40% 감소된다. 일부 실시양태에서는, 종양의 크기가 최소 50% 감소된다. 일부 실시양태에서는, 종양의 크기가 최소 60% 감소된다. 일부 실시양태에서는, 종양의 크기가 최소 70% 감소된다. 일부 실시양태에서는, 종양의 크기가 최소 75% 감소된다. 일부 실시양태에서는, 종양의 크기가 최소 80% 감소된다. 일부 실시양태에서는, 종양의 크기가 최소 85% 감소된다. 일부 실시양태에서는, 종양의 크기가 최소 90% 감소된다. 일부 실시양태에서는, 종양의 크기가 최소 95% 감소된다.
일부 실시양태에서는, 종양 성장은 억제된다. 일부 실시양태에서는, 종양 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 최소 1% 억제된다. 일부 실시양태에서는, 종양 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 최소 2% 억제된다. 일부 실시양태에서는, 종양 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 최소 3% 억제된다. 일부 실시양태에서는, 종양 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 최소 4% 억제된다. 일부 실시양태에서는, 종양 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 최소 5% 억제된다. 일부 실시양태에서는, 종양 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 최소 6% 억제된다. 일부 실시양태에서는, 종양 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 최소 10% 억제된다. 일부 실시양태에서는, 종양 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 최소 20% 억제된다. 일부 실시양태에서는, 종양 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 최소 30% 억제된다. 일부 실시양태에서는, 종양 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 최소 40% 억제된다. 일부 실시양태에서는, 종양 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 최소 50% 억제된다. 일부 실시양태에서는, 종양 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 최소 60% 억제된다. 일부 실시양태에서는, 종양 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 최소 70% 억제된다. 일부 실시양태에서는, 종양 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 최소 75% 억제된다. 일부 실시양태에서는, 종양 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 최소 80% 억제된다. 일부 실시양태에서는, 종양 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 최소 90% 억제된다. 일부 실시양태에서는, 종양 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 최소 95% 억제된다. 일부 실시양태에서는, 종양 성장은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 최소 99% 억제된다.
일부 실시양태에서는, 전이는 억제된다. 일부 실시양태에서는, 전이는 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 최소 1% 억제된다. 일부 실시양태에서는, 전이는 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 최소 2% 억제된다. 일부 실시양태에서는, 전이는 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 최소 3% 억제된다. 일부 실시양태에서는, 전이는 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 최소 4% 억제된다. 일부 실시양태에서는, 전이는 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 최소 5% 억제된다. 일부 실시양태에서는, 전이는 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 최소 6% 억제된다. 일부 실시양태에서는, 전이는 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 최소 10% 억제된다. 일부 실시양태에서는, 전이는 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 최소 20% 억제된다. 일부 실시양태에서는, 전이는 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 최소 30% 억제된다. 일부 실시양태에서는, 전이는 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 최소 40% 억제된다. 일부 실시양태에서는, 전이는 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 최소 50% 억제된다. 일부 실시양태에서는, 전이는 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 최소 60% 억제된다. 일부 실시양태에서는, 전이는 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 최소 70% 억제된다. 일부 실시양태에서는, 전이는 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 최소 75% 억제된다. 일부 실시양태에서는, 전이는 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 최소 80% 억제된다. 일부 실시양태에서는, 전이는 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 최소 90% 억제된다. 일부 실시양태에서는, 전이는 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 최소 95% 억제된다. 일부 실시양태에서는, 전이는 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 투여 전의 성장 속도에 비교하여 최소 99% 억제된다. 일부 실시양태에서는, 전이는 예방된다.
MEK
특정 예에서는, 다수의 세포의 증식성 장애는 종양형성 Ras 신호 및 사이클린 (cyclin) 키나제 억제제, 예를 들면 p27kipl에 대한 그의 효과에 의해 부분적으로 또는 완전히 야기된다.
특정 예에서는, Ras는 신호 전달 단백질이다. 특정 예에서는, Ras는 구아노신 뉴클레오티드, GTP (구아노신 트리포스페이트) 또는 GDP (구아노신 디포스페이트)의 결합에 의해 활성화된다.
특정 예에서는, Ras의 활성화는 세린/트레오닌 키나제의 캐스케이드의 활성화의 결과를 가져온다. 특정 예에서는, 활성화된 Ras는 Raf 단백질을 활성화시킨다. 특정 예에서는, 활성화된 Raf 단백질은 "MEK1" 및 "MEK2"를 활성화시킨다.
MEK1 및 MEK2는, 특정 예에서, MAPK를 활성화시키는 2중-기능 세린/트레오닌 및 티로신 단백질 키나제이다. 특정 예에서는, 미토겐에 의한 MAP 키나제의 활성화는 세포 증식 유발을 하는 것으로 나타난다. 특정 예에서는, MAPK의 항시 활성화는 세포 형질전환을 유발한다. 특정 예에서는, 음성 Raf-1 단백질에 의해 사용되는 바와 같이 하류 Ras 신호의 차단은, 세포 표면 수용체로부터 또는 종양형성 Ras 돌연변이체로부터 유도된 것이든 과는 관계없이, 세포분열을 억제한다.
제약 조성물
본원에 개시된, 특정 실시양태는, (a) 치료 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 그의 염, 또는 그의 다형체 (예를 들면, 미국 출원 제12/399,848호 참조); 및 (b) 암을 치료하는 제제로부터 선택된 제2 활성제를 포함하는 제약조성물이다. 일부 실시양태에서는, 제2 활성제는 표 1에 개시된 제제로부터 선택된다.
일부 실시양태에서는, 제약 조성물은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 더 포함한다. 일부 실시양태에서는, 제약 조성물은 보조제, 부형제, 방부제, 흡수의 지연을 위한 제제, 충전제, 결합제, 흡착제, 완충제, 분해제 및/또는 가용화제를 더 포함한다.
일부 실시양태에서는, 제약 조성물은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 더 포함한다. 적합한 제약 담체는 불활성 희석제 또는 충전제, 물 및/또는 다양한 유기 용매를 더 포함한다.
일부 실시양태에서는, 조성물은 충전제 또는 희석제를 포함한다. 다양한 실시양태에서는, 충전제 또는 희석제는 마이크로결정성 셀룰로스, 규화 마이크로결정성 셀룰로스, 락토스, 만니톨, 압축성 슈가, 칼슘 포스페이트, 칼슘 술페이트, 탄산칼슘, 칼슘 실리케이트 및/또는 전분이다. 다른 실시양태에서는, 충전제 또는 희석제는 마이크로결정성 셀룰로스이다.
일부 실시양태에서는, 조성물은 분해제를 포함한다. 다양한 실시양태에서는, 분해제는 크로스카멜로스 (croscarmellose) 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈 (crospovidone), 메틸셀룰로스, 알긴산, 나트륨 알기네이트, 전분 유도체, 베토나이트 (betonite) 및/또는 비검 (veegum)이다. 일부 실시양태에서는, 분해제는 크로스카멜로스 나트륨이다.
일부 실시양태에서는, 조성물은 윤활제를 포함한다. 다양한 실시양태에서는, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 금속성 스테아레이트, 활석, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및/또는 스테아르산이다. 일부 실시양태에서는, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.
일부 실시양태에서는, 조성물은 습윤제 또는 계면활성제를 포함한다. 다양한 실시양태에서는, 습윤제 또는 계면활성제는 나트륨 라우릴 술페이트, 글리세롤, 소르비탄 올레에이트, 소르비탄 스테아레이트, 폴리옥시에틸화 소르비탄 라우레이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 올레에이트 또는 헥사올레이트, 폴리옥시에틸렌 스테아릴 알콜 및/또는 소르비탄 모노라우레이트이다. 일부 실시양태에서는, 습윤제 또는 계면활성제는 나트륨 라우릴 술페이트이다.
추가의 부형제 (예를 들면, 활택제, 향미제 및/또는 착색제)를 또한 첨가할 수 있다. 추가의 부형제에 대해서는 문헌 [The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition, 2005 and/or the FDA Inactive Ingredient database]를 참조한다.
일부 실시양태에서는, 조성물은 마이크로결정성 셀룰로스를 포함한다. 일부 실시양태에서는, 조성물은 크로스카멜로스 나트륨을 포함한다. 일부 실시양태에서는, 조성물은 나트륨 라우릴 술페이트를 포함한다. 일부 실시양태에서는, 조성물은 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
일부 실시양태에서는, 조성물은 마이크로결정성 셀룰로스, 규소화 마이크로결정성 셀룰로스, 락토스, 압축성 슈가, 자이리톨, 소르비톨, 만니톨, 예비젤라틴화 전분, 말토덱스트린, 칼슘 포스페이트, 탄산칼슘, 전분 및/또는 칼슘 실리케이트로부터 선택된 충전제를 더 포함한다. 일부 실시양태에서는, 조성물은 크로스카멜로스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 메틸셀룰로스, 알긴산, 나트륨 알기네이트, 전분 유도체, 베토나이트 및/또는 비검으로부터 선택된 분해제를 더 포함한다. 일부 실시양태에서는, 조성물은 마그네슘 스테아레이트, 금속성 스테아레이트, 활석, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및/또는 스테아르산으로부터 선택된 윤활제를 더 포함한다. 일부 실시양태에서는, 조성물은 나트륨 라우릴 술페이트, 글리세롤, 소르비탄 올레에이트, 소르비탄 스테아레이트, 폴리옥시에틸화 소르비탄 라우레이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 올레에이트 또는 헥사올레이트, 폴리옥시에틸렌 스테아릴 알콜 및/또는 소르비탄 모노라우레이트로부터 선택된 습윤제 또는 계면활성제를 더 포함한다.
투여 형태
일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 조성물은 경구 투여를 위해 제형화되었다. 일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 조성물은 정제, 캡슐, 알약, 분말, 용액, 현탁액, 겔 캡, 당의정, 펠렛, 또는 비드 (bead)로서 투여된다.
일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 조성물은 정제로서 투여된다. 일부 실시양태에서는, 정제는 불활성 희석제 (예를 들면, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 칼슘 포스페이트 또는 나트륨 포스페이트); 과립화 및/또는 분해제 (예를 들면, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 충전제 (예를 들면, 마이크로결정성 셀룰로스, 규소화 마이크로결정성 셀룰로스, 예비젤라틴화 전분, 락토스, 디칼슘 포스페이트, 또는 압축성 슈가); 결합제 (예를 들면, 히프로멜로스 (hypromellose), 포비돈, 전분, 젤라틴, 폴리비닐-피롤리돈, 또는 아카시아); 계면활성제 (예를 들면, 나트륨 라우릴 술페이트) 및/또는 윤활제 및/또는 가공 보조제 (예를 들면, 활석, 나트륨 크로스카멜로스, 옥수수 전분, 또는 알긴산, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 콜로이드 실리콘 디옥시드 및/또는 나트륨 라우릴 술페이트)를 포함한다. 일부 실시양태에서는, 정제는 감미제, 향미제, 착색제 및/또는 방부제를 더 포함한다.
일부 실시양태에서는, 정제는 시트르산, 분해제 (예를 들면, 전분, 알긴산 및/또는 특정 복합 실리케이트) 및/또는 결합제 (예를 들면, 수크로스, 젤라틴 및/또는 아카시아)를 포함한다.
일부 실시양태에서는, 정제는 비-코팅되거나 또는 코팅된다. 특정 예에서는, 코팅은 조성물의 맛을 감춘다. 특정 예에서는, 코팅은 위장관에서 분해 및/또는 흡수를 변형시킨다.
일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 정제는 임의의 적합한 방법에 따라서 제조된다. 일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 정제는 건조 혼합에 의해 제조된다. 일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 화합물은 부형제로의 건조 혼합에 이어서 정제 형태로의 압축에 의해 투여 형태에 혼입된다. 일부 실시양태에서는, 압축된 정제는 활성 성분을 불활성 희석제 및/또는 윤활시키는 표면 활성 또는 분산제와 임의로 혼합하여, 적합한 기계에서 자유-흐름 형태 (예를 들면, 분말 또는 과립)로 압축시킴으로써 제조된다.
일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 정제는 임의의 적합한 방법에 따라서 제조된다. 일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 정제는 습윤 조립에 의해 제조된다. 일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 화합물은 결합 용액의 첨가 전에 건조 부형제에 첨가 및 혼합되거나, 또는 약물 물질이 용해되어 조립의 일부로서 용액으로서 첨가된다. 습윤 조립 기술에서는 계면활성제가 사용되는 경우, 건조 부형제에 첨가되거나 또는 결합 용액에 첨가되고 용액 형태로 혼입된다.
일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 조성물은 캡슐로서 투여된다. 일부 실시양태에서는, 캡슐은 경질 캡슐이다. 일부 실시양태에서는, 활성 성분은 불활성 고체 희석제, 예를 들면 탄산칼슘, 칼슘 포스페이트 또는 카올린 (kaolin)과 함께 혼합된다. 일부 실시양태에서는, 캡슐은 연질 캡슐이다. 일부 실시양태에서는, 활성 성분은 가용성 담체, 예를 들면 폴리 에틸렌글리콜 또는 오일 매질, 예를 들면 땅콩 오일, 액체 파라핀, 또는 올리브 오일과 함께 혼합된다.
일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 캡슐은 임의의 적합한 방법에 따라서 제조된다. 일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 화합물은, 후속적으로 밴드로 씌워지고 봉인되는 경질 젤라틴 캡슐 껍질에 채워지는 물질 (예를 들면, 녹은 형태의 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜) 중에 용해된다. 일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 화합물은 녹은 형태의 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해된다. 일부 실시양태에서는, 혼합물이 냉각된 다음, 젤라틴 캡슐에 채워진다.
일부 실시양태에서는, 조성물은 캡슐 또는 정제의 형태이고 및/또는 총 중량이 약 50 mg 내지 약 1000 mg이다. 일부 실시양태에서는, 조성물은 캡슐 또는 정제의 형태이고 및/또는 총 중량이 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg 및/또는 500 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서는, 조성물은 캡슐 또는 정제의 형태이고/이거나 총 중량이 약 240 mg이다.
일부 실시양태에서는, 조성물은 캡슐 또는 정제의 형태이고 투여 형태는, 내용물 균일성에 대한 USP 합격 판정치가 약 15 미만인 본원에 개시된 화합물을, 약 1 내지 약 50 mg을 포함한다.
일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 화합물은 수성 현탁액으로서 투여된다. 일부 실시양태에서는, 수성 현탁액은 희석제 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 또는 그의 조합물과 함께, 감미 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료 및 원하는 경우, 유화제 또는 현탁제를 포함한다. 일부 실시양태에서는, 수성 현탁액은 현탁제를 포함한다. 일부 실시양태에서는, 수성 현탁액은 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 검 (gum) 트래거캔스 및/또는 검 아카시아를 포함한다. 일부 실시양태에서는, 수성 현탁액은 분산 또는 습윤제를 포함한다. 일부 실시양태에서는, 수성 현탁액은 자연적으로-발생하는 포스파티드, 예를 들면 레시틴, 또는 지방산 함유 알킬렌 옥시드의 응축 생성물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 장쇄 지방족 알콜 함유 에틸렌 옥시드의 응축 생성물, 예를 들면 헵타데카에틸렌-옥시세타놀, 또는 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분적 에스테르 함유 에틸렌 옥시드의 응축 생성물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분적 에스테르 함유 에틸렌 옥시드의 응축 생성물, 예를 들면 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함한다. 일부 실시양태에서는, 수성 현탁액은 방부제를 포함한다. 일부 실시양태에서는, 수성 현탁액은 에틸, 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트를 포함한다. 일부 실시양태에서는, 수성 현탁액은 감미제를 포함한다. 일부 실시양태에서는, 수성 현탁액은 수크로스, 사카린 또는 아스파르테임을 포함한다.
일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 화합물은 오일 현탁액으로서 투여된다. 일부 실시양태에서는, 오일 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일 (예를 들면, 땅콩 (arachis) 오일, 올리브 오일, 참기름 또는 코코넛 오일), 또는 광유 (예를 들면, 액체 파라핀) 중에 현탁시킴으로써 제형화된다. 일부 실시양태에서는, 오일 현탁액은 증점제 (예를 들면, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜)를 포함한다. 일부 실시양태에서는, 오일 현탁액은 감미제 (예를 들면, 상기 제시된 것들)를 포함한다. 일부 실시양태에서는, 오일 현탁액은 항산화제 (예를 들면, 부틸화 히드록시아니솔 또는 알파-토코페롤)를 포함한다.
일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 조성물은 비경구 주사 (예를 들면, 동맥내, 심장내, 진피내, 심이지장내, 척수내, 근육내, 골재, 복막내, 경막내, 혈관내, 정맥내, 유리체내, 경막외 및/또는 피하를 포함하는 주사 또는 주입을 통해)를 위해 제형화된다. 일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 조성물은 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로서 투여된다.
일부 실시양태에서는, 비경구 투여를 위한 제형은 항산화제, 완충액, 세균발육저지제 및/또는 제형을 의도된 수취인의 혈액으로 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수 있는 활성 화합물의 수성 및/또는 비-수성 (오일) 멸균 주사 용액; 및/또는 현탁제 및/또는 증점제를 포함할 수 있는 수성 및/또는 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 일부 실시양태에서는, 비경구 투여를 위한 제형은 적합한 안정화제 또는 고 농축 용액의 제조를 가능하게 하기 위해 화합물의 용해도를 증가시키는 제제를 포함한다.
일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 화합물은 수성 현탁액으로서 투여된다. 일부 실시양태에서는, 수성 현탁액은 물, 링거 용액 및/또는 등장성 염화나트륨 용액을 포함한다.
일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 화합물은 활성 성분이 오일 상 중에 용해된 물-중-오일 마이크로에멀젼으로서 투여된다. 일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 화합물은 지방 오일 (예를 들면, 참기름, 또는 합성 지방산 에스테르 (예를 들면, 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드), 또는 리포좀 중에 용해된다. 일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 화합물은 대두 오일 및 레시틴의 혼합물 중에 용해된다. 일부 실시양태에서는, 오일 용액은 물 및 글리세롤 혼합물에 도입되고 가공되어 마이크로에멀젼을 형성한다.
일부 실시양태에서는, 비경구 투여를 위해 제형화된 조성물은 단일 볼러스 샷 (bolus shot)으로서 투여된다. 일부 실시양태에서는, 비경구 투여를 위해 제형화된 조성물은 연속 정맥내 전달 장치 (예를 들면, 델텍 (Deltec) CADD-PLUSTM 모델 5400 정맥내 펌프)를 통해 투여된다.
일부 실시양태에서는, 주사를 위한 제형은 방부제가 첨가된 단위 투여 형태, 예를 들면 앰플 또는 다중-투여 용기로 제시된다. 일부 실시양태에서는, 주사를 위한 제형은 사용 바로 전에 멸균 액체 담체, 예를 들면 염수 또는 멸균 무-발열물질 물의 첨가만을 요구하는 분말 형태 또는 냉동-건조 (동결건조) 상태로 보관된다.
일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 제형은 데포제에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서는, 데포제는 이식 (예를 들면, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사를 통해 투여된다.
일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 조성물은 국소 투여를 위해 제형화된다. 본원에 사용된 바와 같이, 국소 투여는 화합물이 혈류에 상당히 들어가지 않도록 조성물을 적용하는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 조성물은 표피, 구강, 귀, 눈 및/또는 코에 적용된다.
일부 실시양태에서는, 국소 투여를 위해 제형화된 조성물은 겔, 도찰제, 로션, 크림, 연고 또는 페이스트, 용액, 현탁액, 에멀젼, 또는 분말로서 제형화된다. 일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 조성물은 연고 또는 크림으로서 투여된다. 일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 조성물은 함수제로서 투여된다. 일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 조성물은 흡입을 통해 투여된다.
일부 실시양태에서는, 흡입을 통한 투여를 위해 제형화된 조성물은 취입기, 분무기 가압된 팩 (packs) 또는 에어로졸 스프레이를 전달하는 다른 편리한 수단으로부터 전달된다. 가압된 팩은 적합한 추진제, 예를 들면 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스를 포함할 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하기 위해 밸브를 제공함으로써 결정된다. 또한, 흡입 또는 취입에 의한 투여에 대해서는, 제약 제형은, 예를 들면 화합물의 분말 혼합물 및 적합한 분말 염기, 예를 들면 락토스 또는 전분의 건조 분말 조성물의 형태를 취한다. 분말 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들면 캡슐, 카트리지, 젤라틴 또는 흡입기 또는 취입기의 도움으로 분말이 투여되는 블리스터 팩 (blister pack)으로 제시된다. 구강 또는 설하 투여를 위해서는, 조성물은 통상의 방법으로 제형화된 정제, 로젠지, 파스틸 (Pastilles), 또는 겔의 형태를 취할 수 있다. 이러한 조성물은 활성 성분을 맛이 나는 기반, 예를 들면 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스로 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 조성물은 직장 투여를 위해 제형화된다. 일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 조성물은 좌약으로서 투여된다. 일부 실시양태에서는, 직장 투여를 위한 적합한 조성물은 본원에 개시된 화합물과, 정상 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이고, 따라서 직장에서 녹아서 약물을 방출시키는 적합한 비-자극 부형제를 혼합함으로써 제조된다. 일부 실시양태에서는, 직장 투여를 위한 적합한 조성물은 본원에 개시된 화합물과 코코아 버터, 글리세린화 젤라틴, 수소화 식물성 오일, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물 또는 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르를 혼합함으로써 제조된다.
다양한 제약 조성물의 제조 방법에 대해서는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., 18th Edition (1990)]를 참조한다.
일부 실시양태에서는, 투여 형태는 물 중의 1% 나트륨 라우릴 술페이트를 용해 매질로서 갖는 50 rpm에서의 미국 파마코피아 (USP) 아파라터스 II (U.S. Pharmacopeia (USP) Apparatus II)를 사용하여 약물의 최소 60 퍼센트를 30분 내에 방출한다. 일부 실시양태에서는, 투여 형태는 물 중의 1% 나트륨 라우릴 술페이트를 용해 매질로서 갖는 50 rpm에서의 미국 파마코피아 (USP) 아파라터스 II를 사용하여 약물의 약 60-100 퍼센트를 30분 내에 방출한다. 일부 실시양태에서는, 투여 형태는 물 중의 1% 나트륨 라우릴 술페이트를 용해 매질로서 갖는 50 rpm에서의 미국 파마코피아 (USP) 아파라터스 II를 사용하여 약물의 약 60-90 퍼센트를 30분 내에 방출한다. 일부 실시양태에서는, 투여 형태는 물 중의 1% 나트륨 라우릴 술페이트를 용해 매질로서 갖는 50 rpm에서의 미국 파마코피아 (USP) 아파라터스 II를 사용하여 약물의 약 60-80 퍼센트를 30 분 내에 방출한다.
투여량
투여되는 제약 조성물의 양은 먼저 치료되는 포유동물에 따라서 달라질 것이다. 제약 조성물이 인간 대상체에게 투여되는 예에서는, 일일 투여량은 일반적으로 처방하는 전문의에 의해 결정되고, 투여량은 일반적으로 연령, 성별, 식습관, 체중, 일반 건강상태 및 개인의 반응, 개인의 증상의 중증도, 치료되는 정확한 적응증 또는 상태, 치료되는 적응증 또는 상태의 중증도, 투여 시간, 투여 경로, 조성물의 성질, 배출 속도, 약물 조합물 및 처방하는 전문의의 재량에 따라서 변한다.
일부 실시양태에서는, 투여량은 약 0.001 내지 약 1000 mg/체중 kg/일이다. 일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 화합물의 양은 약 0.5 내지 약 50 mg/kg/day의 범위이다. 일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 화합물의 양은 약 0.001 내지 약 7 g/일이다. 일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 화합물의 양은 약 0.01 내지 약 7 g/일이다. 일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 화합물의 양은 약 0.02 내지 약 5 g/일이다. 일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 화합물의 양은 약 0.05 내지 약 2.5 g/일이다. 일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 화합물의 양은 약 0.1 내지 약 1 g/일이다.
일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 화합물의 양은 단일 투여로, 하루에 1회 투여된다. 일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 화합물의 양은 다수 투여로, 하루에 1회 초과로 투여된다. 일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 화합물의 양은 하루에 2회 투여된다. 일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 화합물의 양은 하루에 3회 투여된다. 일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 화합물의 양은 하루에 4회 투여된다. 일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 화합물의 양은 하루에 4회 초과로 투여된다.
일부 예에서는, 상기 범위의 하한 미만의 투여량 수준이면 충분하고도 남고, 다른 경우에는 해로운 부작용을 초래하지 않고 많은 투여량, 예를 들면 이러한 많은 투여량을 다수의 적은 투여량으로 나누어 하루에 걸쳐 투여하는 것이 사용된다. 투여되는 양은 사용된 화합물의 특정 IC50 값에 따라서 달라질 것이다. 화합물이 유일한 요법이 아닌 조합적 적용에서는, 더 적은 양의 화합물을 투여하고도 치료적 또는 예방적 효과를 갖는 것이 가능하다.
실시예
실시예 1: 이소볼로그램 - 일반 프로토콜
물질의 공급원: 다음 물질을 나타난 공급원으로부터 수득하였다. 96 웰 세포 배양 플레이트 (벡톤-디킨슨 (Becton-Dickinson), 노스 라이드, 엔에스더블유, 호주). 셀 타이터-블루 (CellTiter-Blue)(등록상표) ((알라마 블루) (Alamar Blue)(상표명)) 셀 바이어빌리티 어세이 (Cell Viability Assay) (프로메가, 매디슨, 위스콘신, 미국). DMEM, MEM 및 RPMI 1640 세포 배양 배지, FBS, HBSS, 나트륨 파이루베이트, 글루타맥스 (Glutamax) 및 페니실린스트렙토마이신 (인비트로겐 호주 (Invitrogen Australia), 마운트 웨이벌리, 브이아이씨, 호주). 트리판 블루 (Trypan Blue) (시그마-알드릭 (Sigma-Aldrich), 캐슬 힐, 엔에스더블유, 호주). 살린 (Saline) (백스터 호주 (Baxter Australia), 엔에스더블유, 호주). 스펙트라맥스 제미니 XPS 플루오로미터 (Spectramax Gemini XPS Fluorometer) (아델랩 사이이언티픽 (Adelab Scientific), 아델에이드, 사우스 오스트레일리아, 호주). 인간 폐 암종 세포주 A549, 인간 신장 선암종 세포주 ACHN 및 786-0, 인간 결장직장 선암종 세포주 Colo205, 인간 유방암 세포주 MCF-7 및 MDA-MB231, 인간 골수종 세포주 RPMI-8226, 인간 교아세포종 세포주 U87G, 인간 췌장암 세포주 MiaPaCa-2, 갑상선암 세포주 SW579 및 인간 흑색종 세포주 G361를 American Type Culture Collection (ATCC) (록빌, 메릴랜드, 미국)으로부터 얻었다.
세포 생성: A549 세포, ACHN 세포, Colo205 세포, G361 세포, MCF-7 세포, RPMI-8226 세포 및 786-O 세포를 10% FBS, 100 IU/mL 페니실린스트렙토마이신, 1 mM 나트륨 파이루베이트 및 2 mM 글루타맥스로 보충된 RPMI 1640 세포 배양 배지에서 배양하였다. MDA-MB231 세포, MiaPaCa-2 세포 및 SW579 세포 (ATCC 마스터 스톡 (master stock)으로부터)를 10% FBS, 100 IU/mL 페니실린-스트렙토마이신, 1 mM 나트륨 파이루베이트 및 2 mM 글루타맥스로 보충된 DMEM 세포 배양 배지에서 배양하였다. U87G 세포를 10% FBS, 100 IU/mL 페니실린-스트렙토마이신, 1 mM 나트륨 파이루베이트 및 2 mM 글루타맥스로 보충된 MEM 세포 배양 배지에서 배양하였다.
모든 세포를 95% 공기 / 5% CO2로 공급된 가습된 세포 배양 인큐베이터에서 37℃에서 배양하였다. 모든 부착 세포를, 계대수 11에서 사용된 이마티니브와의 조합을 위한 MiaPaCa-2 세포를 제외하고는, 최대 계대수 10에서 사용하였다.
세포 시딩 ( Seeding ): 세포 스톡 현탁액을 적절한 배양 배지에서 희석하였다. 이들 희석된 것 50 μL를 96 웰 플레이트에 첨가하여, 25000 세포/웰에서 시딩된 RPMI-8226 세포를 제외하고는, 모든 세포주에 대하여 5000 세포/웰의 시딩 농도를 만들었다.
조합 검정: 조합 검정을 위해, 2개의 96 웰 플레이트를 각각의 세포주 및 시험 품목 조합물에 대하여 시딩하였다. 시험 품목을 시딩 24시간 후에 세포에 첨가하였다.
IC50이 희석 시리즈의 대략 중간 농도로 떨어지도록, 초기 시험 품목 농도를 특정 세포주에 대한 계산된 IC50을 기반으로 선택하였다. 시험 품목 첨가 48시간 후에, 셀 타이터-블루 (CellTiter-Blue)(등록상표) 검정을 플레이트에 대하여 수행하였다.
셀 타이터 - 블루 ( CellTiter - Blue )(등록상표) 검정: 인큐베이션 후에, 셀 타이터-블루 (CellTiter-Blue)(등록상표) 10 uL를 각각의 웰에 첨가하고 4시간 이하로 인큐베이션 하였다. 이어서 스펙트라맥스 제미니 XPS 플루오로미터를 사용하여 형광을 측정하였다. 모든 데이터를 기록하고 해석하기 위해 마이크로소프트 엑셀 (Microsoft Excel) 스프레드시트에 입력하였다.
계산: 셀 타이터-블루 (CellTiter-Blue)(등록상표) 검정으로부터 수집된 데이터를 IC50 결정을 위한 용량 반응 곡선으로 그렸고, 시험 품목 조합의 상승작용 또는 길항작용을 평가하기 위해 이소볼로그램으로 그렸다. IC50 결정을 위해서, 성장 억제를 계산하고 화합물의 농도에 대비하여 그래프로 그렸다. 이들 그래프에서는, X-축 (화합물 농도)을 로그 계산자로 타나내었다. IC50 농도를 각각의 화합물에 대한 최대의 반 (50%) 억제 농도 (IC)로서 계산하였다.
시험 품목 ( TA ): 사용된 시험 품목은 다음과 같고, 약어로 나타내었다 (식별하기 쉽도록):
Figure pct00029
실시예 2-29
상기 기재된 프로토콜에 따라서, 화합물의 다음 조합물을 나타난 세포주에서 상승적 활성에 대하여 검정하였다. 생성된 그래프는 표시된 도면에 나타난다. 검정이 중복되어 실행된 경우에는, 두 그래프 모두 제시되었다. 조합물이 상승작용을 나타낸 경우, 그래프가 제시된다; 특정 세포주에서, 검정된 농도에서 상승작용이 관찰되지 않는 경우, 도면/그래프가 제시되지 않는다.
Figure pct00030
세포주를 American Type Culture Collection ((ATCC) (록빌, 메릴랜드, 미국)으로부터 수득하고 DMEM/F12 배지+10% 소 태아 혈청 (FBS) (AGS 위암 세포), EMEM 매질+10% FBS (Hep3B 간암 세포), 멕코이 (McCoy's) 매질+10% FBS (HCT-116 결장암 세포)에서 권장된 바에 따라 지속적으로 배양하였다.
세포를 웰 당 1,000 내지 5,000 세포의 밀도 (세포 유형에 따라서)를 갖는 96-웰 투명 바닥, 백색 옆면, 조직 배양 플레이트에 플레이팅하였다. 다음날, 세포를 비히클만으로 처리하거나, 또는 나타난 투여량으로 TA1과 나타난 두 번째 시험 품목 (TA8 또는 TA9)의 조합물로 처리하였다. 3-6일의 치료 후에, 제조자의 설명서에 따라서, 셀 타이터-글로 루미네센트 셀 바이어빌리티 어세이 (Cell Titer-Glo Luminescent Cell Viability Assay) (프로메가 코포레이션 (Promega Corp), 매디슨, 위스콘신)를 사용하여 상대적 생균 수를 평가하였다. 모든 실험은 96-웰 플레이트에서 3회 수행하였고, 나타난 결과는 복수 실험의 전형적인 결과이다. 도 15, 16, 17의 그래프는 평균 값을 나타낸다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 본원에 나타나고 기재되었지만, 이러한 실시양태는 예시로서만 제공되었다는 것이 당업자에게 명백해질 것이다. 당업자는 이제 본 발명으로부터 벗어나지 않고 수많은 변형, 변화 및 치환을 생각할 것이다. 본원에 기재된 본 발명의 실시양태의 다양한 대안이 본 발명을 수행하는데 있어서 사용될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 하기 청구항이 본 발명의 범위를 정의하고 이들 청구항의 범위 내의 방법 및 구조 및 이들의 등가물도 따라서 포함되는 것이 의도된다.

Claims (30)

  1. a. 치료 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 그의 염, 또는 그의 다형체 (예를 들면, 미국 출원 제12/399,848호 참조); 및
    b. 치료 유효량의 3-(6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일아미노)벤조니트릴:
    Figure pct00031

    의 상승적 조합물을 비-소세포 폐암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개인에게 투여하는 것을 포함하는, 비-소세포 폐암의 치료 또는 예방 방법.
  2. a. 치료 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 그의 염, 또는 그의 다형체 (예를 들면, 미국 출원 제12/399,848호 참조); 및
    b. 치료 유효량의 3-(6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일아미노)벤조니트릴:
    Figure pct00032

    을 포함하는 조성물.
  3. a. 치료 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 그의 염, 또는 그의 다형체 (예를 들면, 미국 출원 제12/399,848호 참조); 및
    b. 치료 유효량의 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민:
    Figure pct00033

    의 상승적 조합물을 비-소세포 폐암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개인에게 투여하는 것을 포함하는, 비-소세포 폐암의 치료 또는 예방 방법.
  4. a. 치료 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 그의 염, 또는 그의 다형체 (예를 들면, 미국 출원 제12/399,848호 참조); 및
    b. 치료 유효량의 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민:
    Figure pct00034

    의 상승적 조합물을 유방암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개인에게 투여하는 것을 포함하는, 유방암의 치료 또는 예방 방법.
  5. a. 치료 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 그의 염, 또는 그의 다형체 (예를 들면, 미국 출원 제12/399,848호 참조); 및
    b. 치료 유효량의 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민:
    Figure pct00035

    의 상승적 조합물을 갑상선암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개인에게 투여하는 것을 포함하는, 갑상선암의 치료 또는 예방 방법.
  6. a. 치료 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 그의 염, 또는 그의 다형체 (예를 들면, 미국 출원 제12/399,848호 참조); 및
    b. 치료 유효량의 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민:
    Figure pct00036

    을 포함하는 조성물.
  7. a. 치료 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 그의 염, 또는 그의 다형체 (예를 들면, 미국 출원 제12/399,848호 참조); 및
    b. 치료 유효량의 4-아미노-1-[3,3-디플루오로-4-히드록시-5-(히드록시메틸) 테트라히드로푸란-2-일]-1H-피리미딘-2-온:
    Figure pct00037

    의 상승적 조합물을 비-소세포 폐암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개인에게 투여하는 것을 포함하는, 비-소세포 폐암의 치료 또는 예방 방법.
  8. a. 치료 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 그의 염, 또는 그의 다형체 (예를 들면, 미국 출원 제12/399,848호 참조); 및
    b. 치료 유효량의 4-아미노-1-[3,3-디플루오로-4-히드록시-5-(히드록시메틸) 테트라히드로푸란-2-일]-1H-피리미딘-2-온:
    Figure pct00038

    의 상승적 조합물을 흑색종의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개인에게 투여하는 것을 포함하는, 흑색종의 치료 또는 예방 방법.
  9. a. 치료 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 그의 염, 또는 그의 다형체 (예를 들면, 미국 출원 제12/399,848호 참조); 및
    b. 치료 유효량의 4-아미노-1-[3,3-디플루오로-4-히드록시-5-(히드록시메틸) 테트라히드로푸란-2-일]-1H-피리미딘-2-온:
    Figure pct00039

    의 상승적 조합물을 유방암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개인에게 투여하는 것을 포함하는, 유방암의 치료 또는 예방 방법.
  10. a. 치료 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 그의 염, 또는 그의 다형체 (예를 들면, 미국 출원 제12/399,848호 참조); 및
    b. 치료 유효량의 4-아미노-1-[3,3-디플루오로-4-히드록시-5-(히드록시메틸) 테트라히드로푸란-2-일]-1H-피리미딘-2-온:
    Figure pct00040

    의 상승적 조합물을 췌장암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개인에게 투여하는 것을 포함하는, 췌장암의 치료 또는 예방 방법.
  11. a. 치료 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 그의 염, 또는 그의 다형체 (예를 들면, 미국 출원 제12/399,848호 참조); 및
    b. 치료 유효량의 4-아미노-1-[3,3-디플루오로-4-히드록시-5-(히드록시메틸) 테트라히드로푸란-2-일]-1H-피리미딘-2-온:
    Figure pct00041

    의 상승적 조합물을 갑상선암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개인에게 투여하는 것을 포함하는, 갑상선암의 치료 또는 예방 방법.
  12. a. 치료 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 그의 염, 또는 그의 다형체 (예를 들면, 미국 출원 제12/399,848호 참조); 및
    b. 치료 유효량의 4-아미노-1-[3,3-디플루오로-4-히드록시-5-(히드록시메틸) 테트라히드로푸란-2-일]-1H-피리미딘-2-온:
    Figure pct00042

    을 포함하는 조성물.
  13. a. 치료 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 그의 염, 또는 그의 다형체 (예를 들면, 미국 출원 제12/399,848호 참조); 및
    b. 치료 유효량의 N-히드록시-N'-페닐-옥탄디아미드:
    Figure pct00043

    의 상승적 조합물을 갑상선암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개인에게 투여하는 것을 포함하는, 갑상선암의 치료 또는 예방 방법.
  14. a. 치료 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 그의 염, 또는 그의 다형체 (예를 들면, 미국 출원 제12/399,848호 참조); 및
    b. 치료 유효량의 N-히드록시-N'-페닐-옥탄디아미드:
    Figure pct00044

    를 포함하는 조성물.
  15. a. 치료 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 그의 염, 또는 그의 다형체 (예를 들면, 미국 출원 제12/399,848호 참조); 및
    b. 치료 유효량의 4-메틸-5-옥소-2,3,4,6,8-펜타자비시클로 [4.3.0] 노나-2,7,9-트리엔-9-카르복스아미드:
    Figure pct00045

    의 상승적 조합물을 흑색종의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개인에게 투여하는 것을 포함하는, 흑색종의 치료 또는 예방 방법.
  16. a. 치료 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 그의 염, 또는 그의 다형체 (예를 들면, 미국 출원 제12/399,848호 참조); 및
    b. 치료 유효량의 4-메틸-5-옥소-2,3,4,6,8-펜타자비시클로 [4.3.0] 노나-2,7,9-트리엔-9-카르복스아미드:
    Figure pct00046

    를 포함하는 조성물.
  17. a. 치료 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 그의 염, 또는 그의 다형체 (예를 들면, 미국 출원 제12/399,848호 참조); 및
    b. 치료 유효량의 N-[3-클로로-4-[(3-플루오로페닐)메톡시]페닐]-6-[5-[(2-메틸술포닐에틸아미노)메틸]-2-푸릴]퀴나졸린-4-아민:
    Figure pct00047

    의 상승적 조합물을 유방암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개인에게 투여하는 것을 포함하는, 유방암의 치료 또는 예방 방법.
  18. a. 치료 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 그의 염, 또는 그의 다형체 (예를 들면, 미국 출원 제12/399,848호 참조); 및
    b. 치료 유효량의 N-[3-클로로-4-[(3-플루오로페닐)메톡시]페닐]-6-[5-[(2-메틸술포닐에틸아미노)메틸]-2-푸릴]퀴나졸린-4-아민:
    Figure pct00048

    의 상승적 조합물을 갑상선암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개인에게 투여하는 것을 포함하는, 갑상선암의 치료 또는 예방 방법.
  19. a. 치료 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 그의 염, 또는 그의 다형체 (예를 들면, 미국 출원 제12/399,848호 참조); 및
    b. 치료 유효량의 N-[3-클로로-4-[(3-플루오로페닐)메톡시]페닐]-6-[5-[(2-메틸술포닐에틸아미노)메틸]-2-푸릴]퀴나졸린-4-아민:
    Figure pct00049

    을 포함하는 조성물.
  20. a. 치료 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 그의 염, 또는 그의 다형체 (예를 들면, 미국 출원 제12/399,848호 참조); 및
    b. 치료 유효량의 (1R,2R,4S)-4-{(2R)-2-[(3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-9,27-디히드록시-10,21-디메톡시-6,8,12,14,20,26-헥사메틸-1,5,11,28,29-펜타옥소-1,4,5,6,9,10,11,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,28,29,31,32,33,34,34a-테트라코사히드로-3H-23,27-에폭시피리도[2,1-c][1,4]옥사자시클로헨트리아콘틴-3-일]프로필}-2-메톡시시클로헥실 3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로파노에이트:
    Figure pct00050

    의 상승적 조합물을 선암종의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개인에게 투여하는 것을 포함하는, 선암종의 치료 또는 예방 방법.
  21. a. 치료 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 그의 염, 또는 그의 다형체 (예를 들면, 미국 출원 제12/399,848호 참조); 및
    b. 치료 유효량의 (1R,2R,4S)-4-{(2R)-2-[(3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-9,27-디히드록시-10,21-디메톡시-6,8,12,14,20,26-헥사메틸-1,5,11,28,29-펜타옥소-1,4,5,6,9,10,11,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,28,29,31,32,33,34,34a-테트라코사히드로-3H-23,27-에폭시피리도[2,1-c][1,4]옥사자시클로헨트리아콘틴-3-일]프로필}-2-메톡시시클로헥실 3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로파노에이트:
    Figure pct00051

    의 상승적 조합물을 간암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개인에게 투여하는 것을 포함하는, 간암의 치료 또는 예방 방법.
  22. a. 치료 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 그의 염, 또는 그의 다형체 (예를 들면, 미국 출원 제12/399,848호 참조); 및
    b. 치료 유효량의 (1R,2R,4S)-4-{(2R)-2-[(3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-9,27-디히드록시-10,21-디메톡시-6,8,12,14,20,26-헥사메틸-1,5,11,28,29-펜타옥소-1,4,5,6,9,10,11,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,28,29,31,32,33,34,34a-테트라코사히드로-3H-23,27-에폭시피리도[2,1-c][1,4]옥사자시클로헨트리아콘틴-3-일]프로필}-2-메톡시시클로헥실 3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로파노에이트:
    Figure pct00052

    를 포함하는 조성물.
  23. a. 치료 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 그의 염, 또는 그의 다형체 (예를 들면, 미국 출원 제12/399,848호 참조); 및
    b. 치료 유효량의 디히드록시-12-[(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-(2-히드록시에톡시)-3-메톡시시클로헥실]프로판-2-일]-19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-11,36-디옥사-4-아자트리시클로[30.3.1.04,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-2,3,10,14,20-펜톤:
    Figure pct00053

    의 상승적 조합물을 결장암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개인에게 투여하는 것을 포함하는, 결장암의 치료 또는 예방 방법.
  24. a. 치료 유효량의 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드, 그의 염, 또는 그의 다형체 (예를 들면, 미국 출원 제12/399,848호 참조); 및
    b. 치료 유효량의 디히드록시-12-[(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-(2-히드록시에톡시)-3-메톡시시클로헥실]프로판-2-일]-19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-11,36-디옥사-4-아자트리시클로[30.3.1.04,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-2,3,10,14,20-펜톤:
    Figure pct00054

    을 포함하는 조성물.
  25. 제2항, 제6항, 제12항, 제14항, 제16항, 제19항, 제22항 또는 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 제약상 허용되는 담체를 더 포함하는 조성물.
  26. 제2항, 제6항, 제12항, 제14항, 제16항, 제19항, 제22항 또는 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 추가의 화학요법제를 더 포함하는 조성물.
  27. i) 제2항, 제6항, 제12항, 제14항, 제16항, 제19항, 제22항 또는 제24항 중 어느 한 항의 조성물; 및
    ii) 암의 치료를 위한 조성물의 투여에 대한 설명서
    를 포함하는, 암이 있는 대상체의 치료를 위한 키트.
  28. 제1항, 제3항, 제4항, 제5항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제13항, 제15항, 제17항, 제18항, 제20항, 제21항 또는 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 요법의 투여를 더 포함하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 추가 요법이 방사선 요법인 방법.
  30. 제28항에 있어서, 추가 요법이 하나 이상의 추가의 화학요법제의 투여를 포함하는 것인 방법.
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